CZ279821B6 - Způsob přípravy (6R,7R,14S)-17-cyklopropylmethyl 7,8-dihydro-7-/(1S)-1-hydroxy-1,2,2-trimethylpro pyl/-6-0-methyl-6,14-ethano-17-normorfinu - Google Patents
Způsob přípravy (6R,7R,14S)-17-cyklopropylmethyl 7,8-dihydro-7-/(1S)-1-hydroxy-1,2,2-trimethylpro pyl/-6-0-methyl-6,14-ethano-17-normorfinu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ279821B6 CZ279821B6 CZ58793A CZ58793A CZ279821B6 CZ 279821 B6 CZ279821 B6 CZ 279821B6 CZ 58793 A CZ58793 A CZ 58793A CZ 58793 A CZ58793 A CZ 58793A CZ 279821 B6 CZ279821 B6 CZ 279821B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- hydroxy
- trimethylpropyl
- methyl
- dihydro
- etheno
- Prior art date
Links
- 229950006134 normorphine Drugs 0.000 title claims abstract description 20
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CC1 ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims abstract description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 32
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical class ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical class ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 2
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- ZVTQWXCKQTUVPY-UHFFFAOYSA-N chloromethylcyclopropane Chemical compound ClCC1CC1 ZVTQWXCKQTUVPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- -1 diethylene glycol Chemical compound 0.000 claims description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 5
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 abstract description 4
- RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N buprenorphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]11CC[C@]3([C@H](C1)[C@](C)(O)C(C)(C)C)OC)CN2CC1CC1 RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N 0.000 abstract description 4
- 229960001736 buprenorphine Drugs 0.000 abstract description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 abstract description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 abstract description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 abstract description 2
- 150000003334 secondary amides Chemical class 0.000 abstract 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 abstract 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 abstract 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 abstract 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 abstract 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 abstract 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 abstract 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 5-{5-[2-chloro-4-(4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl)phenoxy]pentyl}-3-methylisoxazole Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1Cl FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N bromomethylcyclopropane Chemical compound BrCC1CC1 AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 1
- ONBWJWYUHXVEJS-ZTYRTETDSA-N Normorphine Chemical compound C([C@@H](NCC1)[C@@H]2C=C[C@@H]3O)C4=CC=C(O)C5=C4[C@@]21[C@H]3O5 ONBWJWYUHXVEJS-ZTYRTETDSA-N 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- FQXXSQDCDRQNQE-UHFFFAOYSA-N markiertes Thebain Natural products COC1=CC=C2C(N(CC3)C)CC4=CC=C(OC)C5=C4C23C1O5 FQXXSQDCDRQNQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- FQXXSQDCDRQNQE-VMDGZTHMSA-N thebaine Chemical compound C([C@@H](N(CC1)C)C2=CC=C3OC)C4=CC=C(OC)C5=C4[C@@]21[C@H]3O5 FQXXSQDCDRQNQE-VMDGZTHMSA-N 0.000 description 1
- 229930003945 thebaine Natural products 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Způsob přípravy (6R,7R,14S)-17-cyklopropylmethyl-7,8-dihydro-7- /(1S)-1-hydroxy-1,2,2-trimethylpropyl/-6-O-met- hyl-6,14-ethano-17-normorfinu vzroce I, využívaného jako silné analgetikum (Buprenorfin). Syntéza zahrnuje současné selektivní štěpení etherické funkční skupiny a hydrolýzu kyanoskupiny alkalickým hydroxidem, acylaci vzniklého sekundárního aminu cyklopro- pylkarbonylchloridem s následnou redukcí vzniklého amidu komplexním hydridem, případně přímou alkylaci sekundárního aminu cyklopropyl- methylhalogenidem, a závěrečnou katalytickou redukci endocyklické dvojné vazby.ŕ
Description
Vynález se týká způsobu přípravy (6R,7R,14S)-17-cyklopropylmethyl-7,8-dihydro-7-((1S)-1-hydroxy-l,2,2-trimetylpropyl]-6-0-metyl-6,14-etano-17-normorfinu, sloučeniny vzorce I,
(I) která se využívá jako silné analgetikum (Buprenorfin).
Dosavadní stav techniky
Známá syntéza (CS pat. 277 222, Petříčková, Hájíček, Markovič) vychází z polosyntetického derivátu 7-[1-hydroxy-l,2,2-trimetylpropyl]-6,14-eteno-6,7,8,14-tetrahydrothebain vzorce II, získaného z přírodního alkaloidu thebainu,
(II) který se nechá reagovat s bromkyanem v chlorovaném uhlovodíku, získaný kyanoderivát 17-kyano-7-[1-hydroxy-l,2,2-trimetylpropyl]-6,14-eteno-6,7,8,14-tetrahydro-17-northebain vzorce III
-1CZ 279821 B6 (III)
se hydrolyzuje působením alkalického hydroxidu v dietylenglykolu, připravená báze sloučeniny 7-[l-hydroxy-l,2,2-trimetylpropyl]-6,14~eteno-6,7,8,14-tetrahydro-17-northebain vzorce IV
(IV) se konvertuje reakcí s cyklopropylkarbonylchloridem za přítomnosti trietylaminu na amid sloučeniny 17-cyklopropankarbonyl-l-7-[hydroxy-1,2,2-trimetylpropyl]-6,14-eteno-6,7,8,14-tetrahydro-17-northebain vzorce V
(V)
-2CZ 279821 B6 který se redukuje komplexním hydridem v organickém rozpouštědle, získaná sloučenina 17-cyklopropylmetyl- 7-[l-hydroxy-l,2,2-trimetylpropyl],14-eteno“6,7,8,14~tetrahydro-17-northebain vzorce VI
(VI) se potom štěpí alkalickým hydroxidem v dietylenglykolu za vzniku sloučeniny 17-cyklopropylmetyl-7,8-dihydro-7-[1-hydroxy-l,2,2-trimetylpropyl]-6-0-metyl-6,14-eteno-17“normorfin vzorce VII
(VII) která se nakonec redukuje vodíkem na katalyzátoru, např. na palladiu na uhlí v inertním rozpouštědle, za vzniku sloučeniny I.
Podstata vynálezu
Postup podle vynálezu řeší jednodušším způsobem syntézu (6R,7R,14S)-17-cyklopropylmetyl-7,8-dihydro-7-[(1S)-1-hydroxy-1,2,2-trimetylpropyl]-6-0-metyl-6-14-etano-17-normofinu I, který se používá jako silné analgetikum (Buprenorfin).
Navržený postup řeší úkol takto:
Jednostupňovou hydrolýzou kyanoskupiny se současným selektivním štěpením éterické funkční skupiny na uhlíku C3 sloučeniny vzorce III za vzniku sloučeniny vzorce VIII.
Převedením sloučeniny vzorce VIII na sloučeninu vzorce VII.
-3CZ 279821 B6
Závěrečnou redukcí sloučeniny vzorce VII vodíkem na katalyzátoru za vzniku sloučeniny I.
Sloučenina VIII se převádí na sloučeninu (VII) bud acylací sloučeniny vzorce VIII cyklopropylkarbonylchloridem na amid vzorce IX a následnou redukcí tohoto amidu na sloučeninu vzorce VII nebo přímou alkylací sloučeniny vzorce VIII pomocí cyklopropylmetylbromidu na sloučeninu vzorce VII.
Podstata způsobu výroby podle vynálezu spočívá v tom, že sloučenina 17-kyano-7-[1-hydroxy-l,2,2-trimetylpropyl]-6,14-eteno-6,7,8,14-tetrahydro-17-northebain vzorce III se působením alkalického hydroxidu, např. hydroxidu sodného nebo draselného ve vícefunkčním alkoholu, jako je dietylenglykol, v rozmezí teplot 150 °C až 210 °C hydrolyzuje a současně selektivně O-demetyluje za vzniku norderivátu sloučeniny 7,8-dihydro-7-[l-hydroxy-l,2,2-trimetylpropyl]-6-0-metyl-6,14-eteno-17-normorfin vzorce VIII,
(Vlil) která se konvertuje na sloučeninu 17-cyklopropylmetyl-7,8-dihydro-7-[1-hydroxy-l,2,2-trimetylpropyl]-6-0-metyl-6,14-eteno-17-normorfin vzorce Vil
(VII) jejíž redukcí vodíkem na katalyzátoru, jako je s výhodou palladium na uhlí, v inertním rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, etanol, metanol nebo etylacetát v rozmezí teplot 20 ’C až 80 ’C a rozmezí tlaků 5 až 15 MPa vznikne výsledná sloučenina I.
-4CZ 279821 B6
Sloučenina 17-cyklopropylmetyl-7,8-dihydro-7-[1-hydroxy-l,2, 2-trimetylpropyl]-6“0-metyl-6,14“etenO“17-normorfin vzorce VII se - připravuje bud tak, že se sloučenina vzorce Vili převede reakcí s cyklopropylkarbonylchloridem, v prostředí vody a chlorovaného alifatického uhlovodíku, s výhodou metylenchloridu nebo chloroformu, v rozmezí teplot 0 °C až 30 “C na amid sloučeniny 17-cyklopropankarbonyl-7,8-dihydro-7~[1-hydroxy-l,2,2-trimetyl. propyl]-6-0-metyl~6,14-eteno-17-normorfin vzorce IX
a ten se redukuje komplexním hydridem v organickém rozpouštědle, jako je benzen, toluen, éter, tetrahydrofuran na sloučeninu VII, nebo se sloučenina vzorce VIII přímo alkyluje cyklopropylmetylbromidem nebo cyklopropylmetylchloridem v dipolárním aprotickém rozpouštědle, jako je dimetylformamid v rozmezí teplot 20 C až 120 °C na sloučeninu VII.
Látky vzorců VIII a IX jsou látky nové a jejich fyzikálně chemické charakteristiky jsou dále uvedené.
Výhodou výše uvedeného postupu oproti známé syntéze CS pat. 277222 je výrazné zvýšení celkového výtěžku výroby zkrácením celé syntézy o- jeden, respektive dva stupně. Podrobnosti způsobu výroby podle vynálezu ilustrují následující příklady provedení.
-Příklady provedení
Příklad 1
Přípravy norderivátu sloučeniny 7,8-dihydro-7-[1-hydroxy-l,2,2-trimetylpropyl]-6-0-metyl-6,14-eteno-17-normorfin vzorce VIII
81,2 g (1,45 M) hydroxidu draselného bylo při 150 °C rozpuštěno v 800 ml dietylenglykolu. K tomuto roztoku bylo přidáno 70,0 g (0,16 M) kyanoderivátu III a reakční směs byla zahřívána na teplotu 200 °C po dobu 16 hodin. Poté byla reakční směs ochlazena na 20 °C a nalita do 3 1 směsi ledu a vody (1:1). K roztoku bylo přidáno 77,0 g chloridu amonného a směs byla 1 hodinu míchána při 5 °C. Vzniklá sraženina byla odsáta, promyta vodou a vysušena. Sraženina byla krystalována z metanolu a bylo získáno
35,6 g (53,9 %) bílých krystalů sloučeniny VIII o teplotě tání = 295,3 C až 296,7 °C.
-5CZ 279821 B6
MS: (m/z, rel. int.) .
411.2420 (M+,C25H33NO4, vypočt. 411.2410, 73 %)
354 ([M-C4Hg]+, 17 %), 311 ([M-CgH13O]+, 15%),’ . ' \
101 ([C6H13O]+~, 12 %)
IR: (cm“1)
3447 (OH)
1631, 1602 (C=C)
UV: ([nm], A)
216 , 1.053
290 , 0.063
Příklad 2
Příprava amidu sloučeniny 17-cyklopropankarbonyl-7,8-dihydro-7- [ l-hydroxy-l,2,2-trimetylpropyl]-6-0-metyl-6,14-eteno-17-normorfin vzorce IX
25,0 g (0,06 M) nordrivátu VIII bylo rozpuštěno v 200 ml dimetylformamidu, k tomuto roztoku bylo přidáno 200 ml chloroformu, 200 ml vody a 27 ml čpavku. Za intenzivního míchání byl k této směsi přikapán roztok 8,4 ml (0,09 M) cyklopropylkarbonylchloridu v 60 ml chloroformu. Po 2 hodinách byla organická fáze oddělena, vodná fáze byla extrahována 2 x 10 ml chloroformu. Organické fáze byly spojeny a zahuštěny na cca 50 ml. Roztok byl pomalu nakapán do 350 ml směsi ledu a vody (1:1). Vzniklá sraženina byla 1 hodinu míchána a pak odsáta, promyta vodou a vysušena. Bylo získáno 28,1 g (96,4 %) světle šedé sraženiny sloučeniny (IX) s teplotou tání = 147,0 až 148,1 'C.
MS: (m/z, rel. int.)
479.2675 (M+_, C29H37NO5, výpočet 479.2672, 100 %)
422 ([M-C4H9]+, 47 %), 378 ([M-CgH13O]+, 10 %)
101 ([C6H13O]+, 12 %), 69 ([C3H5C0]+, 20 %
UV: ([nm] A)
216 nm (1,192)
290 nm (0,081)
Příklad 3
Příprava sloučeniny 17-cyklopropylmetyl-7,8-dihydro-7-[1-hydroxy-1,2,2-trimetyl-propyl]-6-0-metyl-6,14-eteno-17-normorfin vzorce (VII)
Do reakční baňky bylo pod argonem vsypáno 8,4 g LiAlH4 (0,22 M). Přikapávací nálevkou bylo k hydridu pomalu přikapáno ml tetrahydrofuranu (sušený). Poté byl k suspenzi přikapán roztok 22,0 g (0,045 M) amidu IX v 80 ml tetrahydrofuranu tak, aby směs pomalu refluxovala. Reakční směs byla míchána 1 hodinu
-6CZ 279821 B6 a poté byl přikapán roztok 35,2 g kyseliny vinné ve 100 sil vody a 100 ml tetrahydrofuranuo Nakonec byla reakční směs extrahována 2 x 200 ml éteru. Organické podíly byly spojeny, zahuštěny a odparek byl krystalován z metanolu. Bylo získáno 17,3 g (81 %) bílého krystalu sloučeniny VII o teplotě tání - 237,5 až 239,0 °C.
Příklad 4
Příprava sloučeniny 17-cyklopropylmetyl-7,S-dihydro-7-[1-hydroxy-1,2,2-trimetyl-propyl]“6-0-metyl-e,14-eteno-17-normorfin vzorce VII
1,0 g (2,4 mM) norderivátu VIII bylo rozpuštěno v 35 ml dimetylformamidu, k „ tomuto roztoku byly přidány 2,0 g bezvodého uhličitanu sodného a pomalu přikapáno 0,25 ml (2,6 mM) cyklopropylmetylbromidu. Reakční směs byla zahřáta na 80 eC a při této teplotě míchána 4 hodiny. Poté byla reakční směs zchlazena na 20 °C a nakapána do 150 ml vody vychlazené na 0 °C. Vzniklá sraženina byla 1 h míchána a poté odsáta. Bylo získáno 0,85 g (87,2 %) bílé sraženiny sloučeniny VII s teplotou tání = 237,7 až 239,0 ’C.
Příklad 5
Příprava (6R,7R,14S)-17-cyklopropylmetyl-7,8-dihydro-7-[(1S)-1-hydroxy-1,2,2-trimetylpropyl]-6-0-metyl-6,14-etano-17-normorfinu I
10,8 g (23,2 mM) sloučeniny VII bylo rozpuštěno v 250 ml etanolu, k roztoku bylo přidáno 8,65 g 3 % Pd/C (obsahujícího 50 % H20) a reakční směs byla redukována vodítkem při tlaku
MPa a teplotě 80 ’C po dobu 6 h. Poté byl katalyzátor odfiltrován a reakční směs zahuštěna na cca 50 ml. Z roztoku vykrystalovaly bílé krystaly sloučeniny (I) -9,3g (86,0 %)s teplotou tání = 209 až 210 °C.
Průmyslová využitelnost
Vynález je využitelný ve farmaceutickém průmyslu při výrobě substance buprenorfin. Tato substance má široké uplatnění jako účinné analgetikum, u kterého se předpokládá nenávykovost.
Claims (3)
1. Způsob přípravy (6R,7R, 14S)-17-cyklopropylmetyl-7,8-dihydro-7“ -[ (1S)-1-hydroxy-l,212-trimetylpropyl]-6-0-metyl-e,14-etano-17-normorfinu I (I) ze sloučeniny 17-kyano-7-[1-hydroxy-l,2,2-trimetylpropyl]-6,14-eteno-6,7,8,14-tetrahydro-17-northebain vzorce III, (III) vyznačující se tím, že se sloučenina 17-kyano-7-[1-hydroxy-l,2,2-trimetylpropyl]-6,14-eteno-6,7,8,14-tetrahydro-17-northebain vzorce III nechá reagovat s alkalickým hydroxidem, např. hydroxidem sodným nebo draselným ve vícefunkčním alkoholu, jako je dietylenglykol, v rozmezí teplot 150 ’C až 210 ’C, připravená sloučenina 7,8-dihydro-7-[1-hydroxy-1,2,2-trimetylpropyl]-6-O-metyl-6,14-eteno-17-normorfin vzorce VIII
-8CZ 279821 B6 (VIII) se konvertuje na sloučeninu 17-cyklopropylmetyl-7,8~dihydro-7- [ 1-hydroxy-l, 2,2-trimetylpropyl ] -6“O-metyl-6,14-eteno-17-normorfin vzorce Vliv (VII) jejíž redukcí vodíkem na katalyzátoru, jako je s výhodou palladium na uhlí, v inertním organickém rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, etanol, metanol nebo etylacetát, v rozmezí teplot 20 °C až 80 “C a při tlaku 5 až 15 MPa se získá sloučenina vzorce I (I)
-9CZ 279821 B6
2«, Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se konvertování sloučeniny 7,8-dihydro-7-[1-hydroxy-l,2,2“trimetylpropyl]”6“O“metyl“6,14-eteno“17-normorfin vzorce VIII provádí reakcí s cyklopropylkarbonyl chloridem v prostředí vody a chlorovaného alifatického uhlovodíku, metylénchloridu nebo chloroformu, v rozmezí teplot 0 ’C až 30 °C na amid sloučeniny 17-cyklopropankarbonyl-7,8-dihydro-7- [ 1-hydroxy-l ,2,2-trimetylpropyl]-6-0-metyl-6,14-eteno-17-normorfin vzorce IX, (IX) který se redukuje komplexním hydridem v organickém rozpouštědle, jako je benzen, toluen, éter, tetrahydrofuran, za vzniku sloučeniny 17-cyklopropylmetyl-7,8-dihydro-7- [ 1-hydroxy-l ,2,2-trimetylpropyl]-6-O-metyl-6,14-eteno-17-normorfinu vzorce VII (VII)
3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se konvertování sloučeniny 7,8-dihydro-7-[l-hydroxy-l,2,2-trimetylpropyl]-6-0-metyl-6,14-eteno-17-normorf inu vzorce VIII provádí
-10CZ 279821 B6 (VIII) alkylací pomocí qyklopropylmetylbromidu nebo cyklopropylmetylchloridu v dipolárním aprotickém rozpouštědle, jako je dimetylformamid, v rozmezí teplot 20 ’C až 120 °C za vzniku sloučeniny 17-cyklopropylmetyl-7,8-dihydro-7-[1-hydroxy-l,2,2-trimetylpropyl]-6-O-metyl-6,14-eteno-17-normorfinu vzorce VII
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ93587A CZ58793A3 (en) | 1993-04-05 | 1993-04-05 | Process for preparing (6r, 7r, 14s)-17-cyclopropylmethyl 7,8-dihydro-7-/(1s)-1-hydroxy-1,2,2-trimethylpropyl/ -6-0-methyl-6,14-ethano-17-normorphine |
| SK387-94A SK278715B6 (sk) | 1993-04-05 | 1994-03-31 | Spôsob prípravy (6r,7r,14s)-17-cyklopropylmetyl-7, |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ93587A CZ58793A3 (en) | 1993-04-05 | 1993-04-05 | Process for preparing (6r, 7r, 14s)-17-cyclopropylmethyl 7,8-dihydro-7-/(1s)-1-hydroxy-1,2,2-trimethylpropyl/ -6-0-methyl-6,14-ethano-17-normorphine |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ279821B6 true CZ279821B6 (cs) | 1995-07-12 |
| CZ58793A3 CZ58793A3 (en) | 1995-07-12 |
Family
ID=5461940
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ93587A CZ58793A3 (en) | 1993-04-05 | 1993-04-05 | Process for preparing (6r, 7r, 14s)-17-cyclopropylmethyl 7,8-dihydro-7-/(1s)-1-hydroxy-1,2,2-trimethylpropyl/ -6-0-methyl-6,14-ethano-17-normorphine |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ58793A3 (cs) |
| SK (1) | SK278715B6 (cs) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ300995B6 (cs) * | 2005-12-20 | 2009-10-07 | Zentiva, A. S. | Zpusob výroby (2S,7´R)-2-[17´-(cyklopropylmethyl)-3´-hydroxy-4´,5´-epoxy-6´-methoxy-6´,14´-endoethanomorfinan-7´-yl]-3,3-dimethylbutan-2-olu |
| US9315514B2 (en) | 2012-08-27 | 2016-04-19 | Rhodes Technologies | 1,3-dioxanomorphides and 1,3-dioxanocodides |
| US10391091B2 (en) | 2014-11-19 | 2019-08-27 | Siegfried Ag | Method of manufacturing buprenorphine and analogues thereof from oripavine |
-
1993
- 1993-04-05 CZ CZ93587A patent/CZ58793A3/cs not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-03-31 SK SK387-94A patent/SK278715B6/sk unknown
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ300995B6 (cs) * | 2005-12-20 | 2009-10-07 | Zentiva, A. S. | Zpusob výroby (2S,7´R)-2-[17´-(cyklopropylmethyl)-3´-hydroxy-4´,5´-epoxy-6´-methoxy-6´,14´-endoethanomorfinan-7´-yl]-3,3-dimethylbutan-2-olu |
| US9315514B2 (en) | 2012-08-27 | 2016-04-19 | Rhodes Technologies | 1,3-dioxanomorphides and 1,3-dioxanocodides |
| US10391091B2 (en) | 2014-11-19 | 2019-08-27 | Siegfried Ag | Method of manufacturing buprenorphine and analogues thereof from oripavine |
| EP3221323B1 (en) * | 2014-11-19 | 2020-12-09 | Siegfried AG | Improved method of manufacturing buprenorphine and analogues thereof from oripavine |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SK278715B6 (sk) | 1998-01-14 |
| CZ58793A3 (en) | 1995-07-12 |
| SK38794A3 (en) | 1995-02-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2569655T3 (es) | Procedimientos para la producción de compuestos de (+)-'nal' morfinano | |
| EP2189460B1 (en) | Improved process for the preparation of 6-alpha-hydroxy-n-alkylated opiates | |
| AU2008338970B2 (en) | Sinomenine derivatives and processes for their synthesis | |
| JPS62242663A (ja) | １−デオキシノジリマイシンおよびそれのｎ−誘導体を製造する方法 | |
| AU2009233315A1 (en) | An improved process for the preparation of morphinane analogues | |
| CZ279821B6 (cs) | Způsob přípravy (6R,7R,14S)-17-cyklopropylmethyl 7,8-dihydro-7-/(1S)-1-hydroxy-1,2,2-trimethylpro pyl/-6-0-methyl-6,14-ethano-17-normorfinu | |
| GB2056437A (en) | Secoergoline derivatives | |
| KR102167614B1 (ko) | 가도부트롤의 제조방법 | |
| CA2726220C (en) | Processes and compounds for the preparation of normorphinans | |
| CN118546160A (zh) | 一种螺氧吲哚-1,2-噁嗪并吲哚衍生物及其制备方法和应用 | |
| CA2509561A1 (en) | Synthesis of heteroaryl acetamides | |
| Amire et al. | Triflic acid-promoted post-Ugi condensation for the assembly of 2, 6-diarylmorpholin-3-ones | |
| CN101514201A (zh) | (4,7-顺)-八氢-吡咯并[3,4-b]吡啶和莫西沙星的制备方法 | |
| CA1059518A (en) | Process for preparing 2-hydroxymethyl-3-hydroxy-6-(1-hydroxy-2-t-butylaminoethyl) pyridine | |
| CN113527155A (zh) | 一种格列齐特的制备方法 | |
| CN113717168A (zh) | 一种哌啶并二氢咪唑酮甲酸的合成方法 | |
| KR20190108383A (ko) | 옥사미드 및 수소화알루미늄리튬을 이용한 시클렌의 신규 합성법 | |
| CN118994059A (zh) | 一种苯甲酰胺类化合物的制备方法 | |
| US3429897A (en) | 3,6-dihydro-1,2-dioxin and its method of production | |
| JPS5953485A (ja) | リゼルギン酸誘導体化合物 | |
| Jaen et al. | Synthesis of the 1, 2, 3, 4‐tetrahydrobenzofuro [2, 3‐c] pyridine ring system | |
| KR820001238B1 (ko) | 리세르골 유도체의 제조방법 | |
| CN114685421A (zh) | 一种加兰他敏中间体化合物 | |
| JP2008503578A (ja) | 水分含量を減少させた反応混合物からのヘテロアリールアセトアミドの合成 | |
| JPH02264757A (ja) | ニトロインドール類の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20080405 |