CZ281174B6 - Způsob přípravy 3,14ß-dihydroxy-17-normorfinanu - Google Patents

Způsob přípravy 3,14ß-dihydroxy-17-normorfinanu Download PDF

Info

Publication number
CZ281174B6
CZ281174B6 CZ931669A CZ166993A CZ281174B6 CZ 281174 B6 CZ281174 B6 CZ 281174B6 CZ 931669 A CZ931669 A CZ 931669A CZ 166993 A CZ166993 A CZ 166993A CZ 281174 B6 CZ281174 B6 CZ 281174B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
hydrogen
dihydroxy
normorphinan
methyl
Prior art date
Application number
CZ931669A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ166993A3 (en
Inventor
Roman Ing. Sobotík
Tomáš Ing. Kolašín
Alexandr Rndr. Csc. Jegorov
Petr Ing. Csc. Sedmera
Aleš Rndr. Csc. Husek
Anna Jurčáková
Petr Rndr. Bulej
Original Assignee
Galena, A.S.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Galena, A.S. filed Critical Galena, A.S.
Priority to CZ931669A priority Critical patent/CZ281174B6/cs
Priority to US08/278,945 priority patent/US5504208A/en
Publication of CZ166993A3 publication Critical patent/CZ166993A3/cs
Publication of CZ281174B6 publication Critical patent/CZ281174B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/22—Bridged ring systems
    • C07D221/28—Morphinans

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Řeší se provozně schůdný a ekonomicky výhodný způsob přípravy 3,14 .beta.-dihydroxy-17-normorfinanu obecného vzorce I, jenž je klíčovým meziproduktem polosyntetické syntézy účinného analgetika Butorfanolu z thebainu. Syntéza zahrnuje dvoustupňovou N-demethylaci a současnou defenoxylaci 4-fenoxy-14 .beta.-hydroxy-3-methoxymorfinanu v prvním stupni chloromravenčanem, ve druhém pak působením sodíku v kapalném amoniaku a následnou O-demethylaci působením komplexu chlorid hliníku-dialkysulfid. ŕ

Description

(57) Anotace:
Řeší se provozně schůdný a ekonomicky výhodný způsob přípravy 3,14β -dihydroxy-17-normorflnanu obecného vzorce I, Jenž Je klíčovým meziproduktem polosyntetlcké syntézy účinného analgetika Butorfanolu z thebainu. Syntéza zahrnuje dvoustupňovou N-demethylacl a současnou defenoxylaci 4-fenoxy- 14p-hydroxy-3methoxymorfinanu v prvním stupni chloromravenčanem, ve druhém potom působením sodíku v kapalném amoniaku a následnou O-demethylad působením komplexu chlorid hliníku - dlalkysulfld.
Způsob přípravy 3,14p-dihydroxy-17-normorfinanu
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu přípravy 3,14p-dihydroxy-17-normorfinanu obecného vzorce I
ve kterém R značí vodík. Tato sloučenina je klíčovým meziproduk-
ve kterém značí cyklopropyl nebo cyklobutyl a jež jsou účinnými analgetiky, u kterých se předpokládá nenávykovost a zároveň antagonní morfinový účinek.
Dosavadní stav techniky
Sloučeniny obecného vzorce (II) byly připraveny totální syntézou (US pat. spis č. 3 819 635) nebo polosyntézou z přírodního alkaloidu thebainu (Mouralová J., Háj íček J. a Trojánek J.: Českoslov. Farm. 1, 32, 23 (1983). Jedním z meziproduktů polosyntézy je 4-fenoxy-14p-hydroxy-3-methoxymorfinan III
-1CZ 281174 B6 (III)
ve kterém R2 značí CH3, a který je dostupný po několika syntetických stupních z thebainu v dobrém výtěžku. V následujícím stupni se fenoxyskupina odstraňuje redukcí sodíkem v kapalném amoniaku a vzniklý meziprodukt 14p-hydroxy-3-methoxymorfinan IV
(IV) se po reakci s fenylchloroformiátem podrobí alkalické hydrolýze.
Sledem těchto reakcí je dosaženo klíčového meziproduktu (-)-14β
-dihydroxy-17-normorfinanu vzorce I, ve kterém R značí CH3. Požadovaná sloučenina vzorce II potom dále může být získána několika známými postupy. Bud přímou alkylací cykloalkylmethylhalogenidem a následnou O-demethylací (patent 279819) nebo acylací cyklo alkylkarbonylhalogenidem následovanou redukcí karbonylu komplexními hydridy a navazující O-demethylací (US pat. spis č. 3 819 635, patent 279 819). O-demethylaci lze přitom zařadit také před alkylaci nebo acylaci nebo mezi acylaci a redukci karbonylové funkce.
Podstata vynálezu
Cílem naší práce bylo nalezení provozně schůdné a ekonomicky výhodné cesty syntézy polosyntetického morfinovaného alkaloidu Butorfanolu (vzorec II, R-^cyklobuty 1) , tj. 3,143-dihydroxy-17-cyklobutylmethylmorf inanu.
-2CZ 281174 B6
Nové navržený postup vycházející z meziproduktu polosyntézy Butorfanolu - 4-fenoxy-140-hydroxy-3-methoxymorfinanu vzorce III přístupného z thebainu v dobrém výtěžku, řeší přípravu dvou klíčových meziproduktů (I, R=H nebo CH3) syntézy Butorfanolu.
Podstatou vynálezu je způsob přípravy 3,140-dihydroxy-17-normorfinanu obecného vzorce I
ve kterém R značí vodík, spočívající v tom, 4-fenoxy-140-hydroxy-3-R2oxymorfinan vzorce III
s
kde R2 značí vodík nebo methyl, podrobí reakci obecného vzorce V chloroformiátem
R3COOC1 (V) kde R značí aryl, alkyl nebo v alkylu, s výhodou fenyl, 1-chlorethyl, za vzniku směsi halogenalkyl se 2 benzyl, ethyl, trichlorethyl nebo meziproduktů obecného vzorce VI až 4 atomy uhlíku
-3CZ 281174 B6
ve kterém R4 značí vodík, methyl nebo COOR3, R5 značí vodík nebo COOR3 a Rg značí COOR3, která se bez další izolace podrobí reakci se sodíkem v kapalném amoniaku za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R značí vodík nebo methyl a v případé, že R ve vzorci I značí methyl, podrobí se látka O-demethylaci komplexem halogenid hliníku - dialkylsulfid za vzniku požadované sloučeniny I, ve které R značí vodík.
Nespornou výhodou tohoto postupu oproti známé syntéze (Mouralová J., Hájíček J. a Trojánek J.: Českoslov. Farm. 1, 32, 23 (1983)) je podstatné zjednodušení náročné polosyntézy Butorfanolu z thebainu, snížením počtu reakčních stupňů, kterého je dosaženo vhodným řazením jednotlivých kroků. Tímto postupem lze snadno dosáhnout stejného efektu za současného zvýšeni výtěžku. Redukcí sodíkem v kapalném amoniaku lze totiž současně odstranit fenoxyskupinu i karbamátovou, respektive karbonátovou skupinu vznikající při N-demethylaci chloromravenčany. O-Demethylaci lze provést s výhodou například komplexem A1C13 - (CH3)2S.
Podrobnosti způsobu výroby podle vynálezu vyplývají z následujících přikladu provedení.
Příklady provedeni vynálezu
Příklad 1 (-)-14p-hydroxy-3-methoxymorfinan ((I), R = CH3)
-4CZ 281174 B6
K 10 g (26,4 mmol) 4-fenoxy-140-hydroxy-3-methoxymorfinanu vzorce III rozpuštěného ve 150 ml suchého 1,2-dichlorethanu a v přítomnosti 17,7 g (0,21 mol) rozetřeného a vysušeného NaHC03 bylo za varu, míchání a pod atmosférou dusíku během jedné hodiny přikapáno 26,6 ml (0,21 mol) chloromravenčanu fenylnatého. Reakční směs byla ponechána za varu 16 hodin. Potom byl NaHCOg rozpuštěn ve vodě, vodná fáze byla oddělena a organická fáze byla zahuštěna na medovitý odparek tvořený směsí meziproduktů vzorce VI. Odparek byl rozpuštěn ve 40 ml suchého tetrahydrofuranu a přikapán do kapalného amoniaku při teplotě cca 40 C. Do této směsi byly přidávány kousky kovového sodíku (celkem 11,0 g) po dobu 8 hodin. Ukončení reakce bylo indikováno vznikem trvalého modrého zabarvení reakční směsi. Přebytečný sodík byl rozložen přidáním 11,0 g chloridu amonného a amoniak byl odpařen zvýšením teploty na teplotu místnosti. Tetrahydrofuran byl oddestilován a odparek (6,6 g) překrystalizován z diethylétheru. Získáno bylo
5,8 g (tj. 80 %) (-)-140-hydroxy-3-methoxymorfinanu ve formě bílého krystalického produktu o teplotě tání 109 až 111 °C. IČ a NMR jsou v souhlase s uvedenou strukturou.
Přiklad 2 (-)-3,140-dihydroxymorfinan ((I), R = H)
K 14,2 g (0,1 mol) A1C13 ve 145 ml dichlormethanu bylo za chlazení a mícháni pomalu přilito 49 ml (0,67 mol) dimethylsulfidu a do této reakční směsi byl během jedné hodiny přikapán roztok
5,8 g (21,2 mmol) 140-hydroxy-3-methoxymorfinanu ve 145 ml dichlormethanu. Reakční směs byla míchána 1 hodinu při teplotě 25 ’C. Potom byl ke směsi za chlazení přikapán roztok 16,0 g (0,1 mol) kyseliny vinné ve 150 ml vody, organická vrstva byla oddělena a vodná vrstva byla za chlazení alkalizována 70 ml NH4OH na pH 10 a extrahována chloroformem. Organické výtřepy byly zahuštěny na pénovitý odparek (4,7 g) a krystalizovány z methanolu. Získáno bylo 4,1 g (tj. 75 %) (-)-3,140-dihydroxymorfinanu o teplotě tání 263 až 264 °C. IČ a NMR jsou v souhlase s uvedenou strukturou.
-5CZ 281174 B6
Průmyslová využitelnost
Vynález je využitelný ve farmaceutickém průmyslu při výrobě substance Butorfanol. Tato substance má široké uplatnění jako účinné analgetikum, u kterého se předpokládá nenávykovost a zároveň antagonní morfinový účinek.
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (2)

  1. Způsob
  2. 3,14p-dihydroxy-17-normorfinanu obecného (I) methyl, podrobí reakci kde R2 značí vodík obecného vzorce V vodík, vyznačující se tím, že se sloučenina 4-fenoxy-14p-hydroxy-3-R2oxymorfinan vzorce III
    R3COOC1 (V) kde R3 značí aryl, alkyl nebo halogenalkyl se 2 až 4 atomy uhlíku v alkylu, s výhodou fenyl, benzyl, ethyl, trichlorethyl nebo 1-chlorethyl, za vzniku směsi meziproduktů obecného vzorce VI
    -6CZ 281174 B6 (VI) ve kterém R4 značí vodík, methyl nebo COOR3, Rg značí vodík nebo COOR3 a Rg značí COOR3, která se bez další izolace podrobí reakci se sodíkem v kapalném amoniaku za vzniku sloučeniny odpovídající vzorci I, kde na místě R je vodík nebo methyl a v případě, že R ve vzorci I značí methyl, podrobí se látka O-demethylaci komplexem halogenid hliníku - dialkylsulfid za vzniku požadované sloučeniny I, ve které R značí vodík.
CZ931669A 1993-08-13 1993-08-13 Způsob přípravy 3,14ß-dihydroxy-17-normorfinanu CZ281174B6 (cs)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ931669A CZ281174B6 (cs) 1993-08-13 1993-08-13 Způsob přípravy 3,14ß-dihydroxy-17-normorfinanu
US08/278,945 US5504208A (en) 1993-08-13 1994-07-22 Process for the preparation of 3, 14β-dihydroxy-17-normorphinan

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ931669A CZ281174B6 (cs) 1993-08-13 1993-08-13 Způsob přípravy 3,14ß-dihydroxy-17-normorfinanu

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ166993A3 CZ166993A3 (en) 1996-05-15
CZ281174B6 true CZ281174B6 (cs) 1996-07-17

Family

ID=5463632

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ931669A CZ281174B6 (cs) 1993-08-13 1993-08-13 Způsob přípravy 3,14ß-dihydroxy-17-normorfinanu

Country Status (2)

Country Link
US (1) US5504208A (cs)
CZ (1) CZ281174B6 (cs)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ300995B6 (cs) * 2005-12-20 2009-10-07 Zentiva, A. S. Zpusob výroby (2S,7´R)-2-[17´-(cyklopropylmethyl)-3´-hydroxy-4´,5´-epoxy-6´-methoxy-6´,14´-endoethanomorfinan-7´-yl]-3,3-dimethylbutan-2-olu

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1639166A (zh) * 2002-02-28 2005-07-13 马林克罗特公司 通过反相制备色谱法分离和纯化至少一种麻醉生物碱的方法和系统
US7501433B2 (en) * 2002-05-17 2009-03-10 Jenken Biosciences, Inc. Opioid and opioid-like compounds and uses thereof
US7923454B2 (en) * 2002-05-17 2011-04-12 Jenken Biosciences, Inc. Opioid and opioid-like compounds and uses thereof
EP2987788A1 (en) 2002-05-17 2016-02-24 Taiwanj Pharmaceuticals Co., Ltd. Opioid and opioid-like compounds and uses thereof
US8017622B2 (en) 2003-05-16 2011-09-13 Jenken Biosciences, Inc. Opioid and opioid-like compounds and uses thereof
JPWO2021015109A1 (cs) 2019-07-19 2021-01-28
KR20220035383A (ko) 2019-07-19 2022-03-22 닛뽕 케미파 가부시키가이샤 모르피난 유도체의 제조 방법

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE788478A (fr) * 1971-09-08 1973-03-06 Bristol Myers Co Procede de preparation de composes analgesiques

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ300995B6 (cs) * 2005-12-20 2009-10-07 Zentiva, A. S. Zpusob výroby (2S,7´R)-2-[17´-(cyklopropylmethyl)-3´-hydroxy-4´,5´-epoxy-6´-methoxy-6´,14´-endoethanomorfinan-7´-yl]-3,3-dimethylbutan-2-olu

Also Published As

Publication number Publication date
US5504208A (en) 1996-04-02
CZ166993A3 (en) 1996-05-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100286874B1 (ko) 보호된 4-아미노메틸-피롤리딘-3-온의 제조방법
CZ281174B6 (cs) Způsob přípravy 3,14ß-dihydroxy-17-normorfinanu
US6495700B1 (en) Process for producing phenserine and its analog
SU1480772A3 (ru) Способ получени @ -лактамового соединени
EP0906314B1 (en) Optical resolution of narwedine-type compounds
US6063931A (en) Process for synthesizing carbapenem side chain intermediates
SK88193A3 (en) Method of preparing of 3,14beta-dihydroxy-17-normorphinan
Beccalli et al. Isothiazoles. Part IX. An efficient synthetic route to 5-substituted-3-amino-4-arylisothiazole 1, 1-dioxides and their 4, 5-dihydro derivatives
US6433173B1 (en) Process for the preparation of ipidacrine or ipidacrine hydrochloride hydrate
US4824966A (en) Process for the production of 4-hydroxy-2-oxo-pyrrolidin-1-yl acetamide
EP1940853B1 (en) Process for preparing 1 -hydroxy-2 -substituted cyclohexyl azetidin-2-one compounds
EP1580191A1 (en) Process for producing carbapenem compound for oral administration
JP2578797B2 (ja) Ｎ−（スルホニルメチル）ホルムアミド類の製造法
KR19980703584A (ko) 살절지동물성 옥사디아진 중간체
KR100469030B1 (ko) 시사프라이드의 합성방법
EP0684234B1 (en) Synthesis of benzoquinolinones
EP0404175B1 (en) Process for preparing imidazole derivatives
KR100856133B1 (ko) 아토르바스타틴의 개선된 제조방법
HU188065B (en) New process for the dealkylation of tertiary amines
KR100412334B1 (ko) 4-치환된-1ｈ-피롤-3-카복실산 에스테르의 새로운 제조방법
EP0345712B1 (en) Pyrrolizine derivate and its manufacture
CZ16393A3 (en) Process for preparing 3,14 beta-dihydroxy-17-cycloalkyl methylmorphinans
USH1737H (en) 7-oxabicycloheptane carboxylic acid prostaglandin analog intermediates useful in the preparation of anti-thrombotic and anti-vasospastic compounds and method for preparing same
US20020165269A1 (en) Process for preparing optically active dihydropyrones
US6103911A (en) Process for reduction of (2R)-4-oxoazetidinone-2-carboxylic acid

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20080813