CZ300995B6 - Zpusob výroby (2S,7´R)-2-[17´-(cyklopropylmethyl)-3´-hydroxy-4´,5´-epoxy-6´-methoxy-6´,14´-endoethanomorfinan-7´-yl]-3,3-dimethylbutan-2-olu - Google Patents

Abstract

Zpusob výroby buprenorfinu vzorce I z morfinu, pri nemž se jako reakcní meziprodukt použije alespon jeden z derivátu morfinu benzylovaných na OH skupine v poloze 3 ze skupiny: 6-methoxy-17-methyl-3-(benzyloxy)-6,7,8,14-tetradehydro-4,5-epoxymorfinan vzorce VI, (7´R)-1-[3´-(benzyloxy)-4´,5´-epoxy-6´-methoxy-17´-methyl-6´,14´-ethenomorfinan-7´-yl]ethanon vzorce VII, (2S, 7´R)-2-[3´-(benzyloxy)-4´,5´-epoxy-6´-methoxy-17´-methyl-6´,14´-endoethenomorfinan-7´-yl]-3,3-dimethylbutan-2-ol vzorce VIII, (1´S, 7R)-3-(benzyloxy)-7-(1´-hydroxy-1´, 2´,2´-trimethylpropyl)-4,5-epoxy-6-methoxy-6,14-endoethenomorfinan-17-karbonitril vzorce IX, (2S, 7´R)-2-[3´-(benzyloxy)-6´-methoxy-4´,5´-epoxy-6´,14´-endoethenomorfinan-7´-yl]-3,3-dimethylbutan-2-ol vzorce X, (2S, 7´R)-2-[3´-(benzyloxy)-17´-(cyklopropylkarbonyl)-4´,5´-epoxy-6´-methoxy-6´,14´-endoethenomorfinan-7´-yl]-3,3-dimethylbutan-2-ol vzorce XI, (2S,7´R)-2-[3´-(benzyloxy)-17´-(cyklopropylmethyl)-4´,5´-epoxy-6´-methoxy-6´,14´-endoethenomorfinan-7´-yl]-3,3-dimethylbutan-2-ol vzorce XII.

Description

Způsob výroby (2S,7'R)-2-ll 7'-(cy klop ropy lmethyl}~3 '-hydroxy-4',5'-epoxy-6 '-methoxy6\14'-endoethanoinorfiiian-7'-yl]-33-<IiinethyIbutan-2-olii

Oblast techniky

Vynález se týká způsobu výroby (2S,7'R)-2-[17'-(cyklopropylmethyl)-3'-hydroxy-4',5'epoxy-6'~methoxy-6', 14'-endoethanomorfinan-7-y l]-3,3-dimethy lbutan-2-olu (buprenorfínu) vzorce I

Η<4η<

což je farmaceutická substance používaná jednak jako analgetikum, jednak pro léčbu závislosti na opiátech.

Dosavadní stav techniky

Syntézu buprenorfínu vzorce I publikoval poprvé Bentley (GB 902659, US3433791;

1CW. Bentley a kol.: JACS, 89, 3267 (1967)) (viz schéma 1). Syntéza vychází z thebainu vzorce XIII, kteiý reaguje Diels-Alderovou reakcí s methylvinylketonem. Vzniklý adukt vzorce XIV se hydrogenuje ve vysokém výtěžku na Pd/C na dihydroderivát vzorce XV, který se s terc-butylmagneziumchloridem převede na terciární alkohol vzorce XVI. Sloučenina vzorce XVI se následně N-demethyluje, a to tak, že se nejprve reakcí s bromkyanem připraví N-kyanoderivát vzor25 ce XVII, který se převede na norsloučeninu vzorce XVIII účinkem KOH v diethylenglykolu. Sloučenina vzorce XVIII se alkyluje na dusíkovém atomu, nejdříve se připraví reakcí s cyklopropylkarbonylchloridem amid vzorce XIX, který se redukuje LÍAIH4 na cyklopropylmethylderivát vzorce XX. Tato sloučenina se v posledním stupni demethyluje na kyslíkovém atomu účinkem KOH v diethylenglykolu při teplotě nad 200 °C za vzniku buprenorfínu vzorce I.

Schéma 1

Další publikované postupy vycházející z thebainu vzorce XIII jsou vesměs obdobou původní Bentleyho syntézy. V českém patentu (CZ 277 222) byla částečně modifikovaným Bentleyho postupem připravena didehydrosloučenina vzorce XXI

(XXI) _> io která byla demethylována a následně hydrogenována za vzniku buprenorfinu vzorce I.

Český patent (CZ 279 821 (1995)) popisuje one-pot O- a N-demethylaci u 6,14-endoethenoderivátu. Z příslušného N-kyanoderivátu se zahříváním s KOH v diethylenglykolu současně odštěpí kyanoskupina a zároveň se sloučenina v poloze 3-selektivně demethyluje na kyslíkovém atomu.

Kanadský patent (CA 1212108 (1986)) popisuje adici akroleinu na thebain vzorce XIII (viz schéma 2). Vzniklý formylderivát vzorce XXII reaguje s methylmagnezium jodidem za vzniku io alkoholu vzorce XXIII, který se oxiduje manganistanem draselným na meziprodukt vzorce XIV z původní Bentleyho syntézy.

Schéma 2

Další kroky podle kanadského patentu (CA 1212108 (1986)) jsou jen obdobou dříve známých postupů. Po hydrogenací a reakci s terc-butyl magnézium bromidem je sloučenina vzorce XVI převedena na N-kyanoderivát vzorce XVII, který je v jednom stupni převeden na 3-hydroxynorderivát, který je alkylován přímo cyklopropylmethylbromidem za vzniku buprenorfinu (I).

Z literatury není známa syntéza buprenorfinu vycházející z morfinu vzorce II. Z morfinu, resp. kodeinu vzorce XXV, byly publikovány jen postupy pro přípravu thebainu vzorce XIII a oripaví25 nu vzorce XXVI ajejich derivátů.

Kodein vzorce XXV a morfin vzorce II (Λ. B. Randy, H. Rapoport: J. Med. Chem., 18, 1074 1077 (1975)) nebo jeho analog s kyslíkem v poloze 3 chráněným acetylem (US 4045440 (1976)) (viz schéma 3) nebo terc-buty ldimethyl sily lem (P. Klein a kol.: J Med. Chem., 33. 2286-2296 (1990)) se převedou na 6-methyl ethery reakcí s methyljodidem v přítomnosti hydridu draselného ve výtěžku nad 80 %.

(II): X = Η (XXV): X = -CH₃

(XXVI): X = Η (XIII): X = -CH₃

6-methylethery se pak oxidují γ·“ΜηΟ₂ nebo jinými oxidačními činidly na sloučeniny vzorce XIII a vzorce XXVL Výtěžky oxidace se pohybují v literatuře od cca 30 do 80 %.

Nověji byl publikován postup, kterým byl syntetizován thebain vzorce XIII. Syntéza (EP 0889045) vychází z kodeinu vzorce XXV (viz schéma 4), který se oxiduje na kodeinon vzorce XXVII a enolizuje se v přítomnosti silné báze (terc-butanolátu draselného) a následovně se methyluje dimethylsulfátem.

Stejný sled reakcí byl popsán i pro přípravu northebainu, kdy se vychází z N-karboalkoxy15 norkodeínu.

Podstata vynálezu

Předmětem tohoto vynálezu je způsob výroby buprenorfinu, který je vhodný pro průmyslové využití. Jako výchozí surovinu využívá morfín, který je majoritním alkaloidem v máku, a odstraňuje technologické nevýhody dříve publikovaných postupů přípravy buprenorfinu. Způsob výroby je založen na využití derivátů morfinu benzylovaných na OH skupině v poloze 3 ze skupiny:

6-methoxy-l 7-methyl-3-(benzyloxy)-6,7,8,14-tetrahydro-4,5-epoxymorfinan vzorce VI (7^řÁ)-l-[3'-(benzyloxy)-4',5'-epoxy-6 -methoxy-17 -methyl-6', 14'-ethenomorfinan-7 yl]ethanon vzorce VII, (2S,77?)-2-[3 '-(benzy loxy ý4',5^ř-epoxy-6-methoxy-17'-methyl-6', 14'-ethenomorfinan-7'yl]-3,3-dimethylbutan-2-ol vzorce VIII, (1 'S, 77ř)-3-(benzy loxy )-7-( 1 -hydroxy-Γ,2',2'-trimethylpropyl)-4,5-epoxy-6-methoxy-6,1430 endoethanomorfinan-17-karbonitril vzorce IX, (2S,7'/ž)-2-[3'-(benzyloxy)-6'-methoxy-4',5'-epoxy-6', 14'~endoethenomorfínan-7-y l]-3,3dimethylbutan-2-ol vzorce X, (2S,7'72)-2-[3'-{benzy loxy)-17'-(cykIopropylkarbonyl)-4^,,5'-epoxy-6'-methoxy-ó', 14'-endoethenomorfínan-7 ^ř-yI]-3,3-dimethyIbutan-2-ol vzorce XI, (2S,7'/ř)-2-[3 '-(benzy loxy )-l 7^ř-(cyklopropylmethyl>^', 5 ^ř-epoxy-6'-methoxy-6', 14'-endoethenomorfman-7'-yl]-3,3-dimethylbutan-2-ol vzorce XII.

Výhodnost těchto derivátů vzorců VI až XII pro výrobu buprenorfinu spočívá v tom, že benzylo5 vá skupina v poloze 3 umožní snadnou přípravu oripavinového sketu za mírných podmínek, s výhodou hydrogenací na katalyzátoru.

Způsob podle vynálezu využívá jako výchozí sloučeninu 6-methoxy-17-methyl-3-(benz\ loxy)6,7,8,14-tetrahydro-4,5-epoxymoďman vzorce VI

Sloučenina vzorce VI se syntetizuje postupem podle následujícího schématu (schéma 5).

Schéma 5

(V) (VI)

Bn = benzyl

Z morfinu vzorce II se připraví heterokodein vzorce III alkylací methyljodidem v přítomnosti hydridu sodného nebo draselného v THF nebo ve směsi THF a N-methylpyrrolidonu.

Heterokodein vzorce III se pak benzyluje benzylhalogenidem v přítomnosti báze, s výhodou anorganické báze ze skupiny hydroxidů a uhličitanů alkalického kovu (Li, Na, K, Cs) za vzniku sloučeniny vzorce IV. Podle výhodného provedení se benzylace provede účinkem benzyl chloridu v přítomnosti uhličitanu česného a v prostředí polárního rozpouštědla jako je THF, DMF, alkoholy.

Případně lze sloučeninu vzorce IV připravit z morfinu vzorce II obráceným postupem, a to tak, že se morfin vzorce II nejprve benzyluje výše uvedeným způsobem za vzniku benzylmorfinu vzorce

V a benzyl morfin vzorce V se pak methy luje za podmínek uvedených výše na sloučeninu vzorce

IV.

Sloučenina vzorce VI se pak připraví oxidací sloučeniny vzorce IV účinkem MnO₂ v prostředí 5 organického rozpouštědla, s výhodou tetrahydrofuranu.

Postup výroby buprenorfinu podle vynálezu vycházející ze sloučeniny Vije znázorněn schématem 6.

Schéma 6

(O

6-methoxy-17-methyl-3-(benzyloxy)-6,7,8,14“tetrahydro-4,5-epoxymorfinan vzorce VI reaguje s methylvinylketonem za refluxu po dobu 4 až 6 hodin téměř kvantitativně na sloučeninu (7'/ř)-l-[3'-(benzyloxy)-4',5'-epoxy-6'-methoxy-17-methyl-6',14'-ethenomorfinan-7 yljethanol vzorce VII.

Adukt vzorce VII reaguje s terc-butylmagnezium chloridem nebo bromidem v diethyletheru, cyklickém etheru, jako např. THF, nebo jejich směsi za chlazení reakční směsi, nejlépe při teplotě 5 až 15 °C, za vzniku (2S,7'7?)-2-[3'-(benzyloxy)-4',5'-epoxy-6'-methoxy-17'-methyl-6',14 endo-ethenomorfinan-7'-yl]-3,3-dímethylbutan-2-olu vzorce VIII.

io

Ze sloučeniny vzorce VIII se reakcí s bromkyanem v organickém rozpouštědle, s výhodou halogenovaném rozpouštědle jako je např. dichlormethan, připraví (l'5,7Á)-3-(benzyloxy)-7-(lhydroxy-l',2',2'-trimethyIpropyl)-4,5-epoxy-6-methoxy-6,14-endoethenomorfman-17-karbonitril vzorce IX.

(2S,7'/?)-2-[3'“{benzyloxy)-6 '-methoxy-4',5'-epoxy-6',14'-endoethenomorfinan-7'-yl]-3,3dimethylbutan-2-ol vzorce X se připraví zahříváním sloučeniny vzorce IX s alkálií ve výše vroucím glykolu, s výhodou s KOH v diethylenglykolu, při teplotě lázně 160 až 180 °C.

Reakce sloučeniny vzorce X s cyklopropylkarbonylchloridem nebo bromidem v halogenovaném rozpouštědle za přítomnosti organické nebo anorganické báze, s výhodou v dichlormethanu za přítomnosti triethylaminu, za chlazení reakční směsi na teplotu 5 až 15 °C poskytne (2S,7'/č)-2[3'-(benzy loxy )-l 7'-(cy klopropy lkarbony Ipf,5'-epoxy-6'-methoxy-6',14'-endoethenomorfinan-7'-yl]-3,3-dimethylbutan-2-ol vzorce XI.

Redukcí této sloučeniny vzorce XI komplexními hydridy v inertním rozpouštědle, s výhodou 70% roztokem Red-AI™ v toluenu nebo LiAlH, v etheru, se připraví (25,7'Á)-2-[3'-{benzyloxy)-17'-(cyklopropylmethyl)-4',5'-epoxy-6-methoxy-6',14^ř-endoethenomorfínan-7-yl]3,3-dÍmethylbutan-2-ol vzorce XII.

Sloučeninu vzorce XII lze rovněž připravit reakcí norderivátu vzorce X s cyklopropanmethylbromidem nebo -chloridem v přítomnosti organické nebo anorganické báze, jako je triethylamin, uhličitan draselný nebo sodný, hydrogenuhličitan draselný nebo sodný, v halogenovaném rozpouštědle a za chlazení reakční směsi.

V závěrečném stupni se tato sloučenina vzorce XII hydrogenuje plynným vodíkem v rozpouštědle na katalyzátoru za tlaku 0,101 - 15,19 MPa (1 atm až 150 atm), s výhodou v methanolu nebo ethanolu za katalýzy 5 až 10% Pd/uhlí za tlaku 1,01 - 2,53 MPa (10 až 25 atm), za vzniku buprenorfínu vzorce I,

Postup přípravy buprenorfínu podle vynálezu je výhodný tím, že vychází z morfinu, který je majoritním alkaloidem v máku. Další jeho výhodou je, že využívá deriváty benzylované na OH skupině v poloze 3. V doposud známých syntézách jsou využívány methoxyderiváty, které se v závěru syntézy alkalicky štěpí za nevýhodné vysoké teploty (170 až 200 °C), při které dochází k částečné degradaci produktu, a tudíž reakční krok poskytuje nízké výtěžky. Naproti tomu v případě benzylovaných derivátů podle vynálezu se OH skupina v poloze 3 uvolní snadno hydrogenační reakcí za vysokého výtěžku.

Vyvinutý postup je rovněž výhodný z technologického hlediska, nevyžaduje ani hluboké chlaze50 ní, ani nevyžaduje vysoké teploty.

CZ 300995 Bó

Příklady provedení vynálezu Příprava sloučeniny vzorce 111

(H)

Příklad 1 io Do troj hrdle baňky opatřené KPG míchadlem, teploměrem, přikapávací nálevkou a přívodem inertu se předloží 900 ml tetrahydrofuranu a 75 g 30% disperze hydridu draselného v minerálním oleji. Směs se za míchání vychladí na +5 až +10 °C a během 15 minut se přikape roztok 20 g morfinu vzorce 11 v 1800 ml tetrahydrofuranu. Výsledná směs se míchá za chlazení na teplotu 0 až +5 °C 6 hodin, pak se odstaví chladicí lázeň a k reakční směsi se přidá 5 ml methyljodidu ve 3 dávkách během jedné hodiny. Teplota vzroste až na 13 °C. Pak se reakční směs opět vychladí v lázni na teplotu -5 až +5 °C a opatrně se rozloží přikapáním 200 ml vody. Za chlazení se pak reakční směs zneutralizuje 2N HCl. Tetrahydrofuran se z reakční směsi odpaří na rotační vakuové odparce, odparek se naředí 300 ml vody a zalkalizuje IN NaOH na pH 10. Vodný podíl se 2 x extrahuje petroletherem. pH vodného podílu se pak upraví IN HCl na hodnotu 8,6 a opakovaně se extrahuje chloroformem. Spojené chloroformované podíly se extrahují vodou, vysuší bezvodým síranem sodným nebo horečnatým a rozpouštědlo se odpaří na rotační vakuové odparce. Získá se surový produkt vzorce lil, který se krystaluje ze směsi ethylacetát a ethanol. Získá se ve dvou podílech 11 g sloučeniny vzorce III.

Ή-NMR (CD₃OD): δ 6,53 d (7= 8,1; IH), 6,42 dt (7= 8,1,1,0; IH), 5,66 dddd (7= 9,9, 3,2, 2,1, 1,3; IH), 5,34 dddd (7= 9,9, 3,1, 2,3, 0,5; IH), 4,98 dd (7= 5,9, 1,4; IH), 3,86 (7= 5,8, 3,2, 2,4, 2,1; IH), 3,52 s (3H), 3,39 dd (7= 6,4, 3,2, Jí 0; IH), 3,03 d (7= 18,7 Jí 0; IH), 2,66 quintet (7 = 3,0, 2,5; IH), 2,61 dddd (7= 12,2, 5,2, 1,8, 0,8; IH), 2,46 td (7= 12,2, 3,6; IH), 2,45 s (3H), 2,35ddd(7= 18,7, 6,4, 0,9; IH), 2,07 td (7= 12,5,5,3; IH), 1,83 ddd (7= 12,9,3,7, 1,9; IH).

^!3C-NMR (CD₃OD): δ 147,46 (q), 139,67 (q), 131,50 (q), 130,81 (t), 129,85 (t), 126,64 (t), 120,21 (t), 118,00 (t), 90,10 (t), 77,20 (t), 60,05 (t), 57,41 (p), 47,38 (s), 44,37 (q), 43,05 (p), 41,49 (t), 36,24 (s), 21,53 (s).

Příklad 2

Do troj hrdle baňky opatřené KPG míchadlem, teploměrem, přikapávací nálevkou a přívodem inertu se předloží 600 ml tetrahydrofuranu a 47,7 g 60% suspenze hydridu sodného v minerálním oleji. Směs se za míchání vytemperuje na +20 a během 45 minut se přikape roztok 40 g morfinu vzorce II v 3300 ml tetrahydrofiiranu. Výsledná směs se míchá při teplotě 18 až 22 ^ŮC 6 hodin, pak se odstaví chladicí lázeň a k reakční směsi se přidá 16,5 ml methyljodidu ve 3 dávkách během jedné hodiny. Pak se reakění směs opět vychladí v lázni na teplotu -5 až +5 °C a opatrně se rozloží přikapáním 350 ml vody. Za chlazení se pak reakční směs zneutralizuje 4N HCl. Tetrahydrofuran se z reakční směsi odpaří na rotační vakuové odparce, odparek se naředí 600 ml vody a zalkalizuje IN NaOH na pH 10. Vodný podíl se 2 x extrahuje petroletherem, pH vodného podílu se pak upraví 4 HCl na hodnotu 8,6 a opakovaně se extrahuje chloroformem. Spojené chloroformované podíly se extrahují vodou, vysuší bezvodým síranem sodným nebo hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří na rotační vakuové odparce. Získá se 17,3 g sloučeniny vzorce IH.

Příprava sloučeniny vzorce IV

Příklad 3

21,67 g sloučeniny vzorce III bylo rozpuštěno v inertní atmosféře v 250 ml dimethylformamidu, k roztoku bylo přidáno 58,96 g uhličitanu česného a reakční směs byla vyhřátá na teplotu 80 až 85 °C, V tomto rozmezí teplot bylo během 20 hodin do reakční směsi za míchání přikapáváno 9,81 g benzylchloridu. Po zchladnutí na teplotu místnosti byla reakční směs nalita do 1500 ml vody. Produkt byl extrahován 4 x 500 ml diethyletheru. Spojené etherové extrakty byly 1 x extrahovány vodou, vysušeny bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odpařeno na rotační vakuové odparce. Olejovitý produkt (30,56 g) vzorce IV byl bez čištění použit do dalšího stupně.

Příklad 4

1,55 g sloučeniny vzorce III bylo rozpuštěno v inertní atmosféře ve 12 ml dimethylsulfoxidu. K roztoku bylo přidáno 0,310 g práškového NaOH. Reakční směs byla ponechána míchat za teploty místnosti po dobu 30 minut a pak bylo najednou přidáno 0,720 g benzylchloridu. Reakční směs byla ponechána míchat za teploty místnosti do druhého dne. Reakční směs byla nalita do 100 ml vody a produkt byl extrahován do diethyletheru (5 x 70 ml). Spojené etherové podíly byly extrahovány vodou a sušeny bezvodým síranem sodným. Po odpaření rozpouštědla na rotační vakuové odparce bylo získáno 1,74 g surového produktu, který byl chromatografován na silikagelu ve směsi chloroform : methanol (4 : 1). Bylo získáno 1,53 g požadovaného produktu vzorce

IV (75,9 %).

‘H-NMR (CDCb): δ 7,43 m (2H), 7,36- 7,22 m (3H), 6,64 d (J= 8,1; IH), 6,43 dt (J= 8,1, 1,0; IH), 5,72 dddd (J= 9,9, 3,1, 2,1, 1,3; 1H), 5,31 ddd (J= 9,9, 3,1, 2,3; IH), 5,16 s (2H), 5,00 dd (J= 6,0, 1,3; IH), 3,80 ddt (J= 5,8, 3,1, 2,2; IH), 3,54 s (3H), 3,34 dd (J= 6,2, 3,3, J* 0; IH), 3,01 d (J= 18,6, * 0; 1H), 2,66 quintet (J= 3,0,2,5; IH), 2,57 dddd (J= 12,0, 5,1, 1,9,0,8; IH), 2,42 s (3H), 2,41 td (J = 12,1, 3,8; IH), 2,28 ddd (7 = 18,6, 6,3, 0,9; IH), 2,04 td (J= 12,1, 5,1; 1H), 1,90 ddd (/= 12,6,3,8,1,8; IH).

”C-NMR (CDCb): δ 148,23 (q), 140,86 (q), 137,74 (q), 131,21 (q), 130,51 (t), 128,69 (t), 128,22 (t), 127,79 (q), 127,71 (t), 127,56 (t), 118,80 (t), 117,08 (t), 89,37 (t), 75,87 (t), 72,00 (s), 58,86 (t), 56,94 (p), 46,45 (s), 43,23 (q), 43,06 (p), 41,14 (t), 35,95 (s), 20,50 (s).

Příklad 5

0,664 g sloučeniny vzorce III bylo rozpuštěno v inertní atmosféře v 10,5 ml tetrahydrofuranu.

K roztoku bylo přidáno 0,133 g 60% suspenze NaH v minerálním oleji. Reakční směs byla pone_ o chána míchat za teploty místnosti po dobu 30 minut a pak bylo najednou přidáno 0,455 g benzylbromidu, Reakční směs byla ponechána míchat za teploty místnosti do druhého dne. Tetrahydrofuran byl odpařen na rotační odparce a odparek byl rozmíchán mezi chloroform a vodu. Voda byla oddělena v dělicí nálevce a znova extrahována 50 ml chloroformu. Spojené chloroformové podíly byly sušeny bezvodým síranem sodným. Po odpaření rozpouštědla na rotační vakuové odparce bylo získáno 0,90 g surového produktu, který byl chromatografován na silikagelu ve směsi chloroform : methanol (4 ; 1). Bylo získáno 0,40 g požadovaného produktu vzorce IV (46,60 %).

io Příprava 3-benzylmorfinu vzorce V

is Příklad 6

K suspenzi 57,07 g (0,20 mol) sloučeniny II v dimethylsulfoxidu (250 ml) byl za míchání přidán práškový hydroxid sodný (10,0 g; 0,25 mol), a po 30 min míchání byl k získanému roztoku přikapán během 20 min benzylchlorid (23,7 ml; 0,206 mol). Po 3,5 h míchání za laboratorní teploty byla směs nalita na směs ledu (0,2 kg), vody (800 ml) a chloroformu (700 ml). Oddělená vodná fáze byla extrahována chloroformem (2x 200 ml). Spojené organické fáze byly promyty vodou (3x 300 ml), solankou (150 ml) a po filtraci odpařeny na vakuové odparce. Chromatografií odparku na sloupci silikagelu a elucí směsí chloroform/methanol (80:3-5) bylo získáno 49,4 g (65,8 %) sloučeniny vzorce V, která byla rekrystalována ze směsi /erc-butylmethyletheru a methanolu. T.t. 130 až 132 °C.

'H-NMR (CDCb): δ 7,43 - 7,26 rn (5H), 6,7 d (7 = 8,2; IH), 6,52 dt (7 = 8,2, 1,0; IH), 5,65 dddd (7= 9,3, 3,1,2,0, 1,2; IH), 5,27 dddd (7= 9,9, 3,0, 2,2, 0,5; IH), 5,17 d (7= 12,0; IH), 5,08 d(7= 12,0; IH), 4,86 dd (7= 6,5, 1,3, Jí 0; IH), 4,14 m (7= 3,1,1,9; IH), 3,3 dd (7= 6,2, 3,3, 77 0; 1H), 3,02 d (7= 18,7,70; IH), 2,77 m (7= 10,2; IH), 2,66 quintet (7= 3,0, 2,5; IH), 2,58 dddd (7= 12,1,5,1, 1,8,0,8; IH), 2,43 s (3H), 2,39 td (7= 12,1,3,6; IH), 2,28 ddd (7= 18,7, 6,3, 1,0; IH), 2,05 td (7= 12,1, 5,2; IH), 1,86 ddd (7= 12,6, 3,7, 1,8; IH).

^I3C-NMR (CDClj): δ 146,90 (q), 141,12 (q), 137,38 (q), 133,31 (t), 131,39 (q), 128,47 (t), 128,26 (t), 127,87 (t), 127,83 (q), 127,43 (t), 119,63 (t), 115,92 (t), 91,26 (t), 71,82 (s), 66,37 (t), 58,84 (t), 46,41 (s), 43,07 (p), 42,87 (q), 40,74 (t), 35,78 (s), 20,50 (s).

Příklad 7

K roztoku 2,85 g (0,01 mol) sloučeniny II v dimethylsulfoxidu (20 ml) byla za míchání přidána potaš (1,69 g; 0,0125 mol), a po 10 min míchání byl k získanému roztoku přikapán během 5 min benzylchlorid (1,27 ml; 1,1 ekv.). Po 1 h míchání za laboratorní teploty byla směs rozdělena mezi vodu (120 ml) a chloroform (80 mí). Oddělená vodná fáze byla extrahována chloroformem (50 a 30 ml). Spojené organické fáze byly promyty vodou (3x 75 ml), solankou (25 ml) a po filtraci odpařeny na vakuové odparce. Chromatografií odparku na sloupci silikagelu a elucí směsí chto1 o roform/methanol (20:1,5) byla získána sloučenina vzorce V, která byla rekrystalována ze směsi

Zvrc-butyimethyletheru a methanolu. Výtěžek 1,72 g, tj. 45,8 %. T.t. 130,5 až 132,5 °C.

Příprava sloučeniny vzorce IV

Příklad 8 io

K 30% disperzi hydridu draselného (25,0 g; 0,186 mol) v tetrahydrofuranu (400 ml), pod inertní atmosférou, byl přidán roztok sloučeniny vzorce V (35,06 g; 0,0934 mol) v tetrahydrofuranu (100 ml) při 5 °C během 20 min. Po míchání 4,5 h při téže teplotě byl ke směsi přidán methyljodid (15,9 g; 0,112 mol) během 10 min. Po 45 min byla reakce ukončena (TLC) postupným přidáním do směsi ledu (100 g), vody (500 ml) a ethyl-acetátu (250 ml). Ke směsi byla přidána 3,6% kyselina chlorovodíková (200 ml) a hexan (250 ml). Oddělená vodná fáze byla reextrahována hexanem (200 ml). Po alkalisaci konc. vodným amoniakem byl produkt vytřepán do tercbuty Imethy letheru (500 a 300 ml). Organická fáze byla promyta solankou (120 ml) a zahuštěna na vakuové odparce. Chromatografií odparku na sloupci silikagelu a elucí směsí methylenchlo20 rid/methanol (50-45:1) byla získána sklovitá sloučenina vzorce IV, která byla ztotožněna s produktem shora uvedeným. Výtěžek 31,2 g, tj. 85,8 %.

Příklad 9

K 60% disperzi hydridu sodného (4,0 g; 0,1 mol) v tetrahydrofuranu (200 ml), pod inertní atmosférou, byl přidán roztok sloučeniny vzorce V (18,77 g; 0,05 mol) v tetrahydrofuranu (60 ml) při 5 °C během 20 min. Po míchání 4,5 h při téže teplotě byl ke směsi přidán methyljodid (8,09 g; 0,057 mol) během 10 min. Po 45 min (TLC) byla reakce rozložena postupným přidáním do směsi ledu (50 g), vody (250 ml) a /erc-buty Imethy letheru (150 ml). Ke směsi byla přidána 3,6% kyselina chlorovodíková (80 ml) a hexan (150 ml). Po alkalisaci konc. vodným amoniakem byl produkt vytřepán do terc-butylmethyletheru (250 a 200 ml). Organická fáze byla promyta solankou (100 ml) a zahuštěna na vakuové odparce. Chromatografií odparku na sloupci silikagelu a elucí směsí methylenchlorid/methanol (50-45:1) byla získána sklovitá sloučenina vzorce IV, která byla ztotožněna s produktem shora uvedeným. Výtěžek 16,4 g, tj. 84,5 %.

. 1 1 _

Příprava sloučeniny vzorce VI

Příklad 10

12,0 g sloučeniny vzorce IV z příkladu 8 bylo rozpuštěno v 1375 ml tetrahydrofuranu (THF) v inertní atmosféře. K roztoku bylo vždy najednou přidáno při teplotě místnosti v 1 hodinových io intervalech 5 x 13,8 g MnO₂ (Fluka pro oxidace). Reakční směs byla míchána pří teplotě místnosti pres noc. Ráno byl odfiltrován MnO₂ a na filtru promyt 500 ml THF, Filtrát byl odpařen na rotační vakuové odparce. Bylo získáno 10,37 g surového produktu, který byl chromatografován na silikagelu; eluent chloroform až 10% methanol v chloroformu.

Bylo získáno 4,56 g směsi, která obsahovala 80% požadovaného dienu vzorce VI (stanoveno z ’H NMR ve směsi s výchozí sloučeninou vzorce IV). Směs byla použita do dalšího stupně bez dalšího čištění.

'H-NMR (CDCb): δ 7,43 m (2H), 7,36-7,22 m (3H), 6,66 d (7= 8,1; IH), 6,52 dt (7= 8,1, 0,9;

IH), 5,54 d (7= 6,5 7^0; IH), 5,30 s (IH), 5,21 d (7= 12,1; IH), 5,13 d (7= 12,0; lH),3,60s (3H), 3,28 d (7= 18,1; / 0; IH), 2,81 td (7- 12,7, 3,5; IH), 2,66 m (7= 6,9, 0,8; IH), 2,61 m (IH), 2,44 s(3H), 2,20 td (7= 12,5, 5,1; IH), 1,72 ddd(7= 12,5,3,6, 1,7; IH).

HS: M+l -388

Příprava sloučeniny vzorce VII

Příklad 11

4,5 g směsi z příkladu 10 bylo rozpuštěno v 60 ml methylvinylketonu a pod chlorkalciovým uzávěrem refluxováno pod zpětným chladičem 5 hodin. Methylvinylketon byl odpařen na rotační vakuové odparce a odparek byl rozpuštěn v toluenu a znovu odpařen na odparce. Bylo tak získá35 no 6,51 g odparku, který byl chromatografován na silikagelu; eluent 5% methanol v chloroformu. Bylo získáno 4,37 g olejovitého produktu vzorce VII.

'H-NMR (CDCIj): δ 7,42 - 7,23 m (5H), 6,65 d (J= 8,1; IH), 6,48 dt (J= 8,1,0,9; IH), 5,89 dd (7= 8,9, 1,3, J + 0; IH), 5,56 d (7= 8,9; IH), 5,14 d (7= 12,1; IH), 5,08 d (7= 12,0; IH), 4,57 d (7=1,5; IH), 3,60 s (3H), 3,20 bd (7= 18,7, #0; IH), 3,19 d (7= 6,3; IH), 2,98-2,82 m (2H),

2,66 quintet (7= 3,0, 2,5; IH), 2,57-2,34 m (3H), 2,36 s (3H), 2,14 s(3H), 1,97 ddd (7= 12,9,

11,8,5,8; IH), l,84ddd(7= 13,1,4,1, 1,8; IH), l,36dd(7= 16,8,10,7; IH).

^I3C-NMR (CDCIj); δ 208,93 (q), 148,80 (q), 140,70 (q), 137,53 (q), 135,94 (t), 134,39 (q), 128,92 (q), 128,32 (t), 127,70 (t), 127,48 (t), 125,66 (t), 119,46 (t), 116,86 (t), 95,60 (t), 81,27 (q), 72,06 (s), 59,93 (t), 53,63 (p), 50,77 (t), 47,39 (q), 45,44 (s), 43,44 (p), 43,20 (q), 33,39 (s), 30,62 (p), 29,87 (s), 22,52 (s).

Příprava sloučeniny vzorce VIII

Příklad 12

Do baňky bylo předloženo 57 ml 1,5M roztoku terc-butylmagnezium chloridu v diethyletheru, 25 ml diethyletheru a směs byla vychlazena na teplotu +5 °C v lázni voda + led. Do reakční baňky byl pak přikapáván roztok 3,91 g sloučeniny vzorce VII rozpuštěné v 42 ml diethyletheru + 42 ml THF, tak aby teplota nepřestoupila +15 °C, Reakční směs pak byla míchána při teplotě +5 až +10 °C 3 hodiny. Po této době byla pak reakční směs opatrně za chlazení rozložena pomalým přikapáváním 6% HCl. Organický podíl byl odlit, extrahován 20 ml vody, sušen bezvodým síranem hořečnatým, odpařen na rotační vakuové odparce do sucha.

Bylo získáno 3,08 g surového produktu, který byl chromatografován na silikagelu; eluent hexan : ethanol: ethylacetát v poměru 16 : 1 : 1. Po chromatografií bylo získáno 1,33 g produktu vzorce VIII (30,3 %) jako bílé krystalické látky.

'H-NMR (CDCIj): δ 7,34- 7,17 m (5H), 6,58 d (7 = 8,1; IH), 6,39 dt (7= 8,1,1,0; IH), 5,90 bd (7=8,9, 1,0,7# 0; IH), 5,57 s (IH), 5,35 d(7= 8,9; IH), 5,06 d (7= 11,9; IH), 4,99 d (7= 11,9; IH), 4,48 d (7= 1,4; IH), 3,69 s (3H), 3,13 dd (7= 18,6, 1,0; IH), 3,03 bd (7= 6,0, J+ 0; IH), 2,83 bdd (7= 12,8, 8,8; IH), 2,42 bddd (7= 11,6, 5,4, 1,7, 0,6; IH), 2,30 m (IH), 2,29 dd (7= 18,5, 6,5; IH), 2,28 s (3H), 2,07 bt (7= 8,6, J+ 0; IH), 1,92- 1,72 m (2H), 0,94 s (9H),

0,92 bs(3H), 0,91 m(lH).

ⁿC-NMR (CDCIj); δ 148,86 (q), 140,60 (q), 137,58 (q), 135,35 (t), 134,88 (q), 129,22 (q), 128,35 (t), 127,74 (t), 127,44 (t), 124,74 (t), 119,34 (t), 116,72 (t), 98,85 (t), 84,42 (q), 78,38 (q), 72,13 (s), 59,93 (t), 55,16 (p), 50,77 (t), 46,37 (q), 45,92 (t), 45,43 (s), 43,55 (p), 43,18 (q), 39,68 (q), 33,76 (s), 32,04 (s), 26,64 (p), 22,41 (s), 19,66 (p).

_ n.

Příprava sloučeniny vzorce IX

Příklad 13

0,66 g sloučeniny vzorce VIII z příkladu 12 bylo rozpuštěno v 5 ml dichlormethanu, k roztoku io byl přidán při teplotě místnosti 1,5 ml roztoku bromkyanu v dichlormethanu, který obsahoval

0,205 g bromkyanu. Výsledná reakční směs byla míchána při teplotě místnosti 48 hodin a potom bylo odpařeno rozpouštědlo na rotační vakuové odparce. Bylo získáno 0,61 g produktu vzorce IX, který byl použit do dalšího stupně.

'H-NMR (CDC1₃): δ 7,31 - 7,21 m (5H), 6,65 d (J= 8,1; IH), 6,45 dt (/= 8,1, 1,0; IH), 6,00 bd (J=8,9,1,0,J^0; IH), 5,40 s (IH), 5,30 d (J= 8,9; IH), 5,07 d (J= 11,9; IH), 5,00 d (J= 11,9; IH), 4,50 d (J 1,2; IH), 3,79 d (J= 6,3; IH), 3,69 s (3H), 3,33 - 3,21 m (2H), 3,05 dd (J= 18,6, 1,0; IH), 2,99 bd (J= 6,0,7/0; IH), 2,57 bdd (J= 12,6, 8,6; IH), 2,10 bt (J= 8,4, J# 0; IH), 2,01 - 1,85 m (2H), 0,94 s (9H), 0,92 bs (3H), 0,91 m (IH).

Příprava sloučeniny X

Příklad 14

0,60 g KOH bylo v inertní atmosféře rozpuštěno při 150 °C v 8 ml diethylenglykolu, k roztoku bylo najednou přidáno 0,60 g sloučeniny vzorce IX z příkladu 13. Reakční směs pak byla zahří30 vána na teplotu v lázni 175 °C po dobu 2,5 hodiny. Po zchladnutí byla reakční směs naředěna 37 ml vody a byl přidán roztok 0,2 g NH4CI v 5 ml vody. Začala vypadávat pevná hmota a směs byla pak míchána za chlazení na +10 až +15 °C 1 hodinu. Pevný produkt byl odsát a sušen při teplotě místnosti. Bylo získáno 462 mg krystalického produktu vzorce X; t.t. = 194 až 200 °C.

'H-NMR (CDCb): δ 7,40 - 7,22 m (5H), 6,68 d (7 = 8,1; IH), 6,48 dt (7 8,1, 1,0; IH), 6,00 bd (7= 8,9,1,0,7# 0; IH), 5,65 s (IH), 5,41 d(7= 8,9; IH), 5,11 d (7= 11,9; IH), 5,05 d(7= 11,9;

1H), 4,54 d (7= 1,4; IH), 3,76 s (3H), 3,68- 3,61 m (IH), 3,47 - 3,40 m (IH), 3,08- 2,95 m (2H), 2,91 - 2,80 m (IH), 2,52 bdd (7= 12,8,8,8; IH), 2,22-2,11 m (IH), 1,90 bs (1H), 1,86 5 1,73 m (3H), 1,01 s (9H), 0,98 s (3H).

Příprava sloučeniny XI

Příklad 15

446 mg sloučeniny vzorce X z příkladu 14 bylo rozpuštěno v 20 ml dichlormethanu, k roztoku bylo přidáno 400 mg triethylaminu a výsledný roztok byl ochlazen na teplotu 0 až +5 °C v lázni voda + led. Za této teploty byl pak k tomuto roztoku prikapáván chlorid kyseliny cyklopropylkarboxylové (283 mg v 5 ml dichlormethanu). Po přidání veškerého chloridu kyseliny se reakční směs míchá ještě 1 hodinu při teplotě +5 až +10 °C. Po této době se přidá 10 ml vody, oddělí se dichlormethanová vrstva. Vodný podíl se extrahuje 10 ml dichlormethanu a spojené dichlor20 methanové podíly se extrahují 10 ml 1 N HCI, 10 ml vody, suší se bezvodým síranem sodným a odpaří se na rotační vakuové odparce do sucha. Surový produkt se chromatografuje na silikagelu; eluent chloroform. Bylo získáno 406 mg (79,9 %) požadovaného produktu vzorce XI jako viskožního oleje.

‘H-NMR (CDCb): δ 7,31 - 7,18 m (5H), 6,64 d (7= 8,1; IH), 6,44 dt (7= 8,1,1,0; IH), 5,99 bd (7= 8,9,1,0;7 + 0; IH), 5,44 s (IH), 5,39 d (7= 8,9; IH), 5,08 d (7= 12,0; IH), 5,00 d (7= 12,0; IH), 4,50 d (7= 1,4; IH), 4,12-4,00 m (IH), 3,69 s (3H), 3,46-3,27 m (IH), 3,14-2,91 m (IH), 2,91 - 2,72 m (IH), 2,11 - 1,90 m (2H), 1,90- 1,65 m (3H), 1,17 - 0,96 m (2H), 0,90 s

(XI) (ΧΠ)

1<

Příklad 16

406 mg sloučeniny vzorce XI z příkladu 15 bylo rozpuštěno v 20 ml toluenu a k tomuto roztoku bylo za teploty místnosti přidáno 1,12 g 70% bis(2-methoxyethoxy)aluminiumhydrid sodný (Red-Al ) naředěného 1 ml toluenu. Reakční směs pak byla vyhřívána na vnitřní teplotu 75 °C po dobu 7 hodin, pak byla míchána pres noc za teploty místnosti. Reakční směs pak byla ochlazena na 0 až +5 °C v lázni voda + led a opatrně rozložena přikapáním nejprve 2 ml vody a pak 10 ml 15% roztoku NaOH. Toluenová vrstva byla oddělena a vodný podíl byl extrahován io 2 x 10 ml toluenu. Spojené toluenové podíly byly extrahovány 1 x 10 ml vody. Na rotační odparce bylo za sníženého tlaku odpařeno rozpouštědlo. Bylo získáno 352,5 mg produktu vzorce XII jako olejovité kapaliny.

HS: M+l=556 'H-NMR (CDCIi): δ 7,32 - 7,18 m (5H), 6,58 d (J= 8,1; IH), 6,38 dt(J= 8,1, 1,0; IH), 5,91 bd (7 = 8,9,1,0, J í 0; 1H), 5,59 s (1H), 5,39 d (J = 8,9; 1H), 5,36 d (J = 8,9; 1H), 5,06 d (J = 11,9; IH), 4,99 d (J= 11,9; IH), 4,50 d (J= 1,3; IH), 3,69 s (3H), 3,41 d (7= 6,6; IH), 3,01 d (7 = 18,5; IH), 2,91 bdd (7 = 12,8, 8,8; IH), 2,40 - 2,21 m (5H), 2,08 bt (7 = 8,6; IH), 1,89 dd (7= 12,6, 5,2; IH), 1,85 - 1,72 m (IH), 0,94 s (9H), 0,91 s (3H), 0,83 - 0,68 m (IH), 0,52 - 0,37 m (2H), 0,08 dd (7=4,9,1,5; 2H).

Příklad 17

250 mg sloučeniny vzorce X z příkladu 14 bylo rozpuštěno v 20 ml dichlormethanu, k roztoku bylo přidáno 250 mg triethylaminu a výsledný roztok byl ochlazen na teplotu 0 až +5 °C v lázni voda + led. Za této teploty byl pak k tomuto roztoku přikapáván brommethylcyklopropan (75 mg v 2,5 ml dichlormethanu). Po přidání veškerého brommethylcyklopropanu se reakční směs míchá ještě 2,5 hodiny při teplotě místnosti. Po této době se přidá 10 ml vody, oddělí se dichlormethanová vrstva. Vodný podíl se extrahuje 10 ml dichlormethanu a spojené dichlormethanové podíly se extrahují 10 ml 1 N HCI, 10 ml vody, suší se bezvodým síranem sodným a odpaří se na rotační vakuové odparce do sucha. Surový produkt se chromatografuje na silikagelu; eluent chloroform,

Bylo získáno 56 mg produktu vzorce XII jako viskózního oleje.

Produkt byl shodný s produktem z příkladu 16.

Příprava buprenorfínu vzorce I

^HOÍJ<

(ΧΠ)

Příklad 18

308 mg sloučeniny vzorce XII z příkladu 16 bylo rozpuštěno ve 140 ml methanolu a k roztoku ío bylo přidáno 0,1 lg 10% Pd na aktivním uhlí. Směs byla hydrogenována vautoklávu za tlaku

2,5 MPa při teplotě místnosti 18 hodin. Katalyzátor byl odfiltrován přes křemelinu, promyt methanolem. Rozpouštědlo z filtrátu bylo odpařeno na rotační vakuové odparce, odparek byl chromatografován přes silikagel; eluent chloroform : methanol (1 : 1). Bylo získáno 260 mg buprenorfínu vzorce I.

'H-NMR (CDCb): δ 6,69 d (J= 8,t; IH), 6,49 dt (7 = 8,1, 1,0; IH), 5,82 s (IH), 4,44 bs (IH), 3,52 s (3H), 3,04 - 2,92 nt (2H), 2,92 - 2,80 m (IH), 2,69 - 2,48 m (2H), 2,47-2,08 m (6H), 2,08-1,87m(lH), 1,87- l,59m(2H), l,36s(3H), l,04s(9H),0,92 - 0,74m(2H),0,58-0,40 m(2H), 0,17-0,06 m(2H).

Claims (6)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   L Způsob výroby buprenorfínu z morfinu, vyznačující se tím, že

   a) sloučenina vzorce II 30 se účinkem methyljodidu v přítomnosti hydridu sodného nebo draselného a účinkem benzylchloridu nebo benzylbromidu v přítomnosti báze zvolené ze skupiny hydroxidů a uhličitanů alkalic35 kého kovu (Li, Na, K, Cs), přičemž methylace a benzylace mohou být provedeny v libovolném sledu, převede na sloučeninu vzorce IV _ 17 _

   b) sloučenina vzorce IV se účinkem MnO₂ v prostředí rozpouštědla THF převede na sloučeninu vzorce VI (VI),

   c) sloučenina vzorce VI se reakcí s methyl viny Iketonem za refluxu převede na sloučeninu vzorce VII to (VII),

   d) sloučenina vzorce VII se reakcí s terc-butylmagnezium chloridem nebo bromidem v prostředí organického rozpouštědla zvoleného ze skupiny etherů, jako je diethylether nebo THF, a za chlazení reakční směsi převede na sloučeninu vzorce VIII

   15 e) sloučenina vzorce VIII se reakcí s bromkyanem v prostředí halogenovaného rozpouštědla převede na sloučeninu vzorce IX (ix),

   f) sloučenina vzorce IX se účinkem roztoku hydroxidu draselného v diethylenglykolu při zahřívání reakční směsi převede na sloučeninu vzorce X

   g) sloučenina vzorce X se reakcí s chloridem kyseliny cyklopropylkarboxylové v prostředí orgaického rozpouštědla a triethylaminu a za chlazení reakční směsi převede na sloučeninu vzorce XI (Xi), a redukcí sloučeniny vzorce XI komplexními hydridy v inertním rozpouštědle, s výhodou 70% roztokem bis(
2. 2-methoxyethoxy)aluminiumhydridu sodného (Red-Al ) v toluenu nebo LÍAIH4 v etheru se převede na sloučeninu vzorce XII

   H (xn), nebo sloučenina vzorce X reakcí s chloridem kyseliny cyklopropylkarboxylové v prostředí organického rozpouštědla a triethylaminu a za chlazení reakční směsi se převede na sloučeninu

   20 vzorce XI a redukcí sloučeniny vzorce XI komplexními hydridy v inertním rozpouštědle, s výhodou 70% roztokem bis(2-methoxyethoxy)aluminiumhydridu sodného (Red-AI ) v toluenu nebo L1AIH4 v etheru se převede na sloučeninu vzorce XII;

   h) sloučenina vzorce XII se hydrogenací plynným vodíkem za tlaku 0,101 až 15,19 MPa (1 až

   25 150 atm), v přítomnosti organického rozpouštědla a za přítomnosti katalyzátoru, v methanolu nebo ethanolu a za katalýzy 5 až 10% Pd/uhlí, převede na sloučeninu vzorce I

   - 10CZ 300995 B6

   Ηθψ^

   1, Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že sloučenina vzorce XII se hydrogenací plynným vodíkem s výhodou za tlaku 1,01 až 2,53 MPa (10 až 25 atm), v methanolu nebo

   5 ethanolu a za katalýzy 5 až 10% Pd/uhlí, převede na sloučeninu vzorce 1.
3. 3. Sloučenina vzorce VI

   15 5. Sloučenina vzorce VIII (VIII),

   6. Sloučenina vzorce IX
4. 5 7. Sloučenina vzorce X
5. 8. Sloučenina vzorce XI io
6. 9. Sloučenina vzorce XII