Patents

Search tools Text Classification Chemistry Measure Numbers Full documents Title Abstract Claims All Any Exact Not Add AND condition These CPCs and their children These exact CPCs Add AND condition
Exact Exact Batch Similar Substructure Substructure (SMARTS) Full documents Claims only Add AND condition Add AND condition
Application Numbers Publication Numbers Either Add AND condition

Způsob přípravy 3,14ß-dihydroxy-17-normorfinanu

Abstract

Řeší se provozně schůdný a ekonomicky výhodný způsob přípravy 3,14 .beta.-dihydroxy-17-normorfinanu obecného vzorce I, jenž je klíčovým meziproduktem polosyntetické syntézy účinného analgetika Butorfanolu z thebainu. Syntéza zahrnuje dvoustupňovou N-demethylaci a současnou defenoxylaci 4-fenoxy-14 .beta.-hydroxy-3-methoxymorfinanu v prvním stupni chloromravenčanem, ve druhém pak působením sodíku v kapalném amoniaku a následnou O-demethylaci působením komplexu chlorid hliníku-dialkysulfid. ŕ

Classifications

C07D221/28 Morphinans

Landscapes

Chemical & Material Sciences Organic Chemistry
Show more

CZ281174B6

Czechia

Download PDF Find Prior Art Similar
Other languages
English
Inventor
Roman Ing. Sobotík
Tomáš Ing. Kolašín
Alexandr Rndr. Csc. Jegorov
Petr Ing. Csc. Sedmera
Aleš Rndr. Csc. Husek
Anna Jurčáková
Petr Rndr. Bulej
Worldwide applications
1993 CZ 1994 US
Application CZ931669A events
1993-08-13
Application filed by Galena, A.S.
1993-08-13
Priority to CZ931669A
1994-07-22
Priority to US08/278,945
1996-05-15
Publication of CZ166993A3
1996-07-17
Publication of CZ281174B6
Info
Patent citations (1)
Cited by (8)
Legal events
Similar documents
Priority and Related Applications
External links
Espacenet
Global Dossier
Discuss

Description

(57) Anotace:
Řeší se provozně schůdný a ekonomicky výhodný způsob přípravy 3,14β -dihydroxy-17-normorflnanu obecného vzorce I, Jenž Je klíčovým meziproduktem polosyntetlcké syntézy účinného analgetika Butorfanolu z thebainu. Syntéza zahrnuje dvoustupňovou N-demethylacl a současnou defenoxylaci 4-fenoxy- 14p-hydroxy-3methoxymorfinanu v prvním stupni chloromravenčanem, ve druhém potom působením sodíku v kapalném amoniaku a následnou O-demethylad působením komplexu chlorid hliníku - dlalkysulfld.
Způsob přípravy 3,14p-dihydroxy-17-normorfinanu
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu přípravy 3,14p-dihydroxy-17-normorfinanu obecného vzorce I
ve kterém R značí vodík. Tato sloučenina je klíčovým meziproduk-
ve kterém značí cyklopropyl nebo cyklobutyl a jež jsou účinnými analgetiky, u kterých se předpokládá nenávykovost a zároveň antagonní morfinový účinek.
Dosavadní stav techniky
Sloučeniny obecného vzorce (II) byly připraveny totální syntézou (US pat. spis č. 3 819 635) nebo polosyntézou z přírodního alkaloidu thebainu (Mouralová J., Háj íček J. a Trojánek J.: Českoslov. Farm. 1, 32, 23 (1983). Jedním z meziproduktů polosyntézy je 4-fenoxy-14p-hydroxy-3-methoxymorfinan III
-1CZ 281174 B6 (III)
ve kterém R2 značí CH3, a který je dostupný po několika syntetických stupních z thebainu v dobrém výtěžku. V následujícím stupni se fenoxyskupina odstraňuje redukcí sodíkem v kapalném amoniaku a vzniklý meziprodukt 14p-hydroxy-3-methoxymorfinan IV
(IV) se po reakci s fenylchloroformiátem podrobí alkalické hydrolýze.
Sledem těchto reakcí je dosaženo klíčového meziproduktu (-)-14β
-dihydroxy-17-normorfinanu vzorce I, ve kterém R značí CH3. Požadovaná sloučenina vzorce II potom dále může být získána několika známými postupy. Bud přímou alkylací cykloalkylmethylhalogenidem a následnou O-demethylací (patent 279819) nebo acylací cyklo alkylkarbonylhalogenidem následovanou redukcí karbonylu komplexními hydridy a navazující O-demethylací (US pat. spis č. 3 819 635, patent 279 819). O-demethylaci lze přitom zařadit také před alkylaci nebo acylaci nebo mezi acylaci a redukci karbonylové funkce.
Podstata vynálezu
Cílem naší práce bylo nalezení provozně schůdné a ekonomicky výhodné cesty syntézy polosyntetického morfinovaného alkaloidu Butorfanolu (vzorec II, R-^cyklobuty 1) , tj. 3,143-dihydroxy-17-cyklobutylmethylmorf inanu.
-2CZ 281174 B6
Nové navržený postup vycházející z meziproduktu polosyntézy Butorfanolu - 4-fenoxy-140-hydroxy-3-methoxymorfinanu vzorce III přístupného z thebainu v dobrém výtěžku, řeší přípravu dvou klíčových meziproduktů (I, R=H nebo CH3) syntézy Butorfanolu.
Podstatou vynálezu je způsob přípravy 3,140-dihydroxy-17-normorfinanu obecného vzorce I
ve kterém R značí vodík, spočívající v tom, 4-fenoxy-140-hydroxy-3-R2oxymorfinan vzorce III
s
kde R2 značí vodík nebo methyl, podrobí reakci obecného vzorce V chloroformiátem
R3COOC1 (V) kde R značí aryl, alkyl nebo v alkylu, s výhodou fenyl, 1-chlorethyl, za vzniku směsi halogenalkyl se 2 benzyl, ethyl, trichlorethyl nebo meziproduktů obecného vzorce VI až 4 atomy uhlíku
-3CZ 281174 B6
ve kterém R4 značí vodík, methyl nebo COOR3, R5 značí vodík nebo COOR3 a Rg značí COOR3, která se bez další izolace podrobí reakci se sodíkem v kapalném amoniaku za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R značí vodík nebo methyl a v případé, že R ve vzorci I značí methyl, podrobí se látka O-demethylaci komplexem halogenid hliníku - dialkylsulfid za vzniku požadované sloučeniny I, ve které R značí vodík.
Nespornou výhodou tohoto postupu oproti známé syntéze (Mouralová J., Hájíček J. a Trojánek J.: Českoslov. Farm. 1, 32, 23 (1983)) je podstatné zjednodušení náročné polosyntézy Butorfanolu z thebainu, snížením počtu reakčních stupňů, kterého je dosaženo vhodným řazením jednotlivých kroků. Tímto postupem lze snadno dosáhnout stejného efektu za současného zvýšeni výtěžku. Redukcí sodíkem v kapalném amoniaku lze totiž současně odstranit fenoxyskupinu i karbamátovou, respektive karbonátovou skupinu vznikající při N-demethylaci chloromravenčany. O-Demethylaci lze provést s výhodou například komplexem A1C13 - (CH3)2S.
Podrobnosti způsobu výroby podle vynálezu vyplývají z následujících přikladu provedení.
Příklady provedeni vynálezu
Příklad 1 (-)-14p-hydroxy-3-methoxymorfinan ((I), R = CH3)
-4CZ 281174 B6
K 10 g (26,4 mmol) 4-fenoxy-140-hydroxy-3-methoxymorfinanu vzorce III rozpuštěného ve 150 ml suchého 1,2-dichlorethanu a v přítomnosti 17,7 g (0,21 mol) rozetřeného a vysušeného NaHC03 bylo za varu, míchání a pod atmosférou dusíku během jedné hodiny přikapáno 26,6 ml (0,21 mol) chloromravenčanu fenylnatého. Reakční směs byla ponechána za varu 16 hodin. Potom byl NaHCOg rozpuštěn ve vodě, vodná fáze byla oddělena a organická fáze byla zahuštěna na medovitý odparek tvořený směsí meziproduktů vzorce VI. Odparek byl rozpuštěn ve 40 ml suchého tetrahydrofuranu a přikapán do kapalného amoniaku při teplotě cca 40 C. Do této směsi byly přidávány kousky kovového sodíku (celkem 11,0 g) po dobu 8 hodin. Ukončení reakce bylo indikováno vznikem trvalého modrého zabarvení reakční směsi. Přebytečný sodík byl rozložen přidáním 11,0 g chloridu amonného a amoniak byl odpařen zvýšením teploty na teplotu místnosti. Tetrahydrofuran byl oddestilován a odparek (6,6 g) překrystalizován z diethylétheru. Získáno bylo
5,8 g (tj. 80 %) (-)-140-hydroxy-3-methoxymorfinanu ve formě bílého krystalického produktu o teplotě tání 109 až 111 °C. IČ a NMR jsou v souhlase s uvedenou strukturou.
Přiklad 2 (-)-3,140-dihydroxymorfinan ((I), R = H)
K 14,2 g (0,1 mol) A1C13 ve 145 ml dichlormethanu bylo za chlazení a mícháni pomalu přilito 49 ml (0,67 mol) dimethylsulfidu a do této reakční směsi byl během jedné hodiny přikapán roztok
5,8 g (21,2 mmol) 140-hydroxy-3-methoxymorfinanu ve 145 ml dichlormethanu. Reakční směs byla míchána 1 hodinu při teplotě 25 ’C. Potom byl ke směsi za chlazení přikapán roztok 16,0 g (0,1 mol) kyseliny vinné ve 150 ml vody, organická vrstva byla oddělena a vodná vrstva byla za chlazení alkalizována 70 ml NH4OH na pH 10 a extrahována chloroformem. Organické výtřepy byly zahuštěny na pénovitý odparek (4,7 g) a krystalizovány z methanolu. Získáno bylo 4,1 g (tj. 75 %) (-)-3,140-dihydroxymorfinanu o teplotě tání 263 až 264 °C. IČ a NMR jsou v souhlase s uvedenou strukturou.
-5CZ 281174 B6
Průmyslová využitelnost
Vynález je využitelný ve farmaceutickém průmyslu při výrobě substance Butorfanol. Tato substance má široké uplatnění jako účinné analgetikum, u kterého se předpokládá nenávykovost a zároveň antagonní morfinový účinek.
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (2)
Hide Dependent

  1. Způsob
  2. 3,14p-dihydroxy-17-normorfinanu obecného (I) methyl, podrobí reakci kde R2 značí vodík obecného vzorce V vodík, vyznačující se tím, že se sloučenina 4-fenoxy-14p-hydroxy-3-R2oxymorfinan vzorce III
    R3COOC1 (V) kde R3 značí aryl, alkyl nebo halogenalkyl se 2 až 4 atomy uhlíku v alkylu, s výhodou fenyl, benzyl, ethyl, trichlorethyl nebo 1-chlorethyl, za vzniku směsi meziproduktů obecného vzorce VI
    -6CZ 281174 B6 (VI) ve kterém R4 značí vodík, methyl nebo COOR3, Rg značí vodík nebo COOR3 a Rg značí COOR3, která se bez další izolace podrobí reakci se sodíkem v kapalném amoniaku za vzniku sloučeniny odpovídající vzorci I, kde na místě R je vodík nebo methyl a v případě, že R ve vzorci I značí methyl, podrobí se látka O-demethylaci komplexem halogenid hliníku - dialkylsulfid za vzniku požadované sloučeniny I, ve které R značí vodík.

Patent Citations (1)

Publication number Priority date Publication date Assignee Title
Family To Family Citations
BE788478A * 1971-09-08 1973-03-06 Bristol Myers Co Procede de preparation de composes analgesiques
* Cited by examiner, † Cited by third party

Cited By (8)

Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ300995B6 * 2005-12-20 2009-10-07 Zentiva, A. S. Zpusob výroby (2S,7´R)-2-[17´-(cyklopropylmethyl)-3´-hydroxy-4´,5´-epoxy-6´-methoxy-6´,14´-endoethanomorfinan-7´-yl]-3,3-dimethylbutan-2-olu
Family To Family Citations
ES2312798T3 * 2002-02-28 2009-03-01 Mallinckrodt Inc. Metodo y sistema para la separacion y purificacion de al menos un alcaloide narcotico usando cromatografia preparativa de fase inversa.
US7501433B2 * 2002-05-17 2009-03-10 Jenken Biosciences, Inc. Opioid and opioid-like compounds and uses thereof
AU2003234621A1 2002-05-17 2003-12-02 Jenken Biosciences, Inc. Opioid and opioid-like compounds and uses thereof
US7923454B2 * 2002-05-17 2011-04-12 Jenken Biosciences, Inc. Opioid and opioid-like compounds and uses thereof
US8017622B2 * 2003-05-16 2011-09-13 Jenken Biosciences, Inc. Opioid and opioid-like compounds and uses thereof
EP3984982A4 2019-07-19 2023-01-18 Nippon Chemiphar Co., Ltd. PROCESS FOR THE PRODUCTION OF A MORPHINANE DERIVATIVE
JP7634480B2 2019-07-19 2025-02-21 日本ケミファ株式会社 フェノール誘導体の製造方法
* Cited by examiner, † Cited by third party, ‡ Family to family citation

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100286874B1 2001-04-16 보호된 4-아미노메틸-피롤리딘-3-온의 제조방법
CZ281174B6 1996-07-17 Způsob přípravy 3,14ß-dihydroxy-17-normorfinanu
US6495700B1 2002-12-17 Process for producing phenserine and its analog
SU1480772A3 1989-05-15 Способ получени @ -лактамового соединени
EP0906314B1 2002-09-25 Optical resolution of narwedine-type compounds
US6063931A 2000-05-16 Process for synthesizing carbapenem side chain intermediates
Beccalli et al. 1999 Isothiazoles. Part IX. An efficient synthetic route to 5-substituted-3-amino-4-arylisothiazole 1, 1-dioxides and their 4, 5-dihydro derivatives
SK88193A3 1995-04-12 Method of preparing of 3,14beta-dihydroxy-17-normorphinan
US6433173B1 2002-08-13 Process for the preparation of ipidacrine or ipidacrine hydrochloride hydrate
US4824966A 1989-04-25 Process for the production of 4-hydroxy-2-oxo-pyrrolidin-1-yl acetamide
EP1580191A1 2005-09-28 Process for producing carbapenem compound for oral administration
EP1940853B1 2009-11-04 Process for preparing 1 -hydroxy-2 -substituted cyclohexyl azetidin-2-one compounds
JP2578797B2 1997-02-05 Ｎ−（スルホニルメチル）ホルムアミド類の製造法
HU188065B 1986-03-28 New process for the dealkylation of tertiary amines
KR19980703584A 1998-11-05 살절지동물성 옥사디아진 중간체
KR100469030B1 2005-01-31 시사프라이드의 합성방법
EP0684234B1 2000-07-26 Synthesis of benzoquinolinones
EP0404175B1 1994-04-27 Process for preparing imidazole derivatives
KR100412334B1 2003-12-31 4-치환된-1ｈ-피롤-3-카복실산 에스테르의 새로운 제조방법
EP0345712B1 1992-10-07 Pyrrolizine derivate and its manufacture
US6500963B2 2002-12-31 Process for preparing optically active dihydropyrones
KR950013852B1 1995-11-17 4-에톡시카보닐-1-메틸-5-피라졸머캅탄의 제조방법
CZ16393A3 1995-07-12 Process for preparing 3,14 beta-dihydroxy-17-cycloalkyl methylmorphinans
USH1737H 1998-06-02 7-oxabicycloheptane carboxylic acid prostaglandin analog intermediates useful in the preparation of anti-thrombotic and anti-vasospastic compounds and method for preparing same
US6103911A 2000-08-15 Process for reduction of (2R)-4-oxoazetidinone-2-carboxylic acid

Priority And Related Applications

Priority Applications (2)

Application Priority date Filing date Title
CZ931669A 1993-08-13 1993-08-13 Způsob přípravy 3,14ß-dihydroxy-17-normorfinanu
US08/278,945 1993-08-13 1994-07-22 Process for the preparation of 3, 14β-dihydroxy-17-normorphinan

Applications Claiming Priority (1)

Application Filing date Title
CZ931669A 1993-08-13 Způsob přípravy 3,14ß-dihydroxy-17-normorfinanu

Legal Events

Date Code Title Description
2000-06-30 IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
2009-03-25 MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20080813

Concepts

machine-extracted
Download Filter table
Name Image Sections Count Query match
manufacturing process title,description 3 0.000
Ammonia claims,abstract,description 10 0.000
demethylation reaction claims,abstract,description 10 0.000
Ilexoside XXIX claims,abstract,description 7 0.000
sodium claims,abstract,description 7 0.000
sodium claims,abstract,description 7 0.000
Sulphide claims,abstract,description 3 0.000
hydrogen claims,description 13 0.000
hydrogen claims,description 13 0.000
intermediate claims,description 10 0.000
compounds claims,description 8 0.000
methyl group claims,description 8 0.000
hydrogen atom claims,description 5 0.000
Hydrogen claims,description 4 0.000
alkyl group claims,description 4 0.000
hydrogen claims,description 4 0.000
mixture claims,description 4 0.000
aluminium claims,description 3 0.000
aluminium claims,description 3 0.000
1-chloroethyl group claims,description 2 0.000
aryl group claims,description 2 0.000
benzyl group claims,description 2 0.000
carbon atom claims,description 2 0.000
ethyl group claims,description 2 0.000
haloalkyl group claims,description 2 0.000
isolation claims,description 2 0.000
phenyl group claims,description 2 0.000
trichloroethyl group claims,description 2 0.000
method abstract,description 9 0.000
synthesis reaction abstract,description 9 0.000
biosynthetic process abstract,description 8 0.000
butorphanol abstract,description 6 0.000
markiertes Thebain abstract,description 6 0.000
preparation method abstract,description 6 0.000
thebaine abstract,description 6 0.000
thebaine abstract,description 6 0.000
C([C@@]1([C@@]2(CCCC[C@@]2(C2=3)CCN1)O)[H])C2=CC=C(OC)C=3OC1=CC=CC=C1 abstract,description 3 0.000
analgesic effect abstract,description 3 0.000
chloro formate abstract,description 3 0.000
Show all concepts from the description section
Data provided by IFI CLAIMS Patent Services