JP2021104932A - モルヒナン誘導体の製造方法 - Google Patents

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Abstract

【課題】ブプレノルフィン骨格を有するモルヒナン誘導体の製造方法の提供。【解決手段】三フッ化ホウ素錯体を用いた脱アルキル化反応による、次の一般式、（式中、Ｒ１はＣ１−１０アルキル基等、Ｒ３は水素原子等、Ｒ４は水素原子等、Ｒ５及びＲ６は同一又は異なって、水素原子等、Ｒ７及びＲ８は同一又は異なって、水素原子等、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１は同一又は異なって水素原子、Ｃ１−１０アルキル基等、Ｒ１２は−ＣＯＯＲ１３基、−ＣＯ−Ｒ１４基、−ＣＯＮＲ２４Ｒ２５基）で表される化合物の製造方法。【選択図】なし

Description

本発明は、ブプレノルフィン骨格を有するモルヒナン誘導体の製造方法に関する。
ブプレノルフィン(Ｂｕｐｒｅｎｏｒｐｈｉｎｅ)は、オピオイド受容体に対するオピオイド部分作動薬であり、鎮痛や、オピオイド依存症の治療に用いられる化合物である。鎮痛剤としてはＲｅｃｋｉｔｔ ＆ Ｃｏｌｍａｎ社により初めて上市され、オピオイド依存症の治療薬としては高用量の錠剤がアメリカ食品医薬品局(ＦＤＡ)の認可を受けている化合物である。
Figure 2021104932
 ブプレノルフィン骨格をリード化合物とした誘導化は今なおメディシナルケミストリー分野の興味深い対象であり、例えば、非特許文献１にはブプレノルフィンの７位を変換したものが報告されており、その他にも多くの検討がなされている。中でもブプレノルフィン骨格６位水酸基はＰＥＴリガンド創製のための１８Ｆ修飾官能基の導入位置として着目されている。例えば非特許文献２及び非特許文献３ではブプレノルフィン骨格６位に１８Ｆエチル基を導入したＰＥＴリガンド［１８Ｆ］ＦＢＰＮなどの合成とその性質に関して報告されている。
Figure 2021104932
 また、非特許文献４では同様のアプローチでブプレノルフィン骨格６位に１１Ｃメチル基を導入したＰＥＴリガンドの合成について報告されている。
さらに、非特許文献５においてＳｒｉｖａｓｔａｖａらは、ブプレノルフィン骨格６位にアミノアルキル置換基を導入した後、そのアミノ基を足掛かりとした修飾を行いブプレノルフィン骨格を有する生化学ツールの合成とその応用を報告している。
Figure 2021104932
 また、Ｋｙｌｅらは特許文献１において疼痛治療薬を目的としたブプレノルフィン骨格６位にポリエーテル官能基を導入した誘導体の合成を開示している。
これらのブプレノルフィン骨格６位を修飾した誘導体の合成には、前駆体として６位水酸基が無保護であり、フェノール性水酸基のみが保護された化合物（Ａ）の調製が不可欠であった。
Figure 2021104932
 上記の特許文献、および非特許文献においては多くの場合、ブプレノルフィン骨格の６位メトキシ基を水酸基として２つの水酸基を有する中間体を得た後に、フェノール性水酸基のみを後に選択的に保護する。という手法がとられてきた。
Figure 2021104932
 この際に用いられる、３級アルコールに結合するメチル基を除去するための反応剤はＬｉＡｌＨ４、ＢＢｒ３といった過激な条件を必要とする反応剤、毒性、危険性が高い反応剤を用いる必要があり、工業的生産には適用が困難であった。
オピオイド受容体にはμ、δ、κそしてεといったいくつかのサブタイプの存在が知られている。μ受容体に対して強い親和性を示すモルヒネは、古くから鎮痛薬として使用されている。しかし、オピオイドμ受容体アゴニストは、μ受容体を介して依存形成、呼吸抑制等の有害事象を引き起こすことが知られている。
一方、δ受容体アゴニストも鎮痛作用を有するが、モルヒネで見られる有害事象には関与しないことが知られている。そのため、δ受容体選択的アゴニストは優れた鎮痛剤として期待されている。
δ受容体選択的アゴニスト活性を有する化合物としては、例えば特許文献２には、次式（Ｂ）、
Figure 2021104932
で表わされる化合物が報告されている。また、特許文献３には、次式（Ｃ）、
Figure 2021104932
で表わされる化合物が報告されている。
これらの誘導体は、高いδ受容体選択性及び鎮痛作用を有することから、鎮痛薬等の薬剤への適用が期待される。
これらの報告の中ではブプレノルフィン骨格を有する中間体（ｊ）が最終目的物を得るための製造中間体として設定されており、（ｊ）は６位水酸基が無保護、フェノール水酸基のみが保護された前述の（Ａ）に対応する化合物といえる。
ここでの製法もまた、例えば特許文献２の段落[００２３]に記載されているように、（ｈ）に対して三臭化ホウ素を作用させることで一度二つの水酸基のメチル基を除去し、ジヒドロキシ化合物（ｉ）とした後にフェノール性水酸基のみを選択的に再保護することで（ｊ）を得ている。
即ち、（ｊ）を得るために（ｈ）の二つのメチル基を一度、完全に除去し、その後、フェノール性水酸基のみを選択的に再保護するといった２工程を要していた。
Figure 2021104932
 モルヒナン誘導体の製造は特許文献２より多段階の反応を要することから、各中間体をできるだけ短工程かつ高収率で得ることが重要となり、上記（ｈ）より（ｊ）を得るために２工程かけることは、経済的にも不利であることは明らかである。
そのため（ｈ）の二つのメトキシ基から非フェノール性水酸基のメチル基のみを選択的に除去し、（ｊ）を１工程で直接得ることのできる反応経路の開拓はこの問題を解決することができ、これらの分野に有用な方法論を提示することができるといえる。
この様な選択的な脱メチル化反応としては、例えば非特許文献４に下記式
Figure 2021104932
で示される方法が報告されている。
また、公知技術として、高温下での塩酸によるアルコキシ基からの脱メチル化反応が知られているが、ブプレノルフィン骨格を有する誘導体においては、基本骨格の開環反応も進行するため目的化合物は得られない。
このように、これらの反応では用いる試薬の反応性が極めて高いため、化合物中に他の官能基が存在する場合には目的の脱メチル化反応以外に他の官能基を損なう副反応が進行し、目的化合物が得られないなどの問題があり、反応に適用しうる化合物が限定され、汎用性が乏しかった。
従って、ブプレノルフィン誘導体の製造中間体（Ａ）あるいは（ｊ）の製造方法において、温和な条件下で高い汎用性及び高収率で、フェノール水酸基を保護するアルキル基を損なうことなく、三級炭素に結合しているアルコキシ基のみを選択的に脱アルキル化できる１工程による方法の開拓が望まれる。
国際公開第２０１２/０３８８１３号パンフレット 国際公開第２０１３/０３５８３３号パンフレット 国際公開第２０１４/１３６３０５号パンフレット
ＨＥＬＶＥＴＩＣＡ ＣＨＭＩＣＡ ＡＣＴＡ Ｖｏｌ.８３，３１２２−３１３０ Ｊ. Ｍｅｄ. Ｃｈｅｍ, ５７, ５４６４―５４６９. ２０１４ Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ, １８, ７２７１−７２７８.２０１３ Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ, ２８（３５）, ４０１５−１８.１９８７ Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ, ７２（４０）, ６１２７−６１３５. ２０１６
本発明の目的は、ブプレノルフィン骨格を有するモルヒナン誘導体製造のための中間体の製造方法を提供することにある。
斯かる実情の下、本発明者らは、前中間体の製造方法について鋭意検討を行った結果、適切な溶媒中で三フッ化ホウ素錯体を用いることにより、三級炭素に結合しているアルコキシ基のみを選択的に脱アルキル化反応が進行することを見出し、本発明を完成するに至った。
［１］即ち、本発明は、次の一般式（Ｉ）、
Figure 2021104932
 （式中、Ｒ１はＣ１−１０アルキル基、シクロアルキルアルキル基（シクロアルキル部分の炭素原子数は３〜６で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５を示す。）、置換基を有していてもよいアラルキル基（アリール部分の炭素原子数は６〜１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５を示す。）、ヘテロアリールアルキル基（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５を示す。）、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基又は置換基を有していてもよいヘテロアリール基を表し、
Ｒ２はＣ１−１０アルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル（アリール部分の炭素原子数は６〜１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５を示す。）、ヘテロアリールアルキル基（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５を示す。）、Ｃ２−６アルケニル基を示し、
Ｒ３は水素原子、Ｃ１−１０アルキル基、シクロアルキルアルキル基（シクロアルキル部分の炭素原子数は３〜６で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５を示す。）、置換基を有していてもよいアラルキル基（アリール部分の炭素原子数は６〜１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５を示す。）、ヘテロアリールアルキル基（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５を示す。）、Ｃ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基又は置換基を有していてもよいヘテロアリール基を表し、
Ｒ４は水素原子、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、カルバモイル基、Ｃ６−１０アリールオキシ基、Ｃ１−６アルカノイル基、Ｃ１−６アルカノイルオキシ基、ニトロ基、アミノ基、Ｃ１−８アルキルアミノ基、Ｃ６−１０アリールアミノ基又はアシルアミノ基（アシル部分の炭素原子数は２〜６を示す。）を表し、
Ｒ５及びＲ６は同一又は異なって、水素原子、フッ素原子又はヒドロキシ基を表し、
Ｒ７及びＲ８は同一又は異なって、水素原子、フッ素原子又はヒドロキシ基を表すか、又はＲ７及びＲ８が結合している炭素と一緒になってカルボニル基を示す。）を表し、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１は同一又は異なって水素原子、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基（シクロアルキル部分の炭素原子数は３〜６で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５を示す。）、置換基を有していてもよいアラルキル基（アリール部分の炭素原子数は６〜１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５を示す）又はヘテロアリールアルキル基（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５を示す。）、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基又は置換基を有していてもよいヘテロアリール基を表すか、Ｒ９とＲ１０又はＲ９、Ｒ１０のいずれかとＲ１１が結合してＣ3−６飽和炭化水素環を表し、
Ｒ１２は−ＣＯＯＲ１３基（Ｒ１３は水素原子、Ｃ１−１０アルキル基、カルボキシ保護基を示す。）、−ＣＯ−Ｒ１４基（Ｒ１４は水素原子、Ｃ１−１０アルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基又は置換基を有していてもよいヘテロアリール基を示す。）、−ＯＲ１５基（Ｒ１５は水素原子、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基又はヒドロキシ保護基を示す。）、−ＮＲ１６Ｒ１７ 基（Ｒ１６及びＲ１７は同一又は異なっていてもよく、水素原子、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基又はアミノ保護基を示す。）、−Ｃ（ＯＨ）Ｒ１８Ｒ１９ 基（Ｒ１８及びＲ１９は同一又は異なっていてもよく、水素原子、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基又は置換基を有していてもよいヘテロアリール基を示す。）又は−Ｃ（ＮＲ２０Ｒ２１）Ｒ２２Ｒ２３ 基（Ｒ２０及びＲ２１は同一又は異なっていてもよく、水素原子、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基又はアミノ保護基を示し、Ｒ２２又はＲ２３は同一又は異なっていてもよく、水素原子、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基又は置換基を有していてもよいヘテロアリール基を示す。）、−ＣＯＮＲ２４Ｒ２５基（Ｒ２４及びＲ２５は同一又は異なっていてもよく、水素原子、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基（シクロアルキル部分の炭素原子数は３〜６で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５を示す。）、置換基を有していてもよいアラルキル基（アリール部分の炭素原子数は６〜１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５を示す）、ヘテロアリールアルキル基（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）、Ｃ２−６アルケニル基、アリールアルケニル基（アリール部分の炭素原子数は６〜１０で、アルケニル部分の炭素原子数は２〜６。）、ヘテロアリールアルケニル基（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルケニル部分の炭素原子数は２〜６。）、シクロアルキルアルケニル基（シクロアルキル部分の炭素原子数は３〜６で、アルケニル部分の炭素原子数は２〜６。）、Ｃ４−６シクロアルケニル基、シクロアルケニルアルキル基（シクロアルケニル部分の炭素原子数は４〜６で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）、シクロアルケニルアルケニル基（シクロアルケニル部分の炭素原子数は４〜６で、アルケニル部分の炭素原子数は２〜６。）、置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよいヘテロアリール基を示すかＲ９、Ｒ１０またはＲ１１いずれかと一緒になってＣ3−６飽和炭化水素環を形成してもよい。）で表される化合物（I）を溶媒中、三フッ化ホウ素錯体と反応させる工程を含む次の一般式（II）
Figure 2021104932
 （式中、Ｒ１、Ｒ3〜Ｒ１２は前記と同じものを示す）で表される化合物の製造方法に関するものである。
［２］また本発明は、Ｒ１がＣ１−１０アルキル基、シクロアルキルアルキル基（シクロアルキル部分の炭素原子数は３〜６で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５を示す）、アラルキル基（アリール部分の炭素原子数は６〜１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５を示す。）、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ６−１０アリール基又はヘテロアリール基から選択される置換基である［１］記載の製造方法に関するものである。
［３］また本発明は、Ｒ１２が−ＣＯＯＲ１３基、−ＣＯ−Ｒ１４基、−ＯＲ１５基、−ＮＲ１６Ｒ１７ 基、−Ｃ（ＯＨ）Ｒ１８Ｒ１９ 基、−Ｃ（ＮＲ２０Ｒ２１）Ｒ２２Ｒ２３ 基又は−ＣＯＮＲ２４Ｒ２５基（Ｒ１３〜Ｒ２４及びＲ２５は前記と同じものを示す。）である［１］又は［２］記載の製造方法に関するものである。
［４］また本発明は、三フッ化ホウ素錯体が、三フッ化ホウ素エーテル錯体、三フッ化ホウ素水錯体、三フッ化ホウ素アルコール錯体、三フッ化ホウ素アミン錯体、三フッ化ホウ素フェノール錯体、三フッ化ホウ素スルフィド錯体、三フッ化ホウ素スルフォキシド錯体、三フッ化ホウ素カルボン酸錯体、三フッ化ホウ素リン酸錯体から選択される［１］〜［３］記載の製造方法に関するものである。
［５］また本発明は、溶媒がカルボン酸類、カルボン酸エステル類、アルコール類、炭化水素類、ハロゲン化アルキル類、ニトリル類、エーテル類、ケトン類、アミド類、スルフォキシド類及びカーボネート類から選択される［１］〜［４］記載の製造方法に関するものである。
［６］また本発明は、溶媒が酢酸、アセトニトリル、トルエン、キシレンである［１］〜［４］記載の製造方法に関するものである。
本発明の三フッ化ホウ素錯体を用いたモルヒナン誘導体の選択的脱アルキル化反応は、従来法が２工程を要していたのに対し、１工程で目的化合物が高い収率で得られ、かつ高い汎用性を示すことから、モルヒナン誘導体の製造に広く利用することができる。
次に本発明をさらに詳しく説明する。
上記一般式（I）で表されるモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物のうち、好ましくは次のものが挙げられる。また、重水素、１３Ｃなどの安定同位体も含まれる。
Ｒ１〜Ｒ４、Ｒ９〜Ｒ１１、Ｒ１３〜Ｒ２４及びＲ２５で示されるＣ１−１０アルキル基及びＲ４で示されるＣ１−８アルキルアミノ基におけるＣ１−８アルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基及びオクチル基等のＣ１−１０アルキル基が挙げられ、好ましくはＣ１−６アルキル基、より好ましくはＣ１−３アルキル基が挙げられ、さらに好ましくはメチル基が挙げられる。
Ｒ１、Ｒ９〜Ｒ１１、Ｒ１３〜Ｒ２４及びＲ２５で示されるＣ３−６シクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基が挙げられ、好ましくはシクロプロピル基が挙げられる。
Ｒ４で示されるＣ１−６アルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基等が挙げられ、好ましくはメトキシ基、エトキシ基が挙げられ、より好ましくはメトキシ基が挙げられる。
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ９〜Ｒ１１、Ｒ２４及びＲ２５で示されるシクロアルキルアルキル基（シクロアルキル部分の炭素原子数は３〜６で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５を示す）としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基等のＣ３−６シクロアルキル基で置換されたメチル基、エチル基等が挙げられ、好ましくはシクロプロピルメチル基、シクロプロピルエチル基、シクロブチルメチル基及びシクロブチルエチル基等が挙げられ、より好ましくはシクロプロピルメチル基である。
Ｒ２４及びＲ２５で示されるシクロアルキルアルケニル基（シクロアルキル部分の炭素原子数は３〜６で、アルケニル部分の炭素原子数は２〜６。）としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル等のＣ３−６シクロアルキルで置換された２−プロペニル基又は３−メチル−２−ブテニル基等が挙げられる。
Ｒ２４及びＲ２５で示されるシクロアルケニルアルキル基（シクロアルケニル部分の炭素原子数は４〜６で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）としては、シクロブテニル基又はシクロペンテニル基等で置換されたメチル基、エチル基等が挙げられる。
Ｒ２４及びＲ２５で示されるシクロアルケニルアルケニル基（シクロアルケニル部分の炭素原子数は４〜６で、アルケニル部分の炭素原子数は２〜６。）としては、シクロブテニル又はシクロペンテニル等で置換された２−プロペニル基又は３−メチル−２−ブテニル基が挙げられる。
Ｒ１〜Ｒ３、Ｒ９〜Ｒ１１、Ｒ２４及びＲ２５で示される置換基を有していてもよいアラルキル基（アリ−ル部分の炭素原子数は６〜１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５を示す。）としては、フェニル又はナフチルで置換されたメチル基、エチル基等が挙げられ、好ましくはフェニルで置換されたメチル基が挙げられる。
Ｒ２４及びＲ２５で示されるアリールアルケニル基（アリ−ル部分の炭素原子数は６〜１０で、アルケニル部分の炭素原子数は２〜６。）としては、フェニル又はナフチルで置換された２−プロペニル基又は３−メチル−２−ブテニル基が挙げられる。
Ｒ１〜Ｒ３、Ｒ９〜Ｒ１１、Ｒ２４及びＲ２５で示されるヘテロアリールアルキル基（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）としては、ヘテロアリールの環構成原子数が５〜１０の（ピリジン−２−イル）メチル基、（ピリジン−３−イル）メチル基、（ピリジン−４−イル）メチル基、２−（ピリジン−２−イル）エチル基、（フラン−２−イル）メチル基、（フラン−３−イル）メチル基、（イミダゾール−２−イル）メチル基、（イミダゾール−４−イル）メチル基、（イミダゾール−５−イル）メチル基、（チアゾール−２−イル）メチル基、（チアゾール−４−イル）メチル基、（チアゾール−５−イル）メチル基、（チオフェン２−イル）メチル基又は２−（チオフェン−２−イル）エチル基等の単環式ヘテロアリールアルキル基、（キノリン−３−イル）メチル基、（インドール−３−イル）メチル基等の２環式ヘテロアリールアルキル基が挙げられる。
Ｒ２４及びＲ２５で示されるヘテロアリールアルケニル基（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルケニル部分の炭素原子数は２〜６。）としては、ピリジル基、フリル基、イミダゾリル基又はチアゾリル基等で置換された２−プロペニル基又は３−メチル−２−ブテニル基等が挙げられる。
Ｒ２４及びＲ２５で示されるＣ４−６シクロアルケニル基としては、シクロブテニル基又はシクロペンテニル基等が挙げられる。
Ｒ１〜Ｒ３、Ｒ２４及びＲ２５で示されるＣ２−６アルケニル基としては、２−プロペニル基又は３−メチル−２−ブテニル基等が挙げられる。
Ｒ９とＲ１０若しくはＲ９、Ｒ１０のいずれかとＲ１１が結合又はＲ１２とＲ９、Ｒ１０またはＲ１１いずれかと一緒になって形成されるＣ3−６飽和炭化水素環としては、シクロプロパン環、シクロブタン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環等が挙げられる。
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ９〜Ｒ１１、Ｒ１４〜Ｒ２４及びＲ２５で示される置換基を有していてもよいＣ６−１０アリ−ル基及びＲ４で示されるＣ６−１０アリ−ルオキシ基、Ｃ６−１０アリ−ルアミノ基におけるＣ６−１０アリ−ル基としては、フェニル基又はナフチル基等が挙げられる。
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ９〜Ｒ１１、Ｒ１４〜Ｒ２４及びＲ２５で示される置換基を有していてもよいヘテロアリール基としては環構成原子数が５〜１０のピリジル基、フリル基、イミダゾリル基、ピリミジニル基、ピラジニル基又はチアゾリル基等の単環式ヘテロアリール基、キノリル基、インドリル基等の２環式ヘテロアリールが挙げられる。
前記置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいアリール基及び置換基を有していてもよりヘテロアリール基における置換基としては、例えばメチル基、エチル基等Ｃ１−８アルキル基、２−プロペニル基等のＣ２−６アルケニル基、フッ素原子、塩素原子等のハロゲン原子、Ｃ１−８アルキル基（例えば、メチル基、エチル基等）、Ｃ２−６アルケニル基（例えば、ビニル基、アリル基、２−または３−ブテニル基、１，３−ブタジエニル基等）、Ｃ３−８シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル基、シクロヘキシル基）、Ｃ６−１４アリール基（例えば、フェニル基）等の１又は２の置換基を有していてもよいアミノ基、アセチル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、クロロアセチル基、２，２，２−トリクロロエチル基、ベンジリデン基、ベンツヒドリル基、トリチル基等の保護基を有していてもよいアミノ基、メトキシ基、エトキシ基等のＣ１−８アルコキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基等が挙げられる。
Ｒ４で示されるアシルアミノ基としては、アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基及びベンゾイルアミノ基が挙げられる。
Ｒ４で示されるＣ１−６アルカノイル基としては、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基等が挙げられる。
Ｒ４で示されるＣ１−６アルカノイルオキシ基としては、アセトトキシ基等が挙げられる。
Ｒ４で示されるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子が挙げられ、好ましくはフッ素原子、塩素原子、より好ましくはフッ素原子が挙げられる。
Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ２０及びＲ２１で示されるアミノ保護基としては一般公知のものが挙げられ、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−アミロキシカルボニル基、２,２,２−トリクロロエトキシカルボニル基 、ベンジルオキシカルボニル基、ｐ−クロロベンジルオキシカルボニル基、ｐ−メトキシベンジルカルボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基、ｐ−フェニルアゾベンジルオキシカルボニル基、ｐ−メトキシフェニルアゾベンジルオキシカルボニル基、３,５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル基、３,４,５−トリメトキシベンジルオキシカルボニル基、３,５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル基、３,４,５−トリメトキシベンジルオキシカルボニル基、ｐ−ビフェニルイソプロピルオキシカルボニル基、ジイソプロピルメチロキシカルボニル基、２−(トリメチルシリル)エトキシカルボニル基、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基、ベンジル基、ｐ-メトキシベンジル基等が挙げられる。
Ｒ１３で示されるカルボキシ保護基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基等の低級アルキル基；ビニル基、アリル基、１−プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、ヘプテニル基等の低級アルケニル基；ベンジル基等の炭素数７〜１１のアラルキル基；フェニル基、ナフチル基等の炭素数６〜１４のアリール基等の加水分解や接触還元等の穏和な条件で処理することにより脱離するもの、又はアセトキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基等の低級アルカノイルオキシ低級アルキル基；メトキシカルボニルオキシメチル基、１−エトキシカルボニルオキシエチル基等の低級アルコキシカルボニルオキシ低級アルキル基；メトキシメチル基等の低級アルコキシ低級アルキル基；フタリジル基等のラクトニル基；１−ジメチルアミノエチル基等のジ低級アルキルアミノ低級アルキル基；（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソ−ル−４−イル）メチル基等が挙げられる。
Ｒ１５で示されるヒドロキシ保護基としては、ベンジル基、４−メトキシベンジル基、トリチル基等の置換基を有していてもよいアラルキル基、アセチル基等のアルカノイル基、トリメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル等の置換基を有するシリル基等が挙げられる。
斯かる置換基においてより好ましくは、Ｒ1としてはＣ１−１０アルキル基、シクロアルキルアルキル基（シクロアルキル部分の炭素原子数は３〜６で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５を示す。）、Ｃ２−６アルケニル基、Ｒ２としてはＣ１−１０アルキル基、Ｒ３としてはＣ１−１０アルキル基、Ｒ４〜Ｒ８としては水素原子、Ｒ９〜Ｒ１１としては同一又は異なって水素原子、Ｃ１−１０アルキル基、さらに好ましくは水素原子、Ｒ１２としては−ＣＯＯＲ１３基、−ＣＯ−Ｒ１４基、−ＯＲ１５基、−Ｃ（ＯＨ）Ｒ１８Ｒ１９ 基、−ＮＲ１６Ｒ１７ 基又は−ＣＯＮＲ２４Ｒ２５基、さらに好ましくは−ＣＯ−Ｒ１４基、−Ｃ（ＯＨ）Ｒ１８Ｒ１９ 基、−ＣＯＮＲ２４Ｒ２５基が挙げられる。
一般式（I）で示される化合物は、一般公知の方法、例えば特許文献２、非特許文献１又は非特許文献６等に記載の方法により製造することができる。
本発明において用いられる三フッ化ホウ素錯体は、市販品あるいは一般公知の方法により調製したものを使用することができる。
本発明において用いられる三フッ化ホウ素錯体としては、三フッ化ホウ素エーテル錯体（例えば、三フッ化ホウ素ジメチルエーテル、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル、三フッ化ホウ素ジイソプロピルエーテル、三フッ化ホウ素ジn-ブチルエーテル、三フッ化ホウ素ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、三フッ化ホウ素テトラヒドロフラン等）、三フッ化ホウ素水錯体（例えば、三フッ化ホウ素一水和物、三フッ化ホウ素二水和物等）、三フッ化ホウ素アルコール錯体（例えば、三フッ化ホウ素メタノール、三フッ化ホウ素エタノール、三フッ化ホウ素プロパノール、三フッ化ホウ素イソプロパノール、三フッ化ホウ素ブタノール、三フッ化ホウ素イソブタノール、三フッ化ホウ素エチレングリコール、三フッ化ホウ素２−アミノエタノール等）、三フッ化ホウ素アミン錯体（例えば、三フッ化ホウ素ジメチルアミン、三フッ化ホウ素トリエチルアミン、三フッ化ホウ素ジイソプロピルアミン、三フッ化ホウ素ジイソプロピルエチルアミン、三フッ化ホウ素ジエチルアミン、三フッ化ホウ素トリメチルアミン、三フッ化ホウ素ジイソプロピルエチルアミン、三フッ化ホウ素トリブチルアミン、三フッ化ホウ素（置換基を有していてもよい）ピリジン、三フッ化ホウ素アニリン、三フッ化ホウ素N-メチルアニリン、三フッ化ホウ素N,N−ジメチルアニリン、三フッ化ホウ素ジアザビシクロウンデセン、三フッ化ホウ素ベンズイミダゾール、三フッ化ホウ素イミダゾール、三フッ化ホウ素（窒素原子が置換されていてもよい）ピロリジン、三フッ化ホウ素（窒素原子が置換されていてもよい）ピペリジン、三フッ化ホウ素（窒素原子が置換されていてもよい）ピペラジン、三フッ化ホウ素（窒素原子が置換されていてもよい）モルホリン、三フッ化ホウ素アンモニア等）、三フッ化ホウ素フェノール錯体（例えば、三フッ化ホウ素フェノール、三フッ化ホウ素（置換基を有していてもよい）フェノール等）、三フッ化ホウ素スルフィド錯体（例えば、三フッ化ホウ素ジエチルスルフィド、三フッ化ホウ素ジメチルスルフィド等）、三フッ化ホウ素スルフォキシド錯体（例えば、三フッ化ホウ素ジメチルスルフォキシド錯体等）、三フッ化ホウ素カルボン酸錯体（例えば、三フッ化ホウ素ギ酸、三フッ化ホウ素酢酸、三フッ化ホウ素、三フッ化ホウ素安息香酸、三フッ化ホウ素フタル酸モノエステル錯体等）、三フッ化ホウ素リン酸錯体（例えば、三フッ化ホウ素リン酸等）等が挙げられ、好ましくは三フッ化ホウ素エーテル錯体、三フッ化ホウ素アルコール錯体、三フッ化ホウ素カルボン酸錯体が挙げられ、より好ましくは三フッ化ホウ素ジメチルエーテル、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル、三フッ化ホウ素ジイソプロピルエーテル、三フッ化ホウ素ジn−ブチルエーテル、三フッ化ホウ素メタノール、三フッ化ホウ素エタノール、三フッ化ホウ素プロパノール、三フッ化ホウ素イソプロパノール、三フッ化ホウ素酢酸が挙げられ、さらに好ましくは三フッ化ホウ素ジエチルエーテルが挙げられる。
一般式（ＩＩ）で示されるブプレノルフィン骨格を有するモルヒナン誘導体の製造は、一般式（Ｉ）の化合物に対し三フッ化ホウ素錯体を作用させることにより行うことができる。
Figure 2021104932
本反応に用いられる溶媒としてはカルボン酸類、カルボン酸エステル類、アルコール類、炭化水素類、ハロゲン化アルキル類、ニトリル類、エーテル類、ケトン類、アミド類、スルホキシド類及びカーボネート類等の溶媒が挙げられ、例えばギ酸、酢酸等のカルボン酸類、酢酸エチル等のカルボン酸エステル類、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジメチルスルフォキシドなどのスルフォキシド類、1，3-ジオキサン-2-オン等のカーボネート類或いはこれらの混合溶媒が挙げられるが、好ましくは、酢酸、アセトニトリル、キシレン、トルエン、更に好ましくは酢酸、アセトニトリルである。溶媒の使用量には特に制限はないが、化合物（Ｉ）に対して１から１０重量倍の範囲が好ましい。
反応温度は、用いる溶媒によって適宜設定できるが、例えば２０℃から１５０℃、好ましくは４０℃から１２０℃、さらに好ましくは５０℃から１００℃の間の温度で行われ、５分間から３００時間、好ましくは１時間から２０時間で終了する。
三フッ化ホウ素錯体は化合物（Ｉ）に対し１．０当量から５０当量、好ましくは１当量から３０当量、さらに好ましくは１当量から１０当量用いることができる。
次に、実施例及び試験例を挙げ、本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
（４Ｒ，４ａＲ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）―Ｎ−ベンジル−３−（シクロプロピルメチル）−７−ヒドロキシ−９−メトキシ−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−１４−カルボキサミドの製造
Figure 2021104932
 １００Lの３つ首フラスコへ原料となる（４Ｒ，４ａＲ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）―Ｎ−ベンジル−３−（シクロプロピルメチル）−７，９−ジメトキシ−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−１４−カルボキサミド（４．２ｋｇ）をアセトニトリル（４２Ｌ）に溶解した。得られた溶液へ、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（１７．１ｋｇ）を室温で加えた。混合物を６５℃から６８℃の間で５時間撹拌し、ＨＰＬＣで反応を確認したところ原料は消失していた。
反応溶液を０℃から１５℃まで冷却し、４規定 水酸化ナトリウム水溶液（１２０Ｌ）をゆっくりと加え、最終的にｐＨを１０〜１２に調製した。
反応溶液を酢酸エチル（３０Ｌ）で２回抽出し、集めた有機層を飽和食塩水（２０Ｌ）で２回洗浄した。
有機層を無水硫酸ナトリウム（５ｋｇ）上で乾燥させた後、不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し黄色結晶状固体を得た。
得られた固体をｎ−ヘプタンと酢酸エチル（１：１，１．２Ｌ）の混合溶媒と水（１．８Ｌ）中で撹拌洗浄し、粉砕した。結晶性固体を濾取後、乾燥し、表題化合物（２．８５ｋｇ，７０％）を黄色結晶性固体として得た。（ＨＰＬＣ純度 ９８．９％）
濾液の有機層を分離後、約６００ｍＬまで濃縮し、懸濁液を得た。生じた固体を濾取後、乾燥し表題化合物の２番結晶（１００ｇ）を得た。（ＨＰＬＣ純度 ９５．６％）

得られた化合物のＮＭＲスペクトルは特許文献２のデータと一致した。
実施例１の溶媒を酢酸に変更し、同様に以下の実験を行った。
１００Lの３つ首フラスコへ原料の（４Ｒ，４ａＲ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）―Ｎ−ベンジル−３−（シクロプロピルメチル）−７，９−ジメトキシ−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−１４−カルボキサミド（７．４ｋｇ）を酢酸（４５ｋｇ）に溶解した。得られた溶液へ、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（２０．５ｋｇ）を室温で加えた。混合物を９０℃で８時間撹拌し、ＨＰＬＣで反応を確認したところ原料は２．４％残存していたが、加熱を停止した。
反応溶液を濃縮し、酢酸を留去した後、残渣を塩化メチレン（８０ｋｇ）に溶解した。溶液の半量を１００Ｌのフラスコへ移し、４規定 水酸化ナトリウム水溶液（約５ｋｇ）を加えｐＨを１１〜１２に調整した。有機層を分離し無水硫酸ナトリウム（１０ｋｇ）上で乾燥した。同様な操作を残りの半量に対しても施した。
不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をｎ−ヘキサンおよび酢酸エチル（１；１，２０ｋｇ）中で３時間、室温で撹拌し懸濁液を得た。得られた固体を濾取し、ｎ−ヘキサンで洗浄した後、減圧下で乾燥し表題化合物（２．５ｋｇ）を象牙色結晶性固体として得た。（ＨＰＬＣ純度 ９７．５％）

得られた化合物のＮＭＲスペクトルは特許文献２のデータと一致した。

Claims (6)

  1. Figure 2021104932
     （式中、Ｒ１はＣ１−１０アルキル基、シクロアルキルアルキル基（シクロアルキル部分の炭素原子数は３〜６で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５を示す。）、置換基を有していてもよいアラルキル基（アリール部分の炭素原子数は６〜１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５を示す。）、ヘテロアリールアルキル基（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５を示す。）、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基又は置換基を有していてもよいヘテロアリール基を表し、
    Ｒ２はＣ１−１０アルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基（アリール部分の炭素原子数は６〜１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５を示す。）、ヘテロアリールアルキル基（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５を示す。）、Ｃ２−６アルケニル基を示し、
    Ｒ３は水素原子、Ｃ１−１０アルキル基、シクロアルキルアルキル基（シクロアルキル部分の炭素原子数は３〜６で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５を示す。）、置換基を有していてもよいアラルキル基（アリール部分の炭素原子数は６〜１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５を示す。）、ヘテロアリールアルキル基（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５を示す。）、Ｃ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基又は置換基を有していてもよいヘテロアリール基を表し、
    Ｒ４は水素原子、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、カルバモイル基、Ｃ６−１０アリールオキシ基、Ｃ１−６アルカノイル基、Ｃ１−６アルカノイルオキシ基、ニトロ基、アミノ基、Ｃ１−８アルキルアミノ基、Ｃ６−１０アリールアミノ基又はアシルアミノ基（アシル部分の炭素原子数は２〜６を示す。）を表し、
    Ｒ５及びＲ６は同一又は異なって、水素原子、フッ素原子又はヒドロキシ基を表し、
    Ｒ７及びＲ８は同一又は異なって、水素原子、フッ素原子又はヒドロキシ基を表すか、又はＲ７及びＲ８が結合している炭素と一緒になってカルボニル基を示す。）を表し、
    Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１は同一又は異なって水素原子、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基（シクロアルキル部分の炭素原子数は３〜６で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５を示す。）、置換基を有していてもよいアラルキル基（アリール部分の炭素原子数は６〜１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５を示す）、ヘテロアリールアルキル基（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５を示す。）、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基又は置換基を有していてもよいヘテロアリール基を表すか、Ｒ９とＲ１０又はＲ９、Ｒ１０のいずれかとＲ１１が結合してＣ3−６飽和炭化水素環を表し、
    Ｒ１２は−ＣＯＯＲ１３基（Ｒ１３は水素原子、Ｃ１−１０アルキル基、カルボキシ保護基を示す。）、−ＣＯ−Ｒ１４基（Ｒ１４は水素原子、Ｃ１−１０アルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基又は置換基を有していてもよいヘテロアリール基を示す。）、−ＯＲ１５基（Ｒ１５は水素原子、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基又はヒドロキシ保護基を示す。）、−ＮＲ１６Ｒ１７ 基（Ｒ１６及びＲ１７は同一又は異なっていてもよく、水素原子、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基又はアミノ保護基を示す。）、−Ｃ（ＯＨ）Ｒ１８Ｒ１９ 基（Ｒ１８及びＲ１９は同一又は異なっていてもよく、水素原子、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基又は置換基を有していてもよいヘテロアリール基を示す。）又は−Ｃ（ＮＲ２０Ｒ２１）Ｒ２２Ｒ２３ 基（Ｒ２０及びＲ２１は同一又は異なっていてもよく、水素原子、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよいヘテロアリール基又はアミノ保護基を示し、Ｒ２２及びＲ２３は同一又は異なっていてもよく、水素原子、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基又は置換基を有していてもよいヘテロアリール基を示す。）、−ＣＯＮＲ２４Ｒ２５基（Ｒ２４及びＲ２５は同一又は異なっていてもよく、水素原子、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基（シクロアルキル部分の炭素原子数は３〜６で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５を示す。）、置換基を有していてもよいアラルキル基（アリール部分の炭素原子数は６〜１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５を示す）、ヘテロアリールアルキル基（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）、Ｃ２−６アルケニル基、アリールアルケニル基（アリール部分の炭素原子数は６〜１０で、アルケニル部分の炭素原子数は２〜６。）、ヘテロアリールアルケニル基（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルケニル部分の炭素原子数は２〜６。）、シクロアルキルアルケニル基（シクロアルキル部分の炭素原子数は３〜６で、アルケニル部分の炭素原子数は２〜６。）、Ｃ４−６シクロアルケニル基、シクロアルケニルアルキル基（シクロアルケニル部分の炭素原子数は４〜６で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）、又はシクロアルケニルアルケニル基（シクロアルケニル部分の炭素原子数は４〜６で、アルケニル部分の炭素原子数は２〜６。）、置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよいヘテロアリール基を示すかＲ９、Ｒ１０またはＲ１１いずれかと一緒になってＣ3−６飽和炭化水素環を形成してもよい。）で表される化合物（Ｉ）を溶媒中、三フッ化ホウ素錯体と反応させる工程を含む次の一般式（II）
    Figure 2021104932
     （式中、Ｒ１、Ｒ3〜Ｒ１２は前記と同じものを示す）で表される化合物の製造方法。
  2. Ｒ１がＣ１−１０アルキル基、シクロアルキルアルキル基（シクロアルキル部分の炭素原子数は３〜６で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５を示す）、アラルキル基（アリール部分の炭素原子数は６〜１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５を示す。）、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ６−１０アリール基又はヘテロアリール基から選択される置換基である請求項１記載の製造方法。
  3. Ｒ１２が−ＣＯＯＲ１３基、−ＣＯ−Ｒ１４基、−ＯＲ１５基、−ＮＲ１６Ｒ１７ 基、−Ｃ（ＯＨ）Ｒ１８Ｒ１９ 基、−Ｃ（ＮＲ２０Ｒ２１）Ｒ２２Ｒ２３ 基又は−ＣＯＮＲ２４Ｒ２５基（Ｒ１３〜Ｒ２４及びＲ２５は前記と同じものを示す。）である請求項１又は２記載の製造方法。
  4. 三フッ化ホウ素錯体が、三フッ化ホウ素エーテル錯体、三フッ化ホウ素水錯体、三フッ化ホウ素アルコール錯体、三フッ化ホウ素アミン錯体、三フッ化ホウ素フェノール錯体、三フッ化ホウ素スルフィド錯体、三フッ化ホウ素スルフォキシド錯体、三フッ化ホウ素カルボン酸錯体、三フッ化ホウ素リン酸錯体から選択される請求項１〜３記載の製造方法。
  5. 溶媒がカルボン酸類、カルボン酸エステル類、アルコール類、炭化水素類、ハロゲン化アルキル類、ニトリル類、エーテル類、ケトン類、アミド類、スルフォキシド類及びカーボネート類から選択される請求項１〜４記載の製造方法。
  6. 溶媒が酢酸、アセトニトリル、トルエン、キシレンから選択される請求項１〜４記載の製造方法。
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