NO139050B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive nororipavin- og tebainderivater - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive nororipavin- og tebainderivater Download PDF

Info

Publication number
NO139050B
NO139050B NO2561/73A NO256173A NO139050B NO 139050 B NO139050 B NO 139050B NO 2561/73 A NO2561/73 A NO 2561/73A NO 256173 A NO256173 A NO 256173A NO 139050 B NO139050 B NO 139050B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
tetrahydro
formula
endoetheno
procedure
methyl
Prior art date
Application number
NO2561/73A
Other languages
English (en)
Other versions
NO139050C (no
Inventor
Adolf Langbein
Herbert Merz
Gerhard Walther
Klaus Stockhaus
Original Assignee
Boehringer Sohn Ingelheim
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Sohn Ingelheim filed Critical Boehringer Sohn Ingelheim
Publication of NO139050B publication Critical patent/NO139050B/no
Publication of NO139050C publication Critical patent/NO139050C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
    • C07D489/09—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: containing 4aH-8, 9 c-Iminoethano- phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D489/10—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: containing 4aH-8, 9 c-Iminoethano- phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems condensed with carbocyclic rings or ring systems with a bridge between positions 6 and 14
    • C07D489/12—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: containing 4aH-8, 9 c-Iminoethano- phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems condensed with carbocyclic rings or ring systems with a bridge between positions 6 and 14 the bridge containing only two carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
    • C07D489/02—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: with oxygen atoms attached in positions 3 and 6, e.g. morphine, morphinone

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive nororipavin- og tebainderivater.

Description

Fra J. Åmer. Chem. Soc, bind 89, side 3273 ff (1967) er det kjent at forbindelser med den generelle formel:
hvor R bl.a. betyr allyl eller cyklopropylmetyl, og R1 betyr hydrogen eller metyl, R2 og R^ betyr hydrogen, alkyl, aralkyl eller
fenyl, og Z betyr en -CH=CH- eller -CIL^"CI^-gruppe, utmerker seg ved tildels svært sterk sentralanalgetisk virkning og dessuten også morfinantagonistisk virkning.
Det er nå funnet at forbindelser med den generelle formel
hvor betyr hydrogen, metyl eller acetyl, R» betyr hydrogen eller metyl, R^ betyr hydrogen, metyl, N-propyl, fenyletyl eller fenyl, R^ betyr hydrogen eller metyl, Y betyr oksygen eller svovel, og Z betyr en -CH=CH- eller -CH2-CH2- gruppe, og deres syreaddisjonssalter, likeledes er i besiddelse av verdifulle terapeutiske egenskaper.
I henhold til oppfinnelsen foretrekkes, forbindelser med
den generelle formel I hvor R-l betyr hydrogen og Y betyr oksygen.
I 7-stillingen kan det oppstå isomerer. a betyr at det dreier seg om forbindelser ved hvilke hydroksyalkylgruppen ligger under papirplanet.
Fremstillingen av forbindelsene i henhold til oppfinnelsen med den generelle formel I foregår ved forskjellige fremgangsmåter:
(1) Véd omsetning av en forbindelse med formel
hvor R^ til R^ og Z er som ovenfor angitt, med et derivat med formel
hvor Y og R; er som ovenfor angitt, og X betyr et halogenatom, fortrinnsvis et klor- eller bromatom.
Omsetningen blir gjennomført med den beregnede mengde, eller med et lite overskudd, av alkyleringsmidlet med formel III, hensiktsmessig i nærvær av syrebindende stoffer. Som syrebindende middel kan det anvendes aminer, som f.eks. trietylamin eller dicykloheksyletylamin, eller metallkarbonater, som natriumkarbonat eller kaliumkarbonat, eller metallhydrogenkarbonater, fortrinnsvis natriumhydrogenkarbonat, eller metallhydroksyder eller -oksyder. Omsetningen blir fortrinnsvis gjennomført i et inert oppløsnings-middel eller en oppløsningsmiddelblanding, f.eks. i tetrahydrofuran, dioksan, metylenklorid, dimetylsulfoksyd eller dimetylformamid. Fortrinnsvis anvendes blandinger av tetrahydrofuran og dimetylformamid. Reaksjonstemperaturen kan varieres innen vide grenser. Det foretrekkes temperaturer mellom 0°C og kokepunktet til opp-løsningsmidlet eller oppløsningsmiddelblandingen. Efter omsetningen blir reaksjonsproduktet isolert og krystallisert ved hjelp av velkjente metoder.
^2) Ved å omsette en forbindelse med formel II med formaldehyd og et derivat med formel
hvor Y og R^ har den ovenfor angitte betydning.
Omsetningen av forbindelser med formel II med formaldehyd og derivater med formel IV foregår i svakt sur, spesielt eddiksur, oppløsning, fortrinnsvis i 50%ig eddiksyre. Videre er alkoholer, vann, tetrahydrofuran eller dioksan egnede oppløsningsmidler.
Disse kan også anvendes i blanding. Derivatene med formel IV tilføres i den beregnede mengde, eller i et lite overskudd, oppløst eller suspendert i oppløsningsmidlet. Formaldehyd kan komme til anvendelse som paraformaldehyd eller fortrinnsvis som vandig opp-løsning i den beregnede mengde eller i overskudd. Som reaksjons-temperaturer kommer intervallet mellom -10°C og koketemperaturen til oppløsningsmidlet eller oppløsningsmiddelblandingen, på tale. Fortrinnsvis blir det arbeidet ved 25°C. Efter omsetningen blir reaksjonsproduktene isolert og krystallisert ved hjelp av kjente metoder.
(3) Ved å omsette en forbindelse med formel II med ét aldehyd med formel
hvor Y og er som ovenfor angitt, i nærvær av maursyre. Omsetningen kan gjennomføres i vandig oppløsning, men den kan også foregå i egnede organiske oppløsningsmidler eller oppløsnings-middelblandinger, henholdsvis i 100%ig maursyre uten tilsats av andre oppløsningsmidler. Av aldehydene med formel V anvender man beregnede mengder eller et overskudd, fortrinnsvis inntil 1,5 mol aldehyd pr. mol forbindelse med formel II. Maursyre blir hensiktsmessig tilført i et overskudd på fra 2 til 5 mol. Man arbeider ved temperaturer mellom 50 og 200°C, fortrinnsvis ved 80 til 150°C. Reaksjonsproduktene blir isolert og krystallisert efter kjente metoder. (4) Ved å redusere forbindelser med den generelle formel hvor R^ til R^, Y og Z er som ovenfor angitt, henholdsvis for fremstilling av forbindelser med. formel I hvor R2 betyr hydrogen, å.redusere forbindelser med formel
hvor R^, R^, R^, Y og Z er som ovenfor angitt.
Av egnede reduksjonsmetoder blir fortrinnsvis anvendt reduksjonen med komplekse metallhydrider, spesielt med litiumaluminiumhydrid. Man tilsetter enten den beregnede mengde eller fortrinnsvis et overskudd av hydridet, fortrinnsvis inntil det dobbelte av den beregnede mengde. Man arbeider hensiktsmessig i egnede inerte oppløsningsmidler eller oppløsningsmiddelblandinger, eksempelvis etere, fortrinnsvis tetrahydrofuran. Reaksjonstemperaturen kan varieres innen vide grenser. Det foretrekkes temperaturer mellom 0°C og kokepunktet til oppløsningsmidlet, henholdsvis oppløsningsmiddelblandingen.
Når R^ i forbindelsene med formlene VI og Via betyr en acetyl- eller generelt én acylgruppe, blir samtidig med reduksjonen av amidgruppen med komplekse metallhydrider, O-acylresten avspaltet, og man oppnår i dette spesielle tilfelle forbindelser med formel I hvor R^ er hydrogen.
(5) Forbindelser med formel I hvor R^ betyr en metylgruppe kan man fremstille ved omsetning av forbindelser med de generelle formler
eller
hvor , R^, R^» Y og Z har den ovenfor angitte betydning, med Grignard-reagenser med formler R2MgX eller R^MgX hvor R2 091*3 nar den ovenfor angitte betydning, og X betyr klor, brom eller jod.
Omsetningen gjennomføres i vannfrie inerte oppløsnings-midler, fortrinnsvis dietyleter, tetrahydrofuran eller dioksan, og Grignard-forbindelsene tilsettes i. den beregnede mengde eller i et lite overskudd. Reaksjonstemperaturen ligger vanligvis mellom 20 og 100°C.
(6) For å fremstille forbindelser med formel I hvor R2 betyr et hydrogenatom, kan man redusere.forbindelser med formel
hvor R1# R3» R4, Y og Z er som ovenfor angitt.
For denne reduksjon kommer alle vanlige metoder for å overføre ketoner til sekundære alkoholer, på tale. Reduksjonen kan foregå med nascerende hydrogen, henholdsvis ved hydrid-tillegg.
(7) Man kan fremstille forbindelser med formel I hvor er hydrogen ved å avspalte en beskyttelsesgruppe Bes fra forbindelser med formel
hvor R2 til R4# Y og Z har den ovenfor angitte betydning, og Bes betyr en alkyl-, aralkyl- eller estergruppe.
Ester- eller sterspaltingen blir gjennomført med alkalier, hvorved det kan anvendes egnede oppløsningsmidler. Omsetningen med natronlut eller kalilut i nærvær av dietylenglykol er fore-trukket. Metanol eller etanol er ufordelaktig som oppløsnings-middel, siden det i disse oppløsningsmidler kan iakttas molekylær omleiring av totalmolekylet. Av samme grunn er spaltnings-fremgangsmåte i sterkt surt pH-område uhensiktsmessig.
( 8) Man kan også utvinne forbindelser med den generelle formel I hvor R^ betyr en metyl- eller acetylgruppe, ved å metylere eller acetylere tilsvarende forbindelser med formel I
hvor R^ betyr et hydrogenatom.
Metyleringen kan gjennomføres med metylestere av uorganiske syrer så vel som diazometan eller fenyltrimetylammoniumforbindelser.
Tilsvarende acylderivater med formel I oppnår man ved acylering med acylhalogenider, f.eks. acetylklorid, eller syre-anhydrider, f.eks. acetanhydrid.
Såvel alkyleringen som acyleringen blir hensiktsmessig gjennomført i nærvær av syrebindende stoffer. Som baser tjener f.eks. pyridin eller andre tertiære aminer. Som oppløsningsmiddel kan anvendes alle organiske oppløsningsmidler, fortrinnsvis metylenklorid.
De nødvendige utgangsmaterialer for gjennomføring av de enkelte fremgangsmåter, er i overveiende grad kjent i litteraturen. I den utstrekning tilsvarende utgangsforbindelser enda ikke er beskrevet, kan de fremstilles efter analoge fremgangsmåter av de som er kjente i litteraturen.
For å fremstille forbindelser med formel II går. man ut fra tilsvarende N-metylderivater og omsetter disse med bromcyan til N-cyano-nortebainer, som blir alkalisk forsåpet. I avhengighet av forsåpningsbetingelsene oppnår man nor-forbindelser med formel II hvor R^ er metyl eller hydrogen, dvs. at ved alkalisk forsåpning under skjerpede betingelser blir samtidig O-metylgruppen avspaltet.
Utgangsforbindelser med formel VI oppnår man fra
derivater med formel II og karbonsyrederivater med formel
Utgangsforbindelser med formel Via kan fåes fra kjente Diels-Alder-addukter med formel XI med karbonsyrederivater med formel X.
Utgangsforbindelsene med formlene VII, Vila og Vllb kan fåes ved omsetning av forbindelser med formel
med forbindelser med formel III.
Endelig er utgangsforbindelser med formel■IX tilgjengelig ved alkylering av kjente forbindelser med formel XII
med et derivat med formel III.
6,14-endoeteno-derivater av forbindelser med formlene II,
VI, Via, VII, Vila, Vllb, VIII, IX, XI og XII (i hvilke Z betyr en -CH=CH- gruppe) kan ved katalytisk hydrering overføres til de tilsvarende mettede 6,14-endoetano-derivater (hvor Z er en.-CH<j>-CHj-gruppe).
Forbindelser med de generelle formler III, IV, V og x er
alle kjente. Flere av disse substansene fremstiller handelsprodukter.
Forbindelsene med formel I i henhold til oppfinnelsen, er baser, og kan på vanlig måte overføres i deres syreaddisjonssalter. Syrer som er egnet til saltdannelse, er for eksempel mineralsyrer,
som saltsyre, bromhydrogensyre, jodhydrogensyre, fluorhydrogensyre, svovelsyre, fosforsyre, salpetersyre eller organiske syrer, som eddiksyre, propionsyre, smørsyre, valeriansyre, pivalinsyre, kapronsyre, kaprinsyre, oksalsyre, malonsyre, ravsyre, maleinsyre, fumarsyre, melkesyre, vinsyre, sitronsyre, eplesyre, oksaleddiksyre, druesyre, benzosyre, p-hydroksybenzosyre, ftalsyre, kanelsyre, salicylsyre, p-aminobenzosyre, askorbinsyre, 8-klorteofyllin, metansulfonsyre, etanfosfonsyre og lignende.
Forbindelsene med"formel I og syreaddisjonssalter derav,
i henhold til oppfinnelsen, utøver en terapeutisk nyttig virkning på sentralnervesystemet. De kan anvendes som manifrie analgetika og antitussiva. Noen av forbindelsene i henhold til oppfinnelsen fremviser dessuten en utpreget morfinanagonisme ved små gnagedyr,
som mus og rotter. Ved farmakologiske analgesiforsøk på forsøksdyr, som mus og rotter, viser det seg at samtlige forbindelser i henhold til oppfinnelsen viser seg uvirksomme ved Haffner-prøven (Deutsche Medizinische Wochenschrift, bind 55, s. 731 (1929)). Ved mer følsomme farmakologiske analgesiforsøk, f.eks. ved Hot-Plate-prøven (J. Pharmacol. Exp. Therap., bind 80, s. 300 (1944)) eller ved Writhing-prøven (J. Pharmacol. Exp. Therap., bind 154, s. 319
(1966)), fremviser imidlertid forbindelsene en entydig doserings-avhengig analgetisk virkning. Efter den rådende mening blandt lærde (Adv. Chem. Ser., bind 49, s. 162-169 (1964)) er uvirksom-heten ved Haffner-prøven et sikkert tegn på at forbindelsene ikke fremkaller noe morfinlignende mani-fenomen. Ved den positive opptreden ved Hot-Plate-prøven eller Writhing-prøven blir det på den annen side bevist at det faktisk eksisterer en analgetisk virkning.
Forbindelsene med formel I og deres syreaddisjonssalter, i henhold til oppfinnelsen, kan anvendes enteralt eller også parenteralt. Doseringen for den orale anvendelse ligger ved 1-400 mg, fortrinnsvis 25-200 mg. Forbindelsene med formel I, henholdsvis syreaddisjonssalter derav, kan også kombineres med andre smertestillende midler eller med forskjelligartede virksomme stoffer, f. eks. sedativer, tranquilizer ell-r hypnotika. E _, • - 6 galeniske administreringsformer er eksempelvis tabletter, kapsler, propper, oppløsninger, dråper, suspensjoner eller pulvere. Herved kan ved deres fremstilliny anvendes de vanligvis anvendte galeniske hjelpe-, bære-, spreng- eller smøremidler eller substanser for å oppnå en lagringsvirkning.
Følgende eksempler belyser oppfinnelsen uten å begrense den.
Eksempel 1 ( Fremgangsmåte 1) N- furfuryl- 6, 14- endoeteno- 7a-( 1- hydroksy- l- metyletyl)- tetra- hydro-nororipavin- hydroklorid
3,69 g (0,01 mol) 6,14-endoeteno-7a-(1-hydroksy-l-metyletyl)-tetrahydronororipavin, 1,26 g natriumhydrogenkarbonat (0,015 mol) og 1,28 g furfurylklorid (0,011 mol) blir kokt under omrøring ved tilbakeløp i 5 timer i 35 ml tetrahydrofuran/dimetylformamid (2:1). I tilslutning til dette blir det inndampeti i vakuum, og resten blir ristet med metylenklorid og vann. Den organiske fase blir fraskilt, vasket to ganger med vann, tørket med natriumsulfat og inndampet. Resten blir løst i 20 ml absolutt etanol, surgjort med 2 ml normal eterisk saltsyre, og forsiktig tilsatt eter. Man oppnår 2,4 g hydroklorid med et utbytte på 49,396 av det teoretiske og med et smeltepunkt på 224-226°C.
Eksempel 2 ( Fremgangsmåte 1)
- N— furfuryl- 6, 14- endoeteno- 7a?- ( hydroksymetyl) - tetrahydro- nbrtebain
Ved å gå ut fra 6,14-endoeteno-7 a-(hydroksymetyl)-tetrahydro-nortebain og furfurylklorid oppnår man, efter den i eksempel 1 angitte arbeidsmåte, den ovenfor angitte forbindelse med et utbytte på 46% og med et smeltepunkt på 113-116°C.
Eksempel 3 ( Fremgangsmåte 1) N- furfuryl- 6, 14- endoet eno- 7o;- ( hydroksymetyl) - t et rahydro- nororipavin-hvdroklorid
Ved å gå ut fra 6,14-endoeteno-7o!-(hydroksymetyl)-tetrahydro-nororipavin og furfurylklorid oppnår man, efter den i eksempel 1 angitte arbeidsmåte, hydrokloridet av den ovenfor angitte forbindelse med et utbytte på 35% og med et smeltepunkt på wlw-218°C.
Eksempel 4 ( Fremgangsmåte 1)
N-( 3- furylmetyl)- 6, 14- endoeteno- 7a-( hydroksymetyl)- tetrahvdro^ nortebain "
Ved å gå ut fra 6,14-endoeteno-7a-(hydroksymetyl)-tetrahydro-nortebain og 3-klormetylfuran oppnår man, efter den i eksempel 1 angitte arbeidsmåte, hydrbkloridet av den angitte forbindelse med et utbytte på 51% av det teoretiske og med ét•smelte-punkt på 254-256°C.
Eksempel 5 ( Fremgangsmåte 1)
N-( 3- furylmetyl)- 6, 14- endoeteno- 7g-( hydroksymetyl)- tetrahydro-nororipavin
Ved å gå ut fra 6,14-endoeteno-7o—(hydroksymetyl)-tetrahydro-nororipavin og 3-klormetylfuran oppnår man, efter fremgangs-måten angitt i eksempel 1, hydrokloridet av den ovenfor angitte forbindelse med et utbytte på 35% av det teoretiske og med et smeltepunkt på 222-227°C.
Eksempel 6 ( Fremgangsmåte 1)
N- ( 2- metyl- 3- f urylmetyl) - 6, 14- endoeteno- 7o;- ( hydroksymetyl) - tetrahydro- nort ebain
Ved å gå ut fra 6,14-endoeteno-7a-(hydroksymetyl)-tetrahydro-nortebain og 2-metyl-3-klormetylfuran oppnår man, efter den i eksempel 1 angitte arbeidsmåte, hydrokloridet av den ovenfor angitte forbindelse med et utbytte på 46% av det teoretiske og med et smeltepunkt på 252°C.
Eksempel 7 ( Fremgangsmåte 1)
N- ( 2- metyl- 3- furylmetyl) - 6, 14- endoeteno- 7g'- ( hydroksymetyl) - tetrahvdro- nororipavin
Ved å gå ut fra 6,14-endoeteno-7o'- (hydroksymetyl) -tetrahydro-nororipavin og 2-metyl-3-klormetylfuran oppnår man, efter den i eksempel 1 angitte arbeidsmåte, hydrokloridet av den ovenfor angitte forbindelse med et utbytte på 51% av det teoretiske og med et smeltepunkt på 220-225°C.
Eksempel 8 ( Fremgangsmåte 1)
N- ( 3- furylmetyl) - 6, 14- endoeteno- 7of- ( 1- hydroksyetyl) - tetrahydro-nortebain
Ved å gå ut fra 6,14-endoeteno-7a<- (hydroksyetyl) -tetrahydro-nortebain og 3-klormetylfuran oppnår man, efter den i eksempel 1 angitte arbeidsmåte, hydrokloridet av den ovenfor angitte forbindelse med et utbytte på 55% av det teoretiske og med et smeltepunkt på 237-240°C.
Eksempel 9 ( Fremgangsmåte 1)
N- ( 3- f urylmetyl) - 6, 14- endoeteno- 7o?- ( 1- hydroksyetyl) - tetrahydro-nororipavin
Ved å gå ut fra 6,14-endoeteno-7a'- (1-hydroksyetyl) -tetrahydro-nororipavin og 3-klormetylfuran oppnår man, efter den i eksempel 1 angitte arbeidsmåte, hydrokloridet av den ovenfor angitte forbindelse med et utbytte på 56,5% av det teoretiske og med et smeltepunkt på 250-252°C.
Eksempel 10 ( Fremgangsmåte 1)
N- furf urvl- 6, 14- endbeteno- 7a?- ( 1- hvdroksvetvl) - tetrahvdro- nortebain
; Ved å gå ut fra 6,14-endoeteno-7of-(1-hydroksyetyl)- / tetrahydro-nortebain og furfurylklorid oppnår man, efter den i eksempel 1 angitte arbeidsmåte, den ovenfor angitte forbindelse med et utbytte på 45% av det teoretiske og med et smeltepunkt på 112-114°C.
Eksempel 11 ( Fremgangsmåte 1)
N- furfuryl- 6, 14- endoeteno- 7a-( 1- hydroksyetyl)- tetrahydro- nororipavin
Ved å gå ut fra 6,14-endoeteno-7a-(1-hydroksyetyl) -^tetrahydro-nororipavin og furfurylklorid oppnår man, efter den i eksempel 1 angitte arbeidsmåte, hydrokloridet av den ovenfor angitte forbindelse med et utbytte på 59,6% av det teoretiske og med et smeltepunkt på 242-244°C.
Eksempel 12 ( Fremgangsmåte 1) N-( 2- metyl- 3- furylmetyl) - 6, 14- endoeteno- 7o;- ( 1- hydroksyetyl) - tetrahydro- nortebain
Ved å gå ut fra 6,14-endoeteno-7 a-(1-hydroksyetyl)-tétra-hydro-nortebain og 2-metyl-3-klormetylfuran oppnår man,, efter den i eksempel 1 angitte arbeidsmåte, hydrokloridet av den ovenfor angitte forbindelse med et utbytte på 60% av det teoretiskeiog med et smeltepunkt på 170°C.
Eksempel 13 ( Fremgangsmåte 1) N-( 2- metyl- 3- furylmetyl)- 6, 14- endoeteno- 7a-( hydroksyetyl)- tetrahydro-nororipavin • ' .
Ved å gå ut fra 6,14-endoeteno-7a-(1-hydroksyetyl)-tetrahydro-nororipavin og 2-metyl-3-klormetylfuran oppnår man, efter den i eksempel 1 angitte arbeidsmåte, hydrokloridet av den ovenfor angitte forbindelse med et utbytte på 48% av det teoretiske og med et smeltepunkt på 18o°C.
Eksempel 14 ( Fremgangsmåte 1) N-( 3- furylmetyl)- 6, 14- end6etano- 7 a -( 1- hydroksyetyl)- tetrahydro^ nortebain
Ved å gå ut fra 6,14-endoetano-7o!-(1-hydroksyetyl) -tetrahydro-nort ebain og 3-klormetylfuran oppnår man, efter den i eksempel 1 angitte arbeidsmåte, den ovenfor angitte forbindelse med et utbytte på 52% av det teoretiske og.med et smeltepunkt på 100-102°C.
!
Eksempel 15 ( Fremgangsmåte 1)
N-( 3- furylmetyl)- 6, 14- endoetano- 7a-( 1- hydroksyetyl)- tetrahydro-nororipavin
Ved å gå ut fra 6 ,14-endoetano-7cv-(1-hydroksyetyl)-tetrahydro-nororipavin og 3-klormetylfuran .oppnår man , efter den i eksempel 1 angitte arbeidsmåte, hydrokloridet av den ovenfor angitte forbindelse med et utbytte på 46% av det teoretiske og med et smeltepunkt på 198°C.
Eksempel 16 ( Fremgangsmåte 1)
N- furfuryl- 6 , 14- endoetano- 7o— ( 1- hydroksyetyl) - tetrahydro- nortiebain
Ved å gå ut fra 6,14-endoetano-7n-(1-hydroksyetyl)-tetrahydro-nortebain og furfurylalkohol oppnår man, efter den i eksempel 1 angitte arbeidsmåte, den ovenfor angitte forbindelse med et utbytte på 67% av det teoretiske og med et smeltepunkt på 127-128°C.
Eksempel 17 ( Fremgangsmåte 1)
N- furfuryl- 6, 14- endoetano- 7o—( 1- hydroksyetyl)- tetrahydro- nororipavin
Ved å gå ut fra 6,14-endoetano-7o-(1-hydroksyetyl)-tetrahydro-nororipavin og furfurylklorid oppnår man, efter den i eksempel 1 angitte arbeidsmåte, hydrokloridet av den ovenfor angitte forbindelse med et utbytte på 48% av det teoretiske og med et smeltepunkt på 250-252°C.
Eksempel 18 ( Fremgangsmåte 1)
N-( 2- metyl- 3- furylmetyl)- 6, 14- endoetano- 7n—( 1- hydroksyetyl)- tetrahydro- nortebain
Ved å gå ut fra 6,14-endoetano-7o:-(1-hydroksyetyl)-tetrahydro-nortebain og 2-metyl-3-klormetylfuran oppnår man,
efter den i eksempel 1 angitte arbeidsmåte, hydrokloridet av den ovenfor angitte forbindelse med et utbytte på 60% av det teoretiske
o o
og med et smeltepunkt pa 175 C.
Eksempel 19 ( Fremgangsmåte 1)
N-( 2- metyl- 3- furylmetyl)- 6, 14- endoetano- 7n-( 1- hydroksyetyl)- tetrahydro- nororipavin
Ved å gå ut fra 6,14-endoetano-7cv-(1-hydroksyetyl)-tetrahydro-nororipavin og 2-metyl-3-klormetylfuran oppnår man, efter den i eksempel 1 angitte arbeidsmåte, hydrokloridet av den ovenfor angitte forbindelse med et utbytte på 40% av det teoretiske og
med et smeltepunkt på 250-255°C.
Eksempel 20 ( Fremgangsmåte 1)
N-( 3- tienvimetyl)- 6, 14- endoeteno- 7a-( 1- hvdroksybehzyl)- tetrahydro-nortebain
Ved å gå ut fra 6,14-endoeteno-7a-(l-hydroksybenzyl)-tetrahydro-nortebain og 3-klormetyltiofen oppnår man, efter den i eksempel 1 angitte arbeidsmåte, den ovenfor angitte forbindelse
med et utbytte på 81,5% av det teoretiske og med et smeltepunkt på 215-216°C.
Eksempel 21 ( Fremgangsmåte 1)
N- tenvl- 6, 14- endoeteno- 7 a -( 1- hydroksvbenzyl)- tetrahydro- nortebain
Ved å gå ut fra 6,14-endoeteno-7a-(l-hydroksybenzyl)-tetrahydro-nortebain og tenylklorid oppnår man, efter den i eksempel 1 angitte arbeidsmåte, den ovennevnte forbindelse med et utbytte på 78% av det teoretiske og med et smeltepunkt på 205-207°C.
Eksempel 22 ( Fremgangsmåte 1)
N- furfuryl- 6, 14- endoeteno- 7a-( 1- hydroksybenzyl)- tetrahydro- nortebain
Ved å gå ut fra 6,14-endoeteho-7a-(1-hydroksybenzyl)-tetrahydro-nortebain og furfurylklorid oppnår man, efter den i .eksempel 1 angitte arbeidsmåte, den ovenfor angitte forbindelse med et utbytte på 87,5% av det teoretiske og med et smeltepunkt på 179-180°C.
Eksempel 23 ( Fremgangsmåte 1) N-( 3- furylmetyl)- 6, 14- endoeteno- 7 a - ( i- hydroksy- l- metyl- etyl)-tetrahydro- nortebain
Ved å gå ut fra 6,14-endoeténo-7a-(1-hydroksy-l-metyletyl)-tetrahydro-nortebain og 3-klormetylfuran oppnår man, efter den i eksempel 1 angitte arbeidsmåte, hydrokloridet av den ovenfor angitte forbindelse med et utbytte på 46% av det teoretiske og med et smeltepunkt på 208-212°C.
Eksempel 24 ( Fremgangsmåte 1)
N- ( 3 - f urvlmetvl) - 6, 14- endoet eno- 7 a - ( 1 - hydir oks v-1 - metyl etyl) - tetrahydro- nororipavin
Ved å gå ut fra 6,14-endoéteno-7a-(1-hydroksy-l-metyletyl)-tetrahydro-nororipavin og 3-klormetylfuran oppnår man, éfter den i eksempel 1 angitte arbeidsmåte, hydrokloridet av den ovenfor angitte forbindelse med et utbytte på 63% av det teoretiske og med et smeltepunkt på 215-218°C.
I
Eksempel 25 ( Fremgangsmåte 1)
N- furfuryl- 6, 14- endoeteno- 7 a -( 1- hydroksy- l- metyletyl)- tetrahydro-nortebain
Ved å gå ut fra 6,14-endoeteno-7a-(1-hydroksy-l-metyletyl)-tetrahydro-nortebain og furfurylklorid oppnår man, efter den i eksempel 1 angitte arbeidsmåte, den ovenfor angitte forbindelse med et utbytte på 68% av det teoretiske og med et smeltepunkt på 108-113°C.
Eksempel 26 ( Fremgangsmåte 1)
N-( 2- metyl- 3- furylmetyl)- 6, 14- endoeteno- 7a-( 1- hydroksy- l- metyletyl-t et rahydro- nort ebain
Ved å gå ut fra 6,14-endoeteno-7a-(1-hydroksy-l-metyletyl)-tetrahydro-nortebain og 2-metyl-3-klormetylfuran oppnår man, efter den i eksempel 1 angitte arbeidsmåte, hydrokloridet av den ovenfor angitte forbindelse med et utbytte på 58% av det teoretiske og med et smeltepunkt på 190-192°C.
Eksempel 27 ( Fremgangsmåte 1)
N-( 2- metyl- 3- furylmetyl)- 6, 14- endoeteno- 7a-( 1- hydroksy- l- metyletyl)-tetrahydro- nororipavin
Ved å gå ut fra 6,14-endoeteno-7a-(1-hydroksy-l-metyletyl)-tetrahydro-nororipavin og 2-metyl-3-klormetylfuran oppnår man, efter den i eksempel 1 angitte arbeidsmåte, hydrokloridet av den ovenfor angitte forbindelse med et utbytte på 72,5% av det teoretiske
o o
og med et smeltepunkt pa 215-218 C.
Eksempel 28 ( Fremgangsmåte 1)
N- ( 3- tienylmetyl) - 6, 14- endoeteno- 7o:- ( 1- hydroksy- l- metyletyl) - tetrahydro- nortebain
Ved å gå ut fra 6,14-endoeteno-7a-(1-hydroksy-l-metyletyl)-tetrahydro-nortebain og 3-klormetyltiofen oppnår man, efter den i eksempel 1 angitte arbeidsmåte, hydrokloridet av den ovenfor angitte forbindelse med et utbytte på 64% av det teoretiske og med et smeltepunkt på 190-193°C.
Eksempel 29 ( Fremgangsmåte 1)
N - ( 3 - t i en yl - metyl) - 6, 14- endoet eno- 7o:- ( 1- hydroksy- l- metyletyl) - tetrahydro- nororipavin
Ved å gå ut fra 6,14-endoeteno-7o!- (1-hydroksy-metyletyl) - tetrahydro-nororipavin og 3-klormetyltiofen oppnår man, efter den i eksempel 1 angitte arbeidsmåte, hydrokloridet av den ovenfor angitte forbindelse med et utbytte på 75,8% av det teoretiske og med et smeltepunkt på 190-194°C.
i
Eksempel 30 ( Fremgangsmåte 1) N- tenvl- 6, 14- endoeteno- 7a-( l- hydroksy- l- metyletyl)- tetrahydro-nortebain
Ved å gå ut fra 6,14-endoeteno-7a-(1-hydroksy-l-metyletyl)-tetrahydro-nortebain og tenylklorid oppnår man, efter den i eksempel 1 angitte arbeidsmåte, hydrokloridet av den ovenfor angitte forbindelse med et utbytte på 69,7% av det teoretiske <p>g med et smeltepunkt på 182-185°C.
Eksempel 31 ( Fremgangsmåte 1)
N- tenyl- 6, 14- endoeteno- 7 a -( l- hvdroksy- l- metyletyl)- tetrahydro-nororipavin
Ved å gå ut fra 6,14-endoeteno-7a-(1-hydroksy-l-metyletyl)-tetrahydro-nororipavin og tenylklorid oppnår man, efter den i eksempel 1 angitte arbeidsmåte, hydrokloridet av den ovenfor angitte forbindelse med et utbytte på 55,8% av det teoretiske og med et smeltepunkt på 216-220°C.
Eksempel 32 ( Fremgangsmåte 1) N-( 3- furylmetyl)- 6, 14- endoetano- 7a-( 1- hydroksy- l- metyletyl)- tetrahydro- nortebain
Ved å ga ut fra 6,14-endoetano^7a-(1-hydroksy-l-metyletyl)-tetrahydro-nortebain qg 3-klormetylfuran oppnår man, efter den i eksempel 1 angitte arbeidsmåte, hydrokloridet av den ovenfor angitte forbindelse med et utbytte på 46% av det.teoretiske og med. et smeltepunkt på 220-223°C.
Eksempel 33 ( Fremgangsmåte 1) N-( 3- furylmetyl)- 6, 14- endoetano- 7a-( 1- hydroksy^ l- metyletyl)-, tetrahydro- nororipavin
Ved å gå ut fra 6,14-eridoetano-7o!- (1-hydroksy-l-metyletyl) - tetrahydro-nororipavin og 3-klormetylfuran oppnår man, efter den i eksempel 1 angitte arbeidsmåte, hydrokloridet av den ovenfor angitte forbindelse med et utbytte på 60,2% av det teoretiske og med et smeltepunkt på 215-220°C.
Eksempel 34 ( Fremgangsmåte 1) N- furfurvl- 6, 14- endoetano-( 1- hydroksy- l- metyletyl)- tetrahydro-nortebain
Ved å gå ut fra 6,14-endoetario-7a-(1-hydroksy-l-metyletyl)-tetrahydro-nortebain og furfurylklorid oppnår man, efter den i eksempel 1 angitte arbeidsmåte/ den ovennevnte forbindelse med et utbytte på 48,7% av det teoretiske og med ét smeltepunkt på 130-133°C.
I
Eksempel 35 ( Fremgangsmåte 1)
N- furfuryl- 6, 14- endoetano- 7a-( 1- hvdroksy- l- metyletyl)- tetrahydro-nororipavin
Ved å gå ut fra 6,14-endoetano-7a-(hydroksy-l-aretyletyl)-tetrahydro-nororipavin og furfurylklorid oppnår man, efter den i eksempel 1 angitte arbeidsmåte, hydrokloridet av den ovenfor angitte forbindelse med et utbytte på 63,2% av det teoretiske og med et smeltepunkt på 215-220°C.
Eksempel 36 ( Fremgangsmåte 1)
N-( 2- metyl- 3- furylmetyl)- 6, 14- endoetano- 7g-( 1- hydroksy- l- metyletyl)-tetrahydro- nortebain
Ved å gå ut fra 6,14-endoetano-7a-(1-hydroksy-l-metyletyl)-tetrahydro-nortebain og 2-metyl-3-klormetylfuran oppnår man,
efter den i eksempel 1 angitte arbeidsmåte, hydrokloridet av den ovenfor angitte forbindelse med et utbytte på 73,4% av det teoretiske og med et smeltepunkt på 185-187°C.
Eksempel 37 ( Fremgangsmåte 1)
N-( 2- metvl- 3- furylmetyl)- 6, 14- endoetano- 7 a -( 1- hydrOksy- l- metyletyl)-tetrahydro- nororipavin
Ved å gå ut fra 6,14-endoetano-7a-(1-hydroksy-l-metyletyl)-tetrahydro-nororipavin og 2-metyl-3-klormetylfuran oppnår man, efter den i eksempel 1 angitte arbeidsmåte, hydrokloridet av den ovenfor angitte forbindelse med et utbytte på 44% av det teoretiske og med et smeltepunkt på 218-222°C.
Eksempel 38 ( Fremgangsmåte 1)
N-( 3- tienvlmetyl)- 6, 14- endoetano- 7a-( l- hydroksv- l- metyletyl)-t et rahydro- nort ebain
Ved å gå ut fra 6,14-endoetano-7a-(1-hydroksy-l-métyletyl)-tetrahydro-nortebain og 3-klormetyltiofen oppnår man, efter den i eksempel 1 angitte arbeidsmåte, hydrokloridet av den ovenfor angitte forbindelse med et utbytte på 65,7% av det teoretiske og med et smeltepunkt på 188-191°C.
Eksempel 39 ( Fremgangsmåte 1)
N-( 3- tienvlmetyl)- 6, 14- endoetano- 7a-( 1- hydroksy- l- métyletyl)-. t et rahydro- hororipavin
Ved å gå ut fra 6,14-endoetano-7 a-(1-hydroksy-l-metyletyl)-tetrahydro-nororipavin og 3-klormetyltiofeh oppnår man, éfter den i eksempel 1 angitte arbeidsmåte, hydrokloridet av den ovenfor angitte forbindelse med et utbytte på 55,8% av det teoretiske og
i
med et smeltepunkt på 245-248°C.
Eksempel 40 ( Fremgangsmåte 1)
N- tenyl- 6, 14- endoetano- 7a-( 1- hydroksy- l- metyletyl)- tetrahydro-nort ebain
Ved å gå ut fra 6,14-endoetano-7a-(1-hydroksy-l-metyletyl)-tetrahydro-nortebain og tenylklorid oppnår man, efter den i eksempel 1 angitte arbeidsmåte, den ovenfor angitte forbindelse med et-utbytte på 62,6% av det teoretiske og med et smeltepunkt på 145-146°C.
Eksempel 41 ( Fremgangsmåte 1)
N- tenyl- 6, 14- endoetano- 7a-( 1- hydroksy- l- metyletyl)- tetrahydro-nororipavin
Ved å gå ut fra 6,14-endoetano-7a-(1-hydroksy-l-metyletyl)-tetrahydro-nororipavin og tenylklorid oppnår man, efter den i eksempel 1 angitte arbeidsmåte, hydrokloridet av den ovenfor angitte forbindelse med et utbytte på 48% av det teoretiske og med et smeltepunkt på 222-224°C.
Eksempel 42 ( Fremgangsmåte 1)
N-( 3- furylmetyl)- 6, 14- endoeteno- 7a-( 1- hydroksy- l- metylbutyl)-tetrahydro- nortebain
Ved å gå ut fra 6,14-endoeteno-7a-(1-hydroksy-l-metylbutyl)-tetrahydro-nortebain og 3-klormetylfuran oppnår man, efter den i eksempel 1 angitte arbeidsmåte, hydrokloridet av den- ovenfor angitte forbindelse med et utbytte på 61% av det teoretiske og med et smeltepunkt på 190-193°C.
Eksempel 43 ( Fremgangsmåte 1) N-( 3- furylmetyl)- 6, 14- endoeteno- 7a-( 1- hydroksy- l- metylbutyl)-tetrahydro- nororipavin
Ved å gå ut fra 6,14-endoeteno-7a-(1-hydroksy-l-metylbutyl)-tetrahydro-nororipavin og 3-klormetylfuran oppnår man, efter den i eksempel 1 angitte arbeidsmåte, hydrokloridet av den ovenfor angitte forbindelse med et utbytte på 42% av det teoretiske og med et smeltepunkt på 200-207°C.
Eksempel 44 ( Fremgangsmåte 1)
N- furfuryl- 6, 14- endoeteno- 7a-( 1- hydroksy- l- metylbutyl)- tetrahydro-nor- tebain
Ved å gå ut fra 6,14-endoeteno-7a-(1-hydroksy-l-metylbutyl)-tetrahydro-nprtebain og furfurylklorid, oppnår man, efter den i eksempel 1 angitte arbeidsmåte, hydrokloridet av den ovenfor angitte forbindelse med et utbytte på 75, 8% av det teoretiske og med et smeltepunkt på 160-165°C.
Eksempel 45 ( Fremgangsmåte 1)
N- furfuryl- 6, 14- endoeteno- 7a- ( 1- hvdroksv- l- metvlbutyl) - tetrahydro-nororipavin
Ved å gå ut fra 6,i4-endoeteno-7a-(1-hydroksy-l-metylbutyl) -tetrahydro-nororipavin og furfurylklorid oppnår man, efter den i eksempel 1 angitte arbeidsmåte, hydrokloridet av den ovenfor angitte forbindelse med et utbytte på 54,5% av det teoretiske og med et smeltepunkt på 185-187°C.
Eksempel 46 ( Fremgangsmåte 1)
N-( 2- metyl- 3- furylmetyl)- 6, 14- endoeteno- 7a-( l- hydroksy- l- metylbutyl)- tetrahydro- nortebain
Ved å gå ut fra 6,14-endoeteno-7a-(1-hydroksy-l-metylbutyl)-tetrahydro-nortebain og 2-metyl-3-klormetylfuran oppnår man,
efter den i eksempel 1 angitte arbeidsmåte, hydrokloridet av den ovenfor angitte forbindelse med et utbytte på 49,4% av det teoretiske og med et smeltepunkt på 196-198°C.
Eksempel 47 ( Fremgangsmåte 1) N-( 2- metyl- 3- furylmetyl)- 6, 14- endoeteno- 7a- ( i- hydroksy- 1- metyl - butyl)- tetrahydro- nororipavin
Ved å gå ut fra 6,14-endoeteno-7a-(1-hydroksy-l-metylbutyl)-tetrahydro-nororipavin og 2-metyl-3-klormetylfuran oppnår man,
efter den i eksempel 1 angitte arbeidsmåte, den ovenfor angitte forbindelse med et utbytte på 47,5% av det teoretiske og med et smeltepunkt på 220-222°C.
Eksempel 48 ( Fremgangsmåte 1) N-( 3— tienylmetyl)- 6, 14— endoeteno— 7a—( 1- hydroksy— 1— metylbutyl)-t et rahydro- nort ebain
Ved å gå ut fra 6,14-endoeteno-7a-(1-hydroksy-l-metylbutyl)-tetrahydro-nortebain og 3-klormetyltiofen oppnår man, efter den i eksempel 1 angitte arbeidsmåte, den ovennevnte forbindelse med et utbytte på 59,8% av det teoretiske med et smeltepunkt på 172-173°C.
Eksempel 49 ( Fremgangsmåte 1) N- tenvl- 6, 14- endoeteno- 7a-( l- hydroksy- l- metylbutyl)- tetrahydro-nortebain
Ved å gå ut fra 6,14-endoeteno-7a-(1-hydroksy-l-metylbutyl)-tetrahydro-nortebain og tenylklorid oppnår man, efter den i eksempel 1 angitte arbeidsmåte, den ovennevnte forbindelse med et
i
utbytte på 43,8% av det teoretiske og med et smeltepunkt på 132-133°C.
Eksempel 50 ( Fremgangsmåte 1)
N- furfuryl- 6, 14- endoetano- 7a-( 1- hydroksy- l- metylbutyl)- tetrahydro-nortebain-
Ved å gå ut fra 6,14-endoetano-7a-(1-hydroksy-l-metylbutyl)-tetrahydro-nortebain og furfurylklorid oppnår man, efter den i eksempel 1 angitte arbeidsmåte, hydrokloridet av den ovenfor angitte forbindelse med et utbytte på 42,8% av det teoretiske og med et smeltepunkt på 154-156°C.
Eksempel 51 ( Fremgangsmåte 1)
N- ( 3- furylmetyl) - 6, 14- endoetano- 7o'- ( 1- hydroksy- l- metylbutyl) - tetrahydro- nortebain
Ved å gå ut fra 6,14-endoetano-7o;-(1-hydroksy-l-metylbutyl) - tetrahydro-nortebain og 3-klormetylfuran oppnår man, efter den i eksempel 1 angitte arbeidsmåte, hydrokloridet av den ovenfor angitte forbindelse med et utbytte på 74% av det teoretiske og med et smeltepunkt på 218°C.
Eksempel 52 ( Fremgangsmåte 1)
N- ( 2- metyl- 3- furylmetyl) - 6, 14- endoetano- 7o?- ( I- hydroksy- 1- metylbutyl)- tetrahydro- nortebain
Ved å gå ut fra 6,14-endoetano-7cv-(1-hydroksy-l-metylbutyl)-tetrahydro-nortebain og 2-metyl-3-klormetylfuran oppnår man, efter den i eksempel 1 angitte arbeidsmåte, hydrokloridet av den ovenfor angitte forbindelse med et utbytte på 75,8% av det teoretiske og
med et smeltepunkt på 172-174°C.
Eksempel 53 ( Fremgangsmåte 1)
N-( 3- furylmetyl)- 6, 14- endoeteno- 7 a -( 1- hydroksy- l- metyl- 3- fenyl-propyl)- tetrahydro- nortebain
Ved å gå ut fra 6,14-endoeteno-7o-(1-hydroksy-l-metyl-3-fenylpropyl)-tetrahydro-nortebain og 3-klormetylfuran oppnår man, efter den i eksempel 1 angitte arbeidsmåte, den ovennevnte forbindelse med et utbytte på 66,7% av det teoretiske og med et smeltepunkt på 170-171°C.
Eksempel 54 ( Fremgangsmåte 1)
N- ( 3- f urylmetyl) - 6, 14- endoet eno- 7 a?- ( l- hydroksy- l- metyl- 3- f enylpropyl)- tetrahydro- nororipavin
Ved å gå ut fra 6,14-endoeteno-7a-(1-hydroksy-l-metyl-3-fenylpropyl)-tetrahydro-nororipavin og 3-klormetylfuran oppnår man,
i
efter den i eksempel 1 angitte arbeidsmåte, den ovennevnte forbindelse med et utbytte på 52% av det teoretiske og med et smeltepunkt på 245-247°C.
Eksempel 55 ( Fremgangsmåte 1)
N- f urf urvl- 6, 14- endoeteno- 7o!- ( 1- hydroksy- l- metvl- 3- f enylpropyl) - tetrahydro- nortebain
Ved å gå ut fra 6,14-endoeteno-7a-(1-hydroksy-l-metyl-3-fenylpropyl)-tetrahydro-nortebain og furfurylklorid oppnår man, efter den i eksempel 1 angitte arbeidsmåte, hydrokloridet av den ovenfor angitte forbindelse med et utbytte på 57,7% av det teoretiske og med et smeltepunkt på 169-171°c.
Eksempel 56 ( Fremgangsmåte 1)
N- furfuryl- 6, 14- endoeteno- 7a-( 1- hydroksy- l- metyl- 3- fenylpropyl)-tetrahydro- nororipavin
Ved å gå ut fra 6,14-endoeteno-7a-(l-hydroksy-l-metyl-3-fenylpropyl)-tetrahydro-nororipavin og furfurylklorid oppnår man, efter den i eksempel 1 angitte arbeidsmåte, den ovennevnte forbindelse med et utbytte på 74% av det teoretiske og med et smeltepunkt på 222-224°C.
Eksempel 57 ( Fremgangsmåte 1) N-( 2- metvl- 3- furylmetyl)- 6, 14- endoeteno- 7 a -( 1- hydroksy- l- metyl- 3-fenylpropyl)- tetrahydro- nortebain
Ved å gå ut fra 6,14-endoeteno-7o!- (1-hydroksy-l-metyl-3-fenylpropyl)-tetrahydro-nortebain og 2-metyl-3-klormetylfuran oppnår man, efter den i eksempel 1 angitte arbeidsmåte, hydrokloridet av den ovenfor angitte forbindelse med et utbytte på 56,7% av det teoretiske og med et smeltepunkt på 165-169°C.
Eksempel 58 ( Fremgangsmåte 1) N-( 2- metyl- 3- furylmetyl)- 6, 14- endoeteno- 7 a -( l- hydroksy- l- metyl- 3-fenylpropyl)- tetrahydro- nororipavin Ved å gå ut fra 6,14-endoeteno-7a-(l-hydroksy-l-metyl-3-fenylpropyl)-tetrahydro-nororipavin og 2-raetyl-3-klormetylfuran oppnår man, efter den i eksempel 1 angitte arbeidsmåte, hydrokloridet av den ovenfor angitte forbindelse med et utbytte på 40% av det teoretiske og med et smeltepunkt på 232-234°C.
Eksempel 59 ( Fremgangsmåte 1) N-( 3- tienylmetyl)- 6, 14- endoeteno- 7a-( l- hydroksy- l- metyl- 3- fenyl-propyl) - tetrahydro- nortebain
Ved å gå ut fra 6,14-endoeteno-7o;-(l-hydroksy-l-metyl-3-I fenylpropyl)-tetrahydro-nortebain og 3-klormetylfuran oppnår man, efter den i eksempel 1 angitte arbeidsmåte, den ovenfor angitte forbindelse med et utbytte på 84,5% av det teoretiske og med et smeltepunkt på 117-119°C.
Eksempel 60 ( fremgangsmåte 1)
N- tenyl- 6, 14- endoeteno- 7a-( l- hydroksy- l- metyl- 3- fenylpropyl)-tetrahydro- nortebain
Ved å gå ut fra 6,14-endoeteno-7ct-(l-hydroksy-l-metyl-3-fenylpropyl)-tetrahydro-nortebain og tenylklorid oppnår man, efter den i eksempel 1 angitte arbeidsmåte, den ovennevnte forbindelse med et utbytte på 77,5% av det teoretiske og med et smeltepunkt på 139-140°C.
Eksempel 61 ( Fremgangsmåte 2)
N-( 5- metylfurfuryl)- 6, 14- endoeteno- 7Q-( 1- hydroksy- l- metyletyl)-tetrahydro- nororipavin
3,69 g (0,01 mol) 6,14-endoeteno-7o-(1-hydroksy-l-metyletyl) -tetrahydro-nororipavin blir oppløst i 10 ml 50%ig eddiksyre og under omrøring tilsatt 1,0 g 30%ig vandig formaldehyd-oppløsning (0,01 mol CI^O). Så tildrypper man langsomt under omrøring 0,82 g (0,01 mol) 2-metylfuran og rører videre ved værelsestemperatur i 15 timer. Så blir det under tilsats av is gjort alkalisk med konsentrert ammoniakk. Basen blir ekstrahert med metylenklorid, den organiske fase blir flere ganger vasket med vann, tørket over natriumsulfat og inndampet. Resten blir oppløst i etanol, surgjort med etanolisk saltsyre og tilsatt eter inntil fordunkling. Man oppnår 3,2 g hydroklorid med et utbytte på 62% av det teoretiske og med et smeltepunkt på 191-195°C.
Eksempel 62 ( Fremgangsmåte 3)
N- furfuryl- 6, 14- endoeteno- 7a-( 1- hydroksy- l- metyletyl)- tetrahydro-nort ebain
4,2 g (0,01 mol) 6,14-endoeteno-7a-(1-hydroksy-l-metyletyl)-tetrahydro-nortebain blir sammen med 1,0 g (0,02 mol) 98%ig maursyre rørt til en homogen smelte i et oljebad på 150 C. Dertil setter man 1,06 g (0,011 mol) furfurol og varmer opp i 30 minutter ved 150°C.
I tilslutning til dette blir det varmet opp til koking med 25 ml vann og 25 ml 2 normal saltsyre, og blandingen blir tømt varm inn i en skilletrakt, hvorved det blir efterspylt med varmt vann. Efter avkjølingen blir det gjort alkalisk med ammoniakk og ristet med metylenklorid. Efter vasking med vann, tørking over natriumsulfat og inndamping i vakuum, blir det tilbake en mørk olje, hvorfra det med besvær blir omkrystallisert fra etanol 465 mg av den ovennevnte forbindelse med et utbytte på 10% og med et smeltepunkt på 112-113°C.
Eksempel 63 ( Fremgangsmåte 4)
N- ( 3- metylfurfuryl) - 6, 14- endoet eno- 7 ot - ( 1- hydroksy- l- metyletyl) - tetrahydro- nororipavin
3,69 g (0,01 mol) 6,14-endoeteno-7 a-(1-hydroksy-l-metyletyl)-tetrahydro-nororipavin blir oppslemmet i 35 ml metanol og tilsatt en oppløsning av 2,5 g kaliumkarbonat i 4 ml vann. Til denne suspensjon drypper man i løpet av 20 minutter under avkjøling, inn 1,74 g (0,011 mol) 3-metylfuran-2-karbonsyreklorid. Efter 3 timers omrøring inndamper man blandingen i vakuum, og oppløser resten i metylenklorid. Efter flere gangers vasking med vann, fortynnet saltsyre, fortynnet natriumbikarbbnatoppløsning og igjen vann,
tørker man den organiske fase over natriumsulfat, og inndamper oppløsningen i vakuum. Det rå amid blir løst i 50 ml absolutt tetrahydrofuran, og dryppet til 0,76 g (0,02 mol) litiumaluminiumhydrid i 25 ml tetrahydrofuran (ved 5-10 C). Efter røririg natten over blir suspensjonen forsiktig og under isaykjøling tilsatt 1,5 ml vann. Dertil setter man så 75 ml mettet diammoniumtartrat-oppløsning og gir anledning til avsetning ved henstand il time. Tetrahydrofuranskiktét (øverst) blir fraskilt og inndampet, og den vandige fase blir enda utristet to ganger med metylenklorid.
Resten av tetrahydrofuranfasen blir oppløst i metylenklorid,
ristet flere ganger med vann, fraskilt, tørket over natriumsulfat
og inndampet i vakuum. Den tilbakeværende base blir oppløst i etanol og surgjort med eterisk saltsyre. Det krystalliserer 2,2.g hydroklorid med et utbytte på 45% av det teoretiske og med et smeltepunkt på 195°C.
Eksempel 64 ( Fremgangsmåte 4) N-( 3- metylfurfuryl)- 6, 14- endoeteno- 7a-( 1- hydroksyetyl)- tetrahydro-nortebain
Ved å gå ut fra 6,14-endoeteno-7a-(1-hydroksyetyl)-tetrahydro-nort ebain og 3-metylfuroylklorid og med.tilsluttende reduksjon av amidet Oppnår man, efter den i eksempel .63 angitte arbeidsmåte, hydrokloridet av den ovenfor angitte forbindelse med et utbytte på 60,4% av det teoretiske og med et smeltepunkt på 165-169 C.
Eksempel 65 ( Fremgangsmåte 4)
N - ( 3- metylfur furyl)- 6, 14- endoeteno- 7a-( 1- hydroksyetyl)- tetrahydro-nororipavin
Ved å gå ut fra 6,14-endoeteno-7a;- (1-hydroksyetyl) -tetrahydro-nororipavin og 3-metylfuroylklorid og med tilsluttende reduksjon av amidet med litiumaluminiumhydrid oppnår man, efter den i eksempel 63 angitte arbeidsmåte, hydrokloridet av den ovenfor angitte forbindelse med et utbytte på 77,6% av det teoretiske og med et smeltepunkt på 230-232°C.
Eksempel 66 ( Fremgangsmåte 4)
N-( 3- metylfurfuryl)- 6, 14- endoetano- 7 a -( 1- hydroksyetyl)- tetrahydro-nortebain
Ved å gå ut fra 6,14-endoetano-7a-(1-hydroksyetyl)-tetrahydro-nortebain og 3-metylfuroylklorid og med tilsluttende reduksjon av amidet med litiumaluminiumhydrid oppnår man, efter den i eksempel 63 angitte arbeidsmåte, hydrokloridet av den ovenfor angitte forbindelse med et utbytte på 64,4% av det teoretiske og med et smeltepunkt på 190-192°C.
Eksempel 67 ( Fremgangsmåte 4)
N-( 3- metylfurfuryl)- 6, 14- endoetano- 7 a -( 1- hydroksyetyl)- tetrahydro-nororipavin
Ved å gå ut fra 6,14-endoetano-7ø-(1-hydroksyetyl)-tetrahydro-nororipavin og 3-metylfuroylklorid og med tilsluttende reduksjon av amidet med litiumaluminiumhydrid oppnår man, efter den i eksempel 63 angitte arbeidsmåte, hydrokloridet av den ovenfor angitte forbindelse med et utbytte på 47,6% av det teoretiske med et smeltepunkt på 230-235°C.
Eksempel 68 ( Fremgangsmåte 4)
N-( 3- metylfurfuryl)- 6, 14- endoeteno- 7 a -( 1- hydroksy- l- metyletyl)-tetrahydro- nortebain
Ved å gå ut fra 6,14-endoeteno-7o-(1-hydroksy-l-metyletyl)-tetrahydro-nortebain og 3-metylfuroylklorid og med tilsluttende reduksjon av amidet med litiumaluminiumhydrid oppnår man, efter den i eksempel 63 angitte arbeidsmåte, hydrokloridet av den ovenfor angitte forbindelse med et utbytte på 62,3% av det teoretiske og med et smeltepunkt på 170-172°c.
Eksempel 69 ( Fremgangsmåte 4)
N-( 3- metylfurfuryl)- 6, 14- endoetano- 7Q-( 1- hydroksy- l- metyletyl)-tetrahydro- nortebain
Ved å gå ut fra 6,14-endoetano-7o!-(l-hydroksy-l-metyletyl) - tetrahydro-nortebain og 3-metylfuroylklorid og tilsluttende reduksjon av amidet med litiumaluminiumhydrid oppnår man, efter den i eksempel 63 angitte arbeidsmåte, hydrokloridet av den ovenfor angitte forbindelse med et utbytte på 58% av det teoretiske og med et smeltepunkt på 155-157°C.
Eksempel 70 ( Fremgangsmåte 4)
N-( 3- metylfurfuryl)- 6, 14- endoetano- 7 a -( 1- hydroksy- l- metyletyl)-tetrahydro- nororipavin
Ved å gå ut fra 6,14-endoetano-7 a-(1-hydroksy-l-metyletyl)-tetrahydro-nororipavin og 3-metylfuroylklorid og med tilsluttende reduksjon av amidet med litiumaluminiumhydrid oppnår man, efter den i eksempel 63 angitte arbeidsmåte, hydrokloridet av den ovenfor angitte forbindelse med et utbytte på 72,5% av det teoretiske og med et smeltepunkt på 210-212°C.
Eksempel 71 ( Fremgangsmåte 4)
N-( 3- metylfurfuryl)- 6, 14- endoeteno- 7a-( 1- hydroksy- l- metylbutyl)-tetrahydro- nortebain
Ved å gå ut fra 6,14-endoeteno-7a-(1-hydroksy-l-metylbutyl)-tetrahydro-nortebain og 3-metylfuroylklorid og med tilsluttende reduksjon av amidet med litiumaluminiumhydrid oppnår man, efter den i eksempel 63 angitte arbeidsmåte, hydrokloridet av den ovenfor angitte forbindelse med et utbytte på 71,2% av det teoretiske og med et smeltepunkt på 170-172°C.
Eksempel 72 ( Fremgangsmåte 4)
N- ( 3- metylfurfuryl) - 6, 14- endoeteno- 7o!- ( 1- hydroksy- l- metylbutyl) - tetrahydro- nororipavin
Ved å gå ut fra 6,14-endoeteno-7a-(1-hydroksy-l-metylbutyl)-tetrahydro-nororipavin og 3-metylfuroylklorid og med tilsluttende reduksjon av amidet med litiumaluminiumhydrid oppnår man, efter den i-eksempel 63 angitte arbeidsmåte, den ovenfor angitte forbindelse med et utbytte på 50,4% med et smeltepunkt på 204-206°C.
Eksempel 73 ( Fremgangsmåte 4) N-( 3- metylfurfuryl)- 6, 14- endoetano- 7a-( 1- hydroksy- l- metylbutyl)-tetrahydro- nortebain
Ved å gå ut fra 6,14-endoetano-7o?-(1-hydroksy-l-metylbutyl) - tetrahydro-nortebain.og 3-metylfuroylklorid og med tilsluttende reduksjon-av amidet med litiumaluminiumhydrid oppnår man,' efter den i eksempel 63 angitte arbeidsmåte, hydrokloridet av den ovenfor
i
angitte forbindelse med et utbytte på 56,8% av det teoretiske og med et smeltepunkt på 155-159°C.
Eksempel 74 ( Fremgangsmåte 4)
N-( 3- metylfurfuryl)- 6, 14- endoeteno- 7a-( l- hydroksy- l- metyl- 3- fenyl-propyl) - tetrahydro- nortebain
Ved å gå ut fra 6,14-endoeteno-7a-(l-hydroksy-l-metyl-3-fenylpropyl)-tetrahydro-nortebain og 3-metylfuroylklorid og med tilsluttende reduksjon av amidet med litiumaluminiumhydrid oppnår man, efter den i eksempel 63 angitte arbeidsmåte, hydrokloridet av den ovenfor angitte forbindelse med et utbytte på 56,7% av det teoretiske og med et smeltepunkt på 211°C.
Eksempel 75 ( Fremgangsmåte 4)
N- ( 3- metylfurfuryl) - 6, 14- endoeteno- 7o;- ( l- hydroksy- l- metyl- 3- f enylpropyl) - tetrahydro- nororipavin
Ved å gå ut fra 6,14-endoeteno-7o!- (l-hydroksy-l-metyl-3-fenylpropyl)-tetrahydro-nororipavin og 3-metylfuroylklorid og med tilsluttende reduksjon oppnår man, efter den i eksempel 63 angitte arbeidsmåte, hydrokloridet av den ovenfor angitte forbindelse med et utbytte på 61% av det teoretiske og med et smeltepunkt på 247-248°C.
Eksempel 76 ( Fremgangsmåte 5)
N- furfuryl- 6, 14- endoeteno- 7 a -( 1- hydroksy- l- metyletyl)- tetrahydro-nortebain
4,48 g (0,01 mol) N-furfuryl-6,14-endoeteno-7o'-acetyl-tetrahydro-nortebain (Sm.p. til hydrokloridet 187-190°C) blir oppløst i 40 ml absolutt benzen, og dryppet til en Grignardoppløsning som var fremstilt av 1,22 g (0,05 g-atom) magnesium og 7,1 g (0,05 mol) metyljodid i 80 ml eter. Blandingen blir kokt i 2 timer under tilbakeløp, og blir efter avkjøling tilsatt 200 ml mettet ammonium-kloridoppløsning. Den organiske fase blir fraskilt, vasket fem ganger med vann, tørket over natriumsulfat og tilslutt inndampet i vakuum. Resten blir omkrystallisert fra etanol. Man oppnår 3,3 g av den ovenfor angitte forbindelse med et utbytte på 71% av det teoretiske og med et smeltepunkt på 112-113°C.
E ksempel 77 ( Fremgangsmåte 6)
N- furfuryl- 6, 14- endoeteno- 7a-( 1- hydroksyetyl)- tetrahydro- nortebain
4,48 g (0,01 mol) N-furfuryl-6,14-endoeteno-7a-acetyl-tetrahydro-nortebain blir oppløst i 40 ml absolutt tetrahydrofuran, og dryppet til 0,76 g (0,02 mol) litiumaluminiumhydrid i 40 ml
tetrahydrofuran. Blandingen blir rørt i 3 timer. I tilslutning til dette tilsetter man forsiktig 1,5 ml vann og tilfører dertil 75 ml mettet diammontartrat-oppløsning. Efter en times henstand fraskiller man det øvre tetrahydrofuranskikt og damper det inn.
Resten blir oppløst i metylenklorid, hvilket ble benyttet til å
riste ut den vandige fase, og blir ristet med vann. Den organiske fase blir fraskilt, tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum. Resten blir omkrystallisert fra metanol. Man oppnår 3,6 g base med et utbytte på 80% av det teoretiske og med et smeltepunkt på 112-114°C.
Eksempel 78 ( Fremgangsmåte 4)
N-( 3- metylfurfuryl)- 6, 14- endoeteno- 7 a -( 1- hydroksvmetvl)- tetrahydro-nortebain
Ved å gå ut fra 6,14-endoeteno-7a-(1-hydroksymetyl)-tetrahydro-nortebain og 3-metylfuroylklorid,og med tilsluttende reduksjon av amidet med litiumaluminiumhydrid oppnår man, efter den i eksempel 63 angitte arbeidsmåte, hydrokloridet av den ovenfor angitte forbindélse med et utbytte på 33% av det teoretiske og med et smeltepunkt på 200-202°C.
Eksempel 79 ( Fremgangsmåte 4) N- 3- metylfurfuryl- 6, 14- endoeteno- 7a-( 1- hydroksymetyl)- tetrahydro-nororipavin
Ved å gå ut fra 6,14-endoeteno-7a-(1-hydroksymetyl)-tetrahydro-nororipavin og 3-metylfuroylklorid og med tilsluttende reduksjon av amidet med litiumaluminiumhydrid oppnår man, efter den i eksempel 63 angitte arbeidsmåte, hydrokloridet av den ovenfor angitte forbindelse med et utbytte på 34% og med et smeltepunkt på 195-199°C.
Eksempel 80 ( Fremgangsmåte 7) ...
N- furfurylr6, 14- endoeteno- 7a-( 1- hydroksy- l- metyletyl)- tetrahydro-nororipavin
4,63 g (0,01 mol) N-furfuryl-6,14-endoeteno-7a-(1-hydroksy-l-metyletyl) -tetrahydro-nortebain blir oppløst i 50 ml dietylenglykol, tilsatt 20 g etsnatron og oppvarmet 24 timer ved 220-240°C. Efter avkjøling fortynner man med 500 ml vann og utrister opp-løsningen flere ganger med eter. Den vandige fase'blir avbuffret med ammoniumklorid og utristet med metylenklorid. Den organiské
fase blir flere ganger vasket med vann, tørket over natriumsulfat og inndampet. Resten blir oppløst i etanol, surgjort med etanolisk
saltsyre og tilsatt eter til fordunkling. Man oppnår 1,8 g hydroklorid med et utbytte på 36,8% av det teoretiske og med et smeltepunkt på 220-226°C.
Eksempel 81 ( Fremgangsmåte 7)
N- furfuryl- 6, 14- endoeteno- 7a-( 1- hydroksy- l- metyletyl)- tetrahydro-nororipavin
4,8 g N-furfuryl-3-acetyl-6,14-endoeteno-7a-(l-hydroksy-l-metyletyl)-tetrahydro-nororipavin blir oppvarmet 1/2 time ved 150°C i 50 ml dietylenglykol sammen med 1,12 g (0,02 mol) kaliumhydroksyd. Man fortynner med 250 ml vann, rister to ganger ut med eter. Den vandige fase blir avbuffret med ammoniumklorid og ekstrahert med metylenklorid. Den organiske fase blir ristet flere ganger med vann, tørket med natriumsulfat og inndampet i vakuum. Resten blir opp-tatt i litt etanol, surgjort med etanolisk saltsyre og tilsatt eter til fordunkling. Det .krystalliseres ut 1,9 g hydroklorid med et utbytte på 38,8% av det teoretiske og med et smeltepunkt på 220-225°C.
Eksempel 82 ( Fremgangsmåte 8)
N- furfuryl- 6, 14- endoeteno- 7a-( 1- hydroksy- l- metyletyl)- tetrahydro-nortebain
4,46 g (0,01 mol) N-furfuryl-6,14-endoeteno-7a-(1-hydroksy-l-metyl etyl) -tetrahydro-nororipavin blir oppløst i 250 ml metanol og tilsatt eterisk diazometanoppløsning i overskudd. Man lar dette stå natten over og inndamper så oppløsningen i vakuum. - Resten blir omkrystallisert fra litt metanol. Mari oppnår 3,5 g av den ovennevnte forbindelse med et utbytte på 75,6% av det teoretiske og med et smeltepunkt på 109-113°C.
Eksempel 83 ( Fremgangsmåte 8)
N- furfurvl- 3- acetyl- 6, 14- endoeteno- 7a-( 1- hydroksy- l- metyletyl)-tetrahydro- nororipavin
4,46 g (0,01 mol) N-furfuryl-6,14-endoeteno-7a-(1-hydroksy-l-metyletyl) -tetrahydro-nororipavin blir oppvarmet en time ved 100°C sammen med 10 ml acetanhydrid og 0,82 g (0,1 mol) natrium-'acetat. Man lar dette avkjøles, tømmer på lOO g is og gjør efter 5 minutter tydelig alkalisk med 30%ig natronlut. Suspensjonen blir ekstrahert med metylenklorid. Den organiske fase blir vasket med vann flere ganger, tørket over natriumsulfat og inndampet. Man oppnår 3 g av den ovennevnte forbindelse med et utbytte på 62,5%
av det teoretiske og med et smeltepunkt på 122-123°C (petroleter).
Eksempel 84 ( Fremgangsmåte 4)
N-( 3- metylfurfuryl)- 6, 14- endoeteno- 7a-( 1- hydroksyetyl)- tetrahydro-
1,7 g (4,26 mmol) 6,14-endoeteno-7cv- (1,1-dimetoksyetyl) - tetrahydro-nortebain blir oppslemmet i 25 ml etanol og tilsatt en oppløsning av 1,06 g (7,67 mmol) kaliumkarbonat i 4 ml vann. Til denne suspensjon drypper man i løpet av 20 minutter under avkjøling 0,676 g (4,7 mmol) 3-metylfuran-3-karbonsyreklorid. Efter en times røring, inndamper man blandingen i vakuum og oppløser resten i metylenklorid. Efter flere gangers vasking med vann, fortynnet saltsyre, fortynnet natriumbikarbonatoppløsning og igjen vann,
tørker man den organiske fase over natriumsulfat og inndamper oppløsningen i vakuum. Man oppnår 1,66 g rå 7a-acetylamid.
Dette oppløser man i 50 ml absolutt tetrahydrofuran og drypper oppløsningen til 0,76 g (0,02 mol) litiumaluminiumhydrid i 25 ml tetrahydrofuran. Man rører natten over. Suspensjonen blir så forsiktig tilsatt 1,5 ml vann, og i tilslutning til dette tilsatt 75 ml mettet diammonium-tartratoppløsning..Efter,en times henstand skiller man fra den øvre tetrahydrofuranfase og inndamper.denne.
Den vandige fase blir utristet to ganger med metylenklorid. Tetrahydrofuranresten blir ristet flere ganger med metylenklorid
og vann, tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum. Resten oppløser man i 10 ml etanol, tilsetter etanolisk saltsyre inntil svak sur reaksjon, og tilsetter eter inntil begynnende for-
dunkling. Man oppnår 1,25 g hydroklorid av den ovenfor angitte forbindelse med et utbytte på 30% av det teoretiske og med et smeltepunkt på 165-169°C.
Eksempel 85 ( Fremgangsmåte 4)
N-( 3- metylfurfuryl)- 6, 14- endoetano- 7 a -( 1- hydroksy- l- metyletyl)-tetrahydro- nororipavin
Efter eksempel 63 (fremgangsmåte 4) (over 7n—hydroksyalkyl-6,14-endoeteno-oripavin og -tebain) blir av 3,69 g (0,01 mol) 6,14-endoeteno-7 a—(l-hydroksy-l-metylétyl)-tetrahydro-nororipavin med 3-metylfuran-2-karbonsyreklorid, det tilsvarende amid fremstilt. Dette blir oppløst i 50 ml metanol, tilsatt 1 g palladium/karbon
(10%) og hydrert i en risteapparatur ved værelsetemperatur og atmosfæretrykk inntil hydrogenopptagelsen blir konstant. Man filtrerer fra katalysatoren, inndamper oppløsningen og reduserer det hydrerte amid, i overensstemmelse med eksempel 70, med litiumaluminiumhydrid til hydrokloridet av den ovenfor angitte forbindelse. Man oppnår 1,4 g med et utbytte på 28% av det teoretiske og med et smeltepunkt på 210-212°C.

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte i henhold til patent nr. 137.998 samt en videreutvikling av denne for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med den generelle formel hvor R-^ betyr hydrogen, metyl eller acetyl, R2 betyr hydrogen eller metyl, R3 betyrJhydrogen, metyl, n^-propyl, fenyletyl eller fenyl, R4 betyr hydrogen eller metyl, Y betyr oksygen eller svovel, og Z betyr en -CH=CH- eller -CI^-CI^- gruppe, og syreaddisjonssalter derav, karakiterisert ved at a) en forbindelse med formelen
    hvor R1 til R3 og Z er som ovenfor angitt, omsettes med et derivat med formelen
    hvor Y og R4 har den ovenfor angitte betydning, og X betyr et halogenatom, fortrinnsvis et klor- eller bromatom; eller b) en forbindelse med formel II bmséttes med formaldehyd og en forbindelse med formelen hvor R^ og Y har den ovenfor angitte betydning; eller c) en forbindelse med formel II omsettes med et aldehyd med formelen hvor R^ og Y er som ovenfor angitt, i nærvær av maursyre; eller d) en forbindelse med formelen hvor R.^ til R^, Y og Z er som ovenfor angitt, eller en forbindelse med formelen
    hvor R^, R3»R4» Y og Z har den ovenfor angitte betydning, reduseres med et komplekst metallhydrid; eller e) for fremstilling av forbindelse med formel I hvor R^
    betyr en metylgruppe, omsettes forbindelser med formelen
    hvor R2, R3» R4, Y og Z har den ovenfor angitte betydning, med Grignard-reagenser RjMgX eller R3MgX, hvor R2 og R3 har den ovenfor angitte betydning, og X betyr et halogenatom; eller f) for fremstilling av forbindelser med formel I hvor R2
    betyr hydrogen, reduseres forbindelser med formelen hvor Rl( R3, R4, Y og Z har den ovenfor angitte betydning; eller g) for fremstilling av forbindelser med formel I hvor 1^ betyr hydrogen, avspaltes hydrolyttisk beskyttelses- gruppen Bes fra forbindelser med formelen hvor R 2 til R^, Y og Z har den ovenfor angitte betydning, og Bes betyr en alkyl-, aralkyl- eller estergruppe, og for fremstilling av forbindelser med formel I hvor R^ betyr metyl eller acetyl, metyleres eller acetyl-eres eventuelt forbindelser med formel I hvor R^ er hydrogen, og/eller eventuelt omdannes de erholdte forbindelser med formel I til sine fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter.
NO2561/73A 1972-06-21 1973-06-20 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive nororipavin- og tebainderivater NO139050C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2230154A DE2230154A1 (de) 1972-06-21 1972-06-21 N-(heteroaryl-methyl)-6,14-endoaetheno7alpha-hydroxyalkyl-tetrahydro-nororipavine und -thebaine, deren hydrierungsprodukte und saeureadditionssalze sowie verfahren zu deren herstellung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO139050B true NO139050B (no) 1978-09-18
NO139050C NO139050C (no) 1979-01-03

Family

ID=5848276

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO2561/73A NO139050C (no) 1972-06-21 1973-06-20 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive nororipavin- og tebainderivater

Country Status (14)

Country Link
US (1) US3931189A (no)
JP (1) JPS5614673B2 (no)
AT (7) AT328101B (no)
BE (1) BE801271A (no)
CH (7) CH586224A5 (no)
DE (1) DE2230154A1 (no)
DK (1) DK141629C (no)
ES (3) ES416106A1 (no)
FI (1) FI57261C (no)
FR (1) FR2189066B1 (no)
GB (1) GB1431385A (no)
NL (1) NL7308555A (no)
NO (1) NO139050C (no)
SE (1) SE412235B (no)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4232026A (en) * 1978-07-20 1980-11-04 Merck & Co., Inc. Diazaditwistanes, and pharmaceutical compositions for treating pain in warm blooded animals containing them
JPS60119848A (ja) * 1983-11-30 1985-06-27 三井建設株式会社 繊維補強コンクリ−ト並びにその施工法
JPS62298530A (ja) * 1986-06-16 1987-12-25 Otsuka Pharmaceut Co Ltd 坐薬用医薬組成物
CN1233645C (zh) * 2001-09-14 2005-12-28 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 新的东罂粟碱衍生物及其医药用途
CN1939920B (zh) * 2005-09-29 2011-08-31 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 东罂粟碱类化合物及其医药用途
EP2703404A1 (en) 2008-07-30 2014-03-05 Purdue Pharma L.P. Buprenorphine analogs
JP2021104932A (ja) * 2018-03-30 2021-07-26 日本ケミファ株式会社 モルヒナン誘導体の製造方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3474101A (en) * 1960-09-05 1969-10-21 Reckitt & Sons Ltd Thebaine and oripavine derivatives
US3285914A (en) * 1964-06-11 1966-11-15 Smith Kline French Lab 3-n-substituted derivatives of oripavine and thebaine
GB1136764A (en) * 1965-08-13 1968-12-18 Reckitt & Sons Ltd Derivatives of thebaine and oripavine
GB1146272A (en) * 1966-01-17 1969-03-26 Reckitt & Sons Ltd Novel thebaine and oripavine derivatives
GB1223445A (en) * 1968-07-18 1971-02-24 Reckitt & Colmann Prod Ltd Improvements in or relating to derivatives of morphine, their salts, and processes for their preparation
DE2107989A1 (de) * 1971-02-19 1972-09-07 Boehringer Sohn Ingelheim N-(Furyl-methy])-morphinane, deren Säureadditionssalze sowie Verfahren zu deren Herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
NO139050C (no) 1979-01-03
ES416106A1 (es) 1976-02-16
NL7308555A (no) 1973-12-27
ES425015A1 (es) 1976-07-01
AT328100B (de) 1976-03-10
CH587264A5 (no) 1977-04-29
ATA462374A (de) 1975-07-15
DK141629B (da) 1980-05-12
DK141629C (da) 1980-09-29
CH586224A5 (no) 1977-03-31
FR2189066A1 (no) 1974-01-25
ATA462274A (de) 1975-04-15
AT328098B (de) 1976-03-10
AT328101B (de) 1976-03-10
FI57261B (fi) 1980-03-31
AT325219B (de) 1975-10-10
BE801271A (fr) 1973-12-21
ATA462074A (de) 1975-05-15
ATA461974A (de) 1975-05-15
CH585753A5 (no) 1977-03-15
CH594673A5 (no) 1978-01-13
GB1431385A (en) 1976-04-07
FI57261C (fi) 1980-07-10
AT329198B (de) 1976-04-26
JPS5614673B2 (no) 1981-04-06
AT327409B (de) 1976-01-26
CH585751A5 (no) 1977-03-15
DE2230154A1 (de) 1974-01-17
CH585752A5 (no) 1977-03-15
CH594672A5 (no) 1978-01-13
ES425010A1 (es) 1976-06-16
ATA461874A (de) 1975-05-15
SE412235B (sv) 1980-02-25
ATA462174A (de) 1975-05-15
AU5721173A (en) 1975-01-09
US3931189A (en) 1976-01-06
FR2189066B1 (no) 1976-12-31
AT328099B (de) 1976-03-10
JPS4954390A (no) 1974-05-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US3853915A (en) 9-or 10-halo-4h-benzo{8 4,5{9 cyclo-hepta{8 1,2-b{9 thiophen-4-ones
US3014911A (en) Derivatives of dibenzo[a, e]cycloheptatriene
US4500525A (en) Pharmacologically active pyrazolo/4,3-c/pyridines
US3639408A (en) Process for the preparation of isoquinuclidine derivatives
US3703529A (en) Nitrogen-containing tricyclic compounds
GB2145416A (en) Benzoic acid derivatives
NO137694B (no) Analogifremgangsm}te for fremstilling av terapeutisk aktive benzomorfaner
NO141800B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzomorfaner
US4210648A (en) II-Aminoacyl-5,11-dihydro-6H-pyrido(2,3-B) (1,4)benzodiazepin-6-ones and salts thereof
GB2175898A (en) Morphinan derivatives
NO139050B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive nororipavin- og tebainderivater
NO134055B (no)
US3823150A (en) 2-(furfuryl-methyl)-6,7-benzomorphans and acid addition salts thereof
US4087532A (en) Analgesically useful 2-tetrahydrofurfuryl-5-lower alkyl-2-oxy-6,7-benzomorphans and salts thereof
US3518271A (en) 1,2,3,4,4a,5,6,7,8,13 - decahydro - 7,13b - methano - 13bh - indolo(3,2-e)(2)benzazocines and process for their production
KR20030053530A (ko) 인돌 유도체 및 그 의약용도
US3502679A (en) 10b-substituted 1,2,3,5,6,10b - hexahydropyrrolo(2,1-a)isoquinolines and process therefor
NO762085L (no)
US4228168A (en) Azepino [1,2,3-lm]-β-carboline compounds and pharmaceutical composition thereof
US3931187A (en) N-(heteroaryl-methyl)-7α-acyl-6,14-(endoetheno or endoethano)-tetrahydro-nororipavines or-thebaines and salts thereof
IL36239A (en) 4-hydroxy-4-) 2-oxo-3-tetrahydroporil (piperidine and its preparation
AU781663B2 (en) New pyrimidin-4-one compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
Schut et al. 2-Tetrahydropyridylindoles as histamine and serotonin antagonists
NO137695B (no) Analogifremgangsm}te for fremstilling av terapeutisk aktive n-tienylmetyl-heterocykliske forbindelser
Rubiralta et al. Synthetic applications of 2-aryl-4-piperidones. V1.: Synthesis of the fundamental tetracyclic skeleton of ervitsine and its 20-deethylidene-6, 16-dihydro analogue