CN1082953C - 制备噁唑烷酮的方法 - Google Patents
制备噁唑烷酮的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1082953C CN1082953C CN97193658A CN97193658A CN1082953C CN 1082953 C CN1082953 C CN 1082953C CN 97193658 A CN97193658 A CN 97193658A CN 97193658 A CN97193658 A CN 97193658A CN 1082953 C CN1082953 C CN 1082953C
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- alkyl
- phenyl
- mixture
- methyl
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D263/18—Oxygen atoms
- C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D263/18—Oxygen atoms
- C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
- C07D263/24—Oxygen atoms attached in position 2 with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen atoms, attached to other ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明包括用二羟基化合物(I)或缩水甘油(IV)作为起始物质,从氨基甲酸酯(IIA)或三氟乙酰胺(IIB)生产5-羟基甲基取代的噁唑烷酮醇(III)和将羟基甲基取代的噁唑烷酮醇(III)转化为相应的氨基化合物5-氨基甲基取代的噁唑烷酮胺(VII)的方法,所述噁唑烷酮胺酰化后形成在商业上有用的抗菌剂5-酰氨基甲基取代的噁唑烷酮(VIII)。
Description
本发明涉及生产5-羟甲基取代的噁唑烷酮醇(III)的方法。也公开了5-羟甲基取代的噁唑烷酮醇(III)向相应的5一氨基甲基取代的噁唑烷酮胺(VII)转化的方法,所述噁唑烷酮胺在生产噁唑烷酮抗菌药物(VIII)中是有用的。
美国专利5164510、5182403和5225565中公开了5’-二氢吲哚基噁唑烷酮、3-(5’-吲唑基)噁唑烷酮、3-(稠环取代的)苯基噁唑烷酮分别用作抗菌剂。
美国专利5231188和5247090公开各种三环〔6.5.5〕和〔6.6.5〕稠环噁唑烷酮用作抗菌剂。
国际公开的WO93/09103公开了单-和二-卤代苯基噁唑烷酮,因其抗菌活性而可用作药物。
美国专利4150029、4250318、4476136、4340606和4461773公开了由胺(R-NHX1,其中X1为-H或对甲苯磺酰基)和R,S-缩水甘油(C*H2-O-C*H-CH2-OH,其中有*标记的碳原子键合在一起,环化形成环氧化物)合成5-羟甲基噁唑烷酮。通过扁桃酸盐分步结晶来分离由该方法生产的对映体混合物(由式R-NH-CH2-CHOH-CH2-OH表示)。然后,在甲醇钠存在下,通过与碳酸二乙基酯缩合,将对映体纯的R-二醇转化为相应的5R-羟基甲基取代的噁唑烷酮(III)。这些5R-羟基甲基取代的噁唑烷酮用作可药用噁唑烷酮的合成前体。烦琐的步骤使该方法不具吸引力。
药物化学杂志(J.Med.Chem.),32,1673(1989)、四面体(Tetrahedron)45,1323(1989)和美国专利4948801公开了生产噁唑烷酮的方法,该方法包括在催化量的溴化锂-氧化三丁基膦复合物存在下异氰酸酯(R-N=C=O)与(R)-缩水甘油基丁酸酯反应产生相应的5R-丁酰氧基甲基取代的噁唑烷酮。该方法在135-145℃下进行。然后,在下一步中将丁酸酯水解而获得相应的5-羟基甲基取代的噁唑烷酮。原材料异氰酸酯的较高的费用和/或大量的使用并需要高的温度使该方法的吸引力明显受到影响。
1993年8月于芝加哥(IL)的第206届美国化学会国际会议论文摘要;美国化学会:华盛顿特区,1993;ORGN089;药物化学杂志,39,673(1996);药物化学杂志,39,680(1996);国际申请公开WO93/09103、WO93/09103、WO95/07271和WO93/23384;PCT申请PCT/US95/12751和PCT/US95/10992;1995年9月于SanFrancisco(CA)的第35届抗菌剂和化疗研讨会(InterescienceConference)论文摘要;美国微生物学会:华盛顿特区1995;摘要号F208;1995年9月于San Francisco(CA)的第35届抗菌剂和化疗研讨会论文摘要;美国微生物学会:华盛顿特区1995;摘要号F207;1995年9月于San Francisco(CA)的第35届抗菌剂和化疗研讨会论文摘要;美国微生物学会:华盛顿特区1995;摘要号F206;1995年9月于San Francisco(CA)的第35届抗菌剂和化疗研讨会论文摘要;美国微生物学会:华盛顿特区1995;摘要号F227;公开了在-78到-40℃温度下氨基甲酸酯与正丁基锂、二异丙基氨基锂或六甲基二硅氮烷基锂反应,然后,在-78℃下与缩水甘油基丁酸酯反应并温热到20-25℃以产生5-羟基甲基取代的噁唑烷酮(III),其中的酯在反应期间被解离。
美国专利4062862和4236012中公开了制备噁唑烷酮的方法,它包括环氧化物与伯胺(在氮原子上无任何取代基)的氨基甲酸酯在催化剂存在下进行反应。该方法“优选的是在100-150℃温度下进行数小时。”
加拿大专利681830公开了制备噁唑烷酮的方法,它包括缩水甘油的芳基醚与伯胺氨基甲酸酯在碱性催化剂(优选氨基锂或氢氧化锂)存在下进行反应。该方法“优选在150-165℃温度范围内”进行。产物是5-羟基甲基取代的噁唑烷酮的芳基醚并且产率是低的(40-78%)。
美国化学会会志(J.Am Chem.Soc.),64,1291(1942)和美国专利3547951公开了将伯醇转化为胺的方法,包括用甲磺酰氯处理而产生甲磺酸酯,然后将该甲磺酸酯与无水氨在室温下密封的反应器并在高压下接触。
也知道伯醇的甲磺酸酯与含水的氨反应获得相应的伯胺,但需要高温和高压(85psig)。通常该方法不能使用常规目的的反应器而必需在特殊的高压反应器中进行。
国际公开WO95/07271公开了噁唑烷酮甲磺酸酯氨解的方法。
美国专利4476136公开了一种5-羟基甲基取代的噁唑烷酮(III)转化为相应的5(S)-氨基甲基取代的噁唑烷酮(VII)的方法,它包括依次用甲磺酰氯、苯邻二甲酰亚胺钾和肼处理。该反应过程中产生难以与所需产物分离的副产物。
药物化学杂志,32,1673(1989)和四面体45,1323(1989)公开了将5-羟基甲基取代的噁唑烷酮转化为相应的5S-乙酰氨基甲基取代的噁唑烷酮的方法,包括依次用甲磺酰氯或甲苯磺酰氯、叠氮化钠、三甲基亚磷酸酯或二氧化铂/氢、乙酸酐或乙酰氯反应产生所需的5(S)-乙酰氨基甲基取代的噁唑烷酮。已知叠氮化钠是爆炸性危险品。
美国专利5210303公开了将各种取代的苄基氯转化为相应的苯甲胺,它通过在芳醛存在下与含水的氨加热以抑制二烷基化作用。由二烷基化所产生的杂质通常难以去除,见Chem.Lett.,1057(1978)。
本发明公开了制备下式5-羟基甲基取代的噁唑烷酮(III)及其被保护形式的方法
其中X1为-H或-F;
其中X2为-H或-F;
a)-CH2-,
b)-CH(R4)-CH2-,
c)-C(O)-,或
d)-CH2CH2CH2-;其中Z2为:
a)-O2S-,
b)-O-,
c)-N(R7)-,
d)-OS-,或
e)-S-;其中Z3为:
a)-O2S-,
b)-O-,
c)-OS-,或
d)-S-;其中A1为:
a)H-或
b)CH3;其中A2为:
a)H-,
b)HO-,
c)CH3-,
d)CH3O,
e)R2O-CH2-C(O)-NH-,
f)R3O-C(O)-NH-,
g)(C1-C2)烷基-O-C(O)-,
h)HO-CH2-,
i)CH3O-NH-,
j)(C1-C3)烷基-O2C-
k)CH3-C(O)-,
a)-CHO,
b)-COCH3,
c)-COCHCl2,
d)-COCHF2,
e)-CO2CH3,
f)-SO2CH3-,或
g)-COCH2OH-;其中R2为:
a)H-,
b)CH3-,
c)苯基-CH2-,或
d)CH3C(O)-;其中R3为:
a)(C1-C3)烷基-,或
b)苯基;其中R4为:
a)H-,或
b)HO-;其中R5为:
a)H-,
b)(C1-C3)烷基,
c)CH2=CH-CH2-,或
d)CH3-O-(CH2)2-;其中R6为:
a)CH3-C(O)-,
b)H-C(O)-,
c)Cl2CH-C(O)-,
d)HOCH2-C(O)-
i)H3C-C(O)-O-CH2-C(O)-,
l)HC≡CH-CH2O-CH2-C(O)-或
m)苯基-CH2-O-CH2-C(O)-;其中R7为:
a)R2O-C(R10)(R11)-C(O)-,
i)HO-CH2-C(O)-,
j)R16-(CH2)2-,
k)R13-C(O)-O-CH2-C(O)-,
l)(CH3)2N-CH2-C(O)-NH-,
m)NC-CH2-或
n)F2-CH-CH2-;其中R8为:
a)H-,
b)(C1-C4)烷基,
c)芳基-(CH2)p,
d)ClH2C-,
e)Cl2HC-,
f)FH2C-,
g)F2HC-或
h)(C3-C6)环烷基;其中R9为:
a)-CH3,
b)-CH2Cl,
c)-CH2CH=CH2,
d)芳基或
e)CH2CN;其中R10为H-或CH3-;其中R11为H-或CH3-;其中R12为:
a)H-,
b)CH3O-CH2O-CH2-或
c)HOCH2-;其中R13为:
a)CH3-,
b)HOCH2-,
c)(CH3)2N-苯基-,或
d)(CH3)2N-CH2-;其中R14为:
a)HO-,
b)CH3O-,
c)H2N-,
d)CH3O-C(O)-O-,
e)CH3-C(O)-O-CH2-C(O)-O-,
f)苯基-CH2-O-CH2-C(O)-O-,
g)HO-(CH2)2-O-,
h)CH3O-CH2-O-(CH2)2-O-,或
i)CH3O-CH2-O-;其中R15为:
a)H-或
b)Cl;其中R16为:
a)HO-,
b)CH3O-,或
c)F;其中m为0或1;其中n为1-3;其中p为0或1;其中芳基为由0或1个下列基团取代的苯基:
a)-F,
b)-Cl,
c)-OCH3,
d)-OH,
e)-NH2,
f)-(C1-C4)烷基,
g)-O-C(O)-OCH3,或
h)-NO2
该方法包括在锂阳离子和共轭酸pKa大于约8的碱存在下,将选自下组的羟基化合物:
(a)式(I)的(S)-,(R)-二羟基化合物
M1-CH2-CH(OH)-CH2-OH (I)
或其任何混合物,其中M1为-Cl,-Br或-O-SO2-φ-CH3,或
(b)(S)-,(R)-缩水甘油(IV)
C*H2-C*H-CH2-OH (IV)
或其混合物,其中由*标示的碳原子各连结到相同的氧原子(-O-)上形成三元环,
与式(IIA)氨基甲酸酯
R1-NH-CO-O-M2 (IIA)
或式(IIB)三氟乙酰胺
R1-NH-CO-CF3 (IIB)
接触,其中-O-M2为碱,其共轭酸pKa大约在8-24,并且R1如上定义。
M3-SO2-C6Hn3(NO2)n1Cln2 (Va)
O[-SO2-C6Hn3(NO2)n1Cln2]2 (Vb)
O(SO2-F)2 (Vc)
O(SO2-CF3)2 (Vd)其中n1为0、1或2;其中n2为0-4,条件是:
如果n1为0,那么n2为2、3或4,
如果n1为1,那么n2为0或1,
(2)在低于约30psig大气压下,将噁唑烷酮磺酸盐(VIa-VId)与氨接触。
制备5-羟基甲基取代的噁唑烷酮醇(III)的方法可以为将式(I)非环(S)-,(R)-二羟基化合物或其任何混合物,或(S)-,(R)-缩水甘油(IV)或其任何混合物与氨基甲酸酯(IIA)或式(IIB)三氟乙酰胺偶联。
5-羟基甲基取代的噁唑烷酮醇(III)可用作中间体来生产5-氨甲基取代的噁唑烷酮胺(VII),该5-氨甲基取代的噁唑烷酮胺(VII)可酰化来制备可药用5-酰氨基甲基取代的噁唑烷酮(VIII)抗菌剂。由于具有对映体中心,可生产5(R)-,5(S)-酰氨基甲基取代的噁唑烷酮(VIII)及其混合物。5-酰氨基甲基取代的噁唑烷酮(VIII)(S)-对映体具有抗菌活性,(R)-对映体没有。5(S)-氨甲基取代的噁唑烷酮胺(VII)对映体是由5(R)-羟基甲基取代噁唑烷酮醇(III)对映体生产的,所述5(R)-羟基甲基取代的噁唑烷酮醇(III)对映体是由(S)-二羟基化合物(I)或(S)-缩水甘油(IV)生产的。因此,所需要和优选的对映体顺序是利用对映体纯(S)-二羟基化合物(I)或(S)-缩水甘油(IV)得到(R)-5-羟基甲基取代的噁唑烷酮醇(III),利用该(R)-5-羟基甲基取代的噁唑烷酮醇(III)得到对映体纯(S)-5-氨甲基取代的噁唑烷酮胺(VII),将该(S)-5-氨甲基取代的噁唑烷酮胺(VII)转化为对映体纯(S)-5-酰氨基甲基取代的噁唑烷酮(VIII)。但显而易见,本领域技术人员可以用相反的对映体形式很容易地完成相同的方法步骤并且在该方法的任何点将不需要的对映体构型转化为需要的构型。因此认为,利用任何对映体形式进行所公开方法的化学过程都与所述公开方法相同。
二羟基化合物式(I)M1-CH2-CH(OH)-CH2-OH和缩水甘油式(IV)C*H2-C*H-CH2-OH,其中由*标示的碳原子各连结到相同的氧原子(-O-)上形成三元环,是本领域技术人员已知的或者可以按照本领域技术人员已知的方法很容易地从已知的化合物制备。优选地,羟基起始物质为二羟基化合物(I)。优选地,二羟基化合物(I)和缩水甘油(IV)是(S)-对映体。优选地,M1为Cl-;优选地,二羟基化合物(I)为权利要求5,它可以通过商业渠道购得。
氨基甲酸酯式(IIA)R1-NH-CO-O-M2和三氟乙酰胺式(IIB)R1-NH-CO-CF3也是本领域技术人员已知的并且可以按照本领域技术人员已知的方法从已知的化合物制备。离去基团M2的性质是不重要的,因为如本领域技术人员已知的,它在反应过程中失去。适宜的M2(离去基团)为下列基团,其中-O-M2为碱,其共轭酸的pka大约为8-24。优选的M2包括
C1-C20烷基,
C3-C7环烷基,
未取代或由一个或两个C1-C3烷基或者F-,Cl-,Br-,I-取代的φ,
CH2=CH-CH2-,
CH3-CH=CH-CH2-,
(CH3)2C=CH-CH2-,
CH2=CH-,
φ-CH=CH-CH2-,
未取代或在φ-上由一个或两个-Cl,C1-C4烷基-NO2,-CN,-CF3取代的φ-CH2-,
9-芴基甲基,
(Cl)3C-CH2-,
2-三甲基甲硅烷基乙基,
φ-CH2-CH2-,
1-金刚烷基,
(φ)2-CH-,
CH≡C-C(CH3)2-,
2-呋喃基甲基,
异冰片基,更优选地,离去基团为C1-C4烷基或苄基。认为任何其它以类似方式发挥作用的离去基团与上述所确定的那些基团等同。氨基甲酸酯(IIA)和三氟乙酰胺(IIB)携带5-羟基甲基取代的噁唑烷酮醇(III)的芳基/杂芳基(R1-)。优选地,R1为由一个-F和一个取代的胺基取代的苯基;更优选地,R1为3-氟-4-〔4-(苄氧基羰基)-1-哌嗪基〕苯基或3-氟-4-(4-吗啉基)苯基。依赖于R1上的特定取代基,该基团可以如本领域技术人员已知的那样,通过本领域技术人员已知的方法被保护,以便阻止不需要的副反应。例如,如果R1取代基具有游离的伯或仲羟基,那么不是必需的,但优选在5-羟基甲基取代的噁唑烷酮醇(III)形成中,将其用醇保护基保护。通常,未保护的醇不干扰二羟基化合物(I)或缩水甘油(IV)与氨基甲酸酯(IIA)或三氟乙酰胺(IIB)的反应,得到5-羟基甲基取代的噁唑烷酮醇(III)。然而,通常,未保护的醇干扰5-羟基甲基取代的噁唑烷酮醇(III)向相应的5-氨基甲基取代的噁唑烷酮胺(VII)的转化,因为在另一种伯或仲醇存在下,选择性地保护R1官能团上伯或仲醇是很困难的或者是不可能的。适宜的保护基是本领域技术人员已知的,优选地保护基为C1-C5烷基,φ-CH2-,CH3-O-CH2-,CH3-,CH3-S-CH2-,φ-CH2-O-CH2-,四氢吡喃基,CH3CH(-O-C2H5)-,对甲氧基苄基,对甲氧基苯基,对硝基苄基,(φ)3C-,(CH3)3-Si-,[CH3-CH(CH3)]3Si-,φ(CH3)2Si-。这些保护基可通过本领域技术人员已知的方法除掉。例如,如果R1含羟基取代基,那么它在5-羟基甲基取代的噁唑烷酮醇(III)向5-氨基甲基取代的噁唑烷酮胺(VII)或5-酰氨基甲基取代的噁唑烷酮(VIII)转变过程中必需保护起来。如果R1取代基含伯或仲氨基取代基,那么,它在5-羟基甲基取代的噁唑烷酮醇(III)形成过程中不必保护起来,但在5-羟基甲基取代的噁唑烷酮醇(III)向相应的5-氨基甲基取代的噁唑烷酮胺(VII)和5-酰氨基甲基取代的噁唑烷酮(VIII)转变过程中必需保护起来。原因是在涉及5-羟基甲基取代的噁唑烷酮醇(III)向相应的5-酰氨基甲基取代的噁唑烷酮胺(VIII)转变的一步或多步中,该氨基通常进行不需要的副反应。因此,优选地,在二羟基化合物(I)或缩水甘油(IV)与氨基甲酸酯(IIA)或三氟乙酰胺(IIB)反应前,将R1官能团中的任何游离氨基保护起来。氨基保护基是本领域技术人员公知的。优选的氨基保护基包括:
(I)C1-C4烷基,
(II)φ-CH2-,
(III)(φ)3-C-,
(IV)Ra-CO-,其中Ra为(A)H-,(B)C1-C4烷基,(C)C5-C7环烷基,(D)(C1-C5烷基)-O-,(E)Cl3C-CH2-O-,(F)H2C=CH-CH2-O-,(G)φ-CH=CH-CH2-O-,(H)φ-CH2-O-,(I)对甲氧基苯基-CH2-O-,(J)对硝基苯基-CH2-O-,(K)φ-O-,(L)CH3-CO-CH2-,(M)(CH3)3Si-O-,
(V)Rb-SO2-,其中Rb为(A)(C1烷基)-,(B)φ-,(C)对甲基苯基-,(D)φ-CH2-。优选的氨基保护基为苄氧基羰基,它可以通过本领域技术人员已知的催化氢化反应除掉。关于保护基在这些反应中的应用或特定保护基的性质是本领域技术人员已知的。如本领域技术人员已知的那样,保护基可在最后的反应后除掉,在所述最后的反应中,被保护的取代基可能受影响或携带着并在接下来的反应后除掉。例如,如本领域技术人员已知的那样,优选在除掉前一直携带着保护基直至最后酰化步骤完成。如本领域技术人员已知的那样,可在制备5-酰氨基甲基取代的噁唑烷酮(VIII)后,根据所需要的化学反应,修改或不修改R1取代基。
二羟基甲基化合物(I)或缩水甘油(IV)与氨基甲酸酯(IIA)或三氟乙酰胺(IIB)的反应得到相同的5-羟基甲基取代的噁唑烷酮醇(III)。选择用二羟基化合物(I)或缩水甘油(IV)来制备特定的5-羟基甲基取代的噁唑烷酮醇(III)必须根据实际情况。在各情况下,没有优选的起始物质;通常单独根据化学过程和现象,没有优选的方法。如本领域技术人员已知的那样,该决定涉及特定起始物质是否可通过商业渠道获得,其化学和对映体纯度,其成本等。
本发明的一种方法是在锂阳离子(Li+)和其共轭酸pKa约大于8的碱存在下,将二羟基化合物(I)或缩水甘油(IV)与氨基甲酸酯(IIA)或三氟乙酰胺(IIB)反应。
该方法需要1摩尔当量的二羟基化合物(I)或缩水甘油(IV)/1摩尔当量的氨基甲酸酯(IIA)或三氟乙酰胺(IIB)。该反应需要碱,该碱的性质是不重要的,只要它足以将氨基甲酸酯(II)脱质子化即可。可使用的碱为那些其共轭酸pKa约大于8的碱。优选的碱包括下列化合物,它们选自:
含1-7个碳原子的烷氧基化合物,
碳酸盐,
甲基、仲丁基和叔丁基阴碳离子,
三(烷基)胺,其中烷基为1-4个碳原子的烷基,
氨基甲酸酯(II)的共轭碱,
DBU,
DBN,
N-甲基-哌啶,
N-甲基吗啉,
2,2,2-三氯乙醇盐和
Cl3C-CH2-O-;最优选的碱为其骨架为4或5个碳原子烷氧基的碱。优选地,4或5个碳原子的醇碱是叔戊醇盐或叔丁醇盐。钠或钾碱与锂盐(如氯化锂或溴化锂)一起可用于就地形成锂阳离子和碱。
溶剂的性质是不重要的。可使用的溶剂包括环醚如THF,酰胺如DNF和DMAC,胺如三乙胺、乙腈和醇如叔戊醇和叔丁醇。如本领域技术人员已知的那样,选择溶剂依赖于氨基甲酸酯(IIA)或三氟乙酰胺(IIB)的溶解性。
当起始物质为二羟基化合物(I)时,在与氨基甲酸酯(IIA)或三氟乙酰胺(IIB)接触之前,将二羟基化合物(I)与环化剂反应是有益的。术语“环化剂”是指将二羟基化合物(I)环化成缩水甘油(IV)的碱。可使用的环化剂包括其酸的pKa约大于7的碱;优选的环化剂为丁醇钠、钾或锂,氢氧化钠或钾,碳酸钾,DBU,叔戊醇锂、钠和钾;最优选的是叔丁醇钾。优选地,在<100℃下进行反应,更优选在<70℃下进行反应,甚至更优选在<50℃下进行反应并且最优选在<25℃下进行反应。该反应可在室温(大约20-25℃)下进行。在大约20℃下,反应需要大约8小时完成(在DMAC中)。如果需要较快的反应,可在较高的温度下进行反应。如上所述,区分伯醇和仲醇是困难的。在环化反应中,形成简单的醇。例如当碳酸苄酯用于环化反应中时,形成苄醇。除掉该醇是将醇转化为胺所必需的。这可通过在乙酸乙酯/庚烷(1/2)中结晶完成。苄醇留在溶液中而所需要的噁唑烷酮醇以固体的形式分离出来。
合成方案C中公开了将5-羟基甲基取代的噁唑烷酮醇(III)转化为相应的5-氨基甲基取代的噁唑烷酮胺(VII)的方法。以上讨论了保护R1官能团上醇和/或氨基的情况。将5-羟基甲基取代的噁唑烷酮醇(III)与4种磺酰化试剂(Va-Vd)之一接触。这4种磺酰化试剂为M3-SO2-C6Hn3(NO2)n1Cln2(Va),O[-SO2-C6Hn3(NO2)n1Cln2]2(Vb),O(SO2-F)2(Vc)和O(SO2-CF3)2(Vd)。M3为离去基团,它包括Cl-或Br-;优选地M3为Cl-。将5-羟基甲基取代的噁唑烷酮(III)与磺酰化试剂(Va-Vd)接触形成噁唑烷酮磺酸酯(VIa-VId)中间体。
通过在0℃下,在碱存在下,在惰性溶剂中,将5-羟基甲基取代的噁唑烷酮(III)与至少1摩尔当量磺酰化试剂(Va-Vd)接触来进行将5-羟基甲基取代的噁唑烷酮(III)转化为相应的噁唑烷酮磺酸酯(VI)的磺化反应。可使用的碱包括三乙胺,三丁胺,二异丙基乙胺,DABCO,DBU,DBN,正丁基锂,乙基氯化镁及其相当物;优选的是三乙胺。惰性溶剂包括大多数有机溶剂如二氯甲烷,THF,DMA,DMF,乙酸乙酯及其相当物;优选的是二氯甲烷。
在开放或未封闭条件下或在完全封闭条件下,优选在封闭条件下进行噁唑烷酮磺酸酯(VI)向相应的5-氨基甲基取代的噁唑烷酮胺(VII)转化的氨解反应。
在任一条件下,通过优选地在溶剂或溶剂混合物存在下,将噁唑烷酮磺酸酯(VI)与氨(优选水溶液)接触来进行氨解反应。优选的溶剂为那些既溶解噁唑烷酮磺酸盐(VI)又溶解氨水溶液的溶剂,因为通过溶解,可确保二者之间接触。然而,该方法也可以使用仅部分溶解噁唑烷酮磺酸酯(VI)的溶剂,其不利之处是反应通常较慢。对间硝基苯磺酸酯的情形,优选的溶剂为乙腈/异丙醇或THF/异丙醇的混合物。将该系统置于减压状态下。然后,将该系统密闭或封闭,加入氨(优选氨水溶液)并加热至不超过50℃,优选不超过40℃,优选大约38℃(大约3psig)。在大约38-40℃下,压力大约为0-10psig,它低于一般反应器的额定上限压力。在这些条件下,在低于60℃,psig大约为20。优选地,在大约0-20psig,优选地在大约为0-5psig压力下和大约60℃或更低的温度下进行反应。或者,在开放的系统中,在回流下进行反应。在该情况下,温度将略低并且反应将需要略长的时间完成。氨可以是含水的、含醇的或无水的;然而,优选氨水溶液。
或者,可在芳醛(IX,Ar-CHO),优选水杨醛存在下与氨水溶液接触。5-氨基甲基取代的噁唑烷酮胺(VII)和醛(IX)形成具有式(噁唑烷酮-N=CH-Ar)的Schiff碱,然后,如本领域技术人员已知的那样,将其用酸水溶液水解得到所需要的5-氨基甲基取代的噁唑烷酮胺(VII)。芳醛(IX)对抑制二聚物形成有用。
将5-氨基甲基取代的噁唑烷酮胺(VII)通过已知的方法如酰基卤或酸酐酰化形成相应的5-酰氨基甲基取代的噁唑烷酮(VIII),见合成方案D。在制备5-酰氨基甲基取代的噁唑烷酮(VIII)后,任何醇或氨基保护基都必须除掉。然而,如本领域技术人员已知的那样,它们可依赖于所述特定取代基,在反应过程中较早地除去。
已知,5-酰氨基甲基取代的噁唑烷酮(VIII)是抗菌剂。R2选自-H,未取代或由一个或多个卤素取代的C1-C12烷基,(C3-C7)环(C5-C9)烷基或-O-R2a,其中R2a为C1-C6烷基。优选地,R2为C1烷基。
下面定义和解释的是该文件包括说明书和权利要求中所使用的术语。
I、化学式的约定和变量的定义
在说明书中代表各种化合物或分子片断的化学式除了包含明确的结构特征外,还可以包含可变的取代基。这些可变的取代基由字母或带数字下标的字母表示,例如“Z1”或“Ri”表示,其中“i”为整数。这些可变的取代基是一价的或二价的,即它们表示由一个或两个化学键连结到所述式上的基团。例如,如果连结到式CH3-C(=Z1)H上,那么Z1基代表二价可变的取代基。如果连结到式CH3-CH2-C(Ri)(Rj)-H上,那么Ri和Rj基代表一价可变的取代基。当以直线方式写化学式时,如上述化学式,括号内所包含的可变取代基与紧靠括号内可变取代基左侧的原子连结。当括号中包含两个或三个连着的可变取代基时,各连着的可变取代基与紧靠左侧不在括号内的前面原子连结。因此,在上式中,Ri和Rj都与前面的碳原子连结。对于任何具有确定碳原子数系统的分子如甾族化合物来说,这些碳原子也可以用Ci表示,其中“i”为与碳原子数相对应的整数。例如,如甾族化学领域技术人员传统命名的那样,C6代表6位或甾核中的碳原子数。同样,术语“R6”代表在C6位的可变取代基(一价的或二价的)。
以直线方式绘制的化学式或其部分代表原子在直链上。符号“-”通常代表在该链上两个原子之间的键。因此,CH3-O-CH2-CH(Ri)CH3代表2-取代的-1-甲氧基丙烷化合物。以类似的方式,符号“=”代表双键,例如CH2=C(Ri)-O-CH3,并且符号“≡”代表三键,例如HC≡C-CH(Ri)-CH2-CH3。羰基以两种方式中的任何一种表示:-CO-或-C(=O)-,就简单而言,前者是优选的。
环状化合物或分子片断的化学式可以以直线方式表示。因此,化合物4-氯-2-甲基吡啶可以以直线方式由N*=C(CH3)-CH=CCl-CH=C*H表示,通常,用星号(*)标记的原子彼此相连形成环。类似地,环状分子片断,4-(乙基)-1-哌嗪基可以由-N*-(CH2)2-N(C2H5)-CH2-C*H2表示。
对于本文的任何化合物来说,刚性环状结构规定了连结到刚性化合物各碳原子上的取代基相对环平面的定位。对于有两个取代基连结到属于环系统部分的碳原子上-C(X1)(X2)-的饱和化合物来说,两个取代基可以处于环的轴向或平伏位置并且可以在轴向/平伏位置之间改变。然而,两个取代基的位置相对环和彼此之间保持固定。尽管有时两个取代基中的任何一个都可以处于环的平面(平伏)而不是在环的上下(轴向),但一个取代基总是在另一个的上面。在描述该化合物的化学结构式中,“低于”另一取代基(X2)的取代基(X1)将确定为(α)构型并且通过与碳原子虚线连结,即通过符号“---”或“...”连结来确定。连结在另一取代基(X1)“上面”的相对应的取代基(X2)确定为(β)构型并且通过与碳原子实线连结表示。
当可变取代基为二价时,所定义的可变基团的价键可以是连结在一起的或分离的或两种情况同时存在。例如,与碳原子以-C(=Ri)-连结的可变基团Ri可以是二价的并且可定义为氧代或酮基(由此形成羰基-CO-)或者被定义为两个分别与单价可变取代基α-Ri-j和β-Ri-k连结的基团。将二价可变基团Ri定义为由两个单价可变取代基组成时,定义二价可变取代基的规则是形成“α-Ri-j:β-Ri-k”或者其某些变体。在这种情况下,α-Ri-j和β-Ri-k与碳原子连结形成-C(α-Ri-j)(β-Ri-k)-。例如,二价可变基团R6、-C(=R6)-被定义为由两个单价可变取代基组成时,两个单价可变取代基为α-R6-1:β-R6-2、…α-R6-9:β-R6-10等,而形成-C(α-R6-1)(β-R6-2)-、…C(α-R6-9)(β-R6-10)等。同样地,对于二价可变取代基R11,-C(=R11)-来说,两个单价可变取代基是α-R11-1:β-R11-2。对于不存在分离α和β定向的环取代基(如,由于在环中存在碳碳双键)和与不是环部分的碳原子结合的取代基来说,仍使用上述规则,但删除对α和β的指定。
二价可变基团可被定义为两个独立的单价可变取代基时,可以将两个独立的单价可变取代基定义为连结在一起形成二价可变取代基。例如,在式-C1(Ri)H-C2(Rj)H-(C1和C2分别任意地定义为第一个和第二个碳原子)中,可将Ri和Rj定义为连结在一起而形成(1)C1和C2之间的双键或(2)二价基团如氧杂(-O-)并因此而将该式描述为环氧化物。当Ri和Rj连结在一起形成更复杂的基团时,如基团-X-Y-,那么,该基团的定向是使得上式的C1与X结合而C2与Y结合。因此,一般来说,“Ri和Rj连结在一起形成-CH2-CH2-O-CO-…”意指羰基与C2结合的内酯。然而,指定“…Ri和Rj连结在一起形成-CO-O-CH2-CH2-”时,常规的意思是指羰基与C1连结的内酯。
可变取代基中碳原子的含量以两种方法之一来表示。第一种方法是在可变基团的全称中使用词头如“C1-C4”,“1”和“4”均为整数,代表可变取代基中碳原子的最小和最大数目。词头与可变取代基之间以空格分开。例如“C1-C4烷基”表示1到4个碳原子的烷基(包括其异构体形式,除非有相反的表示)。无论什么时候给出单一的词头,该词头表示被定义可变取代基整个碳原子的含量。因此C2-C4烷氧基羰基表示CH3-(CH2)n-O-CO-,其中n为零、1或2。第二种方法中,通过将指定的“Ci-Cj”置于括号内并将其紧置于被定义基团部分的前面(不间隔空格)来分别表示所定义的该部分的碳原子含量。这样,(C1-C3)烷基羰基与C2-C4烷基羰基具有相同的意思,因为C1-C3仅仅指烷氧基的碳原子含量。类似地,尽管C2-C6烷氧基烷基和(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷基均被定义为含有2-6个碳原子的烷氧基烷基,但两种定义是有区别的,因为前者的定义是或者烷氧基或者烷基部分含有4或5个碳原子而后者的定义将这些基团之一限制到3个碳原子。
权利要求书中包含相当复杂的(环状)取代基时,在特定取代基命名/指定的段落之后将在括号中作出标注,这种标注相应于一个合成方案中的相同名称/指定,在该合成方案中会给出特定取代基的化学结构式。
II、定义
所有的温度为摄氏度。
TLC是指薄层层析。
THF是指四氢呋喃。
DMF是指二甲基甲酰胺。
DBU是指1,8-二氮杂二环[5.4.0.]十一碳-7-烯。
DBN是指1,5-二氮杂二环[4.3.0.]壬-5-烯。
DABCO是指1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷。
DMA是指二甲基乙酰胺。
盐水是指饱和氯化钠水溶液。
层析(柱层析和快速层析)是指化合物的纯化/分离,以(载体,洗脱剂)表述。将适宜的级分合并而且浓缩得到所需要的化合物。
IR是指红外光谱、
CMR是指13C磁共振光谱,化学位移值是以相距TMS的ppm(δ)的值来表示的。
NMR是指核(质子)磁共振光谱,化学位移值是以相距四甲基甲硅烷的ppm(δ)的值来表示的。
-φ是指苯基(C6H5)。
[α]D25是指在25℃和钠D线(589A)下,平面偏振光旋转的角度(比旋光)。
MS是指质谱,以m/e、m/z或质量/电荷单位表示。[M+H]+是指母体阳离子加氢原子。EI是指电子碰撞。CI是指化学离子化。FAB是指快速原子轰击。
HRMS是指高分辨质谱。
可药用是指那些特性和/或物质,从药理学和毒理学观点上看,对病人是适宜的,并且关于组分、配制、稳定性、病人接受性和生物利用度,从物理/化学观点上看,对生产药物的药剂师是适宜的。
当使用溶剂对时,所使用溶剂的比率为体积/体积(v/v)比。
当使用固体在溶剂中的溶解度时,固体与溶剂的比率为重量/体积(wt/v)比。
NNNNNN-NN-N是指化学摘要(CAS,Columbus,Ohio)登记号,其中“N”为0-9的整数,但删除在6-位数字部分中第一位的0。按照CAS标准,登记号指定特定的化学化合物,条件是已知该化合物存在并以某种方式定性。从大约1967年到现在所公开的化合物都已公开地登记并且该登记号是在CAS关于该登记化合物的数据库中找到参考文献的关键。该CAS数据库可公开地从几家数据库出售者如STN International,System Development Corporation(SDC)OrbitSearch Service,Lockheed Dialog,Bibliographic Retrieval System,Questrel等处公开地获得。在实施例中包含了已经登记的一些化合物的CAS登记号。
“psig”是指“计示压力”,相对于压力(以psi表示)减去1大气压(14.7psi)。
不必进一步详细说明,相信本领域技术人员可利用上述说明书实现本发明全部范围。下列实施例描述了怎样制备各种化合物和/或实现本发明各种方法,并仅用于说明而不以任何方式限定上述公开。本领域技术人员将很快发现对本方法的适当改变,包括对反应物、对反应条件和技术的改变。
实施例1(R)-〔N-3-〔3-氟-4-〔N-1-(4-苄氧羰基)哌嗪基〕苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲醇(III)
将N-苄氧羰基-3-氟-4-(N-苄氧羰基哌嗪基)苯胺(II,药物化学杂志39(3),673(1996),100g 98.4%纯的物质,0.2133摩尔)在DMAC(300ml)中的混合物冷却至0℃。在分液瓶中,将叔戊醇(75ml,60.37g,0.685摩尔,3.23eq)和庚烷(75ml)的混合物冷却至-10℃并用正丁基锂的庚烷液(290ml,203g的14.4%wt/v溶液,含29.2g或0.456摩尔=2/15eq的正丁基锂)处理,同时保持温度低于10℃。然后,将叔戊醇锂混合物加到N-苄氧羰基-3-氟-4-(N-苄氧羰基哌嗪基)苯胺(II)中,同时保持温度低于10℃。
加入纯S-(+)-3-氯-1,2-丙二醇(I,CAS#60827-45-4,22ml,29.1g,0.263摩尔,1.24eq),用少量庚烷清洗。然后将反应混合物在20-25℃下搅拌并通过TLC监测(甲醇/二氯甲烷;5/95)直至反应完全。将反应混合物加到乙酸(40ml,42.0g,0.699摩尔,3.29eq)在甲醇(700ml)和水(700ml)的混合物中。将所得到的淤浆在20-25℃下搅拌30分钟,冷却至0℃,在0℃下搅拌30分钟,并过滤。将滤饼用甲醇/水(50/50)洗涤并减压干燥,得到标题化合物,TLC(二氯甲烷/甲醇,95/5)Rf=0.43。
实施例2(R)-〔N-3-〔3-氟-4-〔N-1-(4-苄氧羰基)哌嗪基〕苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲醇(III)
将叔戊醇(0.967g,10.97mmol,2.571eq)冷却至-10℃。在搅拌下加入丁基锂(4.3ml,2.5M的己烷液,10.8mmol,2.5eq)同时保持温度低于5℃。
将N-苄氧羰基-3-氟-4-(N-苄氧羰基哌嗪基)苯胺(II,1.9780g,4.267mmol,1.000eq)和二甲基乙酰胺(6.2ml)混合,搅拌并冷却至-25℃得到稀淤浆。将叔戊醇混合物加到N-苄氧羰基-3-氟-4-((4-苄氧基羰基)-1-哌嗪基)苯胺(II)的混合物中同时保持温度低于-20℃。将得到的混合物升温至0℃并加入S-(+)-3-氯-1,2-丙二醇(I,0.5672g,5.131摩尔,1.20eq)。将得到的混合物升温至21℃并搅拌7.5小时。将反应混合物在20-22℃下加到甲醇(28ml)和冰醋酸(0.73ml,12.75mmol)的混合物中。然后将得到的淤浆冷却至-30℃并通过真空过滤收集该产物并用-30℃甲醇洗涤。将该固体在氮气流下干燥,得到标题化合物,TLC(洗脱剂:氯仿/甲醇,90/10),Rf=0.67;CMR(CDCl3)43.91,46.39,50.58,62.60,67.29,72.89,107.21,107.56,113.85,119.36,127.92,128.09,128.52,133.51,133.65,136.05,136.17,136.57,153.91,154.80,155.25和157.17δ;NMR(CDCl3)7.43,7.31-7.37,7.09,6.88,5.15,4.67-4.90,3.89-3.99,3.67-3.74,3.66,3.25和2.98δ;MS(CI,m/e)=430(100%,P+1).
实施例3(R)-〔N-3-(3-氟-4-(4-吗啉基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲醇(III)
将四氢呋喃(3.0ml)和叔戊醇(0.66ml,6.03mmol,2.00eq)混合。在搅拌下加入丁基锂(1.8ml,2.5M的己烷液,4.55mmol,1.5eq)同时保持温度低于2.5℃。
将N-苄氧羰基-3-氟-4-吗啉基苯胺(II,药物化学杂志,39(3),673(1996)),0.9942g,3.009mmol,1.000eq)和四氢呋喃(3.5ml)混合,搅拌并冷却。然后,将叔戊醇锂混合物加到氨基甲酸酯(II)的混合物中,同时保持温度低于8℃并用四氢呋喃(1ml)洗涤。
将四氢呋喃(3.2ml)和S-(+)-3-氯-1,2-丙二醇(I,0.299ml,3.58摩尔,1.19eq)混合。将混合物冷却至-16℃并加入叔丁醇钾(3.2ml,1.0M的四氢呋喃液,3.2mmol,1.07eq)同时保持温度低于-10℃。将得到的淤浆在-14-0℃下搅拌1小时,然后加到锂的阴离子混合物中同时保持两混合物在0℃,用THF(2ml)洗涤。将得到的淤浆在20-23℃下搅拌2小时,然后冷却至6℃并加入柠檬酸一水合物(0.4459g,2.122mmol,0.705eq)在水(10ml)中的混合物。将得到的液相分离并将下面的水相用乙酸乙酯(12ml)洗涤。将有机层合并并将溶剂减压除掉至净重9.73g。加入庚烷(10ml)和水(5ml)并将溶剂减压除掉至总体积5ml。通过真空过滤收集沉淀的产物并用水(7ml)洗涤。将固体在氮气流下干燥,得到标题化合物,TLC(氯仿/甲醇,95/5),Rf=0.23;
CMR(CDCl3)46.42,51.01,62.58,73.07,107.29,107.64,113.94,118.80,118.85,128.28,128.61,133.15,133.29,136.26,136.38,153.82,154.92和157.08δ;NMR(CDCl3)7.42,7.32-7.37,7.10,4.67-4.75,3.90-4.00,3.86,3.70-3.73,3.44和3.03δ;MS(EI,m/e)=296.
或者,可将粗品用二氯甲烷提取。将溶剂减压除去。将固体再溶解在热乙酸乙酯中,加入庚烷,将混合物冷却并回收标题化合物。
实施例4(R)-〔N-3-(3-氟-4-〔N-1-(4-苄氧羰基)哌嗪基〕苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲醇(III)
将叔戊醇(75ml,60.3g,0.68m)和庚烷(75ml)搅拌并冷却至-10℃。将该混合物用正丁基锂的庚烷液(1.6M,0.46m,290ml)处理30分钟,同时保持温度<10℃。30分钟后,将叔戊醇锂的混合物在0℃下加到该N-苄氧羰基-3-氟-4-(N-苄氧羰基哌嗪基)苯胺(II,100g,0.22m)和二甲基乙酰胺(300ml)的混合物中,同时保持温度<10℃。将该混合物搅拌30分钟,然后用S-(+)-3-氯-1,2-丙二醇(I,22ml,0.26m)处理。停止冷却,并将混合物升温至20-25℃。将反应物通过TLC监测并判断大约8小时后反应结束。将反应混合物倾入甲醇(700ml)、水(700ml)和乙酸(40ml)的混合物中并在20-25℃下搅拌30分钟,然后搅拌30分钟同时冷却至0℃。将混合物过滤,用甲醇的水溶液(50/50)洗涤并在45℃下减压干燥,得到标题化合物,TLC(硅胶,甲醇/二氯甲烷,5/95),Rf=0.5。(90.3%产率)。
实施例5(R)-〔N-3-〔3-氟-4-(N-1-(4-苄氧羰基)哌嗪基〕-苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲醇的3-硝基苯磺酸酯(VI)
将(R)-〔N-3-〔3-氟-4-(N-1-(4-苄氧羰基)哌嗪基〕-苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲醇(III,实施例1,43g,0.1m)和二氯甲烷(500ml)的混合物用三乙胺(32ml,0.23m)处理并冷却至-5℃。用1小时的时间向该混合物中加入3-硝基苯磺酰氯(CAS#121-51-7,32g,0.14ml)在二氯甲烷(60ml)中的混合物,同时保持温度<10℃。将反应物通过TLC监测并判断在45分钟后反应结束。将混合物用二氯甲烷(500ml)稀释,然后用水(2×600ml)洗涤。将有机相用盐酸(1N,400ml)洗涤并浓缩至粘稠的残渣。将该残渣用甲醇(200ml)稀释并搅拌1.5小时。将固体过滤,用甲醇洗涤并在40℃下减压干燥过夜,得到标题化合物,TLC(硅胶;甲醇/二氯甲烷,5/95)Rf=0.75。
实施例6(S)-N-〔〔3-〔3-氟-4-(N-1-(4-苄氧羰基)哌嗪基〕-苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲基〕乙酰胺(VII)
将(R)-〔N-3-〔3-氟-4-(N-1-(4-苄氧羰基)哌嗪基〕-苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲醇的3-硝基苯磺酸酯(VI,实施例5,50g,0.081ml),异丙醇(250ml),乙腈(400ml)和氢氧化铵水溶液(29%wt的氨,500ml)的淤浆在40℃下搅拌3.5小时。将该混合物用氨水溶液(100ml)处理并搅拌20小时。将反应物通过TLC监测并判断在此时反应结束。将该混合物在加热下减压浓缩并悬浮在二氯甲烷/水(1250ml/750ml)中。将两相分离并将有机相浓缩得到残渣。
将残渣溶解在二氯甲烷(2L)中并用三乙胺(20ml,0.14m)处理。将该混合物在20-25℃下,用乙酸酐(10ml,0.11m)处理10分钟。通过TLC监测乙酰化并判断15分钟后反应结束。将有机混合物用水(2×400ml)洗涤,然后浓缩为固体。将固体在乙醇(400ml)中重结晶,过滤并减压干燥得到标题化合物,TLC(硅胶;甲醇/二氯甲烷,5/95)Rf=0.6。
实施例7(S)-N-〔〔3-〔3-氟-4-(1-哌嗪基〕苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲基〕乙酰胺盐酸盐(中间体)
在22-42℃下,在42-50psi氢气压下,将(S)-N-〔〔3-〔3-氟-4-(N-1-(4-苄氧羰基)哌嗪基〕-苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲基〕乙酰胺(VII,实施例6,35kg,74.5摩尔),碳载钯(5%,10kg,50%水),甲醇(550L)和四氢呋喃(250L)的混合物搅拌。31小时后,TLC分析表明反应结束并用氮气置换氢气环境。通过过滤沉淀催化剂并将滤液真空浓缩至100L。向该冷却至2℃的混合物中加入甲醇(50L),然后在-2-6℃下加入甲醇(100L)和乙酰氯(6.04kg,77摩尔)。将得到的混合物搅拌90分钟,然后真空浓缩至60L,用丙酮(100L)稀释并再浓缩至100L。将得到的淤浆用丙酮(200L)稀释并在16℃下搅拌15小时。在滤器上收集固体,用丙酮(50L)洗涤并在0-25℃下减压干燥得到所需要的产物。将其在53℃下溶解在甲醇(56L)中,用丙酮(150L)稀释,在48℃下搅拌30分钟,然后冷却至15℃并搅拌18小时。在滤器上收集固体,用丙酮(50L)洗涤并在20-25℃下减压干燥,得到标题化合物。NMR(CDCl3)7.56-7.45,7.31,7.12-6.86,4.79,4.09-4.0,3.81,3.62,3.40-3.11和2.01δ.
实施例8(S)-N-〔〔3-〔3-氟-4-〔4-(羟基乙酰基〕-1-哌嗪基〕-苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲基〕乙酰胺3/2水合物(VIII)
在搅拌下,用35分钟的时间,向(S)-N-〔〔3-〔3-氟-4-(1-哌嗪基〕苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲基〕乙酰胺盐酸盐(实施例7,16.2kg,43.5摩尔)、四氢呋喃(205kg)和三乙胺(10.1kg,100摩尔)的混合物中加入乙酰氧基乙酰氯(6.5kg,47.8摩尔)的四氢呋喃(11.1kg)液,同时保持温度在22-23℃。40分钟后,TLC和HPLC分析表明已经形成乙酰氧基乙酰胺中间体,将该混合物减压浓缩指30L,用甲醇(100L)稀释并浓缩至30L。向该残余液中加入甲醇(25L)和碳酸钾的水溶液(5.6kg在56L水中)。将得到的混合物在22-25℃下搅拌20小时,此时TLC和HPLC分析表明反应结束。将pH用盐酸(4N,14.3L)调至7-7.5。将该混合物在22-25℃下搅拌18小时,然后在2-5℃下搅拌3小时。在滤器上收集固体,用水(68L)洗涤并在20-25℃和循环氮气下干燥,得到所需要的产物。在60-70℃下,将粗品溶解在水(225L)中,通过0.6微米的滤器过滤,用水(55L)稀释并在15℃下搅拌17小时。在滤器上收集固体,在15℃下用水洗涤并在45℃和循环氮气下干燥至水含量为0.33%。在60-65℃下,将这些固体溶解在乙酸乙酯(143L)、甲醇(65L)和水(1.95L)的溶液中。将该溶液冷却至15-25℃并搅拌16小时以便于结晶。在滤器上收集固体,用乙酸乙酯(75L)洗涤并在45℃氮气下干燥,得到所需要的产物。将该产物在60-70℃下,从水(147L,然后133L)中重结晶两次,每次通过0.6微米的滤器过滤并用水(40L和30L)洗清。在30℃和循环氮气下,将固体在滤器上干燥,通过一磨解聚后,得到标题化合物的3/2水合物(6.45%水),TLC(硅胶;甲醇/二氯甲烷,5/95)Rf=0.45;[α]D=-20°(c=1.0,乙醇)。
实施例9(R)-〔N-3-[3-氟-4-(N-1-(4-苄氧羰基)哌嗪基〕-苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲醇的3-硝基苯磺酸酯(VI)
在0℃下,用6分钟的时间,向(R)-[N-3-[3-氟-4-(N-1-(4-苄氧羰基)哌嗪基〕-苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲醇(III,实施例1,5.086g,11.86mmol)在二氯甲烷(50ml)和三乙胺(2.0ml,14.38mmol)的淤浆中滴加3-硝基苯磺酰氯(V)的二氯甲烷溶液(0.356M,33.4ml,11.89mmol)。搅拌3.25小时后,另外加入3.4ml(1.21mmol)0.356M 3-硝基苯磺酰氯(V)。搅拌1.75小时后,加入盐酸(1N,50ml)。将两相分离并将水相用二氯甲烷提取。将合并的有机相用盐水洗涤,用硫酸镁干燥并浓缩。将浓缩物在热的二氯甲烷/甲醇中重结晶,得到标题化合物,mp=155-157℃;NMR(CDCl3,400MHz)8.72,8.51,8.23,7.81,7.35,7.01,6.91,5.17,4.85,4.44,4.39,4.09,3.85,3.68和3.01δ;CMR(CDCl3,100 MHz)44.26,46.81,50.91,67.64,69.54,69.91,107.85,114.32,119.85,123.55,128.30,128.47,128.91,129.15,131.51,133.71,136.99,137.70,148.71,153.62,155.57和155.88δ;IR(无机油膜)1744,1703,1528,1520,1367,1347和1192cm-1;MS(EI,M/Z)614,411,107,91,79,65和56;[α]D=-78°(c=0.9812,CHCl3);TLC(乙酸乙酯/己烷,3/1)Rf=0.43。
实施例10(R)-〔N-3-〔3-氟-4-(N-1-(4-苄氧羰基)哌嗪基〕苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲醇的3-硝基苯磺酸酯(VI)
按照实施例5(3-硝基苯磺酸酯,(VI))的一般方法和进行非关键性改变,将(R)-〔N-3-〔3-氟-4-(N-1-(4-苄氧羰基)哌嗪基〕苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲醇(III,实施例1,1.106g,2.578mmol)用三乙胺(0.54ml,3.882mmol)和商品级2-硝基苯磺酰氯(V,679mg,3.064mmol)处理,得到标题化合物。NMR(CDCl3,400 MHz)8.15,7.82,7.37,7.06,6.94,5.17,4,89,4.59,4.50,4.10,3.98,3.69和3.03δ;IR(无机油膜) 1757,1697,1517,1445,1423,1376,1237和1188cm-1;MS(EI,M/Z;相对丰度):614(18.3,M+),91(100),69(23.8)和56(52.9);0.31.
TLC(乙酸乙酯/己烷,3/1)Rf=0.31。
实施例11(R)-〔N-3-〔3-氟-4-(N-1-(4-苄氧羰基)哌嗪基〕-苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲醇的2,4-二硝基苯磺酸酯(VI)
按照实施例5(3-硝基苯磺酸酯)的一般方法和进行非关键性改变,将(R)-〔N-3-〔3-氟-4-(N-1-(4-苄氧羰基)哌嗪基〕苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲醇(III,实施例1,1.094g,2.550mmol)用三乙胺(0.55ml,3.950mmol)和商品级2,4-二硝基苯磺酰氯(833mg,3.124mmol)处理,得到标题化合物。NMR(CDCl3,400 MHz)8.59,8.38,7.35,7.02,5.17,4.88,4.74,4.58,4.10,3.98,3.71,和3.05δ;IR(无机油膜)1756,1697,1554,1541,1517,1351,1237和1189cm-1;MS(FAB,M/Z,相对丰度)660(21.3,[M+H]+),659(24.2,M+),102(76.5)和91(100);TLC(乙酸乙酯/己烷,3/1)Rf=0.41。
实施例12(R)-[N-3-[3-氟-4-(N-1-(4-苄氧羰基)哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇的4一氯苯磺酸酯(VI)
在-12℃下,向(R)-[N-3-[3-氟-4-(N-1-(4-苄氧羰基)哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇(III,实施例1,3.450g,8.034mmol)在二氯甲烷(40ml)和三乙胺(2.55ml,18.3mmol)的淤浆中一次加入4-氯苯磺酰氯(V,Aldrich Chemical Co.-商品级,2.298g,10.88mmol)的固体。将该混合物在0℃浴中搅拌2.5小时,然后用水(2×35ml)和lN盐酸(35ml)洗涤。将有机提取物浓缩至20ml总体积并加入甲醇(50ml)。通过真空过滤收集沉淀,用甲醇洗涤,干燥并再溶解在二氯甲烷(55ml)中。将该混合物浓缩至32g重的淤浆并加入甲醇(11ml)。通过真空过滤收集沉淀,用甲醇洗涤并干燥。然后将固体溶解在二氯甲烷(58ml)中并进行柱层析(硅胶柱,93g,40-603μ;用乙酸乙酯/环己烷混合物25/75;35/65;45/55;55/45各450ml洗脱;收集最后50%洗脱剂)。将收集到的洗脱剂浓缩至200ml并加入200ml庚烷。通过真空过滤收集沉淀并干燥得到标题化合物;TLC(硅胶;甲醇/氯仿5/95)Rf=0.53;MS(FAB,M/Z)=604.7(100%,[P+H]+);NMR(DMSO-d6,300MHz)7.93,6.7,7.75,7.48-7.32,7.12-7.03,5.12,4.93-4.92,4.40,4.09,3.69,3.57和2.96δ;CMR(DMSO-d6,75 MHz)43.51,45.84,50.22,66.33,69.75,70.75,106.63,114.08,119.83,127.59,127.87,128.43,129.62,130.00,133.31,133.63,135.52,136.84,139.63,153.54,154.40和154.62δ.
实施例13(R)-〔N-3-〔3-氟-4-(N-1-(4-苄氧羰基)哌嗪基〕苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲醇的2,5-二氯苯磺酸酯(VI)
在-8℃下,向(R)-〔N-3-〔3-氟-4-(N-1-(4-苄氧羰基)哌嗪基〕苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲醇(III,实施例1,3.439g,8.008mmol)在二氯甲烷(40ml)和三乙胺(2.55ml,18.3mmol)的淤浆中一次加入2,5-二氯苯磺酰氯(V,Aldrich Chemical Co.-商品级,2.675g,10.90mmol)的固体。将该混合物在0℃浴中搅拌2.5小时,然后用水(2×35ml)和1N盐酸(35ml)洗涤。将有机提取物浓缩至12.0g,将其进行柱层析(硅胶柱,108g,40-63μ;用乙酸乙酯/环己烷混合物10/90;20/80;30/70;40/60和60/40各450ml洗脱;收集最后20%洗脱剂)。将收集到的洗脱剂浓缩并加入300ml甲醇。通过真空过滤收集沉淀,用甲醇洗涤并干燥得到标题化合物,TLC(硅胶;甲醇/氯仿5/95)Rf=0.66;MS(FAB,M/Z)=638.6(100%,[P+H]+);NMR(CDCl3,300MHz)8.04,7.57-7.32,7.06,6.91,5.16,4.89-4.47,4.42,4.08,3.93,3.67和3.01δ;CMR(CDCl3,75 MHz)43.93,45.51,50.56,67.26,69.16,69.46,107.55,113.98,119.41,127.92,128.10,128.54,131.21,131.46,132.97,133.44,133.50,134.68,135.15,136.45,136.61,153.36,155.22和155.53δ.
实施例14(R)-〔N-3-〔3-氟-4-(N-1-(4-苄氧羰基)哌嗪基〕苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲醇的4-硝基苯磺酸酯(VI)
在0℃下,向(R)-〔N-3-〔3-氟-4-(N-1-(4-苄氧羰基)哌嗪基〕苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲醇(III,实施例1,3.437g,8.003mmol)和4-硝基苯磺酰氯(V,75%纯的工业材料,Aldrich Chemical Co.-商品级,3.077g,10.41mmol)在二氯甲烷(32ml)的淤浆中加入三乙胺(2.23ml,16.0mmol)。将该混合物在0℃浴中搅拌1小时,然后加入水(1ml)并将该混合物在20-25℃下搅拌30分钟。加入二氯甲烷(75ml)并将该混合物用盐酸(5%,50ml)洗涤,然后用碳酸氢钠(5%,50ml)洗涤并用硫酸镁干燥。将有机提取物浓缩并将浓缩物溶解在沸腾的乙酸乙酯/环己烷(1/1,10ml)中并进行柱层析(硅胶柱,4cmX6”,40-60μ;用乙酸乙酯/环己烷混合物20/80;30/70;40/60;50/50;60/40和70/30各400ml洗脱;收集最后大约45%洗脱剂)。将适宜的级分合并并浓缩至固体,将其溶解在70ml二氯甲烷和50ml乙酸乙酯中。将该混合物浓缩至50ml两次并在每次浓缩后加入50ml环己烷。通过真空过滤收集沉淀,用环己烷洗涤并干燥得到标题化合物;TLC(硅胶;乙酸乙酯/环己烷60/40)Rf=0.37;NMR(CDCl3,300 MHz)8.36,8.07,7.38-7.29,7.03,6.89,5.15,4.86-4.80,4.39,4.07,3.80,3.67和3.00δ;CMR(CDCl3,75 MHz)43.85,46.34,50.45,67.20,69.17,69.57,107.64,113.88,119.34,124.63,127.85,128.05,128.49,129.26,132.67,136.48,136.57,140.75,150.95,153.29,155.14和155.40δ.
实施例15(S)-〔N-3-〔3-氟-4-(N-1-(4-苄氧羰基)哌嗪基〕苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲胺(VII)
在氮气和40℃下,将(R)-〔N-3-〔3-氟-4-(N-1-(4-苄氧羰基)哌嗪基〕苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲醇的3-硝基苯磺酸酯(VI,实施例5,1.0099g,1.643mmol),异丙醇(5.6ml),乙腈(9.0ml),苯甲醛(0.50ml,4.92mmol)和氨水溶液(29.8wt%9.5ml,148.6mmol)混合。将该混合物在40℃下搅拌21.5小时,然后减压浓缩。加入甲苯(13.3ml)和乙醇(6.0ml)并将该混合物在70℃浴中温热。然后,用3.5小时的时间加入柠檬酸一水合物(2.433g,11.58mmol)并在64℃下将两相分离。在64℃下,将有机相用水(2.5ml)洗涤。在64℃下,将合并的水层用甲苯(10ml)洗涤。然后将甲苯(10ml)加到该水溶液中并将该混合物冷却至0℃。通过真空过滤收集沉淀,用0℃的甲苯(10ml)和0℃的水(10ml)洗涤并干燥为固体。将部分该固体混合在水(10ml)和二氯甲烷(10ml)中并在-4--2℃下用氢氧化钠水溶液(50%,0.3915g,4.90mmol)将pH从2.78调至13.92。将该混合物温热至20-25℃并在搅拌下声处理0.5小时。加入二氯甲烷(55ml)、饱和氯化钠水溶液(5ml)和水(35ml)并将两相分离。将水相用二氯甲烷(25ml)洗涤两次并将合并的有机相在硫酸钠中干燥,过滤并减压浓缩。加入甲苯(5ml),然后缓慢加入庚烷(25ml)。通过真空过滤收集沉淀,用庚烷(20ml)洗涤并干燥得到标题化合物;TLC(硅胶;甲醇/氯仿10/90)Rf=0.32;MS(EI),M/Z(相对强度)=428(28%,M+),252(15%),92(32%),91(100%);NMR(CDCl3,300 MHz)7.46,7.38-7.27,7.12,6.90,5.16,4.69-4.60,3.98,3.80,3.67,3.09,3.00-2.92和1.30δ;CMR(CDCl3,75 MHz)43.94,44.89,47.60,50.63,67.23,73.84,107.29,113.72,119.37,127.92,128.07,128.52,133.79,136.05,136.64,154.57,155.19和155.61δ.
实施例16(R)-〔N-3-〔3-氟-4-吗啉基苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲醇的4-硝基苯磺酸酯(VI)
在0℃下,向(R)-〔N-3-〔3-氟-4-吗啉基苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲醇(III,实施例3,43.0g,145mmol)和三乙胺(36g,355mmol)在二氯甲烷(450ml)的淤浆中加入4-硝基苯磺酰氯(V,32g,145mmol)在二氯甲烷(55ml)中的混合物。将该混合物在0℃浴中搅拌30分钟,然后用盐酸(10%,200ml)终止反应。将有机相分离,并将水相再用二氯甲烷(200ml)提取。将合并的有机相浓缩并进行柱层析(硅胶,4cmX6”,40-63μ;甲醇/二氯甲烷1-2/98-99,大约8L)。将适宜的级分合并并浓缩得到标题化合物,Rf=0.2;NMR(CDCl3,300MHz)8.73,8.54,8.23,7.82,7.33,7.04,6.91,4.86,4.42,4.12,3.86,和3.05δ;CMR(CDCl3,75 MHz,部分46.42,50.89,66.87,69.09,69.45,107.45,113.95,118.84,123.14,128.73,131.08,133.28和137.27δ.
实施例17(S)-〔N-3-〔3-氟-4-吗啉基苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲胺水杨醛亚胺
将(R)-〔N-3-〔3-氟-4-(4-吗啉基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲醇的3-硝基苯磺酸酯(VI,实施例16,20.608g,42.803mmol),异丙醇(149ml),乙腈(245ml),水杨醛(13.7ml,129mmol)和氨水溶液(30%,257ml,4.02mol)的混合物加热至40℃并在39-42℃下搅拌24小时。然后将该混合物冷却至-22℃并通过真空过滤收集沉淀,用水(10ml)洗涤并干燥得到标题化合物,TLC(硅胶;甲醇/氯仿5/95)Rf=0.79;EIMS(m/z,相对强度)=399(M+,51)234(11),196(11),149(22),135(100),134(47);NMR(300MHz,CDCl3)8.44,7.41,7.33-6.87,4.96-4.88,4.12,3.94-3.84和3.04δ;CMR(CDCl3,75 MHz)48.21,50.99,61.94,66.95,71.30,107.68,114.12,117.02,118.43,118.82,119.01,131.93,133.04,136.51,154.24,155.47,160.78和168.87δ.
实施例18(S)-N-〔〔3-(3-氟-4-吗啉基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲基〕乙酰胺(VIII)
将(S)-〔N-3-〔3-氟-4-吗啉基苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲胺水杨醛亚胺(实施例17,1.0068g,2.521mmol)混合在水(10ml)和37%盐酸水溶液(0.417ml,5.04mmol)中并在20-25℃下搅拌15小时。加入甲苯(10ml)并将两相分离;然后将有机相用盐酸(1M,5ml)洗涤并将合并的水相用甲苯(10ml)洗涤。将甲苯洗涤液用盐酸(1M,5ml)反提取。然后将合并水相用氢氧化钠水溶液(50%,1.83g,22.9mmol)调至pH13.0。向得到的该淤浆中加入二氯甲烷(10ml)和氯化钠(1g)并将两相分离。将水相用二氯甲烷(10ml)洗涤。向合并的有机相中加入乙酸酐(0.472ml,5.00mmol),同时保持温度在24-27℃。将该混合物搅拌40分钟,然后加入水(5ml)。将两相分离并将水相用二氯甲烷(5ml)洗涤。将合并的有机相浓缩并加入乙酸乙酯(25ml)。将该混合物升温至70℃,然后将得到的混合物缓慢地冷却至-25℃。通过真空过滤收集沉淀,用-25℃的乙酸乙酯(5ml)洗涤并干燥得到标题化合物,HPLC主要组分(99.93面积%,在254nm检测)的保留时间=0.97分钟,柱=Zorbax RX-C8,250×4.6mm,流动相=650ml乙腈、1.85ml三乙胺、1.30ml乙酸和足够量的水加至1000ml;流动速度=3ml/分钟。
实施例19(R)-〔N-3-〔3-氟-4-〔N-1-(4-苄氧羰基)哌嗪基〕苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲醇(III)
将N-苄氧羰基-3-氟-4-(N-苄氧羰基哌嗪基)苯胺(II,2.014g,4.345mmol)和THF(10ml)的混合物冷却至-20℃。在分液瓶中,在-33℃下,将叔戊醇(0.71ml,6.48mmol)在THF(10ml)中的溶液用正丁基锂的庚烷液(13.65wt%,2.53g,5.38mmol)处理,同时保持混合物的温度低于-20℃。然后,将得到的叔戊醇锂溶液加到N-苄氧羰基-3-氟-4-(N-苄氧羰基哌嗪基)苯胺的混合物中,同时保持温度低于-20℃并用THF(4ml)洗涤。在-28℃下,向该得到的混合物中加入S-缩水甘油(IV,0.3360g,4.536mmol)。然后,将混合物在-20℃下搅拌1.5小时,在-16℃下搅拌17小时,在-11℃下搅拌4小时,在-1℃下搅拌2小时。HPLC分析表明主要组分的保留时间与标题化合物一致(90.4面积%,在254nm检测;保留时间=1.30分钟,柱=Zorbax RX-C8,250×4.6mm,;流动相=650ml乙腈、1.85ml三乙胺、1.30ml乙酸和足够量的水加至1000ml;流动速度=3ml/分钟)。TLC(硅胶;甲醇/氯仿10/90)Rf=0.60。
实施例20(R)-〔N-3-〔3-氟-4-吗啉基苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲醇的4-硝基苯磺酸酯(VI)
按照实施例16的一般方法和进行非关键性改变,但从4-硝基苯磺酰氯开始,得到标题化合物。
实施例21(R)-〔N-3-〔3-氟-4-吗啉基苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲醇的2-硝基苯磺酸酯(VI)
按照实施例16的一般方法和进行非关键性改变,但从2-硝基苯磺酰氯开始,得到标题化合物。
实施例22(R)-〔N-3-〔3-氟-4-吗啉基苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲醇的2,4-二硝基苯磺酸酯(VI)
按照实施例16的一般方法和进行非关键性改变,但从2,4-二硝基苯磺酰氯开始,得到标题化合物。
实施例23(R)-〔N-3-〔3-氟-4-吗啉基苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲醇的4-氯苯磺酸酯(VI)
按照实施例16的一般方法和进行非关键性改变,但从4-氯苯磺酰氯开始,得到标题化合物。
实施例24(R)-〔N-3-〔3-氟-4-吗啉基苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲醇的2,5-二氯苯磺酸酯(VI)
按照实施例16的一般方法和进行非关键性改变,但从2,5-二氯苯磺酰氯开始,得到标题化合物。
合成方案A
合成方案B
C*H2-C*H-CH2-OH (IV)其中标有*的碳原子与同一个氧原子(-O-)键合形成三元环或环氧化物
Claims (10)
其中X1为-H或-F;
其中X2为-H或-F;
a)-CH2-,
b)-CH(R4)-CH2-,
c)-C(O)-,或
d)-CH2CH2CH2-;其中Z2为:
a)-O2S-,
b)-O-,
c)-N(R7)-,
d)-OS-,或
e)-S-;其中Z3为:
a)-O2S-,
b)-O-,
c)-OS-,或
d)-S-;其中A1为:
a)H-或
b)CH3;其中A2为:
a)H-,
b)HO-,
c)CH3-,
d)CH3O,
e)R2O-CH2-C(O)-NH-,
f)R3O-C(O)-NH-,
g)(C1-C2)烷基-O-C(O)-,
h)HO-CH2-,
i)CH3O-NH-,
j)(C1-C3)烷基-O2C-
k)CH3-C(O)-,
a)-CHO,
b)-COCH3,
c)-COCHCl2,
d)-COCHF2,
e)-CO2CH3,
f)-SO2CH3-,或
g)-COCH2OH-;其中R2为:
a)H-,
b)CH3-,
c)苯基-CH2-,或
d)CH3C(O)-;其中R3为:
a)(C1-C3)烷基-,或
b)苯基;其中R4为:
a)H-,或
b)HO-;其中R5为:
a)H-,
b)(C1-C3)烷基,
c)CH2=CH-CH2-,或
d)CH3-O-(CH2)2-;其中R6为:
a)CH3-C(O)-,
b)H-C(O)-,
c)Cl2CH-C(O)-,
d)HOCH2-C(O)-
g)F2CHC(O)-,
i)H3C-C(O)-O-CH2-C(O)-,
l)HC≡CH-CH2O-CH2-C(O)-或
m)苯基-CH2-O-CH2-C(O)-;其中R7为:
a)R2O-C(R10)(R11)-C(O)-,
i)HO-CH2-C(O)-,
j)R16-(CH2)2-,
k)R13-C(O)-O-CH2-C(O)-,
l)(CH3)2N-CH2-C(O)-NH-,
m)NC-CH2-或
n)F2-CH-CH2-;其中R8为:
a)H-,
b)(C1-C4)烷基,
c)芳基-(CH2)p,
d)ClH2C-,
e)Cl2HC-,
f)FH2C-,
g)F2HC-或
h)(C3-C6)环烷基;其中R9为:
a)-CH3,
b)-CH2Cl,
c)-CH2CH=CH2,
d)芳基或
e)CH2CN;其中R10为H-或CH3-;其中R11为H-或CH3-;其中R12为:
a)H-,
b)CH3O-CH2O-CH2-或
c)HOCH2-;其中R13为:
a)CH3-,
b)HOCH2-,
c)(CH3)2N-苯基-,或
d)(CH3)2N-CH2-;其中R14为:
a)HO-,
b)CH3O-,
c)H2N-,
d)CH3O-C(O)-O-,
e)CH3-C(O)-O-CH2-C(O)-O-,
f)苯基-CH2-O-CH2-C(O)-O-,
a)-F,
b)-Cl,
c)-OCH3,
d)-OH,
e)-NH2,
f)-(C1-C4)烷基,
g)-O-C(O)-OCH3,或
h)-NO2
该方法包括在锂阳离子存在下,将选自对映体或对映体混合物形式的缩水甘油和式(I)二羟基化合物的羟基化合物:
M1-CH2-CH(OH)-CH2-OH (I)
其中M1为-Cl,-Br或-O-SO2-φ-CH3,与式(IIA)氨基甲酸酯
R1-NH-CO-O-M2 (IIA)
或与式(IIB)三氟乙酰胺
R1-NH-CO-CF3 (IIB)
接触,其中R1如上定义,M2相应于碱M2OH,该碱的共轭酸的pKa为8-24。
2、权利要求1的方法,其中羟基化合物为缩水甘油。
3、权利要求1的方法,其中羟基化合物为式(I)的二羟基化合物。
4、权利要求1的方法,其中二羟基化合物(I)在与氨基甲酸酯(IIA)或三氟乙酰胺(IIB)接触之前先与环化剂接触,其中环化剂为其酸的pKa大于约7的碱。
5、权利要求4的方法,其中二羟基化合物(I)为(S)-对映体。
6、权利要求1-5中任一权利要求的方法,其中二羟基化合物与氨基甲酸酯(IIA)接触,M2选自:
C1-C20烷基,
C3-C7环烷基,
未取代或由一个或两个C1-C3烷基、F-、Cl-、Br-、I-取代的φ,
CH2=CH-CH2-,
CH3-CH=CH-CH2-,
(CH3)2C=CH-CH2-,
CH2=CH-,
φ-CH=CH-CH2-,
未取代或在φ-上由一个或两个-Cl、C1-C4烷基、NO2、-CN、-CF3取代的φ-CH2-,
9-芴基甲基,
(Cl)3C-CH2-,
2-三甲基甲硅烷基乙基,
φ-CH2-CH2-,
1-金刚烷基,
(φ)2-CH-,
CH≡C-C(CH3)2-,
2-呋喃基甲基,
异冰片基。
7、权利要求1-5中任一权利要求的方法,其中R1为由一个-F和一个取代的氨基取代的苯基。
8、权利要求1-5中任一权利要求的方法,其中M2O或碱M2OH选自:
C1-7烷氧基化合物,
碳酸盐,
甲基、仲丁基和叔丁基阴碳离子,
三(C1-4烷基)胺,
氨基甲酸酯(II)的共轭碱,
DBU,
DBN,
N-甲基哌啶,
N-甲基吗啉,
2,2,2-三氯乙醇盐和
Cl3C-CH2-O-。
9、权利要求1-5中任一权利要求的方法,其中R1的醇基团被保护,保护基选自:
C1-C5烷基,
φ-CH2-,
CH3-O-CH2-,
S-CH2-,
φ-CH2-O-CH2-,
四氢吡喃基,
CH3CH(-O-C2H5)-,
对甲氧基苄基,
对甲氧基苯基,
对硝基苄基,
(φ)3C-,
(CH3)3-Si-,
[CH3-CH(CH3)]3Si-,和
φ(CH3)2Si-
10、权利要求1-5中任一权利要求的方法,其中R1是氨基保护基,它选自:
(I)C1-C4烷基,
(II)φ-CH2-,
(III)(φ)3-C-
(IV)Ra-CO-,其中Ra为(A)H-,(B)C1-C4烷基,(C)C5-C7环烷基,(D)(C1-C5烷基)-O-,(E)Cl3C-CH2-O-,(F)H2C=CH-CH2-O-,(G)φ-CH=CH-CH2-O-,(H)φ-CH2-O-,(I)对甲氧基苯基-CH2-O-,(J)对硝基苯基-CH2-O-,(K)φ-O-,(L)CH3-CO-CH2-,(M)(CH3)3Si-O-,
(V)Rb-SO2-,其中Rb为(A)甲基,(B)φ-,(C)对甲基苯基-和(D)φ-CH2-。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US1549996P | 1996-04-11 | 1996-04-11 | |
US60/015,499 | 1996-04-11 |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CNB011330031A Division CN1167701C (zh) | 1996-04-11 | 1997-03-28 | 制备噁唑烷酮胺的方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN1215393A CN1215393A (zh) | 1999-04-28 |
CN1082953C true CN1082953C (zh) | 2002-04-17 |
Family
ID=21771765
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN97193658A Expired - Fee Related CN1082953C (zh) | 1996-04-11 | 1997-03-28 | 制备噁唑烷酮的方法 |
CNB011330031A Expired - Fee Related CN1167701C (zh) | 1996-04-11 | 1997-03-28 | 制备噁唑烷酮胺的方法 |
CNB031594743A Expired - Fee Related CN1319952C (zh) | 1996-04-11 | 1997-03-28 | 制备唑烷酮胺的方法 |
Family Applications After (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CNB011330031A Expired - Fee Related CN1167701C (zh) | 1996-04-11 | 1997-03-28 | 制备噁唑烷酮胺的方法 |
CNB031594743A Expired - Fee Related CN1319952C (zh) | 1996-04-11 | 1997-03-28 | 制备唑烷酮胺的方法 |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5837870A (zh) |
EP (2) | EP0892792B1 (zh) |
JP (2) | JP2000508312A (zh) |
KR (1) | KR100530297B1 (zh) |
CN (3) | CN1082953C (zh) |
AT (2) | ATE209193T1 (zh) |
AU (1) | AU706117B2 (zh) |
CA (1) | CA2248143C (zh) |
CZ (2) | CZ298060B6 (zh) |
DE (2) | DE69709718T2 (zh) |
DK (2) | DK1114819T3 (zh) |
ES (2) | ES2166073T3 (zh) |
HK (2) | HK1018785A1 (zh) |
HU (1) | HUP0500044A3 (zh) |
NO (2) | NO311837B1 (zh) |
NZ (1) | NZ332278A (zh) |
PL (1) | PL192691B1 (zh) |
PT (2) | PT1114819E (zh) |
RU (1) | RU2176643C2 (zh) |
SG (1) | SG85683A1 (zh) |
SI (1) | SI0892792T1 (zh) |
SK (1) | SK284703B6 (zh) |
TW (1) | TW449593B (zh) |
WO (1) | WO1997037980A1 (zh) |
ZA (1) | ZA972983B (zh) |
Families Citing this family (54)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9601666D0 (en) * | 1996-01-27 | 1996-03-27 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
GB9702213D0 (en) | 1996-02-24 | 1997-03-26 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
GB9609919D0 (en) | 1996-05-11 | 1996-07-17 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
GB9717807D0 (en) | 1997-08-22 | 1997-10-29 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
GB9717804D0 (en) | 1997-08-22 | 1997-10-29 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
GB9725244D0 (en) | 1997-11-29 | 1998-01-28 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
AU753988B2 (en) | 1998-06-05 | 2002-10-31 | Astrazeneca Ab | Oxazolidinone derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
DE69933526D1 (de) * | 1998-12-07 | 2006-11-23 | Takasago Perfumery Co Ltd | Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Oxazolidinonderivate |
DK1149089T3 (da) | 1999-02-01 | 2003-07-21 | Upjohn Co | Fremgangsmåde til fremstilling af tetrahydrothiopyran-o-fluorerede carbamater |
US6413981B1 (en) | 1999-08-12 | 2002-07-02 | Ortho-Mcneil Pharamceutical, Inc. | Bicyclic heterocyclic substituted phenyl oxazolidinone antibacterials, and related compositions and methods |
US6608081B2 (en) * | 1999-08-12 | 2003-08-19 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Bicyclic heterocyclic substituted phenyl oxazolidinone antibacterials, and related compositions and methods |
US6297242B1 (en) | 1999-08-12 | 2001-10-02 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | N-substituted amidine and guanidine oxazolidinone antibacterials and methods of use thereof |
GB9928568D0 (en) | 1999-12-03 | 2000-02-02 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
US6518285B2 (en) | 1999-12-21 | 2003-02-11 | Ortho Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Piperidinyloxy and pyrrolidinyloxy oxazolidinone antibacterials |
AR027261A1 (es) * | 2000-02-02 | 2003-03-19 | Upjohn Co | Linezolid forma cristalina ii |
US6444813B2 (en) | 2000-02-02 | 2002-09-03 | Pharmacia & Upjohn Company | Linezolid-crystal form II |
US6514529B2 (en) | 2000-03-22 | 2003-02-04 | Pharmacia & Upjohn Company | Oxazolidinone tablet formulation |
MY127336A (en) * | 2000-03-22 | 2006-11-30 | Upjohn Co | Container for linezolid iv solution |
GB0009803D0 (en) * | 2000-04-25 | 2000-06-07 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
DK1301207T3 (da) | 2000-06-30 | 2005-10-10 | Pharmacia & Upjohn Co Llc | Sammensætninger til behandling af bakterieinfektioner indeholdende en oxazolidinonforbindelse, sulbactam og ampicillin |
PE20020300A1 (es) * | 2000-08-22 | 2002-05-10 | Pharmacia Corp | Composicion de solucion de un farmaco antibiotico a base de oxazolidinona con mejoramiento de la carga de farmaco |
US6288239B1 (en) | 2000-09-19 | 2001-09-11 | Board Of Trustees Operating Michigan State University | 5-trityloxymethyl-oxazolidinones and process for the preparation thereof |
PE20020578A1 (es) | 2000-10-10 | 2002-08-14 | Upjohn Co | Una composicion de antibiotico topico para el tratamiento de infecciones oculares |
EP1385844B1 (en) * | 2001-04-07 | 2006-07-05 | Astrazeneca AB | Oxazolidinones containing a sulfonimid group as antibiotics |
JP2005504007A (ja) | 2001-04-20 | 2005-02-10 | ファルマシア アンド アップジョン カンパニー リミティド ライアビリティー カンパニー | オキサゾリジノンの製法 |
ES2186550B2 (es) * | 2001-06-27 | 2003-11-16 | Vita Lab | Nuevos derivados de oxazolidinonas como antibacterianos. |
WO2003106413A2 (en) * | 2001-10-18 | 2003-12-24 | Michigan State University | Process for the preparation of oxazolidinones and method of use thereof |
BR0307898A (pt) * | 2002-02-22 | 2004-12-07 | Pharmacia Corp | Formulações de droga antibiótica oftálmica contendo um composto de ciclodextrina e cloreto de cetil piridìnio |
CA2477044A1 (en) * | 2002-02-22 | 2003-09-04 | Pharmacia Corporation | Ophthalmic formulation with gum system |
ES2803516T3 (es) | 2003-10-16 | 2021-01-27 | Symed Labs Ltd | Una forma cristalina de linezolid |
WO2005099353A2 (en) * | 2004-04-19 | 2005-10-27 | Symed Labs Limited | A novel process for the preparation of linezolid and related compounds |
US7429661B2 (en) * | 2004-07-20 | 2008-09-30 | Symed Labs Limited | Intermediates for linezolid and related compounds |
WO2007116284A1 (en) * | 2006-04-07 | 2007-10-18 | Pfizer Products Inc. | Process for preparing linezolid |
CN100395270C (zh) * | 2006-05-25 | 2008-06-18 | 湖北大学 | 线型聚苯乙烯支载的(4s)-5,5-二取代基噁唑烷酮及其制备方法和用途 |
EP2033960A3 (en) * | 2007-09-04 | 2009-04-29 | Dipharma Francis S.r.l. | Linezolid crystalline hydrate form and linezolid salts |
US20090093631A1 (en) * | 2007-09-06 | 2009-04-09 | Ben-Zion Dolitzky | Processes for the preparation of a linezolid intermediate, linezolid hydroxide |
EP2163547A1 (en) | 2008-09-16 | 2010-03-17 | Unión Químico Farmacéutica, S.A. (UQUIFA) | Process for the preparation of an oxazolidinone antibacterial agent and intermediates thereof |
JP5561462B2 (ja) * | 2009-09-17 | 2014-07-30 | 日東化成株式会社 | 漁網防汚塗料組成物、該組成物を用いて形成される防汚塗膜、該塗膜の形成方法、および該塗膜を表面に有する漁網、漁網用具又は水中構造物 |
EP2516408A1 (en) | 2009-12-26 | 2012-10-31 | Alembic Pharmaceuticals Limited | Process for the preparation of linezolid |
WO2011080341A1 (en) | 2010-01-04 | 2011-07-07 | Enantia, S.L. | Process for the preparation of rivaroxaban and intermediates thereof |
CN103140487A (zh) | 2010-08-11 | 2013-06-05 | 斯索恩有限公司 | 制备利奈唑胺的方法 |
EP2690100A1 (en) | 2010-08-11 | 2014-01-29 | Synhton B.V. | Process for making linezolid |
KR20130102614A (ko) | 2010-11-03 | 2013-09-17 | 욱크하르트 리미티드 | 인산 모노-(1-[4-[(s)-5-(아세틸아미노메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2,6-디플루오로페닐]-4-메톡시메틸피페리딘-4-일) 에스테르의 제조 방법 |
US9567307B2 (en) * | 2011-01-07 | 2017-02-14 | The Regents Of The University Of California | Amination of aryl alcohol derivatives |
CN102153521B (zh) * | 2011-01-31 | 2012-09-12 | 宁波市鄞州百特佳医药科技有限公司 | 一种用于制备利奈唑胺的中间体及其制备方法 |
WO2012114354A1 (en) | 2011-02-24 | 2012-08-30 | Lee Pharma Limited | Anhydrous linezolid crystalline form-ii |
WO2012114355A1 (en) * | 2011-02-24 | 2012-08-30 | Lee Pharma Limited | Novel process for preparation of linezolid and its novel intermediates |
CN102311402B (zh) * | 2011-07-18 | 2013-08-21 | 苏州敬业医药化工有限公司 | 3-取代苯基-5-羟甲基噁唑烷-2-酮的制备方法 |
CN102321042B (zh) * | 2011-07-18 | 2013-12-04 | 苏州敬业医药化工有限公司 | 3-取代苯基-5-羟甲基噁唑烷-2-酮的制备方法 |
WO2013072923A1 (en) | 2011-09-19 | 2013-05-23 | Cadila Healthcare Limited | Process for the preparation of crystalline linezolid |
EP2852580A1 (en) | 2012-01-24 | 2015-04-01 | Jubilant Life Sciences Ltd. | Improved process for the preparation of stable crystalline form-i of linezolid, substantially free of residual solvent |
CN103626712B (zh) * | 2012-08-23 | 2016-06-01 | 重庆药友制药有限责任公司 | 一种用于制备利奈唑胺的中间体及其制备方法 |
WO2014071990A1 (en) | 2012-11-09 | 2014-05-15 | Synthon Bv | Process for making linezolid |
WO2015173664A1 (en) | 2014-05-14 | 2015-11-19 | Wockhardt Limited | Process for the preparation of (5s)-n-{3-[3,5-difluoro-4-(4-hydroxy-4-methoxymethyl-piperidin-1-yl)-phenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-ylmethyl}-acetamide |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1995025106A1 (en) * | 1994-03-15 | 1995-09-21 | Pharmacia & Upjohn Company | Oxazolidinone derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
Family Cites Families (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA681830A (en) * | 1964-03-10 | X. Markley Francis | Process for 5-(aryloxymethyl)-2-oxazolidinones | |
US3547951A (en) * | 1969-06-17 | 1970-12-15 | Waldo R Hardie | 1,3-dioxolan-4-yl-alkyl guanidines |
FR2315925A1 (fr) * | 1975-07-04 | 1977-01-28 | Nippon Chemiphar Co | Nouveaux derives de 5-benzyle-2-oxazolidone, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
FR2356422A1 (fr) * | 1976-03-01 | 1978-01-27 | Delalande Sa | Nouveaux hydroxymethyl-5 oxazolidinone-2, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
LU80081A1 (fr) * | 1977-08-26 | 1979-05-15 | Delalande Sa | Nouvelles hydroxymethyl-5 oxazolidinones-2,leur procede de preparation et leur application therapeutique |
JPS6014032B2 (ja) * | 1978-01-20 | 1985-04-11 | 日本ケミフア株式会社東京 | 5‐フエネチル‐2‐オキサゾリドン誘導体およびその製法 |
US4340606A (en) * | 1980-10-23 | 1982-07-20 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | 3-(p-Alkylsulfonylphenyl)oxazolidinone derivatives as antibacterial agents |
FR2500450A1 (fr) * | 1981-02-25 | 1982-08-27 | Delalande Sa | Nouveaux derives aminomethyl-5 oxazolidiniques, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
US4461773A (en) * | 1982-09-15 | 1984-07-24 | E. I. Dupont De Nemours And Company | P-Oxooxazolidinylbenzene compounds as antibacterial agents |
US4948801A (en) * | 1988-07-29 | 1990-08-14 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Aminomethyloxooxazolidinyl arylbenzene derivatives useful as antibacterial agents |
US5164510A (en) * | 1988-09-15 | 1992-11-17 | The Upjohn Company | 5'Indolinyl-5β-amidomethyloxazolidin-2-ones |
US5182403A (en) * | 1988-09-15 | 1993-01-26 | The Upjohn Company | Substituted 3(5'indazolyl) oxazolidin-2-ones |
US5225565A (en) * | 1988-09-15 | 1993-07-06 | The Upjohn Company | Antibacterial 3-(fused-ring substituted)phenyl-5β-amidomethyloxazolidin-2-ones |
US5231188A (en) * | 1989-11-17 | 1993-07-27 | The Upjohn Company | Tricyclic [6.5.51]-fused oxazolidinone antibacterial agents |
JP2908510B2 (ja) * | 1990-04-20 | 1999-06-21 | イハラケミカル工業株式会社 | ベンジルアミン類の製造方法 |
DE69210919T2 (de) * | 1991-09-05 | 1997-01-23 | Nippon Paint Co Ltd | Hitzehärtbare Harzmischung, enthaltend eine polyfunktionelle Oxazolidon-Komponente und eine Polyamin-Komponente |
ATE146783T1 (de) * | 1991-11-01 | 1997-01-15 | Upjohn Co | Substituierte aryl- und heteroaryl- phenyloxazolidinone |
SK283420B6 (sk) * | 1992-05-08 | 2003-07-01 | Pharmacia & Upjohn Company | Antimikrobiálne oxazolidinóny obsahujúce substituované diazínové skupiny |
MY115155A (en) * | 1993-09-09 | 2003-04-30 | Upjohn Co | Substituted oxazine and thiazine oxazolidinone antimicrobials. |
BR9509136A (pt) * | 1994-10-26 | 1998-07-21 | Upjohn Co | Composto e uso do mesmo |
MX9703543A (es) * | 1994-11-15 | 1997-08-30 | Upjohn Co | Antibacterianos de oxazina biciclica y oxazolidinona tiazina. |
MX9708627A (es) * | 1995-05-11 | 1998-02-28 | Upjohn Co | Oxazolidinonas de diazinilo y carbazinilo espirociclicas y biciclicas. |
-
1997
- 1997-03-28 SK SK1336-98A patent/SK284703B6/sk unknown
- 1997-03-28 SI SI9730273T patent/SI0892792T1/xx unknown
- 1997-03-28 RU RU98120398/04A patent/RU2176643C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-03-28 CN CN97193658A patent/CN1082953C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-03-28 CN CNB011330031A patent/CN1167701C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-03-28 US US08/828,923 patent/US5837870A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-03-28 KR KR10-2004-7009934A patent/KR100530297B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-03-28 HU HU0500044A patent/HUP0500044A3/hu unknown
- 1997-03-28 EP EP97915865A patent/EP0892792B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-28 PT PT01302264T patent/PT1114819E/pt unknown
- 1997-03-28 CZ CZ0287198A patent/CZ298060B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-03-28 NZ NZ332278A patent/NZ332278A/xx unknown
- 1997-03-28 CZ CZ2007-88A patent/CZ200788A3/cs unknown
- 1997-03-28 DK DK01302264T patent/DK1114819T3/da active
- 1997-03-28 CA CA002248143A patent/CA2248143C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-03-28 PL PL329295A patent/PL192691B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-03-28 JP JP9536189A patent/JP2000508312A/ja not_active Ceased
- 1997-03-28 PT PT97915865T patent/PT892792E/pt unknown
- 1997-03-28 AU AU23182/97A patent/AU706117B2/en not_active Ceased
- 1997-03-28 DK DK97915865T patent/DK0892792T3/da active
- 1997-03-28 ES ES97915865T patent/ES2166073T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-28 CN CNB031594743A patent/CN1319952C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-03-28 DE DE69709718T patent/DE69709718T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-03-28 ES ES01302264T patent/ES2298198T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-28 EP EP01302264A patent/EP1114819B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-28 DE DE69738457T patent/DE69738457T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-03-28 AT AT97915865T patent/ATE209193T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-03-28 SG SG9905133A patent/SG85683A1/en unknown
- 1997-03-28 WO PCT/US1997/003458 patent/WO1997037980A1/en active IP Right Grant
- 1997-03-28 AT AT01302264T patent/ATE383347T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-04-02 TW TW086104216A patent/TW449593B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-04-08 ZA ZA972983A patent/ZA972983B/xx unknown
-
1998
- 1998-10-09 NO NO19984737A patent/NO311837B1/no unknown
-
1999
- 1999-09-03 HK HK99103839A patent/HK1018785A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-10-26 NO NO20015253A patent/NO312728B1/no unknown
-
2004
- 2004-06-16 HK HK04104332A patent/HK1061241A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-03-04 JP JP2008053675A patent/JP2008239621A/ja not_active Withdrawn
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1995025106A1 (en) * | 1994-03-15 | 1995-09-21 | Pharmacia & Upjohn Company | Oxazolidinone derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN1082953C (zh) | 制备噁唑烷酮的方法 | |
CN1147471C (zh) | 肾素抑制剂 | |
CN1052227C (zh) | 作为粘结受体拮抗剂的噁唑烷酮,其制备方法和含它们的药物组合物 | |
CN1072220C (zh) | 作为神经激肽受体拮抗剂的1-苯甲酰基-2-(吲哚基-3-烷基)-哌嗪衍生物 | |
CN1026788C (zh) | 三唑类抗真菌剂的制备方法 | |
CN1042532C (zh) | 取代的苯基三氟乙氧基丙酸及其用途 | |
CN1305839C (zh) | 苯基甘氨酸衍生物 | |
CN1162312A (zh) | 苯基噁唑烷酮抗菌剂 | |
CN1079964A (zh) | 含取代二嗪基的唑烷酮类抗菌剂 | |
CN1275122A (zh) | 制备噁唑烷酮的方法 | |
CN1073944A (zh) | 三取代四氢呋喃抗真菌剂 | |
CN1157390C (zh) | 吲哚衍生物 | |
CN1918168A (zh) | 制备3-o-保护吗啡酮和3-o-保护吗啡酮二烯醇羧酸酯的方法 | |
CN1662510A (zh) | 5-(1,3-噁唑-2-基)苯甲酸衍生物的制备方法 | |
CN1520412A (zh) | 作为抗菌剂的新噁唑烷酮衍生物 | |
CN1066448C (zh) | 酰胺衍生物 | |
CN86102077A (zh) | 碳化青霉烯中间体的制备方法 | |
CN1599611A (zh) | 作为哮喘治疗中的ccr-3受体拮抗剂的哌嗪衍生物 | |
CN1092416A (zh) | 具有丁烯基取代的侧链的紫杉烷及含有它们的药物组合物 | |
CN100338047C (zh) | 吡唑并嘧啶酮类的制备方法 | |
CN86106534A (zh) | 碳环嘌呤核苷,其制备及用途 | |
CN1228082A (zh) | 双吲哚基马来酰亚胺的合成 | |
CN1216039A (zh) | 制备紫杉酚的方法 | |
CN1052865A (zh) | 新的蒽环型药类及其制备方法 | |
CN1052003C (zh) | 3-酰基-2-羟吲哚-1-甲酰胺类抗炎前药 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
CI03 | Correction of invention patent |
Correction item: Claims Correct: Replacement claim book, page 1-7 False: Claim Book 1-7, error Number: 16 Volume: 18 |
|
COR | Change of bibliographic data |
Free format text: CORRECT: RIGHT-CLAIMING DOCUMENT; FROM: RIGHT-CLAIMING DOCUMENT THE FIRST 1-7 PAGES ERROR TO: REPLACEMENT RIGHT-CLAIMING DOCUMENT PAGE 1-7 |
|
C17 | Cessation of patent right | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20020417 |