NO833001L

NO833001L - Spiro(2h-1,4-benzodioksepin-3-(5h)4`-piperidin og 3`-pyrrolidinforbindelser, fremgangsmaate for deres fremstilling og deres anvendelse som legemidler

Info

Publication number: NO833001L
Application number: NO833001A
Authority: NO
Inventors: Raymond W Kosley; Robert J Cherill
Original assignee: Hoechst Roussel Pharma
Priority date: 1982-08-20
Filing date: 1983-08-19
Publication date: 1984-02-21
Also published as: AU576473B2; IL69525A0; PT77223B; MA19881A1; DK381983A; EP0102034A1; ES8505685A1; AU1816983A; KR840005729A; PH18839A; CA1210764A; ES525013A0; EP0102034B1; FI832959A; ES8602800A1; FI832959A0; DE3376327D1; ES540841A0; JPS5953489A; HU191874B

Abstract

Spiro 2H-1,4-benzodioksepin-3(5H)4'-piperidin og 3-pyrrolidin forbindelser med formelen. hvor substituentene er som definert i søknaden,. er egnet for behandling av hypertensjon og for lindring av smerter hos pattedyr. Slike forbindelser, deres anvendelse som antihypertensive midler og smertestillende midler, farmasøytiske sammensetninger som inneholder forbindelsene, mellomprodukter og fremgangsmåter for fremstilling av forbindelsene er beskrevet.

Description

Forbindelsen vedrører spiro [2H-1,4-benzodioksepin-3(5H)4'-piperidin og -3<1->pyrrolidin forbindelser.

Forbindelsene er egnet for behandling av hypertensjon og som smertestillende midler for pattedyr.

Hypertensjon hos pattedyr kan være ledsaget av mange funksjonelle sykdommer, slik som nyresykdom, sykdom i binyre og svangerskaps-forgiftning. Hos de fleste pasienter med høyt blodtrykk er i-midlertid ikke åpenbar primære sykdommer og tilstanden angis i det vesentlige som hypertensjon.

Ved kontrollerte forsøk med paseienter som er plaget med hypertensjon, har det blitt funnet at hypertensive pasienter får oft-ere cerebral og andre kardiovaskulære ulykker enn de hvis blodtrykk har blitt senket med legemidler. Dessuten, skjønt hypertensjon kan forekomme uten å lede til symtomer hos pasienten, er det mer vanlig at klinisk utslag utvikles når forhøyet blodtrykk har vedvart noen tid. For eksempel har hypertensjon blitt for-bundet med sekundære virkninger, slik som hodepine, svimmelhet, nese-blødning, andpusthet ved anstrengelser, hjertesvikt og slag. Da disse sekundære virkninger kan representere en livs-fare er det ønskelig å senke blodtrykket og å opprettholde det ved et nærmest normalt nivå.

Et stort antall av antihypertensive legemidler har blitt innført for behandling av forhøyet blodtrykk. Deres utvikling har rep-resentert et viktig fremsteg i moderne medisin. Store anstrengelser er blitt gjort for utvikling av nye arter av antihypertensive legemidler og behovet for slike legemidler fortsetter.

Dessuten er et av de viktigste såvel som det opprinnelige formål ved bruk av legemidler å lindre smerte. Anstrengelser for utvikling av nye arter av smertestillende legemidler og behovet for slike legemidler fortsetter også.

Denne oppfinnelse hjelper å fylle behovet for antihypertensive midler ved å fremskaffe forbindelser med formelen

hvori m er null, 1 eller 2,

n er null eller =,

R1er

a) en C1~C5forgrenet eller rettkjedet alkylgruppe, b) en endesubstituert C-^-C^forgrenet eller rettkjedet alkylgruppe, eller en endesubstituert C2_C5forgrenet eller rettkjedet alkenylgruppe, eller en endesubstituert C. alkynylgruppe, hvori endesubstituentene er en eller to substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av (1) en eller C»alkylengruppe endesubstituert med (m) en C, til forgrenet eller rettkjedet alkylengruppe endesubstituert med en substituent valgt fra gruppen bestående av en C_ til C^cyklisk alkylgruppe, -0H,

-CN,"NR12<R>13f

R2er hydrogen når n = 0 eller R2 er hydrogen eller en

C1~C3rettkjedet alkylgruppe når n = 1,

R3er hydrogen eller en C-^-C^ rettkjedet alkylgruppe,

R4er hydrogen eller en C1~C3rettkjedet alkylgruppe,

hver R,, substituent er uavhengig valgt fra gruppen bestående av

cl~ C6 forgrenet eller rettkjedet alkyl, -CN, -0-Rg, -SR?, S03R7,

0

-C-Rg, -NHCORg,"S02R9hvor

Rg er hydrogen eller en C^-C rettkjedet alkylgruppe,

R7er hydrogen eller en C-^-Cg rettkjedet alkylgruppe,

Rg er en C^-Cg forgrenet eller rettkjedet alkylgruppe,

R9er en C-[_-Cg rettkjedet alkylgruppe,

forutsatt at når m = 2, kan X-substituentene være de samme kun når X er valgt fra gruppen bestående av Cl, F, Br, I,

c^-Cg forgrenet eller rettkjedet alkyl eller -0-Rg,

Y og Z er de samme eller forskjellig og er uavhengig valgt fra gruppen bestående av [h, Cl, F, Br, I, -N02, -CF-^C-^-C^rettkjedet alkyl, alkoksy innholdende C-^-C^ rettkjedet alkyl, acyl eller ""NH2,

R, er

lo er

<R>12°g R13er de samme eHer forskjellige og er uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen, metyl og etyl, og de farmasøytiske godtagbare slater og optiske og geometriske isomerer derav. Det skal forståes at når R^ er en C^-alkynyl gruppe, er acetylen bindingen mellom karbon atom nummer 2 og 3 av gruppen, f. eks. -CH2~C=-CHVed en foretrukket utførelse av oppfinnelsen er forbindelsene

nvori

er en C. eller C5forgrenet eller rettkjedet alkyl eller alkynylgruppe endesubstituert med cykloheksyl, p-fluorfenyl, bis-fenyl eller bis-p-florofenyl grupper, eller

hvor

R-, R og R. er uavhengig valgt fra hydrogen og -CH_ ,

2. J 4 ø6

X er H, Cl, F, Br, I, -N02, -CH3eller -C-CH3,

R^, Y og Z er som definert ovenfor,

m er null, 1 eller 2,

n er null eller 1,

forutsatt at når m = 2, kan X-substituentene være de samme kun når X er valgt fra gruppen bestående av H, Cl, F, Br, I,~CH3og -OCH3,

og de farmasøytiske godtagbare flater og optiske og geometriske isomerer derav.

Spesielt foretrukne forbindelser med formel (1) er

R3er H eller -CH3,

X er H, Cl F eller Br ,

og de farmasøytiske godtagbare salter og optisk og geometriske isomerer derav.

Disse forbindelser er spesielt foretrukket da de er relativt lett å fremstille og da de utviser relativ høy anti hypertensiv virkning i laboratorietester på dyr.

Denne oppfinnelse hjelper å dekke behovet for antihypertensive og/eller smertestillende midler ved å fremskaffe forbindelser med formlen:

hvori R3^ fe er en C^-C^ forgrenet eller rettkjedet alkylgruppe, en eller C>> alkylengruppe endesubstituert med en C1~C3forgrenet eller rettkjedet alkylengruppe endesubstituert med en substituent valgt fra gruppen bestående av en C3~C5syklisk alkygruppe, -0H, -CN, NR<*>R<*>

R ^ er CN, -C-OR10eller -CNR^Rg :

R^ og Rg er de samme eller forskjellig og er uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen, metyl og etyl,

R^ er hydrogen Cl, F, Br eller I ,

Y og Z er de samme eller forskjellig og er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H, Cl, F, Br, I, -N02,~CF3C-[_-C4rettkjedet alkyl, alkoksy inneholdende C-^-C^rettkjedet alkyl, acyl eller~NH2,

R2er hydrogen når n = 0 eller R2er hydrogen eller en C^-C3rettkjedet alkylgruppe når n = 1,

R3er hydrogen eller en C^-C rettkjedet alkylgruppe,

R4er hydrogen eller eller en C^-C^ rettkjedet alkylgruppe,

m er null, 1 eller 2,

X er r [Cl, F, Br, I, -N02, -CF3, -NRgR^, -C0-NRgRg,] C-j-C forgrenet eller rettkjedet alkyl, [-CN, -O-Rg, -SRg, -S03Rg,

-<C>-<R>10, -NHCOxR10, -S02R1]Leller -SOR^ hvor]

R8er hydrogen eller en C^-Cg rettkjedet alkylgruppe,

R9er hydrogen eller en C^-Cg rettkjedet alkylgruppe,

R10er en C1~C6for9renet eller rettkjedet alkylgruppe,

R1;L er en C^-Cg rettkjedet alkylgruppe,

forutsatt at når m $ 2, kan X-substituentene være de samme kun når X er valgt fra gruppen bestående av ( cl, F, Br, I ,J C1_C6for<?renet eller rettkjedet alkyl eller -0-Rg,

n er null eller 1,

og de farmasøytiske godtagbare salter og optiske og geometriske isomerer derav.

I en foretrukket utførelse av oppfinnelsen er forbindelsene med formel (II)

hvori

RJ er en C^-C forgrenet eller rettkjedet alkylgruppe,

en C2alkylengruppe endesubstituert

en C1-C3forgrenet eller rettkjedet alkylengruppe endesubstituert med en substituent valgt fra gruppen bestående av en C3-C5syklisk alkylgruppe,[-0H, -CN, -NR<*>R<*>,

NH 0 1

R* er -CN, -C-OR1Q eller -C-NR*RgJ

R5og Rg er de samme eller forskjellig og er uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen, metyl og etyl,

R<*>er hydrogen, fei, F, Br eller

hvori Y og Z er de samme eller forskjellig og er uavhengig valgt fra gruppen besåtende av £"h,Cl, F, Br, I, -NO,,, - CF^ J, C^-C^rettkjedet alkyl, alkoksy inneholdende C^-C^rettkjedet alkyl, acyl eller -NH^ r

R2, R^og R^er uavhengig valgt fra hydrogen og metyl,

"X er Cl, F, Br, I, -N02, -CH3 eller -OCH3"

m er null, 1 eller 2,

n er null eller 1,

forutsatt at når m = 2, kan X-substituentene være det samme kun når X er valgt fra gruppen bestående av [cl, F, Br, I, -CH3og -OCH3J, og de farmasøytiske godtagbare salter og optiske og geometriske isomerer derav.

Særskilt foretrukne forbindelser med formel (II) er

hvori

R2jj er en pentyl, penyletyl, cyanometyl, cyanoetyl, hydroksyetyl, aminoetyl, aminopropyl, cyclopropylmetyl, p-nitrofenyletyl, p-aminofenyletyl, eller 2-N,N-dimetylaminoetyl gruppe, eller en etylengruppe endesubstituert med et guanidino eller

-N 0 , eller en rettkjedet propylengruppe endesubstituert med en

eller

0 NH gruppe, eller -CN, eller C-NHCH3eller C-OCH3

R3er H eller -CH3,

X er H, Cl, F eller Br ,

Oppfinnelsen fremskaffer også forbindelser med følgende formel som er egnede mellomprodukter ved fremstilling av farmasøytiske aktive forbindelser ifølge oppfinnelsen:

hvor X og m er somtidligere definert, R er hydrogen eller en metyl, azyl eller benzylgruppe, og HAL er klor eller fluor.

Oppfinnelsen fremskaffer også fremgangsmåter for fremstilling av forbindelser ifølge oppfinnelsen. Oppfinnelsen fremskaffer videre forbindelser ifølge oppfinnelsen for anvendelse som blodtrykksenkende midler og smertestillende midler.

Endelig fremskaffer oppfinnelsne en farmasøytisk sammensetning som består av en farmasøytisk aktiv forbindelse ifølge oppfinnelsen og en farmasøytisk godtagbar bærer derfor.

Fremstillingen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen vil nå bli forklart med henvisning til figurene som er skjematiske dia-grammer som viser forskjellige veier for syntese av piperidin derivater ifølge oppfinnelsen. Det skal forstås at lignende teknikker kan anvendes for å syntesere pyrrolidin derivatene ifølge oppfinnelsen. Fremstilling av forbindelser med formel (I) vil først bli beskrevet.

Under henvisning til figur 1 er utgangsmaterialet et N-substituert -4-piprtidon med formel (1), som er tilgjengelig i handelen eller kan fremstilles ved anvendelse av vel kjente teknikker og syntetisering av organiske forbindelser. Substituenten R som vist i figuren, kan typisk være en metyl, acyl eller benzylgruppe. Piperidonet med formel (1) kan omsettes i tetrahydrofuran (THF) med en ammoniakalsk oppløsning av natrium ace-tylid for å oppnå en l-substituert-4-etynyl-4-piperidinol med formel (2). Det resulterende l-substituert-4-etynyl-piperidinol kan omsettes med en substituert eller usubstituert o-halobenzylklorid med formel (3) i oppløsning i nærvær av en base, slik som kalium t-butoksyd eller natriumhydrid, for å få 1-substituert-4-etynyl-4-(o-halobenzyloksy)-piperidin med formel (4). Substituerte og usubstituerte forbindelser med formel (3) er også lett tilgjengelig eller kan fremstilles ved anvendelse av konvensjonell teknikk. Halo-gruppen i forbindelsene med formel (3) identifiseres i figur 1 som HAL og er klor eller fluor, hvorved sistnevnte er foretrukket.

Hydrolyse omdanner etynylgruppen i forbindelsen med formel (4) til en oxoetylgruppe. Dette utføres ved omsetning av forbindelsen med formel (4) med vann katalysert av kvikksølv sulfat i et surt medium slik som metanol/svovelsyre. Det resulterende

4-(1-oxoetyl)-4-(o-halo-benzyloksy)-piperidin med formel (5) isoleres. Dersom substituenten R i forbindelsen med formel (4) er en acylgruppe, hydrolyseres denne gruppe slik at R er hydrogen i forbindelsen med formel (5).

Ketogruppen i forbindelsen med formel (5) reduseres til en hydroksylgruppe i oppløsning av natriumborihydrid, f. eks., for å danne et 4-(1-hydroksyetyl)-4-(o-halobenzyloksy)-piperidin med formel (6).

Alkoholen med formel (6) kan cykliseres for å danne dioxepin ringsystemet i forbindelsene ifølge.oppfinnelsen;: Cyklisering-en kan utføres i nærvær av en base slik som kalium t-butoksyd eller natriumhydrid, i et oppløsningsmiddel som dimetylsulfok-syd (DMSO) eller THF) , ved en temperaturer fra værelsestemperatur til tilbakeløpstemperatur. Dersom substituenten R i alk-. oholen med formel (6) er hydrogen, så vil fåes forbindelsen med (8) i figur 1. Dersom substituenten R er en metyl, acyl eller benzylgruppe, så vil cykliseringsreaksjonen gi en forbindelse med formel(7).

Forbindelser med formel (8) kan fåes fra forbindelsen med formel (7) ved fjernelse av metyl, acyl eller benzylgruppen ved anvendelse av konvensjonell teknikk. For eks. dersom R

er metyl, kan forbindelsen med formel (7) omdannes til et karbamat, slik som ved reaksjon med etyl kloroformat, fulgt av hydrolyse med en base, slik som kaliumhydroksyd. Den samme teknikk kan anvendes dersom R er en benzylgruppe. Alt-ernativt kan benzylgruppen hydreres katalystisk slik som ved anvendelse av en palladium på kull katalysator. Dersom substituenten R er en acylgruppe, vil acylgruppen vanligvis fjer-nes under dannelse av forbindelsen med formel (5), men lignende hydrolyse av forbindelsen med formel (7) vil gi forbindelsen med formel (8).

Substituenten R^kan innføres i forbindelsene med alkylering

og piperidinnitrogenet i forbindelse med formel (8)med subsitu-ert alkyl, alkynyl eller alkynyl halogenider eller sulfonat estrer for å oppnå en forbindelse med formel (9). Omsetningen kan utføres i et aprotisk oppløsningsmiddel, slik som N,N,-dimetylformamid (DMF) eller n-butyl acetat. Omsetningen utføres i ærvær av et syrebindende middel, slik som kaliumkarbonat eller natriumkarbonat. Natriumbikarbonat kan anvendes med noen basefølsomme materialer eller olefiner. En katalysator slik som kalium jodid kan også anvendes. Omsetningen utføres typisk ved en temperatur fra omtrent omgivelsestemperatur til ca. 125°C, fortrinnsvis mellom 20°C til ca. 90°C. Reaksjons-tiden vil typisk være ca. 45 min. til ca. 18 timer. Mens reak-sjonsdeltagerne kan anvendes i ekvimolare mengder, blir ofte alkyl, alkenyl eller alkynyl halogenider ofte anvendt i overskudd. Generelt vil mengden av alkyl, alkenyl og alkynyl halogenider ikke overskride ca. 10% molart, overskudd av forbindelsen med formel (8). Dersom R^substituenten inneholder en olefinisk gruppe, kan det være nødvendig å tilsette et alkyler-ingsmiddel til reaksjonsmediet for å erstatte deler av midlet som kan undergå de reaksjoner. Alkyleringsreaksjonen kan ut-

føres i luft eller inert gass, slik som en nitrogenatmosfære. Det er foretrukket å utføre en mild omrøring av reaksjonsblandingen under reaksjonen. De anvendte alkyleringsmidler bør utføres av oppfinnelsen er enten tilgjengelig i handelen eller kan fremstilles ved en konvensjonell teknikk.

Piperidin nitrogenet i forbindelsen med formel (I) kan alkyleres ved omsetning av det tilsvarende usubstituert piperidin med et syreklorid eller syreanhydrid. Fore eksempel blir acetyleringen konvensjonelt utført med eddiksyreanhydrid i nærvær av natrium acetat.

Forbindelser med formel (I) i hvilke is fenoksy propyl alkohol (r) eller naftoksypropyl alkolen (s) kan fremstilles ved omsetning av piperidinet i formel (8) med et egnet epoksyd. Epoksydene er kommersielt tilgjengelig i handelen eller kan fremstilles i henhold til konvensjonell teknikk. Omsetningen av piperidinet med epoksyforbindelsen kan på lignende måte ut-føres ved anvendelse av velkjent teknikk for base katalysert spalting av et epoksyd.

I noen tilfeller er det nødvendig å la piperidinet med formel (9) undergå ytterligere prosesstrinn for å oppnå den ønskede E1~substituent. For eksempel kan fremstilles forbindelser i

følge oppfinnelsen, i hvilke R^er

hvor Y er som tidligere definert, ved alkylering av den frie base med formel (8) som tidligere beskrevet. Den resulterende forbindelse kan deretter omsettes med syregjort vandig alkohol oppløsning ved forhøyet temperatur på dannelse av et piperidin ifølge oppfinnelsen, i hvilket R^er Behandling av ketogruppen i substituent R med et reduserende middel, slik som natriumborhydrid, i oppløsning resulterer i dannelsen av forbindelser ifølge oppfinnelsen, i hvilke R^ er Den resulternede hydroksyl-inneholdende substituent kan omdannes til en eter-inneholdende substituent med formelen

hvor Y og Z er som tidligere definert, ved dannelse av et anion med, for eksempel, natrium hydryd, og deretter omsetning med et aryl halogenid, for eksempel, 1,4-difluorobenzen.

Når forbindelsene med formel (7) eller (8) er dannet, kan substituent -X ofte lett innføres i forbindelsene ved anvendelse av konvensjonell teknikk. Addisjon av substituent -X til benzodioksoexpinring systemet utføres i nærvær av oksygenet i 1-tillingen til dioxepinringen, som virker som en orto/para-ledende substituent. Som et eksempel på en reaksjon for inn-føring av substituent -X i forbindelsene ifølge oppfinnelsen, kan et salt og forbindelsen med formel (7) eller (8) omsettes med et N-klorosuccinimid eller N-bromosuccinimid i oppløsning. En forbindelse med formel (7) eller (8) i hvilken substituenten -X er henholdsvis klor eller brom, vil oppnåes. Andre lignende vel-kjente reaksjoner slik som nitrering av elektrofil substitusjon på det aromatiske substrat ved anvendelse av natrium nitrit og salpetersyre kan anvendes for å innføre andre arter av X-substituenter i forbindelsene.

Når substituenten R_ er annet enn hydrogen innføres R^sut>_ stituenten gradvis i forbindelsen' ifølge oppfinnelsen under et tidlig trinn ved fremstillingen. For eksempel kan R^substitueres på piperidonet med formel (1) ved alkylering via et enamin. Således kan piperidonet omdannes til en amin som kan alkyleres. Andre standard metoder slik som dannelsen av et hydrazon fulgt av alkylering og hydrolyse for dannelse av et keton kan også anvendes.

Forbindelser ifølge oppfinnelsen, i hvilke R^er annet enn hydrogen kan også fremstilles ved innføring av R^substituenten på et tidlig trinn på syntesen. For eksempel kan substituenten R^innføres som del av forbindelsen med formel (3). I

stedet for den benzylkloridet (3), kan anvendes en forbindelse

med formel

hvor X, m, HAL og R^ er somtidligere definert. Forbindelser av denne art kan lett fremstilles ved anvendelse av konvensjonell teknikk.

Når substituenten R^ er annet enn hydrogen eller -CH^, innføres substituenten R^vanligvis i forbindelsene ifølge oppfinnelsen ved et mellomtrinn av syntesen. For eksempel vil tilsetning av et Grignard reagens til aldehydet med formel (15) ifigur 2 og hydrolyse av det resulterende mellomprodukt danne et tilsvarende alkohol til forbindelsen med (6). Aldehydet med formel (15) kan syntetiseres som vist eller ved andre i og for seg kjente metoder. Dessuten kan anvendes andre velkjente metoder for innføring av alkylgruppen i aldehyder og ketoner.

Det vil fremgå fra figur 1 at den angitte reaksjonsrekkefølge resulterer i en fremstilling av forbindelser ifølge oppfinnelsen, i hvilke substituenten R., er en metylgruppe. Tilsvarende forbindelser i hvilke R^er hydrogen, kan fremstilles i henhold til det generelle reaksjonsskjemaet som vist i figur 2. I dette tilfelle omsettes 1,3-ditian med formel (10) med n-butyllitium for dannelse av et litiumsalt med formel (11). Litiumsaltet omsettes deretter med et kommersielt tilgjengelig metyl-substituert 4-piperidon med formel (12) i oppløsning i et oppløsningsmiddel, slik som tetrahydrofuran, for dannelse av alkoholen med formel (13). Alkoholen (13) omsettes med et substituert eller usubstituert o-halobenzylklorid med formel (3) som tidligere beskrevet. Denne omsetning utføres i et oppløsningsmiddel, slik som tetrahydrofuran, i nærvær av en base, slik som kalium t-butoksyd, for dannelse av forbindelsen med formel (14). Ketonet med formel (15) dannes ved omsetning av forbindelsen med formel(14) med kvikksølvoksyd i nærvær av bor trifluorid i oppløsning. Alkoholen med formel (16) fremstilles fra ketonet (15) ved anvendelse av teknikken som beskrevet i forbindelse med fremstillingen av alkoholen med formel (6) i figur 1.

Alkoholen med formel (16) kan deretter cykliseres som tidligere beskrevet for dannelse av forbindelsen med formel (17). Dersom den tertiære aminogruppe omdannes til en sekundær aminogruppe, kan forbindelser i følge oppfinnelsen, som inneholder substituenten R.jlett fremstilles ved alkylering av piperidin nitrogenet med substituert alkyl, alkynyl eller alkynylhalogenider eller sulfonat estere, som tidligere beskrevet. Omdannelse av den sekundære aminogruppe kan utføres ved omsetning av forbindelsen med formel (17) med fenylkloroformat for å omdanne metylgrupp-en til en fenoksykarbonylgruppe som vist i formel (18), som deretter kan omdannes til den frie base med formel (19) ved omsetning med et vandig natriumhydroksy i et oppløsningsmiddel, slik som metanol.

Forbindelser med formel (II) i følge oppfinnelsen kan fremstilles i henhold til den samme prosedyre som beskrevet for forbindelser med formel (I). I noen tilfeller er det nødvendig å underkaste piperidinet som inneholder en R<*>substituent, for ytterligere prosesstrinn for å oppnå den ønskede substituent. For eksempel kan forbindelser med formel (II) , i hvilke Rlf

er en cyanometylgruppe., kan fremstilles ved omsetning av det tilsvarende usubstituerte piperidinet med formel (8) med kloroacetonitril. Cyanometylgruppen kan deretter omdannes til en aminoetylgruppe ved reduksjon av nitrilet, slik som BH3. Forbindelser med formel (II), i hvilke R<*>er en guanidinoetyl-gruppe, kan deretter dannes ved omsetning av aminoetyl-substituert piperidin med S-metyl" pseudotiourea i et syregjort vandig alkohol medium.

Ved en lignende reduksjon av et cyanoetyl-substituert piperidin, slik som et litiumaluminium hydrid, kan en oppnå en forbindelse med formel (II) i hvilken R*, er aminopropylgruppe. Cyanoetyl-substituerte piperidin kan dannes ved cyanoetylering av det usubstituerte piperidin (8) med acrylonitril.

Forbindelser med formel (II) i hvilke Rif er endesubstituert med en hydroksylgruppe, kan fremstilles ved kjemisk reduksjon av de tilsvarende estrer. For eksempel kan fremstilles et hydroksyletyl-substituert piperidin med formel (II) fra den tilsvarende etylacetatester ved reduksjon med litium aluminium hydrid.

Alkylering av det usubstituert piperidin med formel (8) med et alkyl sulfonat kan også anvendes ved dannelse av forbindelsene med formel (II). For eksempel kan fremstilles forbindelser,

i hvilke R<*>er

ved omsetning av det tilsvarende usubstituerte piperidin med formel [3-(2-metylindol-3-yl)propyl benzen slufonat].

Forbindelser med formel (I) i hvilke R<*>er -CN kan fremstilles ved omsetning av det tilsvarende usubstituerte piperidin med formel (8) med cyanogen bromid. Den tilsvarende forbindelse kan deretter anvendes for dannelse av den tilsvarende karboks-imid syreester ved omdannelse av cyanogruppen med et alkali-metallhydroksyd, slik som natrium metoksyd eller natrium etoksyd. Forbindelser med formel (I) i hvilke R<*>er en amidgruppe, kan fremstilles ved omsetning av det tilsvarende usubstituerte piperidin med formel (8) med et organisk isocyanat, slik som metyl- eller etyl isocyanat, ifølge konvensjonell teknikk.

Det vil forstås at denne oppfinnelse omfatter forbindelsene ifølge oppfinnelsen blir alle deres stereoisometriske former, innbefattet deres enatiomerer og diastereomerer. Oppfinnelsen vedrører også anvendelse av blandinger av slike former ved behandling av hypertensjon hos pattedyr.

Det vil forståes at forbindelsene ifølge oppfinnelsen og mellom-produktet for deres fremstilling kan foreligge enten i form av en fri base eller som et syreaddisjonssalt. For eksempel er det ofte passende å isolere forbindelser fra reaksjonsblanding-ene med utfylling av disse fra oppløsningen ved tilsetning av en syre som har et farmasøytisk godtagbart anion. unnfallet kan gjenvinnes og renses og det resulterende salt kan omdannes til dets frie base ved tilsetning av et alkalisk medium.

Forbindelser ifølge oppfinnelsen er egnet som antihypertensive midler p.g.a. deres evne til å senke blodtrykket hos pattedyr. Antihypertensiv virkning måles på spontant hypertensive rotter ved en indirekte halekutte metode beskrevet av [A. Schwartz, Ed., Methods in Pharmacology, vol. I, side 135, Appleton Century Crafts, New York (1971)]. Ved denne prosedyre behandles en gruppe av fem dyr oralt med medikamentet i 3 dager i forhold til en kontrollgruppe av samme antall. Minskningen i blodtrykk måles på den tredje dag etter administrering. Den antihypertensive virkning uttrykkes som mm Hg minskning i det gejnnomsnitlige arterielle blodtrykk. Noen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen ble testet i henhold til denne sponatane hypertensiv rotte (SHR) test og ble funnet å gi resultatene som er vist i tabell I. Dosen er angitt som mg på forbindelsen pr. kg kroppsvekt ved individuell (PO) administrasjon. De ovenfor angitte dataer illustrerer at forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er egnet for behandling av hypertensjon når administrert til pattedyr. Forbindelser ifølge oppfinnelsen sammenlignes gunstig med det velkjente medikament a-metyl dopa som, ved en lignende test, gir en SHR verdi på -4 0 mm Hg når administrert ved 50 mg/kg PO i 5 dager.

Forbindelser ifølge oppfinnelsen gir [analgesi] når administrert til pattedyr. En fenylkinon-indusert vridnings test hos mus (PQW) ble anvendt som en prøve for å påvise [analgesi]. Den anvendte prosedyre var en modifikasjon av [Siegmund E. Cadmus, R. og Lu, G: Proe. Soc. Exptl. Bio. Med., 9J5: 729 (1 957)]. 12,5 mg av fenyl-p-benzokinon ble oppløst i 5 ml av 95% etanol og q.s. til 100 ml med destillert vann og administrert på mus [(10 ml/kg, i.p.)]. Denne gir en karakteristisk "vridning"

som er definert som en innvendig rotasjon av en eller flere føtter med tvinning og dreiing av kroppen, inndragning av buk-veggen, [lordose] og krumming av ryggen.

Et totalantall av 28 hann, CD-1 mus (18 til 30 gram) ble anvendt for en tidsrespons. Dyr mottok føde og vann [ad libitum]. Medikamenter som skal testes, ble fremstilt med destillert vann og, dersom uoppløselige, ble tilsatt en dråpe av et egnet fukte middel.

Tyve dyr (5/gruppe) ble administrert medikamentet 15, 30, 4 5

og 60 minutter før fenylkinon injeksoner. Kontrolldyr (2/gruppe) mottok en lik mengde av oppløsning som medikamentet ble inntatt i. Etter administrering av fenylkinon ble musene musene plass-ert separat i en liters begre og ble tillatt å falle til ro i 5 minutter. Musene ble deretter observert, i en periode av 10 minutter og antall vridninger ble opptegnet for hvert dyr. Formelen for beregning av prosent heEUiing. er:

Tidsperioden med den største prosent hemning er betraktet som topp-tiden. Forbindelser med mindre enn 65% hemning er betraktet å ha minimal virkning.

Et doseområde ble prøvet på samme måte som en tidsrespons med unntagelse av at ti dyr av hver gruppe ble testet ved topp tiden av virkningen for medikamentet. 50 dyr, 4 medikament grupper, og en kontroll med kun oppløsningsmiddel for medikamentet, ble anvendt. Dyr ble gitt doser og ble testet på en tilfeldig måte. En anslått ED^q ble beregnet med en komputer linear regresjon analyse. Resultatene er angitt i tabell II.

Dosen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen vil typisk være

fra ca. 0,1-ca. 50 mg/kg kroppsvekt pr. dag.

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan administreres i en farmasøytisk virkningsfull mengde til et sub-jekt ved en konvensjonell måte, slik som oral, intramuskulært, intravenøst, subcutanøst eller intraperionalt. Den foretrukne måte for administrasjon er oral, f. eks. med et inert fortynningsmiddel eller med et spisbart bærestoff eller i gelatin-kapsler eller tabletter.

Med formål av terapeutisk administrasjon kan de aktive forbindelser ifølge oppfinnelsen innblandes med eksipiens og anvendes i form av tabletter, pastiller, kapsler , eksilirer, suspensjoner, siruper, tynnekjeks, tyggegummi og lignende. Disse preparater skal inneholde i det minste ca. 0,5 vekt-% av den aktive forbindelse, men mengden av aktiv ingrediens kan varieres avhengig av den spesielle form og kan typisk være mellom ca. 7 til ca. 70 vekt-% av enheten. Mengden av aktiv forbindelse i slike sammensetninger er slik at en egnet dose vil oppnåes. Foretrukne sammensetninger i preparater i henhold til oppfinnelsen fremstilles slik at en oral doseen-hetsform inneholder mellom ca. 1 og ca. 200 mg av aktiv forbindelse .

Tablettene, pillene, kapslene, pastillene og lignende kan også inneholde følgende hjelpemidler: et bindemiddel slik som gummi tragant eller gelatin, et ekcipens slik som stivelse eller lactose, et sprengemiddel slik som aginsyre, potet-stivelse og lignende, et smøremiddel slik som magnesium stea-rat, et søtningsstoff slik sucrose eller sakkarin, eller et samksstoff slik som peppermynte, metylsalicylat eller appel-sinsmak. Når doseenhetsformen er en kapsel, kan den inneholde i tillegg til materialene av den ovenfor nevnte art,

en væskeformet bærer slik som en fettholdig olje. Andre dose

enhetsformer kan inneholde forskjellige andre materialer som modifiserer den fysiske form av doseenheten, f. eks. belegg-ninger. Tablettene eller pillene kan således belegges med sukker, gelat eller begge. En sirup kan inneholde i tillegg til de aktive forbindelser sakkarose som et søtende middel, konserveringsmiddel, farvestoffer og smaksstoffer. Materialer som anvendes ved fremstilling av disse forskjellige sammensetninger må være farmasøytisk rene og ikke-toksiske i de anvendte mengder.

For formål av parenteral terapeutisk administrasjon kan de aktive forbindelser ifølge oppfinnelsen blandes i en oppløs-ning eller suspensjon. Disse preparater skal inneholde i det minste ca. 0,1 vekt-% av aktiv forbindlese, men kan varieres til typisk å inneholde ca. 0,5 - ca. 30 vket-% av disse. Mengden av aktiv forbindelse i slike sammensetninger er slik at en egnet dose vil oppnås. Foretrukne sammensetninger i preparater i henhold til oppfinnelsen blir fremstilt slik at en parenteral doseenhet inneholdende ca. 0,5 til ca. 100 mg av aktiv forbindelse.

Oppløsningene eller suspensjonene kan også omfatte følgende komponenter: et sterilt fortynningsmiddel, slik som vann, for injeksjon, saltoppløsning, ikke-flyktige oljer, polyetyl-englykoler, glycerin, propylen glykol eller andre syntetiske oppløsningsmidler, antibakterielle midler, slik som.benzyl alkohol.eller metyl paraben, antioksydasjonsmidler slik som ascorbinsyre eller natrium bisulfit, gelateringsmidler slik som etylendiamin tetra eddiksyre, buffrer slik som acetater, citrater eller fosfater og midler for innstilling av tonisi-tet, slik som natriumklorid eller dekstrose. Parenterale preparater kan innlukkes i ampuller, engangssprøyter eller ampuller fremstilt av glass eller plast for et flertall doser.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen som er virkningsfulle selv, kan formuleres og administreres i form av deres farmasøytiske mottagbare addisjonssalter for oppnåelse av stabilitet, lett-het ved krystallisasjon, øket oppløselighet og lignende.

Slike slater omfatter saltene av uorganiske syrer slik som hydrogen, klorsyre, hydrogenbrom syre, svovelsyre og salpetersyre.. Salter av organiske syrer slik som sitronsyre, fumar-syre, maleinsyre og vinsyre kan også anvendes.

Oppfinnelsen vil nå bli beskrevet med flere enkeltheter i

de følgende eksempler.

Eksempel 1.

1- Acetyl- 4- etynyl- 4- piperidinol

Til 350 ml av væskeformet ammoniakk ble tilsatt 0,06 g ferrid

( III) nitrat. Når ferrid (III) nitratet er oppløst, blir tilsatt 1,0 g natrium. Blandingen ble omrørt inntil et mørkt bunnfall ble dannet. Til blandingen ble deretter tilsatt 3,25

g natrium. Oppløsningen ble omrørt inntil blandingen skiftet farge til grått hvoretter acetylen ble boblet gjennom reaksjonsblandingen i 2 timer. Blandingen ble deretter tilsatt 25 g (0,177 mol) av [N-acetyl-4-piperidon] i 100 ml THF. Blandingen ble deretter omrørt i 3 timer under hvilken tid acetylen ble gjennomboblet. Reaksjonen ble deretter stoppet ved tilsetning av 10 g (0,187 mol) av ammonium klorid. Ammoniakken ble tillatt å fordampe over natten. Til blandingen ble deretter tilsatt 75 ml mettet ammonium nitrat og 4 0 ml 25 % ammonium hydroksyd. Blandingen ble deretter ekstrahert to ganger med kloroform, tørket over varm karbonat, filtrert og oppløsnings-midlet ble fordampet for å fremskaffe et hvitt faststoff. Stoffet ble vasket med vannfri eter og tørket. Det rå utbytte av [1-acetyl-4-etynyl-4-piperidinol] var 17,9 g (0,107 mol, 60,6 %). Omkrystallisasjon fra etyl acetat ga analytisk rent

materiale, smeltepunkt 132-134°C. Materialet syntes rent med TLC (silica; 2% metanol/kloroform), R^=0,2 (silica; 10% metanol/diklormetan), Rf=0,4, IR (kloroform), 1H-NMR[(CDC13) og MS (MH<+>= 168)] er i overensstemmelse med den foreskrevne struktur .

Analyse:

Eksempel 2.

[ 1- Acetyl- 4- etynyl- 4-( 2- fluorofenylmetoksy) piperidin]

Natrium hydrid (39,98 g som en 50 % mineralolje suspensjon,

883 mmol) ble suspendert i tørr DMF (500 ml). [1-Acetyl-4-etynyl-4-hydoksypiperidin (126,5 g; 758 mmol)] oppløst i 500 ml DMF, ble tilsatt dråpevis til natrium hydrid suspensjonen ved en slik hastighet at temperaturen av oppløsningsmidlet ble holdt under 30°C. Etter utviklingen av hydrogen hadde stoppet, ble tilsatt dråpevis [2-fluorobenzylklorid (120,8 g; 99 ml; 833 mmol)], oppløst i 200 ml DMF, hvorved temperaturen ble holdt under 25°C. Etter at blandingen var blitt tillatt å reagere i 3 timer ble tilsatt 2 1 vann for å stoppe reaksjonen. Blandingen ble ekstrahert med eter og de forenede eterekstrakt-er ble tilbakeekstrahert med 5% saltsyre. Den organiske fase ble tilslutt ekstrahert med mettet vandig natriumklorid og tørket over vannfritt kaliumkarbonat. Blandingen ble filtrert og de flyktige deler ble fjernet i vakuum. Et recidium, lett urent av TLC, ble tilbake [(193 g; 700 mmol; 84,3 %)]. En 10 g prøve ble renset ved preparativ "high performance" væskekromato-grafi (HPLC) ved anvendelse av hexan: etylacetat (2:1) og. til slutt med etylacetat som elueringsmidler på silicagel. Residiet var en olje som krystalliserte når hensatt. Utbyttet var 7 g av materialet som syntes rent med TLC på silicagel i

i hexan:etyl-acetat (2:1), Rf=0,1 og i kloroform:metanol (9:1), Rf=0,6, [MS (ci MH<+>=276), NMR-CDC13og IR-CHC13]er i overensstemmelse med strukturen, smeltepunkt = 59-62°C.

Analyse:

Eksempel 3.

[ 4- ( 1- Oxoetyl)- 4-( 2- fluorfenylmetoksy) piperidin oksolat]

Forbindelsen [1-acetyl-4-etynyl-4-(2-fluorofenyl-metoksy)-piperidin (262 g, 950 mmol)] ble oppløst i 1.600 ml metanol:vann (1:1) i en 3-hals rund kolbe forsynt med mekanisk omrører, termometer, tilbakeløpskondensator og nitrogeninnløp. En opp-løsning av 180 ml konsentrert svovelsyre oppløst i 200 ml vann ble tilsatt til den omrørte oppløsning. Blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp og omrørt ved denne temperatur i 3| time. Hydrolyse av acetylfunksjonen ble kontrollert ved infra-rødt spektra av aliquotedeler av reaksjonsblandingen. Reaksjonsblandingen ble kjølt og 73 g kvikksølvsulfat ble tilsatt og temperaturen ble hevet igjen til kokepunktet. Hydrolysen av ketenet ble igjen kontrollert med infra-rødt spektra. Etter 3 timer ved kokepunkt, ble reaksjonen funnet å være fullstendig. Blandingen ble kjølt og filtrert. Filtratet ble gjort basisk (pH=8,5) med 50% natriumhydroksyd og ble ekstrahert flere ganger med kloroform. Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt magnesium sulfat og filtrert. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum og recidiet ble kromatografert på 500 g aluminiumoksyd i eter. Forbindelsen ble eluert med eter:etanol (1:1) med oppsamling av 125 ml fraksjoner.' De som inneholdte materialet (6-24) ble forenet og oksalatsaltet ble utfelt,

som ble filtrert, vasket med vannfritt eter og tørket (42g,

123 mmol, 13% utbytte). En 7 g prøve ble omkrystallisert fra etanol og ga 2 g [4-(1-oxoetyl)-4-(2-fluorfenylmetoksy)piperi-

din oxalat] ved den første utfelling. Dette materialet syntes rent med tynnsjiktkromatografi på silicagel i kloroform:metanol (9:1), Rf=0,30 og [heksan:THF (1:1), Rf=0,10 MS (ci MH<+>= 252), NMR-DMSO-dg og IR-KBr] er i overensstemmelse med strukturen, smeltepunkt= 154-155°C.

Analyse:

Eksempel 4

[ 4-( 1- hydroksyetyl)- 4-( 2- fluorfenylmetoksy) piperidin oksalat]

Forbindelsen [4- (1-oxoetyl)-4-(2-fluorfenylmetoksy)-piperidin oksalat (10,00 g, 29,00 mmol)] ble omdannet til dens frie base med mettet vandig natrium bikarbonat og ekstrahert i kloroform. Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og kloroformet ble fjernet i vakuum. Recidiet ble oppløst i 20 ml metanol og tilsatt dråpevis til en suspensjon av 2,76 g natriumborhydrid (73,00 mmol) i 30 ml metanol.

Denne ble holdt i 20 g C (ved anvendelse av is-bad) og var tillatt å reagere over natt ved omgivelsestemperatur under nitrogen. Reaksjonen ble stoppet med 5 ml 10% saltsyre. Etter omrøring i 1 time ble oppløsnignsmidlet fjernet under vakuum og det faste recidium ble oppløst i vann. Oppløsningen ble gjort basisk (pH=10) med mette, vandig natriumbikarbonat og blandingen ble ekstrahert med kloroform. Etter tørking over vannfritt magnesiumsulfat, ble kloroformoppløsningen filtrert, fortynnet med et like stort volum av vannfri eter og produktet ble utfelt som oksalatsalt. Bunnfallet ble omkrystallisert fra 2-propanol og ga 2,90 g av [4-(1-hydroksyetyl)-4-(2-fluorfenyl-metoksy)piperidin oksalat (8,50 mmol, 28,15%)] i den første utfelling. Materialet syntes rent med tynnsjikt kromatografi på silicagel i kloroform:etanol (1:1), Rf=0,1 og 2-pro panol:ammonium hydroksyd (7:3) [Rf=0,7 MS (ci MH<+>=254), NMR-DMSOdg og IR-KBr] er i overensstemmelse med strukturen, smelte-punkta 45-150°C.

Analyse:

Eksempel 5.

[ 2- metyl spiro[ 2H- 1, 4benzodioksepin- 3( 5H) 4'- piperidin]- hydroklorid'

Forbindelsen [4-(1-hydroksyetyl)-4-(2-fluorfenylmetoksy)piperidin oksalat (55,4 g, 0,162 mol] ble omdannet til dens frie base og ble ekstrahert i kloroform. De forenede ekstrakter ble ledet på en 500 g aluminiumoksyd kolonne fyllt med dietyl eter. Slutteluering med dietyl eter:etanol (1:1), fjernelse av alle oppløsningsmidler og findeling. i heksan ga 33 g (0,130 mol)

faste stoffer etter vakuum tørking. Gjenvinning=80,5 %. De faste stoffer ble oppløst i 290 ml dimetyl sulfoksyd (DMSO).

En andre blanding ble fremstilt ved å suspendere en heksan-vasket 50% mineralolje dispersjon av NaH (6,6 g, 0,137 mol) i 340 ml tørr DMSO. Den andre blanding ble oppvarmet til 60° -

70°C for 1 time. Når utviklingen av hydrogen hadde stoppet,

ble blandingen kjølt til 25°C og den første oppløsning ble tilsatt dråpevis til denne mens temperaturen ble holdt ved ca.

2 5°C. Når tilsetningen var fullført ble blandingen oppvarmet til 70°C i 1 time. GLC viste at reaksjonen var i det vesentlige fullstendig. Reaksjonsblandingen ble stoppet [I^CO^/t^O]

og ekstrahert med dietyl eter. Ekstraktet ble tørket og hydrogenkloridsaltet ble utfelt og tørket ved 50°C i vakuum. Ut-bytter=32,2 g (0,12 mol), 91,9 %.

Eksempel 6.

[ 7- kloro- 2- metylspiro[ 2H- 1, 4- benzodioksepin- 3( 5H) 4'- piperidin] hydroklorid]

Forbindelsen [2-metylspiro[2H-1,4-benzodioksepin-3 (5H)4'-piperidin]hydroklorid (0,57 g, 2,12 mmol)] ble oppløst i 20 ml metanol og omrørt med 0,32 g N-klorosuccinimid (2,33 mmol). Blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 45 min. etter hvilken tid reaksjonen ble funnet å være 98% fullstendig med [GLC (3 % ASI, 200°C, strømningshastighet = 45 ml/min.)]. Volumet av metanol ble redusert ved destillasjon og etter kjøling utkryst-alliserte produkter. Reaksjonsutbyttet 0,47 g [7-kloro-2-met-ylpsiro[2H-1,4-benzodioksepin-3(5H)4<1->piperidin]hydroklorid (1,55 mmol, 73,11 %)] som syntes ren ved TLC på cilikagel i 2-propanol:ammoniumhydroksyd (10:1), [Rf=0,4 og i kloroform: metanol (1:1), Rf=0,1. MS (ci MH=268), NMR-DMSO-dg, CMR-DMSO-dg og IR-KBr] er i overensstemmelse med strukturen, smeltepunkt 274-276°C.

Analyse.

Eksempel 7.

[ 7- bromo- 2- metylspiro[ 2H- 1, 4- benzodioksepin- 3( 5H) 4'- piperidin] hydroklorid]

Forbindelsen [2-metylspiro[2H-1,4-benzodioksepin-3 (5H)4'-piperidin]hydroklorid (3,4 g, 12,64 mmol)] ble oppløst i 200 ml metanol sammen med 2,4 7 g NBS (13,9 mmol). Blandingen ble tillatt å reagere i 45 min. etter hvilken tid reaksjonen ble funnet å være fullstendig med [GLC (OV 225, 200°C, 30 ml/min. t =4,52)]. Metanolen blefjernet i vakuum og recidiet ble suspendert i mettet vandig l^ a^ CO^. Produktene ble ekstrahert med kloroform og etterfjernes av oppløsningsmidlet i vakuum resulterte dette i et fast materiale. Det faste materialet ble oppløst i eter og hydrogen kloridsaltet ble utfelt. Materialet ble omkrystallisert fra metanol og ga 2,5 g av [7-brom-2-metylspiro[2H-1,4-benzodioksepin-3(5H)4'-piperidin]hydroklorid] som syntes rent med TLC på silicagel i [2-propanol:ammonium hydroksyd (9:1) Rf = 0,4 og i kloroform-.metanol (1:1), Rf=0,1.] Masse spektrum [M<+>=311, 313; 1/1), NMR-DMSO-d, og IR-KBr] er i overensstemmelse med strukturen, smeltepunkt = 290-293 C, (spalten).

Analyse

Eksempel 8: [ 1 ' -[ 4 , 4- bis-( 4- fluorfenyl) butyl]- 2- metylspiro[ 2H- 1, 4- benzo-dioksipin- 3( 5H) 4'- piperidin] oksalat]

Forbindelsen [2-metylspiro[2H-1,4-benzodioksepin-3(5H)4<1->piperidin ] oksalat (3,9 g, 12,2 mmol)] ble omdannet i dens frie base og ble ekstrahert i kloroform. De forenede ekstrakter ble tørket over magnesium sulfat og filtrert. Filtratet ble redusert i volum i vakuum. Recidet ble oppløst i 25 ml DMF

og ble omrørt med 2,6 g av [4,4-bis-(4-fluorfenyl)butylklorid (13,4 mmol)]. Til den resulterende blanding ble tilsatt 2,5 g malt vannfritt kalium karbonat og 16 mg kalium jodid. Blandingen ble oppvarmet til 10 0°C i 6 timer, etter hvilken tid reaksjonen ble funnet fullstendig med TLC. Blandingen ble kjølt til omgivelsestemperatur og stoppet med 100 ml vann. Produktene ble ekstrahert med eter og oppløsningsmiddel ble fjernet i vakuum. Residiet ble ledet på en 80 g aluminium oksyd kolonne fylt med eter. Produktene ble eluert i 30 ml fraksjoner.

Den ønskede forbindelse ble funnet i fraksjon nr. 2 og 3. Fraksjonene ble forenet og oksalatsaltet ble utfelt, utbyttet 3,0 g [(5,28 mmol 43,32 %) 1'-[4,4-bis-(4-fluorfenyl)butyl]-2-metylspiro[2H-1,4-benzodioksepin-3(5H)4<1->piperidin]oksalat]. Produktene ble omkrystallisert fra 2-propanol/metanol og resulterte i et krystallinsk materiale som syntes rent med TLC på silicagel i kloroform:metanol [(9:1), Rf=0,7 og i diklormetan:2-propanol, R^=0,4. Massespekter (ci MH +=478), NMR-DMSO-dg og IR-KBr] er i overensstemmelse med strukturen, smeltepunkt =213-214°C [(spaltn.)].

Analyse.

Eksempel 9.

[ 2- metyl- 1'-[ 3-[ 2-( 4- fluorfenyl)- 1, 3- dioksolan- 2- yl]- propyl] spiro[ 2H- 1, 4- benzodioksepin- 3( 5H) 4'- piperidin] maleat]

Forbindelsen [2-metylspiro[2H-1,4-benzodioksepin-3(5H)4'-piperidin]oksalat (5 g, 15,5 mmol)] ble omdannet til dens frie base og tørket. Residiet ble oppløst i 50 ml DML og omrørt med 4,2 g [r-kloro-4-fluoro-butyrpfenon etylen ketal (17,1 mmol)] 5 g kalium karbonat (vannfritt, malt) og 25 mg kalium jodid. Blandingen ble oppvaremt til 100°C under N2for 2 timer. Reaksjonen ble funnet å være fullstendig med TLC. Etter kjøling til omgivelsestemperatur ble blandingen stoppet med vann og ble ekstrahert med eter. Det organiske sjikt ble forenet og bakekstrahert med mettet saltoppløsning. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum og residiet ledet på en 100 g aluminium oksydkolonne fylt med eter. Fraksjoner av 50 ml eter ble eluert and det ønskede materiale ble funnet i numrene 2-4.

Disse fraksjoner ble foreent og maleatsaltet ble utflet. De faste stoffer ble omkrystallisert fra 2-propanol og ga 3,1 g [2-metyl-1 *-[3-[2-(4-fluorfenyl)-1,3-dioksalan-2-yl]propyl] spiro[2H-1,4-benzodioksepin-3(5H)4'-piperidinjmaleat (5,6 mmol, 36%)] som syntes ren med TLC på silicagel i klorofrm:metanol (9:1), [R =0,4 og i diklorometan:2-propanol (1:1), Rf=0,5. MS (ci MH =442) , NMR-DMSO-dfa.. og IR-KBr] er i overensstemmelse med strukturen, smeltepunkt =154-156 C.

Analyse:

Eksempel 10.

[ 1 '-[ 4, 4- bis ( 4- fluorfenyl)- 3- butenyl]- 2- metylspiro[ 2H- 1, 4-benzodioksipin- 3( 5H) 4'- piperidinJmaleat ]

Forbindlesen [2-metylspiro[2H-1,4-benzodioksepin-3(5H)4'-piperidin]oksalat (5 g, 15,5 mmol)] ble omdannet til dens frie base og tørket. Residiet ble oppløst i 50 ml DMF og omrørt med 4,8 g [4,4-bis(4-fluoro-fenyl)-1-klor-3-buten, 5 g K2C03]

(vannfritt, malt) og 25 mg kalium jodid under nitrogne. Blandingen ble stoppet med vann og ekstrahert med et eter. De eterekstraktene ble forenet og vasket med mettet saltoppløsning. Eteren ble fjernet i vakuum og residiet ble ledet på en 100 g aluminium oksyd kolonne fylt med eter. Reaksjonen av 50 ml eter ble eluert og detønskede materialet funnet i maleat saltet ble utfelt. Materialet ble vasket med eter, filtrert og vakuumtørket, og ga 2 g av [1'-[4,4-bis-(4-fluorfenyl)-3-butenyl] -2-metylspiro[2H-1,4-benzodioksepin-3-(5H)4<1->piperidin]maleat (3,38 molm 21,81%)]. Dette materialet syntes rent med TLC på silicagel i kloroform:metanol [(9:1), R^=0,5 og i diklormetan: 2-propanol (1:1), Rf=0,8 MS (ci MH<+>=476), NMR-CDC13og IR-CHC13]er i overensstemmelse med strukturen, smeltepunktet =144-149 C (spaltn.).

Analyse.

Eksempel 11.

[ 1'-( 4, 4- difenylbutyl)- 2- metylspiro[ 2H- 1, 4- benzodioxepin-3 ( 5H) 4'- piperidin] oksalat]

Forbindelsen [2-metylspiro[2H-1,4-benzodioksepin-3-(5H)4'-piperidin]hydroklorid (5g, 18,55 mmol)] ble omdannet til dens frie base og tørket. Oljen ble oppløst i 50 ml DMF og omrørt over natt under nitrogen med 15 mg kalium jodid, 5 g kalium karbonat (malt, vannfri) og 4,99 g 4,4-difenyl-butyl-klorid (20,4 mmol) ved omgivelsestemperatur. Reaksjonen ble funnet

å være fullstendig med TLC. Blandingen ble stoppet med vann og ekstrahert med eter. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum og residiet ble fylt på en 100 g aluminium oksyd kolonne fylt med eter. Fraksjoner med- 50 ml ble eluert og det ønskede materiale ble funnet i numrene 2-5, hvilke ble forenet. Oksalatsaltet ble utfelt og omkrystallisert fra 2-propanol/metanol. Det resulterende produkt, 2,4 g av [1'-[4,4-difenylbutyl]-2-metylspiro[2H-1,4-benzodioksepin-3(5H)4'-piperidin] oksalat (4,52 mmol, 24,3 %)] syntes rent med TLC på silica gel i kloroformrmetanol (9:1), [Rf=0,5 og i diklormetan:2-propanol (1:1), Rf=0,4 MS (17 ev; M<+>=441), NMR-DMSO-d^og IR-KBr] er i overensstemmelse med strukturen, smeltepunkt 192-194°C.

Analyse.

Eksempel 12.

[ 1 ' -[ 4, 4- difenyl- 3- butenyl]- 2- metylspiro[ 2H- 1, 4- benzodioksepin-3( 5H) 4'- piperidin] maleat

Forbindelsen [2.metylspiro[2H-1,4-benzodioksepin-3(5H)4 1 - piperidin]hydroklorid (5g, 18,6 mmol)] ble omdannet til dens frie base og tørket. Den resulterende olje ble oppløst i 50 ml DMF og omrørt med 5 g kalium karbonat (malt, vannfri), 15 mg kalium jodid og 4,95 g 4,4-difenyl-3-butenyl klorid (20,4 mmol) i 2 dager ved omgivelsestemperatur under nitrogen. Reaksjonen ble bestemt å være fullstendig med TLC og stoppet med et like stort volum vann. Produktene ble ekstrahert med eter og de forenede ekstrakter ble redusert i volum i vakuum. Den gjenværende olje ble fylt på en 100 g aluminium oksyd kolonne fylt med eter. Eluering av 50 ml fraksjoner resulterte i det ønskede produkt som ble funnet i numrene 2-4. Disse fraksjoner ble forenet og maleat salt ble utflet. De faste stoffer ble omkrystallisert fra 2-propanol/metanol og ga 2,0 g av [11 -[4,4-difenyl-3-butenyl]-2-metylspiro[2H-1,4-benzo-dioksepin-3(5H)4<1->piperidin]maleat (3,6 mmol, 19,4%)]. Dette materialet syntes rent med TLC på silica gel i kloroformimetanol (9:1), [Rf=0,6 og i diklormetan:2-propanol (1:1), Rf=0,8. MS m(ecd i MsH tru=k4t4 u0r)e, nN, MRsm-DeMltSOep-udnD, kot g 1I7R0--K1B7r1 ] Ce.r i overensstemmelse Analyse.

Eksempel 13.

[ 2- metyl- 1'-[ 3, 3- difenylpropyl] spiro[ 2H- 1, 4- dibenzo- dioksepin-3( 5H) 4'- piperidin] oksalat]

Forbindelsen [2-metylspiro[2H-1,4-benzodioksepin-3-(5H) 4'- piperidin]hydroklorid (5 g, 18,6 mmol] ble oppløst i 100 ml DMF og omrørt sammen med 5 g kalium karbonat (malt, vannfritt) 15 mg kalium jodid og 4,7 g 3,3-difenylpropylklorid (20,41 mmol). Blandingen ble oppvarmet til 9 0°C i 3 timer under nitrogen etter hvilken tid reaksjonen ble funnet å være fullstendig med TLC. Reaksjonen ble stoppet med vann og ekstrahert med eter. Ekstraktene ble forenet, redusert i volum under vakuum og fylt på en 100 g aluminium oksyd kolonne fylt med eter. Reaksjoner på 50 ml ble oppsamlet og det ønskede produkt ble funnet i numrene 2-5. Disse fraksjoner ble forenet hvoretter oksalat saltet ble utfelt. De faste stoffer ble omkrystallisert fra 2-propanol og resulterte i 2,6 g av [2-metyl-1'-[3,3-difenyl-propyl]spiro-[2H-1,4-benzodioksepin-3(5H)4<1->piperidin]oksalat (6,6 mmol, 35,42%)]som syntes rent på TLC i kloroform:metanol [(9:1), R^=0,6 og i dikloro-metan: 2-propanol (1:1) Rf=0,5, smeltepunkt = 178-182°C MS (ci MH<+>= 428), NMR-DMSO-dg og IR-KBr] er i overensstemmelse med strukturen .

Analyse.

Eksempel 14

[ 1 ' - [ 4- ( f luorf enyl) bu tyl ] -' 2- metylspiro [ 2H- 1 , 4- benzodiokepin-3( 5H) 4'- piperidin] hydroklorid]

Forbindelsen [2-metylspiro[2H-1,4-benzodioksepin-3(5H)4'-piperidin]hydroklorid (5 g, 18,6 mmol)] ble oppløst i 100 ml DMF og omrørt under nitrogen ved 9 0°C med 5 g kalium karbonat (malt, vannfri), 15 mg kalium jodid og 3,80 g av [4-(4-fluorfenyl)butyl klorid (20,4 mmol)] over natt. Reaksjonen ble funnet å være fullstendig med TLC. Blandingen ble kjølt til omgivelsestemperatur, stoppet med vann og ekstrahert i eter. Eterekstrakten ble bakvasket med mettet saltoppløsning og opp-løsningsmidlet ble fjernet under vakuum. Residiet ble fylt på en 100 g aluminium oksyd kolonne fylt med eter og 50 ml fraksjoner ble eluert. Det ønskede materialet ble funnet i fraksjoner 2-4, som deretter ble forenet. Hydrogenkloridet ble utfelt og omkrystallisert fra metanol-vann og resulterte i 2,4 g av [1'-[4-(4-fluorfenyl)-butyl]-2-metylspiro[2H-1,4-benzodioksepin-3(5H)4<1->piperidin]-hydroklorid (5,7 mmol, 30, 78 %)] som syntes rent med TLC på silicagel i kloroform:2-metanol [(9:1), Rf=0,8, og i diklormetan:2-propanol (1:1), Rf=0,7. MS (MH<+>=384), NMR-DMSO-dg og IR-KBr] er i overensstemmelse med strukturen, smeltepunkt = 212-213 C.

Analyse.

Eksempel 15.

[ 1'-[ 4, 4- bis( 4- klorofenyl) butyl]- 2- metylspiro[ 2H- 1, 4- benzodioksepin- 3( 5H) 4'- piperidin] oksalat]

Forbindelsen [2-metylspiro[2H-1,4-benzodioksepin-3(5H)4<1->piperidin]hydroklorid (4,0 g, 15,0 mmol)] ble oppløst i 150 ml DMF. Til oppløsningen ble tilsatt 4 g kalium karbonat (malt, vannfri), 15 mg kalium jodid og 5,12 g av [4,4-bis(4-klorofenyl)butylklorid (15,0 mmol)]. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 80°C under nitrogen over natt. Reaksjonen ble funnet å være fullstendig med TLC. Blandingen ble stoppet med like stort volum vann og ekstrahert med eter. Eter ekstraktene ble forenet, bakvasket med mettet saltoppløsning og oppløsningsmidlet ble fjernet under valuum. Residiet ble fylt på en 100 g aluminium oksyd kolonne fylt med eter. Fraksjoner med 50 ml ble eluert og det ønskede produkt ble funnet i numrene 3-5. Disse fraksjoner ble forenet og oksylatsaltet ble utfelt. De faste stoffer ble omkrystallisert fra toluen-etanol og ga 2,1 g av [1'-[4,4-bis(4-klorofenyl)butyl]-2-metylspiro[2H-1,4-benzodioksepin-3(5H)4'-piperidin]oksalat (3,50 mmol, 23,3%)]. Dette materialet syntes rent med TLC på silica gel i kloroform:metanol [(9:1), R =0,5 og i dikloro-metan:2-propanol (1:1) , Rf=0,4. MS (ci MH =510) og i dikloro-og IR-KBr] er i overensstemmelse med strukturen, smeltepunkt 192-195°C.

Analyse.

Eksempel 16.

[ 1'-[ 4, 4- difenyl- 3- butenyl]- 7- kloro- 2- metylspiro[ 2H- 1, 4-benzodioksepin- 3( 5H) 4'- piperidin] oksalat]

Forbindelsen [7-kloro-2-metylspiro[2H-1,4-benzodioksepin-3 (5H)4'-piperidin]hydroklorid (5 g, 16,5 mmol)], 5 g kalium karbonat (malt, vannfri) 15 mg kalium jodid og 4,3 9 g av [4,4-difenyl-3-butenylklorid (18,1 mmol)], ble forenet i 50 ml DMF og omrørt ved 90°C i 2 timer under nitrogen. Reaksjonen ble funnet å være fullstendig med TLC, etter hvilken tid den ble stoppet med vann og ekstrahert med eter. Eterekstraktene ble forenet og oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum. Residiet ble fylt på en 100 g aluminium oksyd kolonne fylt med eter. Fraksjonene 50 ml eter ble oppsamlet og det ønskede materialet ble funnet i numrene 2-4. Forening av disse fraksjoner ble fulgt av utfelling av oksalat salt. De faste stoffer ble omkrystallisert fra 2-propanol/metanol og resulterte i g av [11 -[4,4-difenyl-3-butenyl]-7-kloro-2-metylspiro[2H-1,4 benzodioksepin-3(5H)4<1->piperidin]oksalat (3,6 mmol, 21,6 %)] som syntes rent med TLC på silica gel i kloroform:metanol (9:1), [R^=0,5 og i diklorometan:2-propanol (1:1)

R =0,4. MS (ci MH<+>=474), NMR-DMSO-d, og IR-KBr] er i overens-o

stemmelse med strukturen, smeltepunkt= 214-215 C.

Analyse.

Eksempel 17.

[ 1'-[ 4, 4- difenylbutyl]- 7- kloro- 2- metylspiro[ 2H- 1, 4- benzodioksepin- 3( 5H) 4'- piperidin] oksalat]

Forbindelsen av [7-kloro-2-metylspiro[2H-1,4-benzo-dioksepin-3(5H)4<1->piperidin]hydroklorid (5g, 16,5 mmol)], 5 g kalium karbonat (malt, vannfri), 15 mg kalium jodid og 4,43 g 4,4-difenylbutyl klorid (18,1 mmol) ble forenet i 50 ml DMF. Denne blanding ble omrørt ved 9 0°C i 2 timer under nitrogen. Reaksjonen ble funnet å være fullstendig med TLC, etter hvilken tid den ble stoppet med vann og ekstrahert med eter. Eterekstraktene ble forenet og oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum. Residiet ble fyllt på en 100 g aluminium oksyd kolonne fylt med eter. Fraksjonen med 50 ml ble oppsamlet og det ønskede materiale ble funnet i numrene 2-10. Blandingen av disse fraksjoner ble fulgt av utfelling av oksalat saltet. Det faste materialet ble omkrystallisert fra 2-propanol-metanol og resulterte i 5,0 g av [1'-[4,4-difenylbutyl]-7-kloro-. 2-metylspiro[2H-1,4-benzodioksepin-3(5H)4<1->piperidin]-oksalat (8,8 mmol), 53,52%)]som syntes ren med TLC på silica gel i kloroform:metanol (9:1), [R^=0,5 og i diklorometan:2-propanol (1:1), R,- = 0,4. Massesptr. (MH+ = 476) , NMR-DMSO-d, og IR-KBr] er i overensstemmelse med strukturen, smeltepunkt =161-165 oC.

Analyse.

Eksempel 18.

[ 1 ' -[ 4 , 4- bis ( 4- fluorfenyl) butyl]- 7- kloro- 2- metyl- spiro[ 2H-1, 4- benzodioksepin- 3( 5H) 4'- piperidin] oksalat]

Forbindelsen av [7-kloro-2-metylspiro[2H-1,4-benzo-dioksepin-3(5H)4'-piperidin]hydroklorid (5 g, 16,5 mmol)] ble oppløst i 100 ml DMF og omrørt med 5 g kalium karbonat (malt, vannfri) i 1 time. Til den resulterende blanding ble tilsatt 15 mg kalium jodid og 5,5 g av [4,4-bis (4-fluorfenyl)butyl klorid (19,6 mmol)]. Blandingen ble omrørt under en nitrogenatmosfære ved 9 0°C i 6 timer. Reaksjonen ble funnet å være fullstendig med GLC (OV 101:temperatur program:225°C (2 min.) hastighet = 30°/min. til 280°C (20 min.) hastighet = 30 ml/ min.). Reaksjonsblandingen ble kjølt til omgivelsestemperatur, stoppet med vann og ekstrahert med eter. Eterekstraktene ble bakvasket med mettet saltoppløsning fulgt av fjernelse av oppløsningsmidlet under vakuum. Residiet ble fyllt på en 100 g aluminiumoksyd kolonne fyllt med eter. Fraksjonen med 50 ml eter ble oppsamlet og det ønskede materiale ble funnet å værei numrene 2-5. Disse fraksjoner ble foredlet og okso-latsaltet av produktet ble utfelt. Det hvite faststoff ble omkrystallisert fra 2-propanol-metanol og resulterte i 5,3 g av [1'-[4,4-bis(4-fluorfenyl)-butyl]-7-kloro-2-metylspiro[2H-1,4-benzodioksepin-3(5H)4<1->piperidin]oksalat (8,8 mmol 53:50%) som syntes ren med TLC på silica gel i kloroform:metanl (9:1), [Rf=0,5 og i diklormetan:2-propanol (1:1), Rf=0,4. MS (MH<+>= 5,12), NMR-CDCl,/DMSO-d, og IR-KBr] er i overensstemmelse med strukturen, smeltepunkt = 170-174 oC.

Analyse.

Eksempel 19.

[ 1'-[ 4, 4- bis( 4- fluorfenyl)- 3- butenyl]- 7- kloro- 2- metylspiro [ 2H- 1, 4- benzodioksepin- 3( 5H) 4'- piperidin]- oksalat]

Forbindelsen av [7-kloro-2-metylspiro[2H-1,4-benzodioksepin-3(5H)4'-piperidin]hydroklorid (5 g, 16,5 mmol)] ble oppløst i 100 ml DMF og omrørt med 5 g kalium karbonat (malt, vannfri) og 15 mg kalium jodid. _Til blandingen ble tilsatt 5 g av [4,4-bis-(4-fluorfenyl)-3-butenyl klorid (18,1 mmol)], og blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur over natt.

TLC indikerte at ingen reaksjon hadde funnet sted. Blandingen ble oppvarmet til 9 0°C og etter 3 timer kunne produktet påvises. Ved undersøkelse med GC/MS ble det funnet at under disse betingelser deltok ikke alkyleringsmidlet ved reaksjonen med aminet for å danne det ønskede produkt men ble også spaltet. Temperaturen av reaksjonsblandingen ble senket til 55°C. Reaksjonen ble drevet til fullstendig omsetning ved tilsetning av overskudd av [4,4-bis(4-fluorofenyl)-3-butenyl klorid]. Gasskromatorgrafi betingelser for produktet var som følgende: OV-101, 20 ml/min., temperatur program, 225 - 280°C, hastighet = 30°C/min., t = 12,5 min. Reaksjonen ble stoppet med like stort volum vann og produktene ble ekstrahert i eter. Ekstrakene ble forenet, bakvasket med mettet saltoppløsning og redusert i volum under vakuum. Residiet ble fyllt på en 100 g aluminium oksyd kolonne fyllt med eter. Fraksjoner med 50 ml ble oppsamlet og det ønskede materiale var i fraksjon nr. 3-6. De passende fraksjoner ble forenet og oksalatsaltet utfelt. Det faste stoff ble omkrystallisert fra 2-propanol/metanol og resulterte i 2,3 g av [1'-[4,4-bis (4-fluorofenyl)-3-butenyl]-7-kloro-2-metylspiro[2H-1,4-benzo-diokepin-3(5H)4<1->piperidin]oksalat (3,8 mmol, 23,2 %)], som syntes rent med TLC på silica gel i kloroform:metanol (9:1), [Rf=0,6 og i diklormetan:2-propanol, (1:1, Rf=0,5. MS (MH<+>=510), NMR-TFA og IR-KBr] er i overensstemmelse med strukturen, smeltepunkt = 212/214°C.

Analyse.

Eksempel 20.

[ 7- kloro- 2- metyl- 1'-( 3, 3- difenylpropyl) spiro[ 2H- 1, 4- benzodioksepin- 3( 5H) 4'- piperidin] hydroklorid]

Forbindelsen av [7-kloro-2-metylspiro[2H-1,4-benzo-dioksepin-3(5H)4'-piperidin]hydroklorid (7,4 g, 24,3 mmol)] ble oppløst i 200 ml DMF og omrørt med 7,5 g malt, vannfritt kalium karbonat. 3,3-difenylpropyl klorid (6,2 g, 26,7 mmol) og 25 mg kalium jodid ble tilsatt til blandingen, som ble oppvarmet til 90°C under nitrogen over natt. Reaksjonen som ble funnet å være fullstendig med TLC, ble kjølt og stoppet med et like stort volum vann. Produktene som ble ekstrahert i eter, ble bakvasket med et mettet saltoppløsning. Eteren ble fjernet under vakuum og residiet fyllt på en 200 g aluminium oksyd kolonne fyllt med eter. Fraksjonen med 75

ml ble oppsamlet og det ønskede materiale ble funnet nr. 4-7. Disse fraksjoner ble forenet og hydrogen klorid saltet ble utfelt. Materialet ble omkrystallisert fra toluene-etyl-acetat og resulterte i 2 g av [7-kloro-2-metyl-1'-(3,3-difenylpropyl) spiro[2H-1,4-benzodioksepin-3(5H)4'-piperidin]hydroklorid (4,0 mmol, 16,5 %)] som syntes rent med TLC på silica gel i kloroform:metanol [(9:1), Rf=0,6 og i diklormetan:2-propanol (1:1), Rf = 0,5.] En andre utfelling (2,7'g, 5,2 mmol, 22,3 %) ble oppnådd med samme renhet. MS (MH<+>=261), NMR-CDC13og IR-CHCl^er i overensstemmelse med strukturen, smeltepunkt = 224-225°C.

Analyse.

Eksempel 21 .

[ 7- bromc— 1'-[ 4, 4- bis( 4- fluorofenyl) butyl] 2- metyl- spiro[ 2H-1, 4- benzodioksepin- 3( 5H) 4'- piperidinjoksalat]

Forbindelsen av [7-bromo-2-metylspiro[2H-1,4-benzodioksepin-3(5H)4'-piperidin]hydroklorid (7,0 g, 20,1 mmol)] ble oppløst i 150 ml DMF. Oppløsningen ble omrørt med 7,0 g kalium karbonat (malt, vannfri), 15 mg kalium jodid og 6,2 g av [4,4-bis (4-fluorofenyl)butyl klorid (22,1 mmol)] ved 80°C under nitrogen over natt. Reaksjonen som ble funnet å være fullstendig med TLC, ble kjølt til omgivelsestemperatur, stoppet med et like stort volum vann, og ekstrahert med eter. Eter ekstraktene ble forenet og bakvasket med mettet saltoppløsning. Eteren ble fjernet under vakuum og det oljeaktige residium

ble fyllt på en 140 g aluminium oksyd kolonne fyllt med eter. Fraksjoner med 50 ml ble oppsamlet og det ønskede materialet ble funnet i nr. 2-4. Disse fraksjoner ble forenet og oksalat saltet ble utfelt. Det faste stoff som ble omkrystallisert fra etylacetat/metanol, syntes å være rent [7-bromo-1'~

[4,4-bis(4-fluorofenyl)-butyl]-2-metylspiro[2H-1,4-benzo-dioksepin-3(5H)4'-piperidin]oksalat $,30 g, 6,7 mmol, 33,1 %)] med TLC på silica gel i kloroform:metanol [(9:1), Rf=0,5 og i diklorometan:2-propanol (1:1), Rf=0,4, MS (MH<+>=556/558), NMR-DMSO-dg og IR-KBr] er i overensstemmelse med strukturen, smeltepunk = 183-186°C.

Analyse.

Eksempel 22.

[ 1'-[ 4( 4- fluorofenyl)- 4- oxobutyl]- 2- metylspiro[ 2H- 1, 4- benzodioksepin- 3( 5H) 4'- piperidin] oksalat]

Forbindelsen av [2-metylspiro[2H-1,4-benzodioksepin-3-(5H)4 1 - piperidin]hydroklorid (50 g, 185,5 mmol)] ble oppløst i 1,5 1 DMF og omrørt under nitrogen med 50 g malt, vannfritt kalium karbonat i 4 timer. Til denne blanding ble tilsatt 50,3 g

[r-kloro-p-fluoro-butyrofenon dimetyl ketal (204,1 mmol)]

og 0,15 g kalium jodid. Den resulterende blanding ble oppvarmet til 90°C og tillatt å reagere over natt, etter hvilken tid reaksjonen ble funnet å være fullstendig med TLC. Blandingen ble hellet på vann og produktet ekstrahert i eter.

Eter ekstraktene ble forenet, bakvasket med mettet saltopp-løsning og redusert i volum under vakuum. Residiet ble opp-løst i 800 ml metanol og 300 ml 3N saltsyre. Blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp under nitrogen og omrørt i 2 timer. Oppløsningen ble kjølt og redusert i volum under vakuum. Residiet ble suspendert i mettet vandig natrium karbonat og ekstrahert i eter. Ekstraktene ble forenet, bakvasket med mettet saltoppløsning og tørket over vannfritt kalium karbonat. Eteren ble fjernet under vakuum fra ekstrakten og residiet silt på en 1000 g aluminium oksyd kolonne fylt med eter. Fraksjoner med 500 ml i eter ble oppsamlet og det ønskede produkt ble funnet i nr. 2-4, hvilke ble forenet. Oksalat saltet ble utfelt og omkrystallisert fra 2-propanol, og resulterte i 28,6 g av [1<1->[4-(4-fluorofenyl)-4-oxobutyl]-2-metylspiro[2H-1,4-benzodioksepin-3(5H)4'-piperidin] oksalat (58,7 mmol, 31,6 %) ] som syntes rent med TLC på silica gel i kloroform:metanol (9:1), [Rf = 0,5 og diklorometan:2-propanol (1:1), Rf=0,4, smeltepunkt = 134-137°C. MS (MH<+>=488), NMR-DMSO-dg og IR-KBr] er i overensstemmelse med strukturen.

Analyse.

Eksempel 23.

[ 1'-[ 4- hydroksy- 4-( 4- fluorofenyl) butyl3- 2- metylspiro[ 2H-1, 4- benzodioksipin- 3( 5H) 4'- piperidin]

Forbindelsen [1'-[4-(4-fluorofenyl)-4-oxobutyl]-2-metylspiro [2H-1,4-benzodiokespin-3(5H)4'-piperidin]oksalat (15 g, 3 0,8 mmol)] ble omdannet til dens frie base og tørket. Residiet ble oppløst i 50 ml etanol og omrørt under week-end-en med 0,8 g natrium bor hydrid (pelletter) under en nitrogenatmosfære ved omgivelsestemperatur. Blandingen ble omrørt med 4 0 ml 3N HCl som resulterte i dannelsen av faststoff.

Det faste stoff var uoppløselig i vann og kunne omkrystalliseres fra etyl acetat (8,7 g, 20,0 mmol, 65,0%). Ved behandling med mettet natrium karbonat oppløsning og kloroform ble det faste stoff oppløst. Etter tørking av den organiske fase og fjernelse av oppløsningmidlet var tilbake et krystallinsk faststoff som kunne omkrystalliseres fra kloroform/heksan. Materialet ble identifisert som [1'-[4-hydroksy-4-(fluorfenyl) butyl]-2-metylspiro[2H-1,4-benzodioksepin-3(5H)4'-piperidin]]. Forbindelsen syntes ren ved TLC på silica gel i kloroform: metanol [(9:1), Rf=0,5, og i diklormetan:2-propanol, (1:1),Rf=0,4. MS (MH+=400), NMR-CDC13og IR-CHCl3] er i overensstemmelse med strukturen, smetepunkt = 143-146°C.

Analyse.

Eksempel 24.

[ 1'-[ 4- ( 4- fluorofenoksy)- 4-( 4- fluorofenyl) butyl]- 2- metylspiro [ 2H- 1, 4- benzodioksepin- 3( 5H) 4'- piperidin] oksalat]

Natrium hydrid (0,96 g av en 50% mineral oljesuspensjon, 0,02 mol) ble vasket med heksan, suspendert i 80 ml DMSO og oppvarmet til 60-70°C inntil utvikling av hydrogen stoppet. Blandingen ble kjølt til 5°C og til denne ble det tilsatt en oppløsning av 6,8 g av [1'-[4-hydroksy-4-(4-fluorofenyl) butyl]-2-metyl-spiro[2H-1,4-benzodioksepin-3(5H)4'-piperidin]] oppløst i 225 ml DMSO. Blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 15 min. etter hvilken tid ble tilsatt 8,0 g 1,4-difluorobenzen (0,07 mol). Blandingen ble oppvarmet til 70°C og holdt ved denne temperatur over natten. TLC anga 50

-60% omsetning av reaksjonen som ikke ble forbedret ved oppvarming til 80°C. Blandingen ble kjølt til omgivelsestemperatur og stoppet med et like stort volum vann. Produktene ble ekstrahert i eter og bakvasket med mettet saltoppløsning. Eteren ble fjernet under vakuum og residiet renset ved preparativ HPLC ved anvendelse av to silica gel kolonner (2 x 500 c 3), eluering med heksan:eter:metanol (10:10:1). Det ønskede materiale ble bestemt ved brytningsindeks og ultrafiolett ab-sorbsjon. Fraksjonene som inneholdt produktet, ble forenet og oppløsningsmidlet fjernet under vakuum. Oljeresidiet ble oppløst i eter og oksalat saltet utfelt. De faste stoffer ble omkrystallisert fra etyl-acetat:metanol. Det resulterende [1 ' -[4-(4-fluorofenoksy)-4-(4-fluorofenyl)butyl]2-metylspiro [2H-1,4-benzodioksepin-3(5H)4'-piperidin]oksalat (3,9 g, 7,9 mmol 39,5%)] syntes rent ved TLC på silica gel i kloroform: metanol [9,1), Rf=0,5 og i heksan:eter:metanol (10:10:1), Rf = 0,3 MS (MH + = 494) , NMR-DMSO-d^, CMR-DMSO-d,. og IR-KBr] er i

o overensstemmelse med strukturen, smeltepunkt = 180-182 C. Analyse.

Eksempel 25.

[ 1- acety1- 4- etyny1- 4-( 2, 5- difluorfenylmetoksy)- piperidin]

En oppløsning av 7,0 g kalium t-butoksyd (62,5 mmol) i 20 ml tørr DMF ble tilsatt dråpevis til en avkjølt oppløsning av 10 g [1-acetyl-4-etynyl-4-hydroksypiperidin (59,9 mmol)] i

75 ml tørr DMF, ved en slik hastighet at temperaturen ble holdt ved 10°C. Blandingen ble tillatt å oppnå likevekt ved 10°C i 15 min., etter hvilken tid den ble kjølt til -20°C. Etter fullstendig tilsetning ble reaksjonsblandingen oppvarmet til 0°C og tillatt å reagere i 1 time. Reaksjonen syntes å være fullstendig medGLC og ble stoppet med is og vann. Produktene ble ekstrahert i eter og tørket over I^CO^. Etter filtreringen ble oppløsningsmidlet fjernet under vakuum. Det krystallinske produkt ble omkrystallisert fra cykloheksan og tørket og ga 10,5 g av [1-acetyl-4-etynyl-4-(2,5-difluorofenylmetoksy)piperidin (35,8 mmol, 59,83 %)]. Dette materialet syntes rent med GLC (99 % på OV 225, temperatur program: 200°C (2 min.), hastighet = 25°C/min., 250°C (15 min.), strømningshastighet= 30 ml/min. t^= 4.00 min.) og med TLC

på silica gel i heksan:etylacetat [(1:1), R^=0,2. Massespekter (ci MH + = 294) , NMR-CDC13og IR-CHCl-j]er i overensstemmelse med strukturen, smeltepunkt = 90-93°C.

Analyse.

Eksempel 26.

[ 4-( 1- oxoetyl)- 4-( 2, 5- difluorofenylmetoksy) piperidin hydroklorid]

.Forbindelsen [1-acetyl-4-etynyl-4-(2,5-difluorofenylmetoksy)

piperidin (5 g, 17,1 mmol)]ble suspendert i 50 ml av 15% svovelsyre. Blandingen ble oppvarmet til avløp under nitrogen i 1 time etter hvilken tid fullstendig oppløsning skjedde. Kvikksølv sulfat (0,25 g,nettopp åpnet) ble tilsatt til den kjølte oppløsning. Blandingen ble oppvarmet til 65°C over natt. Reaksjonen ble bestemt å være 98 % fullstendig med GLC. Blandingen ble gjort basisk med mettet vandig natrium karbonat og ekstrahert med kloroform. Det organiske ekstrakt ble forenet, tørket over K^O^ og filtrert gjennom celit. Filtratet ble redusert i volum under vakuum og residiet opp-løst i eter. Hydrogenkloridsaltet ble utfelt og omkrystallisert fra etylacetat/etanol, utbyttet ved to feldninger, 3,2 g [4-(1-oxoetylt)-4-(2,5-difluorofenylmetoksy)piperidin hydroklorid (10,48 mmol, 61,4 %)] som syntes rent med GLC (OV

225, temperatur program 200°C (2 min.), hastighet = 25°/min., 250°C (15 min.), strømningshastighet = 30 ml/min., t =1,59)

og med TLC på silica gel i 2-propanol:ammonium hydroksyd (8:2), [Rf=0,8, MS (ci MH<+>=270), NMR-DMSO-d^og IR-KBr] er i overensstemmelse med strukturen, smeltepunkt = 197-201°C.

Analyse.

Eksempel 27.

[ 4-( 1- hydroksyetyl)- 4-( 2, 5- difluorofenylmetoksy)- piperidin]

Forbindelsen [4-(1-oxoetyl)-4-(2,5-difluorofenyl-metoksy)-piperidin hydroklorid (5 g, 16,4 mmol)] ble oppløst i 50 ml vann. pH-verdien ble instillet til 8,5 ved anvendelse av 50% natrium hydroksyd. Natrium borhydrid (0,2 g, 4,5 mmol) ble tilsatt til oppløsningen og blandingen ble tillatt å reagere i $ time. Reaksjonen ble funnet å være fullstendig med GLC. Reaksjonsblandingen ble mettet med kalium karbonat og ekstra hert med eter. Eterekstraktene ble forenet, tørket og filtrert. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum hvorved en fikk 4 g ov fast hvitt materiale. Dette faste materialet ble omkrystallisert fra cykloheksan og ga 3,5 g [4-(1-hydroksyetyl)-4-(2,5-difluorofenylmetoksy)piperidin (12,9 mmol, 78,7%)] som syntes rent med GLC [(OV 225, temperatur program 200°C

(2 min.), hastighet = 25°/min., 250°C (15 min.), strømnings-hastighet = 30 ml/min., t = 2,31) og med TLC på en silicagel i 2 propanol:ammonium hydroksyd (8:2), R^=0,5. MS (ci MH = 272). NMR-CDCl^og IR-CHCl^]er i overensstemmelse med strukturen, smeltepunkt = 94-96 C.

Analyse.

Eksempel 28.

[ 7- fluoro- 2- metyl spiro[ 2H- 1, 4- benzodioksepin- 3-( 5H) 4'-piperidin] hydroklorid]

Forbindelsen [4-(1-hydroksyetyl)-4-(2,5-difluorofenylmetoksy) piperidin (84,4 g, 311,0 mmol)] ble oppløst i 510 ml tørr THF og omrørt med 36,6 g kalium tert.-butoksyd (326,0 mmol). Blaningen ble oppvarmet til tilbakeløp under nitrogen i 8 timer, etter hvilken tid 10% overskudd av kalium tert.-butoksyd ble tilsatt. Blandingen ble behandlet 6 timer, etter hvilken tid reaksjonen ble funnet å være fullstendig med GLC. Blandingen ble kjølt og stoppet med et mettet vandig natrium karbonat. Produktet ble ekstrahert i eter og tørket over kalium karbonat. De tørkede eter ekstraktene ble filtrert og hydrogen klorid saltet ble utfelt. De faste stoffer ble filtrert, tørket [(85,Og, 287,0 mmol, 92,9%)], og omkrystallisert fra etylacetat/etanol. De resulterende krystaller ble filtrert og vakuumtørket ved 6 0°C og resulterte i 6 2,6 g av [7- fluoro-2-metylspiro[2H-1,4-benzodioksepin-3(5H)4<1->piperidin] hydroklorid (218,0 mmol, 70,01 %) ] . Materialet syntes rent med GLC [(OV 225, strømningshastighet = 30 ml/min. temperatur program: 200°C (2 min.), hastighet = 25°C/min., silica gel i 2-propanol:ammoniumhydrid (8:2), Rf=0,5. MS (ci MH<+>= 251), NMR-DMSO-dg og IR-KBr] er i overensstemmelse med strukturen, smeltepunkt = 273-277°C (spaltn.).

Analyse.

Eksempel 29.

[ 1'-( 4, 4- difenylbutyl)- 7- fluoro- 2- metyl spiro-[ 2H- 1, 4- benzodioksepin- 3( 5H) 4'- piperidin] hydroklorid]

[7-fluoro-2-metyl spiro[2H-1,4-benzodioksepin-3(5H)4<1->piperidin]hydroklorid (5 g, 17,4 mmol)] ble oppløst i 100 ml DMF og omrørt med 5 g malt, vannfritt kalium karbonat, 15 mg kalium jodid og 4,7 g 4,4-difenylbutylklorid (19,1 mmol) ved 65°C under nitrogen over natt. Reaksjonen som var funnet å være fullstendig med TLC ble kjølt, stoppet med et like stort volum vann og ekstrahert med eter. Eter ekstraktene ble forenet og bakvasket med mettet natrium klorid. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum. Det oljeaktige residium ble fylt på en 100 g aluminium oksyd kolonne fyllt med eter. Fraksjoner på 50 ml ble oppsamlet og det ønskede materiale ble funnet i nr. 2-3. Disse fraksjoner ble forenet og oppløsningsmidlet ble fjernet udner vakuum. Residiet i form av en olje ble oppløst i vannfri eter og hydrogenklorid s.altet ble utfelt. Omkrystalisasjon fra toluen/etyl acetat/etanol ga 3,0 g

(6,1 mmol, 34,8 %) av [1'-(4,4-difenylbutyl)-7-fluoro-2-metyl spiro [2H-1,4-benzodioksepin-3(5H)4'-piperidin]-hydroklorid] som syntes ren med TLC på silica gel i diklormetan:metanol

[(9:1), Rf=0,6 og i diklormetan:2-propanol (1:1), Rf=0,5 MS (ci MH<+>= 460). NMR-DMSO-dr og IR-KBr] er i overensstemmelse med strukturen, smltepunkt = 215 - 218 oC.

Analyse.

Eksempel 30.

[ 1'-[ 4, 4- bis( 4- fluorofenyl) butyl]- fluoro- 2- metyl- spiro[ 2H-1, 4- benzodioksepin- 3( 5H) 4'- piperidinjhydroklorid]

7-fluoro-2-metylspiro[2H-1,4-benzodioksepin-3(5H)4<1->piperidin] hydroklorid (5,0 g, 17,4 mmol)] ble oppløst i 100 ml DMF og omrørt med 5 g malt, vannfritt kalium karbonat, 15 mg kalium jodid og 5,4 g av [4,4-bis(4-fluorfenyl)butylklorid (19,1 mmol)] ved 65°C under nitrogen over natt. Reaksjonen som var funnet å være fullstendig med TLC, ble kjølt, stoppet med et like stort volum vann og ekstrahert med eter. Eter ekstraktene ble forenet og bakvasket med mettet saltoppløsning. Oppløs-ningsmidlet ble fjernet under vakuum. Det oljeaktige residium ble fyllt på en 100 g aluminium oksyd kolonne fyllt med eter. Fraksjoner på 50 ml på oppsamlet og det ønskede produkt ble funnet i nr. 2-4. Disse fraksjoner ble forenet og oppløsnings-midlet ble fordampet under vakuum. Den gjenværende olje ble oppløst i vannfri eter og hydrogen klorid saltet ble utfelt. Omkrystallisasjon fra toluen etyl acetat:etanol ga 5,9 g [(7,3 mmol, 42,2 %) 1<1->[4,4-bis(4-fluorofenyl)butyl]-7-fluoro-2-metylspiro[2H-1,4-benzodioksepin-3(5H)4'-piperidinjhydroklorid] som syntes rent med TLC på silica gel i diklormetan:metanol (9:1), [Rf=0,6 og i diklormetan:2-propanol (1:1), Rf=0,5. MS (ci MH + = 496) , NMR-DMSO-dg og IR-KBr] er i overensstemmelse med strukturen, smeltepunkt = 162 - 16 5°C.

Analyse.

I eksempler 31-36 er beskrevet en alternativ fremgangsmåte

for fremstilling av forbindelsen med formel (7) i figur 1.

[1-metyl-4-etynyl-4-hydroksypiperidinet] anvendt som utgangsmaterialet i eksempel 31 kan fremstilles ifølge fremgangsmåten beskrevet i (N. Barbulescu, C. Bornaz og C. Greff, Rev. Shim.

(Bucharest) 20 (6):373-374 (1969).)

Eksempel 31.

[ 1- metyl- 4- etynyl- 4-( 2- fluorofenylmetoksy( piperidin oksalat]

Ti en omrørt suspensjon av 7,8 g NaH (163,0 mmol), 50% i olje, vasket tre ganger med heksan) i 80 ml tørr DMF ble tilsatt dråpevis en oppløsning av 20 g (144,0 mmol) [1-metyl-4-etynyl-4-hydroksy piperidin i 120 ml DMF], Oppløsningen ble tillatt å kjølne til værelsestemperatur og deretter ble tilsatt dråpevis 20 ml (169,0 mmol) av 2-fluorbenzyl klorid. Blandingen ble omrørt over natt, hellet langsomt på vann, ekstrahert to ganger med eter, vasket med mettet natrium klorid og tørket over kalium karbonat, filtrert og oppløsningsmidlet fordampet, hvorved en fikk [1-metyl-4-etynyl-4-(2-fluorfenyl-metoksy) piperidin oksalat (35,2 g, 104,0 mmol, 72,0 %)].

Analyse.

Eksempel 32.

[ 4-( 1- oxoetyl)- 4-( 2- fluorofenylmetoksy)- 1- metyl- piperidin oksalat]

Til en suspensjon av [1-metyl-4-(2-fluorofenylmetoksy)piperidin] (frigjort fra 30,6 g, 90,7 mmol, av oksalatet, og 165

ml vann ble tilsatt en oppløsning av 22 ml konsentrert svovelsyre i 53 ml vann. Til oppløsningen ble tilsatt 4,0 g (13,4 mmol) kvikksølvsulfat. Blandingen ble oppvarmet til tilbake-løp i 1,5 time under nitrogen og tillatt å kjøle til værelsestemperatur. Blandingen ble hellet i en kold, mettet natrium karbonat oppløsning, ekstrahert to ganger med eter og vasket med mettet natriumklorid oppløsning. Eter oppløsningen ble tørket over vannfritt kaliumkarbonat, filtrert og oppløsnings-midlet ble fordampet for å fremskaffe en olje. Oksalatsaltet ble utfelt og omkrystallisasjon fra metanol/etanol ga 21,1 g [(59,4%) 4-(1-oxoetyl)-4-(2-fluorofenylmetoksy)-1-metyl piperidin oksalat]. Materialet syntes rent med TLC på silica gel i metanol:metylen klorid (9:1) Rf=0,4 og på aluminium oksyd i eter, [R =0,3 IR (Nujol),, NMR-DMSO-dg og MS (ci MH<+>=266)] er i overensstemmelse med strukturen, smeltepunkt = 180-181°C.

Analyse.

Eksempel 33.

[ 4- ( 1- hydroksyetyl)- 4-( 2- fluorofenylmetoksy)- 1- metyl- piperidin oksalat]

Natrium borhydrid (533 g, 1,4 mol) ble oppløst i 4500 ml metanol. Til den resulterende oppløsning ble tilsatt, under om-røring, en oppløsning av [4-(1-oxoetyl)-4-(2-fluorofenylmetoksy )- 1 -metylpiperidin (151 g> 0,6 mol) i 500 ml metanol. Reaksjonen ble tillatt å fortsette ved 0°C i 1,5 timer. Reaksjonsblandingen ble gjort basisk med 3 1 mettet vanndig Na2CO^og forårsaket utfelling. Til blandingen ble tilsatt 2 1 dietyl eter. Den resulterende oppløsning ble opparbeidet med koldt vann og dietyl eter og dietyl eter ekstraktene ble forenet. Oksalatsaltet ble utfelt og .omkrystallisert fra 2-propanol. Etter omkrystallisasjon, filtrering og tørking i vakuum ved 45°C, ble oppnådd 32 g [4-(1-hydroksyetyl)-4-(2-fluorofenylmetoksy)-1-metylpiperidin oksalat]. MS [(ci MH<+>= 268), NMR-DMSO-dg og IR-KBr] var i overensstemmelse med strukturen, smeltepunkt = 104-106°C.

Analyse.

Eksempel 34 [ 1 ' , 2- dimetylspiro[ 2H- 1, 4- benzodioksepin- 3( 5H) 4'- piperidin] oksalat] Den frie base av [4-(1-hydroksyetyl)-4-(2-fluorofenyl-metoksy) -1-metylpiperidin] ble fremstilt fra dens oksalatsalt med mettet natrium bikarbonatoppløsning og ekstrahert i kloroform. Denne ble tørket over vannfritt natrium sulfat til tørrhet, vekt (30, 3 g, 115,0 mmol) og oppløst i 300 ml tørr dimetylformamid. Denne oppløsning ble tilsatt dråpevis og under nitrogen til en omrørt suspensjon av heksan vasket med natrium hydrid (6,5 g 50% mineralolje suspensjon, 136,0 mmol). Blandingen ble oppvarmet til 130°C og omrørt i 0,5 timer. Reaksjonen ble stoppet når omdannelsen var større enn 90% med GLC (3% ASI kolonne, strømningshastighet = 45 ml/min., 200°C), ved tilsetning av is og vann. Produktene ble isolert ved hjelp av eter ekstrak-sjon. Ekstraktene ble tørket over vannfritt kalium karbonat, filtrert og oksalatsaltet utfelt. Omkrystallisasjon ble utført i metanol og ga 11,1 g av [1<1>,2-dimetylspiro[2H-1,4-benzodioksepin-3(5H)4'-piperidin]oksalat]. Materialet syntes ent med tynnsjiktskromatografi på silikagel i kloroformimetanol (1.: 1), R^=0,25 og på aluminium oksyd i kloroform:metanol (95:5), Rr ^=0,90. MS (ci MH<+>= 248), IR-KBr og NMR-DMSO-db, er i overensstemmelse med strukturen, smeltepunkt = 162-165 C.

Analyse.

Eksempel 35.

1'-( Fenoksykarbonyl)- 2- metylspiro[ 2H- 1, 4- benzodioksepin- 3( 5H) 4'- piperidin]

Forbindelsen [1',2-dimetylspiro[2H-1,4-benzodioksepin-3(5H)4'-piperidin] (194,4 g, 787,0 mmol)] ble oppløst under omrøring under en nitrogen atmosfære i 2 1 diklormetan. Vannfritt ^CO^

(131. g) ble tilsatt til den resulterende oppløsning. Fenoksy-karbonyl klorid (147,1 g, 930,0 mmol) ble tilsatt under omrøring. Den resulterende blanding ble tillatt å reagere over natt ved i omgivelsestemperatur. Etterfølgende syre og alkaliske vasking-er, ble blandingen tørket over MgSO^, filtrert og tørket til tørrhet. En 10 g prøve av produktet ble ledet på en kolonne av silikagel (100 g) fyllt med kloroform og tretten 75 ml fraksjoner ble utvunnet. Massespektra viste at forbindelsen var i i fraksjoner 5-11. Disse fraksjoner ble foreent og tørket til tørrhet. Det oljeaktige residium ble krystallisert fra heksan sykloheksan og ga 1,55 g [1<1->fenoksykarbonyl-2-metylspiro[2H-1,4-benzodioksepin-3(5H)4<1->piperidin] som syntes rent med TLC

i kloroform:metanol [(95:5), Rf=0,4. MS (ci MH<+>=354), NMR-CDC13i og IR-CHCl^] er i overensstemmelse med strukturen, smeltepunkt= 85-89°C.

Analyse.

Eksempel 36.

[ 2- metylspiro[ 2H- 1, 4- benzodioksepin- 3( 5H) 4'- piperidin]- oksalat3

1<1->fenoksykarbonyl-2-metylspiro[2H-1,4-benzodioksepin-3-(5H)4' -piperidin] (44,0 g, 130,0 mmol)] ble oppløst i 230 ml metanol, til hvilken det ble tilsatt 128,2 ml av 15% vandig natrium hydroksydoppløsning. Under omrøring under nitrogen ble blandingen oppvarmet til 60°C og holdt ved denne temperatur i 18 t. Blandingen ble kjølt til værelsestemperatur og ekstrahert med kloroform. Kloroform ekstraktene ble forenet og tørket over vannfritt kalium karbonat, filtrert og tørket til tørrhet. Residiet ble oppløst i etanol:eter (1:1) og oksalatsaltet ble utfelt (11,9 g, 0,037 mol, 28,31%). En 5 g prøve ble omkrystallisert fra etanol og ga 2,5 g materiale som syntes rent med tynnsjiktskromatografi på silikagel i kloroform:metanol (1:1), [R^=0,1 og etanol:ammoniumhydroksyd (7:3), Rf=0,85. MS (ci MH =234), IR-KBr og NMR-DMSO-d,. ] var alle i overensstemmelse med strukturen, smeltepunkt = 216-218 oC.

Analyse.

Eksempel 37

[ 1 - acetyl- 4- etynyl- 4-( 2, 5- difluorofenylmetoksy) piperidin]

En oppløsning av 7,04 g av kalium t-butoksyd (62,9 mmol) i 20 ml tørr DMF ble tilsatt dråpevis til en kjølt oppløsning av 10 g av [1-acetyl-4-etynyl-4-hydroksypiperidin (59,9 mmol)] i 75 ml av tørr DMF, ved en slik hastighet at temperaturen ble opprettholdt ved 10°C. Blandingen ble tillatt å oppnå likevekt ved 10°C i 15 minutter etter hvilken tid den ble kjølt til -20°C. Til denne oppløsning ble tilsatt 9,73 g av [2,5-difluorobenzyl-klorid (59,9 mmol)] ved en slik hastighet at temperaturen ble opprettholdt ved ca. -20°C. Etter at tilsetningen var utført ble reaksjonsblandingen varmet til 0°C og tillatt å reagere i 1 time. Reaksjonen syntes å være fullstendig med GLC og ble stoppet med is og vann. Produktene ble ekstrahert i eter og tørket over K^CO^. Etter filtrering ble oppløsningsmidlet fjernet under vakuum. Det krystallinske produkt ble omkrystallisert fra cykloheksan og tørket, utbyttet 10,5 g av [1-acetyl-4-etynyl-4-(2,5-difluorofenylmetoksy)piperidin (35,8 mmol, 59,

83 %)]. Dette materialet forekom rent med GLC -(99% på OV 225, temperaturprogram: 200°C (2 min.) hastighet = 25°C/min., 250°C (15 min.) strømningshastighet = 30 ml/min. t = 4,00 min.) og med TLC på silikagel i heksan:etylacetat (1:1), Rf=0,2. MS

(ci MH<+>=294), NMR-CDCl-j og IR=CHC13]er i overensstemmelse med strukturen, smeltepunkt = 90-93°C.

Analyse.

Eksempel 38.

[ 4-( 1- oxoetyl)- 4-( 2, 5- difluorofenylmetoksy) piperidin- hydro-hydroklorid]

Forbindelsen [1-acetyl-4-etynyl-4-(2,5-difluorofenyl-metoksy) piperidin (5 g, 17,06 mmol)] ble suspendert i 50 ml 15% svovelsyre. Blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp under nitrogen i 1 time, etter hvilken tid fullstendig oppløsning skjedde. Kvikksølvsulfat (0,25 g, nettopp åpnet) ble tilsatt til den kjølte oppløsning. Blandingen ble oppvarmet ved 6 5°C over natt. Reaksjonen var funnet å være 98% fullstendig med GLC. Blandingen ble gjort basisk med mettet vandig natrium karbonat oppløsning og ekstrahert med kloroform. De organiske ekstrakter ble forenet, tørket over I^CO^og filtrert gjennom celit. Filtratet ble redusert i volum under vakuum og residiet opp-løst i eter. Hydrogen kloridsaltet ble utfelt og omkrystallisert fra etyl acetat/etanol, utbyttet, ved to feidinger, 3,2g av [4-(1-oxoetyl)-4-(2,5-difluorofenylmetoksy)piperidin hydroklorid (10,48 mmol, 61,4%)], som forekom rent med GLC[(OV 225, temperaturprogram 200°C (2 min.) hastighet = 25°C/min., 250°C (15 min.), strømningshastighet = 30 ml/min., t = 1,59) og med TLC på silikagel i 2-propanol: ammonium hydroksyd (8:2), R^= 0,8. MS (ci MH=270), NMR-DMSO-dfa, og IR-KBr] var i overensstem-meise med strukturen, meltepunkt= 19 7-201 C.

Analyse.

Eksempel 39.

[ 4- ( 1 - hydroksyetyl) - 4- ( 2 , 5- dif- luorof enylmetoksy) piperidin]

Forbindelsen [4-(1-oxoetyl)-4-(2,5-difluorofenylmetoksy)piperidin hydroklorid (5 g, 16,4 mmol)] ble oppløst i 50 ml vann. pH-verdien ble innstilt til 8,5 ved anvendelse av 50% natrium-hydroksydoppløsning. Natrium borhydrid (0,2 g, 4,5 mmol) ble tilsatt til oppløsningen og blandingen ble tillatt å reagere i5time. Reaksjonen var funnet å være fullstendig med GLC. Reaksjonsblandingen ble mettet med kalium karbonat og ekstrahert med eter. Eterekstraktene ble forenet, tørket og filtrert. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum og ga 4 g av fast hvitt materiale. Dette faste materiale ble krystallisert fra cykloheksan og ga 3,5 g [4-(1-hydroksyetyl)-4-(2,5-difluorofenylmetoksy)piperidin (12,9 mmol, 78,7 %)] som syntes ren med GLC [(OV 225, temperaturprogram: 200°C (2 min.) hastighet = 25°C/min., 250°C (15 min.) strømningshastighet = 30 ml/min. tR=2,31) og med TLC på silikagel i 2-propanol:ammonium hydrok syd (8:2) Rf=0,5. MS (ci MH + = 272), NMR-CDC13og IR-CHCl3]var i overensstemmelse med strukturen, smeltepunkt = 94-96 C.

Analyse.

Eksempel 40.

[ 7- fluoro- 2- metylspiro[ 2H- 1, 4- benzodioksepin- 3( 5H) 4'- piperidin ] hydroklorid]

Forbindelsen [4-(1-hydroksyetyl)-4-(2,5-difluorofenyl-metoksy) piperidin (84,4 g, 0,311 mol)] ble oppløst 510 ml tørr THF og omrørt med 36,6 g kalium tert.-butoksyd (0,326 mol). Blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp under nitrogen i 8 timer etter hvilken tid ble tilsatt et 10% overskudd av kalium tert.-butoksyd. Blandingen ble oppvarmet 6 timer etter hvilken tid reaksjonen ble funnet å være fullstendig med GLC. Blandingen ble kjølt og stoppet med mettet vandig natrium karbonat. Produktet ble ekstrahert i eter og tørket over kalium karbonat.

De tørkede eterekstraktene ble filtrert og hydrogen kloridsaltet ble utfelt. I faststoffet ble filtrert, tørket (83,0 g, 0,289 mol, 92,83%) og omkrystallisert fra etyl acetat/etanol.

De resulterende krystaller ble filtrert og vakuumtørket ved 60°C og ga 62,6 g av [7-fluoro-2-metylspiro[2H-1,4-benzodioksepin-3(5H)4'-piperidin]hydroklorid (0,218 mol 70,01 %)]. Dette materialet forekommer rent med GLC (OV 225, strømningshastig-het = 30 ml/min., temperaturprogram: 200°C (2 min.), hastighet = 25°C (15 min.), t =1,82) og TLC på silikagel i 2-propa-noi:ammonium hydroksyd R (8:2), Rf=0,5. MS (ci MH +=251), NMR-DM SO-db,, og IR-KBr] var i overensstemmelse med strukturen, smeltepunkt = 273-277 C (spaltn.).

Analyse.

Eksempel 41.

[ 1 ' - ( 4 , 4- difenylbutyl)- 7- fluoro- 2- metylspiro[ 2H- 1, 4- benzodioksepin- 3( 5H) 4'- piperidin] hydroklorid3

Forbindelsen [7-fluor-2.metylspiro[2H-1,4-benzo-dioksepin-3(5H) 4'-piperidin]hydroklorid (5g, 17,39 mmol)] ble oppløst i 100 ml DMF og omrørt over natt med 5 g malt, vannfritt kaliumkarbonat, 15 mg kalium jodid og 4,7 g [4,4-difenylbutylklorid (19,13 mmol)] ved 65°C under nitrogen. Reaksjonen, som ble funnet å være fullstendig med TLC, ble kjølt, stoppet med et like stort volum vann og ekstrahert med eter. Eterekstraktene ble forenet og bakvasket med mettet natriumklorid. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vauum. Det oljeaktige residium ble ledet på en 100 g aluminium oksyd kolonne fyllt med eter. Fraksjoner på 50 ml ble oppsamlet og det ønskede materialet ble funnet i fraksjon nr. 2-3. Disse fraksjoner ble forenet og oppløsnings-midlet ble fjernet under vakuum. Den gjenværende olje ble oppløst i vannfritt eter og hydrogen kloridsaltet ble utfelt. Omkrystallisasjon fra toluen/etylacetat/etanol ga 3,0 g [(6,05 mmol, 34,79%) 1'-(4,4-difenylbutyl)-7-fluoro-2-metylspiro[2H-1,4-benzodioksepin-3(5H)4'-piperidin]hydroklorid], som syntes rent med TLC på silikagel i diklormetan/metanol (9:1), R^=0,6

og i diklormetan/2-propanol (1:1), Rf=0,5. MS (ci MH+=4 60), NMR-DMSO-dg og IR-KBr] var i overensstemmelse med strukturen, smeltepunkt= 215-218°C.

Analyse.

Eksempel 4 2.

[ 1'-[ 4, 4- bis( 4- fluorofenyl) butyl]- 7- fluoro- 2- metyl- spiro[ 2H-1, 4- benzodioksepin- 3( 5H) 4'- piperidin] hydroklorid]

Forbindelsen [7-fluoro-2-metylspiro[2H-1,4-benzo-dioksepin-3(5H)4'-piperidin]hydroklorid (5,0 g, 17,39 mmol)] ble oppløst i 100 ml DMF og omrørt over natt med 5 g malt, vannfritt kaliumkarbonat, 15 mg kalium jodid og 5, 36 g av [4,4-bis(4-fluoro-fenyl)butylklorid] ved 65°C under nitrogen. Reaksjonen som ble

■funnet å være fullstendig med TLC, ble kjølt, stoppet med et like stort volum vann og ekstrahert emd eter. Eterekstraktene ble forenet og bakvasket med mettet saltoppløsning. Oppløs-ningsmidlet ble fjernet under vakuum. Det oljeaktige residium ble ledet på 100 g aluminiumoksyd kolonne fyllt med eter. Fraksjoner på 15 ml ble oppsamlet og det ønskede produkt ble funnet i fraksjon nr. 2-4. Disse fraksjoner ble forenet og oppløs-ningsmidlet ble fjernet under vakuum. Den gjenværende olje ble oppløst i vannfri eter og hydrogenkloridsaltet ble utfelt. Om-krystallisas jon fra toluen/etyl acetat/etanol ga 3,9 g[(7,34 mol, 42,21%) 1'[4,4-bis(4-fluorofenyl)butyl]-7-fluoro-2-metylspiro[2H-1,4-benzodioksepin-3(5H)4'-piperidin]hydroklorid,] som syntes rent med TLC på silikagel i diklormetan-.metanol (9:1), Rf = 0,6 og i diklormetan:2-propanol (1:1), Rf=0,5. MS (ci MH<+>=496), NMR-DMSO-db, og IR-KBr] er i overensstemmelse med strukturen, smeltepunkt = 162-165 C.

Analyse.

Eksempel 43.

1'-[ 2-[ bis( 4- fluorofenyl) metoksy] etyl]- 7- fluoro- 2- metylspiro [ 2H- 1, 4- benzodioksepin- 3( 5H) 4'- piperidin] hydroklorid

Forbindelsen [7-fluoro-2-metylspiro[2H-1,4-benzodioksepin-3 (5H)4<1->piperidin]hydroklorid (5 g, 17,4 mmol)] ble suspendert i 100 ml n-butylacetat sammen med 5 g kalium karbonat (malt, vannfri) , 5,4 g [2-[bis (4-fluorofenyl)metoksy]etyl klorid (19,

1 mmol)] og 15 mg kalium jodid. Blandingen ble omrørt over natt under nitrogen ved tilbakeløp. Reaksjonen ble funnet å være fullstendig med TLC. Blandingen ble filtrert og oppløs-ningsmidlet ble fjernet under vakuum. Residiet ble ledet på

en 100 g aluminiumoksydkolonne fyllt med eter. Fraksjoner på

50 ml eter ble oppsamlet og det ønskede materiale ble funnet i fraksjon nr. 3-6. Disse fraksjoner ble forenet. Hydrogenkloridsaltet ble utfelt og tørket og ga 5,8 g[1'-[2-[bis(4-fluoro-fenyl)metoksy]etyl]-7-fluoro-2-metylspiro[2H-1,4-benzodioksepin-3(5H)4'-piperidin]hydroklorid (10,9 mmol, 62,64%)]. Materialet syntes rent med TLC på silikagel i diklormetan:metanol (9:1), Rf = 0,6 og i heksan.-dietylamin (40:3), Rf = 0,3, MS (ci MH + = 498), NMR-DMSO-d^og IR-CHC1o- var i overensstemmelse med strukturen, smeltepunkt = 165-168 C.

Analyse.

Eksempel 4 4.

[ 1'-[ 2-[ bis-( 4- fluorofenyl) metoksy] etyl]- 2- metyl- spiro[ 2H-1, 4- benzodioksepin- 3( 5H) 4'- piperidin] hydroklorid]

Forbindelsen [2-metylspiro[2H-1,4-benzodioksepin-3(5H)4'-piper idin] hydroklorid.. (3,3 g, 1 2 , 2 mmol)] ble suspendert i 100 ml n-butylacetat sammen med 3 g kaliumkarbonat (malt, vannfri)

3,8 g[2-[bis-(4-fluorofenyl)metoksy]etyl klorid (13,5 mmol)]

og 15. mg kalium jodid. Blandingen ble omrørt over natt under nitrogen og oppvarmet til tilbakeløp. Reaksjonen ble funnet å være fullstendig med TLC. Blandingen ble filtrert og opp-løsningsmidlet ble fjernet under vakuum. Residiet ble ledet på en 100 g aluminium oksyd kolonne fyllt med eter. Fraksjonen på 50 ml eter ble oppsamlet og det ønskede materialet ble funnet i fraksjon nr. 3-5. Disse fraksjoner ble forenet. Hydrogen kloridsaltet ble utfelt og ble omkrystallisert fra etyl acetat:2-propanol, utbytte 3,3 g [1<1->[2-[bis-(4-fluoro-fenyl)metoksy]etyl]-2-metylspiro[2H-1,4-benzodioksepin-3(5H)4' -piperidin]hydroklorid (6,4 mmol, 52,5 %) ] ved to feidinger. Dette materialet syntes rent med TLC på silikagel i diklormetan: metanol (9:1), Rf=0,6 og i heksan:dietylamin (40:3) R =0,3.

MS (ci MH +=48 0) , NMR-DMSO-dg og IR-KBr var i overensstemmelse med strukturen, smeltepunkt = 179-181 C.

Eksempel 45.

[ 1'-( cyanometyl)- 2- metylspiro[ 2H- 1, 4- benzodioksepin- 3( 5H)- 4'-piperidin]

Forbindelsen[2-metylspire[2H-1,4-benzodioksepin-3(5H)-4<1->piperidin]oksalat (6 g; 18,5 mmol)] ble omdannet til dens frie base og tørket over vannfritt kalium karbonat. Etter filtrering og fjernelse av oppløsningsmidlet ble residiet opp-løst i 5 ml kloroform. Aminoppløsningen ble omrørt med 0,99 g vannfritt natrium karbonat og 1,4 kloracetonitril (1,2 ml;

18,5 mmol) oppløst i 25 ml toluen. Ved omrøring under nitrogen ble blandingen oppvarmet ved 8 5°C over natt. TLC av en aliquot del av reaksjonsblandingen anga en ufullstendig omdannelse. Et 10% overskudd av klor acetonitril ble innført sammen med 20 ml dimetylformamid. Blandingen ble tillatt å reagere

ved 35°C i 30 minutter. Reaksjonen ble stoppet med mettet vandig natriumkarbonat oppløsning og basen ble ekstrahert med eter. Produktet ble kromotografert på en 500 g aluminiumoksyd kolonne fyllt med eter. Fraksjoner på 75 ml ble oppsamlet og de som inneholdt produktet (11-16) ble forenet og tørket til tørrhet. Det faste residium (3g, 11 mmol, 59,62%) ble krystallisert fra cykloheksan. Utbytte: 2 g (74 mmol, 40,00 %). Tynnsjiktskromatografi på silikagel i kloroform:metanol (9:1) Rf= 0,9 og i heksan:eter:metanol (70:30:1) Rf=0,09 anga at denne forbindelse var ren. Masse spektr. (ci MH<+>=273), IR-CHCl^og NMR-CDCl^er i overensstemmelse med strukturen, smeltepunkt 118-119°C.

Analyse.

Eksempel 46.

[ 2- metyl- 1'-( 2- fenyletyl)- spiro[ 2H- 1, 4- benzo- dioksepin- 3( 5H) 4'- piperidin] hydroklorid]

Den frie base av [2-metylspiro[2H-1,4-benzodioksepin-3(5H)41 - piperidin]] ble frigjort fra 7,00 g (21,67 mmol) av dets oksalatsalt, ekstrahert i kloroform, tørket over vannfritt kalium karbonat, filtrert og tørket til tørrhet. Residiet ble oppløst i 50 ml tørr dimetylformamid og forenet, under nitrogen, med 6,02 g 2-fenyletyl bromid (32,51 mmol, 4,44 ml) og 5,00 g natrium bikarbonat (6,00 mmol). Blandingen ble omrørt over natt ved omgivelsestemperatur og ble stoppet med vann og mettet natriumkarbonat oppløsning. Denne blanding ble ekstrahert med eter og de forenede organiske ekstrakter ble tørket. Dette residium ble ledet på en 500 g aluminium oksyd kolonne fyllt med eter. Under eluering med eter ble oppsamlet 75 ml frak sjoner og de som inneholdte det rensede materiale (7-11) ble forenet. Hydrogen klorid saltet ble utfelt, filtrert og omkrystallisert fra 2-propanol/metanol. 1. Utfelling ga 2,1 g (5,62 mmol) materiale som syntes rent i de følgende tynnsjikts kromatografi systemer: klorof orm-.metanol (9:1) på silikagel, = 0,65 og eter på aluminiumoksyd R^=0,56. Massespektr.

(ci MH<+>= 338), IR-KBr og NMR-DMSO-dg er i overensstemmelse med strukturen. Smeltepunkt = 264 - 270°C.

Analyse.

Eksempel 47.

[ 2- metylspiro[ 2H- 1, 4- benzodioksepin- 3( 5H) 4'- piperidin]- 1'-acetic acyd ester]

Forbindelsen [2-metylspiro[1H-1,4-benzodioksepin-3(5H)4<1->piperidin ] oksalat (8,8 g, 30,0 mmol)] ble omdannet til dens frie base med natrium karbonat og ekstrahert i kloroform. Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt kalium karbonat, filtrert og tørket. Residiet ble oppløst 55 ml vannfri dimetylformamid. Etyl bromoacetat (5,00 g, 3,1 ml) og kalium karbonat (8,3 g) ble tilsatt til den resulterende oppløsning og tillatt å reagere ved værelsestemperatur over natt med omrøring under nitrogne. Reaksjonsblandingen ble stoppet med vann. Produktet ble ekstrahert med eter og tørket over vannfritt kalium karbonat. Hydrogen kloridet ble utfelt og omkrystallisert fra 2-propanol, utbyttet 2,2 g (6 mmol, 20%) av[2-metylspiro-[2H-1,4-benzodioksepin-3(5H)4'-piperidin]-1'-eddiksyre etyl ester hydrogenklorid] som syntes ren med TLC på silikagel i kloroform:metanol (95:5) R^=0,5 og i diklorometan:metanol (1:1) R^

= 0,9. MS (MH<+>= 320), NMR (DMSO-drD)og IR (KBr) er i overens-

stemmelse med strukturen, smeltepunkt = 200-203°C.

Analyse.

Eksempel 48.

[ 1'-( 2- hydroksyetyl)- 2- metylspiro[ 2H- 1, 4- benzodioksepin- 3( 5H) 4' piperidin]]

Forbindelsen[2-metylspiro[2H-1,4-benzodioksepin-3(5H)4<1->piperidin ]- 1 ' -eddiksyreetyl estermaleat (7,16 g, 16,44 mmol)] ble. omdannet til dens frie base med natrium karbonat og ekstrahert i kloroform. Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt kalium karbonat, filtrert og tørket. Residiet ble oppløst i 160 ml vannfri eter. Litium aluminium hydrid (0,39 g av en 50%-ig mineralolje dispersjon, 10,27 mmol) ble suspendert i 160 ml vannfri eter og temperaturen ble hevet til tilbakeløp. Ester oppløsningen ble tilsatt ved en dråpevis hastighet til

den under tilbakeløp stående LAH og etter 15 min., ved til-bakeløp, ble reaksjonen funnet å være fullstendig med TLC. Blandingen ble kjølt i omgivelsestemperatur og stoppet med etyl acetat. 20 ml 10% HCL ble tilsatt og blandingen ble omrørt i 10 minutter. Det vandige sjikt ble bragt til pH 8 med 15% natrium hydroksyd oppløsning. Den vandige fase ble ekstrahert med kloroform. Alle organiske sjikt ble forenet og tørket over vannfritt magnesium sulfat. Denne ble filtrert og oppløsnings-midlet ble fjernet under vakuum resulterende i et oljeaktig residium. Oljen ble ledet på 130 g aluminium oksyd kolonne fyllt med eter. Eluering med eter i 20 ml fraksjoner resulterte i en ren forbindelse (fraksjoner 7-15). Oppløsningsmidlet ble fjernet azeotropisk med cykloheksan. Ved krystallisasjon av produktet fåes 1,7 g (16,13 mmol, 37,29%) 1'-(2-hydroksyetyl)- -2-metylspiro[2H-1,4-benzodioksepin-3(5H)4'-piperidin]]. Produktet syntes rent med TLC på silikagel. i kloroformimetanol (1:) = 0,4 og i heksan:THF (1:1), Rf = 0,2, Massespektr.

(ci MH = 278), IR-CHC13og NMR-CDC13er i overensstemmelse med strukturen, smeltepunkt = 98 - 101°C.

Analyse.

Eksempel 49.

[ 1'-( 2- aminoetyl)- 2- metylspiro[ 2H- 1, 4- benzodioksepin- 3( 5H)- 4'-piperidin dioksalat]

Forbindelsen [1'-cyanometyl-2-metylspiro[2H-1,4-benzodioksepin -3(5H)4'-piperidin] (7,00 g, 25,74 mmol)] oppløst i 100 ml THF ble tilsatt dråpevis, under nitrogen, til en omrørt oppløsning av boran i THF (65 ml, 65 mmol) ved 0°C. Etter fullstendig tilsetning ble blandingen tillatt å oppvarmes til omgivelsestemperatur og å reagere over natt. Blandingen ble stoppet med 33 ml 3N HCl og oppvarmet ved tilbakeløp i 1 time. Etter kjøl-ing til omgivelsestemperatur ble denne oppløsning bragt til tørrhet i vakuum. Residiet ble suspendert i 1% HCl og ekstrahert med eter. Det vandige sjikt ble gjort basisk (pH 9) med 15% NaOH og ble ekstrahert med kloroform. Etter tørking over vannfritt kalium karbonat og filtrering ble dioksalatsaltet utfelt. Dette materialet ble omkrystallisert fra kokende metanol/vann. 1. Utfelling ga 6,7 g (14,69 mmol, 57,07% utbytte) materiale. Materialet syntes rent med TLC på silikagel i kloroform: metanol (1:1)R^= 0,1 og i 2-propanol:ammonium hydroksyd (7:3) Rf = 0,8, Massespekt. (Cl MH<+>= 277),<13>C-NMR-DMSO-dg, NMR-DMSO.db,, og IR-KBr er i overensstemmelse med strukturen, smeltepunkt = 195-197 C.

Analyse.

Eksempel 50.

[ 2-( 2- metylspiro[ 1H- 1, 4- benzodioksepin- 3( 5H) 4'- piperidin]

- 1'- yl) etyl]- guanidin hemisulfat hemihydrat

Forbindelsen [1<1->(2-aminoetyl)-2-metylspiro[2H-1,4-benzodioksepin-3(5H)4'-piperidin]dioksalat (0,5 g, 1,1 mmol)] ble omdannet til dens frie base, ekstrahert i kloroform og oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum. Residiet ble oppløst i 1,1 ml etanol og fortynnet med 4,4 ml vann. S-metyl-pseudotiourea (0,153 g, 0, 55 mmol) ble tilsatt og blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp under N2over natt. Reaksjonsblandingen ble kjølt i værelsestemperatur og fortynnet med 5 ml etanol og 5 ml eter og av-kjølt. De resulterende krystaller ble filtrert og vakuumtørket ved 50°C og ga 266,3 mg produkt (0,71 mmol, 64,55 %). Materialet syntes rent med TLC på aluminium oksyd i 2-propanol:ammonium hydroksyd (7:3), R^=0,7 og i etanol:ammonium hydroksyd (29:1), Rf = 0,15. Massespektr. (ci MH<+>= 319), NMR (DMSO-dg) og IR (KBr) er i overensstemmelse med strukturen, smeltepunkt = 218 - 220°C.

Analyse.

Eksempel 51.

1'- cyklopropylmetyl- 2- metylspiro 2H- 1, 4- benzodioksepin- 3( 5H) 4' piperidin oksalat.

Forbindelsen [2-metylspiro[2H-1,4-benzodioksepin-e(5H)4<1->piperidin]oksalat (4,0 g, 17,2 mmol)] ble omdannet til dens frie base, ekstrahert i kloroform og tørket over vannfritt kaliumkarbonat. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum og det oljeaktige residium ble oppløst i 35 ml DMF. Til denne blanding ble tilsatt 4,4 g natriumbikarbonat, 4,4 g kalium jodid og 1,9 g a-kloro-metylcyklopropan (20,6 mmol, 1,9 ml). Reak-sjonsdeltagerne ble omrørt under nitrogen ved 45°C over natt. Reaksjonen ble funnet å være fullstendig med TLC. Blandingen ble stoppet med et like stort volum vann og ekstrahert med eter. Eterekstraktene ble forenet og oppløsningsmidlet fjernet i vakuum. Det oljeaktige residium ble ledet på en 200 g alu-oksydkolonne fylt med eter. Fraksjoner på 50 ml hver ble oppsamlet ogeluert med eter. Fraksjonene (5-7) som inneholdte den ønskede forbindelse, ble forenet og oksalatsaltet ble utfelt. Produktet ble vakuumtørket ved 4 0°C over natt og ga 1,6 g fast stoffer (4,2 mmol, 25,7 % utbytte) som syntes rent med TLC. Kromatografi ble utført på silikagel i kloroform:metanol (9:1), Rf = 0,4 og i heksan:eter:metanol (70:30:1), Rf = 0,1. Massespektr. (ci MH<+>= 288), NMR-DMSO-db_ og IR-KBr er i overensstemmelse med strukturen, smeltepunkt = 161-164 C.

Analyse.

Eksempel 52.

[ 1'-[ 3-( 6- fluoro- 1, 2- benzisoksasol- 3- yl) propyl]- 2- metylspiro[ 2H- 1, 4- benzodioksepin- 3( 5H) 4'- piperidin]- maleat.]

Forbindel sen [ 2-metyl spiro [ 2H-1 , 4-benzodioksepin-3- (5H) 4 ' -piper- ;.. idin]oksalat (3,9 g, 12,2 mmol)] ble omdannet til dens frie base, tørket og oppløst i 25 ml DMF. Vannfritt kalium karbonat (2,5 g malt) ble tilsatt til blandingen sammen med kalium jodid

(15 mg) og 2,6 g (12,2 mmol) 3-(3-kloropropyl)-6-fluoro-1,2-benzisoksazol. Blandingen ble oppvarmet i 2 timer ved 70°C under nitrogen under omrøring. TLC anga at reaksjonen var fullstendig. Blandingen ble kjølt under værelsestemperatur, fortynnet med et like stort volum vann og ekstrahert med eter. Eterekstraktene ble forenet og volumet ble redusert i vakuum. Residiet ble ledet på en aluminium oksyd kolonne (200 g) fyllt med eter og eluert med eter i 20 ml fraksjoner. Det ønskede materialet var i fraksjoner 6-14, som ble forenet. Maleatet ble utfelt og tørket, utbyttet 2,5 g (4,6 mmol, 37,7%)faststoff. Dette materialet syntes rent med TLC på silikagel i kloroform: metanol (9:1), Rf = 0,45 og i eter:etanol (2:1), Rf = 0,30, smeltepunkt 170 - 174°C. MS (ci MH<+>= 411), NMR-DMSO-dD, og IR-KBr er i overensstemmelse med strukturen.

Analyse.

Eksempel 53.

[ 2- metyl- 1'-[ 3-( 2- metylindol- 3- yl) propyl] spiro-[ 2H- 1, 4-benzodioksepin- 3( 5H) 4'- piperidin] fumarat]

Forbindelsen [2-metylspiro[2H-1,4-benzodioksepin-3(5H)4'-pip-eridinjoksalat](3,9 g, 12,2 mmol)] ble omdannet til dens frie base og ble ekstrahert i kloroform. De forenede ekstrakter ble tørket over magnesium sulfat og ble filtrert. Filtratet ble redusert i volum i vakuum. Residiet ble oppløst i 25 ml DMF og ble omrørt med 4,3 g 3-(2-metylindol-3-yl)propyl bensene-sulfonat (13,4 mmol). Til den resulterende blanding ble tilsatt 2,5 g malt, vannfritt kaliumkarbonat. Blandingen ble tillatt å reagere over natt ved omgivelsestemperatur under nitrogen. Reaksjonen ble funnet å være fullstendig med TLC og stoppet med 150 ml vann. Blandingen ble ekstrahert med eter. Eter.

ekstraktene ble forenet og vasket med mettet saltoppløsning.

Det etriske sjikt ble redusert i volum i vakuum og ble ledet

på en 150 g aluminium oksyd kolonne fylt med eter. Fraksjon-

er på 50 ml ble eluert og det ønskede produkt var i fraksjon nr. 3-6. Disse fraksjoner ble forenet og fumaratsaltet ble utfelt for å fremskaffe [2-metyl-1'-[3-(2-metylindol-3-yl) propyl]spiro[2H-1,4-benzodioksepin-3(5H)4<1->piperidin]fumarat (2g, 3,84 mmol, 31,49% utbytte)]. Materialet syntes rent med TLC på silikagel i kloroformrmetanol (9:1) Rf = 0,3 og i diklormetan :2-propanol (9:1) Rf = 0,1. MS (ci MH<+>= 405) NMR-CDC13og IR-CHCl^er i overensstemmelse med strukturen. Smeltepunkt = 110-120°c;

Analyse.

Eksempel 54.

[ 2- metyl- 1'- pentylspiro[ 2H- 1, 4- benzodioksepin- 3( 5H) 4'-piperidin] oksalat]

Forbindelsen[2-metylspiro[2H-1,4-benzodioksepin-3-(5H)4'-piperidin] oksalat (4,0 g, 12,4 mmol)] ble omdannet til dens frie base og ble tørket. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum og residiet ble oppløst i DMF. Pentylbromid (2,1 g, 13,6 mmol) 2,5 g K2C03(malt, vannfritt) og 16 mg Kl ble tilsatt til DMF oppløsningen. Denne blanding ble omrørt over natt under nitrogen ved omgivelsestemperatur. Blandingen ble stoppet med vann og ble ekstrahert med eter. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum. Residiet ble ledet på en 100 g aluminium oksyd kolonne fylt med eter. Forbindelsen ble eluert med eter i 50 ml fraksjoner. Det ønskede produkt ble funnet i fraksjoner 3-6. Oksalatsaltet ble utfelt fra de forenede fraksjoner. Det faste stoff ble filtrert og vakuum tørket. Produktet (3,2 g, 8,14 mmol, 65,65%) syntes rent på silikagel i kloroform (9:1) Rf = 0,35 og i diklormetan:2-propanol (1:1) Rf = 0,31. MS (ci MH<+>

= 304), NMR-DMSO-dg og IR(KBr) er i overensstemmelse med strukturen, smeltepunkt = 167-170°C.

Analyse.

Eksempel 55.

2- metyl- 1'-( 3- aminopropyl) spiro[ 2H- 1, 4- benzo- dioksepin- 2( 5H) 4'- piperidin] dioksalat.

Forbindelsen[1'-(2-cyanoetyl)-2-metylspiro[2H-1, 4-benzodioksepin-3(5H)4'-piperidin]hydroklorid (4g 2,4 mmol) ble omdannet til dens frie base og tørket. " Etter fjernelse av oppløsnings-midlet i vakuum ble residiet oppløst i 80 ml av en blanding av 50% THF i eter. Denne ble tilsatt dråpevis til 3,76 g litium aluminium hydrid i 40 ml eter under tilbakeløp. Blandingen ble opprettholdt ved tilbakeløp over natt. Reaksjonsblandingen ble kjølt og stoppet med 25 ml til acetat. Deretter ble det resulterende kompleks spaltet ved behandling ved 25 ml 10% HCl. Ikke-basiske biprodukter ble ekstrahert i eter. Det vandige sjikt ble gjort basiskt med mettet natriumbikarbonat oppløsning. Produktene ble ekstrahert i kloroform og ble tør-ket over kalium karbonat. Kloroformen ble fjernet i vakuum og produktene ble oppløst i eter. Dioksalatsaltet ble utfelt og ble omkrystallisert fra 2-propanol/metanol. Krystallisa-sjonen ga 2 g[2-metyl-1'-(3-aminopropyl)spiro[2H-1,4-benzodioksepin-3(5H)4'-piperidin]dioksalat (4,25 mmol; 24.27 %] som syntes rent med TLC på silikagel i kloroform:metanol !(1:1)

Rf = 0,1 og etanol:ammonium hydroksyd (7:3) Rf = 0,63. MS (MH + = 383), NMR-DMSO-dD, og IR-KBr er i overensstemmelse med strukturen. Smeltepunkt = 180 - 183 C.

Analyse.

Eksempel 56.

[ 1'-[ 2-( 4- nitrofenyl) etyl] 2- metylspiro[ 2H- 1, 4- benzodioksepin-3( 5H) 4' piperidinjoksalat]

Forbindelsen 2-metylspiro[2H-1,4-benzodioksepin-3(5H)4'-piperidin]oksalat (10 g, 30,96 mmol) ble omdannet til dens frie base og ble tørket. Residiet ble oppløst i 100 ml DMF og ble omrørt med 8g 4-nitrofenyletyl bromid (34,80 mmol), 10 g K2C03(vannfritt, malt) og 20 mg Kl. Blandingen ble tillatt å reagere over natt ved omgivelsestemperatur under en nitrogenatmosfære. Kontroll med TLC viste at reaksjonen ikke var fullstendig. Blandingen ble stoppet med vann og produktene ble ekstrahert i eter. Eterekstraktene ble forenet og vasket med mettet saltoppløsning. Eteren ble fjernet i vakuum og det faste residium ble ledet på en aluminium oksyd kolonne (200 g) fyllt med eter. Fraksjonen med 100 ml ble oppsamlet og det ønskede materiale var i fraksjoner 3-10. Disse oppløsninger ble forenet og oksalatsaltet utfelt. Det faste stoff ble omkrystallisert fra etanol-metanol og ga 8,9 g [1 1 - [ 2-(4-nitrofenyl)etyl]2-metylspiro[2H-1,4-benzodioksepin-3(5H)4'-piperidin]oksalat (18,84 mmol, 60,85%)]. Dette materialet syntes rent med TLC på silikagel i kloroform:metanol (9:1), R^= 0,6 og i diklorometan:2-propanol (1:1) Rf = 0,7. MS (ci MH = 383), NMR-DMSO-d^ b og IR-KBr er i overensstemmelse med strukturen, smeltepunkt = 165-171 C (spaltn).

Analyse.

Eksempel 57.

[ 1'-[ 2-( 4- aminofenyl) etyl]- 2- metylspiro[ 2H- 1, 4- benzodioksepin- 3( 5H) 4'- piperidin[ maleat hydrat]

Forbindelsen [1 ' - [ 2- (4-nitrof enyl) etyl ]-2-metyl-spiro [ 2H-1 , 4-benzodioksepin-3(5H)4<1->piperidin]oksalat (6,7 g, 14,2 mmol)] ble omdannet til dens frie base og tørket. Residiet ble opp-løst i 60 ml etanol og ble blandet med 15 ml vann, 0,4 ml konsentrert HCl og 8,8 g elektrolytisk redusert jernpulver. Reaksjonstemperaturen ble hevet til kokepunkt og ble opprettholdt der over natt. Reaksjonen ble funnet å være fullstendig med TLC. Blandingen ble filtrert gjennom celit og filtratet ble redusert i volum i vakuum. Residiet ble suspendert i mettet vandig natrium bikarbonat oppløsning og ble ekstrahert med diklorometan. De organiske ekstrakter ble forenet og redusert i volum i vakuum. Residiet ble ledet gjennom en aluminium oksyd kolonne (120 g) fyllt med eter. Fraksjoner på 50 ml ble oppsamlet. Fraksjonene (2-8) som inneholdt det ønskede produkt ble forenet og maleat saltet ble utfelt. Bunnfellingen ble omkrystallisert fra etanol og ga et rent produkt (2,8 g, 5,75 mmol, 40,49%). Renheten ble bestemt med TLC på silikagel i kloroform:metanol (9:1), Rf = 0,2 og i diklorometan: 2-propanol (1:1) Rf = 0,2, smeltepunkt = 120-128°C (spaltn.) MS (ci MH<+>= 353), NMR-DMSO-dD,, IR-KBr er i overensstemmelse med strukturen.

Analyse.

Eksempel 58.

[ 1'-[ 2- N, N- dimetylamino) etyl] 2- metylspiro[ 2H- 1, 4- benzodioksepin- 3( 5H)'- piperidin] dihydroklorid]

Forbindelsen [2-metylspiro[2H-1,4-benzodioksepin-3(5H)4<1->piperidin]oksalat](10 g, 30,96 mmol)] ble omdannet til dens frie base og tørket. Residiet ble oppløst i 100 ml DMF og ble forenet med 4,9 g (2-(N,N-dimetylamino)etylklorid hydroklorid (34,0 mmol), 10 g K2C03og 20 mg KI)- Blandingen ble omrørt 3 dager ved omgivelsestemperatur under nitrogen. Reaksjonen ble stoppet med vann og ble ekstrahert med eter. Eterekstraktene ble forenet og bakvasket med mettet saltoppløsning. Opp-løsningsmidlet ble fjernet i vakuum og residiet ble fyllt på

en 200 g aluminium oksyd kolonne fyllt med eter. Eluering ble utført ved anvendelse av eter mens 10 ml fraksjoner ble oppsamlet. Det ønskede produkt var i fraksjoner 3-5. Disse ble forenet og hydrogen klorid salt ble utfelt. Krystallene ble filtrert og vakuumtørket, utbyttet 2,0 g[1<1->[2-N,N-dimetylamino) etyl]-2-metylspiro[2H-1,4-benzodioksepin-3(5H)4<1->piperidin]-dihydroklorid (5,31 mmol, 17,15%)]. Dette materialet syntes rent med TLC på silikagel i kloroform:metanol (1:1) R^= 0,1

oh i etanol:ammonium hydroksyd (7:3), R^= 0,6 MS (ci MH+ = 305). NMR-DMSO-dg og IR-KBr er i overensstemmelse med strukturen, smeltepunkt = 265-270 C (spaltn.).

Analyse.

Eksempel 59.

[ 1'-[ 2- Q- morfolin) etyl]- 2- metylspiro[ 2H- 1, 4- benzodioksepin-3 ( 5H) 4'- piperidin] dihydroklorid]

Forbindelsen[2-metylspiro[2H-1,4-benzodioksepin-3(5H)4'-piperidin]oksalat (1g, 3,1 mmol)] ble omdannet til dens frie base og tørket. Den resulterende olje ble oppløst i 10 ml DMF og omrørt over natt under nitrogen med 1 g K^ CO^ (malt, vannfritt), 5 mg Kl og 0,64 g 1-(2.kloroetyl)morfolin hydroklorid (3,4 mmol). Reaksjonene ble stoppet med vann og produktene ble ekstrahert i eter. Den organiske fase ble vasket med mettet saltoppløsning og oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum.

Det oljeaktige residium ble ledet på 15 g aluminium oksyd kolonne fyllt med eter. Oppsamling av 5 ml fraksjoner resulterte i adskillelsen av det ønskede produkt i fraksjon nr.

2-4. Disse fraksjoner ble forenet og dihydrogen klorid saltet ble utfelt. Etter vasking med eter og vakuum tørking ble isolert 870 mg[1'-[2-(1-morfolin)etyl]-2-metylspiro[2H-1,4-benzodioksepin-3(5H)4'-piperidin]dihydroklorid (2,07 mmol, 66,77%)]. Dette materialet syntes rent med TLC på silikagel i kloroform:metanol (9:1) R^= 0,2 og i 2-propanol:ammonium (9:1), Rf = 0,7. MS (MH<+>= 347), NMR-TFA og IR KBr er i overensstemmelse med strukturen, smeltepunkt = 265 - 270°C (spaltn.)

Analyse.

Eksempel 60.

[ 2- metyl- 1'-[ 3-( 1, 3- dihydro- 2- oxo- 2H- benzimidazol- 1- yl)- propyl ] spiro[ 2H- 1, 4- benzodioksepin- 3( 5H) 4'- piperidin]

Forbindelsen [2-metylspiro[2H-1,4-benxodioksepin-3(5H)4<1->piperidin] hydroklorid (5g, 18,5 mmol)] ble omdannet til dens frie base og tørket. Den resulterende olje ble oppløst i 50 ml DMF og omrørt over natt under nitrogen med 5 g kalium karbonat (malt, vannfritt), 15 mg kalium jodid .og 4,3 g 3-(1,3-dihydro-2-oxo-2H-benzimidazol-1-yl)propylklorid (20,4 mmol) ved omgivelsestemperatur. Reaksjonen ble funnet å være fullstendig med TLC. Blandingen ble stoppet med et like stort volum vann, hvoretter et fast stoff ble utfelt. Denne blanding ble filtrert og de faste stoffer ble omkrystallisert fra metanol :vann, utbyttet 3,0 g [2-metyl-1'-[3-(1,3-dihydro-2-oxo-2H-benzimidazol-1-yl)propyl]spiro[2H-1,4-benzodioksepin-3(5H) 4'-piperidin (7,4 mmol, 39,7 %) ] . Dette produkt syntes rent med TLC på silikagel i kloroform:metanol (9:1), R^= 0,4 og i diklormetan:etanol (9:1), R^= 0,3. Massespektrum.

(MH<+>= 408) , NMR-CDC13og IR-CHC13er i overensstemmelse med strukturen, smeltepunkt = 129 - 130°C.

Analyse.

Eksempel 61.

[ 2- metyl- 1'-[ 3- cyano- 3, 3- difenylpropyl] spiro-[ 2H- 1, 4-benzodioksepin- 3( 5H) 4'- piperidin] hydroklorid]

Forbindelsen [2-metylspiro[2H-1,4-benzodioksepin-3(5H)4 '-piperidin]hydroklorid (5g, 18,55 mmol)] ble oppløst i 100 ml DMF og omrørt over natt under nitrogen ved 9 0°C med 5 g kalium karbonat (malt, vannfritt), 15 mg kalium jodid og 6,12 g 4-bromo-2,2-difenyl butyronitril (20,4 mmol). Reaksjonen ble funnet å være fullstendig med TLC. Blandingen ble kjølt til omgivelsestemperatur, stoppet med vann og ekstrahert i eter. Eter ekstraktene ble vasket med mettet saltoppløsning og oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum. Residiet ble fyllt på en 100 g aluminium oksyd kolonne fyllt med eter og 50 ml fraksjoner ble eluert. Det ønskede materialet ble funnet i fraksjoner 2-5, som deretter ble forenet. Hydrogen klorid.saltet ble utfelt og omkrystallisert fra 2-propanol, utbyttet 3,7 g [2-metyl-1<1->[3-cyano-3,3-difenylpropyl] spiro[2H-1,4-benzodioksepin-3(5H)4'-piperidin]-hydroklorid (7,57 mmol, 4 0,78 %)], som syntes rent med TLC på silikagel i kloroform:metanol (9:1), R f = 0,7 og i diklormetan: 2-propanol (1:1), Rf = 0,9. MS (MH<+>= 4 53), NMR-DMSO-d^/TFA og IR-KBr er i overensstemmelse med strukturen, smeltepunkt = 254 - 259°C.

Analvse.

Eksempel 62.

1- acetyl- 4-( 4- kloro- 2- fluorobenzyloksy)- 4- etynyl- piperidin.

Natrium hydryd (50% mineralolje dispersjon, 10,7 g, 223 mmol) ble suspendert i 100 ml DMF. En oppløsning av 1-acetyl-4-etynyl-4-hydroksypiperidin (37,4 g, 0,223 mol) i 125 ml DMF ble tilsatt til natriumhydrid suspensjonen ved 20°C. Etter den fullstendige utvikling av hydrogen gass ble oppløsningen kjølt til 5°C og en blanding av 50 g 4-kloro-2-fluorobenzylbromid i 50 ml DMF ble tilsatt dråpevis. Temperaturen ble ikke tillatt å overskride 10°C under tilsetningen. Blandingen ble tillatt å oppnå likevekt ved omgivelsestemperatur og etter 2 timer ble reaksjonen funnet å være fullstendig. Blandigen ble stoppet med isvann og ekstrahert med eter. Eterekstraktene ble forenet og tørket over vannfritt magnesium sulfat. Dette ble filtrert og oppløsningsmidlet fjernet i vakuum. Det oljeaktige residium ble renset med preparativ HPLC, eluering ved heksan:etylacetat (1:1). Materialet var i fraksjoner 8-12. Når forenet og oppløsningsmidlet fjernet, ga disse fraksjoner 52,6 g (1-acetyl-4-(4-kloro-2-fluorobenzyloksy)-4-etynylpiper-idin (170 mmol, 76,23&). Dette materielt syntes rent med TLC på silikagel i kloroform:metanol (9:1), R^ = 0,6 og i heksan :etylacetat (1:1) Rf = 0,2. NMR-CDC13og IR-CHC13er i overensstemmelse med strukturen, smeltepunkt = 70 - 74°C.

Analyse.

Eksempel 63.

4-( 4- kloro- 2- fluorobenzyloksy)- 4-( 1- oxoetyl)- piperidin maleat.

Forbindelsen 1-acetyl-4-(4-kloro-2-fluorobenzyloksy)-4-etynyl-piperidin (40,2 g, 130 mmol) ble suspendert i 400 ml 10% H2S04-Blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp inntil fullstendig oppløsning kunne iakttaes (angir fullstendig hydrolyse av acet-amidet). Blandingen ble kjølt og 5 g kvikksølv sulfat ble tilsatt. Hydrolysen av acetylenet ble fulgt av IR spektroskopi. Når fullstendig, ble blandingen kjølt og stoppet med uthelling

i en blanding av is, vann og natrium bikarbonat. Den basiske blandingen ble ekstrahert med kloroform. De organiske ekstrakter ble forenet, tørket over vannfritt magnesium sulfat og filtrert. Oppløsningsmidlet ble fjernet fra filtratet og residiet oppløst i en kloroform:eter blanding. Maleat saltet ble utfelt og omkrystallisert fra etanol. Utbyttet: 27 g (70 mmol, 53,8 %). Materialet syntes rent med TLC på silikagel i kloroform :metanol (9:1) R^ = 0,10 og i etanol:ammonium hydroksyd (27:3) R.p = 0,75. Massespektrum (ci MH<+>= 286), NMR-DMSO-d,. og IR-KBr er i overensstemmelse med strukturen, smeltepunkt = 139 - 142 oC.

Analyse.

Eksempel 64.

4-( 4- kloro- 2- fluorobenzyloksy)- 4-( 1- hydroksyetyl)- piperidin oksalat.

Forbindelsen 4-(4-kloro-2-fluorobenzyloksy)-4-(1-oxoetyl)piperidin (20,6 g, 72 mmol) i 50 ml metanol ble tilsatt dråpevis til en oppløsning av natriumborhydrid (6,8 g, 180 mmol) i 50

ml metanol ved 5°C. Blandingen ble tillatt å reagere langsomt over natt ved omgivelsestemperatur under omrøring under nitrogen. Deretter ble blandingen omrørt i J time med et 5 ml 10% HCl. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum. Residiet ble suspendert i vann, gjort basisk med mettet vandig natriumbikarbonat oppløsning. Denne blanding med ekstrahert med kloroform. De organiske ekstrakter ble forenet, tørket over magnesium sulfat og filtrert. Oppløsningen ble fortynnet med et like stort volum vannfri eter og oksalatsaltet ble utfelt. Det faste materialet ble omkrystallisert fra etanol/metanol, utbyttet ved en felling av krystaller (8,0 g, 0,02 mol, 29,2%) 4-(4-kloro-2-fluorobenzyloksy)-4-(1-hydroksyetyl)piperidin oksalat. En andre felling ga 2,3 g mer (6 mmol, 8,3%). Det totale utbytte var 37,5% av materialet som syntes rent med TLC på silikagel i kloroformrmetanol (1:1) R^= 0,1 og i etanol:ammonium (7:3) Rf = 0,6. Massespektrurrf (ci MH<+>= 288), NMR-DMSO-d^ og IR-KBr er i overensstemmelse med strukturen, smeltepunkt = 172-174°C.

Analyse.

Eksempel 65.

8- kloro- 2- metylspiro[ 2H- 1, 4- benzodioksepin- 3( 5H) 4'- piperidin] oksalat

Forbindelsen 4-(4-kloro-2-fluorobenzyloksy)-4-(1-hydroksyetyl) piperidin (3,6 g, 12,5 mmol) i 15 ml DMSO ble tilsatt dråpevis til en oppløsning av dimsyl natrium (12,5 mmol) i 15 ml.DMSO ved 10°C. Graden av omdannelse til produkt ble kontrollert med GLC (3% AST, 230°C, 45 ml/min). Etter omrøring over natt ved omgivelsestemperatur hadde produktforholdet ikke forandret seg fra tidligere 60% omdannelse. En ytterligere 12,5 mmol aliquot av dimsyl natrium i 5 ml DMSO ble tilsatt og innen 40 min. var omdannelsen til produkt 98% fullstendig. Reaksjonsblandingen ble stoppet med isvann og 12 ml 10% HCl. Blandingen ble ekstrahert med eter. Det vandige sjikt ble gjort basisk (pH 8) med 10% NaOH. Blandingen ble ekstrahert med eter og

de organiske ekstrakter av den basiske blanding ble forenet, tørket over K2C03 og filtrert. Oksalatet ble utfelt (4 g, 11,2 mmol, 89,6 %). Produktet ble omkrystallisert fra metanol/vann og syntes rent med TLC på silikagel i kloroformrmetanol (1:1) Rf = 0,2 og i etanol:ammonium hydroksyd (7:3)), Rf = 0,8, og var 98% ren med GLC (betingelser som tidligere angitt), smeltepunkt = 220-222°C. MS (ci MH<+>= 268), NMR-DMSO-dg og IR-KBr er i overensstemmelse med strukturen.

Analyse.

Eksempel 66.

[ 8- kloro- 1'- cyanometyl- 2- metylspiro[ 2H- 1, 4- benzodioksepin-3( 5H) 4'- piperidin]

Forbindelsen[8-kloro-2-metylspiro[2H-1,4-benzodioksepin-3(5H)4'-piperidin]oksalat (5g, 14,00 mmol)] ble omdannet til dens frie base, ekstrahert i kloroform, tørket over vannfritt kalium karbonat og filtrert. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum og det oljeaktige residium ble oppløst i 50 ml DMF. Til denne opp-løsning ble tilsatt 5 g Na2C03(malt, vannfritt), 0,05 Kl og 2,11 g kloroacetonitril (27,9 mmol). Blandingen ble tillatt å reagere over natt ved omgivelsestemperatur under nitrogen. Reaksjonen ble funnet å være fullstendig med TLC. Blandingen ble stoppet med et like stort volum vann og ekstrahert med eter. De organiske ekstrakter ble forenet, tørket over K^CO^

(vannfritt) og filtrert. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum, og ga et krystallinsk produkt (2,5 g, 8,17 mmol, 58, 36%)''. Produktet som omkrystallisert fra cykloheksan-toluen resulterte i et materiale som syntes rent med TLC på Si02 i klorofrm:metanol (9:1) R^ = 0,73 og heksan/etylacetat (1:1) R^

= 0,18. Massespektrum (ci MH+ = 307), NMR-CDC13, og IR-CHC13er i overensstemmelse med strukturen, smeltepunkt = 165 - 16 6°C.

Analyse.

Eksempel 67.

[ 1'-( 2- cyanoetyl)- 2- metylspiro[ 2H- 1, 4- benzodioksepin- 3( 5H) 4'-piperidin] oksalat]

Forbindelsen[2-metylspiro[2H-1,4-benzodioksepin-3(5H)4'-piperidin]oksalat (4g, 12,4 mmol)] ble omdannet til dens frie base og tørket. Det oljeaktige residium ble omrørt over natt med akrylonitril (0,73 g, 13,6 mmol, 0,9 ml) i mørke. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vannfri eter hvoretter et bunnfall dannet seg. De faste stoffer ble avfiltrert og oksalat saltet ble utfelt. Materialet ble krystallisert fra etanol/metanol og ga 2 fellinger, hver med en vekt på 2 g (4g, 10,64 mmol, 85,81%). Materialet syntes rent med TLC på silikagel i kloroform: metanol (9:1) Rf = 0,65 og i eter-.etanol (2:1), Rf = 0,55. Massespektrum (ci MH<+>= 287), NMR-DMSO-db, og IR-KBr er i overensstemmelse med strukturen, smeltepunkt = 154 - 158 C.

Analyse.

Eksempel 68.

[ 1'- cyano- 2- metylspiro[ 2H- 1, 4- benzodioksepin- 3( 5H) 4 ' -

piperidin]

Forbindelsen [2-metylspiro[2H-1,4-benzodioksepin-3(5H)4<1->piperidin ] hydroklorid (5 g, 18,6 mmol)] ble suspendert i 100 ml kloroform sammen med 2,0 g cyanogen bromid (18,8 mmol) og 5,0 g malt, vannfritt kaliumkarbonat. Blandingen ble omrørt 4 8 timer under nitrogen ved tilbakeløp. Den resulterende blanding ble kjølt til værelsestemperatur, filtrert, og tørket til tørrhet på en rotasjonsfordamper. Faste stoffer ble oppløst i heksan: etylacetat (1:1) og ledet gjennom en 50 g silikagel kolonne fyllt med det samme oppløsningsmiddel system. Fraksjoner på 30 ml ble oppsamlet og det ønskede materiale ble funnet i nr. 5-7. Disse ble forenet og tørket til tørrhet. Det krystallinske materialet ble omkrystallisert fra heksan til acetat og ga 2,7 g[1<1->cyano-2-metyl-spiro[2H-1,4-benzodioksepin-3(5H)4' piperidin](10,5 mmol, 56,5 %)] som syntes rent med TLC på silikagel i heksan:etyl acetat (1:1), Rf = 0,7 og med GLC (OV-17, 250°C, 30 ml/min tR = 2,92), MS (M+ = 259 - indre Cl), NMR (DMSO-dg) og IR (CHC13) var i overensstemmelse med strukturen smeltepunkt = 127 - 130°C.

Analyse.

Eksempel 69.

[ 2- metylspiro[ 2H- 1, 4- benzodioksepin- 3( 5H) 4'- piperidin 3- 1'-karboksimid syre, metyl ester hydrogen klorid]

Forbindelsen [11-cyano-2-metylspiro[2H-1, 4-benzo-dioksepin-3(5H)4<1->piperidin] (5g, 19,4 mmol)] ble oppløst i 20 ml metanol og ble omrørt ved omgivelsestemperatur under nitrogen med 0,48 ml av en 25%-ig natrium metoksyd oppløsning i metanol (2,1 mmol) Etter oppvarming ved tilbakeløp i 2 timer ble reaksjonen funnet å være fullstendig med TLC. Blandingen ble kjølt, stoppet med vann og ekstrahert i etyl acetat. Den organiske fase ble tørket over K^ CO^, filtrert og tørket til tørrhet under vakuum. Detoljeaktige residium ble oppløst i vannfri eter hvor . fra hydrogenklorid saltet ble utfelt. De faste stoffer ble filtrert og omkrystallisert fra etyl acetat-metanol og ga 2,

0 g[2-metylspiro[2H-1,4-benzodioksepin-3(5H)41-piperidin]-11 - karboksimidsyre metylesterhydrogenklorid (6,13 mmol, 31,6%)] som syntes rent med TLC på silikagel i butanol:eddiksyre:vann (4:1:1), R f = 0,4 og i etanol:ammonium hydroksyd (7:3) R^= 0,7. MS (M<+>= 291 (internal CI), NMR (CDCl-j) og IR (KBr) er 1 overensstemmelse med strukturen, smeltepunkt = 152 - 157°C (spaltn.).

Analyse.

Eksempel 70.

[ N, 2- dimetylspiro[ 2H- 1, 4- benzodioksepin-( 5H) 4'- piperidin]

- 1'- karboksamid]

Forbindelsent 2-met<y>ls<p>iro[2H-1,4-benzodiokse<p>in-3(5H)<4>'-piperidin ]-hydroklorid (6,0 g, 22,3 mmol) ble omdannet til dens .:"

frie base, tørket og oppløst i 50 ml benzen. Metylisocyanat (1,3 g, 23,4 mmol) ble tilsatt i 10 ml benzen til den ovenfor angitte oppløsning. Da en lett eksoterm reaksjon ble iakttatt, ble blandingen kjølt i et vannbad ved 5°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt over natt ved omgivelsestemperatur under nitrogen. TLC anga fullstendig reaksjon. Produktet som krystalliserte fra blandingen, ble filtrert og omkrystallisert fra benzen. Utbyttet på 2,4[N,2-dimetylspiro[2H-1,4-benzodioksepin-3-(5H)4<1->piperidin]-1<1->karboksamid (8,3 mmol, 37,1%)] syntes rent med TLc på silikagel i diklorometan :metanol (9:1), Rf = 0,5 i heksan-.etyl acetat:metanol (10:10: 1), R, = 0,3. MS (MH<+>= 291), NMR (DMSO-dJ og IR (KBr) er i overensstemmelse med strukturen, smeltepunkt = 150-153 oC.

Analyse.

Eksempel 71.

[ N- etyl- 2- metylspiro[ 2H- 1, 4- benzodioksepin- 3( 5H) 4'- piperidin]

- 1'- karboksamid]

Forbindelsen[2-metylspiro[2H-1,4-benzodioksepin-3(5H)4'-piperidin]hydroklorid (6,0 g, 22,3 mmol)] ble omdannet til dens frie base, tørket og oppløst i 50 ml benzen. Til denne opp-løsning ble tilsatt 1,7 g etyl isocyanat (23,4 mmol). Blandingen ble tillatt å reagere over natt ved omgivelsestemperatur under nitrogen. TLC anga at reaksjonen var fullstendig. Produktet som ble utfelt fra benzen, ble filtrert og omkrystallisert fra benzen. Den første feldning var på 2,5 g, 6,6 mmol, 29,6 %. Benzenoppløsningene ble forenet og tørket til tørrhet under vakuum. De resulterende faste stoffer ble omkrystallisert fra cykloheksan:etyl acetat:etanol med et ut bytte på 3,0 g N-etyl-2-metylspiro(2H-1,4-benzodioksepin-3 (5H)4'-piperidin]-1<1->karboksamid (9,9 mmol, 44,4%)] som syntes rent med TLC på silikagel i diklorometanrmetanol (9:1) R f = 0,6 i heksan:etyl acetat:metanol (10:10:1) Rf = 0,4. MS (MH<+>= 305), NMR(CDC13) og IR (CHC13) er i overensstemmelse med strukturen, smeltepunkt = 160 - 164 C.

Analyse.

Eksempel 72.

[ 2- metylspiro[ 2H- 1, 4- benzodioksepin- 3( 5H) 4'- piperidin]- 1'-karboksimid syre, etyl ester hydroklorid]

Forbindelsen[1<1->cyano-2-metylspiro[2H-1,4-benzodioksepin-3 (5H)4'-piperidin] (5,0 g, 19,4 mmol)] ble oppløst i natrium etoksyd oppløsning som ble fremstilt ved omsetning av 0,05 g natrium metall (3,1 mmol) i 20 ml etanol. Blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløpstemperatur i 1 time ved hvilken tid TLC anga at reaksjonen var fullstendig. Blandingen ble kjølt i værelsestemperatur og stoppet med mettet vandig K2C03og ekstrahert med etylacetat. De organiske ekstrakter ble tørket over K2C03, filtrert, og tørket til tørrhet undre vakuum.

Det oljeaktige residium ble oppløst i eter fra hvilket hydrogenkloridsaltet ble utfelt. Omkrystallisasjon fra etylacetat-etanol resulterte i 2,0 g av[2-metylspiro[2H-1,4-benzodioksepin-3(5H)4<1->piperidin]-1'-karboksimidsyre etylester hydrogenklorid (5,9 mmol, 30,3 %)] som syntes ren.med TLC på silikagel i butanol:eddiksyre:vann (4:1:1), R^ = 0,3 og etanol:ammonium hydroksyd (7:3), Rf = 0,6. MS (MH<+>= 305), NMR (CDC13) og IR (CHC13) er i overensstemmelse med strukturen, smeltepunkt = 148- 151°C (spaltn.)

Analyse.

Eksempel 73.

[ 1'- acetyl- 2- metylspiro[ 2H- 1, 4- benzodioksepin- 3( 5H) 4'-piperidin]

Forbindelsen [2-metylspiro[2H-1,4-benzodioksepin-3-(5H)41 - piperidin]hydroklorid (10,0 g, 37,1 mmol)] ble oppløst i 200 ml eddiksyre anhydrid og omrørt med 2,0 g natrium acetat. Blandingen ble oppvarmet ved 110°C i 1 time. GLC anga kvantitativ omdannelse til produkt. Blandingen ble kjølt og stoppet med is og mettet vandig natrium karbonat oppløsning. Produktet ble ekstrahert i diklormetan, tørket over kalium karbonat og filtrert. Diklormetanet ble fjernet under vakuum. Det faste residium ble omkrystallisert fra cykloheksan/etylacetat og ga 6,6 g [1'-acetyl-2-metylspiro[2H-1,4-benzendiok-sepin-3(5H)4'-piperidin](24,0 mmol, 64,7%)] som syntes rent med TLC på silikagel i diklormetan:metanol ():1), R^= 0,7, og med GLC (OV-225 T=250°C, strømningshastighet = 30 ml/min. tR= 2,49 min). MS (ci MH<+>= 276), NMR-DMSO dg og IR-CHC13

er i overensstemmelse med strukturen, smeltepunkt = 135 - 139°C.

Analyse.

Eksempel 74.

[ 1'-( 4, 4- difenylbutyl)- 9- kloro- 2- metylspiro[ 2H- 1, 4- benzodioksepin- 3( 5H) 4'- piperidinjhydroklorid]

tv prøve av 8,52 g bestående av en blanding av 1-(4,4-difenyl-butyl) -9-kloro-2-metylspiro 2H-1,4-benzo-dioksepin-3(5H)4'-piperidin hydrogenklorid og 1-(4,4-difenylbutyl)-7-kloro-2-metylspiro 2H-1,4-benzo-dioksepin-3(5H)4<1->piperidin hydrogenklorid ble omdannet til en blanding av de frie baser (diklormetan/mettet natriumkarbonat oppløsning). Blandingen ble isolert ved hjelp av kromotografi ved anvendelse av "Waters Prep 500 HPLC" (elueringsmidler:187/13/10/2, heksan/etyl acetat/metanol/ammonium hydroksyd - 180/20/20/10/2 - 160/40/10/ 2. Fraksjoner 49, 50 og 51 ble forenet. Fordampning av opp-løsningsmidlet ga en olje, hydrogenkloridet av hvilket var analytisk rent[11 -(4,4-difenylbutyl)-9-kloro-2-metylspiro[2H-1,4-benzodioksepin-3(5H)4<1->piperidin]hydroklorid, smeltepunkt 194-196°C. Materialet syntes rent med TLC på silikagel:

(150/50/10/2, heksan/etyl acetat/metanol/ammonium hydroksyd)

(10% metanol/diklormetan) R f = 0,5; og på analytisk HPLC

ved anvendelse av en Waters u Bondapak C^g kolonne, mobil fase: 65/35 acetonitril/0,,05 M ammonium citrat, strømnings-hastighet 1,5 ml/min. detektor: UV ved 265 n. IR (KBr)NMR,

(DMSO-dg), CMR (DMSO-dgO og massespektrum (M<+>= 476) er i overensstemmelse med den angitte struktur.

Analyse.

Eksempel 75.

[ 1' 4, 4- bis( 3- fluorofenyl) butyl]- 2- metylspiro-[ 2H- 1, 4- benzodioksepin- 3( 5H) 4'- piperidin] hydroklorid]

Forbindelsen [2-metylspiro[2H-1,4-benzodioksepin-3-(5H)4'-piperidin]hydroklorid (5,0 g, 18,6 mmol)] ble suspendert i 100 ml n-butylacetat sammen med 5,0 g kalium karbonat (malt, vannfritt), 15 mg kaliumjodid og 5,2 g av 4 ,4-bis (3-fluoro-fenyl)-butyl klorid (18,6 mmol). Blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 48 timer under nitrogen. Reaksjonsblandingen ble kjølt til omgivelsestemperatur, filtrert og oppløs-ningsmidlet ble fjernet under vakuum. Den gjenværende olje ble ledet på en 100 g aluminium oksyd kolonne fyllt med eter. Fraksjoner på 50 ml på oppsamlet og det ønskede produkt ble funnet i nr. 2-4. Disse ble forenet og tørket under vakuum. Det oljeaktige residium ble oppløst i vannfri eter og hydrogenkloridsaltet ble utfelt. De fast stoffer ble omkrystallisert fra etaylacetat/etanol og ga 4,1 g av 1 '-[4,4-bis(3-fluoro-fenyl)butyl[-2-metylspiro-[2H-1,4-benzodioksepin-3(5H) 4'-piperidin]hydroklorid (8,0 mmol, 43,0%)] som syntes ren med TLC på silikagel i heksan:etyl acetat:metanol:ammonium-hydroksyd (10:10:1:0,1) R£= 0,7 og med HPLC (Waters-C,Du-1 lo Bondapak, 65% acetonitril: 35% 0,05 M ammonium citrat,

strømningshastighet = 2,0 ml/min., t_ = 3,9 min., UV påvisning

+ R

= 265 nm). MS (ciMH = 478), NMR-DMSO-db, og IR-KBr er i overensstemmelse med struktur.en, smeltepunkt = 207 - 209 C.

Analyse.

Eksempel 76.

[ 1'-[ 4, 4- bis( 3- fluorofenyl) butyl]- 7- fluoro- 2- metyl- spiro [ 2H- 1, 4- benzodioksepin- 3( 5H) 4'- piperidin] hydroklorid]

Forbindelsen [7-fluoro-2-metylspiro[2H-1,4-benzo-dioksepin-3(5H)4'-piperidin]hydrogenklorid (5,0 g, 17,4 mmol)] ble

suspendert i 100 ml n-butylacetat sammen med 5,0 g malt, vannfritt kalium karbonat, 15 mg kalium jodid og 4,9 g 4,4-bis(3-fluorofenyl)butylklorid (17,4 mmol). Blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 48 timer under nitrogen. Reaksjonsbland-

ingen ble kjølt til omgivelsestemperatur, filtrert og tørket til tørrhet under vakuum. Det oljeaktige residium ble ledet på en 100 g aluminium oksyd kolonne fyllt med eter. Fraksjoner på 50 ml ble oppsamlet og det ønskede materiale ble funnet i nr. 2-4. Disse ble forenet og redusert i volum under vakuum. Den gjenværende olje ble oppløst i vannfri eter og hydrogenkloridsaltet ble utfelt. De faste stoffer ble omkrystallisert fra etylacetat/etanol og ga 5,7 g av[1'-[4,4-bis (3-fluorofenyl)-butyl]-7-fluoro-2-metylspiro[2H-1,4-benzodioksepin-3(5H)4'-piperidin]hydroklorid (10,7 mmol, 61,5 %)] som syntes rent med TLC på silikagel i heksan:etyl acetat: metanol:ammoniumhydroksyd (10:10:1:0,1) Rf= 0,7 og med HPLC (Waters-Cjg y-Bondapak, 65 % acetonitril: 35 % 0,05 M ammonium citrat, strømningshastighet = 2,0 ml/min, t_. = 4,1 min., UV påvisning = 265 nm). MS (ci MH = 496), NMR-DMSO-d, og IR-KBr er i overensstemmelse med strukturen, mp = 184 - 187°C.

Analyse.

Eksempel 77.

[ 1 '-[ 44-( 4- fluorofenyl) butyl]- 7- fluoro- 2- metyl- spiro[ 2H- 1, 4-benzodioksepin3( 5H) 4'- piperidin] hydroklorid]

Forbindelsen[7-fluoro-2-metylspiro[2H-1,4-benzodioksepin-3( 5H)4'-piperidin]hydroklorid (5,0 g, 17,4 mmol)] ble suspendert i 100 ml n-butylacetat. Sammen med 5,0 g malt, vannfritt kaliumkarbonat, 15 mg kalium jodid og 3,3 g av 4-(4-fluoro-fenyl)-butyl klorid (17,4 mmol). Blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp under omrøring i 48 timer under nitrogen. Reaksjonsblandingen ble kjølt, filtrert og tørket til tørrhet under vakuum. Den gjenværende olje ble ledet på 100 g alumin ium oksyd kolonne fyllt med eter. Fraksjoner på 50 ml ble oppsamlet og det ønskede produkt ble funnet i nr. 2-4. Disse ble forenet og tørket til tørrhet under vakuum. Det oljeaktige residiet ble oppløst i vannfri eter og hydrogenkloridsaltet utfelt. De faste stoffer ble omkrystallisert fra etylacetat/etanol og ga 4,0 g [1'-[4-(4-fluorofenyl)butyl]-7-fluoro-2-metylspiro[2H-1,4-benzodioksepin-3(5H)4<1->piperidin] hydroklorid (9,2 mmol, 52,6 %)] som syntes rent med TLC på silika gel i heksan:etyl acetat:metanol:ammonium .hydroksyd (10:10:1:0,1) Rf = 0,5 og med HPLC (Water' s-C'1 Q y-Bondapak 65 %, acetonitril/35% 0,05 M ammonium citrat, strømnings-hastighet+= 2,0 ml/min., tKD = 3,1 min, UV påvisning = 235 nm). MS (ci MH = 402), NMR-DMSO dg og IR-CHCl3er i overensstemmelse med strukturen, smeltepunkt = 201 - 205°C.

Analyse.

Eksempel 78.

[ 1'-[ 4-( 4- fluorofenyl) butyl]- 7- kloro- 2- metyl- spiro[ 2H- 1, 4-benzodioksepin- 3( 5H) 4'- piperidin] hydroklorid.]

Forbindelsen [7-klor-2-metylspiro[2H-1,4-benzodioksepin-3(5H) 4<1->piperidin]hydroklorid (5,0 g, 16,6 mmol)] ble suspendert i 100 ml n-butylacetat sammen med 5,0 g malt, vannfritt kaliumkarbonat, 15 mg kalium jodid og 3,2 g 4-(4-fluorofenyl)bu-tylklorid (17,2 mmol). Blandingen ble omrørt ved tilbakeløp i 48 timer under nitrogen. Reaksjonsblandingen ble kjølt til omgivelsestemperatur, filtrert og oppløsningsmidlet fjer. net under vakuum. Det oljeaktige residium ble ledet på en 100 g aluminium oksyd kolonne fyllt med eter. Fraksjoner på 50 ml ble oppsamlet og det ønskede produkt ble funnet i nr. 2-4. Disse ble forenet og tørket til tørrhet under vakuum. Den gjenværende olje ble oppløst i vannfri eter og hydrogenkloridsaltet ble utfelt. De faste stoffer ble omkrystallisert fra etylacetat/etanol og ga 5,3 g av 1'-[4-(4-fluoro-fenyl)butyl]-7-kloro-2-metylspiro[2H-1,4-benzodioksepin-3 (5H)4'-piperidin]-hydroklorid (11,7 mmol, 71,3 %) ] som syntes ren med TLC på silikagel i heksan:etylacetat:metanol:ammonium hydroksyd (10:10:1:0,1) Rc I = 0,5 og med HPLC (Water's-C,I o0 y-Bondapak, 65 % acetonitril/35% 0,05 M ammonium citrat,

strømningshastighet = 2,0 ml/min., t^ = 3,6 min. UV påvis-

+ K

ning = 265 nm). MS (ci MH = 418), NMR-DMSO-dg og IR-CHC13er i overensstemmelse med strukturen, smeltepunkt = 213-216°C.

Analyse.

Eksempel 79.

[ 1'[ 4, 4- bis( 3- fluorofenyl) butyl]- 7- kloro- 2- metylspiro[ 2H-1, 4- benzodioksepin- 3( 5H) 4'- piperidin] hydroklorid]

Forbindelsen [7-kloro-2-metylspiro[2H-1,4-benzodioksepin-3 (5H)4<1->piperidin]hydroklorid (5,0 g, 16,4 mmol)] ble suspendert i 100 ml n-butylacetat og omrørt sammen med 5,0 g kaliumkarbonat (malt, vannfritt), 15 mg kaliumjodid og 4,6 g 4,4-bis(3-fluorofenyl)butylklorid (16,4 mmol) under nitrogen. Blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 48 timer. Etter kjøling til omgivelsestemperatur ble blandingen filtrert og tørket til tørrhet under vakuum. Det oljeaktige residium ble ledet på 100 g aluminium oksyd kolonne fyllt med eter. Fraksjoner på 50 ml ble oppsamlet og det ønskede materialet ble funnet i nr. 2-4. Disse ble forenet og tørket til tørr-het under vakuum. Den gjenværende olje ble oppløst i vannfri eter og hydrogen kloridsaltet ble utfelt. De faste stoffer ble omkrystallisert fra etylacetat/etanol og resulterte i 4,6 g av[1'-[4,4-bis(3-fluorofenyl)butyl]-7-kloro-2-metylspiro [ 2H-1,4-benzodioksepin-3(5H)41-piperidin]hydroklorid (8,4 mmol, 49,0%).] Dette materialet syntes rent med TLC på silikagel i heksan:etyl acetat:metanol:ammonium hydroksyd (10:10:1:0,1), Rf = 0,7 og med HPLC (Water<1>s-C1g y-Bondapak 65 % acetonitril 35% 0,05 M ammonium citrat, strømningshast-ighet = 2,0 ml/min., t_ = 5,0 min, UV påvisning = 265 nm).

+ R

MS (ci MH = 512), NMR-DMSOd6, og IR-KBr er i overensstemmelse med strukturen, smeltepunkt = 186 - 188 C.

Analyse.

Eksempel 80.

[ 1'- acetyl- 2- metyl- 7- nitrospiro[ 2H- 1, 4- benzodioksepin- 3( 5H) 4'- piperidin]

Natrium nitrit (0,4 g) ble oppløst i 100 ml salpetersyre (70%) som hadde blitt kjølt til -10°C under nitrogen i en 500 ml rundkolbe. [1'-acetyl-2-metylspiro[2H-1,4-benzodioksepin-3(5H)4'-piperidin](20 g, 72,7 mmol)] ble tilsatt som et fast stoff for å holde reaksjonstemperaturen under -5°C. Etter en reaksjontid på 1,5 time og langsom oppvarming til en sluttemperatur på +10°C ble reaksjonen funnet å være fullstendig med TLC. Blandingen ble hellet i 1000 ml isvann og ekstrahert flere ganger med eter (totalt volum = 2,5 liter). Den gul fargede organiske fase ble tørket over kalium karbonat, filtrert og tørket til tørrhet. Det oljeaktige residium ble renset med hurtig kromatografi på silikagel i heksan: etyl acetat:metanol (10:15:0,5). Fraksjoner på 100 ml ble oppsamlet med den ønskede forbindelse isolert i nr. 10-22. Disse ble forenet og tørket til tørrhet. Det faste residium ble omkrystallisert fra metanol med utbytte 4,4 g av 1'-ace tyl-2-metyl-7-nitrospiro[2H-1,4-benzo-dioksepin-3(5H)4'-piperidin] (13,8 mmol, 19,0%)som syntes rent med TCL på silika gel i heksan:etylacetat:metanol (10:15:0,1), R f = 0,3 og med HPLC (Water<*>s-C y-Bondapak, 35% acetonitril:vann, strømnings-hastighet = 2,5+ml/min., t_ R = 8,6 min., UV påvisning = 26 5 nm). MS (ci MH = 321), NMR-DMSOd, og IR-KBr er i overensstemmelse med strukturen, smeltepunkt = 190-193 oC.

Analyse.

Eksempel 81.

[ 2- metyl- 7- nitrospiro[ 2H- 1, 4- benzodioksepin- 3( 5H) 4'- piperidin]

hydroklorid ]

Forbindelsen[1'-acetyl-2-metyl-7-nitrospiro[2H-1,4-benzodioksepin-3 (5H) 4 '-piperidin] (2,2~g, 6,9 mmol)] ble suspendert i 28 ml 6N saltsyre under nitrogen. Blandingen ble omrørt og oppvarmet ved tilbakeløp over natt. Den resulterende oppløs-ning ble kjølt til 5°C hvoretter ble dannet fargeløse krystaller. Produktet ble filtrert og vasket med koldt metanol. Krystallene som ble tørket ved 100°C, veide 2,0 g (6,4 g mmol, 92,8 %) og syntes rent med HPLC (Water' s-C., 0 y-Bondapak, 35% acetonitril/0,05 M ammonium citrat, strømningshastighet =

1,5 ml min., tR= 3,4 min., UV påvisning = 26 5 nm) og med TLC på silikagel i etanol:ammonium hydroksyd (7:3), R^ = 0,7. MS (ci MH<+>= 279), NMR-DMSOdg og IR-KBr er i overensstemmelse med strukturen, smeltepunkt = 29 6 - 301°C, (spaltn).

Analyse.

Eksempel 82.

[ 7- kloro- 2- metyl- 1'- bis( 4- fluorofenyl) metylspiro-[ 2H- 1, 4-benzodioksepin- 3( 5H) 4'- piperidin] hydroklorid. ]

Forbindelsen [7-kloro-2-metylspiro[2H-1,4-benzo-dioksepin-3 (5H)4'-piperidin] hydroklorid (4,3 g, 14,1 mmol)]ble oppløst i 100 ml n-butylacetat og omrørt under nitrogen ved tilbake-løp med 4,5 g kalium karbonat (malt, vannfritt), 15 mg kalium jodid og 3,7 g bis(4-fluorofenyl)metyl klorid (15,6 mmol). Etter å ha blitt tillatt å reagere i 48 timer ble reaksjonen funnet å være fullstendig med TLC. Blandingen ble kjølt til omgivelsestemperatur, filtrert og tørket til tørrhet på rot-asjons fordamperen. - Det oljeaktige residium ble ledet på en 100 g aluminium oksyd kolonne fyllt med eter. Fraksjoner på 50 ml ble oppsamlet og det ønskede materiale ble funnet i nr. 2-4. Disse ble forenet, tørket til tørrhet og oppløst i vannfri eter. Hydrogenkloridsaltet ble utfellt og omkrystallisert fra toluen:etyl acetat:etanol, utbytte 2,0 g som syntes ren med TLC på silikagel i heksan:etylacetat:metanol:ammon-iumhydroksyd [(4,0 mmol, 27,8 %) 7-kloro-2-metyl-1'-bis(4-fluorofenyl)metylspiro[2H-1,4-benzodioksepin-3(5H)4'-piperidin] hydroklorid] som .syntes rent med -TLC på silikagel i- heksan: etyl acetat:metanol:ammonium hydroksyd (10:10:1:0,1),

Rf = 0,4 og med HPLC (Water's C. Q y-Bondapak, 65% acetonitril/35% 0,05 M ammonium citrat, strømningshastighet = 2,0 ml/ min t = 11,6 min., UV påvisning = 265 nm). MS (MH<+>= 470) NMR-DMSOdg og IR.KBr er i overensstemmelse med strukturen, smeltepunkt = 251 - 255°C.

Analyse.

Eksempel 83.

[ 1'-[ 4, 4- bis( 4- fluorofenyl) butyl]- 2- metyl- 7- nitrospiro[ 2H-1 , 4- benzodioksepin- 3( 5H) 4'- piperidin]- hydroklorid]

Forbindelsen[2-metyl-7-nitrospiro[2H-1,4-benzodioksepin-3(5H) 4<1->piperidin]hydroklorid (5g, 15,9 mmol)] ble oppløst i 100 ml n-butylacetat og omrørt under nitrogen ved tilbakeløp med 5 g malt, vannfritt kaliumkarbonat, 15 mg kaliumjodid og 20,7 g 4,4-bis(4-fluorofenyl)butyl]klorid (16,7 mmol). Etter å ha blitt tillatt å reagere i 48 timer ble reaksjonen funnet å være fullstendig' med TLC. Blandingen ble kjølt til omgivelsestemperatur, filtrert og redusert i volum på en rotasjonsfordamper. Det oljeaktige residium ble ledet på en 150 g aluminium oksyd kolonne fyllt med eter. Fraksjoner på 50 ml ble oppsamlet og detønskede materiale ble funnet i nr. 3-5. Disse ble forenet og tørket til tørrhet under vakuum. Residiet ble oppløst i vannfri eter og hydrogenkloridsaltet ble utfelt. Omkrystallisasjon fra etylacetat/etanol ga 5,1 g 1'-[4,4-bis(4-fluorfenyl)butyl]-2-metyl-7-nitrospiro[2H-1,4-benzodioksepin-3(5H)4'-piperidin]-hydroklorid. Materialet syntes rent med TLC på silikagel i heksan:etylacetat:metanol : ammonium hydroksyd (10:10:1:0,1) Rf = 0,4 og med HPLC (Water's-Cj g y-Bondapak, 65% acetonitril: 35% 0,05 M ammonium citrat, strømningshastighet = 3,0 ml/min., t = 2,3 min. UV-påvisning = 265 nm). MS (MH = 523) NMR-DMSOdg og IR-KBr er i overensstemmelse med strukturen, smeltepunkt = 24 7-251°C.

Analyse.

Eksempel 84.

[ 2- metyl- 1'-[ 5, 5- bis( 4- fluorofenyl) pentyl] spiro-[ 2H- 1, 4-benzodioksepin- 3( 5H) 4' piperidinjhydroklorid]

Forbindelsen [2-metylspiro[2H-1,4-benzodioksepin-3-(5H)4'-piperidin]hydroklorid (6g, 22,3 mmol)] ble oppløst i 100

ml n-butylacetat og omrørt under nitrogen ved tilbakeløp med 6 g malt, vannfritt kalium karbonat, 15 mg kalium jodid og 6,9 g 5,5-bis(4-fluorofenyl)pentyl klorid (23.4 mmol).

Etter å ha blitt tillatt å reagere i 48 timer ble reaksjonen funnet å være fullstendig med TLC. Blandingen ble kjølt til omgivelsestemperatur, filtrert og tørket til tørrhet på en rotasjonsfordamper. ' Det oljeaktige residium ble ledet på en 150 g aluminium oksyd kolonne fyllt med eter. Fraksjoner på 50 ml ble oppsamlet og det ønskede materiale ble funnet i nr. 3-5. Disse ble forenet og tørket til tørrhet under vakuum. Residiet ble oppløst i vannfri eter og hydrogenklorid saltet ble utfelt. Omkrystallisasjon fra toluen:etylacetat ga 6,2 g 2-metyl-1<1->[5,5-bis(4-fluorofenyl)pentyl]-spiro[2H-1,4-benzodioksepin-3(5H)4<1->piperidinjhydroklorid.] Produktet syntes rent med TLC på silikagel i heksan:etyl acetat:metanol:ammonium hydroksyd (10:10:1:0,1), Rg = 0,6 og med HPLC (Water<1>s-Cjg y-Bondapak, 65% acetonitril/35% 0,05 M ammonium citrat, strømningshastighet = 3,0 ml/min., tn= 2,13 min., UV påvis-+ K

ning = 265 nm). MS (MH = 492), NMR-DMSOdg og IR-KBr er i overensstemmelse med strukturen, smeltepunkt = 176 - 179°C.

Analyse.

Eksempel 85.

7- kloro- 1'-[ 2-( bis( 4- fluorofenyl) metoksy) etyl]- 2- metylspiro [ 2H- 1 , 4- benzodioksepin- 3( 5H) 4'- piperidin] hydroklorid

Forbindelsen 7-kloro-2-metylspiro[2H-1,4-benzodioksepin-3(5H) 4<1->piperidin]hydroklorid (5g, 16,5 mmol)] ble suspendert i 100 ml n-butylacetat sammen med 5 g kalium karbonat (malt, vannfritt), 15 mg kalium jodid og 4,9 g 2-[bis (4-fluoro-fenyl) metoksyetyl]klorid (17,3 mmol). Blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 48 timer etter hvilken tid TLC anga fullstendig omdannelse til produkt. Blandingen ble filtrert og tørket til tørrhet på en rotasjonsfordamper. Den gjenværende olje ble ledet på en 100 g aluminium oksydkolonne fyllt med eter. Fraksjoner på 50 ml ble oppsamlet og det ønskede materiale

ble funnet i nr. 3-5. Disse ble forenet og konsentrert under vakuum. Det oljeaktige residium ble oppløst i vannfri eter fra hvilken hydrogen kloridet ble utfellt. Det faste materialet ble omkrystallisert fra etyl acetat og ga 5,2 g 7-kloro-1'-[2-(bis(4-fluorofenyl)metoksyetyl-2-metylspiro[2H-1,4-benzodioksepin-3(5H)4<1->piperidin]hydroklorid (9,4 mmol, 57,6 %)

som syntes rent med TLC på silikagel i heksan:etylacetat:metanol:ammonium hydroksyd (10:10:1:0,1) Rf = 0,6 og med HPLC (Water's-C^g y-Bondapak 65% acetonitril: 35% 0,05 M ammonium

citrat, strømningshastighet = 3,0 ml/min., t_ = 2,4 min., UV

+ K

påvisning = 265 mn). MS (MH = 514), NMR (DMSOdg) og IR (KBr) er i overensstemmelse med strukturen, smeltepunkt = 178 - 180°C.

Analyse.

Eksempel 86.

7- kloro- 2- metyl- 1'-[ 5, 5- bis( 4- fluorofenyl)- pentyl] spiro[ 2H-1, 4- benzodioksepin- 3( 5H) 4'- piperidin]- hydroklorid.

Forbindelsen 7-kloro-2-metylspiro[2H-1,4-benzodioksepin-3 (5H)4'-piperidin]hydroklorid (6,0 g, 19,7 mmol) ble suspendert i 100 ml n-butyl acetat sammen med 6,0 g malt, vannfritt kalium karbonat, 15 mg Kl og 6,1 g 5,5-bis(4-fluorofenyl)pentylklorid (20,7 mmol). Blandingen ble omrørt i 48 timer ved tilbakeløpstemperatur under nitrogen. Reaksjonen ble funnet å være fullstendig med HPLC. Blandingen ble kjølt til omgivelsestemperatur, filtrert og tørket til tørrhet på en rotasjonsfordamper. Den gjenværende olje ble ledet på en 150 g aluminium oksyd kolonne fyllt med eter og fraksjoner på 50 ml ble oppsamlet. Det ønskede produkt ble funnet i nr. 3-5. Disse ble forenet og tørket til tørrhet under vakuum. Det oljeaktige residium ble oppløst i eter og hydrogen kloridet ble utfellt. Materialet ble omkrystallisert fra etyl acetat inntil materialet med reproduserbart smeltepunkt ble oppnådd. 7-kloro-2-metyl-1'-[5,5-bis-(4-fluorofenyl)pentyl] spiro[2H-1,4-benzodioksepin-3(5H)4'-piperidin]hydroklorid (2,0 g, 3,6 mmol, 18,1%) ble isolert, som syntes rent med TLC på silikagel i heksan:etyl acetat:metanol:ammonium hydroksyd (10:10:1:0,1), R = 0,5 og med HPLC (Water 's-C^ u-Bondapak, 65% acetonitril: 35 % 0,05 M ammonium citrat,

strømningshastighet = 3,0 ml/min. t„ = 2,7 min. UV påvisning

+ R

= 265 nm) MS (MH = 526), NMR (DMSOd, og IR (KBr) er i over-D

ensstemmelse med strukturen, smeltepunkt = 132 - 137 C.

Analyse.

Eksempel 87.

1'-( 4, 4- dicykloheksylbutyl)- 7- kloro- 2metylspiro-[ 2H- 1, 4-benzodioksepin- 3( 5H) 4'- piperidinlhydroklorid.

Forbindelsen 7-kloro-2-metylspiro[2H-1,4-benzodioksepin- 3.

(5H)4'-piperidin]hydroklorid (5g, 16,4 mmol)] ble suspendert i 100 ml n-butylacetat og omrørt med 6 g kalium karbonat, 15 mg kalium jodid og 4,7 g 4,4-dicykloheksylbutylklorid (16,4 mmol). Blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløpstemperatur under nitrogen i 48 timer. Reaksjonen ble funnet å være fullstendig med TLC. Etter filtrering ble oppløsningsmidlet fjernet under vakuum. Det oljeaktige residium ble ledet på en 100 g aluminium oksyd kolonne og eluert i 50 ml fraksjoner. Materialet ble funnet i nr. 3-5 som ble forenet og redusert

i volum under vakuum. Den gjenværende olje ble oppløst i vannfri eter fra hvilken hydrogne klorid saltet ble utfelt.

De faste stoffer ble filtrert, vasket med eter og vakuumtørk-et. Reaksjonen ga 3,5 g 11 -(4,4-dicykloheksylbutyl)-7-kloro-2-metylspiro[2H-1,4-benzodioksepin-3(5H)4'-piperidin]hydroklorid (6,7 mmol, 40,7%) som syntes rent med TLC på silikagel i heksan:etyl acetat:metanol:ammonium hydroksyd (10:10:1:0,1), Rf = 0,8 og i diklormetan:metanol (9:1), Rf = 0,6. MS (MH<+>

= 489) , NMR (CDC13) og IR (CHC13) er i overensstemmelse med strukturen, smeltepunkt = 246 - 250°C, (spaltn.).

Analyse.

Eksempel 88.

2- metyl- 1'-( 2- hydroksy- 3- fenoksypropyl) spiro[ 2H- 1, 4- benzodioksepin- 3( 5H) 4'- piperidin] hydroklorid

Forbindelsen 2-metylspiro[2H-1,4-benzodioksepin-3-(5H)4'-piperidin]hydroklorid (5,0 g, 18,6 mmoljble omdannet til dens frie base og tørket. Oljen ble oppløst i 50 ml toluen og om-rørt ved tilbakeløpstemperatur med 2,9 g 1,2-epoksy-3-fenok-sypropan (19, 5 mmol) i 7 timer. TLC anga at reaksjonen var fullstendig. Etter kjøling til omgivelsestemperatur ble opp-løsningsmidlet fjernet under vakuum. Den gjenværende olje ble ledet på en 100 g aluminium oksyd kolonne fyllt med eter. Fraksjoner på 50 ml ble oppsamlet og det ønskede materialet ble funnet i nr. 3-9. Disse ble forenet og hydrogenkloridsaltet ble utfellt. Omkrystallisasjon fra etylacetat-etanol ga 3,2 g 2-metyl-1<1->(2-hydroksy-3-fenoksypropyl)-spiro[2H-1,4 -benzodioksepin-3(5H)4'-piperidin]hydroklorid (7,6 mmol, 41, 0%) som syntes rent med TLC på silikagel i heksan:etyl acetat: metanol:ammonium hydroksyd (10:10:1:0,1), R^= 0,5 og diklormetan : metanol (9:1), Rf =0,4. MS (MH<+>= 348), NMR (CDCl3) og IR (CHC13) er i overensstemmelse med strukturen, smeltepunkt = 242 - 245°C.

Analyse.

Eksempel 89.

2- metyl- 1'-[ 2- hydroksy- 3-( 4- metoksy- fenoksy)- propyl] spiro [ 2H- 1, 4- benzodioksepin- 3( 5H) 4'- piperidin]- hydroklorid

2-metylspiro[2H-1,4-benzodioksepin-3(5H)4'-piperidin]hydroklorid (6,0 g, 22,3 mmol) ble omdannet til dets frie base og tørket. Det gjenværende materiale ble oppløst i 50 ml toluen og omrørt over natt med 4,2 g 1-(4-metoksyfenoksy)-2,3- . epoksypropan (23,4 mmol) ved tilbakeløpstemperatur. TLC

anga fullstendig reaksjon. Blandingen ble kjølt og oppløs-ningsmidlet fjernet under vakuum. Det oljeaktige residiet ble ledet på en 100 g aluminiumoksyd kolonne fyllt med diklormetan. Fraksjoner på 50 ml ble oppsamlet og det ønskede materialet ble funnet i nr. 2-8. Disse ble forenet og gjort sur med eterisk hydrogen klorid. Saltet ble utfellt fra blandingen ved tilsetning av eter. Bunnfallet ble filtrert

og omkrystallisert fra etylacetat-etanol og ga 4,0 g 2-metyl-1'-[2-hydroksy-3-(4-metoksy-fenoksy)propyl]-spiro[2H-1,4-benzodioksepin-3 (5H)4'-piperidin]hydroklorid (8,9 mmol, 39,9 %) som syntes rent med TLC på silikagel i heksan:etyl acetat: metanol:ammonium hydroksyd (10:10:1:0,1), R_ = 0,5 og diklormetan:metanol (9:1), R_ = 0,4. MS (MH<+>= 414), NMR-DMSOd,

og IR-CHCl^er i overensstemmelse med strukturen, smeltepunkt = 200 - 205°C.

Analyse.

Eksempel 90.

2- metyl- 1'-[ 2- hydroksy- 3-( 4- fluorofenoksy) propyl]- spiro-[ 2H- 1. 4- benzodioksepin- 3( 5H) 4'- piperidin3- hydroklorid.

Forbindelsen 2-metylspiro[2H-1,4-benzodioksepin-3-(5H)4'-piperidin]hydroklorid (6,0 g, 22,3 mmol)] ble omdannet til dens frie base og tørket. Den resulterende olje ble opp-løst i 50 ml touen sammen med 4,1 g 1,2-epoksy-3-(4-fluorofenoksy)-propan (24,5 mmol). Blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløpstemperatur i 18 timer, hvoretter TLC anga at reaksjonen var fullstendig. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum og det oljeaktige residium ble ledet på en 100 g aluminium oksyd kolonne fyllt med eter. Fraksjoner på 50 ml ble oppsamlet. Det ønskede produkt ble funnet i nr. 3-6, som deretter ble forenet. Hydrogenkloridet ble utfellt og omkrystallisert fra etyl acetat-etanol og ga 4,0 g 2-metyl-1<1->[2-hydroksy-3-(4-fluoro-fenoksy)propyl]spiro[2H-1,4-benzodioksepin-3(5H)4'-piperidin]hydroklorid (9,1 mmol, 41,0%) som syntes rent med TLC på silikagel i heksan:etyl acetat: metanol:ammonium hydroksyd (10:10:1:0,1), R^= 0,5 og i diklormetan: metanol (9:1), Rf = 0,4. MS (MH<+>= 402), NMR

(CDCl^) og IR (CHCl^) er i overensstemmelse med strukturen, smeltepunkt = 240 - 245°C, (spaltn.).

Analyse.

Eksempel 91.

7- kloro- 2- metyl- 1'-( 2- hydroksy- 3- fenoksypropyl)- spiro-[ 2H-1, 4- benzodioksepin- 3( 5H) 4'- piperidin] hydroklorid.

Forbindelsen 7-kloro-2-metylspiro[2H-1,4-benzodioksepin-3(5H) 4<1->piperidin]hydroklorid (6,0 g, 19,7 mmol)] ble omdannet til dens frie base og tørket. Det oljeaktige residium ble opp-løst i 50 ml toluen sammen med 3,0 g 1,2-epoksy-3-fenoksy-propan (19,7 mmol). Blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 18 timer hvoretter TLC anga fullstendig reaksjon. Oppløs-ningsmidlet ble fjernet under vakuum. Den gjenværende olje ble ledet på en 150 g aluminium oksyd kolonne fyllt med eter. Fraksjoner på 50 ml ble oppsamlet og det ønskede materialet ble funnet i nr. 4-9 som deretter ble forenet. Hydrogenklorid saltet ble utfellt og omkrystallisert fra etyl acetat-etanol og ga 3,2 7-kloro-2-metyl-1'-(2-hydroksy-3-fenoksypropyl)spiro[2H-1,4-benzodioksepin-3(5H)4<1->piperidin] hydroklorid (7,0 mmol, 35,8 %) som syntes rent med TLC på silikagel i heksan:etyl acetat:metanol:ammonium hydroksyd (10:10:1:0,1), Rf= 0,5 og i diklormetan:metanol (9:1) Rf = 0,4. MS (MH<+>= 418) NMR (DMSOd,) og IR (CHC1-) er i overensstemmelse med strukturen, smeltepunkt = 260 - 262 oC, (spaltn).

Analyse.

Eksempel 92.

7- kloro- 2- metyl- 1'-[ 2- hydroksy- 3-( 4- metoksyfenoksy- propyl] spiro[ 2H- 1, 4- benzodioksepin- 3( 5H) 4'- piperidin- hydroklorid Forbindelsen 7-kloro-2-metylspiro[ 2H-1,4-benzodioksepin-3 (5H)4'-piperidin]-hydroklorid (6,0 g, 19,7 mmol) ble omdannet til dens frie base og tørket. Det gjenværende materiale ble oppløst i 50 ml toluen sammen 3,6 g 1,2-epoksy-3-(4-metoksyfenoksy)propan (19,7 mmol). Blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløpstemperatur i 18 timer hvoretter TLC anga fullstendig reaksjon. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum. Den gjenværende olje ble ledet på en 150 g aluminiumoksyd kolonne fyllt med di-klorometan. Fraksjoner på 75 ml ble oppsamlet. Det ønskede materiale ble funnet i nr. 2-9 som deretter ble forenet. Hydrogenklorid saltet ble utfellt og omkrystallisert fra etylacetat-etanol og ga 3,5 g 7-kloro-2-metyl-1'-[2-hydroksy-3(4-metoksyfenoksy)propyl] spiro[2H-1,4-benzodioksepin-3(5H)4'-piperidin]hydroklorid (7,2 mmol, 3 6,5 %) som syntes rent med TLC på silikagel i heksan:etyl acetat:metanol:ammonium hydroksyd (10:10:1:0,1) R = 0,5 og i diklorometan:metanol (9:1), Rf = 0,4. MS (MH<+>= 448) , NMR (DMSOdg) og IR (CHCl3) er i overensstemmelse med strukturen, smeltepunkt = 235 - 240°C, (spaltn.)

Analyse.

Eksempel 93.

7- kloro- 2- metyl- 1'-[ 2- hydroksy- 3-( 4- fluorofenoksy)- propyl] spiro[ 2H- 1, 4- benzodioksepin- 3( 5H) 4'- piperidin]- hydroklorid Forbindelsen 7-kloro-2-metylspiro[2H-1,4-benzodioksepin-3 (5H)4<1->piperidin]hydroklorid (6,0 g, 19,7 mmol)] ble omdannet

til dens frie base og tørket. Det gjenværende materiale ble oppløst i 50 ml touen sammen med 3,7 g 1,2-epoksy-3-(4-fluorofenoksy)propan (19,7 mmol). Blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløpstemperatur i 18 timer hvoretter TLV anga fullstendig reaksjon. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum. Residiet ble ledet på en 150 g aluminium oksyd kolonne fyllt med diklormetan. Fraksjoner på 75 ml ble oppsamlet. Det ønskede produkt ble funnet i nr. 2-8 som deretter ble forenet. Oppløsningsmidlet ble fjernet og det oljeaktige residium oppløst i eter. Hydrogenkloridsaltet ble utfellt og omkrystallisert fra etylacetat-etanol og ga 3,9 g 7-kioro-2-metyl-1<1->[2-hydroksy-e-(4-fluorofenoksy)-propyl]spiro[2H-1,4-benzodioksepin-3(5H)4'-piperidin]-hydroklorid (8,3 mmol, 42,1%) som syntes rent med TLC på silikagel i heksan:etylacetat:metanol:ammonium hydroksyd (10:10:1: 0,1)/Rf = 0,5 og i diklorometan:metanol (9:1), Rf = 0,4.

MS (MH<+>= 436), NMR (DMSOdg) og IR (CHC13) er i overensstemmelse med strukturen, smeltepunkt = 245-249°C, (spaltn.).

Analyse.

Eksempel 94.

7- kloro- 1'-[ 2-( difenylmetoksy) etyl]- 2- metyl- spiro[ 2H- 1, 4-benzodioksepin- 3( 5H) 4'- piperidin] hydroklorid hemihydrat

Forbindelsen 7-kloro-2-metylspiro[2H-1,4-benzodioksepin-3 (5H)4<1>^piperidin]hydroklorid (6,0 g, 19,7 mmol) ble suspendert i 100 ml n-butylacetat sammen med 6'g kaliumkarbonat (malt, vannfritt) og 4,9 g 2-difenylmetoksy)etyl klorid (20,0 mmol). Blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløpstempe-ratur i 24 timer. Reaksjonen var fullstendig med TLC. Blandingen ble filtrert og oppløsningsmidlet ble fordampet under vakuum. Det olejaktige residium ble ledet på en 150 g aluminiumoksyd kolonne fyllt med eter. Fraksjoner på 75 ml ble oppsamlet og det ønskede materialet ble funnet i 3-4. Fraksjonene ble forenet og oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum. Residiet ble oppløst i eter og behandlet med eterisk hydrogen klorid. Den resulterende olje krystalliserte når findelt med etyl acetat. Flere krystallisasjoner fra etylacetat-metanol ga 2,0 g 7-kloro-1<1->[2-(difenylmetoksy ) etyl]-2-metylspiro-[2H-1,4-benzodioksepin-3(5H)4'-piperidin ]-hydroklorid hemihydrat (3,8 mmol, 19,4 %) , som syntes rent med TLC på silikagel i heksan:etyl acetat:metanol: ammonium hydroksyd (10:10:1:0,1), Rf = 0,6 og med HPLC (Water<1>s-Cjg y-Bondapak, 65 % acetonitril 35% 0,05 M ammonium citrat, strømningshastighet = 3,0 ml/min., tD = 2,4 min., UV påvisning = 265 nm). MS (MH = 478), NMR (CDC13) og IR (CH Cl3) er i overensstemmelse med strukturen, smeltepunkt = 10 9-116°C.

Analyse.

Eksempel 95.

2- metyl- 1'-[ 2- hydroksy- 3-( 1- naftoksy) propyl] spiro-[ 2H- 1, 4-benzodioksepin- 3( 5H) 4'- piperidin] hydroklorid hemihydrat Forbindelsen 2-metylspiro[2H-1,4-benzodiosepin-3-(5H)4'-piperidin]hydroklorid (6,0 g, 22,3 mmol) ble omdannet til dens frie base og tørket. Residiet ble oppløst i 50 ml toluen sammen med 4,7 g 1,2-epoksy-3-(1-naftoksy propan (22,3 mmol). Blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp under nitrogen over natt. TLC anga reaksjonen for å være fullstendig. Toluen ble fjernet under vakuum og residiet oppløst i et minimum av diklorometan. Blandingen ble ledet på en .1.50 g

aluminiumoksyd kolonne fyllt med diklormetan. Fraksjoner på 75 ml ble oppsamlet og det ønskede materiale ble funnet i nr. 5-10. Disse ble forenet, tørket til tørrhet og oppløst i eter. Hydrogenklorid saltet ble utfellt og omkrystallisert fra etyl acetat-etanol og ga 2,0 g 2-metyl-1'-[2-hydroksy-3-(1-naftoksy)-propyl]spiro-[2H-1,4-benzodioksepin-3(5H)4'-piperidin]hydroklorid hemihydrat (4,3 mmol, 19,1 %). Produktet syntes rent med TLC på silikagel i heksan:etylacetat -.metanol : ammonium hydroksyd (10:10:1:0,1) R^ = 0,5 og med HPLC (Water1 s-C^ y-Bondapak, 50% acetonitril 50% 0,05 M ammonium citrat, strømningshastighet = 3,0 ml/min., t = 2,5 min., UV påvisning = 265 nm). MS (MH = 434), NMR (DM SOdo,) og IR (KBr) er i overensstemmelse med strukturen, smeltepunkt = 192 - 197°C.

Analyse.

Eksempel 96.

7- kloro- 2- metyl- 1'-[ 2- hydroksy- 3-( 1- naftoksy)- propan]- spiro [ 2H- 1, 4- benzodioksepin- 3( 5H) 4'- piperidin]- hydroklorid hemihydrat.

Forbindelsen E'7,-kloro-2-metylspiro [ 2H-1 ,4-benzodioksepin-3 (5H) 4<1->piperidin]hydroklorid] (6,0 g, 19,7 mmol) ble omdannet til dens frie base og tørket. Den frie base ble oppløst i 50 ml med toluen sammen med 4,2 g 1,2-epoksy-3-(1-naftoksy)-propan (19,7 mmol). Blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløpstempe-ratur over natt under nitrogen. TLC anga at reaksjonen var fullstendig. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum. Residiet ble ledet på en 150 g aluminium oksyd kolonne fyllt med diklorometan. Fraksjoner på 75 ml ble oppsamlet og det ønskede materiale ble funnet i-nr. 5-12. Disse ble forenet og tørket til tørrhet under vakuum. Residiet ble oppløst i eter og hydrogenkloridsaltet utfellt. Omkrystallisasjon fra etylacetat-etanol ga 1,2 g[7-kloro-2-metyl-1'-[2-hydroksy-3-(1-naftoksy)-propyl]spiro[2H-1,4-benzo-dioksepin-3(5H) 4<1->piperidin]hydroklorid hemihydrat ( )] som syntes rent med TLC i heksan:etylacetat:metanol:ammonium hydroksyd (10:10:1:0,1), Rf = 0,5 og med HPLC (Water 's-C^ y-Bondapak, 50% acetonitril 50% 0,05 M ammonium citrat, strømningshastighet 3,0 ml/min., tn= 3,6 min. UV påvisning = 468). NMR (DMSOd,) og IR (CHC1.J er i overensstemmelse med strukturen, smeltepunkt = 190 - 195 oC, (spaltn.).

Analyse.

Eksempel 97.

4- hydroksy- 1- metyl- 4-( 1, 3- ditan- 2- yl) piperidin Forbindelsne 1,3-ditan (12,0 g, 0,1 mol, sublimert) ble opp-løst i 500 ml tørr THF og ble kjølt til -30°C. n-butyl litium (43,5 ml av en 2,3 M oppløsning i heksan, 0,1 mol) ble tilsatt til den kjølte oppløsning ved en slik hastighet at temperaturen ble holdt under -20°C. Metallisering ble utført ved -20°C i 3 timer. n-metyl-4-piperidion (12,3 ml, 11,3 g, 0,1 mol) ble tilsatt ved -30°C og holdt ved -20°C i 2 timer. Reaksjonskolben ble pakket i tørr is (-60°C) og ble tillatt

å oppvarmes gradvis til 20°C over natt.

Blandingen ble stoppet med 60 ml mettet vandig ammonium klorid. En vandig fase utseparerte, hvilken ble oppsamlet, fortynnet med mettet saltoppløsning og ekstrahert flere ganger med kloroform. Alle organiske faser ble forenet, tørket over kalium karbonat, filtrert og tørket til tørrhet under vakuum. Residiet ble oppløst i eter fra hvilket hvite utfelte. De faste materialer ble filtrert, vasket flere ganger med eter og tørket under vakuum ved 50°C.

Reaksjonen ga 15,5 g 4-hydroksy-1-metyl-4-(1,3-ditian-2-yl) piperidin (66,5 mmol, 66,5 %) som syntes rent med TLC på silikagel i diklormetan:metanol (9:1), R^= 0,3 og i heksan: etyl acetat:metanol:ammonium hydroksyd (10:10:1:0,1), R^= 0,3. MS (ci M<+>= 233), NMR (CDCl-j) og IR (CHC13) er i overensstemmelse med strukturen, smeltepunkt = 115-120°C.

Analyse.

Eksempel 98

4- ( 2- fluorofenylmetoksy)- 1- metyl- 4-( 1, 3- ditian- 2- yl)- piperidin hydroklorid

Forbindelsen 4-hydroksy-1-metyl-4-(1,3-ditian-2-yl)-piperidin (197,9 g, 0,85 mmol) ble oppløst i 1600 ml tørr DMF og ble kjølt til 5°C udner nitrogen. Kalium-t-butoksyd (100 g, 0,89 mol) ble oppløst i 400 ml tørr DMF, ble tilsatt til den ovenfor angitte oppløsning ved en slik hastighet at temperaturen ble opprettholdt under 10°C. Under dannelsen av kalium alk-oksydet ble dannet et bunnfall. Blandingen ble kjølt til

-25°C. 2-fluorbenzyl-klorid (101,0 ml, 122,8 g, 0,85 mol)

ble tilsatt dråpevis under opprettholdelse av. reaksjonstemperaturen under -20°C. Etter fullstendig tilsetning av benzylkloridet ble blandingen tillatt å oppvarme til 5°C. Blandingen ble tillatt å reagere i 4 timer etter hvilken tid den ble funnet å være .fullstendig med TLC. Reaksjonen ble stoppet med et like stort volum is/vann og ekstrahert med eter. Eterekstraktene ble forenet, tørket over kalium karbonat og filtrert. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum. Residiet ble oppløst i etanol:eter (1:3). Hydrogenkloridet ble dannet

ved å lede hydrogenklorid gjennom blandingen. Saltet krystalliserte over natt og ga 75,4 g av produkt (199,7 mmol, 23,5 %) smeltepunkt = 110 - 115°C. En 5,0 g prøve av dette materialet ga, etter omkrystallisasjon fra etyl acetat/etanol, 2,3g av en forbindelse, smeltepunkt = 207 - 211°C (spaltn.). Oppløsningsmidlet ble fjernet fra moderluten. Residiet kunne omkrystalliseres fra etylacetat:etanol og ga i to feldninger 39,3 g 4-(2-fluorofenylmetoksy)-1-metyl-4-(1,3-dietan-2-yl)-piperidin hydroklorid (104,1 mmol, 12,3%) som syntes ren med TLG på silikagel i diklormetan:metanol:ammonium hydroksyd (10:10:2:0,1), Rf = 0,4, smeltepunkt = 207 - 211°C, (spaltn,). Både det hiøyt og lavt smeltende materiale ga spektra [MS (MH + = 342), NMR (DMSOdb ,), IR (CHC 1o,)]som er i overensstemmelse med strukturen.

Analyse.

Eksempel 99.

4-( 2- fluorofenylmetoksy- 1- metyl- 4- oxometyl piperidin.

Forbindelsen 4-(2-fluorofenylmetoksy)-1-metyl-4-(1,3-ditian-2-yl)piperidin hydroklorid (377,5 g) ble omdannet til dens frie base og tørket. Den frie base ble suspendert i tetrahydrofuran (50 ml), og vann (5ml) ble tilsatt for fullstendig å oppløse forbindelsen. Rødt kvikksølv oksyd (8,6 g,39, 7 mmol) ble tilsatt til oppløsningen. Etter dannelse av et kompleks ble tilsatt dråpevis en oppløsning av BF^i eter (32,3 ml, 39,7 mmol) til den omrørte suspensjon under nitrogen og reaksjonen ble utført til fullstendig omsetning som angitt av TLC. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med et likt volum eter og filtrert. Filtratet ble behandlet med mettet kalium karbonat oppløsning for dannelse av et bunnfall. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat, og etylacetat ekst raktene ble vasket med mettet saltoppløsning. Det vaskede ekstrakt ble tørket over vannfritt kalium karbonat, filtrert og tørket til tørrhet. Residiet ble oppløst i eter, fra hvilket hydrogen kloridet ble utfellt. Det resulterende materiale ble oppløst i varm etyl acetat/etanol fra hvilket det ble krystallisert. Etter filtrering, vasking med etylacetat og eter ble produktet lufttørket og ga 1,3 g (4,5 mmol, 36,9 %) 4-(2-fluorofenylmetoksy)-1-metyl-4-oxometyl piperidin. NMR var i overensstemmelse med strukturen, smeltepunkt =

164 - 167°C.

Analyse.

Eksempel 100.

4-( 2- fluorofenylmetoksy)- 4- hydroksymetyl- 1- metyl- piperidin Forbindelsen 4-(2-fluorofenylmetoksy)-1-metyl-4-oxometylpip-eridin (37,7 g, 150 mmol) ble suspendert i 400 ml vann. Etanol (210 ml) ble tilsatt for å oppløse oljen. Blandingen ble omrørt under natt under nitrogen med 5,7 g natriumborhydrid (0,15 mol). Det gjenværende natriumbor hydrid ble spaltet med 25 ml 10% saltsyre. Etter omrøring i 15 min. ble blandingen filtrert, forenet med mettet kalium karbonat-oppløsning og ekstrahert med eter. Eterekstraktene ble forenet, tørket over kalim karbonat og filtrert. De flyktige

bestanddeler ble fjernet under vakuum. Residiet ble omkrystallisert fra cykloheksan og ga 31,6 g 4-(2-fluorofenyl-metoksy)-4-hydroksymetyl-1-etylpiperidin (0,13 mol, 86,7%) som

syntes rent med TLC på silikagel i diklormetan:metanol (9:1), R^ = 0,2 og i heksan:etyl acetat:metanol: ammonium hydroksyd (10:10:2:0,1), Rf = 0,1. MS (MH<+>= 254), NMR (CDC12) og IR (CHCl^) er i overensstemmelse med strukturen, smeltepunkt = 104 - 108°C.

Eksempel 101.

Spiro[ 2H- 1, 4- benzodioksepin- 3( 5H) 4'- piperidin]- hydroklorid.

Forbindelsen 4-(2-fluorofenyl)metoksy-4-hydroksy-metyl-1-metyl piperidin (30,8 g, 0,422 mol) ble oppløst i 500 ml vannfri tetrahydrofuran under nitrogen. Kalium t-butoksyd (15 g) ble tilsatt til den omrørte oppløsning og varmet ved tilbakeløp inntil reaksjonen var i det vesentlige fullstendig. Reaksjonsblandingen ble kjølt og stoppet med mettet kaliumkarbonat (100 ml) og det vandige sjikt ble ekstrahert med eter. • Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt kalium karbonat, filtrert og oppløsningsmidlet ble fjernet. Residiet ble oppløst i isoporpanol/eteroppløsning og hydrogenkloridsaltet ble utfellt. De faste stoffer ble omkrystallisert fra etylacetat/etanol og ga 23,2 g (85,7 mmol, 70,3 %) spiro[2H-1,4-benzodioksepin-3(5H)4'-piperidin]hydroklorid, smeltepunkt = 238 - 24 0°C.

Claims

1. En forbindelse med formel

hvori -rn er null, 1 eller 2, n er null eller 1, R 1 er (a) en C^-C,- forgrenet eller rettkjedet alkyl gruppe, (b) en endesubstituert C^ -C,. forgrenet eller rettkjedet alkylgruppe, eller en endesubstituert C2~ C5 forgrenet eller rettkjedet alkenylgruppe, eller en endesubstituert C. alkynylgruppe, hvori endesubstituentene er en eller to substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av

(1) en Cj eller C alkylen gruppe endesubstituert med

(m) en C1 -C 3 forgrenet eller rettkjedet alkylengruppe endesubstituert med en substituent valgt fra gruppen bestående av C3~ C^ cyklisk alkylgruppe, -0H, -CN<-NR> 12 <R> 13,

R_ er hydrogen når n=0 eller R2 er hydrogen eller en til C3 rettkjedet alkylgruppe når n= 1 , R3 er hydrogen eller en C^-C^ rettkjedet alkyl gruppe, R4 er hydrogen eller en C^-C^ rettkjedet alkyl gruppe, hver R;, subsittuent er uavhengig valgt fra gruppen bestående av

X er Cl, F, Br, I, -N02 , -CF3 , -NRgR7 , -C-NR6 R7 , C^ -Cg forgrenet eller rettkjedet alkyl, -CN, -0-Rg, -SR y, ~SO 3R 7, 0 -C-Rg, -NHCRg, -S02 Rg eller -SORg hvor Rg er hydrogen eller en C^ -Cg rettkjedet alkylgruppe, R7 er hydrogen eller en C^ -Cg rettkjedet alkylgruppe Rg er en C^ -Cg forgrenet eller rettkjedet alkylgruppe, Rg er en C^ -Cg rettkjedet alkylgruppe, forutsatt at når m = 2, kan X-subsituentene være de samme kun når X er valgt fra gruppen bestående av Cl, F, Br, I, C-| -Cg forgrenet eller rettkjedet alkyl eller -O-Rg, Y og Z er de samme eller forskjellig og er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H, Cl, F, Br, I, -N02 , -CF3 , Cj-C^ rettkjedet alkyl, alkoksy inneholdende ci~C4 rett kjedet alkyl, acyl eller" NH^ , R10 er

2° g R-| 2 et ^e samme eller forskjellig og er uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen, metyl og etyl, og de farmasøytiske godtagbare salter og optiske og geometriske isomerer derav. Forbindelse med formel I i henhold til krav 1 hvor R^ er en C, eller C,- forgrenet eller rettkjedet alkyl eller alkenylgruppe endesubstituert med cykloheksyl, p-fluorofenyl, bis-fenyl eller bis-p-fluorofenyl grupper, eller R^ er

hvor R,,, R^ og R^ er uavhengig valgt fra hydrogen og -CH3 , X er H, Cl, F, Br, I," N02 , -CH3 , eller _°_CH R^ , Y og Z er som definert ovenfor, m = 0, 1 eller 2, n = null eller 1, forutsatt at når m = 2 kan X = substituentene være de samme kun når X er valgt fra gruppen bestående av H, Cl, F, Br, I, -CH3 og~ OCH3 og de farmasøytiske godtagbare salter og optiske og geometriske isomerer derav.

3. Forbindelse med formel I i henhold til krav 1, hvori R^ er en C^ -C,- forgrenet eller rettkjedet alkylgruppe, en C2 alkylengruppe endesubstituert med

en Cj -C^ forgrenet eller rettkjedet alkylengruppe endesubstituert med en substituent valgt fra gruppen bestående av C3 -C5 syklisk alkylgruppe, -0H, -CN, _NR^ ^ R^^

R.j 2 og R^ 3 er de samme eller forskjellig og er uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen, metyl og etyl, R^ er hydrogen, Cl, F, Br eller I, hvori Y og Z er de samme eller forskjellig og er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H, Cl, F, Br, I, -N02 ,~ CF3 , C^- C^ rettkjedet alkyl, alkoksy inneholdende C^ -C^ rettkjedet alkyl, acyl eller -NH2 , R2 , R^ og R^ er uavhengig valgt fra hydrogen og metyl, X er Cl, F, Br, I, -N02 , CH^ eller -OCH^ , m er null, 1 eller 2, n er null eller 1, forutsatt at når m = 2, kan X-substituentene være de samme kun når X er valgt fra gruppen bestående av Cl, F, Br, I, -CH^ og -OCH^ , og de farmasøytiske godtagbare salter og optiske og geometriske isomerer derav.

4. Forbindelse med formel I i henhold til krav 1 hvor

5. Forbindelse med formel I i henhold til krav 1, hvori R 4 er hydrogen, n er 1, m er 1 og R^ er en pentyl, fenyl-etyl , cyanometyl, cyanoetyl, hydroksyetyl, aminoetyl, aminopropyl, cyklopropylmetyl, p-nitrofenyletyl, p-aminofenyletyl eller 2-N,N-dimetylaminoetyl gruppe, eller en etylengruppe endesubstituert med guanidino eller -N 0 eller en rettkjedet propylengruppe endesubstituert med en

R3 er H eller -CH3 , X er H, Cl, F eller Br, og de farma-søytiske godtagbare salter og optiske og geometriske isomerer derav.

6. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med for-

hvori m er null, 1 eller 2, n er null eller 1, R^ er (a) Cj-Cj. forgrenet eller rettkjedet alkylgruppe, (b) en endesubstituert C^ -C^ forgrenet eller rettkjedet alkylgruppe, eller en endesubstituert C £ ~-C_c > forgrenet eller rettkjedet alkenylgruppe, eller en endesubstituert alkenylgruppe, hvori endesubstituentene er en eller to substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av

(1) en eller C 2 alkylengruppe endesubstituert med

(m) en C^-C^ forgrenet eller rettkjedet alkylengruppe endesubstituert med en substituent .valgt fra gruppen bestående av en C^ -C^ cyklisk alkylgruppe, -0H, -CN, <-NR> 12 <R> 13,

1*2 er hydrogen når n = 0 eller er hydrogen eller en C| til C 3 rettkjedet alkylgruppe når n = 1 , R-. er hydrogen eller en C^-C^ rettkjedet alkylgruppe, R^ er hydrogen eller en C^-C^ rettkjedet alkylgruppe, der R,, substituent er uavhengig valgt fra gruppen bestående av

X er Cl, F, Br, I, -NC^/ -CF.j , -NRgR^ , -C-NR^ C^ -Cg forgrenet eller rettkjedet alkyl, -CN, -O-Rg, — SRy, — SO-^R-y, 0 -C-Rg, NHCORg, -S02 Rg eller -SORg er Rg er hydrogen eller en C^ -Cg rettkjedet alkylgruppe, R^ er hydrogen eller en C^ -Cg rettkjedet alkylgruppe, Rg er en C- j-Cg forgrenet eller rettkjedet alkylgruppe, Rg er en C| -Cg rettkjedet alkylgruppe, foreutsatt at når rn = 2, kan X-substituentene være de samme kun når X er valgt fra gruppen bestående av Cl, F, Br, I, C^-Cg forgrenet eller rettkjedet alkyl eller -O-Rg, Y og Z er de samme eller forskjellige og er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H, Cl, F, Br, I, -NO2/ -CF^ , C^-C^ rettkjedet alkyl, alkoksy inneholdende C^ -C4 rettkjedet alkyl, acyl eller -NI^, R1Q er

2°9 R-| 3 er de samme eller forskjellig og er uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen, metyl og etyl, og de farmasøytisk godtagbare salter og optiske og geometriske isomerer derav, karakterisert ved at mana) man cykliserer en forbindelse med formel

hvori HAL er klor eller flor, R er hydrogen, metyl, acyl eller benzyl, og R^ , R^ , X, m og n er som ovenfor definert, i nærvær av en base og et oppløsnignsmiddel ved temperaturer fra værelsestemperatur til tilbake-løpstemperatur, for å oppnå en forbindelse med formel

hvori R, R^ . R^ , X og m og n er som tidligere definert, b) eventuelt omdanner en forbindelsen med formel III hvor R er metyl eller benzyl ved omsetning med et alkyl klorformat fulgt av hydrolyse med en base til en forbindelse med formel III hvor R er hydrogen, eller ved fjerning av benzylgruppen i forbindelsen med formel III ved katalytisk hydrering, eller c) eventuelt hydrolyserer en forbindelse med formel R er acyl for dannelse av en forbindelse med formel III hvori R er hydrogen og d) innføring av substituenten R^ i en forbindelse med formel III hvori R er hydrogen ved alkylering av piperidin nitrogenet med substituert alkyl-, alkynyl- eller alkynyl halogenid eller sulfonat estrer, e) eventuelt hydrolyserer en forbindelse med formel I hvori R. er gruppen

hvor Y er som tidligere definert, for dannelse av en forbindelse med formel I i hvilken R^ er gruppen

f) eventuelt reduserer en forbindelse med formel I hvoriR.j er gruppen

hvor Y er som tidligere definert, for dannelse av en forbindelse med formel I hvori R^ er gruppen

g) eventuelt omdanner en forbindelse med formel I hvori R^ er gruppen

hvori Y er som tidligere definert til en forbindelse med formel I hvori R. er en eter inneholdende substituent med formelen

hvori Yog Z er som tidligere definert, ved dannelse av et anion med natrium hydrid og deretter omsetter med et tilsvarende aryl halogenid og eventuelt fremstille på en kjent måte farmasøytiske godtagbare salter derav.

7. Fremgangsmåte i henhold til krav 6, karakterisert ved at man fremstiller en forbindelse med formel I, hvori R2 og R^ er hydrogen, n = 1, m er 1 og R1 er

8. Fremgangsmåte i henholdt til krav 6, karakterisert ved at man fremstiler en forbindelse med formel I hvori R^ er hydrogen, n er 1 og m er 1, R1 er en pentyl, fenyl-etyl, cyanometyl, cyanoetyl, hydroksyetyl, aminoetyl, aminopropyl, cyklopropylmetyl, p-nitrofenyletyl, p-aminofenyletyl, eller 2-N,N-dimetylaminoetyl, gruppe, eller en etylengruppe endesubstituert med guani dino eller

eller en rettkjedet propylengruppe endesubstituert med en n

R3 er H eller ~CH3, X er H, Cl, F eller Br, og de farmasøytiske godtagbare salter derav.

9. Fremgangsmåte for fremstilling av et legemiddel karakterisert i at en forbindelse med formel I i henhold til krav 1 og/eller et av dens farmasøytiske godtagbare syreaddisjonssalter, eventuelt i blanding eller forening med en farmasøytisk egnet bærer og/eller stabilisator blir bragt til en form egnet for terapeutisk anvendelse.

10. Farmasøytisk sammensetning som inneholder en virkningsfull mengde av en forbindelse med formel I i henhold til krav 1 og/eller et av dens farmasøytiske godtagbare syreaddisjonssalter .

11. Forbindelse i henhold til krav 1 for anvendelse som et legemiddel.