CZ281174B6 - Způsob přípravy 3,14ß-dihydroxy-17-normorfinanu - Google Patents
Způsob přípravy 3,14ß-dihydroxy-17-normorfinanu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ281174B6 CZ281174B6 CZ931669A CZ166993A CZ281174B6 CZ 281174 B6 CZ281174 B6 CZ 281174B6 CZ 931669 A CZ931669 A CZ 931669A CZ 166993 A CZ166993 A CZ 166993A CZ 281174 B6 CZ281174 B6 CZ 281174B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- hydrogen
- dihydroxy
- normorphinan
- methyl
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 claims abstract description 10
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims abstract description 7
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims abstract description 7
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 13
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 4
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001478 1-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(Cl)* 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000006000 trichloroethyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 8
- IFKLAQQSCNILHL-QHAWAJNXSA-N butorphanol Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=C3[C@@]3([C@]2(CCCC3)O)CC1)O)CC1CCC1 IFKLAQQSCNILHL-QHAWAJNXSA-N 0.000 abstract description 6
- FQXXSQDCDRQNQE-UHFFFAOYSA-N markiertes Thebain Natural products COC1=CC=C2C(N(CC3)C)CC4=CC=C(OC)C5=C4C23C1O5 FQXXSQDCDRQNQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 6
- 229930003945 thebaine Natural products 0.000 abstract description 6
- FQXXSQDCDRQNQE-VMDGZTHMSA-N thebaine Chemical compound C([C@@H](N(CC1)C)C2=CC=C3OC)C4=CC=C(OC)C5=C4[C@@]21[C@H]3O5 FQXXSQDCDRQNQE-VMDGZTHMSA-N 0.000 abstract description 6
- LXTJXXXGMKYGJC-WTIAFYNJSA-N C([C@@]1([C@@]2(CCCC[C@@]2(C2=3)CCN1)O)[H])C2=CC=C(OC)C=3OC1=CC=CC=C1 Chemical compound C([C@@]1([C@@]2(CCCC[C@@]2(C2=3)CCN1)O)[H])C2=CC=C(OC)C=3OC1=CC=CC=C1 LXTJXXXGMKYGJC-WTIAFYNJSA-N 0.000 abstract description 3
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 abstract description 3
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960001113 butorphanol Drugs 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- -1 cycloalkylmethyl halide Chemical class 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N phenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1=CC=CC=C1 AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZREGHPIWNOPAHK-IXDOHACOSA-N 14-hydroxy-3-methoxymorphinan Chemical compound C1CCC[C@@]2(O)[C@]3([H])NCC[C@@]21C1=CC(OC)=CC=C1C3 ZREGHPIWNOPAHK-IXDOHACOSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000005587 carbonate group Chemical group 0.000 description 1
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical class OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 238000006257 total synthesis reaction Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/22—Bridged ring systems
- C07D221/28—Morphinans
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Řeší se provozně schůdný a ekonomicky výhodný způsob přípravy 3,14 .beta.-dihydroxy-17-normorfinanu obecného vzorce I, jenž je klíčovým meziproduktem polosyntetické syntézy účinného analgetika Butorfanolu z thebainu. Syntéza zahrnuje dvoustupňovou N-demethylaci a současnou defenoxylaci 4-fenoxy-14 .beta.-hydroxy-3-methoxymorfinanu v prvním stupni chloromravenčanem, ve druhém pak působením sodíku v kapalném amoniaku a následnou O-demethylaci působením komplexu chlorid hliníku-dialkysulfid.
ŕ
Description
(57) Anotace:
Řeší se provozně schůdný a ekonomicky výhodný způsob přípravy 3,14β -dihydroxy-17-normorflnanu obecného vzorce I, Jenž Je klíčovým meziproduktem polosyntetlcké syntézy účinného analgetika Butorfanolu z thebainu. Syntéza zahrnuje dvoustupňovou N-demethylacl a současnou defenoxylaci 4-fenoxy- 14p-hydroxy-3methoxymorfinanu v prvním stupni chloromravenčanem, ve druhém potom působením sodíku v kapalném amoniaku a následnou O-demethylad působením komplexu chlorid hliníku - dlalkysulfld.
Způsob přípravy 3,14p-dihydroxy-17-normorfinanu
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu přípravy 3,14p-dihydroxy-17-normorfinanu obecného vzorce I
ve kterém R značí vodík. Tato sloučenina je klíčovým meziproduk-
ve kterém značí cyklopropyl nebo cyklobutyl a jež jsou účinnými analgetiky, u kterých se předpokládá nenávykovost a zároveň antagonní morfinový účinek.
Dosavadní stav techniky
Sloučeniny obecného vzorce (II) byly připraveny totální syntézou (US pat. spis č. 3 819 635) nebo polosyntézou z přírodního alkaloidu thebainu (Mouralová J., Háj íček J. a Trojánek J.: Českoslov. Farm. 1, 32, 23 (1983). Jedním z meziproduktů polosyntézy je 4-fenoxy-14p-hydroxy-3-methoxymorfinan III
-1CZ 281174 B6 (III)
ve kterém R2 značí CH3, a který je dostupný po několika syntetických stupních z thebainu v dobrém výtěžku. V následujícím stupni se fenoxyskupina odstraňuje redukcí sodíkem v kapalném amoniaku a vzniklý meziprodukt 14p-hydroxy-3-methoxymorfinan IV
(IV) se po reakci s fenylchloroformiátem podrobí alkalické hydrolýze.
Sledem těchto reakcí je dosaženo klíčového meziproduktu (-)-14β
-dihydroxy-17-normorfinanu vzorce I, ve kterém R značí CH3. Požadovaná sloučenina vzorce II potom dále může být získána několika známými postupy. Bud přímou alkylací cykloalkylmethylhalogenidem a následnou O-demethylací (patent 279819) nebo acylací cyklo alkylkarbonylhalogenidem následovanou redukcí karbonylu komplexními hydridy a navazující O-demethylací (US pat. spis č. 3 819 635, patent 279 819). O-demethylaci lze přitom zařadit také před alkylaci nebo acylaci nebo mezi acylaci a redukci karbonylové funkce.
Podstata vynálezu
Cílem naší práce bylo nalezení provozně schůdné a ekonomicky výhodné cesty syntézy polosyntetického morfinovaného alkaloidu Butorfanolu (vzorec II, R-^cyklobuty 1) , tj. 3,143-dihydroxy-17-cyklobutylmethylmorf inanu.
-2CZ 281174 B6
Nové navržený postup vycházející z meziproduktu polosyntézy Butorfanolu - 4-fenoxy-140-hydroxy-3-methoxymorfinanu vzorce III přístupného z thebainu v dobrém výtěžku, řeší přípravu dvou klíčových meziproduktů (I, R=H nebo CH3) syntézy Butorfanolu.
Podstatou vynálezu je způsob přípravy 3,140-dihydroxy-17-normorfinanu obecného vzorce I
ve kterém R značí vodík, spočívající v tom, 4-fenoxy-140-hydroxy-3-R2oxymorfinan vzorce III
s
kde R2 značí vodík nebo methyl, podrobí reakci obecného vzorce V chloroformiátem
R3COOC1 (V) kde R značí aryl, alkyl nebo v alkylu, s výhodou fenyl, 1-chlorethyl, za vzniku směsi halogenalkyl se 2 benzyl, ethyl, trichlorethyl nebo meziproduktů obecného vzorce VI až 4 atomy uhlíku
-3CZ 281174 B6
ve kterém R4 značí vodík, methyl nebo COOR3, R5 značí vodík nebo COOR3 a Rg značí COOR3, která se bez další izolace podrobí reakci se sodíkem v kapalném amoniaku za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R značí vodík nebo methyl a v případé, že R ve vzorci I značí methyl, podrobí se látka O-demethylaci komplexem halogenid hliníku - dialkylsulfid za vzniku požadované sloučeniny I, ve které R značí vodík.
Nespornou výhodou tohoto postupu oproti známé syntéze (Mouralová J., Hájíček J. a Trojánek J.: Českoslov. Farm. 1, 32, 23 (1983)) je podstatné zjednodušení náročné polosyntézy Butorfanolu z thebainu, snížením počtu reakčních stupňů, kterého je dosaženo vhodným řazením jednotlivých kroků. Tímto postupem lze snadno dosáhnout stejného efektu za současného zvýšeni výtěžku. Redukcí sodíkem v kapalném amoniaku lze totiž současně odstranit fenoxyskupinu i karbamátovou, respektive karbonátovou skupinu vznikající při N-demethylaci chloromravenčany. O-Demethylaci lze provést s výhodou například komplexem A1C13 - (CH3)2S.
Podrobnosti způsobu výroby podle vynálezu vyplývají z následujících přikladu provedení.
Příklady provedeni vynálezu
Příklad 1 (-)-14p-hydroxy-3-methoxymorfinan ((I), R = CH3)
-4CZ 281174 B6
K 10 g (26,4 mmol) 4-fenoxy-140-hydroxy-3-methoxymorfinanu vzorce III rozpuštěného ve 150 ml suchého 1,2-dichlorethanu a v přítomnosti 17,7 g (0,21 mol) rozetřeného a vysušeného NaHC03 bylo za varu, míchání a pod atmosférou dusíku během jedné hodiny přikapáno 26,6 ml (0,21 mol) chloromravenčanu fenylnatého. Reakční směs byla ponechána za varu 16 hodin. Potom byl NaHCOg rozpuštěn ve vodě, vodná fáze byla oddělena a organická fáze byla zahuštěna na medovitý odparek tvořený směsí meziproduktů vzorce VI. Odparek byl rozpuštěn ve 40 ml suchého tetrahydrofuranu a přikapán do kapalného amoniaku při teplotě cca 40 C. Do této směsi byly přidávány kousky kovového sodíku (celkem 11,0 g) po dobu 8 hodin. Ukončení reakce bylo indikováno vznikem trvalého modrého zabarvení reakční směsi. Přebytečný sodík byl rozložen přidáním 11,0 g chloridu amonného a amoniak byl odpařen zvýšením teploty na teplotu místnosti. Tetrahydrofuran byl oddestilován a odparek (6,6 g) překrystalizován z diethylétheru. Získáno bylo
5,8 g (tj. 80 %) (-)-140-hydroxy-3-methoxymorfinanu ve formě bílého krystalického produktu o teplotě tání 109 až 111 °C. IČ a NMR jsou v souhlase s uvedenou strukturou.
Přiklad 2 (-)-3,140-dihydroxymorfinan ((I), R = H)
K 14,2 g (0,1 mol) A1C13 ve 145 ml dichlormethanu bylo za chlazení a mícháni pomalu přilito 49 ml (0,67 mol) dimethylsulfidu a do této reakční směsi byl během jedné hodiny přikapán roztok
5,8 g (21,2 mmol) 140-hydroxy-3-methoxymorfinanu ve 145 ml dichlormethanu. Reakční směs byla míchána 1 hodinu při teplotě 25 ’C. Potom byl ke směsi za chlazení přikapán roztok 16,0 g (0,1 mol) kyseliny vinné ve 150 ml vody, organická vrstva byla oddělena a vodná vrstva byla za chlazení alkalizována 70 ml NH4OH na pH 10 a extrahována chloroformem. Organické výtřepy byly zahuštěny na pénovitý odparek (4,7 g) a krystalizovány z methanolu. Získáno bylo 4,1 g (tj. 75 %) (-)-3,140-dihydroxymorfinanu o teplotě tání 263 až 264 °C. IČ a NMR jsou v souhlase s uvedenou strukturou.
-5CZ 281174 B6
Průmyslová využitelnost
Vynález je využitelný ve farmaceutickém průmyslu při výrobě substance Butorfanol. Tato substance má široké uplatnění jako účinné analgetikum, u kterého se předpokládá nenávykovost a zároveň antagonní morfinový účinek.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (2)
- Způsob
- 3,14p-dihydroxy-17-normorfinanu obecného (I) methyl, podrobí reakci kde R2 značí vodík obecného vzorce V vodík, vyznačující se tím, že se sloučenina 4-fenoxy-14p-hydroxy-3-R2oxymorfinan vzorce IIIR3COOC1 (V) kde R3 značí aryl, alkyl nebo halogenalkyl se 2 až 4 atomy uhlíku v alkylu, s výhodou fenyl, benzyl, ethyl, trichlorethyl nebo 1-chlorethyl, za vzniku směsi meziproduktů obecného vzorce VI-6CZ 281174 B6 (VI) ve kterém R4 značí vodík, methyl nebo COOR3, Rg značí vodík nebo COOR3 a Rg značí COOR3, která se bez další izolace podrobí reakci se sodíkem v kapalném amoniaku za vzniku sloučeniny odpovídající vzorci I, kde na místě R je vodík nebo methyl a v případě, že R ve vzorci I značí methyl, podrobí se látka O-demethylaci komplexem halogenid hliníku - dialkylsulfid za vzniku požadované sloučeniny I, ve které R značí vodík.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ931669A CZ281174B6 (cs) | 1993-08-13 | 1993-08-13 | Způsob přípravy 3,14ß-dihydroxy-17-normorfinanu |
| US08/278,945 US5504208A (en) | 1993-08-13 | 1994-07-22 | Process for the preparation of 3, 14β-dihydroxy-17-normorphinan |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ931669A CZ281174B6 (cs) | 1993-08-13 | 1993-08-13 | Způsob přípravy 3,14ß-dihydroxy-17-normorfinanu |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ166993A3 CZ166993A3 (en) | 1996-05-15 |
| CZ281174B6 true CZ281174B6 (cs) | 1996-07-17 |
Family
ID=5463632
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ931669A CZ281174B6 (cs) | 1993-08-13 | 1993-08-13 | Způsob přípravy 3,14ß-dihydroxy-17-normorfinanu |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5504208A (cs) |
| CZ (1) | CZ281174B6 (cs) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ300995B6 (cs) * | 2005-12-20 | 2009-10-07 | Zentiva, A. S. | Zpusob výroby (2S,7´R)-2-[17´-(cyklopropylmethyl)-3´-hydroxy-4´,5´-epoxy-6´-methoxy-6´,14´-endoethanomorfinan-7´-yl]-3,3-dimethylbutan-2-olu |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2003216279B2 (en) * | 2002-02-28 | 2009-11-12 | Mallinckrodt Inc. | Method and system for separation and purification of at least one narcotic alkaloid using reverse phase preparative chromatography |
| US7501433B2 (en) * | 2002-05-17 | 2009-03-10 | Jenken Biosciences, Inc. | Opioid and opioid-like compounds and uses thereof |
| US7923454B2 (en) * | 2002-05-17 | 2011-04-12 | Jenken Biosciences, Inc. | Opioid and opioid-like compounds and uses thereof |
| EP1506174B1 (en) | 2002-05-17 | 2015-09-30 | Taiwanj Pharmaceuticals Co., Ltd. | Use of naltrexone for treating kidney and liver damage |
| US8017622B2 (en) * | 2003-05-16 | 2011-09-13 | Jenken Biosciences, Inc. | Opioid and opioid-like compounds and uses thereof |
| CN114127069A (zh) | 2019-07-19 | 2022-03-01 | 日本化学药品株式会社 | 苯酚衍生物的制造方法 |
| CA3146790A1 (en) | 2019-07-19 | 2021-01-28 | Nippon Chemiphar Co., Ltd. | Method for producing morphinan derivative |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE788478A (fr) * | 1971-09-08 | 1973-03-06 | Bristol Myers Co | Procede de preparation de composes analgesiques |
-
1993
- 1993-08-13 CZ CZ931669A patent/CZ281174B6/cs not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-07-22 US US08/278,945 patent/US5504208A/en not_active Expired - Lifetime
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ300995B6 (cs) * | 2005-12-20 | 2009-10-07 | Zentiva, A. S. | Zpusob výroby (2S,7´R)-2-[17´-(cyklopropylmethyl)-3´-hydroxy-4´,5´-epoxy-6´-methoxy-6´,14´-endoethanomorfinan-7´-yl]-3,3-dimethylbutan-2-olu |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ166993A3 (en) | 1996-05-15 |
| US5504208A (en) | 1996-04-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5276041A (en) | Oxime derivatives | |
| KR100286874B1 (ko) | 보호된 4-아미노메틸-피롤리딘-3-온의 제조방법 | |
| CZ281174B6 (cs) | Způsob přípravy 3,14ß-dihydroxy-17-normorfinanu | |
| US6495700B1 (en) | Process for producing phenserine and its analog | |
| SU1480772A3 (ru) | Способ получени @ -лактамового соединени | |
| EP0906314B1 (en) | Optical resolution of narwedine-type compounds | |
| US6063931A (en) | Process for synthesizing carbapenem side chain intermediates | |
| Beccalli et al. | Isothiazoles. Part IX. An efficient synthetic route to 5-substituted-3-amino-4-arylisothiazole 1, 1-dioxides and their 4, 5-dihydro derivatives | |
| SK88193A3 (en) | Method of preparing of 3,14beta-dihydroxy-17-normorphinan | |
| US6433173B1 (en) | Process for the preparation of ipidacrine or ipidacrine hydrochloride hydrate | |
| US4824966A (en) | Process for the production of 4-hydroxy-2-oxo-pyrrolidin-1-yl acetamide | |
| EP1580191A1 (en) | Process for producing carbapenem compound for oral administration | |
| EP1940853B1 (en) | Process for preparing 1 -hydroxy-2 -substituted cyclohexyl azetidin-2-one compounds | |
| JP2578797B2 (ja) | Ｎ−（スルホニルメチル）ホルムアミド類の製造法 | |
| HU188065B (en) | New process for the dealkylation of tertiary amines | |
| KR19980703584A (ko) | 살절지동물성 옥사디아진 중간체 | |
| KR100469030B1 (ko) | 시사프라이드의 합성방법 | |
| EP0684234B1 (en) | Synthesis of benzoquinolinones | |
| KR100412334B1 (ko) | 4-치환된-1ｈ-피롤-3-카복실산 에스테르의 새로운 제조방법 | |
| EP0345712B1 (en) | Pyrrolizine derivate and its manufacture | |
| US6500963B2 (en) | Process for preparing optically active dihydropyrones | |
| KR950013852B1 (ko) | 4-에톡시카보닐-1-메틸-5-피라졸머캅탄의 제조방법 | |
| CZ16393A3 (en) | Process for preparing 3,14 beta-dihydroxy-17-cycloalkyl methylmorphinans | |
| USH1737H (en) | 7-oxabicycloheptane carboxylic acid prostaglandin analog intermediates useful in the preparation of anti-thrombotic and anti-vasospastic compounds and method for preparing same | |
| US6103911A (en) | Process for reduction of (2R)-4-oxoazetidinone-2-carboxylic acid |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20080813 |