NO312728B1 - Fremgangsmåte for fremstilling av 5-aminometylsubstituerte oksazolidinonaminer, samt oksazolidinonsulfonater - Google Patents

Fremgangsmåte for fremstilling av 5-aminometylsubstituerte oksazolidinonaminer, samt oksazolidinonsulfonater Download PDF

Info

Publication number
NO312728B1
NO312728B1 NO20015253A NO20015253A NO312728B1 NO 312728 B1 NO312728 B1 NO 312728B1 NO 20015253 A NO20015253 A NO 20015253A NO 20015253 A NO20015253 A NO 20015253A NO 312728 B1 NO312728 B1 NO 312728B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
phenyl
substituted
mixture
oxazolidinone
methanol
Prior art date
Application number
NO20015253A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20015253D0 (no
NO20015253L (no
Inventor
Bruce A Pearlman
William R Perrault
Michael Robert Barbachyn
Peter R Manninen
Dana S Toops
David J Houser
Thomas J Fleck
Original Assignee
Upjohn Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Publication of NO20015253L publication Critical patent/NO20015253L/no
Application filed by Upjohn Co filed Critical Upjohn Co
Publication of NO20015253D0 publication Critical patent/NO20015253D0/no
Publication of NO312728B1 publication Critical patent/NO312728B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • C07D263/24—Oxygen atoms attached in position 2 with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen atoms, attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Oppfinnelsens bakgrunn
1. Oppfinnelsens område
Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av 5-aminometylsubstituerte oksazolidinonaminer (VII) som kan anvendes ved fremstillingen av antibakterielle oksazolidinonfarmasøytika (VIII). Oppfinnelsen vedrører også oksazolidinonsulfonater som er mellomprodukter under fremgangsmåten.
2. Beskrivelse av den beslektede teknikk
I US patentskrifter nr. 5 164 510, 5 182 403 og 5 225 565 beskrives hen-holdsvis 5'-indolinyloksazolidinoner, 3-(5'-indazolyl)oksazolidinoner, 3-(kondensertring-substituerte)fenyloksazolidinoner som kan anvendes som antibakterielle midler.
I US patentskrifter nr. 5 231 188 og 5 247 090 beskrives forskjellige tri-sykliske [6.5.5]- og [6.6.5]-kondenserte oksazolidinoner som kan anvendes som antibakterielle midler.
I internasjonal patentpublikasjon WO 93/09103 beskrives antibakterielle mono- og dihalogenfenyloksazolidinoner som kan anvendes som farmasøytiske midler på grunn av deres antibakterielle virkning.
I US patentskrifter nr. 4 150 029, 4 250 318, 4 476 136, 4 340 606 og 4 461 773 beskrives syntesen av 5-hydroksymetyloksazolidinoner fra aminene (R-NHX], hvor X] er -H eller p-toluensulfonyl) og R,S-glysidol (C<*>H2-0-C<*>H-CH2-OH hvor karbonatomene merket <*> er bundet sammen, ringsluttet til et epoksid). Blandingen av enantio-merer fremstilt ved hjelp av denne fremgangsmåte (representert ved formelen R-NH-CH2-CHOH-CH2-OH), atskilles ved hjelp av fraksjonert krystallisasjon av mandel-syresaltene. Den enantiomert rene R-diol omdannes så til de tilsvarende 5R-hydroksymetylsubstituerte oksazolidinoner (III) ved kondensasjon med dietylkarbonat i nærvær av natriummetoksid. Disse 5R-hydroksymetylsubstituerte oksazolidinoner kan anvendes som syntetiske forløpere for farmasøytisk anvendbare oksazolidinoner. Det store antall trinn gjør denne fremgangsmåten ikke tiltrekkende.
IJ. Med. Chem., 32, 1673 (1989), Tetrahedron 45, 1323 (1989) og US patentskrift nr. 4 948 801 beskrives en fremgangsmåte for fremstilling av oksazolidinoner som omfatter omsetning av et isocyanat (R-N=C=0) med (R)-glysidylbutyrat i nærvær av en katalytisk mengde litiumbromid-tributylfosfinoksid-kompleks, hvorved man får det tilsvarende 5R-butyryloksymetylsubstituerte oksazolidinon. Fremgangsmåten utføres ved 135-145 °C. Butyratesteren hydrolyseres så i et etterfølgende trinn, hvorved man får det tilsvarende 5-hydroksymetylsubstituerte oksazolidinon. Den relativt høye kostnad og/ eller tilgjengelighet av isocyanatutgangsmaterialet og behovet for høy temperatur redu-serer betydelig attraktiviteten til denne fremgangsmåte.
I Abstracts of Papers, 206th National Meeting of the American Chemical Society, Chicago, IL, august 1993; American Chemical Society: Washington, DC, 1993; ORGN 089; J. Med. Chem. 39, 673 (1996); J. Med. Chem. 39, 680 (1996); de inter-nasjonale patentpublikasjonene WO 93/09103, WO 93/09103, WO 95/07271 og WO 93/23384; PCT-søknadene PCT/US95/12751 og PCT/US95/10992; Abstracts of Papers, 35th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, San Francisco, CA, september 1995; American Society for Microbiology: Washington, DC, 1995; Abstract No. F208; Abstracts of Papers, 35th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, San Francisco, CA, september 1995; American Society for Microbiology: Washington, DC, 1995; Abstract No. F207; Abstracts of Papers, 35th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, San Francisco, CA, september 1995; American Society for Microbiology: Washington, DC, 1995; Abstract No. F206; Abstracts of Papers, 35th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, San Francisco, CA, september 1995; American Society for Microbiology; Washington, DC, 1995; Abstract No. F227; beskrives om-setningen av et karbamat med n-butyllitium, litiumdiisopropylamid eller litiumheksa-metyldisilazid ved -78 <0> til -40 °C etterfulgt av glysidylbutyrat ved -78 °C, etterfulgt av oppvarming til 20-25 °C, hvorved man får 5-hydroksymetylsubstituerte oksazolidinoner (III) hvor esteren spaltes under reaksjonen.
I US patentskrifter nr. 4 062 862 og 4 236 012 beskrives en fremgangsmåte for fremstilling av oksazolidinoner som omfatter omsetning av et epoksid med et primært (som ikke har noen substituent på nitrogenatomet) karbamat i nærvær av en katalysator. Fremgangsmåten "utføres fortrinnsvis ved en temperatur fra 100 ° til 150 °C i flere timer".
I kanadisk patentskrift nr. 681 830 beskrives en fremgangsmåte for fremstilling av oksazolidinoner som omfatter omsetning av en aryleter av glysidol med et primært karbamat i nærvær av en alkalisk katalysator (fortrinnsvis litiumamid eller liti-umhydroksid). Fremgangsmåten utføres i det "foretrukne temperaturområde fra 150 0 til 165 °C". Produktene er aryletere av 5-hydroksymetylsubstituerte oksazolidinoner, og utbyttene er dårlige (40-78%).
I J. Am. Chem. Soc, 64, 1291 (1942) og US patentskrift 3 547 951 beskrives en fremgangsmåte for omdannelse av primære alkoholer til aminer, som omfatter behandling med metansulfonylklorid for å fremstille mesylatet, etterfulgt av å bringe mesylatet i kontakt med vannfri ammoniakk ved omgivelsestemperatur i en lukket be-holder under høyt trykk.
Det er også kjent at mesylatene av primære alkoholer reagerer med vandig ammoniakk, hvorved man får de tilsvarende primære aminer, men høy temperatur og høyt trykk (586,5 kPa) er nødvendig. Normalt kan denne fremgangsmåten ikke anvendes i vanlige reaktorer for generelle formål og må kjøres i spesialreaktorer som er beregnet på høyt trykk.
I internasjonal patentpublikasjon WO 95/0727'1 beskrives ammonolysen av oksazolidinonmesylater.
I US patentskrift nr. 4 476 136 beskrives en fremgangsmåte for omdannelse av 5-hydroksymetylsubstituerte oksazolidinoner (III) til de tilsvarende 5(S)-aminometylsubstituerte oksazolidinoner (VII) som omfatter behandling med metansulfonylklorid, etterfulgt av kaliumftalimid, etterfulgt av hydrazin. Denne reaksjonssekvensen gir bipro-dukter som er vanskelige å skille fra det ønskede produkt.
I J. Med. Chem, 32, 1673 (1989) og Tetrahedron 45, 1323 (1989) beskrives en fremgangsmåte for omdannelse av 5-hydroksymetylsubstituerte oksazolidinoner til de tilsvarende 5S-acetamidometylsubstituerte oksazolidinoner, som omfatter behandling med metansulfonylklorid eller tosylklorid, etterfulgt av natriumazid, etterfulgt av tri-metylfosfitt eller platinadioksid/hydrogen, etterfulgt av eddiksyreanhydrid eller acetylklorid, hvorved man får det ønskede 5(S)-acetamidometylsubstituerte oksazolidinon. Det er kjent at natriumazid er en eksplosjonsrisiko.
I US patentskrift nr. 5 210 303 beskrives omdannelsen av forskjellige substituerte benzylklorider til de tilsvarende benzylaminer ved oppvarming med vandig ammoniakk i nærvær av aromatiske aldehyder for å undertrykke dialkylering. Den di-alkylerte urenhet er generelt vanskelig å fjerne, se Chem. Lett, 1057 (1978).
Oppsummering av oppfinnelsen
Det er beskrevet en fremgangsmåte for fremstilling av 5-aminometylsubstituerte oksazolidinonaminer med formel (VII)
hvor Ri er hvor X<1> er -H eller -F; hvor X<2> er -H eller -F; hvor Q<1> er:
Q 1 og X 2 er til sammen:
hvor Z<1> er: hvor Z<2> er: a) -02S-, b) -O-, c) -N(R<7>)-, d) -OS- eller e) -S-;
hvor Z<3> er:
a) -02S-, b) -O-, c) -OS- eller d) -S-;
hvor A<1> er:
a) H- eller b) CH3;
hvor A2 er:
a) H-, b) HO-, c) CH3-, d) CH3O-, e) R<2>0-CH2-C(0)-NH-, f) R<3>0-C(0)-NH-, <g>) (CrC2)alkyl-0-C(0)-, h) HO-CH2-, i) CH3O-NH-, j) (CrC3)alkyl-02C-, k) CH3-C(0)-, 1) CH3-C(0)-CH2-,
A 1 og A 9 er til sammen: b) o=
hvor R2 er:
a) H-,
b) CH3-,
c) fenyl-CH2- eller d) CH3C(0)-;
hvor R3 er:
a) (C,-C3)alkyl- eller b) fenyl-;
hvor R<4> er:
a) H- eller b) HO-;
hvor R-6 er:
a) CH3-C(0)-, b) H-C(O)-, c) C12CH-C(0)-, d) HOCH2-C(0)-, e) CH3S02-, g)F2CHC(0)-,
i)H3C-C(0)-0-CH2-C(0)-,
j)H-C(0)-0-CH2-C(0)-,
1) HC=CH-CH20-CH2-C(0)- eller m) fenyl-CH2-0-CH2-C(0)-; hvor R7 er: a) R<2>O-C(R<10>)(R<n>)-C(O)-,
b) R<3>0-C(0)-,
c) R<8->C(0)-,
f) H3C-C(0)-(CH2)2-C(0)-,
g) R<9->S02-,
i) HO-CH2-C(0)-,
j) R<16->(CH2)<2->, k) R<13->C(0)-0-CH2-C(0)-, 1) (CH3)2N-CH2-C(0)-NH-,
m) NC-CH2- eller n) F2-CH-CH2-; hvor R8 er:
a) H-,
b) (C,-C4)alkyl, c) aryl-(CH2)p,
d) C1H2C-,
e) C12HC-,
f) FH2C-,
g) F2HC- eller h) (C3-C6)sykloalkyl;
hvor R<9> er:
a) -CH3,
b) -CH2C1,
c) -CH2CH=CH2, d) aryl eller e) -CH2CN;
hvor R<10> er H- eller CH3-;
hvor R11 erH- eller CH3-; hvor R<12> er:
a) H-,
b) CH30-CH20-CH2- eller c) HOCH2-;
hvor R<13> er:
a) CH3-,
b) HOCH2-, c) (CH3)2N-fenyl eller d) (CH3)2N-CH2-;
hvor R<14> er:
a) HO-,
b) CH30-,
c) H2N-,
d) CH30-C(0)-0-, e) CH3-C(0)-0-CH2-C(0)-0-, f) fenyl-CH2-0-CH2-C(0)-0-, g) HO-(CH2)2-0-, h) CH30-CH2-0-(CH2)2-0- eller
i) CH30-CH2-0-;
hvor R<15> er:
a) H- eller b) C1-;
hvor R<16> er:
a) HO-,
b) CH3O- eller
c) F;
hvor m er 0 eller 1;
hvor n er 1-3;
hvor p er 0 eller 1;
hvor aryl er fenyl substituert med null (0) eller én (1) av de følgende:
a) -F,
b) -Cl,
c) -OCH3,
d) -OH,
e) -NH2,
<f>) -(CrC4)alkyl,
g) -0-C(O)-OCH3 eller
h) -N02,
og beskyttede former derav, som omfatter å: (1) bringe 5-hydroksymetylsubstituerte oksazolidinonalkoholer med formel
(III)
hvor R] er som definert ovenfor, i kontakt med et sulfonyleringsmiddel valgt fra gruppen bestående av forbindelser med formel (Va-Vd)
hvor ri] er 0 og n2 er 2, 3 eller 4, ni er 1 og n2 er 0 eller 1, eller ni er 2 og n2 er 0, n3 er 5 - (rij + n2), og
M3 er Cl eller Br, og
(2) det resulterende oksazolidinonsulfonat med formel (VIa-VId)
bringes i kontakt med ammoniakk ved et trykk som er mindre enn 207 kPa.
Nærmere beskrivelse av oppfinnelsen
Reaksjons skjema C beskriver fremgangsmåtene for omdannelse av de 5-hydroksymetylsubstituerte oksazolidinonalkoholer (III) til de tilsvarende 5-aminometylsubstituerte oksazolidinonaminer (VII). De 5-hydroksymetylsubstituerte oksazolidinonalkoholer (III) bringes i kontakt med et sulfonyleirngsmiddel (Va-Vd) av fire typer. Disse er M3-S02-C6Hn3(N02)nlCln2 (Va), Ot-SOrQH^tNO^Cl^ (Vb),
0(S02-F)2 (Vc) og 0(S02-CF3)2 (Vd). M3 er en uttredende gruppe som omfatter Cl- eller Br-; det er foretrukket at M3 er C1-. De 5-hydroksymetylsubstituerte oksazolidinoner (III) bringes i kontakt med et sulfonyleirngsmiddel (Va-Vd), hvorved det dannes et oksazolidi-nonsulfonatmellomprodukt (VIa-VId).
Sulfoneringsreaksjonen for omdannelse av de 5-hydroksymetylsubstituerte oksazolidinoner (III) til de tilsvarende oksazolidinonsulfonater (VI) utføres ved å bringe de 5-hydroksymetylsubstituerte oksazolidinoner (III) i kontakt med minst én molekvi-valent av sulfonyleringsmidlet (Va-Vd) i nærvær av en base i et inert oppløsningsmiddel ved ca. 0 °C. Anvendbare baser omfatter trietylamin, tributylamin, diisopropyletylamin, DABCO, DBU, DBN, n-butyllitium, etylmagnesiumklorid og ekvivalentene derav; trietylamin er foretrukket. Inerte oppløsningsmidler omfatter de fleste organiske oppløs-ningsmidler, slik som metylenklorid, THF, DMA, DMF, etylacetat og ekvivalenten derav; metylenklorid er foretrukket.
Ammonolysereaksjonen i omdannelsen av oksazolidinonsulfonatene (VI) til de tilsvarende 5-aminometylsubstituerte oksazolidinonaminer (VII) utføres under åpne eller ikke-lukkede betingelser eller under lukkede betingelser, selv om det er foretrukket å utføre den under lukkede betingelser.
I begge tilfellene utføres ammonolysereaksjonen ved å bringe oksazolidinonsulfonatene (VI) i kontakt med ammoniakk (fortrinnsvis vandig), fortrinnsvis med et oppløsningsmiddel eller blanding av oppløsningsmidler. Foretrukne oppløsningsmidler er de som oppløser både oksazolidinonsulfonatene (VI) og den vandige ammoniakk fordi ved å oppløse begge sikres kontakt mellom dem. Fremgangsmåten er imidlertid også mulig med oppløsningsmidler som bare delvis oppløser oksazolidinonsulfonatene (VI), idet ulempen er at reaksjonen generelt er senere. I tilfellet med m-nitrobenzensulfonatene er det foretrukne oppløsningsmiddel en blanding av acetonitril/isopropanol eller THF/isopropanol. Systemet settes under redusert trykk. Systemet lukkes så eller for-segles, og ammoniakken (fortrinnsvis vandig ammoniakk) tilsettes, og det varmes opp til mindre enn 50 °C, fortrinnsvis til mindre enn 40 °C, fortrinnsvis til ca. 38 °C (ca. 20,7 kPa). Ved ca. 38-40 °C er trykket ca. 0 til ca. 69 kPa, som er godt under den maksimale trykkgradering til reaktorer for generelle formål. Under disse betingelsene, ved ca. 60 °C, er trykket ca. 138 kPa. Det er foretrukket at ammonolysereaksjonen utføres ved et trykk fra ca. 0lii ca. 138 kPa, fortrinnsvis ved ca. 0 til ca. 34 kPa og ved ca. 60 °C eller lavere. Alternativt utføres reaksjonen i et åpent system ved refluks. I dette tilfellet vil temperaturen være noe lavere og reaksjonen vil kreve noe lenger tid for å bli fullført. Ammoniakken kan enten være vandig, alkoholisk eller vannfri; vandig ammoniakk er imidlertid foretrukket.
Alternativt kan kontaktbirngelsen med vandig ammoniakk utføres i nærvær av et aromatisk aldehyd (IX, Ar-CHO), fortrinnsvis salisylaldehyd. De 5-aminometylsubstituerte oksazolidinonaminer (VII) og aldehydet (IX) danner en Schiffsk base med formel (oksazolidinon-N=CH-Ar) som så hydrolyseres med vandig syre, slik det er kjent for fagfolk innen teknikken, hvorved man får de ønskede 5-aminometylsubstituerte oksazolidinonaminer (VII). Det aromatiske aldehyd (IX) kan anvendes til å undertrykke dimerdannelse.
Definisjoner og vanlige regler
Definisjonene og forklaringene nedenunder er for uttrykkene slik de er brukt gjennom hele dette dokumentet, inkludert både beskrivelsen og kravene.
I. Vanlige regler for formler og definisjoner av variable størrelser
De kjemiske formlene som representerer forskjellige forbindelser eller molekylfragmenter i beskrivelsen og kravene, kan inneholde variable substituenter i tillegg til uttrykkelig definerte strukturtrekk. Disse variable substituentene er identifisert ved hjelp av en bokstav eller en bokstav etterfulgt av en tallindeks, f.eks. " Z\" eller "Ri" hvor "i" er et helt tall. Disse variable substituentene er enten enverdige eller toverdige, dvs. at de utgjør en gruppe bundet til formelen ved hjelp av én eller to kjemiske bind-inger. For eksempel vil en gruppe Z\ utgjøres en toverdig, variabel størrelse dersom den er knyttet til formelen CH3-C(=Z1)H. Gruppene Rj og Rj ville representere enverdige, variable substituenter dersom de er knyttet til formelen CH3-CH2-C(Ri)(Rj)-H. Når kjemiske formler tegnes på en lineær måte, slik som de ovenfor, er variable substituenter inneholdt i parenteser, bundet til atomet umiddelbart til venstre for den variable substituenten som er innelukket i parentes. Når to eller flere på hverandre følgende variable substituenter er innelukket i parenteser, er hver av de på hverandre følgende variable substituenter bundet til det umiddelbart forutgående atom til venstre som ikke er innelukket i parenteser. I formelen ovenfor er således både R; og Rj bundet til det forutgående karbonatom. For ethvert molekyl med et fastlagt system for karbonatomnummerering, slik som steroider, er også disse karbonatomene betegnet som Q, hvor "i" er det hele tall som tilsvarer karbonatomantallet. For eksempel representerer C6 6-stillingen eller karbonatomantallet i steroidkjernen slik det tradisjonelt betegnes av fagfolk innen steroidkjemi. Likeledes representerer uttrykket "R^" en variabel substituent (enten enverdig eller toverdig) i C6-stillingen.
Kjemiske formler eller deler derav tegnet på en lineær måte, utgjør atomer i en lineær kjede. Symbolet"-" representerer generelt en binding mellom to atomer i kjeden. Således representerer CH3-0-CH2-CH(Ri)-CH3 en 2-substituert-l-metoksy-propanforbindelse. På en lignende måte representerer symbolet "=" en dobbeltbinding, f.eks. CH2=C(Rj)-0-CH3, og symbolet "=" representerer en trippelbinding, f.eks. HC=C-CH(R;)-CH2-CH3. Karbonylgrupper er representert på enten én av to måter: -CO- eller - C(=0)-, idet den førstnevnte er foretrukket for enkelhets skyld.
Kjemiske formler for sykliske (ring-) forbindelser eller molekylfragmenter kan representeres på en lineær måte. Forbindelsen 4-klor-2-metylpyridin kan således representeres på lineær måte ved hjelp av N<*=>C(CH3)-CH=CC1-CH=C<*>H, med den generelle regel at atomene merket med en stjerne (<*>), bindes til hverandre, noe som resul-terer i dannelsen av en ring. Likeledes kan det sykliske molekylfragment, 4-(etyl)-l-piperazinyl, representeres ved hjelp av -N<*->(CH2)2-N(C2H5)-CH2-C<*>H2.
Rigid syklisk (ring-) struktur for hvilke som helst forbindelser her definerer en orientering når det gjelder planet til ringen for substituenter bundet til hvert karbonatom i den rigide ringforbindelse. For mettede forbindelser som har to substituenter bundet til et karbonatom som er del av et ringsystem, -C(Xi)(X2)-, kan de to substituentene være i enten en aksial eller ekvatorial stilling i forhold til ringen og kan skifte mellom aksial/ekvatorial. Stillingen til de to substituentene i forhold til ringen og hverandre forblir imidlertid fast. Selv om begge substituentene til tider kan ligge i planet til ringen (ekvatorial) snarere enn over eller under planet (aksial), er én substituent alltid over den andre. I kjemiske strukturformler som viser slike forbindelser, vil en substituent (Xi) som er "under" en annen substituent (X2), identifiseres som å være i alfa- ( a-) konfigurasjon og identifiseres ved hjelp av en brutt, streket eller prikket linjebinding til karbonatomet, dvs. ved hjelp av symbolet"—" eller "...". Den tilsvarende substituent bundet "over" (X2) den andre (Xi), identifiseres som å være i beta- (0-) konfigurasjon og er angitt ved hjelp av en ubrutt linjebinding til karbonatomet.
Når en variabel substituent er toverdig, kan valensene være slått sammen eller hver for seg, eller begge kan være i definisjonen av den variable størrelse. For
eksempel vil en variabel Rj bundet til et karbonatom som -C(=R;)-, være toverdig og være definert som okso eller keto (som således danner en karbonylgruppe (-CO-)), eller som to separat bundne enverdige, variable substituenter a-Rj.j og /3-Rj.k. Når en toverdig, variabel størrelse, R;, er definert til å bestå av to enverdige, variable substituenter, er den vanlige
regel som brukes for å definere den to verdige, variable størrelse, av formen "a-Rj.j :|3-Rj_k" eller en eller annen variant derav. I et slikt tilfelle er både a-Rj.j og /3-Rj.k bundet til karbonatomet, hvorved man får -C(a-Rj.j)(/3-Rj.k)-. For eksempel når den toverdige, variable størrelse er R$, er -C(=Re)- definert til å be-stå av to enverdige, variable substituenter, hvor de to enverdige, variable substituentene er a-R^i/S-R^,.... a-R6.9:/3-
R^-io, etc, hvorved man får -C(a-R6.i)(j3-R6_2)-,.... -Qa-R^X/S-R^io)-, etc. På samme måte er, for den toverdige, variable størrelse Rn, -C(=Rn)-, to enverdige, variable substituenter a-Rn_i:j8-Rn.2. For en ringsubstituent som det ikke foreligger separate a- og jS-orienteringer for (f.eks. på grunn av tilstedeværelsen av en karbon-karbon-dobbeltbinding i ringen), og for en substituent bundet til et karbonatom som ikke er del av en ring, anvendes fortsatt den ovenfor nevnte generelle regel, men a- og /3-betegn-elsene utelates.
Akkurat som en toverdig, variabel størrelse kan defineres som to separate, enverdige, variable substituenter, kan to separate, enverdige, variable substituenter defineres slik at de til sammen danner en toverdig, variabel størrelse. For eksempel kan, i formelen -Ci(Ri)H-C2(Rj)H- (Ci og C2 definerer vilkårlig hhv. et første og et andre karbonatom) Rj og Rj defineres slik at de til sammen danner (1) en andre binding mellom Ci og C2, eller (2) en toverdig gruppe, slik som oksa (-0-), og formelen beskriver derved et epoksid. Når Rj og Rj til sammen danner en mer kompleks enhet, slik som gruppen -X-Y-, er orienteringen av enheten slik at Ci i formelen ovenfor er bundet til X og C2 er
bundet til Y. Etter en vanlig regel betyr således betegnelsen "... Rj og Rj til sammen danner -CH2-CH2-0-CO-..." et lakton hvor karbonyldelen er bundet til C2. Når de betegnes
som "... Rj og Rj danner til sammen -CO-0-CH2-CH2-", betyr regelen et lakton hvor karbonyldelen er bundet til Ci.
Karbonatominnholdet i variable substituenter er angitt på én av to måter.
Ved den første metode gjøres det bruk av et prefiks til hele navnet til den variable størrelse, slik som "C1-C4", hvor både "1" og "4" er hele tall som representerer det minimale og det maksimale antall av karbonatomer i den variable størrelse. Prefikset er atskilt fra den variable størrelse ved hjelp av et mellomrom. For eksempel representerer "Ci-C4-alkyl" alkyl med fra og med 1 til og med 4 karbonatomer (inkludert isomere former derav med mindre en uttrykkelig angivelse om det motsatte er angitt). Over alt hvor dette enkeltprefikset er angitt, indikerer prefikset at hele karbonatominnholdet i den variable størrelse er definert. C2-C4-alkoksykarbonyl beskriver således en gruppe CH3-(CH2)n-0-CO- hvor n er 0, 1 eller 2. Ved hjelp av den andre metoden er karbonatominnholdet i bare hver del av definisjonen angitt separat ved å innelukke "C;-Cj"-betegnelsen i parenteser og plassere den umiddelbart (ikke noe mellomliggende åpenrom) før den delen av definisjonen som defineres. Ved hjelp av denne valgfrie regel har (CrC3)alkoksy-karbonyl den samme betydning som C2-C4-alkoksykarbonyl ettersom "CrC3" henviser bare til karbonatominnholdet i alkoksygruppen. Selv om både C2-C6-alkoksyalkyl og (Cr C3)alkoksy(CrC3)alkyl definerer alkoksyalkylgrupper som inneholder fra 2 til- 6 karbonatomer, atskiller likeledes de to definisjonene seg fra hverandre etter som den første definisjonen gjør det mulig både for alkoksy- og alkyldelen alene å inneholde 4 eller 5 karbonatomer, mens den sistnevnte defini-sjonen begrenser begge disse gruppene til 3 karbonatomer.
Når kravene inneholder en ganske kompleks (syklisk) substituent, vil det ved slutten av uttrykket som navngir/betegner den bestemte substituenten, være en angivelse i (parenteser) som vil tilsvare det samme navn/den samme betegnelse i ett av reaksjonsskjemaene som også vil angi den kjemiske strukturformel til den bestemte substituent.
1 II. Definisjoner
Alle temperaturer er i grader celsius.
TLC henviser til tynnsjiktskromatografi.
THF henviser til tetrahydrofuran.
DMF henviser til dimetylformamid.
; DBU henviser til 1,8-diazabisyklo[5.4.0]undek-7-en.
DBN henviser til l,5-diazabisyklo[4.3.0]non-5-en.
DABCO henviser til l,4-diazabisyklo[2.2.2]oktan.
DMA henviser til dimetylacetamid.
Saltoppløsning henviser til en vandig, mettet nalxiurnkloridoppløsning.
Kromatografi (kolonne- og hurtigkromatografi) henviser til rensing/separa-sjon av forbindelser uttrykt som (bærer, elueringsmiddel). Det skal forstås at de passende fraksjoner slås sammen og konsentreres, hvorved man får den eller de ønskede forbindelser.
IR henviser til infrarød spektroskopi.
CMR henviser til 13C magnetisk resonansspektroskopi, kjemiske skift er angitt i ppm (5) under TMS.
NMR henviser til kjerne- (proton-) magnetisk resonansspektroskopi, kjemiske skift er rapportert i ppm (5) under tetrametylsilan.
- <j) henviser til fenyl (C6H5).
[ a] D 25 henviser til rotasjons vinkelen til planpolarisert lys (spesifikk optisk rotasjon) ved 25 °C med natrium D-linjen (589A).
MS henviser til massespektrometri uttrykt som m/e, m/z eller masse/lad-ningsenhet. [M + H]<+> henviser til det positive ion til et opphav pluss et hydrogenatom. EI henviser til elektronstøt. CI henviser til kjemisk ionisering. FAB henviser til hurtigatom-bombardement.
HRMS henviser til høyoppløsningsmassespektrometri.
Farmasøytisk akseptabel henviser til de egenskapene og/eller stoffene som er akseptable for pasienten ut fra et farmakologisk/toksikologisk synspunkt, og for den kjemikeren som fremstiller farmasøytikumet, ut fra et fysikalsk/kjemisk synspunkt med hensyn til sammensetning, formulering, stabilitet, pasientaksept og biologisk tilgjengelighet.
Når det anvendes oppløsningsmiddelpar, er forholdene mellom oppløsnings-midler som anvendes, volum/volum.
Når oppløseligheten til et fast stoff i et oppløsningsmiddel anvendes, er for-holdet mellom det faste stoff og oppløsningsmidlet vekt/volum.
NNNNNN-NN-N henviser til registreringsnummer fra Chemical Abstracts Service (CAS, Columbus, Ohio) hvor hver "N" er et helt tall fra og med 0 til og med 9, men hvor nuller først i 6-tallsdelen av nummeret er utelatt. Registreringsnummer tildeles en bestemt kjemisk forbindelse ved hjelp av CAS-kriterier, forutsatt at forbindelsen er blitt funnet å eksistere og at den er blitt karakterisert på en eller annen måte. Forbindelser publisert fra omtrent 1967 og til nå, registreres offentlig, og registreringsnummeret er nøkkelen for å finne referanser i CAS-databasen for en slik registrert forbindelse. CAS-databasen er allment tilgjengelig fra flere databaseleverandører, slik som STN Inter-national, System Development Corporation (SDC) Orbit Search Service, Lockheed Dialog, Bibliographic Retrieval Systems, Questrel, etc. CAS-registreringsnummere er tatt med i eksemplene for noen av forbindelsene som er blitt registrert.
"psig" henviser til manometertrykk ("gauge pressure") som er likt trykk (i psi) minus 1 atmosfære (14,7 psi).
Eksempler
Uten noen nærmere utdypning, menes det at fagfolk innen teknikken ved å
anvende den forutgående beskrivelse, kan praktisere foreliggende oppfinnelse i dens full-stendige omfang. De etterfølgende, nærmere eksempler beskriver hvordan de forskjellige forbindelsene og mellomproduktene fremstilles, og/eller hvordan fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen utføres. Fagfolk innen teknikken vil med en gang anerkjenne passende variasjoner fra fremgangsmåten, både med hensyn til reaktanter og med hensyn til reak-sjonsbetingelser og -teknikker.
Eksempel 1
( R)-[ N- 3- r3- fluor- 4-[ N- l-(' 4- karbobenzoksv) piperazinvllfenvll- 2- okso- 5- oksazolidinyl]-metanol ( III) ( mellomprodukt)
En blanding av N-karbobenzoksy-3-fluor-4-(N-karbo-benzoksypiperazinyl)anilin (II, J. Med. Chem, 39(3), 673 (1996)), 100 g 98,4% rent materiale, 0,2133 mol) i DMAC (300 ml) avkjøles til 0 °C. I en separat kolbe avkjøles en blanding av t-amylalkohol (75 ml, 60,37 g, 0,685 mol, 3,23 ekv.) og heptan (75 ml) til - 10 °C og behandles med n-butyllitium i heptan (290 ml, 203 g 14,4% vekt/volum oppløs-ning, inneholdende 29,2 g eller 0,456 mol = 2/15 ekv. n-butyllitium), idet temperaturen holdes under 10 °C. Litium-t-amylat-blandingen tilsettes så til N-karbobenzoksy-3-fluor-4-(N-karbobenzoksypiperazinyl)anilinet (II) idet temperaturen holdes under 10 °C.
Ublandet S-(+)-3-klor-l,2-propandiol (I, CAS nr. 60827-45-4, 22 ml, 29,1 g, 0,263 mol, 1,24 ekv.) tilsettes så, idet det skylles med en liten mengde heptan. Reaksjonsblandingen omrøres så ved 20-25 °C og overvåkes ved hjelp av TLC (metanol/metylenklorid; 5/95) inntil reaksjonen er fullstendig. Reaksjonsblandingen tilsettes så til en blanding av eddiksyre (40 ml, 42,0 g, 0,699 mol, 3,29 ekv.) i metanol (700 ml) og vann (700 ml). Den dannede oppslemming omrøres ved 20-25 °C i 30 minutter, avkjøles til 0 °C, omrøres ved 0 °C i 30 minutter og filtreres. Kaken vaskes med metanol/vann (50/50) og tørkes under redusert trykk, hvorved man får tittelforbindelsen, TLC (metylenklorid/metanol, 95/5) Rf = 0,43.
Eksempel 2
( R)- [ N- 3- |" 3- fluor- 4- fN- 1 -( 4- karbobenzoks v) piperazinvn fen yl] - 2- okso- 5- oksazolidin yl] - metanol ( III) ( mellomprodukt)
t-amylalkohol (0,967 g, 10,97 mmol, 2,571 ekv.) avkjøles til 10 °C. Butyllitium (4,3 ml, 2,5 M i heksaner, 10,8 mmol, 2,5 ekv.) tilsettes med omrøring mens temperaturen holdes ved mindre enn 5 °C.
N-karbobenzoksy-3-fluor-4-(N-karbobenzoksypiperazinyl)anilin (II, 1,9780 g, 4,267 mmol, 1,000 ekv.) og dimetylacetamid (6,2 ml) blandes, det omrøres og avkjøles til -25 °C, hvorved man far en tynn oppslemming. Litium-t-amylat-blandingen tilsettes så til N-benzyloksykarbonyl-3-fluor-4-((4-benzyloksykarbonyl)-1 -piperazinyl)anilin-blandingen (II) mens det opprettholdes mindre enn -20 °C. Den resulterende blanding varmes opp til 0 °C, og S-(+)-3-klor-l,2-propandiol (I, 0,5672 g, 5,131 mmol, 1,20 ekv.) tilsettes. Den resulterende blanding varmes opp til 21 °C og omrøres i 7,5 timer. Reaksjonsblandingen tilsettes til en blanding av metanol (28 ml) og iseddik (0,73 ml, 12,75 mmol) ved 20-22 °C. Den resulterende oppslemming avkjøles så til -30 °C, og produktet samles opp ved vakuumfiltrering og vaskes med metanol ved -30 °C. De faste stoffene tørkes i en nitrogenstrøm, hvorved man får tittelforbindelsen, TLC (elueringsmiddel kloroform/metanol, 90/10), Rf = 0,67; CMR (CDC13) 43,91, 46,39, 50,58, 62,60, 67,29, 72,89, 107,21, 107,56, 113,85, 119,36, 127,92, 128,09, 128,52, 133,51, 133,65, 136,05, 136,17, 136,57, 153,91, 154,80, 155,25 og 157,17 5; NMR (CDC13) 7,43, 7,31-7,37, 7,09, 6,88, 5,15, 4,67-4,90, 3,89-3,99, 3,67-3,74, 3,66, 3,25 og 2,98 5; MS (CI, m/e) - 430 (100%, P+l).
Eksempel 3
( R)-[ N- 3-( 3- fluor- 4-( 4- morfolinvlfenvl)- 2- okso- 5- oksazolidinyl] metanol ( III)
( mellomprodukt)
Tetrahydrofuran (3,0 ml) og t-amylalkohol (0,66 ml, 6,03 mmol, 2,00 ekv.) blandes. Butyllitium (1,8 ml, 2,5 M i heksaner, 4,55 mmol, 1,5 ekv.) tilsettes med om-røring og mens temperaturen holdes under 2,5 °C.
N-karbobenzoksy-3-fluor-4-morfolinylanilin (II, J. Med. Chem, 39(3), 673
(1996), 0,9942 g, 3,009 mmol, 1,000 ekv.) og tetrahydrofuran (3,5 ml) blandingsomrøres og avkjøles. Litium-t-amylat-blandingen tilsettes så til karbamatblandingen (II) mens temperaturen holdes lavere enn 8 °C, og det skylles med tetrahydrofuran (1 ml).
Tetrahydrofuran (3,2 ml) og S-(+)-3-klor-l,2-propandiol (I, 0,299 ml, 3,58 mmol, 1,19 ekv.) blandes. Blandingen avkjøles til -16 °C, og kalium-t-butoksid (3,2 ml, 1,0 M i tetrahydrofuran, 3,2 mmol, 1,07 ekv.) tilsettes mens temperaturen holdes lavere enn -10 °C. Den resulterende oppslemming omrøres ved -14 til 0 °C i 1 time, tilsettes så til litiumanionblandingen mens begge blandingene holdes ved 0 °C og skylles så inn med THF (2 ml). Den resulterende oppslemming omrøres ved 20-23 °C i 2 timer, avkjøles så til 6 °C, og en blanding av sitronsyremonohydrat (0,4459 g, 2,122 mmol, 0,705 ekv.) i vann (10 ml) tilsettes. De resulterende væskefaser separeres, og den nedre vannfase vaskes med etylacetat (12 ml). De organiske lag slås sammen, og oppløsningsmiddel fjernes under redusert trykk inntil det blir tilbake en nettovekt på 9,73 g. Heptan (10 ml) og vann (5 ml) tilsettes, og oppløsningsmiddel fjernes ved hjelp av redusert trykk inntil et totalvolum på 5 ml er tilbake. Det utfelte produkt samles opp ved vakuumfiltrering og vaskes med vann (7 ml). De faste stoffene tørkes i en nitrogenstrøm, hvorved man får tittelforbindelsen, TLC (kloroform/metanol, 95/5) Rf = 0,23; CMR (CDC13) 46,42, 51,01, 62,58, 73,07,107,29,107,64,113,94, 118,80, 118,85, 128,28, 128,61, 133,15, 133,29, 136,26, 136,38, 153,82, 154,92 og 157,08 5; NMR (CDC13) 7,42, 7,32-7,37, 7,10, 4,67-4,75, 3,90-4,00, 3,86, 3,70-3,73, 3,44 og 3,03 5; MS (EI, m/e) = 296.
Alternativt kan råproduktet ekstraheres med metylenklorid. Oppløsnings-midlet fjernes under redusert trykk. De faste stoffene oppløses på nytt i varmt etylacetat, heptan tilsettes, blandingen avkjøles og tittelforbindelsen utvinnes.
Eksempel 4
( R)-[ N- 3- r3- fluor- 4-[ N- l-( 4- karbobenzoksv) piperazinyllfenyll- 2- okso- 5- oksazolidinvn-metanol ( III) ( mellomprodukt)
En oppløsning av t-amylalkohol (75 ml, 60,3 g, 0,68 m) og heptan (75 ml) omrøres og avkjøles til -10 °C. Blandingen behandles med n-butyllitium i heptan (1,6 M, 0,46 m, 290 ml) i løpet av en 30 minutters periode mens det opprettholdes en temperatur
< 10 °C. Etter 30 minutter tilsettes blandingen av litium-t-amylat til en blanding av N-karbobenzoksy-3-fluor-4-(N-karbobenzoksypiperazinyl)anilin (II, 100 g, 0,22 m) og dimetylacetamid (300 ml) ved 0 °C mens det opprettholdes en temperatur < 10 °C. Blandingen omrøres i 30 minutter og behandles så med S-(+)-3-klor-l,2-propandiol (I, 22 ml, 0,26 m). Avkjølingen fjernes, og blandingen får varmes opp til 20-25 °C. Reaksjonen overvåkes ved hjelp av TLC og bedømmes som fullstendig etter ca. 8 timer. Reaksjonsblandingen helles over i en blanding av metanol (700 ml), vann (700 ml) og eddiksyre (40 ml), og det omrøres i 30 minutter ved 20-25 °C og omrøres så i 30 minutter med avkjøling til 0 °C. Blandingen filtreres, vaskes med vandig metanol (50/50) og tørkes under redusert trykk ved 45 °C, hvorved man får tittelforbindelsen, TLC (silikagel; metanol/metylenklorid, 5/95) Rf = 0,5. (90,3% utbytte).
Eksempel 5
3 - nitrobenzensulfonatester-( R)- |" N- 3 -\ 3 - fluor- 4- f N- 1 -( 4- karbobenzoksy) pipera-zinvnfenvl" l- 2- okso- 5- oksazolidinyl~ lmetanol ( VI) ( mellomprodukt)
En blanding av (R)-[N-3-[3-fluor-4-[N-l-(4-karbobenzoksy)-piperazinyl]fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metanol (III, eksempel 1,43 g, 0,1 m) og metylenklorid (500 ml) behandles med trietylamin (32 ml, 0,23 m) og avkjøles til -5 °C. Til denne blandingen tilsettes en blanding av 3-nitrobenzensulfonylklorid (CAS nr. 121-51-7, 32 g, 0,14 ml) i metylenklorid (60 ml) mens temperaturen holdes lavere enn 10 °C i løpet av en periode på 1 time. Reaksjonen overvåkes ved hjelp av TLC og bedømmes som fullstendig etter 45 minutter. Blandingen fortynnes med metylenklorid (500 ml) og vaskes så med vann (2 x 600 ml). Den organiske fase vaskes så med saltsyre (IN,
400 ml) og konsentreres til en tykk rest. Resten fortynnes med metanol (200 ml), og det omrøres i 1,5 time. De faste stoffene filtreres, vaskes med metanol og tørkes under
redusert trykk ved 40 °C over natten, hvorved man får tittelforbindelsen, TLC (silikagel; metanol/metylenklorid, 5/95) Rf = 0,75.
Eksempel 6
(, S)- N-[[ 3- r3- fluor- 4- rN- l-( 4- karbobenzoksv) piperazinyl] fenyll- 2- okso- 5- oksazolidinyll-metyl] acetamid ( VID
En oppslemming av 3-nitrobenzensulfonatester-(R)-[N-3-[3-fluor-4-(N-l-(4-karbobenzoksy)piperazinyl]fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metanol (VI, eksempel 5, 50 g, 0,081 ml), isopropanol (250 ml), acetonitril (400 ml) og vandig ammonium-hydroksid (29 vekt% ammoniakk, 500 ml) varmes opp ved 40 °C i 3,5 timer. Blandingen behandles så med mer vandig ammoniakk (100 ml), og det omrøres i 20 timer. Reaksjonen overvåkes ved hjelp av TLC og bedømmes som fullstendig på dette tidspunkt. Blandingen konsentreres under redusert trykk med varme og oppslemmes i metylenklorid/vann (1 250 ml/750 ml). Fasene separeres, og den organiske fase konsentreres, hvorved man får en rest.
Resten oppløses i metylenklorid (2 1) og behandles med trietylamin (20 ml, 0,14 m). Blandingen behandles så med eddiksyreanhydrid (10 ml, 0,11 m) ved 20-25 °C i løpet av 10 minutter. Acetyleringen overvåkes ved hjelp av TLC og bedømmes fullstendig etter 15 minutter. Den organiske blanding vaskes med vann (2 x 400 ml) og konsentreres så til et fast stoff. De faste stoffene rekrystalliseres fra etanol (400 ml), filtreres og tørkes under redusert trykk, hvorved man får tittelforbindelsen, TLC (silikagel; metanol/metylenklorid, 5/95) Rf — 0,6.
Eksempel 7
3- nitrobenzensulfonatester-( R)-[ N- 3-[ 3- fluor- 4-[" N- l-( 4- karbobenzoksv) piperazinyllfenyll- 2- okso- 5- oksazolidinyllmetanol ( VI) ( mellomprodukt)
Til en oppslemming av (R)-[N-3-[3-fluor-4-[N-l-(4-karbobenzoksy)-piperazinyl]fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metanol (III, eksempel 1, 5,086 g, 11,86
mmol) i metylenklorid (50 ml) og trietylamin (2,0 ml, 14,38 mmol) ved 0 °C tilsettes det dråpevis i løpet av 6 minutter en oppløsning av 3-nitrobenzensulfonylklorid (V) i metylenklorid (0,356 M, 33,4 ml, 11,89 mmol). Etter omrøring i 3,25 timer tilsettes ytterligere 3,4 ml (1,21 mmol) av den 0,356 M oppløsning av 3-nitrobenzensulfonylklorid (V). Etter omrøring i 1,75 time tilsettes saltsyre (1 N, 50 ml). Fasene separeres, og vannfasen ekstraheres med metylenklorid. De kombinerte, organiske faser vaskes med saltopp-løsning, tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres. Konsentratet krystalliseres fra varm metylenkloird/metanol, hvorved man får tittelforbindelsen, smp. = 155-157 °C; NMR (CDC13, 400 MHz) 8,72, 8,51, 8,23, 7,81, 7,35, 7,01, 6,91, 5,17, 4,85, 4,44, 4,39, 4,09, 3,85, 3,68 og 3,01 5; CMR (CDC13, 100 MHz) 44,26, 46,81, 50,91, 67,64, 69,54, 69,91, 107,85, 114,32, 119,85, 123,55, 128,30, 128,47, 128,91, 129,15, 131,51, 133,71,
136,99, 137,70, 148,71, 153,62, 155,57 og 155,88 5; IR (mineralolje) 1744, 1703, 1528, 1520, 1367, 1347, og 1192 cm-<1>; MS (EI, M/Z) 614, 411, 107, 91, 79, 65 og 56; [a]D 78 0 (c = 0,9812, CHC13); TLC (etylacetat/heksan, 3/1) Rf = 0,43.
Eksempel 8
2- nitrobenzensulfonatester-( R)- [ N- 3 - [ 3 - fluor- 4- [ N- 1 -( 4- karbobenzoksv) piperazinvl" 1-fenvl]- 2- okso- 5- oksazolidinyHmetanol ( VI) ( mellomprodukt)
Ved å følge den generelle fremgangsmåte ifølge eksempel 5 (for 3-nitro-benzensulfonylesteren, (VI)) og lage ikke-avgjørende variasjoner, behandles (R)-[N-3-[3-fluor-4-[N-1 -(4-karbobenzoksy)piperazinyl]fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metanol (III, eksempel 1, 1,106 g, 2,578 mmol) med trietylamin (0,54 ml, 3,882 mmol) og 2-nitrobenzensulfonylklorid av kommersiell finhetsgrad (V, 679 mg, 3,064 mmol), hvorved man får tittelforbindelsen, NMR (CDC13, 400 MHz) 8,15, 7,82, 7,37, 7,06, 6,94, 5,17, 4,89, 4,59, 4,50, 4,10, 3,98, 3,69 og 3,03 5; IR (mineralolje) 1757, 1697, 1517, 1445, 1423, 1376, 1237 og 1188 cm"<1>; MS (EI, M/Z; rel. rikelighet): 614 (18,3, M<+>), 91 (100), 69 (23,8) og 56 (52,9); TLC (etylacetat/heksan, 3/1) Rf = 0,31.
Eksempel 9
2, 4- dinitrobenzensulfonatester-( R)- rN- 3- r3- fluor- 4- rN- 1 -( 4- karbobenzoksv)-piperazinyllfenyl1- 2- okso- 5- oksazolidinvl"[ metanol ( VI) ( mellomprodukt)
Ved å følge den generelle fremgangsmåte ifølge eksempel 5 (for 3-nitro-benzensulfonylesteren) og lage ikke-avgjørende variasjoner, behandles (R)-[N-3-[3-fluor-4-[N-l-(4-karbobenzoksy)piperazinyl]fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metanol (III, eksempel 1, 1,094 g, 2,550 mmol) med trietylamin (0,55 ml, 3,950 mmol) og 2,4-dinitro-benzensulfonylklorid av kommersiell finhetsgrad (833 mg, 3,124 mol), hvorved man får tittelforbindelsen, NMR (CDCI3, 400 MHz) 8,59, 8,38, 7,35, 7,02, 5,17, 4,88, 4,74, 4,58, 4,10, 3,98, 3,71 og 3,05 5; IR (mineralolje) 1756,1697, 1554, 1541, 1517, 1351, 1237 og 1189 cm"<1>; MS (FAB, M/Z, rel. rikelighet) 660 (21,3, [M+H]<+>), 659 (24,2, M<+>), 102 (76,5) og 91 (100); TLC (etylacetat/heksan, 3/1) Rf = 0,41.
Eksempel 10
( R)- fN- 3 - [ 3 - fluor- 4- fN- 1 -( 4- karbobenzoksv) piperazinyll fen vil - 2- okso- 5- oksazolidinyll - metanol- 4- klorbenzensulfonatester ( VI) ( mellomprodukt)
Til en oppslemming av (R)-[N-3-[3-fluor-4-[N-l-(4-karbobenzoksy)-piperazinyl]fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metanol (III, eksempel 1, 3,450 g, 8,034 mmol) i metylenklorid (40 ml) og trietylamin (2,55 ml, 18,3 mmol) ved -12 °C tilsettes 4-klorbenzensulfonylklorid (V, Aldrich Chemical Co. - handelsvare, 2,298 g, 10,88 mmol) som et fast stoff, alt på én gang. Blandingen omrøres i et 0 °C bad i 2,5 timer, vaskes så med vann (2x35 ml) og 1 N saltsyre (35 ml). De organiske ekstrakter konsentreres til 20 ml totalvolum, og metanol (50 ml) tilsettes. Utfellingen samles opp ved hjelp av vakuumfiltrering, vaskes med metanol, tørkes og oppløses på nytt i metylenklorid (55 ml). Blandingen konsentreres til en oppslemming som veier 32 g, og metanol (11 ml) tilsettes. Utfellingen samles opp ved vakuumfiltrering, vaskes med metanol og tørkes. De faste stoffene oppløses så i metylenklorid (58 ml) og kolonnekromatograferes (silikakolonne, 93 g 40-63 /mi; eluert med 450 ml hver av de følgende blandinger av etylacetat og sykloheksan i forholdene 25/75; 35/65; 45/55; 55/45; idet de siste 50% av elueringsmiddel samles opp). Det oppsamlede elueringsmiddel konsentreres til 200 ml, og 200 ml heptan tilsettes. Utfellingen samles opp ved hjelp av vakuumfiltrering og tørkes, hvorved man får tittelforbindelsen; TLC (silikagel; metanol/kloroform 5/95) Rf = 0,53; MS (FAB, M/Z) = 604,7 (100%, [P+H]<+>); NMR (DMSO-d*, 300 MHz) 7,93, 6,7, 7,75, 7,48-7,32, 7,12-7,03, 5,12, 4,93-4,92, 4,40, 4,09, 3,69, 3,57 og 2,96 5; CMR (DMSO-dé, 75 MHz) 43,51,45,84, 50,22, 66,33, 69,75, 70,75, 106,63, 114,08, 119,83, 127,59,127,87,128,43, 129,62, 130,00, 133,31, 133,63, 135,52, 136,84, 139,63, 153,54, 154,40 og 154,62 8.
Eksempel 11
rRVrN- 3- r3- fluor- 4- rN- l-( 4- karbobenzoksv) piperazinvllfenvll- 2- okso- 5-oksazolidinvl"| metanol- 2, 5- diklorbenzensulfonatester ( VI) ( mellomprodukt)
Til en oppslemming av (R)-[N-3-[3-fluor-4-[N-l-(4-karbobenzoksy)-piperazinyl]fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metanol (III, eksempel 1, 3,439 g, 8,008 mmol) i metylenklorid (40 ml) og trietylamin (2,55 ml, 18,3 mmol) ved -8 °C tilsettes 2,5-diklorbenzensulfonylklorid (V, Aldrich Chemical Co. - handelsvare, 2,675 g, 10,90 mmol) som et fast stoff, alt på én gang. Blandingen omrøres i et 0 °C bad i 2,5 timer og vaskes så med vann (2x35 ml) og 1 N saltsyre (35 ml). De organiske ekstrakter konsentreres så til 12,0 g som kolonnekromatograferes (silikakolonne, 108 g, 40-63 /mi; eluert med 450 ml hver av de følgende blandinger av etylacetat/sykloheksan i forholdene 10/90, 20/80, 30/70, 40/60 og 60/40, idet de siste 20% elueringsmiddel samles opp). Det oppsamlede elueringsmiddel konsentreres, og 300 ml metanol tilsettes. Utfellingen samles opp ved vakuumfiltrering, vaskes med metanol og tørkes, hvorved man får tittelforbindelsen, TLC (silikagel; metanol/kloroform 5/95) Rf = 0,66; MS (FAB, M/Z) = 638,6 (100%), [P+H]<+>); NMR (CDC13, 300 MHz) 8,04, 7,57-7,32, 7,06, 6,91, 5,16, 4,89-4,47, 4,42, 4,08, 3,93, 3,67 og 3,01 5; CMR (CDC13, 75 MHz) 43,93, 45,51, 50,56, 67,26, 69,16, 69,46, 107,55, 113,98, 119,41, 127,92, 128,10, 128,54, 131,21, 131,46, 132,97, 133,44, 133,50, 134,68, 135,15, 136,45, 136,61, 153,36, 155,22 og 155,53 5.
Eksempel 12
(' R)-[ N- 3-|" 3- fluor- 4-[ N- l-(' 4- karbobenzoksv) piperazinyllfenyl]- 2- okso- 5- oksazolidinvl]-metanol- 4- nitrobenzensulfonatester ( VI) ( mellomprodukt)
Til en oppslemming av (R)-[N-3-[3-fluor-4-[N-l-(4-karbobenzoksy)-piperazinyl]fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metanol (III, eksempel 1, 3,437 g, 8,003 mmol) og 4-nitrobenzensulfonylklorid (V, 75% rent teknisk materiale, Aldrich Chemical Co. - handelsvare, 3,077 g, 10,41 mmol) i metylenklorid (32 ml) ved 0 °C tilsettes trietylamin (2,23 ml, 16,0 mmol). Blandingen omrøres i et 0 °C bad i 1 time, og vann (1 ml) tilsettes så, og blandingen omrøres ved 20-25 °C i 30 minutter. Metylenklorid (75 ml) tilsettes, og blandingen vaskes med saltsyre (5%, 50 ml), så natriumbikarbonat (5%, 50 ml) og tørkes på magnesiumsulfat. De organiske ekstrakter konsentreres så, og konsentratet tas opp i kokende etylacetat/sykloheksan (1/1, 10 ml) og kolonnekromatograferes (silikagel, 4 cm X 6", 40-63 /im; under eluering med ca. 400 ml hver av de følgende blandinger av etylacetat og sykloheksan i forholdene 20/80, 30/70, 40/60, 50/50, 60/40 og 70:30, idet de siste omtrent 45% elueringsmiddel samles opp). De passende fraksjoner slås sammen og konsentreres til et fast stoff som oppløses i 70 ml metylenklorid og 50 ml etylacetat. Blandingen konsentreres til 50 ml to ganger, og sykloheksan (50 ml) tilsettes etter hver konsentrering. Utfellingen samles opp ved hjelp av vakuumfiltrering, vaskes med sykloheksan og tørkes, hvorved man får tittelforbindelsen, TLC (silikagel; etylacetat/sykloheksan 60/40) Rf = 0,37; NMR (CDC13, 300 MHz) 8,36, 8,07, 7,38-7,29, 7,03, 6,89, 5,15,4,86-4,80, 4,39, 4,07, 3,80, 3,67 og 3,00 5; CMR (CDC13, 75 MHz) 43,85,46,34, 50,45, 67,20, 69,17, 69,57, 107,64, 113,88, 119,34, 124,63, 127,85, 128,05, 128,49, 129,26, 132,67, 136,48, 136,57, 140,75, 150,95, 153,29, 155,14 og 155,40 6.
Eksempel 13
(" S)- fN- 3.-[ 3- fluor- 4- fN- l-( 4- karbobenzoksv) piperazinvl1fenyl1- 2- okso- 5- oksazolidinvn-metylamin ( VII)
Under nitrogen ved 40 °C blandes 3-nitrobenzensulfonatester-(R)-[N-3-[3-fluor-4-[N-1 -(4-karbobenzoksy)piperazinyl]fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metanol (VI, eksempel 5, 1,0099 g, 1,643 mmol), isopropanol (5,6 ml), acetonitril (9,0 ml), benz-aldehyd (0,50 ml, 4,92 mmol) og vandig ammoniakk (29,8 vekt%, 9,5 ml, 148,6 mmol). Blandingen omrøres ved 40 °C i 21,5 timer og konsentreres så under redusert trykk. Toluen (13,3 ml) og etanol (6,0 ml) tilsettes, og blandingen varmes opp i et 70 °C bad. Sitronsyremonohydrat (2,433 g, 11,58 mmol) ble så tilsatt i løpet av 3,5 timer og fasene separert ved 64 °C. Den organiske fase vaskes med vann (2,5 ml) ved 64 °C. De kombinerte vannlag vaskes med toluen (10 ml) ved 64 °C. Toluen (10 ml) tilsettes så til vann-blandingen, og blandingen avkjøles til 0 °C. Utfellingen samles opp ved vakuumfiltrering, vaskes med 0 °C toluen (10 ml) og 0 °C vann (10 ml) og tørkes til et fast stoff. En del av dette faste stoff (0,7301 g) oppslemmes i vann (10 ml) og metylenklorid (10 ml), og pH reguleres fra 2,78 til 13,92 med vandig natriumhydroksid (50%, 0,3915 g, 4,90 mmol) ved -4 til -2 °C. Blandingen varmes opp til 20-25 °C og sonikeres med omrøring i 0,5 time. Metylenklorid (55 ml), mettet, vandig natriumklorid (5 ml) og vann
(35 ml) tilsettes, og fasene separeres. Vannfasen vaskes to ganger med metylenklorid (25 ml), og de kombinerte, organiske stoffer tørkes på natriumsulfat, filtreres og konsentreres under redusert trykk. Toluen (5 ml) tilsettes, etterfulgt av en sakte tilsetning av heptan
(25 ml). Den resulterende utfelling samles opp ved vakuumfiltrering, vaskes med heptan (20 ml) og tørkes, hvorved man får tittelforbindelsen, TLC (silikagel; metanol/kloroform 10/90) Rf = 0,32; MS (EI), M/Z (relativ styrke) = 428 (28%, M<+>), 252 (15%), 92 (32%), 91 (100%); NMR (CDC13, 300 MHz) 7,46, 7,38-7,27, 7,12, 6,90, 5,16, 4,69-4,60, 3,98, 3,80, 3,67, 3,09, 3,00-2,92 og 1,30 8; CMR (CDC13, 75 MHz) 43,94, 44,89, 47,60, 50,63, 67,23, 73,84, 107,29, 113,72, 119,37, 127,92, 128,07, 128,52, 133,79, 136,05, 136,64, 154,57, 155,19 og 155,61 8.
Eksempel 14
( R)-[ N- 3-[ 3- fluor- 4- morfolinylfenyll- 2- okso- 5- oksazolidinvl1metanol- 4-nitrobenzensulfonatester ( VI) ( mellomprodukt)
Til en oppslemming av (R)-[N-3-[3-fluor-4-morfolinylfenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metanol (III, eksempel 3, 43,0 g, 145 mmol) og trietylamin (36 g, 355 mmol) i metylenklorid (450 ml) ved 0 °C tilsettes en blanding av 4-nitrobenzensulfonylklorid (V, 32 g, 145 mmol) i metylenklorid (55 ml). Blandingen omrøres i et 0 °C bad i 30 minutter, og reaksjonen stanses med saltsyre (10%, 200 ml). Den organiske fase fras-killes, og vannfasen ekstraheres igjen med metylenklorid (200 ml). De kombinerte, organiske ekstrakter konsentreres så og kolonnekromatograferes (silikagel, 4 cm X 6", 40-63 fim; metanol/metylenklorid 1-2/98-99, ca. 8 1). De passende fraksjoner slås sammen og konsentreres, hvorved man får tittelforbindelsen, Rf = 0,2; NMR (CDC13, 300 MHz) 8,73, 8,54, 8,23, 7,82, 7,33, 7,04, 6,91, 4,86, 4,42, 4,12, 3,86 og 3,05 8; CMR (CDC13, 75 MHz, partielt) 46,42, 50,89, 66,87, 69,09, 69,45, 107,45, 113,95, 118,84, 123,14, 128,73, 131,08, 133,28 og 137,27 8.
Eksempel 15
( R)-[" N- 3-[ 3- fluor- 4-[ N- l-( 4- karbobenzoksy) piperazinvllfenyll- 2- okso- 5-oksazolidinyllmetanol ( III) ( mellomprodukt)
En blanding av N-karbobenzoksy-3-fluor-4-(N-karbobenzoksypiperazinyl)-anilin (II, 2,014 g, 4,345 mmol) og THF (10 ml) avkjøles til -20 °C. I en separat kolbe behandles en oppløsning av t-amylalkohol (0,71 ml, 6,48 mmol) i THF (10 ml) ved -33 °C med n-butyllitium i heptan (13,65 vekt%>, 2,53 g, 5,38 mmol) mens blandingen holdes på mindre enn -20 °C. Den resulterende litium-t-amylat-oppløsning tilsettes så til N-karbobenzoksy-3-fluor-4-(N-karbobenzoksypiperazinyl)anilin-blandingen mens det opprettholdes mindre enn -20 °C og skylles inn med THF (4 ml). Til den resulterende blanding ved -28 °C tilsettes så S-glysidol (IV, 0,3360 g, 4,536 mmol). Blandingen om-røres så ved -20 °C i 1,5 time, så ved -16 °C i 17 timer, ved -11 °C i 4 timer og så ved
-1 °C i 2 timer. HPLC-analyse viste så at hovedkomponenten har en retensjonstid som er i overensstemmelse med tittelforbindelsen (90,4 område-% ved 254 nm påvisning; retensjonstid = 1,30 min; kolonne = "Zorbax RX-C8", 250 X 4,6 mm; mobil fase = 650 ml acetonitril, 1,85 ml trietylamin, 1,30 ml eddiksyre og tilsetning av tilstrekkelig vann til at det hele utgjør 1 000 ml; strømningshastighet = 3 ml/min), og det gjorde også TLC (silikagel; metanol/kloroform 10/90) Rf = 0,60.

Claims (10)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av 5-aminometylsubstituerte oksazolidinonaminer med formel (VII) hvor Ri er hvor X<1> er -H eller -F, hvor X<2> er -H eller -F, hvor Q<1> er: Q<1> og X<2> er til sammen: hvor Z<1> er: a) -CH2-, b) -CH(R<4>)-CH2-, c) -C(O)- eller d) -CH2CH2CH2-, hvorZ er: a) -02S-, b) -O-, c) -N(R<7>)-, d) -OS- eller e) -S-, hvor Z<3> er: a) -02S-, b) -O-, c) -OS- eller d) -S-, hvor A<1> er: a) H- eller b) CH3, hvor A2 er: a) H-, b) HO-, c) CH3-, d) CH30-, e) R<2>0-CH2-C(0)-NH-, f) R<3>0-C(0)-NH-, g) (CrC2)alkyl-0-C(0)-, h) HO-CH2-, i) CH3O-NH-, j) (CrC3)alkyl-02C-, k) CH3-C(0)-, 1) CH3-C(0)-CH2-, A<1> og A2 er til sammen: hvor R2 er: a) H-, b) CH3-, c) fenyl-CH2- eller d) CH3C(0)-, hvor R3 er: a) (CrC3)alkyl- eller b) fenyl-, hvor R<4> er: a) H- eller b) HO-, hvor R6 er: a) CH3-C(0)-, b) H-C(O)-, c) C12CH-C(0)-, d) HOCH2-C(0)-, e) CH3S02-, g) F2CHC(0)-, i) H3C-C(0)-0-CH2-C(0)-, j) H-C(0)-0-CH2-C(0)-, 1) HC=CH-CH20-CH2-C(0)- eller m) fenyl-CH2-0-CH2-C(0)-, hvor R7 er: a) R<2>O-C(R,<0>)(R<n>)-C(O)-, b) R<3>0-C(0)-, c) R<8->C(0)-, f) H3C-C(0)-(CH2)2-C(0)-, g) R<9->S02-, i) HO-CH2-C(0)-, . j) R<16->(C<H>2)<2->,k) R<13->C(0)-0-CH2-C(0)-, 1) (CH3)2N-CH2-C(0)-NH-, m) NC-CH2- eller n) F2-CH-CH2-, hvor R ger: a) H-, b) (CrC4)alkyl, c) aryl-(CH2)p, d) C1H2C-, e) C12HC-, f) FH2C-, g) F2HC- eller h) (C3-C6)sykloalkyl, hvor R<9> er: a) -CH3, b) -CH2C1, c) -CH2CH=CH2, d) aryl eller e) -CH2CN, hvor R<10> er H- eller CH3-, hvor R<11> erH- eller CH3-, hvor R12 er: a) H-, b) CH30-CH20-CH2- eller c) HOCH2-, hvor R<13> er: a) CH3-, b) HOCH2-, c) (CH3)2N-fenyl eller d) (CH3)2N-CH2-, hvor R<14> er: a) HO-, b) CH30-, c) H2N-, d) CH30-C(0)-0-, e) CH3-C(0)-0-CH2-C(0)-0-, f) fenyl-CH2-0-CH2-C(0)-0-, g) H0-(CH2)2-0-, h) CH30-CH2-0-(CH2)2-0- eller i) CH30-CH2-0-, hvor R<15> er: a) H- eller b) Cl-, hvor R16 er: a) HO-, b) CH30- eller c) F, hvor m er 0 eller 1, hy or n er fra og med 1 til og med 3, hvorp er 0 eller 1, hvor aryl er fenyl som er substituert med null (0) eller én
(1) av de følgende: a) -F, b) -Cl, c) -OCH3, d) -OH, e) -NH2, f) -(CrC4)alkyl, g) -0-C(0)-OCH3 eller h) -N02, og beskyttede former derav, karakterisert ved at: (1) en 5-hydroksymetylsubstituert oksazolidinonalkohol med formel (III) hvor R! er som definert ovenfor, bringes i kontakt med et sulfonyleringsmiddel valgt fra formlene Va-Vd hvor nj er 0 og n2 er 2, 3 eller 4, ni er 1 og n2 er 0 eller 1, eller ni er 2 og n2 erO, n3 er 5 - (n, + n2), og M3 er Cl eller Br, og
(2) det resulterende oksazolidinonsulfonat med formel (VIa-VId) bringes i kontakt med ammoniakk ved et trykk som er lavere enn 207 kPa.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at sulfonyleringsgruppen er valgt fra 2-nitrobenzensulfonyl, 3-nitrobenzensulfonyl, 4-nitrobenzensulfonyl, 2,4-dinitrobenzensulfonyl og 2,5-diklor-benzensulfonyl.
3. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1 og 2, karakterisert ved at trinn (2) utføres ved 0-138 kPa.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved at trinn (2) utføres ved 0-34 kPa.
5. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1 -4, karakterisert ved at trinn (2) utføres ved 60 °C eller lavere.
6. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1-5, karakterisert ved at trinn (2) utføres i nærvær av et aromatisk aldehyd, hvor aldehydet er salisylaldehyd.
7. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1-6, karakterisert ved at M3 er Cl.
8. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1-7, karakterisert ved at trinn (1) utføres i nærvær av vann.
9. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1-8, karakterisert ved atRjer fenyl som er substituert med én -F og én substituert aminogruppe, eller er 3-fluor-4-[4-(benzyloksykarbonyl)-l-piperazinyl]-fenyl eller 3-fluor-4-(4-morfolinyl) fenyl.
10. Oksazolidinonsulfonat, karakterisert ved at det har formel (Via eller VIb) som definert i krav 1.
NO20015253A 1996-04-11 2001-10-26 Fremgangsmåte for fremstilling av 5-aminometylsubstituerte oksazolidinonaminer, samt oksazolidinonsulfonater NO312728B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US1549996P 1996-04-11 1996-04-11
PCT/US1997/003458 WO1997037980A1 (en) 1996-04-11 1997-03-28 Process to prepare oxazolidinones

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20015253L NO20015253L (no) 1998-12-09
NO20015253D0 NO20015253D0 (no) 2001-10-26
NO312728B1 true NO312728B1 (no) 2002-06-24

Family

ID=21771765

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19984737A NO311837B1 (no) 1996-04-11 1998-10-09 Fremgangsmåte for fremstilling av oksazolidinoner
NO20015253A NO312728B1 (no) 1996-04-11 2001-10-26 Fremgangsmåte for fremstilling av 5-aminometylsubstituerte oksazolidinonaminer, samt oksazolidinonsulfonater

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19984737A NO311837B1 (no) 1996-04-11 1998-10-09 Fremgangsmåte for fremstilling av oksazolidinoner

Country Status (25)

Country Link
US (1) US5837870A (no)
EP (2) EP1114819B1 (no)
JP (2) JP2000508312A (no)
KR (1) KR100530297B1 (no)
CN (3) CN1167701C (no)
AT (2) ATE383347T1 (no)
AU (1) AU706117B2 (no)
CA (1) CA2248143C (no)
CZ (2) CZ298060B6 (no)
DE (2) DE69738457T2 (no)
DK (2) DK1114819T3 (no)
ES (2) ES2298198T3 (no)
HK (2) HK1018785A1 (no)
HU (1) HUP0500044A3 (no)
NO (2) NO311837B1 (no)
NZ (1) NZ332278A (no)
PL (1) PL192691B1 (no)
PT (2) PT1114819E (no)
RU (1) RU2176643C2 (no)
SG (1) SG85683A1 (no)
SI (1) SI0892792T1 (no)
SK (1) SK284703B6 (no)
TW (1) TW449593B (no)
WO (1) WO1997037980A1 (no)
ZA (1) ZA972983B (no)

Families Citing this family (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9601666D0 (en) * 1996-01-27 1996-03-27 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9702213D0 (en) 1996-02-24 1997-03-26 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9609919D0 (en) * 1996-05-11 1996-07-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9717804D0 (en) 1997-08-22 1997-10-29 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9717807D0 (en) 1997-08-22 1997-10-29 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9725244D0 (en) 1997-11-29 1998-01-28 Zeneca Ltd Chemical compounds
HUP0103082A3 (en) * 1998-06-05 2002-12-28 Astrazeneca Ab Oxazolidinone derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US6403804B1 (en) * 1998-12-07 2002-06-11 Takasago International Corporation Process for preparing optically active oxazolidinone derivative
ATE293616T1 (de) 1999-02-01 2005-05-15 Upjohn Co 2-fluoro-(oxido-thiopyran-4-yl)benzol derivate
US6297242B1 (en) 1999-08-12 2001-10-02 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. N-substituted amidine and guanidine oxazolidinone antibacterials and methods of use thereof
US6413981B1 (en) 1999-08-12 2002-07-02 Ortho-Mcneil Pharamceutical, Inc. Bicyclic heterocyclic substituted phenyl oxazolidinone antibacterials, and related compositions and methods
US6608081B2 (en) * 1999-08-12 2003-08-19 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Bicyclic heterocyclic substituted phenyl oxazolidinone antibacterials, and related compositions and methods
GB9928568D0 (en) 1999-12-03 2000-02-02 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6518285B2 (en) 1999-12-21 2003-02-11 Ortho Mcneil Pharmaceutical, Inc. Piperidinyloxy and pyrrolidinyloxy oxazolidinone antibacterials
AR027261A1 (es) * 2000-02-02 2003-03-19 Upjohn Co Linezolid forma cristalina ii
US6444813B2 (en) 2000-02-02 2002-09-03 Pharmacia & Upjohn Company Linezolid-crystal form II
MY127336A (en) 2000-03-22 2006-11-30 Upjohn Co Container for linezolid iv solution
US6514529B2 (en) 2000-03-22 2003-02-04 Pharmacia & Upjohn Company Oxazolidinone tablet formulation
GB0009803D0 (en) * 2000-04-25 2000-06-07 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP1301207B1 (en) 2000-06-30 2005-08-10 Pharmacia & Upjohn Company LLC Compositions for treating bacterial infections, containing an oxazolidinone compound, sulbactam and and ampicillin
PE20020300A1 (es) * 2000-08-22 2002-05-10 Pharmacia Corp Composicion de solucion de un farmaco antibiotico a base de oxazolidinona con mejoramiento de la carga de farmaco
US6288239B1 (en) 2000-09-19 2001-09-11 Board Of Trustees Operating Michigan State University 5-trityloxymethyl-oxazolidinones and process for the preparation thereof
PE20020578A1 (es) 2000-10-10 2002-08-14 Upjohn Co Una composicion de antibiotico topico para el tratamiento de infecciones oculares
US20050032861A1 (en) * 2001-04-07 2005-02-10 Betts Michael John Oxazolidines containing a sulfonimid group as antibiotics
US6887995B2 (en) 2001-04-20 2005-05-03 Pharmacia & Upjohn Company Process to prepare oxazolidinones
ES2186550B2 (es) * 2001-06-27 2003-11-16 Vita Lab Nuevos derivados de oxazolidinonas como antibacterianos.
CA2464109A1 (en) * 2001-10-18 2003-12-24 Michigan State University Process for the preparation of oxazolidinones and method of use thereof
MXPA04008171A (es) * 2002-02-22 2004-11-26 Pharmacia Corp Formulacion oftalmica con sistema de goma.
WO2003072141A1 (en) * 2002-02-22 2003-09-04 Pharmacia Corporation Ophthalmic antibiotic drug formulations containing a cyclodextrin compound and cetyl pyridinium chloride
DE09163348T1 (de) * 2003-10-16 2010-01-07 Symed Labs Ltd., Hyderabad Kristalline Form von Linezolid
EP1737850B1 (en) * 2004-04-19 2007-10-03 Symed Labs Limited A novel process for the preparation of linezolid and related compounds
ES2325401T3 (es) 2004-07-20 2009-09-03 Symed Labs Limited Intermedios novedosos para linezolid y compuestos relacionados.
CA2648178A1 (en) * 2006-04-07 2007-10-18 Pfizer Products Inc. Process for preparing linezolid
CN100395270C (zh) * 2006-05-25 2008-06-18 湖北大学 线型聚苯乙烯支载的(4s)-5,5-二取代基噁唑烷酮及其制备方法和用途
EP2033960A3 (en) * 2007-09-04 2009-04-29 Dipharma Francis S.r.l. Linezolid crystalline hydrate form and linezolid salts
US20090093631A1 (en) * 2007-09-06 2009-04-09 Ben-Zion Dolitzky Processes for the preparation of a linezolid intermediate, linezolid hydroxide
EP2163547A1 (en) 2008-09-16 2010-03-17 Unión Químico Farmacéutica, S.A. (UQUIFA) Process for the preparation of an oxazolidinone antibacterial agent and intermediates thereof
JP5561462B2 (ja) * 2009-09-17 2014-07-30 日東化成株式会社 漁網防汚塗料組成物、該組成物を用いて形成される防汚塗膜、該塗膜の形成方法、および該塗膜を表面に有する漁網、漁網用具又は水中構造物
CA2785620A1 (en) * 2009-12-26 2011-06-30 Alembic Pharmaceuticals Limited Process for the preparation of linezolid
CN102822167A (zh) 2010-01-04 2012-12-12 埃南蒂亚有限公司 用于制备利伐沙班的方法及其中间体
EP2690100A1 (en) 2010-08-11 2014-01-29 Synhton B.V. Process for making linezolid
WO2012019632A1 (en) 2010-08-11 2012-02-16 Synthon B.V. Process for making linezolid
CN103391943A (zh) 2010-11-03 2013-11-13 沃克哈特有限公司 磷酸单-(1-{4-[(s)-5-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2,6-二氟苯基}-4-甲氧基甲基-哌啶-4-基)酯的制备方法
WO2012094622A2 (en) * 2011-01-07 2012-07-12 The Regents Of The University Of California Amination of aryl alcohol derivatives
CN102153521B (zh) * 2011-01-31 2012-09-12 宁波市鄞州百特佳医药科技有限公司 一种用于制备利奈唑胺的中间体及其制备方法
CN103402990A (zh) 2011-02-24 2013-11-20 李药业有限公司 无水利奈唑胺晶型-ii
CN103391927A (zh) 2011-02-24 2013-11-13 李药业有限公司 利奈唑胺及其新中间体的新制备方法
CN102321042B (zh) * 2011-07-18 2013-12-04 苏州敬业医药化工有限公司 3-取代苯基-5-羟甲基噁唑烷-2-酮的制备方法
CN102311402B (zh) * 2011-07-18 2013-08-21 苏州敬业医药化工有限公司 3-取代苯基-5-羟甲基噁唑烷-2-酮的制备方法
WO2013072923A1 (en) 2011-09-19 2013-05-23 Cadila Healthcare Limited Process for the preparation of crystalline linezolid
EP2852580A1 (en) 2012-01-24 2015-04-01 Jubilant Life Sciences Ltd. Improved process for the preparation of stable crystalline form-i of linezolid, substantially free of residual solvent
CN103626712B (zh) * 2012-08-23 2016-06-01 重庆药友制药有限责任公司 一种用于制备利奈唑胺的中间体及其制备方法
ES2603252T3 (es) 2012-11-09 2017-02-24 Synthon Bv Proceso para preparar linezolid
WO2015173664A1 (en) 2014-05-14 2015-11-19 Wockhardt Limited Process for the preparation of (5s)-n-{3-[3,5-difluoro-4-(4-hydroxy-4-methoxymethyl-piperidin-1-yl)-phenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-ylmethyl}-acetamide

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA681830A (en) * 1964-03-10 X. Markley Francis Process for 5-(aryloxymethyl)-2-oxazolidinones
US3547951A (en) * 1969-06-17 1970-12-15 Waldo R Hardie 1,3-dioxolan-4-yl-alkyl guanidines
US4062862A (en) * 1975-07-04 1977-12-13 Nippon Chemiphar Co., Ltd. 5-Benzyl-2-oxazolidone derivatives and a process for producing the same
FR2356422A1 (fr) * 1976-03-01 1978-01-27 Delalande Sa Nouveaux hydroxymethyl-5 oxazolidinone-2, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
LU80081A1 (fr) * 1977-08-26 1979-05-15 Delalande Sa Nouvelles hydroxymethyl-5 oxazolidinones-2,leur procede de preparation et leur application therapeutique
JPS6014032B2 (ja) * 1978-01-20 1985-04-11 日本ケミフア株式会社東京 ５‐フエネチル‐２‐オキサゾリドン誘導体およびその製法
US4340606A (en) * 1980-10-23 1982-07-20 E. I. Du Pont De Nemours And Company 3-(p-Alkylsulfonylphenyl)oxazolidinone derivatives as antibacterial agents
FR2500450A1 (fr) * 1981-02-25 1982-08-27 Delalande Sa Nouveaux derives aminomethyl-5 oxazolidiniques, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
US4461773A (en) * 1982-09-15 1984-07-24 E. I. Dupont De Nemours And Company P-Oxooxazolidinylbenzene compounds as antibacterial agents
US4948801A (en) * 1988-07-29 1990-08-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyloxooxazolidinyl arylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
US5182403A (en) * 1988-09-15 1993-01-26 The Upjohn Company Substituted 3(5'indazolyl) oxazolidin-2-ones
US5225565A (en) * 1988-09-15 1993-07-06 The Upjohn Company Antibacterial 3-(fused-ring substituted)phenyl-5β-amidomethyloxazolidin-2-ones
US5164510A (en) * 1988-09-15 1992-11-17 The Upjohn Company 5'Indolinyl-5β-amidomethyloxazolidin-2-ones
US5231188A (en) * 1989-11-17 1993-07-27 The Upjohn Company Tricyclic [6.5.51]-fused oxazolidinone antibacterial agents
JP2908510B2 (ja) * 1990-04-20 1999-06-21 イハラケミカル工業株式会社 ベンジルアミン類の製造方法
EP0677515A1 (en) * 1991-09-05 1995-10-18 Nippon Paint Co., Ltd. Method for preparing 2-oxazolidinone derivatives
DK0610265T3 (da) * 1991-11-01 1997-06-09 Upjohn Co Substituerede aryl- og heteroarylphenyloxazolidioner, som kan anvendes som antibakterielle midler
SK283420B6 (sk) * 1992-05-08 2003-07-01 Pharmacia & Upjohn Company Antimikrobiálne oxazolidinóny obsahujúce substituované diazínové skupiny
MY115155A (en) * 1993-09-09 2003-04-30 Upjohn Co Substituted oxazine and thiazine oxazolidinone antimicrobials.
JPH0873455A (ja) * 1994-03-15 1996-03-19 Upjohn Co:The オキサゾリジノン誘導体及びこれを有効成分とする医薬組成物
ATE204277T1 (de) * 1994-10-26 2001-09-15 Upjohn Co Phenyloxazolidinone mit antimikrobieller wirkung
WO1996015130A1 (en) * 1994-11-15 1996-05-23 Pharmacia + Upjohn Company Bicyclic oxazine and thiazine oxazolidinone antibacterials
ATE204874T1 (de) * 1995-05-11 2001-09-15 Upjohn Co Spirocyclische und bicyclische diazinyl- und carbazinyloxazolidinone

Also Published As

Publication number Publication date
HU0500044D0 (en) 2005-03-29
PT892792E (pt) 2002-05-31
NO984737D0 (no) 1998-10-09
CZ298060B6 (cs) 2007-06-06
US5837870A (en) 1998-11-17
DE69709718T2 (de) 2002-06-20
AU706117B2 (en) 1999-06-10
HK1061241A1 (en) 2004-09-10
CA2248143C (en) 2008-10-07
EP1114819A1 (en) 2001-07-11
CN1496983A (zh) 2004-05-19
JP2000508312A (ja) 2000-07-04
CZ200788A3 (cs) 2017-01-25
ZA972983B (en) 1998-10-08
CN1215393A (zh) 1999-04-28
PT1114819E (pt) 2008-02-28
NO20015253D0 (no) 2001-10-26
JP2008239621A (ja) 2008-10-09
NO984737L (no) 1998-12-09
CN1381454A (zh) 2002-11-27
PL329295A1 (en) 1999-03-15
ATE209193T1 (de) 2001-12-15
DK0892792T3 (da) 2002-04-02
CZ287198A3 (cs) 1999-02-17
CN1082953C (zh) 2002-04-17
ES2166073T3 (es) 2002-04-01
PL192691B1 (pl) 2006-11-30
EP1114819B1 (en) 2008-01-09
HK1018785A1 (en) 2000-01-07
HUP0500044A3 (en) 2005-09-28
DE69738457D1 (de) 2008-02-21
SG85683A1 (en) 2002-01-15
ATE383347T1 (de) 2008-01-15
DK1114819T3 (da) 2008-04-14
CA2248143A1 (en) 1997-10-16
CN1319952C (zh) 2007-06-06
WO1997037980A1 (en) 1997-10-16
EP0892792A1 (en) 1999-01-27
NO20015253L (no) 1998-12-09
RU2176643C2 (ru) 2001-12-10
DE69709718D1 (de) 2002-02-21
DE69738457T2 (de) 2008-12-24
EP0892792B1 (en) 2001-11-21
NO311837B1 (no) 2002-02-04
SI0892792T1 (en) 2002-06-30
KR20040066189A (ko) 2004-07-23
KR100530297B1 (ko) 2005-11-22
SK284703B6 (sk) 2005-09-08
NZ332278A (en) 2000-05-26
SK133698A3 (en) 1999-06-11
ES2298198T3 (es) 2008-05-16
AU2318297A (en) 1997-10-29
CN1167701C (zh) 2004-09-22
TW449593B (en) 2001-08-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO312728B1 (no) Fremgangsmåte for fremstilling av 5-aminometylsubstituerte oksazolidinonaminer, samt oksazolidinonsulfonater
US6613944B2 (en) Process to produce 3-carbon amino alcohol salts
DE60118241T2 (de) Verfahren zur herstellung von oxazolidinonverbindungen
GB2111488A (en) 1-oxa- and 1-thia-spirocyclic compounds
US3969415A (en) 1-(2-Naphthyl)-2,3-butadien-1-ols
US20090156806A1 (en) Process for the Preparation of Oxazolidinone Derivatives
JPWO2013157311A1 (ja) トリアゾリルメチルシクロアルカノール誘導体の製造方法、およびトリアゾリルメチルシクロアルカノール誘導体含有組成物
AU2005209382B2 (en) Method for producing a 2-(ethoxymethyl)tropane derivative
AU707750B2 (en) Substituted 1-indolylpropyl-4-phenethylpiperazine derivatives
KR100504304B1 (ko) 옥사졸리디논의제조방법
JPS5846515B2 (ja) インド−ル誘導体の製造方法
JPS6263580A (ja) スピロ〔ベンゾフラン−２（３ｈ），１’−シクロヘプタン〕化合物、それらの製造方法およびそれらの製造用中間体
KR101595939B1 (ko) 피리미딘, 피라졸 및 피라졸로피리미딘 융합된 카보하이브리드 헤테로고리 화합물 라이브러리 및 이의 제조방법
JP2002513732A (ja) バンレイシ科のアセトゲニン用中間体
JPH05194459A (ja) 光学活性なレボブノロール合成中間体およびその製造方法
CA2557862A1 (en) Process to prepare 5-aminomethyl substituted oxazolidinones
JPH1059973A (ja) ８−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−イミダゾ［１，５ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン（ミダゾラム）の新規な製造方法および該方法に用いられる中間体
Al-Hiti et al. Synthesis of 6-Aziridineyl and 6-Triazol-yl of D-Glucitol Derivatives
JPS59137472A (ja) ３‐トリフルオロメチルイソオキサゾール誘導体の製造方法
HU189664B (hu) Uj eljárás azoxi-alkán- és cikloalkán-származékok előállítására