JPS5953489A - スピロ〔２ｈ−１，４−ベンゾジオキセピン−３（５ｈ）４′↓−ピペリジンおよび３′−ピロリジン〕化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はスピロ［’２Ｈ−１，４−ペンゾジオキセピン
−５（５Ｈ）４’−ビズリジンおよび一５′−ピロ１ノ
ジン〕化合物に関する。こｔらの化合物は哺乳動物の高
血圧治療そしてまた鎮痛剤として有用である。

１１１■乳動物の高血圧は例えば腎臓病、副腎病および
妊娠中毒症など多くの疾病に随伴することがある。しか
しながら大部分の高血圧患者の場合、原発性障害が明ら
かでなくそしてこの状態は本態性高血圧と呼ばｎる。

高血圧に悩む患者に対する制御さｎた実験において、薬
剤によｐ血圧を下げた患者よシも高血圧患者の方が脳お
よび他の心血管系の障害の頻度が高いことが見出さｎて
いる。史Ｉ／ｃ％７ピ者に症候を訪発させることなく高
血圧が存在することもあるが、高血圧がしばらく続いた
後に臨床的症状が発現する方が普通である。例えば高血
圧には例えば頭痛、めまい、鼻血、運動時息切ｎ１心不
全および発作などの二次的作用を伴う。こｎら二次的作
用は生命の危険となることもあるので、血圧を低下させ
それをよシ正常に近いレベルに維持することが望ましい
。

高血圧治療には種々の抗高血圧薬剤が導入さｎている。

そオｔらの開発は現代医薬の重要な進歩を代表するもの
である。新しいタイプの抗高血圧薬剤の開発のために多
大の努力が傾注さ扛ておりそしてかかる薬剤に対するＬ
ＩＪ要は続いている。

更に、薬剤の用いらｎてきた最も重要な目的の一つであ
シかつ本来の目的の一つは痛みの軽減である。新しいタ
イプの鎖部薬剤の開発努力およびかかる薬剤に対する需
要も葦た続いている。

本発明は、式 〔式中、 ｍけ０，１または２であり、 ｎ（佳Ｄ″！！、たは１であシ、 Ｒ１はａ）　　０１〜Ｃ５の分枝鎖状捷たは直鎖状アル
キル基、 １：Ｉ）末端置換されたＣ１〜Ｃ５の分枝鎖状または直
り状アルキル基、捷たは末端置換さｎたＣ２〜Ｃ５の分
枝鎖状または直鎖状アルケニル基、甘たは末端置換され
たＣ４のアルキニル基（こから成る群より独立的に選択
さｎる一個または二個の霊換分である）、 Ｈ １１１６Ｏ−（ＯＨ２）２−Ｒｌｏ） ＋１＋　　−Ｑ”により末端置換さｎたＣ１または０２
のアルキレン基、 （ｍｌ　　Ｏｓ〜Ｏｓの環式アルキル基、−ＯＨ、−Ｏ
Ｎ　％から成る群よシ選折さｒる置換分により末端置換
さｎ−７’Ｃ０１〜Ｃ５の分枝鎖状または■筺鎖状アル
キレン基、 （ｎｌ　　−ＯＮ １Ｈ （ｏｌ　　−Ｃ−ＯＲＢ （ｐ）　　　−１Ｒ１２Ｒ１３ ｔｑｌ　　−０−ＲＢ Ｒ２はｎ−０であるｇ）合には水素であり、あるい社Ｒ
２はｎ＝＝　１である場合には水素−！たは０１〜Ｃ３
の直鎖状アルキル基であシ、 Ｒ３は水素″′！たけＣ１〜Ｃ３の直鎖状アルキル基で
あシ、 Ｒ４は水素寸たはＣ１〜Ｃ３の直鎖状アルキル基であり
、 群より独立的に選択さｎ、 又はＯＬ　％Ｆ　、　Ｂｒ　、■、−ＮＯ２、Ｃ１０，
−ＮＲ６Ｒ７、−０−ＮＲ６Ｒ７，０１〜Ｃ６の分枝鎖
状またけ頂：鎖状アルキル、−α、−Ｏ−Ｒ６％−８Ｒ
７、５（１３Ｒ７、−０−ＲＢ　、　−ＮＨＯＯＲＢ　
、　−８Ｏ２Ｒ９であり、 Ｒ６は水素またはＣ１〜Ｃ６の直鎖状アルキル基でるり
１ Ｒ，は水素またはＣ１〜Ｃ６の直鎖状アルキル基であり
・ Ｒ８はＣ１〜Ｃ６の分枝鎖状または直鎖状アルキル基で
あシ、 Ｒ９はＣ１〜Ｃ６の直鎖状アルキル基であり、ただしｍ
　−２の場合はＸ置喚分はＸがＣ１、Ｆ、Ｂｒ　、工、
ｃ１〜Ｃ６の分枝鎖状または直鎖状アルキルまたは−０
−Ｒ６から成る群より選択さｎる場合にのみ同一である
ことができ、 ＹおよびＺｆよ同一かまたは異なシそしてＨ、ａｔ、Ｆ
％Ｂｒ、■、　−ＮＯ２、−ｃＦ５　、　ｃｌ　ヘｃ４
の直鎖状アルキル、Ｃ１〜Ｃ４の（凸鉗状アルキル全自
°有するアルコキシ、アシルまたは−ＮＨ２から成る群
よシ独立的Ｖ７−選択さｎｌ Ｒ１２およびＲ１５は向−か筐たはトなシ、そして水素
、メチルおよびエチルから成る群より独立的に選択さｎ
る〕 の化合物、およびその薬学的に許容し得る塩および光学
異性体および幾何異性体を提供することによシ、抗高鹿
圧剤技術分野における前記要請に応えるものである。

Ｒ１がＣ４−アルキニル基である場合、そのアセチレン
結合は該基の２位および３位の炭素原子間にあるもの（
すなわち−０Ｈ２−０立−ＯＨ，、）として理解さｎる
べきである。

本発明の好ましい一具体例においては、式ｆｉｌの化合
物は式 Ｃ式中Ｒｕｊニジクロヘキシル、ｐ−フルオロフ・エニ
ル、ヒス−フェニルまたはビス−ｐ−フルオロフェニル
基にょシ末端放換さｎたＣ４またはＣ５の分枝鎖状また
は直鎖状アルキルまたはアルケニル基であるがまたは ♀ ０−０Ｈ５ であり、 Ｒ２、Ｒ５およびＲ４は水素および−ＯＨ３がら独立的
に選択−ａｎ。

Ｘ１ｊＨ，Ｏ２％Ｆ％Ｂｒ　Ｉ、−ＮＯ２，−０Ｈ５１
ｆＣＦ１ｌ −０−ＯＨ３であシ、 Ｒ５、Ｙおよび２は前述の甘味を有し、ｍは０．１また
は２であυ、 ｎは０才たは１であり、 ただしｗ−２の勧−８にはＸｌふ□換分はＸがＨ１Ｃ２
％　Ｆ　’　ｓ　Ｂｒ　％工、−０１３および−００８
３から成る群よシ選択さｎる場合にのみ同一であること
ができる）の化合物およびぞの薬学的にｈ゛１６し得る
塩および光学異性体および幾（ｉＩｊ異性体である。

特に好ましい式Ｉの化合物は１式 Ｆ Ｒ３はＨまたに−０１（３であり、 ＸはＨ％ａｔ％ＦまたばＢｒである） の化合物およびその薬学的に許容し得る塩および光学異
性体および幾何異性体である。

こｎらの化合物が特に好ましいのはそｎらの製造が比較
的容易でありしかも実験室での動物試験において比較的
高い抗高鹿圧活性を示すからである。

本発明は、式 （式中Ｒ１はＣ１〜Ｃ５の分枝鎖状または直鎖状アルキ
ル、乃により末端置換されたＣ１または０２、乙 より選択さルる置換分により末端１に換さｎた０１〜Ｃ
３の分枝鎖状または直鎖状アルキレン基でＲ；およびＲ
；は同一かまたは入なシそして水素、メチルおよびエチ
ルから成る群よシ独立的に選択さｎ。

Ｒ７は水素、Ｏ乙、Ｆ％Ｂｒまたは工であり、Ｙおよび
２は同一がまたは異なシ、そしてＨｌｏｌ　、　Ｆ　％
Ｂｒ　ｓ　Ｉ　、−ＮＯ２、−Ｃ１０、Ｃ！１〜Ｃ！４
の直鎖状７　ルキシ、Ｃ１〜Ｃ４直鎖状アルキルを含Ｍ
するアルコキシ、アシルまたは−ＮＨ２がら成る群よシ
独立的に選択さｎｌ Ｒ２はｎ＝００場合は水素であり、ｎ＝１の場合は水素
または０１〜ｃ３の直鎖状アルキル基であり、 Ｒ３は水素またはｃ　１−ｃ　３の直鎖状アルキル基で
あり、 Ｒ４は水素またはＣ１〜Ｃ３の直鎖状アルキル基であシ
、 ｍは０、’Ｉ’ｔｆｃｕ２であシ、 Ｘは０１　％Ｆ　、　Ｂｒ　、■、　−ＮＯ２％　−Ｃ
１０、−ＮＲ８Ｒ９、讐 −０−ＮＲ８Ｒ９、０１〜Ｃ６の分枝鎖状ｌたは直鎖状
アルキル、−ＯＮ　、　−０−Ｒ８、−８Ｒ９、−８ｏ
５Ｒｑ　、　−６−Ｒ１０、。

−ＮＨＣＯＲｌｏ、−８０２Ｒ１１′！、たは−５ＯＲ
１１であシ、Ｒ８は水素またはＣ１〜Ｃ６の直鎖状アル
キル基であシ、 Ｒ２は水素捷たはＣ１〜Ｃ６の重鎖状アルキル基であシ
、 ＲｌＯは自〜Ｃ６の分枝鎖状または直鎖状アルキル基で
あシ、 Ｒ１１はＣ１〜Ｃ６の直鎖状アルキル基であり、ただし
ｍ−２の場合には、Ｘｗ換分はＸがＣ１゜Ｆ、Ｂｒ％Ｉ
％Ｃ１〜Ｃ６の分枝鎖状または直鎖状アルキルまたは一
〇−Ｒ８から成る群から選択さｆる場合にのみ同一であ
ることができ、 ｎは０または１である） の化合物およびその薬学的に許容し得る塩および光学異
性体および幾何異性体を提供することにより抗菌血圧お
よび／または鎮痛剤技術分野における前記−ＴＩ誼に応
えるものである。

本発明の好ましい一具体例においては、弐（Ｉｌｌの化
合物は式 （式中、Ｒ１はＣ１〜Ｃ５の分枝鎖状または直鎖状アル
キルｓ％−ＱＹにより末端置換さｆたＣ２アルキレン基
、Ｃ３〜Ｃ５の環式アルキル基、−ＯＨ、−ＯＮ　。

す選択される置換分により末端置換された分枝Ｒ５およ
びＲ６は同一かまたは異なジそして水素、メチルおよび
エチルから成る群より独立的に選択さｎｌ Ｒ７は水素、ａｔ％Ｆ％Ｅｒ址たは工であシ、Ｙおよび
２は同一かまたは異なり、そしてＨｌｏｌ　％　Ｆ　％
　Ｂｒ　ｓ工、−、ＮＯ２、−０Ｆ５．０１〜ｃ４　（
７）直鎖状アルキル、０１〜Ｃ４の直鎖状アルキルを含
有するアルコキシ、アシル″！、たは−ＮＨ２から成る
群より独立的に選択さｎｌ、 Ｒ２，Ｒ３およびＲ４は水素およびメチルがら独立的に
選択さ扛、 ＸはＯｔ、Ｆ％Ｂｒｂ工、　−ＮＯ２、−０Ｈ３−ｊた
は一００Ｈ５であシ、 ｍは０．１または２であり、 ｎは０または１であシ、 ただしｍ　−２の場合には、Ｘｌん′換分はＸがａｔ、
７％Ｂｒ、工、−０Ｊおよび一００Ｈ５がら成る群よシ
選択さｎる場合にのみ同一であることができる）の化合
物、その薬学的に許容し得る塩および光学異性体および
幾何異性体である。

特に好ましい式＋１１７の化合物は、式（式中、Ｒ１Ｈ
ヘンチル、フェニルエチル、シアノメチル、シアノエチ
ル、ヒドロキシエチル、アミノエチル１．アミノプロピ
ル、シクロプロピルメチル、ｐ−ニトロフェニルエチル
％Ｉ）−アミノフェニルエチル、またＩｔ：ｒ　２−　
Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノエチル基、またはグアニジノか
−’ＬＰ−Ｑ　＋　Ｆ基によシ末端省換さｎた直鎖状プ
ロピレン基であるか、または−ＯＮまたは−ａ−ＮＨＯ
Ｈ３または一＾−〇〇［（乙であり、 Ｒ３はＨまたは−ＣＨ３であり、 ＸはＨ％ａｔ％ＦまたはＢｒである） の化合物およびその薬学的にど［′ｌ′ｉ′シ得る塩お
よび光学異性体および幾何異性体である。

本発明はまた、薬学的に活性な本発明の化合物の製造に
石川な中間体である次式の化合物音も提供する。

１１ （上記式中Ｘおよびｍは前述の意味を有し、Ｒは水素ま
たはメチル、アシルまたはベンジル基であり、 ＨＡＬは塙紮またはすＩ５素でめる） 本発明はまた本発明の化合物の製造方法をも提供する。

更にまた本発明に血圧低下剤および疼痛軽減剤として用
いるための本発明の化合物を提供する。

最後に、本発明は薬学的に活性な本発明の化合物とその
ための薬学的に許容し得る担体とより成る薬学的組成物
を提供する。

次に本発明の化合物の製造を、本発明のピペリジン誘導
体の−ｆｒ種合成経路の概要を示す合成スキーム全参酌
して説明する。本発明のピロリジン誘導体の合成にも同
様な方法を用いることができることは理解さｎよう。ま
ず式（Ｉ）の化合物の製造全説明する。

合成スキーム　１ （１＞（２）Ｙ３） （８）　　　　　　　　　　　　　　　（９）合成スキ
ーム１において、出発反応成分は式（１１（７）　Ｎ　
−ｔｆｉ　（ｉ％　−４−ピペリドンであり、これは商
条的に入手し得るかまたは既知の有機化合物合成法を用
いて製造できる。合成スキーム１に示て１″Ｉ−たｉｒ
ｔ換分Ｒは典型的にはメチル、アシルまたはインジル基
であることができる。式（１）のビばり１・ンはテトラ
ヒドロフラン（ＴＨＦ）中でナトリウムアセチリドの７
′ンモニア＠液と反応させて式（２）の１−置換−４−
エチニル−４−ピペリジツールとすることができる。・
得らｎる１−置換−４−エチニル−ピペリシノールは塩
基例エバカリウムｔ−ブトキシドまたは水素化ナトリウ
ムの存在下に溶液中で式（６）の置換または未置換０−
７１０ベンジルクロライドと反応させて式（４）の１−
ｆｉｆｆｉ俟−４−エチニル−４−（０−）Ｘロベンジ
ルオキシ）−ピペリジンとすること力；できる。式（５
）の置換および未置換化合物もまた容易に入手し得るか
または常法を用いて製造することができる。式（６）の
化合物中のノ・口糸は合成スキーム１ではＨＡＴＪとし
て表わさ扛ておシそして塩素または弗素であるが後者か
好ましい。

加水分解により式（４）の化合物のエチニル基はオキソ
エチル基に変わる。こｎは式（４）の化合物を酸性媒質
例えばメタノール／硫酸中で硫酸第二水銀で触媒さｎｉ
水と反応させることにより行なわｎる。得らｆる式（５
）の４−（１−オキソｘｆル）−４−（０−）１口（ン
ジルオキシ）−ビ×リジンを単離する。式（４１の化合
物の置換分Ｒがアシル基である場合にはこの基は加水分
解さｎるので式（５）の化合物のＲは水素である。

式（５）の化合物のケト基は例えば硼水素化ナトリウム
によｐ浴液中でヒドロキシル基に還元さ扛て式（６）の
４−（１−ヒドロキシエチル）−４−（０−ハロペンシ
ルオキシ）−ピペリジン全形成する。

式（６）のアルコールは環化して本発明の化合物のジオ
キセビン項系を形成することができる。

この環化は塩基ｆｉｌ　、ｔはカリウムｔ−ブトキシド
または水素化ナトリウムの存在下に溶媒例えばジメチル
スルホキシド（ＤＩｔ（Ｓｏ）またはＴＨＦ中で室温〜
還流温度の温圧において行なうことができる。式（６）
のアルコールのｔｆ！ｉ換分Ｒが水素である場合には式
（８）の化合物が得ら扛ることになる。

置換分Ｒがメチル、アシル−ｊ＆はベンジル基である」
ハ合には環化反応は式（７）の化合物音生じることにな
る。

式（８）の化合物は式（力の化合物から常法を用いてメ
チル、アシルまたはベンジルＭ、を除去することにより
得ることができる。例えばＲがメチルである場合には、
式（力の化合物は例えばクロロ：義酸エチルと反応させ
た稜、塩基例えば水酸化カリウムで加水分解することに
よジカルバメートに変えることができる。同じ方法をＲ
がベンジル基である場合に用いることができる。あるい
はまたｔそのベンジル基は例えばカーボンに担持させた
パラジウムを用いることにより接触水添して除くことが
できる。Ｉν換分Ｒがアシル基である場合には、そのア
シル基は通常式（５）の化合物の形成中に除去さｎるこ
とになるが、式（７）の化合物を同様に加水分解しても
式（８）の化合物が得らｎることになる。

式ｔｓ＋の化合物のピペリジン室累ｋｔＪＸ換アルキル
、アルケニルまたはアルキニルハライドまたはスルホネ
ートエステルでアルキル化することによって置換分Ｒ１
全該化合物に導入して式（９）の化合物とすることがで
きる。その反応は非プロトン溶媒例えばＮ、Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド（ＤＭＦ）または酢酸ｎ−ブチル中で行
なうことができる。このル応は酸捕集剤例えば炭酸カリ
ウムまたは炭ｒ９ナトリウムの存在下に行なわれる。

一部の塩基感受性の物質またはオレフィンに対しては重
要ｒβナトリウム金用いることができる。

触媒例えば沃化カリウムを用いることもできる。

この反応は典帖的にはほぼ周囲温度から約１２５℃、好
ましくけ約り０℃〜約９０℃の温度で行なわｎる。典型
的には反応時間は約４５分〜約１８１１ｅｊ間であろう
。反応成分を等モル量ずつ用いることができるが、その
場合にばしばしはアルキル、アルケニルまたＱゴアルキ
ニルハライド−２；：’＠刺に用いる。一般にアルキル
、アルケニルおよびアルキニルハライドは式（８）の化
合物の約１０９ｔモル過剰をＩＩＢえないであろう。Ｒ
１１６換分がオレフィン住基金含む場合には、反応媒質
にアｌレギル化剤ｆ！：添加して副反応を受ける可能性
のある一部の該刹全１６１（カターる必少があろう。ア
ルキル化反応は大気中せたり、不活性ガス、ｆｌｌえは
習索ブランケット下に行なうことができる。

その反応中、反応ｍＯ物そ−おだやかに攪拌するのが好
゛介しい。本発明に用いるアルキル比重ｌｊは前菜的に
入手しイ（）るか、または常法により兜’４）；〜でき
る。

式（＋１の化（−￥物中のピペリジン９算に相当すＺ）
未１ｔｔ挨ピペリジンを酸クロライド゛せたは１駿うｊ
七水物と反応８せることによシγシル化することかでき
る。１り１えはアセチル化けにＩＵナトリウムの存在下
に７！！［水西′１酢金月１いて灯都介に行なわ）′シ
イ。

Ｒ１がフェノキシゾロビルアルコールｔｒｌ　ｉたはナ
フトキシプロピルアルコール（８）である式（１）の化
合物Ｃ：式（８）のビはリジンにノ頗当なエポキシドと
反応きせることによって製造できる。そ７″ｌ、らエポ
キシドげ商業的に入手しイ１ノるか址たは′、・ｊζ法
によりメ′！造できる。同様にして、ピペリジンとエポ
キシ化合物との反応は塩基触媒を用いるエボキンド開装
についてよく知らｎた方法を用いて行なうことができる
。

」↓）合によっては、式（９）のピペリジンを更に他の
処理に付して所望のＲ１−置換分とすることが必要であ
る。例えばＲ１が （式中ＹはＡｉｌ述の意味を有する）である本発明化合
物は、式（８）の遊１Ｉｉｌｔ塩基全前述の如くアルキ
ル化することにより製コ青できる。次に、得らｎた化合
物は１１石めら扛た温度で酸性化した水性アルコールｈ
３液と反応させて、Ｒｊが である本発明のピペリジン化合物とすることができる。

置換分Ｒ１中のケト基を浴液中、還元剤例えば硼水素化
す）　ＩＪウムで処理するとＲ１がＨ である本発明化合物が形成さｎる。

得らｎるヒドロキシル含有置換分は、例えば水素化ナト
リウムを用いて陰イオンを形成し、次いでアリールハラ
イド、例えば１．４−ジフルオロベンゼンと反応させる
ことによシ式（式中Ｙおよび２は前述の意味含有する）
のエーテル含有置換分に変えることができる。

式（ハまたは（８）の化合物が得られたら、置換分−Ｘ
はしばしば常法により容易に該化合物に導入することが
できる。ペンゾジオキセピン環系ヘの置換外−Ｘの付与
は、オルト／バラ配向性置換外として働くジオキセピン
環の１位の酸素の存在によシ促進さｎる。本発明の化合
物に置換外−Ｘを導入する反応の一例として式（７）ま
たｅよ（８）の化合物の塩を浴液中でＮ−クロロサクシ
ンイミドまたはＮ−プロモサクシンイミドと反応させる
ことができる。置換外−Ｘがそｎぞ几塩累または臭素で
ある式（７）または（８）の化合物が１＜すら几ること
になる。他の同様によく知らｎた反応、例えば亜硝虐ナ
トリウムおよび硝酸を用いた芳香族基質上の親、電子置
換にょるニトロ化を用いて他の種類のＸ−置換外を前記
化合物に導入することができる。

ｂ挨分Ｒ２が水素以外である場合には、Ｒ２置換分は製
造の早期段階で本発明の化合物に都合よく導入さｎる。

例えばＲ２けエナミンを経てアルキル化により式（１）
のピペリドンに置換させることができる。すなわちピペ
リドンをエナミンに変えることができ、そし、てそｎ全
アルキル化することができる。他の標準的方法例えばヒ
ドラゾン全形成後アルキル化および加水分解してケトン
を形成する方法なども用いることができる。

Ｒ４が水素以外である本発明の化合物もまｆＣ，Ｒａ置
置換を合成の９期段階で導入することにより製造するこ
とができる。例えば置換外Ｒ４は式（３）の化合物の一
部として導入できる。ベンシルク（式中Ｘ％ｍ％ＨＡＬ
およびＲ４は前述の意味を府する）の化合物を用いるこ
とができる。このタイプの化合物は常法によυ容易に製
造することができる。

置換外Ｒ５が水素または−ＯＨｇ以外である場合には、
Ｒ５置換分は合成の中間段階で本発明の化合物に都合よ
く導入さｎる。例えば合成スキーム２のように式（１５
）のアルデヒドにグリニヤール試薬を付加し、そして得
らｎた中間体全加水分解すｎば式（６）の化合物に類似
したアルコールが生じることになる。式（１５）のアル
デヒドは式示のようにあるい（は当該技術分野において
知らｎた他の方法により合成できる。史に、アルキル基
金アルデヒドおよびケトンに付加する他の既知方法を用
いることができる。

合成スキーム１から明らかなように、式示さｆた反応順
序にょ几は置換外Ｒ３がメチル基である本発明の化合物
が製造さｎる。Ｒ３が水素である相当する化合物は合成
スキーム２に示さｎ一般的反応系路に従って製造できる
。この場合、式（１０）の１．３−ジチアン’ｚｎ−ブ
チルリチウムと反応させて式（１１）のリチウム塩を形
成する。

次にそのリチウム塩ヲ例えばテトラヒドロフランなどの
溶媒中の溶液中で商業的に入手し得る式（１２）のメチ
ル置換４−ピペリドンと反応させて式（１３）のアルコ
ールを形成する。そのアルコール（１６）金穴（５）の
置換または未置換。−ハロペンシルクロライドと前述の
ように反応させる。

この反応は例えばテトラヒドロフランなどの溶媒中、例
えばカリウムｔ−ブトキシドなどの塩基の存在下に行な
うことができ、そｎによって式（１４）の化合物が形成
さ扛る。式（１５）のケトンは式（１４）の化合物を三
弗化硼素の存在下に浴液中で酸化第二水銀と反応させる
ことにょ多形成さｎる。式（１６）のアルコールは反応
スキーム１における式（６）のアルコールの製造に関連
して記載した方法を用いてケトン（１５）から製造さ扛
る。

式（１６）のアルコールは次いで前述のように環化して
式（１７）の化合物とすることができる。第６糾アミノ
基′ｆ！ｒ：第２級アミノ基に変えｎば、置換分Ｒ，２
含む本発明の化合物はピペリジン窒素を置換アルキル、
アルケニルまたはアルキニルハライドまたはスルホネー
トエステルで前述のようにアルキル化することによって
芥易に製造できる。第２級アミノ基への変換は、式（１
７）の化合物をクロロ蟻酸フェニルと反応させてそのメ
チル基金式（１８）に示さｎるようなフェノキシカルボ
ニル基に変えることによって行なうことができ、次いで
該フェノキシカルボニル基は例えばメタノールなどの溶
媒中で水性水酸化ナトリウムと反応させることにより式
（１９）の遊離塩基に変えることができる。

本発明の式（Ｉｌｌの化合物は、式（１１の化合物につ
いて記載したのと同じ方法によシ製造できる。

場合によってはＲ１置換分を含むビはリジンを更に別の
処ｊ里に付して所望の置換分とすることが必要であろう
。例えばＲ１がシアノメチル基セある式（Ｉｌｌの化合
物は相当する式（８）の未置換ピハリジンをクロロアセ
トニトリルと反応することによ＃）製造できる。そのシ
アンメチル基は次にそのニトリルを例えばＢＩ３で還元
してアミノエチル基に変えることができる。次いでその
アミノエチル置換ピペリジンを酸性化した水性アルコー
ル媒質中でＳ−メチルプソイド−チオ尿糖と反応させる
ことｒよりＲ１がグアニジノエチル基である式（Ｉｌｌ
の化合物を形成することができる。

同様にしてシアノエチル置換ピにリジンを例えば水素化
アルミニウムなどで還元することにヨリＲτカアミノプ
ロビル基である式ｔＵ）の化合物を得ることができる。

シアノエチル置換ピペリジンは未置換ピはリジン（８）
全アクリロニトリルでシアノエチルすることにより形成
することができる。

Ｒ１カヒドロキシル基によシ末端置換さｎている式（［
１の化合物は相当するエステルを化学的に還元すること
により製造できる。例えば式（Ｉｌｌのヒドロキシルエ
チル置換ピはリジンは相当するエチルアセテートエステ
ルから水素化アルミニウムリチウムによる還元により製
造することができる。

アルキルスルホネートによる式（８）の未置換ピペリジ
ンのアルキル化を式ｔＵｔの化合物の形成に用いること
もできる。例えばＲ１が である化合物は、式（８）の未置換ビスリジンを５−（
２−メチルインドール−３−イル）フロビルベンゼンス
ルホネートと反応させることにより製造できる。

Ｒ７が−ＣＡＭである式＋１１の化合物は、相当する式
（８）の未置換ピはリジン全臭化シアンと反応させるこ
とにより製造できる。次に得ら几る化合物を用いてその
シアン基金例えばナトリウムメトキシドまたはナトリウ
ムエトキシドなどのアルカリ金属水酸化物を用いて変換
することにより相当するカルボキシイミド酸エステルを
形成することができる。Ｒ１がアミド基である式＋１１
の化合物は、式（８）の未置換ピペリジンを有機イソシ
アネート例えばメチルまたはエチルイソシアネートなど
と常法によシ反応させることにより製造できる。

本発明がエナンチオマーおよびジアステレオマー金含む
あらゆる立体異性体の形態の化合物を包含するものであ
ることに理解さｎよう。本発明にはまた、かかる立体異
性体の混合物を哺乳動物の高血圧治療に用いることも包
含さｎる。

本発明の化合物およびそちらを製造するための中間体が
遊離Ｉ３基′！！、たは酸付加塩のいず几の形でも存在
できることｌ−ｊ：理解さｎよう。例えば反応計、金物
からの化合物の単離を薬学的に許容し得る陰イオンを有
する酸の添加により該化合物＋ｇ液から沈殿させること
によって行なうのがしばしば好都合である。沈殿は回収
精製でき、脣だ得らｆた塩はアルカリ性媒質に添加する
ことによυその遊ｌｌｌ１．ｍ基に変えることができる
。

本発明の化合物は哨乳動物の補圧を低下させることがで
きるので抗高血圧剤として石川である。抗話血圧活性は
間接尾部カフ（ｃｕｆｆ　）法〔Ａ。

Ｓｃｈｗａｒｔｚ氏編「Ｍｅｔｈｏｄｓ　ｉｎ　Ｐｈａ
ｒｍａｃｏｌｏｇｙＪ第１巻第１３５負（１９７１）参
照〕によシ自然発症高血圧ラットで１１定する。この方
法で１群５匹全同数の対照群と比較しながら薬物で５日
間経口治療する。

本発明の化合物をこの自然発症高血圧ラット（ＳＨＲ）
試験により試験して第１表に示す結果を得た。投与量は
経口（ＰＯ）投与による体重１ｋｙあたりの化合物のｍ
ｇ値として示しである。

第　　Ｉ　　表 ３６　０２Ｈ２０４ＨＨ−４２５０ 化合物 Ｆ 前口１コデータは本発明の化合物が哺乳動物に膜内さｎ
た場合高面圧治療Ｋｆ用であることを示し−Ｃいる。本
発明の化合物は同様の試験において５０ｍｇ／ｋｙ経口
を５日間投与した場合に一４０ｍｍＨｇノＳＨＲ（ｆｉ
を与える周知のα−メチルドーパに比Ｔｆする。

本発明の化合物はｌ’ＦＭ乳動物に投与した場合鎮痛作
用な生じる。マウスでのフェニルキノン銹発捻転試験（
ＰＱ、Ｗ）　ｉ鎮痛作用の検出検定法とした。使用した
方法はＥ、　Ｓｉｅｇｍｕｎｄ氏等の方法［：　１Ｐｒ
ｏｃ。

Ｓｏｃ、ＫｘｐｔｌＢｉｏ、Ｍｅｄ、Ｊ　　第９５巻第
７２９頁（１９５７）参照〕に改変を加えた方法であっ
た。１２．５１Ｒ９のフェニル−ｐ−はンゾキノンを５
−の９５％エタノールに浴解しそして蒸留水で１００−
としてマウスに投与した（　１０　ｍｅ／　１７　、腹
腔内）。

こむにより胴のねじりおよび回転、腹壁の緊張、を椎前
彎および背部彎曲を伴う１個またはそｎ以上の四肢の内
向き回転として定義さｎる特徴的か「身よじり」が生じ
る。

全部で２８匹の雄ＣＤ−１系マウス（１８〜３０グラム
）を経時反応をみるために用いた。動物には食餌および
水を自由摂取させた。供試薬剤は蒸留水を用いて調製し
、そして子爵性の、場合には１滴の適当な表面活性剤を
添加した。

２０匹の動物（１群５匹）に、フェニルキノン注射の１
５分、６０分、４５分および６０分前に、薬剤を投与し
た。対照動物（１群２匹）に等量のビヒクル全投与した
。フェニルキノン投与後、マウス′！ｉ″１リットルビ
ーカー内に個別に置き５分間放置した。次にマウスを１
０分間観察しそして各動物について身よじり回数を記録
した。抑制率（至）の計算式は次の通りである。

抑制率が最高となる時間全ピーク時間とする。

抑制率が６５％以下の化合物は最小の活性を有するもの
とする。投与量範囲の検討は１群１０匹を薬剤活、性の
ピーク時間に試験するほかは、経時反応をみる場合と同
様にして行なった。総数５０匹で４薬物投与群およびビ
ヒクル対照を用いた。動物への投楽および試験は無秩序
な方式で行なった。ＥＤ５Ｑ推定値はコンピューター直
線回帰分析により計算した。その結果全第ｕ表に示す。

０　　　　　　　　　　　０　　　　　　Ｃ１０旧　　
　　　　−の　　　　１．ｎ　　　　　　　の■　　　
　国　　国　　　１）　　　国　　　　　　　国１０　
　　　　ぐ　　ｔｎ　　　　リ　　　　　Ｎ　　　　　
　　のＬｎ　　　　　膿　　旧　　　旧　　　　旧　　
　　　　　の１的には本発明の化合物の投与量は１日あ
灼０．１〜約うＯＩ＋Ｉｇ／り体重であろう。

発明の化合物は、薬学的に有効な量を適宜路例えば経口
的に、筋肉内的に、静脈注射、皮下的に、または腹腔内
的に患者等に投てもよい。好ましい投与Ｕ：路は経口投
与で、例えば不活性希釈剤または可食担体またラテンカ
プセルまたは錠剤を用いる。

口による治療目的の投与のためには本発明性化合物は賦
形剤に配合してもよく、また、小錠剤、カプセル剤、エ
リキシル剤、懸、シロップ、ウエーファ、チューイング
ガどの形態で用いてよい。仁ｎら製剤は少なも約０．５
重量％の活性化合物を含むべきてか、活性成分量は個々
の剤型に応じて異なめてもよく、また典型的には各ユニ
ットの〜約７０重量％とじてもよい。かかる組成物中の
活性化合物量は適当な投与量が得らｎるような量である
。本発明による製剤の好ましい組成物は経口投与量単位
が約１〜約２００　＃Ｉｇの活性化合物を含有するよう
に訓製さｎる。

錠剤、ピル剤、カプセル剤、小錠剤などはまた次のよう
な補助剤全含有してもよい。すなわち結合剤例えばトラ
ガカントゴムまたはゼラチン、賦形剤例えば殿粉または
乳糖、崩壊剤例えばアルギン酸、じゃがいも殿粉など、
滑沢剤例えばステアリン酸マグネシウム、甘味剤例えば
蔗糖またはサッカリン、また（ケ香味剤例えばペパーミ
ント、メチルサリチレートまたはオレンジ香味料などで
ある。投与量単位剤型がカプセルである場合には、そｔ
は前述のタイプの材料のほかに数体担体例えば脂肪油な
ど全含有していてもよい。その他の投与量単位剤型は該
投与量単位の物理的形態を改変する第１々の他の材料例
えばコーティングなど全含んでいてもよい。

すなわち、斜削またはピル剤は糖、シェラツクまたはそ
の両者でコーティングしてもよい。シロップは活性化合
物１のほかに甘味剤としての蔗糖、保存剤Ｎ　ｉｔ色剤
、および香味剤を含んでいてもよい。こｔら様々な組成
物の調製に用いらｎる材料は薬学的に純粋でなけ看、ば
ならず、また使用される時において無毒でなけｎばなら
ない。

非経口による治庭目的の投与のためには、本発明の活性
化合物′ｆｃｍ液または懸濁液に配合してもよい。こｎ
ら製剤は少なくとも約０．１重量％の活性化合物を含む
べきであるが、量を変えて典型的には約０．５〜約３０
重量％含ませてもよい。かかる組成物中の活性化合物の
量は適当な投力量が得らｎるような柑である。不発り１
の製剤の好ましい組成物は非経口投与鼠中位が約０．５
〜約１１００ＩＩＩの活性化合物を含有するように調製
さ汎る。

前記溶液まｆ′ｃは懸濁欲はまた次のような成分を含ん
でいてもよい。すなわち注射用滅菌希釈剤例えば水、食
塩浴液、不揮発油、ポリエチレングリコール、グリセリ
ン、フロピレンゲリコールまたは他の合成溶媒、抗細菌
剤例えばベンジルアルコールまたはメチルパラベン、抗
酸化剤例えばアスコルビン酸または重亜硫酸す）　ＩＪ
ウム、キレート剤例えばエチレンジアミン四酢酸、緩衝
剤例えば酢酸塩、クエン酸塩またに燐酸基、および浸透
圧調整剤例えば塩化す）　ＩＪウムまｆＣはデキストロ
ースなどである。非経口製剤はアンプル、使い捨てシリ
ンジまたはガラスまたはプラスチック製の多数回投与量
用バイアルの中に封入することができる。

本発明の化合物はそｎ自体で有効ではあるが安定化、結
晶化の便宜、安＞ｉ２性のｊ′ｈ犬などを図るためにそ
１２らの薬学的に許容し得る付加塩の形で処方および投
与してもよい。かかる唱としては例えば無４べ酸例えば
１県岐、臭化水素酸、硫酸および硝１浄”などの塩がま
ｈげら扛る。有機酸例えばクエン酸、フマル酸、マレイ
ン酸および酒石酸などの！マ、１も用いることができる
。

次に、本発明を以下の実！ｌｕ例で、より詐純に説明す
る。

例　　１ １−アセチル−４−エチニル−４−ピペリジツール 液体アンモニア５５０　ｒｎｔに硝ｒｙ／、第二鉄０．
０６１を加える。硝酸第二鉄が＃解したときに、ナトリ
ウムｉ、　ｏ　ｙ’を加える。黒色沈殿が形成さｎるま
で混仕物を攪拌する。次に、混合物にナトリウム３．２
５　ｒを加える。浴牧全、混合物が灰色ニなる寸でｊｆ
押し、その後アセチレンを反応混合物に２時間泡立たせ
る。次に、混合物に乾燥ＴＨＦ　１００　ｍｌ中のＮ−
アセチル−４−ピペリドン２５５’（０，１７７モル）
を加える。次にｔ混合物を３時間攪拌する。この時間中
、アセチレンを泡立たせる。次に、反応混合物ｋｍ化ア
ンモニウム１０ｒ（０，１８７モル）の添加によって冷
却する。アンモニアを一夜蒸発させる。次に混合物に飽
イＩＩ硝酸アンモニウム７５ｍ１および２５２ｇ水酸化
アンモニウム４０ゴを加＆セ。次に混合物をクロロホル
ムで２回抽出し、炭酸カリウム上で乾燥し、濾過しそし
て溶剤を蒸発して白色の固体ケ得る。この固体全無水の
ニーデルで洗浄しそして乾燥する。１−アセチル−４−
エチニル−４−ピペリジツールの粗収量は１Ｚ９？（０
，１０７モル、６０．６９６　）であるｆＩＦ酸エチル
からの再結晶によって一点１５２〜１３４℃の分析的に
純粋な物質を得る。この物質ばＴＬＯ（シリカ、メタノ
ール２刃／クロロホルム）Ｒｆ＝０．２および（シリカ
、メタノール１０９に／ジクロロメタン）Ｒｆ−０，４
によって純粋であるとみなさｎる。

ＩＲ（りｏ　ｏ　ホ／Ｌｚ　ム）　、　’Ｈ−ＮＭＲ（
Ｏｒ）Ｏ４３）およびＭＳ（Ｍ１！＋＝１６８）は指定
さｎた構造と一致する。

Ｃ！９Ｈ１３Ｎｏ乙に対する元素分析結果は次の通υで
ある。

計算値：６４．６５％　７．８３％　８．５８％実験値
：６１．３８％　Ｚ８１９σ　８．４０％例　　２ １−アセチル−４−エチニル−４−（２−フルオロフェ
ニルメトキシ）ピペリジン 水素化ナトリウム（５０９σ鉱前懸濁液として５９．９
１１，８８５ミリモル）全乾燥１）ＭＦ　（５［１０ｍ
Ｆ）に懸濁する。浴剤温度を３０℃以下に維持するより
な′Ｊ虫八へ二でＤＭＦ　（５０Ｑ＋ｘｇ）に１答解し
た１−アセチル−４−エチニル−４−ヒドロキンビシリ
ジン（１２６，５Ｆ、７５８ミリモル）を水乳化ナトリ
ウム懸濁液に滴加する。水素の発生が止んだ後に、温度
を２５℃以下に維持しなからＤＭＦ　２００ｍ１に溶解
した２−フルオロベンジルクロライド（１２０，８り、
９９ｍ／、８３５ミリモル）全滴加する。混合物を３時
間反応ぞしめた後に、水２ｔを加えて反応混合物を冷却
する。混合物をエーテルで抽出しそして合したエーテル
抽出液を５％１スλ酸で逆抽出する。有機相を最後にｆ
Ｌ和水性塩化ナトリウムで抽出しそして無水の炭酸カリ
ウム上で乾燥する。混合物ｋ濾過しそして揮発性成分６
ｘ空除去する。ＴＬＯによって僅かに不純である物質の
残留物が残る（１９３Ｆ、７００　ミリモル、８４．３
％）。試料１０１を、シリカゲル上の流出剤としてヘキ
サン／酢酸エチル（２：１）イして最後に酢酸エチルを
使用して分離用高性能Ｕ体りロマトグラフィー（Ｔ（Ｐ
Ｔ、Ｏ）によって精製する。残留物は？由でありそして
こので由は放僧することによって結晶化する。ヘキサン
／酢酸エチル（２：１）中のシリカゲル」二のＴＬＣＲ
ｆ＝ｏ、ｉおヨヒクロロホルム／メタノール（９：１）
中のシリカゲル上の丁ＬＯＲｆ−０，６によって純粋で
あるとみなさｎる物質７１が採１ツさｎる。ＭＳ（ｃｉ
ＭＨ−ト＝２７６）、ＮＭＲ−ＣＤ（’！／４および工
Ｒ−ｃＨｃｔ５は構造と一致する。融点−５９〜６２℃
。

０１６）Ｔ１Ｂｙ＋ｖｏ２に対ｆ乙元累分析結果は次の
通りである。

ｃ　　　　　　　　　　ＨＮ 計算値：６９．７９イ　６．６０％　５．０９％実験値
：６９．７２π　６．５６．９ｇ　　４．８８％例　　
５ ４−（１−オギソエチル）−４−（２−フルオロフェニ
ルメトキシ）ピペリジンオキザレート１−アセチル−４
−エチニル−４−（２−フルオロフェニルメトキシ）−
ビはリジン（２６２ｔ・　９５０　ミ１，１モル）を機
械的廃拌器、温度計、還流冷却器および窒素管全備えた
６頚丸底フラスコ中のメタノール／水（１：　１　）　
１６００ｍＪ！に溶解する。水２００　ｎｉに溶解した
）・認？ｉｆｆ酸１８０ゴの溶液を攪拌溶液に加える。

混合物全加熱還流１７そしてこの温度で３時間攪拌する
。アセチル官能基の加水分）１イ金反応混合物の一部分
の赤外スＲクトルによって監視フ゛る。反応混仕物會冷
却しそして侃酸第二氷銀７６２２加え七しで温度を再び
還流温度に上昇させる。ケトンへの加水分力子を史に赤
外スはクトルによって監視する。還流温度で６η間後に
反応が兄了延扛ることか判る。混合物をへ）却しそして
濾過する。Ｐ液分５０丸水絃化ナトリウムで塩基性（ｐ
）（＝８．５）となしそしてクロロホルムで数回１１１
出する。有機層を無水の硫酸マグネシウム上で乾燥しそ
して濾過する。訂剤を真空下で除去しそして残留物をエ
ーテルで充填したアルミナ５００？上でクロマトグラフ
ィー処理する。化合物をエーテル／エタノール（１−１
）で溶離して１２５艷ずつのフラクションを集めＺ）。

！１ｋｌｌ　Ｊ　’ｆｆｉ　ｆｉ壱するフラクション（
６〜２４）を合しそしてオキザレート塩を沈殿させる。

こｎを濾過し、無水のエーテルで洗浄しそして乾燥する
（収攬４２？、１２５ミリモル、１３％）。試イ斗７ｖ
全エタノールから再結晶せしめて第１の収（＋７−ｉｆ
とし−Ｃ４−（１−オキソエチル）−４−（２−フルオ
ロフェニルメトキシ）ピペリジンオキサレート２２を得
る。この物質は、クロロホルム／メタノール（９：１）
中におけるシリカゲル上の薄Ｊ＝クロマトグラフィー（
Ｒｆ−０，６０）およびへ４・サン／　ＴＨＦ　（１：
　１　）中におけるシリカゲル上の薄層クロマトグラフ
ィー（ｎｆ＝ｏ、１０）によって純粋であると’Ｎ断さ
Ａる。ＢＪＳ（ｃｉ　ＭＨ＝　２５２　）、ＮＭＲ−Ｄ
ＭＳＯ−（１６および工Ｒ−ＫＢｒは構造と一致する。

融点−１５４〜１５５℃。

０１６Ｈ２ＯＦＮＯ６に対する元来分析結果は次の通り
である。

Ｑ　　　　　ＨＮ 計算値：５６．７９％　５９２％　４．１０％実験値：
５６．６Ｄ％　５．８１％　４．０１％例　　４ ４−（１−ヒドロキシエチル）−４−（２−フルオロフ
ェニルメトキシ）ピペリジンオキザレート ４−（１−オキソエチル）−４−（２−フルオロフェニ
ルノドキシ）ヒヘリジンオキザレート（１０，００Ｓ’
、２９．００ミリモル）を飽和水性重炭酸す）　ＩＪウ
ムでその遊離塩基に変換しそしてクロロホルム中に抽出
する。＠　Ｈｐ　ｔ＠＊無水の備酷マグネシウム−にで
乾燥し、濾過しそしてクロロホルムを真空除去する。残
留物全メタノール２０ｍｅに溶解しそしてメタノールろ
０ｍｇ中の硼水系化ナトリウム２．７６ｒ（７３，００
ミリモル）の懸濁液に濶加する。こ′ｎを２０℃に維持
（水浴を使用）しそして窒業下に周囲温度で一夜反応せ
しめる。反応混合物を１０９に塩酸５ｄで冷却する。

１１寺間借拌した後、ｍ剤を貝仝下で除去しそして固体
り１）を物を水に溶解する。浴液を飽和水性重炭酸ナト
リウムで塩基性（ｐＨ＝１０）となしそして混合物をク
ロロホルムで抽出する。）洪水の硫酸マグネシウム上で
乾燥した後、クロロホルム隘液全ｌ白過し、等容量の無
水エーテルでうすめそして生成物をそのオキサレート塩
として沈殿させる。沈殿全２−プロパツールから再結晶
せしめて第１の収得量として４−（１−ヒドロキシエチ
ル）−４−（２−フルオロフェニルメトキシ）ピペリジ
ンオキザレート２．９Ｏｒ（８，５０ミリモル、２８．
１５％）を得る。この物質はクロロホルム／メタノール
（１，：：１）中におけるシリカゲル上の薄層クロマト
グラフィー（Ｒｆ−０，１）および２−プロパツール／
水酸化アンモニウム（７：３）中におけるシリカゲル上
の薄層クロマトグラフィー（Ｒｆ＝　０．７　）によっ
て純粋であると判断ざｎるすＭｅ（ｃｉ　ＭＨ＝２５４
）、ＮＭＲ−ｎＭｓｏ　−ａ６およびＩＲ−ＫＢｒは構
造と一致する。融点−１４５〜　１５０　℃。

Ｃ１６Ｈ２２ＦＮＯ６に対する元素分析結果は次の通シ
″″ある。

Ｑ　　　　　　　　　ＨＮ 計算値：５５．９６％　６．７４％　４．０８％芙験値
：５６．１５％　６．６８％　４．１３％例　　５ ２−メチルスピロ（２Ｈ’−１，４−ペンゾジオキセビ
ン−３（５１Ｎ）４／−ピペリジン）−１湛酸塩４−（
１−ヒドロキシエチル）−４−（２−フルオロフェニル
メトキシ）ビはリジンオキザレート（５５，４Ｆ、’　
０．１６２モル）をその遊離塩基に変換しそしてクロロ
ホルム中に抽出する。合しり抽出液全ジエチルエーテル
で充填した５００りのアルミナカラム上におく。ジエチ
ルエーテル／エタノール（１：１）による最終溶離、す
べての浴剤の除去およびヘキサンによる磨砕によって真
空乾燥後に固体！、３４（０，１３０モル）を得る。採
取率−８０，５％。この固体をジメチルスルホキシド（
ＤＭＥＩ○）２９０ｄＫ浴解する。乾燥ＤＭＳＯ３４０
ゴにＮａＨ（６，６ｆ、０．１５７モル）のヘキサン洗
浄した５０％鉱油分散液′ｆｆ：懸濁することによって
第２の混合物を製造する。この第２の混合物を６０〜７
０℃で１時間加熱する。水素の発生が止んだときに、こ
の混合物を２５℃に冷却１〜そして温度を約２５℃に維
持しなからこｎに第１の浴液を滴加する。添加完了時に
、混合物を７０℃で１時間加熱する。ＧＬＯは反応が実
質的に完了したことを示す。反応混合物ｆＫ２００５／
Ｈ２０で急冷しそしてジエチルエーテルで抽出する。抽
出液全乾燥しそして塩酸塩を沈殿させそして５０℃で、
真空乾燥する。収量−３２，２ｒ（０，１２モル）、９
１．９％。

例　　６ ツークロロ−２−メチルスピロ（２１（−１，４−ペン
ゾジオキセビン−３（５Ｉ（）４’−ピはリジン〕塩酸
塩２−メチルスピロ（２Ｈ−１，４−ペンゾジオキセビ
ン−３（５Ｈ）４’−ピペリジン〕塩酸塩（０，５７１
，２，１２ミリモル）をメタノール２０　ｔｎｌ　Ｋ溶
解しそしてＮ−クロロサクンンイばド０．３２ＰＣ２，
５５ミリモル）と共に欅拌する。混合物を４５分加熱還
流する。その後、反応がＧＬＣ！　（３％ＡＳ工、２０
０℃、流ｎ＝４５ゴ／分）によって９８％完了したこと
が判る。メタノールの容搦−ヲ蒸留によって減少しそし
て冷却によって生成物を結晶化させる。反応は７−クロ
ロ−２−メチルスピロＣ２Ｈ−１，４−ペンゾジオキセ
ビン−３（５Ｈ）４’−ピはリジン〕塩酸塩０．４７ｆ
（１，５５ミリモル、７３．１１％）を与える。このも
のは、２−プロパツール／水酸化アンモニウム（１０：
１　）中におけるシリカゲル上のＴＬＯ（Ｒｆ−０，４
）およびクロロホルム／メタノール（１：１）中におけ
るシリカゲル上のＴＬＣ（Ｒｆ　＝　０．１　）によっ
て純粋であると判断さｎる。ＭＳ（ｃｉ　ＭＨ”　−２
６８）、ＮＭＲ−ＴＭｓｏ−ｄ６および工Ｒ−ＫＢｒは
構造と一致する。融点２７４〜２７６℃（分解）。

ｃｌ　４Ｈ１９０ｔＮＯ６に対する元素分析結果は次の
通シである。

ＯＨＮ 計算値：　５５．２７Ｘ　　６．３１％　４．６０％実
験値：５４．９４％　６．２４％　４．５４．９６’例
　　７ ツーブロモ−２−メチルスピロ［：２Ｈ−１，４−ペン
ゾジオキセビン−３（５Ｈ）４’−ビはリジン〕塩酸塩
２−メチルスピロ［：２Ｈ−１，４−ペンゾジオキセビ
ン−３（５Ｈ）４’−ビＲリジン〕塩酸ｊ盆（３，４ｆ
　ｓ１２．６４ミリモル）全ＮＢＳ　２．４７　ｒ　（
１５，９ミリモル）と共にメタノール２ＤＯｍｌｌ’Ｃ
済解する。混合物を４５分反応せしめる。その時間後に
、ＧＬＣ（ＯＶ２２５．２００℃％５０ｍ１／分、ｔＨ
−４，５２）Ｋよって反応が完了したことが判る。メタ
ノールを真空除去しそして残留物を飽和水性Ｎａ　２　
Ｃｏ　３に懸濁させる。生成物をクロロホルムで抽出し
そして真空下における溶剤の除去によって固体物質を得
る。この固体をエーテル（ｐ−溶解しそして塩酸塩を沈
殿させる。この物質をメタノールから再結晶せしめて７
−ブロモ−２−メチルスピロ［：２Ｈ−１，４−ペンゾ
ジオキセビン−３（５Ｈ）４１−ビＲリジン〕塩酸塩２
．５　ｆ　ｆ得る。このものは２−プロパツール／水酸
化アンモニウム（９：１）中におけるシリカゲル上のＴ
ＬＯ（ｕｆ＝　０．４　）およびクロロホルム／メタノ
ール（１：１）中におけるシリカゲル上のＴＬＯ（Ｒｆ
−０，１）　Ｉｃよって純粋であると判断さｎる。質量
ス深りトル（Ｍ＋−３１１，３１３％　１／１）、　Ｎ
ＭＲ−ＤＭＳＯ−ｄ６および工Ｒ−ＫＢｒは構造と一致
する。融点＝２９０〜２９３℃（分解）０１４Ｈ１９Ｂ
ｒＯ６Ｎ０２に対する元素分析結果は次の通シである。

計算値：　４ａ２２％　５．５０％　４．０２％実験１
ｉ：４ａ１３％　５．５２％　３．９９％例　　８ １’−Ｃ４，４−ビス−（４−フルオロフェニル）ブチ
ルツー２−メチルスピロ［２）！　−１，４−ペンゾジ
オキセピン−３（５Ｈ）４’−ピペリジンクオキザレー
ト ２−メチルスピロＣ２Ｈ−１，４−ペンゾジオキセピン
−３（５Ｈ）４’−ピにリジン〕オキザレート（３，９
ｆ、　１２．２　ミリモル）をその遊離塩基に変換しそ
してクロロホルム中に抽出する。合した抽出液を硫酸マ
グネシウム上で乾燥しそして沖過する。ｐ液を真空下で
Ｖｔ’ｅ減少する。残留物’ｆｚ　ＤＭＦ　２５　ｍｌ
に溶解しそして４゜４−ビス−（４−フルオロフェニル
）フチルクロライド２．６ｆ（１３，４ミＩＪモル）と
共に攪拌する。得らｎ次混合物に、粉砕した無水炭酸カ
リウム２．５１および沃化カリウム１６１１９’ｒ加え
る。混合物を１００℃で６時間加熱する。この時間後に
、Ｔ「によって反応が完了したことが判る。混合物を周
囲温度に冷却しそして水１ｏｏ−で冷却する。

生成物をエーテルで抽出しそして溶剤を真空除去する。

残留物をエーテルで充填したアルミナカラム８０？上に
おく。生成物’ｅ３０ｍｔずつの７ラクシヨンに溶離す
る。所望の化合物はフラクション２および３に見出さｎ
る。このフラクションを合しそしてオキザレート塩ヲ沈
殿すセて１’−（４，４−ビス−（４−フルオロフェニ
ル）ブチルツー２−メチルスピロ［２Ｈ−１，４−ペン
ゾジオキセビン−３（５Ｈ）４’−ピペリジンクオキザ
レート３．０　ｔ　（５，２８ミリモル、４３．３２Ｘ
）を得る。生成吻合２−プロパツール／メタノールから
再結晶せしめて結晶性の物質を得る。この物質はクロロ
ホルム／メタノール（９：１）中におけるシリカゲル上
のＴＬＯ（Ｒｆ−０，７）およびジクロロメタン／２−
プロパツール中におけるシリカゲル上のＴＬＯ（Ｒｆ＝
Ｄ、４）によって純粋であると考えらｎる。質量スはク
トル（ｃｉ　ＭＷ　−４７８）、ＮＭＲ−ＤＭＳＯ−ｃ
ｉ６および工Ｒ−ＫＢｒは構造と一致する。

融点＝２１６〜２１４℃（分解）。

０３２Ｈ３５Ｆ２ＮＯ６に対する元素分析結果は次の通
りである。

ＯＨＮ 計算値：６７．７０％　６．２５％　２．４７％実験値
：６７．５１％　６．１８％　２．２９％例　　９ ２−メチル−１’−Ｃ５−［：　２−　（４−フルオロ
フェニル）　−１，３−ジオキソラン−２−イル〕−フ
ロビル〕スピロＣ２Ｈ−１，４−ペンゾジオキセピン−
５（５Ｈ）４′−ヒヘリジン〕マレエート２−メチルス
ピロ［２Ｔ（−１，４−ペンゾジオキセピン−３（５Ｈ
）４’−ピはリジン〕オキザレート（５９，１５，５ミ
リモル）′ｌｔその遊離塩基に変換しそして乾燥する。

残留物をＤＭＦ５０ｍｔに溶解しそしてγ−クロロー４
−フルオロブチロフェノンエチレンケタール４．２２（
１７１ミリモル）、炭酸カリウム（盤木、粉末状）５？
および沃化カリウム２５Ｒ９と共に攪拌する。混合物Ｉ
Ｎ２下で２時間１００℃に加熱する。反応はＴＬＯによ
って完了したことが判る。周囲温度に冷却した後、混合
物を水で冷却しそしてエーテルで抽出する。

有機層を合しそして飽和塩水で逆抽出する。溶剤を真空
除去しそして残留物をエーテルで充填したアルミナカラ
ム１００を上におく。エーテルで溶離して５０ｍｅずつ
のフラクションヲ得そして所望の物質はフラクション２
〜４に見出さ牡る。こｎらのフラクションを合しそして
マレエート塙全沈殿させる。固体を２−プロパツールか
ら再結晶せしめて２−メチル−１’−（５−（２−（４
−フルオロフェニル）−１−−ジオキソラン−２−イル
〕フロビル〕スピロ（２Ｈ−１，４−ばンゾジオキセ、
ピン−３（５Ｈ）４’−ピペリジンクマレエート３．１
　ｆ　（５，６ミリモル、３６％）を得る。この物質は
クロロホルム／メタノール（９：１）中におけるシリカ
ゲル上のＴＬａＣＲｆ−０，４）およびジクロロメタン
／２−プロパツール（１：１）中におけるシリカゲル上
のＴＩ、０（Ｒｆ＝　０．５　）によって純粋であると
判断さｎる。

ＭＳ（ａＩＭＷか４４２）、ＮＭＲ−ＤＭ、５Ｏ−ｄ６
および工Ｒ−ＫｆＪｒは構造と一致する。融点−１５４
〜１５６℃。

０３０Ｊ６Ｆ］ｉ０６に対する元素分析結果は次の通シ
である。

計η値：６４．６１％　６．５２％　２．５１％実験値
：６４．３９％　６．４５％　２．５７％例　１０ １’−［：　４．４−ビス（４−フルオロフェニル）−
３−ブテニルシー２−メシルスピロ［２Ｈ−１，４−ペ
ンゾジオキセビン−３（５Ｈ）４’−ピペリジンクマレ
エート ２−メチルスピロ（２Ｈ−１，４−ペンゾジオキセビン
−３（５Ｈ）４’−ピペリジン〕オキザレート（５Ｆ、
１５．５ミリモル）をその遊離塩基に変換しそして乾燥
する。残留物をＤＭＦ　５０ゴに溶解しそして窒素下で
４．４−ビス（４−フルオロフェニル）−１−クロロ−
６−ブテン４．８　？　、Ｋ２（１）３（無水、粉末状
）５？および沃化カリウム２５Ｍｇと共に攪拌する。混
合物を水で冷却しそしてエーテルで抽出する。エーテル
抽出液を合しそして飽和塩水で洗浄する。エーテルを真
壁下で除去しぞして残留物全エーテルで充填したアルミ
ナカラム１００２上におく。エーテルで溶離して５０ｍ
１ずつのクラクションを得そして所望のマレエート塩を
沈殿させる。この物賀全エーチルで洗浄し、濾過しそし
て真空乾燥して１′−〔４，４−ビス−（４−フルオロ
フェニル）−３−ブテニルクー２−メチルスピロ（２Ｈ
−１，４−ペンゾジオキセビン−６（５Ｈ）４’−ピペ
リジン〕マレエート２ｆ（３，３８モル、２１．８１％
）を得る。

この物質は、クロロホルム／メタノール（９：　１）中
におけるシリカゲル上のＴＬＯ（Ｒｆ＝　０．５　）お
よびジクロロメタン／２−プロパツール（１：１）中に
おけるシリカゲル上のｒＬｃ　（ｎｆ＝　０．８　）に
よッテ純粋テロ　、６　ト４！ｔ１Ｍさｎる。ＭＳ（ｃ
ｉ　ｐｘｔｒ”＝４７６）、ＮＭＲ−ＣＤＯＬ５および
工Ｒ−ＣＨＯ１５は構造と一致する。

融点＝１４４〜１４９℃（分解） ０３４Ｈ５５Ｆ２ＮＯ６に対する元素分析結果は次の通
シである。

計算値：６９．０１％　５，９７％　２．６７％実験値
：　６８．６７％　５．８３％　２．４４％例　　１１ １′−（４，４−ジフェニルブチル）−２−メチルスピ
ロ［２）Ｉ　−１，４−ペンゾジオキセビン−３（５Ｈ
）４′−ピペリジンクオキザレート ２−メチルスピロ（：２Ｈ−１，４−ペンゾジオキセビ
７−３（５１（）４’−ピペリジ／）ｔＭＭｌｌＡ（５
ｆ％１８．５５ミリモル）をその遊離ＦＡ基に変換しそ
して乾燥する。この油ｆ　ＤＭＦ　５０　ｍｌに＃解し
そして音素下において沃化カリウム１５”ｇ％炭酸カリ
ウム（粉砕さｎた無水のもの）５ｒおよび４．４−ジフ
ェニル−ブチルクロライド４．９９　ｒ（２０，４ミリ
モル）と共に周囲温度で一夜攪拌する。反応はＴＬＯに
よって完了したことが判る。

混合物を水で冷却しそしてエーテルで抽出する。

溶剤（ｉ−真空除去しそして残留物をエーテルで充填し
たアルミナカラム１００？上におく。俗離して５０ゴず
つのフラクション全得そして所望の物質はフラクション
２〜５に見出さｎる。こｎらを合する。オキザレートＦ
Ａ、ｌ　ｆ　ｔＡ、　殿させそして２−プロパツール／
メタノールから再結晶させる。得らｎた生成物である１
’−（４，４−ジフェニルブチルクー２−メチルスピロ
［２Ｈ−１，４−インゾジオキセピン−５（５’）（）
４’−ピペリジンクオキザレート２．４　ｔ　（４，５
２ミリモル、２４．６％）はクロロホルム／メタノール
（９：１）中におけるシリカゲル上のＴＬＯ（Ｒｆ−０
，５）およびジクロロメタン／２−ソロパノール（１：
１）中におけるシリカゲル上のＴＬＯ（Ｒｆ−０，４）
によって純粋であると判断さｎる。ＭＳ（１７θＶ％Ｍ
＋−４４１）、ＮＭＲ−ＤＭＳＯ−ａ６および工Ｒ−Ｋ
Ｉ３ｒは構造と一致する。

融点１９２〜１９４℃。

０３２Ｈ５７ＮＯ６に対する元素分析結果は次の通シで
ある。

ＣＨＮ 計算値ニア２．２８％　Ｚｏ３．ｘ　　２．６３％実験
値ニア２．０６％　７．０３％　２．４２％例　　１２ １’−（４，４−ジフェニル−３−ブテニルクー２−メ
チルスピロＣ２Ｈ−１，４−ペンゾジオキセヒン−３（
５Ｈ）４’−ビはリジン〕マレエート２−メチルスピロ
［２ＩＩ　−１，４−−ｊンゾジオキセビンー３（５Ｈ
）４’−ビぼりジン〕塩酸塩（５１，１８，６ミリモル
）をその遊離塩基に変換しそして乾燥する。得られた前
金ＤＭＦ　５０　ｒｎｌに蔭ｖｒシそして炭酸カリウム
（粉砕しｉ　ｊｉｌｔ水のもの）５ｆ、沃化カリウム１
５■および４．４−ジフェニル−３−ブテニルクロライ
ド４．９５ｒ（２０，４ミリモル）と共に窒素下で周囲
温度で２日間撹拌する。反応はＴＬｃによって完了した
ことが判シそして反応混合物を等容量の水で冷却する。

生成物をエーテルで抽出しそして合した抽出液を真空下
で芥９′ヲ減少させる。残りの油をエーテルで充填した
アルミナカラム１００２上におく。

所望の生成物を与える５０ｍ１ずつの溶離フラクション
はフラクション２〜４に見出される。こむ、らのフラク
ションを合しそしてマレエート塩を沈殿させる。固体を
２−プロパぞノール／メタノールから再結晶せしめて１
’−（４，４−ジフェニル−６−ブテニル’］−２−メ
チルスヒｏ（２Ｈ−１，４−ペンゾジオキセビン−５（
５）１）４’−ピはリジン〕マレエート２．Ｏｆ　（３
，６ミリモル、１９．４％）’に’１８る。この物質は
クロロホルム／メタノール（９：１）中におけるシリカ
ゲル上のＴＬＯ（Ｒｆ−０，６）およびジクロロメタン
／２−プロパぞノール（１：　１）中におけるシリカゲ
ル上のＴＬＯ（Ｒｆ＝　０．８　）によって純粋で６２
）と判断さｎる。ＭＳ（ｃｉ　ＭＨ＋−４４０）、ＮＭ
Ｒ−１ＭＳＯ４６および工Ｒ−ＫＢｒは構造と一致する
。融点−１７０〜１７１℃。

０５４Ｉ（５７ＮＯ６に対する元素分析結果は次の通り
である。

ＯＨＮ 計算値ニア３．４８％　６．７２％　２．５２％実験値
ニア３．３８％　６．７０％　２．５６％例　　１３ ２−メチル−１’−（３，３−ジフェニルプロピル〕ス
ピロ（２Ｈ−１，４−ジベンゾジオキセビン−５（５Ｈ
）４Ｉ−ピペリジン〕オキザレート ２−メチルスピロ（２Ｈ−１，４−ペンゾジオキセピン
−５（５Ｈ）４’−ピペリジン〕塩酸塩（５ｆ１１８．
６ミリモル）をＤＭＦｌｏｏ−に浴解しそして炭酸カリ
ウム（粉砕したそして無水のもの）５９、沃化カリウム
１５Ｑおよび３．５−ジフェニルプロピルクロライド４
．７ｆ（２０，４１ミリモル）と共に攪拌する。混合物
を窒素下で９０℃で３時間加熱する。その後、ＴＬＯに
よって反応が光子したことが判る。反応混合物を水で冷
却しそしてエーテルで抽出する。抽出液會合しそして真
空下で容ｔ？減少せしめそしてエーテルで充填したアル
ミナカラム１００を上におく。５〇−ずつのフラクショ
ンを集めそして所望の生成物はフラクション２〜５に見
出さｎる。とｎらのフラクションを合し、その後オキザ
レート塩を沈殿させる。固体音２−プロパツールから再
結晶せしめて２−メチル−１’−（３，３−ジフェニル
プロピル〕スピロ［２Ｈ−１，４−ペンソシオキセピン
ー！１（５）（）４’−ビにリジン〕オキザレート２、
６　ｆ　（６，６ミリモル、３５．４２％）を得る。こ
のモノはクロロホルム／メタノール（９：１）中におけ
るＴＩ、Ｏ（Ｒｆ−０，６）およびジクロロメタン／２
−プロパぐノール（１：１）中におけるＴＬＯ（Ｒｆ＝
　０．５　）によって純粋であると判断さｎる。融点＝
１７８〜１８２℃。ＭＳ（ｃｉ　ＭＨ＋−４２８）、Ｎ
ＭＲ−ＤＭＳＯ４，５および工Ｒ−ＫＢｒは構造と一致
する。

”５１Ｈ５５ＮＯ６に対する元素分析結果は次の通りで
ある。

計算値ニア１．９２％　６．８６％　２．７〇％実験値
ニア２．０９％　６．７８％　３．１６％例　　１４ １’−Ｃ４−（フルオロフェニル）ブチルツー２−メチ
ルスピロ〔２Ｈ−１，４−−：ンゾジオキセピンー３（
５Ｈ）４’−ピはリジン〕塩酸塩２−メチルスピロ［：
２Ｈ−１，４−ペンゾジオキセビ７−３（５Ｈ）４’−
ビはリジン〕塩ｉｆｆ塩（５Ｆ。

１８．６ミリモル）（ｃ−ＤＭ’Ｆ　１００ｍｅＫ溶解
しそして炭酸カリウム（粉砕しそして無水のもの）５２
、沃化カリウム１４Ｍｇおよび４−（４−フルオロフェ
ニル）ブチルクロライド３．８０５’（２０，４ミリモ
ル）と共に窒素下９０℃で一夜攪拌する。

反応はＴＬＯによって完了したことが判る。混合物を周
囲温度に冷却し、水で冷却しそしてエーテル中に抽出す
る。エーテル抽出液を飽和塩水で逆抽出しそして溶剤を
真空下で除去する。残留物をエーテルで充填したアルミ
ナカラム１００２上におきそして溶離して５０ｍ１ずつ
のフラクションを集める。所望の物質はフラクション２
〜４に見出さｎる。次にこｎらのフラクションを合する
。塩酸塩を沈殿させそしてメタノール／水から再結晶し
て１’−［４−（４−フルオロフェニル）−フチル〕−
２−メチルスピロ〔２Ｈ−１，４−ペンゾジオキセピン
−３（５Ｈ）４’−ピはリジン〕塩酸塩２．４ｆＣ５，
７ミリモル、３０．７８％）を得る。このものはクロロ
ホルム／メタノール（９：１）中におけるシリカゲル上
のＴＬＯ（Ｒｆ−０，８）およびジクロロメタン／２−
プロノぞノール（１：１）中におけるシリカゲル上のＴ
Ｔ、Ｃ（Ｒｆ　＝　０．７　）によって純粋であると判
断さｎる。

ＭＳ（ＭＨ＋−５８４）、ＮＭＲ−ＤＭＳＯ−ｄ　、Ｓ
およびＩＲ−ＫＢｒは構造と一致する。融点＝２１２〜
２１５℃。

０２４Ｈ３１０ｔＦＮＯ２に対する元素分析結果は次の
通りである。

計算値７６８．６５％　７．４５％　３．６６％実験値
：６８．６７％　７．４９％　３．６５％例　　１５ １’−（４，４−ビス（４−クロロフェニル）ブチル〕
−２−メチルスピロ［２１（−１，４−ペンゾジオキセ
ピン−３（５Ｈ）４’−ピペリジン〕オキザレート２−
メチルスピロ（：２Ｈ−１，４−ペンゾジオキセビン−
３（５Ｈ）４’−ビばリジン〕塩酸塩（４，Ｏｒ、１５
．０ミリモル）をＤＭＦ　１５０ゴに溶解する。

この浴液に、炭酸カリウム（粉砕したそして無水のもの
）４ｆ１沃化力リウム１５肩ｇおよび４．４−　ヒス（
４−クロロフェニル）フチルクロライド５．１２ｒ（１
５，０ミリモル）を加える。反応混合物ヲ寧素下に８０
℃で一夜攪拌する。反応ＦｉＴＬＯによって完了したこ
とが判る。混合物を等容量の水で冷却しそしてエーテル
で抽出する。

エーテル抽出液を合し、飽和塩水で逆洗浄しそして溶剤
を真空除去する。残留物をエーテルで充填したアルミナ
カラム１００ｆ上におく。溶離して５０ｄずつのフラク
ションを集めそして所望の生成物はフラクション３〜５
に見出さする。こｎらのフラクションを合しそしてオキ
ザレート塩を沈殿させる。固体をトルエン／エタノール
から再結晶せしめて１’−［４，４−ビス（４−クロロ
フェニル）フチル〕−２−メチルスピロ（２）Ｔ　−１
，４−ペンゾジオキセピンー３（５Ｈ）４′−ピペリジ
ンクオキザレート２．１ｆ（３，５０ミリモル、２３．
３％）ヲ得る。この物質はクロロポルム／メタノール（
９：１）中におけるシリカゲル上のＴＬＣ（Ｒｆ−０，
５）およびジクロロメタン／２−プロパツール（１：１
）中におけるシリカゲル上のＴＬｃ（Ｒｆ−０，４）に
よって純粋であると判断さｎる。ＭＳ（ｃｉ　ＭＨ＋−
５１０）　オよびＩＲ−ＫＢｒは構造と一致する。融点
１９２〜１９５℃。

ｃ３２Ｈ５５Ｃｊｔ２ＮＯ６に対する元素分析結果は次
の通シである。

ＯＨＮ 計算値：６３．９９％　５，８９％　２．３３％実験値
７６５．６８％　５．９４％　３．２５％例　　１６ １’−［４，４−ジフェニル−３−ブテニル〕−７−ク
ロロー２−メチルスピロＣ２Ｈ−１，４−はンゾジオキ
セピン−５（５Ｈ）４’−ピペリジン〕オキザレート ７−クロロ−２−メチルスピロＣ２Ｈ−１，４−ばンゾ
ジオキセピンー５（５）Ｉ）４’−ピはリジン〕塩酸塩
（５ｆ、ｉ６．５ミリモル）、炭酸カリウム（粉砕した
そして無水のもの）５ｆ１沃化カリウム１５１１１ｆＦ
および４．４−’ジフェニルー３−ブテニルクロライド
（Ｌａ１ミリモル）　′ｆ！：ＤＭＦ　５０　ｄ中で合
しそして窒素下９０℃で２時間１ｖｔ拌する。反応はＴ
ＬＯによって完了したことが判る。この時間の彼に、そ
ｎ’ｌ：水で冷却しそしてエーテルで抽出する。エーテ
ル抽出液を合しそして溶剤を真空除去゛する。残留物を
エーテルで充填したアルミナカラム１００を上におく。

エーテル溶離液の５Ｑｍｌずつのフラクションを集めそ
して所望の生成物はフラクション２〜４に見出さｎる。

こ几らのフラクションを合し次いでオキザレート塩を沈
殿させる。固体を２−プロパツール／メタノールから再
結晶せしめて１’−（４，４−ジフェニル−３−ブテニ
ル）−７−クロロ−２−メチルスピロ（２Ｈ−１，４−
ペンゾジオキセピン−３（５Ｈ）４　’−ピペリジン〕
オキザレート２ｆ（３，６ミリモル、２１．６％）を得
る。このものはクロロホルム／メタノール（９：１）中
におけるシリカゲル上のＴＬＯ（Ｒｆ＝　０．５　）お
よびジクロロメタン／２−プロパツール（１：　１）中
におけるシリカゲル上のＴＬＯ（Ｒｆ−０，４）によっ
て純粋であると判断される。ＭＳ（ｃｉ　ＭＨ＋−４７
４）、ＮＭＩＲ−：ｏＭｓｏ−ａ６および工Ｒ−ＫＢｒ
は構造と一致する。融点２１４〜２１５℃。

ａ３２Ｈ，４ａｔＮｏ６に対する元素分析結果は次の通
りである。

ＯＨＮ 計算値：６８．１３％　６．０９％　２．４８％実験値
：６７．９５％　６．０５９１；　　２．４５％例　　
１７ １’−（４，４−ジフェニルブチル〕−７−クロロ−２
−メチルスピロ［２Ｈ−１，４−ペンゾジオキセピン−
３（５Ｔ（）４’−ピはリジン〕オキザレート７−クロ
ロ−２−メチルスピロ［２Ｈ−１，４−ペンゾジオキセ
ピン−３（５Ｈ）４’−ビベ＋）　シン）　Ｂ酸塩（５
Ｆ、１６．ｓミリモル）、炭酸カリウム（粉砕したそし
て無水のもの）５Ｆ、沃化カリウム１５■および４．４
−ジフェニルブチルクロライド４．４３ｆ（１ａ１ミリ
モル）をＤＭＦ　５　Ｑ　ｒｎＩ！中で合する。この混
合物を窒素下９０℃で２時間攪拌する。反応はＴＬＯに
よって完了していることが判る。この時間の後にそれを
水で冷却しそしてエーテルで抽出する。エーテル抽出液
を合しそして溶剤を真空下で除去する。残留物をエーテ
ルで充填したアルミナカラム１００？上におく。

５０−ずつのフラクションを集めそして所望の物質はフ
ラクション２〜１０に見出さｎる。こｎらのフラクショ
ンを合しそして次いでオキザレート塩ヲ沈殿させる。固
体金２−プロパノ−ルーメタノールから再結晶せしめて
１′−Ｃ４，４−シフーエニルブチル〕−７−クロロ−
２−メチルスピロ（２Ｈ−１，４−ベンゾジオ干セビン
−３（５Ｈ）４’−ピはリジン〕オキザレ−ト５．０ｆ
（８，５ミリモル、５３．５２％）を得る。このものは
クロロホルム／メタノール（９：１）中におけるシリカ
ゲル上のＴＬＯ（Ｒｆ−０，５）およびジクロロメタン
／２−プロパツール（１：１）中におけるシリカゲル上
のＴＬｏ（Ｒｆ−０，４）によって純粋であると判断さ
ｎる。質量スペクトルＣＭ）（＋＝４７ｂ　）、ＮＭＲ
−ＤＭＳ　Ｏ−ｄ　、ＳおよびＩＲ−ＫＢｒは構造と一
致する。

融点−１６１〜１６５℃。、 ０３２Ｈ５６０ｔＮＯ６に対する元素分析結果は次の通
シである。

ＣＨＮ 計請値：６７．８９％　６．４２％　２．４７％実験値
：６７．６４％　６．５１％　２．３６％例　　１８ １’−（４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル
〕−７−クロロー２−メチルスピロ〔２Ｈ−１，４−ペ
ンゾジオキセピン−３（５Ｈ）４　’−ピズリジン〕オ
キザレート ７−クロロ−２−メチルスピロＣ２Ｈ−１，４−ペンゾ
ジオキセビン−５（５１（）４’−ピペリジン〕塩酸塩
（５２，１６，５ミリモル）をＤＭＦｌｏｏｄＫ：洛解
しそし、て炭酸カリウム（粉砕したそして無水のもの）
５ｆと共に１時間攪拌する。得らｎた混合物に沃化カリ
ウム１５ηおよび４．４−ビス（４−フルオロフェニル
）ブチルクロライド５．５９（１９，６ミリモル）を加
える。混合物を官素下に９０℃で６時間攪拌する。反応
はＧＬＣ！（ＯＶｌｏｌ、温度プログラム２２５℃（２
分）、速度−５０＠／分−２８０℃（２０分）、流ｎ−
３０ｄ／分〕によって完了したことが判る。反応混合物
を周囲温度に冷却し、水で冷却しそしてエーテルで抽出
する。エーテル抽出液を飽和塩水で逆抽出し次いで溶剤
を真空下で除去する。残留物をエーテルで充填したアル
ミナカラム１００ｆ上におく。エーテルの５０ｒｎｔず
つのフラクションを集めそして所望の物質はフラクショ
ン２〜５に見出さｎる。これらのフラクションを合しそ
して生成物のオキザレート塩を沈殿させる。白色の固体
を２−プロパノ−ルーメタノールから再結晶せしめて１
’−Ｃ４，４−ビス（４−フルオロフェニル）−ブチル
〕−７−クロロ−２−メチルスピロｌ：２Ｂ　−１，４
−ペンゾジオキセビン−３（５Ｈ）４／−ビはリジンツ
ーオキザレート５．５９（８，８ミリモル、５３．５０
％）を得る。このものはクロロホルム／メタノール（９
：　１）９尾おけるシリカゲル上のＴＬＯ（Ｒｆ−０，
５）　ｂよびジクロロメタン／２−プロパツール（１：
１）中におけるシリカゲル上のＴＬｃ（Ｒｆ−０，４）
によって純粋であると判断さｎる。ＭＳ（ＭＷ　−ｓ、
　１２　）　、ＮＭＲ−ＯＤＯ４／ＤＭＳＯ−Ｃ６およ
び工Ｒ−ＫＢｒは構造と一致する。融点−１７０〜１７
４℃。

Ｃ５２Ｊ４ＣｔＦ２ＮＯ６に対する元累分析結果は次の
通シである。

ＯＨＮ 言゛１　）寮イ直　：６３．８３夕ｔ；　　　　　　５
．７ｏ％　　　　　２．６５％実験値：６３．６６％　
５．５８Ｘ　　２．２１Ｘ１１１９ １’−（４，４−ビス（４−フルオロフェニル）−３−
フｆニル〕−７−クロロー２−メチルスピロ−Ｃ２１−
１−１，４−ペンゾジオキセビン−３（５Ｈ）４’−ピ
ペリジンクーオキザレート ７−クロロ−２−メチルスピロ［２Ｈ−１，４−ペンゾ
ジオキセピンー、５（５１（）４’−ピペリジン〕塩酸
塩（５Ｆ、１６．５ミリモル）ｔＤＭＦＩＣｌ（ｌｌｒ
ｎｔに溶解しそして炭酸カリウム（粉砕したそして無水
のもの）５２および沃化カリウム１５ｒＱと共に攪拌す
る。混合物に４．４−ビス−（４−フルオロフェニル）
−３−−１テニルクロライド５ｔ（１８，１ミリモル）
を加えそして混合物全周囲温度で一夜待拌する。ＴＬｃ
は反応が起らないことを示す。混合物を９０℃に加熱し
そして３時間後に生成物を検出することができる。Ｇ　
Ｏ／ＭＳによって検査することによって、こｔらの条件
下においてアルキル化剤はアミンと反応して所望の生成
物を形成するばかりでなく分解することが判る。反応混
合物の温度を５５℃に低下させる。反応は過剰の４．４
−ビス（４−フルオロフェニル）−３−ブテニルクロラ
イドの添加によつて完了させる。生成物に対するガスク
ロマトグラフィー条件は。Ｖ　−１０１使用、２ｎｄ／
分、温度プログラム２２５〜２８０℃、速度−３０℃／
分、ｔＨ−１２，５分の通りである。反応混合物を等容
量の水によって冷却しそして生成物をエーテルに抽出す
る。抽出液上台しそして飽和塩水で逆抽出しそして真空
下で容量を減少させる。残留物をエーテルで充填したア
ルミナカラム１００を上におく。５ｏｒｒＬｔずつのフ
ラクションを集めそして所望の物質はフラクション３〜
６にある。

Ｊ当’１７ラクシヨンを合しそしてオキザレート塩を沈
殿させる。固体を２−プロパノ−ルーメタノールから再
結晶せしめて１’−（４，４−ビス（４−フルオロフェ
ニル）−３−ブテニル〕−７−クロロー２−メチルスピ
ロ［２Ｈ−１，４−ペンゾジオキセピン−３（５）１）
４’−ピペリジン〕オキザレート２．５ｒ（３，８ミリ
モル、２３．２％）′ｔ″得る。

このものはクロロポルム／メタノール（９：１）中にお
けるシリカゲル上のＴＬＯ（Ｒｆ−０，６）およヒレク
ロロメタン／２−プロ／リール（１：１）中におけるシ
リカゲル上のＴＬＯ（Ｒｆ−０，５）によって純粋であ
ると判断さｎる。ＭＥＴ（ＭＨ−５１０）、ＮＭＲ−Ｔ
ＦＡおよび工Ｒ−ＫＢｒは構造と一致する。融点２１２
〜２１４℃。

ａ５２Ｈ，ａｚ２Ｎｏ６に対する元素分析結果は次の通
シである。

計算値：６４．０４％　５．３９％　２．５６％実験値
：６４．ｏｏｘ　　５゜４５Ｘ　　２．５２％例　　２
０ ７−クロロ−２−メチル−１’−（５，５−ジフェニル
プロピル）スピロ（：２Ｈ−１，４−ペンソシオキセピ
ン−３（５Ｉ（）４’−ビはリジン〕塩酸塩７−クロロ
ー２−メチルスピロＣ２Ｈ−１，４−インゾジオキセビ
ン−３（５Ｈ）４’−ピペリジン〕塩酸塩（７，４ｙ、
　２４．３ミリモル）をＤＭＦ　２００　ｍ１Ｋｆ６解
しそして扮砕した無水の炭酸カリウムＺ５ｔと共に攪拌
する。３．３−ジフェニルプロピルクロライＦＣ６，２
ｆ、２６．７ミリモル）および沃化カリウム２５ｍｇｋ
混合物に加える。この混合物を窒素下で一夜９０℃に加
熱する。ＴＬＯ［よって反応の完了したことが判った反
応混合物全冷却しそして等容量の水によって冷却する。

エーテル中に抽出した生成物を飽和塩水で逆抽出する。

エーテルを真を下で除去しそして残留物をエーテルで充
填したアルミナカラム２００り上におく。７５ｍ１ずつ
のフラクションヲ集めそして所望の物質は７ラクシヨン
４〜７に児出さ扛る。こｎらのフラクションを合しそし
て塩酸塩を沈殿させる。物質をトルエン／酢酸エチルか
ら再結晶せしめて７−クロロ−２−メチル−１′−（３
，３−ジフェニルプロピル）スピロ［２Ｈ−１，４−Ｒ
ンゾオキセピンー３（５Ｈ）４’−ピペリジン〕塩ｖＥ
ｉ２Ｐ（４，ＣＭリモル、　　１６．５％）ｆｔ？ｌる
。このものはクロロホルム／メタノール（９：１）中に
おけるシリカゲル上のＴＬＯ（Ｒｆ＝　０．６　）　ｂ
よヒシクロロメタン／　２−　フロパ／　−ル（１：　
１　）中におけるシリカゲル上のＴＬＣ（Ｒｆ−０，５
）によって純粋であると判断される。等純度Ｔｈ’Ｔｒ
する第２の収得１！：　＜　２．７　ｔｓ　５．２ミリ
モル、２２．３９ｆ、）か得らｎる。）Ａｓ（Ｍ’）ｘ
”　＝　２６１　）、ＮＭＲ−ＯＤＯ４５および工Ｒ−
ＣＨＣ１５は構造と一致する。１ム点−２２４〜２２５
　℃。

Ｃ！２９Ｈ３５０ｔ２ＮＯ２に対する元素分析結果は次
の通夛である。

計算値：６９、Ｂ６９ｃ、６．６９％　２，８１％実験
値：６９．９８％　６．６０％　２．７２ヌざ例　　２
１ ７−ブロモー１’−（４，４−ビス（４−フルオロフェ
ニル）ブチル）−２−メチルスピロ［：２）１−１．４
−ペンゾジオキセピン−３（５Ｈ）４’−ピＲリジン〕
オキザレート ７−ブロモ−２−メチルスピロ（２Ｈ−１，４−ペンゾ
ジオキセビン−３（５Ｈ）４／−ピペリジン〕塩酸［（
７，Ｏｆ、　２０．１ミリモル）　ｋ　ＤＭＦ　１５０
　ｔｎｔに溶解する。この溶液を炭酸カリウム（粉砕し
たそして無水のもの）　７．　Ｏｆ　％沃化カリウム１
５Ｉｉ９および４．４−ビス（４−フルオロフェニル）
ブチルクロライド６．２ｆ（２２，１ミリモル）と共に
窒素下に８０℃で一夜攪拌する。ＴＬＯによって完了し
たことが判った反応混合物を周囲温度に冷却し、等容量
の水で冷却しそしてエーテルで抽出する。エーテル油田
液を合しそして飽和塩水で逆洗浄する。エーテルを真空
下で除去しそして油状残留物をエーテルで充填したアル
ミナカラム１４０ｖ上におく。５０−ずつのフラクショ
ンを集めそして所望の生成物はフラクション２〜４に見
出さｎる。こｎらのフラクションを合しそしてオキザレ
ート塩を沈殿させる。酢酸エチル／メタノールから再結
晶した固体はクロロホルム／メタノール（９：１）中に
オケルシリカゲル上のＴもＣ（Ｒｆ＝　０．５　）およ
びジクロロメタン／２−プロパツール（１：１）中にお
けるシリカゲル上のＴＬＯ（Ｒｆ＝０．４　）　Ｋよっ
て判るように純粋な７−ブロモー１’−Ｃ４，４−ビス
（４−フルオロフェニル）−フチル’］−２−メチルス
ピロＣ２Ｈ−１，４−ペンゾジオキセビン−３（５Ｈ）
４′−ビ×リジン〕−オキザレート（４，３（１１，６
，７ミリモル、６６．１％）である。Ｍ　ｓ　（ｓ、ｍ
＋＝　５５６１５５Ｂ）、ＮＭＲ−ＤＭＳＯ−（１６お
よび工Ｒ−ＫＢｒは構造と一致する。

融点−１８６〜１８６℃ ０３２Ｊ　４ＢｒＦ２ＮＯ６に対する元素分析結果は次
の通りである。

ＯＨＮ 計算値：５９．４４％　５．３１％　２．１７５ぎ実験
値：５９．２５％　５．２６％　２，１９％例　　２２ １′−［４−（４−フルオロフェニル）−４−オキソブ
チルツー２−メチルスピロＣ２Ｈ−１，４−ばンゾジオ
キセビンー３（５Ｈ）４’−ビはリジン〕オキサレート ２−メチルスピロ（２Ｈ−１，４−ペンゾジオキセビ？
’−５（５Ｈ）４’−ピペリジン〕塙醒塩（５０ｆ％１
８５．５ミリモル）をＤＭＦ　１．５１に浴解しそして
粉砕さ；Ａｉ無水炭酸カリウム５０Ｆと共に窒素下で４
時間侵拌する。この混合物にｒ−クロロ−ｐ−フルオロ
プチロフエノンジメチルケクール５０．３ｆ（２０４，
ｉミリモル）および沃化カリウム０．１５　？を加える
。得らＴ１．た混合物を９Ｄ℃に加熱しそして一夜反応
せしめる。この時間の後に、反応はＴＬＯによって完了
していることが判る。混合物金水に注加しそして生成物
をエーテルに抽出する。エーテル抽出液を合し、飽和塩
水で逆洗浄しそして真空下で容ｔ’を減少させる。残留
物全メタノール８００　ｍｌおよび３Ｎｔｉ酸３００　
ｍｌに溶解する。混合物全窒素下で加熱還流しそして２
時間攪拌する。浴液を冷却しそして真空下で容疑を減少
させる。残留物を飽オロ水性炭酸ナトリウムにＭ濁しそ
してエーテルに抽出する。抽出液を合し、飽和塩水で逆
洗浄しそして無水の炭酸カリウム上で乾燥する。エーテ
ル全真空下で抽出液から除去しそして残留物をエーテル
で充填したアルミナカラム１０００ｒ上１ｃおく。エー
テルの５００−ずつのフラクションを集めそして所望の
生成物はフラクション２〜４に見出さｎる。こｎらのフ
ラクションを合する。オキザレート塩を沈殿させそして
２−プロパツールから再結晶せしめて１’−（：４−（
４−フルオロフェニル）−４−オキソブチルクー２−メ
チルスピロ（２Ｈ−１，４−ペンゾジオキセピンーり（
５Ｈ）４’−ビはリジン〕オキザレート２ａ６ｆ（５８
，７ミリモル、５１．６％）を得る。このものはクロロ
ホルム／メタノール（９：１）中におけるシリカゲル上
のＴＬＯ（Ｒｆ−０，５）およびジクロロメタン／２−
プロパツール（１：１）中におけるシリカゲル上のＴＬ
Ｏ（Ｒｆ＝　０．４　）によって純粋であると判断さｎ
る。融点＝１３４〜１５７℃。ＭＳ（ＭＨ＋−４８８）
、ＮＭＲ−ＤＭＳＯ−ａ６　オよび工Ｒ−ＫＢｒは構造
と一致する。

Ｃ２６Ｈ３ｏＦＮ０７に対する元素分析結果は次の通シ
である。

ＯＨＮ 計算値：６４．０５％　６．２１％　２．８７％実験値
：６３．７２％　６．１５％　２．９０％例　　２６ １’−（４−ヒドロキシ−４−（４−フルオロフェニル
）ブチルツー２−メチルスピロ［２Ｈ−１，４−ペンゾ
ジオキセビン−３（５Ｈ）４’−ピはリジン〕１’−（
４−（４−フルオロフェニル）−４−オキソブチルクー
２−メチルスピロＣ２Ｈ−１，４−ペンゾジオキセビン
−３（５Ｈ）４’−ピＲリジン〕オキザレー）　（１５
Ｆ、３［１，８ミリモル）をその遊離塩基に変換しそし
て乾燥する。残留物全エタノール５３ｍ１！に溶解しそ
して窒素雰囲気下において周囲温度で硼水素化ナトリウ
ム（ベレット）０．８ｖと共に週末にわたって攪拌する
。混合物’ｅ　３　Ｎ　ＨＯｔ４０−と共に攪拌して固
体を形成させる。この固体は水に不済性であシそして酢
酸エチルから再結晶することができる（　８．７　ｆ、
２０．０ミリモル、６５．０夕に）。飽和炭酸ナトリウ
ム溶液およびクロロホルムで処理することによってすべ
ての固体が溶解する。有機相を乾燥しそして溶剤全除去
した後、結晶性固体を得る。このモ（７）ａ−クロロホ
ルム／ヘキサンから再結晶する。

この物質は１’−（４−ヒドロキシ−４−（フルオロフ
ェニル）ブチル）−２−メチルスピロ（２Ｈ−１，４−
インゾジオキセピン−３（５Ｈ）４’−ピペリジン〕と
して確認さｎる。この化合物はクロロホルム／メタノー
ル（９：　１）中におけるシリカゲル上のＴＬＯ（Ｒｆ
−０，５）およびジクロロメタン／２−プロパツール（
１：１）中におけるシリカゲル上のＴＬＯ（Ｒｆ−０，
４）によって純粋でおると判断さｎる。ＭＳ（ＭＨ＋−
４００）、ＮＭＲ−ａＤｃｚ４および工Ｒ−ｃＨｃｔ５
は構造と一致する。融点＝１４３〜１４６℃。

０２４１（３３ＦＮ０３に対する元素分析結果は次の通
りである。

計算値ニア２．１４％　７５８９ｇ　　３．５０　Ｘ実
験値ニア２．００％　７．４９％　３．！１８Ｘ例　　
２４ １’−（４−（４−フルオロフェノキシ）−４−（４−
フルオロフェニル）フチル〕−２−メチルスピロ［２Ｈ
−１，４−ペンゾジオキセピン−３（５Ｈ）４’−ピペ
リジンクオキザレート水素化ナトリウム（５０Ｘ鉱油懸
濁液。、９６１．０．０２　モル）　ｆ　ヘキサン洗浄
シ、ＤＭＳＯ８゜−に懸濁しそして水系の発生が止むま
で６０〜７０℃に加熱する。混合物を５℃に冷却しそし
てそれにＤＭＳＯ２２５−に溶解した１’−Ｃ４−ヒド
ロキシ−４−（４−フルオロフェニル）フチル〕−２−
メチルスピロＩ：２Ｈ−１，４−ペンゾジオキセビン−
３（５Ｉ（）４’−ピペリジン）　６．８９の溶液を加
える。混合物を周囲温度で１５分攪拌する。

その後１．４−ジフルオロベンゼン８．０ｆ（０，０７
モル）を加える。混合物を７０℃に加熱しそして８．・
？温度に一夜維持する。ＴＬＣは反応の５０〜６０％完
了を示す。この反応は８０℃で加熱することによって改
善さｎなかった。混合物を周囲温度に冷却しそして等容
量の水で冷却する。

生成物をエーテルに抽出しそして飽和塩水で逆洗浄する
。エーテル全真空下で除去しそして残留物全俗離剤とし
てヘキサン／エーテル／メタノールｌｏ：１０：１）ｅ
使用する２本のシリカゲルカラム（２Ｘ５００ＣＣ）を
使用する分離用ＨＰＬＯによって精製する。所望の物質
が屈折率および紫外線吸収によって検出される。生成物
を含有するフラクションを合しそして溶剤を真空除去す
る。油残留物をエーテルに溶解しそしてオキザレート塩
を沈殿させる。固体全酢酸エチル／メタノールから再結
晶させる。得らｎた１’−［：４−（４−フルオロフェ
ノキシ）−４−（４−フルオロフェニル）−フチル〕−
２−メチルスピロ［：２Ｈ−１，４−ペンゾジオキセピ
ン−３（５Ｈ）４’−ピはリジン〕オキザレート（３，
９ｆ、７．９ミリモル、３９５％）は、クロロボルム／
メタンーノに９：１）中におけるシリカゲル上のＴＬｃ
（Ｒｆ−０，５）および−・キサン／エーテル／メタノ
ール（１０：１０：１）中におけるシリカゲル上のＴＬ
Ｃ（Ｒｆ＝　０．３　）によって純粋であると判断さｎ
る。ＭＳ（ＭＨ＋−４９４）、ＮＭＲ−Ｔ）ＭＳＯ４６
、ＯＭＲ−ＤＭＳ　０−（１６および工Ｒ−ＫＢｒは構
造と一致する。融点＝１８０〜１８２℃。

Ｃ３２Ｈ３５Ｆ２ＮＯ５に対する元素分析結果は次の通
実験値：６６．０５％　６．０７％　２．２７％例　　
２５ １−アセチル−４−エチニル−４−（２，５−ジフルオ
ロフェニルメトキシ）−ビはリジン乾燥ＤＭＦ　２０−
中のカリウムｔ−ブトキシド７．０ＰＣ６２，５ミリモ
ル）の溶液を、乾燥ＤＭＦ　７５−中の１−アセチル−
４−エチニル−４−ヒドロキシピペリジン１０ｔ（５９
，９ミリモル）の冷却溶液に温度全１０℃に保持するよ
うな速度で滴加する。混合物を１０℃で１５分平衡化さ
せ、その時間後にそｆｌ’に一２０℃に冷却する。添加
完了後に、反応混合物を０℃に加温しそして１時間反応
せしめる。反応Ｕ　ＧＬＯによって完了していると判断
さｎる。反応混合物を氷および水で冷却する。生成物を
エーテルに抽出しそしてに２００５上で乾燥する。濾過
後、溶剤を真空下で除去する。結晶性生成物をシクロヘ
キサンから再結晶せしめそして乾燥して１−アセチル−
４−エチニル−４−（２，５−ジフルオロフェニルメト
キシ）ピペリジン１０．５ｆ（３５，８ミリモル、５９
８３％）を得る。この物質は、ＧＬＣ（ＯＶ　２２５上
９９％、温度プログラム２００℃（２分）、速度＃２５
℃／分、２５０’（１５分）、流Ａ＝３０ｄ／分、ｔＨ
−４，００分）によっておよびヘキサン／酢酸エチル（
ド１）中におけるシリカゲル上のＴＬＯ（Ｒｆ−０，２
）によって純粋であると判断さｎる。質量スペクト＃　
（ｃｉ　ＭＨ−２９４）、ＮＭＲ−ＣＤ（４および工Ｒ
−ＯＨＯ１５は構造と一致する。融点−９゜〜９３℃。

ｃ、　６Ｈ１７Ｆ２ＮＯ２に対する元素分析結果は次の
通シである。

計算値：６５．５１％　５．８５％　４．７７％実験値
：６５．７２％　５．８７％　４．６８％例　　２６ ４−（１−オキソエチル）　−４−（２，５−ジフルオ
ロフェニルメトキシ）ビはリジン塩酸塩１−アセチル−
４−エチニル−４−（２，５−ジフルオロフェニルメト
キシ）ビはリジン（５ｔ、１７．１ミリモル）を１５Ｘ
硫酸５ＤｒｐＨに懸濁させる。混合物を窒素下で１時間
加熱還流する。その後完全な溶解が起る。硫酸第二水銀
（０，２５Ｆ、新鮮のもの）を冷却した溶液に加える。

混合物を一夜６５℃で加熱する。反応はＧＬＯによって
９８％完了していることが判る。

混合物全飽和水性炭酸す）ＩＪウムで塩基性にしそして
クロロホルムで抽出する。有機抽出液を合し、　Ｋ２Ｃ
！０３上で乾燥しセしてセライ）１通してｔＰ遇する。

ｐ液を真壁下で容重を減少させそして残留物をエーテル
に溶解する。塩ｒＭ塩を沈殿させそして酢酸エチル／エ
タノールから再結晶せしめて４−（１−オキソエチル）
−４−（２，５−ジフルオロフェニルメトキシ）　ヒＳ
　リジン塩酸塩の２つの収得量３．２ｆ（１０，４８ミ
ＩＪモル、６１．４ｘ＞＊得る。コノ物質はＧ、Ｔ、Ｃ
Ｃ０Ｖ２２５、温度プログラム２００℃（２分）、速度
＝２５６／分、２５０℃（１５分）、流ｎ”５０ｍ１１
分、ｔＲ−１，５９）によっておよび２−プロパツール
／水酸化アンモニウム（８：２）中におけるシリカゲル
上のＴＬｃ（ｐｆ−０，８）によって純粋であると判断
さｎる。ＭＳ（ｃｉ　ＭＨ＋＝　２７０　）、Ｎ鼎−Ｄ
ＭｓＯ−ｄ６および工Ｒ−ＫＢｒは構造と一致する。融
点１９７〜２０１℃。

Ｃ１４Ｈ１８Ｃ４Ｆ２Ｎｏ２に対する元素分析結果は次
の通シである。

計算値：５４．９９％　５．９５％　４．５８％実験値
：５５．０５％　５．８８％　４．７０％例　　２７ ４−（１−ヒドロキシエチル）　−４−（２，５−ジフ
ルオロフェニルメトキシ）ビイリジン４−（１−オキソ
エチル）　−４−（２，５−ジフルオロフェニルメトキ
シ）−ヒヘリジン塩酸塩（５ｆ、１６．４ミリモル）を
水５０ｍ１に溶解する。

ｐ）（’ｉ　５０％水酸化ナトリウム金使用してａ５に
調整する。硼水素化ナトリウムＣＤ、２ｆ、４．５ミリ
モル）を溶液に加えそして混合物をＡ時間反応せしめる
。反応はＧＬＣによって完了していることが判る。反応
混合物を炭酸カリウムで飽和しそしてエーテルで抽出す
る。エーテル抽出液を合し、乾燥しそして濾過する。浴
剤を真空下で除去して固体の白色物質４２を得る。この
固体金シクロヘギサンから再結晶せしめて４−（１−ヒ
ドロキシエチル）　−４−（２，５−ジフルオロフェニ
ルメトキシ）ヒバリジン３．５ｆ（１２，９ミリモル、
７ａ７％）’ｉ得る。このものはＧＬＯ（ＯＶ２２５、
温度プログラム２ｏｏ℃（２分）、速度−２５”７分、
２５０Ｃ（１５分）、流ｎ−３０ｄ／分、ｔＲ−２，３
１）によっておよび２−プロパツール／水酸化アンモニ
ウム（８：２）中におけるシリカゲル上のＴＬＯ（Ｒｆ
−０，５）によって純粋であると判断さｎる。ＭＳ（ｃ
ｉ　ＭＨ”＝２７２）、ＮＭＲ−ＯＤＯ４５ｂ　ヨびＩ
Ｒ−ＯＨｃ／−３は構造と一致する。

融膚９４〜９６℃。

ｃｊ　４Ｈ１９Ｆ２ＮＯ２に対する元素分析結果は次の
通シである。

計算値：６１．９７％　７．０７％　５．１６％実験値
：６１．９２％　７．２６％　５．００％例　　２８ ７−フルオロ−２−メチルスピロ［：２Ｈ−１，４−ペ
ンゾジオキセピン−３（５Ｈ）４’−ピペリジン〕塩酸
塩 ４−（１−ヒドロキシエチル）　−４−（２，５−ジフ
ルオロフェニルメトキシ）。ピペリジンＣＢ４．４ｔ、
３１１．０ミリモル）を乾燥ＴＨＦ　５１０−に溶解し
そしてカリウムｔ−ブトキシド３６．６ｒ　（３２６，
０ミ！Ｊモル）と共に攪拌する。混合物全窒素下で８時
間加熱還流し、その後カリウムｔ−ブトキシドの１０％
過剰を加える。混合物を６時間処理し、その後反応がＧ
ＬＯによって完了したことが判る。混合物を冷却しそし
て飽和水性炭酸す）　ＩＪウムで冷却する。生成物をエ
ーテルに抽出しそして炭酸カリウム上で乾燥する。

乾燥したエーテル抽出液を濾過しそして塩酸塩を沈殿さ
せる。固体ｋ濾過し、乾燥しく８５．Ｏｆ、２８ＺＯミ
リモル、９２．９％）そして酢酸エチル／エタノールか
ら再結晶する。得ら扛た結晶を濾過しそして６０℃で真
空乾燥して７−フルオロ−２−メチルスピロＩ：２Ｈ−
１，４−ヘンソシオキセビン−３（５Ｈ）４’−ピはリ
ジン〕塩酸塩６２，６ｒ（２１ａＱミリモル、７０．０
１％）を得る。物質ｉ　ＧＬＣ！（ＯＶ　２２５　％流
ｎ＝５０ｍ１１分、温度プログラム２００℃（２分）、
速度＝２５℃／分）によっておよび２−プロパツール／
水酸化アンモニウム（８：２）中におけるシリカゲル上
のＴＬＯ（Ｒｆ＝ｏ、　５　）によって純粋であると判
断さする。ＭＳ（ｃｉ　ＭＨ十−２５１）、ＮＭＲ−Ｄ
ＭＳＯ−ｄ　６および工Ｒ−ＫＢｒは構造と一致する。

融点−２７３〜２７７℃（分解）。

（１４Ｈ１９０ｔＦＮＯ２に対する元素分析結果は次の
通りである。

計算値：　５ａ４３％　６．６７％　４．８６％実験値
：５８．３０％　６．５４％　４．８０％例　　２９ １’−（４，４−ジフェニルブチル）−７−フルオロ−
２−メチルスピロ（２Ｈ−１，４−ベンゾジオ−１１−
セビン−３（５Ｈ）４’−ビはリジン〕塩酸塩７−フル
オロー２−メチルスピロ［２Ｈ−１，４−ペンゾジオキ
セピン−５Ｃ５Ｈ）　４　’−ピペリジン〕塩酸塩（５
ｆ’、１７．４ミリモル）’ｔＤＭＦ’１００ｍ１に溶
解しそして粉砕さｎた無水の炭酸カリウム５２、沃化カ
リウム１５Ｑおよび４．４−ジフェニルブチルクロライ
ド４．７ｖと共に窒素下６５℃で一夜攪拌する。ＴＬＯ
によって完了したことが判る反応混合物を冷却し、等容
量の水で冷却しそしてエーテルで抽出する。エーテル抽
出液を合しそして飽和塩化ナトリウムで逆洗浄する。

浴剤全真空下で除去する。油状残留物をエーテルで充填
したアルミナカラム１００ｆ上におく。

５０ｄずつのフラクションを集めそして所望の物質はフ
ラクション２〜３に見出さする。こｎらのフラクション
を合しそして浴削會真空除去する。残留油を無水エーテ
ルに溶解しそして塩酸塩を沈殿させる。トルエン／酢酸
エチル／エタノールから再結晶して１’−（４，４−ジ
フェニルブチル）−７−フルオロ−２−メチルスピロ（
２Ｈ−１，４−ペンゾジオキセビン−３（５Ｈ）４’−
ピペリジン〕塩酸塩５．０　ｔ　（６，１ミリモル、５
４．８９に）を得る。この物質はジクロロメタン／メタ
ノール（９：１）中におけるシリカゲル上のＴＬＯ（Ｒ
ｆ−０，６）およびジクロロメタン／２−プロパ／−ル
（１：１）中におけるシリカゲル上のＴＬＯ（Ｒｆ−０
，５）によって純粋であると判断さ扛る。ＭＳ（ｃｉ　
ＭＨ＝　４６０　）、ＮＭＲ−ＤＭＳＯ−（１６および
工Ｒ−ＫＢｒは、構造と一致する。融点２１５〜２１８
℃０Ｃ！５ｏＨ３５０ｔＦＮＯ２に対する元素分析結果
は次の通実験値ニア２．７５％　６．７４％　２．５６
％ｆ！！３゜ １’−１：　４．４−ビス（４−フルオロフェニル）ブ
チル）−７−フルオロ−２−メチルスピロ（２Ｈ−１，
４−ペンゾジオキセビン−５（５Ｈ）４’−ピはリジン
〕塩酸塩 ７−フルオロ−２−メチルスピロＣ２Ｈ−１，４−ペン
ゾジオキセビン−３（５Ｈ）４／−ピペリジン〕塩（５
，Ｏｒ、１７．４ミリモル）　ｋ　ＤＭＦ　１００　ｍ
ｌに溶解しそして粉砕さｎた無水炭酸カリウム５２、沃
化カリウム１５ｍｇおよび４．４−ビス（４−フルオロ
フェニル）ブチルクロライド５．４　Ｐ　Ｃ１９，１ミ
リモル）と共に窒素下に６５℃で一夜攪拌する。ＴＬＣ
によって反応完了したことが判った反応混合物ｋ　？’
６却し１等容量の水で冷却しそしてエーテルで抽出する
。エーテル抽出液全台しそして飽和塩水で逆洗浄する。

溶剤を真空下で除去する。油状残留物をエーテルで充填
したアルミナカラム１００ｆ上におく。５０ｍｅずつの
フラクションを集めそして所望の生成物はフラクション
２〜４に見出さｎる。こｎ、らのフラクションを合しそ
して溶剤を真空下で除去する。残留油を無水のエーテル
に溶解しそして塩酸撫を沈殿させる。トルエン、酢酸エ
チル／エタノールから再結晶せしめて１′−Ｃ／１．４
−ビス（４−フルオロフェニル）フチル〕−７−フルオ
ロー２−メチルスピロ［２Ｉ（−１，４−インゾジオキ
セピ７−３（５Ｉ（）４’−ピペリジン）　ｔｉ酸ｉ　
ｓ、　９　ＰＣ７，３ミリモル、４２．２％）を得る。

このものはジクロロメタン／メタノール（９：１）中に
おけるシリカゲル上のＴＬｃ（Ｒｆ−［１，６）および
ジクロロメタン／２−プロパツール（１：１）中におけ
。

るシリカゲル上のＴＬＯ（Ｒｆ＝　０．５　）によって
純粋であると判断さｎる。ＭＳ（ｃｉ　ＭＨ＋−４９６
）、ＮＭＲ−ＤＭＳＯ−ｄ６および工Ｒ−ＫＢｒは構造
と一致する。融点１６２〜１６５℃。

０３ｏＨ３５Ｃ４Ｆ３Ｎ０２に対する元素分析結果は次
の通シである。

＃ト３’Ｌ（ｌｉ　　：　　　６　７．７　２Ｘ　　　
　　　６．２　６９７；　　　　　　２．６　５’Ｘ実
験値：６７．５５％　５，９５夕ぎ　２．５６％例３１
〜３６においては、合成スキーム１における式（力の化
合物を製造する他の方法を記載する。例３１における出
発物質として使用した１−メチル−４−エチニル−４−
ヒドロキシピペリジンは、バルプレスク、ボルナズおよ
びグレフ氏等によってｌ”Ｅｅｖ、Ｃｈｉ＋ｎ、（１３
ｕａｈｕｒｅｓｔ）Ｊ第２０（６１巻第５７６〜５７４
頁（１９６９年）に説明さｎている方法によって製造す
ることができる。

例　　３１ １−メチル−４−エチニル−４−（２−フルオロフェニ
ルメトキシ）ピペリジンオキザレート乾に’ｉｇ　ＤＭ
’　ａ　ｏ　ｒｎｔ、中のＮａＨ７，８ｆ　（１６３，
０ミリモル）（油中５０％、ヘキサンで６回読＃）の攪
拌懸濁液に、ＤＭＩ”　１２０　ｍ中の１−メチル−４
−エチニル−４−ヒドロキシピペリジン２０ｒ（１４４
，０ミリモル）の溶液を滴加する。溶液を室温に冷却し
そして次に２−フルオロベンジルクロライド２０ｍｅ（
１６９，０ミリモル）金滴加する。混合物を一夜攪拌し
、徐々に水に注加し、エーテルで２回抽出し、飽和塩化
す）　ＩＪウムで洗浄し、炭酸カリウム上で乾燥し、Ｐ
’ＪＡしそして浴剤を蒸発して１−メチル−４−エチニ
に−４−（２−フルオロフェニルメトキシ）ピペリジン
オキザレートＣ５５，２７，１０４，０ミリモル、７２
．０％）を得る。

０１５Ｈ１８ＦＮＯ・Ｃ２Ｈ２０４に対゛！る元素分析
結果は次の通りである。

０　　　　　　　　　　　７１　　　　　　　　　　　
Ｎ計１２値：６０．７０％　６．０１％　４，１６％実
験値：６０．４２％　５．９７％　４．０８％例　　５
２ ４−（１−オキソエチル）−４−（２−フルオロフェニ
ルメトキシ）−１−メチル−ピペリジンオキザレート １−メチル−４−（２−フルオロフェニルメトキシ）ピ
ペリジン（オキザレート６０．６グ（９０，７ミリモル
）から遊離せしめた）゛および水１６５−の；・酢、・
蜀、仮（（、水５５　、ｒｔ中のり個を岐２２〃ｉの浴
＃を加える。この溶液に硫１１１２第二水銀４．Ｏｖ（
１５，４９１７モル）を加える。混合物を窒素下で１．
５時間加熱還流しそして室温に冷却せしめる。混合物ケ
冷飽和炭酸ナトリウムに注加し、エーテルで２回抽出し
そし″Ｔ、飽和塩化ナトリウムで洗浄する。エーテル浴
ｆｆｔ−無水の炭酸カリウム上で乾燥し、濾過しそして
溶剤全蒸発して油を得る。オキザレート塩を沈殿させそ
してメタノール／エタノールから再結晶せしめて４−（
１−オキソエチル）−４−（２−フルオロフェニルメト
キシ）−１−メチルピペリジンオキザレート２１．１ｒ
（５９，４％）を得る。この物質は、メタノール／塩化
メチレン（９：１）中におけるシリカゲル上のＴＬＯ（
Ｒｆ＝　０．４　）およびエーテル中のアルミナ上のＴ
ＬＣＣＲｆ＝　０．３　）によって純粋であると判断さ
ｆる。工Ｒ（ヌジョール）、　ＮＭＲ−ＤＭｓｏ−Ｃ６
およびＭＳ（Ｃ１ＭＨ＝２６６　）は構造と一致する。

融点１８０〜１８１℃。

０１５Ｈ２０ＦＮＯ２−（！２Ｈ２０４に対する元素分
析結果は次の通りである。

計ｑ値：５７．４５％　６．２４％　３．９４％実験値
：５７．２５％　６．２６％　６．８２％例　　３５ ４−（１−ヒドロキシエチル）−４−（２−フルオロフ
ェニルメトキシ）−１−メチル−ピペリジンオキザレー
ト 硼水系化ナトリウム（５，３３Ｉｓ　１．４モル）をメ
タノール４５００　Ｉ＋７！に溶解する。イ１＃らｎた
浴液に借拌しながらメタノール５００　＋ｎｌ中１７）
　４−　（１−オキソエチル）−４−（２−フルオロフ
ェニルメトキシ）−１−メチルピペリジン（１５１ｆ。

０．６モル）のｆｆ、ｒ液’ｅ加える。反応管０℃で１
．５時間進行せしめる。反応混合物全飽和水性Ｎａ２０
０５３ｔで塩基性にして沈殿全形成させる。混合物にジ
エチルエーテル２ｔ’を加える。得らｎた溶液を冷水お
よびジエチルエーテルで処理しそしてジエチルエーテル
抽出液全台する。オキザレート塩全沈役させそして２−
プロパツールから再結晶する。再結晶、濾過および４５
℃における真壁乾燥袋に％４−（１−ヒドロキシエチル
）−４−（２−フルオロフェニルメトキシ）−１−メチ
ルピペリジンオキザレート３２ｆが得らｎる。ＭＳ（ｃ
ｉ　ＭＨ＝　２６８　）、ＮＭＲ−ＤＭＳＯ−ｄ６ｂ　
ｊび工Ｒ−ＫＢｒは構造と一致する。融点＝１ｏ４〜１
０６℃。

Ｏｉ　４Ｈ２４ＮＯ６Ｆに対する元素分析結果は次の通
りである。

計算値：５７．１２％　６．７８メロ　　５．９２Ｎ実
験埴：５６．６５％　６．７２％　６．７７％例　　３
４ １′、２−ジメチルスピロ［２Ｈ−１，４−ペンゾジオ
キセビンー３（５Ｈ）４’−ビはリジン〕オキザレート
４−（１−ヒドロキシエチル）−４−（２−フルオロフ
ェニルメトキシ）−１−メチルピペリジンのｌ遊離鳴基
を飽オロ重炭酸ナトリウムでそのオキザレートから発生
させそしてクロロホルム中に抽出する。こｎ　Ｔｈ　１
１Ｎ水の硫酸ナトリウム上でＣ燥乾固しＣ３０，５？、
１１５．０ミリモル）そして乾燥ジメチルホルムアミド
３［］Ｏｄに溶解する。この溶液をヘキサン洗浄した水
素化ナトリウム（５０％鉱油懸濁液６．５９１１３６．
０ミリモル）の攪拌懸濁液に窒累下で滴加する。混合物
音１５０℃に加熱しそして０，５時間攪拌する。

変換率がＧＬＣ！　（３％Ａｓエカラム、流ｎ−４５ｍ
ｔＺ分、２００℃）によって９０％より犬である場合に
、反応混合物金氷および水の添加によって冷却する。生
成物全エーテル抽出によって単離する。抽出液を無水の
炭酸カリウム上で乾燥し、濾過しそしてオキザレート堪
ヲ沈殿させる。

メタノール中で再結晶全実施して１′、２−ジメチルス
ピロ（２１Ｔ　−１，４−ペンゾジオキセピンー３（５
［（）４′−ピはリジン〕オキザレート１ｔｉｒ’ｉ得
る。

この物質はクロロホルム／メタノール（１：１）中にお
けるンリカゲル上のＴＬＣ（Ｒｆ　＝　０．２５　）お
よびクロロホルム／メタノール（９５：５）中における
アルミナ上のＴＬＯ（Ｒｆ−０，９０）によって純粋で
あると判断さｎる。ＭＳ（ｃｉ　ＭＨ＋−２４８）、丁
Ｒ−ＫＢｒおよびＮＭＲ−ＤＭＳＯ−ｄ　６は構造と一
致する。

融点−１６２〜１６５℃。

Ｃ１５Ｈ２１Ｎ＋　０２・（１！２Ｈ２０４に対する元
素分析結果は次の通りである。

ＯＨＮ 計算値：６０．５３％　６．８２％　４．１５％実験値
：６Ｑ、２６％　６．８５％　４．１０％例　　６５ １’−（フェノキシカルボニル）−２−メチルスピロ［
２Ｈ−１，４−インゾジオキセビン−３（５）■）４’
−ピペリジン〕 １′、２−ジメチルスピロ［２Ｈ−１，４−ペンゾジオ
キセビン−３（５Ｔ（）４’−ビはリジン）（１９４，
４ｒ。

７８７、ＯミｌＪモル）を窒累雰凹気下圧おいてジクロ
ロメタン２を中に攪拌溶解する。無水のに２ｃｏ５（１
３１Ｆ　）を得らｎた溶液に加える。次にフェノキシカ
ルボニルクロライド（１４７，１Ｆ、９３０．０ミリモ
ル）全攪拌しながら加える。得らｎた混合物を周囲温度
で一夜反応せしめる。連続的な酸性およびアルカリ性洗
浄後に、混合物’１Ｍｇ５ＯＪ上で乾燥し、濾過しそし
て乾固する。生成物の＋ｇａｉｏｒ６クロロホルムで充
填したシリカゲル（１００ｆ）のカラム上におきセして
１３の７５−のフラクションを採取する。質量スはクト
ルは所望の化合物がフラクション５〜１１１Ｃあること
を示す。こｎらのフラクションを合しそして乾固する。

油状残留物をヘキサン／シクロヘキサンから結晶化せし
めて１′−フェノキシカルボニル−２−メチルスピロ（
２Ｈ−１Ｃ４−ペンゾジオキセビン−３（’５Ｔ（）４
’−ピはリジン’３１．５５ｆを得る。このものはクロ
ロホルム／メタノール（９５：５　）中におけるＴＬＯ
（Ｒｆ−０，４）によって純粋であると判断さｎる。Ｍ
Ｓ（ｃｉ　ＭＨ＋−３５４）、ＮＭＲ−ＣＤＣＩ４．お
よび工Ｒ−ｃＨｃｚ３は構造と一致する。

融点−８５〜８９℃。

Ｃ２１Ｈ２３Ｎ０４に対する元素分析結果は次の通りで
ある。

ＯＨＮ 計算値ニア１．３６％　６．５７％　６．９６％実験値
ニア１．５１％　６．６０％　３．９６％例　　５６ ２−メチルスピロ［：２Ｈ−１，４−ペンゾジオキセピ
ン−３（５Ｈ）４’−ピはリジン〕オキザレート１′−
フェノキシカルボニル−２−メチルスピロ（２Ｈ−１，
４−ペンゾジオキセピン−３（５Ｈ）４’−ピペリジン
）（４４，Ｏｆ、１３０．０ミリモル）をメタノール２
６０−に溶解し、こ几に１５％水性水酸化ナトリウム１
２８．２ｍ／’ｅ加える。窒素下で攪イしながら、混合
物音６０℃に加熱しそして該温度に１８時間保持する。

混合物を室温に冷却しそしてクロロホルムで抽出する。

クロロホルム抽出液を合しそして無水の炭酸カリウム上
で乾燥し、Ｐ遇しそして乾固する。残留物をエタノール
／エーテル（１：１）に溶解しそしてオキザレート塩を
沈殿させる（１１．９Ｆ、０．０３７モル、２８．３１
％）。試料５ｆｋエタノールから再結晶せしめて物質２
．５ｊｋ得る。このものは、クロロホルム／メタノール
（１：１）中におけるシリカゲル上のＴＬＯ（Ｒｆ−０
，１）およびエタノール／水酸化アンモニウム（７：３
）中におけるシリカゲル上のＴＬＯ（Ｒｆ”　０．８５
　）によって純粋であると−Ｐｌさｎる。ＭＳ（ｃｔ　
Ｍ）ｌ”　−２３ａ）、工Ｒ−ＫＢｒおよびＮＭＲ−Ｄ
ＭＳＯ−Ｃ１６はすべて構造と一致する。

融点−２１６〜２１８℃。

Ｃ１５Ｈ２１Ｎ１０２・０２Ｈ２０４に対する元系分析
結果は次の通シである。

ＯＨＮ 計算値：６０．５３％　６．８２％　４．１５％実験値
：６０．２６％　６．８５％　４．１０％例　　３７ １−アセチル−４−エチニル−４−（２，５−ジフルオ
ロフェニルメトキシ）ピペリジン乾燥ＤＭＦ　２０　ｍ
Ａ中のカリウムｔ−ブトキシド７．０４ｔ（６２，９ミ
リモル）の溶液を温度全１０℃に保持するような速度で
乾燥ＤＭＦ　７５−中の１−アセチル−４−エチニル−
４−ヒドロキシピペリジン１０ｒ（５９，９ミリモル）
の冷却溶液に滴加する。混合物を１０℃で１５分半衛化
させ、その時間後にそ３ｉ−２０℃に冷却する。この溶
液に温度を一２０℃に保持するような速度で２．５−ジ
フルオロベンジルクロライド９７３？（５９，９ミリモ
ル）を加える。添加完了後に、反応混合物を０℃に加温
しそして１時間反応せしめる。反応ｆｉＧＬｃによって
完了していると判断さｎる。反応混合物を氷および水で
冷却する。

生成物全エーテル中に抽出しそしてに２Ｃ０３上で乾燥
する。濾過後、溶剤を真空下で除去する。

結晶性生成物をシクロヘキサンから再結晶せしめそして
乾燥して１−アセチル−４−エチニル−４−（２，５−
ジフルオロフェニルメトキシ）ピペリジンＩＯ，５ｆ（
３５，８ミリモル、５９８３％）を得る。この物負けＧ
ＬＯ（：ＯＶ　２２５上９９％、温度プログラム２００
℃（２分）、速度−２５℃／分、２５０℃（１５分）、
流ｒｂ−３０ｒｒＬｌ／分、ｔＲ−４，００分）によっ
ておよびヘキサン／酢酸エチル（１：１）中におけるシ
リカゲル上のＴＬＣ（Ｒｆ＝０．２）によって純粋であ
ると判断さｎる。

ＭＳ（ｃｉ　ＭＨ−２９４）、ＮＭＲ−ＯＤＣ４および
工Ｒ−ｃＨｃｔ５は構造と一致する。融点−９０〜９６
℃。　　０１６Ｈ１７Ｆ２ＮＯ２に対する元系分析結果
は次の通シである。

ＯＨＮ 計算値：６５．５１％　５．８５％　４．７７％実験値
：６５．７２％　５，８７％　４．６８％例　　６８ ４−（１−オキソエチル）　−４−（２，５−ジフルオ
ロフェニルメトキシ）ピペリジン塩酸塩１−アセチル−
４−エチニル−４−（２，５−ジフルオロフェニルメト
キシ）ピペリＳ２ン（５Ｆ％１７．０６ミリモル）’に
１５％硫酸ｓ　ｏｒｎ！、にＩＩ′ホ濁する。混合物を
窒素下で１時間加熱還流し、その後完全な溶解が起る。

硫酸第二水銀（０，２５１、新鮮なもの）を冷却した溶
液に加える。混合物音６５℃で一夜加熱する。反応はＧ
ＬＣによつて９８％完了していることが判る。混合物を
飽和水性炭酸ナトリウムで塩基性にしそしてクロロホル
ムで抽出する。有機抽出液を合し、Ｋ２Ｏ０５上で乾燥
しそしてセライトヲ通して濾過する。１戸液を真空下で
容量を減少しそして残留物をエーテルに溶解する。塩酸
塩を沈殿させそして酢酸エチル／エタノールから再結晶
させて４−（１−オキソエチル）　−４−（２，５−ジ
フルオロフェニルメトキシ）ピＲリジン塩酸塩の２つの
収得量３．１（１０，４８ミリモル、６１．４％）を得
る。このものはＧＬ（：！　［ＯＶ　２２５　、温度プ
ログラム２００℃（２分）、速度＝２５℃／分、２５０
℃（１５分）％流ｎ−３０ｍ／分、ｔＨ−１、５９）に
よっておよび２−プロパツール／水酸化アンモニウム（
８：２）中におけるシリカゲル上のＴＬｃ（Ｒｆ＝　０
．８　）によって純粋であると判ｔｍさｎる。ＭＳ（ｃ
Ｉ　ＭＨ”−２７０）、ＮＭＲ−ＤＭＥＩＯ−４４およ
び工Ｒ−ＫＢｒけ構造と一致する。融点−１９７〜２０
１　℃。

Ｃ１４Ｈ１８ｃｔＰ２Ｎｏ２に対する元素分析結果は次
の通シである。

計算値：５４．９９％　５．９５％　４．５８Ｎ実験値
：５５．０３％　５．８８π　４．７ｏ％例　　５９ ４−（１−ヒドロキシエチル）　−４−（２，５−ジフ
ルオロフェニルメトキシ）ピハリジン４−（１−オキソ
エチル）　−４−（２，５−ジフルオロフェニルメトキ
シ）ビはリジン塩酸塩Ｃ５ｆ、１６．４ミリモル）を水
５ｏ−に浴解する。

ｐＨを５０％水酸化ナトリウムを使用して８．５に調整
する。硼水素化ナトリウムＣＤ、２Ｐ％　４．５ミリモ
ル）を溶液に加えそして混合物を棒時ｍ」反応せしめる
。反応ＶｉＧＬＣ！　Ｋよって完了していることが判る
。反応混合物を炭酸カリウムで飽和しそしてエーテルで
抽出する。エーテル抽出液を合し、乾燥しそして濾過す
る。溶剤を真空下で除去して固体の白色物質４２を得る
。この固体をシクロヘキサンから再結晶せしめて４−（
１−ヒドロキシエチル）−４−（２，５−ジフルオロフ
ェニルメトキシ）ビはリジン３．５ｆ（１２，９ミリモ
ル、７ａ７％）を得る。このものＩ／１ＧＬＯ［０Ｖ２
２５、温度プロゲラＡ２００’Ｃ（２分）、速度−２５
℃／分、２５０℃（１５分）、流牡””３０ｎｔ１分、
ｔＨ＝２．３１　）によっておよび２−プロパツール／
水酸化アンモニウム（８：２）中におけるシリカゲル上
のＴｒ、ｃ（Ｒｆ−０，５）　Ｋよって純粋であると判
断さｎる。Ｍｅ（Ｏｌ　ＭＨ”−２７２）、ＮＭＲ−Ｃ
ＤＣ１５および工Ｒ−ＣＨＣ１５は構造と一致する。

融点＝９４〜９６℃。

Ｃ１４Ｈ１９Ｆ２ＮＯ２に対する元素分析結果は次の通
シである。

計算値：ｂｌ、ｑｙｏに　７．０７　％　　５．１６％
実験値：６．１．９２％　７．２６Ｘ５．０［ＩＸ例　
　４０ ７−スルオｏ−２−メチルスピロＣ２Ｈ−１，４−ペン
ゾジオキセピン−３（５Ｈ）４’−ピペリジン〕塩酸塩 ４−（１−ヒドロキシエチル）　−４−（２，５−ジフ
ルオロフェニルメトキシ）ビはリジン（８４，４Ｐ、　
０．３１１モル）を転線ＴＨＦ　５１０　ｍ／に浴解し
そしてカリウムｔ−ブトキシド３６．６７（０，５２６
モル）と共に攪拌する。混合物を窒素下で８時間加熱還
流し、その後カリウムｔ−ブトキシドの１０％過剰を加
える。混合物を６時間加熱しその後反応がＧＬＯによっ
て完了していることが判る。混合物を冷却しそして飽和
水性炭酸ナトリウムで冷却する。生成物をエーテルに抽
出しそして炭酸カリウム上で乾燥する。乾燥したエーテ
ル抽出液を′濾過しそして塩酸基を沈殿させる。固体’
ｅ？過し、乾燥しく８３．Ｏｒ、０．２８９モル、９２
．８３％）そして酢酸エチル／エタノールから再結晶せ
しめる。得らｎた結晶をｐ過しそして６０℃で真空乾燥
して７−フルオロ−２−メチルスピロＣ２Ｔｌ　−１，
４−ペンゾジオキセビン−ｚ（ｓＨＭ’−ピペリジン〕
塩酸塩６２．１’（０，２１・８モル、７０．０１％）
を得る。この物質［ＧＬＯ（ＯＶ２２５、流Ａ−３０ｄ
／分、温度プロゲラＡ　２００℃（２分）、速度＝２５
℃（１５分）、ｔＨ＝１．８２）および２−プロパツー
ル／水酸化アンモニウム（８：２）中におけるシリカゲ
ル上のＴＬＯ（Ｒｆ＝０．５）によって純粋であると判
断さ扛る。ＭＳ（ｃｉ　ＭＷ　−２５１）、ＮＭＲ−Ｄ
Ｍ　Ｓ　Ｏ−ｄ　６および工Ｒ−ＫＢｒは構造と一致す
る。融点−２７３〜２７７℃（分解）。

ａ１４Ｈ１９０ｔＦＮＯ２に対する元素分析結果は次の
通シである。

計算値：５８．４３％　６．６７％　４．８６％実験値
：５８．３０％　６．５４％　４．８０％例　　４１ １’−（４，４−ジフェニルブチル）−７−フルオロ−
２−メチルスピロ〔２Ｈ−１，４−ペンゾジオキセピン
−３（５Ｈ）４’−ビはリジン〕塩酸塩７−フルオロー
２−メチルスピロ（２Ｈ−１，４−ペンゾジオキセピン
−３（５Ｈ）４／−ピハＩＪジン〕塩酸Ｆｉｌ（５ｆ　
％　１７．３９　ミリ％　ル）　ｆ　ＤＭＦ　１００　
ｒｄに溶解しそして粉砕さｎた無水炭酸カリウム５２、
沃化カリウム１５ηおよび４，４−ジフェニルブチルク
ロライド４．７　ｆ　（１９，１３ミリモル）と共に窒
素下に６５℃で一夜攪拌する。ＴＬＯによって完了した
ことが判った反応混合物を冷却し、等容量の水で冷却し
そしてエーテルで抽出する。

エーテル抽出液を合しそして飽和塩化ナトリウムで逆洗
性する。溶漬＋＋Ｑ真空下で除去する。油状残留物全エ
ーテルで充填したアルミナカラム１００２上におく。５
０ｄずつのフラクションを集めそして所望の物質はフラ
クション２〜６に見出さｎる。こｎらのフラクション全
会しそして溶剤を真空下で除去する。残留油を無水のエ
ーテルに溶解しそして塩酸基を沈殿させる。

トルエン／酢酸エチル／エタノールから再結晶せしめて
１’−（４，４−ジフェニルブチル）−７−フルオロ−
２−メチルスピロ［，２Ｈ−１，４−ペンゾジオキセピ
ンー３（５Ｉ（）４’−ピペリジン〕塩酸塩５．０ｆ（
６，０５ミリモル、５４．７９Ｘ）を得る。この物質は
ジクロロメタン／メタノール（９：１）中におけるシリ
カゲル上のＴＬＯ（Ｒｆ−０，６）およびジクロロメタ
ン、／２−プロパツール（１：１）中におけるシリカゲ
ル上のＴＩ、０（Ｒｆ−０，５）によって純粋であると
判断さｎる。ＭＳ（ｃｉ　ＭＨ＝４６０）、ＮＭＲ−Ｄ
ＭＳＯ４６および工Ｒ−ＫＢｒＦｉ構造と一致する。

融点−２１５〜２１８℃。

０３ＱＪ５Ｃ１ＦＮＯ２に対する元素分析結果は次の通
りである。

計算値ニア２．６５％　７．１３％　２．８２％実験値
＝７２．７３％　６，７４％　２．５６％例　　４２ １’−（４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル
）−７−フルオロ−２−メチルスピロ〔２Ｈ−１，４−
ペンゾジオキセビン−３（５Ｈ）４’−ピペリジン〕塩
酸塩 ７−フルオロ−２−メチルスピロ［２Ｈ−１，４−ペン
ゾジオキセピン−３（５２（）’４’−ピペリジン〕塩
酸塩（５，Ｏｆ、１７．３９ミリモル）　ｉＤＭＦ　１
００ｄに溶解しそして粉砕さした無水炭酸カリウム５１
．沃化カリウム１５■および４．４−ビス（４−フルオ
ロフェニル）ブチルクロライド５、３６　ｒと共に窒素
下で６５℃で一夜攪拌すムＴＬＣによって完了している
ことが判った反応混合物全冷却し、等容量の水で冷却し
そしてエーテルで抽出する。エーテル抽出液を合しそし
て飽和塩水で逆洗性する。浴剤を真空下で除去する。油
状残留物全エーテルで充填したアルミナカラム１００２
上におく。５０−ずつのフラクションを集めそして所望
の生成物はフラクション２〜４に見出さ几る。こｎらの
フラクションを合しそして溶剤を真空下で除去する。残
留油を無水のエーテルに溶解しそして塩酸塩全沈殿させ
る。トルエン／酢酸エチル／エタノールから再結晶せし
めて１’−（４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブ
チル）−７−フルオロ−２−メチルスピロ（２Ｈ−１，
４−ペンゾジオキセビン−３（５Ｔ（）４’−ピペリジ
ン〕塩酸塩３．９　ｆ　（７，３４モル４２．２１％）
全得る。このものはジクロロメタン／メタノール（９：
１）中におけるシリカゲル上のＴＬＯ（Ｒｆ−０，６）
およびジクロロメタン／２−プロパノール（１：１）中
におけるシリカゲル上のＴＬＣ（Ｒｆ−０，５）によっ
て純粋であると判断さｎる。ＭＳ（ｃｉ　ＭＨ＋−４９
６）、ＮＭＲ−ＤＭＳＯ−（１６およびＩＲ−ＫＢｒは
構造と一致する。融点１６２〜１６５℃。

０５ＱＨ３３０ｔＩＪＮＯ２に対する元素分析結果は次
の通υでちる。

計算値：６７．７２％　６８２６％　２．６！１％実験
値：６７．５５％　５．９５Ｘ　　２．５６％例　　４
３ １’−Ｃ２−（ビス（４−フルオロフェニル）メトキシ
〕エチル〕−７−フルオロ−２−メチルスピロ（２）（
−１，４−インゾジオキセビン−５（５Ｈ）４′−ピは
リジン〕塩酸塩 ７−フルオロ−２−メチルスピロ（２Ｈ−１，４−ペン
ゾジオキセピン−５（５）１）４’−ビはリジン〕鳩酸
鳴（５Ｆ、１７．４ミリモル〕を炭酸カリウム（粉砕し
た無水のもの）５Ｆ、２−（ビス（４−フルオロフェニ
ル）メトキシ〕エチルクロライド５．４ｆ（１９，１ミ
リモル）および沃化カリウム１５胃９と共に酢酸ｎ−ブ
チルＩＤＤｍｌＫ懸濁する。混合物をるぺ素工において
還流下で一夜攪拌する。反応はＴＬＯによって宏了して
いることが判る。混合物を・沖遇しそして溶剤を真空下
で除去する。夕に留物をエーテルで充填したアルミナカ
ラム１００７上におく。エーテルの５０　ｎｒｅずつの
フラクションを集めそして所望の物質はフラクション３
〜６に見出式ｎる。こｎらのフラクションを合する。塩
酸基を沈殿させそして乾燥して１’−（２−（ビス（４
−フルオロフェニル）メトキシ〕エチル〕−７−フルオ
ロ−２−メチルスピロＣ２Ｈ−１，４−ペンゾジオキセ
ビン−３（５）（）４’−ピペリジ７　）　ｋＱＩ！！
ｇｉ　５．８ｒ（１０，９ミリモル、６２．６４％）を
得る。この物質はジクロロメタン／メタノール（９：１
）中におけるシリカゲル上のＴＬＯ（Ｒｆ−０，６）お
よびヘキサンジエチルアミン（４０１）中におけるシリ
カゲル上のＴＬｏ（ｕｆ−０，５）　Ｋよって純粋であ
ると判断さする。ＭＥＩ（ｃｉ　ＭＴ（＋−４９８）、
ＮＭＲ−ＤＭＳＯ−（１６およびＩＲ−ＯＨＯｔ３は構
造と一致する。融点１６５〜１６８℃。

Ｃ２９Ｈ，１０ｔＦ３ＮＯ３に対する元素分析結果は次
の計３１ｎｑ　：　６５．２２９σ　５．８６％　２．
６２Ｘ実験（ｌｒ（：　６５．２４Ｘ　　５．８１３’
６’　　２．６８９６例　　４４ １’−［：　２−　（ビス−（４−フルオロフェニル）
メトキシ〕エチル〕−２−メチルスピロ〔２Ｈ−１，４
−ペンゾジオキセビンー５（５Ｈ）４’−ピはリジン〕
塩酸塩 ２−メチルスピロ（２Ｈ−１，４−ペンゾジオキセピン
−５（５Ｈ）４’−ピはリジン〕塩酸塩Ｃ５，５ｔ％１
２．２ミリモル）を炭酸カリウム（粉砕した無水のもの
）５ｒ１２−（ビス−（４−フルオロフェニル）メトキ
シ〕エチルクロライド５．８ｔ（１５，５ミリモル）お
よび沃化カリウム１５１．９と共に酢酸ｎ−ブチル１０
０ｍ７４に懸濁する。混合物を窒素下で接伴しそして一
夜加、熱還流する。

反応はＴＬＯによって完了していることが判る。

混合物を濾過しそして溶剤全真空下で除去する。

残留物をエーテルで充填したアルミナカラム１００ｖ上
におく。エーテルの５０Ｉｎｔずつのフラクションｆｃ
集めそして所望の生成物はフラクション３〜５に、見出
される。こｎらのフラクションを合する。Ｆ！％酸塩を
沈殿させそして酢ｒ１ジエチル／２−プロパツールから
再結晶して２回の収得１逼で１’−（２−Ｃビス−（４
−フルオロフェニル）メトキシ〕エチル〕−２−メチル
スピロ［２Ｈ−１，４−ペンゾジオキセビンー３（５ｒ
（）４’−ピはリジン〕塙＠１視５．５　ｒ　（６，４
シリモル、５２．５．９６　）　＋　１）る。この物質
はクロロメタン／メタノール（９：１）中におけるシリ
ヵゲルートのＴＴｊ（３（Ｒｆ＝０．６）およびヘキザ
ン／ジエナル゛ＩミンＣ４Ｄ：５）中におけるシリカゲ
ルーヒのＴＬＯ（Ｒｆ＝０．５）によって純粋であると
判断さｎる。ＭＳ（ｃｉ　Ｍ１社−４Ｆ３０　）　、Ｎ
ＩＪＲ−ＤＭＥＩＯ−ｄ６オよび工Ｒ−ＫＢｒｔ７Ｊ：
。

は朽Ｊ′ηと一枚する。融点１７９〜１８１℃。

ｃ２９Ｈ５２ｃｚｐ’２Ｎｏ３に対する元素５析結果は
次の通シである。

ＣＨＮ ＊ｔ”？＞′ｆｌ＆　’　６７．４９Ｘ６．２６％　２
．７１％実験（（（＋　：　６７．５６２Ｃ６，２３％
　２．４９％例　　４５ １′−（シアノメチル）−２−メチルスピロ［２Ｈ−１
，４−ペンゾジオキセピン−３（５）Ｔ）４’−ピペリ
ジン〕 ２−メチルスピロ（２Ｈ−１，４−ペンゾジオキセビン
−５Ｃ５Ｈ）４’−ピＲリジン〕オキザレート（６Ｆ、
１８．５ミｌＪモル）をその遊離塩基に変換しそして無
水の炭酸カリウム上で乾燥する。濾過および解削の除去
後、残留物をクロロホルム５ｍｅ　Ｋ　ｈ　ＷＦする。

アミンの５液ヲ、トルエン２５Ｒ／　ｉてｋＩ解した無
水の炭酸ナトリウム０．９９　ｆおよびクロロアセトニ
トリル１．４２と共に攪拌する。窒素下で１拌しながら
、混合物を一夜８５℃で加熱する。反応混合物の一部分
のＴＬＯは不完全な変換を示す。クロロアセトニトリル
の１０Ｘ過剰ｆｆｉジメチルホルムアミド２０ＰｎＺと
共に導入する。混合物を３５℃で３０分反応せしめる。

反応混合物を飽和水性炭酸ナトリウムで冷却しそして塩
基をエーテルで抽出する。生成物をエーテルで充填した
アルミナカラム５００を上でクロマトグラフィー処理す
る。７５−ずつのフラクションを集めそして生成物を含
イｆする７ラクシヨン（１１〜１６）を合しそして乾固
する。固体のダ（留物（３２１１１ミリモル、５９６２
％）をシクロヘキサンがら結晶化さぜる。

収量２ｆＣ７４ミリツル、４０．００％）。クロロホル
ム／メタノール（９：１）中におけるシリカゲルーヒの
Ｔ’ＬＯ（Ｒｆ＝０．９　）およびヘキサン／エーテル
／メタノールＣ７Ｄ：６０：１）中におけるシリカゲル
」二の’Ｉ’ＬＣ（Ｒｆ−０，０９）はこの化合物が純
粋であることを示す。ｎ１スペクトル（ｃｉＭ）！＋−
２７３）　、ＩＲ−ＯＨＯｔ５およびＮＭＲ−ＯＤＯ／
Ｓ３は構造と一致する。融点１１８〜１１９℃。

Ｃ１６Ｈ２ｏＮ２０２に対する元素分析結果は次の通り
である。

ｉｔ　貌’　（＋！　　：　　７　Ｄ、５５Ｘ　　　　
７．４２Ｘ　　　　１０．２８Ｘ実験値？７０．８４％
　７．３２％　１０．２１％例　　４６ ２−メチル−１’−（２−フェニルエチル）−スピロ［
２）Ｔ　−１，４−ペンゾジオキセビンー３（５Ｈ）４
’−ピはリジン］　ｉｕ　１ｌＪｊ、塩 ２−メチルスピロ［：２Ｈ−１，４−ペンゾジオキセビ
ン−３（５Ｈ）４／−ビズリジン〕の遊ＰｌＩＦ塩基を
そのオキザレート７．００ｆＣ２１，ロアミリモル）か
ら遊離さ、ぜ、クロロホルム中に抽出し、！ｔｌｔ水の
炭「）タカリウム上で乾燥し、Ｐｉしそして乾固する。

残留！Ｉ？７ノを乾燥ジメチルホルムアミド５０ｍｇＫ
溶解しそして９累下において２−フェニルエチルブロマ
イド６．０２ＶＣ５２，５１ミリモル、４．４４　ｄ）
および重炭酸ナトリウム５．００ｒ（６，００ミリモル
）と合する。混合物を周囲温度で一夜攪拌しそして水お
よび飽和炭酸ナトリウムで冷却する。この混合物をエー
テルで抽出しそして合した有機抽出液を乾固する。この
残留物をエーテルで充填したアルミナカラム５００２上
におく。エーテルで溶離しながら％　７５ゴずつのフラ
クションを集めそして精製さｎた物質を含有するフラク
ション（７〜１１）を合する。ｍｅ塩を沈殿させ、Ｆ３
過しモして２−プロパツール／メタノールから再結ＪＦ
Ｉきせる。１回の収＃！Ｊ邦は、クロロホルム／メタノ
ール（９：１）中におけるシリカゲル上のＴＴ・０（Ｒ
ｆ−０，６５）およびエーテル中におけるアルミナ上の
ＴＴ」Ｃ！（Ｆ！ｆ＝　０．５６　）によって純粋と判
Ｗ＋される物質２．１　？　（５，６２ミ！Ｊ　モル）
　ｆ与える。質量スペクトル（ｃｉ　ＭＨ＝３３８）、
工Ｒ−ＫＢｒ　オよびＮＭＲ−ＤＭＥＩＯ−ｄ　６は構
造と一致する。一点り２６４〜２７０℃。

０２２Ｆ（２７ＮＯ２）ＩＯ４に対する元素分析結果は
次の通りである。

ＯＨＮ 言ｌ　　ｋｊ　　ｌ＋ｔｒ　　：　　ｙ　Ｏ，６６％　
　　７．５６％　　　５．７４９ｆ；ニー（（験イ直　
ニア０．６９　％　　　７．５１　％　　　３．３８９
ｆ；例　　４７ ２−メチルスピロ［２Ｈ−１，４−ペンゾジオキセビン
−３（５Ｈ）４’−ビー３リジン〕−１′−自１「ψエ
チルエステル ２−メチルスピロ［１）（−１，４−ベンゾオキセピン
−３（５１１）４’−ビー３リジン〕オキザレート（８
８Ｆ、３０．０ミリモル）を炭酸ナトリウムでソノ遊＃
鳩基に変換しそしてクロロホルム中に抽出する。イ１嵌
、層を（ｊｌ（水の炭酸カリウム上で乾燥し、濾過しそ
して乾固する。残留物を無水のジメチルホルムアミド５
５−に溶解する。ブロモ酢酸エチル（ｓ、ｏｏｒ、３．
１ｄ）および炭酸カリウム（８，１）を得ら扛た溶液に
加えそして攪拌しながら窒素下において室温で一夜反応
せしめる。

反応混合物を水で冷却する。生成物をエーテルで抽出し
そして無水の炭酸カリウム上で乾燥する。塩酸ＩＭを沈
殿させそして２−プロパツールから再結晶せしめて２−
メチルスピロＥ２Ｈ−１，４＝ペンゾジオキセピン−３
（５Ｈ）４／−ピペリジン〕−１′−酢酸エチルエステ
ルｊ甚酸ｊλａ２．２ｒ（６ミリモル、２０Ｘ）ｆｆｉ
得る。このものはクロロポルム／メタノール（９５：５
　）中におけるシリカゲル上のＴＬｃ（Ｒｆ＝　０．５
　）およびジクロロメタン／メタノール（１：１）中に
おけるシリカゲル上のＴＬａ（Ｒｆ−０，９）によって
純粋であると判饅１さｎる。ｘ＋ｓ（Ｍｎ＋＝　３２０
　）、ＮＭＲ（ＤＭＳ　０−（１６）およびＩＲ（ＫＢ
ｒ）　Ｇ７ｉ　Ｈ’造と一致する。融Ｉ乏２ｏｏ　〜２
０３℃。

Ｏｊ　８Ｈ２６ｃｔＮＯ４に対する元系分析結果は次の
通りである。

計豹値：６０．７４％　７．５８％　３．９５５’ｆ；
実験ｆ直　：５９．７７％　　　７．３５９に　　　　
３．７５％例　　４８ １′−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチルスピロ［
：２Ｈ−１，４−はンゾジオキセビン−３（５Ｈ）４　
’−ビベリジン〕 ２−メチルスピロ［２Ｈ−１，４−ペンゾジオキセビン
−３（５Ｈ）４’−ピペリジンツー１′−酢１欲エチル
しステルマレエート（７，１６ｒ、１６．４４　ミリモ
ル）を炭酸す）　ＩＪウムでその遊陥１詔基に変操しそ
してクロロポルム中に抽出する。有機層ｋ　！！１水の
炭酸カリウム上で乾燥し、ＩＦ−遇しそして乾固する。

残留物（ｒ　Ｊ！！［水エーテル１６０ｍ７！に溶解す
る。リチウムアルミニウム水紫化物（５０％鉱油懸燭液
０．３９　Ｆ、　１０．２７ミリモル）を無水エーテル
１６０ｒｎｅＫ懸濁しそして温度を還流温度に上昇させ
る。エステル溶液を滴加速度で還流ＬＡＨに加えそして
還流下で１５分後に反応がＴＬＯによって完了している
ことが判る。混合物全周囲温度に冷却しそして酢酸エチ
ルで冷却する。１０％ＨＣ１２０−を加えそして１０分
（を拌する。水性ＩＱＳ’ｔ１５％水酸化ナトリウムで
ｐＨ８にする。水性相をクロロホルムで抽出する。すべ
での有機Ｉｆ４を会しそして無水の硫酸マグネシウム上
で乾燥する。これを濾過しそして溶剤を真空下でｌｌ’
ｉｊ去して油状残留物を得る。この油をエーテルで充ｊ
＠シたアルミナカラム１３０ｆ上におく。エーテルで溶
離して２０−ずつのフラクションを集めて純粋な化合物
（フラクション７〜１５）を得る。溶剤をシクロヘキサ
ンを使用して共沸的に除去する。生成物を結晶化せしめ
て１’−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチルスピロ
（２Ｈ−１，４−ペンゾジオキセピン−５（５Ｈ）４’
−ピはリジン）　１．７　ｆ　（６，１３ミリモル。

５７、２９％）を得る。生成物はクロロホルム／メタノ
ール中のシリカゲル上のＴＬＯ（Ｒｆ＝０．４　）およ
びヘキサン／ＴＨＦ（１：１）中におけるシリカゲル上
のＴＴＪＣ（Ｒｆ＝　０．２　）によって純粋であると
判断される。質量スはクトル（ｃｉ　ＭＨ＋＝２７８）
、ＩＲ−０）１０ｔ５およびｔ出Ｒ−ＯＤＯ６！Ｉは構
造と一致する。

融虚−９８〜　１０１　℃。

０１６Ｈ２５ＮＯ５Ｋ　％１−ｆ　ル元素分析１５１；
果は次の１巾りである。

ｃ　　　　　　ＨＮ Ｈ口°２１１℃：６９．２７％　　８．５７％　　５．
０５９１；実ｊ１、’ｒ’、　　１１１　：　　　６　
　ソ：２３Ｘ　　　　　８．５７　％　　　　４．７５
．％例　　４９ １’−（２−アミノエチル）−２−メチルスピロ［２Ｈ
−１，４−ペンゾジオキセビン−５（５Ｈ）４’−ピは
リジン〕ジオキザレート Ｔｌ（Ｆ　１００ｍ１Ｋ％％ｌシｆｃ　１’−シフ／　
ｉｆシル−−メチルスピロ（２Ｈ−１，４−ペンゾジオ
キセビン−５（５Ｈ）４’−ピペリジン）（７，００Ｆ
、２５．７４ミリモル）を窒素下において０℃のＴＨＦ
　（６５ｄ％６５ミｌＪモル）中のボランの情拌浴液に
滴加する。添加完了後に混合物を周囲温度に加温しそし
て一夜反応せしめる。混合物ｆ　５　Ｎ　ＨＯＬ３５−
で冷却しそして１特出１加熱還流する。周囲温度に冷却
した後、この溶成をＡ９乾固する。

歿留物′ｆ、１％ＨＣ１中にｆｉ’、ｔミ？ｌ’ａ　ｔ
、そしてエーテルで抽出する。水中１層忙１５％ＮａＯ
Ｈで均基性（ｐＨ９）となしそしてクロロホルムで抽出
する。無水の炭酸カリウム上で乾燥しそして（Ｉう過し
た後１ジオキザレートヲ沈殿させる。この物質をＩＩＩ
μルΦメタノール／水からｒＴ結晶させる。１回の収１
す団は’Ｉ勿’ｎ６．７ＶＣ１４，６９ミリモ／ｌ／、
収率５７．０７％）を与える。この物？＋ｒはクロロホ
ルム／メタノール（１：１）中に丸・けるシリカゲル上
のＴＴＪＯ（Ｒｆ　＝０．１）および２−プロパツール
／水ｔ１ン１じアンモニウム（７１）中におりるシリカ
ゲル上ヒのＴＴ、Ｃ（Ｒｆ＝　０．８　）によって純粋
であると判断される。ｎｌ　、ｆ１５スペクトル（ｃｉ
　ＭＨ−２７７）、”　Ｏ−Ｎ１４Ｒ０−Ｎ１４Ｒ−Ｄ
　、　Ｎ＋４Ｒ−ＤＭＳＯ−ｄ６および工Ｒ−ＫＢｒは
構造と一致する。融点−１９５〜１９７℃。

Ｃ１６）（２４Ｎ２０２・２ｃ２ｎ２ｏ４に対する元素
分析結果は次の直りである。

計算　ｆ直　：　　５２．６　２９（６，２［］％　　
　　６．１　３９６実馬す目面　：５２．２４％　　　
６．０９％　　　５．９８２６例　　５０ （２−（２−メチルスピロ（１１１−１，４−ペンゾジ
オキセピン−５（５Ｆ（）４’−ピはリジン〕−１′−
イル）エチル〕ｌ’アニジンへミサルフェートへミヒド
レート １’−（２−アミノエチル）−２−メチルスピロ（２２
１−１，４−ペンゾジオキセビン−３（５Ｈ）４’−ビ
はリジンフジオキザレート（０，！Ｍ、　　１．ｉミリ
モル）をその遊離塩基に変換し、クロロホルム中に抽出
しそして溶剤を真空除去する。残留物全エタノール１．
１　ｍ１ＫｆＦ：ＭＬ、そして水４−４　ｍｌでうすめ
る。Ｓ−メチル−プソイドチオ尿素（０，１５３Ｆ、０
．５５ミリモル）を加えそして混合物をＮ２Ｆで一夜加
熱還流する。反応混合物全室温に冷却しそしてエタノー
ル５　ｍｌおよびエーテル５ｄでうすめそして冷却する
。得られた結晶１’遇しそして５０℃でｉＥ−空藪燥し
て生成物２６６．３月ｇ（０，７１ミリモル、６４．５
５％）？得る。この物質は２−プロパツール／水酸化ア
ンモニウム（７：３）中におけるアルミナ上のＴＬＯ（
Ｒｆ＝０．７）およびエタノール／水酸化アンモニウム
（２９：１）中におけるアルミナ上のＴＬＯ（Ｒｆ＝　
０．１５　）によって純粋であると判断される。質瞬ス
はクトル（ｃｉ　ＭＨ＋＝　３１９　）　、　　ＮＭＲ
（ＤＭＳＯ−ｄ６）およびＩＲ（ＫＢｒ）は構造と一致
する。融点−２１８〜２２０℃。

Ｃ５４Ｈ５６ＮＢＯ９Ｓに対する元素分析結果は次の通
りである。

計ｙ、１１直　：５４．５８％　　　７．２６％　　　
１４．２９％実験値：　ｓ４．ｏ４Ｘ　　７．２４％　
１４．６０％例　　５１ １′−シクロプロピルメチル−２−メチルスピロ［２１
１−１，４−ペンゾジオキセビン−３（５１（）４’−
ビはリジン〕オキザレート ２−メチルスピロＣ２Ｈ−１，４−ペンゾジオキセビン
−３（５Ｈ）４’−ピペリジン〕オキザレート（４，Ｏ
ｆ、１７．２ミリモル）全その遊離塩基に変換し、クロ
ロホルムｌて抽ｔｆｊ　Ｉ、そして庸水炭！俊カリウム
上で乾燥する。溶剤を真空除去しそして油状残留物ｉＤ
Ｍ？３５ｍｇに俗解する。この混合物に重量２　Ｉｔナ
トリウム４．４Ｆ、沃化カリウム４．４１およびα−ク
ロロメチルシクロプロパン１．９？　（２０，ｂミリモ
ル、１．９　ｒｎｌ　）を加える。反応剤を窒素下に４
５℃で一夜番拌する。反応はＴＬＯによって完了してい
ることが判る。混合物を等客用・の水で冷却しそしてエ
ーテルで抽出する。エーテル抽出液を合しそして溶剤を
真空除去する。油状残留物をエーテルで充填したアルミ
ナカラム２００ｖ上におく。俗離剤としてエーテルを使
用して５０ｍｅずつのフラクションを集める。所望の化
０物をき有するフラクション（５〜７）’ｔ’ａしぞし
てオキザレートを沈殿させる。生成物化・４０℃で一夜
真空乾燥して固体１、６　ｒ　（４，２ミリモル、収率
２５．７９に）を得る。

こｎはＴＬＯによって純粋であると判断される。

クロマトグラフィー処理はクロロホルム／メタノール（
９：１）およびヘキサン／エーテル／メタノール（７０
：３０１）中でシリカケ゛ル＋で行いＲｆ値はそｎぞｎ
　０．４および０．１である。質縫スはクトノ直ｃｊ、
　ＭＨ＋−２８８）、ＮＭＲ＝Ｄｔ、４８０−ｒｌ　６
およびＩＲ−ＫＢｒは構造と一致する。）゛逮瑯−１６
１〜１６４　℃０ Ｃ２ｏＨ２７ＮＯ６に対する元素分析結果は次び）Ｊｌ
ハりである。

ｃ　　　　　　ｎ　　　　Ｎ １１−ｐ値：６５．６３π　７．２２％　６．７１％ｆ
　ｉ’ｒ’ｉｊ　（１ｆｔ’　：　６３．４８％　　７
．１４　％　　　５．４７９Ｇ例　　５２ １’−Ｃ３−（、６−フルオロ−１，２−ペンズイソキ
ャソールー５−イル）フロピ”　Ｊし〕−２−メチル−
スピロ（２Ｈ−１，４−ペンゾジオキセピン−３（５Ｈ
）４’−ビはリジン〕マレエート２−メチルスピロ（２
Ｈ−１，４−ペンゾジオキセピン−３（５Ｈ）４’−ピ
ー乏すジン〕オキザレート（！ｉ、９ｆ、　１２．２ミ
ＩＪモル）をその遊離塩基に変換し、乾燥しそしてＤＭ
Ｆ　２５　ｍ！、にｍ解する。無水の炭酸カリウム（粉
砕し次もの２．５ｆ）ｆｆｉ、沃化カリウム（１５１１
？）および３−（６−クロロプロピル）−６−フルオロ
−１，２−：ンズイソキサゾール２．６　ｒ　（１２２
ミＩＪモル）と」（に混合物に加える。市、合物を攪拌
しながら窒素Ｆにおいて７０℃で２８＝Ｙ間加熱する。

ＴＬＯけ反応力；完了したこと金示す。混合物を室温に
冷＃Ｉ　Ｌ、等容陰の水でうすめそしてエーテルで抽ｌ
Ｉｊする。

エーテル抽出Ｒ’に、　ｋ合しそして容ｔｉ真空下で減
少せしめる。残留物をエーテルで充」眞したアルミナカ
ラム（２００？）上圧おきそしてエーテルで溶離して２
０　ｍｅずつのフラクションを集める。

所望の物質はフラクション６〜１４に含’＋ｑ　サｔｌ
−ている。こｎらのフラクションケ合する。マレニー＋
１−沈殿させそして乾燥して固体２．５１（４，６ミリ
モル、３７７％）を得る。この物質ハクロロホルム／メ
タノール（９：　１　）中にオけるシリカケ゛ル上のＴ
Ｔ、Ｏ（Ｒｆ＝　０．４　ｓ　）およびエーテル／エタ
ノール（２：１）中におけるシリカゲル」二のＴ’ＬＯ
（Ｒｆ−０，３０）　Ｋよって純粋であると判１ｔ’ｊ
−ｒされる。融点１００〜１７４℃。ＭＳ（ｃｉ　ＭＨ
＋＝４１１）、ＮＭＲ−ＤＭＳＯ−ｄ６およびＩＲ−Ｋ
Ｂｒは構造と一致１−る。

Ｃ！２ＱＨ５，ＦＩｊ２０７に対する元素分析結果は次
の通りである。

Ｑ　　　　　　　　　　）ｌ　　　　　　　　　Ｎ言１
３’ｌ　１１（ｉ　　：　　６３．８　６Ｘ　　　　　
５．９５　メざ　　　　５．３２．９６実り月１１↓：
６５．９５％　　５．９９メロ５．２７タに例　　５３ ２−メチル−１’−（５−（２−メチルインドール−５
−イル）プロピル〕スピロＣ２Ｈ−１，４−ペンゾジオ
キセビン−３（５Ｈ）４　／−ピペリジン〕フマレート ２−メチルスピロ（２Ｈ−１，４−ハンゾジオキセピｙ
−３（５Ｈ）４’−ビはリジン〕オキザレート（５，９
ｙ、１２．２　ミＩＪモル）をその遊離塩基に変換しそ
してクロロホルム中に抽出する。合した抽出液を硫酸マ
グネシウム十で乾燥しそして沖過する。Ｐ　ｒｃＪｔを
７５．　ｇｐ、中で谷１６′金減少きせる。残留物＠　
Ｄａｒｙ　２５　ｍｅ　Ｋ　酊解しそして６−（２−メ
チルインドール−３−イル）フロビルベンセンスルホネ
ー）　４．５ｆ　（１３，４ミリモル）と共に攪拌する
。得ら７また混合物に粉砕さｎた無水の炭酸カリウム２
．５９ｆｄ：加える。混合物を窒素下に周囲温度で一夜
反応せしめる。反応はＴＬＯによって完了していること
が判る。反応混合！吻を水１５０ｍ１　（冷却する。混
合物をエーテルで抽ＩＨする。

エーテル抽出液を合しそして飽和塩水で洗浄する。エー
テル層を真空下で容吐を減少さすそしてエーテルで元側
したアルミナカラム１５ｏ２上におく。ａ手際して５０
ゴずつのフラクションを集めそして所望の生成物はフラ
クション３〜６にある。こｎ、らのフラクションを合し
そしてフマレート塩を沈殿させて２−メチル−１’−Ｃ
５−（２−メチルインドール−３−イノＬ）プロピル〕
スピロＦ：２Ｈ−１，４−ペンゾジオキセビンー３（５
０）４／−ピペリジン〕フマレート（２７，６，８４ミ
リモル、収率３１．４９％）２得る。この物）’Ｉはク
ロロホルム／メタノール（９：１）中におけるシリカゲ
ル上のＴＬＯ（Ｒｒ＝０．３　）およ０・ジクロロメタ
ン／２−フロノミノール（９：１）中におＩｒｊ６シリ
カゲ゛ル上のＴＬＯ（Ｒｆ＝　０．１　）によって純粋
であると判断される。ＭＳ（ｃｉ　ＭＨ＋−４０５）、
ＮＭＲ−ＣＤＣ１３およびＩＲ−ＯＨＯ４５は構造と一
致する。

融点１１０〜１２０℃。

ｃ２５ｕ２５ｒｙ２ｏ６に対する元素分析結果は次の通
９である。

ＯＨＮ 計１ｒ夏イＩＮ　　’　　６９．２０Ｘ　　　　　Ｉ！
１．９Ｂ、９ざ　　　　５．３８％実験値：６９．２１
５！に　７．　［１３％　５．４２９に例　　５４ ２−メチル−１′−綬ンチルスピロＣ２Ｈ−１，４−イ
ンゾジオキセビン−３（５）（）４’−ピペリジン〕オ
キザレート ２−メチルスピロ［２Ｔｌ　−１，４−ペンゾジオキセ
ピン−３（５１（Ｍ’−ピペリジン〕オキザレート（４
，Ｏｆ、１２．４ミリモル）會その遊離塩２！１１ミに
変換しそして乾燥する６清剤を真空中で除去しそして残
留物をＤＭＦ’に溶Ｍ″ｔ′る。臭「ヒベンチル（２，
１？、１５．６ミリモル）、ｘ２ａｏ３　（粉砕しタル
１【水のもの）　２．５　？およびに工１６＃１ｇをＤ
ＭＦ溶液に加える。この混合物を！素工に周囲温度で−
よ（悴拌する。混合物を水で冷却しそしてエーテルで抽
出する。溶剤をに空除去する。残留物をエーテルで充填
したアルミナカラム１００ｒ上におく。化合物全エーテ
ルで溶離して５０ｍ１ずつのフラクションを集める。所
望の生成物はフラクション３〜６に見出さｎる。オキザ
レート墳ヲ合したフラクションから沈殿させる。固体ｔ
（Ｐ治しそして真イと乾燥する。生成ｑ７Ｉ（３，２？
％ａ１４ミリモル％６５．６５％）はクロロポルム／メ
タノール（９：１）中におけるシリカゲル上ノＴＬＯ（
Ｒｆ＝Ｏｊ５）およびジクロロメタン／２−プロパツー
ル（１：１）中におけるシリカゲル上のＴＬＣ（Ｒｆ＝
　ｒｌ、　５１　）によって純粋であると判断される。

？、４Ｓ（ｃｉ　ＭＨ＋＝３０４　）、ＮＭＲ−１）Ｍ
ｓＯ−ｄ６　オヨび１７？（ＫＢｒ）は構造と一致する
。融点＝１６７〜１７００ ０２１Ｈ３１ＮＯ６に対する元素分析結果は次の通シで
ある。

計ｐ１直　？６４．０９％　　　７．６９％　　　３．
５６％実験値：６４Ａ２％　７．９５％　３．５１％例
　　５５ ２−メチル−１’−（５−アミノプロピル）スピロ［２
１（−１，４−ペンゾジオキセビンー７（５Ｈ）４’−
ビはリジンクジオキザレート １’−（２−シアノエチル）−２−メチルスピロ［２Ｈ
−１，４−ペンゾジオギセピン−３（５Ｈ）４’−ピは
リジン〕塩酸塩（４Ｆ、２．４ミリモル）をその遊離ｉ
３基に変換しそして乾燥する。浴剤を真空μＦｓ去した
後、残留物をエーテル中の５０％ＴＨ’Ｆの混合９勿８
０　ｎＩｌに４１解する。こｎを還流工−チル４０ｄ中
のリチウムアルミニウム水素化物３．７６　ｆに滴加す
る。混合物全環流下に一夜保持する。反応混合物を冷却
しそして酢酸エチル７５ｍ１で冷却する。次に得らｎた
複合体を１０９（ｌＩＣ１２５ｍｌで処理することによ
って分解する。非塩基性の副生成物をエーテルに抽出す
る。水性層全飽和重炭酸す）　ＩＪウムで塩基性にする
。生成物をクロロホルム中に抽出しそして炭酸カリウム
上で乾燥する。クロロホルム−２真を中で除去しそして
生成物をエーテルに４−；解する。ジオキザレートヲ沈
殿させそして２−プロパツール／メタノールから再結晶
させる。結晶化Ｃｖ２−メチル−１’−（３−アミノプ
ロピル）スピロ［２Ｈ−１，４−ペンゾジオキセビンー
３（５Ｈ）４′−ビズリジン〕ジオキザレート２ｔＣ４
，２５ミリモル、２４．２７％）を与える。このものは
クロロホルム／メタノール（１：１）中におけるシリカ
ゲル上のＴＬＯ（Ｒで−０，１）およびエタノール／水
酸化アンモニウム（７：３）中におけるシリカゲル上の
ＴＬＯ（Ｒｆ−０，６３）　Ｋよって純粋で＋ あると判断すｎ、る。ＭＦＪ（ＭＨ−３８３）　、　Ｎ
＋ＡＲ−Ｄｌ＋１ＳＯ−ｄ６およびＴＲ−ＫＥｒは構造
と一致する。融点〜１８０〜１８３℃。

０２１ＦｈＯＮ２０１０に対する元素分析結果は次の通
りである。

ＯＨＮ 計算値：５３．６０％　６．４４％　５，９５％実験値
７５３．７５ｃＸ　６．４４％　５．８５％例　　５６ １’−（２−（４−ニトロフェニル）エチルクー２−メ
チルスピロ（２Ｈ−１，４−ペンゾジオキセビンー３　
（５Ｈ）　４ｔ−ビはリジン〕オキザレ−１・２−メチ
ルスピロ［２Ｈ−１，４−ペンゾジオキセビン−３（５
Ｈ）　４’−ビイリジン〕オキザレート（１Ｄ９．３０
．９６ミリモル）をその遊＃塩基に変換しそして乾燥す
る。残留物をＤＭＦ　１　（１０ｍｌにｍｓし−ｔ−し
て４−ニトロフェニルエチルブロマイド８＃（３４，８
０ミリモル）、Ｋ２”ｎｇ　（無水の粉砕されたもの）
１０９およびｘｘ２（１９と共に攪拌する。混合物を窒
素雰囲気下に周囲温度で一夜反応させる。ＴＬＣ監視は
反応が完了したことを示す。γ１ｔ、合物を水で冷却し
そして生成物をエーテル中に抽出する。エーテル抽出液
を合しそしてＰＣ和塩水で洗浄する。エーテルを１空除
去しそして固体残留物をエーテルで充Ｊ（ｎしたアルミ
ナカラム＜２００ｇ）上におく。１００−ずつのフラク
ションを集めそして所望の物質はフラクション３〜１［
ＩＫ金含有れている。これらの溶液を合しそしてオキザ
レート塩を沈殿させる。固体をエタノール／メタノール
から再結晶せＬめ−（１’−（２−（４−ニトロフェニ
ル）エチルクー２−メチルスピロ（２Ｈ−１，４−ペン
ゾジオキセビン−５（５Ｈ）　４’−ピはリジン〕オキ
ザレートａ９ｇ　（１８，８°４ミリモル、６０．８５
チ）を得る。この物質はクロロホルム／メタノール（９
：１）中におけるシリカゲル上の’ｒＬＣ（Ｒｆ＝　０
．６　）およびジクロロメタン／２−プロ／ぞノール（
１：１）中におけるシリカゲル上のＴＬＣ（Ｒｆ＝０．
７）によって純粋であると判断される。ＭＳ　（ｃｉ　
ＭＨ＝　３８３）　、ＮＭＲ−ＤＭＳＯ−ｄ６およびＩ
Ｒ−ＫＢｒｔｊ構造と一致する。融点１６５〜１７１℃
（分解）。

Ｃ２４Ｈ２８Ｎ２０８に対する元素分析結果は次の通り
である。

計　（′１１直　：　　　６１．［）１１％　　　５．
９８チ　　　５．９３係実！：；４値：　　６０．９１
％　　５．８８ｑＩＪ６．０８％例　　５７ １’−４２−（４−アミノフェニル）エチルツー２−メ
チルスピロ（２Ｈ−１，４−ペンゾジオキセピン−３（
５Ｈ）　４’−ビはリジン〕マレエートヒトレート １’−（２−（４−ニトロフェニル）エチル〕−２−メ
ナルスビｌ−Ｊ　［２■Ｔ　−１，４−ペンゾジオキセ
ビンー３　（５Ｈ）　４’−ビはリジン〕オギザレート
（６，７ｇ、　１４．２ミリモル）をその遊離塩Ａ（；
に変換しぞして乾燥する。残留物をエタノール６０ｍｅ
にＲｆ解しそして水１５　ｍｅＸｆ　ＦイＣ１０，４ｍ
ｌおよびに１．可曲にぷ工された鉄粉末とγｂ＋合する
。温度を速流ｆ晶塵に土ナイさせそしてこの温度に一夜
保持する。反応ｌ−ｔ　ＴＬＣによって完了したことが
判る。

混合物をセライトを通して濾過しそしてＰ液を真空中で
容量を減少させる。残留物を飽和水性重炭酸ナトリウム
に懸濁しそしてジクロロメタンで抽出する。有機抽出液
を合しそ（−て真空中で容量を減１少させる。残留物を
エーテルで充填したアルミナカラム（１２０，９）に通
す。５０ｍ１ずつのフラクションをすめる。所望の生成
物を含有するフラク７ヨ／（２〜８ンを合しそしてマレ
エート塩を保時させる。この沈殿をエタノールや１ら再
結晶せしめて純粋な生成物（２，８５’。

５．７５ミリモル、４０．４９チ）を得る。純度れ［ク
ロロホルム／メタノール（９：１）中におけるシリカゲ
ル上のＴＴ、、、Ｃ（Ｒｆ＝０．２　）およびジクロロ
メタン／２−プロパツール（１Ｍ）中におけるシリカゲ
ル上のＴ１．、Ｃ（Ｒｆ　＝　０．２　）によって決定
される。

融点１２０〜１２８℃（分解）。ＭＳ　（ｃｌ　ＭＴＩ
　＝３５３）、）ＪＭＴ’ｔ　−Ｄ？、ＪＳ　Ｏ−ｄ　
６、ＩＲ−ＫＴ（ｒ　　は構造と一致する。

Ｃ２６Ｈ３４Ｎ２０７に対する元素分析結果ンす次の）
１１りである。

唱算値：　　６４．１７％　７．０６％　５．７５％実
験１１＾：　　６４．３１チ　６６２チ　５．４６俤例
　　５８ １’−（２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）エチルツー２
−メチルスピロｒ、　２）１−１．４−ペンソシオキセ
ビンー３　（５Ｈ）　４’−ビはリジン〕ジ塩酸塩２−
メチルスピロ［２）（−１，４−ペンゾジＡキセビン−
５（５Ｈ）　４’−ビはリジン〕オキザレート（１０，
９，３０，９６ミリモル）をその１ｂ′Ｌ離塩ノ青に変
４！Ｗ！　Ｌぞして乾１架する。残留１勿をＤ’ＡＦ　
１　［３（Ｊ　ｍｅにｆ１′量１ψｒしそして２−（Ｉ
Ｊ、Ｎ−ジメチルアミノ）エチルクロライド塩酸ｊ肺／
１．９　！Ｉ（３４，０ミリモル）、＋＜２＋、：ｏ３
１　［１、’／およびに１２０■と口する。イ昆侶９勿
を窒素下に周凹温度で３日間借拌する。反応混合物を水
で冷却しそしてエーテルで抽出する。

エーテル抽出液を合しそして飽和塩水で逆抽出する。溶
剤を真空下で除去しそして残留物をエーテルで充填した
アルミナカラム２００ｇ−トにおく。エーテルを使用し
て溶離を実施して１゜ｔｎｌずつのフラクションを集め
る。所望の生成物はフラクション５〜５にある。これら
を合しそして塩酸塩をｆｌ；殿させる。結晶を濾過しそ
して真空乾燥して１’−［２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミ
ノ）エテルツー２−メチルスピロ（２Ｈ−１，４−ペン
ゾジオキセビンー３　（５Ｈ）　４’−ビはリジンフジ
塩酸塩２．０＃（５゜３１ミリモル、１７．１５俤）を
得る。この物質はクロロホルム／メタノール（１：１）
中におけるシリカゲル上のＴＬＣ（Ｒｆ＝０．１　）お
よびエタノール／水酸化アンモニウム（７；３）中にお
けるシリカゲル上のＴＬＣ（Ｒｆ＝　０．６３によって
純粋であると判断される。Ｍｓ（ｃｉ　Ｍ［４”＝３０
５）、ＮＭＲ−１１ＭＳＯ−ｄ４およびＴ　Ｒ−ＫＢｒ
は構造と一致する。融点２６５〜２７ｏ℃（分＋ｑ子）
。

０１８１１３ｎＣ１２Ｎ２ｏ２に対する元素分析結果に
次の通りである。

ＣＨＮ 泪９値：　　５７．２８係　８０３％　７．４２％実１
１１央値：　　５７．５８係　７．９２チ　７．２９％
例　　５９ １’−（２−（モルホリン）エチルツー２−メチルスピ
ロ［２Ｈ−１，４−ペンゾジオキセビン−３（５Ｈ）　
４’−ピペリジン］ジ塩酸塩２−メチルスピロ（２Ｈ−
１，４−ペンゾジオギセビン−３（５Ｈ）　４’−ピペ
リジン〕オキザレート（１１，％　５．１　ミリモル）
をその遊離塩基に変換しそして乾燥する。摺られた油を
ＤＭＦ　Ｉ　Ｄ　ｍｅに溶解しそして猪素工においてに
２ＣＯ，、（粉砕した無水のもの）ｊｇ、ＫＩ５嘘およ
び１−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸［［１，６
４ｇ（３，４ミリモル）と共に一夜（）拌する。反応混
合物を水で冷却しそして生成物をエーテル中に抽出する
。有機相を飽和塩水で洗浄しそして溶剤を真空除去する
。油状残留物をエーテルで充填したアルミナカラム１５
ｇ上におく。５　ｍｅずつのフラクションを集めてフラ
クション２〜４の所望の生成物を単離する。これらのフ
ラクションを合し干してジ塙酸塩を沈殿させる。エーテ
ルで洗浄しそして真空乾燥した後、１’−（２−（１−
モルホリン）エチルツー２−メチルスピロ［２Ｈ−１，
４−ペンゾジオキセビンー３　（５Ｈ）　４’−ビはリ
ジンフジ塩酸塩８７０叩（２，０７ミリモル、６６．７
７％）を得る。この物ηはクロロホルム／メタノール（
９：１）中におけるシリカゲル上のＴＬＣ（Ｒｆ＝０．
２　）および２−プロノ々ノール／アンモニア（９：１
）中におけるシリカゲル上のＴＩ、Ｃ’　（Ｒｆ＝０．
７　）によって純粋、であると判断される。ＭＳ　（Ｍ
Ｈ＋＝３４７）、ＮＭＲ−ＴＦＡおよびＩＲ−ＫＢｒｉ
ｊ構造と一致する。融点２６５〜２７０℃（分解）。

Ｃ２０１１ｚ　２ＣＩ　２Ｎ２０３に対する元素分析結
果は次の通りである。

計ｔｉ値：　　５７．２６％　７．７０係　６．６７％
実験値；５７．１１チ　７．４９り　６．５９％例　　
６゜ ２−メチル−１’−（３−（１，３−ジヒドロ−２−オ
キソ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−プロピ
ル〕スピロ［２Ｈ−１，４−ペンゾジオキセビン−３（
５Ｈ）４’−ピペリジン〕２−メチルスピロ（２Ｈ−１
，４−ペンゾジオギセビン−３（５Ｈ）　４ｔ−ビ゛ベ
リジン〕ｊへル酸上菖（５ｇ、１ａ５：？ｌＪモル）を
その遊離塩基に変換しそして乾燥する。得られた油をＤ
）ＡＦ　５０−に溶解しそして炭酸カリウム（粉砕した
無水のもの）５ｇ、沃化カリウム１５商９および３−　
（１，３−ジヒドロ−２−オキソ−２Ｈ−ベンズイミダ
ゾール−１−イル）プロビルク【１ライド４．３．９（
２０，４ミリモル）と共に窒素下で周囲温度で一夜攪拌
する。

反応はＴＬＣによって完了していることが判る。

混合物を等外）「；の水で冷却し、その後固体沈殿を形
成させる。この混合物を渥１Ｎしそして固体をメタノー
ル／水から１１結晶せしめて２−メチル−１’−（３−
（１，３−ジヒドロ−２−オキソ−２８−ベンズイミダ
ゾール−１−イル）プロピル〕スピロ（２８−１，４−
ペンゾジオキセビン−３（５Ｈ）　４’−ビ２リジン３
．０ｇ（７，４ミリモル、６９７％）を得る。この生成
物はクロロホルム／メタノール（９：１）中にνけるシ
リカゲル−ＥのＴＬＣ（Ｒｆ＝　０．４　）　、！＋’
よぴジクロロメタン／エタノール（９：　１　）中にお
けるシリカゲル上のＴＬＣ（Ｒｆ＝０３）によって純粋
であると判断される。質１ｄスハクトル（ＭＨ＋＝４１
１８　）、朋Ｅ（−ＣＤ（Ｊ　ｑおよヒＩＲ−ＣＨ（Ｊ
５は構造と一致する。融点１２９〜１３０℃。

Ｃ’Ａ’２９Ｎ！０５に対する元素分＋Ｉｉ　ｋ、’；
果は次の］１０りである。

ＣＨＮ 計１１７１値：　　７０．７３％　７．１９％　１０．
３１％実験１直　：　　　７０．６８％　　　　　７．
５５％　　　　　１０．２９％例　　６１ ２−メチル−１′−［３−シアノ−３，３−：）フェニ
ルプロピル］スピロ（２Ｈ−１，４−＜ンソシオキセビ
ンー３（５Ｈ）４’−ビはリジン〕Ｊ：Ｍ酵塩２−メチ
ルスピロ（２Ｈ−１，４−ベンゾオキセピン−３（５Ｈ
）４／−ピペリジン〕塩酸塩（５１１１Ｂ、　５５　ミ
’）　モル）　（ｊ　ｒ）ＭＦ　１００　ｍｅ　Ｉｃ　
ｆｒｊ　’ｉすｉｆ：　Ｌ、そして炭［賢カリウド（粉
砕した無水のもの）５１１沃化カリウム１５■および４
−ブロモ−２，２−ジフェニルブチロニトリル６．１２
ｇ（２０，４ミＩＪモル）と共に窒素下で９０”Ｃで一
夜１＃拌する。反応はＴＬＣによって完了（−でいるこ
とが判る。γＩＬ合物を周囲ｔｇ　ｒｗに冷却し、水で
冷却しそしてエーテルに抽出する。エーテル抽出液を飽
和塩水で洗浄しそして溶剤を真空除去する。残留物をエ
ーテルで充填したアルミナカラム１００ｇ上におきそし
て溶離して５０ｍ／ずつのフラクションを得る。所望の
物質ｉｃｌフラクション２〜５にｘ　出される。次にこ
れらのフラクションを合する。

塩酸塩を沈殿させそして２−プロパツールから再結晶せ
しｄ）で２−メチル−１’−［３−シアノ−６，６−ジ
フエニルヲロビル］スピロ［２Ｈ−１，４−ベンゾオキ
セピン−３（５ＨＪ　４’−ビベＩＪ　シン］塩酸塩３
．７Ｆ／（７，５７ミリモル、４０．７Ｂチ）を得る。

このものを−１クロロポルム／メタノール（９：　１　
）中におけるシリカゲル上のＴＬＣ（Ｒｆ＝　０．７　
）およびジクロロメタン／２−プロパツ−ル（１：１）
中におけるシリカゲル上のＴＬＣ（Ｒ［＝０．９　）に
よって純粋であると判断される。ｋ４Ｒ（ｋｆＨ−４５
３）、ＮＭＲ−ＤＭＳＯ−ｄ　６　／　’Ｉ’Ｆｉ’Ａ
およびＩＲ−ＫＢｒけ構造と一致する。融点２５４〜２
５９℃。

Ｃ，０１（５，ＣｌＮ２Ｏ２に夕１１する元素５Ｙ析結
果は次の通りで」ンる。

計時値ニア’１．６７％　６．８１％　５７５％実ｊ’
ＮＩｉ値：　　７３．４６％　６．５７乃　５６１ヂ例
　　６２ １−アセチル−４−（４−クロロ−２−フルオロペンジ
ルオキン）−４−エチニルビ疑すジン水：、＋′、ｆヒ
ナトリウム（５０％鉱油分散液、１ａ７１／。

２２３ミリモル）をＤＭＦ　１００　ｍｅ　Ｋ　！ｌ’
Ｈ＋　？１ｌｉｊする。ＤＭＦ’１２５　ｍｅ中の１−
アセチル−４−エチニル−４−ヒドロキシビＲリジ７　
（３７，４ｇ　、　０．２２５　モル）の溶液を２０°
℃の水素化ナトリウムＭ濁液に加える。水素ガスの完全
な発生後に、溶液を５℃ニ冷却しそしテＤＭＦ　５０　
ｍｅ中の４−クロロ−２−フルオロベンジルブロマイド
５０Ｉの混合物を滴加する。添加中、温度は１０”Ｃを
超えさせないようにする。混合物を周囲温度に平衡化せ
しめそして２時間後に反応は完了していることが判る。

混合物を氷水で冷却しそしてエーテルで抽出する。エー
テル抽出液を合しそして無水の硫酸マグネシウム上で乾
燥する。これを沖過しそして溶剤を真空１ｉｊ”去する
。油状残留物を溶離剤としてヘキザン／酊酸エチル（１
：１）を使用して分離用ＨＰＬＣ’によって精製する。

物質はフラクション８〜１２に含有きれている。これら
を合しそして溶剤を除去したときに、これらのフラクシ
ョンは１−アセチル−４−（４−クロロー２−フルオロ
ベンジルオキシ）−４−エチニルビぼりジン５２．６＃
（１７０ミリモル、７６．２３チ）を与える。この物質
はクロロポルム／メタノール（９：　１　）中における
シリカゲル上のＴＬＣ（Ｒｆ＝０．６）訃よびヘキサン
／酢酸エチル（１：１）中におけるシリカゲル上のＴＬ
Ｃ（Ｒｆ＝ｏ、２　）によって糾粋であると判断される
。Ｎ）ＪＲ−［’：’Ｉ〕ＣＪ　３およびＩＲ−（’Ｈ
Ｃｌ５は構造と一致する。融点７０〜７４℃。

Ｃ１６Ｈ１７ＣＩＦＮＯ２に対する元素分析結果は次の
５１！１りである。

言ｔ　＞）’、　ｆｉ〆ｉ：　　　６２．１１３　チ　
　　　５５４％　　　　４５２％実乃矢１１〆ｉ：　　
　６２．２５　％　　　　５．４２％　　　　４．４乏
うう６例　　６３ ４−（４−１０ロー２−フルオロベンジルオキシ）−４
−（１−オキソエチル）−ピペリジンマレエート １−アセチル−４−（４−クロロ−２−フルオロベンジ
ルオキシ）−４−エチニルビはリジン（４０，２，１ｉ
＋、１６０ミリモル）を１０　％　Ｈ２ＳＯ４４００ｔ
ｎｌＫ懸濁する。混合物を完全な溶解が観察されるまで
（アセトアミドの完全な加水分解を意味する）加熱付流
する。混合物を冷却しそして硫酸第二水仙５ｇを加える
。アセチレンの加水分解をＩＲ分光分析によって追跡す
る。完了したときに、γＩ７．合物を冷却しそして氷、
水および重炭酸す）　ＩＪウムの１１１合物に注加する
ことによって冷却する。」晶１（性混合物をクロロホル
ムで抽出する。有機抽出゛雇ヲ合し、無水の硫酸マグネ
シウム上で乾燥しそしてｖ５３１ｆｈする。溶剤をＰ液
から除去しそして残留物をクロロホルム／エーテル７１
も合物に溶解する。マレエートを沈殿させそしてエタノ
ールから再結晶する。収ｔｊ（２７，９（７０ミリモル
、５３８％）。’１７１　’Ｌ’ｆ　ＦＪ、　クロロホ
ルム／メタノール（９：　１　）中におけるシリカゲル
上のＴＬＣ（Ｒｆ＝ｏ、１０）およびエタノール／水酸
化アンモニウム（２７：３）中におけるシリカゲルート
ユのＴＬＣ（Ｒｆ＝４＋、７５）によって純朴であると
判断される、質相スＲクトル（ｃｉ　Ｍ１４　＝２８６
＋、ＮＭＲ−１１１４８０−ｄ６およびＩＲ−ＫＢｒは
構９ｉｙと一致する。融点１５９〜１４２　’Ｃ０ Ｃ１８Ｈ？　Ｉ　ＣＩ　Ｐ’ＮＯ６に対する元素分析結
果ｔ−１次の辿りである。

唱口帥：　　５３．８０％　　５２８チ　　３．４８係
実　＃＋１ｉ　　（ｌ白　：　　　　５３３９　　％　
　　　　５２３　％　　　　　６．４５　％例　　６４ ４−（４−’）’コロ−２−フルオロベンジルオキシ）
−４−（１−ヒドロキシエチル）−ビベＩＪジンオギザ
レート メタノール５０　ｍｌ！中の４−（４−クロロ−２−フ
ルオロペンジルオキシ）−４−（１−オキソエチル）ビ
はリジン（２０，６ｇ、７２ミリモル）を５℃のメタノ
ール５０　ｍｅ中の硼水素化ナトリウム（６，８Ｌ１８
０ミリモル）の溶液に滴加する。

窒素で一夜攪拌しながら、γ１も合物を徐々に周囲Ｙ品
度に達せしめる。次に混合物を１０％ＨＣｌ５づと共に
Ａ時間１；１拌する。溶剤を真空除去する。

残留物を水に勤濁し、飽和水性重炭酸すトリウムで塩基
性に１゛る。この混合物をクロロホルムで抽出する。翁
機抽出液を自し、硫酸マグネシウム」−で乾燥しそして
濾過する。溶液を等′ｆ；　４ｊの無水エーテルでうす
めそしてオキサン−１・塩を沈殿さぜる。固体毛・エタ
ノール／メタノールからＰ丁結晶せしめて４−（４−ク
ロロ−２−フルオロベンジルオキシ）−４−（１−ヒド
ロキシエチル）ビはリジンオキザレートの結晶（８，０
ｙ、ｏ、ｏ：２モル、２９２係）の収イ１　（’６を得
る。２．３ｇ（６ミリモル、３３％）以上を与える第２
の収得量が得られる。全体の収ｎｉ）；１．’　３７．
５　％であって、この物質にユクロロポルム／メタノー
ル（１；１）中におけるシリカゲル上のＴＬＣ（Ｒ４＝
０．１　）およびエタノール／アンモニウム（７：３）
中におけるシリカゲル上のＴＩ、Ｃ（１ｉ’＋ｆ　＝　
０．６　）によって純粋であると判断される。質稲スは
クトル（ｃｉｒ、＋ｒ（＝２８８　）、ＮＭＲ−１’１
Ｍ５Ｏ−ｄ　６およびＩＲ−ＫＢｒけ構造と一致する。

融点１７２〜１７４℃。

Ｃ１６Ｈ２１ＣＩＦｌ和６に対する元素分析結果は次の
通りである。

ＣＨＮ 利算値：　　５０．８４＋％　５６１φ　３７１％実験
値：　　５０．７２％　５．５７％　６，５９％例　　
６５ ８−クロロ−２−メチルスピロ［２Ｈ−１，４−ペンゾ
ジオキセビン−５（５Ｈ）　４’−ピペリジン〕オキリ
゛レート ＤＭＳＯ１５ｍ／中の４−（４−クロロ−２−フルオロ
ベンジルオキシ）−４−（１−ヒドロキシエチル）ピペ
リジン（３，６＆、１２．５ミリモル）を１０℃のＤム
イ５０１５ｍ７中のジムシルナトリウム（１２，５ミＩ
Ｊモル）の溶液に滴加する。生成物への変換の程度をＧ
ＬＣ（３％ＡＳＴ、２５０℃、４５ｍ１１分）によって
監視する。周囲温度で一夜・攪拌した後、生成物比は前
の６０％変換率から変化しない。

更にＤＭＳｏ　５　ｍ／中のジムシルナトリウムの追加
的な１２．５ミリモルを加えそして４０分以内に生成物
への変換率は９８％であった。反応混合物を氷水および
１０係ＨＣｌ１０ｍ１で冷却する。混合物をエーテルで
抽出する。水性層を１０％ＮａＯＨで塩基性（ｐＨ８）
にする。混合物をエーテルで抽出しそして塩基恰碧琵合
物の４１機抽出液を合し、Ｋ２ＣＯ，上で幹、燥しそし
て濾過する。オキザレートを沈屏ンさせる（４．９１１
１．２ミリモル、８９６％）。

生成物をメタノール／水がら１り結晶ぜしｄ）る。

このようにして得られた物質ハクロロポルム／メタノー
ル（１：１）中におけるシリカゲル上のＴＬＣ（Ｒｆ＝
ｎ、２　）およびエタノール／水酸化アンモニウム（７
：３）中におけるシリカゲル上のＴＬＣ（Ｒｆ＝ｏ、８
）によって純粋であると判断されセして（）ＬＣ（前述
した条件）釦よって８９％の純度にある。融点２２０〜
２２２℃ｏＭｓ（ｃｉ　ＭＨ＋＝２６８）、ＮＭＲ−］
’）ＭＳＯ−ｄ　６おＪ：　ヒＩＲ−ＫＢｒ　ｔｄ、　
ｍ　’Ａ　（！ニ一致する。

Ｃ４６丁（２００ｅＮ（Ｊ６に対する元素分析結束は次
の通りである。

■　杓　１直　：　　　５３．７０チ　　　　５６５チ
　　　　６．９１　チ実ｈ’ｔｒ　ｆ＋劉：　　５４．
０４チ　　５，７３循　　３９３φ例　　６６ ８−クロロ−１′−シアノメチル−２−メチルスピロ［
２Ｈ−１，４−ペンゾジオキセピン−３（５Ｈ）　４’
−ビペリジン〕 ８−クロロ−２−メチルスピロ（２Ｈ−１，４−ペンゾ
ジオキ士ピン−３（５Ｈ）　４’−ピズリジン〕オキザ
レート（！１Ｍ、１４．００ミリモル）をその遊離塩基
に変換し、クロロポルムに抽出し、無水の炭酸カリウム
上で乾燥しそして濾過する。溶剤を真空除去しそして油
状の残留物をＤＭＩｉ’　５０　ｍに溶解する。この溶
液に１・Ｔａ２ＣＯｘ　（粉砕した無水のもの）　５１
１．　ＫＩ　Ｏ，０５１およびクロロアセトニ）　ＩＪ
シル、１１．９（２７，９ミリモル）を加える。混合物
を窒素下に周囲温度で一夜反応せしめる。

反応はＴＬＣによって完了していることが判る。

混合物を専科−…の水で冷却しそしてエーテルで抽出す
る。４１機抽出液を合し、無水のに２ＣＯＡ上で乾燥し
そして濾過する。溶剤を真空除去して結晶性生成物（２
，５１？、ａ１７ミリモル、５８３６％）をイＩＩる。

シクロヘキサン／トルエンからｒ「ｊ結晶した生成物は
クロロホルム／メタノール（９：１）中における５ｔｏ
２上のＴＬＣ（Ｒｆ＝０．７３）およびヘキサン／酢酸
エチル（１：１）中における５１０２上の中Ｔ、Ｃ（Ｒ
４−・０．１８　）によって純粋であると判断される物
質を与える。質−ｌスペクトル（Ｃ１ＭＨ−３０７）　
、ＮＭＲ−ＣＤＣ４３およびＩＲ−ＣＨ（Ｊｓは（ｆり
造と一致する。融点１６５〜１６６℃０ ０１６■（、９ＣＩＮ２０２に対する元素分析結果に［
次の’、ｉＴ１りである。

計１７値：　　６２．６５％　６．２５係　９．１３係
実験（１ｈ’　：　　６２．４５％　６，２２チ　８９
２チ例　　６７ １’−（２−シアンエチル）−２−、’チルスヒロ［２
Ｈ−１，４−ペンゾジオキセビン−３（５ＴＩ）　４’
　−ピペリジン］オギザレート ２−メチルスピロ（２Ｈ−１，４−ペンゾジオキセビン
−３（５Ｈ）４’−ピペリジン〕オキザレート（１’、
１２．４　ミＩＪモル）をその遊離塩基に変換しそして
乾燥する。油状残留物をアクリロニトリル（０，７３ｇ
、１３．６ミリモル、０．９　ｍｌ　）　と共に暗所で
一夜攪拌する。反応混合物を無水のエーテルでうすめ、
その後ｔｔ殿を形成させる。固体を沢取しそしてオキザ
レートを沈殿させる。この物質をエタノール／メタノー
ルから結晶化せしめてそれぞれ２ｇの２つの収得Ｎ（４
ｇ、　１０．６４εリモル、８５．８１％）を得る。こ
の物質はクロロホルム／メタノール（９：１）中におけ
るシリカゲル上のＴＬＣ（Ｒｆ　＝　０．６５　）およ
びエーテル／エタノール（２：　１　）中におけるシリ
カゲル上のＴＬＣＣＲｆ＝Ｄ、５５）Ｋよって純粋であ
ると判断される。

質崩スはクトル（ｃｉ　ｌ、４１１　＝　２８７ン、Ｎ
ＭＲ−Ｔ））ＡＳＯ−ｄ６およびＩＲ−ＫＢｒは構造と
一致する。融点１５４〜〜１５８℃。

Ｃ１９Ｈ２４Ｎ２０６に対する元素分析結果は次の通り
である。

計算値：　　６０．６２チ　６．４４％　７．４４％実
験値：　　６０．７４％　６．６１％　７．３７％例　
　６８ １′−シアノ−２−メチルスピロ（’２Ｈ−１，４−ペ
ンゾジオキセピン−５（５Ｔ（Ｊ　４’ビにリジン〕２
−メチルスピロ［２Ｂ−１，４−ペンゾジオキセビン−
５（５Ｈ）　４’−ビはリジン〕塩酸塩（５ｇ、１８６
ミリモル）を臭化シアン２．０　ｇ（１８，８ミリモル
）および粉砕した無水の炭酸カリウム５．０Ｉと共にク
ロロホルム１００−に懸濁する。混合物を窒素下に速流
下で４８時間ｔｉｔ７拌する。得られたγ１７．合物を
室温に冷却し、Ｆ　：；ａｌ　Ｌそして回転＃つ６器上
で乾固する。固体をへ一＼゛ザン／１゛ト酸エチル（１
Ｍ）に溶解しそして同じ溶剤系で充填し７’ｊ５０．９
のシリカゲルカラムに通す。５０ｄずつのフラクション
を集めそして所望の物質はフラクション５〜７に見出さ
れる。これらのフラクションを合しそして乾固する。結
晶性物質をヘキサン／酢酸エチルから再結晶して１′−
シアノ−２−メチルスピロ（２Ｈ−１，４−ペンゾジオ
キセビン−３（５Ｈ）　４’−ビはリジン）２．７．９
（１０，５ミリモル、５６．５％）を得る。このものは
ヘキサン／酢酸エチル（ｉ：ｉ）中におけるシリカゲル
上のＴＬＣ（Ｒｆ＝０．７　）およびＧＬＣ（ＯＶ−１
７，２５０℃、５０ｍ１／分、ｔＲ＝２．９２）によっ
て純粋であると判断される。ＭＳ（Ｍ＝２５９−内部Ｃ
Ｉ）、ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ　６）およびＩＲ（ＣＨＣ
７１！、、）　　は構造と一致する。融点１２７〜１３
０℃。

Ｃ１５Ｈｊ　８Ｎ２０２に対する元素分析結果は次の通
りである。

ＣＨＮ 計算値：　　６９．７４％　　７．０４％　１０．８４
％実験値：　　６７．７ｎ％　７．０８％　ＩＯ，８５
％例　　６９ ２−メチルスピロ（２Ｈ−１，４−ペンゾジオキセピン
−３（５）１）４’−ピペリジンクー１′−カルボキシ
ミド酸メチルエステル塩酸塩 １′−シアノ−２−メチルスピロ（２８−１，４−ペン
ゾジオキセビン−３（５Ｈ）４’−ピにリジン〕（５／
％１９．４ミリモル）をメタノール２０　ｍｅに溶解し
そして窒素下に周囲温度でメタノール中の２５％ナトリ
ウムメトキシド浴液０．４８ｍ／　（２，１ミリモル）
と共に持拌する。２時間加熱還流した後、反応はＴＬＣ
によって完了していることが判る。混合物を冷却し、水
で冷却しそして酊岐エナルで抽出する。有機相をに２Ｃ
Ｏ３上で乾燥し、ｌ濾過しそして真空下で乾固する。残
や？物を無水エーテルに溶解し、そのものから塩酸塩を
沈殿させる。固体を瀘過しそして酢酸エチル／メタノー
ルから再結晶せしめて２−メチルスピロ［２Ｈ−１，４
−ペンゾジオキセピン−３（５Ｈ）　４’−ビはリジン
〕−１′−カルボキシミド酸メチルエステル塩酸塩２．
０．９（６，１３ミリモル、３１．６ｑＩＩ）を得る。

このものはブタノール／酢酸／水（４：１：１）中にお
けるシリカゲル上のＴＬＣ（Ｒｆ＝０．４　）およびエ
タノール／水酸化アンモニウム（７：３）中におけるシ
リカゲル上のＴＬＣ（Ｒｆ＝０．７　）によって純粋で
あると判断される。ＭＳ（Ｍ　−２９１（内部ＣＩ　）
　）、Ｍ、イＲ（ｃＤｃ１５）およびＩＲ（ＫＢｒ　）
は構造と一致する。融点１５２〜１５７℃（分解）。

Ｃ１６Ｈ２３ＣＩＮ２０３に対する元素分析結果は次の
通りである。

ＣＨＮ 計算値：　　５８．７９％　７．１１％　８．５７チ実
験値：　　５９．０４％　７．０４チ　８．５６％例　
　７Ｏ Ｎ、２−ジメチルスピロ［２Ｈ−１，４−ペンゾジオキ
セビンー３（５ＨＪ４’−ピはリジン〕−１′−カルボ
キサミド ２−メチルスピロ［２Ｈ−１，４−ペンゾジオキセビ７
−３（りＨ）　４’−ビはリジン〕塩酸塩（６，。

、ｌ／、２２．３ミＩＪモル）をその遊ｎ；ト塩基に変
換し、乾燥しそしてベンゼン５０−に溶解する。ベンゼ
ン１〇−中のイソシアン酸メチル（１，３，９，２３，
４ミリモル）を前Ｈｅ溶液に加える。わずかな発熱がｉ
ｉ＆察されるので、混合物を５℃の水浴中で冷却する。

反応γＩＬ合物１を周囲温度で突素工で一夜（オ拌する
。ＴＬＣＦｊ反応が完ｒしたことを示す。混合物から結
晶化した生ＩｊＱ物を濾過しそしてベンセンから再結晶
する。得られたＮ、２−ジメチルスピロ［２Ｈ−１，４
−ペンゾジオキセビン−３（５ｎ）　４’−ピペリジン
ツー１′−カルポキーリミ１２．４＆（ａ３ミリモル、
３Ｚ１％）はジクロロメタン／メタノール（９：１）中
におけるシリカゲル上のＴＬＣ（Ｒｆ＝０．５　）およ
びヘキサン／酢酸エチル／メタノール（１０：１０：１
）中におけるシリカゲル上の’１’ＬＣ（Ｒｆ　＝　０
．３　）によって純粋であると判断される。ＭＳ（１／
Ｉ）ｌ　＝２９１　）、ＮＭＲ（ＤＭ３０−ｄ６）およ
びＩＲ（ＫＢｒ）は構造と一致する。融点１５０〜１５
３℃。

Ｃ１６Ｈ２７Ｎ２０３に対する元素分析結果は次の通り
である。

計算値：　　６６．１８％　７．６５％　９．６４チ実
験１直　：　　　６６．５９　％　　　′１５０％　　
　９．６５％例　　７１ Ｎ−エチル−２−メチルスピロ［２Ｈ−１，４−ペンゾ
ジメキセビン−３（５ＨＪ　４’−ビはリジン〕−１′
−カルポキサミド ２−メチルスピロ（２Ｈ−１，４−ペンゾジオキセピン
−３（５Ｈ）　４’−ピペリジン〕塩酸塩（６，０Ｌ２
２．３ミリモル）をその遊離塩基に変換し、乾燥シそし
てベンゼン５０ｍｅＫ溶解する、この溶／ｌ［Ｋイソシ
アン酸エチル１．７　、！ｉ’　（２３，４ミリモル）
を加える。混合物を窒素下に周囲温度で一夜反応せしめ
る。ＴＬＣｉｊ、反応が完了したことを示す。ベンゼン
から沈殿した生成物を沖過しそしてベンゼンから再結晶
する。第１の収得用は２．０１／（６，６ミリモル、２
９６チ）である。ベンゼン溶液を合しそして真空下で乾
固する。曲られた固体を７クロヘキザン／酢酸エチル／
エタノールから再結晶せしめてＮ−エチル−２−メチル
スピロ［２）（−１，４−ペンゾジオキセビン−３（５
ＨＪ　４’−ピはリジンツー１′−カルボキプミｔ−ゞ
３，０、！ｉ＋（９，９ミリモル、４４．４チ）をイ！
Ｉる。このものは、ジクｆｊロメタン／メタノール（９
Ｍ）中におけるシリカゲル上のＴＬＣ（Ｒｆ＝ｏ、６　
）およびヘキサン／酢酸エチル／メタノール（１０二１
０Ｍ）中におけるシリカゲル上のＴＬＣ（Ｒｆ＝０．４
　）によって純粋であると判断される。ＭＳ　（Ｍ）（
＝３０５）、ＮＭＲ（ＣＤＣＪ　５　）およびＩＲ（Ｃ
ＨＣｌ３）は構造と一致する。融点１６０〜１６４℃０ ０１７Ｈ２４Ｎ２０ｘに対する元素分析結果は次の通り
である。

計算値：　　６７．０７％　　７．９６％　９．２０チ
実験値：　　６７．１９％　７．９６％　９．０９％例
　　７２ ２−メチルスピロ（２Ｈ−１，４−ペンゾジオキセビン
−３（５Ｈ）　４’−ピペリジン〕−１′−カルボキシ
ミド酸エチルエステル塩酸塩 １′−シアノ−２−メチルスピロ（２Ｈ−１，４−ペン
ゾジオキセビン−３＋５Ｈ）　４’−ビ製リジン〕（５
，０ｇ、１９．４ミリモル）をエタノール２Ｄｍｅ中で
ナトリウム金属０．０５．１３．１ミリモル）を反応せ
しめることによって製造したナトリウムエトキシド溶液
に俗解する。混合物′ｌｒ１時間遠流温７にで加熱する
。この時間においてＴｒ、ｃ　Ｖｉ反応が完了したこと
を示す。混合物を室温に冷却しそして協和水性に、Ｃｏ
、、で冷却しそして酢酸エチルで抽出する。有機抽出液
をＫ　２　ＣＯＷ上で乾燥し２、沢過しそして真空下で
乾固する。油状残留物をエーテルに溶解しそれから塩酸
塩を沈殿させる。

酢酸エチル／エタノールから再結晶して２−メチルスピ
ロ［２１１−１，４−ペンゾジオキセビンー３　（５Ｉ
（）　４’−ピペリジンツー１′−カルボキシミド酸エ
チルエステル塩酸塩２．０！！（５，９ミリモル、６０
３％）を得る。このものはブタノール／酊酸／水（４；
１：１）中におけるシリカゲル−上のＰＬＣ（Ｂｆ＝　
１．’１．３　）およびエタノール／水ｆｆ２化アンモ
ニウム（７：３）中におけるシリカゲル上のＴＬＣ’（
Ｒｆ＝０．６）によって純粋であると判断される。ＭＳ
＜ＭＨ＋＝５（］５）、ＭＭＲ（ＣＤＣｌ　３）および
ＩＲ（ＣＨＣｌ、、）は構造と一致する。融点１４８〜
１５１℃（分解）。

Ｃ１７Ｈ２５ＣＩＮ２０５に対する元素分析結果は次の
通りである。

計算値：５９．９０％　７．４１チ　８．２１チ実験値
：５９゜２９チ　７．２０チ　８．１６チ例　　７３ １′−アセチル−２−メチルスピロ［２Ｈ−１，４−べ
／デジオキセピン−３（５Ｈ）　４’−ピベリミンン〕
２−メチルスピロ［２Ｈ−１，４−ペンゾジオキセピン
−３（５Ｈ）　４’−ピペリジン〕塩酸塩（１［１，Ｏ
ｇ、５７．１ミリモル）を酢酸無水物２００　ｍｅに溶
解しそして酢酸ナトリウム２．Ｏｙと共に禮拌する。

ｍ５合物を１１０℃で１時間加熱する。ＧＬＣは生成物
への定量的変換を示す。混合物を冷却しそして氷および
飽和水性炭酸す）　ＩＪウムで冷却１−る。

生成物をジクロロメタン中に抽出し、炭酸カリウム上で
乾燥しそして許過する。ジクロロメタンを真イや下で除
去する。固体残留物を７クロヘキサン／酢酸エチルから
再結晶せしめて１′〜アセチル−２−メチルスピロ［２
Ｈ−１，４−ペンゾジオキセビンー３　（５Ｈ）　４’
−ビはリジン］６．６９（２４，０ミリモル、６４．７
チＪを待る。このものはジクロロメタン／メタノール（
９：　１　）中におけるシリカゲル上のＴＬＣ（Ｒｆ＝
０．７７および（’＋　ＬＣ（ｏｖ−２２５、Ｔ＝２５
０℃、流速＝３０ｍｅ１分、ｔＨ＝２．４９分２によっ
て＃１１１粋であると判断される。

ＭＳ（ｃｉ　ＬＡＩ　＝　２７６　）　、ＮＭＲ−ＤＭ
ＳＯ−ｄ６　：ｌｉ・よひＴ　Ｈ−Ｃ）−７Ｃ１５ｆ＜
−ｊ：構造と一致する。融点１３５・〜１６９℃。

０１６Ｈ２１ｔＪｏ、、に対する元素分析結果ｔ：１次
のＡ！りであン）。

ＣＨＮ 計算値：６９．７Ｂ％　７．７０％　５．０８％実験値
：　　７１’Ｊ、０３％　　７７２％　　’４．７３％
例　　７４ １’−（４，４−ジフェニルブチル）−９−クロロ−２
−メチルスピロ［２Ｆ（−１，４−ペンゾジオキセピン
ー５（５ＨＪ４’−ピ投すジン〕＃Ｍ酸塩１−　（’４
．４−ジフェニルブチル）−９−クロロ−２−メチルス
ピロ（２Ｈ−ｆ、４−ペンゾジオキセビン−３（５１（
）　４’−ピペリジン〕塩酸基および１−　（４，４−
ジフェニルブチル）−７−クロロ−２−メチルスピロ（
２Ｈ−１，４−ペンゾジオキセビン−３（５Ｈ）　４’
−ピペリジン〕塩酸塩の混合物からなる試料８５２ｇを
遊離塩基の混合物に変換する（ジン１１ロメタン／飽和
炭酸ナトリウム）。混合物をＷａ　ｈｅｒｓ　Ｐｒｅｐ
　ＨＰＬＣ（溶離剤：ヘキサン／　１ｉＦ　１１’Ｚエ
チル／メタノール／水ｒ′ｌ【比アンモニウム、１８７
／１３／１０／２〜１８０／２０／１０、／２〜１６０
／４０／１０／２　）を使用してクロマトグラフィー処
理によって単離する。フラクション４９．５０および５
１を合する。溶剤を蒸発して油を得る。この油の塩酸塩
は分析的に純粋な１′−（４，４−ジフェニルブチル）
−９−クロロ−２−メチルスピロ（２Ｈ−１，４−ペン
ゾジオキセビンー３　（５Ｈ）　４’−ビはリジン〕塩
酸塩である。

融点１９４〜１９６℃。この物質はシリカゲル上のＴＬ
Ｃ（ヘキサン／酢酸エチル／メタノール／水酸化アンモ
ニウム（１５０１５０／１０／２　）　）　（メタノー
ル１ロ よっておよび分析ＨＰＬＣ　（　ＷａｔｅｒｓμＢｏｎ
ｄａｐａｋＣ１８カラム、移動相ニアセトニトリル１０
．０５Ｍ拘酔酸アンモニウム（６５／３５）、流速＝１
．５ｍｅ１分、検出器：２６５％ｍにおけるＵＶを使用
〕に対して純粋であると判断されるａ　ＩＲ（ＫＢｒ）
、ＮＭＲ　（ＤＮＳＯ−　ｄ　６　）　、ＣＭ　Ｒ　（
　ＤＭＦ３０　ｄ　６）および質量スペクトルは指定さ
れた構造とー・致する。

Ｃ，、ＯＨｇＡＣＡ’ＮＯ２・Ｆ（ＣＩに対する元素分
析結果は次の通りである。

計算値：　　７０．３０％　６，９０％　２７３％実験
値：　　７０．７２％　６．８５チ　２．７２％例　　
７５ １’−　［　４．４−ビス（３−フルオロフェニル）ブ
チル〕−２−メチルスピロ（２Ｈ−１．４−ペンゾジオ
キセビン−３　（５Ｈ）　４’−ピはリジン〕塩酸塩２
ーメチルスピロ（２Ｈ−１．４−ペンゾジオキセビン−
３（５Ｈ）４’−ビはリジン〕塩酸塩（５．０、９１　
１８．６ミリモル）を炭酸カリウム（粉砕した無水のも
の）５．０．９１沃化カリウム１５叩およヒ４．４−ヒ
ス（６−フルオロフェニル）ブチルクロライド５．２ｇ
（１８．６ミリモル）と共に酢酸ｎ−ブチル１００＊／
に懸岱１する。混合物を９素下で４８時間加熱還流する
。反応７１ム合物を周囲温度に冷却し、沖過しそして溶
剤を真空下で除去する。残留物をエーテルで充填したア
ルミナカラム１００Ｉ上におく。５０ｍｅずつのフラク
ションを集めそして所望の生成物はフラクション２〜４
に見出される。これらのフラクションを合しそして真空
下で乾燥する。油状残留物を無水エーテルに溶卵（しそ
して塩酸Ｊ１にを沈殿させる。

固体を西１酸エチル／エタノールから１’ｉ結晶せしめ
て１’−［４１４−ヒス（３−フルオロフェニル）ブチ
ル〕−２−メチルスピロ−（２ＩＩ−１，４−ペンゾジ
オキセピンー３　（５Ｈ）　４’−ビにリジン〕塩酸廓
４．１ｇ（８，０ミリモル、４３．０％）を得る。この
ものはへキサン／酢酸エチル／メタノール／水酸化アン
モニウム（１０：１０：１：［１，１）中Ｖこおけるシ
リカゲル上のＴＬＣ（Ｐ、ｆ＝０．７　）によってふ・
よびＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ−Ｃ１８μｍＢｏｎｄａｐ
ａｋ　、アセトニトリル６５チ：０．０５Ｍ拘楊酸アン
モニウム３５転流速＝２．０ｍｔ／分、ｔＨ＝３．９分
、―′検出＝２６５ｎｍ）によって純粋であると判断さ
れる。ＭＳ　（ｑ、、ｉ　ＭＴ（”＝４７８　）、ＮＭ
Ｒ−ＤＭＳＯ−ｄ　６およびＩＲ−ＫＢｒは構造と一致
する。融点２０７〜２０９℃。

Ｃ！ｏＨ５ＩＩｃｌＦ２ＮＯ２に対する元素分析結果は
次の１由りである。

計算値ニア０．１０チ　６．６７％　　２．７２％実験
値：　　７０．［］２％　６．６９％　２．６７１ｒ例
　　７６ １’−［４，４−ビス（３−フルオロフェニル）ブチル
）−７−フルオロ−２−メチルスピロ［２Ｈ−１，４−
ペンゾジオキセビン−５（５Ｈ１４’−ビはリジン〕塩
酸塩 ７−フルオロ−２−メチルスピロ（２Ｈ−１，４−ベン
ゾジオキセビン−３（５Ｈ）４’−ピペリジン〕塩酸塩
（５，０，９１１７，４ミリモル）を粉砕した無水の炭
酸カリウム５．０９、沃化カリウム１５ｘｙおよヒ４．
４−ヒス（３−フルオロフェニル）ブチルクロライド４
．９．９（１７４ミリモル）と共に酢酸ｎ−ブチル１０
０＋＋＋Ｉ！に動濁する。混合物を窒素下で４８時間加
熱還流する。反応混合物を周囲温度に冷却し、沖過しそ
して真空乾１＾１する。油状残留物をエーテルで充填し
たアルミナカラム１’　００　＆　ｌ　ニおく。５０　
ｍｅずつのフラクションを集めそして所望の物質はフラ
クション２〜４に見出される。これらのフラクションを
合しそして真空下で容量を減少させる。残留油を無水の
エーテルに溶解しそして塩酸塩を沈殿させる。

固体をＩ’１１酸エチル／エタノールから拘結晶せしめ
て１’−（４，４−ビス（６−フルオロフェニル）フィ
ル）−７−フルオロ−２−メチルスピロ（２Ｈ−１，４
−ばノゾジオキセビ７−３　（５Ｈ１４’−ピペリジン
〕塩酸塩５．７ｇ　（１０，７ミリモル、６１．５チ）
を得る。このものはヘキサン／酢酸エチル／メタノール
／水酸化アンモ゛ニウム（１０：１０：１０．１）中に
おけるシリカゲル上のＴＬＣ（Ｒ（＝　０．７　）によ
っておよびＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ−ＣＡＢ　μｍＢｏ
ｎｄａｐａＪアセトニトリル６５％　：　ｏ、ｏｓＭ拘
ｍ酸アンモニウム３５チ、流速＝２．０ｍ１１分、ｔｌ
ｌ＝４．１分、ＵＶ検出＝２６５ｎｍ）によって純粋で
あると判断される。

ＭＳ（ｃｉ　ＭＨ”　＝　４９６　）、ＮＭＲ−１３Ｍ
ＳＯ−ｄ　、およびＩＲ−ＫＢｒ　ｔｉ措造と一致する
。融点１８４〜１８７℃。

ＣＨ）Ｈ！５Ｃ１ｌＦ；ＮＯ２に対する元素分析結果ｉ
ｔ次の通りである。

言４算１直　：／）７．７３％　　　６．２５％　　　
２．６３チ実験１直　：　　　６７．５３％　　　　６
，２９％　　　　２，５５チ例　　７７ １’−（４−（４−フルオロフェニル）ブチル〕−７−
フルオロー２−メチルスピロ［２Ｔ４−１．４−ペンゾ
ジオキセビン−３（５Ｈ）　４’−ビＲリジン〕塩酸塩 ７−フルオロ−２−メチルスピロ［２Ｔ（−１，４−ペ
ンゾジオキセビン−３（５Ｔ（）　４’−ビはリジン〕
塩酸塩（５，０，９，１７，４ミＩＪモル）を粉砕した
無水の炭酸カリウム５．０．９　、沃化カリウム１５ｍ
ｑおよび４−（４−フルオロフェニル）ブチルクロライ
ド３．３．９（１７，４ミリモル）と共に酊（ｙｙｎ−
ブチル１００ｍ／にＰ渇する。混合物を″′？Ｉ素下で
素工しながら４８時間加熱還流する。反応１１４台物を
冷却し、沖過しそして真空下で乾固する。残留油をエー
ブルで充填したアルミナカラム１００＆　、１−におく
。５　ｎ　ｍｅずつの７ラクゾヨンを集めそして所望の
生成物はフラクション２〜４に見出づれる。これらのフ
ラクションを合しぞして真空下で乾固する。油状残留物
を無水エーテルに溶解しそして塩酸塩を沈殿させる。固
体を酢酸エチル／エタノールから再結晶して１′〜〔４
−（４−フルオロフェニル）フチル〕−７−フルオロー
２−メチルスピロ［２Ｈ−１，４−ペンゾジオキセビン
ー３（５Ｈ）４’−ビはリジン〕塩酸塩４、ｎｇ（９，
２ミリモル、５２．６チ）を得る。このものはヘキサン
／酢酸エチル／メタノール／水酸化アンモニウム（Ｉｒ
ｌ：１０：１：０１）中におけるシリカゲル−トのＴＴ
、Ｃ（Ｒｆ＝０．５　）およびＨＰ　Ｌ　Ｃ（Ｗａｔｅ
ｒｓ−ＣＡ８ｔｒ−Ｂｏ＋〕ｄａｐａｋ、アセトニトリ
ル６ジｍｅ１分、ｔＲ＝　３．　１分、＋ＪＶ横川ー用
６５ｎｒｎｌによって純粋であると判断される。）、４
Ｓ（　ｃｉ　ＭＨ　＝４０２　）、ｔＪＭＲ−ＤＭＳＯ
−Ｂ６　：ｌ’ｒ　ｊ　ヒＩＲ−ＣＨＣ６，，は構造と
一致する。融点２０１〜２０５℃。

Ｃ２ＡＨ５（’ＶＦ’２ＮＯ２に対する元素分析結果６
次の通りである。

Ｂ１算値：　　６５．８２％　６．９０チ　６．２０チ
実馳値：　　６５．８３チ　７．［１４％　　３．３０
チ例　　７８ １’−（４−（４−フルオロフェニル）ブチル〕ー７ー
クロロー２ーメチルスピロ［　２Ｈ　−　１．４　−ペ
ンゾジオキセビン−３　（５Ｈ）　４’−ビばＩＪ　）
　ン］塩酸塩 ７−クロロ−２−メチルスピロ［２）１−１．４−ペン
ゾジメキセビン−３（５Ｈ）　４’−ビはリジン〕塩酸
塩（５．Ｏｇ、１６．４　ミＩＪモル）を粉砕した無水
炭酸カリウム５０ｇ１沃化カリウム１５ｒｐおよび４−
（４−フルオロフェニル）ブチルクロライド３．２ｇ（
１７．２ミリモル）と共に酢酸ｎーブチル１ｎｃＪｍｅ
Ｖｃ毘）浅する。混合物を窒素Ｆにおいて式′（が１，
下で４８時間４ｆｆ　４ｊｌニする。反応況Ｓ物を周囲
温度に冷却し、濾過しそして溶剤を真空下で除去する。

油状残留物をエーテルで充填したアルミナカラム１００
ｇ上におく。５Ｇｖｅずつのフラクションを集めそして
所望の生成物はフラクション２〜４に見出される。これ
らのフラクションを合しそして真空下で乾固する。残留
油を無水のエーテルに溶解しそして塩酸塩を沈殿させる
。固体を酢酸エチル／エタノールから再結晶セシメて１
’−　［　４　−　（　４−フルオロフェニル）ブチル
］ー７ークロロー２ーメチルスピロ（２Ｈ−１．４−ペ
ンゾジオキセビン−３（５Ｈ）　４ｔ−ピはリジン〕塩
酸塩ｓ．ｓ．ｙ（１１、７ミリモル、７Ｎ．３チ）を得
る。このものけヘキサン／酢酸エチル／メタノール／水
酸化アンモニウム（１［］１０１：０、１）中における
シリカゲル上の’Ｔ”Ｊ．Ｃ”（Ｒｆ＝　０．　５　）
によっておよびＴＴＰＬＣ　（　Ｗａｔｅｒ’５−ＣＩ
　ＢμｍＢｏｎｄａｐａｋ。

アセトニトリル６５％／Ｄ．０５Ｍ拘叫酸アンモニウム
５５％、流速＝２．Ｏｍｅ１分、ｔＲ＝３．６分、　Ｕ
ｖ検出＝２６５ｎｍ）によって純粋であると′１４」断
芯ノ］る。

Ｍ　Ｓ（ｃｉ　ＭＨ＋＝　４１８　）、Ｎ１ｔｆＲ−Ｉ
’）ｌ・（Ｓｏ−ｄ、（およびＩＲ−ＣＨ（Ｊｙは構造
と一致する。融点２１５〜２１６℃。

Ｃ７ＡＨ３０Ｃ１２ＦＮＯ７に対する元素分り［結果（
・、１次σ−）通りである。

言１′ｃ′ナイ直　：　　　６３．４４　％　　　　６
．６５％　　　　６．０８チ実Ｉ！ｉｒｑ　＋：＾：　
　６３．１４％　　／１．７１％　　３１１例　　７９ １′−［４，４−ビス−（６−フノｌノオロフエニルフ
プチル）−７−クロロ−メチルスピロ［２Ｂ−１，４−
ペンゾジオキセビｙ　−３（５１１１４’−ビベ１ノジ
ン］塩１１夕塙 ７−クロロ−２−メチルスピロ口（２Ｈ−１，４−ペン
ゾジオキセビン−３（５Ｈ）　４’−ビはリジン〕ｊ篇
酸塩（５，１＋、　＆、１６４ミリモル）毛：ｒ＋’ｌ
’：　ｒ慢ｎ−ブラールＩＤＤ＋＋＋／に懸濁しそして
炭酸カリウム（粉砕された無水のもの）５．０，９．沃
化カリウム１５訂２およｒ）　４．４−ビス（３−フル
オロフェニル）ブチルクロライド４．６．９（１６，４
ミリモル）と共に窒素下で撹拌する。混合物？４８時間
加熱還流する。周囲温度に冷却した後、混合物を許過し
そして真空下で乾固する。油状残留物をエーテルで充填
したアルミナカラム１００ｇ上におく。

５０ｒｎｌずつのフラクションを集めそして所望の物質
はフラクション２〜４に見出される。これらの７ラクシ
ヨンを合しそして真空下で乾固する。残留油を無水エー
テルに溶解しそして塩酸塩を沈殿させる。固体を酢酸エ
チル／エタノールから再結晶せしめて１’−［４，４−
ビス（３−フルオロフェニル）フチル］−７−クロロ−
メチルスピロ［２１（−１，４−ペンゾジオキセビンー
３　（５Ｈ）　４’−ピペリジン〕塩酸塩４．６　ｇ（
８，４ミリモル、４９０％）を得る。この物質１ヘキサ
ン／酢酸エチル／メタノール／水酸化アンモニウム（１
０１０：１：０．１）中におけるシリカゲル十のＴＬＣ
（Ｒｆ＝０．７）によっておよびＨＰＩ、Ｃ（Ｗａ　ｔ
　ｅ　ｒ’５−ＣＡＢ　／（−Ｂｏｎｄａｐａｋ、アセ
トニトリル６５％：［１，０５λ４拘擢酸アンモニウム
３５％、流速−２，０ゴ／分、ｔＨ＝　５．０分、ｕｖ
検出＝２６５ｎｍ）によって純粋であると判断される。

ＭＳ　（ｃｉ　ｋ［Ｔ　＝５１２１、ｍＡＲ−ＤＭＳＯ
−ｄにおよびＩＲ−に、Ｂｒは構造と一致する。融点１
８６〜１８８℃。

Ｃ，、ＤＩ（、、＾ｃｇ２Ｆ７Ｎｏ２に対する元素分析
結果は次の通りである。

泪算値：　　６５．６８％　６．０８％　２．５５％実
験値：　　６５．６３％　６．１０％　２４４％例　　
８０ １’−７（＋ルー２−’ｆルー７−ニトロスビロ（２Ｈ
−１，４−ペンゾジオキセピン−５（５Ｈ）　４’　−
ピペリジン〕 亜硝酸ナトリウム（０，４ｇ）を５００−の丸底フラス
コ中の窒素下で一１０℃に冷招ｌした鞘酸（７０チ）１
００ｍ／に溶解する。１′−アセチル−２−メチルスピ
ロ［２Ｈ−１，４−ペンゾジオキセビンー３　（５Ｈ）
　４’−ピペリジン”］　（２０，９，７２，７ミリモ
ル）を反応温度を一５℃以下に保持するような速度で固
体として加える。１，５時間の反応時間後そして＋１０
℃の最終温度に徐々に加温した後、反応はＴＬＣによっ
て完了していることが判る。

混合物を氷水１１１００ｍ（！に性別しそしてエーテル
（全容計２．５１）で数回抽出する。黄色に着色した有
機相を炭酸カリウム上で乾燥し、Ｆ３過しそして乾固す
る。油状残留物をヘキサン／酢酸エチル／メタノール（
１０：１５：０．５）を使用してシリカゲル上でフラッ
シュクロマトグラフイー処理することＫよって精製する
。１００ｍ／！ずつのフラクションを集めそして所ＲＪ
の化合物はフラクション１０〜２２に単離される。これ
らのフラクションを合しそして乾固する。固体の残留物
をメタノールから町結晶せしめて１′−アセチル−２−
メチル−７−二トロスピロ（２Ｈ−１，４−ペンゾジオ
キセビン−５（５Ｈ）　４’−ビＲリジン〕４．４．９
（１３，８ミリモル、１９．　［１チ）を得る。このも
のはヘキサン／酢酸エチル／メタノール（１ｏ；１５：
０．１）中におけるシリカケル上のＴＬＣ（Ｒｆ＝０．
３）によっておよびＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒ’５−Ｃ１６
Ｉｔ　−Ｂｏｎｃｌａｐａｋ　１アセトニトリル６５チ
：水、Ｉ’ｉｌｒ、速−２，５ｍ１１分、ｔＨ＝ａ６分
、ＵＶ検出＝２６５ｎｍＪによって純粋であると判断さ
れる。ＭＳ（ｃｉ　Ｍ下（”＝３２１）、Ｎ１．づ１１
−ＤＭＳＯ−ｄ６およびＩ　’Ｒ−ＫＢｒ　ｔｉｔ　＋
ｉ鞘告と一致する。

融点１９０〜１９３℃。

Ｃ１６Ｈ２ｏＮ２ｏ５に対する元素分析結果は次のフ１
ｂりである。

計Ｎ１直　：　　　５９．９８％　　　６，３１　％　
　　８．７４チ実験値：５９．７１チ　６．３０％　８
．６３％例　　８１ ２−メチル−７−ニトロスピロ［２）１−１．４−ペン
ゾジオキセビン−３（５Ｈ）　４’−ビニ　’）　シフ
　］　塩酸塩 １′−アセチル−２−メチル−７−二トロスピロ［２Ｈ
−１，４−ペンゾジオキセビｙ　−３（５Ｈ１４’−ビ
ベリジン：］　（２，２，９，６，９ミリモル）を窒素
下で６Ｎ塩酸２８ｍ１Ｋ帖濁する。混合物を攪拌しそし
て一夜加熱還流する。得られた溶液を５°Ｃに冷却する
。これによって結晶が形成する。

生成物を沖過しそしてメタノールで洗浄する。

１００℃で乾燥した結晶は２．０１（６，４Ｓ’）モル
、９２．８％）である。この９勿質はＨＰＬＣ（Ｗａｔ
ｅｒ’５−ＣＩ　Ｂ　Ｉｔ−Ｂｏｎｄａｐａｋ　、アセ
トニトリル３５％／（）、［］５Ｍ拘柵酸アンモニウム
、流速＝１．５ｍｅ／分、ｔＲ＝３．４分、Ｕ■検出＝
２６５ｎｍ）によっておよびエタノール／水酸化アンモ
ニウム（７：３）中におけるシリカゲル上のＴＬＣ（Ｒ
ｆ＝　０．７　）によって純粋であると判断される。Ｍ
Ｓ（ｃｌ　Ｍｒ（”＝　２７９　）　、）ＪＭＦｔ−Ｄ
）、イＳ（’１−ｄ６およびＩＲ−ＫＢｒは構造と一致
する。Ｒ小点２９６〜３０１℃（分Ｍ）。

０１ΔＩ（１９０１Ｎ２０ａに文・１する元捧ユ分１井
結Ｉ；！Ｉ：は？＞：のｊ山りである。

ＣＨＮ 計算　（直　：５３．４２％　　　　６．１０　％　　
　　８．９１１　％実験１ｉｉ：　　５３．１７％　６
，０８チ　９１］５％１８２ ７−クロロ−２−メチル−１′−ビス　（４−フルオロ
フェニル）メチルスピロ（２Ｍ−１，４−ペンゾジオキ
セビンー３　（５８）　４’−ピペリジン〕堪酸塩７−
クロロ〜２−メチルスピロ（２Ｈ−１，４−ペンゾジオ
キセビン−５（５Ｈ）　４’−ピはリジン〕塩酸塩（４
，３＆１１４．１ミリモル）を酢酸ｎ−ブチル１００ｍ
／に溶解しそして炭酸カリウム（粉砕された無水のもの
３４．５．！ｉ＋、沃化カリウム１５１１９およびビス
（４−フルオロフェニル）メチルクロライド３．７．９
（１５，６ミリモル］と共に窒素下で還流下で攪拌する
。４８時間反応せしめた抜、反応ｉｊ　ＴＬＣによって
完了していることが判る。

混合物を周囲温度に冷却し、沖過しそして回転蒸発器上
で乾固する。油状残留物をエーテルで充填したアルミナ
カラム１００ｇ上におく。５゜−ずつのフラクションを
集めそして所望の物質はフラクション２〜４に見出され
る。これらのフラクションを合し、乾固しそして無水エ
ーテルに溶解する。塩酸塩を沈殿させそしてトルエン／
酢酸エチル／エタノールから再結晶せしめて７−クロロ
−２−メチル−１′−ビス（４−フルオロフェニル）メ
チルスピロ［２Ｈ−１，４−ペンゾジオキセビンー３（
５Ｈ）　４’−ピペリジン〕塩酸塩２．０．９（４，０
ミリモル、２１８％）をｔｓる。このものはヘキサン／
酢酸エチル／メタノール／水酸化アンモニウム（１０：
１０：１：０．１）中におけるシリカゲル上のＴＬＣ（
Ｒ＝ｎ、４　）によっておよひ）ＴＰＬ（’：　（Ｗａ
ｔｅｒ’５−ＣＩＲμ−Ｂｎｎｄａｐａｋ、アセトニト
リル６５　％　／　０．０５　＋、４拘椿酸アンモニウ
ム３５％、流速＝２．Ｏｍｅ／分、ｔＲ＝１１．６分、
ＩＪＶ　（Ｃｑ出＝　２６５ｎｍ）によって純粋である
と判断される。λ（Ｓ　（Ｍ）ｉ　＝４７０）、ｌ−Ｔ
　Ｍ　Ｒ−Ｄ）、、イ５ｏ−６６およびＩＲ−ＫＲｒけ
）’ｆ／ｆ　拮と一致する。融点２５１〜２５５℃。

Ｃ，７Ｈ，７（Ｊ２Ｆ２ＮＯ２に対する元素分析結果は
次の〕ｆＬりである。

計算値：　　６４．０５％　５．６８チ　２．７６％実
験値：　　６３．９２係　５．４２％　２．６５チ例　
　８５ １’−（４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル
〕−２−メチル−７−二トロスピロ〔２Ｈ−１，４−ペ
ンゾジオキセビン−３（５Ｈ）　４’−ビはリジン〕塩
酸塩 ２−メチル−７−二トロスピロ［２Ｈ−１，４−ペンゾ
ジオキセビン−３（５Ｈ）　４’−ビー？　ＩＪ　）　
７　〕塩酸塩（！Ｉｌｌ、１５．９ミリモル）を酢酸ｎ
−ブチルＩＤＤｍｌに溶解しそして粉砕された無水の炭
酸カリウム５ｇ、沃化カリウムｉ　５　ｙ＋ｐおよび４
，４−ビス（４−フルオロフェニル）フチル〕クロライ
ド４．７．９（１６，７ミリモル）と共に窒素下におい
て還流下で伶拌する。４８時間反応せしめた後、反応は
ＴＬＣによって完了していることが判る。混合物を周囲
温！８’　Ｋ冷却し、ＩＦ　）ＡＳ　Ｌ、そして回転蒸
発器上で容はを減少させる。油状残留物をエーテルで充
填したアルミナカラム１５０Ｉ上におく。５０　ｍｅず
つのフラクションを集めそして所望の物７４にはフラク
ション３〜５に見出される。これらのフラクションを合
しそしてｔｊ空下で転向する。残留物を無水のエーテル
に溶解しそしてｊ１愼酸塩を沈殿させる。酢酸エチル／
エタノールから再結晶して１’−［４，４−ビス（４−
フルオロフェニル）フチル］−２−メチル−７−二トロ
スビロ［２Ｊ（−１，４−ペンソシオキセビｙ　−３（
５Ｉ（）　４　′ｅ　ｄＩ）　シフ　）　ｋｘ　酸に＝
　５．１ｙ　＋イける。この物質はヘキサン／酢酸エチ
ル／メタノール／水酸化アンモニウム（１０：１０：１
：０．１）中におけるシリカゲル上のＴＬＣ（Ｒｆ＝Ｃ
１，４）　ＫよっておよびＨＰＴ、Ｃ（Ｗａｔｅｒ’５
−ＣＩＦＩ　Ｉｔ−Ｂｏｎｄａｐａｋ　。

アセトニトリル６５％１０．０５Ｍ拘（繰酸アンモニウ
ム、１１＋ＩＣｙ”７−３．０　ｍｅ　／　’ｒ＞、ｔ
Ｒ，＝２．３分、ＵＶ検出＝２６５ｎｍ）に尤って純粋
であると判断される。ム５１Ｓ（矧（＝５２３）、ＮＭ
Ｒ−Ｔ］ｖｊ８０−　ｄ　６およびＴ　ＲＫ’ｒ３ｒ　
ｉｔ、　ｂ９　竹と一致する。融点２４７〜２５１℃。

Ｃ；ｏＨ５５ＣＩＦ２Ｎ２０Ａに対する元素分析結果は
次の通りである。

ｉｆ［イ［白　：　　　６４．５４　％　　　　５．９
６％　　　　　５．０１　　％実鳶）εイｊｈ　：　　
　６４．４０％　　　　　６．１　８９６　　　　４．
８９　％例　　８４ ２−メチル−１’−［５，５−ビス（４−フルオロフェ
ニル）ヘンチル〕スピロ（２Ｈ−１，４−ペンゾジオキ
セビン−３（５）（）　４’−ピペリジン〕塩酸塩 ２−メチルスピロ［２Ｈ−１，４−ペンゾジオキセピン
−３（５Ｈ）　４’−ビ投すジン〕塩酸塩（６ｙ１２２
．３ミリモル）ｆ：酢酸ｎ−ブチル１００　ｍｅに溶解
しそして粉砕された無水の炭酸カリウム６１１゜沃化カ
リウム１５ｙ＋ｇおよび５，５−ビス（４−フルオロフ
ェニル）スンチルクロライト６．９　＆（２３，４ミリ
モル）と共に窒素１において還流下で（育拌する。４８
時間反応せしめた後、反応叶ＴＬＣＫよって完了してい
ることが判る。混合物を周囲温度に冷却し、沖過しそし
て回転蒸発器上で乾固する。油状残留物をエーテルで充
填したアルミナカラム１５０ｇ上におく。５０ｍ／ずつ
のフラクションを集めそして所望の物質はフラクション
３〜５に見出される。これらのフラクションを合しそし
て真空下で乾固する。残留物を無水エーテルに溶解しそ
して［甚酸塩を沈殿させる。トルエン／酢酸エチルから
再結晶して２−メチル−１’−［５，５−ビス（４−フ
ルオロフェニル）（ンチル］−スピロ［２Ｈ−１，４−
ペンゾジオキセビン−３（５Ｈ）　４’−ビズリジン〕
堪酸堪６．２ｇを得る。生成物はヘキザン／酢酸エチル
／メタノール／水酸化アンモニウム（１０：１［］：１
：０．１）中におけるシリカゲル］二のｌ’Ｔ、、ｒ（
Ｒｆ＝　０．６　）によっておよびＴ（ＰＬＣ（Ｗａｔ
ｅｒ’５−ＣＢ３μ−ＢＯｎｄａｐａｋ　、アセトニト
リル６５％１０．０５Ｍ拘柵アブンモニウム、流速−３
，ｏｍｔ１分、ｔＲ＝２．１３分、ＵＶ検出−２６５ｎ
ｍ）によって純粋であると判断される。ＭＳ　（ＭＨ＝
４９２）、ＮＭＲ−ＤＭＳＯ−ｃ１６およびＩＲ−ＫＢ
ｒは構造と一致する。融点１７６〜１７９℃。

ＣＩＨ３６（Ｊ２Ｆ’２ＮＯ２に対する元素分析結果は
次の通りである。

計碧値：　　７０．５Ｄ係　６．８８チ　２．６５％実
験値：　　７０．３５％　７．１５チ　２．５８％例　
　８５ ７−クロロ−１’−（２−（ビス（４−フルオロフェニ
ル）メトキシ）エチル）−２−メチルスピロ（２Ｈ−１
，４−ペンゾジオキセビンー３　（５Ｈ）　４’−ビベ
リジン〕堪酸塩 ７−クロロ−２−メチルスピロ［２Ｔ（−１，４−ベン
ゾジオキセビン−３（５Ｈ）　４’−ピペリジン〕塩酸
塩（５□９．１６．５ミリモ、ル）を炭酸カリウノ、（
粉砕された無水のもの）５１１沃［１′力リウム１５ｍ
ｇおよび２−〔ビス（４−フルオロフェニル）メトキシ
エチルフクロライド４．９ｇ（１７，３ミリモル）と共
に酢酸ｎ−ブチル１　ｒｌ　ｎ　ｍｅに懸濁する。

混合物を４８時間加熱還流する。その後、Ｔ１．、Ｃけ
生成物への完全な変換を示Ｊ。混合物をｉＦ　’ｒＦ４
しそして回転蒸発器上で乾固させる。残留油をエーテル
で充填したアルミナツノラム１００ｇ上におく。５０　
ｍｅずつのフラクションを集めそして所望の物質はフラ
クション３〜５に屋出される。

これらのフラクションを合しそして貞ア）３濃縮する。

油残留物をｄＪＩＨ）水エーテルに的解し、それから塩
酸塩を沈殿させる。固体全白１酸エチルから内結晶せし
めて７−クロロ−１’−［２−（ビス（４−フルメロフ
ェニル）メトキシ）工ｆ゛ル〕−２−メチルスピロ（２
Ｈ−１，４−ペンゾジオキセビン−３（５Ｈ１４’−ビ
はリジン〕塩酸塩５．２ｇ（９，４ミリモル、５７６％
）を得る。このものはへキサン／酢酸エチル／メタノー
ル／水酸化アンモニウム（１０：１０：１：０．１）中
におけるシリカゲル上のＴＬＣ（Ｒｆ＝０．６　）によ
っておよびＨＰＬＣ’（Ｗａｔｅｒ’５−Ｃｌ８ｔｔ−
Ｂｏｎｄａｐａｋ　、アセトニトリル６５％：Ｄ、０５
Ｍ拘指酸アンモニウム５５チ、流速＝３．０−／分、ｔ
Ｈ＝２．４分、ＵＶ検出＝２６５ｎｍ）によって純粋で
あると判断される。ＭＳ　（ＭＨ＋＝　５１４　）、Ｎ
ＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６　）およびＩＲ（Ｋ、Ｂｒ）は構
造−と一致する。融点１７８〜１８０℃。

０２９Ｈ！　ＩＣＡ！２Ｆ２１４０３に対する元素分析
結果は次の通９である。

計算値：　　６３．２７チ　５６９％　２．５９チ実験
値：　　６３．２９％　５６８％　２．６７％例　　８
６ ツークロロ−２−メチル−１’−［：　５，５−ビス（
４−フルオロフェニル）ハンチル〕スピロ［：２ＴＩ−
１，４−ペンゾジオギ辷ビン−３（５１（）４’−ビは
リジン〕ｊλＮ酸塩 ７−クロロ−２−メチルスピロ（２Ｈ−１，４−ペンゾ
ジオキセビン−３（５１（）　４’−ピＡ　ＩＪリジン
〕塩酸塩　６．Ｏｆ！、　　１９．７　ミＩＪモル）を
粉砕された無水の炭酸カリウム６．０ｇ、　ＫＩ　１５
ｍ９および５．５−ビス（４−フルオロフェニル）−ミ
ンチルクロライド６．１！！（２０，７ミリモル）　と
」１−に酢ｆｊ？）　ｎ−ブチル１０Ｄ＋＋＋ｅに懸濁
する。混合物を窒素下において」１１（流温度で４８時
間帽拌する。反応はＨＰ　Ｌ　Ｃによって完了している
ととかｉ−１する。７１＾合物を箇囲渦用に冷却し、び
コ過しそして回転蒸発器−にで乾固する。残留油をエー
テルで充」寮（シたアルミナカラム１５０ｇ−ヒにおき
そして５０ｍ／ずつのフラクションを集める。所望の生
成物は７ラクシヨン６〜５に見出される。これらのフラ
クションを合しそして真空下で乾固する。油状残留物を
エーテルに酊解しそして塩酸塩を沈殿させる。

物質を再現性のある融点を有する物質が得られる寸で酢
酸エチルからＰ］結晶する。７−クロロ−２−メチル−
１’−（５，５−ビス（４−フルオロフェニル）ハンチ
ル〕スピロ〔２Ｈ−１，４−ペンゾジオキセビン−３（
５Ｈ）　４／−ビはリジン〕塩酸塩（２，０，９，３６
ミリモル、１８１％）が単離される。この物刊はヘキサ
ン／酢酸エチル／メタノール／水酸化アンモニウム（１
０：１０：１：０．１）中におけるシリカゲル十のＴＬ
Ｃ（Ｒｆ＝　０．５　）によっておよびＨＰＬＣ（Ｗａ
ｔｅｒ’５−ＣＢ１　μｍＢｏｎｄａｐａｋ　。

アセトニトリル６５％：ｏ、ｏｓＭｓ＋栂酸アンモニウ
ム６５％、流速＝　３．　Ｏｍ２１分、袖＝２７分、Ｕ
Ｖ検出＝２６５　ｎｍ　）によって純粋であると判断さ
れる。

ＭＳ（ＭＴ（＋＝５２６）、）ｒＭＲｆＤＭｓｏ−ｄ６
）およびＩＲ（ＫＢｒ）は構造と一致する。融点１３２
〜１３７℃。

ｃ３１ｎ５５ｃ１２Ｆ２Ｎｏ２に対する元素分析結果は
次の通りである。

計算値：　６６１８％　６．２８％　２．４９チ実験値
：　　６５．４３％　６．５９チ　２．３８チ例　　８
７ １’−（４，４−シンクロへキシルブチル）−７−クロ
ロ−２−メチルスピロ［２Ｈ−１，４−ペンゾジオキセ
ピン−３（５Ｈ）　４／−ピはリジン〕［詣酸塙７−ク
ロロー２−メチルスピロ［２Ｈ−１，４−ペンゾジオギ
セビン−５（５Ｈ）　４’−ピペリジン〕ｊ１■酸塩（
！Ｍ、１６．４ミリモル）を酢酸ｎ−ブチル１０　Ｄ　
ｍｅ　Ｋ　？ｈｈ　？Ｍしそして炭酸カリウム６ｇ、沃
化カリウノ、１５ｍｇおよび４，４−ジシクロへキシル
ブチルクロライド４．７５’（１６，４ミリモル）と共
に攪拌する。混合物を窒素下で４８時間加熱還流する。

反応はＴＬＣによって完了していることが判る。濾過し
そして溶剤を真空下で除去する。

油状残留物をアルミナカラム１ｏｏｇ上におきそして溶
離して５０−ずつの７ラクシヨンを集める。物質はフラ
クション３〜５に見出される。

これらのフラクションを合しそして真空下で容量を減少
させる。残留物を無水のエーテルに溶解し、それから塩
酸塩を沈殿させる。固体を濾過し、エーテルで洗浄しそ
して真空乾燥する。

反応は、１’−（４，４−ジシクロへキシルブチル）−
７−クロロ−２−メチルスピロ−［：２Ｈ−１，４−ペ
ンゾジオキセビンー３　（５Ｈ）　４’−ピペリジン〕
塩酸塩３．５．９（６，７ミリモル、４０．７チ）を力
える。

この物質は、ヘキサン／酢酸エチル／メタノール／水酸
化アンモニウム（１０１０：１：０．１）中におけるシ
リカゲル上のＴＬＣ（Ｒ，＝０．８　）およびジクロロ
メタン／メタノール（９：　１　）中におけるシリカゲ
ル上のＴＬＣ（ｐ、ｆ＝　Ｄ、／）　）によって純粋で
あると判断される。ＭＳ　（ＭＨ＝４８９　）、ＮＭＲ
（（”ＤＣ１５）およびＩＲ（Ｃ）ＴＣＪ、、）　　ｔ
：’を構造と一致する。

融点２４６〜２５０℃（分解）。

口ｏＨＡ７（Ｊ２ＮＯ２・ＨＣ（ｌに対する元素分析結
髪Ｖは次の通りである。

ｆｉｔｔ亨１直　：　　　６Ｂ、６７％　　　９０５％
　　　２．６７％実験値：６９．１３％　８．８７％　
２．５２％例　　８８ ２−メチル−１’−（２−ヒドロキシ−３−フェノキシ
ピロプル）スピロ［２Ｈ−１，４−ベンツ゛ジオキセビ
ン−３（５Ｈ）　４’−ピペリジン〕塩酸塩２−メチル
スピロ［２Ｈ−１，４−ベンツゞジオキセビン−３（５
Ｈ）　４’−ビＲリジン〕塩酸塩（５，０，９゜１８．
６１モノ四をその遊離塩基に変換しそして乾燥する。得
られた油をトルエン５０ｍ１Ｋ溶解しそして１，２−エ
ポキシ−３−フェノキシプロパン２．９Ｆ（１９，５ミ
リモル）と共に還流温度で７時間↑昏拌する。ＴＬＣは
反応が完了したことを示す。周囲温度に冷却した後、溶
剤を真伊下で除去する。残留油をエーテルで充填したア
ルミナカラム１００ｇ上におく。５０　ｒｄずつのフラ
クションを集めそして所望の物質はフラクション３〜９
に見出される。これらのフラクションを合しそして塩酸
塩を沈殿させる。酢酸エチル／エタノールから再結晶し
て２−メチル−１′−（２−ヒドロキシ−３−フェノキ
シプロビル）スピロ（２Ｈ−１，ｓ−−＜ンゾジオキセ
ビンー３　（５１（）　４’−ピペリジン〕塩酸塩５．
２　ｇ（７，６ミリモル、４１．０チ）を得る。この物
質はヘキサン／酢酸エチル／メタノール／水酸化アンモ
ニウム（１０：１０：１：０゜１）中におけるシリカゲ
ル上のＴＬＣ（Ｆｌｆ＝０．５）およびジクロロメタン
／メタノール（９：ＩＪ中におけるシリカゲル上のＴＬ
Ｃ（Ｒ（＝０．４）によって純粋であると判断される。

）、（Ｓ（）、４）］＋＝　３８４　）、ＮＭＲ（Ｃｎ
ｃＪ　ｑ　）およびＩＲ（（ＨＣｌ３）は構造と一致す
る。融点２４２〜２４５℃。

Ｃ２ＭＨ３１ＣＩＮＯ＋に対する元素外セ１結果は次の
通りである。

ＣＨＮ 計算値：　　６５．７７％　７．２１％　　３．３３％
実験値：　　６５．４９％　７．２６％　３．１６係例
　　８９ ２−メチル−１’−（２−ヒドロキシ−３−（４−メト
キシ−フェノキシ）プロピル〕スピロ［２Ｈ−１，４−
ペンゾジオキセビン−３（５Ｔ（）　４’−ビにリジン
〕塩酸塩 ２−メチルスピロ［２Ｈ−１，４−ペンゾジオキセビン
−５（５Ｈ１４’−ピペリジン〕塙酸塩（６，ｏｇ、２
２．３ミＩＪモル）をその遊離塩基に変換しそして乾燥
する。伐留物質をトルエン５０Ｉ１１／に溶解しそして
１−（４−メトキシフェノキシ）　−２，３−エボキシ
プロパン４．２ｇ（２３，４ミリモル）と共に還流温度
で一夜攪拌する。ＴＬＣは反応が完了したことを示す。

混合物を冷却しそして溶剤を真空下で除去する。油状残
留物をジクロロメタンで充填したアルミナカラム１００
ｇ上におく。

５０　ｍｅずつのフラクションを集めそして所望の物質
はフラクション２〜８に見出される。これらのフラクシ
ョンを合しそしてエーテル性塩化水素で酸性にする。エ
ーテルの添加によって塩を混合物からθ′殿きせる。沈
殿を濾過しそして酢酸エチル／エタノールから再結晶せ
しめて２−メチル−１’−［２−ヒドロキシ−３−（４
−メトキシフェノキシ）プロピル〕スピロ［２）（−１
，４−ペンズジオキセビン−３（５Ｈ）４’−ビにすジ
ン〕塩酸塩４．０．９（８，９ミリモル、３９．９係）
を得る。この物質はへキザン／酊酪エチル／メタノール
／水酸化アンモニウム（１ｎ：１０：１：０．１）中に
おけるシリカゲル上のＴＬＣ（Ｔ（ｆ＝　０．５）およ
びジクロロメタン／メタノール（９：ＩＪ中におけるシ
リカゲル上のＴｒ、ｃ　（Ｒｆ＝［］、４　）によって
純粋であると判断される。ＭＳ　（ＭＨ＋＝４１４）、
ＮＭＲ−Ｄ）、４ＳＯ−ｄ６およびＩＲ−ＣＨ（Ｊ、、
は構造と一致する。

融点２００〜２０５℃。

Ｃ７ＡＨ７２（ＪＮＯ５に対する元素分析結果は次の１
１０りである。

ＣＨＮ 削　轡　１直　：　　　６４．０５　％　　　　７．１
　８チ　　　　３．１１％’１４１Ｇ４ｉ１＋＆　　：
　　　６３．８７％　　　　７．０８％　　　　３．０
６％例　　９０ ２−メチル−１’−［２−ヒドロキシ−３−（４−フル
オロフェノキシ）フロヲル〕スピロ〔２Ｈ−１，４−ペ
ンゾジオキセビン−３（５Ｈ）　４’−ビはリジン〕塩
酸塩 ２−メチルスピロ［２Ｈ−１，４−ペンゾジオキセビン
−３（５）（Ｊ　４’−ビはリジン〕塩酸塩（６，０１
％２２．３ミ’）モル）をその遊離塩基に変換しそして
乾燥する。得られた油を１．２−エポキシ−３−（４−
フルオロフェノキシ）−プロパン４．１＃（２４，５ミ
リモル）と共にトルエン５０．ｍｔに溶解する。混合物
を１８時間加熱還流し、その後ＴＬＣは反応が完了した
ことを示す。溶剤を真空下で除去しそして油状残留物を
エーテルで充填したアルミナカラム１００ｇ上におく。

５０ｒｎｌずつのフラクションを集める。所望の生成物
はフラクション３〜６に見出される。次にこれらのフラ
クションを合する。塩酸塩を沈殿させそして酢酸エチル
／エタノールから再結晶せしめて２−メチル−１’−［
２−ヒドロキシ−３−（４−フルオロフェノキシ）フロ
ビル〕スピロ［２Ｈ−１，４−ペンゾジオキセピン−３
（５Ｈ）　４’−ビはリジン］塩酸塩４．０．９（９，
１ミリモル、４１．ｒ１％）を得る。

この物質はヘキサン／酢酸エチル／メタノール／水酸化
アンモニウム（１０：１０：１：０．１）中におけるシ
リカゲル上のＴＬＣ（Ｒ（＝　ｎ、　５　）およびジク
ロロメタン／メタノール（９：　１　）中におけるシリ
カゲル上のＴｒ、、Ｃ（Ｒｆ＝　０．４　）によって純
粋であると判断される。ＭＳ　（ＭＴ−Ｔ＝４０２１　
、ＮＮＲ（ＣＩｅ　スｌおよびＩ　Ｒ（ＣＩ（ｊ！　ｑ
　）は構造と一致する。％ｊ１点２４０〜２４５℃（分
解）。

Ｃ？　ｓ　１１２６　ＦＮＯＡに対する元素分析結果は
次の＋１１１りである。

言１算値：　　６５．０７チ　６．６９チ　３，２０チ
火験値：　　６２．８３％　６．６１％　３．１３チ例
　　９１ ７−クロロ−２−メチル−１’−（２−ヒドロキシ−３
−フェノキシプロピル）スピロ（２Ｈ−１，４−ベンゾ
ジオキセビン−３（５Ｈ１４／−ビはリジン〕塩酸塩 ７−クロロ−２−メチルスピロ［２Ｈ−１，４−ペンゾ
ジオキセビン−５（５Ｈ）　４’−ビはリジン］塩酸塩
（６，０、ｐ、　１９．７　ミＩＪモル）をその遊離塩
基に変換しそして市ン燥する。油状残留物を１．２−エ
ポキシ−３−フェノキシ−プロパン５．０　ｇ（１９，
７ミリモル）と共にトルエン５０ｍ／に溶解する。混合
物を１８時間加熱還流する。その後、ＴＬＣは反応が完
了していることを示す。溶剤を真空下で除去する。残留
油をエーテルで充填したアルミナカラム１５０９土にお
く。５ｏｔｎｅスつのフラクションを集めぞして所望の
物質は７ラクシヨン４〜９に見出される。次にこれらの
フラクションを合する。塩酸塩を沈殿させそして酢酸エ
チル／エタノールがら和結晶して７−クロロ−２−メチ
ル−１’−（２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロビル
）スピロ［２）（−１，４−ペンゾジオキセビン−３（
５Ｔ（）　４’−ビはリジン〕塩酸塩３．２．？＋７．
０ミリモル、３５．８％）を得る。この物質はヘキザン
／酢酸エチル／メタノール／水酸化アンモニウム（１０
１０：１：０１）中におけるシリカゲル上ヒのＴＬＣ（
Ｒｆ＝０．５　）およびジクロロメタン／メタノール（
９：１）中におけるシリカゲル上のＴＬＣＩＲｆ＝０．
４　）によって純粋であると判断される。ＭＳｌ１４’
Ｈ＝４１８）、ＮＭＲ（ＤＭｓＯ−ｄ６）Ｊ、・よひＩ
　ＲｆｃＦ＋＋１５　）　ｉｊ　Ｍ’ｆ　造（！：　　
’１１　スル。吊用点２６０〜２６２℃（分触）。

Ｃ１５Ｈ２Ｂｃｇｔ、ｒｏ４−　ＨＣ／？に”ｔ’＝Ｊ
するうｉ素分イ１１結果は次の通りである。

計マ目Ｉｉ：６０．７９％　　６．４５チ　　６０８％
実！宍値：　　６０．７８％　６．６０％　３０４％例
　　９２ ７−クロロ−２−メチル−１’−（２−ヒドロキシ−３
−（４−メトキシフェノキシ）プロピル〕スピロ（２Ｈ
−１，４−ペンゾジオキセピン−３（５Ｈ）４′−ピは
リジン〕塩酸塩 ７−クロロ−２−メチルスピロ（２Ｈ−１，４−ペンゾ
ジオキセビン−３（５Ｈ）　４’−ピはリジン〕塩酸塩
（６，Ｇｌｌ、　　１９．７ミｌＪモル）をその遊離塩
基に変換しそして乾燥する。残留物質を１，２−エポキ
シ−３−（４−メトキシフェノキシ）プロパン３．６１
１＜１９．７ミリモル）と共にトルエン５゜−に溶解す
る。１１７１合物を還流温度で１８時間加熱する。その
後ＴＬＣは反応が完了していることを示す。溶剤を真空
下で除去する。残留油をジクロロメタンで充填したアル
ミナカラム１５０＃上におく。７５−ずつのフラクショ
ンを集める。

所望の物質はフラクション２〜９に見出される。

それからこれらのフラクションを合する。’Ｋ　Ｗ塩を
沈殿させそして酢酸エチル／エタノールから再結晶せし
めて７−クロロ−２−メチル−１′−〔２−ヒドロキシ
−３−（４−メトキシフェノキ７）プロピル〕スピロ［
２Ｈ−１，４−ペンゾジオキセビン−３（５）Ｔ）　４
’−ピペリジン］塩酸塩５．５１１（７，２ミリモル、
３６．５チ）を得る。このものはへキサン／酢酸エチル
／メタノール／水酸化アンモニウム（１０１０１：０．
１）中におけるシリカゲル上のＴＬＣ（Ｒｆ＝　０．５
　）およびジクロロメタン／メタノール（９：　１　）
中におけるシリカゲル上のｒＬＣ（Ｒｆ＝ｎ、４　）に
よって純粋であると判断される。ＭＳ　（ＭＨ＝４４８
１、ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、０およびＩ　Ｒ（ＣＪｉ（
Ｊ３　）は構造と一致する。融点２３５〜２４０℃（分
Ｍ）。

Ｃ２４Ｈ３０ＣＪＩ！ＮＯ４・ＨＣＩに対する元素分析
結果は次の通りである。

Ｃ）（Ｎ 計算値：５９．５０％　６．４６％　２．８９％実験値
：　　５９．４９チ　６．５２％　２．７８％例　　９
５ ７−クロロ−２−メチル−１７−［２−ヒドロキシ−３
−（４−フルオロフェノキシ）フロビル〕スピロ［２Ｈ
−１，４−ペンゾジオキセビン−３（５）１）４′−ピ
ペリジン］塩酸塩 ７−クロロ−２−メチルスピロ（２Ｈ−１，４−ペンゾ
ジオキセビン−３＋５Ｈ）　４’−ビベＩ）’）ン〕塩
酸塩（６，０＆、　１９．７　ミリモル）をその遊離塩
基に変換しそして乾燥する。残留物質を１，２−エポキ
シ−３−（４−フルオロフェノキシ）プ０／ξ７３．７
９（１９，７ミＩＪモル）と共にトルエン５０−に溶解
する。混合物を還流温度で１８時間加熱する。その後、
ＴＬＣは反応が完了したことを示す。溶剤を真空下で除
去する。残留物をジクロロメタンで充填したアルミナカ
ラム１５０．？上におく。７５　ｍｅずつのフラクショ
ンを集める。所望の生成物はフラクション２〜８に見出
される。次にこれらのフラクションを合する。

溶剤を除去しそして油状残留物をエーテルに溶解する。

塩酸塩をｒｔ殿させそして酢酸エチル／エタノールから
再結晶して７−クロ０−２−メチル−１’−［２−ヒド
ロキシ−３−（４−フルオロフェノキシ）フロビル〕ス
ピロ（：　２Ｈ−１，４−ペンゾジオキセビン−３（５
Ｈ）　４／−ビはリジン〕塩酸塩３．９．９（８，３ミ
リモル、４２．１チ）を得る。

この物質はヘキザン／酢酸エチル／メタノール／水酸化
アンモニウム（１０：１［］：１：０．１）中における
シリカゲル上のＴＬＣ（Ｒ，−０，５）およびジクロロ
メタン／メタノール（９：１）中におけるシリカゲル上
のＴＬ、Ｃ（Ｒｆ＝０．４　）によって純粋であると判
断される。ＭＳ　（ＭＨ＝４３６）、ＮＭＲ（ＤＭＳＯ
−ａ６）およびｒＲ（ＣＨ（Ｊ５）は構造と一致する。

融点２４５〜２４９℃（分解）。

Ｃ２３Ｈ７ＢＣＩＮＯ４・ＨＣｌに対する元素分析結（
（５は次の通りである。

計算値：　　５Ｂ、４７チ　５．９９％　２．９６％実
験値：　　５ａ５８チ　６．１２％　２．８８％例　　
９４ ７−クロロ−１’−（２−（ｕフェニルメトキシ）エチ
ル〕−２−メチルスピロ（：２Ｈ−１，４−ペンゾジオ
キセビン−５（５ＴＴ）　４’−ピペリジン１１Ｍ酸塩
へミヒドレート ７−クロロ−２−メチルスピロ［２Ｈ−１，４−ペンゾ
ジオキセビン−３＜５Ｈ）　４’−ビＲリジン〕塩酸塩
（６，０、Ｓ’、　１９．７　ミリモル）を炭酸カリウ
ム（粉砕された無水のもの）６．９および２−（ジフェ
ニルメトキシ）エチルフロラ−１＋９４．９．’／（２
［１，０ミリモル）と」１ミに酢酸ｎ−ブチル１００ｍ
ば１濁する。ＴＩＬｎ物を２４時間加熱還ｂりシする。

反応は１’　Ｔ、０によって光子していることが’Ｉｌ
ｌる。混合物をＰ　ｉｒＡ　Ｌそして溶剤を真空蒸発す
る。油状残留・１カをエーテルで光Ｊ’Ｓ　Ｌ、たアル
ミナカラム１５０ｒ１、におく。７５　ｍｅずつのフラ
クションを集めそして所ぐイ′１の′吻′Ｉ′ｆはフラ
クション３〜４に見出される。フラクションをａ′ｌ〜
そして？Ｇ剤を真空下で除去する。残留物をエーテルに
溶解しぞしてエーテルｌ’ｌ：塩（１’、＊素でＩＩＬ
理する。得られた油は酢酸エチルと共にすりつぶしたと
きに結晶化する。酸１１’ｌ！エチル／エタノールから
数回結晶化せしめて７−クロロ−１’−（２−（ジフェ
ニルメトキシ）エチル〕−２−メチルスピロ（２１１−
１，４−ペンゾジオキセビン−５（５Ｈ）　４’−ビは
リジン〕Ｊ原自λｊＡＡヘミヒじレート２．　ｏ　ｙ　
（五８ミリモル、１９４％）を１ニドも。このものはヘ
キザン／酢酸エチル／メタノール／水酸化アンモニウム
（１０：１０：１：０．１）中におけるシリカゲル」；
のＴ１、ｃ（Ｒｆ−０，６）によっておよびＩＩＰＩＩ
Ｏ（ｗａシｅｒ’５−０１６　／１−Ｂｏｎｄａｐａｋ
　、　　アセトニトリル６５　％　二〇、０５　Ｍ　（
７，１仁、！Ｊ（ｉアンモニウム６５％、流速＝３．０
ｍ＋！／分、ｔＲ＝２．４分、ＩＩＶ検出＝２６５ｎｍ
）に上っで細枠であると１゜断される。ＭＳ　（ＭＨ＋
＝４７８）、ＮＭＲ（ａＤａ１５　）および工Ｒ（ａｎ
ａＪ５）は４Ｍ　ｊ青と一致する。酸鉦点１０９〜１１
６℃。

０２９Ｈ５３０／！２ＮＯ３，５にｘｌｔ−る元素分析
に１〜呆は次の通りである。

計算値：　　６６．５３係　６，５６チ　２．６７％実
験値：　　６６．６１％　６．４９％　２．６２％例　
　９５ ２−メチル−１’−（２−ヒドロキシ−３−（１−す７
トキシ）プロピル〕スピロ［２Ｈ−１，４−ベンゾジオ
キセビン−３（５Ｈ）　４’−ピはリジン〕ｊ−ＪＫ酸
塩へミヒドレート ２−メチルスピロ［２Ｈ１，４−ペンゾジオキセビン−
３（５１＋）　４’−ピペリジン〕塩酸塩（６，Ｏｒ、
２２．３　ミＩＪモル）をその遊離塩基に変換しそして
乾燥する。残留物を１，２−エボキン−３−（１−ナフ
トキシ）プロパン４．７　ｆ　（２２，５ミリモル）と
共にトルエン５０ｄに酵解する。混合物を窒素下で一夜
加熱還流する。ＴＬＣは反応が完了したことを示す。ト
ルエンを真空除去しそして残留物をｒ＋′に少［ａのジ
クロロメタンに溶解する。？１１２合物をジクロロメタ
ンで充填したアルミ六カラム１５０Ｆ、）―におく。７
５　ｍｅずつのフラクションをり（め亡して所望のｌ白
質はフラクション５〜１０に見出される。これらのフラ
クションを合し、乾固しそしてエーテルに俗解する。塩
酸塩をｔｒｉ　Ｊ：没さすそして１１′１ｍエテル／エ
タノールから再結晶ｔ、−（２−メチル−１’−（’：
２−ヒドロキシー３−（１−ナフトキシ）−ゾ１Ｊビル
１スピロ［２Ｈ−１，４−ペンゾジオキセビン−３（５
ｕ）　４’−ビはリジン〕塩酸ノ、′毒へ、ミヒｌ−゛
シ／−ト２．　Ｄ　ｒ　（／１．３ミリモル、１９．１
％）をＩＵる。生成′ｊυけ、−＼キリ°ン／　酸１１
エチル／メタノール／水Ｉ′１２化アンモニウム（１０
：１０：１：０．１）中にお（ＪるンリヵゲルトのＴｔ
、ａ　（Ｒ，＝０．５　）によっておよびＩＴＴ’Ｔ＋
Ｏ（ｊ７ａｔｏＩ’１．１−［ＪＩ　ＦＩ　Ｉｔ　−Ｂ
ｏｎｄａｐａｋ　、アセトニトリルＬ−５［１％／　［
＋、ｆ１５＋、＋拘１１′嚢酸アンモニウム５８％、流
速”　３．　ｎ　ｖｒε／づ］、ｔＲ＝２．５分、ＵＶ
１ｉ？、出＝２６５ｎｍ）にょっｃ＃・ｉ１枠であると
刊１（）１される。ｈａｓ　（ｕｒｎ＋＝　４３４　）
　、ｎｙ、ｕｔ　（ｒｎ、＋ｓ。

−ｄ６）およびＩＨ（Ｋｌｌｒ）け４’ｌｌ造と一致す
る。１６に点１９２〜１９７℃。

０２ｚ１１ｇ５（ｌＪｔ４ｏ４５に対する元系５〕析Ｌ
’ｉ果１１次ノ１ｌｌｌりでちる。

ａ　　　　　　　　　　ＨＮ ｆｎ　１ｍりｆ１α：　　６７．６９％　　６．９６％
　　２．９２係メ！心・１ｌｌｔｃ：　　６７．７５チ
　　６．９４係　　２．８３チ９６ ツークロロ−２−メチル−１’−（２−ヒドロキシ−３
−（１−−７−フトキシ）プロノξン〕スピロ［２１１
−１，４−×ンゾジオギセビンー３　（５Ｈ）　４ｔ　
−ピペリジン］　、ｌＡｉ　ｆ１７塩へミヒドし／−ド
アークロロ−２−メチルスピロ（２Ｔｌ　−１，４−ペ
ンゾジオギ士ビン−５（５１０４／−ビＡ　ＩＪ　、）
　７　］ｊＭ酸ＪＡＫ　（６，０？、　　１９．７ミリ
モル）をその遊＾（ｌ塩基に変換【７ぞして乾燥する。

この４　ＦＩｌｔ　ｉＭ基を１，２−エボギン−３−（
１−ナフトキシ）−プロパン４．２　Ｆ　（１９，７ミ
リモル）と共にトルエン５０ｍ１に’ｈｌ解する。γＩ
Ｌ頷物螢窒素下素工夜加熱還流する。ＴＩ、Ｏは反ｌｂ
が完了していることを示す。

４ダ剤を真空下で除去する。残留物をジクロロメタンで
充」（（シたアルミナヵラノ、１５０ｒ、ｌ：ｔこおく
。７５ｍ１ずつの７ラクシヨンを集めぞして所望の物質
＆、１フラクション５〜１２にＳｌ、　出される。

これらのフラクションを合しそして真空下でＰＬ固する
。残留物をエーテルに１に　Ｉ：ｔしぞして塩酸塩を沈
殿させる。酊ｒ９エチル／エタノールから再結晶させて
７−クロロ−２−メチル−１’−（２−ヒドロキシ−３
−（１−ナフトキ７）−ゾロビル〕スピロ（２Ｈ−１，
４−ベン７”）　Ａキセビン−３（５）１）　４’−ピ
ペリレフ３石醸ｊ１＾ヘミヒドレー）１．２ｒをｊｉる
。このものはヘキサン／酢酸エチル／メタノール／水酸
化アンモニウム（１，０：１０：１：０．１）中におけ
るＴｔ、ａＨｆ＝ｎ５）によっておよびＨＰＩ＋Ｏ（Ｗ
ａｔｅｒ’５−０１ｔ３　Ｉｔ−＋３ｏｎｄａｐａｋ　
、アセトニトリル５０％／　０．０５１！　４ｆ４１；
シｒ疫アンモニウム５０％、流速＝　３．　Ｏｍ２１分
、ｔＲ＝ｉ６分、ｔｒｖ　（、Ｑ出＝４６８）によって
純粋であみと１０断される。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）
および工Ｒ（ＯＨＯム）は淘造と一致する。

融点１９０〜１９５℃（分解）。

０２７１（３２Ｃ／２ＮＯ４，５に対する元素分析結果
は次のＪＩｆｌ抄である。

Ｂ１゛３γ値：　６五１５％　６．２９％　２，７３％
実鯨値：　６五１６％　６．３１％　２．６４チ￥ＡＪ
９７ ４−ヒドロキシ−１−メチル−４−（１，３−ジチアン
−２−−ｆル）ピペリジン １．５−ジチアン（１２，Ｃ１，０，１モル、昇華した
もの）を乾ｔ’Ｄ　ＴＨＩ’　５００　ｍｌに溶解しそ
して一３０℃に玲１．１１する。ｎ−ブチルリチウム（
ヘキサン中の２．５　Ｍ　ｍ？ｉ！　４３．５ｍ１１０
．１モル）を温度を一２０℃以下に保持するような速度
で冷却ｆｉｌ液に加える。金属化を一２０℃で５時間実
／＋１１シ、ｎ−メチル−４−ピペリド／（１２，３η
ｉ／、１１．３　ｆ、　０．１モル）を−Ｌｒで加えそ
して一２０℃に２時間Ｉ’ｄ持する。反応フラスコをド
ライブイス（−６０て〕）中に充填しそｌ〜て一夜徐々
に２０℃に加１！１，１−Ｌ’　Ｕめる。

γ１？、臼・吻をｆｉｉｉ　１１１水性堪化アンモニウ
ム６０昨＋ｔ　−’Ｃ冷却する。析出した水１生＋Ｕを
集め、飽和塩水でうすめそしてクロロホルムでｅ（回抽
出する。すべての有機相を仔し、炭酸カリウム−１，で
乾１：１：　ｔ、、濾過しぞして真空乾固する。残留（
白をエーテルにｍ解し、それから結晶を沈’ｉ”ＬＦ、
さするう固（・ドを濾過し、エーテルでｎ回洗浄し−ぞ
して５０箋二で真空乾燥する。

反応は４−ヒドロキシ−１−メチル−４−（１，３−ジ
チアン−２−イル）ビ×リジン１５．５　ｒ　＜６６．
５ミリモル、６６．５％）　　を力える。このもσ）＆
１ジクロロメタン／メタノール（９：１）中にｂｉＪ乙
シクシリカゲルのＴｒ、ａ　（Ｒｆ＝＝　ｏ、　３）お
よびヘキーリン／Ｉｎ　ｒｔｌエチル／メタノール／水
酸化アンモニウム（１ｏ：１ｏ：１：ｏ、１）中におけ
るシリ〃ゲル上のＴＬＯ（Ｒ，−Ｏｊ　）によって純粋
であると判断される。ＭＳ（ｃｉλ＋＝２３３）、ＮＭ
Ｒ（ＯＴ）Ｏむ）およびＩＲ（ａＨａｔ５）け（１゛り
ｆ４と一致する。融点１１５〜１２０℃。

０１０Ｈ１９ＮＯ８２に対する元素分析結果は次の通り
である。

０　　　　　　　　　　１１　　　　　　　　　　Ｎｎ
目１１直　：　　　５１．４５％　　　　＆２２％　　
　　＆００％実駐値：　　５１．７７係　８．１３％　
５．９８％例　　９８ ４−（２−フルオロフェニルメトキシ）−ｊ−メチル−
４−（１，３−ジチアン−２−イル）−ビはリジン塩酸
塩 ４−ヒドロキシ−１−メチル−４−（１，５−ジチアン
−２−イル）−ピペリジ７＜１９７．９ｆ。

０．８５ミリモル）を乾燥ＤＭＦ１６００ゴに溶Ｍ　Ｉ
、そしてイ８（素で５℃に冷却する。￥ｔ１、’Ａ　Ｄ
ＭＦ’　４００　ｍｅ　ＱＣ的解したカリウムｔ−ブト
キシド（１０（Ｈ’、　０．１３９モル）を、温度を１
０℃以下に程ｊ、’ｔニーｆるよりｌ速度で−Ｆ記溶液
に加える。カリウムアル１ギシド形成の進行中に、沈殿
が形成Ｉ−る。混合物を一２５℃に冷ノ４１する。反応
温度を−２［１℃以下に保持しなから２−フルオロベン
シルクロラーｆ　ｌ・゛（１０ｉ、ｏ　ｍｌ）　１２２
．８り、０．８５モル）をｆｌｌ　、ＩＪＩＩする。

ベンジルクロライドの添加完了後に、γ１７．ａ物を５
℃に１１１１温する。混合物を４時間反１１へ亡しに′
）ｆ：してその後ＴＬＯによって反応が′；ｂ了したご
゛とが判る。反応γＩＩ、合物を等客用の氷／水によっ
て冷却しそしてエーテルで抽出する。エーテル抽出液を
合し、炭酸カリウム上で化４ニア：　ｔ、　ｔ−して１
戸１′Ａする。ＤＩ剤を真空下で除去する。残留゛１′
１をエタ／　−ル／　ニー　ｆ　ル（１：　３　）に（
ｉ汀１’ｒＪ’　Ｚ＋。ＪＸＸ　ｆ’ｉｋ　ＪＡＷをン
ｔＬ　Ｏｌｌ【ｄＩｃ　１．ｉＪ、化／に素を１「ｌず
こＪ：番こよ−，）　−ｒ　Ｉｌ’＋　Ｉｉ’−’、　
１７Ｚ）。３Ｍを−イ：ｅ結晶化せしめて融点１１０〜
１１５℃の生成物７５．４　？　Ｉ　１９９．７ミリモ
ル、２五５チ）を１（する。この物゛ばのも、（ｆ」５
．Ｏｆｔ′ｉ、酢酸エチル／エタノールから再結晶化後
、融点２０７〜２１１℃（分解）をイｒする化合物２．
３７を与える。酸剤を母継゛ρ・ら除去する。残留物を
酢酸エチル／エタノールから再結晶せしめて４−（２−
フルオロフェニルメトキシ）−１−メチル−４−（１，
３−ジチアノー２−イル）−ビはリジン塩酸塩の２　ツ
ノＩＩ／ｊ！！ＩＪ＋３９．５　ｒ　（ＨＩ４．１　ミ
リモル、１２．３％）を得る。このものはジクロロメタ
ン／メタノール／水酸（しアンモニウム（１０：１０：
２：０．１）中におけるクリ力ゲル上のＴＬＣ（ｎ、＝
０．４　）によって遥引枠でちるとγ旧ｉＪ１される。

ｔ」点２０７〜２１１℃（分解）。高１．−よび低１．
劃点物゛ｔｔ　ｒ口ｊｔ造と一致するスペクトルしＭＳ
（闘”　３４２　）　、ｆＪＭＲ（ＤＬＩＳＯ−ｄ６）
、Ｉ　ｕ　（ＯＩＩＣＩ？５）　）　ｆ、１与エフ１゜
０１７Ｈ２５ＦＯＪＮＯ８２・Ｈｏｇに対する兄素分析
結果を１次の通りでちる。

計重ｌ値：　　５４．０１％　６．６８頭　３．７０％
実馳値：　　５３．９８係　６．６７％　３．５８％例
　　９９ ４−（２−フルオロフェニルメトキシ）−１−メチル−
４−オキソメチルビ−ミリジン４−（２−フルオロフェ
ニルメトキン）−１−メチル−４−（１，３−ジチアン
−２−イル）ビはリジン塩酸Ｊ−１愼（ｓ７ｚ、５Ｆ）
をその遊離Ｊ１儀基に変換しそして乾燥する。この遊１
；ｆｆ塩基をテ）・ラヒドロフラン（５０ｄ）にｌＩＶ
汀Ｊしそ１７て水（５Ｔｎｅ　）を加えて化ａ物を完全
に浴１’ｉｒする。赤１１：’ｐ　Ｉｆ化水銀＜８．６
ｆｔ、　５９．７ミリモル）を浴液に加え乙。

複合（ドを形成した後、エーテル中のＴ３Ｆ’５の浴液
（３２，３ｒ＋ｇ、　３９．７ミリモル）を費素工で皇
、柱雇洞液１高加しそして反応をＴ’ＬＯによってＴｊ
Ｈｎ３するようにして完了させる。反応混α物をへ１・
ｌ’Ｆ　１ｉｌ−のエーテルでうすめそしてＰ３１３す
る。い液をｒｔｉ　’ｆｉｌ炭酸カリウムで処理して沈
シツ全形成させる。？Ｉｉ：　ｒ’３’物を酢酸エチル
で抽出しそし７て酢ｒｔｔエチル抽出液を飽和塩水で洗
浄する。〆Ｉｆ’；　ｒｐ　した抽出液を無水の炭１・
１２カリ１ｊツム−１；で乾燥し、１戸ｉ１Ｑ　シそｔ
２て乾固する。残留物をエーテルに溶ｎ了しそしてＪＪ
Ｘ　ｌ＆Ｊ、ｌｊＡを沈殿さ亡る。イ））られた！１：
２１　’ｔ’ｊを１（（〜ＩＮ’ｒ酸エチ４／エタノー
ルＶ′Ｃｎ’ｌ　Ｍ　’Ｌ、　、それから物質を結晶化
させる。ｔｊ’　ｊ６’４そしてＰｌ「酸エチルおよび
エーテルによるｒ１〜１汀Ｉｆ佑、生］戊′１勿を風乾
して４−（２−フルオロフエニｌトメトキシ）−１−メ
チル−４−オキソノチルビばリジン１．５　ｆ！　（４
，５ミリモル、３６．９’第）をｒｌる。）ＢｉＲ＆ｉ
：　＋１′ｌＪ造と−、１（する。ム５゛：１点１６４
〜１６７℃。

０１４Ｉ］１９ＦＣ４ＮＯ２に対する元Ｚ＜　５３・析
結果１１次Ｊ）ノｊｉｌりである。

計訂値：　　５８．４５％　６．６７％　４．８６％実
験値：　　５７．６４％　６．７０％　４．７３％例１
００ ４−（２−フルオロフエ、＝ルメトキシ）−４−ヒドロ
キシメチル−１−メチルビはリジン４−（２−フルオロ
フェニルメトキシ）−１−メチル−４−オキソメチルビ
ペリジ７（３７，７？、１５０ミリモル）を水４００　
ｍｌ　ＶＣ’ｐイ濁する。エタノール（２１０ｒｙｅ　
）を加えて油を溶解する。混合物を窒素下で硼水素化す
）　ＩＪウム（０，１５モル）と共に−ｙ↑θ）１゛す
る。残留硼水素化ナトリウムを１０優ｊ、（に酸２５ｎ
Ｌｔで分ｈγする。１５分清拌した後、混合物を濾過し
、飽和炭【霞カリウムと合しそしてエーテルで抽出する
。エーテル抽出液を合し、炭酸カリウム上で乾燥しそし
て１戸遇する。揮発比物質を真空下で除去する。残留物
をシクロヘキサンから再結晶１〜て４−（２−フルオロ
フェニルメトキシ）−４−ヒドロキシメチル−１−メチ
ルビはリジン３１．６ｒ（１１３モル、８６．７％）を
１する。このものはジクロロメタン／メタノール（９：
１）中におけるシリカゲル上のＴＬＯ（Ｒ，＝［１，２
）およびヘキサン／酢酸エチル／メタノール／水酸化ア
ンモニウム（１０：１０：２：［］、１）中におけるＴ
Ｉ、Ｏ（Ｒ，＝０．１　）によって純粋＋ であると判断される。）、慴（ＭＨ＝２５４）、ＮＭＲ
（ＣＤＣｌｓ）およびＩＲ（ａ■＋ｃ１５）は構造と一
致する。

１独点１０４〜１０８℃。

０１４１（２０ＦＩＪＯ２に対Ｊ−る元素分析結果は次
の通りである。

＋７１−　ＴＩ値：　　６６．３７％　７．９７％　５
．５５係実ＩＶ！値：　　６６．３７％　７．８８％　
５．５８チ例１０１ スピロ［２Ｈ−１，４−ペンゾジＡギヒビン−３（５１
１）　４’−ピペリジン）　ＪＭ酸塩 ４−　（２−フルオロフェニル）メトギン−４−ヒドロ
キシメチル−１−メチルビ−２り已〉ン（３０，８Ｆ、
０．４２２モル）を９木下でＪＨＨ，ｒ、水のテｌラヒ
ドロフラン５１１０　ｍｌにｆ６　Ｖ’Ｆする。カリウ
ムｔ−ブトギフト（１５ｒ）を清拌ｈ′Ｉ液に柚えＬし
て反応が実″ｃｊ的に完了するまでＪＪＩＩ熱還流する
。

反応混合＋ｌｌ／Ｉを冷却しそして飽Ａｉｌ炭酸カリウ
ム（１００ｕｖｇ）で冷却しそして水１・を層をエーテ
ルで抽出する。有機ハ・１を無水の炭１１；タカリウム
上で乾燥し、ｆ濾過しそして溶剤を除去する。残’ｖ’
ｉ　’ｌ’！Ｉをインソロパノール／エーテルｒ？？液
にｍ月了しｔして塩ｔ（：　、１．獄を沈殿させる。固
体４・１耳酸エアル／エタノ・−ルから再結晶してスピ
ロ（２１Ｊ−１，４−ヘンソ゛ジオギセＬビ゛ンー３　
（５Ｈ）　４’　−１二′パリーンＺ／１　ｊｉｒ酸５
：ａ　２５．１　？　（８５，７ミリモル、７０．３　
％　）を？移ル。

ｊ独点２３Ｂ〜２Ｊ１０℃。

ラド 第１頁の続き ｌネ発　明　者　ロバート・ジェイ・チェリルアメリカ
合衆国ニューシャーシ ー州（０８８７６）サンセット・コ スースストリート８０

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 八４ 〔式中、ｍは０．１または２であり、 ｎはＯまたば１であシ、 Ｒ１は＋ａｌ　　Ｃ１〜Ｃ５の分枝鎖状または直鎖状ア
   ルキル基、 （ｂ）　　末端置換さｎた０１〜Ｃ５の分枝鎖状または
   ｒｌＩ鎖状鎖状及アルキル基たは末端１ｄ換さ扛たＣ２
   〜Ｃ５の分枝鎖状または直鎖状アルケニル基、または末
   端置換さｎたＣ４のアルキニル基（ここで前記末９ｓｆ
   １を換分はから成る群よシ独立的に選択される１個また
   は２個の置換分である）、 ｎ甘 （ｉｔ　　（−３−（ＯＨ２）２−Ｒ１ｏｌＣ２のアル
   キレン基、 （ｍ）　　０３〜Ｃ５の環式アルキル基、　−ＯＨ、−
   ＯＮ。 から成る群より選択される置換分にょシ末端置換ざｎた
   Ｃ１〜Ｃ３の分枝鎖状または直鎖状アルキレン基、 讐 （１）ｌ　　−０ＮＲ１２Ｒ，。 ？ （ｃｔｌ　　−Ｃ−Ｒ８ であり、 Ｒ２は、ｎ−Ｑである場合には水素、ｎ＝１である場合
   には水素または０１〜ｃ３の直鎖状アルキル基であシ、 Ｒ３は水素丑たはＣ１〜Ｃ３の直鎖状アルキル基であり
   、 Ｒ４は水素または自〜ｃ３の直鎖状アルキル基であシ、 Ｒ５０分（１ぞルぞｎ、Ｑ”および（ｒがら成る群より
   独立的に選択さｎｌ アルキル、−ＯＮ　、　−０−Ｒ，Ｓ　、−８Ｒ７、−
   ８Ｏ５Ｒ７、−０−Ｒ８、−ＮＨ００Ｒ８、−８０２Ｒ
   ９−ｊたけ一８０ＲｐＴあシー Ｒ６は水素またはＣ１〜Ｃ６の直鎖状アルキル基であシ
   、 Ｒ７は水素またはＣ１〜ｃ６の直鎖状アルキル基であり
   、 Ｒ８はＣ１〜Ｃ６の分枝鎖状または直鎖状アルキル基で
   あシ、 Ｒ９１ｊ：０１〜Ｃ６の直鎖状アルキルであり、ただし
   ｍ−２の場合は、Ｘ置排分はＸがａｔ。 Ｆ、Ｂｒ、工、Ｃ１〜Ｃ６の分枝鎖状または直鎖状アル
   キルまたは一〇−Ｒ６から成る群よシ選択さｎる場合に
   のみ同一であることができ、 Ｙおよび２は同一かまたは異なりそして■、Ｃ６％Ｆ　
   ％Ｂｒ　％工、−ＮＯ２、−０Ｆ５　、ｃｌ−Ｃ４の直
   鎖状アルキル、０１〜Ｃ４の直鎖状アルキルを含ｉする
   アルコキシ、アシルまたは−ＮＨ２からＲ１２およびＲ
   １３は同一かまたは異なりそして水Ｘ　、　、メチルお
   よびエチルから成る群よ）独立的に選択さｎる〕 の化合物、およびその薬学的に許容し得る塩および光学
   異性体および幾何異性体。 ２）Ｒ１ｉｊシクロヘキシル、ｐ−フルオロフェニル、
   ビス−フェニルまタハヒスーｐ−フルオロフェニル基に
   より末端歓換きｆｔたＣ４またはＣ５の分枝鎖状またｉ
   ｌ：直鎖状のアルキルまたはＲ２％Ｒ５およびＲ４Ｖ１
   水累および一０Ｈ５から独立的に選択さｎ。 ＸはＨ％　ＣＬ　％　Ｆ　％　Ｂｒ　％　工％　−ＮＯ
   ２％−”Ｈ３’ｊたは♀ −ｃ−ｃＨ３であり、 Ｒ６、Ｙおよび２は前述の意味を有し、ｍは０．１捷た
   は２であシ、 ｎば０または１であり、 ただしＪｎ　−２の場合にはＸ置艮分はＸがＨｌＯＺ　
   ％　Ｆ　％　Ｂｒ　ｓ　Ｉ　ｔ−ＣＨ３および−００Ｈ
   ３から成る群よシ」′ｉり択さｎる場合にのみ同一であ
   ることができる、 特許請求の範囲第１項に記載す式■の化合物およびその
   薬学的に許容し得る加および光学異伯三体および幾（ｉ
   ｊ異性体。 ６）Ｒ１はＣ１〜Ｃ５の分枝鎖状また＆ｊ：直鎖状アル
   キル、−Ｑ−により末端置做さｎたＣ２のアルキレン基
   、０３〜Ｃ５の床式アルキル基、−ＱＨ、−ＯＮ　。 −）ｉＲｌ　２１Ｒ１５〜 から成る群よシ選択さｎる直換分により末端置挨さ７′
   したＣ１〜Ｃ３の分枝鎖状または直鎖状アルキレン基で
   あるか、または Ｒ，２ｉ−よびＲ１３は同一かまたは異なり、そして水
   素、メチルおよびエチルから成る群よりぎ１（シ立的ｌ
   ／ｃ選択さｒＬｈ Ｒ７は水素、Ｃ４，Ｆ％ＢｒｔｆＣ，は工であり、Ｙお
   よびＺは同一かまたは異なシ、そしてＨ，Ｏ／、％Ｆ、
   Ｂｒｘ工、−ＮＯ２、−０Ｆ５　％　０１（４の直鎖状
   アルキル、ｑ〜Ｃ４の直鎖状アルキルを含有するアトコ
   キシ、アシルまたは−ＮＨ２から成る群よシ独立的に選
   択ざｎ、 Ｒ２％Ｒ５およびハは水素およびメチルから独立ぎりに
   献択さｎ。 Ｘ　（ｒ’：ｉ　ＣＬ　％Ｆ　％Ｂｒ　ｈ工、　−ＮＯ
   ２、−０Ｈ３まｆｃは−ＯＣ’Ｈ。 であρ、 ｍは０．１または２であシ、 ｎσ０または１であシ、 ただしｍ＝Ｑの場合にはＸ置換分はＸがａｔ。 ’　ｓ　Ｂｒ　＊　Ｉ　５−ＯＴ１３および−ｏｃａ３
   から成る群よりＲＦさｎる場合にのみ同一であることが
   できる 特許請求の範囲第１項に記載の式Ｉの化合物およびその
   薬学的に許容し得る塙および光学異性体および幾伺異性
   体。 ４）Ｒ２およびＲ４は水素であり、ｎは１であり、Ｆ でおる、特許請求の範囲第１項に記載の式Ｉの化合物。 ５）Ｒ４は水素であシ、ｎは１であり、ｍは１であυ、
   そしてＲ１はペンチル、フェニルエチルシアノメチル、
   シアノエチル、ヒドロキシエチル、アミノエチル、アミ
   ノプロピル、シクロプロピルメチル、ｐ−ニトロフェニ
   ルエチル、ｐ−アミノフェニルエチルまたは２−Ｎ、Ｎ
   −ジメチルアミノエチル基、あるいはグアニジノＩｆｃ
   は−Ｕによシ末端証換されたエチレン基、または 〇 一８０Ｆ基にょシ末端置換さｎン【直鎖状プロ？ ピレン基、または−ＯＮ％または一〇−ＮＨＯＨ３、ま
   すＨ たは−〇−００１３であ’）ｓＲ５はＨ’ｔ　ｆｃ　Ｉ
   ｔｌ　−ＯＨｇ　テ；ｈ９、ＸはＨ，ＯＬ％ＦまたはＢ
   ｒである、特許請求の範囲第１項に記載の式■の化合物
   およびその薬学的に許容し得る頃および光学異性体およ
   び幾何異性体。 ６）式 〔式中、 ｍはｏ、ｉまたは２であり、 ｎは０または１であり、 Ｒ１は（ａｔ　　０１−０５の分枝鎖状または直鎖状ア
   ルキル基、 （ｂｌ　　末端１１）さ２’したＣ１〜Ｃ５の分枝鎖状
   または直鎖状アルキル基、または末端置換さｎたＣ２〜
   Ｃ５の分枝細状または直鎖状アルケニル基、または末端
   置換さｎたＣ４のアルキから成る群より独立的に選択さ
   ｎる１個または２個の置換分である）、 ♀Ｈ Ｒ５ （１）　　＋ｇ−（ｃａ２）２−Ｒｌｏ）Ｃ２のアルキ
   レン基、 （ｍＪ０３〜Ｃ５の環式アルキＡ−ｉ　、　−ＯＨｓ　
   −ＯＮ　ｓから成る群より選択さｎる置換分によシ末端
   置換さｔＬＩ’ｃｃ１〜Ｃ３の分枝鎖状または直鎖状ア
   ルキレン基、 （ｎ、ｌ　　−Ｃ！Ｎ 門 （ｏｌ　　−０−ＯＲＢ （ｐｌ　　−ＣＮＲ１２Ｒ１５ （ｑｌ　　−Ｃ−Ｒ８ であり、 Ｈ２！／′ｉｎ　−０である場合には水素、ｎ−１であ
   る場合には水素または０１〜Ｃ３のぼ鎖状アルギル基で
   あり、 Ｒ３は水素またはＣ１〜Ｃ３の直鎖状アルキル基であり
   、 Ｒ４は水素または０１〜Ｃ３の直鎖状アルキル基でる朴
   より独立的に２沢さ扛、 ＸはＣ１，、Ｆ　、　Ｂｒ、　Ｉ　、−ｈ０２、−Ｃ１
   ０、−ＮＲ６Ｒ７、♀ −０−ＮＲ６Ｒ７、０１〜Ｃ６の分枝鎖状または直鎖状
   アルキル、　−ＣＮ　、　−ｏ−ｔｈ、６　、−８Ｒ７
   、−８Ｏ５Ｒ７、−Ｃ−Ｒ８、−ＮＨＯＯＲ９、−８１
   ）２Ｒ９または一８ＯＲ９であ夛ｔ Ｒ６は水素またはＣ１く６の直鎖状アルキル基で６９、 Ｒ７は水素または０１〜Ｃ６の直鎖状アルキル基であυ
   、 ＲＢｔｒｊ：、　０１〜Ｃ６の分枝鎖状−りたは直鎖状
   アルキル基であり、 Ｒ９は自〜Ｃ６の直鎖状アルキルであシ、ただしｍ−２
   の場０け、Ｘ虹換分はＸがａｔ。 ７％　Ｂｒ　、工、Ｃ１〜Ｃ６の分枝鎖状または直鎖状
   アルキルまたは一〇−Ｒ６から成る群より選択さｎる。 場合にのみ同一であることができ、Ｙおよび２は同一か
   」たは異なりそしてＨ１Ｏ４％Ｆ％Ｂｒ、■、−ＮＯ２
   、−０Ｆ３　、　Ｃｊ１シ４の直鎖状アルキル、０１−
   ０４の直鎖状アルキルを含有スるアルコキシ、アシルま
   たは−ＮＨ２から成る群よシ独立的に選択さｎｌ Ｒ１２およびＲ１５は同一か丑たは異なシそして水素、
   メチルおよびエチルから成る群よシ独立的に選択される
   〕 の化合物、しよびその薬学的に許容し得る塩および光学
   異性体および幾何異性体の製造方法であって、 ａ）式 ％式％ （式中ＨＡＬ　ｔｊ　ｊ−富索または弗素であり、Ｒは
   水素、メチル、アシルまたはベンジルでおり、またＲ５
   、Ｒ４、Ｘ％　ｍおよびｎは前述の意味を■する）の化
   Ｕ物を塩基および溶媒の存在下に室温ないし還流温度の
   温度で環化して、式（式中Ｒ，Ｒ５、Ｒ４、Ｘあ・よび
   ｒｎ　：Ｌ−よびｎは前述の、て♀味を弔する）の化合
   物となし、ｂ）所望により、Ｒがメチルまたはベンジル
   である式ｉ１１の化合物をクロロ犠改アルキルと反応さ
   せた後塩基で加水分解するか、または式■の化合物中の
   ベンジル基全接触還元により除去することによシＲが水
   素である弐■の化合物に変え、あるいは Ｃ）所望により、Ｒがアシルである前記式の化合物を加
   水分解してＲが水素である式■の化合物とし、そして ｄ）　　Ｒが水素である式Ｉ１１の化合物に、そのビベ
   リンン窒素全１．２換アルキル−、アルケニル−または
   アルキニルハライドまたはスルホネートエステルでアル
   千ル化することによシ置換分Ｒ１を尋人し、 θ）所望によシ、Ｒｊが式 （式中Ｙは前述の意味を有する）の基である式Ｉの化合
   物を加水分解してＲ１が式 である式Ｉの化合物を形成し、 ｆ）　Ｒ１が式 （式中Ｙは前述の意味を有する）の基である式Ｉの化合
   物全還元してＲ１が式 Ｊｋｉ の基である式■の化合物とし、 ｇ）所望により１％Ｒ１が式 （式中Ｙは前述の意味を有する）の基である化合物を水
   銀化ナトリウムを用いて陰イオン全形成し次いで相当す
   るアリールハライドと反応させることによりＲ１が式 （式中Ｙおよび２は前述の意味ヲ有する）のエーテル含
   イ１置換分である式Ｉの化合物に変え− そして所望により既知の方法によシその薬学的に許容し
   得る［１−製造することより成る、前記式（ｌｌの化合
   物およびその東学的に許容し得る塩および光学異性体お
   よび幾何異性体の製造方法。 ７）Ｒ２およびＲ４が水素であり、ｎが１であり、ｍが
   １であシ、そしてＲ１が である式Ｉの化合物を製造することより成る特許請求の
   範囲第６川に記載の方法。 ８）Ｒ４が水素であシ、ｎが１であり、ｍが１で６　リ
   ％　Ｒ１がはメチル、フェニルエチル、シアノメチル、
   シアノエチル、ヒドロキシエチル、アミノエチル、アミ
   ノプロピル、シクロプロピルメチル、ｐ−ニトロフェニ
   ルエチル、ｐ−アミノフェニルエチルまたは２−　Ｎ、
   Ｎ−ジメチルアミノエチル基、あるいはグアニジノは−
   Ｃ１（５であり、ＸがＨ％　Ｏｔｂ　Ｆ　’にたはＢｒ
   である式ｌの化合物およびその薬学的に許容し得る塩を
   製造することから成る特許Ｓｉｋ求の範囲第６項に記載
   の方法。 ９）特許言ｊｉ求の範囲第１項に記載の式Ｉの化合物お
   よび／またはその薬学的に許容し得る酸付加塩を７シ「
   望によシ薬字的に許６し得る担体および／′！！−たは
   安定化剤と混合しまたは組合わせて治療に用いるのに適
   した剤型とすることを特徴とする医薬のケコ造方法。 １０）特許請求の範囲第１項ｌ／ｉＬ記載の式Ｉの化合
   物および／またはその薬学的に許容し優る酸付加塩を有
   効量含有する薬学的組成物。 １１）医薬として用いるための特許＾１１求の範囲第１
   項に記載の化合物。