CN114127076A - 吗啡喃衍生物的制造方法 - Google Patents

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CN114127076A CN202080051639.6A CN202080051639A CN114127076A CN 114127076 A CN114127076 A CN 114127076A CN 202080051639 A CN202080051639 A CN 202080051639A CN 114127076 A CN114127076 A CN 114127076A
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林田康平
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Abstract

本发明提供通过使金属钠和乙二胺在辅助溶剂的存在下作用于通式(I)表示的吗啡喃衍生物而得到的通式(II)表示的吗啡喃衍生物的制造方法等。(式中，R1表示氢原子、或者可以具有取代基的C1－10烷基、C3－6环烷基、C2－6烯基、C6－10芳基或杂芳基，R2表示氨基保护基，R3表示甲氧基，R4和R5表示氢原子或羟基，R6和R7表示氢原子或供电子基团，这里，R6和R7不同时为氢原子，而且，X表示O或CH2)

Description

吗啡喃衍生物的制造方法
技术领域
本发明涉及吗啡喃衍生物的制造方法和可以作为上述制造方法的起始物质使用的新型吗啡喃衍生物。
本申请基于2019年7月19日在日本提出申请的日本特愿2019－134051号主张优先权，并将其内容援引于本说明书中。
背景技术
已知阿片受体存在μ、δ和κ这3种类型，对μ受容体表现出强亲和性的吗啡自古以来一直被用作镇痛药。已知吗啡的镇痛作用虽然强力，但会介由μ受容体引起依赖形成、呼吸抑制或便秘等不良事件。
另一方面，已知δ受容体虽然也具有镇痛作用，但δ受容体激动剂并不参与吗啡中可见的不良事件。
因此，认为δ受容体选择性的激动剂有可能成为比吗啡优异的镇痛药，正在积极地进行有关其创制的研究。然而，尚不存在批准作为治疗或预防药的δ受容体激动剂。
专利文献1和专利文献2中公开了一种下式表示的具有优异的δ受容体激动剂活性的吗啡喃衍生物。
Figure BDA0003473376340000011
这些衍生物的制造中需要经过多个阶段的合成，因此希望1个反应中的收率、通过各反应而得到的目标化合物的纯度高。
例如，在专利文献1的段落编号[0025]中公开了一种方法：其通过乌尔曼反应向吗啡喃衍生物的4位酚体(b－1)导入苯基，形成化合物(m)，进一步使用作为市售的硅胶担载钠的I级钠硅胶和乙二胺除去4位的氧官能团，得到化合物(n)。
Figure BDA0003473376340000021
然而，上述反应中使用的硅胶担载钠存在高价，并且难以大量获得，工业上其利用困难等问题。
另一方面，作为同样的脱苯氧基反应，报道了许多使用金属钠的例子。例如，非专利文献1中公开了通过在液氨中使金属钠作用于吗啡喃骨架的苯环上具有2,4－二氨基苯氧基的化合物1而脱苯氧基化的化合物2的合成例。
Figure BDA0003473376340000022
另外，专利文献3的EXAMPLE 1中公开了通过在液氨中在－40℃使金属钠作用于4－苯氧基－14β－羟基－3－甲氧基吗啡喃(III)来合成14β－羟基－3－甲氧基吗啡喃(IV)。
Figure BDA0003473376340000031
另外，非专利文献2中公开了通过在液氨中以－78℃～室温使金属钠作用于具有苯氧基的化合物11而脱苯氧基化的化合物12的合成例。
Figure BDA0003473376340000032
此外，非专利文献3～9中也报道了同样的反应。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第2013/035833号
专利文献2：国际公开第2016/148232号
专利文献3：美国专利第5504208号公报
非专利文献
非专利文献1：Journal of Organic Chemistry，1965，30(6)，1769－1773
非专利文献2：Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters，19(16)，4603-4606；2009
非专利文献3：Chemical Biology&Drug Design，74(4)，335－342；2009
非专利文献4：Journal of Medicinal Chemistry，50(11)，2747－2751；2007
非专利文献5：Tetrahedron，24(20)，6185－96；1968
非专利文献6：Journal of Medicinal Chemistry，58(12)，5038－5052；2015
非专利文献7：Recueil des Travaux Chimiques des Pays－Bas，107(6)，449－54；1988
非专利文献8：Helvetica Chimica Acta，73(2)，326－36；1990
非专利文献9：J.Org.Chem.2008，73，8093－8096
发明内容
本发明人等发现在专利文献1的段落编号[0025]所示的从二芳基醚衍生物(m)到作为其脱苯氧基体的吗啡喃衍生物(n)的制造中存在如下问题：如下图所示，氧原子与二个芳基的键的切断位置无法控制，除了作为产物的目标脱苯氧基体(n)以外，还在不期望的位置发生切断而副产生作为原料的化合物(b－1)。此时，副产生的化合物(b－1)与目标的脱苯氧基体(n)结构类似，难以从目标物(n)分离，需要通过色谱法进行纯化。而且，发现在工业化制法中不优选通过色谱法进行纯化而成为较大的问题。
另外，发现如下课题：在从化合物(m)到化合物(n)的制造中，使用能够应用于工业化制法的金属钠片代替在应用于工业化制法中存在问题的硅胶担载钠进行与专利文献1同样的反应，结果，即便相对于化合物(m)使用大量过量的金属钠片，反应也不未完成，原料残留。
Figure BDA0003473376340000041
因此，本发明的一个目的在于提供一种能够应用于工业化制法的方法，其是抑制作为副产物的酚体(b－1)的生成而由二芳基醚衍生物(m)高选择性地制造吗啡喃衍生物(n)的方法。
本发明人等对专利文献1的段落编号[0025]中记载的吗啡喃衍生物(n)的制造方法进行了深入研究，结果发现通过使用在利用乌尔曼反应对化合物(b－1)所导入的苯基的特定位置导入取代基的化合物代替化合物(m)作为脱芳氧基反应的起始物质，能够高度控制氧－芳基间的切断位置，以高选择性得到目标化合物(n)。另外，发现通过使用在工业化制法中也可应用的钠分散体，以高收率得到目标化合物(n)，从而完成了本发明。
即，
[1]本发明涉及一种下述通式(II)表示的吗啡喃衍生物的制造方法，过使金属钠和乙二胺在辅助溶剂的存在下作用于下述通式(I)表示的吗啡喃衍生物。
Figure BDA0003473376340000051
(式中，R1表示氢原子、可以具有取代基的C1－10烷基、可以具有取代基的C3－6环烷基、可以具有取代基的C2－6烯基、可以具有取代基的C6－10芳基或可以具有取代基的杂芳基，
R2表示氨基保护基，
R3表示氢原子、卤素原子、或可以具有取代基的C1－10烷氧基，
R4和R5相同或不同，表示氢原子或羟基，
R6和R7相同或不同，表示氢原子或供电子基团，
这里，R6与R7不同时为氢原子，
而且，X表示O或CH2)
Figure BDA0003473376340000061
(式中，R1～R5和X表示与上述，R1～R5和X相同的含义)
[2]另外，本发明涉及上述[1]所述的吗啡喃衍生物的制造方法，其中，R1为氢原子。
[3]另外，本发明涉及上述[1]所述的吗啡喃衍生物的制造方法，其中，R1为被可以具有取代基的C3－6环烷基取代的C1－10烷基。
[4]另外，本发明涉及上述[1]或[3]所述的吗啡喃衍生物的制造方法，其中，R1为环丙基甲基。
[5]另外，本发明涉及上述[1]～[4]中任一项所述的吗啡喃衍生物的制造方法，其中，R2为苄基。
[6]另外，本发明涉及上述[1]～[5]中任一项所述的吗啡喃衍生物的制造方法，其中，R3为C1－10烷氧基。
[7]另外，本发明涉及上述[1]～[6]中任一项所述的吗啡喃衍生物的制造方法，其中，R3为甲氧基。
[8]另外，本发明涉及上述[1]～[7]中任一项所述的吗啡喃衍生物的制造方法，其中，R4和R5为氢原子。
[9]另外，本发明涉及上述[1]～[8]中任一项所述的吗啡喃衍生物的制造方法，其中，R6为C1－10烷基、OR8(R8表示氢原子或可以具有取代基的C1－10烷基)或NR9R10(R9和R10相同或不同，表示氢原子或可以具有取代基的C1－10烷基)。
[10]另外，本发明涉及上述[1]～[9]中任一项所述的吗啡喃衍生物的制造方法，其中，R6为可以具有取代基的C1－10烷基。
[11]另外，本发明涉及上述[1]～[10]中任一项所述的吗啡喃衍生物的制造方法，其中，R6为叔丁基。
[12]另外，本发明涉及上述[1]～[8]中任一项所述的吗啡喃衍生物的制造方法，其中，R6为氢原子。
[13]另外，本发明涉及上述[1]～[11]中任一项所述的吗啡喃衍生物的制造方法，其中，R7为氢原子。
[14]另外，本发明涉及上述[1]～[12]中任一项所述的吗啡喃衍生物的制造方法，其中，R7为可以具有取代基的C1－10烷基、OR11(R11表示氢原子或可以具有取代基的C1－10烷基)或NR12R13(R12和R13相同或不同，表示氢原子或可以具有取代基的C1－10烷基)。
[15]另外，本发明涉及上述[1]～[12]和[14]中任一项所述的吗啡喃衍生物的制造方法，其中，R7为可以具有取代基的C1－10烷氧基。
[16]另外，本发明涉及上述[1]～[12]、[14]和[15]中任一项所述的吗啡喃衍生物的制造方法，其中，R7为甲氧基。
[17]另外，本发明涉及上述[1]～[16]中任一项所述的吗啡喃衍生物的制造方法，其中，相对于上述通式(I)的吗啡喃衍生物使用1～10当量的金属钠。
[18]另外，本发明涉及上述[1]～[17]中任一项所述的吗啡喃衍生物的制造方法，其中，金属钠为金属钠分散体。
[19]另外，本发明涉及上述[1]～[18]中任一项所述的吗啡喃衍生物的制造方法，其中，辅助溶剂为芳香族烃系或醚系的溶剂。
[20]另外，本发明涉及上述[1]～[19]中任一项所述的吗啡喃衍生物的制造方法，其中，反应温度为－30℃～150℃。
[21]另外，本发明涉及[1]～[20]中任一项所述的吗啡喃衍生物的制造方法，其中，反应温度为0℃～30℃。
[22]另外，本发明涉及一种下述通式(I)表示的吗啡喃衍生物。
Figure BDA0003473376340000071
(式中，R1表示氢原子、可以具有取代基的C1－10烷基、可以具有取代基的C3－6环烷基、可以具有取代基的C2－6烯基、可以具有取代基的C6－10芳基或可以具有取代基的杂芳基，
R2表示氨基保护基，
R3表示氢原子、卤素原子或可以具有取代基的C1－10烷氧基，
R4和R5相同或不同，表示氢原子或羟基，
R6和R7相同或不同，表示氢原子或供电子基团，
这里，R6和R7不同时为氢原子，
而且，X表示O或CH2)
[23]另外，本发明涉及上述[22]所述的吗啡喃衍生物，其中，R1为氢原子。
[24]另外，本发明涉及上述[22]所述的吗啡喃衍生物，其中，R1为被可以具有取代基的C3－6环烷基取代的C1－10烷基。
[25]另外，本发明涉及上述[22]或[24]所述的吗啡喃衍生物，其中，R1为环丙基甲基。
[26]另外，本发明涉及上述[22]～[25]中任一项所述的吗啡喃衍生物，其中，R2为苄基。
[27]另外，本发明涉及上述[22]～[26]中任一项所述的吗啡喃衍生物，其中，R3为C1－10烷氧基。
[28]另外，本发明涉及上述[22]～[27]中任一项所述的吗啡喃衍生物，其中，R3为甲氧基。
[29]另外，本发明涉及上述[22]～[28]中任一项所述的吗啡喃衍生物，其中，R4和R5为氢原子。
[30]另外，本发明涉及上述[22]～[29]中任一项所述的吗啡喃衍生物，其中，R6为C1－10烷基、OR8(R8表示氢原子或可以具有取代基的C1－10烷基)或NR9R10(R9和R10相同或不同，表示氢原子或可以具有取代基的C1－10烷基)。
[31]另外，本发明涉及上述[22]～[30]中任一项所述的吗啡喃衍生物，其中，R6为可以具有取代基的C1－10烷基。
[32]另外，本发明涉及上述[22]～[31]中任一项所述的吗啡喃衍生物，其中，R6为叔丁基。
[33]另外，本发明涉及上述[22]～[29]中任一项所述的吗啡喃衍生物，其中，R6为氢原子。
[34]另外，本发明涉及上述[22]～[32]中任一项所述的吗啡喃衍生物，其中，R7为氢原子。
[35]另外，本发明涉及上述[22]～[33]中任一项所述的吗啡喃衍生物，其中，R7为可以具有取代基的C1－10烷基、OR11(R11表示氢原子或可以具有取代基的C1－10烷基)或NR12R13(R12和R13相同或不同，表示氢原子或可以具有取代基的C1－10烷基)。
[36]另外，本发明涉及上述[22]～[33]和[35]中任一项所述的吗啡喃衍生物，其中，R7为可以具有取代基的C1－10烷氧基。
[37]另外，本发明涉及上述[22]～[33]、[35]和[36]中任一项所述的吗啡喃衍生物，其中，R7为甲氧基。
[38]此外，本发明涉及一种吗啡喃衍生物，选自如下化合物：
(1S,3aR,5aS,6R,11bS,11cS)－3－苄基－11－(4－(叔丁基)苯氧基)－14－(环丙基甲基)－10－甲氧基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚，
(1S,3aR,5aS,6R,11bS,11cS)－3－苄基－14－(环丙基甲基)－10－甲氧基－11－(3－甲氧基苯氧基)－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚，以及(1S,3aR,5aS,6R,11bS,11cS)－3－苄基－14－(环丙基甲基)－10－甲氧基－11－(对甲苯氧基)－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚。
根据本发明，能够提供一种在工业化制法中可应用的抑制作为副产物的酚体(b－1)的生成而由二芳基醚衍生物(m)高选择性地制造吗啡喃衍生物(n)的方法。
具体实施方式
以下，对本发明进一步详细地进行说明。
上述通式(I)中，作为R1的可以具有取代基的C1－10烷基，可举出可以具有选自卤素原子、羟基、C1－10烷氧基和氨基等中的取代基的C1－10烷基；被可以具有取代基的C3－6环烷基取代的C1－10烷基；可以具有取代基的芳烷基；可以具有取代基的杂芳基烷基。
作为R1的可以具有取代基的C1－10烷基的C1－10烷基，可举出甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基或己基等直链或支链的C1－10烷基，优选可举出甲基、乙基或丙基，更优选可举出甲基。
作为R1的被可以具有取代基的C3－6环烷基取代的C1－10烷基，可举出被可以具有选自卤素原子、羟基、C1－10烷氧基和氨基等中的取代基的环丙基、环丁基、环戊基或环己基等C3－6环烷基取代的甲基或乙基等，优选可举出环丙基甲基、环丙基乙基、环丁基甲基或环丁基乙基等，更优选可举出环丙基甲基。
作为R1的可以具有取代基的芳烷基，可举出可以具有选自卤素原子、羟基、C1－10烷氧基和氨基等中的取代基的芳基部分的碳原子数为C6－10且亚烷基部分的碳原子数为C1－5的芳烷基，优选可举出被苯基或萘基取代的甲基或乙基等，进一步优选可举出被苯基取代的甲基(即，苄基)。
作为R1的可以具有取代基的杂芳基烷基，可举出可以具有选自卤素原子、羟基、C1－10烷氧基和氨基等中的取代基的杂芳基部分为包含选自氮原子、氧原子和硫原子中的相同或不同的1～4个杂原子作为环构成原子的杂芳基且烷基部分为甲基、乙基或丙基等C1－6烷基的杂芳基烷基，优选可举出(吡啶－2－基)甲基、(吡啶－3－基)甲基、(吡啶－4－基)甲基、2－(吡啶－2－基)乙基、(呋喃－2－基)甲基、(呋喃－3－基)甲基、(咪唑－2－基)甲基、(咪唑－4－基)甲基、(咪唑－5－基)甲基、(噻唑－2－基)甲基、(噻唑－4－基)甲基、(噻唑－5－基)甲基、(噻吩－2－基)甲基或2－(噻吩－2－基)乙基等单环性杂芳基烷基、(喹啉－3－基)甲基或(吲哚－3－基)甲基等双环性杂芳基烷基等。
上述通式(I)中，作为R1的可以具有取代基的C3－6环烷基，可举出可以具有选自卤素原子、羟基、C1－10烷氧基和氨基等中的取代基的环丙基、环丁基、环戊基或环己基，优选可举出环丙基。
上述通式(I)中，作为R1的可以具有取代基的C2－6烯基，可举出可以具有选自卤素原子、羟基、C1－10烷氧基和氨基等中的取代基的烯丙基、乙烯基、1－丙烯基、2－丁烯基、3－丁烯基、2－戊烯基、3－戊烯基、4－戊烯基、2－己烯基、3－己烯基、4－己烯基或5－己烯基等烯基。
上述通式(I)中，作为R1的可以具有取代基的C6－10芳基，可举出可以具有选自卤素原子、羟基、C1－10烷氧基和氨基等中的取代基的苯基或萘基，优选为苯基。
上述通式(I)中，作为R1的可以具有取代基的杂芳基，可举出可以具有选自卤素原子、羟基、C1－10烷氧基和氨基等中的取代基且包含选自氮原子、氧原子和硫原子中的相同或不同的1～4个杂原子作为环构成原子的杂芳基，优选可举出吡啶基、呋喃基、咪唑基、嘧啶基、吡嗪基或噻唑基等单环式杂芳基；喹啉基或吲哚基等双环式杂芳基等。
作为R2表示的氨基保护基，可举出甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、叔戊氧基羰基、2,2,2－三氯乙氧基羰基、苄氧基羰基、对氯苄氧基羰基、对甲氧基苄基羰基、对硝基苄氧基羰基、对苯基偶氮苄氧基羰基、对甲氧基苯基偶氮苄氧基羰基、3,5－二甲氧基苄氧基羰基、3,4,5－三甲氧基苄氧基羰基、对联苯异丙氧基羰基、二异丙基甲氧基羰基、2－(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基、9－芴基甲氧基羰基等氨基甲酸酯系保护基；对甲苯磺酰基、2－硝基苯磺酰基等磺酰胺系保护基；乙酰基、三氟乙酰基等酰基系保护基；邻苯二甲酰基等酰亚胺系保护基；苄基、三苯甲基、萘基甲基等C7－19的芳烷基等，优选可举出C7－19的芳烷基，更优选可举出苄基。
作为R3的可以具有取代基的可举出C1－10烷氧基，可举出可以具有选自卤素原子、羟基、C1－10烷氧基和氨基等中的取代基的甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基或己氧基等直链或支链的C1－10烷氧基，优选可举出甲氧基、乙氧基或丙氧基，更优选可举出甲氧基。
作为R6表示的供电子基团，可举出可以具有选自卤素原子、羟基、C1－10烷氧基和氨基等中的取代基的C1－10烷基、OR8(R8表示氢原子或可以具有取代基的C1－10烷基)或NR9R10等，这里，R9和R10相同或不同，表示氢原子或可以具有取代基的C1－10烷基。
作为R8的可以具有取代基的C1－10烷基，可举出甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基或己基等直链或支链的C1－10烷基，优选可举出叔丁基。
作为R9和R10，可举出氨基、甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基或丙基氨基等。
作为R6，优选为C1－10烷基，更优选可举出叔丁基。
作为R7表示的供电子基团，可举出可以具有选自卤素原子、羟基、C1－10烷氧基和氨基等中的取代基的C1－10烷基、OR11(R11表示氢原子或可以具有取代基的C1－10烷基)或NR12R13(R12和R13相同或不同，表示氢原子或可以具有取代基的C1－10烷基)。
作为R11的可以具有取代基的C1－10烷基，可举出与R8的可以具有取代基的C1－10烷基同样的基团，而且，作为R12和R13，可举出与R9和R10同样的基团。
作为X，可举出氧原子或CH2，优选CH2。
本申请说明书中，作为卤素原子，可举出氟原子、氯原子、溴原子或碘原子，优选可举出氟原子或氯原子，更优选可举出氟原子。
本申请说明书中，作为C1－10烷氧基，可举出甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基或己氧基等直链或支链的C1－10烷氧基，优选可举出甲氧基、乙氧基或丙氧基，更优选可举出甲氧基。
本申请说明书中，作为氨基，可举出NRdRe，这里，Rd和Re相同或不同，可举出氢原子或可以具有取代基的C1－10烷基，优选可举出氨基、二甲基氨基或二乙基氨基等。
作为这些取代基的优选的组合，可举出如下情况：
R1为被可以具有取代基的C1－10烷基或可以具有取代基的C3－6环烷基取代的C1－10烷基；
R2为氨基保护基；
R3为甲氧基；
R4和R5为氢原子；
R6为氢原子或C1－10烷基；
R7为氢原子或甲氧基；
其中，R6和R7中的任一者为氢原子，另一者为除氢原子以外的基团；而且，X为CH2。
上述通式(I)表示的化合物可以利用公知的方法、例如专利文献1记载的方法进行制造。
通式(II)表示的吗啡喃衍生物的制造可以通过使金属钠在乙二胺的存在下作用于通式(I)的化合物而进行。
Figure BDA0003473376340000131
作为上述反应中使用的钠试剂，可以使用金属钠、金属钠分散体等市售的产品，优选金属钠分散体。
本申请说明书中，金属钠分散体是指通过将钠溶解在沸点100℃以上的非活性溶剂中，一边剧烈搅拌一边缓慢冷却，使钠凝固而得到的物质。所使用的金属钠分散体的粒子尺寸可举出1～100μm的粒子尺寸，可举出优选1～75μm、更优选1～50μm、进一步优选1～25μm的粒子尺寸。
作为上述反应中使用的钠试剂的量，相对于原料为1～50当量，优选1～30当量，更优选1～20当量，进一步优选1～10当量，优选为2～10当量，优选为5～10当量。
也可以使用其它伯胺(例如，乙胺、丙胺等)代替上述反应中使用的乙二胺，但优选使用乙二胺。
所使用的乙二胺或其它伯胺的量相对于钠试剂1摩尔可以使用1～100摩尔、优选1～50摩尔、更优选1～30摩尔、进一步优选1～20摩尔、更优选1.5～20摩尔。
作为上述反应中使用的辅助溶剂，可举出芳香族烃系或醚系溶剂，作为芳香族烃系溶剂，可举出苯、甲苯或二甲苯等，优选可举出甲苯，作为醚系溶剂，可举出四氢呋喃、1,4－二
Figure BDA0003473376340000132
烷等，优选可举出四氢呋喃。
这些溶剂中，优选可举出四氢呋喃。
所使用的辅助溶剂的量对有机溶剂的使用量没有特别限制，优选相对于上述通式(I)表示的吗啡喃衍生物为1质量份1～50质量份，优选为1～20质量份的范围。这些有机溶剂优选通过蒸馏等公知的方法进行纯化而使用。
上述反应优选在氮或氩等非活性气体下进行，可以在反应温度为－30～150℃、优选－10～120℃、更优选－5～115℃的范围进行，可以通过反应1～16小时而得到目标物。
通过以上方法而制造的通式(II)表示的吗啡喃衍生物可以通过应用其本身公知的方法、例如溶剂萃取、浓缩、结晶化、沉淀、过滤或色谱法等而进行分离和/或纯化。将本发明的制造方法用作工业性制造方法时，从生产的效率性的观点考虑，优选不利用色谱法作为纯化方法。
因此，本发明的一个实施方式是包括选自溶剂萃取、浓缩、结晶化、沉淀和过滤中的至少一个工序作为通式(II)表示的吗啡喃衍生物的分离和/或纯化工序且不包括色谱法的工序的上述制造方法。
通过应用上述分离和/或纯化工序，能够以例如纯度75％以上、优选80％以上、更优选90％以上、进一步优选94％以上且收率75％以上、优选80％以上、更优选85％以上、进一步优选90％以上、特别优选95％以上获得通式(II)表示的吗啡喃衍生物。另外，此时，作为目标物中的副产物的酚体(b－1)的含量可以相对于目标物的质量为5质量％以下、优选3质量％以下、更优选1质量％以下、进一步优选0质量％、即不含有。
实施例
以下，利用实施例、参考例、比较例和试验例对本发明进行更详细的说明，但本发明不限定于这些例子。应予说明，实施例化合物、参考例化合物和比较例化合物的命名是将使用Cambridgesoft公司制的ChemDraw ver.15描绘的结构式通过ChemDraw ver.15软件搭载的命名算法转换成英语名后进行日语翻译而得到的。
1.起始原料：二芳基醚衍生物的制造
示出通过溴苯与(1S,3aR,5aS,6R,11bS,11cS)－3－苄基－14－(环丙基甲基)－10－甲氧基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－11－醇的乌尔曼偶联而得到二苯基醚衍生物的制造例。
(参考例1)
(1S,3aR,5aS,6R,11bS,11cS)－3－苄基－14－(环丙基甲基)－10－甲氧基－11－苯氧基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚的合成
Figure BDA0003473376340000151
在300mL的圆底烧瓶中，在氮气氛下将(1S,3aR,5aS,6R,11bS,11cS)－3－苄基－14－(环丙基甲基)－10－甲氧基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－11－醇二盐酸盐(5g，1当量)溶解于吡啶(50mL)。在所得到的溶液中加入碳酸钾(3.8g，6当量)和溴苯(4.8mL，5当量)和铜粉(0.6g，1当量)一边剧烈搅拌一边加热回流。16小时后，利用质谱(MS)和薄层色谱法对反应确认了原料消失。
将反应混合物冷却到室温后，将反应混合物用硅藻土垫过滤而除去不溶物。将垫用乙酸乙酯(50mL)和乙醇(50mL)清洗，在合并的滤液和洗液中加入6％氨水(50mL)。将有机层与水层利用分液漏斗进行分离并分取有机层。进一步将水层用乙酸乙酯(50mL×2次)萃取。将合并的有机层在无水硫酸钠上干燥，过滤出无水硫酸钠后，在减压下浓缩，得到标题化合物粗品。
将得到的粗品溶解于正庚烷和乙酸乙酯的1：1的混合物(100mL)，将相同的混合溶剂作为溶出溶剂，利用填充有硅胶(35g)的短柱进行过滤，将得到的滤液在减压下浓缩，得到标题化合物(游离体)。
将得到的游离体溶解于正庚烷和乙酸乙酯的1：4的混合液(50mL)，接着，将4N氯化氢/乙酸乙酯溶液(5mL)一边搅拌一边以0～5℃缓慢加入，得到悬浮液。
滤取所产生的固体，得到标题化合物的盐酸盐(5g)。
将所得到的标题化合物的盐酸盐利用4N氢氧化钠水溶液(20mL)进行脱盐，得到标题化合物(4.4g，收率88％)。
1H－NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.10－7.35(m，7H)，6.90－7.05(m，2H)，6.70－6.85(m，3H)，6.72(d，1H，J＝13Hz)，3.68(s，3H)，3.58(d，1H，J＝13Hz)，2.90－3.25(m，6H)，2.60－2.75(m，3H)，2.45(dd，1H，J＝5，12Hz)，2.29(d，2H，J＝6Hz)，1.99(dt，1H，J＝3，13Hz)，1.50－1.80(m，3H)，1.10－1.25(m，1H)，1.00－1.10(m，2H)，0.70－0.85(m，2H)，0.40－0.55(m，2H)，0.00－0.15(m，2H).
以下示出通过其它芳基卤化物与(1S,3aR,5aS,6R,11bS,11cS)－3－苄基－14－(环丙基甲基)－10－甲氧基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－11－醇的乌尔曼偶联而得到二芳基醚衍生物的制造例。
Figure BDA0003473376340000161
(实施例1)
(1S,3aR,5aS,6R,11bS,11cS)－3－苄基－11－(4－(叔丁基)苯氧基)－14－(环丙基甲基)－10－甲氧基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚的合成
Figure BDA0003473376340000162
在2000mL的圆底烧瓶中，在氮气氛下将(1S,3aR,5aS,6R,11bS,11cS)－3－苄基－14－(环丙基甲基)－10－甲氧基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－11－醇二盐酸盐(30g，1当量)溶解于吡啶(300mL)。在所得到的溶液中加入碳酸钾(22.9g，3当量)和4－叔丁基溴苯(47mL，5当量)和铜粉(3.5g，1当量)，一边剧烈搅拌一边加热回流。16小时后，利用MS和薄层色谱法对反应进行解析，确认了残留少量的原料。将反应液暂时恢复到室温，在反应液中加入碳酸钾(22.9g，3当量)、4－叔丁基溴苯(47mL，5当量)、铜粉(3.5g，1当量)和吡啶(300mL)，再次一边激烈搅拌一边加热回流。24小时后，利用MS和薄层色谱法对反应进行解析，确认了原料完全消失。
将反应混合物冷却到室温后，将反应混合物用硅藻土垫过滤而除去不溶物。将垫用乙酸乙酯(300mL)和乙醇(100mL)清洗，在合并的滤液和洗液中加入6％氨水(300mL)。将有机层与水层利用分液漏斗进行分离，将水层用乙酸乙酯(300mL×2次)萃取。将合并的有机层在无水硫酸钠上干燥，过滤出无水硫酸钠后，在减压下浓缩，得到标题化合物粗品。
将得到的粗品溶解于正庚烷和乙酸乙酯的1：1的混合物(300mL)中，将相同的混合溶剂作为溶出溶剂(2100mL)，利用填充有硅胶(210g)的短柱进行过滤，将得到的滤液在减压下浓缩，得到标题化合物(游离体)。将得到的游离体溶解于正庚烷和乙酸乙酯的1：4的混合液(150mL)，接着，将4N氯化氢/乙酸乙酯溶液(30mL)一边搅拌一边以0～5℃缓慢加入，得到悬浮液。
滤取所产生的固体，以盐酸盐的形式得到标题化合物(33g)。
将得到的标题化合物的盐酸盐利用4N氢氧化钠水溶液(20mL)进行脱盐，得到标题化合物(29.2g，收率88％)。
1H－NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.10－7.35(m，7H)，6.97(d，1H，J＝8Hz)，6.77(d，1H，J＝8Hz)，6.67(d，2H，J＝8Hz)，3.70(d，1H，J＝13Hz)，3.68(s，3H)，3.55(d，1H，J＝13Hz)，2.90－3.20(m，6H)，2.60－2.70(m，1H)，2.46(dd，1H，J＝4，12Hz)，2.29(d，2H，J＝6Hz)，1.99(dt，1H，J＝3，13Hz)，1.75(dt，1H，J＝5，13Hz)，1.50－1.65(m，3H)，1.30(s，9H)，1.20－1.35(m，1H)，1.10－1.20(m，1H)，1.00－1.10(m，2H)，0.70－0.85(m，2H)，0.40－0.50(m，2H)，0.00－0.15(m，2H).
(实施例2)
(1S,3aR,5aS,6R,11bS,11cS)－3－苄基－14－(环丙基甲基)－10－甲氧基－11－(3－甲氧基苯氧基)－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚的合成
Figure BDA0003473376340000171
通过与实施例1同样的方法，使用3－溴苯甲醚作为卤代苯，得到标题化合物(0.12g，收率99％)。
1H－NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.15－7.30(m，5H)，7.11(t，1H，J＝8Hz)，6.97(d，1H，J＝8Hz)，6.78(d，1H，J＝8Hz)，6.52(dd，1H，J＝2，8Hz)，6.38(t，1H，J＝2Hz)，6.32(dd，1H，J＝2，8Hz)，3.75(s，3H)，3.72(d，1H，J＝13Hz)，3.68(s，3H)，3.58(d，1H，J＝13Hz)，2.90－3.25(m，6H)，2.60－2.75(m，3H)，2.47(dd，1H，J＝4，12Hz)，2.29(d，2H，J＝6Hz)，1.99(dt，1H，J＝3，13Hz)，1.76(dt，1H，J＝5，13Hz)，1.50－1.70(m，2H)，1.10－1.20(m，1H)，1.00－1.10(m，2H)，0.70－0.85(m，2H)，0.40－0.50(m，2H)，0.00－0.15(m，2H).
(实施例3)
(1S,3aR,5aS,6R,11bS,11cS)－3－苄基－14－(环丙基甲基)－10－甲氧基－11－(对甲苯氧基)－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚的合成
Figure BDA0003473376340000181
通过与实施例1同样的方法，使用4－溴甲苯作为卤代苯，得到标题化合物(0.11g，收率90％)。
1H－NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.15－7.30(m，5H)，7.02(d，2H，J＝8Hz)，6.97(d，1H，J＝8Hz)，6.77(d，1H，J＝8Hz)，6.65(d，2H，J＝8Hz)，3.73(d，1H，J＝13Hz)，3.67(s，3H)，3.59(d，1H，J＝13Hz)，2.90－3.25(m，6H)，2.60－2.75(m，3H)，2.47(dd，1H，J＝4，12Hz)，2.35(d，2H，J＝6Hz)，2.29(s，3H)，1.99(dt，1H，J＝3，13Hz)，1.76(dt，1H，J＝5，13Hz)，1.50－1.70(m，2H)，1.10－1.20(m，1H)，1.00－1.10(m，2H)，0.70－0.85(m，2H)，0.40－0.50(m，2H)，0.00－0.15(m，2H).
(比较例1)
3－(((1S,3aR,5aS,6R,11bS,11cS)－3－苄基－14－(环丙基甲基)－10－甲氧基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－11－基)氧基)苯甲酸乙酯的合成
Figure BDA0003473376340000191
通过与实施例1同样的方法，使用3－碘代苯甲酸乙酯作为卤代苯，得到标题化合物(0.19g，收率73％)。
1H－NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.65(d，1H，J＝8Hz)，7.48(s，1H)，7.15－7.35(m，6H)，7.00(d，1H，J＝8Hz)，6.91(dd，1H，J＝3，8Hz)，6.78(d，1H，J＝8Hz)，4.46(q，2H，J＝7Hz)，3.71(d，1H，J＝13Hz)，3.65(s，3H)，3.57(d，1H，J＝13Hz)，2.90－3.20(m，6H)，2.60－2.80(m，2H)，2.46(dd，1H，J＝4，12Hz)，2.29(d，2H，J＝6Hz)，2.00(dt，1H，J＝3，13Hz)，1.76(dt，1H，J＝5，13Hz)，1.50－1.70(m，3H)，1.38(t，3H，J＝7Hz)，1.10－1.25(m，1H)，1.00－1.10(m，2H)，0.70－0.85(m，2H)，0.40－0.50(m，2H)，0.00－0.15(m，2H).
(比较例2)
3－(((1S,3aR,5aS,6R,11bS,11cS)－3－苄基－14－(环丙基甲基)－10－甲氧基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－11－基)氧基)苯甲腈的合成
Figure BDA0003473376340000192
通过与实施例1同样的方法，使用3－溴苯甲腈作为卤代苯，得到标题化合物(0.05g，收率44％)。
1H－NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.15－7.40(m，7H)，6.90－7.05(m，3H)，6.78(d，1H，J＝8Hz)，3.71(d，1H，J＝13Hz)，3.67(s，3H)，3.58(d，1H，J＝13Hz)，2.95－3.15(m，6H)，2.65－2.80(m，2H)，2.48(dd，1H，J＝4，12Hz)，2.25－2.35(m，2H)，2.00(dt，1H，J＝3，13Hz)，1.76(dt，1H，J＝5，13Hz)，1.50－1.70(m，3H)，1.15－1.30(m，1H)，1.00－1.05(m，1H)，0.85－0.95(m，1H)，0.65－0.85(m，2H)，0.40－0.55(m，2H)，0.00－0.15(m，2H).
(比较例3)
4－(((1S,3aR,5aS,6R,11bS,11cS)－3－苄基－14－(环丙基甲基)－10－甲氧基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－11－基)氧基)苯甲腈的合成
Figure BDA0003473376340000201
通过与实施例1同样的方法，使用4－溴苯甲腈作为卤代苯，得到标题化合物(0.085g，收率75％)。
1H－NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.52(d，2H，J＝8Hz)，7.15－7.30(m，5H)，7.02(d，1H，J＝8Hz)，6.81(d，2H，J＝8Hz)，6.77(d，1H，J＝8Hz)，3.70(d，1H，J＝13Hz)，3.66(s，3H)，3.56(d，1H，J＝13Hz)，2.90－3.15(m，6H)，2.70－2.80(m，1H)，2.60－2.70(m，1H)，2.47(dd，1H，J＝4，12Hz)，2.20－2.35(m，2H)，1.95(dt，1H，J＝3，13Hz)，1.76(dt，1H，J＝5，13Hz)，1.50－1.70(m，3H)，1.15－1.30(m，1H)，1.00－1.10(m，1H)，0.90－0.95(m，1H)，0.65－0.85(m，2H)，0.40－0.55(m，2H)，0.00－0.15(m，2H).
(比较例4)
(1S,3aR,5aS,6R,11bS,11cS)－3－苄基－14－(环丙基甲基)－10－甲氧基－11－(吡啶－3－基氧基)－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚的合成
Figure BDA0003473376340000211
通过与实施例1同样的方法，使用3－碘代吡啶作为杂芳基卤化物，得到标题化合物(0.14g，收率80％)。
1H－NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.15－8.25(m，2H)，7.15－7.35(m，6H)，7.02(d，2H，J＝8Hz)，6.78(d，1H，J＝8Hz)，3.72(d，1H，J＝13Hz)，3.67(s，3H)，3.56(d，1H，J＝13Hz)，2.95－3.15(m，6H)，2.65－2.80(m，2H)，2.47(dd，1H，J＝4，12Hz)，2.29(d，2H，J＝6Hz)，2.00(dt，1H，J＝3，13Hz)，1.76(dt，1H，J＝5，13Hz)，1.55－1.70(m，2H)，1.15－1.30(m，2H)，1.00－1.10(m，1H)，0.90－1.00(m，1H)，0.70－0.85(m，2H)，0.45－0.55(m，2H)，0.00－0.15(m，2H).
(比较例5)
(1S,3aR,5aS,6R,11bS,11cS)－3－苄基－14－(环丙基甲基)－10－甲氧基－11－(噻吩－3－基氧基)－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚的合成
Figure BDA0003473376340000212
通过与实施例1同样的方法，使用3－溴噻吩作为杂芳基卤化物，得到标题化合物(0.081g，收率71％)。
1H－NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.10－7.40(m，6H)，6.96(d，1H，J＝8Hz)，6.70－6.80(m，2H)，6.05(dd，1H，J＝2，3Hz)，3.72(s，3H)，3.70(d，1H，J＝13Hz)，3.57(d，1H，J＝13Hz)，2.90－3.20(m，6H)，2.60－2.80(m，2H)，2.40－2.50(m，1H)，2.28(d，2H，J＝6Hz)，1.90－2.00(m，1H)，1.70－1.75(m，1H)，1.50－1.70(m，3H)，1.00－1.20(m，3H)，0.65－0.85(m，2H)，0.40－0.50(m，2H)，0.00－0.15(m，2H).
2.以上述1中制造的二芳基醚衍生物为起始原料的((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)－3－苄基－14－(环丙基甲基)－10－甲氧基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚)的制造
(实施例4)
(1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)－3－苄基－14－(环丙基甲基)－10－甲氧基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚二盐酸盐的合成
Figure BDA0003473376340000221
在200mL的圆底烧瓶中，在氮气氛下，将四氢呋喃(25mL)溶解于乙二胺(25mL)。在冰浴下，在所得到的溶液中加入金属钠(5g，40质量％分散于油中Alfa Aesar)。搅拌10分钟后，一边搅拌一边向所得到的反应液中滴加上述实施例1中得到的(1S,3aR,5aS,6R,11bS,11cS)－3－苄基－11－(4－(叔丁基)苯氧基)－14－(环丙基甲基)－10－甲氧基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚(5g，1当量)的四氢呋喃(25mL)溶液。1小时后，利用MS和薄层色谱法对反应进行解析，确认了残留原料。使反应液升温到室温。1小时后，利用MS和薄层色谱法对反应进行解析，确认了原料消失。
一边将反应液在冰浴中搅拌一边滴加乙醇(25mL)，进一步加入乙醇/水＝4/1的混合液(25mL)。最后滴加水(25mL)，搅拌1小时，将其作为反应液1。
分取1mL反应液1，利用HPLC确认目标物和副产物的生成量。
将剩余的反应液1在减压下浓缩，向所得到的残渣中在冰浴下加入6NHCl水溶液，将反应液调节成pH2。将所得到的反应液用庚烷(100mL×3次)清洗，将水层利用4N NaOH水溶液调节成pH12。将该水层用乙酸乙酯(200mL×3次)萃取。将合并的有机层在无水硫酸钠上干燥，过滤出无水硫酸钠后，在减压下浓缩，得到标题化合物的粗品。
将得到的粗品溶解于乙酸乙酯/庚烷＝1/4的混合溶剂(25mL)，将4N氯化氢/乙酸乙酯溶液(5mL)一边搅拌一边以0～5℃缓慢加入，得到悬浮液。
滤取所产生的固体，得到标题化合物(4.18g，96％，纯度94％)。
在表1中示出所得到的目标物的收率(％)和相当于(b－1)的副产物的含量(％)。反应混合物中的目标物((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)－3－苄基－14－(环丙基甲基)－10－甲氧基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚)和副产物((1S,3aR,5aS,6R,11bS,11cS)－3－苄基－14－(环丙基甲基)－10－甲氧基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－11－醇)(以下，称为副产物A)的生成量以HPLC的面积百分率(％)求出。
未确认到副产物A，目标物的收率为94％，是高收率。由该结果表明，未确认到脱苯基反应，高选择性地发生脱苯氧基反应。
1H－NMR(400MHz，DMSO－d6)：δ10.40－10.65(m，1H)，9.29(brs，1H)，7.70－7.80(m，1H)，7.60－7.70(m，1H)，7.40－7.55(m，3H)，7.18(d，0.5H，J＝8Hz)，7.13(d，0.5H，J＝8Hz)，6.70－6.90(m，2H)，4.20－4.40(m，2H)，4.00－4.10(m，2H)，3.73(s，1.5H)，3.72(s，1.5H)，2.85－4.00(m，11H)，1.80－2.10(m，2H)，1.30－1.75(m，4H)，1.00－1.25(m，2H)，0.50－0.75(m，3H)，0.30－0.45(m，1H).
(参考例2)
将参考例1中制造的二芳基醚衍生物作为起始原料，通过依据实施例4的方法进行基于Na－Benkeser反应条件的脱苯氧基反应，制造作为目标物的((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)－3－苄基－14－(环丙基甲基)－10－甲氧基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚)。在表1中示出所得到的目标物的收率(％)和副产物A的含量(％)。
生成5％的副产物A，目标物的收率为79％。由该结果表明，脱苯氧基反应占优势，但也发生了脱苯基反应。
(实施例5)
将实施例2中制造的二芳基醚衍生物作为起始原料，通过依据实施例4的方法进行基于Na－Benkeser反应条件的脱苯氧基反应，制造作为目标物的((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)－3－苄基－14－(环丙基甲基)－10－甲氧基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚)。在表1中示出所得到的目标物的收率(％)和副产物A的含量(％)。
生成1％的副产物A，目标物的收率为89％，是高收率。由该结果表明，虽然略微发生脱苯基反应，但与参考例2相比，高选择性地发生了脱苯氧基反应。
(实施例6)
将实施例3中制造的二芳基醚衍生物作为起始原料，通过依据实施例4的方法进行基于Na－Benkeser反应条件的脱苯氧基反应，制造作为目标物的((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)－3－苄基－14－(环丙基甲基)－10－甲氧基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚)。在表1中示出所得到的目标物的收率(％)和副产物A的含量(％)。
未确认到副产物A，目标物的收率为93％，是高收率。由该结果表明，未确认到脱苯基反应，高选择性地发生了脱苯氧基反应。
(比较例6)
将比较例1中制造的二芳基醚衍生物作为起始原料，通过依据实施例4的方法进行基于Na－Benkeser反应条件的脱苯氧基反应，制造作为目标物的((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)－3－苄基－14－(环丙基甲基)－10－甲氧基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚)。在表1中示出所得到的目标物的收率(％)和副产物A的含量(％)。
生成3％的副产物A，目标物的收率为30％。由该结果表明，脱苯氧基反应占优势，但也发生脱苯基反应，脱苯氧基反应的选择性与参考例2相比降低。
(比较例7)
将比较例2中制造的二芳基醚衍生物作为起始原料，通过依据实施例4的方法进行基于Na－Benkeser反应条件的脱苯氧基反应，制造作为目标物的((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)－3－苄基－14－(环丙基甲基)－10－甲氧基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚)。在表1中示出所得到的目标物的收率(％)和副产物A的含量(％)。
生成6％的副产物A，目标物的收率为42％。由该结果表明，脱苯氧基反应占优势，但也发生脱苯基反应，脱苯氧基反应的选择性与参考例2相比降低。
(比较例8)
将比较例3中制造的二芳基醚衍生物作为起始原料，通过依据实施例4的方法进行基于Na－Benkeser反应条件的脱苯氧基反应，制造作为目标物的((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)－3－苄基－14－(环丙基甲基)－10－甲氧基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚)。在表1中示出所得到的目标物的收率(％)和副产物A的含量(％)。
生成35％的副产物A，目标物的收率为2％。由该结果表明，与脱苯氧基反应相比，反而优先发生脱苯基反应。
(比较例9)
将比较例4中制造的二芳基醚衍生物作为起始原料，通过依据实施例4的方法进行基于Na－Benkeser反应条件的脱苯氧基反应，制造作为目标物的((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)－3－苄基－14－(环丙基甲基)－10－甲氧基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚)。在表1中示出所得到的目标物的收率(％)和副产物A的含量(％)。
生成10％的副产物A，目标物的收率为76％。由该结果表明，脱苯氧基反应占优势，但也发生脱苯基反应，脱苯氧基反应的选择性与参考例2相比降低。
(比较例10)
将比较例5中制造的二芳基醚衍生物作为起始原料，通过依据实施例4的方法进行基于Na－Benkeser反应条件的脱苯氧基反应，制造作为目标物的((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)－3－苄基－14－(环丙基甲基)－10－甲氧基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚)。在表1中示出所得到的目标物的收率(％)和副产物A的含量(％)。
生成3％的副产物A，目标物的收率为67％。由该结果表明，脱苯氧基反应占优势，但也发生脱苯基反应，脱苯氧基反应的收率与参考例2相比降低。
将上述参考例2、实施例4～6和比较例6～10的试验结果记载于下述表1。
[表1]
Figure BDA0003473376340000271
产业上的可利用性
根据本发明，能够提供一种可应用于工业化制法的抑制作为副产物的酚体的生成而由二芳基醚衍生物高选择性地制造吗啡喃衍生物的方法。

Claims (38)

1.一种下述通式(II)表示的吗啡喃衍生物的制造方法，使金属钠和乙二胺在辅助溶剂的存在下作用于下述通式(I)表示的吗啡喃衍生物，
Figure FDA0003473376330000011
式(I)中，R1表示氢原子、可以具有取代基的C1－10烷基、可以具有取代基的C3－6环烷基、可以具有取代基的C2－6烯基、可以具有取代基的C6－10芳基或可以具有取代基的杂芳基，
R2表示氨基保护基，
R3表示甲氧基，
R4和R5相同或不同，表示氢原子或羟基，
R6和R7相同或不同，表示氢原子或供电子基团，
这里，R6和R7不同时为氢原子，
而且，X表示O或CH2，
Figure FDA0003473376330000012
式(II)中，R1～R5和X表示与所述R1～R5和X相同的含义。
2.根据权利要求1所述的吗啡喃衍生物的制造方法，其中，R1为氢原子。
3.根据权利要求1所述的吗啡喃衍生物的制造方法，其中，R1为被可以具有取代基的C3－6环烷基取代的C1－10烷基。
4.根据权利要求1或3所述的吗啡喃衍生物的制造方法，其中，R1为环丙基甲基。
5.根据权利要求1～4中任一项所述的吗啡喃衍生物的制造方法，其中，R2为苄基。
6.根据权利要求1～5中任一项所述的吗啡喃衍生物的制造方法，其中，R3为C1－10烷氧基。
7.根据权利要求1～6中任一项所述的吗啡喃衍生物的制造方法，其中，R3为甲氧基。
8.根据权利要求1～7中任一项所述的吗啡喃衍生物的制造方法，其中，R4和R5为氢原子。
9.根据权利要求1～8中任一项所述的吗啡喃衍生物的制造方法，其中，R6为C1－10烷基、OR8或NR9R10，式中，R8表示氢原子或可以具有取代基的C1－10烷基，R9和R10相同或不同，表示氢原子或可以具有取代基的C1－10烷基。
10.根据权利要求1～9中任一项所述的吗啡喃衍生物的制造方法，其中，R6为可以具有取代基的C1－10烷基。
11.根据权利要求1～10中任一项所述的吗啡喃衍生物的制造方法，其中，R6为叔丁基。
12.根据权利要求1～8中任一项所述的吗啡喃衍生物的制造方法，其中，R6为氢原子。
13.根据权利要求1～11中任一项所述的吗啡喃衍生物的制造方法，其中，R7为氢原子。
14.根据权利要求1～12中任一项所述的吗啡喃衍生物的制造方法，其中，R7为可以具有取代基的C1－10烷基、OR11或NR12R13，式中，R11表示氢原子或可以具有取代基的C1－10烷基，R12和R13相同或不同，表示氢原子或可以具有取代基的C1－10烷基。
15.根据权利要求1～12和14中任一项所述的吗啡喃衍生物的制造方法，其中，R7为可以具有取代基的C1－10烷氧基。
16.根据权利要求1～12、14和15中任一项所述的吗啡喃衍生物的制造方法，其中，R7为甲氧基。
17.根据权利要求1～16中任一项所述的吗啡喃衍生物的制造方法，其中，相对于上述通式(I)的吗啡喃衍生物使用1～10当量的金属钠。
18.根据权利要求1～17中任一项所述的吗啡喃衍生物的制造方法，其中，金属钠为金属钠分散体。
19.根据权利要求1～18中任一项所述的吗啡喃衍生物的制造方法，其中，辅助溶剂为芳香族烃系或醚系的溶剂。
20.根据权利要求1～19中任一项所述的吗啡喃衍生物的制造方法，其中，反应温度为－30℃～150℃。
21.根据权利要求1～20中任一项所述的吗啡喃衍生物的制造方法，其中，反应温度为0℃～30℃。
22.一种吗啡喃衍生物，由下述通式(I)表示，
Figure FDA0003473376330000031
式(I)中，R1表示氢原子、可以具有取代基的C1－10烷基、可以具有取代基的C3－6环烷基、可以具有取代基的C2－6烯基、可以具有取代基的C6－10芳基或可以具有取代基的杂芳基，
R2表示氨基保护基，
R3表示甲氧基，
R4和R5相同或不同，表示氢原子或羟基，
R6和R7相同或不同，表示氢原子或供电子基团，
这里，R6和R7不同时为氢原子，
而且，X表示O或CH2。
23.根据权利要求22所述的吗啡喃衍生物，其中，R1为氢原子。
24.根据权利要求22所述的吗啡喃衍生物，其中，R1为被可以具有取代基的C3－6环烷基取代的C1－10烷基。
25.根据权利要求22或24所述的吗啡喃衍生物，其中，R1为环丙基甲基。
26.根据权利要求22～25中任一项所述的吗啡喃衍生物，其中，R2为苄基。
27.根据权利要求22～26中任一项所述的吗啡喃衍生物，其中，R3为C1－10烷氧基。
28.根据权利要求22～27中任一项所述的吗啡喃衍生物，其中，R3为甲氧基。
29.根据权利要求22～28中任一项所述的吗啡喃衍生物，其中，R4和R5为氢原子。
30.根据权利要求22～29中任一项所述的吗啡喃衍生物，其中，R6为C1－10烷基、OR8或NR9R10，式中，R8表示氢原子或可以具有取代基的C1－10烷基，R9和R10相同或不同，表示氢原子或可以具有取代基的C1－10烷基。
31.根据权利要求22～30中任一项所述的吗啡喃衍生物，其中，R6为可以具有取代基的C1－10烷基。
32.根据权利要求22～31中任一项所述的吗啡喃衍生物，其中，R6为叔丁基。
33.根据权利要求22～29中任一项所述的吗啡喃衍生物，其中，R6为氢原子。
34.根据权利要求22～32中任一项所述的吗啡喃衍生物，其中，R7为氢原子。
35.根据权利要求22～33中任一项所述的吗啡喃衍生物，其中，R7为可以具有取代基的C1－10烷基、OR11或NR12R13，式中，R11表示氢原子或可以具有取代基的C1－10烷基，R12和R13相同或不同，表示氢原子或可以具有取代基的C1－10烷基。
36.根据权利要求22～33和35中任一项所述的吗啡喃衍生物，其中，R7为可以具有取代基的C1－10烷氧基。
37.根据权利要求22～33、35和36中任一项所述的吗啡喃衍生物，其中，R7为甲氧基。
38.一种吗啡喃衍生物，选自以下化合物：
(1S,3aR,5aS,6R,11bS,11cS)－3－苄基－11－(4－(叔丁基)苯氧基)－14－(环丙基甲基)－10－甲氧基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚，
(1S,3aR,5aS,6R,11bS,11cS)－3－苄基－14－(环丙基甲基)－10－甲氧基－11－(3－甲氧基苯氧基)－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚，以及
(1S,3aR,5aS,6R,11bS,11cS)－3－苄基－14－(环丙基甲基)－10－甲氧基－11－(对甲苯氧基)－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚。
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