JPS6263580A - スピロ〔ベンゾフラン−２（３ｈ），１’−シクロヘプタン〕化合物、それらの製造方法およびそれらの製造用中間体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、抗高血圧剤、抗痙侵剤、鎮痛剤および抗抑欝
剤として有用な、式 〔式中、各Ｘは独立してハロケ゛ン、低級アルキル、低
級アルコキシまたはＯＨであり；ｍは０．１コｃｕ（Ｏ
Ｈ２）ｒＰ＋　ＯＥｂ、−ｃｕ２（ＯＨ２）、ｍ＋Ｒ２
，＝Ｎ−ｏ３　＝Ｎ−ｏｃｕ２（ｃｕ２）、Ｍｌ、−Ｎ
−ＯＣＨ３Ｖ　ｓ畦−００Ｈ２０ＨＯＨＣＨ２馳丸燗２
シ、■Ｈまたは一０ＣＲ２（ＣＨ２）ｎＮＲＩＲ２（こ
れらにおいてｎは１または２であり、　Ｒ１は低級アル
キルであり、Ｒ２はＨ１低級アルキル、低級アルカノイ
ル、アリール低級アルキル、アリール低級アルカノイル
、ジアリール低級アルキル、ジアリール低級アルカノイ
ル、−ｃｏ２ｃ２Ｈｓまたは−ＣＭであり、そしてＲ３
はＨ１低級アルキル、アリール低級アルキルまたはジア
リール低級アルキルである）である〕で示される新規化
合物またはその薬学的に許容し得る酸付加塩、それらよ
り人る薬学的組成物および高血圧、痙撃、疼痛または抑
欝症状からの救済を必要とする患者を前記薬学的組成物
で治療する方法に関する。

明細書全体にわたって、所与の化学式または名称は、そ
れらの立体異性体、光学異性体および幾何異性体が存在
する場合にはそれら異性体のすべて、およびそれらの薬
学的に許容しうる酸付加塩ならびにそれらの溶媒化物例
えば水和物を包含するものとする。

以下の用船に関する一般的な規定は明細書全体に適用さ
れるものとする。

特に記載または示唆されていなければ、「低級アルキル
」という用語は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状ま
たは分枝鎖状アルキル基金表わす。かかる低級アルキル
基としては例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ
−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ＢθＣ−ブチ
ル、ｔ−ブチルおよび直鎖状または分枝鎗状はメチルお
よびヘキシルが挙げられる。

特に記載または示唆されていなければ「低級アルコキシ
」という用語は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状ま
たは分枝釦状アルコキシ基を表わす。かかる低級アルコ
キシ基とし、ては例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロ
ポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブト
キシ、８θＣ−ブトキシ、ｔ−ブトキシおよび直鎖状お
よび分枝鎖状ズントキシおよびヘキソキシが挙げられる
。

特に記載または示唆されていなければ、「ハロゲン」と
いう用語は弗素、塩素、臭素または沃素を意味するもの
とする。

特に記載または示唆されていなければ、「アリール」と
いう用語は０．１．２または３個の置換分を有するフェ
ニル基を意味しまたそれら置換分は各々独立して低級ア
ルキル、低級アルコキシ、ハロゲンまたはＣＦ！であシ
、そしてジアリールという用語はこのようなアリール基
２個よシなり各々が相互に独立しているものを意味する
ものとする。

「低級アルカノイル」という用語は、低級アルカン酸の
カルボキシル基から水酸基を除去することにより得られ
る基を意味し、従って例えばホルミル、アセチルなどが
包含される。

「アリール低級アルカノイル」という用語は、アリール
置換分を有する低級アルカノイル基を意味するものとし
、この場合「低級アルカノイル」および「アリール」と
いう用語はそれぞれ前記定義された意味を有する。

本発明化合物は、後述する工程の一つ以上によって製造
される。合成工程の記載全体にわたって、Ｘ、ｍ、Ｒ１
Ｒ１、Ｒ２１Ｒ４およびｎの定義は特に記載または示唆
されていなければ前述のとおシであり、また後出のＸ′
は■、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシを
意味するものとし、そして後出のＲ４は低級アルキル、
アリール低級アルキルまたはジアリール低級アルキルを
意味するものとし、そして後出のＲ５００は低級アルカ
ノイル、アリール低級アルカノイルまたはジアリール低
級アルカノイルを意味するものとする（以上において特
に記載または示唆さ糺ている場合は別である） 工程　Ａ 式ｕ（式中！’はＨ、ハロゲン、低級アルキルまたは低
級アルコキシである）の化合物をマグネシウムと反応さ
せて相当するグリニヤール試薬を調製しそして後者をシ
クロヘプタノンと反応させて（加水分解後）弐■の化合
物を得る。

（１ｍ） 第１工程は典型的には適当な無水媒質例えばジエチルエ
ーテル中室温付近の温度で行われる。

第２工程も典型的には適当な無水媒質例えばジエチルエ
ーテル中室温付近の温度で行われる。

本発明の他の化合物の合成用中間体として有用な第■の
化合物もまた新規である。

工程　Ｂ 化合物■を強塩基例えば水素化ナトリウムまたはカリウ
ムの存在下に環化１．７て式■の化合物とする。

（ＩＶ） 前記環化は、典型的には、適当な無水媒質例えばジメチ
ルホルムアミド、ベンゼンまタハベンゼンとジメチルホ
ルムアミドとの混合物中、還流条件下に行われる。

工程　Ｃ 化合物■を適当な酸化剤で酸化して式■のケトンとする
。

（Ｖ） 前記酸化は、典型的には、適当な媒質例えば水とアセト
ニトリルの混合物中還流条件下に過硫酸カリウムおよび
硫酸第二銅を用いて行われる。過硫酸カリウムのモル量
が化合物■に対し過剰であり、そして硫酸第二銅のモル
量がほぼ過不足ない、例えば化合物■に対し等モルでら
るのが望ましい。

工程　Ｄ 式ｃｆｌｃＨ２（ＯＨ２）ｎＮＲ１０Ｈ！の化合物をマ
グネシウムと反応させて相当するグリニヤール試薬を調
製しそして後者を化合物■と反応させて（加水分解後）
式■の化合物とする。

（Ｍ） 第１工程は、典型的には、適当な無水媒質中例えばテト
ラヒドロフランまたはエーテルとベンゼンの混合物中還
流条件下に行われる。第２工程もまた、典型的には、適
当な無水媒質中例えばテトラヒドロフランまたはエーテ
ルとベンゼンの混合物中還流条件下に行われる。

工程　■ 化合物■を脱水により式■の化合物に変換する。

（■） 前記脱水は典型的には、適当な溶媒例えばエタノール中
そして適当な酸例えば塩酸の存在下に、室温付近の温度
かまたは好ましくはその混合物の還流温度で行われる。

工程　Ｆ 化合物■を還元して式■の化合物とする。

前記還元は典型的には、適当な媒質例えばエタノール／
水（９５：５）中適当な触媒例えばパラジウムまたは炭
素上の１％白金を用いて数気圧以下の水素気体圧下に室
温付近の温度で行われる。

工程　ａ 化合物■をクロロ蟻酸エチルと反応させて式■の化合物
を得る。

［） 前記反応は典凰的には、塩基性無機塩例えば重炭酸ナト
リウムの存在下に適当な媒質例えばトルエン中還流条件
下に行われる。

工程　Ｈ 化合物■を加水分解して式Ｘの化合物とする。

前記加水分解は典型的には、適当な媒質例えばエタノー
ルと水性水酸化ナトリウムから調製された混合物中還流
条件下に行われる。

化合物■から化合物Ｘを製造するには、工程ＧおよびＨ
を用いる代わりに以下記載する工程工およびＪを用いる
こともできる。

工程　工 化合物■を臭化シアンと反応させて式Ｘの化合物を得る
。

（ＸＩ） 前記反応は典型的に、適当な媒質例えばジメチルホルム
アミド中室温付近の温度で行われる。

工程　Ｊ 化合物Ｘを加水分解して化合物Ｘを得る。

（ｘｌ）十Ｆ工２０−→（Ｘ） 前記加水分解は、例えば化合物Ｘを適当な濃度例えば約
２５重−ｊｔ　％の水性硫酸に添加しそしてその混合物
を還流することにより行うことができる。

工程　Ｋ 化合物Ｘを式ＣＨ！５Ｏ５Ｒ４（式中Ｒ４は低級アルキ
ル、アリール低級アルキルまたはジアリール低級アルキ
ルである）のメタンスルホニル化合物と反応させて式刈
の化合物とする。

前記反応は典型的には、適当な媒質例えばアセトニｌ−
ＩＪルと水の混合物中酸補捉剤例えば炭酸カリウムの存
在下に約５０〜８０℃の温度で行われる。

工程　Ｌ 前記工程にの代わりに、化合物Ｘを式Ｒａ−ＣＱのクロ
ライド化合物と反応させて化合物店とする。

（Ｘ）　＋　Ｒ４−ｃ４　　→　（Ｍ）前記反応は典型
的には、適当な媒質例えばアセトニ）　ＩＪルと水の混
合物中酸補捉剤例えば炭酸カリウムの存在下に約５０〜
８０℃の温度で行われる。

工程　Ｍ 化合物Ｘを式ｎ５−ｃｏ−ｃ支（式中Ｒ５ＧＯは低級ア
ルカノイル、アリール低級アルカノイルまたはジアリー
ル低級アルカノイルを表わすが、この工程においてはホ
ルミルは除外される）のアシルクロライド化合物と反応
させて式Ｘ１ｌｌの化合物と（Ｘｌｌｌ） 前記反応は典型的には、適当な媒質例えばクロロホルム
中トリエチルアミンの存在下に約２０〜５０℃の温度で
行われる。

工程　Ｎ 式Ｘ■においてＲ５００がホルミル基である場合には式
ｘｍ　−ａのホルミル化合物は、まず蟻酸と無水酢酸か
ら酢−蟻酸無水物を調製しそれを化合物Ｘと反応させる
ことによシ調製することができる。

第１工程は、典型的には、蟻酸を無水酢酸に添加しそし
てその混合物を約５０〜６０℃で撹拌することにより行
われる。第２工程は典型的には、化合物Ｘの適当な溶媒
例えばテトラヒドロフラン中の溶液を第１工程から得ら
れた混合物に約２０〜５０℃の温度で添加することによ
り行われる。

工程　０ 化合物ＸＩ　（Ｒ５７’Ｈ）をＬｉＡｌＨ４で還元して
前記化合物刈（ただしＲ４はメチルではない）とする。

（Ｘｌｌｌ）　　＋　　ＬｉＡＡｌ（４→　　（ＸＩＩ
）（Ｒ４ｆ−メヅ１し）前記還元は典型的には、適当力
媒質例えば無水テトラヒドロフラン中給０〜３０℃の温
度で行われる。

工程　Ｐ 化合物■をヒドロキシルアミンと反応させて式Ｘ■のオ
キシム化合物とする。

Ｎ〜０Ｈ （ＸＩＶ） 前記反応は典型的には、適当な媒質例えば塩酸ヒドロキ
シルアミン、無水エタノールおよびピリジンから調製さ
れた混合物中で還流条件下に行われる。

゛本明細書全体にわたって−ＯＥ基をスピロヘプタン環
と同じ側に有するオキシム化合物は（Ｅ）−異性体とし
て定義され、−〇Ｈ基をベンゼン環と同じ側に有するオ
キシムは（Ｚ）−異性体として定義される。同じ定義は
オキシムの水素が他の基で置き換えられているオキシム
化合物の誘導体にも適用される。

工程　Ｑ 化合物Ｘ■を強塩基例えば水素化す）　＋Ｊウムと反応
させてオキシム陰イオンを形成しそして後者を式Ｈａｊ
２−ＣＨ２（ＣＨ２）ＨＮＲＩＲ４（式中Ｈａｊ２は塩
素、臭素または沃素である）のハライド化合物と反応さ
せて式Ｘ■の化合物とする。

（ＸＶ） 第１工程は典型的には、化合物Ｘ■、水素化ナトリウム
および適当な媒質例えば無水ジメチルホルムアミドよシ
なる混合物を室温でかまたはその付近の温度で攪拌する
ことにより行われるのに対し、第２工程は典型的には、
０ｆｌ（Ｒ２（（Ｒ２）ｎＮＲＩＲｌを第１工程終了時
に得られた混合物に添加し、そしてその反応混合物を室
温でかまたはその付近の温度で攪拌することにより行わ
れる。

工程　Ｒ 化合物Ｘ■を強塩基例えば水素化ナトリウムと反応させ
てオキシム陰イオンを形成し、そして後者をエビブロモ
ヒドリンと反応させて式Ｘ■の化合物とする。

前記第１および第２工程はそれぞれ工程Ｑの第１および
第２工程と同様にして行われる。

工程　Ｓ 化合物ＸＭを式ＨＮＲ１Ｒ：の化合物と反応させて式（
ＸＶ［） 前記反応は典型的には、適当な溶媒例えば無水エタノー
ル中還流条件下に行われる。

工程　Ｔ 化合物ＸＩＶを塩化ニッケル（ＩＩ）の存在下に水素化
ホウ素ナトリウムで還元して式潤の化合物とする。

ｆ１２ （潤） 前記還元は典型的には、適当な媒質例えばメタノールま
たはエタノール、または両者の混合物巾約−１５℃〜１
０℃の温度で行われる。

工程　Ｕ 前述の様々な反応工程を用いて化合物潤を式Ｘ■の各種
化合物に変換することができる。例えば前記工程Ｇ、■
、Ｋ、Ｌ、Ｍ、０およびＱを参照されたい。

（ＸＩＸ） 工程　Ｖ 化合物■を水素化ホウ素ナトリウムで還元して式ＸＸの
化合物とする。

Ｒ （ＸＸ） 前記還元は典型的には、適当な媒質例えばエタノール中
、室温でかまたはその付近の温度で行われる。

工程　Ｗ 化合物ＸＸは、前述の様々な反応工程を実質的に前述同
様にして用いることにより弐ＸＸＩの各種化合物に変換
することができる。しかしながら工程Ｑを用いる場合、
化合物Ｘｘと水素化す）　ＩＪウムの反応は室温より高
温、例えば約８０〜９０（ＸＸＩ） 工程　Ｘ 前記工程の代わりに式ＸＸ１１の化合物は、式ＸＸ■の
化合物をＮ−ブロモスクシンイミド（ｈｉｓｓ）と反応
させることＫより調製できる。

（ＸＸＩｌ［）　　　　　　　　　　（ｘＭ）前記臭素
化は、典型的には、適当な溶媒例えば無水メタノール中
室温付近の温度で行われる。

工程　Ｙ 前記工程の代わりに、式ＸＸ■の化合物は、化合物鳶を
Ｎ−ブロモスクシンイミドと反応させ（ＸＸＩＩ／） 前記臭素化は典型的には、適当な溶媒例えば無水メタノ
ール中室温付近の温度で行われる。

工程　２ 前記工程の代わりに１式ｘＸ■の化合物は化合物ＸＸ１
ｌｌをＮ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）と反応させ
ることにより調製できる。

ハ （ＸＸＶ） 前記塩素化は、典型的には、適当な溶媒例えばジメチル
ホルムアミド中室温付近の１１度で行われる。

工程　ＡＡ 前記工程の代わりに下記のブロモ化合物を沃化第一銅お
よび適当な媒質例えば（Ｈ！ＯＨ／ジメチルホルムアミ
ｒの存在下に好ましくは還流条件下にナトリウムアルコ
キシドと反応させることにより式１のフェニル環へのア
ルコキシ基）尋人を行うことができる。これをメトキシ
の尋人について示せば次のとおりである。

工程　　ＢＢ 本発明の化合物！のフェニルｆｆ１ｌｃ１個または複数
の水酸基を導入するには、式Ｉ（式中基Ｘは低級アルコ
キシである）の化合物を選択しそしてまずＲ−置換分を
前述の工程の一つ以上によって最終的に導入し、次いで
得られたアルコキシ化合物を常法により開裂させて目的
化合物とする方法を用いるのが一般的に好ましい。例え
ば、メトキシ基から水酸基への前記変換はそのメトキシ
化合物を塩酸ピリジンと約２００〜２２０℃の温度で反
応させることにより行うことかできる。

本発明の式ｌのスピロ〔ベンゾ７ランー２（１）ｊ’−
シクロヘプタン〕類は、哺乳動物の血圧を抑えることが
できるため抗高血圧剤として有用である。抗高１血圧活
性は、Ａ、　Ｓｃｈｗａｒｔｚ　編ｒＭｅｔｈｏｄｓｉ
ｎ　Ｐｈａｒｍａｃｏ１ｏｇｙコ（１９７１）Ｉ、ｐ、
１３５、に記載されている間接尾部カフ（ｃｕｆｆ　）
法により自然発症高血圧ラットで測定する。この方法で
は一部５匹を３日間供試化合物で経口処理して同数の対
照群と比較する。血圧降下は投与してから３８目に測定
する。平均動脈血圧降下分（ｍｍＨｇ単位）として表わ
した一部の化合物についての抗高血圧活性を第１表に示
す。

第１表 抗高血圧活性 フマＶ−ト −プロパンアミンフマレート （従来技術の化合物） α−メチルドーパ　　　　　　　　　　５０　４０本発
明の化合物Ｉは抗痙♀剤として有用である。本発明化合
物の活性は、超最大電気ショック検定法（ＳＺＳ）によ
り実証される。雄マウス（１８〜５０２）群を用いる。

蒸留水を用いて薬剤を調製しそし５て不溶性のときは界
面活性剤を添加する。対照群動物にはビヒクルを投与す
る。

薬剤は常法により腹腔内投与する。投与容量は１０　ｆ
ｎｅ／　ｂとする。

動物の眼を３００ミリ秒間２０６ボル）　ｒｍｓを放出
するＡ、Ｃ，ショック発生器の出力端子を挟む位置に置
く。動物の眼を端子接触部位で電極Ｒ−ストで被覆する
。

化合物は、マウスが伸筋緊張を示さなければ保護を与え
たものとみなす。保護度はビヒクル対照＃〔に対する正
常化された抑制率（鼾で表わす。

ナＲｘ（保護例）す対照群（保ぬ例） ≠対照群（試験例） 一部６匹を用いて経時応答試駆を行う。薬剤投与後３０
分、６０分および１２Ｌ１分の時点で動物を試験する。

前の試験により指示されれば更なる時点で試験を行う。

ピーク活性時間が測定されたら、その時点で１群１０匹
を用いて薬量応答試験を開始する。

コンピュータ処理によるプロビット分析により却５ｏお
よび９５囁信頼区間を計算する。

本発明化合物の一部についての抗痙伽活性の結果を第２
表に示す。

第２衣 ブタン）−３−オンオキシムマレエート（従来技術の化
合物ン クロルジアゼポキシド　　　　　　　　　　　ａＯ本発
明の化合物Ｉは哺乳動物の疼痛を軽減することができる
ためム゛（薬剤として有用である。

それら化合物の油性は、鎮痛作用の標準的検定法である
マウスを用いた２−フェニル−１，４−ベンゾキノン誘
２浮身捩り試験（「Ｐｒｏｃ、　Ｓｏｃ、　＆ｐｔＬＢ
ｉｏ１．　Ｍｅｄ、Ｊ、９５，７２９（１９５７）Ｊで
実証される。

第５表は、本発明化合物の一部についての鎮痛活性の試
験結果を示す。

第３表 鎮、痛活性 ンアミンフマレート クロヘプタン〕塩酸塩 （従来技術の化合物） 本発明の化合物■は、マウスのテトラベナジン誘導眼瞼
下垂を防ぐことができるため抗抑欝剤として有用である
。使用した方法は次のとおりである。

体！２０〜３０ｆの雄マウスを５匹ずつの試験群として
用いる。化合物はすべて蒸留水に溶解するかまたは１滴
の非イオン界面活性剤と共に懸濁し、そして体重ＩＫｆ
あたり１０−の容量で投与する。テトラベナジン（ＴＢ
Ｚ）溶液をメタンスルホネート塩から調製しそして塩基
４０ＸＩｖ／Ｋｆを腹腔内（ｉ、ｐ、　）注射により投
与できるように濃度調整する。

供試化合物を腹腔内投与する場合にはＴＢＺを投与３０
分後に注射する。供試化合物を経口（ｐ、ｏ、）投与す
る場合にはＴＢＺを投与６０分後に注射する。対照群に
は溶媒およびＴＢＺを薬剤投与群と同じ経路および同じ
間隔で与える。

ＴＢＺ注射の３０および６０分後に実鋏動物を個別にプ
ラスチック製容器（１０／１　／２”ｘ　９”ｘ　６１
つに入れ、そして移動の１分後にそれらの睡瞼下垂を次
のスケールで採点する。即ち、目を閉じた場合＝４、目
を％閉じた場合−３、目を腸閉じた場合−２、目を２閉
じた場合−１、そして目を′開いている場合寵０とする
。従って各群５匹についての総点数は０〜２０となり、
これらの点数を薬剤活性の指標として用いる。

ビヒクル一対照群の点数を各試験の有効性を決めるもの
として用いる。対照群の点数が１７を下回る場合にはそ
の結果は採用せず試験を繰返す。

ＦＪ）５Ｑ評価のためには、評価値の限界を定めるため
に４　ｆＪｌまたは５種の投与量を投与してモしてＦＪ
）５Ｑ評価値の正確度を保証するためにビヒクル一対照
群点数が１７〜２０の場合のみを採用する。

前述の方法によれば、例えば（Ｚ）　−０−ジメチルア
ミノエチル−スピロ〔ベンゾ７５７−２（３Ｈ）、１’
−シクロヘブタン〕−３−オンオキシムマレエートは、
テトラベナジン誘導ＩＩＪ瞼下垂抑制に対し７２．５１
９／Ｋｅ（１−ｐ、）のＲｆＤ５Ｑ値を示した。

有効量の本発明化合物は、各種方法のうちの任意の方法
により、例えばカプセルまたは錠剤などとして経口的に
、滅菌溶液またはＷＡＰＡｔの形で非経腸的に、場合に
よっては滅菌溶液の形で静脈内的に患者に投与すること
ができる。遊離塩基の最終生成物は、それ自体も有効で
あるが、安定化、結晶化上の便宜、溶解度増加等を目的
としてそれらの薬学的に許容し５る酸付加塩の形で処方
し投与することができる。

本発明の薬学的に許容しうる酸付加塩のｇ、ｉｎに有用
な酸としては例えば無機酸例えば塩酸、臭化水素酸、硫
酸、硝酸、燐酸および過塩素酸、および有機酸例えば酒
石酸、クエン酸、酢酸、Ｈハｌ　酸、マレイン酸、フマ
ール酸およびシュウ酸等が挙げられる。

本発明の活性化合物は、例えば不活性希釈剤または可食
性担体と共に経口投与することができ、あるいはそれら
をゼラチンカプセルに封入してもよ（、あるいはそれら
を錠剤に圧縮してもよい。経口による治療目的の投与に
対しては、本発明の活性化合物を賦形剤と配合しそして
錠剤、トローチ、カプセル、エリキシル、懸濁液、シロ
ップ、ウェーハ、チューインガム等の形で用いることが
できる。これらの製剤は少（とも［ＬＳＩの活性化合物
を含むべきであるが、特定の剤形に応じて変えてもよく
また好都合には、そのユニットの重量の４％〜約７０俤
とすることができる。かかる組成物中の活性化合物の量
は適当な投与量が得られるようなものとする。本発明に
よる好ましい組成物および製剤は経ロ投与量ユニット剤
形が１．０〜３００ミリグラムの活性化合物を含有する
ように調製される。

錠剤、丸剤、カプセル、トローチ等はまた次のような成
分を含有してもよい。すなわち、結合剤例えば微結晶セ
ルロース、トラガカントゴムまたはゼラチン、賦形剤例
えばスターチまたはラクトース、崩壊剤例えばアルギン
酸、プリモデル（Ｐｒｉｍｏｇｅｌ　）　、コーンスタ
ーチ等、潤滑剤例えばステアリン酸マグネシウムまたは
ステロテックス（Ｓｔｅｒｏｔｅｘ）、滑沢剤例えばコ
ロイド性二酸化珪素。また、甘味剤例えばシュクロース
またはサッカリンまたは香味付与剤例えばベノミーミン
ト、サリチル酸メチル、またはオレンジ香味料が添加さ
れてもよい。投与量ユニット剤形がカプセルである場合
には、それは前述のタイプの材料の外に液状担体例えば
脂肪油を含んでいてもよい。その他の投与量ユニット剤
形は、その投与量ユニットの物理的な形態を変性する他
の様々な材料を例えばコーティングとして含んでいても
よい。すなわち、錠剤や丸剤を、シュガー、シェラツク
またはその他の腸溶皮剤でコーティングしてもよい。シ
ロップは活性化合物の外に、甘味剤としてのシュクロー
ス、およびある株の保存剤、色素、着色剤および香味付
与剤を含有してもよい。これら様々な組成物の調製に用
いられろ材料は薬学的に純粋で、また使用量で非毒性で
あるべきである。

非経腸による治療目的の投与に対しては、本発明の活性
化合物を溶液または懸濁液中に配合してもよい。これら
の製剤は少くともＩ］、１％の活性化合物を含むべきで
あるが、その重量の０．５〜約３０％の範囲で変えても
よい。かかる組成物中の活性化合物の量は、適当な投与
量が得られるようなものとする。本発明による好ましい
組成物および製剤は、非経腸投与量ユニットが０．５〜
１００　ミ’Ｊグラムの活性化合物を含有するように調
製される。

前記溶液または懸濁液は次の成分を含有してもよい。す
なわち、滅菌希釈剤例えば注射用水、食塩水、固定油、
ポリエチレングリコール、グＩＪ　セリフ　、プロピレ
ングリコール、またはその他の合成溶媒、抗菌剤例えば
ベンジルアルコールまたはメチルノξラベン、酸化防止
剤例えばアスコルビン敵または重亜硫酸ナトリウム、　
＃Ｌ／−ト剤例えばエチレンジアミン四酢酸、緩衝剤例
えばアセテート、シトレートマたはホスフェートおよび
張度調整剤例えば塩化ナトリウムまたはデキストロース
など。非経腸多数回投与量含有バイアルはガラスまたは
プラスチック製であってよい。

本発明化合物としては例えば次のものが挙げられる。す
なわち、 １−（２−フルオロベンジル）−１−ヒドロキシシクロ
へブタン、 スピロ〔ベンゾフラン−２（３Ｈ）、１’−シクロヘプ
タン〕、 スピロ〔ベンゾフラン−２（３Ｈ）、１’−シクロヘプ
タンツー６−オン、 ３−（３−ジメチルアミノプロピル、；メチルアミノプ
ロピル）−３−ヒドロキシ−スピロ〔ベンゾフラン−２
（３Ｈ）、１’−シクロヘプタン〕、３−（３−ジメチ
ルアミノプロペニル）−スピロ〔ベンゾフラン−２（５
）ｉ）、１’−シクロヘプタン〕塩酸塩、 ６〜（６−シメチルアミノプロビルリースビロ〔ベンゾ
フラン−２（３１，１，１’−シクロヘプタン〕塩酸塩
。

Ｎ−メｆルー６−〔スピロ〔インシフラン−２（３Ｈ）
、１’−シクロヘプタン〕−イル〕プロピルカルバミン
酸エチルエステル、 Ｎ−メチル−〔６−〔スピロ（ベンゾフラン−２（３）
３Ｈ），１′−シクロヘプタ−３−イル〕プロピル〕シ
アナミド、 ５−＜３−メチルアミノプロピル）−スピロ〔ペンシフ
２ンー２（３Ｈ）、１’−シクロヘプタン〕塩酸塩、 Ｎ−［４−Ｃビス（３−フルオロフェニル）〕−ブチル
）−Ｎ−メチル−スピロ〔ベンゾフラン−２（３ＨＪ、
１’−シクロヘプタン〕−３−プロパンアミンマレエー
ト、 Ｎ−Ｃ４−Ｃビス（４−フルオロフェニルノコ−ブチル
３−Ｎ−メチル−スピロ〔ペンシフ２ン−２（３Ｈ）、
１’−シクロヘプタンツー３−プロパンアミンフマレー
ト、 Ｎ−メチル−Ｎ−［３−Ｃスピロ〔ベンゾフラン−２（
３Ｈ）、１’−シクロへブタ−３−イル〕〕プロピル〕
ベンゾアミド、 Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（スピロ〔ベンゾフラン−２（
３３Ｈ），１′−シクロヘプタ−３−イル〕〕プロピル
〕ベンゼンメタンアミンマレエート、Ｎ−メチル−Ｎ−
［３−（スピロ〔ペンツフラン−２（３Ｈ’）、１’−
シクロヘプタ−３−イル〕〕プロピル〕フェニルアセト
アミド、 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）−スピロ〔ベ
ンゾ７ランー２（３Ｈ）、１’−シクロヘプタンツー３
−プロパンアミンフマレート、■）−スピロ〔ベンゾフ
ラン−２（３Ｈ）、ｊ’−シクロヘプタンツー３−オン
オキシム、 ＠）−スピロ〔ベンゾフラン−２（３ＨＪ、１’−シク
ロヘプタンツー３−オンオキシム、 （Ｚ）−Ｏ−Ｕメチルアミノエチル−スピロ〔ベンゾフ
ラン−２（３Ｈ）、１’−シクロヘプタン〕−オンオキ
シムマレエート、 （Ｚ）−０−（オキシラン−２−イル−メチル）スピロ
〔ベンゾフラン−２（３Ｈ）、１’−シクロヘプタンツ
ー３−オンオキシム、 （ｚ）−ｏ−（３−Ｃ（１−メチルエチル）アミンツー
２−ヒドロキシプロピル〕−スピロ〔ベンゾフラン−２
（３Ｈ）、１’−シクロヘプタン〕−オンオキシムマレ
エート、 （Ｚ）−０−（３−〔（１，１−ジ、メチルエチル）ア
ミノクー２−ヒドロキシプロピル〕−スピロ〔ベンゾフ
ラン−２（３ＨＪ、１’−シクロヘプタン〕−３−オン
オキ７ムマレエート、 ３−アミノ−スピロ〔（ンゾフラン−２（３Ｈ）、１’
−シクロヘプタン〕塩酸塩、 Ｎ−（スピロ〔ベンゾフラン−２（３Ｈハ１′−シクロ
へブタ−３−イル〕〕ホルムアミド、Ｎ−（４−（ビス
（４−フルオロフェニル〕〕−プｆル〕−Ｎ−Ｃスピロ
〔ベンゾフラン−２（３Ｈ）、１′−シクロヘプタ−５
−イル〕〕ホルムアミド、 Ｎ−４−（ビス（４−フルオロフェニル）〕〕ブチルー
Ｎ−スピロ〔ベンゾフラン−２（３Ｈ）、１’−シクロ
ヘプタ−３−イル〕〕メタンアミンマレ　エ　−　ト　
、 ３−ヒトｏキシースピロ〔ベンゾフラン−２（３Ｈ）、
１’−シクロヘプタン〕、６−（２−ジメチルアミノエ
トキシ）−スピロ〔ベンゾフラン−２（３Ｈ）、ｊ’−
シクロヘプタン〕塩酸塩。

３−（３−ｕメチルアミノプロポキシ）−スピロ〔ベン
ゾフラン−２（３Ｈ）、１’−シクロヘプタン〕フマレ
ート、 ５−プロモースピロ〔ベンゾフラン−２（３！（）、１
’−シクロヘプタン〕、 ５−プロモースピロ〔ベンゾフラン−２（３町、１’−
シクロヘプタンツー３−オン ５−ブロモ−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−３
−ヒドロキシ−スピロ〔インシフラン−２（３Ｈ）、１
’−シクロヘプタン〕、５−ブロモ−５−（３−ジメチ
ルアミンプローぐニル）−スピロ〔ベンゾフラン−２（
３Ｈ）、　１’　−シクロヘプタン〕塩酸塩、 ５−ブロモ−３−（５−ジメチルアミノプロピル）−ス
ピロ〔ベンゾフラン−２（３Ｈ）、１’−シクロヘプタ
ン〕塩酸塩、 ５．７−Ｕブロモ−５−（５−）メチルアミノプロピル
７）−スピロ〔ベンゾフラン−２（３Ｈ）、１′−シク
ロヘブタン〕塩酸塩水和物、および５−クロロ−３−（
３−ジメチルアミンプロピル〕−スピ′口〔−シンソ゛
フラン−２（３Ｈ）、１’−シクロヘプタン〕塩酸塩。

以下実施ド１１を例示のだ、ゾ）に掲げるが、ここに開
示された発明を限定するものと解Ｌ７てはならない。温
度はすべて摂氏温度である。

実施例　１ ｌ−（２−フルオロベンジル）−１−ヒドロキシシクロ
へブタン １６．０５９のマグネシウム削り屑の無水ジエチルエー
テル２ｒｌＯｍｇ中の懸濁液に、７１．３４−の。

−フルオロインジルクロライドのエーテル２５０−中の
溶液を７ラスコを水水浴甲で冷却（７ながらポット温度
を約６０℃に保つの洸十分な速度で添加した。いくつか
の沃素結晶を添加することにより反応を開始し７た。添
加完了後、その混合物を窒素下に周囲温度で４５分間、
・丘拌後、５ａ９献のシクロへブタノンのニーデルＺ　
Ｄ　Ｏｍｔ中の溶液を２５分間かけてポット温度を冷却
しつつ約２０℃に保ちながら添加した。添加後、その混
合物を周囲温度で１時間攪拌し、次いで８℃に冷却しそ
して５００−の飽和塩化アンモニウム、溶液で（最初は
注意しながら）処理した。１０分間激しく攪拌後、その
混合物を分液漏斗に注ぎ、相分離しモして水相をエーテ
ル（２Ｘ２５０ｍ／）抽出した。合一し、たエーテル抽
出液を２５０ゴの飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄１−
１硫酸ナトリウムで乾燥１−１濾過しそして真空濃縮し
て得られた１０９．９４ｆの油状物は高度真空下で取り
出した後に結晶化１〜て固形物（・ｎ、ｐ、３５〜４０
℃）になった。この物質１０２を調整用高速液体クロマ
トグラフィ（以下調整用ＩＴＰｆ−Ｃという）Ｋよりジ
クロロメタンを溶媒と（７て用いて精製した。

ｍ、ｐ、　３５〜３８℃。

分析値（Ｃ１４Ｈ１９Ｆり 計算値ニア５．６４チＣａ６１憾Ｈ 実測値ニア５．７５％Ｃ＆６１壬Ｈ 実施例　２ スピロ〔ベンゾフラン−２（３Ｈ）、１’−シクロヘプ
タン ２１３２？の水素化す）　ＩＪウム（鉱油中５０％分散
液として）のベンゼン（分子ふるいテ乾煙）１．５を中
の攪拌懸濁液に６９．９　ｆの１−（２−フルオロベン
ジル）−１−ヒドロキシシクロへブタンのベンゼン５０
０ゴ中の溶液をすばやく添加した。添加後、その混合物
を窒素下に還流加熱し、そして１００ｄのジメチルポル
ムアミド（ＢａＯを用いて蒸留）をその還流混合物に添
加した。

１１８時間の還流後、その１１Ｌ合物を氷水中で冷却し
そして２．　［）　ｔの蒸留水で処理した。数分間債拌
後、相分離しそして水相をヘキサンＣ２ｔで１回および
１ｔで２回）で抽出した。合一した有機抽出液を水（ｔ
ｏｔ）および飽和塩化ナトリウム溶液（１，Ｏｔ）で洗
浄した後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し真空濃
縮して得られた６５．９９の粗製油状物を調整用ＨＰＬ
Ｃによりジクロロメタンを溶媒として用いて予備精製し
た。

この処理により２８．０９　Ｆの生成物および９２２の
未反応出発物質が得られた。生成物を更に調整用）ｒＰ
Ｌｃによりヘキサン／ジクロロメタン（４：１）を溶媒
として用いて精製した。この処理により得られた２　１
．　ｊ　８　ｆの油状物としての生成物のＧＣによる純
度は９７．６１であった。この物質を真空蒸留して６．
１７ｆの純粋な蒸留物を得た。ｂ、ｐ。

８５〜８７℃（＠Ｑ、２０り）。

分析値（Ｃ１４Ｈ１８０） 計算値：　８３．１２４Ｃａ９７％Ｈ 実測値：　８３．３５％”　　ａ９５％Ｈ実施例　５ スピロ〔ベンゾフラン−２（３Ｈ）、１’−シクロヘプ
タン〕−オン ２　ａ２８　ｆの過硫酸カリウム７、９８　ｆの硫酸第
二銅および１８５−の蒸留水の攪拌混合物に１α５８２
のスピロ〔ベンゾフラン−２（３Ｈ）、１’−シクロヘ
プタン〕のアセトニトリル１８５−中の溶液をすばやく
添加した。その混合物を６時間加熱還流し、更に７．０
７２の過硫酸カリウムを添加し、そしてもう１時間還流
を続げたところ、その時点ではＧｒ分析はケトンのみを
示した。その反応混合物を冷却し、１．ＯＬの蒸留水で
希釈しそしてエーテル（１ｔで１回、そして５００−で
２回）で抽出した。合一した有機抽出液を水Ｃ７００ｍ
１）および飽和塩化ナトリウム溶液（７０［１ｒＪ）で
洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで一夜乾燥した。

抽出液を濾過しそして真空濃縮して油状物をａ９４２得
た。この物質を真空蒸留により精製して７．５５　？の
蒸留物を得た。＠［１２５ｍでの沸点が９３〜９９℃の
留分を元素分析にかげた。

分析値（Ｃ１４Ｈ１６０２） 計算値ニア７．５７係ｃ７．４６％Ｈ 実測値：　７７．８６％Ｃ７，６４ＬＨ実施例　４ ３−（３−ジメチルアミノプロピル）−６−ヒトロキシ
ースビロ〔ベンゾフラン−２（３Ｈ）、１’−シクロヘ
プタン〕 数滴の１，２−ジブロモエタンと沃素結晶を含む無水ジ
エチルエーテル１〇−中にマグネシウム削り屑０．７２
ｔを混合した攪拌混合物を３．６５Ｖの用時蒸留（ｂ、
ｐ、１３２℃）３−ジメチルアミノプロピルクロライド
のエーテル１ＣＪｍｅ中の溶液で処理した。添加後、２
０−のベンゼンを添加しそしてその混合物を１時間還流
した。この時点で１２４ｆのスピロ〔ベンゾフラン−２
（３Ｈ）、１／−シクロヘプタン〕−オンの溶液をその
還流混合物に添加［２，そして還流を窒素下に２４時間
続けたところ、その終了時には薄層クロマトグラフィ（
以下ＴＬＣという）はケトンを全く示さなかった。その
混合物を室温で一夜攪拌し、それを氷水中で冷却しそし
て５０−の飽和塩化アンモニウム溶液で処理する一方ボ
ツ）Ｃ度は添加中２０℃以下に保った。４５分間攪拌後
、その混合物を１５０−の胞和塩化アンモニウム溶液と
１０Ｍのエーテルの間に分配し、相分離しモして水相を
更なるエーテル（２Ｙ２５ｍｇ）で抽出した。合一した
有機相を水（２Ｘ１００ｒｎ／、）および飽和塩化ナト
リウム溶液（５０ｍ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
３時間乾燥し、濾過しそして真空濃縮して得られた油状
物は結晶化を開始した。その混合物を石油エーテルで磨
砕して固彫物を得、そしてその固形物を濾過して３．２
４１の固形物（＋ｎ、ｐ、　９６〜９＆５℃〕を得た。

この過程をＦ液について縁り返して０．３６５’の第２
収獲物を得た。石油エーテルから再結晶して２．５８２
の結晶性固形物（ｍ、ｐ、　９７〜９９．５℃）を得た
。

分析値（Ｃ１９Ｈ２９ＮＯ２） 計算値ニア５．２０％Ｃ９，６５％Ｈ４，６２チＮ実測
値ニア５．３２％０９５４％Ｈ４，５１％Ｎ実施例　５ ３−（５−ジメチルアミノプロにニル）−スピロ〔ベン
ゾフラン−２（３Ｈ）、１’−シクロヘプタン〕塩酸塩 ａ７６Ｆの３−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−
ヒドロキシ−スピロ〔ベンゾフラン−２（３Ｈ）、ｉ’
−シクロヘプタン〕の無水エタノール２０〇−中の溶液
を５−の濃塩酸で室温で処理した。その溶液（ｐＨ紙酸
性）は昇温した。室温で２０分後、　ＴＬＣは痕跡６°
［の出発物質しか示さなかった。その反応混合物を真空
濃縮して固形物を得た。この物質をエーテルで磨砕し、
濾過しそして乾燥して８．７１ｆの固形物（ｍ、ｐ、　
２２６〜２２８℃）を得た。この物質の４．０２を再結
晶して３．２４９の固形物（ｍ、ｐ、　２２７〜２２９
℃）を得九分析値（Ｃ，９Ｈ２７ＮＯ−ＨＣｔ） 計算値：　７０．８９％Ｃ＆７７％Ｈ４，３５％Ｎ実測
値：　７１．３６％Ｃ８，８４％Ｈ４，２９％Ｎ実施例
　６ ３−（３−ジメチルアミノプロピル）−スピロ〔ベンゾ
フラン−２（３Ｂ）、１’−シクロヘプタン〕塩酸塩 ４．０５Ｆの５−（６−シメチルアミノプロベニル）−
スピロ〔ベンゾフラン−２（３Ｈ）、１’−シクロヘプ
タン〕塩酸塩の９５チ水性エタノール１７５−中の溶液
を４　Ｑ　ｐｓｉ　（ボンド／平方インチンの水素下に
室温で水素添加した。その混合物を４時間振盪後、触媒
を戸去しそして更なるエタノールで洗浄した。Ｆ液を真
空濃縮して固形物を得た。この物質をエーテルで磨砕し
、戸遇しそして乾燥して五９５９の固形物（ｍ、ｐ、　
１９５〜１９８℃）を得た。同様にして予め製造された
別のパッチの物質をその粗製固形物と組み合わせ、それ
ら固形物を１００−の沸騰酢酸エチルに懸濁し、そして
その沸騰混合物にアセトンを溶液（４００＋ｎｔの熱溶
液）が得られるまで徐々に添加した。

その沸騰溶液を戸遇しそして溶液を室温に１．５時間放
置した後氷水中で２．５時間冷却した。再結晶した固形
物を濾過し、酢酸エチルおよびエーテルで洗浄しそして
乾燥して５．３１Ｐの結晶性固形物（ｍ、ｐ、　１９５
〜１９７℃）を得た。

分析値（Ｃ１９Ｈ２９ＮＯ・ＨＣｌ） 計算値ニア０．４５チＣ２３４％Ｈ４，３３φＮ実測値
；７０．５８チＣ９，４５％８４．１５％Ｎ実施例　７ Ｎ−メチル−３−〔スピロ〔ベンゾフラン−２（３）３
Ｈ），１′−シクロへブタ７〕−５−イｋ〕プロピルカ
ルバミン酸エチルエステ ル７、８５９の３−（３−ジメチルアミノプロピル）−
スピロ〔ベンゾフラン−２（３Ｈ）、ｉ’−シクロヘプ
タン〕および１１７ｙの粉末状重炭酸ナトリウムをトル
エン２５０　ｄ中に含む窒素下に保たれた攪拌混合物に
５．２−のクロロ蟻酸エチルを添加した。その混合物を
一夜還流した後、更に２．６−のクロロ＠酸エチルを添
加した。その混合物を更に５時間還流した後、室温で一
夜攪拌した。

次いで水（２５０ｎ＋ｅ）を攪拌しながら添加（、た。

何様相を分離し、そ１〜で２Ｎ塩酸、水およびブライン
で順次洗浄し、無水硫酸す）　ＩＪウムで乾燥しそして
真空濃縮して油状物を得た。この物質をそのままで以後
の合成に用いた。Ｉ？、　ＮＭＰおよび質量スはクトル
は標題の構造と一致した。

実施例　８ Ｎ−メチル−〔３−〔スピロ〔ベンゾフラン−２（３Ｈ
）、１’−シクロヘプタ−３−イル〕プロピル〕シアナ
ミド １１．６Ｆの３−（３−ジメチルアミノプロビルンース
ピロ〔ベンゾフラン−２（３Ｈ）、１’−シクロヘプタ
ン〕の１４０ｍ／のジメチルスルホキシド中の音素下の
攪拌溶液に４．４５？の臭化シアンを添加した。後者は
迅速に溶解しそして反応温度は２３℃から３２℃に昇温
した。２時間後、更に０．８５２の臭化シアンを添加し
そしてその溶液を室温で一夜攪拌した。次いでその反応
液を２５０ｍ１のエーテルと２５０−の飽和水性重炭酸
ナトリウム溶液の間に分配した。それら２相を極めて注
意深く振盪しく気体が生じる〕そして層分離した。

水相を２５０−のエーテルで抽出した。次にニーチル抽
出液を合一し、水洗し、飽和水性塩化ナトリウム溶液で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥しそして真空濃縮し
てゴム状物８．９２’を得た。この物質を更に４５０７
のシリカゲルでの７ラツシユクロマトグラフイによりジ
クロロエタンを溶出剤として用いて精製ｊ、、ａ２３ｆ
のシアナミドを油状物として得た。この物質をそのまま
で以後の合成に用いた。ＩＲ，ｈ＋？ｘｐおよび質量ス
はクトルはすべて標題の構造と一致した。

実施例　９ ３−（３−メチルアミノプロピル）−スピロ〔ベンゾフ
ラン−２（３Ｈ）、１’−シクロヘプタン］ｊｔ［塩 ９５５ｔのＮ−メチル−３−〔スピロ〔ベンゾフラン−
２（５Ｈ）、１’−シクロヘプタンツー５−イル〕フロ
ピルーカルバミン酸エチルエステル、１４０−の無水エ
タノールおよび７０−の２０係水性水酸化す）　ＩＪウ
ム溶液から調製した溶液を約３０時間窒素下に還流した
。エタノールの大部分を真空下に除去し、そして水性残
留物をエーテル（２Ｘ２００ｍ／）で抽出した。エーテ
ル抽出液を水（１０Ｍ）で洗浄し、そ１−て２　Ｎ　Ｈ
ＣＬ溶液（ＩＸｌｏｏｄ、ＩＹ５０ｄ）で抽出した。エ
ーテル相を水（１００＋ｎ／）で洗いそして後者を水性
酸性抽出液に添加した。その混合物を１０％水性水酸化
ナトリウム溶液で塩基性とし、そしてエーテル（２Ｘ２
５０ｄ）で抽出１−た。エーテル抽出液を水（１００ｍ
７りおよび飽和塩化すｈ　ＩＪウム溶液（１０〇−）で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過しそして真
空濃縮して高度真空下に数時間おいた。後に２．５１ｆ
の油状物が得られた。この物質を別のバッチの粗製遊離
塩基と一緒にしそしてエーテル（１００ｍυに溶解し、
そして２０ｒｎｔのＨＣ１飽和エーテル溶液をＴヲ拌し
ながら滴加して酸性液相を得た。数分間の侵件の後、”
ｔ１１製塩を戸別し洗浄し、そして乾燥して４．３９１
の固形物（ｍ、ｐ、　１７４〜１７６℃）を得た。粗製
壇を２５−の沸恥無水エタノールに溶解し、そしてその
熱溶液を重力により濾過した後戸液を２５艷のエーテル
で滴下処理して２．８２の固形物ｊｍ、ｐ。

１７１５〜１７９．５℃〕を得た。

分析値（Ｃ１ＱＨ２７ＮＯ−ＨＣｔ） 計算値：６９．７７％Ｃ９，１１憾Ｈ４，５２係Ｎ実測
値：６９．８４係Ｃ＆９１係Ｈ４，４２％Ｎ実施例　１
０ ３−（３−メチルアミノプロピル）−スピロ〔ベンゾフ
ラン−２（５Ｈ）、１’−シクロヘプタン〕塩酸塩 １１６ノのＮ−メチル−〔３−〔スピロ〔ベンゾフラン
−２（３ＩＵ、１’−シクロへブタ−３−イル〕プロピ
ル〕シアナミドと５０−の２５％水性硫ｈ２の混合物を
一夜へ（素工に攪拌し７還流した。次にその混合物を冷
却し２５０づの水に注ぎ、そして７５−の２５％水性水
酸化す）　ＩＪウム溶液の添加によりアルカリ性どした
。この媒質を２５０−のエーテルで２回抽出した。合一
し、たエーテル抽出液を１００−の水および１００−の
だ４和水性塩化ナトリウム溶液で洗浄後に無水硫酸す）
　ＩＪウムで乾燥した。溶媒を真空濃縮すると６．ｏ６
？のゴム状物が残留した。この物質を１００ｍのエーテ
ルに溶解し、そｌ〜でその溶液を２５ｍ１の塩化水素９
和エーテル溶液の添加により酸性とした。得られた塩を
濾過すると６．０２９が得られた。その塩をエタノール
から再結晶して純粋な生成物（ｍ、ｐ、　１７７．５−
１７９．５℃）を得た。

実施例　１１ Ｎ　−（４−［ヒス（３−フルオロフェニルラ〕−ブチ
ル、ｌ　−Ｎ−メチル−スピロ〔（ンゾフラ７−２（３
）す、１′−シクロヘプタン〕〜己−・プロパンアミン
マレエ、−１・ ４．０５？の５−（６−メチＡ７ミ／　−ｙ’　ｏビー
レ）−スピロ〔ベンゾフラン−２（３１す、１′−シク
ロヘプタン〕ｓ”２３９の粉末状無水炭酸カリウノ・、
５．４８ｙの［４，４−ビス（５−フル十ロフェニル）
ブチル］メシレート、２５ｒｓｌのアセトニトリルおよ
び５ｍｌの蒸留水の混合物を一夜６０〜６５℃で尼素工
に４豐拌し加熱した。次にその混合物を室温まで冷却し
、そして２５０　ｍｌのエーテルと１００ゴの飽和水性
飲酸カリウム溶液の間に分配した。相分離し、そして水
相を更に１００ｄのエーテルで抽出した。合一したエー
テル抽出液を蒸留水（２ＸｉＯＤｒｎ！、、）および飽
和塩化ナトリウム溶液（１０Ｍ、）で洗浄しそして無水
硫酸す）　ＩＪウムで一゛夜乾燥した。濾過し真空濃縮
して得られたゴム状物を酢酸エチルに浴アフγしそｌ−
て酢酸エチルを溶媒として用いてシリカゲル９０ｆでの
フラッシュクロマトグラフィにかけた。この手順により
６．６５ｔの精製遊離塩基を得た。この物質を１００ｍ
のエーテルに溶解しそしてその溶液に試験管内で調製さ
れたマレエート塩の結晶を結晶種として入れた後、１．
４２ｆのマレイン酸のエーテル２２５−中の溶液を用い
て攪拌Ｌ２ながら滴下処理した。添加完了後にその混合
物を短時間攪拌した後ｐ過した。固形物をエーテルで十
分磨砕および洗浄しそ１−て真空乾燥して６．８６５’
の固形物、ｍ、ｐ、１２３〜１２７℃（発泡）を得た。

この物質を５０　ｍｌのイソプロパツールから再結晶し
て６．２３Ｆの固形物、ｍ、ｐ、１２５．５〜１２８ｃ
（発泡）、を得た。

分析値（０５４Ｈ４１Ｆ２ＮＯ・Ｃ４ｎ４ｄ４）計算値
ニア２．０１チＣ７，１６％Ｈ２，２１％Ｎ実測値ニア
２．１６％Ｃ７，２７チＨ２，１４％Ｎ実施例　１２ Ｎ−・〔４−〔ビス（４−フルオロフェニル）〕−ブチ
ル）−Ｎ−メチル−スピロ〔ベンゾフラン−２（３Ｈ）
、１’−シクロヘプタン〕−５−プロパンアミンフマレ
ート ４．０５ｆの３−（３−メチルアミノプロピル）−スピ
ロ〔ベンゾフラン−２（３Ｈ）、１’−シクロヘプタン
）、２．２３ｊ’の粉末状無水炭酸カリウム、４、５７
　？の４−クロロ−１，１−ビス（４−フルオロフェニ
ル）ブタン、２５４のアセトニトリルおよび５　ｍｌの
蒸留水の混合物を窒素下に６５〜７０℃で４４時間（・
２拌し加熱した。その混合物を室温まで放冷し、そして
２５０ｄのエーテルと１０［）−の飽和炭酸カリウム溶
液の間に分配した。

相分離しそして水相を更に１００−のエーテルで抽出ｌ
−だ。合一した有機抽出液を水（２×１００ｄ）および
飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍｌ、）で洗浄し、そ
して硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し真空濃縮して得
られた油状物を、酢酸エチルを溶媒として用いてシリカ
ケ゛ル９０ｙでのフラッシュクロマトグラフィにかけた
。この手順により得られた油状物を１００−のエーテル
に溶解し、そして１．６２ｒのフマール酸を５０−の無
水エタノールと１００−のエーテルの混合物に溶解した
溶液を用いて攪拌しながら滴下処理した。添加後溶媒を
真空下に除去し、そして得られたゴム状物を、試＃を管
内で予め調製されたフマレート塩の結晶種を入れたスト
ッパー付きフラスコ中でエーテルと共に攪拌した。短時
間のうちに、ゴム状物は固化した。この物質を戸数し、
エーテル洗浄し、そして真空乾燥して５．９２ｔの固形
物を得た。ｍ−１）−１３０〜１６３℃（発泡）。この
物質を５０ｍのイソプロパツールから再結晶して五７？
の固形物を得た。ｍ、ｐ−１３２〜１３５℃（発泡）。

分析値（Ｃ３４Ｈ４１Ｆ２ＮＯ・ＣａＨａＯ４）計算値
：　７２．０１％Ｃ７，１６％Ｈ２，２１％Ｎ実測値ニ
ア２．２６％Ｃ７，１１％Ｈ２，６５％Ｎ実施例　１３ Ｎ−メチル−Ｎ−Ｃ５−Ｃスピロ〔ベンゾフラン−２（
３Ｊ、１’−シクロヘプタ−３−イル〕〕プロピル〕ベ
ンズアミド ５、５９９の３−（３−メチルアミノプロピル）−スピ
ロ〔ベンゾフラン−２（３Ｈ）、１’−シクロヘプタン
〕および３．１ｄのトリエチルアミンのクロロホルム１
５０ｍ／中の、窒素下に保たれた攪拌溶液に、２．６ｄ
のペンジイルクロライドラ７５ｍ１のクロロホルムに溶
解した。溶液を滴加した。

周ｆｌｕ度で４時間攪拌後、１５０−の水を添加した。

有機相を分離し、２Ｎ塩酸およびブラインで洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥しそして真空濃縮した。これに
よりゴム状物として得られたベンズアミドはＴＬＣによ
れば極めて純度が高（、またそのままで以後の合成に用
いた。

ＩＲ％ＮＭＲおよび質量スはクトルは標題の構造と一致
した。

実施例　１４ Ｎ−、Ｉチル−Ｎ−Ｃ３−Ｃスピロ〔ベンゾフラン−２
（３Ｈ）、１’−シクロヘプタ−３−イル〕〕プロピル
〕ベンゼンメタンアミンマレエート２．２８ｙの水素化
アルミニウムリチウムの乾燥テトラヒドロフラン１ｏｏ
ｒｎｌ中の懸濁液に、７．５５２ＯＮ−メチル−Ｎ−（
３−［スピロ〔ベンゾフラン−２（３Ｈ）、１’−シク
ロへブタ−６−イル〕〕プロピル〕ベンズアミドのナト
２ヒドロフラン１００＋ｎ！、中の溶液を窒素下に２０
分間かけて滴加した。その混合物を添加中水−メタノー
ル中で冷却してポット温度を０℃以下に保った。浴をは
ずしそしてその混合物を室温で一夜攪拌後、それを再び
氷−メタノール中で冷却しそして１００ｄの飽和硫酸す
）　ＩＪウム溶液を用いて滴下処理した。この混合物を
５００−の水と５００−のエーテルの間に分配しそして
相分離した。水相を更に２５０−のエーテルで抽出しそ
して合一したエーテル抽出液を水（２ｘ１５０＋＋＋／
）および１５０ゴの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄しそ
して無水硫酸ナトＩ／ウムで乾燥した。濾過し真空濃縮
して７．０７　ｆの油状物を得た。この物質を５０−の
エーテルに溶解し、そして２．４４９のマレイン酸のエ
ーテル２５０−中の溶液を用いて攪拌しながら滴下処理
した。添加の初期段階では最初にわずかにゴム状の固形
物が沈殿したが、添加を続けるに従って形状のはつきり
した固形物が生じた。添加完了後、その混合物を渦動し
そして軽い方の固形物を重い方の固形物からできる限り
傾瀉した。その傾瀉された固形物をエーテル洗浄しそし
て乾燥して６．７４ｔの粗製マレエート塩（ｍ、ｐ、　
１１８〜１２１℃）を得た。インプロパツールから２回
再結晶して４．２ｔの結晶性固形物（ｍ−ｐ。１２１〜
１２３℃）を得た。

分析値（Ｃ２ｓＨ３５ＮＯ”Ｃ４Ｈ４０４）計算値ニア
２．６２％Ｃ７，７８係Ｈ２，９２チＮ実測値：　７２
．７７ＳＣａ１２％Ｈ２，８６％Ｎ実施例　１５ Ｎ−メチル−Ｎ−（３＜スピロ〔ベンゾフラン−２（３
Ｈ）、ｉ’−シクロヘプタ−５−イル〕〕プロピル〕フ
ェニルアセトアミド ６．４２の３−（５−メチルアミノプロピルコースピロ
〔ベンゾフラン−２（３Ｈ）、１’−シクロヘプタン）
、１７０ｔＲ１，のクロロホルムおよび五６−のトリエ
チルアミンの溶液に、３．４−のフェニルアセチルクロ
ライドのクロロホルム（８５ｄ）中の溶液を１時間かけ
て窒素下に攪拌しながら温布した。周囲温度で６０分間
攪拌後、　ＴＬＣは反応が完了し一〇いることを示した
。その混合物を分液漏斗に注ぎそし−Ｃ有機相を１００
−の水および１００−の飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄
し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し真空
濃縮ｔ、−Ｃゴノ・状物質を得た。この物質をエーテル
／ヘキサン（〔１）を溶媒とし２て用いてシリカゲル２
５０２でのフラッシュクロマトグラフィにより精製！−
た。精製生成物含有画分を合一し真空濃縮１〜てａ７７
ｆのゴム状物を得た。

分析値（Ｃ２６Ｈ５ＷＮＯ，） 計算値：　７９．７５ＳＣ＆４９％Ｈ１５８４Ｎ実測値
：　７９．６０’ｌｐＣ＆５１％Ｈｉ３％Ｎ実施例　１
６ Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）−スピロ〔ベ
ンゾフラン−２（３Ｈ）、１’−シクロヘプタンクー５
−プロパンアミンフマレート １゜７１ｒの水素化アルミニウムリチウムの乾燥テトラ
ヒドロフラン７５ゴ中の、氷／メタノール浴中で冷却さ
れた攪拌懸濁液に、５．８！ＭのＮ−メチル−Ｎ（３−
（スピロ〔ベンゾフラン−２（３Ｈ）、１／−シクロヘ
プタ−３−イル〕〕プロピル〕フェニルアセトアミドの
テトラヒドロフラン７５７！中の溶液を１５分間かけて
屋索下に温布した。添加完了後、浴をはずしそしてその
混合物を周囲温度でｊ４拌した。２時間後、　’ｆＬＣ
は出発物質を全く示さなかった。その混合物を氷水中で
冷却し、そして１７−の飽和水性硫酸ナトリウム溶液を
温布して未反応試剤をすべて消費した。次にその混合物
をセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）パッドを通して濾過した。

そ０ｆｆ５液を真空濃縮しそして残留物を２５０ｒｎｔ
のエーテルと１００ｍｒ（１）水の間に分配した。エー
テル相を１００−の飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、０３過し真空濃縮して５
．１４Ｍの油状物を得た。この物質を１００−のエーテ
ルに溶解し、試験管内で予め調製されたフマレート塩の
結晶性を入れ、そして１．７４　Ｆのフマール酸、１０
０−のエーテルおよび５０−の無水エタノールから調製
された溶液を用いてｈ２押しながら滴下処理した。添加
完了後、そのＵも合物を短時間攪拌した後、濾過し、そ
して塩をエーテル洗浄し５乾燥して１，０７０固形物を
得た。Ｕｊ液を４窒濃縮してフッ、状物を得たが、これ
はストッパー付フラスコ内で２５０−のエーテルと共に
攪拌すると固化した。その固形物をＦ取し、エーテル洗
浄し、既に化られている固形物と合一し乾燥して５．０
！Ｍの固形物、ｍ、ｐ、１２７−１３０℃（発泡入を得
た。この物り■を次のように精製した。ａち、この物質
を２５１１＋７！の無水エタノールに溶解し、その溶液
Ｔｈ濾過し、Ｆ液を室温まで放冷し、そして１２５ｒｎ
ｔのエーテルを攪拌しながら温布した。

得られた固形物を戸数し、エーテル洗浄し、ヘキサン洗
浄しそして乾燥して０．９５ｆの固形物、ｍ、ｐ、　１
７２〜１７４℃（発泡）、を得た。これは、　ＴＬＣお
よび分光測定分析によりほとんど第２アミン分解生成物
であることが示された。Ｆ液を真空濃縮して得られた油
状物はエーテルで希釈すると結晶化した。固形物を戸数
し、エーテル洗浄しそして乾燥して五１３２の固形物、
　　ｍ、ｐ、１２８〜１３０Ｃ（発泡）、を得た。この
物質を７５ｆｎｔの沸騰酢酸エチルに溶解し、その沸騰
溶液を活性炭で処理し、そしてその沸騰混合物を穏やか
に吸引しなから１１７３過した。室温で放置後、Ｐ液を
一夜冷却し、て２．１３ｒの固形物を２つの収穫物とし
て得た。ｍ、１１．１２９〜１５２℃。

分析値Ｃ０２６Ｈ５５ＮＯ”ＣｄＨ４Ｑ、　）計算値：
　７３．００％Ｃ７，９６係Ｈ２，８４チＮ実測値ニア
２．８５％Ｃ７，８４％８２．７９％Ｎ実施例　１７ 第（１）部 （Ｚ）−スピロ〔ベンゾフラン−２（３Ｈ）、１″−シ
クロヘプタン〕−３−オンオキシム １０．８１５’のスピロ〔ベンゾフラン−２（３Ｈ）　
、　１’−シクロヘプタン〕−６−オン、１００１１１
ｆｉの無水エタノール、３４．７５ｊｌの塩酸ヒドロキ
シルアミンおよび１００ｍ１のピリジンの混合物を窒素
下に一夜還流加熱した後室温に冷却した。その混合物を
５００顎の２Ｎ水性塩酸に注ぎセしてヘキサン（２Ｘ２
００ｍｎ）で抽出した。合一したヘキサン抽出液を２　
Ｎ　Ｎｆｉ　（１００＋ｎｆｆ１）、蒸留水（１００１
１１１１）および飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍ）
で洗浄した。最後の洗浄の後、オキシムがヘキサン抽出
液から晶出し始めた。ジクロロメタンを添加して結晶化
した固形物をすべて再溶解し、そしてその溶液を無水硫
酸す）　ＩＪウムで一夜乾燥した。濾過し真空濃縮して
得られたゴム状物をヘキサンで磨砕して固形物を得た。

この物質を戸数し、そして６０ｒｎＱの沸騰ヘキサンか
ら再結晶して７．２８９の針状晶、ｍ、ｐ、９８．５〜
１０３．５℃、を得た。６０顎ずつのヘキサンから更に
２回再結晶して５．０１５１の純粋な主たる（Ｚ）異性
体を針状晶、ｍ、１）、　１０４〜１０６．５℃、とし
て得た。

分析値（Ｃ，４Ｈ１７ＮＯ２） 計算値ニア２．７０係Ｃ７，４１％Ｈ６，０６チＮ実測
値：、７２．６３％（：！　　７．４３％Ｈ６，０７％
Ｎ第（２）部 （Ｅ）−スピロ〔ベンゾフラン−２（３Ｈ）　、　１’
−ンクロヘブタン〕−３−オンオキシム １１．０８９のスピロ〔ベンゾフラン−２（３Ｈ）　、
　１’−シクロヘブタン〕−３−オン、　　１００ｍ１
の無水エタノール、３５．４４ｊｌの塩酸ヒドロキシル
アミンおよび１００ｍＭのピリジンの混合物を窒素下に
還流加熱後室温に冷却し、５００ｍＱの水性２Ｎ塩酸に
注ぎ、そしてヘキサン（２ｘ２００ｍｌ）で抽出した。

ヘキサン抽出液を蒸留水１００ｄｌ）で洗浄しそして真
空濃縮して固形物を得た。この物質をジクロロメタン（
２５０ｍｆｆｉ）に溶解した。この溶液を１００１１１
１の飽和塩化す）　ＩＪウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで一夜乾燥し、戸遇しそして真空濃縮してゴム
状物を得た。この物質を６０社の沸騰へキサンに溶解し
、重力濾過し、そして戸数を室温に４時間放置した。次
にその液を傾瀉しそして固形物をヘキサンで磨砕し、濾
過しそして乾燥して主たる（Ｚｌ異性体に富む５．６８
Ｐの結晶性固形物を得た。傾瀉液とｐ液を雨具柱体を含
む既に行われた実験からの異性体物質と合一しそして真
空濃縮して９．６２９の固形物を得た。この物質を調整
用ＨＰＬＣにより、２個のカラムおよびヘキサン／エー
テル（４：１）を溶媒として用いて精製した。従たる（
Ｅｌ異性体を含む両分を合一し、そして真空濃縮して得
られた２、５２９の固形物はＴＬＣによりほとんど従た
る異性体であることが示された。この固形物を８５ｍＱ
の沸騰ヘキサンに溶解し、重力沖過しそして涙液を室温
に５時間放置した。次にその液体を傾瀉し、そして固形
物を新鮮ヘキサンで磨砕し、濾過しそして乾燥して従た
る（［７）異性体をプリズム晶％ｍ、ｐ、　１４８．５
〜１５１．５℃、として得た。

分析値（Ｃ１４Ｈ１７ＮＯ２） 計算値ニア２．７０チＣ７，４１％Ｈ６，０６係Ｎ実測
値ニア２．８８桑Ｃ７３７チＨ５８０係Ｎ実施例　１８ （２）　−０−ジメナルアミノエテルースピロ〔ベンゾ
フラン−２（３Ｈ）　、　１’−シクロヘプタン〕−３
−オンオキシムマレエート ２．６４ｊｌの水素化ナトリウムの乾燥ジメチルホルム
アミド１７５喧の懸濁液に６．２９の（Ｚ）−スピロし
ベンゾフラン−２（３Ｈ）　、　１’〜シクロへブタン
クー６−オンオキシムのンメナルホルムアミド１００ｍ
Ｑ中の溶液を鼠索下に添加した。１５分間攪拌後、７．
７２９の２−ジメチルアミノエテルクロライド塩酸塩を
−ｍＶＣ添加した。この添加により激しく気体が生じ、
またポット温度は３６°Ｃに昇温した。その混合物を室
温で一夜攪拌後。

その混合物を氷水中で冷却し、そして１２５ｎ＋Ｎの飽
１１Ｊ塩化アンモニウム溶液を用いて滴下処理後５００
峨の蒸留水と５００鍼のエーテルの間に分配した。相分
離し、そして水相を更に２５０−のエーテルで抽出した
。合一したエーテル抽出液を２５０ｍＱの飽和塩化す）
　ＩＪウム溶液で洗浄し、無水硫酸す）　ＩＪウムで乾
燥し、ＰＡＬそして真空濃縮してＺ９２２の油状物を得
た。この物質を１００峨のエーテルに的解し、そして６
６５９のマレイン酸のエーテル４００峨中の溶液を用い
て攪拌しながら滴下処理した。短時間攪拌後、粗製塩を
戸数し、エーテル洗浄しそして乾燥して１０．０３５１
の固形物、　ｍ、ｐ、　１８１５〜１８３．５℃、を得
た。この物質１に２７５ｆｆｌＪｌのイソプロノミノー
ルから再結晶して９．０２　ｐの針状晶、　ｍ、ｐ、　
１８３．５〜１８６５℃、を得た。

分析値（Ｃ１８Ｈ２６Ｎ２０２°Ｃ４Ｈ４０４）計算値
：６＆１４％Ｃ７，２３チＨ６，７０チＮ実測値：６３
．０８％Ｃ７，５３チＨ６，６５チＮ実施例　１９ ｆＺ）　−０−（オキシラン−２−イル−メチル）スピ
ロ〔ベンゾフラン−２（３Ｈ）　、　１″−シクロヘプ
タンクー６−オンオキシム ｔｏ９の水素化ナトリウムの乾燥ジメチルホルムアミド
（ＤＭＦ）　５０　ｍｌ中の、窒素下に保たれた攪拌懸
濁液に、２．９ｍｌの（Ｚ）−スピロ〔ベンゾフラン−
２（３Ｈ）　、　１’−シクロヘプタン〕−５−オンオ
キシムのＤＭＦ　１０３ｍ１中の溶液を１５分間かけて
滴加した。３０分間更に攪拌後、２．９−のエビブロモ
ヒドリンのＤＭＦ　５０　ｍｆｆ１中の溶液を５分間か
けて滴加した。室温で１時間後、その混合物を５００１
１ｄの水で希釈し、そして２回エーテル抽出した。合一
したエーテル抽出液を水およびプラインで洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥しそして真空濃縮して８．４２の
目的生成物を油状物として得た。この物質をシリカケ゛
ル２００ノでのフラツンユクロマトグラフイにより、ヘ
キサン／ジクロロメタン（〔１）を溶出剤として用いて
更に精製した。これにより８．２９Ｊｌの純粋生成物を
油状物として得た。この物質をそのま筐で以後の合成に
用いた。ＩＲ，ＮＭＲおよび質、１１スにクトルは標題
の構造に一致した。

実施例　２０ （Ｚ）〜０−（３１（１−メチルエチル）アミノ〕−２
−ヒト”ロキシゾロピル〕−スピロ〔ベンゾフラン−２
（３Ｈ）、　１’−シクロヘプタンクー６−オンオギノ
ムマレエート ３９４ノの＋Ｚ）　−０−（オヤシランー２−イルーメ
チル）−スピロ〔ベンゾ７ランー２（３Ｈ）　、　１’
　−ノクロヘブタン〕−６−オンオキシム、７０戚の無
水エタノールおよび５．５　ｍＭのインプロピルアミン
の混合物を窒素下に２時間攪拌し還流した。その混合物
を真空濃縮し高度真空下に２，５時間おくと軽貞ゴム状
物を５．０９得だ。この物質を５０ｍ＋！のエーテルに
溶解し、そして試験管内で調製されたマレエート塩の結
晶種を入れた。

次に１７５９のマレイン酸のエーテル１５０峨中の溶液
を攪拌しながら温潤した。添加後固形物を戸取し、真空
乾燥して５．４５Ｊｌの固形物を得た。

この物質を２５ｒｎｌの無水エタノールから再結晶して
４．１５９の結晶性固形物、　ｍ、ｐ、１５５〜１５７
℃。

を得た。

分析値（Ｃ２０Ｈ５ＯＮ２０Ｓ’０４Ｈ４０４）計算値
：６２．３２％０　７．４１％Ｈ６，０６％Ｎ実測値：
６２．２５％（：！　　７．３９チＨ６，０１％Ｎ実施
例　２１ （Ｚｉ　Ｏ−Ｃ６−（（１，１−ジメチルエチル）アミ
ンクー２−ヒドロキシプロピル〕−スピロ〔ベンゾフラ
ン−２（３）（）、１’　−−ンクロヘブタン〕−５−
オンオキシムマレエート ４．０２９の（Ｚ）　−０−（オキシラン−２−イル−
メチル）−スピロ〔ベンゾ７ランー２（３Ｈ）　、　１
’　−シクロヘプタンシー３−オンオキシム、７０ｍ１
の無水エタノールおよび４．４　ｍｌのｔ−ブチルアミ
ンの混合物を窒素下に３時間攪拌還流した。

その混合物を真空濃縮して＠質ゴム状物を４．８８２得
た。この物質を５０ｍＱのエーテルに溶解し、１、７　
ｊｌのマレイン酸のエーテル１５０鍼中の溶液を用いて
攪拌しながら滴下処理した。沈殿した固形物を戸数し、
エーテル洗浄しそして真空乾燥して５．８９ｊｌの粗製
マレエート塩を固形物として得た。ｍ、ｐ、　１９８〜
１９９５℃（発泡）。１００峨のメタノールから再結晶
して４．６５ｊＦの結晶性固形物、　ｆｆ１．ｐ、２０
８〜２１１℃（発泡）、を得た。

分析値（Ｃ２１Ｈ５２Ｎ２０５°Ｃ４Ｈ４０４）計算イ
ル　：６５．００　％Ｃ７，６１％Ｈ５，８８％Ｎ実測
値：６２．９０チＣ７，６０俤Ｈ５，８０％Ｎ実施例　
２２ ３−アミノ−スピロ〔ベンゾフラン−２（３Ｈ）　、　
１’−シクロヘプタン〕塩酸塩 （Ｚｌ−スピロ〔ベンゾフラン−２（３Ｈ）　、　１’
−シクロヘプタン〕−６−オンオキジムト（Ｅ）−スピ
ロ〔ベンゾフラン−２（３Ｈ）、１’−シクロヘプタン
〕＝３−オンオキシムの異性体混合物６１９．１２．５
５９の塩化ニッケル（「）六水和物および１００鍼のメ
タノールから調製された溶液を氷−メタノール中で窒素
下に一１６℃に冷却し、そして９９９ノの水素化ホウ素
ナトリウム５０峨のメタノールおよび５０ｍｆｆ１の無
水エタノールから調製された溶液を用いて窒素下に２０
分間かけて滴下処理した（最高温度＝８℃）。滴下漏斗
を更に１０峨のメタノールですすぎ、そしてその液体を
反応混合物に添加した。９０分後、その混合物を１．０
フの破砕氷を含有する５００社の蒸留水に注ぎ、そして
２５０ｆｌｔの２Ｎ塩酸溶液の添加により酸性にした。

この混合物の表面に一部未反応オキシムの浮遊が認めら
れ、それをセライトパッドを通して一夜濾過した。その
パッドを水洗しそしてそのｐ液を水性水酸化ナトリウム
溶液の添加によシ塩基性にした。この物質を次にエーテ
／Ｉ／（３Ｘ２５０ｎＱ）で抽出し、そして有機抽出液
を飽和塩化す）　ＩＪウム溶液ｌＸ２５０社）で洗浄し
た後、無水硫酸す）　ＩＪウムで一夜乾燥した。

ヂ遇し真空Ｑ縮して得られた油状物を１００ｍ１のエー
テルにｍ解し、そして塩化水素飽和エーテル溶液（ｉＱ
ｍｉ）の添加により酸性にした。い遇し、エーテル洗浄
しそして真空乾燥して２．７８９の固形物、ｍ、ｐ、２
４４〜２４９°Ｃ５を得た。この物質を同様にして調製
された１、２２の粗製ＨＣβ塩と合一しそして５０ｍｆ
ｆ１の無水エタノールに溶解した。その溶液を熱時沖過
し、そしてＦ液を６時間室温で放置した後、氷水中で１
時間冷却した。次いで再結晶固形物を沢取し％洗浄しそ
して乾燥して１．９９９の針状晶、ｍ−１）、２６０〜
２６２℃、を得た。Ｆ液を真空濃縮して得られた１、２
２２の固形物を１５ｍの無水エタノールから再結晶して
更に０．６６の針状晶、　ｍ、ｐ、２５６〜２５７．５
℃を得た。再結晶固形物の２つの収獲物（ＴＬＣにより
同一）を合一し乳鉢と乳棒を用いて粉砕して均質な混合
物を得た。この混合物はｍ、ｐ。

２６０〜２６１℃を有し、また分析結果１ｄ仄のとおり
であった。

分析値（Ｃ１４Ｈ１９ＮＯ−ＨＣｆｌ　）１書」直　：
６６．２６俤Ｃ７，９４係Ｈ５５２弥Ｎ央測値：６５．
９８チｔ３　７．７２％Ｈ５５９多Ｎ実施例　２６ Ｎ−（スピロしベンゾフラン−２（３Ｈ）、１’−シク
ロへブタ−６−イル〕ホルムアミド ８、５　ｍＱの無水６「酸を入れたフラスコを窒素下に
水−メタノール浴中で冷却し、セして４２喧の＠酸を攪
拌しながら温布した。徐加後、その混合物を５０〜６１
°Ｃで２時間加熱した後故冷しだ。７　ｍｆｆ１のテト
ラヒドロフランで希釈後、７．５２の５−アミノ−スピ
ロ〔ベンゾフラン−２（３Ｈ）、１’−シクロヘプタン
〕のテトラヒドロフラン１４ｍ１中の溶液を１５分間か
けて攪拌しなから温布した。この添加により温度は２１
°Ｃから４５℃に上がった。約１時間攪拌後、生成物が
沈殿し始めた。２時間後、その混合物を５００顎の氷水
に注ぎ、そしてエーテル（２Ｘ３５０ｍｌ）で抽出した
。エーテル抽出級を１００ｍの１０係水性水酸化ナトリ
ウム’ｆｆＩ敵、　　１００ｎ＋Ｑの水および１００ｍ
１ｌの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、濾過し、そして真空製４１シて固形物
を得た。この物質を石油エーテル／エーテル（２１）で
ｊＰｆ砕し、濾過しそして乾燥して７．２９の結晶性固
形物、ｍ、ｐ、１４４〜１４６°Ｃ１を得た。この物質
を５００ｍ１のシクロヘキサンから再結晶して６．６７
ノの結晶性固形物、ｍ、ｐ、１４４〜１４６℃、を得た
。

分析値（Ｃ＋　５Ｈ１９ＮＯ２） 計算値ニア５．４４％Ｇ　　７．８１係Ｈ５，７１チＮ
実測値ニア３．８２％Ｃ８，０１φＨ５，５２φＮ実施
例　２４ Ｎ−（４−（ビス（４−フルオロフェニル）〕−ブチル
、ＩＩ−Ｎ−（スピロ〔ベンゾフラン−２（５Ｈ）、ｉ
’−シクロヘプタ−５−イル〕〕ホルムアミド１．５２
９の水素化ナトリウムの乾燥ジメチルホルムアミド７５
ｍ１中の攪拌懸濁液に、７．７４９のＮ−（スピロ〔ベ
ンゾフラン−２（３Ｈ）　、　１’−シクロヘプタ−６
−イル〕ホルムアミドのジメチルホルムアミド７Ｓｎｉ
Ｑ中の溶液を窒素下に７分間かけて温布した。添加完了
後、その混合物を周囲Ｊ度で１時間攪拌した後手早く９
０°Ｃに加熱した。その混合物を２６℃まで放冷後、１
α６４９の１−クロロ−４−〔ビス（４−フルオロフェ
ニル）〕ブタンのジメチルホルムアミド７５峨中の溶液
を添加し、ぞしてその混合物を室温で一夜攪拌した。７
５〜８０°Ｃで１時間加熱後、その混合物を氷水中で冷
却し、セして盛留水を添加して残留水素化物を消費した
。次にその混合物を水（７５０ｍｆｉ）とエーテル（５
００ｒｎＱ）の間に分配し、相分離しそして水相をエー
テル（２Ｘ５００１１１Ｍ）抽出した。合一したエーテ
ル抽出液を水（３５０１１１Ｑ）および飽和塩化ナトリ
ウム溶液（３５０ｍＱ）で洗浄し、そして無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。濾過し真空濃縮してゴム状物を１７
．４８９得た。この物質を同様にして予め調製された物
質２．２５９と合一し、そしてシリカゲル４４０２での
フラッシュクロマトグラフィによりジクロロメタンを浴
媒として用いて精製した。

目的生成物を含む画分を合一しそして真空濃縮して得ら
れたゴム状物質は１石油エーテル／エーテ／Ｉ／（２：
１）で磨砕すると固化した。その固形物を濾過し、ヘキ
サンで磨砕し洗浄して１２．０５２の固形物、ｍ、ｐ、
１１１〜１１４℃、を得た。この物質を７００ｍｆｆ１
のヘキサンから再結晶して１０．２７アの固形物、ｍ、
ｐ、　１１５〜１１６℃を得た。

分析値（Ｃ５１Ｈ５５Ｆ２ＮＯ２） 計算値ニア６．０５チｃ　　６．７９％Ｈ２，８６％Ｎ
実側値ニア５．９０チＣ６，７１％）１　２．８３％Ｎ
実施例　２５ Ｎ−（４−（ビス（４−フルオロフェニル）〕ブチル）
−Ｎ−（スピロ〔ベンゾフラン−２（３Ｈ）、１’−シ
クロへブタ−６−イル〕メタンアミン７、８９ＯＮ−（
４−（ビス−（４−フルオロフェニル））；＃−ル）−
Ｎ−（スピロ〔ベンゾフラン−２（６Ｈ）　、　１’−
シクロヘプタ−６−イル〕〕ホルムアミドの乾燥テトラ
ヒドロフラン１４０ｍＱ中の攪拌弓液に、１０Ｍボラン
−メチルスルフィドジクロロメタン溶液４ｏｍｉ＋を５
分間かけて室温で窒素下に滴力日した。周囲温度で２時
間後。

ＴＬＣは出発物質の残留を全く示さなかった。その反応
混合物を氷水浴で５°Ｃに冷却し、そして４０ＩｌｌＩ
ｉのメタノールを攪拌しながら温布した。

この添加により気体が激しく発生した。１００ｆｎｌの
塩化水素飽和メタノール溶液を添加し１時間還流後にメ
タノールを真空下に除去した。その残留物を水性水酸化
す）　ＩＪウム宕液で塩基性となし、そしてエーテル（
２Ｘ１００ｍｉ）抽出した。

合一した抽出液を５Ｑｍ９の水および５０叫の飽和水性
塩化ナトリウム溶液で洗浄しそして無水硫酸ナトリウム
で乾燥したつ炉遇しＰ液を真空濃縮して油状物を得た。

５．７９９のこの物ｆｆｉを１７５ｍｅのエーテルに溶
解し、その溶液を定力濾過し、そしてＦ液を１．３９の
マレイン酸のエーテル１７５ｍＱ中の溶液で攪拌しなが
ら処理した。

短時間攪拌後、粗製マレエートを戸数し、エーテル洗浄
しそ［７て乾燥して６．２５９の無色固形物、ｍ、ｐ、
１４５−１４７℃、を得た。５０ｍ１！の沸ルＣイソプ
ロパツールから再結晶して５．６４９の無色結晶性固形
物、　ｍ、ｐ、　１４４．５〜１４７°Ｃ（発泡）、を
得九〇 分析値（Ｃ５，Ｈ５５Ｆ’２Ｎｏ−Ｃ４）Ｉ４０４）計
算値ニア１．０４係ｃ　　６．６４％Ｈ２，５７％Ｎ実
測値ニア０．８６チＣ＆７６チＨ２，２９チＮ実施例　
２６ ３−ヒドロキシ−スピロ〔ベンゾフラン−２（５Ｈ）　
、１’−シクロヘプタン〕 ７、４８９のスピロ〔ベンゾフラン−２（５Ｈ）　、　
１’　−シクロヘプタン〕−３−オン、１７５ｒｎＱの
変性エタノールおよび１．３１ｊｉｌの水素化ホウ素ナ
トリウムの混合物を窒素下に室温で２３時間橙押した。

２５０＋ｎＱの蒸留水を添加し、１０〜１５分間攪拌後
。

その混合物を２５０ｍＱの蒸留水と２５Ｏｎ＋ｆ！のエ
ーテルの間に分配した。相分離しそし７て水相を更なる
エーテル（２Ｘ２５０ｍｅ）で抽出した。合一した有機
抽出液を蒸留水（２５０１Ｎ）および飽和塩化ナトリウ
ム溶液（２５０［ｄ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。濾過し真空濃縮して得られた固形物をヘ
キサンで磨砕し、Ｐ遇しそして洗浄した。Ｆ液を真空濃
縮して第２収獲物を得た。ヘキサンによる磨砕および洗
浄を繰り返して２つの収穫物として６．７５ｊｌの結晶
性固形物、ｍ、ｐ、　１０４〜１０７℃、を得た。

分析値（Ｃ１４Ｈ１８０２） 計算値ニア７．０３％Ｃ！　　８．３１％Ｈ実測値ニア
７．１１％０　８．３９％Ｈ実施例　２７ ６−（２−ジメチルアミノエトキシ）−スピロ〔ベンゾ
フラン−２（３Ｈ）　、　１’−シクロヘプタン〕塩酸
塩 ２．０８９の水素化ナトリウムの乾燥ジメチルホルムア
ミド（ＤＭＦ’　）中の懸濁液に窒素下に５．７７９の
３−ヒドロキシ−スピロ〔ベンゾフラン−２（３Ｈ）　
、　１’−シクロヘプタン〕のＤＭＦ　５０　ｍｌｌ中
の溶液を添加した。その混合物を窒素下に８５°Ｃに加
熱してアルコキシドを予備形成した。その混合物を室温
まで再冷却した後、７．４８ｇの２＝ジメテルアミノエ
ナルクロライド塩酸塩を添加しそしてその混合物を窒素
下に室温で一夜攪拌した。その混合物を水（５００ｍｌ
）で希釈しそしてエーテル（２Ｘ２５０ｍＭ）で抽出し
た。エーテル抽出液を水＜１００ｍＱ）および飽和塩化
ナトリウム溶液（１００社）で洗浄しそして無９トリウ
ムで乾燥した。濾過し真空濃縮して油状物を２．６４９
得た。この物質を１００ｎｔのエーテルに取り、そして
攪拌しなから液相がｐＨ爪に対し酸性となるまで塩化水
素飽和エーテルを用いて滴下処理した。次に固形物を戸
数し、エーテル洗浄しそして乾燥して２．４１５１の固
形物、ｒｎ、ｐ、　１２３〜１２５℃（発泡）、を得た
。この物質を同様の方法で製造された粗製塩の２つの他
のサンプルと合一しく総量６．８９９）、そして遊離塩
基を再生成しそしてエーテル抽出した。エーテル抽出液
を硫酸ナトリウムで乾燥しそして濾過した。そのＰ液を
真空濃縮して得られた４、８９９の粗製遊離塩基を、５
％メタノール／ジクロロメタンを溶媒として用いてシリ
カケ゛ル１２０２でのフラッシュクロマトグラフィにか
けた。精製生成物含有画分を合一し真空濃縮して油状物
を得だ。粗製塩酸塩の形成を前述の如く行って得られた
３、７２１１の固形物は、（）Ｑにより＞９９ｑｂの純
度であることが示された。この物質を２５峨の温無水エ
タノールに溶解し、その溶液を再度室温まで冷却し次い
でそれを重力により濾過することにより再結晶した。そ
のＦｅ、を攪拌しながら徐々に１２５ｍ１のエーテルで
希釈しそしてしばらくの後にその混合物を戸遇しそして
固形物をニーチル／エタノール（５：１）、　次いでエ
ーテル、最後にヘキサンで洗浄しそして真空乾燥して６
．１１ノの固形物、ｍ、ｐ、　１’６１−１６３．５℃
、′ｆ、得た。

分析値（Ｃ１８Ｈ２７ＮＯ２・ＨＣβ）−↑算値：　６
＆３４−１０　８．６６％）（４，３０％Ｎ実測値：６
６．０４多Ｃ８，７１チＨ４，１７係Ｎ実施例　２８ ６−（６−ジメチルアミノエトキシ）−スピロ〔ベンゾ
フラン−２（３）１）　、　１’−シクロヘプタンタフ
マレート １０．４４９の３−ヒドロキシ−スピロ〔ベンゾフラン
−２Ｃ５Ｈ）、１’−シクロヘプタン〕、２．３ｐの水
素化ナトリウムおよび１１５峰のＩｆｉ、燥ジメチルホ
ルムアミド（ＤＭＦ　）の混合物全音素工に攪拌しそし
て８０℃に刀１」熱してアルコキシドを予備形成した後
冷却して室温ｖｃ仄し、そして１１．６３２の蒸留済み
ジメナルアミノプ口ピルク口ライドのＤＭＦ　１１５ｍ
Ｑ中の溶液で処理した。持続的な穏やかな発熱が認めら
れた。窒素下に室温で一夜（党拌後、更にＤＭＦ　１１
５ｍ１ｌ中の５．８１５’のジメチルアミノプロビルク
ロライドを添加した。室温で更に５時間攪拌後、その混
合物を４００峨破砕氷および３６ｍの濃塩酸の混合物に
注ぎ、南和重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化しそして生
成物ラニーチル（ＩＸ５００ｍＱ、ＩＸ２５０ｍＱ、）
で抽出することにより後処理した。エーテル抽出液を２
５Ｑｍｅの飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄しそして無
水硫酸ナトリウムで一夜乾燥した。濾過し真空濃縮して
油状物を１３．ＩＰ得た。この物質をｊＱＱｍＱのエー
テルに溶解し、そして５．７６９のマレイン酸のエーテ
ル２５０ｍＱ中の溶液で処理した。生成物の塩が油状物
として分離した。種結晶を入れ容器壁をこすることによ
り結晶化を起こさせた。塩を濾過し、エーテル洗浄しそ
して乾燥して１２．８６ｊｌの固形物、ｍ、ｐ、８２〜
９０℃、と１→だ。この物質の（）Ｃ分析はそれが９４
係純度の生成物であることを示した。その粗製塩を除去
したｐ液より更に０．３５１の固体生成物が沈殿として
得られた。それら固形物を合一し、水に懇流し、そして
遊離塩基を飽和重炭酸す）　ＩＪウム浴液の添加により
再生成した。エーテル抽出により８．５８ｊｌの油状物
を得た。この物質を１ｖ！４整用ＨＰＬＣにより２個の
カラムおよび５％メタノール／ジクロロメタン（溶媒と
して）を用いて精製した。６．８９９の精製生成物が固
形物および油状物の混合物として得られた。固形物をＰ
取し。

ぞしてＦ液からの物質をエーテルに溶解しそして２．４
１５＋のフマール酸のエーテル（２００ｍｆｆｉ）およ
びエタノール（７５ｍｌ）の混合物中の溶液で処理した
。得られた溶液を真空濃縮して油状物を得た。１００ｍ
１のエーテルで磨砕し種結晶を入れて固化させた。固形
物を濾過し、エーテル洗浄しそして乾燥して＆６３ｐの
無色固形物、　ｍ、ｐ。

１１１〜１１７℃、を得た。その粗製塩を３０ｍ１のメ
タノールに溶解し、濾過し、そしてエーテルでほんのわ
ずかに濁るまで（２００ｍｌｌのエーテル）希釈するこ
とにより再結晶した。種結晶を入れそして室温で２時間
攪拌し、再結晶固形物を濾過し、エーテル洗浄しそして
乾燥して４．１６ｊｌの結晶性固形物、ｍ、ｐ、１１９
〜１２０℃、を得だ。

分析値＜Ｃ１９Ｈ２９ＮＯ２・ＣａＨａＯａ）計算値：
６５．Ｂ５チＣ１９６チＨ５，３４％Ｎ実測値：６５．
８８係０　７．７６％Ｈ３，３０チＮ実施例　２９ ５−プロモースピロ〔ベンゾフラン−２（３Ｈ）　、　
１’−シクロヘプタン〕 １０．１１５’のスピロ〔ベンゾフラン−２（３Ｈ）　
、　１’−シクロヘブタン〕う乾燥メタノール１２５ｍ
Ｑ中の溶液に９６１９のＮ−ブロモスクシンイミドを窒
素下に添加した。大部分の固形物は迅速に溶解し、また
ポット温度は２２℃から６４℃に上昇した。周囲温度で
１時間後、ガスクロマトグラフィ分析は反応が完了して
いることを示した。

その反応混合物を水（２５０１１１１）で希釈しセして
ヘキサン（２Ｘ２５０ｍＱ）で抽出した。ヘキサン抽出
液を水（１００ｍｔ）および飽和塩化ナトリウム溶液（
１００ｍ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾
過しそして真空濃縮して油状物を得た。この物質を真空
蒸留して４．９５９の蒸留物、ｂ、ｐ、　１０９〜１２
８℃（０，０７頚）、を得だ。この物質のＮＭＲ分析は
、酸素原子に対しパラ位に臭素化が生じたことを示した
。ショート−・ξス（ｓｈｏｒｔ−ｐａｔｈ）凝縮器を
通して再蒸留により２．９４９の蒸留物、ｂ、ｐ、１２
３〜１２７℃（０，１８關）、を得た。

分析値（ｃ１４）（１７ＢｒＯ） 計算１ｉｆｆ；５９．７９＝、ＡＣ６，１０％Ｈ，ｌ川
１直　二用６０．１２％　Ｃ６，１８％Ｈ′Ａ＃Ｊ例　
６Ｄ ５−プロモースピロ〔ベンゾフラン−２（３Ｈ）、１’
−シクロヘプタンクー６−オン １７．５７９の過硫酸カリウム、５．１９ｊｌの硫酸第
ニーｊ４および１０Ｄｒｎｌｌの蒸留水の侵拌混合物に
９１６２の５−プロモースピロ〔ベンゾフラン−２（５
Ｈ）、丁−シクロヘプタン〕のアセトニトリル１００ｄ
中のＧ液を添加した。その混合物を攪拌しそして還流加
熱した。１．５時間後、　ＯＣはわずか６傳の未反応出
発物質しか示さなかった。更に３．５１ｊｌの過硫酸カ
リウムを添加し、そしてその混合物を更に１時間還流し
た後室温に冷却した。その混合物を水（１ｏぶ）で希釈
しそしてエーテル（ｊＸ５００緘、２Ｘ２５０ｍりで抽
出した。合一したエーテル抽出０．を水Ｃ２５０ｒｎＱ
）および飽和塩化ナトリウム溶（夜（２５［１ｍｌりで
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで一夜乾燥し、濾過しそし
２て真空濃縮１−でゴム状物を７．６３夕得た。この物
質を１００ｍ１のヘキサンに取り、重力沖過して不溶物
を除き、そしてフラスコ、′Ｐ紙および不溶物を更ｖｃ
ｉｏ。

顎のヘキサンですすいだ。そのヘキサンｐ液を真空濃縮
して油状物を５．８４９得た。この物質を真空蒸留して
２，７６）の粘稠な蒸留物、　ｂ、　ｐ、　１３５〜１
４０℃（００，１５ｍ＞、を得た。

分析値（０１４Ｈ１５Ｂｒ０２　） 計算値：５６．９６係０４７８チＨ 実測値８５７．３９係０５２０％Ｈ 実施例　３１ ５−プロモー３−（５−ジメチルアミノプロピル）−３
−ヒドロキシ−スピロ〔ベンゾフラン−２（３Ｈ）、１
’−シクロヘプタン ２．７２９のマグネシウム削り屑の約０．５　ｍＭの１
，２−ジブロモエタンを含有するジエチルエーテル３２
ｍｕ中の榛拌混合物を、還流を生じ且つ維持するのに光
分な速度で、　　１５．６２ｊの用時蒸留した３−ジメ
チルアミノプロビルクロライドのエーテル３２ｍ１中の
溶液で処理した。添刀口後、　　１６．５３２の５−プ
ロモースピロ〔ベンゾフラン−２（３Ｈ）　、　１’−
シクロヘプタンクー６−オンのベンゼン６５１１Ｉｌｅ
中の溶液を添加した後、更に３２ｍＱのエーテルを添加
し、そしてその混合物を窒素下に一夜還流した。１４．
５時間還流後、その混合物を氷水中で冷却しそして１４
０ｍＡの飽和水性アンモニウムクロライド溶液で注意深
く処理した。次にその混合物を分液漏斗に注ぎ、フラス
コを数百ミＩＪ　ＩＪットルの蒸留水ですすぎ、そして
合一した混合物をエーテル（２ｘ４００ｍＱ）で抽出し
た。

合一した有機抽出液を水（２５０ｍＱ）および飽和塩化
す）　ＩＪウム溶液（２５０ｍｅ）で洗浄し、無水硫酸
す）　ＩＪウムで乾燥し、濾過しそして真空濃縮して得
られた油状物は結晶化して固形物となった。この物質を
石油エーテルで磨砕しそして濾過して８．７４ｊｌの粗
製生成物を得た。この物質の調整用ＨＰＬ、Ｃｎ製を２
個のカラムおよび５チメタノール／ジクロロメタン（ｍ
媒として）を用いて行った。目的物質を含む最高純度の
両分を合一し真空濃縮して固形物を得た。この物質をヘ
キサンで磨砕し、Ｆ遇しそして乾燥して４．１６ノの固
形物、ｍ、ｐ、１２６〜１２８℃、を得た。

分析値（Ｃ１９Ｈ２８ＢｒＮＯ２） 計算値７５９．６８％Ｃ７，３８チＨ３，６６係Ｎ実測
値：５９．５４チ０　７．１９チＨ３，５９φＮ実施例
　６２ ５−プロモー６−（６−ジメチルアミノプロピル）−ス
ピロ〔ベンゾフラン−２（３Ｈ）　、　１’−シクロヘ
プタン〕塩酸塩 ２．５８ノの５−ブロモ−６−（３−ジメチルアミノプ
ロピル）−６−ヒトロキンースピロ〔ベンゾフラン−２
（３Ｈ）　、　１’−シクロヘプタン〕の。

５　ｍＱ　（Ｄ　蹟塩酸を含有する無水エタノール６０
１１１１１中の溶７没を窒素下に１時間遠流したところ
％その時点でＴＬＣは出発物質を示さなくなった。その
混合物を真空画線して固形物を得た。この物質をエーテ
ルで磨砕し、戸遇しそして乾燥して２．４５９の固形物
、　ｍ、ｐ、２０７．５〜２１２°Ｃ１を得た。

この物質を同様にして予め調製された別のパッチの粗製
塩と合一した。無水エタノール／エーテルから２回再結
晶して１．３８　ｊＩの固形物＊ｍ’Ｔ”２１５〜２１
７．５°Ｃ１を得た。

分析値（Ｃ１９Ｈ２６ＢｒＮ０４１Ｃｆ；ｔ　）泪！！
値：５＆９３％Ｃ６，７９％Ｈ３，５０％Ｎ実測値：５
６．６６係Ｃ６，９０％Ｈ５，４５％Ｎ実施例　６３ ５−ブロモ−６−（３−ジメチルアミノゾロビル）−ス
ピロ〔ベンゾフラン−２（３Ｈ）　、　１’−シクロヘ
プタン〕塩酸塩 ３．８９ｊｌの６−（５−ジメチルアミノプロピル）−
スピロ〔ベンゾフラン−２（３Ｈ）　、　１’−シクロ
ヘプタン〕塩酸塩のメタノール３５ｍｅ中の攪拌溶液に
室温で窒素下に２．２４９のＮ−ブロモスクシンイミド
を添加した。ポット温度が３３°Ｃに昇温すると共にす
べての固形物は迅速に射解した。

２０分後のＴＬＣ分析は反応が完了したことを示した。

その混合物を水（１７５ｎｌ）に注ぎ、そして２５０＋
ｎｆｆ１の飽イロ重炭酸ナトリウム溶液を攪拌しながら
添加した。次にその混合物をエーテル（２ｘ２５０ｍＡ
）で抽出した。合一した有機抽出液を水（１００ｍ）お
よび飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍｆｆｉ）で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで短時間乾燥し、濾過しそして
真空濃縮して油状物を得た。この物質を１００鍼のエー
テルに溶解し。

セして液相がｐＨ紙に対し酸性となるまでその溶液を塩
化水素飽和エーテル溶液で攪拌処理した。

数分後、塩を戸別し、エーテル洗浄しそして乾燥して４
．５２９の固形物、ｍ、ｐ、１６９〜１７２℃、を得た
。この粗製塩を予め調製された２つの他のパッチの粗製
塩と合一し、そしてそれら固形物を２０ｍ１の無水エタ
ノールに溶解し１重力戸遇しそして攪拌Ｐ液をエーテル
（１４０ｎｌりで滴下処理することにより再結晶した。

３０分間攪拌後、再結晶した塩を濾過し、エタノール／
エーテル（１ニア）溶液１次にエーテルそして最後にヘ
キサンで磨砕洗浄した。真空乾燥して５．０８９の結晶
性固形物、ｍ、ｐ、１７４〜１７６℃、を得た。

分析値（０１９Ｈ２ＢＢｒＮＯ・ＨＣｌ２　）計算値：
５６．６５％Ｃ７，２６％Ｈ！１．４８％Ｎ実測値：５
６．６２％０　７．２０悌Ｈ３，３８チＮ実施例　６４ ５．７−ジプロモー３−（３−ジメチルアミノプロピル
）−スピロ〔ベンゾフラン−２（３Ｈ）、１’−シクロ
ヘプタン〕塩酸塩水和物 ８．４９の５−ブロモー３−（３−ジメチルアミンプロ
ピル）−スピロ〔ベンゾフラン−２（Ｅ）、丁−シクロ
ヘプタン〕塩酸塩のメタノール５７ｍ１ｌ中の１拌溶液
に室温で窒素下に７．４４９ＯＮ−ブロモスクシンイミ
ドを添加した。ポット温度が３７°Ｃに昇温するに伴い
すべての固形物が溶解した。窒素下に室温で一夜攪拌後
、その混合物を２５０ｎｌの水に注ぎ、１００ｍ１ｌの
１０％７）Ｃｔ’４＝水酸化す）　ＩＪウム溶液の添加
により塩基性とし、そして酢酸エチル（２Ｘ２５Ｏｎ＋
９）で抽出した。合一した有機抽出液を水（１００ｎｌ
りおよび飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍｐ）で洗浄
し、そして無水硫酸ナトリウムで一夜乾燥した。Ｐ１！
ＡＬ真空濃縮して油状物と固形物の混合物を得た。この
物質を１０００ＩＩｌの酢酸エチルに取りそして重力濾
過し、そしてその炉液を攪拌しそして１０１！ｌ！の塩
化水素飽和エーテル溶液で滴下処理した。沈殿した塩を
戸数し、エーテル洗浄しそして乾燥して２．８５９の固
形物、　ｍ、ｐ、２００°（半融）、　２０２〜２０４
℃、を得た。Ｆ液から沈殿した第２収獲物を戸数しそし
てエーテル洗浄すると乾燥なしで更に１．２９の固形物
、　ｍ、ｐ、２００°（半融）。

２０１〜２０２．５℃、が得られた。それら２つの粗製
塩状獲物を合−ｔ、、ｓｏｍｅの無水エタノールに溶解
しそして重力濾過し、そしてその炉液を攪拌しながらエ
ーテル（３５０ｔｄ）で滴下処理した。その混合物を短
時間攪拌後、再結晶固形物を戸数し、エーテル洗浄しそ
して乾燥して２．２２の固形物、　ｍ、ｐ、２０５．５
〜２０６℃、を得た。

分析値（Ｃ１９Ｈ２７８ｒ７ＮＯ−ＨＣｌ−Ｈ２Ｏ）計
算値：４５．６６％Ｃ６，０６％Ｈ２，８０％Ｎ実＄１
　　：　　４５．５１０　　　　５．９６％Ｉコ’　　
　　　２．６９９６Ｎ実施例　３５ ５−クロロ−５−（６−ジメチルアミノプロピル）−ス
ピロ〔ベンゾフラン−２（３Ｈ）　、　１’−シクロヘ
プタン〕塩酸塩 ８．１２の３−（３−ジメチルアミノプロピル）−スピ
ロ〔ベンゾフラン−２（３Ｈ）、１’−シクロヘプタン
〕塩酸塩、７０ｍ１のジメチルホルムアミドおよび３．
３４ｊｌのＮ−クロロスクシンイミドの混合物を窒素下
に室温で一夜攪拌した。反応の進行に伴ってすべての固
形物が溶解した。−夜攪拌後、その混合物を５ｏｏｒｎ
ｌの蒸留水に注ぎ、５０緘の２５チ水性水酸化す）　Ｉ
Ｊウム溶液の添加により塩基性とし、そしてエーテル（
３×２ｏ。

ｍｌ）抽出した。合一したエーテル抽出液を１００−の
水および１００峨の飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、
そして無水硫酸す）　ＩＪウムで一夜乾燥した。い遇し
ｐ液を真空濃縮して油状物を７、８７　Ｆ得た。この物
質を１００峨のエーテルに溶解し、そして１０１１１１
１の塩化水素飽和エーテル溶液の温布により塩酸塩を調
製した。沈殿した固形物を戸数し、エーテル洗浄し、そ
して乾燥して８．２３Ｆの固形物を得た。この物質を２
５０ｍ（！の蒸留水に取り、そして水性水酸化ナトリウ
ム溶液の添加により遊離塩基を遊離させた。エーテル（
２ｘ１００ｍ＋りで抽出後１合一したエーテル抽出液を
１０チ水性水酸化ナトリウム（２×５ｏｍｆｆｉ）、水
（２ｘ５０ｍｆｆｉ）そして最後に飽和塩化ナトリウム
溶ｉ’ｆｆｌ（５０ｍｌｌ）で洗浄しそして無水硫酸す
）　ＩＪウムで一夜乾燥した。濾過し真空濃縮して得ら
れた油状物より塩酸塩を前述の如く調製した。粗製塩を
７．７５９得た。無水エタノール／エーテルから２回再
結晶させて３．２８ｊｌの固形物、ｍ、ｐ。

１６７〜１６９℃、を得た。

分析値ｃｃ１９Ｈ２８ＣＪ２ＮＯ車Ｃ℃）計４値７６５
．６８％Ｃ’　　８．１６俤Ｈ，３，５ＭチＮ実測値：
６３．３６ｑ８ＣＢ、０６チＨ３，８１％Ｎ特許出願人
　　へキストールセル・ファーマシュウテイカルズ・イ
ンコーポレイテッド ー゛ヒ＼ 代理人　弁理士　　、＋ｊ、　　木　千　嘉−、。

外２名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中、各Ｘは独立してハロゲン、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−ア
   ルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルコキシまたはＯＨであり
   ；ｍは０、１または２であり；そしてＲは−Ｈ、＝Ｏ、
   ▲数式、化学式、表等があります▼、＝ＣＨ（ＣＨ＿２
   ）＿ｎＮＲ＿１ＣＨ＿３、−ＣＨ＿２（ＣＨ＿２）＿ｎ
   ＮＲ＿１Ｒ＿２、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−ＯＣＨ＿２（ＣＨ
   ＿２）＿ｎＮＲ＿１Ｒ＿３、▲数式、化学式、表等があ
   ります▼、＝Ｎ−ＯＣＨ＿２ＣＨＯＨＣＨ＿２ＮＲ＿１
   Ｒ＿３、−ＮＲ＿２Ｒ＿３、−ＯＨまたは−ＯＣＨ＿２
   （ＣＨ＿２）＿ｎＮＲ＿１Ｒ＿２（これらにおいてｎは
   １または２であり、Ｒ＿１はＣ＿１〜Ｃ＿６アルキルで
   あり、Ｒ＿２はＨ、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキル、Ｃ＿１
   〜Ｃ＿６−アルカノイル、アリール−Ｃ＿１〜Ｃ＿６−
   アルキル、アリール−Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルカノイル、
   ジアリール−Ｃ＿１〜Ｃ６−アルキル、ジアリール−Ｃ
   ＿１〜Ｃ＿６−アルカノイル、−ＣＯ＿２Ｃ＿２Ｈ＿５
   または−ＣＮであり、そしてＲ＿３はＨ、−Ｃ＿１〜Ｃ
   ＿６−アルキル、アリール−Ｃ＿１〜Ｃ６−アルキルま
   たはジアリール−Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキルである）で
   ある〕で示される化合物、またはその薬学的に許容し得
   る酸付加塩。 ２）Ｒが＝ＣＨ（ＣＨ＿２）＿ｎＮＲ＿１ＣＨ＿３であ
   る特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３）Ｒが＝Ｎ−Ｏ（ＣＨ＿２）＿ｎＮＲ＿１Ｒ＿３であ
   る特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４）Ｒ＿が＝Ｎ−ＯＣＨ＿２ＣＨＯＨＣＨ＿２ＮＲ＿１
   Ｒ＿３である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ５）ＲがＣＨ＿２（ＣＨ＿２）＿ｎＮＲ＿１Ｒ＿２であ
   る特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ６）Ｒ＿２がアリール−Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキルまた
   はジアリール−Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキルであり、Ｒ＿
   １がＣＨ＿３であり、ｎが２であり、そしてＸが水素ま
   たはハロゲンである特許請求の範囲第５項記載の化合物
   。 ７）３−（３−ジメチルアミノプロペニル）−スピロ〔
   ベンゾフラン−２（３Ｈ），１′−シクロヘプタン〕で
   ある特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ８）３−（３−メチルアミノプロピル）−スピロ〔ベン
   ゾフラン−２（３Ｈ），１′−シクロヘプタン〕である
   特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ９）Ｎ−メチル−Ｎ−〔３−〔スピロ〔ベンゾフラン−
   ２（３Ｈ），１′−シクロヘプタ−３−イル〕〕プロピ
   ル〕−ベンゼンメタンアミンである特許請求の範囲第１
   項記載の化合物。 １０）Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）−スピ
   ロ〔ベンゾフラン−２（３Ｈ），１′−シクロヘプタン
   〕−３−プロパンアミンである特許請求の範囲第１項記
   載の化合物。 １１）Ｎ−〔４−ビス（４−フルオロフェニル）〕−ブ
   チル〕−Ｎ−メチル−スピロ〔ベンゾフラン−２（３Ｈ
   ），１′−シクロヘプタン〕−３−プロパンアミンであ
   る特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １２）（Ｚ）または（Ｅ）−Ｏ−ジメチルアミノエチル
   −スピロ〔ベンゾフラン−２（３Ｈ），１′−シクロヘ
   プタン〕−３−オンオキシムである特許請求の範囲第１
   項記載の化合物。 １３）（Ｚ）または（Ｅ）−Ｏ−〔３−〔（１−メチル
   エチル）アミノ〕−２−ヒドロキシプロピル〕−スピロ
   〔ベンゾフラン−２（３Ｈ），１′−シクロヘプタン〕
   −３−オンオキシムである特許請求の範囲第１項記載の
   化合物。 １４）５−クロロ−３−（３−ジメチルアミノプロピル
   ）スピロ〔ベンゾフラン−２（３Ｈ），１′−シクロヘ
   プタン〕である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １５）ａ）式III ▲数式、化学式、表等があります▼（III） で示される化合物を強塩基の存在下に環化して式 I （
   式中Ｒは水素でありそしてＸおよびｍは前記定義どおり
   である）で示される化合物とし、 ｂ）場合により、式 I （式中Ｒは水素である）で示さ
   れる化合物を酸化して式 I （式中Ｒは＝Ｏである）で
   示される化合物とし、 ｃ）場合により、式 I （式中Ｒは＝Ｏである）で示さ
   れる化合物を式▲数式、化学式、表等があります▼（式 中Ｒ＿１およびｎは前記定義どおりである）で示される
   化合物とＭｇより調製されたグリニヤール試薬と反応さ
   せて式VI ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） で示される化合物とし、そして得られた化合物を脱水し
   て式 I （式中Ｒは基▲数式、化学式、表等があります
   ▼ である）で示される化合物とし、 ｄ）場合により、式 I 〔式中Ｒは基▲数式、化学式、
   表等があります▼ （式中Ｒ＿１およびｎは前記定義どおりである）である
   〕で示される化合物を還元して式 I 〔式中Ｒは基▲数
   式、化学式、表等があります▼（式中Ｒ＿１およびｎ は前記定義どおりである）である〕で示される化合物と
   し、 ｅ）場合により、式 I 〔式中Ｒは基▲数式、化学式、
   表等があります▼ （式中Ｒ＿１およびｎは前記定義どおりである）である
   〕で示される化合物をクロロ蟻酸エチルと反応させて式
   I （式中Ｒは基▲数式、化学式、表等があります▼ である）で示される化合物とし、次いで得られた化合物
   を加水分解して式 I （式中Ｒは基▲数式、化学式、表
   等があります▼である）で示される化合物と するか、または ｆ）場合により、式 I 〔式中Ｒは基▲数式、化学式、
   表等があります▼ （式中Ｒ＿１およびｎは前記定義どおりである）である
   〕で示される化合物を臭化シアンと反応させて式 I （
   式中Ｒは基▲数式、化学式、表等があります▼ である）で示される化合物とし、そして ｇ）場合により、得られた化合物を加水分解して式 I
   （式中Ｒは基▲数式、化学式、表等があります▼である
   ） で示される化合物とし、 ｈ）場合により、式 I （式中Ｒは基▲数式、化学式、
   表等があります▼ である）で示される化合物を、式ＣＨ＿３ＳＯ＿３Ｒ＿
   ４で示されるメタンスルホニル化合物または式Ｒ＿４Ｃ
   ｌで示されるクロライド（これらの式においてＲ＿４は
   Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキル、アリール−Ｃ＿１〜Ｃ＿６
   −アルキルまたはジアリール−Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキ
   ルである）と反応させて式 I 〔式中Ｒは基▲数式、化
   学式、表等があります▼（式中Ｒ＿４は前記の意味を有 する）である〕で示される化合物とし、 ｉ）場合により、式 I 〔式中Ｒは基ＣＨ＿２（ＣＨ＿
   ２）＿ｎＮ（式中Ｒ＿１およびｎは前記定義どおりであ
   る）である〕で示される化合物を式Ｒ＿５−ＣＯ−Ｃｌ
   （式中Ｒ＿５ＣＯはＣ＿２〜Ｃ＿６−アルカノイル、ア
   リール−Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルカノイルまたはジ−Ｃ＿
   １〜Ｃ＿６−アルカノイルを表わす）で示されるアシル
   クロライドと反応させて式１（式中Ｒは基▲数式、化学
   式、表等があります▼ である）で示される化合物とし、 ｊ）場合により、式 I 〔式中Ｒは基▲数式、化学式、
   表等があります▼ （式中Ｒ＿１およびｎは前記定義どおりである）である
   〕で示される化合物を式▲数式、化学式、表等がありま
   す▼ で示される化合物と反応させて式 I （式中Ｒは基▲数
   式、化学式、表等があります▼である）で示される化合 物とし、 ｋ）場合により、式 I 〔式中Ｒは基▲数式、化学式、
   表等があります▼ （式中Ｒ＿１およびｎは前記定義どおりであり、またＲ
   ＿５は水素ではない）である〕で示される化合物を還元
   して式 I 〔式中Ｒは基▲数式、化学式、表等がありま
   す▼ （式中Ｒ＿４は前記定義どおりであるがＣＨ＿３ではな
   い）である〕で示される化合物とし、 ｌ）場合により、式 I （式中Ｒは＝Ｏを表わす）で示
   される化合物をヒドロキシルアミンと反応させて式 I
   （式中Ｒは基＝Ｎ〜ＯＨである）で示される化合物とし
   、 ｍ）場合により、式 I （式中Ｒは基＝Ｎ〜ＯＨである
   ）で示される化合物を強塩基の存在下に式Ｈａｌ−ＣＨ
   ＿２（ＣＨ＿２）＿ｎＮＲ＿１Ｒ＿３（式中Ｈａｌは塩
   素、臭素または沃素であり、またＲ＿１、Ｒ＿３および
   ｎは前記定義どおりである）で示されるハライド化合物
   と反応させて式 I （式中Ｒは基 ▲数式、化学式、表等があります▼である）で示される
   化合 物とし、 ｎ）場合により、式 I （式中Ｒは基＝Ｎ〜ＯＨである
   ）で示される化合物を強塩基の存在下にエピブロモヒド
   リンと反応させて式 I （式中Ｒは基▲数式、化学式、
   表等があります▼である）で示される化合 物とし、 ｏ）場合により、式 I （式中Ｒは基▲数式、化学式、
   表等があります▼ である）で示される化合物を式ＨＮＲ＿１Ｒ＿３（式中
   Ｒ＿１およびＲ＿３は前記定義どおりである）で示され
   る化合物と反応させて式 I （式中Ｒは基 ▲数式、化学式、表等があります▼である）で示される
   化 合物とし、 ｐ）場合により、式 I （式中Ｒは＝Ｎ−ＯＨである）
   で示される化合物を水素化ホウ素ナトリウムでＮｉＣｌ
   ＿２の存在下に還元して式 I （式中Ｒは−ＮＨ＿２で
   ある）で示される化合物とし、ｑ）場合により、式 I
   （式中Ｒは−ＮＨ＿２である）で示される化合物を前記
   工程ｅ）、ｆ）、ｇ）、ｈ）、ｉ）、ｊ）およびｋ）に
   記載されるような式 I で示される化合物に変換し、 ｒ）場合により、式 I （式中Ｒは＝Ｏを表わす）で示
   される化合物を還元して式 I （式中ＲはＯＨである）
   で示される化合物とし、 ｓ）場合により、式 I （式中ＲはＯＨである）で示さ
   れる化合物を最初に水素化ナトリウム、次いで式▲数式
   、化学式、表等があります▼（式中Ｒ＿１、Ｒ＿３お よびｎは前記定義どおりである）で示されるクロライド
   化合物と反応させることにより式 I （式中Ｒは基▲数
   式、化学式、表等があります▼である）で 示される化合物に変換し、 ｔ）場合により、式 I （式中ｍは０である）で示され
   る化合物をＮ−ブロモスクシンイミドまたはＮ−クロロ
   スクシンイミドと反応させることにより置換分（Ｘ）＿
   ｍを導入して式 I （式中ＸはＢｒまたはＣｌであり、
   そしてｍは１または２である）で示される化合物とし、 ｕ）場合により、式 I （式中ＸはＢｒである）で示さ
   れる化合物をナトリウムＣ＿１〜Ｃ＿６−アルコキシド
   と反応させて式 I （式中ＸはＣ＿１〜Ｃ＿６−アルコ
   キシである）で示される化合物とし、ｖ）場合により、
   式 I （式中ＸはＣ＿１〜Ｃ＿６−アルコキシである）
   で示される化合物を常法により開裂させて式 I （式中
   Ｘはヒドロキシである）で示される化合物とし、 そして場合によりそれらの薬学的に許容し得る酸付加塩
   を調製することからなる特許請求の範囲第１項記載の化
   合物の製造方法。 １６）酸化が適当な無水媒質中水素化ナトリウムまたは
   水素化カリウムの存在下還流条件下に行われる特許請求
   の範囲第１５項記載の方法。 １７）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中Ｘ′はハロゲン、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキルまた
   はＣ＿１〜Ｃ＿６−アルコキシであり、そしてｍは０、
   １または２である）で示される化合物。 １８）活性成分としての特許請求の範囲第１項記載の化
   合物と薬学的に許容し得る担体とよりなる薬学的組成物
   。 １９）抗高血圧、抗痙攣、鎮痛および／または抗抑欝活
   性を有する医薬の調製のための特許請求の範囲第１項記
   載の化合物の使用。