HU191874B - Process for producing spiro/2h-1,4-benzodioxepine-3/5h/, 4-comma above-piperidine/ compounds - Google Patents

Description

nyomás előfordulhat anélkül, hogy más tünetek is jelentkeznének, a klinikai manifesztálódás általában a vérnyomás huzamosabb ideje tartó emelkedett szintje után jelentkezik. A magas vérnyomás kísérő tünetei például fej5 fájás, szédülés, orrvérzés, erőkifejtéskor fellépő légszomj, a szívműködés elégtelensége vagy szívroham. Mivel ezek a másodlagos hatások életveszélyes állapotot jelenthetnek, kívánatos a vérnyomásnak a nonnál szinthez közeli értékre való csökkentése és ezen a szinten való tartása.

Az emelkedett vérnyomás csökkentésére a vérnyomáscsökkentő szerek egész sora ismert. E szerek fejlődése lényeges haladást jelent a modern gyógyászatban. Továbbra is komoly erőfeszítések folynak újtípusú vérnyomáscsökkentő szerek kifejlesztésére, és változatlanul igény van új gyógyszerekre.

Továbbá, a gyógyszerek alkalmazásának egyik legfontosabb és egyik fő célja a fájdalomcsillapítás. Új analgetikus hatású gyógyszerek kifejlesztésére is törekszenek és ilyen gyógyszerekre igény is van.

A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek, gyógyászati célra alkalmas sóik, optikai és geometriai izomerjeik vérnyomáscsökkentő és analgctikns hatásúak. Az (I) általános képletben Ri jelentése 1—5 szénatomos egyenes vagy elágazó25 láncú alkilcsoport; láncvégen helyettesített 1 -5 szénatomos egyenes- vagy elágazóláncú alkilcsoport vagy láncvégen helyettesített 2-5 szénatomos egyenes- vagy elágazóláncú alkenilcsoport, ahol a láncvégen egy vagy két (23) általános képletű cso30 port vagy ciklohexilcsoport helyettesítő van;

(24) általános képletű csoport;

(56) általános képletű csoport;

(26) általános képletű csoport;

(29) általános képletű csoport;

1-3 szénatomos egyenes- vagy elágazóláncú alkilcsoport, amely a kincvégcn 3-5 szénatomos cikloalkilcsoportct, hidroxilcsoportot, cianocsoportot, -NR,₂R,3 általános képletű csoportot, (33), (35),(36), (39) képletű csoportot vagy (34), (38) vagy (40) általános képletű csoportot tartalmaz he( 56 ) lyettesítőként;

cianocsoport;

kítják és kívánt esetben bármely kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászati célra alkalmas sóvá alakíta- 45 ® _nalc —C—OR₈ általános képletű csoport;

A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű 50 spiro [2H-1,4-benzodioxepin-3(5H),4’-piperidinJ-vegyületek előállítására. Ezek a vegyületek emlősök kezelésében vérnyomáscsökkentő szerként és analgetikumként használhatók.

A magas vérnyomás emlősöknél számos egyéb rend- 55 ellenesség, például vesebetegségek, mellékvese-rendellenességek és terhességi toxémia kísérője lehet. A legtöbb magas vérnyomásban szenvedő betegnél azonban nem lelhető fel primer rendellenesség, és állapotukat esszenciális hipertóniaként tartják számon.

Magas vérnyomásban szenvedő betegeken végzett ellenőrzött vizsgálatok során azt találták, hogy ezeket a betegeket gyakrabban érik agyi és más kardiovaszkuláris megbetegedések, mint azokat, akiknek vérnyomását gyógyszeresen lecsökkentették. Ezen kívül a magas vér- 55

-CNH-alkil általános képletű csoport, ahol az alkilcsoport 1—2 szénatomos;

O

II

-C-Rg általános képletű acilcsoport;

(41) általános képletű csoport vagy (42) képletű csoport;

az Rj jelentéseinél megadott csoportokban az R₅ jelentése (23) általános képletű csoport;

R₈ jelentése 1-4 szénatomos egyenes- vagy elágazóláncú alkilcsoport;

θθ R₇ jelentése hidrogénatom vagy halogénatom;

R₁₂ és R13 azonosak, jelentésük hidrogénatom vagy 1—2 szénatomos alkilcsoport;

Y és Z azonos, jelentésük hidrogén-, klór-, fluor-, brómvagy jódatom, nitrocsoport, 1-4 szénatomos egyenesláncú alkoxicsoport vagy aminocsoport és

191 874

R₃ jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos egyenesláncú alkilcsoport;

X jelentése klór-, fluor-, bróm- vagy jódatom vagy nitrocsoport;

m értéke 0 vagy 1.

A találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületek közül előnyösek azok, amelyekben Ri jelentése 4 vagy 5 szénatomos egyenes- vagy elágazóláncú alkilcsoport vagy a láncvégen ciklohexil-, ρ-fluor-fenil-, bisz(fenil)- vagy bisz(p-fluorfenil-, bisz(fenil)- vagy bisz(p-fluor-fenil)-csoporttal helyettesített alkenilcsoport vagy acetilcsoport vagy (24), (56), (26), (41), (42) vagy (43) képletű csoport;

R₃ jelentése metilcsoport, vagy hidrogénatom;

X jelentése klór-, fluor-, bróm- vagy jódatom, vagy nitrocsoport;

R₅, Y és Z jelentése az R_x csoportokon belül az előzőekben megadott;

m értéke 0 vagy 1, valamint ezen vegyületek gyógyászati célra alkalmas sói, optikai és geometriai izomerjei.

Különösen előnyösek az (1) általános képletű vegyületek körébe tartozó (I—A) általános képletű vegyületek, melyekben

Rj jelentése (62), (59), (63), (61) vagy (65) képletű csoport;

R₃ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;

X jelentése klór-, fluor- vagy brómatom, valamint ezen vegyületek gyógyászati célra alkalmas sói, optikai és geometriai izomerjei.

Ezen vegyületek azért különösen előnyösek, mert előállításuk viszonylag egyszerű és állatokon végzett laboratóriumi vizsgálatban vérnyomáscsökkentő hatásuk viszonylag nagynak bizonyult.

A találmány segítséget nyújt a vérnyomáscsökkentő és/vagy analgetikus hatású anyagok iránti igény kielégítésére a (II) általános képletű vegyületek, gyógyászati célra alkalmas sóik, optikai és geometriai izomerjeik előállítása révén. A (II) általános képletben

R* jelentése 1-5 szénatomos egyenes- vagy elágazóláncú alkilcsoport, 1 vagy 2 szénatomos, a láncvégen (23) általános képletű csoporttal helyettesített alkilcsoport; 1-3 szénatomos, a láncvégen egy helyettesítővel helyettesített egyenes- vagy elágazóláncú alkilcsoport, ahol a helyettesítő 3-5 szénatomos cikloalkilcsoport, hidroxilcsoport, cianocsoport, —NR*R* általános képletű csoport vagy (33), (35),' (36), (38), (39), (40) vagy (49) képletű csoport lehet, R* lehet még cianocsoport,

NH 0

II II —C-ORIO vagy — CNHR| általános képletű csoport; a csoportokban:

R* és R* azonos, jelentésük hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport;

R* jelentése hidrogén-, klór-, fluor-, bróm- vagy jódatom;

Y és Z azonos, jelentésük hidrogén-, klór-, fluor-, brómvagy jódatom, nitrocsoport; 1—4 szénatomos egyenesláncú alkoxi- vagy aminocsoport;

R₃ jelentése hidrogénatom vagy 1—3 szénatomos egyenesla'ncú alkilcsoport;

m értéke 0 vagy 1;

X jelentése klór-, fluor-, bróm- vagy jódatom vagy nitrocsoport.

A (II) általános képletű vegyületek közül előnyösek azok, amelyekben

R* jelentése 1—5 szénatomos egyenes- vagy elágazóláncú alkilcsoport, olyan 2 szénatomos alkilcsoport, mely a láncvégen (23) általános képletű csoporttal helyettesített, 1—3 szénatomos egyenesvagy elágazóláncú alkilcsoport, mely a láncvégen egy 3—5 szénatomos cikloalkil-, hidroxil-, cianocsoporttal vagy — NR*Rg általános képletű csoporttal. (33), (35), (36), (38), (39), (40) vagy (49) képletű csoporttal helyettesített;

R* lehet még cianocsoport,

NH O

II II —C-ORjo vagy — C—NHR£ általános képletű csoport;

R* és R* azonos jelentésük hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport;

R* jelentése hidrogén-, klór-, fluor-, bróm- vagy jódatom; a helyettesítőkben előforduló

Y és Z azonos, jelentésük hidrogén-, klór-, fluor-, brónivagy jódatom, nitrocsoport, 1-4 szénatomos egyenesláncú alkoxicsoport vagy aminocsoport;

R₃ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;

X jelentése klór-, fluor-, bróm- vagy jódatom vagy nitrocsoport; m értéke 1, valamint ezen vegyületek gyógyászati célra alkalmas sói, optikai és geometriai izomerjei.

Különösen előnyösek a (II) általános képletű vegyületek körébe tartozó (H-A) általános képletű vegyületek, melyekben

R* ' jelentése pentil-, 0-fenil-etil-, ciano-metil-, 0-cianoetil-, (3-hidroxi-etil-, fl-amino-etil-, γ-amino-propil-, ciklopropil-metil-, (k(p-nitro-fenil)-eti]-, j3-(p-aminofenil)-etil- vagy 2-(N,N-dimetil-amino)-etil-csoport vagy a láncvégen guanidinocsoporttal vagy (36) képletű csoporttal helyettesített etilcsoport vagy a láncvégen (35), (39), (50), (51) vagy (52) képletű csoporttal helyettesített egyenesláncú propilcsoport vagy cianocsoport vagy

NH

II II

-C-NHCH₃ vagy -C-OCH₃ képletű csoport,

R₃ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,

X jelentése klór-, fluor- vagy brómatom; valamint ezen vegyületek gyógyászati célra alkalmas sói, optikai és geometriai izomerjei.

A találmány leírásában ismertetjük a fenti gyógyászatilag aktív vegyületek köztitermékeinek előállítását is. Ezek a köztitermékek a (4), (5), (6), (7), (8), (13), (14), (15), (16), (17), (18) és (19) képletű vegyületek, melyekben

X és m jelentése az előzőekben megadott;

R jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;

HAL jelentése klorid- vagy fluoridatom.

A találmány tárgyát képezi még vérnyomás csökkentésére és fájdalomcsillapításra alkalmas gyógyászati készítmények előállítása is.

A következőkben a találmány szerinti előállítási eljárásokat reakcióvázlatok segítségével mutatjuk be, melyeken a köztitermékül szolgáló piperidin-származékok szintézisének különböző útjait is vázoljuk.

191 874

Az (I) általános képletü vegyületeket a következő eljárással állítjuk elő:

Az 1. reakcióvázlaton látható módon (1) általános képletü N-helyettesített-4-piperidonból indulunk ki, mely vegyület kereskedelmi forgalomból beszerezhető vagy a szerves vegyületek előállítására jól ismert eljárásokkal előállítható. Az R helyettesítő jellemzően metilvagy acilcsoport lehet. Az (1) általános képletü piperidont reagáltathatjuk tetrahidrofuránban (THF) nátriumacetilid ammóniás oldatával, így (2) általános képletü l-helyettesített-4-etinil-4-piperidinolt nyerünk. A kapott (2) általános képletü vegyületet (3) általános képletü helyettesített vagy helyettesítő nélküli o-halogénbenzilkloriddal reagáltatjuk, oldatban, bázis, például kálium-terc-butilát vagy nátrium-hidrid jelenlétében, és így a (4) általános képletü 1-helyettesített-4-etiniM(o-halogén-benzil-oxi)-piperidint nyerjük. A (3) általános képletü helyettesített, vagy helyettesítő nélküli vegyületek könnyen beszerezhetők vagy szokásos eljárásokkal előállithatók. A (3) általános képletü vegyületben HAL jelentése klór- vagy fluoratom, előnyösen fluoratom.

A (4) általános képletü vegyület etinilcsoportját hidrolízissel alakítjuk oxo-etil-csoporttá. A hidrolízist a (4) általános képletü vegyületet higany(II)-szulfát-katalizátor jelenlétében savas közegben, például metanol—kénsav-elegyben vízzel reagáltatva hajtjuk végre. A kapott (5) általános képletü 4-(l-oxo-etil)-4-(o-halogén-benziloxi)-piperidint elkülönítjük. Ha a (4) általános képletü vegyületben R helyettesítő jelentése acilcsoport, ez a csoport hidrolizá] ás az (5) általános képletü vegyületben R jelentése hidrogénatom lesz.

Az (5) általános képletü vegyület ketocsoportját oldatban nátrium-bór-hidriddel hidroxilcsoporttá redukáljuk, Így például a (6) általános képletü 4-(l-hidroxietil)4-(o-halogén-benzíl-oxi)-piperidint nyeljük.

A (6) általános képletü alkoholt dioxepin-gyűrűrendszerré ciklizáljuk. A gyűrűzárási reakciót valamely bázis, például kálium-terc-butilát vagy nátrium-hidrid jelenlétében, oldószerben, például dimetil-szulfoxidban (DMSO) vagy THF-ban, szobahőmérséklet és forráspont közötti hőmérséklet-tartományban hajtjuk végre. Ha a (6) általános képletü vegyületben R helyettesítő jelentése hidrogénatom, az 1. reakcióvázlaton szereplő (8) általános képletü vegyületet nyerjük. Ha R helyettesítő metilcsoport, a gyűrűzárási reakcióban a (7) általános képletü vegyületet nyerjük. A (8) általános képletü vegyületet a (7) általános képletü vegyületből a metilcsoport szokásos eljárásokkal való eltávolítása révén nyerjük. A (7) általános képletü vegyületet például etil-klór-formiátial reagáltatva karbamáttá alakítjuk, majd bázissal, például kálium-hidroxiddal hidrolizáljuk.

Az R, helyettesítő a (8) általános képletü vegyületbe annak piperidin-nitrogénjét alkilezve vihető be, egy adott esetben helyettesített alkil- vagy alkenll-halogenidet vagy -szulfonát-észtert alkalmazva halogénezőszerként, így a (9) általános képletü vegyületet nyerjük. A reakciót aprotikus oldószerben, például Ν,Ν-dimetil-formamidban (DMF) vagy n-butil-acetátban végezhetjük. A reakciót savat megkötő anyag, például kálium-karbonát vagy nátrium-karbonát jelenlétében végezzük. Lúgra érzékeny anyagok vagy olefinek alkalmazása esetén nátrium-hidrogén-karbonátot alkalmazunk. A reakció során katalizátort, például kálium-jodidot is alkalmazhatunk. A reakciót jellemzően szobahőmérséklet és 125 C közötti.

előnyösen 29—90 °C hőmérsékleten hajtjuk végre. A reakcióidő jellemzően 45 perc és 18 óra közötti. A reagenseket alkalmazhatjuk ekvimoláris mennyiségben is, de az alkil- vagy alkenil-halogenideket gyakran fölöslegben 'használjuk, a fölösleg mértéke általában nem haladja meg a (8) általános képletü vegyület moláris mennyiségének 10 %-át. Ha R, helyettesítő olefincsoportot tartalmaz, szükséges lehet az alkilezőszer feleslegben való adagolása az esetleges mellékreakciókban való veszteség pótlására. 11 Az alkilezést levegő vagy inertgáz-atmoszférában, például nitrogenatmoszferában hajthatjuk végre, A reakció során a reakcióelegyet célszerű enyhén keverni. Az alkalmazott alkilezőszerek kereskedelmi forgalomban kaphatók vagy szokásos eljárásokkal előállíthatok.

1! Az (I) általános képletü vegyület piperidin-nitrogénjének acilcsoportja savkloriddal vagy savanhidriddel vihető rá a megfelelő helyettesítetlen piperidinre. Az acilezés egyszerűen végrehajtható például ecetsavanhidriddel nátri rm-acetát jelenlétében.

Azokat az (1) általános képletíi vegyületeket, melyekben Rí jelentése fenoxi-propil-alkohol vagy naftoxi-propil-alkohol, a (8) általános képletü piperidint megfelelő epoxiddal reagáltatva állítjuk elő. Az epoxidok kereskedelmi forgalomban kaphatók vagy szokásos eljárásokkal előállíthatok. A piperidinek reagáltatása epoxiddal az epoxidok bázissal katalizált hatásának ugyancsak jólis nert eljárásával végezhető.

Egyes esetekben a (9) általános képletü piperidinszármazékokat további reakcióval a kívánt Rj helyettest sítőt tartalmazó származékká lehet alakítani. Például az R, helyettesítőként (29) általános képletíi csoportot -ahol Y jelentése az előzőekben megadott - tartalmazó (I) általános képletü vegyületek a (8) általános képletü szabad bázis alkilezésével állíthatók elő, Az így kapott 3! vegyületet magasabb hőmérsékleten savas vizes alkohololdattal reagáltatva Rj jelentésében (54) általános képlett csoportot tartalmazó (1) általános képletü piperidint nyerünk. A kapott vegyület Rí helyettesítőjének ketocsoportját redukálószerrel, például nátrium-bór-hidriddel 4( oldatban kezelve Rj helyettesítőként (24) általános képletü csoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületet nyerünk. A kapott, hidroxilcsoportot tartalmazó helyettesítővei bíró (I) általános képletü vegyület (56) általános képletü éterkötést tartalmazó csoporttal bíró — 4Í a csoport képletében Y és Z jelentése az előzőekben megadott - vegyületté alakítható, először aniont képezve, például nátrium-hidriddel, majd aril-halogeniddel, például 1,4-difluor-benzollal reagáltatva.

Ha a (7) vagy (8) általános képletü vegyületet, vagy 5( például a megfelelő N-acetil-vegyületet már előállítottuk, az. X helyettesítő gyakran szokásos eljárások alkalmazásával könnyen bevihető a vegyületbe. Az X helyettesítő bevitelét a benzodioxepin gyűrűrendszerbe a díoxepin gyűrű 1-helyzetű oxigénjének jelenléte megkönnyíti, ez 5Í az oxigén orto/para-irányító helyettesítőként hat. Az X helyettesítő bevihető a vegyületbe például oly módon, hogy egy (7) vagy (8) általános képletü vegyület valamely sóját oldatban N-klór-szukcinimiddel vagy N-brómszukcinimiddel reagáltatjuk. így X helyettesítőként klór60 vagy brómatomot tartalmazó (7), illetve (8) általános képletíi vegyületet nyerünk. Más hasonlóan jól ismert reakciókkal, például az aromás szubsztrát elektrofil szubsztitúcióval végzett nitrálásával, nátrium-nitritet és salétromsavat alkalmazva, X helyettesítőként más csoportok is bevihetők a fenti vegyiiletekbe.

191 874

Ha az (1) általános képletű vegyületben R₃ helyettesítő nem hidrogénatom vagy metilcsoport, az R₃ helyettesítőt az előállítási eljárás közbenső szakaszában visszük be a vegyületbe. Például a 2. reakcióvázlaton szereplő (15) általános képletű aldehidhez Grignard-reagenst adva, majd a kapott köztiterméket hidrolizálva a (6) általános képletű vegyülettel analóg alkoholt kapunk. A (15) általános képletű aldehid a 2. reakcióvázlaton feltüntetett módon, vagy más ismert eljárásokkal állítható elő. Ezen kívül más, az alkilcsoportoknak aldehidekbe vagy ketonokba való bevitelére alkalmas, jól ismert eljárások is alkalmazhatók.

Az 1. reakcióvázlaton olyan (I) általános képletű vegyület előállítását mutatjuk be, melyben R₃ jelentése metilcsoport. Az 1. reakcióvázlaton szereplőknek megfelelő, de R₃ helyettesítőként hidrogénatomot tartalmazó vegyületek a 2. reakcióvázlatban bemutatott eljárással állíthatók elő. Ez utóbbi esetben (10) képletű 1,3-ditiánt reagáltatunk n-butil-lítiummal. A kapott (11) képletű lítiumsót ezután (12) képletű, kereskedelmi forgalomban kapható N-metil-4-piperidonnal oldószeres közegben, például tetrahidrofuránban reagáltatva a (13) képletű alkoholt nyerjük. A (13) képletű alkoholt a már ismertetett (3) általános képletű helyettesített vagy helyettesítő nélküli o-halogén-benzil-kloriddal reagáltatjuk. A reagáltatást oldószerben, például tetrahidrofuránban, bázis, például kálium-terc-butilát jelenlétében végezzük. így (14) általános képletű keton-származékot nyerünk, melyet higany(II)-oxiddal, bór-trifluorid jelenlétében, oldatban reagáltatva a (15) általános képletű ketont kapjuk. A (16) általános képletű alkoholt a (15) általános képletű ketonból állítjuk elő az 1. reakcióvázlaton szereplő (6) általános képletű alkohol előállítására ismertetett eljárással.

Á (16) általános képletű alkoholból ezután az előzőekben ismertetett módon végzett gyűrűzárással a (17) általános képletű vegyületet állítjuk elő. Ha a tercier aminocsoportot szekunder aminocsoporttá alakítjuk, az Rí helyettesítőt tartalmazó (I) általános képletű vegyületek könnyen előállíthatók, a piperidin nitrogénjét az előzőekben leírt módon, adott esetben helyettesített alkilvagy alkenil-halogenidekkel vagy egy-szulfonát-észterrel alkilezve. A szekunder aminocsoport a (17) általános képletű vegyületet fenil-klór-formiáttal (18) általános képletű vegyületté alakítva, azaz a nitrogénhez kötődő metilcsoportot fenoxi-karbonil-csoporttá alakítva, majd a (18) általános képletű vegyületet oldószerben, például metanolban, vizes nátrium-hidroxid-oldattal (19) általános képletű szabad bázissá alakítva hozható létre.

A (II) általános képletű vegyületek az (1) általános képletű vegyületek előállítására megadott eljárásokkal állíthatók elő. Egyes esetekben az R* helyettesítőt tartalmazó piperidin-gyűrűt a kívánt helyettesítő bevitele céljából tovább kell reagáltatni. Például az Rí helyettesítőként ciano-metil-csoportot tartalmazó (II) általános képletű helyettesítetlen piperidint klór-acetonitrillel reagáltatva állíthatjuk elő. A ciano-metil-csoportot a nitril redukálásával, például bór-hidriddel redukálva, (3-aminoetil-csoporttá alakítjuk. Az amino-etil-csoporttal helyettesített piperidint S-metil-izotiokarbamiddal savas pH-jú vizes-alkoholos közegben reagáltatva Rí helyettesítőként β-guanidino-etíl-csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületet nyerünk.

Ha fentihez hasonló módon (3-ciano-etil-csoporttaI helyettesített piperidint redukálunk, például lítium-ahimínium-hidriddel, olyan (II) általános képletű vegyületet nyerünk, melyben R* jelentése γ-amino-propil-csoport.

, A /?-ciano-etil-csoporttal helyettesített piperidin egy (8) ’ általános képletű helyettesítetlen piperidin akrilnitrillel végzett cianoetilezésével állítható elő.

Azok a (II) általános képletű vegyületek, melyekben R* helyettesítő a láncvégen hidroxil-csoportot tartalmaz, U a megfelelő észter redukálásával állíthatók elő. Például az Rí jelentésében /3-hidroxi-etil-csoporttal helyettesített (II) általános képletű piperidint a megfelelő etil-acetátból lítium-alumínium-hidriddel végzett redukálással állítjuk elő.

p A (8) általános képletű helyettesítetlen piperidinek alkil-szulfonáttal való alkilezésével ugyancsak (II) általános képletű vegyületeket nyerünk. Például az Rí helyettesítőként (58) képletű csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületet egy (8) általános kcpletű helyet2( tesíteílen piperidin és 3-(2-metiI-indoI-3-il)-propil-benzolszulfcnát reagáltatásával nyerjük.

Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, melyekben Rí jelentése cianocsoport, a megfelelő (8) általános képle'.ű helyettesítetlen piperidin és brómcián reagáltatá2j sával állítjuk elő. A kapott vegyületből előállíthatjuk a megfelelő karboximidsav-észtert a cianocsoportot bázikus a kálifémvegyülettel, például nátrium-metiiáttal vagy nátrii m-etiláttal reagáltatva. Azok az (I) általános képletű vegyületek, melyek R* helyén amidcsoportot tartal3( maznrk, egy (8) általános képletű helyettesítetlen piperidinből egy szerves izocianáttal, például metil- vagy etilizocif náttal, szokásos módon állítható elő.

A találmány körébe tartozik a fenti vegyületek minden :.ztereoizomerjének - beleértve az enantiomereket jr és dbsztereomereket is - előállítása. Az izomerek elegye is alkilmas emlősök magas vérnyomásának kezelésére.

A találmány szerint előállított vegyületek és az előállítási eljárás köztitermékei szabad bázis vagy savaddíciós só formájában lehetnek jelen. Például, gyakran alkalmazott, kényelmes elkülönítési módszer a vegyületnek a reakcióelegyből gyógyászati célra alkalmas anionnal bíró savval végzett lecsapása. A csapadékot ezután kinyerjük az elegyből, tisztítjuk és a kapott sót kívánt esetben lúgos közegben szabad bázissá alakítjuk.

A találmány szerint előállított vegyületek vérnyomáscsökkentő hatásuk folytán alkalmasak emlősök magas vérnyomásának kezelésére. A vérnyomáscsökkentő aktivitást spontán magasvérnyomásos patkányokon vizsgáltuk ez A. Schwartz [Ed., Methods in Pharmacology. Vol. I. p. 1.15, Appleton Century Crafts, New York (1971)] által leírt indirekt farok-vérnyomás mérési módszerrel. A vizsgálat során az állatoknak 3 napon át orálisan adagoltuk a szert. Mind a vizsgálati csoport, mint a kontroll csoport 5—5 állatból állt, A vérnyomás esését az adagolást követő harmadik napon mértük. A vérnyomáscsökkentő aktivitást az átlagos artériás vérnyomás Hgmm-ben kifejezett esésének értékében adjuk meg. Néhány, a találmány szerint előállított vegyületet ily módon spontán magasvérnyomásos patkányokon (SMP) megvizsgálva az I. táblázatban szereplő eredményeket kaptuk. Az alkalmazott dózist az egyes állatoknak p. o. beadott mg vizsgált vegyület/testsúly kg értékben adjuk meg.

191 874

1. táblázat

Előállítási példa száma	(Ib) általános képletű vegyület, melyben a helyettesítők	SPM Hgmm	Dózis mg/kg p. 0.
SÓ	X	Rt
36.	C2H2O4	H	H	-42	50
8.	Ci H? O4	H	(59) képletű csoport	-102	50
9.	c4h4o4	H	(60) képletű csoport	-34	50
10.	c4h4o4	H	(61) képletű csoport	-18	50
11.	CiH-j. O4.	H	(62) képletű csoport	-17	50
12.	C4 H4 O4	H	(63) képletű csoport	-20	50
16.	C2 H2 O4	Cl	(63) képletű csoport	-47	50
17.	Ci Hj O4	a	(62) képletű c söpört	-43 -23	50 3
14.	HCI	H	(64) képletű csoport	-34	50
18.	C2H2O4	Cl	(59) képletű csoport	-41	0,3
19.	C2 H2 O4	Cl	(61) képletű csoport	-43	10
23.	-	H	(65) képletű csoport	-31	10
20.	HCI	Cl	(66) képletű csoport	-15	50
24.	Cj Hi O4	H	(67) képletű csoport	-24	50
21.	Ci Hi O4	Br	(59) képletű csoport	-74 -63	50 3
15.	Ci Hi O4	H	(68) képletű csoport	-27	50
29.	HCI	F	(62) képletű csoport	-34	50
30.	HCI	F	(59) képletű csoport	-126	50

A táblázatban ismertetett adatok mutatják, hogy a találmány szerint előállított vegyületek eredményesen alkalmazhatók emlősök magas vérnyomásának kezelésére. E vegyületek hatását a jól ismert α-metil-dopával elérhető hatáshoz hasonlítva is kedvezőnek mondhatjuk az eredményt, ez utóbbit ugyanis spontán magasvémyomásos patkányoknak 50 mg/kg dózisban 5 napon át p. o. adagolva 40 Hgmm vérnyomáscsökkenést érünk el.

A találmány szerint előállított vegyületek emlősöknek beadva analgetikus hatást is kifejtenek. Az analgetikus hatás kimutatására egéren fenil-kinonnal kiváltott vonaglásos (PQW) tesztet alkalmaztunk. A tesztet a Siegmund, E., Cadmus, R. és Lu, G. [proc. Soc. Exptl. Bio. Med., 95, 729 (1957)] által módosított formában alkalmaztuk. 12,5 mg fenil-p-benzokinont 5 ml 95 %-os etanolban oldunk, desztillált vízzel 100 ml-rö feltöltjük és 10 ml/kg mennyiségben ip. adjuk be egereknek. Ennek hatására jellegzetes vonaglás” következik be, mely egy vagy több láb befelé fordulásában és megcsavaró dásában, a törzs elfordulásában, a hasfal behúzódásában, a gerincoszlop előregörbülésében és a hát ívelésében nyilvánul neg.

Összesen 28 hím, CD-I törzsből származó, 18-30 g súlyú egéren vizsgáltuk a reagálás idejét. Az állatok táplálékot és vizet ad libitum kaptak. A vizsgálandó gyógy35 szereket desztillált vízben oldottuk, ha oldhatatlannak bizonyultak, egy csepp megfelelő felületaktív szert adtunk hozzájuk.

Csoportonként öt, összesen 20 állatnak adtuk be a vizsgálandó gyógyszereket 15, 30,45, illetve 60 perccel a 4θ fenil-ktnon injektálását megelőzően. A két kontroll csoport tagjainak fentivel azonos mennyiségű hordozóanyagot adtunk, A fenil-kinon beadását követően az egereket egyenként elkülönítve 1 literes főzőpohárba helyeztük és 5 perces várakozási idő ulán 10 percen ál megfigyelés ⁴5 alatt tartottuk őket, vonaglásaik számát feljegyeztük, A gátlás % számítását a következő képlet szerint végeztük;

X vonaglás a kontroll csoportban — X vonaglás a kezelt csoportban

X vonaglás a kontrol! csoportban

Azt az időtartamot tekintjük csúcsidőnek, melyhez a legnagyobb gátlás % tartozik. A 65 %-náI kisebb gátlást kiváltó vegyületeket minimális aktivitásúnak tekintjük.

Az alkalmazott dózis hatását a reagálás idejének vizsgálatához hasonlóan mértük, de 10 állatból álló csoportokon végeztük a vizsgálatot és a gyógyszert aktivitásának már kimért csúcsidejének megfelelően adtuk be. 50 állat55 ból 4 gyógyszerrel és egy hordozóanyaggal kezelt csoportot alakítottunk ki. Az állatoknak randomizált módon adtuk az egyes dózisokat és így végeztük a vizsgálatot is. Számítógépen, lineáris regressziós analízissel beθθ csült ED₅₀ értéket számítottunk. Eredményeinket a IL táblázatban ismertetjük.

191 874

II. táblázat

Előállítási példa száma	SÓ	(Ic) általános képletű vegyület, melyben a helyettesítők: X Ri	PQW	Dózis mg/kg S. C;	SMP Hgmm	Dózis mg/kg p.o.
42.		H -CH2CN	-15	20	-29	50
43.	HCI	H (70) képletű csoport ÓH II H -CH2-CH2	-87	5	-12	50
45.		-39	20	-23	50
46.	2 C J Hj O4	H —CH2—CH2—NH2	-85	20	-23	50

(ED_S0=4,7)

47.	1/2 H2SO4 1/2 H2O	H	(71) képletű csoport	-8	20 -
48.	Cj Hj O4	H	(72) képletű csoport	—61	10 -	—
49.	C4 H4 O4	H	(73) képletű csoport	-82	5	-67	50
64.	Cj H> O4	H	-CH2-CH2-CN	—40	20	-30	50
50.	C4 H4 04	H	(74) képletű csoport	-30	20	-32	50
51.	Cj Hj O4	H	-C5H11	-36	20 -	—
52.	2 Cj Hj O4 HjO	H	-CH2-CH2-CH2-NH2	-28	20	-28	50
53.	Cj Hj O4	H	(75) képletű csoport	-30	20	-17	50
54.	C4 H4 O4	H	(76) képletű csoport	-99	20	-12	50
55.	2 HCI	H	(77) képletű csoport	-6	20 -	—
56.	2 HCI	H	(78) képletű csoport	-52	20	-18	50
58.	HCI	H	(79) képletű csoport	-25	20 -	—
62.	Cj Hj O4	Cl	H	-98	10 -	—
63. Indometacin Propoxifén		Cl	-CH2-CN	-9	20 - EDS0 = 0J p. 0. ED50 = 3,9 s. c.

A találmány szerint előállított vegyületeket általában 0,1—50 mg/testsúly kg napi mennyiségben adagoljuk.

Á találmány szerint előállított vegyületeket gyógyászatílag hatásos mennyiségben a szokásos módokon; orálisan, intiainuszküJárisan, intravénásán, szubkután vagy intraperitoneálisan adhatjuk a betegnek. Az adagolás előnyös módja az orális adagolás, például közömbös oldószerben, ehető hordozóval keverve, zselatin kapszulában vagy tabletta formájában.

Orális adagolás céljára a találmány szerint előállított aktív vegyületeket hordozóanyaghoz keverve tablettákká, pirulákká, kapszulákká, elixírekké, szuszpenziókká, ostyákká, szirupokká, rágógumikká és egyéb készítményekké alakíthatjuk. Ezek a készítmények legalább 0,5 súly% aktív vegyületet tartalmaznak, de az aktív anyag mennyisége az alkalmazási formától függően változhat, általában 7—70 súly% mennyiségű. A készítmények általában annyi aktív anyagot tartalmaznak, hogy megfelelő dózisúak legyenek. A találmány szerinti előnyös készítmények egy orális adagolásra szolgáló egysége 1 —200 mg aktív vegyületet tartalmaz.

A tabletták, pirulák, kapszulák, pilulák és egyéb készítmények még a következő' segédanyagokat is tartalmazhatják: kötőanyagot, például tragantgyantát vagy zselatint; töltőanyagot, például keményítőt vagy laktózt; dezintegrálószert, például alginsavat, burgonyakeményítőt; síkosítóanyagot, például magnézium-sztearátot; édesítőszert, például szacharózt vagy szacharint vagy aromaanyagot, például mentolt, metil-szalicilátot vagy narancsaromát. Ha a kiszerelési egység kapszula, a fenti anyagokon kívül a készítmény még folyékony hordozóanyagot, például zsírsavat is tartalmazhat. Az egyéb formájú kiszerelési egységek különböző más, a kiszerelési egység fizikai állapotát módosító anyagot, például bevonatot tartalmazhatnak. így a tabletták vagy pirulák lehetnek cukorral, sellakkal vagy mindkettővel bevontak. A szirupok az aktív anyag mellett tartalmazhatnak például szacharózt édesítőszerként, tartósító-, színező- és aromaanyagokat. A különféle készítményekben alkalmazott anyagok mindegyikének gyógyászati célra megfelelően tisztának kell lennie és az alkalmazott mennyiségben nem lehetnek toxikusak.

Iarenterális terápiában való alkalmazás céljára a találmány szerint előállított aktív vegyületet oldatba vagy szuszpenzióba visszük. Ezek a készítmények legalább 0,1 súly% aktív anyagot tartalmaznak, de az aktív anyag jellemzően 0,5 és 30 súly% közötti. A készítmények aktív vegyülettartalmát úgy szabjuk meg, hogy megfelelő dóz'sú kiszerelési egységet nyerjünk. Előnyösek azok a parenterális készítmények, melyek kiszerelési egységenként 0,5—100 mg aktív vegyületet tartalmaznak.

Az oldatok vagy szuszpenziók a következő összetevőket is tartalmazhatják: steril hígítószer, például víz, sóoldrt, állandó olajok, poli(etilén-glikolok), glicerin, propilén-glikol vagy más szintetikus oldószerek; antibakteriális hatású anyagok, például benzil-alkohol vagy metilparabén; antioxidánsok, például aszkorbinsav, nátriumhidrogén-szulfit; kelátképző anyagok, például etiléndiaruin-tetraecetsav; pufferek, például acetátok, citrátok vág)' foszfátok; valamint az oldat, illetőleg szuszpenzió

191 874 izotónusossá tételére szükséges anyagok, például nátrium-klorid vagy glukóz.

A parenterális készítmények ampullába, eldobható fecskendőbe vagy több dózist tartalmazó üveg- vagy műanyagfiolába szerelhetők ki.

A találmány szerint előállított vegyületek önmagukban is hatásosak és stabil, jól kristályosodó, jól oldódó, gyógyászati célra megfelelő addíciós sóik formájában is kiszerelhetők és beadhatók. Ilyen célra alkalmasak a szervetlen savak sói, például a hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddai, kénsawal vagy salétromsawal alkotott sók; a szerves savak sói, például a citromsawal, fumársavval, maleinsawai vagy borkősawal alkotott sók.

A következőkben a találmányt a példák segítségével részletesebben mutatjuk be.

1. példa

-A cetiI-4-etinil-4-piperidinol előállítása

- 350 ml folyékony ammóniához 0,06 g vas(III)-nitrátot, majd utóbbi oldódása után az oldathoz 1,0 g nátriumot adunk. Az elegyet fekete csapadék képződéséig keverjük, majd 3,25 g nátriumot adunk hozzá. Ezután az elegyet addig keverjük, míg szürkévé válik, majd 2 órán át acetilént buborékoltatunk át rajta. Ezt követően 25 g (0,177 mól) 100 ml száraz THF-ban oldott N-acetil-4-ρίperidont adunk az elegyhez, majd 3 órán át keverjük és közben acetilént buborékoltatunk át rajta. Ezután 10 g (0,187 mól) ammónium-kloridot adunk hozzá. Az ammóniát éjszakán át hagyjuk elpárologni, majd 75 ml telített ammónium-nitrátot és 40 ml 25 %-os ammóniumhidroxidot adunk az elegyhez. Ezután az elegyet kloroformmal kétszer extraháljuk, kálium-karbonáton szárítjuk, szűrjük, majd az oldószert lepároljuk róla. Az így kapott fehér, szilárd anyagot vízmentes éterrel mossuk, majd szárítjuk. Ily módon 60,6 %-os hozammal 17,9 g (0,107 mól) l-acetiI-4-etinil-4-piperidinol-nyersterméket kapunk. A nyersterméket etil-acetátból átkristályosítva analitikailag tiszta, 132-134 °C olvadáspontú anyagot nyerünk. A kapott anyag vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat alapján tisztának bizonyult, szilikagélen 2 % metanolt tartalmazó kloroformban futtatva Rf = 0,2, ugyancsak szilikagélen 10 % metanolt tartalmazó diklór-metánban futtatva Rf = 0,4 értéket kaptunk. Infravörös spektrum (kloroformban, ^!H—NMR spektrum (deutero-kloroformban) és tömegspektrum (MH⁺ = 168) bizonysága alapján a kapott tennék a várt vegyületnek megfelelő szerkezetű.

Elemzési eredmények a C₉H_I3NO₆ összegképlet alapján:

számított: C% = 64,65, H% = 7,83, N% = 8,38; talált: C% = 64,38, H% = 7,81, N% = 8,40.

2. példa l-Acetil-4-etinil-4-(2-fluor-fenil-metoxi)-piperidin előállítása

39,98 g (883 mmól) 50 %-os ásványolajos szuszpenzióban lévő nátrium-hidridet 500 ml száraz DMF-ban szuszpendálunk. A nátrium-hidrid-szuszpenzióhoz 500 8 ni DMF-ban oldott 126,5 g (758 nnnól) l-acetil-4-ctinil4-hidroxi-piperidint csepegtetünk olyan sebességgel, hogy az elegy hőmérséklete 30 °C alatt maradjon. A hidrogénfejlődés megszűnése után 200 ml DMF-ban oldott 120,8 (99 ml, 833 mmól) 2-fluor-benzil-kloridot csepegtetünk a reakcióelegybe úgy, hogy az elegy hőmérsékletét közben 25 °C alatt tartjuk. Az elegyet 3 órán át reagáltatjuk, majd 2 1 vizet adunk hozzá a reakció leállítására. Az elegyet ezután éterrel extraháljuk, az egyesített «teres extraktumokat 5 %-os hidrogén-kloriddal mossuk. Végül a szerves fázist telített, vizes nátrium-klorid-oldattal extraháljuk, majd vízmentes kálium-karbonáton szárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó, 84,3 %-os hozammal kapott 193 g (700 mmól) anyag vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szerint enyhén szennyezett. Ebből az anyagból 10 g mintát preparatív nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással, szilikagélen, eluensként hexán:etil-acetát 2:1 arányú elegyét, majd etil-acetátot alkalmazva tisztítunk. Az így kapott olaj állás közben kikristályosodik. Az így nyert 7 g anyag vékonyrétegkromatográfiás vizsgálattal tisztának bizonyult, szilikagélen, hexán : etil-acetát 2:1 arányú elegyében futtatva Rf = 0,i, kloroform:metanol 9:1 arányú elegyében futtatva Rf = 0,6 értéket kaptunk. Tömegspektrum (ci ΜΙΓ = 276), NMR spektrum (deuterokloroformban) és infravörös spektrum (kloroformban) bizonysága alapján a kapott termék a várt vegyületnek megfelelő szerkezetű, olvadáspontja 59—62 C.

Elemzési eredmények a C_Í6H,₈FNO₂ összegképlet alapján:

számított: C% = 69,79, H% = 6,60; N% = 5,09; talált: C% = 69,72, H% = 6,56, N% = 4,88.

3. példa

4fl-Oxo-etil)-4-(2-fluor-fenil-metoxi)-piperidin-oxalát előállítása

Mechanikus keverő vei, hőmérővel, vissza folyató hűtővel és nitrogénnel és nitrogénbevezetővel ellátott háromnyakú gömblotnbikban 262 g (950 mmól) 1 -acetil-4-etiuil-4-(2-fluor-fenil-.metoxi)-piperidint oldunk 1600 ml 1:1 arányú metil-alkohol :víz elegyben. Ehhez az oldathoz keverés közben hozzácsepegtetünk 200 ml vízben oldott 180 ml tömény kénsavat. Az elegyet keverés és visszafolyatás mellett 3 órán át forraljuk. Az acetilcsoport hidrolízisét az elegyből kivett aliquot minták infravörös spektroszkópiás vizsgálatával követjük nyomon. A reakcióelegyet lehűtjük és 73 g higanytII)-szulfátót adunk hozzá, majd hőmérsékletét ismét Forráspontig emeljük. A ketonná való hidrolízist ugyancsak infravörös spektroszkópiás vizsgálattal követjük nyomon. 3 órás visszafolyatás mellett végzett forralást követően a reakció befejeződik. Az elegyet ekkor lehűljük és szűrjük. A szűrlet pH-ját 50 %-os nátrium-hidroxid-oldattal 8,5-re állítjuk, majd az oldatot kloroformmal néhányszor extráháljuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd szűrjük. A szűrletből az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a visszamaradó anyagot 500 g alumínium-oxidon éterben kromatografáljuk. Az anyagot éter:etil-alkohol 1:1 arányú elegyével eluálva 125 ml-es frakciókat szedünk. A várt anyagot tartalmazó

-8191 874

6-24. frakciókat egyesítjük, az oxalátsót ebből kicsapjuk, szűrjük, vízmentes éterrel mossuk, majd szárítjuk. Dy módon 13 %-os hozammal 42 g (123 mmól) oxalátsót kapunk. 7 g oxalátsót etanolból átkristályosítva első hozamként 2 g 4-(l-oxo-etil)-4-(2-fluor-fenil-metoxi)piperidin-oxalátot nyerünk. Ez az anyag vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat alapján tisztának bizonyult, szilikagélen kloroform :metil-alkohol 9:1 arányú elegyében futtatva Rf = 0,30, hexán :THF 1:1 arányú elegyében futtatva Rf = 0,10 értéket kaptunk. Tömegspektrum (ci MH⁺ = 252), NMR spektrum (DMSO-d₆) és infravörös spektrum (KBr) bizonysága alapján a kapott termék a várt vegyületnek megfelelő szerkezetű, olvadáspontja 154-155 °C.

Elemzési eredmények a Ci₆H₂₀FNO₆ összegképlet alapján:

számított: C% = 56,79, H% = 5,92, N% = 4,10; talált: C% = 56,60, H% = 5,81, N% = 4,01.

4. példa

4-( 1 -Hidroxi-etil)-4-(2-fluor-fenil-metoxi)-piperidinoxalát előállítása

10,00 g (29,00 mmól) 4-(l-oxo-etil)-4-(2-fluor-fenilmetoxij-piperidin-oxalátot telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal szabad bázissá alakítunk, majd kloroformba extraháljuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és a kloroformot vákuumban eltávolítjuk belőle. A visszamaradó anyagot 20 ml metil-alkoholban oldjuk és hozzácsepegtetjük 30 ml metil-alkoholban szuszpendált 2,76 g (73,00 mmól) nátrium-bór-hidridhez. A reakcióelegy hőmérsékletét a fenti lépés során jégfürdő alkalmazásával 20 °C-on tartjuk. Ezután a reakcióelegyet nitrogénatmoszférában szobahőmérsékleten éjszakán át reagáltatjuk. Ezután a reakció leállítására az elegyhez 5 ml 10 %-os hidrogén-kloridot adunk, az elegyet 1 órán át keverjük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk belőle. A visszamaradó szilárd anyagot vízben oldjuk, az oldatot telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal pH = 10-re lúgosítjuk, majd kloroformmal extraliáijuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, azonos térfogatú vízmentes éterrel meghígítjuk, majd a terméket oxalátsója formájában kicsapjuk. A kapott oxalátsót izopropil-alkoholból átkristályosítva 28,15 %-os hozammal 2,90 g (8,50 mmól) 4-(l-hidroxi-etil)A-(2-fluor-fenil-metoxi)-piperidin-oxalátot nyerünk. A kapott anyag vékonyrétegkromatográfíás vizsgálat alapján tisztának bizonyult, szilikagélen, kloroform: metil-alkohol 1:1 arányú elegyében futtatva Rf = 0,1, izopropil-alkohol: :ammónium-hidroxid 7:3 arányú elegyében futtatva Rf = 0,7 értéket kaptunk. Tömegspektrum (ci MH⁺ = = 254), NMR spektrum (DMS0-d₆) és infravörös spektrum (KBr) bizonysága alapján a kapott termék a várt vegyületnek megfelelő szerkezetű, olvadáspontja 145— 150 °C.

Elemzési eredmények a Ci₆H₂₂FNO₆ összegképlet alapján:

számított: C%= 55,96, H% = 6,47, N% = 4,08; talált: C% = 56,15, H% = 6,38, N% = 4,13.5. példa

2-Metil-spiro [2H-1,4-benzodioxepin-3( 5H),4’piperidin }-hidrogén-klorid előállítása

55,4 g (0,162 mól) 4-(l-hidroxi-etil)-4-(2-fluor-fenilmetoxi)-piperidin-oxalátot szabad bázissá alakítunk és kloroformba extraliáijuk. Az egyesített extraktumokat dietil-éterben lévő 500 g aluminium-oxiddal töltött oszlopra visszük. Dietil-éter: etil-alkohol 1 :1 arányú elegyével eluáljuk az anyagot, az oldószereket eltávolítjuk belőle, majd a maradékot hexánnal eldörzsöljük és va'kuumban szárítjuk. Ily módon 80,5 %-os hozammal 33 g (0,130 mól) szilárd anyagot nyerünk. A kapott szilárd anyagot 290 ml dimetil-szulfoxidban (DMSO) oldjuk.

6,6 g (0,137 mól) hexánnal mosott 50 %-os ásványolajban diszpergált nátrium-hidridet 340 ml száraz DMSOban szuszpendálunk és a szuszpenziót 1 órán át 60-70 C-on tartjuk. A hidrogénfejlődés megszűnésekor az elegyet 25 °C-ra hűtjük, és e hőmérsékletet állandóan tartva hozzácsepegtetjük az előbbi anyag dimetil-szulfoxidcs oldatát. Az adagolás befejezése után az elegyet 1 órán át 70 C hőmérsékleten tartjuk. Gáz—folyadék-kromatográfiás vizsgálat bizonysága alapján a reakció ezalatt lényegében lezajlik. A reakcióelegyhez vizes kálium-karbcnát-oldatot adunk és dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, és kicsapjuk belőle a hidrogénklorid-sót, majd a sót 50 °C-on vákuumban szárítjuk. 91,9 %-os hozammal 32,2 g (0,12 mól) cím szerinti vegyületet kapunk.

6. példa

7-klór-2-metil-spiro[2H-l ,4-benzodioxepin-3(5H),4'piperidinj-hidrogén-klorid előállítása

0,57 g (2,12 mmól) 2-metil-spiro[2H-l,4-benzodioxepin-3(5H),4’-piperidin]-hidrogén-kloridot 20 ml metil-alkoholban oldunk és 0,32 g (2,33 mmól) N-klórszukcinimidet keverünk bele. Az ejegyet 45 percig visszafolyatás mellett forraljuk, ez idő alatt a reakció gáz—folyadék-kromatográfiás vizsgálat bizonysága szerint (3% ASI, 200 °C, 45 ml/perc áramlási sebesség) 98 %-ban végbemegy. A metil-alkoholt kidesztilláljuk, a maradékot lehűtve az anyag kikristályosodik. Ily módon 73,11 %-os hozammal 0,47 g (1,55 mmól) 7-klór-2-metil-spiro[2H1,4 - benzodioxepin - 3(5H),4’ - piperidin] - hidrogénkloridot nyerünk. A termék vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat alapján tisztának bizonyult, szilikagélen izopropil-alkohol: ammónium-hidroxid 10:1 arányú elegyében futtatva Rf = 0,4, kloroform :metil-alkohol 1:1 arányú elegyében futtatva Rf - 0,1 értéket kaptunk. Tömegspektrum (ci MH⁺ = 268), NMR spektrum (DMSO-d₆),

191 874

CMR spektrum (DMSO-d₆) és infravörös spektrum (KBr) bizonysága alapján a kapott termék a várt vegyületnek megfelelő szerkezetű. A tennék olvadáspontja 274-276 °C, bomlik.

Elemzési eredmények a Ci₄H₁₉C1NO₆ összegképlet alapján:

számított: C% = 55,27, H% = 6,31, N% = 4,60; talált: C% = 54,94, H% = 6,24, N% = 4,54.

7. példa

7-Bróm-2-metil-spiro\2H-l,4-benzodioxepin-3(5H),4’piperidin]-hidrogén-klorid előállítása

3,4 g (12,64 mmól) 2-metil-spiro[2H-l,4-benzodioxepin-3(5H),4’-piperidin]-hÍdrogén-kloridot és 2,47 g (13,9 mmól) NBS-t 200 ml metil-alkoholban oldunk. Az elegyet 45 percig reagáltatjuk, mely idő alatt gáz-folyadék-kromatográfiás vizsgálat (ÓV 225, 200 °C, 30 ml/ perc, ír = 4,52) bizonysága szerint a reakció lezajlik. A metil-alkoholt vákuumban eltávolítjuk, a visszamaradó anyagot telített, vizes nátrium-karbonát-oldatban szuszpendáljuk, majd a szuszpenziót kloroformmal extraháljuk. Az oldószer vákuumban végzett eltávolítása után visszamaradó szilárd anyagot éterben oldjuk, majd az oldatból kicsapjuk a hidrogén-klorid-sót. A kapott sót metil-alkoholból átkristályosítva 2,5 g 7-bróm-2-metilspiro[2H - 1,4 - benzodioxepin - 3(5H),4’ - piperidin] hidrogén-kloridot nyerünk, mely anyag vákonyrétegkromatográfiás vizsgálat alapján tisztának bizonyult, szilikagélen izopropil-alkohol: ammónium-hidroxid 9:1 arányú elegyében futtatva Rf = 0,4, ldoroform:metilalkohol 1 :1 arányú elegyében futtatva Rf = 0,1 értéket kapunk. Tömegspektrum (M⁺ = 311, 313; 1/1), NMR spektrum (DMSO-d₆) és infravörös spektrum (KBr) alapján a kapott vegyület a várt terméknek megfelelő szerkezetű. A termék olvadáspontja 290—293 °C, bomlik.

Elemzési eredmények a Ci₄H₁₉BrClNO₂ Összegképlet alapján:

számított: C % = 48,22, H % = 5,50, N % = 4,02; talált: C% = 48,13, H% = 5,52, N% = 3,99.

8. példa ’-{4,4-bisz( 4-fluor-fenil)-butil}-2-metil-spiro[2H-l,4-benzodioxepin-3(5H),4'-piperidin]-oxalát előállítása

3,9 g (12,2 mmól) 2-metil-spiro[2H-l,4-benzo-dioxepin-3(5H),4’-piperidin]-oxalátot szabad bázissá alakítunk és kloroformba extraháljuk. Az egyesített extraktumokat magnézium-szulfáton szárítjuk és szüljük. A szűrlet térfogatát vákuumban beszűkítjük. A visszamaradó anyagot 25 ml DMF-ban oidunk, majd 2,6 g (13,4 mmól) 4,4bisz-(4-fluor-fenil)-butil-kloridot keverünk hozzá. A kapott elegyhez 2,5 g porított vízmentes kálium-karbonátot és 16 mg kálium-jodidot adunk. Az elegyet 6 órán át 100 °C-on tartjuk. Ez idő alatt a reakció vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat bizonysága szerint lezajlik. Az 10 elegyet szobahőmérsékletre hűtjiik, 100 ml vizet adunk hozzá, éterre! extraháljuk, majd az cxtraktuinból az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó anyagot éterben lévő 80 g alumínium-oxiddal töltött oszlopra visszük. Az oszlopról 30 ml-es frakciókat szedünk, a kívánt vegyület a 2. és 3. frakcióban jön le. A frakciókat egyesítjük és kicsapjuk az oxalátsót. Ily módon 43,32 %os hozammal 3,0 g (5,28 mmól) r-[4,4-bisz(4-fiuorfenil) - butil] - 2 - metil - spiro[2H - 1,4 - benzodioxepin 3(5H),4’-piperidin]-oxalátot nyerünk. A terméket izopropil-alkohol és metil-alkohol elegyéből átkristályosítva vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat bizonysága szerint tiszta anyagot nyerünk, melyet szilikagélen kloroform: metil-alkohol 9:1 arányú elegyében futtatva Rf = = 0,7, diklór-metán rizopropil-alkobol elegyében futtatva Rf = 0,4 értéket kapunk. Tömegspektrum (ci MH⁺ = = 478), NMR spektrum (DMSO-d₆) és infravörös spektrum (KBr) bizonysága alapján a kapott termék a várt vegyületnek megfelelő szerkezetű. A termék olvadáspontja 213—214 °C, bomlik.

Elemzési eredmények a C₃₂H_3SF₂NO₆ összegképlet alapján:

számított: C% = 67,70, H% = 6,23, N% = 2,47; talált: C% = 67,51, H% = 6,18, N% = 2,29.

9. példa

2-Metil-r43-[244-fluor-fenil)-l,3-dioxolan-2-il\-propibspiro[2H-l,4-benzodioxepin-3(5H),4’-piperidiri\-maleát előállítása

5,0 g (15,5 mmól) 2-metil-spiro[2H-í,4-benzodioxepin-3(5H),4’-piperidin]-oxalátot szabad bázissá alakítunk és szárítunk. A maradékot 50 ml DMF-ban oldjuk és 4,2 g (17,1 mmól) to-klór-4-fluor-butirofenon-etilén-kctált, 5 g vízmentes, porított kálium-karbonátot és 25 mg kálium-jodidot keverünk hozzá. Az elegyet nilrogénatmoszférában 2 órán át 100 °C-on tartjuk. Ez idő alatt a reakció vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat bizonysága szerint lezajlik. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, vizet adunk hozzá, majd éterre! cxtraliáljuk. A szerves fázisokat egyesítjük és telített sóoldattal mossuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot éterben lévő 100 g alumínium-oxiddal töltött oszlopra visszük. Éterrel eluálva 50 ml-es frakciókat szedünk, a kívánt anyag a 2—4. frakciókban jön le az oszlopról. A frakciókat egyesítjük és az oldatból kicsapjuk a maleátsót. A kapott szilárd anyagot izopropil-alkohotból átkristályosítva 36 %-os hozammal 3,1 g (5,6 mmól) 2-metil-l’(3 - [2 - (4 - fluor - fenil) - 1,3 - dioxolan - 2 - il] - propil)spiro [2H - 1,4 - benzodioxepin - 3(5H),4’ - piperidin] maleátot nyerünk, mely termék vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat bizonysága szerint tiszta, szilikagélen kloroform : mctil-alkoliol 9: I arányú elegyében futtatva Rf = = 0,4, diklór-metán: izopropil-alkohol 1:1 arányú elegyében futtatva Rf = 0,5 értéket kapunk. Tömegspektrum (ci MH* = 442), NMR spektrum (DMSO-d₆) és infravörös spektrum (KBr) alapján a kapott termék a várt vegyületnek megfelelő szerkezetű. A termék olvadáspontja 154-156 °C.

Elemzési eredmények a C₃₀H₃₆FNO₈ összegképlet alapján:

-101

191 874 számított: C% = 64,61, H% = 6,52, N%=2,51; talált: C% = 64,39, H% = 6,45, N% = 2,57.

10. példa

T-[4,4-bisz( 4-fluor-fenil)-3-butenil]-2-metilspiro [2H-1,4-benzodioxepin-3(5H) ,4’ -piperidiri]maleát előállítása

5,0 g (15,5 mmól) 2-metil-spiro[2H-l,4-benzodioxepin-3(5H),4’-píperidin]-oxalátot szabad bázissá alakítunk és szárítunk. A visszamaradó anyagot 50 ml DMFban oldjuk és nitrogénatmoszférában 4,8 g 4,4-bisz(4fluor-fenil)-l-klór-3-buténnel, 5 g vízmentes, porított kálium-karbonáttal és 25 mg kálium-jodiddal keveijük. Az elegyhez vizet adunk a reakció leállítására és éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumokat egyesítjük és telített sóoldattal mossuk. Az oldatból az étert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot éterben lévő 100 g alumíniumoxiddal töltött oszlopra visszük. Az oszlopot éterrel eluáljuk, 50 ml-es frakciókat szedünk, és a kívánt anyagot tartalmazó frakcióból kicsapjuk a maleátsót, A kapott anyagot éterrel mossuk, szűrjük, majd vákuumban szárítjuk. Hy módon 21,81 %-os hozammal 2 g (3,38 mól) Γ - [4,4 - bisz(4 - fluor - fenil) - 3 - butenil] - 2 - metil spiro[2H - 1,4 - benzodioxepin - 3(5H),4’ - piperidin] maleátot nyerünk. A kapott anyag vékonyrétegkromatográfiás vizsgálattal tisztának bizonyult, szilikagélen kloroform: metil-alkohol 9:1 arányú elegyében futtatva Rf = 0,5, diklór-metán: izopropil-alkohol 1:1 arányú elegyében futtatva Rf = 0,8 értéket kaptunk. Tömegspektrum (ci MH⁺ = 476), NMR spektrum (CDC1₃) és infravörös spektrum (CHC1₃) bizonysága alapján a kapott termék a várt vegyületnek megfelelő szerkezetű. A termék olvadáspontja 144-149 °C, bomlik.

Elemzési eredmények a C₃₄H_3SF₂N0₆ képlet alapján :

számított: C% = 69,01, H% = 5,97, N%=2,37; talált: C% = 68,78, H% = 5,83, N%=2,44.

11. példa l’-(4,4-Difenil-butilj-2-metil-spiro[2H-l,4benzodioxepin-3(5H),4’-piperidin ]-oxalát előállítása

5,0 g (18,55 mmól) 2-metil-spiro[2H-l,4-benzodioxepin-3(5H) ,4’-piperidin]-hidrogén-kloridot szabad bázissá alakítunk és szárítunk. A kapott olajat 50 ml DMF-ban oldjuk és nitrogénatmoszférában 15 mg kálium-jodiddal, 5 g vízmentes, porított kálium-karbonáttal és 4,99 g (20,4 mmól) 4,4-difenil-butil-kloriddal szobahőmérsékleten éjszakán át keverjük. A reakció ez idő alatt vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat bizonysága alapján lezajlik. Az elegyhez vizet adunk, majd éterrel extraháljuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk belőle és a visszamaradó anyagot éterben lévő 100 g alumíniumoxiddal töltött oszlopra visszük. Az eluálás során 50 mles frakciókat szedünk, a kívánt anyagot tartalmazó 2—5. frakciókat egyesítjük. Az oldatból az oxalátsót kicsapjuk, majd izopropil-alkohol és metil-alkohol elegyéből átkristályositjuk. Ily módon 24,3 %-os hozammal 2,4 g (4,52 mmól) 1 ’-(4,4-difenil-butil)-2-metil-spiro-[2H-l ,4benzodioxepin-3(5H),4’-píperidin]-oxalátot nyerünk. A kapott tennék vékonyrétegkromatográfiás vizsgálattal tisztának bizonyult, szilikagélen kloroform : metil-alkohol 9:1 arányú elegyben futtatva Rf = 0,5, diklór-metán: izopropil-alkohol 1:1 arányú elegyében futtatva Rf = 0,4 értéket kaptunk. Tömegspektrum (17 ev; M⁺ = = 441), NMR spektrum (DMSO-d₆) és infravörös spektrum alapján a kapott vegyület a várt terméknek megfelelő szerkezetű. A termék olvadáspontja 192—194 C.

Elemzési eredmények a C₃₂H₃₇NO₆ összegképlet alapján:

számított: C% = 72,28, H% = 7,03, N%=2,63; talált: C% = 72,06, H% = 7,03, N% = 2,42.

12. példa ’-[4,4-Difenil-3-butenil]-2-metil-spiro [2H-1,4lenzodioxepin-3(5H),4’-piperidin]-maleát előállítása

5,0 g (18,6 mmól) 2-metil-spiro[2H-l,4-benzodioxepin-3(5H),4’-piperidin]-hidrogén-kloridot szabad bázissá alakítunk és szárítunk. A kapott olajat 50 nil DMF-ban oldjuk és nitrogénatmoszférában 5 g porított, vízmentes kál um-karbonáttal, 15 mg kálium-jodiddal és 4,95 g (2C,4 mmól) 4,4-difenil-3-butenil-kloriddal 2 napig szobahőmérsékleten keverjük. Ez idő alatt a reakció vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat bizonysága szerint lezajlik. A reakcióelegyet azonos térfogatú vízzel hígítjuk meg. A terméket éterrel extraháljuk, az egyesített extraktumok térfogatát vákuumban beszűkítjük. A visszaírtaadó olajat éterben lévő 100 g alumínium-oxiddal töltött oszlopra visszük. 50 ml-es frakciókat szedve a kívánt anyag a 2-4. frakcióban jön le. Ezeket a frakciókat egyesítjük és az oldatból kicsapjuk a maleátsót. A kapott szilárd anyagot izopropil-alkohol és metil-alkohol elegyéből átkristályositjuk. Ily módon 19,4 %-os hozammal 2,0 g (3,6 mmól) l’-(4,4-difenil-3-butenil)-2-metil-spiro[2Hl,4benzodioxepin-3(5H),4’-piperidinl-maleátot nyerünk. A kapott anyag vékonyrétegkromatográfiás vizsgálattal tisztának bizonyult, szilikagélen kloroform: metilalkohol 9:1 arányú elegyében futtatva Rf = 0,6, diklórmetán : izopropil-alkohol 1:1 arányú elegyében futtatva Rf = 0,8 értéket kaptunk. Tömegspektrum (ci MH⁺ = = 440), NMR spektrum (DMSO-d₆) és infravörös spektrum (KBr) alapján a kapott termék a várt vegyületnek megfelelő szerkezetű. A termék olvadáspontja 170-171 °C.

Elemzési eredmények a C₃₄H₃₇N0₆ képlet alapján:

számított: C% = 73,48, H% = 6,72, N% = 2,52; talált: C% = 73,38, H% = 6,70, N% = 2,56.

13. példa

2-Metil-l'-(3,3-difenii-propil)-spiro [2H-1,4dibenzo-dioxepin-3(5H),4’-piperidirí\-oxalát előállítása

5,0 g (18,6 mmól) 2-metil-spiro[2H-l,4-benzodioxepin-3(5H)',4’-piperidin[-hidrogén-kloridot 100 ml DMFbar oldunk és 5 g porított, vízmentes kálium-karbona'tII

-111

191 874 tál, 15 mg kálium-jodiddal és 4,7 g (20,41 mmól)3,3-difenil-propil-kloriddal keverjük. Az elegyet 3 órán át nitrogénatmoszférában 90 °C hőmérsékleten tartjuk, ej idő alatt a reakció — vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat bizonysága szerint — lezajlik. A reakcióelegyhez vizet adunk, majd éterrel extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, térfogatukat vákuumban beszűkítjük, majd éterben lévő 100 g alumínium-oxiddal töltött oszlopra viszszük. 50 ml-es frakciókat gyűjtve a kívánt termék a 2-5. frakciókban jön le az oszlopról. Ezeket a frakciókat egyesítjük, majd kicsapjuk belőlük az oxalátsót. A kapott szilárd anyagot izopropil-alkoholból átkristályosítjuk. Ily módon 35,42 %-os hozammal 2,6 g (6,6 mmól) 2-metilΓ - (3,3 - difenil - propil) - spiro[2H -1,4 - benzodjöxepin-3(5H),4’-pjperidin]-oxalátot nyerünk. A kapott tér. mék vékonyrétegkromatográfiás vizsgálattal tisztának bizonyult, szilikagélen kloroform: metil-alkohol 9:1 arányú elegyében futtatva Rf = 0,6, diklór-metán : izopropflalkohol 1:1 arányú elegyében futtatva Rf = 0,5 értéket kaptunk. Tömegspektrum (ci MH⁺ « 428), NMR spektrum (DMSO-d6) és infravörös spektrum (KBr) bizonysága alapján a kapott tennék a várt vegyületnek megfelelő szerkezetű. A kapott termék olvadáspontja 178—182 °C.

Elemzési eredmények a C₃iH₃₅NO₆ összegképlet alapján:

számított: C% = 71,92, H% = 6,83, N% = 2,70; talált: C% = 72,09, H% = 6,78, N% = 3,16.

14. példa r-[4j4-fluor-fenil)-butil]-2-meti!-spiro[2H1,4-benzodioxepin-3( 5H),4' -piperidin]-hidrogén-klorid előállítása

5,0 g (18,6 mmól) 2-metil-spiro[2H-l,4-benzodioxepin-3(5H),4’-píperidin]-hidrogén-kloridot Ϊ00 ml DMFban oldunk cs nitrogénatmoszférában 90 °C-on éjszakán át keverjük 5 g porított, vízmentes kalcium-karbonáttal, 15 mg kálium-jodiddal és 3,80 g (20,4 mmol) 4-(4-fhjorfenil)-butil-kloriddal. Ez idő alatt a reakció vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat bizonysága alapján lezajlik. Ezután az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, vízzel meghígííjuk és éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot telített sóoldattal mossuk, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk belőle. A visszamaradó anyagot éterben lévő 100 g alumínium-oxiddal töltött oszlopra visszük- Az eluálás során 50 ml-es frakciókat szedve a kívánt anyag a 2-4. frakciókban jön le. Ezeket a frakciókat egyesítjük és az oldatból kicsapjuk a hidrogén-klorid-sót. A kapott sót metil-alkohol, víz elegyből átkristályosítjuk. Ily módon 30,78 %-os hozammal 2,4 g (5,7 mmól) l’-|4-(4fluor - fenil) - butil] - 2 - metil-spiro[2H - 1,4 - benzodioxepin-3(5H),4’-piperidin]-hidrogén-kloridot nyerünk. A kapott termék vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat bizonysága alapján tisztának bizonyult, szilikagélen kloroform : metil-alkohol 9:1 arányú elegyében futtatva Rf = 0,8, diklór-metán: izopropil-alkohol 1:1 arányú elegyében futtatva Rf = 0,7 értéket kapunk. Tömcespektrum (MH⁺ = 384), NMR spektrum (DMSO-d₆) éj infravörös spektrum (KBr) alapjáp a kapott vegyület a vjrt terméknek megfelelő szerkezetű. A termék olvadáspontja 212-213 °C.

Elemzési eredmények a C24H31CIFNO2 összegképlet alapján:

számított: C% = 68,63, H% = 7,45 N% = 3,33; talált: C% = 68,67, H% = 7,49, N% = 3,65.

75. példa r-[4,4-bisz(4-klór-fenil)-butil}-2-metil-spiro-{2H-l,4benzodioxepin-3(5H),4’-piperidin]-oxalát előállítása

4,0 g (15,00 mmól) 2-metil-spiro[2H-l,4-benzodioxepin-3(5H),4’-piperidin]-hídrogén-k!oridot 150 ml DMFban oldunk. Az oldathoz 4 g porított, vízmentes káliumkarbonátot, 15 mg kálium-jodidot és 5,12 g (15,0 mmól)

4.4- bisz(4-klór-fenil)-butil-kloridot adunk. A reakcióelegyet ezután nitrogénatmoszférában 80 C hőmérsékleten éjszakán át keverjük. A reakció ez idő alatt vekonyretegkroinatográfiás vizsgálat bizonysága szerint teljesen lezajlik.

Az elegyet ezután azonos térfogatú vízzel ineghígítjuk és éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumokat egyesítjük, telített sóoldattal mossuk, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó anyagot éterben lévő 100 g alumínium-oxiddal töltött oszlopra visszük. 50 ml-es frakciókat eluálva a kívánt anyag a 3-5. frakciókban jön le az oszlopról. Ezeket a frakciókat egyesítjük, és $z oldatból kicsapjuk az oxalátsót. A kapott sziled anyagot toluol és etil-alkohol elegyéból átkristályosítjuk. Ily módon 23,3 %-os hozammal 2,1 g (3,50 mmól) 1 ’-[4,4-bisz(4-klór-fenil)-buíil]-2-metil-spiro[2II1.4- benzodioxepin-3(5H),4’-piperidin]-oxalátot nyerünk. A kapott termék vékonyrétegkromatográfiás vizsgálattal tisztának bizonyult, szilikagélen kloroform : metil-aíkohoi 9: 1 arányú elegyében futtatva Rf = 0,5, díklór-inetán:izopropil-alkohol 1:1 arányú elegyében futtatva Rf = 0,4 értéket kaptunk. Tömegspektrum (ci MH⁺ = = 150) és infravörös spektrum (KBr) alapján a kapott termék a várt vegyületnek megfelelő szerkezetű, A termék olvadáspontja 192-195 °C.

Elemzési eredmények a C₃₂H₃₅CÍ2NO₆ összegképlet alapján:

számított: C% = 63,99, H = %5.89. N 7c = 2,33; talált: C%-63,68, H% = 5,94, N% = 2,25.

76. példa ’ Y 4,4-Difenil-3-butenil)-7-k lór-2-metil-spiro [2H-1,4benzodioxepin-3(5H),4’-piperidin]-oxalát előállítása

5,0 g (16,5 mmól) 7-klór-2-nietil-spiro[2H-l,4-benzodioxepin-3(5H),4’-piperidin]-hidrogén-kloridot, 5 g porított, vízmentes kálium-karbonátot, 15 mg kálium-jodilot és 4,39 g (18,1 mmól) 4,4-difcniI-3-butenil-kloridot 50 ml DMF-ban oldunk és nitrogénatmoszférában 90 °C-on 2 órán át keverjük. A reakció - vékonyrétegkromatográfiás ellenőrzés szerint — ez idő alatt lezajlik. Ezután a reqkcióelcgycl vízzel mcghígíljuk, majd éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumokat egyesítjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó anyagot éterben lévő 100 g aluminiuni-oxiddal töltött oszlopra visszük. 50 ml-es frakciókat szedve a kívánt anyag a

-12191 874

2—4. frakcióban jön le az oszlopról. Ezeket a frakciókat egyesítjük, és az oldatból kicsapjuk az oxalátsót. A kapott szilárd anyagot izopropil-alkohol és metil-alkohol elegyéből átkristályosítjuk. Ily módon 21,6 %-os hozammal 2 g (3,6 mmól) l’-(4,4-difenil-3-butenil)-7-klór-2metil - spiro[2H - 1,4 - benzodíoxepin - 3(5H),4’ - piperidin-oxalátot nyerünk. A kapott tennék vékonyrétegkromatográfiás vizsgálattal tisztának bizonyult, szilikagélen kloroform: metil-alkohol 9:1 arányú elegyében futtatva Rf = 0,5, diklór-metán: izopropil-alkohol 1:1 arányú elegyében futtatva Rf = 0,4 értéket kaptunk. Tömegspektrum (ci MH⁺=474), NMR spektrum (DMS0-d₆) és infravörös spektrum (KBr) alapján a kapott termék a várt vegyületnek megfelelő szerkezetű. A termék olvadáspontja 214-215 °C.

Elemzési eredmények a C₃₂H₂₄C1NO₆ összegképlet alapján:

számított: C% = 68,13, H% = 6,09, N% = 2,48; talált: C% = 67,95, H% = 6,05, N%=2,45.

17. példa l’-(4,4-Difenil-butil)-7-klór-2-metil-spiro-[2H-l ,4benzodioxepin-3(5H),4’-piperidin]-oxaldt előállítása

5,0 g (16,5 mmól) 7-klór-2-metil-spiro[2H-l,4-benzodioxepin-3(5H),4’-piperidin]-hidrogén-kloridot, 5 g porított, vízmentes kálium-karbonátot, 15 mg kálium-karbonátot, 15 mg kálium-jodidot és 4,43 g (18,1 mmól)

4,4-difenil-butil-kloridot 50 ml DMF-ban oldunk. A kapott elegyet nitrogénatmoszférában 90 °C-on 2 órán át keverjük. Ez idő alatt a reakció vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat bizonysága szerint lezajlik. Ezután az elegyet vízzel meghígítjuk, majd éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumokat egyesítjük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó anyagot éterben lévő 100 g alumínium-oxiddal töltött oszlopra visszük. 50 mles frakciókat szedve a kívánt anyag a 2—10. frakciókban jön le az oszlopról. Ezeket a frakciókat egyesítjük, majd az oldatból kicsapjuk az oxalátsót. A kapott szilárd anyagot izopropil-alkohol és metil-alkohol elegyéből átkristályosítjuk. Így 53,52 %-os hozammal 5,0 g (8,8 mmól) 1 ’-(4,4-difenil-butil)-7-klór-2-metil-spiro[2H-l ,4benzodioxepin-3(5H),4’-piperidin]-oxalátot nyerünk. A kapott termék vékonyrétegkromatográfiás vizsgálattal tisztának bizonyult, szilikagélen, kloroform .'metil-alkohol 9:1 arányú elegyében futtatva Rf = 0,5, diklór-metán : izopropil-alkohol 1:1 arányú elegyében futtatva Rf = 0,4 értéket kaptunk. Tömegspektrum (MH⁺ = 476), NMR spektrum (DMS0-d₆) és infravörös spektrum (KBr) bizonysága alapján a kapott vegyület a várt terméknek megfelelő szerkezetű. A termék olvadáspontja 161-165 °C.

Elemzési eredmények a C₃₂H_3SC1NO₆ összegképlet alapján:

számított: C% = 67,89, H% = 6,42, N% = 2,47; talált: C% = 67,64, H% = 6,51, N% = 2,36.

18. példa l'-[4,4-bisz(4-fluor-fenilí-butil}-7-klór-2-metil-spiro\2H1,4-benzodioxepin-3(5H),4'-piperidirifoxalát előállítása

5,0 g (16,5 mmól) 7-klór-2-metil-spiro[2H-l,4-benzodio<epin-3(5H),4’-piperidin]-hidrogén-kloridot 100 ml DMF-ban oldunk és 5 g porított, vízmentes kálium-karbonáttal 1 órán át keverjük. A kapott elegyhez 15 mg kálium-jodidot és 5,5 g (19,6 mmól) 4,4-bisz(4-fluor-fenil)-butil-kloridot adunk. Az elegyet nitrogénatmoszférábar. 90 °C-on 6 órán át keverjük. A reakció ez idő alatt gáz-folyadék-kromatográfiás eljárás [OV 101, hőmérsékletprogram: 225 °C (2 perc), sebesség = 30 °C/perc 280 °C-ig (20 perc), áramlási sebesség 30 ml/percj bizorysága szerint lezajlik. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, vízzel meghígítjuk és éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumokat telített sóoldattal mossuk, majd vákuumban eltávolítjuk az oldószert. A visszamaradó anyagot éterben lévő 100 g alumínium-oxiddal töl.ött oszlopra visszük. Éterrel eluálva, 50 ml-es frakciókat szedve, a kívánt anyag a 2—5. frakciókban jön le az oszlopról. Ezeket a frakciókat egyesítjük, majd az oldatból kicsapjuk az oxalát-sót. A kapott fehér szilárd anyagot izopropii-alkohoi és metil-aikohol elegyéből átkristályosítjuk. Ily módon 53,50 %-os hozammal 5,3 g (8,3 mmól) 1 ’-[4,4-bisz(4-fluor-fenil)-butií]-7-klór-2metil - spiro[2H -1,4 - benzodíoxepin - 3(5H),4’ - piperidin]-oxalátot nyerünk. A kapott termék vékonyrétegkromatográfiás vizsgálattal tisztának bizonyult, szilikagélen kloroform: metil-alkohol 9: 1 arányú elegyében futtatva Rf = 0,5, diklór-metán: izopropil-alkohol 1 : 1 arányú elegyében futtatva Rf = 0,4 értéket kaptunk. Tömegspektrum (MIT = 5,12), NMR spektrum (CDC1₃/ DMSO-d_ó) és infravörös spektrum (KBr) alapján a kapott termék a várt vegyületnek megfelelő szerkezetű. A termék olvadáspontja 170—174 °C.

Elemzési eredmények a C₃₂H₃₄CIF₂NO₆ összegképlet alapján:

számított: C% = 63,83, H% = 5,70, N% = 2,33; talált; C% = 63,66, H% = 5,58, N% = 2,21.

19. példa l’-(4,4-Bisz( 4-fluor-fenil)-3-bútenil]-7-klór-2-metilspiro[2H-l,4-benzodioxepin-3(5H),4’-piperidin]-oxalát előállítása

5,0 g (16,5 mmól) 7-klór-2-metil-spiro[2H-l,4-benzodioxepin-3(5H),4’-piperidín]-hidrogén-kloridot 100 ml DMF-ban oldunk és 5 g porított, vízmentes kálium-karbonáttal és 15 mg kálium-jodiddal összekeverjük. Az elegyhez 5 g (18,1 mmól) 4,4-bisz(4-fluor-fenil)-3-butenil-kloridot adunk és a kapott elegyet szobahőmérsékleten éjszakán át keverjük. Vékonyrétegkromatográfiás vizsgálattal kimutattuk, hogy semmiféle reakció nem ment végbe. Ezután az elegyet 90 °C-ra melegítettük és ezen a hőmérsékleten tartottuk. 3 óra elteltével kimutattuk a terméket. Gázkromatográfiás, töinegspektromet13

-131

191 874 riás eljárással vizsgálva a reakcióelegyet, megállapítottuk, hogy ilyen körülmények között az alkilezőszer nemcsak az aminnal reagál a kívánt termékké, hanem el is bomlik. A reakcióelegy hőmérsékletét ezután 55 °C-ra csökkentjük. A reakció teljessé tétele érdekében az elegyhez feleslegben 4,4-bisz(4-f!uor-fenil)-3-butenil-kloridot adunk. Gázkromatográfiás vizsgálatot végzünk, a vizsgálat paraméterei a következők: OV—101, 20 ml/perc, hőmérsékletprogram, 225-280 °C, sebesség = 30 °C/perc, ír = = 12,5 perc. A reakcióelegyhez azonos térfogatú vizet adunk, majd éterrel extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, telített sóoldattal mossuk, majd az oldat térfogatát vákuumban beszűkítjük. A visszamaradó anyagot éterben lévő 100 g alumínium-oxiddal töltött oszlopra visszük. 50 ml-es frakciókat szedve a kívánt anyag a 3—6. frakciókban jön le az oszlopról. Ezeket a frakciókat egyesítjük, és az oldatból kicsapjuk az oxalátsót. A kapott szilárd anyagot izopropil-alkohol és metil-alkohol elegyéből átkristályositjuk. Ily módon 23,2 %-os hozammal 2,3 g (3,8 mmól) r-[4,4-bisz(4-fluor-fenil)-3-butenil] - 7 - klór - 2 - metil - spiro[2H -1,4 - benzodioxepin 3(5H(,4’-piperidin]-oxalátot nyerünk. A kapott termék vékonyrétegkromatográfiás vizsgálattal tisztának bizonyult, szilikagélen kloroform: metil-alkohol 9:1 arányú elegyében futtatva Rf = 0,6, diklór-metán: izopropilalkohol 1:1 arányú elegyében futtatva Rf = 0,5 értéket kaptunk. Tömegspektrum (MH⁺ = 510), NMR spektrum (TFA) és infravörös spektrum (KBr) bizonysága alapján a kapott termék a várt vegyületnek megfelelő szerkezetű. A termék olvadáspontja 212—214 °C.

Elemzési eredmények a C₃₂H₃₄C1₂NO₆ képlet alapján:

számított: C% = 64,04, H% = 5,39, N% = 2,33; talált: C% = 64,00, H% = 5,45, N% = 2,32.

20. példa

7-Klór-2-metil-r-{ 3,3-.difenil -propil)-spiro [2H-1,4benzodioxepin-3(5H),4’ -piperidin ]-hidrogén-klorid előállítása

7,4 g (24,3 mmól) 7-klór-2-metil-spiro[2H-l,4-benzodioxepin-3(5H),4’-piperidin]-hidrogén-kloridot 200 ml DMF-ban oldunk és összekeverjük 7,5 g porított, vízmentes kálium-karbonáttal. Ezután 6,2 g (26,7 mmól) 3,3-difenil-propil-k'oridot és 25 mg kálium-jodidot keverünk az elegyhez, majd azt nitrogénatmoszférában éjszakán át 90 °C hőmérsékleten tartjuk. A reakció lezajlását vékonyrétegkromatográfiás vizsgálattal ellenőrizve teljesnek találtuk. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, azonos térfogatú vízzel meghígítjuk, éterrel extraháljuk, majd az extraktumot telített sóoldattal mossuk. Az extraktumból az étert vákuumban eltávolítjuk és a visszamaradó anyagot éterben lévő 200 g alumínium-oxiddal töltött oszlopra visszük. 75 ml-es frakciókat szedve a kívánt termék a 4—7. frakciókban jön le az oszlopról. Ezeket a frakciókat egyesítjük és az oldatból kicsapjuk a hidrogén-klorid-sót. A kapott anyagot toluol és etil-acetát elegyéből átkristályositjuk. Ily módon 16,5 %-os hozammal g (4,0 minői) 7-klór-2-metil-1 ’-(3,3-difcnil-propil)spiro[2H - 1,4 - benzodioxepin - 3(511).4 ’ - piperidin] hidrogén-kloridot nyerünk. A kapott termék vékonyrétegkromatográfiás vizsgálattal tisztának bizonyult, szilikagélen kloroform : metil-alkohol 9:1 arányú elegyében futtatva Rf = 0,6, diklór-metán: izopropil-alkohol 1:1 arányú elegyében futtatva Rf = 0,5 értéket kaptunk. A fenti főhozamon kívül 22,3 %-os hozammal azonos tisztaságú 2,7 g (5,2 mmól) második hozamot is kinyertünk. Tömegspektrum (MN⁺ = 261), NMR spektrum (CDC1₃) és infravörös spektrum (CHC1₃) bizonysága alapján a kapott termék a várt vegyületnek megfelelő szerkezetű. A termék olvadáspontja 224-225 °C.

Elemzési eredmények a C₂₉I1₃₃C1₂NO₂ összegképlet alapján:

számított: C% = 69,86, H% = 6,69, N% = 2,81; talált: C % = 69,98, H% = 6,60, N% = 2,72.

21. példa

7-Bróm-r-[4,4-bisz(4-fluor-fenil)-butil}-2-metilspiro[2H-l ,4-benzodioxepin-3(5H),4’ -piperidin]-oxalát előállítása

7,0 g (20,1 mmól) 7-bróm-2-inetil-spiro[2H-l,4-benzodioxepin-3(5H),4’-piperidin]-hidrogén-kloridot 150 ml DMF-ban oldunk. Az oldathoz 7,0 g porított, vízmentes kálium-karbonátot, 15 mg kálium-jodidot és 6,2 g (22,1 nmól) 4,4-bisz(4-fluor-fenil)-butil-kloridot keverünk és a keverést nitrogénatmoszférában 80 C-on éjszakán át folytatjuk. A reakció lezajlását vékonyrétegkromatográfiás eljárással ellenőrizzük, majd az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, azonos térfogatú vízzel meghígítjuk és éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumokat egyesítjük, majd telített sóoldattal mossuk. Az étert vákuumban eltávolítjuk és az olajos maradékot éterben lévő 140 g alumínium-oxiddal töltött oszlopra visszük. 50 ml-es frakciókat szedve a kívánt anyag a 2-4. frakciókban jön le az oszlopról. Ezeket a frakciókat egyesítjük és az oxalátsót kicsapjuk az oldatból. A kapott szilárd anyagot etilacetát és metil-alkphol elegyéből átkristályositjuk. Ily módon 33,1 %-os hozammal 4,30 g (6,7 mmól) 7-bróm1’ - [4,4 - bisz(4 - fluor - fenil) - butil] - 2 - metil - spiro[2H-1,4-benzodioxepin-3(5H),4’-piperidin]-oxalátot nyeünk. A kapott termék vékonyrétegkromatográfiás vizsgálattal tisztának bizonyult, szilikagélen kloroform: metil-alkohol 9:1 arányú elegyében futtatva Rf = 0,5,diklór-metán : izopropil-alkohol 1: 1 arányú elegyében futtatva Rf = 0,4 értéket kaptunk. Tömegspektrum (MH+ = = 556/558), NMR spektrum (DMSO-d_e) és infravörös spektrum (KBr) bizonysága alapján a kapott tennék a várt vegyületnek megfelelő szerkezetű. A termék olvadáspontja 183—186 °C.

Elemzési eredmények a C₃₂H₃₄BrF₂NO₆ összegképletalapján:

számított: C% = 59,44, H% = 5,31, N%=2,17; talált: C% = 59,25, H% = 5,26, N% = 2,19.

-142

191 874

22. példa r-[4-(4-fluor-fenil)-4-oxo-butil\-2-metil-spiro[2H-l ,4benzodioxepin-3(5H),4’-piperidin]-oxalát előállítása g (185,5 mmól) 2-metil-spiro[2H-l,4-benzodioxepin-3(5H)4’-piperidin]-hidrogén-kloridot 1,5 1

DMF-ban oldunk és nitrogénatmoszférában 50 g porított, vízmentes kálium-karbonáttal 4 órán át keverjük. Az így kapott elegyhez 50,3 g (204,1 mmól) ω-klór-pfluor-butiro-fenon-dimetil-ketált és 0,15 g kálium-jodidot adunk. A kapott elegyet 90 °C-ra melegítjük és éjszakán át reagáltatjuk. A reakció ez idő alatt vékonyrétegkromatográfiás eljárás bizonysága alapján lezajlik. Ezután az elegyet vízbe öntjük, majd a terméket éterbe extraliáljuk. Az éteres extraktumokat egyesítjük, telített sóoldattal mossuk, majd az extraktum térfogatát vákuumban beszűkítjük. A visszamaradó anyagot 800 ml metil-alkohol és 300 ml 3n hidrogén-klorid-oldat elegyében oldjuk. A kapott elegyet nitrogén-atmoszférában visszafolyatás mellett 2 órán át forraljuk. Ezután az oldatot lehűtjük és térfogatát vákuumban beszűkítjük. A visszamaradó anyagot telített vizes nátrium-karbonát-oldatban szuszpendáljuk, majd éterbe extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, telített sóoldattal mossuk, vízmentes kálium-karbonáton szárítjuk, majd az étert vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó anyagot éterben lévő 1000 g alumínium-oxiddal töltött oszlopra visszük. 500 ml-es éteres frakciókat szedve a kívánt termék a 2—4. frakciókban jön le az oszlopról. Ezeket a frakciókat egyesítjük és kicsapjuk az oldatból az oxalátsót. A kapott sót izopropil-alkoholból átkristályosítjuk. Ily módon 31,6 %-os hozammal 28,6 g (58,7 mmól) l’-[4-fluor-fenil)-4-oxo-butil] - 2 - metil - spiro[2H -1,4 - benzodioxepin - 3(5H),4’ piperidinj-oxalátot nyerünk. A kapott termék vékonyrétegkromatográfiás vizsgálattal tisztának bizonyult, szilikagélen kloroform : metil-alkohol 9:1 arányú elegyében futtatva Rf = 0,5, diklór-metán: izopropil-alkohol 1:1 arányú elegyében futtatva Rf = 0,4 értéket kaptunk. Tömegspektrum (MH⁺ = 488), NMR spektrum (DMSO-d₆) és infravörös spektrum (KBr) alapján a kapott vegyület a várt terméknek megfelelő szerkezetű. A termék olvadáspontja 134—137 °C.

Elemzési eredmények a C₂₆H₃₀FNO₇ összegképlet alapján:

számított: C% = 64,05, H% = 6,21, N% = 2,87; talált: C% = 63,72, H% = 6,15, N% = 2,90.

23. példa ’-[4 -Hidroxi-4-( 4-fluor-fenil)-butil}-2-metil-spiro [2H1,4-benzodioxepin-3(5H),4’-piperidin előállítása

15,0 g (30,8 mmól) l’-[4-(4-fluor-fenil)-4-oxo-butil]2 - metil - spiro[2H - 1,4 - benzodioxepin - 3(5H),4’ - piperidinj-oxalátot szabad bázissá alakítunk és szárítunk. A maradékot 50 ml etil-alkoholban oldjuk és 0,8 g szemcsés nátrium-bór-hidriddelnitrogénatmoszférában szobahőmérsékleten hétvégén át keverjük. Ezután az elegyhez 40 ml 3n hidrogén-klorid-oldatot adunk, minek következtében szilárd anyag válik ki. A kapott szilárd anyag vízben oldhatatlan, etil-acetátból kristályosítjuk át. 65 %-os hozammal 8,7 g (20,0 mmól) kristályos anyagot kapunk. Telített nátrium-karbonát-oldattal és kloroformmal kezelve a kristályokat feloldjuk. A szerves fázist szárítjuk, eltávolítjuk belőle az oldószert és a visszamaradó kristályos anyagot kloroform- hexán-elegyből átkristályosítjuk. A kapott anyagot 1’-[4-hidroxi-4-(fluorfenil) - butil] - 2 - metil - spiro[2H - 1,4 - benzodioxepin 3(5H),4’-piperidin]-ként azonosítottuk. A kapott terméket vékonyrétegkromatográfiás vizsgálattal tisztának találtuk, szilikagélen kloroform: metil-alkohol 9:1 arányú elegyében futtatva Rf = 0,4 értéket kaptunk. Tömegspektrum (MH⁺ = 400), NMR spektrum (CDC1₃) és infravörös spektrum (CHCI₃) bizonysága alapján a kapott termék a várt vegyületnek megfelelő szerkezetű. A termék olvadáspontja 143—146 C.

Elemzési eredmények a C₂₄H₃₀FNO₃ összegképlet alapján:

számított: C% = 72,14, H% = 7,58, N% = 3,50; talált: C% = 72,00, H% = 7,49, N% = 3,38.

24. példa r-[4-(4-fluor-fenoxi)-4-(4-fluor-fenil)-butil]-2-metilspiro [2H-1,4-benzodioxepin-3(5H) ,4’ -piperidin]-oxalát előállítása

0,96 g (0,02 mól) 50 % ásványolajos nátrium-hidridszurzpenziót hexánnal mosunk, 80 ml DMSO-ban szuszpendáljuk, majd 60-70 °C-on tartjuk a hidrogénfejlődés megszűnéséig. Az elegyet ezután 5 °C-ra hűtjük és hozzáadjuk 6,8 g l’-[4-hidroxi-4-(4-fluor-fenil)-butil]-2-metil - spiro[2H - 1,4 - benzodioxepin - 3(511),4’ - piperidin 225 ml DMSO-ban készült oldatát. Az elegyet szobahőmérsékleten 15 percig keverjük, majd 8,0 g (0,07 mól)

1,4-difluor-benzolt adunk hozzá. A kapott elegy hőmérsékletét 70 °C-ra emeljük és éjszakán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. Vékonyrétegkromatográfiás elemzéssel azt találtuk, hogy a reakció 50-60 %-ban játszódott le, és ez az érték akkor sem nő, ha a hőmérsékletet 80 Con -ártjuk. Az elegyet szobahőmérsékletre bűtjük, majd azonos térfogatú vízzel meghígítjuk. A terméket éterbe extiaháljuk, majd az éteres extraktumot telített sóoldattal mossuk. Az étert vákuumban eltávolítjuk, a visszamaradó anyagot preparatív nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással tisztítjuk 2 db 500 ml-es szilikagéllel töltött oszlopon, hexán : éter: metil-alkohol 10:10:1 arányú elegyével végezve az eluálást. A kívánt anyagot tartalmazó frakciókat refrakciós indexük és UV abszorpciójuk alapján különítjük el, majd ezeket a frakciókat egyesítjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó olajos anyagot éterben oldjuk és az oldatból kicsapjuk az oxalátsót. A kapott sót etilacetát és metil-alkohol elegyéből átkristályosítjuk. Ily mócon 39,5 %-os hozammal 3,9 g (7,9 mmól) l’-[4-(4fluor - fenoxi) -4-(4- fluor - fenil) - butil] -_2 - metilspiro[2H - 1,4 - benzodioxepin - 3(5111,4’- piperidin -oxaláto: nyerünk. A tennék vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat alapján tisztának bizonyult, szilikagélen kloroform: metanol 9: 1 arányú elegyben futtatva Rf = 0,5, hexán : éter: metil-alkohol 10:10:1 arányú elegyében futtatva Rf = 0,3 értéket kaptunk. Tömegspektrum (MH⁺ = 494), NMR spektrum (DMSO-d₆), CMR spektrum (DMSO-d₆) és infravörös spektrum (KBr) bizonysága 15

-151

191 874 alapján a kapott termék a várt vegyületnek megfelelő szerkezetű. A termék olvadáspontja 180—182 °C.

Elemzési eredmények a C₃₂H₃₅F₂NO₃ összegképlet alapján:

számított: C% = 65,85; H% = 6,06, N% = 2,40; talált: C% = 66,05, H% = 6,07, N% = 2,27.

25. példa l-Acetil-4-etinil-4-(2,5-difluor-fenil-metoxi)-piperidin előállítása

7,0 g (62,5 mmól) kálium-terc-butilát 20 ml száraz DMF-ban készült oldatát olyan sebességgel csepegtetjük 10 g (59,9 mmól) l-acetil-4-etinil-4-hidroxi-piperidin 75 ml száraz DMF-ban készült hűtött oldatához, hogy az elegy hőmérséklete ne emelkedjen 10 °C fölé. Az elegyet 15 percig 10 °C-on hagyjuk egyensúlyba kerülni, majd —20 C-ra hűtjük. Az adagolás befejezése után az elegyet 0 C-ra melegítjük és 1 órán át hagyjuk reagálni. Ez idő elteltével a reakció gáz-folyadék kromatográfiás vizsgálat bizonysága szerint lezajlik. Ekkor jéggel és vízzel meghígítjuk, majd a terméket éterbe extraháljuk és az éteres extraktumot kálium-karbonáton szárítjuk. Az elegyet megszűrjük, majd a szürietből vákuumban eltávolítjuk az oldószert. A kapott kristályos terméket ciklohexánból átkristályosítjuk és szárítjuk. Ily módon 59,83 %-os hozammal 10,5 g (35,8 mmól) l-acetil-4-etinil-4-(2,5difluor-fenil-metoxi)-piperidint nyerünk. A kapott anyag gáz-folyadék-krornatográfiás vizsgálat [99 % OV 225ön, hőmérsékletprogram 200 °C (2 perc), 25 °C/perc, 250 °C (15 perc), áramlási sebesség 30 ml/perc, ír = = 4,00 perc)] és vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat (szilikagélen, 1:1 arányú hexán: etil-acetát elegyben futtatva Rf = 0,2) alapján tisztának bizonyult. Tömegspektrum (ci MN⁺ = 294), NMR spektrum (CDC1₃) és infravörös spektrum (CHC1₃) alapján a kapott termék a várt vegyületnek megfelelő szerkezetű. A termék olvadáspontja: 90-93 °C.

Elemzési eredmények a Ci₆H₁₇F₂NO₂ összegképlet alapján:

számított: C% = 65,51, H% = 5,85, N% = 4,77; talált: C% = 65,72, H% = 5,87, N% = 4,68.

26. példa

4-(l-Oxo-etil)-4-(2,5-difluor-fenil-metoxi}-piperidinhidrogén-klorid előállítása

5,0 g (17,1 mmól) 1 -acetil-4-etinil-4-(2,5-difluorfenil-metoxi)-piperidint 50 ml 15 %-os kénsavban szuszpendálunk. Az elegyet visszafolyatás mellett 1 órán át forraljuk nitrogénatmoszférában, ez idő alatt az anyag teljesen feloldódik. A lehűtött oldathoz 0,25 g frissen bontott higany^IIj-szulfátot adunk. Ezután az elegyet éjszakán át 65 °C-on tartjuk. A reakció gáz-folyadékkroniatográfiás elemzés szerint 98 %-ban lezajlik. Az elegyet ezután telített, vizes nátrium-karbonát-oldattal ineg‘űgosítjuk, majd kloroformmal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, kálium-karbonáton szárítjuk és celiten átszűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk és a maradékot éterben oldjuk. Az oldatból kicsapjuk a hidrogén-klorid-sót, majd a kapott sót etil-acetát és etilalkohol elegyéből átkristályosítjuk. Két részletben, összesen 61,4 %-os hozammal 3,2 g (10,48 mmól) 4-(loxo - etil) - 4 - (2,5 - difluor - fenii - metoxi) - piperidin hidrogén-kloridot nyerünk. A kapott termek gáz-folyalék-kromatográfiás vizsgálat alapján [OV 225, hőmérsékletprogram 200 °C (2 perc), 25 °C/perc, 250 °C (15 perc), áramlási sebesség 30 ml/perc, tR = 1,59] és vékonyrétegkromatográfiás eljárással vizsgálva (szilikagélen zopropil-alkohol: ammónium-hidroxid 8: 2 arányú elegyében futtatva Rf = 0,8) tisztának bizonyult. Tömegspektrum (ci MH⁺ = 270), NMR spektrum (DMSO-d₆) és Infravörös spektrum (KBr) bizonysága alapján a kapott ’ermék a várt vegyületnek megfelelő szerkezetű. A termék olvadáspontja: 197—201 °C.

Elemzési eredmények a Ci4H₁₈ClF₂NO₂ összegképlet alapján:

számított: C% = 54,99, H% = 5,95, N% = 4,58; 'alált: C% = 55,03, H%=5,88, N% = 4,70.

27. példa

4-(l-hidroxi-etil)-4-(2,5-difliior-feniÍ-metoxi)-piperidin előállítása

5,0 g (16,4 mmól) 4-(l-oxo-etil)4-(2,5-difluor-fenil:netoxi)-piperidin-lridrogén-kloridot 50 ml vízben oldunk. Az oldat pH-ját 50 %-os nátrium-hidroxiddal 8,5re állítjuk. 0,2 g (4,5 mmól) nátrium-bór-hidridet adunk az oldathoz, majd az elegyet 1/2 órán át reagáltatjuk. A reakció ez Idő alatt gáz-folyadék-kroniatográfiás vizsgálat bizonysága szerint lezajlik. Ezután a reakcióelegyet kálium-karbonáttal telítjük, majd éterrel extraháljuk. Az átérés extraktumokat egyesítjük, szárítjuk és szűrjük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott 4 g fehér szilárd anyagot ciklohexánból átkristályosítjuk. Ily módon 78,7 %-os hozammal 3,5 g (12,9 mmól) 4-(l -hidoxi-etil)-4-(2,5-difluor-fenil-metoxi)-piperidint nyerünk. A kapott anyag gáz-folyadék-krornatográfiás vizsgálat :0V 225, hőmérsékletprograin 200 °C (2 perc), 25 °C/ perc, 250 °C (15 perc)], áramlási sebesség 30 ml/perc, ’r = 2,31) és vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat (szilikagélen, izopropil-alkohol:ammónium-hidroxid 8:2 arányú elegyében futtatva Rf = 0,5) alapján tisztának bizonyult. Tömegspektrum (ci M1I⁺ = 272), NMR spektum (CDC1₃) és infravörös spektrum (CIIC1₃) alapján a kapott termék a várt vegyületnek megfelelő szerkezetű. A termék olvadáspontja 94-96 ^UC.

Elemzési eredmények a C^HjgfjNCL összegképlet alapján:

számított: C% = 61,97, H% = 7,07, N% = 5,16; talált: C% = 61,92, H% = 7,26, N% = 5,00.

-162

191 874

28. példa

7-Fluor-2-metil-spiro[2H-l ,4-benzodioxepin-3(5H),4’piperidin]-hidrogén-klorid előállítása

84,4 g (311,0 mmól) 4-(l-hidroxi-etil)4-(2,5-difluorfenil-metoxi)-piperidint 510 ml száraz THF-ban oldunk, és 36,6 g (326,0 mmól) kálium-terc-butilátot keverünk bele. Az elegyet visszafolyatás mellett nitrogénatmoszférában 8 órán át forraljuk, majd 10% kálium-terc-butilátfelesleget adunk hozzá. Az elegyet ezután 6 órán át reá-, gáltatjuk. Ez idő alatt a reakció gázkromatográfiás vizsgálat bizonysága szerint lezajlik. Ezután az elegyet lehűtjük és telített, vizes nátrium-karbonát-oldatot adunk hozzá, majd éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot kálium-karbonáton szárítjuk, szűrjük, majd kicsapjuk belőle a hidrogén-klorid-sót. A szilárd anyagot kiszűrjük és szárítjuk. 92,9 %-os hozammal 85,0 g (287,0 mmól) terméket kapunk, melyet etil-acetát és etil-alkohol elegyéből átkristályosítva, szűrve és vákuumban 60 °C-on szárítva 70,01 %-os hozammal 62,6 g (218,0 mmól) tiszta 7 - fluor - 2 - metil - spiro[2H - 1,4-benzodioxepin 3(5H),4’-piperidin]-hidrogén-kJoridot nyerünk. A termék tisztaságát gáz-folyadék-kromatográfiás eljárással (OV 225, áramlási sebesség 30 ml/perc, hőmérsékletprogram: 200 °C (2 perc), 25 °C/perc) és vékonyrétegkromatográfiás eljárással (szilikagélen izopropil-alkohol: ammónium-hidroxid 8:2 arányú elegyében futtatva Rf = 0,5) igazoltuk. Tömegspektrum (ci MH⁺ = 251), NMR spektrum (DMSO-d₆) és infravörös spektrum (KBr) bizonysága alapján a kapott termék a várt vegyületnek megfelelő szerkezetű. A termék olvadáspontja 273-277 °C (bomlik).

Elemzési eredmények a C[4H₁₉C1FNO₂ összegképlet alapján:

számított: C% = 58,43, H% = 6,67, N% = 4,86; talált: C% = 58,30, H% = 6,54, N% = 4,80.

29. példa

1’ -(4,4-Difenil-butil)-7-fluor-2-metil-spiro-[2H-l ,4benzodioxepin-3( 5H),4’ -piperidinj-hidrogén-klorid előállítása

5,0 g (17,4 mmól) 7-fluor-2-metil-spiro[2H-l ,4benzodioxepin - 3(5H),4’ - piperidin] - hidrogén- - kloridot 100 ml DMF-ban oldunk és 5 g porított, vízmentes kálium-karbonátot, 15 mg kálium-jodidot és 4,7 g (19,1 mmól) 4,4-difenil-butil-kloridot adunk hozzá és az elegyet nitrogénatmoszférában 65 °C hőmérsékleten éjszakán át keverjük. Ez idő alatt a reakció vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat bizonysága alapján lezajlik. A reakcióelegyet lehűtjük, azonos térfogatú vizet adunk hozzá, majd éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumokat egyesítjük és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. Az extraktumot vákuumban bepároljuk, majd a visszamaradó olajat éterben lévő 100 g alumínium-oxiddal töltött oszlopra visszük. Az oszlopról 50 ml-es frakciókat szedve a kívánt anyag a 2. cs 3. frakcióban jön le. Ezeket a frakciókat egyesítjük és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajat vízmentes éterben oldjuk, majd az oldatból kicsapjuk a hidrogén-klorid-sót. A kapott sót toluol, etilacetát és etil-alkohol elegyéből átkristályosítva 34,8 %os hozammal 3,0 g (6,1 mmól) 1 ’-(4,4-difenil-butil)-7fluo.' - 2 - metil - spiro[2H - 1,4 - benzodioxepin 3(511),4’-piperidin]-hidrogén-kloridot nyerünk. A kapott termék vékonyrétegkromatográfiás vizsgálattal tisztának bizonyult, szilikagélen diklór-metán : metil-alkohol 9:1 arányú elegyében futtatva Rf = 0,6, diklór-metán: izopropil-alkohol 1:1 arányú elegyében futtatva Rf = 0,5 értéket kaptunk. Tömegspektrum (ci MH* = 460), NMR spektrum (DMSO-d₆) és infravörös spektrum (KBr) bizonysága alapján a kapott termék a várt vegyületnek megfelelő szerkezetű. A termék olvadáspontja 215—218 °C.

Elemzési eredmények a C₃₀H₃5CIFNO₂ összegképlet alapján:

számított: C% = 72,63, H% = 7.13. N% = 2,82; találl: C% = 72,73, H% = 6,74, N% = 2,56.

30. példa r-\4,4-bisz(4-Fluor-fenil)-butil]-7-fluor-2-metil-spiro[2ΪΙ-1,4-benzodioxepin-3(5H),4’-piperidin [-hidrogénklorid előállítása

5,0 g (17,4 mmól) 7-fluor-2-metil-spiro[2H-l,4benzodioxepin - 3(5H),4’ - piperidin] - hidrogén - kloridot 100 ml DMF-ban oldunk, 5 g porított, vízmentes kálium-karbonátot, 15 mg kálium-jodidot és 5,4 g (19,1 mmói) 4,4-bisz(4-fluor-fenil)-butil-kloridot adunk hozzá és niírogénattnoszférában 65 °C-on éjszakán át keverjük. A reckció vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat bizonysága szerint ez idő alatt lezajlik. Az elegyet lehűtjük, azonos térfogatú vizet adunk hozzá, majd éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumokat egyesítjük és telített sóoldattal mossuk. Az extraktumból ezután vákuumban eltávolítjuk az oldószert. A visszamaradó olajos anyagot éterben lévő 100 g alumínium-oxiddal töltött oszlopra visszük. 50 ml-es frakciókat szedve a kívánt anyag a 2—4. frakciókban jön le. Ezeket a frakciókat egyesítjük, majd vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajat vízmentes éterben oldjuk, majd az éteres oldatból kicsapjuk a hidrogén-klorid-sót. A kapott sót toluol, etil-acetát és etilalkohol elegyéből átkristályosítva 42,2 %-os hozammal 5,9 g(7,3 mmól) l’-[4,4-bisz(4-fluor-fenil)-butil]-7-íluor2 - metil - spiro[2H - 1,4 - benzodioxepin - 3(5H),4’ - piperidinj-hidrogén-kloridot nyerünk. A kapott termék vékonyt étegkromatográfiás vizsgálat alapján tisztának bizonyult, szilikagélen diklór-metán:metil-alkohol 9:1 arányú elegyében futtatva Rf = 0,6, diklór-metán : izopropilalkohol 1:1 arányú elegyében futtatva Rf - 0,5 értéket kaptunk. Tömegspektrum (ci MH⁺ = 496, NMR spektrum (DMSO-d₆) és infravörös spektrum (KBr) bizonysága alapján a kapott termék a várt vegyületnek megfelelő szerkezetű. A termék olvadáspontja 162—165 °C.

Elemzési eredmények a C_3oF1₃₃CIF₃NO₂ összegképlet alapján:

számított: C% = 67,72, H% = 6,26, N% = 2,63; talált: C% = 67,35, H% = 5,95, N%=2,56.

j

-17191 874

A 31-36. példákban az 1. reakcióvázlatban szereplő' (7) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló alternatív eljárásokat ismertetünk.

A 31. példa kiindulási anyagául szolgáló l-metil-4-etinil-4-hidroxi-piperidin N. Barbulescu, C. Bomaz és C. Greff; Rév. Chim. (Bucharest) 20 (6), 373—374 (1969) irodalmi helyen ismertetett eljárásával állítható elő.

31. példa előállítása

7,8 g (163 mmól) hexánnal háromszor mosott 50 % ásványolajos nátrium-hidrid-diszperzió 80 ml száraz DMF-nal készült szuszpenziójához keverés közben hozzácsepegtetjük 20 g (144,0 mmól) l-metil-4-etinil-4-hidroxi-piperidin 120 ml DMF-ban készült oldatát. Az oldatot hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni, majd 20 ml (169,0 mmól) 2-fluor-benzil-kloridot csepegtetünk bele. Az elegyet éjszakán át keverjük, majd lassan vízbe öntjük. Ezután éterrel kétszer extraháljuk, telített nátriumklorid-oldattal mossuk, kálium-karbonáton szárítjuk, szűrjük, majd az oldószert az extraktumról lepároljuk. Ily módon 72 %-os hozammal 35,2 g (104,0 mmól) 1 - metil - 4 - etinil -4-(2- fluor - fenil - metoxi) - piperidin-oxalátot nyerünk.

Elemzési eredmények a Ci_SHi₈FNO’CjH₂O₄ öszszegképlet alapján:

számított: C% = 60,70, H% = 6,01, N% = 4,16; talált: C% = 60,42, H% = 5,97, N% = 4,08.

32. példa

4-( l-Oxo-et il)-4-( 2-fluor-fenil-tnetoxi)-l -metil-piperidinoxalát előállítása

30,6 g (90,7 mmól) oxalátsóból felszabadított 1-metil-4 (2-fhior-fenil-metoxi)~piperidin 165 ml vízben készült szuszpenziójához hozzáadunk 53 ml vízzel elegyített 22 ml tömény kénsavat, majd a kapott oldathoz 4,0 g (13,4 mmól) higany(II)-szulfátot adunk. Az elegyet visszafolyatás mellett nitrogénatmoszférában 1,5 órán át forraljuk, majd hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni. A kihűlt elegyet hideg, telített nátrium-karbonát-oldatba öntjük, éterrel kétszer extraháljuk és az extraktumokat telített nátrium-kloriddal mossuk, majd vízmentes káliumkarbonáton szárítjuk és szűrjük. A szűrletről lepároljuk az oldószert. A visszamaradó olajból kicsapjuk az oxalátsót, majd a kapott sót metil-alkohol és etil-alkohol elegyéből átkristályosítjuk. Ily módon 59,4 %-os hozammal 21,1 g (4-(l-oxo-etil)-4-(2-fluor-fenil-metoxi)-l-metil-piperidin-oxalátot nyerünk. A kapott anyag vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat alapján tisztának bizonyult, szilikagélen metil-alkohol: metilén-klorid 9: 1 arányú elegyében futtatva Rf = 0.4 értéket, alumínium-oxjdon éterben futtatva Rf = 0,3 értéket kaptunk. Infravörös spektrum (Nujol), NMR spektrum (DMSO-d₆) és tömegspektrum (ci M⁺ = 266) bizonysága alapján a kapott termék a várt vegyületnek megfelelő szerkezetű. A termék olvadáspontja 180-181 °C.

Elemzési eredmények a C,₅H_2oFNO₂ ·Ε₂Ι1₂Ο₄ öszszegképlet alapján:

számított: C% = 57,45, H% = 6,24, N% = 3,94; talált: C%= 57,25, H% = 6,26, N% = 3,82,

33. példa

4-( 1 -Hidroxi-etil)-4-( 2-fluor-fenil-metoxi)-! -tnetilpiperidin-oxalát előállítása

533 g (1,4 mól) nátrium-bór-hidridet 4500 ml metilalkoholban oldunk. A kapott oldathoz keverés közben hozzáadjuk 151 g (0,6 mól) 4-(l-oxo-etil)4-(2-fluor-fenil-metoxi)-l-metil-piperidin 500 ml metil-alkoholban készült oldatát. A reagáltatást 0 °C-on 1,5 órán át végezzük, majd a reakcióelegyet 3 1 telített, vizes nátriumkarbonát-oldattal meglugosítjuk. A iúgosítás során csapadék válik ki. Ezután a reakcióelegyhez 2 1 dietil-étert adunk. A kapott oldathoz hideg vizet adunk és dietiléterrel extraháljuk, majd az egyesített éteres extraktumokból kicsapjuk az oxalátsót. Λ kapott sót izopropilalkoholból átkristályosítjuk, szűrjük és vákuumban 45 °C hőmérsékleten szárítjuk. Ily módon 32 g4-(l-hidroxietüj-á-p-fluor-fenii-metoxij-l-metil-piperidin-oxalátot nyerünk. Tömegspektrum (ci MH⁺ = 268), NMR spektrum (DMSO-d₆) és infravörös spektrum (KBr) bizonysága alapján a kapott termék a várt vegyületnek megfelelő szerkezetű. A termék olvadáspontja 104-106 °C.

Elemzési eredmények a Ci₄H₂₄NO₆F képlet alapján :

számított: C% = 57,12, H% = 6,78, N% = 3,92; talált: C% = 56,65, H% = 6,72, N% = 3,77.

34. példa

Γ ,2-dintetil-spirol2fl-l ,4-benzodioxepin-3(5H),4’piperidin]-oxalát előállítása

- (1 - hidroxi - etil) -4-(2- fluor - fenil - metoxi) 1-metil-piperidint telített nátrium-hidrogén karbonát-oldattal felszabadítunk oxalátsójából, majd kloroformba extraháljuk. Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd szárazra pároljuk A 30,3 g (115 mmól) így kapóit anyagéi 300 ml száraz dimetil-formamidban oldjuk. A kapod oldatot hozzácsepegtetjük nitrogénatmoszférábah lévő, kevert 6,5 g (136,0 mmól) hexánnal mosott 50 % ásványolajos nátrium-hidrid-szuszpenzióhoz. Ezután az elegyet 130 °C-ra melegítjük és 0,5 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük. Amikor gázfolyadék-kromatográfiás eljárással (3 % ASI oszlop, áramlási sebesség: 45 ml/perc, 200 °C) vizsgálva úgy találjuk, hogy a reakció 90% fölötti mértékben lezajlott, a reakcióelegyhez jeget és vizet adva a reakciót leállítjuk. A terméket éteres extrahálással izoláljuk, az extraktumot vízmentes kálium-karbonáton szárítjuk, szűrjük, majd kicsapjuk belőle az oxalátsót. A kapott sót mctil-aJkoholból átkristályosítjuk. Ily módon 11.1 g 1',2-dimctilspiro[2H - 1,4 - benzodioxepin - 3(511),4' - piperidin] oxalátot nyerünk. A kapott termék vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat alapján tisztának bizonyult, szilikagélen kloroform: metil-alkohol 1: 1 arányú elegyében fut-182

191 874 tatva Rf - 0,25, alumínium-oxidon kloroform: metilalkohol 95:5 arányú elegyében futtatva Rf = 0,90 értéket kaptunk. Tömegspektrum (ci MH⁺ = 248), infravörös spektrum (KBr) és NMR spektrum (DMSO-dg) bizonysága alapján a kapott termék a várt vegyületnek megfele- 5 lő szerkezetű. A termék olvadáspontja 162—165 °C.

Elemzési eredmények a Ci_SH₂₁NO2 C₂H₂O₄ képlet alapján:

számított: C% = 60,53, H% = 6,82, N% = 4,15; ¹⁰ talált: C% = 60,25, H% = 6,85, N% = 4,10.

35. példa , 1 □

Γ fFenoxi-karbonil)-2-metil-spiro\2H-l ,4benzodioxepin-3(5H),4’-piperidin] előállítása

194,4 g (787,0 mmól) l’,2-dimetil-spiro[2H-l,4- 2θ benzodioxepin-3(5H),4’-piperidin]-t nitrogénatmoszférában keveréssel 2 1 diklór-metánban oldunk. A kapott oldathoz 131,0 g vízmentes kálium-karbonátot, majd keverés közben 147,1 g (930,0 mmól) fenoxi-karbonil-kloridot adunk. A kapott elegyet szobahőmérsékleten éjsza- 25 kán át reagáltatjuk. Ezt követően az elegyet alapos lúgos mosás után magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és beszárítjuk. 10 g kapott terméket kloroformban lévő 100 g szilikagéllel töltött oszlopra viszünk és az oszlopról 13, egyenként 75 ml-es frakciót szedünk. Tömegspektrum alapján úgy találtuk, hogy a kívánt vegyület az

5—11. frakciókban jön le. Ezeket a frakciókat egyesítjük és szárazra pároljuk. A visszamaradó olajos anyagot hexán-ciklohexán-elegyből átkristályositjuk. Dy módon 1,55 g T-(fenoxi-karbonil)-2-metil-spiro[2H-l,4-benzo- gg dioxepin-3(5H),4’-piperidin]-t nyerünk. A kapott termék vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat alapján tisztának bizonyult. Kloroform: metil-alkohol 95:5 arányú elegyében futtatva Rf = 0,4 értéket kaptunk. Tömegspektrum (ci MH⁺ = 354), NMR spektrum (CDC1₃) és IR spektrum (CHCI3) bizonysága alapján a kapott termék a várt vegyületnek megfelelő szerkezetű, A termék olvadáspontja 85-89 °C.

Elemzési eredmények a C₂iH₂₃NO4 összegképlet alapján:

számított: C% = 71,36, H% = 6,57, N% = 3,96; talált: C% = 71,31, H% = 6,60, N% = 3,96.

36. példa

2-Metil-spiro [2H-1,4-benzodioxepin-3( 5H),4’piperidin]-oxalát előállítása

44,0 g (130,0 mmól) 1’-(fenoxi-karbonil)-2-metilspiro[2H-l ,4-benzodioxepin-3-(5H),4’-piperidin]-t 230 ml metil-alkoholban oldunk, majd az oldathoz 128,2 ml 15 %-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk. Az elegyet nitrogénatmoszférában, keverés közben 18 órán át 60 °C hőmérsékleten tartjuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos extraktumokat egyesítjük, vízmentes kálium-karbonáton szárítjuk, szűrjük, majd szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot etil-alkohol: éter 1:1 arányú elegyében oldjuk és az oldatból kicsapjuk az oxalátsót. Ily módon 28,31 %-os hozammal 11,9 g (0,037 mól oxalátsót nyerünk. 5 g kapott sót etil-alkoholból átkristályosítva 2,5 g terméket nyerünk, mely vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat alapján tisztának bizonyult, szilikagélen, kloroform : metil-alkohol 1:1 arányú elegyében futtatva Rf = 0,1, etil-alkohol: ammónium-hidroxid 7:3 arányú elegyében futtatva Rf = 0,85 értéket kaptunk. Tömegspektrum (ci MH⁺ = 234), infravörös spektrum (KBr) és NMR spektrum (DMSO-dg) alapján a kapott vegyület a várt terméknek megfelelő szerkezetű. A termék olvadáspontja 216-218 °C.

Elemzési eredmények a Ci₅H₂₁NO₂ ·€₂Η₂Ο₄ öszszegképlet alapján:

számított: C% = 60,53, H% = 6,82, N% = 4,15; talál·: C% = 60,26, H% = 6,85, N% = 4,10.

37. példa

-A cetil-4-etinil-4-( 2,5 -difluor-fenil-metoxi) -piperidin előállítása

7,04 g (62,9 mmól) kálium-terc-butilát 20 ml száraz DMF-ban készült oldatát 10 g l-acetil-4-etinil-4-hidroxipipeiidin 75 ml száraz DMF-ban készült, hűtött oldatához csepegtetjük olyan sebességgel, hogy az elegy hőmérséklete ne emelkedjék 10 °C fölé. Ezután az elegy hőmérséklete ne emelkedjék 10 °C fölé. Ezután az elegy egyensúlyát 10 °C-on 15 percig hagyjuk beállni, majd az elegyet —20 °C-ra hűtjük. A kapott oldathoz 9,73 g (59,S mmól) 2,5-difluor-benzil-kloridot adunk olyan sebességgel, hogy a -20 °C körüli hőmérsékletet tartani tudjuk. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 0 °C ra melegítjük és 1 órán át reagáltatjuk. Ez idő elteltével a reakció gáz-folyadék-kromatográfiás vizsgálat szerint lezajlik. Ekkor az elegyhez jeget és vizet adunk, a termeket éterbe extraháljuk, majd az extraktumot kálium-karbonáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott kristályos terméket ciklohexánból átkristályositjuk és szárítjuk. Ily módon 59,83 %-os hozammal 10,5 (35,8 mmój l-acetil-4-etinil-4-(2,5-difluor-fenil-inetoxi-piperidint nyerünk. A kapott anyag gáz-folyadék-kromatográfiás [99 % OV 225-n, hőmérsékletprogram: 200 °C (2 perc), 25 °C/perc, 250 °C (15 perc), áramlási sebesség 30 rrl/perc, ír = 4,00 perc] vizsgálat és vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat (szilikagélen hexán : etil-acetát 1 :1 arányú elegyben futtatva Rf = 0,2) alapján tisztának bizonyult. Tömegspektrum (ci MH⁺ = 294), NMR spektrum (CDCI3) és infravörös spektrum (CHC1₃) bizonysága alapján a kapott vegyület a várt terméknek megfelelő szerkezetű. A termék olvadáspontja 90-93 °C.

Elemzési eredmények a Ci₆H₁₇F₂NO₂ összegképlet alapján:

számított: C% = 65,51, H%=5,85, N% = 4,77; talált C% = 65,72, H%=5,87, N% = 4,68.

-191

191 874 ben futtatva Rf = 0,5) tisztának bizonyult. Töincgspcktrum (ci MH⁺ = 272), NMR spektrum (CDC1₃) cs infravörös spektrum (CHCI₃) bizonysága alapján a kapott termék a várt vegyületnek megfelelő szerkezetű. A tennék olvadáspontja: 94-96 °C.

Elemzési eredmények a Ci₄H₁₉F₂NO₂ összegképlet alapján:

számított: C% = 61,97, H% = 7,07, N% = 5,16; talált: C% = 61,92, 11% = 7,26, N% = 5,00.

38. példa

4-( l-Oxo-etil)-4-(2,5-difluor-fenil-metoxi)-piperidinhidrogén-klorid előállítása

5,0 g (17,06 mmól) l-acetil4-etinil4-(2,5-difluoj·fenil-metoxi)-piperidint 50 ml 15 %-os kénsavban szuszpenda'lunk. Az elegyet nitrogénatmoszférában visszafolyatás mellett 1 órán át forraljuk, ezalatt az oldódás teljessé válik. Ezután a lehűtött oldathoz 0,25 g frissen bontott edényből származó higany(II)-szulfátot adunk. Az elegy hőmérsékletét éjszakán át 65 °C-on tartjuk. Gáz—folyadék-kromatográfiás vizsgálat alapján ez idő alatt a reakció 98 %-ban lezajlik. Az elegyet telített vizes nátrium-karbonát-oldattal meglúgosítjuk, majd kloroformmal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, kálium-karbonáton szárítjuk és celiten átszűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk és a visszamaradó anyagot éterben oldjuk. Az oldatból kicsapjuk a hidrogén-kloridsót, majd a kapott sót etil-acetát és etil-alkohol elegyéből átkristályosítjuk. Ily módon két részletben, összesen 4 - (] - oxo - etil) - 4 - (2,5 - difluor - fenil - metoxi) piperidin - hidrogén - kloridot nyerünk. A kapott termék gáz-folyadék-kromatográfiás vizsgálat [OV 225, liőmérsékletprogram 200 °C (2 perc), 25 °C/perc, 250 °C (15 perc), áramlási sebesse'g 30 ml/perc, ír = 1,59] és vékényretegkromatográfiás vizsgálat alapján (szilikagélen izopropil-alkohol: ammónium-hidroxid 8:2 arányú elegyében futtatva Rf = 0,8) tisztának bizonyult. Tömegspektrum (ci M1I⁺ = 270), NMR spektrum (DMSO-d₆) és infravörös spektrum (KBr) bizonysága alapján a kapott tennék a várt vegyületnek megfelelő szerkezetű. A termék olvadáspontja 197—201 °C.

Elemzési eredmények a C₁₄H₁₈C1F₂NO₂ összegképlet alapján:

számított: C% = 54,99, H%=5,95, N% = 4,58; talált: C% = 55,03, H%=5,88, N% = 4,70.

39. példa

4-{ 1 -Hidroxi-etil)-4-( 2,5-difluor-fenil-metoxi)-piperidin előállítása

5,0 g (16,4 mmól) 4-(l-oxo-etil)4-(2,5-difiuor-fenilmetoxij-piperidin-hidrogén-kloridot 50 ml vízben oldunk. Az oldat pH-ját 50 %-os nátrium-hidroxid-oldattal

8,5-re állítjuk, majd 0,2 g (4,5 mmól) nátrium-bór-hidridet adunk hozzá és a kapott elegyet 1/2 órán át reagáltatjuk. Ez idő alatt a reakció gáz-folyadék-kromatográfiás vizsgálat szerint teljesen végbemegy. Ezután a reakcióelegyet kálium-karbonáttal telítjük, majd éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumokat egyesítjük, szárítjuk, majd szűrjük. Az oldószert a szűrletből vákuumban eltávolítva 4 g fehér szilárd anyagot nyerünk. Ezt az anyagot ciklohexánból átkristályosítva 78,7 %-os hozammal 3,5 g (12,9 mmól) 4-(l-hidroxi-etil)4-(2,5-difluor-fenilmetoxi)-piperidint nyerünk. A kapott termék gáz—folyadék-kromatográfiás vizsgálat alapján [OV 225, hőmérsékletprograni: 200 °C (2 perc), 25 ’C/perc, 250 °C (15 perc), áramlási sebesség .30 ml/perc, ír = 2,31] és vékonyrétegkromatográfiás vizsgálattal (szilikagélen izopropil-alkohol: ammónium-hidroxid 8:2 arányú elegyé20

40. példa r-(2-\bisz(4-Fluor-feiiil)-metoxi]-etil>-7-fluor-2-nietilspiro\2H-l,4-benzodioxepin-3(5H),4’-piperidin\hidrogén-klorid előállítása

5,0 g (17,4 mmól) 7-fluor-2-metiI-spiro[2Il-l,4-benzoJioxepÍn-3(5H),4’-piperidin]-hidrogén-kloridot 5 g porított, vízmentes kálium-karbonáttál, 5,4 g (19,1 mmól)

2-fbisz(4-fhior-fenil).jnctoxi]-etil-kloriík!a! és 15 mg ká‘ium-jodiddal együtt 100 ml n-butil-acelátbaii szuszpenlálunk. Az elegyet nitrogénatmoszférában visszafolyatás mellett forralva éjszakán át keverjük. A reakció ez idő elteltével vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat bizonysága szerint lezajlik. Az elegyet ezután leszűrjük, az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó anyagot éterben lévő 100 g alumínium-oxiddal töltött oszlopra visszük. Az oszlopról 50 ml-es frakciókat szedve a kívánt anyag a 3—6. frakciókban jön létre. Ezeket a frakciókat egyesítjük és az oldatból a hidrogén-klorid-sót kicsapjuk, majd szárítjuk. Ily módon 62,64 %-os hozammal 5,8 g T0,9 mmól) 1’-(2-[bisz(4-fluor-fenil-metoxi]-etil>-7fluor - 2 - metil - spiro[2H - 1,4 - bcnzodioxepin 3(5H),4’-piperidin]-liidrogén-kloridot nyerünk. A kapott anyag vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat alapján tisztának bizonyult, szilikagélen diklór-metán: metil-alkohol 9:1 arányú elegyében futtatva Rf = 0.6, hexán : dictilnmin 40:3 arányú elegyében futtatva R₍· = 0,3 értéket kaptunk. Tömegspektruni (ci MH⁺ = 498), NMR spektrum (DMSO-d₆) és infravörös spektrum (CITC1₃) bizonysága alapján a kapott termék a várt vegyületnek megfelelő szerkezetű. A termék olvadáspontja 165-168 °C,

Elemzési eredmények a C₂₉H₃₁C1F₃NO₃ összegképlet alapján:

számított: C% = 65,22, 11% = 5,86, N% = 2,62; talált: C% = 65,24,· H% = 5,81, N% = 2,68.

41. példa r-<2-[bisz-(4-Fluor-fenil)-metoxi]-eti6-2-metilspiro\2H-l ,4-benzodioxepin-3(5H),4' -piperidin]hidrogén-kloríd előállítása

3.3 g (12,2 mmól) 2-metil-spiro[2H-l ,4-bcnzodioxepin-3(5H),4’-piperidin]-hidrogén-kloridot 3 g porított, vízmentes kálium-karbonáttal, 3,8 g (13,5 mmól) 2-[bisz(4-fiuor-fenil)-metoxi]-etil-kJoriddaÍ és 15 ing káliumjodiddal együtt 100 ml n-butil-acetátban szuszpendálunk. Az elegyet éjszakán át nitrogénatmoszférában, viszszafolyatás mellett forraljuk. A reakció ez idő elteltével

-20191 874 vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat bizonysága szerint lezajlik. Ezután az elegyet szűrjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk belőle. A visszamaradó anyagot éterben lévő 100 g alumínium-oxiddal töltött oszlopra viszszük. Az oszlopról 50 ml-es éteres frakciókat szedve a kívánt anyag a 3-5. frakciókban jön le. Ezeket a frakciókat egyesítjük, az oldatból kicsapjuk a hidrogén-kloridsót, majd a kapott sót etil-acetát és izopropil-alkohol elegyéből átkristályosítjuk. Dy módon 52,5 %-os hozammal

3,3 g (6,4 mmól) r-(2-[bisz-(4-fluor-fenil)-metoxi]-etil>2 - metil - spiro[2H - 1,4 - benzodioxepin - 3(5H),4’ - piperidin]-hidrogén-kloridot nyerünk két részletben. A kapott anyag vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat alapján tisztának bizonyult, szilikagélen diklór-metán: metilalkohol 9:1 arányú elegyében futtatva Rf = 0,6, hexán: dietil-amin (40:3) arányú elegyben futtatva Rf = = 0,3 értéket kapunk. Tömegspektrum (ci MH⁺ = 480), NMR spektrum (DMS0-d₆) és infravörös spektrum (KBr) bizonysága alapján a kapott termék a várt vegyületnek megfelelő szerkezetű. A termék olvadáspontja 179—181 °C.

Elemzési eredmények a C₂₉H3₂C1F₂NO₃ összegképlet alapján:

számított: C% = 67,49, H% = 6,26, N% = 2,71; talált: C% = 67,36, H% = 6,23, N% = 2,49.

42. példa ’ f ciano~metil)-2-metil-spiro [2H-1,4-benzodioxepin3(5H),4’-piperidin előállítása

6,0 g (18,5 mmól) 2-metil-spiro[2H-l,4-benzodioxepin-3(5H),4’-piperidin]-oxalátot szabad bázissá alakítunk, majd vízmentes kálium-karbonáton szárítjuk. Ezután az elegyet szűrjük, az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a visszamaradó anyagot 5 ml kloroformban oldjuk. Ezt az amin-oldatot 0,99 g vízmentes nátrium-karbonáttal és 25 ml toluolban oldott 1,4 g (1,2 ml, 18,5 mmól) klór-acetonitrillel nitrogénatmoszférában 85 °C hőmérsékleten éjszakán át keverjük. A reakció ez idő alatt — aliquot részről végzett vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat bizonysága szerint — még nem fejeződik be. Az elegyhez 10 % klór-acetonitril-felesleget és 20 ml dimetil-formamidot adunk, majd 35 °C-on 30 percig reagáltatjuk. Ezután a reakciót telített, vizes nátrium-karbonát-oldattal leáUítjuk, majd a kapott bázist éterrel extraháljuk. A terméket éterben lévő 500 g alumíniumoxiddal töltött oszlopon kromatografáljuk. Az oszlopról 75 ml-es frakciókat szedve a kívánt anyag a 11—16. frakciókban jön le. Ezeket a frakciókat egyesítjük és szárazra pároljuk. Az 59,62 %-os hozammal kapott 3 g (11 mmól) szilárd anyagot ciklohexánból kristályosítjuk. 40 %-os hozammal 2 g (74 mmól) terméket nyerünk. Vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat alapján a kapott anyag tisztának bizonyult, szilikagélen kloroform :metil-alkohol 9:1 arányú elegyében Rf = 0,9, hexán: éter: metil-alkohol 70:30:1 arányú elegyében Rf = 0,09 értéket kaptunk. Tömegspektrum (ci MH⁺ = 273), NMR spektrum (CDC1₃) és infravörös spektrum (CHC1₃) bizonysága alapján a kapott termék a várt vegyűletnek megfelelő szerkezetű. A termék olvadáspontja 118—119 °C.

Elemzési eredmények a C_I6H₂₀N₂O₂ összegképlet alapján:

számított: C% = 70,55, H% = 7,42, N%= 10,28; talált: C% = 70,84, H% = 7,32, N%= 10,21.

43. példa

2-Metil-l’-(2-fenil-etil)-spiro [2H-1,4-benzodioxepin3(5H),4’-piperidin}-hidrogén-klorid előállítása ⁷,00 g (21,67 mmól) 2-metil-spiro[2H-l,4-benzodio<epin-3(5H),4’-piperidin]-oxalátból felszabadítjuk a szabad bázist, kloroformba extraháljuk és az extraktumot vízmentes káliumkarbonáton szárítjuk, szűrjük, majd szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot 50 ml száraz dimetil-formamidban oldjuk, majd nitrogénatmoízférában 6,02 g (4,44 ml, 32,51 mmól) 2-(l'cnil-cli[)bromiddal és 5,00 g (6,00 mmól) nátrium-hidrogén-karbonáttal elegyítjük. Az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az elegyhez vizet és telített nátrium-karbonátot adunk. Az elegyet ezután éterrel exlraháljuk és az egyesített szerves fázisokat szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot éterben lévő 500 g alumínium-oxiddal töltött oszlopra visszük. Éteres eluálás során az oszlopról 75 ml-es frakciókat szedve a kívánt anyag a 7-11. frakcióban jön le. Ezeket a frakciókat egyesítjük. Az oldatból a hidrogén-klorid-sót kicsapjuk, majd az oldatot szűrjük és a kapott sót izopropil-alkohol és metil-alkohol elegyéből átkristályosítjuk. Az első hozamban 2,1 g (5,62 mmól) anyagot kapunk, amely vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat alapján tisztának bizonyui, szilikagélen kloroform:metil-alkohol 9:1 arányú elegyében futtatva Rf = 0,65, alumínium-oxidon, éterben futtatva Rf = 0,56 értéket ad. Tömegspektrum (ci MH⁺ = = 338), NMR spektrum (DMS0-d₆) és infravörös spektrum (KBr) bizonysága alapján a kapott termék a várt vegyűletnek megfelelő szerkezetű. A termék olvadáspon-ja 264-270 °C.

Elemzési eredmények a C₂₂H₂₇NO₂HC1 összegképlet alapján:

számított: C% = 70,66, H% = 7,56, N% = 3,74; talált: C% = 70,69, H% = 7,51, N% = 3,38.

44. példa

2-Metil-spiro [2H-1,4-benzodioxepin-3(5H),4’piperidm]-l ’ -ecetsav-etil-észter-hidrogén-klorid előállítása

8,8 g (30,0 mmól) 2-metil-spiro[H-l ,4-benzodioxcpin-3(5H),4’-piperidin]-oxalátot nátrium-karbonáttal szabad bázissá alakítunk és kloroformba extraháljuk. A szerves fázist vízmentes kálium-karbonáton szárítjuk, szűrjük, majd szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot 55 ml vízmentes dimetil-formamidban oldjuk. A kapott oldathoz 5,00 g (3,1 ml) etil-bróm-acetatot és 8,3 g kálium karbonátot adunk, majd az elegyet nitrogénatmoszférátan szobahőmérsékleten keverés mellett éjszakán át reagáltatjuk. Ezután a reakcióelegyhez vizet adunk, majd a terméket éterrel extraháljuk belőle. Az extraktumot vízmentes kálium-karbonáton szárítjuk, majd kicsapjuk

-211

191 874 belőle a hidrogén-klorid-sót. Á sót izopropil-alkoholból átkristályosítva 20 %-os hozammal 2,2 g (6 mmól) 2-metil - spiro[2H - 1,4 - benzodioxepin - 3(5H),4’ - piperidin]-l ’-ecetsav-etil-észter-hidrogén-kloridot nyerünk. A kapott termék vékonyrétegkromatográfiás eljárással vizsgálva tisztának bizonyult, szilikagélen kloroform: inetilalkohol 95:5 arányú elegyében futtatva Rf = 0,5, diklórmetán : metil-alkohol 1:1 arányú elegyében futtatva Rf = 0,9 értéket kaptunk. Tömegspektrum (MH⁺ =320), NMR spektrum (DMSO-d₆) és infravörös spektrum (KBr) bizonysága alapján a kapott termék a várt vegyületnek megfelelő szerkezetű. A tennék olvadáspontja: 200-203 °C.

Elemzési eredmények a C_iaH₂₆ClNO₄ összegképletű vegyület alapján:

számított: C% = 60,74, H% = 7,38, N% = 3,93; talált: C% = 59,72, H% = 7,35, N% = 3,75.

45. példa l’-(2-Hidroxi-etil)-2-metil-spiro [2H-1,4-benzodioxepin3(5H),4’-piperidin] előállítása

7,16 g (16,44 mmól) 2-metil-spiro[2H-l,4-benzodioxepin - 3(5H),4’ - piperidin] - Γ - ecetsav - etil - észter-maleátot nátrium-karbonáttal szabad bázissá alakítunk, majd kloroformba extraháljuk. A szerves fázist vízmentes kálium-karbonáton szárítjuk, szüljük, majd szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot 160 ml vízmentes éterben oldjuk. 0,39 g (10,27 mmól) 50 %-os ásványolajos lítium-alumínium-hibrid-diszperziót 160 ml. vízmentes éterben szuszpendálunk, majd az elegy hőmérsékletét forráspontig emeljük, a desztillátumot közben visszafolyatjuk. Ehhez a visszafolyatás mellett forralt lítium-alumínium-hibrid-elegyhez csepegtetjük hozzá a fenti észteroldatot, majd további 15 percig az elegyet visszafolyatás mellett forraljuk. Vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat bizonysága alapján ez idő alatt a reakció lezajlik. Az elegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük és etil-acetáttal meghígítjuk. Ezután 20 ml 10 %-os hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá és 10 percig keverjük. A vizes fázis pH-ját 15 %-os nátrium-hidroxiddal 8,0-ra állítjuk, majd kloroformmal extraháljuk. Minden szerves fázist egyesítünk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban bepároljuk. A kapott olajos maradékot éterben lévő 130 g alumínium-oxiddal töltött oszlopra visszük. Éíeres eluálással, 20 ml-es frakciókat szedve a tiszta vegyület a 7—15. frakciókban jön le az oszlopról. Az oldószert ciklohexánnal alkotott azeotrop elegy formájában kidesztilláljuk és a terméket kristályosítjuk. Ily módon 37,29 %-os hozammal 1,7 g (6,13 mmól) l’-(2-hidroxi-etil)-2-metil-spiro[2H-l,4benzodioxepin-3(5H),4’-piperidin]-t nyerünk. A termék vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat alapján tisztának bizonyult, szilikagélen kloroform: metil-alkohol 1:1 arányú elegyében futtatva Rf - 0,4 értéket, hexán: THF 1:1 arányú elegyében futtatva Rf = 0,2 értéket kaptunk. Tömegspektrum (ci MH⁺= 278), NMR spektrum (CDC1₃) és infravörös spektrum (CHC1₃) bizonysága alapján a kapott termék a várt vegyületnek megfelelő szerkezetű. A termék olvadáspontja 98—101 °C.

Elemzési eredmények a Ci₆H₂₃NO₃ összegképlet alapján:

számított: C% = 69,27, H% = 8,37, N%=5,05; talált: C% = 69,23, H% = 8,37, N% = 4,75.

46. példa l’-(2-Amino-etU)-2-metil-spiro[2H-l ,4-benzodioxepin3(5H),4’-piperidin]-dioxalát előállítása

7,00 g (25,74 mmól) r-cianometil-2-metil-spiro[2H-I,4-benzodioxepÍn-3(5H),4’-pipcridin]-t 100 ml THF-ban oldunk és cseppenként hozzáadjuk 65 ml ΤΗΕban oldott 65 mmól borán 0 °C-os, nitrogénatmoszférában lévő kevert oldatához. Az adagolás befejezése után az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és éjszakán át reagáltatjuk. Az elegyhez ezután 33 ml 3 n bidrogén-klorid-oldatot adunk és visszafolyatás mellett 1 órán át forraljuk. Ezután az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük és vákuumban szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot 1 %-os hidrogcn-klorid-oldatban szuszpendáljuk és éterrel extraháljuk. A vizes fázis pH-ját 15 %-os nátrium-hidroxid-oldattal 9-re állítjuk, majd kloroformmal extraháljuk. Az extraktumokat vízmentes káliumkarbonáton szárítjuk, szűrjük és a szűrletből kicsapjuk a dioxalátsót. A kapott sót forrásban lévő metil-alkohol—víz-elegyből átkristályosítjuk. Az első hozam 57,07 %-os kitermeléssel 6,7 g (14,69 mmól) kívánt í nyag. A kapott termék vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat alapján tisztának bizonyult, szilikagélen kloroform: metil-alkohol 1:1 arányú elegyében futtatva Rf=0,l, izopropil-alkohol: ammónium-hidroxid 7:3 arányú elegyében futtatva Rf = 0,8 értéket kaptunk. Tömegspektrunt (ci MH⁺ = 277), ¹³C~NMR spektrum (DMSO-d₆), NMR.spektrum (DMSO-d₆) és infravörös spektrum (KBr) bizonysága alapján a kapott termék a várt vegyületnek megfelelő szerkezetű A termék olvadáspontja 195—197°C.

Elemzési eredmények a C]₆H₂4N₂O₂·?. C₂H₂O₄ összegképlet alapján:

számított: C% = 52,62, H%=6,20, N% = 6,13; talált: C% = 52,24, H% = 6,09, N% = 5,98.

47. példa

N4/2-(2-Met il-spiro[lH-l ,4-benzodioxepin-3(5H),4’ piperidin]-!’ -ib-etií))-guanidin-szulfát (1/0,5)hidrát (1/0,5) előállítása

0,5 g (1,1 mmól) l’-2(2-amino-etil)-2-metil-spiro(2Η - 1,4 - benzodioxepin - 3(511),4 ’ - piperidin] - dioxalátot szabad bázissá alakítunk, kloroformba extraháljuk, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó anyagot 1,1 ml etil-alkoholban oldjuk és az oldatot

4,4 ml vízzel meghígítjuk. Ezután 0,153 g (0,55 mmól)

S-metil-izo-tiokarbamidot adunk hozzá és az elegyet nitlogénatmoszférában visszafolyatás mellett éjszakán át forraljuk, majd szobahőmérsékletre hütjük, 5 ml etilalkohollal és 5 ml éterrel meghígítjuk, majd hűtőszekténybe helyezzük. A kapott kristályokat kiszűrjük, majd vákuumban 50 °C-on szárítjuk. Ily módon 64,55 %-os

-221

191 874 hozammal 266,3 mg (0,71 mmól) terméket nyerünk. A kapott termék vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat alapján tisztának bizonyult, alumínium-oxidon izopropil-alkohol : ammónium-hidroxid 7: 3 arányú elegyében futtatva Rf = 0,7, etil-alkohol: ammónium-hidroxid 29:1 arányú elegyében futtatva Rf = 0,15 értéket kaptunk. Tömegspektrum (ci MH⁺ = 319), NMR spektrum (DMSO-d₆) és infravörös spektrum (KBr) bizonysága alapján a kapott vegyűlet a várt terméknek megfelelő szerkezetű. A termék olvadáspontja 218—220 C.

Elemzési eredmények a C₃₄H₅₆N₈O₉S összegképlet alapján:

számított: C% = 54,38, H% = 7,26, N%= 14,29; talált: C% = 54,04, H% = 7,24, N%= 14,60.

48. példa ’-Ciklopropilmetil-2-metil-spiro[2H-l ,4-benzodioxepin3(5H),4’-piperidin]-oxalát előállítása

4,0 g (17,2 mmól) 2-metil-spiro[2H-l,4-benzodioxepin-3(5H),4’-piperidin]-oxalátot szabad bázissá alakítunk, kloroformba extraháljuk és az extraktumot vízmentes kálium-karbonáton szárítjuk. Ezután az oldószert vákuumban eltávolítjuk és az olajos maradékot 35 ml DMF-ban oldjuk. Az elegyhez 4,4 g nátrium-hidrogénkarbonátot, 4,4 g káiium-jodidot és 1,9 g (20,6 mmól,

1,9 ml) α-klórmetil-ciklopropánt adunk. A reakcióelegyet 45 °C hőmérsékleten nitrogénatmoszférában éjszakán át keverjük. Vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat bizonysága szerint a reakció ez idő elteltével lezajlik. Az elegyet ezután azonos térfogatú vízzel meghígítjuk, majd éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumokat egyesítjük, majd az oldószert vákuumban lepároljuk. Az olajos maradékot éterben lévő 200 g alumínium-oxiddal töltött oszlopra visszük. Éteres eluálással, 50 ml-es frakciókat szedve a kívánt vegyűlet az 5—7. frakciókban jön le az oszlopról. Ezeket a frakciókat egyesítjük és az oxalátsót kicsapjuk az oldatból. A kapott terméket éjszakán át 40 °C-on vákuumban szárítjuk. Ily módon 25,7 %-os hozammal 1,6 g (4,2 mmól) terméket nyerünk. A kapott termék vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat alapján tisztának bizonyult, szilikagélen kloroform: metil-alkohol 9:1 arányú elegyében futtatva Rf = 0,4 értéket, hexán: éter: metil-alkohol 70:30:1 arányú elegyében futtatva Rf = 0,1 értéket kaptunk. Tömegspektrum (ci MH⁺ - 288), NMR spektrum (DMSO-d₆) és infravörös spektrum (KBr) bizonysága alapján a kapott tennék a várt vegyületnek megfelelő szerkezetű. A termék olvadáspontja 161-164 °C.

Elemzési eredmények a C₂₀H27NO₆ képlet alapján:

számított: C% = 63,63, H% = 7(22, N% = 3,71; talált: C% = 63,48, H% = 7,14, N% = 3,47.

49. példa ’-[346-F!uor-l ,2-benzizoxazol-3-il)-propil]-2-metilspiro( 2H-1,4-benzodioxepin-3(5H),4’-piperidiri\-maleát előállítása

3,9 g (12,2 mmól) 2-metil-spiro[2H-l,4-benzodioxepin-3(5H),4’-piperidin]-oxalátot szabad bázissá alakítunk, szárítjuk és 25 ml DMF-ban oldjuk. Az oldathoz

2,5 g porított, vízmentes kálium-karbonátot, 15 mg káiium-jodidot és 2,6 g (12,2 mmól) 3-(3-klór-propil)-6fluör-1,2-benzizoxazolt adunk. Az elegyet 2 órán át nitrogénatmoszférában 70 °C-on keverjük. Vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat bizonysága szerint a reakció ez idő elteltével lezajlik. Az elegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük, azonos térfogatú vízzel meghígítjuk, majd éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumokat egyesítjük, majd vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot éterben lévő 200 g alumínium-oxiddal töltött oszlopra visszük. Az oszlopról 20 ml-es éteres frakciókat szedve a kívánt anyag a 6—14. frakciókban jön le. Ezeket a frakciókat egyesítjük, az oldatból a maleátsót kicsapjuk, majd szárítjuk. Ily módon 37,7 %-os hozammal 2,5 g (4,6 mmól) szilárd terméket kapunk. A kapott termék vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat bizonysága szerint tisztának bizonyult, szilikagélen, kloroform : metil-alkohol 9:1 arányú elegyében futtatva Rf = 0,45 értéket, étéi:etil-alkohol 2:1 arányú elegyében futtatva Rf = = 0,30 értéket kaptunk. A termék olvadáspontja 170— 174 °C. Tömegspektrum (ci MH⁺ = 411), NMR spektrum (DMSO-d₆) és infravörös spektrum (KBr) bizonysága alapján a kapott termék a várt vegyületnek megfelelő szerkezetű.

Elemzési eredmények a C₂₈H₃iFN₂O₇ összegképlet alapján:

számított: C% = 63,86, H% = 5,95, N% = 5,32; talált: C% = 63,93, H% = 5,99, N%=5,27.

50. példa

2-Metil-l’-[3j2-metil4ndol-34l)-propil\-spiro[2H-1,4-benzodioxepin -3(5H),4’-piperidin]-fumarát előállítása

3,9 g (12,2 mmól) 2-metil-spiro[2H-l ,4-benzodioxepin-3(5H),4’-piperidin]-oxalátot szabad bázissá alakítunk, majd kloroformba extraháljuk. Az egyesített extraktumokat magnézium-szulfáton szárítjuk és szűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot 25 ml DMF-ban oldjuk és 4,3 g (13,4 mmól)

3-(2-metil-indol-3-il)-propil-benzolszulfonáttal keverjük. A kapott elegyhez 2,5 g porított, vízmentes kálium-karbonátot adunk, majd az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten reagáltatjuk. Vékónyrétegkromatográfias vizsgálat bizonysága szerint a reakció ez idő alatt lezajlik. Ezután az elegyet 150 ml vízzel meghígítjuk, éterrel extraháljuk, majd az éteres extraktumokat egyesítjük és telített sóoldattal mossuk. Az éteres fázist vákuumban bepároljuk, majd a maradékot éterben lévő 150galumínium-oxiddai töltött oszlopra visszük. 50 ml-es frakciókat szedve a kívánt anyag a 3—6. frakciókban jön le. Ezeket a frakciókat egyesítjük és a fumarátsót kicsapjuk az oldatból. Ily módon 31,49 %-os hozammal 2 g (3,84 mmól) 2-metil-l ’-[3-(2-metil-indol-3-il)-propil]-spiro[2H1,4 benzodioxepin-3(5H),4’-piperidin]-fumarátot nyerünk. A kapott termék vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat alapján tisztának bizonyult, szilikagélen kloroform: metil-alkohol 9:1 arányú elegyében futtatva Rf = = 0,3 értéket, diklór-metán:izopropil-alkohol 9:1 arányú elegyében Rf - 0,1 értéket kaptunk. Tömcgspckt23

-231

191 874 rum (ci MH⁺ = 405), NMR spektrum (CDC1₃) és infravörös spektrum (CHC1₃) bizonysága alapján a kapott termék a várt vegyületnek megfelelő szerkezetű. A termék olvadáspontja 110—120 °C.

Elemzési eredmények a C₂₃H_2SN₂O₆ összegképlet alapján:

számított: C% = 69,20, H% = 6,98, N% = 5,38; talált: C% = 69,21, H% = 7,03, N% = 5,42.

51. példa

2-Metil-l '-peri til-spiro [2H-1,4-benzodioxepin -3{5H),4’piperidin\-oxaiát előállítása

4,0 g (12,4 mmól) 2-metil-spiro[2H-l,4-benzodioxepin-3(5H),4’-piperidin]-oxalátot szabad bázissá alakítunk és szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, majd a visszamaradó anyagot DMF-ban oldjuk. Az oldathoz 2,1 g (13,6 mmól) pentil-bromidot, 2,5 g porított, vízmentes kálium-karbonátot és 16 mg kálium-jodidot adunk. Az elegyet nitrogénatmoszférában szobahőmérsékleten éjszakán át keverjük, majd vízzel meghígítjuk és éterrel extraháljuk. Az extraktumból az oldószert eltávolítjuk, és a visszamaradó anyagot éterben lévő 100 galumínium-oxiddal töltött oszlopra visszük. Az eluálás során 50 ml-es frakciókat szedve a kívánt anyag a 3—6. frakciókban jön le. Ezeket a frakciókat egyesítjük és kicsapjuk az oxalátsót. A kapott sót kiszűrjük és vákuumban szárítjuk. Ily módon 65,65 %-os hozammal 3,2 g (8,14 mmól) terméket nyerünk. A kapott termék vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szerint tisztának bizonyult, szilikagélen kloroform: metil-alkohol 9:1 arányú elegyében futtatva Rf = 0,35 értéket, diklór-metán: izopropil-alkohol 1:1 arányú elegyében Rf = 0,31 értéket kaptunk. Tömegspektrum (ci MH⁺ = 304), NMR spektrum (DMSO-d₆ ) és infravörös spektrum (KBr) bizonysága alapján a kapott termék a várt vegyületnek megfelelő szerkezetű. A termék olvadáspontja 167—170 °C.

Elemzési eredmények a C₂₁H₃iNO₆ összegképlet alapján:

számított: C% = 64,09, H% = 7,69, N% = 3,56; talált: C% = 64,12, H% = 7,95, N% = 3,51.

52. példa

2- metil-1 3-aminopropil)-spiro[2H-l ,4benzodioxepin-2(5H),4'-piperidinfdioxalát előállítása g (2,4 mmól) l’-(2-ciano-etil)-2-metÍl-spiro[2H1,4 - benzodioxepin - 3(5H),4’ - piperidin] - hidrogén kloridot szabad bázissá alakítunk és szárítjuk. Ezután az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a visszamaradó anyagot 80 ml 50 %-os éter:tetrahidrofurán elegyben oldjuk. Ezt az oldatot hozzácsöpögtetjük 3,76 g lítiumaluinínium-hidrid 40 ml éterrel készült, visszafolyatás mellett forralt elegyéhez és az így kapott elegyet éjszakán át visszafolyatás mellett forraljuk. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, 25 ml etil-acetáttal meghígítjuk, majd a kapott komplexet 25 ml 10 % hidrogén-klorid-oldattal kezelve megbontjuk. A nem bázikus melléktermékeket 24 éterbe extraháljuk. A vizes fázist telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal meglúgosítjuk. A terméket kloroformba extraháljuk és az extraktumot kálium-karbonáton szárítjuk, majd a kloroformot vákuumban eltávolítjuk belőle. A visszamaradó anyagot éterben oldjuk, az oldatból kicsapjuk a dioxalátsót, majd a kapott sót izopropil-alkohol és metil-alkohol elegyéből átkristályosítjuk. Ily módon 24,27 %-os hozammal 2 g (4,25 mmól) 2-metil - Γ-1(3 -amino-propil -spiro[2H -1,4 -benzodioxepin-3(5H),4’-piperidin]-dioxalátot nyerünk. A kapott termék vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat alapján tisztának bizonyult, kloroform: metil-alkohol 1: 1 arányú elegyében futtatva Rf = 0,1 értéket, etil-alkohol: ammónltim-hidroxid 7:3 arányú elegyében futtatva Rf = 0,63 értéket kaptunk. Tömegspektrum (MH⁺ = 383), NMRspektrum (DMSO-de) és infravörös spektrum (KBr) bizonysága alapján a kapott termék a várt vegyületnek megfelelő szerkezetű. A termék olvadáspontja 180—183 C.

Elemzési eredmények a C₂iH₃₀N₂O_!O összegképlet alapján:

számított: C%= 53,60, H% = 6,44, N%=5,95; alált: C% = 53,75, H% = 6,44, N% = 5,83.

53. példa l’-\2-(4-Nitro-fenil)-etil]-2-metil-spiro{2H-l,4benzodioxepin-3(5H),4’-piperidin\-oxalát előállítása g (30,96 mmól) 2-metil-spiro[2H-l,4-benzodioxepin-3(5H).4’-piperidin]-oxajátot szabad bázissá alakítunk, majd szárítjuk. A visszamaradó anyagot 100 ml DMF-ban feloldjuk és 8 g (34,80 mmól) 2-(4-nitro-fenil)etil-brolniddal, 10 g porított, vízmentes kálium-karbonáttal és 20 mg kálium-jodiddal keverjük. Az elegyet szobahőmérsékleten nitrogénatmoszférában éjszakán át reagáltatjuk. Vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat bizonysága szerint a reakció ez idő alatt lezajlik. Ezután az elegyet vízzel meghigítjuk, és a terméket éterbe extraháljuk. Az éteres extraktumokat egyesítjük és telített sóoldattal mossuk. Az étert vákuumban eltávolítjuk és a viszszamaradó szilárd anyagot éterben lévő 200 g alumínium-oxiddal töltött oszlopra visszük. 100 ml-es frakciókat szedve a kívánt anyag a 3 — 10. frakciókban jön le az oszlopról. Ezeket a frakciókat egyesítjük, majd az oxaJátsót kicsapjuk. A kapott anyagot etil-alkohol és metiitl kohol elegyéből átkristályosítva 60,85 %-os hozammal

8,9 g (18,84 mmól) 1 ’-[2-(4-nitro-fenil)-etil]-2-metilpiro[2H - 1,4 - benzodioxepin - 3(5H),4’ - piperidin] oxalátot nyerünk. A kapott anyag vékonyrétegkroma'ográfiás vizsgálat alapján tisztának bizonyult, szilikagélen kloroform: metil-alkohol 9: 1 arányú elegyében futatva Rf = 0,6 értéket, diklór-metán: izopropil-alkohol 1: 1 arányú elegyében futtatva Rf = 0,7 értéket kaptunk. Tömegspektrum (ci MH = 383), NMR spektrum (DMSO-d₆) és infravörös spektrum (KBr) bizonysága alapján a kapott termék a várt vegyületnek megfelelő szerkezetű. A termék olvadáspontja 165-171 °C (bomlik).

Elemzési eredmények a C₂₄H₂₈N₂O₈ összegképlet alapján:

-242

191 874 számított: C% = 61,00, H% = 5,98, N% = 5,93; talált: C% = 60,91, H% = 5,88, N% = 6,08.

54. példa ’ -[2/4-A minő-fenil)-etil}-2-metil-spiro[2H-l ,4benzodioxepin-3(5H),4’-piperidiri\-maleát-hidrát (1/1) előállítása

6,7 g (14,2 mmól) r-[2-(4-nitro-feníl)-etil]-2-metil-; spiro[2H-l ,4-benzodioxepin-3(5H),4’-piperidin]-oxalátot' szabad bázissá alakítunk és szárítjuk. A maradékot 60 · ml etil-alkoholban oldjuk és 15 ml vízzel, 0,4 ml tömény/ hidrogén-kloriddal és 8,8 g elektrolitikusan redukált vas-/ porral keverjük. A reakcióelegy hőmérsékletét forrás-; pontig emeljük és éjszakán át visszafolyatás mellett ezen! a hőmérsékleten tartjuk. Vékonyrétegkromatográfiás' vizsgálat bizonysága alapján a reakció ez idő alatt lezaj-i lik. Az elegyet ezután celiten átszűrjük, majd a szűrletet vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatban szuszpendáljuk és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot éterben lévő 120 g alumíniumoxiddal töltött oszlopra visszük. 50 ml-es frakciókat szedve a kívánt termék a 2—8. frakciókban jön le az oszlopról. Ezeket a frakciókat egyesítjük és a maleátsót az oldatból kicsapjuk. A kapott sót etil-alkoholból átkristályosítjuk. Ily módon 40— 49 %-os hozammal 2,8 g (5,75 mmól) terméket kapunk. A kapott termék vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat alapján tisztának bizonyult, szilikagélen kloroform: metil-alkohol 9:1 arányú elegyében futtatva Rf = 0,2 értéket, diklór-metán: izopropil-alkohol 1:1 arányú elegyében futtatva Rf = 0,2 értéket kaptunk. Tömegspektrum (ci MH⁺ = 353), NMR spektrum (DMSO-d₆) és infravörös spektrum (KBr) bizonysága alapján a kapott termék a várt vegyületnek megfelelő szerkezetű. A termék olvadáspontja 120-128 °C (bomlik).

Elemzési eredmények a C₂₆H₃₄N₂O₇ összegképlet alapján:

számított: C% = 64,17, H% = 7,06, N% = 5,75; talált: C% = 64,31, H% = 6,62, N% = 5,46,

55. példa l’-[2-{NJé-dimetil-amino)-etil]-2-metil-spiro[2H-1,4-benzodioxepin-3(5H),4’ -piperidin J-öísz hidrogén-klorid) előállítása g (30,96 mmól) 2-metil-spiro[2H-l,4-benzodioxepin-3(5H,4’-piperidin]-oxalátot szabad bázissá alakítunk és szárítjuk. A maradékot 100 ml DMF-baii oldjuk, majd

4,9 g (34,0 mmól) 2-(N,N-dimetil-amino)-etil-Worid-liidrogén-kloridot, 10 g kálium-karbonátot és 20 mg káliumjodidot adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten nitrogénatmoszférában 3 napon át keverjük. Ezután a reakcióelegyhez vizet adunk, majd éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumokat egyesítjük, majd telített sóoldattal mossuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a visszamaradó anyagot éterben lévő 200 g alumíniumoxiddal töltött oszlopra visszük. Az eluálást éterrel végezzük, 10 ml-es frakciókat szedünk. A kívánt tennék a 3 -5. frakciókban jön le az oszlopról. Ezeket a frakciókat egyesítjük és az oldatból kicsapjuk a hidrogén-klorid5 sót. A kristályos anyagot kiszűrjük és vákuumban szárítjuk. Ily módon 17,15 %-os hozammal 2,0 g (5,31 mmól) 1 ’ - [2 - (N,N - dimetil - amino) - etil] - 2 - metil - spiro [2H - 1,4 - benzodioxepin - 3(5H),4’ - piperidin] - bisz (hidrogén-kloridot) nyerünk. A kapott termék vékony10 rétegkromatográfiás vizsgálat alapján tisztának bizonyult, szilikagélen kloroform: metil-alkohol 1 :1 arányú elegyében futtatva Rf = 0,1, etil-alkohol: ammóniumhidioxid 7:3 arányú elegyében futtatva Rf = 0,6 értéket kaptunk. Tömegspektrum (ci MH⁺ = 305), NMR spekt15 rum (DMSO-d₆) és infravörös spektrum (KBr) bizonysága alapján a kapott termék a várt vegyületnek megfelelő szerkezetű. A termék olvadáspontja 265-270 °C (bomlik).

Elemzési eredmények a C_{t 8}H₃₀Cl₂N₂O₂ összegképlet alapján:

számított: C% = 57,28, H% = 8,03, N% = 7,42; talált: C% = 57,58, H% = 7,92, N% = 7,29.

56. példa

Γ-[2/ l-Morfolinil)-etil]-2-metil-spiro[2H-l ,4ben zodioxepin-3(5H),4’ -piperidin }-bisz(hidrogén-klorid) előállítása g (3,1 mmól) 2-metiI-spiro[2H-l,4-benzodioxepin3(5H),4’-piperidin]-oxalátot szabad bázissá alakítunk, 35 majd szárítjuk. A kapott olajat 10 ml DMF-ban oldjuk, majd éjszakán át nitrogénatmoszférában 1 g porított, vízmentes kálium-karbonáttal, 5 mg kálium-jodiddal és 0,64 g (3,4 mmól) l-(2-klór-etil)-morfolin-hidrogén-kloriddal keverjük. A reakciót víz hozzáadásával leállítjuk, és a terinéket éterbe extraháljuk. A szerves fa'zist telített sóoldattal mossuk, majd az oldószert vákuumban lepároljuk. A visszamaradó olajos anyagot éterben lévő 15 g alumínium-oxiddal töltött oszlopra visszük. 5 ml-cs frakciókat szedve a kívánt termék a 2—4. frakciókban jön le az oszloprál. Ezeket a frakciókat egyesítjük és a bisz(liidrogénklor d)-sót kicsapjuk az oldatból. A kapott sót éterrel mossuk, majd vákuumban szárítjuk. Ily módon 66,77 %os hozammal 870 mg (2,07 mmól) 1 ’-[2-( 1 -morfolínil)etil] - 2 - metil - spiro[2H -1,4 - benzodioxepin - 3(511),4’gQ piperidin]-bisz(hidrogén-kloridot)-ot nyerünk. A kapott anyag vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat alapján tisztának bizonyult, szilikagélen kloroform: metil-alkohol 9: 1 arányú elegyében futtatva Rf = 0,2, izopropil-alkohol: ammónia 9:1 arányú elegyében futtatva Rf = 0,7 értéket 55 kaptunk. Tömegspektrum (MH⁺ = 347), NMR spektrum (TFA) és infravörös spektrum (KBr) bizonysága alapján a kapott termék a várt vegyületnek megfelelő szerkezetű. A tennék olvadáspontja 265-270 °C (bomlik).

qq Elemzési eredmények a C_2OH₃₂C1₂N₂O₃ összegképlet alapján:

számított: C% = 57,26, H% = 7,70, N% = 6,67; talált: C% = 57,11, H%=7,49, N% = 6,59.

-251

191 874

57. p élda

2-Metil-l’-\3-(l,3-dihidro-2-oxo-2H-benzimidazoll-il)-propil]-spiro\2H-l ,5-benzodioxepin-3(5H),4' piperidin] előállítása g (18,5 mmól) 2-metil-spiro[2H-l,4-benzodioxepin3(5H),4’-piperidin]-hidrogén-kloridot szabad bázissá alakítunk és szárítjuk. A kapott olajat 50 ml DMF-ban oldjuk és nitrogénatmoszférában szobahőmérsékleten éjszakán át 5 g porított, vízmentes kálium-karbonáttal, 15 mg kálium-jodiddal és 4,3 g (20,4 mmól) 3-(l,3-dihidro-2oxo-2H-benzimidazol-l-il)-propil-kloriddal keverjük. Vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat bizonysága szerint a reakció ez idő alatt lezajlik. Az eíegyet ezután azonos térfogatú vízzel meghigítjuk, ettől szilárd csapadék képződik. Az eíegyet szűrjük, :és a szilárd anyagot metilalkohol és víz elegyéből átkristályósítjuk. Ily módon

39,7 %-os hozammal 3,0 g '(7,⁴ mmól) 2-metil-1’-[3(1,3 - dihidro - 2 - oxo - 2H - benzimidazol - 1 - il) propil] - spiro[2H - 1,4 - benzodioxepin - 3(5H),4’ -piperidin]-t nyerünk. A kapott termék vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat alapján tisztának bizonyult, szilikagélen kloroform: metil-alkohol 9: 1· arányú elegyében Rf = = 0,4, diklór-metán:etil-alkohol 9:1 arányú elegyében Rf - 0,3 értéket kaptunk. Tömegspektrum (MH⁺ = 408), NMR spektrum (CDC1₃) és infravörös spektrum (CHC1₃) bizonysága alapján a kapott tennék a várt vegyületnek megfelelő szerkezetű. A termék olvadáspontja 129-130 °C.

Elemzési eredmények a C₂₄H₂₉N₃O₃ összegképlet alapján:

számított; C% = 70,73, H% = 7,19, N%= 10,31; talált: C% = 70,68, H% = 7,55, N%= 10,29.

58. példa

2-Metil-l'-\3-ciano-3,3-difenil-propil}-spiro[2H-l ,4benzodioxepin-3(5H),4^!-piperidin]-hidrogén-klorid .

előállítása g (18,55 mmól) 2-metil-spiro[2H-l,4-benzodioxepin-3(5H),4’-piperidin]-hidrogén-kloridot 100 ml DMFban oldunk és nitrogénatmoszférában 90 °C-on éjszakán át 5 g porított, vízmentes kálium-karbonáttal, 15 níg kálium-jodiddal és 6,12 g (20,4 mmól) 4-bróm-2,2-difenilbutironitrollal keverjük. Vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat bizonysága szerint a reakció ez idő alatt lezajlik. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük, vízzel meghígítjuk és éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumokat telített sóoldattal mossuk, majd vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot éterben lévő 100 g alumínium-oxiddal töltött oszlopra visszük. Az oszlopról 50 ml-es frakciókat szedve a kívánt anyag a 2-5. frakciókban jön le. Ezeket a frakciókat egyesítjük és a hidrogén-klorid sót az oldatból kicsapjuk, majd izopropil-alkoholból átkristályósítjuk. Ily módon 40,78 %os hozammal 3,7 g (7,57 mmól) 2-metil-r-[3-ciano-3,3difenil - propil] - spiro[2H - 1,4 - benzodioxepin 3(5H),4’-píperidin]-hidrogén-kloridot nyerünk. A kapott termék vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat alapján tisztának bizonyult, szilikagélen kloroform: metil-alkohol 26

9:1 arányú elegyében futtatva Rf = 0,9 értéket kaptunk. Tömegspektrum (MH⁺ =453), NMR spektrum (DMSO-d₆/ TFA) és infravörös spektrum (KBr) bizonysága alapján a kapott termék a várt vegyületnek megfelelő szerkezetű. A termék olvadáspontja 254-259 °C.

Elemzési eredmények a C_3OH₃₃C1N₂O₂ összegképlet alapján:

számított: C% = 73,67, H% = 6,81, N% = 5,73; talált: C% = 73,46, H% = 6,57, N% = 5,61.

59. példa l-Acetil-4d4-klór-2-fluor-benziloxi)-4-etinil-piperidin előállítása

10,7 g (223 mmól) 50 %-os ásvány olajos nálriumhidrid-diszperziót 100 ml DMF-ban szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz 20 C hőmérsékleten hozzáadjuk 37,4 g (0,223 mól) l-acetil-4-etinil-4-hidroxi-piperidin 125 ml DMF-ban készült oldatát. A hidrogéngáz fejlődés teljes megszűnése után az oldatot 5 °C-ra hűtjük és 50 ml DMF-ban levő 50 g 4-klór-2-fluor-benzil~bromidot csepegtetünk hozzá. Az adagolás közben az elegy hőmérsékletét 10 °C alatt tartjuk. Az adagolás befejeztével az eíegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, 2 óra elteltével a reakció lezajlik. Ekkor az eíegyet jeges vízzel hígítjuk, majd éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumo<at egyesítjük, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban bepároljuk. Az olajos maradékot preparatív nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluálószerként hexán: etilacetát 1:1 arányú elegyét alkalmazzuk. A kívánt anyagot a 8-12. frakciók tartalmazzák. Ezeket a frakciókat egyesítjük és bepároljuk. Ily módon 76,23 %-os hozammal 52,6 g (170 mmól) 1 -acetil-4-(4-klór-2-fluor-benziijxi)-4-etinil-piperidint nyerünk. A kapott anyag vékony’étegkromatográfiás vizsgálat alapján tisztának bizonyult, kloroform : metil-alkohol 9:1 arányú elegyében ‘uttatva Rf = 0,6, hexán:etil-acetát 1 : ] arányú elegyében futtatva Rf = 0,2 értéket kaptunk. NMR spektrum í(CDC1₃) és infravörös spektrum (CKCI₃) bizonysága alapján a kapott termék a várt vegyületnek megfelelő szerkezetű. A termék olvadáspontja 70—74 C.

Elemzési eredmények a Ci₆Hi₇C1FNO₂ összegképlet alapján:

számított: C% = 62,03, H%=5,54, N% = 4,52; talált: C% = 62,25, H% = 5,42, N% = 4,48.

60. példa

4-( 4-Klör-2-fluor-benziloxi)-4-( 1 -oxo-etil)-piperidinmaleát előállítása

40,2 g (130 mmól) l-acetil-4-(4-klór-2-fIuor-benziloxi)-4-etinil-piperidint 400 ml 10 %-os kénsavban szuszpendálnak. Az eíegyet visszafolyatás mellett teljes oldódásig forraljuk. (Az oldódás az acetamid teljes Hidrolízisét jelzi.) Ezután az eíegyet lehűtjük és 5 g higany(II)szuífátot adunk hozzá. Az acetilén hidrolízisét infravörös spektroszkópiás eljárással követjük nyomon. Ha ez befe-26191 874 jeződött, az elegyet lehűtjük és jég, víz és nátrium-hidrogén-karbonát elegyébe öntve meghígítjuk. A lúgos elegyet ezután kloroformmal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot kloroform—éter-elegyben oldjuk, az oldatból kicsapjuk a maleátsót, majd a kapott sót etil-alkoholból átkristályosítjuk. Ily módon 53,8 %-os hozammal 27 g (70 mmól) terméket nyerünk. A kapott termék vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat alapján tisztának bizonyult, szilikagélen kloroform: metil-alkohol 9:1 arányú elegyében futtatva Rf = 0,10, etil-alkohol: ammónium-hidroxid 27:3 arányú elegyében futtatva Rf = 0,75 értéket kaptunk. Tömegspektrum (ci MH⁺ = 286), NMR spektrum (DMSO-d₆) és infravörös spektrum (KBr) bizonysága alapján a kapott termék a várt vegyületnek megfelelő szerkezetű. A termék olvadáspontja 139—142 °C.

Elemzési eredmények a Gi₈H₂₁C1FNO₆ összegképlet alapján:

számított: C% = 53,80, H% = 5,28, N% = 3,48; talált: C% = 53,39, H% = 5,23, N% = 3,45.

61. példa

4-( 4-Klór-2-fluor-benziloxi)-4-( 1 -hidroxi-etilj-piperidinoxalát előállítása

20,6 g (72 mmól) 4-(4-klór-2-fluor-benziloxi)-4-(loxo-etil)-piperidint 50 ml metil-alkoholban oldunk és hozzácsöpögtetjük 6,8 g (180 mmól) nátrium-bór-hidrid 50 ml metil-alkoholban készült 5 °C hőmérsékletű oldatához. Az elegyet keverés mellett hagyjuk lassan szobahőmérsékletre melegedni, a keverést éjszakán át folytatjuk. Ezután az elegyet 5 ml 10 %-os hidrogén-klorid-oldattal keverjük 1/2 órán át, majd vákuumban eltávolítjuk belőle az oldószert. A visszamaradó anyagot vízben szuszpendáljuk, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonátoldattal meglúgosítjuk, majd kloroformmal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd szűrjük. A szűrletet azonos térfogatú vízmentes éterrel meghígítjuk, és az oxalátsőt- kicsapjuk. A kapott szilárd anyagot etil-alkohol és metil-alkohol elegyéből átkristályosítjuk. Első hozamként 29,2 %-os kitermeléssel 8,0 g (0,02 mól) 4-(4-klór-2-fluor-benziloxi)-4-(l-hidroxi-etil)-piperidin-oxalátot nyerünk. A második hozamban még 8,3 %-os kitermeléssel 2,3 g (6 mmól) terméket nyerünk. A teljes hozam 37,5 %. A kapott termék vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat alapján tisztának bizonyult, szilikagélen kloroform: metil-alkohol 1: 1 arányú elegyében futtatva Rf = 0,1, etil-alkohol: ammónium-hidroxid 7:3 arányú elegyében futtatva Rf = 0,6 értéket kaptunk. Tömegspektrum (ci MH⁺ = = 288), NMR spektrum (DMSO-d₆) és infravörös spektrum (KBr) bizonysága alapján a kapott termék a várt vegyületnek megfelelő szerkezetű. A termék olvadáspontja 172-174 °C.

Elemzési eredmények a C₁₆H₂iClFNO₆ összegképlet alapján:

számított: C% = 50,86, H% = 5,61, N% = 3,71; talált: C% = 50,72, H% = 5,57, N% = 3,59.

62. példa

8-Klór-2-metil-spiro[2H-l ,4-benzodioxepin-3(511,4’ piperidinj-oxalát előállítása ml DMSO-ban lévő 3,6 g (12,5 mmól) 4-(4-klór-2fluor-benziloxi)-4-(l-hidroxi-etil)-piperidint hozzácsepegtetünk 12,5 mmól nátrium-dimsil 15 ml DMSO-ban készült 10 °C-os oldatához. Az átalakulás mértékét gáz-folyadék-kromatográfiás eljárással (3 % AST, 230 C, 45 ml/perc) követjük nyomon. Az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverve az átalakulás mértéke ne n változik az azt megelőzőhöz képest, a termék hozamú 60 % marad. Újabb 12,5 mmól 5 ml DMSO-ban oldott nátrium-dimsilt adva az elegyhez 40 percen belül elérjük a 98 %-os hozamot. Ekkor a reakcióelegyet jeges vízzel és 10 ml 10 % hidrogén-klorid-oldattal megliígítjuk, majd az elegyet éterrel extraháljuk. A vizes fázist 10 %-os nátrium-hidroxiddal pH = 8-ra állítjuk be, majd éterrel extraháljuk. A bázikus elegy extrahálásakor kapott szerves extraktumokat egyesítjük, kálium-karbonáton szárítjuk, szűrjük és a szűrletből kicsapjuk az oxalátsót. 89,6 %-os hozammal 4 g (11,2 mmól) terméket kapuik, amelyet metil-alkohol és víz elegyéből átkristályosítunk. Az így kapott termék vékonyrétegkromatográfiás eljárással tisztának bizonyult, szilikagélen kloroform: metil-alkohol 1:1 arányú elegyében futtatva Rf = = 0,2, etil-alkohol: ammónium-hidroxid 7:3 arányú elegyében futtatva Rf = 0,8 értéket kaptunk. Gáz—folyadék-kromatográfiás eljárással (az előzőekben megadott kö ülmények között) vizsgálva a termék 98 %-os tisztaságúnak bizonyult. Tömegspektrum (ci MH⁺ = 268), NMR spektrum (DMSO-d₆) és infravörös spektrum (KBr) bizonysága alapján a kapott termék a várt vegyület íek megfelelő szerkezetű. A termék olvadáspontja 220—222 °C.

Elemzési eredmények a Ci₆H_2oC1NO₆ összegképlet alapján:

számított: C% = 53,70, H% = 5,65, N% = 3,91; talált: C% = 54,04, H%=5,73, N% = 3,93.

63. példa

8-Klór-r-cianometil-2-metil-spiro[2H-I,4benzodioxepin-3(5H),4’ -piperidin ] előállí tása g (14,00 mmól) 8-klór-2-metil-spiro[2H-l,4-benzodicxepin-3(5H),4’-piperidin]-oxalátot szabad bázissá alakítunk, kloroformba extraháljuk, az extraktumot vízmentes kálium-karbonáton szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. A visszamaradó olajos anyagot 50 ml DMF-ban oldjuk, majd az oldathoz 5 g porított, vízmentes nátrium-karbonátot, 0,05 g kálium-jodidot és 2,11 g (27,9 mmól) klór-acetonitrilt adunk. Az elegyet éjszakán át nitrogénatmoszférában szobahőmérsékleten reagáltatjuk. Vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat bizonysága alapján ez idő alatt a reakció lezajlik. Ezután az elegyet azonos térfogatú vízzel meghígítjuk és éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes kálium-karbonáton szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban bepároljuk. 58,36 %-os hozammal 2,5 g (8,17 mmól) kristályos terméket nyerünk. A terméket ciklohexán— toluol-elegy27

-271

191 874 bői átkristályosítva tiszta terméket nyerünk. Vékonyrétegkromatográfiás eljárással szilícium-dioxidon kloroform : metil-alkohol 9:1 arányú elegyében futtatva Rf = = 0,73, hexán: etil-acetát 1:1 arányú elegyében futtatva Rf = 0,18 értéket kaptunk. Tömegspektrum (ci MH⁺ = = 307), NMR spektrum (CDC1₃) és infravörös spektrum (CHC1₃) bizonysága alapján a kapott termék a várt vegyületnek megfelelő szerkezetű. A termék olvadáspontja 165-166°C.

Elemzési eredmények a C₁6Ú₁₉C1N₂O₂ összegképlet alapján:

számított: C% = 62,63, H% = 6,25, N% = 9,13; talált: C% = 62,45, H% = 6,22, N% = 8,92.

64. példa

Γ -(2-Ciano-etil)-2-metil-spiro[2H-l ,4-benzodioxepin3(5H),4’-piperidin ]-oxalát előállítása g (12,4 mmól) 2-metil-spiro[2H-l,4-benzodioxepin3(5H),4’-piperidin]-oxalátot szabad bázissá alakítunk és szárítjuk. Az olajos maradékot 0,73 g (13,6 mmól), 0,9 ml) akrilnitrillel fénytől elzárva éjszakán át keverjük. A reakcióelegyet vízmentes éterrel hígítjuk, ettől csapadék válik ki. A csapadék kiszűrése után az oldatból kicsapjuk az oxalátsót. A kapott sót etil-alkohol és metil-alkohol elegyéből átkristályosítjuk. Két részletben 2-2 g, összesen 85,81 %-os hozammal 4 g (10,64 mmól) terméket nyerünk. A kapott termék vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat alapján tisztának bizonyult, szilikagélen kloroform :metil-alkohol 9:1 arányú elegyében Rf = 0,65, éter:etil-alkohol 2:1 arányú elegyében Rf = 0,55 értéket kaptunk. Tömegspektrum (ci MH⁺ = 287), NMR spektrum (DMSO-d₆) és infravörös spektrum (KBr) bizonysága alapján a kapott vegyület a várt terméknek megfelelő szerkezetű. A termék olvadáspontja 154—158 °C.

Elemzési eredmények a C_J9H₂₄N₂O₆ összegképlet alapján:

számított: C % = 60,62, H % = 6,44, N % = 7,44; talált; C% = 60,74, H% = 6,31, N% = 7,37.

65. példa

1’ -Ciano-2-metil-spiro[2H-l ,4-benzodioxepin3(5H),4’-piperidin] előállítása g (18,6 mmól) 2-metil-spiro[2H-l,4-benzodioxepin3(5H),4’-piperidin]-hidrogén-kloridot, 2,0 g (18,8 mmól) bróm-ciánt és 5,0 g porított vízmentes kálium-karbonátot 100 ml kloroformban szuszpendálunk. Az elegyet nitrogénatmoszférában 48 órán át visszafolyatás mellett forralva keverjük. Ezután az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, leszűrjük, és rotációs desztilláló berendezésen szárazra pároljuk. A visszamaradó szilárd anyagot hexán : etil-acetát 1:1 arányú elegyében oldjuk, majd azonos oldószerelegyben lévő 50 g szilikagéllel töltött oszlopon átengedjük. 30 ml-es frakciókat szedve a kívánt anyag az 5-7. frakciókban jön le az oszlopról. Ezeket a frakciókat egyesítjük, majd szárazra pároljuk. Az így ka28 pott kristályos anyagot hexán és etil-acetát elegyéből átkristalyosítjuk. Ily módon 56,5 %-os hozammal 2,7 g (Ί0,5 mmól) l’-cíano-2-metil-spiro[2H-l ,4-benzodioxepin-3(5H),4’-piperidin]-t nyerünk. A kapott termék gáz— folyadék-kromatográfiás vizsgálattal (OV-17, 250 °C, 30 ml/perc, ír = 2,92), valamint vékonyrctcgkiOinatográfiás vizsgálattal (szilikagélen hexán: etil-acetát 1:1 arányú elegyében Rf = 0,7) tisztának bizonyult. Tömegspektrum (M⁺ = 259 — belső Cl), NMR-spektrum (DMSO-d₆) és infravörös spektrum (CHC13) bizonysága alapján a kapott vegyület a várt terméknek megfelelő szerkezetű. A termék olvadáspontja 127-130 °C.

Elemzési eredmények a Ci₅H₁₈N₂O₂ összegképlet alapján:

számított: C% = 69,74, H% = 7,04, N%= 10,84; talált: C% = 67,70, H% = 7,08, N%= 10,85.

66. példa

2-Meti!-spiro[2H-1,4-benzodioxepin-3(5H),4' -piperidiri]Γ-karboximidsav-metil-észter-hidrogéti-klorid előállítása g (19,4 mmól) l’-ciano-2-metil-spiro[2H-l,4-benzoáioxepin-3(5H),4’-piperidin]-t 20 ml metil-alkoholban áldunk, majd az oldatot 0,48 ml (2,1 mmól) 25 %-os neíil-alkoholos nátrium-metiláttal nitrogénatmoszférában szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet 2 órán át visszafolyatás mellett forralva a reakció vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat bizonysága alapján lezajlik. Ezután az elegyet lehűtjük, vízzel meghígítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist kálium-karbonáton szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajos anyagot vízmentes éterben oldjuk, majd az oldatból kicsapjuk a hidrogén-klorid-sót. A kapott szilárd sót etil-acetát és metil-alkohol elegyéből átkristáíyosítjuk. Ily módon 31,6 %-os hozammal 2,0 g (6,13 mmól) 2-metil-spiro[2H-í .4-benzodioxepin-3(51I).4’· piperidin] - 1’ - karboximidsav - metil - észter - hidrogén <loridot nyerünk. A kapott termék vékonytétegkromatográfiás vizsgálattal tisztának bizonyult, szilikagélen butií-alkohol: ecetsav: víz 4:1:1 arányú elegyében futtatva Rf = 0,4, etil-alkohol: ammóniuin-hidroxid 7:3 arányú elegyében futtatva R_t = 0,7 értéket kaptunk. Tömegspektrum (M⁺ = 291 belső Cl), NMR spektrum (CDCI3) és infravörös spektrum (KBr) bizonysága alapján a kapott termék a várt vegyületnek megfelelő szerkezetű. A termék olvadáspontja 152—157 °C (bomlik).

Elemzési eredmények a Ci₆H₂₃CIN₂O₃ összegképlet alapján:

számított: C% = 58,79, H% = 7,11, N% = 8,57; talált C% = 59,04, H% = 7,04, N% = 8,53.

7. példa

N,2-dimetil-spiro[2fí-l,4-benzodioxepin-3(5H),4’piperidin\-l ’-karboxamid előállítása

6,0 g (22,3 mmól) 2-metil-spiro[2H-l,4-benzodioxepin-3(5H),4’-piperidin]-hidrogén-kloridot szabad bázissá alakítunk, szárítjuk, majd 50 ml benzolban oldjuk. Az

-282

191 874 oldathoz 10 ml benzolban oldott 1,3 g (23,4 mmól) metil-izocianátot adunk. Mivel a reakció enyhén exoterm, az elegyet 5 C-os vízfürdó'be hűtjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten nitrogénatmoszférában éjszakán át keverjük. Vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat bizonysága alapján ez idő alatt a reakció lezajlik. Az elegyböl kikristályosodott terméket kiszűrjük és benzolból átkristályositjuk. Ily módon 37,1 %-os hozammal 2,4 g (8,3 mmól) N,2-dimetil-spiro[2H-l,4-benzodioxepin3(5H),4’-piperidin]-r-karboxamidot nyerünk. A kapott termék vékonyrétegkromatográfiás vizsgálattal tisztának bizonyult, szilikagélen diklór-metán : metil-alkohol 9:1 arányú elegyében futtatva Rf = 0,5, hexán: etil-acetát: metil-alkohol 10:10:1 arányú elegyében futtatva Rf = = 0,3 értéket kaptunk. Tömegspektrum (MH⁺ = 291), NMR-spektrum (DMSO-d₆) és infravörös spektrum (KBr) bizonysága alapján a kapott vegyület a várt terméknek megfelelő szerkezetű. A termék olvadáspontja 150-153 °C.

Elemzési eredmények a Ci₆H₂₂N₂0₃ összegképlet alapján:

számított: C% = 66,18, H% = 7,65, N% = 9,64; talált: C% = 66,39, H% = 7,50, N% = 9,65.

68. példa

N-Etil-2-metil-spiro\2H-l,4-benzodioxepin3(5H),4'-piperidm]-l’-karboxandd előállítása

6,0 g (22,3 mmól) 2-metil-spiro[2H-l,4-benzo-dioxepin-3(5H),4’-piperidin]-hidrogén-kloridot szabad bázissá alakítunk, szárítjuk, majd 50 ml benzolban oldjuk. A kapott oldathoz 1,7 g (23,4 mmól) etil-izocianátot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten nitrogénatmoszférában éjszakán át reagáltatjuk. Vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat bizonysága alapján a reakció ez idő alatt lezajlik. A benzolból kicsapódó terméket kiszűrjük, majd benzolból átkristályositjuk. A 29,6 %-os kitermeléssel nyert első hozam 2,0 g (6,6 mmól). A benzolos oldatokat egyesítjük és vákuumban szárazra pároljuk. A kapott szilárd anyagot ciklohexán, etil-acetát és etil-alkohol elegyéből átkristályositjuk. Ily módon 44,4 %-os hozammal 3,0 g (9,9 mmól) N-etil-2-metil-spiro[2H-l,4-benzodioxepin-3(5H),4’-piperidin]-l’-karboxamidot nyerünk. A kapott termék vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat alapján tisztának bizonyult, szilikagélen diklór-metán: metil-alkohol 9:1 arányú elegyében futtatva Rf = 0,6, hexán: etil-acetát: metil-alkohol 10:10:1 arányú elegyében futtatva Rf = 0,4 értéket kaptunk. Tömegspektrum (MH⁺ = 305), NMR spektrum (CDC1₃) és infravörös spektrum bizonysága alapján a kapott vegyület a várt terméknek megfelelő szerkezetű. A termék olvadáspontja 160—164°C.

Elemzési eredmények a Ci₇H₂₄N₂O₃ összegképlet alapján:

számított: C% = 67,07, H% = 7,96, N% = 9,20; talált: C% = 67,19, H% = 7,96, N% = 9,09.

69. példa

2-Metil-spiro[2H-l,4-benzodioxepin-3(5H),4’piperidin]-l’-karboximidsav-etil-észter-hidrogén-klorid előállítása

5,0 g (19,4 mmól) r-ciano-2-metiI-spiro[2H-l ,4benzodioxepin-3(5H),4’-piperidin]-t 0,05 g (3,1 mmól) fémnátrium és 20 ml etil-alkohol reagáltatásával nyert nátrium-etilát-oldatban oldunk. Az elegyet 1 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. Vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat bizonysága szerint a reakció ez idő alatt lezajlik. Ezután az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, telített vizes kálium-karbonát-oldattal meghígítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumot káliumkarbonáton szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban szárazra pároljuk. Az olajos maradékot éterben oldjuk, majd az oldatból kicsapjuk a hidrogén-klorid-sót. A kapott sót etil-acetát és etil-alkohol elegyéből átkristályositjuk. Ily módon 30,3 %-os hozammal 2,0 g (5,9 mmól) 2-metilspiro[2H-1,4-benzodioxepin-3(5H), 4’ - piperidin - l’-karboximidsav-etil-észter-hidrogén-kloridot nyerünk. A kapott termék vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat alapján tisztínak bizonyult, szilikagélen butil-alkohol: ecetsav: víz 4:1:1 arányú elegyében futtatva Rf = 0,3, etil-alkohol: ammónium-hidroxid 7:3 arányú elegyében futtatva Rf = 0,6 értéket kaptunk. Tömegspektrum (MH⁺ = = 305), NMR spektrum (CDC1₃) és infravörös spektrum (CHC1₃) alapján a kapott vegyület a várt terméknek megfelelő szerkezetű. A termék olvadáspontja 148—151 C (bomlik).

Elemzési eredmények a Ci₇H₂₅C1N₂O₃ összegképlet alapján:

számított: C% = 59,90, H% = 7,41, N% = 8,21; talált: C% = 59,29, H% = 7,20, N% = 8,16.

70. példa

Γ-Α cetil-2-metil-spiro [2H-1,4-benzodioxepin3(5H),4’ -piperidin ] előállítása

10,0 g (37,1 mmól) 2-metil-spiro[2H-l,4-benzodioxepin-3(5H),4’-piperidin]-hidrogén-kloridot 200 ml ecetsavanhidridben oldunk és 2,0 g nátrium-acetáttal keverjük. Az elegyet 110 °C-on tartjuk 1 órán át. Gáz-folyadék-kromatográfiás vizsgálat szerint a reakció ez idő alatt lezajlik. Az elegyet ezután lehűtjük, jeget és telített vizes nátrium-karbonát-oldatot adunk hozzá, majd diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot kálium-karbonáton szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban eltávolítjuk belőle az oldószert. A visszamaradó szilárd anyagot ciklohexán és etil-acetát elegyéből átkristályositjuk. Ily módon 64,7 %os hozammal 6,6 g (24,0 mmól) 1’-acetil-2-metil-spiro[2H-l,4-benzodioxepin-3(5H),4’-pipcridin]-t nyerünk. A kapott termék gáz—folyadék-kromatográfiás vizsgálat (OV-225, T = 250 °C, áramlás 30 ml/perc, ír = 2,49 perc) és vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szerint (szilikagélen diklór-metán : metil-alkohol 9: 1 arányú elegyében futtatva Rf = 0,7) tisztának bizonyult. NMR spektrum (DMSO-d_s) és infravörös spektrum (CHC1₃) bizonysága alapján a kapott termék a várt vegyületnek megfelelő szerkezetű. A termék olvadáspontja: 135—139 °C.

-291

191 874

Elemzési eredmények a CiíH₂₁NO₃ összegképlet alapján:

számított: C% = 69,78, H% = 7,70, N% = 5,08; talált: C% = 70,03, H%=7,72, N% = 4,73.

71. példa ’ -(4,4-Difenil-butil)-9-klór-2-metil-spiro [2H-1,4-benzodioxepin-3(5H),4’-piperidin]-hidrogén-klorid előállítása

8,52 g r-(4,4-difenil-butil)-9-klór-2-metil-spiro[2H1,4 - benzodioxepin - 3(5H),4’ - piperidin] - hidrogénklorid és r-(4,4-difenil-butil)-7-klór-2-metil-spiro[2H1,4 - benzodioxepin - 3(5H),4’ - piperidin] - hidrogén klorid elegyét, melyet a megfelelő, m = 0 értékű vegyület N-klór-szukcinimiddel való klórozásával kapunk, diklórmetánban telített nátrium-karbonát-oldattal a szabad bázisok elegyévé alakítunk. Az elegyet nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással, Waters Prep 500 típusú berendezésen elválasztjuk. Eluensként hexán: etil-acetát: : metil-alkohol: ammónium-hidroxid 187:13 :10:2,

180:20:10:2, 160:40:10:2 arányú elegyét használjuk. A 49., 50. és 51. frakciókat egyesítjük. Az oldószer lepárlásakor visszamaradó olajat hidrogén-klorid-sóvá alakítjuk. Dy módon analitikailag tiszta 1’-(4,4-difenil-butil) - 9 - klór - 2 - metil - spiro[2H -1,4 - benzodioxepin 3(5H),4’-piperidin]-hidrogén-kloridot kapunk. A kapott anyag vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat alapján (szilikagél,- hexán: etil-acetát: metil-alkohol: ammónium-hidroxid 150:50:10:2 arányú elegy; 10 % metanoltartalmú diklórmetán Rf = 0,5) és analitikai nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással vizsgálva (Water’s C_t8 oszlop, μ-Bondapak, mozgó fázis: acetonitril: 0,05 mól/1 ammónium-citrát 65:35 arányú elegye, áramlási sebesség 1,5 ml/perc, detektor: UV 265 nm-en) tisztának bizonyult. Infravörös spektrum (KBr), NMR spektrum (DMSO-d₆), CMR spektrum (DMSO-d₆) és tömegspektrum (M⁺ = 476) bizonysága alapján a kapott termék a várt vegyületnek megfelelő szerkezetű. A kapott termék olvadáspontja 194-196 °C.

Elemzési eredmények a C₃₀H₃₄ClNO₂ *HC1 összegképlet alapján:

számított: C % = 70,30, H % = 6,90, N % = 2,73; talált: C% = 70,72, H% = 6,85, N% = 2,72.

72. példa ’-[4,4-bisz( 3-Fluor-fenil)-butil]-2-metil-spiro [2H-1,4benzodioxepin-3{5H),4’ -piperidirij-hidrogén-klorid előállítása

5,0 g (18,6 mmól) 2-metil-spiro[2H-l,4-benzodioxepin-3(5H),4’-piperidin]-hidrogén-kloridot, 5,0 g porított, vízmentes kálium-karbonátot, 15 mg kálium-jodidot és

5,2 g (18,6 mmól) 4,4-bisz(3-fluor-fenil)-butil-kloridot 100 ml n-butil-acetátban szuszpendálunk. Az elegyet nitrogénatmoszférában 48 órán át visszafolyatás mellett forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, szűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajat éterben lévő 100 g alumínium-oxiddal töltött oszlopra visszük. 50 ml-es frakciókat szedve a kívánt anyag a 2-4.

frakciókban jön le az oszlopról. Ezeket a frakciókat egyesítjük és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajos anyagot vízmentes éterben oldjuk, és az oldatból kicsapjuk a hidrogén-klorid-sót. A kapott sót etil-acetát és etil-alkohol elegyéből átkristályosítjuk. Ily módon 43,0 %-os hozammal 4,1 g (8,0 mmól) 1 ’-|4,4-bisz(3fluor - fenii) - butil] - 2 - metil - spiro[2H - 1,4 - benzodioxepin-3(5H),4’-piperidin]-hidrogén-kloridot nyerünk. A kapott tennék vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat alapján szilikagélen hexán : etil-acetát: metil-alkohol: ammónium-hidroxid 10:10:1:0,1 arányú elegyében futtatva Rf = 0,7) és nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással vizsgálva (Water’s-C) ₈, μ-Bondapak, 65 % acetonitril, 35 % 0,05 mól/1 ammónium-citrát elegy, 2 ml/ perc áramlási sebesség, ír = 3,9 perc, UV detektálás 265 nm-en) tisztának bizonyult. Tömegspektrum (ci MH⁺ = = 478), NMR spektrum (DMSO-d₆) és infravörös spektrum (KBr) bizonysága alapján a kapott termék a várt vegyületnek megfelelő szerkezetű. A termék olvadáspontja 207-209 °C.

Elemzési eredmények a C_3OH₃₄C1F₂NO₂ összegképlet alapján:

számított: C% = 70,10, H% = 6,67, N% = 2,72; talált: C% = 70,02, H% = 6,69, N% = 2,67.

73. példa r-[4,4-bisz(3-Fluor-fenil)-butil}-7-fluor-2-metil-spiro\2H-1,4-benzodioxepin-3(5H),4’ -piperidin]hidrogénklorid előállítása

5,0 g (17,4 mmól) 7-fluor-2-metil-spiro[2H-l,4-benzodioxepin-3(5H),4’-piperidin]-hidrogén-kloridot, 5,0 g porított, vízmentes kálium-karbonátot, 15 mg kálium-jodidot és 4,9 g (17,4 mmól) 4,4-bisz(3-fluor-fenil)-butilkloridot 100 ml n-butil-acctátban szuszpendálunk. Az elegyet nitrogénatmoszférában visszafolyatás mellett 48 órán át forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajos anyagot éterben lévő 100 g alumínium-oxiddal töltött oszlopra visszük. 50 ml-es frakciókat szedve a kívánt anyag a 2—4. frakciókban jön le az oszlopról. Ezeket a frakciókat egyesítjük és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajat vízmentes éterben oldjuk és az oldatból kicsapjuk a hidrogén-klorid-sót. A kapott sót etil-acetát és etil-alkohol elegyéből átkristályosítjuk. Ily módon 61,5 %-os hozammal 5,7 g(l 0,7 mmól) 1’-[4,4-bisz(3-fluor-fenil) - butil] - 7 - fluor - 2 - metil - spiro[2H - 1,4 - benzodioxepin - 3(5H),4'-piperidin]-hidrogén-kloridot nyerünk. A kapott termék vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat alapján (szilikagélen hexán : etil-acetát:metil-alkohol : ammónium-hidroxid 10:10:1 :0,1 arányú elegyében futtatva Rf = 0,7) és nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással vizsgálva (Water’s C₁₈, μ-Bondapak, 65 % acetonitril, 35 % 0,05 mól/1 ammónium-citrát elegy, 2,0 ml/perc áramlási sebesség, tR =4,1 perc, UV detektálás 265 nin-en) tisztának bizonyult. Tömegspektrum (ci MH⁺ = 496), NMR spektrum (DMSO-d₆) cs infravörös spektrum (KBr) bizonysága alapján a kapott termék a várt vegyületnek megfelelő szerkezetű. A termék olvadáspontja 184—187 °C.

-301

191 874

Elemzési eredmények a C_3OH₃₃C1F₃NO₂ összegképlet alapján:

számított: C% = 67,73, H% = 6,25, N% = 2,63; talált: C% = 67,53, H% = 6,29, N% = 2,55.

74. példa l’-[4-(4-Fluor-f?nil)-butil]-7-fluor-2-metil-spiro\2H-l ,4benzodioxepin-3(5H),4’-piperidin]-hidrogén-klorid előállítása

5,0 g (17,4 mmól) 7-fluor-2-metil-spiro[2H-l,4benzodioxepin - 3(5H),4’ - piperidin] - hidrogén - kloridot, 5,0 g porított, vízmentes kálium-karbonátot, 15 mg kálium-jodidot és 3,3 g (17,4 mmól) 4-(4-fluor-fenil)-butil-kloridot 100 ml n-butil-acetátban szuszpendálunk. Az elegyet nitrogénatmoszférában 48 órán át visszafolyatás mellett forraljuk és keverjük. Ezután az elegyet szűrjük, majd vákuumban szárazra pároljuk. A visszamaradó olajat éterben lévő 100 g alumínium-oxiddal töltött oszlopra visszük. 50 ml-es frakciókat szedve a kívánt termék a 2—4. frakciókban jön le az oszlopról. Ezeket a frakciókat egyesítjük, majd vákuumban szárazra pároljuk, A visszamaradó olajos anyagot vízmentes éterben oldjuk és az oldatból kicsapjuk a hidrogén-klorid-sót. A kapott sót etil-acetát és etil-alkohol elegyéből átkrístályosítjuk. Ily módon 52,6 %-os hozammal 4,0 g (9,2 mmól) 1 ’-[4-(4-fIuor-fenil)-butil]-7-fluor-2-metil-spiro[2H - 1,4 - benzodioxepin - 3(5H),4’ - piperidin] - hidrogén-kloridot nyerünk. A kapott anyag vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat alapján (szilikagélen hexán: etilacetát :metil-alkohol .-ammónium-hidroxid 10:10:1:0,l arányú elegyében futtatva Rf = 0,5) és nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással vizsgálva (Water’s Ci s, μ-Bondapak, 65 % acetonitril, 35 % ammónium-citrát elegy, 2,0 ml/perc áramlási sebesség, ír = 3,1 perc, UV detektálás 265 nm-en) tisztának bizonyult. Tömegspektrum (ci MH⁺ = 402), NMR spektrum (DMSO-d₆) és infravörös spektrum (CHC1₃) bizonysága alapján a kapott termék a várt vegyületnek megfelelő szerkezetű. A termék olvadáspontja 201-205 °C.

Elemzési eredmények a C₂₄H₃CIF₂NO₂ összegképlet alapján:

számított: C% = 65,82, H% = 6,90, N% = 3,20; talált: C% = 65,83, H% = 7,04, N% = 3,30.

75. példa r-[4f4-Fluor-fenil)-butil\-7-klór-2-metil-spiro[2H-l ,4benzodioxepin-3( 5H),4’ -piperidin ]-h idrogén-klorid előállítása

5,0 g (16,4 mmól) 7-klór-2-metil-spiro[2H-l ,4-benzodioxepin-3(5H),4’-piperidin]-hidrogén-kloridot, 5,0 g porított, vízmentes kálium-karbonátot, 15 mg kálium-jodidot és 3,2 g (17,2 mmól) 4-(4-fluor-fenil)-butil-kloridot 100 ml n-butil-acetátban szuszpendálunk. Az elegyet nitrogénatmoszférában keverés és visszafolyatás mellett 48 órán át forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, szűrjük és bepároljuk. A visszamaradó olajos anyagot éterben lévő 100 g alumínium-oxiddal töltött oszlopra visszük. 50 ml-es frakciókat szedve a kívánt anyag a 2-4. frakciókban jön le az oszlopról. Ezeket a frakciókat egyesítjük és vákuumban szárazra pároljuk. A visszamaradó olajat vízmentes éterben oldjuk és a hidrogén-klorid-sót kicsapjuk az oldatból. A kapott sót etil-acetát és etil-alkohol elegyéből átkristályosítjuk. Ily módon 71,3 %-os hozammal

5,3 g (11,7 mmól) l’-[4-(4-fluor-fenil)-butil]-7-klór-2metil - spiro[2H - 1,4 - benzodioxepin - 3(5H),4’ -piperidin]-hidrogén-kloridot nyerünk. A kapott termék vékoryrétegkromatográfiás vizsgálat alapján (szilikagélen hexán : etil-acetát : metil-alkohol : ammónium-hidroxid 10. 10:1:0,1 arányú elegyében futtatva Rf = 0,5) és nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással vizsgálva (Wf ter’s-Cie, μ-Bondapak, 65 % acetonitril, 35 % 0,05 mó /1 ammónium-citrát elegy, 2,0 ml/perc áramlási sebesség ír = 3,6 perc, UV detektálás 265 nm-en) tisztának bizonyult. Tömegspektrum (ci MH⁺ = 418), NMR spektrum (DMS0-d₆) és infravörös spektrum (CUCI₃) bizonysága alapján a kapott termék a várt vegyületnek megfelelő szerkezetű. A termék olvadáspontja 213-216 °C.

Elemzési eredmények a C₂₄H₃₀Cl₂FNO₂ összegképlet alapján:

szánított: C% = 63,44, H% = 6,65, N% = 3,08; talált: C% = 63,14, H% = 6,71, N% = 3,16.

76. példa í ’-[4,4-bisz( 3-Fluor-fenil/-butil- 7-klór-2-metil-spiro[2H-1,4-benzodioxepin-3(5H/,4’ -piperidin]-hidrogénklorid előállítása

5,0 g (16,4 mmól) 7-klór-2-melil-spiro[2H-l,4-benzoGioxepin-3(5H),4’-piperidin]-hídrogén-kloridot, 5,0 g porított, vízmentes kálium-karbonátot, 15 mg káliumjodidot és 4,6 g (16,4 mmól) 4,4-bisz(3-fluor-fenil)-butil-kloridot 100 ml n-butil-acetátban szuszpendálunk és nitiogénatmoszférában keverjük. Az elegyet 48 órán át visszafolyatás mellett forraljuk, majd szobahőmérsékletre fiűtjük, szűrjük és vákuumban szárazra pároljuk. Az olajos maradékot éterben lévő 100 g alumínium-oxiddal töltött oszlopra visszük. 50 ml-es frakciókat szedve a kívánt anyag a 2-4. frakciókban jön le az oszlopról. Ezeket a frakciókat egyesítjük és vákuumban szárazra pároljuk. A visszamaradó olajat vízmentes éterben oldjuk és az oldatból kicsapjuk a hidrogén-klorid-sót. A kapott sót etil-acetát és etil alkohol elegyéből átkristályosítjuk. Ily módon 49,0 %-os hozammal 4,6 g (8,4 mmól) l’-[4,4bis:'.(3 - fluor - fenil) - butil] - 7 - klór - 2 - metil - spiro[211- 1,4 - benzodioxepin - 3(5H),4’ - piperidinJ - íiidrogén-kloridot nyerünk. A kapott anyag vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat alapján (szilikagélen hexánrefilacctát: metil-alkohol: ammónium-hidroxid 10: 10: 1: :0 1 arányú elegyében futtatva Rf = 0,7) és nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással vizsgálva (Water’sC₁₈, ju-Bondapak, 65 % acetonitril, 35 % 0,05 mól/l ammónium-citrát elegy, 2,0 ml/perc áramlási sebesség, ír = 5,0 perc, UV detektálás 265 nm-en) tisztának bizonyult. Tömegspektrum (ci MH⁺ = 512), NMR spektrum (DMSO-d₆) és infravörös spektrum (KBr) alapján a kapó t termék a várt vegyületnek megfelelő szerkezetű. A termék olvadáspontja 186—188 °C.

-311

191 874

Elemzési eredmények a C₃oH₃₃Cl₂F₂N0₂ képlet alapján:

számított: C% = 65,68, H% = 6,08, N% = 2,55; talált: C% = 65,63, H% = 6,10, N% = 2,44.

77. példa ’-A cetil-2-metil- 7-nitro-spiro [2H-1,4-benzodioxepin3(5H),4’-piperidin) előállítása

0,4 g nátrium-nitritet 500 ml-es gömblombikban nitrogénatmoszférában 100 ml 70 %-os, —10 °C-ra lehűtött salétromsavban oldunk. Az oldathoz 20 g (72,7 mmól) szilárd 1 ’-acetil-2-metil-spiro[ 2H-1,4-benzodioxepin3(5H),4’-piperidin]-t adunk oly módon, hogy az elegy hőmérsékletét az adagolás során —5 °C alatt tartjuk. 1,5 órás reagálás után az elegyet lassan hagyjuk +10 °C-ra melegedni. Vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat bizonysága alapján a reakció ez idő alatt lezajlik. A reakcióelegyet ezután 1000 ml jeges vízbe öntjük, majd éterrel néhányszor extraháljuk. (Az éter összes mennyisége 2,5 1.) A sárga színű szerves fázist kálium-karbonáton szárítjuk, szűrjük, majd szárazra pároljuk. A visszamaradó olajos anyagot kromatográfiás eljárással, szilikagélen hexán: etil-acetát: metil-alkohol 10:15:0,5 arányú eleggyel eluálva tisztítjuk. 100 m-es frakciókat szedve a kívánt anyag a 10-22. frakciókban jön le. Ezeket a frakciókat egyesítjük és szárazra pároljuk. A visszamaradó szilárd anyagot metil-alkoholból átkristályosítjuk. Ily módon 19,0 %-os hozammal 4,4 g (13,8 mmól) T-acetil-2-metil-7-nitrospiro[2H-l ,4-benzodioxepin-3(5H),4’-piperidin]-t nyerünk. A kapott termék vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat alapján (szilikagélen hexán: etil-acetát: metil-alkohol 10:15:0,1 arányú elegyében futtatva Rf = 0,3) és nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással vizsgálva (Water’s-Ci_B,p-Bondapak, 35 %-os acetonitril-víz-elegy,

2,5 ml/perc áramlási sebesség, tR = 8,6 perc, UV detektálás 265 nm-en) tisztának bizonyult. Tömegspektrum (ci MH⁺ = 321), NMR spektrum (DMSO-d₆) és infravörös spektrum (KBr) bizonysága alapján a kapott termék a várt vegyületnek megfelelő szerkezetű. A termék olvadáspontja 190-193 °C.

Elemzési eredmények a C₁₆H₂₀N₂O_s összegképlet alapján:

számított: C% = 59,98, H% = 6,31, N%=8,74; talált; C% = 59,71, H% = 6,30, N% = 8,63.

78. példa

2-Metil- 7-nitro-spiro [2H-1,4-benzodioxepin3(5H),4’ -piperidin )-hidrogén-klorid előállítása

2,2 g (6,9 mmól) T-acetil-2-metil-7-nitro-spiro[2H1,4-benzodioxepin-3(5H),4’-piperidin]-t nitrogénatmoszférában 28 ml 6 n hidrogén-kloríd-oldatban szuszpendálunk. Az elegyet éjszakán át keverjük és visszafolyatás mellett forraljuk. A kapott oldatot 5 °C-ra hűtve színtelen kristályok válnak ki. A kapott kristályokat kiszűrjük és hideg metil-alkohollal mossuk, majd 100 °C-on szárít32 juk. 92,8 %-os hozammal 2,0 g (6,4 mmól) terméket nyerünk. A kapott termék vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat alapján (szilikagélen etil-alkohol: ammóniumhidroxid 7:3 arányú elegyében futtatva Rf = 0,7) és nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással vizsgálva (Water’s-Ci₈, μ-Bondapak, 35 % acetonitriles 65 % 0,05 mól/1 ammónium-citrát elegye, 1,5 ml/perc áramlási sebesség, ír =3,4 perc, UV detektálás 265 nm-en) tisztának bizonyult. Tömegspektrum (ci MH⁺ = 279), NMR spektrum (DMSO-d₆) és infravörös spektrum (KBr) bizonysága alapján a kapott vegyület a várt terméknek megfelelő szerkezetű. A termék olvadáspontja 206—301 ’C (bomlik).

Elemzési eredmények a CmHisCINjCU összegképlet alapján:

számított: C% = 53,42, 11% = 6,10, N% = 8,90; talált: C% = 53,17, 11% = 6,08, N% = 9,05.

79. példa

7-Klór-2-metil-l'-[bisz(4-fluor-fenil)-metil\-spiro\2H-l,4benzodioxepin-3(5H),4’ -piperidin )-hidrogén-klorid előállítása

4,3 g (14,1 mmól) 7-klór-2-metil-spiro[2H-l,4-benzodioxepin-3(5H),4’-piperidin]-hidrogén-kloridot 100 ml n-butil-acetátban oldunk és nitrogénatmoszférában visszafolyatás mellett forralva 48 órán át keverjük 4,5 g porított, vízmentes kálium-karbonáttal, 15 mg káliumjodiddal és 3,7 g (15,6 mmól) bisz(4-fluor-fenil)-metilkloriddal. Vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat bizonysága szerint a reakció ez idő alatt lezajlik. Az elegyet ezután szobahőmérsékletre lehűtjük, szűrjük, majd rotációs desztilláló készüléken szárazra pároljuk. Az olajos maradékot éterben lévő 100 g alumínium-oxiddal töltött oszlopra visszük. 50 ml-es frakciókat szedve a kívánt anyag a 2—4. frakciókban jön le az oszlopról. Ezeket a frakciókat egyesítjük, szárazra pároljuk, majd a maradékot vízmentes éterben oldjuk. Az oldatból kicsapjuk a hidrogén-klorid-sót, majd a kapott sót toluol, etil-acetát cs etil-alkohol elegyéből átkristályosítjuk. Ily módon

27,8 %-os hozammal 2,0 g (4,0 mmól) 7-kIór-2-metil-T[bisz(4 - fluor - fenil) - metil] - spiro[2H - 1,4 - benzodioxepin-3(5H),4’-piperidin]-hidrogén-kioridot nyerünk. A kapott termék vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat alapján (szilikagélen hexán: etil-acetát: metil-alkohol:

:ammónium-hidroxid 10:10:1:0,1 arányú elegyében futtatva Rf = 0,4) és nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással vizsgálva (Water’s-C_(f!. ju-Bondapak, 65 % rcetonitril és 35 % 0,05 mól/1 ammónium-citrát elegye, 2,0 ml/perc áramlási sebessége, tR = 11,6 perc, UV detektálás 265 nm-en) tisztának bizonyult. Tömegspektrum (MH⁺ = 470), NMR spektrum (DMSO-d₆) és infravörös spektrum (KBr) bizonysága alapján a kapott termék a várt vegyületnek megfelelő szerkezetű. A termék olvadáspontja 251—255 °C.

Elemzési eredmények a C₂₇H₂₇C1₂ F₂NO₂ összegképlet alapján:

számított: C% = 64,03, 11% = 5,38, N% = 2,76; talált: C% = 63,92, H%=5,42, N%=2,65.

-322

191 874

80. példa

1’-[4,4-bisz (4 -Fluor-fenil)-butil\-2-metil- 7-nitro-spiro[2H-1,4-benzodioxepin-3(5H),4’ -piperidin]-hidrogénklorid előállítása g (15,9 mmól) 2-metil-7-nitro-spiro[2H-l,4-benzodioxepin-3(5H),4’-piperidin]-hidrogén-kloridot 100 ml n-butil-acetátban oldunk és az oldatot 5 g porított, vízmentes kálium-karbonáttal, 15 mg kálium-jodiddal és 4,7 g (16,7 mmól) 4,4-bisz(4-fluor-fenil)-butil-kIoriddal nitrogénatmoszférában visszafolyatás mellett forralva 48 órán át keveijük. Vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat bizonysága alapján ez idő alatt a reakció lezajlik. Az elegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük, szűrjük, majd rotációs desztilláló készülékben bepároljuk. Á visszamaradó olajos anyagot éterben lévő 150 g alumínium-oxiddal töltött oszlopra visszük. 50 ml-es frakciókat szedve a kívánt anyag a 3—5. frakciókban jön le az oszlopról. Ezeket a frakciókat egyesítjük és vákuumban szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot vízmentes éterben oldjuk és az oldatból kicsapjuk a hidrogén-klorid-sót. A kapott sót etil-acetát és etil-alkohol elegyéből átkristályositjuk. Ily módon 5,1 g l’-[4,4-bisz(4-fluor-fenil)-butil]-2-metil-7nitro - spiro[2H -1,4 - benzodioxepin - 3(5H),4’ - piperidin]-hidrogén-kloridot nyerünk. A kapott anyag vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat alapján (szilikagélen hexán:

: etil-acetát: metil-alkohol: ammónium-hidroxid 10:10: :1:0,1 arányú elegyében futtatva Rf = 0,4) és nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással vizsgálva (Water’s-C,₈, μ-Bondapak, 65 % acetonitril és 35 % 0,05 mól/1 ammónium-citrát elegye, 3,0 ml/perc áramlási sebesség, ír =2,3 perc, UV detektálás 265 nm-en) tisztának bizonyult. Tömegspektrum (NM⁺ - 523), NMR spektrum (DMSO-d₆ ) és infravörös spektrum (KBr) bizonysága alapján a kapott vegyület a várt terméknek megfelelő szerkezetű. A termék olvadáspontja 247-251 °C.

Elemzési eredmények a C3₀H₃₃ClF₂N₂O4 összegképlet alapján:

számított: C% = 64,54, H% = 5,96, N% = 5,01; talált: C%= 64,40, H% = 6,18, N% = 4,89.

81. példa

2-Metil-l’-\5,5-bisz( 4-fluor-fenil)-pentil\spiro [2H-1,4-benzodioxepin-3(5Hj,4’-piperidin ]hidrogén-klorid előállítása g (22,3 nimól) 2-metil-spiro[2H-l,4-benzodioxepin3(5H),4’-piperidin]-hidrogén-kloridot 100 ml n-butil-acetátban oldunk és az oldatot 6 g porított, vízmentes kálium-karbonáttal, 15 mg kálium-jodiddal és 6,9 g (23,4 mmól) 5,5-bisz(4-fluor-fenÍl)-pentil-kloriddal nitrogénatmoszférában visszafolyatás mellett forralva 48 órán át keverjük. Vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat bizonysága szerint ez idő alatt a reakció lezajlik. Az elegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük, szűrjük és rotációs desztilláló készülékben szárazra pároljuk. Az olajos maradékot éterben lévő 150 g alumínium-oxiddal töltött oszlopra visszük. 50 ml-es frakciókat szedve a kívánt anyag a 3—5. frakciókban jön le az oszlopról. Ezeket a frakciókat egyesítjük és vákuumban szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot vízmentes éterben oldjuk és az oldatból kicsapjuk a hidrogén-klorid-sót. A kapott sót toluol és etil-acetát elegyéből átkristályositjuk. Ily modor 6,2 g 2-metil-l’-[5,5-bisz(4-íluor-fenil)-pentil]-spiro[2K - 1,4 - benzodioxepin - 3(5H),4’ - piperidin] - hidrogén-kloridot nyerünk. A termék vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat alapján (szilikagélen hexán: etil-acetát: : metil-alkohol: ammónium-hidroxid 10:10:1:0,1 arányú elegyében futtatva Rf = 0,6) és nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással vizsgálva (Water's-C|₈, μ-Bondapak, 65 % acetonitril és 35 % 0,05 mól/1 ainmónium-citrát elegye, 3,0 ml/perc áramlási sebesség, ír = = 2,13 perc, UV detektálás 265 nm-en) tisztának bizonyult. Töniegspektrum (MH⁺ = 492), NMR spektrum (DMSO-d_e) és infravörös spektrum (KBr) bizonysága alapján a kapott vegyület a várt terméknek megfelelő szerkezetű. A termék olvadáspontja 176—179 °C.

Elemzési eredmények a C₃₁H₃₆C1₂F₂NO₂ összegképlet alapján:

számított: C% = 70,50, H%=6,88, N% = 2,65; talált: C% = 70,35, H% = 7,15, N% = 2,58.

82. példa

7-Klór-l’-(2-[bisz(4-fluor-fenil)-metoxi}-etil)-2-metilspiro[2H-l ,4-benzodioxepin-3(5H),·4' -piperidin]hidrogén-klorid előállítása g (16,5 mmól) 7-klór-2-metil-spiro[2H-l,4-benzodicxepin-3(5H),4’-piperidin]-hidrogén-kloridot 100 ml nbu fii-ace tát bán szuszpendálunk és 5 g porított, vízmentes kálium-karbonátot, 15 mg káiium-jodidot és 4,9 g (17,3 mmól) 2-[bisz(4-fluor-fenil)-metoxi]-etil-kloridot adunk hozzá. Az elegyet 48 órán át visszafolyatás mellet forraljuk. Vékonyrétegkromatográfíás vizsgálat bizonysága szerint a reakció ez idő alatt lezajlik. Az elegyít ezután leszűrjük, majd rotációs desztilláló készülékben szárazra pároljuk. A visszamaradó olajat éterben lévő 100 g alumínium-oxiddal töltött oszlopra visszük. 50 mles frakciókat szedve a kívánt anyag a 3-5. frakciókban jön le az oszlopról. Ezeket a frakciókat egyesítjük és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajat vízmentes éterben oldjuk és az oldatból kicsapjuk a hidrogén-klorid-sót. A kapott sót etil-acetátból átkristályosítva 57,6 %-os hozammal 5,2 g (9,4 mmól) 7-klór-l’-(2-[bisz(4fluor - fenil) - metoxi] - etil - 2-metil - spiro[2H - 1,4 benzodioxepin - 3(5H),4’ - piperidin] - hidrogén - kloridot nyerünk. A kapott termék vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat alapján (szilikagélen hexán: etil-acetát: :metilalkohol : ammónium-hidroxid 10:10:1:0,1 arányú elegyében futtatva Rf - 0,6) és nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással vizsgálva (Watcr's-C|₈, μ-Bondapak, 65 % acetonitril és 35 % 0,05 mól/1 ammónium-citrát elegye, 3,0 ml/perc áramlási sebességét, ír - 2,4 perc, UV detektálás 265 nm-en) tisztának bizonyult. Tömegspektrum (NM⁺ = 514), NMR spektrum (DMSO-d₆) és infravörös spektrum (KBr) bizonysága alapján a kapott termék a várt vegyületnek megfelelő sze rkezetű. A termék olvadáspontja 178—180 °C.

-332

191 874

Elemzési eredmények a C₂₉H₃iCl₂F₂NO₃ összegképlet alapján:

számított: C% = 63,27, H% = 5,69, N% = 2,59; talált: C% = 63,29, H% = 5,68, N% = 2,37.

83. példa

7-Klór-2-metil-r-[5,5-bisz(4-fluor-fenil)-pentil]spiro[2H-l,4-benzodioxepm-3(5H),4’-piperidin}hidrogén-klorid előállítása

6,0 g (19,7 mmól) 7-klór-2-metil-spiro[2H-l,4-benzodioxepin-3(5H),4’-piperidin]-hidrogén-kloridot 100 ml nn-butil-acetátban szuszpendálunk 6,0 g porított, vízmentes kálium-karbonátot, 15 mg kálium-jodidot és 6,1 g (20,7 mmól) 5,5-bisz(4-fluor-fenil)-pentil-kloridot adunk hozzá, és az elegyet nitrogénatmoszférában visszafolyatás mellett 48 órán át forraljuk. Nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással végzett vizsgálat szerint a reakció ez idő alatt lezajlik. Az elegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük, szűrjük és rotációs desztilláló berendezésben szárazra pároljuk. A visszamaradó olajat éterben lévő 150 g alumínium-oxiddal töltött oszlopra visszük. 50 ml-es frakciókat szedve a kívánt anyag a 3—5. frakciókban jön le az oszlopról. Ezeket a frakciókat egyesítjük és vákuumban szárazra pároljuk. Az olajos maradékot éterben oldjuk és az oldatból kicsapjuk a hidrogén-klorid-sót. A kapott sót etil-acetátból átkristályosítjuk, míg reprodukálható olvadáspontú terméket nem nyerünk. Ily módon 18,1 %-os hozammal 2,0 g (3,6 mmól) 7-klór2 - metil - Γ - [5,5 - bisz(4 - fluor - fenil) - pentil] - spiro[2H - 1,4 - benzodioxepin - 3(5H),4’- piperidin] - hidrogén-kloridot nyerünk. A kapott termék vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat alapján (szilikagélen hexán: etil-acetát: metil-alkohol: ammónium-hidroxid 10:10:

: 1:0,1 arányú elegyében futtatva Rf = 0,5) és nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással vizsgálva (Water’s-C₎₈, p-Bondapak, 65 % acetonitril és 35 % 0,05 mól/1 ammónium-citrát elegye, 3,0 ml/perc áramlási sebesség, ír = 2,7 perc, UV detektálás 265 nm-en) tisztának bizonyult. Tömegspektrum (MH⁺ = 526), NMR spektrum (DMSO-d₆) és infravörös spektrum (KBr) bizonysága alapján a kapott termék a várt vegyűletnek megfelelő szerkezetű. A termék olvadáspontja 132—137 °C.

Elemzési eredmények a C₃iH₃₅C1₂F₂N0₂ összegképlet alapján:

számított: C% = 66,18, H% = 6,28, N% = 2,49; talált: C% = 65,43, H% = 6,39, N% = 2,38.

84. példa

Γ -(4,4-Diciklohexil-butil)-7-klór-2-metil-spiro[2H-l ,4benzodioxepin-3(5H),4’-piperidin]-hidrogén-klorid előállítása

5,0 g (16,4 mmól) 7-klór-2-metil-spiro[2H-l,4-benzodioxepin-3(5H),4’-piperidin]-hidrogén-kloridot 100 ml n-butil-acetátban szuszpendálunk és 6 g kálium-karbonátot, 15 mg kálium-jodidot és 4,7 g (16,4 mmól) 4,4-diciklohexil-butil-kloridot adunk hozzá. Az elegyet 48 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. Vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat bizonysága alapján a reakció ez idő alatt lezajlik. Az elegyet ezután leszűrjük, majd vákuumban bepároljuk, A visszamaradó olajos anyagot éterben lévő 100 g alumínium-oxiddal töltött oszlopra viszszük. 50 ml-es frakciókat szedve a kívánt anyag a 3-5. frakciókban jön le az oszlopról. Ezeket a frakciókat egyesítjük és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajat vízmentes éterben oldjuk és az oldatból kicsapjuk a hidrogén-klorid-sót. A kapott sót kiszűrjük, éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk. Ily módon 40,7 %-os hozammal 3,5 g (6,7 mmól) 1 ’-(4.4-diciklohexil-butil)7 - klór - 2 - metil - spiro[2H - 1,4 - benzodioxepin 3(5H),4’-piperidin]-hidrogén-kloridot nyerünk. A kapott termék vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat alapján tisztának bizonyult, szilikagélen hexán: etil-acetát: metilalkohol : ammónium-hidroxid 10:10:1 :0,1 arányú elegyében futtatva Rf = 0,8, diklór-metán : metil-alkohol 9:1 arányú elegyében futtatva Rf = 0,6 értéket kaptunk. Tömegspektrum (MH⁺ = 498), NMR spektrum (CDC1₃) és infravörös spektrum (CUC1₃) bizonysága alapján a kapott termék a várt vegyűletnek megfelelő szerkezetű. A termék olvadáspontja 246-250 °C (bomlik).

Elemzési eredmények a C_3oH₄₇C1₂NO₂ ·ΗΟ összegképlet alapján:

számított: C% = 68,67, H% = 9,05, N% = 2,67; talált: C% = 69,13, H% = 8,87, N% = 2,52.

85. példa

2-Metil-Vj2-hidroxi-3-fenoxi-propil)-spiro[2H-1,4-benzodioxepin-3(5H),4’-piperidin]-hidrogénklorid előállítása

5,0 g (18,6 mmól) 2-metil-spiro[2H-l,4-benzoJioxepin-3(5H),4’-piperidin]-hidrogén-kloridot szabad bázissá alakítunk és szárítjuk. A kapott olajat 50 ml tokióiban oldjuk és 2,9 g (19,5 mmól) 1,2-cpoxi-3-fenoxipropánnal 7 órán át keverjük visszafolyatás mellett forralva. Vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat bizonysága alapján a reakció ez idő alatt lezajlik. Az elegyet ezután szobahőmérsékletre híítjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó olajat éterben lévő 100 g alumínium-oxiddal töltött oszlopra visszük. 50 ml-es frakciókat szedve a kívánt anyag a 3—9. frakciókban jön le. Ezeket a frakciókat egyesítjük; és az oldatból kicsapjuk a hidrogén-klorid-sót. A kapott sót etil-acetát és etilalkohol elegyéből átkristályosítjuk. Ily módon 41,0 %os hozammal 3,2 g (7,6 mmól) 2-metil-l’-l(2-hidroxi3-fenoxi - propil) - spiro[2H - 1,4 - benzodioxepin 3(5H),4’-piperidin]-hidrogén-kloridot nyerünk. A kapott termék vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat alapján tisztának bizonyult, szilikagélen hexán : etil-acetát: metilalkohol : ammónium-hidroxid 10:10:1:0,1 arányú elegyében futtatva Rf = 0,5, diklór-metán : metil: alkohol 9:1 arányú elegyében futtatva Rf = 0,4 értéket kaptunk. Tömegspektrum (MH⁺ = 384), NMR spektrum (CDC1₃) és infravörös spektrum (C1ICI₃) bizonysága alapján a kapott termék a várt vegyűletnek megfelelő szerkezetű. A termék olvadáspontja 242—245 C.

Elemzési eredmények a C₂₃II₃oC1N0₄ összegképlet alapján:

-341

191 874 számított: C% = 65,77, H% = 7,21, N% = 3,33; talált: C% = 65,49, H%=7,26, N% = 3,16.

86. példa

2-Metil-r-[2-hidroxi-3-(4-metoxi-fenoxi)-propil}spiro[2H-l,4-benzodioxepin-3(5H),4’-piperidiri\hidrogén-klorid előállítása

6,0 g (22,3 mmól) 2-Metil-spiro[2H-l,4-benzodioxepin-3(5H),4’-piperidin]-hidrogén-kIoridot szabad bázissá alakítunk és szárítjuk. A visszamaradó anyagot 50 ml toluolban oldjuk és 4,2 g (23,4 mmól) l-(4-metoxifenoxi)-2,3-epoxi-propánnal éjszakán át visszafolyatás mellett forralva keverjük. Vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat bizonysága szerint a reakció ez idő alatt lezajlik. Az elegyet ezután lehűtjük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Az olajos maradékot diklór-metánban lévő 100 g alumínium-oxiddal töltött oszlopra visszük. 50 ml-es frakciókat szedve a kívánt anyag a 2—8. frakciókban jön le. Ezeket a frakciókat egyesítjük és éteres hidrogén-kloriddal megsavanyítjuk. Az oldatból kiváló sót szűrjük, etil-acetát és etil-alkohol elegyéből átkristályosítjuk. Hy módon 39,9 %-os hozammal 4,0 g (8,9 mmól) 2-metil-l ’-[2-hidroxi-3-(4-metoxi-fenoxi)-propil]spiro[2H - 1,4 - benzodioxepin - 3(5H),4’ - piperidin] hidrogén-kloridot nyerünk. A kapott termék vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat alapján tisztának bizonyult, szilikagélen hexán: etil-acetát: metil-alkohol: ammóniurn-hidroxid 10:10:1:0,1 arányú elegyében futtatva Rf = 0,5, diklór-metán: metil-alkohol 9:1 arányú elegyében futtatva Rf - 0,4 értéket kaptunk, Tömegspektrum (MH⁺ = 414), NMR spektrum (DMSO-d₆) és infravörös spektrum (CHC1₃) bizonysága alapján a kapott termék a várt vegyületnek megfelelő szerkezetű. A termék olvadáspontja 200-205 °C.

Elemzési eredmények a C₂₄H₃₂C1NO₅ összegképlet alapján:

számított:'C% = 64,05, H% = 7,18, N% = 3,11; talált: C% = 63,87, H% = 7,08, N% = 3,06.

87. példa

2-Metil-l’-[2- hidroxi-3-(4-fluor-fenoxi)-propil]-spiro2H-1,4-benzodioxepin-3(5H),4’-piperidin]hidrogén-klorid előállítása

6,0 g (22,3 mmól) 2-metil-spiro[2H-l,4-benzodioxepin-3(5H),4’-piperidin]-hidrogén-kloridot szabad bázissá alakítunk és szárítjuk. A kapott olajat 50 ml toluolban oldjuk, és 4,1 (24,5 mmól) l,2-epoxi-3-(4-fluor-fenoxi)propánt adunk hozzá. Az elegyet visszafolyatás mellett 18 órán át forraljuk. Vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat bizonysága szerint ez idő alatt a reakció lezajlik. Ekkor az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a visszamaradó olajos anyagot éterben lévő 100 g alumínium-oxiddal töltött oszlopra visszük. 50 ml-es frakciókat szedve a kívánt termék a 3-6. frakciókban jön le az oszlopról. Ezeket a frakciókat egyesítjük és az oldatból kicsapjuk a liidrogén-klorid-sót. A kapott sót etil-acetát és etil-alkohol elcgyéből átkristályositjuk. Dy módon 41,0 %-os hozammal 4,0 g (9,1 mmól) 2-metil-l’-[2-hidroxi-3-(4-fluorfenoxi) - propil] - spiro[2H - 1,4 - benzodioxepin 3(5H),4’-piperidin]-hidrogén-kloridot nyerünk. A kapott tennék vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat alapján tisztának bizonyult, szilikagélen hexán: etil-acetát: : metil-alkohol: ammóniurn-hidroxid 10.10:1:0,1 arányú elegyében futtatva Rf = 0,5, diklór-metán: metil-a kohol 9:1 arányú elegyében futtatva Rf = 0,4 értéket kaptunk. Tömegspektrum (MH⁺ = 402), NMR spektrum (CDC1₃) és infravörös spektrum (CHC1₃ ) bizonysága alapján a kapott termék a várt vegyületnek megfelelő szerkezetű. A tennék olvadáspontja 240-245 °C (bomlik).

Elemzési eredmények a C₂₃H₂₈FNO₄-HCI összegképlet alapján:

számított: C% = 63,07, H% = 6,69, N% = 3,20; talált: C% = 62,83, H% = 6,61, N% = 3,13.

88. példa

7-Klór-2-metil-r-(2-hidroxi-3-fenoxi-propil)-spiro\2H1,4-benzodioxepin-3(5H),4’ -piperidin]-hidrogén-klorid előállítása

6,0 g (19,7 mmól) 7-klór-2-metil-spiro[2H-l,4-benzodioxepin-3(5H),4’-piperidin]-hidrogén-kloridot szabad bázissá alakítunk és szárítjuk. A kapott olajat 50 ml toluolban oldjuk 3,0 g (19,7 mmól) l,2-epoxi-3-fenoxipropánnal együtt. Az elegyet visszafolyatás mellett 18 órán át forraljuk. Vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat bizonysága szerint a reakció ez idő alatt lezajlik. Ekkor az elegyből az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A viszszamaradó olajat éterben lévő 150 g alumínium-oxiddal töltött oszlopra visszük. 50 ml-es frakciókat szedve a kívánt anyag a 4—9. frakciókban jön le. Ezeket a frakciókat egyesítjük, és az oldatból kicsapjuk a hidrogén-klorid-sót. A kapott sót etil-acetát és etil-alkohol elegyéből átkristályosítva 35,8 %-os hozammal 3,2 g (7,0 mmól) 7 - <(ór - 2 - metil - 1’ - (2 - hidroxi - 3 - fenoxi - propil) spiro[2H - 1,4 - benzodioxepin - 3(5H),4’ - piperidin] hidrogén-kloridot nyerünk. A kapott termék vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat alapján tisztának bizonyult, szilikagélen hexán: etil-acetát: metil-alkohol: :anmónium-hidroxid 10:10:1:0,1 arányú elegyében futtatva Rf = 0,5, diklór-metán: metil-alkohol 9: 1 arányú elegyében futtatva Rf = 0,4 értéket kaptunk. Tömegspektrum (MH⁺ = 418), NMR spektrum (DMSO-d₆) és infravörös spektrum (CHC1₃) bizonysága alapján a kapotl termék a várt vegyületnek megfelelő szerkezetű. A termék olvadáspontja 260—262 °C (bomlik).

Elemzési eredmények a C₂₃H₂₈C1NO₄ · HC1 összegképlet alapján:

számított: C% = 60,79, H% = 6,45, N% = 3,08: tálát: C% = 60,78, H% = 6,60, N% = 3,04.

-352

191 874

89. példa

7-Klör-2-metil-l’-[2-hidroxi-3-(4-metoxi-fenoxi)propil]-spiro[2H-l ,4-benzodioxepin-3(5H),4’ -piperidiri]hidrogén-klorid előállítása

6,0 g (19,7 mmól) 7-klór-2-metil-spiro[2H-l,4-benzodioxepin-3(5H),4’-piperidin]-hidrogén-kloridot szabad bázissá alakítunk és szárítjuk. A visszamaradó anyagot 50 ml toluolban oldjuk 3,6 g (19,7 mmól) l,2-epoxi-3(4-metoxi-fenoxi)-propánnal együtt. Az elegyet 18 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. Vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat bizonysága szerint a reakció ez idő alatt lezajlik. Ekkor az elegyből az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a visszamaradó olajat pedig diklór-metánban lévő 150 g alumínium-oxiddal töltött oszlopra visszük. 75 ml-es frakciókat szedve a kívánt anyag a 2-9. frakciókban jön le az oszlopról. Ezeket a frakciókat egyesítjük és az oldatból a hidrogén-klorid-sót kicsapjuk. A kapott sót etil-acetát és etil-alkohol elegyéből átkristályositjuk. Ily módon 36,5 %-os hozammal 3,5 g (7,2 mmól) 7-klór2 - metil - Γ - [2 - hidroxi -3-(4- metoxi - fenoxi) propil] - spiro[2H - 1,4 - benzodioxepin - 3(5H),4’ - piperidinj-hidrogén-kloridot nyerünk. A kapott tennék vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat alapján tisztának bizonyult, szilikagélen hexán: etil-acetát: metil-alkohol: ammónium-hidroxid 10:10:1:0,1 arányú elegyében futtatva Rf = 0,5, diklór-metán:metil-alkohol 9:1 arányú elegyében futtatva Rf = 0,4 értéket kaptunk. Tömegspektrum (MH⁺ - 448), NMR spektrum (DMSO-d₆), és infravörös spektrum (CHC1₃) bizonysága alapján a kapott termék a várt vegyületnek megfelelő szerkezetű. A termék olvadáspontja 235—240 °C (bomlik).

Elemzési eredmények a C₂₄H₃₀ClNO4 °HC1 összegképlet alapján:

számított: C% = 59,50, H% = 6,46, N% = 2,89; talált: C% = 59,49, H% = 6,52, N% = 2,78.

90. példa

7-Klór-2-metil-l ’-\2-hidroxi-3-( 4-fluor-f enoxi)propií]-spiro[2H-l,4-benzpdioxepin-3(5H),4’-piperidiri\hidrogén-klorid előállítása

6,0 g (19,7 mmól) 7-klór-2-metil-spiro[2H-l,4-benzodioxepin-3(5H),4’-piperidin]-hidrogén-kloridot szabad bázissá alakítunk és szárítjuk. A visszamaradó anyagot 50 ml toluolban oldjuk 3,7 g (19,7 mmól) l,2-epoxi-3(4-fluor-fenoxi)-propánnal együtt. Az elegyet 18 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. Vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat bizonysága alapján a reakció ez idő alatt lezajlik. Az elegyből az oldószert vákuumban eltávolítjuk, majd a visszamaradó anyagot diklór-metánban lévő 150 g alumíniuin-oxiddal töltött oszlopra visszük. 75 ml-es frakciókat szedve a kívánt anyag a 2-8. frakciókban jön le. Ezeket a frakciókat egyesítjük, majd az oldatból eltávolítjuk az oldószert. A visszamaradó olajos anyagot éterben oldjuk, majd az oldatból kicsapjuk a hidrogénklorid-sót. A kapott sót etil-acetát és etil-alkohol elegyéből átkristályositjuk. Ily módon 42,1 %-os hozammal

3,9 g (83 mmól) 7-klór-2-metil-l’-[2-hidroxt-3-(4-íluorfenoxi) - propil] - spiro[2H - 1,4 - benzodioxepin 3(5H),4’-piperidin]-hidrogén-kloridot nyerünk. A kapott termék vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat alapján tisztának bizonyult, szilikagélen hexán : etil-acetát: metilalkohol: ammónium-hidroxid 10:10:1 :0,1 arányú elegyében futtatva Rf = 0,5, diklór-metán: metil-alkohol 9:1 arányú elegyében futtatva Rf = 0,4 értéket kaptunk. Tömegspektrum (MH* = 436), NMR spektrum (DMSO-d₆) és infravörös spektrum (CHCI₃) bizonysága alapján a kapott termék a várt vegyületnek megfelelő szerkezetű. A termék olvadáspontja 245—249 C (bomlik).

Elemzési eredmények a C₂₃H₂₈CINO₄HCI képlet alapján:

számított: C% = 58,47, H% = 5,99, N% = 2,96; talált: C% = 58,58, H% = 6,12, N%--2,88.

91. példa

7-klór-l’-[2-(difenil-inetoxi)-etU]-2-metil-spiro[2H-l,4benzodioxepin-3( 511),4’-piperidin }-hidrogén-kloridhidrát (1/0,5) előállítása

6,0 g (19,7 mmól) 7-klór-2-metil-spiro[21I-l ,4-benzodioxepin-3(5H),4’-piperidin]-hidrogén-kloridot 100 ml n-butil-acetátban szuszpendálunk, 6 g porított, vízmentes kálium-karbonátot és 4,9 g (20,0 mmól) 2-difenilmetoxi)-etil-kloridot adunk hozzá. Az elegyet 24 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. Vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat bizonysága alapján a reakció ez idő alatt lezajlik. Ezután az elegyet szűrjük és az oldószert vákuumban lepároljuk. Az olajos maradékot éterben lévő 150 g alumínium-oxiddal töltött oszlopra visszük. 75 ml-es ^akciókat szedve a kívánt anyaga 3—4. frakciókban jön le az oszlopról. A frakciókat egyesítjük, majd az oldatot vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot éterben oldjuk és éteres hidrogén-klorid-oldattal kezeljük. A kapott olaj etil-acetáttal eldörzsölve kikristályosodik. A kapott kristályokat etil-acetát és etil-alkohol elegyéből néhányszor átkristályosítva 19,4 %^:os hozammal 2,0 g (3,8 mmól) 7-klór-l’-[2-(difenil-metoxi)-etil]-2-nictilspiro[2H - 1,4 - benzodioxepin - 3(5H),4’ - piperidin]hidrogén-klorid-hidrátot (1/0,5) nyerünk. A kapott termék vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat alapján (szilikagélen hexán: etil-acetát: metil-alkohol: ammóniumhidroxid 10:10:1:1:0,1 arányú elegyében futtatva Rf = 0,6) és nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással vizsgálva (Water’s-CI8, p-Bondapak, 65 % acetouitriles 35 % 0,05 mól/1 ammónium-citrát elegye, 3,0 ml/perc áramlási sebesség, ír = 2,4 perc, UV detektálás 265 nm-en) tisztának bizonyult. Tömegspektrum (MH⁺ - 478), NMR spektrum (CDC13) és infravörös spektrum (CHC1₃) bizonysága alapján a kapott termék a várt vegyületnek megfelelő szerkezetű. A termék olvadáspontja 109-116 °C.

Elemzési eredmények a C₂₉H₃₃C1₂NO₃,5 képlet alapján:

számított: C% = 66,53, H% = 6,56, N% = 2,67; talált: C% = 66,61, H% = 6,49, N % = 2,62.

-361

191 874

92. példa

2-Metil-l’-[2-hidroxi-3-( l-naftoxi)-propil]-spiro[2H-l ,4benzodioxepin-3(5H),4’ -piperidin]-hidrogén-kloridhidrát (1/0,5) előállítása

6,0 g (22,3 mmól) 2-metil-spiro[2H-l,4-benzodioxepin-3(5H),4’-piperídin]-hidrogén-kloridot szabad bázissá alakítunk, majd szárítjuk. A visszamaradó anyagot 50 ml toluolban oldjuk 4,7 g (22,3 mmól) l,2-epoxi-3-(l-naftoxi)-propánnal együtt. Az elegyet éjszakán át visszafolyatás mellett forraljuk. Vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szerint ez idő alatt a reakció lezajlik. Az elegyből a toluolt vákuumban eltávolítjuk, á visszamaradó anyagot minimális mennyiségű diklór-metánban oldjuk. Az oldatot diklór-metánban lévő 150 g alumínium-oxiddal töltött oszlopra visszük. 75 ml-es frakciókat szedve a kívánt anyag az 5—10. frakciókban jön le az oszlopról. Ezeket a frakciókat egyesítjük, szárazra pároljuk, majd éterben oldjuk. Az oldatból kicsapjuk a hidrogén-ldoridsót, majd a kapott sót etil-acetát és etil-alkohol elegyéből átkristályosítjuk. Ily módon 19,1 %-os hozammal 2,0 g (4,3 mmól) 2-metil-l’-[2-hidroxi-3-(l-naftoxi)-propil]spiro[2H - 1,4 - benzodioxepin - 3(5H),4’ - piperidin]hidrogén-kloríd-hidrátot (1/0,5) nyerünk. A kapott termék vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat alapján (szilikagélen hexán: etil-acetát: metil-alkohol: ammóniumhidroxid 10:10:1:0,1 arányú elegyében futtatva Rf = = 0,5) és nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással vizsgálva (Water’s-C₁₈, μ-Bondapak, 50 % acetonitril és 50 % 0,05 mól/1 ammónium-citrát elegye, 3,0 ml/perc áramlási sebesség, tR = 2,5 perc, UV detektálás 265 nmen) tisztának bizonyult. Tömegspektrum (MH⁺ = 434), NMR spektrum (DMS0-d«) és infravörös spektrum (KBr) bizonysága alapján a kapott termék a várt vegyületnek megfelelő szerkezetű. A termék olvadáspontja 192—197 °C.

Elemzési eredmények a C₂7H₃₃C1NO₄,₅ összegképlet alapján:

számított: C% = 67,69, H% = 6,96, N% = 2,92; talált: C% = 67,75, H% = 6,94, N% = 2,83.

93. példa

7-Klór-2-metil-l’-\2-hidroxi-3-( 1 -naftoxi)-propári}spiro[2H-l ,4-benzodioxepin-3(5H),4’-piperidiri]hidrogén-klorid-hidrát (1/0,5) előállítása

6,0 g (19,7 mmól) 7-klór-2-metil-spiro[2H-l,4-benzodioxepin-3(5H),4’-piperidin]-hidrogén-kloridot szabad bázissá alakítunk és szárítjuk. A kapott bázist 50 ml toluolban oldjuk 4,2 g (19,7 mmól) l,2-epoxi-3-(l-naftoxi)-propánnal együtt. Az elegyet éjszakán át nitrogénatmoszférában visszafolyatás mellett forraljuk. Vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat bizonysága szerint a reakció ez idő alatt lezajlik. Az elegyből az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a visszamaradó anyagot diklórmetánban lévő 150 g alumínium-oxiddal töltött oszlopra visszük. 75 ml-es frakciókat szedve a kívánt anyag az 5—12. frakciókban jön le az oszlopról. Ezeket a frakciókat egyesítjük és vákuumban szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot éterben oldjuk és az oldatból kicsapjuk a hidrogén-klorid-sót. A kapott sót etil-acetát és etilalkohol elegyéből átkristályosítva 1,2 g 7-klór-2-metil-l'[2-tiidroxi-3-(l-naftoxi)-propil]-spiro[2H-l ,4-benzodioxepin - 3(5H),4’ - piperidin] - hidrogén - klorid - hidrátot (1/0,5) nyerünk. A kapott termék vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat alapján (szilikagélen hexán: etilacetát : metil-alkohol: ammónium-hidroxid 10:10:1: : 0,1 arányú elegyében futtatva Rf = 0,5) és nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással vizsgálva (Water’sCig. μ-Bondapak, 50 % acetonitril és 50 % 0,05 mól/I ammónium-citrát elegye, 3,0 ml/perc áramlási sebesség, ír = 3,6 perc, UV detektálás 468 nm-en) tisztának bizonyult. NMR spektrum (DMSO-d₆) és infravörös spektrum (CHC1₃) bizonysága alapján a kapott termék a várt vegyületnek megfelelő szerkezetű. A termék olvadáspontja 190—195 °C (bomlik).

Elemzési eredmények a C₂₇H₃₂CI₂NO₄,5 összegképlet alapján:

számított: C% = 63,15, H% = 6,29, N% = 2,73. talált: C% = 63,16, H% = 6,31, N% = 2,64.

94. példa

4-Hidroxi-l-metil-4-(l,3-ditián-2-il)-piperidin előállítása

12,0 g (0,1 mól) szublimált 1,3-ditiánt 500 ml száraz THF-ban oldunk és —30 °C-ra hűtjük. A lehűtött oldathoz 43,5 ml (0,1 mól) 2,3 mól/l-es hexános n-butil-lítium-oldatot adunk olyan sebességgel, hogy az elegy hőmérséklete -20 °C alatt maradjon. A reakciót -20 °Con 3 órán át végezzük, majd 11,3 g (12,3 ml, 0,1 mó!) n-mefil-4-piperidont adunk az elegyhez -30 C-on és további 2 órán át -20 °C-on tartjuk az elegy hőmérsékletét. A reagáltató edényt—60 °C-os szárazjégbe hűtjük, majd erről a hőmérsékletről éjszakán át hagyjuk fokozatosan 20 °C-ra melegedni.

Az elegyet 60 ml telített, vizes ammónium-kloridoldattal meghígítjuk, a vizes fázist elkülönítjük, teh'tett sóol lattal meghígítjuk és néhányszor k'oroformmal extráháljuk. Az összes szerves fázist egyesítjük, káliumkarbonáton szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot éterben oldjuk, melyből fehér kristályok csapódnak ki. A szilárd anyagot kiszűrjük, éterrel néhányszor mossuk és vákuumban 50 °C-cn szárítjuk. Ily módon 66,5 %-os hozammal 15,5 g (66,5 mmól) 4-hidroxi-l-metil-4-(l,3-ditán-2-il)-piperidint nyerünk. A kapott termék vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat alapján tisztának bizonyult, szilikagélen diklór metán: metil-alkohol 9:1 arányú elegyében futtatva R.f = 0,3, hexán: etil-acetát: metil-alkohol: ammónium-hidroxid 10:10:1:0,1 arányú elegyében futtatva Rf = 0,3 értéket kaptunk. Tömegspektrum (ci M⁺ = 233), NMR spektrum (CDClj) és infravörös spektrum (CHC1₃) bizonysága alapján a kapott termék a várt vegyületnek megölelő szerkezetű. A termék olvadáspontja 115-120 °C.

Elemzési eredmények a CtoH^NOSj összegképlet alapján:

számított: C% = 51,45, H% = 8,22, N% = 6,00; talált: C% = 51,77, H% = 8,13, N% = 5,98.

-371

191 874

95. példa

4j2-Fluor-fenil-metoxi)-l-metil-4-(1,3-dittán-2-il}piperidin-hidrogén-klorid előállítása

197,9 g (0,85 mmól) 4-hidroxi-l-metil-4-(l,3-ditián2-il)-piperidint 1600 ml száraz DMF-ban oldunk és nitrogénatmoszférában 5°C-ra hűtjük. 100 g (0,89 mól) kálium-terc-butilátot 400 ml száraz DMF-ban oldva olyan sebességgel adunk a fenti oldathoz, hogy az elegy hőmérséklete 10 °C alatt maradjon. A kálium-alkilát képződés során csapadék képződik. Az elegyet -25 °C-ra hűtjük és e hőmérsékletet tartva 101,0 ml (122,8 g, 0,85 mól) 2-fluor-benzil-kloridot csepegtetünk hozzá. Az adagolás befejezése után az elegyet hagyjuk 5 °C-ra melegedni és órán át reagáltatjuk. Vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat alapján a reakció ez idő elteltével lezajlik. Ezután a reakcióelegyet azonos térfogatú jeges vízzel meghígítjuk és éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumokat egyesítjük, kálium-karbonáton szárítjuk, majd szűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk. és a visszamaradó anyagot etanol: éter 1:3 arányú eiegyében oldjuk. Az elegyen hidrogén-klorid-gázt átengedve képezzük a hidrogénkiorid-sót. A só éjszakán át kikristályosodik 23,5 %-os hozammal 75,4 g (199,7 mmól) terméket nyerünk, melynek olvadáspontja 110—115 °C. Ebből a termékből g mennyiséget etil-acetát és etil-alkohol elegyéből átkristályosítva 2,3 g terméket nyerünk, melynek olvadáspontja 207-211 °C (bomlik). Az anyalúgból az oldószert eltávolítjuk. A visszamaradó anyagot etil-acetát és etil-alkohol elegyéből átkristályosítjuk. Két részletben, 12,3 %-os hozammal 39,3 g (104,1 mmól) 4-(2-fluorfenil - metoxi) - 1 - metil -4-(1,3- ditián - 2 - il) - piperidin-hidrogén-kloridot nyerünk. A kapott termék vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat alapján tisztának bizonyult, sziiikagéien diklór-metán: metil-alkohol: ammónium-hidroxid 10:10:2:0,1 arányú elegyében futtatva Rf = 0,4 értéket kaptunk. A termék olvadáspontja 207— 211 °C (bomlik). Mind a magas, mind az alacsony olvadáspontú termék tömegspektruma (MH⁺ = 342), NMR spektruma (DMSO-d₆), infravörös spektruma (CHC1₃) a várt vegyületének megfelelő.

Elemzési eredmények a Ci₇H₂₅FC1NOS₂‘HCl öszszegképlet alapján:

számított: C% = 54,01, H% = 6,68, N% = 3,70; talált: C% = 53,98, H% = 6,67, N% = 3,58.

96. példa

3-(2-Fluor-fenil-metoxi)-l -metil-4-(oxo-metil)-piperidin előállítása

377,5 g 4-(2-fluor-fenil-metoxi)-l-metil-4-(l,3-ditián2-il)-piperidin-hidrogén-kloridot szabad bázissá alakítunk és szárítjuk. A kapott bázist 50 ml tetrahidrofuránban szuszpendáljuk és 5 ml vizet adunk hozzá az oldás teljessé tételére. Az oldathoz 8,6 g ((39,7 mmól) vörös higany (II)-oxidót adunk. Komplex képződése után az oldathoz nitrogénatmoszférában keverés közben hozzácsöpögtetünk 32,3 ml (39,7 mmól) éteres bór-trifluoridoldatot. A reagáltatást a reakció befejeződéséig végezzük, amit vékonyrétegkromatográfiás vizsgálattal állapí38 tünk meg. A reakcióelegyet ezután azonos térfogatú éterrel hígítjuk meg, majd szűrjük. A szűrletet telített kálium-karbonát-oldattal kezeljük, ennek során csapadék képződik. Az elegyet etil-acetáttal extraháljuk és az etilacetátos extraktumot telített sóoldattal mossuk, vízmentes kálium-karbonáton szárítjuk, szűrjük, majd szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot éterben oldjuk,, majd az oldatból kicsapjuk a hidrogén-klorid-sót. A kapott sót forró etil-acetát és etil-alkohol elegyében oldjuk és ebből átkristályosítjuk. A kristályokat szűrjük, etil-acetáttal és éterrel mossuk, majd levegőn szárítjuk, ily módon 36,9 %-os hozammal 1,3 g (4,5 mmól) 4-(2fluor - fenil - metoxi) -1 - metil - 4 - (oxo - metil) - piperidint nyerünk. NMR spektrum bizonysága alapján a kapott tennék szerkezete a várt vegyületének megfelelő. A termék olvadáspontja 164-167 C.

Elemzési eredmények a Ci₄H₁₉FC1NO2 összegképlet alapján:

számított: C% = 58,43, H% = 6,67, N% = 4,86; talált: C% = 57,64, H% = 6,70, N% = 4,73.

97. példa

4-( 2-Fluor-fenil-metoxi)-4-hidroximetil-l -metil-piperidín előállítása

37.7 g (150 mmól) 4-(2-fluor-fenil-metoxi)-l-metil-4(oxo-metil)-piperidint 400 ml vízben szuszpendálunk. 210 ml etil-alkoholt adunk hozzá, hogy az olajat feloldjuk. Az elegyet nitrogénatmoszférában éjszakán át 5,7 g (0,15 mól) nátrium-bór-hidriddel keverjük. A megmaradó nátrium-bór-hidridet 25 ml 10 %-os hidrogén-kloridoldattal elbontjuk. Az elegyet 15 percig keverjük, majd szűrjük, telített kálium-karbonát-oldatot adunk hozzá és éterrel extraháljuk. Az cteres extraktumokat egyesítjük, kálium-karbonáton szárítjuk és szűrjük. Az elegyet vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot ciklohexánból átkristályosítva 86,7 %-os hozammal 31,6 g (0,13 mól) 4-(2-fluor-fenil-metoxi)4-hidroximetil-l -inetil-piperidint nyerünk. A kapott termék vékonyrétegkromaíográfiás 'vizsgálat alapján tisztának bizonyult, szilikagélen diklór-metán: metil-alkohol 9:1 arányú elegyében futtatva Rf = 0,2 és hexán : etil-acetát: metil-alkohol: ammónium-hidroxid 10:10:2:0,1 arányú elegyében futtatva Rf - 0,1 értéket kaptunk. Tömegspektrum (MH⁺ = = 254), NMR spektrum (CDC1₃) és infiavörös spektrum (CHCl₃) bizonysága alapján a kapott termek a várt vcgyiiíetnek megfelelő szerkezetű. A termek olvadáspontja 104-108 °C.

Elemzési eredmények a Ci₄H₂₀FNO₂ összegképlet üapján:

számított: C% = 66,37, H% = 7,97, N% = 5,53; talált: C% = 66,37, H% = 7,88, N% = 5,58.

98. példa r-Metil-spiro[2H-l,4-benzodioxepin-3(5H),4’-piperidin]hidrogén-klorid előállítása

30.8 g (0,422 mól) 4-[(2-fluor-fenil)-metoxi]-4-hidroximetil-l-metil-piperidint nitrogénatmoszférában 500

-382

191 874 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk. Az oldathoz keverés közben 15 g kálium-terc-butilátot adunk és az elegyet a reakció befejeződéséig visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük és 100 ml telített kálium-karbonát-oldattal meghígítjuk. A vizes fázist éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízmentes kálium-karbonáton szárítjuk, szűrjük és az oldószert eltávolítjuk belőle. A visszamaradó anyagot izopropil-alkohol és éter elegyében oldjuk, és az oldatból kicsapjuk a hidrogén-klorid-sót. A kapott sót etil-acetát és etil-alkohol elegyéből átkristályosítva 70,3 %-os hozammal 23,1 g (85,7 mmól) r-metil-spiro[2H-l,4-benzodioxepin3(5H),4’-piperidinJ-hidrogén-kloridot nyerünk. A termék olvadáspontja 238-240 °C.

Claims (11)

1. Eljárás az (I) általános képletű spiro[2H-l,4-benzodioxepin-3(5H),4’-piperidinj-vegyületek — amelyekben R, jelentése 1-5 szénatomos egyenes vagy elágazóláncú alkilcsoport; láncvégen helyettesített 2—5 szénatomos egyenes- vagy elágazóláncú alkenilcsoport. ahol a láncvégi helyettesítő egy vagy két (23) általános képletű csoport vagy ciklohexilcsoport lehet;

(24) általános képletű csoport;

(56) általános képletű csoport;

(26) általános képletű csoport;

(29) általános képletű csoport;

1 —3 szénatomos egyenes- vagy elágazóláncú alkilcsoport, amely a láncvégen 3-5 szénatomos cikloalkilcsoportot, hidroxilcsoportot, cianocsoportot, -NR₁₂Rj₃ általános képletű csoportot, (33), (35), (36), (39) képletű csoportot vagy (34), (38) vagy (40) általános képletű csoportot tartalmaz helyettesítőként.

cianocsoport;

NH

II _C—OR₈ általános képletű csoport;

O

II

-CNH-alkiI általános képletű csoport, ahol az alkilcsoport 1—2 szénatomos;

O

II

-C—R_g általános képletű acilcsoport;

(41) általános képletű csoport vagy (42) képletű csoport;

az Rj jelentéseinél megadott csoportokban az R_s jelentése (23) általános képletű csoport;

R_B jelentése 1-4 szénatomos egyenes- vagy elágazóláncú alkilcsoport;

R₇ jelentése hidrogénatom vagy halogénatom;

Rj ₂ és Rj 3 azonosak, jelentésük hidrogénatom vagy 1—2 szénatomos alkilcsoport;

Y és Z azonos, jelentésük hidrogén-, klór-, fluor-, brómvagy jódatom, nitrocsoport, 1-4 szénatomos egyenesláncú alkoxicsoport vagy aminocsoport és

R₃ jelentése hidrogénatom vagy 1—3 szénatomos egyenesláncú alkilcsoport;

X jelentése klór-, fluor-, bróin- vagy jódatom vagy nitrocsoport;

m értéke 0 vagy 1 és gy ógyászati célra alkalmas sóik, optikai és geometriai izomerjeik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (6a) általános képletű vegyűletet — ahol HAL jelentése klór- vagy fluoratom, R jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, R₃, X és m jelentése a tárgyi körben megadott - bázis jelenlétében, oldószeres közegben szobahőmérséklet és a forráspont közötti hőmérsékleten ciklizálunk, és kívánt esetben egy kapott olyan (I) általános képletű vegyűletet, ahol R₃, X és m jelentése a tárgyi körben megadott és Rj jelentése metilcsoport, alkil-klórforrriáttal reagáltatva, majd ezt követően bázissal hidrolizáb'a Rj helyettesítőként hidrogénatomot tartalmazó, az (1.) általános képletnek egyébként megfelelő intermedier-vegyületté alakítunk, és

i) egy, Rj helyettesítőként hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű intermedier-vcgyületbe a piperidin nitrogénjére egy, adott esetben az Rj jelentésében megadott módon helyettesített, alkil- vagy alkenil-halogeniddel vagy -szulfonát-észterrel való alkilezéssel Rj helyettesítőt viszünk be, majd kívánt esetben egy kapott, Rj helyettesítőként (29) általános képletű csoportot - ahol Y jelentése a tárgyi körben megadott — tartalmazó (I) általános képletű vegyületet hidroiizálunk, és kívánt esetben egy kapott, Rj helyettesítőként (54) általános képletű csoportot - aho! Y jelentése a tárgyi körben megadott — tartalmazó (I) általános képletű vegyületet redukálunk, és kívánt esetben egy kapott, R, helyettesítőként (24) általános képletű csoportot - ahol Y jelentése a tárgyi körben megadott - tartalmazó (I) általános képletű vegy ületből nátrium-hidriddel aniont képezve, majd egy megfelelő (23) általános képletű csoportot tartalmazó aril-halogeniddel reagáltatva Rj helyettesítőként (56) általános képletű csoportot — ahol Y és Z jelentése a tárgyi körben megadott — tartalmazó (1) általános képletű vegyűletet készítünk, vagy az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben X jelentése a tárgyi körben megadott és Rí jelentése 1—3 szénatomos egyenes- vagy elágazóláncú alkilcsoport, amely a láncvégen egy 3-5 szénatomos cikloalkilcsoportot, -NR₁₂R,₃ általános képletű csoportot, (35), (36) vagy (39) képletű csoportot vagy (34) vagy (38) általános képletű csoportot tartalmaz helyettesítőként; vagy jö-hidroxi-etilcsoport; ciano-metilcsoport; β-guanidinoetilcsoport; β-ciano-etilcsoport; cianocsoport;

NH

II —C-ORg általános képletű csoport;

O

II

-CNH-alkiI általános képletű csoport, ahol az alkilcsoport 1-4 szénatomos;

O

II —C— Rg általános képletű csoport, (41) általános képletű csoport vagy (42) képletű csoport és a fenti helyettesítőkben R₇, R₈, R₁₂ és Rj₃ jelentése a tárgyi körben megadott,

-391

191 874

Y és Z azonos, jelentésük hidrogénatom, halogénatom vagy 1 —4 szénatomos egyenesláncú alkoxicsoport és

R₃ jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport —, ii) egy Rj helyettesítőként hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű intermediert bróm-ciáonal reagáltatunk; majd kívánt esetben egy kapott, Rj helyettesítőként cianocsoportot tartalmazó vegyületet egy alkálifém-alkoxiddal Rj helyettesítőként —C—OR_e általános képletű

II

NH csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakítunk — Rg jelentése a tárgyi körben megadott —; vagy iii) egy Rj helyettesítőként hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű intermediert Rj helyettesítőként -CORr általános képletű csoportot tartalmazó vegyületté acilezünk — Rg jelentése a tárgyi körben megadott —, majd kívánt esetben egy így kapott m = 0 értékű vegyületet X helyén nitrocsoportot tartalmazó vegyületté nitrálunk, iv) egy Rj helyettesítőként hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű intermediert egy szerves i?ocianáttal reagáltatva Rj helyettesítőként -CONH»alkil csoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületté alakítunk — ahol az alkilcsoport 1 —4 szénatomos —, vagy

v) egy Rj helyettesítőként hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű intermediert klór-acetonitrillel reagáltatunk, és kívánt esetben egy kapott, Rj helyettesítőként -CH₂ — CN csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet egy bór-hidriddel reagáltatunk, és kívánt esetben egy kapott, Rj helyettesítőként -CHj -CHj ~NH_a csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet S-metil-izo-tiokarbamiddal reagáltatva Rj helyettesítőként —Cll₂ -CH₂ - NÍI-C-NHj

II , NH .

(I) általános képletű vegyületté alakítunk, vagy vi) egy Rj helyettesítőként hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű intermediert egy llal(CH₂),_₃R' általános képletű vegyülettel reagáltatunk — a képletben R' jelentése 3-5 szénatomos cikloalkilcsoport, -NR₁₂R_J3 általános képletű csoport, (34) vagy (38) általános képletű csoport vagy (35),(36) vagy (39) képletű csoport és a helyettesítőkben R₇, Ru és Rj₃ jelentése a tárgyi körben megadott, Y és Z azonos, jelentésük hidrogénatom, halogénatom vagy 1 —4 szénatomos egyenesláncú alkoxicsoport vagy vii) egy Rj helyettesítőként hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű intermediert akrilnitrillel reagáltatunk, és kívánt esetben egy kapott, Rj helyettesítőként -(CH₂)₂CN csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet Rj helyettesítőként -(CH₂)₃-NH₂ csoportot tartalmazó vegyületté redukálunk, vagy vili) egy Rj helyettesítőként hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű intermediert egy /\

CH₂ —CH—CH₂ —OR általános képletű vegyülettel reagáltatva — ahol R jelentése (23) általános képletű csoport vagy naftilcsoport és az előbbiben Y jelentése hidro40 génatom, halogénatom vagy 1—4 szénatomos egyenesláncú alkoxicsoport — Rj helyettesítőként

OH —CH₂—CH—CH₂—OR általános képletű csoportot tartalmazó vegyületté alakítunk, vagy ix) egy Rj helyettesítőként hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű intermediert egy (1^4 szénatomos) alkil-halogén-acetáttal reagáltatunk, és egy kapott, Rj helyén -CH₂ ~COO-(1—4 szénatomosjalkil csoportot tartalmazó (I) általános képletű intermediert Rj helyettesítőként -CH₂-CH₂-0H csoportot tartalmazó vegyületté redukáljuk, és kívánt esetben egy bármely módon kapott Rj helyén ω-nitrofenil-alkil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületben a nitrocsoportot amino-csoporttá redukáljuk, és/vagy egy (I) általános képletű bázist sóvá alakítunk.

(Elsőbbsége: 1983. 08. 19.)

2. Eljárás az (I) általános képletű spiro[2H-l,4-benzodioxepin-3(5H),4’-piperidin]-vegyületek — amelyekben Rí jelentése 1—4 szénatomos egyenes vagy elágazóláncú alkilcsoport; láncvégen helyettesített 3-4 szénatomos egyenes- vagy elágazóláncú alkilcsoport vagy láncvégen helyettesített 3 —4 szénatomos egyenes- vagy elágazóláncú alkenilcsoport, ahol a láncvégen egy vagy két (23) általános képletű csoport helyettesítő van;

(24) általános képletű csoport;

(56) általános képletű csoport;

(26) általános képletű csoport;

(29) általános képletű csoport;

az Rj jelentéseinél megadott csoportokban az Rj jelentése (23) általános képletű csoport;

R₇ jelentése hidrogénatom;

Rs jelentése 1—4 szénatomos egyenes- vagy elágazóláncú alkilcsoport;

Rj₂ és Rj₃ azonos, jelentésük hidrogénatom, mctilvagy etilcsoport,

Y és Z azonos, jelentésük hidrogén-, klór-, fluor-, brőmvagy jódatom, nitrocsoport, 1-4 szénatomos egyenesláncú alkoxicsoport vagy aminocsoport és

R₃ jelentése 1-3 szénatomos egyenesláncú alkilcsoport;

X jelentése klór-, fluor-, bróm- vagy jódatom vagy nitrocsoport;

m értéke 0 vagy 1 — és gyógyászati célra alkalmas sóik, optikai és geometriai izomerjeik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (6a) általános képletű vegyületet - ahol HAL jelentése klór- vagy fluoratom, R jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, R₃, X és m jelentése a tárgyi körben megadott — bázis jelenlétében, oldószeres közegben szobahőmérséklet és a forráspont közötti hőmérsékleten ciklizálunk, és kívánt esetben egy kapott olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol R₃, X és m jelentése a tárgyi körben megadott és Rj jelentése metilcsoport, alkil-klór-formiáttal reagáltatva, majd ezt követően bázissal hidrolizálva Ri helyettesítőként hidrogénatomot tartalmazó, az (I) általános képletnek egyébként megfelelő intermedier-vegyületté alakítunk, és egy Rj helyettesítőként hidrogénatomot tartafmazó (I) általános képletű intermedier-vegyületbe a piperidin

-402

191 874 nitrogénjére egy. adott esetben az R_t jelentésében megadott módon helyettesített, alkil-vagy alkenil-halogeniddel vagy -szulfonát-észterrel való alkilezéssel Ri helyettesítőt viszünk be, majd kívánt esetben egy kapott, Rj helyettesítőként (29) 5 általános képletű csoportot — ahol Y jelentése a tárgyi körben megadott — tartalmazó (I) általános képletű vegyületet hidrolizálunk és kívánt esetben egy kapott,

Ri helyettesítőként (54) általános képletű csoportot — ahol Y jelentése a tárgyi körben megadott - tartalmazó 10 (I) általános képletű vegyületet redukálunk, és kívánt esetben egy kapott, R_t helyettesítőként (24) általános képletű csoportot - ahol Y jelentése a tárgyi körben megadott — tartalmazó (1) általános képletű vegyületből nátrium-hidriddel aniont képezve, majd egy 15 megfelelő (23) általános képletű csoportot tartalmazó aril-halogeniddel reagáltatva helyettesítőként (56) általános képletű csoportot — ahol Y és Z jelentése a tárgyi körben megadott — tartalmazó (I) általános képletű vegyületet készítünk, és 20 kívánt esetben egy bármely módon kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászati célra alkalmas sóvá alakítunk.

(Elsőbbsége: 1982. 08. 20.) 25

3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben m értéke 1 és R_t jelentése (62), (59), (63), (61) vagy (65) képletű csoport, a többi helyettesítő az 1. igénypont tárgyi körében megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített reagenseket alkalmazunk.

(Elsőbbsége: 1983. 08. 19.)

4. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános 35 képletű vegyületek vagy gyógyászati célra alkalmas sóik előállítására, amelyekben m értéke 0 vagy 1,

X jelentése klór-, fluor- vagy brómatom,

R₃ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport és 40

Ri jelentése pentil-, β-fenil-etil-, ciano-metil-, β-cianoetil-, β-hidroxi-etil-, β-amino-etil-, γ-amino-propil-, ciklopropil-metil-, 0-(p-nitro-fenil)-etil-, Ű^P-amino-fenil)-etil- vagy 2-(N,N-dimetil-amino)-etil-csoport vagy a láncvégen guanidinocsoporttal, vagy 45 (36) képletű csoporttal helyettesített etilcsoport vagy a láncvégen (35), (39), (50), (51) vagy (52) képletű csoporttal helyettesített egyenesláncú proO

II 50 pilcsoport; cianocsoport, -C—NHCH₃ vagy

NH

II —C—OCH₃ képletű csoport, a többi helyettesítő, az 1. igénypont tárgyi körében 55 megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített reagenseket alkalmazunk, és a kapott (1) általános képletű vegyületeket kívánt esetben gyógyászati célra alkalmas sóvá alakítjuk.

(Elsőbbsége: 1983. 08. 19.)

5. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek, gyógyászati célra alkalmas sóik, optikai és geometriai izomerjeik előállítására, amelyekben 65

Rj jelentése 4—5 szénatomos egyenes- vagy elágazóláncú, a láncvégen ciklohexil-, ρ-fluor-fenil-, bisz(fenil)- vagy bisz(p-fluor-fenil)-csoporttal helyettesített alkil- vagy alkenil-csoport vagy (42) képletű csoport vagy acetilcsoport vagy (24), (56), (26), (41) vagy (42) általános képletű csoport,

R₃ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, és a többi helyettesíthető az 1. igénypont tárgyi körében megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási reagenseket alkalmazunk és a kapott (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben gyógyászati célra alkalmas sóvá alakítjuk.

(Elsőbbsége: 1983. 08. 19.)

6. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek, gyógyászati célra alkalmas sóik, optikai és geometriai izomerjeik előállítására, amelyekben R₃ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,

Rj jelentése 1—5 szénatomos egyenes vagy elágazóláncú alkilcsoport; a láncvégen (23) általános képletű csoporttal helyettesített 2 szénatomos alkilcsoport; a láncvégen 3—5 szénatomos cikloalkilcsoporttal, hidroxilcsoporttal, — NR₁₂Rj₃ képletű csoporttal, (33), (35), (36) vagy (39) képletű csoporttal, (34), (38) vagy (40) általános képletű csoporttal helyettesített 1—3 szénatomos egyenes vagy elágazóláncú alkilcsoport; cianocsoport;

NH O ii II —C—OR₈ vagy —C—NH-alkil általános képletű csoport — ahol az alkilcsoport 1—2 szénatomos, az Ru és R_t3 csoportok azonosak, jelentésük hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport és a többi helyettesítő az 1. igénypont tárgyi körében megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített reagenseket alkalmazunk és a kapott (I) általános képletű vegyületeket kívánt esetben gyógyászati célra alkalmas sóvá alakítjuk.

(Elsőbbsége: 1983. 08. 19.)

7. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására azzal jellemezve, hogy hatóanyagként az I. vagy a 3-6. igénypontok bármelyike szerint előállított (I) általános képletű vegyületet — a helyettesítők jelentése az 1. és 3—6. igénypontokban megadott — és/vagy gyógyászati célra alkalmas sóját hordozó és/vagy gyógyászati célra alkalmas sóját hordozó és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk.

(Elsőbbsége: 1983. 08. 19.)

8. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben m értéke 1 és R, jelentése (62), (59). (63), (61) vagy (65) képletű csoport, a többi helyettesítő a 2. igénypont tárgyi körében megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített reagenseket alkalmazunk.

(Elsőbbsége: 1982. 08. 20.)

9. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek, gyógyászati célra alkalmas sóik, optikai és geometriai izomerjeik előállítására, amelyekben R₃ jelentése metilcsoport és

-411

191 874

Rí jelentése 4 szénatomos egyenes- vagy elágazóláncú, a láncvégen ρ-fluor-fenil-, bisz(fenil)- vagy bisz(pfluor-fenil)-csoporttal helyettesített alkil- vagy alkenilcsoport vagy (24), (56) vagy (26) általános képletü csoport és a többi helyettesítő jelentése a 2. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített reagenseket alkalmazunk és a kapott (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben gyógyászati célra alkalmas sóvá alakítjuk.

(Elsőbbsége: 1982. 08. 20.)

10. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletü vegyületek, gyógyászati célra alkalmas sóik, optikai és geometriai izomerjeik előállítására, amelyekben R₃ jelentése metilcsoport,

Rí jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport és a többi helyettesítő jelentése a 2. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített reagenseket alkalmazunk és a kapott (I) általános képle5 tű vegyületet kívánt esetben gyógyászati célra alkalmas sóvá alakítjuk.

(Elsőbbsége: 1982. 08. 20.)

11. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására ¹⁰ azzal jellemezve, hogy hatóanyagként a 2. vagy a 8-10. igénypontok bármelyike szerint előállított (1) általános képletü vegyületet — a helyettesítők jelentése a 2. és 8-10. igénypontokban megadott — és/vagy gyógyászati célra alkalmas sóját hordozó és/vagy segédanyagokkal ¹⁵ összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk.