JP2008503578A - 水分含量を減少させた反応混合物からのヘテロアリールアセトアミドの合成 - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
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Abstract
Description
発明の背景
本発明は一般的にヘテロアリールアセトアミド化合物の合成方法に向けられている。
本発明は一般的にヘテロアリールアセトアミド化合物の合成方法に向けられている。
あらゆるヘテロアリールアセトアミド化合物の合成方法が提案されてきた。概して、それらはアセトアミド鎖の導入のために用いられた方法において相違する。
米国特許4,794,185では、Rosseyらが、イミダゾピリジンとジアルコキシアルキルアミドを反応させ、イミダゾピリジンα−ヒドロキシアセトアミド中間体を生成させることにより、イミダゾピリジンアセトアミドを合成する方法を開示している。本中間体は、その後α−クロロアセトアミドに変換され、その後に還元されて所望のイミダゾピリジンアセトアミドを製造する。
発明の要約
本発明の様々な実施態様の中には、ヘテロアリールα−ヒドロキシアセトアミド化合物を対応するヘテロアリールアセトアミド化合物に直接に変換する方法がある。一実施態様において、本方法は、水素化開始時の最初のヘテロアリールα−ヒドロキシアセトアミドの水に対するモル比が少なくとも約2:1である、ヘテロアリールα−ヒドロキシアセトアミドを強酸、ハロゲン化物、および水素化触媒の存在下で水素化することを含む。
本発明の様々な実施態様の中には、ヘテロアリールα−ヒドロキシアセトアミド化合物を対応するヘテロアリールアセトアミド化合物に直接に変換する方法がある。一実施態様において、本方法は、水素化開始時の最初のヘテロアリールα−ヒドロキシアセトアミドの水に対するモル比が少なくとも約2:1である、ヘテロアリールα−ヒドロキシアセトアミドを強酸、ハロゲン化物、および水素化触媒の存在下で水素化することを含む。
本発明は、更に、イミダゾピリジンα−ヒドロキシアセトアミド化合物を対応するイミダゾピリジンアセトアミド化合物に直接に変換する方法に向けられる。この実施態様において、イミダゾピリジンα−ヒドロキシアセトアミドは強酸、ハロゲン化物、および水素化触媒の存在下で水素化され、水素化開始時の出発物質ヘテロアリールα−ヒドロキシアセトアミドの水に対するモル比は少なくとも約2:1である。
他の実施態様において、α−ヒドロキシゾルピデムは、強酸、ハロゲン化物および水素化触媒の存在下で水素化されてゾルピデムを産生し、水素化開始時の最初のα−ヒドロキシゾルピデムの水に対するモル比は少なくとも約2:1である。
詳細な記載
本発明の様々な実施態様の中には、ヘテロアリールα-ヒドロキシアセトアミド化合物を強酸、ハロゲン化物、および触媒の存在下に直接に水素化することにより、生物学的に活性であるヘテロアリールアセトアミド化合物を合成する方法がある。
本発明の様々な実施態様の中には、ヘテロアリールα-ヒドロキシアセトアミド化合物を強酸、ハロゲン化物、および触媒の存在下に直接に水素化することにより、生物学的に活性であるヘテロアリールアセトアミド化合物を合成する方法がある。
式中、ZはO、NR20またはCR21であり;
X1およびX2はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、C1−4アルコキシ、C1−6アルキル、CF3およびCH3SO2からなる群から選択され;
X1およびX2はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、C1−4アルコキシ、C1−6アルキル、CF3およびCH3SO2からなる群から選択され;
R1およびR2は独立して水素またはC1−5アルキルであり;
R10は、水素、ハロゲン、C1−4アルキルまたは縮合環の一員であり、ここで、該縮合環は、(i)R10、R10が結合している炭素原子、R20、およびR20が結合している窒素原子を含む、置換または非置換、飽和または不飽和、5員または6員、ヘテロ環式または炭素環式の、A環に縮合している環、または(ii)R10、R11、並びにR10およびR11が結合している炭素原子を含む、置換可能な位置でYにより置換されていることもある、6員、芳香族性、炭素環式の、A環に縮合している環であり;
R11は、水素、ハロゲン、C1−4アルキルまたは縮合環の一員であり、ここで、該縮合環は、(i)R10、R11並びにR10およびR11が結合している炭素原子を含む、置換可能な位置でYにより置換されていることもある、6員、芳香族性、炭素環式の、A環に縮合している環、または(ii)R11、R12並びにR11およびR12が結合している炭素原子を含み、置換可能な位置でYにより置換されていることもある、6員、芳香族性、炭素環式の、A環に縮合している環であり;
R12は、存在するならば、水素、ハロゲン、C1−4アルキルまたは縮合環の一員であり、ここで、該縮合環は、(i)R11、R12、並びにR11およびR12が結合している炭素原子を含む、置換可能な位置でYにより置換されていることもある、6員、芳香族性、炭素環式の、A環に縮合している環であり;
R20は、C1−5アルキルまたは縮合環の一員であり、ここで、該縮合環は、R10、R10が結合している炭素原子、R20、およびR20が結合している窒素原子を含む、置換または非置換、飽和または不飽和、5員または6員、ヘテロ環式または炭素環式の、A環に縮合している環であり;
R21は、水素、ハロゲンまたはC1−4アルキルであり;
nは0または1であり;
それぞれのYは、独立して水素、ハロゲンまたはC1−4アルキルであり;そして、
ZがCR21のとき、A環は芳香族性である。
nは0または1であり;
それぞれのYは、独立して水素、ハロゲンまたはC1−4アルキルであり;そして、
ZがCR21のとき、A環は芳香族性である。
更なる実施態様において、本発明の方法の出発物質および生成物は、式1および1Aの構造をそれぞれ有し、ここで、Zは−NR20、nはゼロ、R20およびR10はそれらに結合する原子と一緒になって、A環に縮合する5員のヘテロ環式の環を定義し、そしてR10およびR11はそれらが結合する原子と一緒になって、A環に縮合する6員の芳香族性炭素環式の環を定義する。この実施態様において、例えば、出発物質および生成物は、式2(またはその塩)および2A(またはその塩)にそれぞれ相当し得る。
式中、R1、R2、X1、X2およびYは以前に定義した通りである。好ましい一実施態様において、出発物質および生成物が式2および式2Aに対応するとき、X1およびX2は独立して水素またはハロゲンであり、R1およびR2は独立して水素またはC1−5アルキルであり、そしてYは水素、ハロゲンまたはC1−4アルキルである。
他の実施態様において、本発明の方法の出発物資および生成物は式1および1Aの構造を有し、式中、Zは−NR20であり、nはゼロであり、R20およびR10はそれらが結合する原子と一緒になって、A環に縮合する6員のヘテロ環式の環を定義し、そして、R10およびR11はそれらが結合している原子と一緒になって、A環に縮合する6員の芳香族性炭素環式の環を定義する。この実施態様において、例えば、出発物質および生成物は式3(またはその塩)および3A(またはその塩)にそれぞれ相当し得る。
式中、R1、R2、X1、X2およびYは以前に定義された通りである。好ましい一実施態様において、出発物質および生成物が式3および3Aに相当するとき、X1およびX2は独立して水素またはハロゲンであり、R1およびR2は独立して水素またはC1−5アルキルであり、そしてYは水素、ハロゲンまたはC1−4アルキルである。
更なる実施態様において、本発明の方法の出発物質および生成物は式1および1Aの構造を有し、式中、ZはOであり、nはゼロであり、R10およびR11はそれらが結合している原子と一緒になって、A環に縮合する6員の芳香族性炭素環式の環を定義する。この実施態様において、例えば、出発物質および生成物は式4(またはその塩)および4A(またはその塩)にそれぞれ相当し得る。
式中、R1、R2、X1、X2およびYは以前に定義した通りである。好ましい一実施態様において、出発物質および生成物が式4および4Aに相当するとき、X1およびX2は独立して水素またはハロゲンであり、R1およびR2は独立して水素またはC1−5アルキルであり、そしてYは水素、ハロゲン、またはC1−4アルキルである。
更なる実施態様において、本発明の方法の出発物質および生成物は式Iおよび式1Aの構造を有し、式中、ZはNR20であり、nはゼロであり、R10およびR11はそれらが結合している原子と一緒になって、A環に縮合する6員の、芳香族性炭素環式の環を定義する。この実施態様において、例えば、出発物質および生成物は式5(またはその塩)および5A(またはその塩)にそれぞれ相当し得る。
式中、R1、R2、X1、X2およびYは以前に定義した通りである。好ましい一実施態様において、出発物質および生成物が式5および5Aに相当するとき、X1およびX2は独立して水素またはハロゲンであり、R1およびR2は独立して水素またはC1−5アルキルであり、そしてYは水素、ハロゲン、またはC1−4アルキルである。
更なる実施態様において、本発明の方法の出発物質および生成物は式Iおよび式1Aの構造を有し、式中、ZはCR21であり、R10、R11、R12およびR21は独立して水素、ハロゲンまたはC1−4アルキルであり、そしてnは1である。この実施態様において、例えば、出発物質、ヘテロアリールα−ヒドロキシアセトアミド、および生成物、ヘテロアリールアセトアミドは式6(またはその塩)および6A(またはその塩)にそれぞれ相当し得る。
式中、Yは水素、ハロゲンまたはC1−4アルキルであり;
X1およびX2は独立して水素、ハロゲン、C1−4アルコキシ、C1−6アルキル、CF3およびCH3SO2からなる群から選択され;そして、
R1およびR2は独立して水素またはC1−5アルキルである。
X1およびX2は独立して水素、ハロゲン、C1−4アルコキシ、C1−6アルキル、CF3およびCH3SO2からなる群から選択され;そして、
R1およびR2は独立して水素またはC1−5アルキルである。
式中、Y、X1、R1およびR2はC1−4アルキルである。Y、X1、R1およびR2のそれぞれがメチルであるとき、式7の化合物はα−ヒドロキシゾルピデム(AHZ)であり、そして式7Aの化合物はゾルピデムである。
この関係において、式1−7または1A−7Aの塩は回収された生成物であり、ここで、塩は結合された対イオンを有する。式1−7または1A−7Aの化合物が溶液中でかつイオン形態で存在するとき、これは塩の溶液である。式1−7または1A−7Aの化合物が固体として、または溶液中にイオンであるとき、それらは塩形態で存在する。式1−7または1A−7Aに対応する化合物がイオン形態中または遊離の塩形態で存在するか否かは、その化合物の環境のpHに依存する。pHがプロトン化した形態のpKaと同じであるとき、分子の50%がプロトン化され、他の50%はプロトン化されてない。したがって、pHが式1−7または1A−7Aのプロトン化した形態のpKaより低いとき、塩形態が優位な形態であり得るが、pHが式1−7または1A−7Aのプロトン化した形態のpkaより高いとき、遊離の塩形態が優位な形態であり得る。
一実施態様において、出発物質ヘテロアリールα−ヒドロキシアセトアミドは式1−7のうちの一つの塩であり、ヘテロアリールアセトアミド生成物は、pHによって、対応する式1A−7Aのうちの一つの塩か、式1A−7Aのうちの一つの遊離塩基である。これらの塩の負電荷対イオンは、出発物質ヘテロアリールα−ヒドロキシアセトアミドまたは生成物ヘテロアリールアセトアミドのプロトン化した形態のpKaより低いpKaを有する酸からの由来であり得る。例示的な対イオンは、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸、硝酸、酢酸等である。
あるいは、出発物質ヘテロアリールα−ヒドロキシアセトアミドが対応する式1−7の一つの遊離塩基であり、ヘテロアリールアセトアミド生成物が、対応する式1A−7Aの一つの塩または遊離塩基である。一般的に、式1A−7Aの化合物は、式1A−7Aのヘテロアリールアセトアミドの共役酸より強い酸の組成物と反応する。言い換えれば、式1A−7Aのプロトン化したヘテロアリールアセトアミドのpKaより低いpKaを有する化合物は、反応して塩を形成する。現在好ましい塩は、ゾルピデムの酒石酸塩(すなわち、Y、X1、R1およびR2のそれぞれがメチルである式7Aの化合物)である。
式1−5のヘテロアリールα−ヒドロキシアセトアミドは、適切な縮合環イミダゾ誘導体をグリオキシル酸と反応させ、α−ヒドロキシ酸を産生し、続いてそれをアセチル化し、イミダゾライドを介してα−アセトキシアセトアミドに変換し、そして脱アセチル化しα−ヒドロキシアセトアミドを産生することによって、製造され得る。この製造法は、米国特許第4,675,323号およびフランス特許第2593179号により詳しく記載されている。
式2−4および6−7のイミダゾピリジンα−ヒドロキシアセトアミドは、一般的に、適切なイミダゾ誘導体とN,N-ジメチル-2,2-ジメトキシアセトアミド、またはN,N-ジメチル-2,2-ジエトキシアセトアミドを反応させ、本発明の出発物質として使用されるイミダゾα−ヒドロキシアセトアミドを生成することによって、製造され得る。本製造法は、米国特許第4,794,185号、米国特許第5,512,590号、国際公開第00/08021号、フランス特許第2700546号およびフランス特許第2741073号により詳しく記載されている。
概して、それぞれの生成物は、つまり、式1A−7Aの化合物は、水素ガス、強酸、ハロゲン化物および水素化触媒の存在下で式1−7の化合物をそれぞれ直接水素化することによって形成され得る。
水素化触媒は、典型的には本発明の水素化反応を活性化するために適して、効果的である、あらゆる形態の固体触媒である。一実施態様において、触媒は貴金属触媒である。例えば、触媒は、プラチナ、パラジウム、ルテニウム、オスミウム、イリジウム、またはロジウム触媒、またはそれらの組み合わせであり得る。他の実施態様において、白金属金属触媒である。例えば、触媒はパラジウムまたはプラチナ触媒であり得る。更なる他の実施態様において、好ましくは、触媒はパラジウム触媒である。
触媒は、炭素、硫酸バリウム、アルミナ、炭酸ストロンチウム、炭酸カルシウム等の上で支持され得る。したがって、例えば、触媒は、硫酸バリウム上のパラジウム、炭素上のパラジウム、アルミナ上のパラジウム、炭酸ストロンチウム上のパラジウム、炭酸バリウム上のパラジウム、炭酸カルシウム上のパラジウム等を含む。本発明の更なる実施態様において、好ましくは、パラジウム触媒は硫酸バリウム上のパラジウムおよび炭素上のパラジウム、とりわけ、炭素上のパラジウムである。
本方法で使用されるハロゲン化物は、フッ化物、塩化物、臭化物、またはヨウ化物イオンであり得る。一実施態様において、好ましくは、本方法で使用されるハロゲン化物は塩化物または臭化物である。更なる実施態様において、好ましくは、ハロゲン化物は臭化物である。
ハロゲン化物源は、精製工程を妨げない、いずれかの塩であり得る。例えば、ハロゲン化物源は、アルカリ金属ハロゲン化物、アルカリ土類金属ハロゲン化物、遷移金属ハロゲン化物、有機カチオンのハロゲン化物塩等であり得る。一実施態様において、ハロゲン化物源は、アルカリ金属臭化物、アルカリ金属塩化物、アルカリ土類金属臭化物、アルカリ土類金属塩化物、遷移金属臭化物、遷移金属塩化物、有機カチオンの臭化物または塩化物塩等である。他の実施態様において、ハロゲン化物源は、そのカチオンが式1A−7Aの化合物の精製を妨げない臭化物塩である。とりわけ一実施態様において、ハロゲン化物源は、LiBr、NaBr、KBr、MgBr2、 CaBr2またはNH4Brである。更なる実施態様において、ハロゲン化物源はLiBrまたはKBrである。
一般に、強酸または強酸の混合物は、好ましくは、約−9またはそれより低い(水に対して)適切なpKaを有する。さらに、式1−7の出発物質、強酸、ハロゲン化物、触媒および溶媒は、反応容器中に添加された後、反応混合物は好ましくは、約2.1x10-5Mから1.8x10-4Mまたはそれより低い塩化物または臭化物濃度を有する。一般に、これまでの実験的証拠は、ハロゲン化物濃度が高い程、反応収率に負の影響を与えることを示す。本発明の一実施態様において、強酸は、硫酸、過塩素酸または硫酸と過塩素酸の混合物である。更なる実施態様において、好ましくは、強酸は硫酸である。理論に縛られることなく、強酸およびハロゲン化物の反応への添加は、炭素−窒素二重結合の還元などの副反応を抑制するために作用すると考えられている。
本方法は、有利にはカルボン酸またはアルコール性溶媒中で実施され得る。例えば、溶媒は、メタノール、エタノール、n−プロパノール、ギ酸、酢酸、プロピオン酸等、またはその混合物であり得る。現在好ましい溶媒はカルボン酸であり;好ましくは、溶媒は酢酸である。
水素化反応のための水素源は、好ましくは水素ガスである。ガス圧は典型的には約1から4の大気圧の範囲に入るであろう。一実施態様において、圧の範囲は約1から3大気圧である。更なる本発明の実施態様において、圧の範囲は約2.0から2.8大気圧である。
本方法の反応温度は狭く、決定的なものではなく、典型的には、約40-100℃、好ましくは約50-80℃、そして最も好ましくは約70-75℃の範囲に入る。
一般に、反応混合物の圧力、温度および腐食性に耐えることができるいずれの反応容器も、本発明の方法を実施するために用いられ得る。
一実施態様において、最終生成物は、本分野で知られている技術を用いてろ過により得られる。他の実施態様において、ろ過の方法は、反応生成物を水に注ぎ、そして、20%水酸化ナトリウムまたは水酸化アンモニウムを添加し、pHを約7−8にし、ろ過して所望の生成物を得る。
出発物質ヘテロアリールα−ヒドロキシアセトアミドのアミド基およびヘテロアリールアセトアミド生成物のアミド基は、望ましくなく、水によって加水分解され、対応するカルボン酸を形成する。例えば、α−ヒドロキシゾルピデム(AHZ)はα−ヒドロキシゾリピディック(α−hydroxyzolpidic)酸へ加水分解され、そしてゾルピデムはゾリピディック(zolipidic)酸へ加水分解される。
反応混合物はいくつかの潜在的な水の源を有する。例えば、ハロゲン化物源は約60重量%までの濃度で水を含み得る;強酸は約70重量%までの濃度で水を含み、そして、炭素上のパラジウム触媒のような商業的に入手可能なある種の触媒は、50%程度水を含有する。さらに、水は水素化反応の生成物であり、反応混合物水の濃度を更に高めることができる;すなわち、出発物質ヘテロアリールα−ヒドロキシアセトアミド(すなわち、式1−7のうちの一つの組成物)を対応するヘテロアリールアセトアミド生成物(すなわち、式1A−7Aのうちの一つの組成物)へ水素添加分解することは、副生成物として水を産生する。
好ましくない副反応を最小化するために、反応混合物中の水の量を好ましくは最小化する。一般に、水素化反応の開始時で反応混合物中のヘテロアリールα−ヒドロキシアセトアミドの水に対するモル比は2:1以上であることが好ましい。より好ましくは、水素化反応の開始時で反応混合物中のヘテロアリールα−ヒドロキシアセトアミドの水に対するモル比は約5:1以上である。さらに好ましくは、水素化反応の開始時で反応混合物中のヘテロアリールα−ヒドロキシアセトアミドの水に対するモル比は約10:1以上である。よりさらに好ましくは、水素化反応の開始時で反応混合物中のヘテロアリールα−ヒドロキシアセトアミドの水に対するモル比は約40:1以上である。よりさらに好ましくは、水素化反応の開始時で反応混合物中のヘテロアリールα−ヒドロキシアセトアミドの水に対するモル比は約75:1以上である。よりさらに好ましくは、水素化反応の開始時で反応混合物中のヘテロアリールα−ヒドロキシアセトアミドの水に対するモル比は約150:1以上である。
ある程度、反応混合物中の水含量は、比較的無水の出発物質から反応混合物を形成することによって制御し得る。例えば、商業的入手可能な約50重量%の水を典型的に含む炭素上のパラジウム触媒は、デシケーション、乾燥剤(硫酸マグネシウム、モレキュラー・シーブ等)の使用、加熱、減圧ろ過、等の本分野の公知手段によって、わずか5重量%、好ましくは、わずか1重量%の水含量まで乾燥することができる。あるいは、典型的により水を含まない、硫酸バリウム上のパラジウム触媒のような他の商業的に入手可能な触媒が選択され得る。
炭素上のパラジウム触媒を選択したときは、水素添加分解反応の開始時での反応混合物の水含量は好ましくは、約2.5重量%より少なく;より好ましくは、約2.0重量%より少なく;さらにより好ましくは、約1.0重量%より少なく、さらにより好ましくは、約0.1重量%より少ない。他の実施態様において、反応混合物の水含量は、水素添加分解反応の開始時に約2.5重量%より少なく、そして、水素添加分解反応を停止するまでこの濃度で維持される。あるいは、水含量は、水素添加分解反応の開始時に約2.0重量%より少なく、そして、水素添加分解反応を停止するまでこの濃度で維持される。さらに他の実施態様において、水含量は、水素添加分解反応の開始時に約1.0重量%より少なく、そして、水素添加分解反応を停止するまでこの濃度で維持される。さらに他の実施態様において、反応混合物の水含量は、水素添加分解反応の開始時に約0.1重量%より少なく、そして、水素添加分解反応を停止するまでこの濃度で維持される。
反応混合物中の水含量は、また、反応混合物中に水スカベンジャー(water scavenger)を含むことにより制御され得る。水スカベンジャーは反応混合物の他の成分とは分離して添加されるか、あるいは、それは他の成分のうちの一つと予め混合され、そしてその混合物は残りのものと合わせられることができる。例えば、水スカベンジャーは、強酸と合わせられ、酸−スカベンジャー混合物を形成し、そしてこの混合物は、他の混合物(例えば、触媒、ハロゲン化物源、またはヘテロアリールα−ヒドロキシアセトアミド基質)のうちの1またはそれ以上と合わせられ反応混合物を形成することができる。更なるやり方として、水スカベンジャーはハロゲン化物源と合わせられ、ハロゲン化物源−スカベンジャー混合物を形成し、そしてこの混合物は、他の混合物(例えば、触媒、強酸、またはヘテロアリールα−ヒドロキシアセトアミド基質)のうちの1またはそれ以上と合わせられ反応混合物を形成することができる。更なるやり方として、水スカベンジャーは、ヘテロアリールα−ヒドロキシアセトアミド基質と合わせられ、基質−スカベンジャー混合物を形成し、そしてこの混合物は、他の混合物(例えば、触媒、強酸、またはハロゲン化物源)のうちの1またはそれ以上と合わせられ反応混合物を形成することができる。更なるやり方として、水スカベンジャーは、触媒と合わせられ、触媒−スカベンジャー混合物を形成し、そしてこの混合物は、他の混合物(例えば、強酸、ハロゲン化物源またはヘテロアリールα−ヒドロキシアセトアミド基質)のうちの1またはそれ以上と合わせられ反応混合物を形成することができる。したがって、水素添加分解反応の前または開始時では、反応混合物中の水含量は反応混合物に添加する水スカベンジャーの量に影響される。例えば、存在する水のモルに対して、1当量以下の水スカベンジャーを反応混合物に添加するとき、水スカベンジャーの全ては消費され、そして反応混合物中の水の一部は取り除かれ得る。あるいは、存在する水のモルに対して1当量以上の水スカベンジャーを反応混合物に添加するとき、全ての水は取り除かれ、そして、水スカベンジャーの一部は残され、水素添加分解反応から生成される水と反応することができる。
一般に、水スカベンジャーは、好ましくは水と反応し、または水を吸収する組成物である。水と反応する例示的な組成物には、カルボン酸無水物、塩化カルボン酸、油剤等を含む。水を吸収する例示的な物質には、水和物を形成する無水無機塩(例えば、硫酸マグネシウム)、モレキュラー・シーブ等を含む。好ましくは、水スカベンジャーは、水と反応するときに、溶媒または溶媒系(混合物)の一成分を形成する組成物である。例えば、溶媒が酢酸である(または、酢酸を含む)とき、水スカベンジャーは、好ましくは、水と反応して酢酸を形成する、無水酢酸である;あるいは、他のカルボン酸無水物が使用され得る。
一例示的実施態様において、水スカベンジャーは、試薬、とりわけ、強酸、ハロゲン化物源および触媒に結合する水を取り除くのに十分な量添加される。一般に、水素添加分解の開始時に反応混合物中に存在する水のモルに対して少なくとも約0.1当量のスカベンジャーを添加することが好ましく;より好ましくは、水素添加分解の開始時に反応混合物中に存在する水のモルに対して少なくとも約0.5当量のスカベンジャーを添加し;さらにより好ましくは、水素添加分解の開始時に反応混合物中に存在する水のモルに対して少なくとも約0.9当量のスカベンジャーを添加する。例えば、α−ヒドロキシゾルピデムのゾルピデムへの変換において、酢酸が好ましい溶媒であり、そして、反応混合物が、水を取り除くために、水素添加分解開始時に存在する水のモルに対して少なくとも0.10モルの無水酢酸、さらに好ましくは、水素添加分解開始時に存在する水のモルに対して少なくとも0.9モルの無水酢酸を含むことが、一般的に好ましい。
ある実施態様において、水素添加分解の開始時に反応混合物中に存在する水のモルに対して、1当量以上の水スカベンジャーを含むことが好ましく;その結果、余分な水スカベンジャーは、水素添加分解反応によって生成した水を除去するために使用され得る。水スカベンジャーの過剰当量は、最初のヘテロアリールα−ヒドロキシアセトアミドの過剰の水スカベンジャーに対するモル比が、少なくとも約20:1で、反応混合物中に存在し得る。あるいは、水スカベンジャーの過剰当量は、最初のヘテロアリールα−ヒドロキシアセトアミドの過剰の水スカベンジャーに対するモル比が、少なくとも約10:1で、反応混合物中に存在し得る。更なる実施態様において、水スカベンジャーの過剰当量は、最初のヘテロアリールα−ヒドロキシアセトアミドの過剰の水スカベンジャーに対するモル比が、少なくとも約5:1で、反応混合物中に存在し得る。他の実施態様において、水スカベンジャーの過剰当量は、最初のヘテロアリールα−ヒドロキシアセトアミドの過剰の水スカベンジャーに対するモル比が、少なくとも約1:1で、反応混合物中に存在し得る。
有利には、本発明の方法を用いてα−ヒドロキシゾルピデムをゾルピデムに変換する収率は、水除去剤(例えば、無水酢酸)の添加により改善される。この収率改善は、アミド加水分解副反応を抑制することから生じる。
定義
表示しない限り、本明細書で記載されるアルキル基は、好ましくは、主鎖に1から8個の炭素原子を含み、そして、20個までの炭素原子を含む、低級アルキルである。それらは、直鎖または分岐鎖または環状であり、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ヘキシル等を含み得る。
表示しない限り、本明細書で記載されるアルキル基は、好ましくは、主鎖に1から8個の炭素原子を含み、そして、20個までの炭素原子を含む、低級アルキルである。それらは、直鎖または分岐鎖または環状であり、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ヘキシル等を含み得る。
表示しない限り、本明細書で記載されるアルケニル基は、好ましくは、主鎖に2から8個の炭素原子を含み、そして、20個までの炭素原子を含む、低級アルケニルである。それらは、直鎖または分岐鎖または環状であり、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、ヘキセニル等を含み得る。
表示しない限り、本明細書で記載されるアルキニル基は、好ましくは、主鎖に2から8個の炭素原子を含み、そして、20個までの炭素原子を含む、低級アルキニルである。それらは、直鎖または分岐鎖または環状であり、エチニル、プロピニル、ブチニル、イソブチニル、ヘキシニル等を含み得る。
本明細書で、単独でまたは他の基の部分として使用される用語「芳香族性」は、場合によっては置換されたホモまたはヘテロ環式芳香族基を意味する。これらの芳香族基は、好ましくは、環部分に6から14原子を含む、単環式、二環式、または三環式の基である。用語「芳香族性」は、下記に定義する「アリール」および「ヘテロアリール」基を含む。
本明細書で、単独でまたは他の基の部分として使用される「アリール」または「アリー(ar)」は、場合によっては置換されたホモ環式芳香族基、好ましくは、フェニル、ビフェニル、ナフチル、置換されたフェニル、置換されたビフェニルまたは置換されたナフチル等の、環部分に6から12炭素を含む、単環式または二環式基を意味する。フェニルおよび置換されたフェニルが、より好ましいアリールである。用語「カルボン酸」は、Rが水素、または、置換または非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、置換アリールであり得る、RC(O)OH化合物を言う。例示的なカルボン酸は、ギ酸、酢酸、エタン酸、プロピオン酸等である。
本明細書で、単独でまたは他の基の部分として使用される「ハロゲン」または「ハロ(halo)」は、塩素、臭素、フッ素、およびヨウ素を言う。
用語「ハロゲン化物」は、フッ化物、塩化物、臭化物、またはヨウ化物イオンを言う。
用語「ヘテロ原子」は、炭素および水素以外の原子を意味する。
本明細書で、単独でまたは他の基の部分として使用されている用語「ヘテロシクロ(heterocyclo)」または「ヘテロ環式」は、少なくとも1個の環中に少なくとも1個のヘテロ原子を有し、好ましくは、各環に5または6原子を有する、場合によっては置換された、完全に飽和または不飽和の、単環式または二環式の、芳香族性または非芳香族性の基を意味する。ヘテロシクロ基は、好ましくは、環中に1または2個の酸素原子、および/または1から4個の窒素原子を有し、そして、炭素またはヘテロ原子を介して分子の残りの部分に結合されている。例示的なヘテロシクロ基には、フリル、 ピリジル、オキサゾリル、ピロリル、インドリル、キノリニル、またはイソキノリニル等の複素環式芳香族化合物が含まれる。例示的な置換基には、下記の基の1またはそれ以上が含まれる:ヒドロカルビル(hydrocarbyl)、置換ヒドロカルビル、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、アルケンオキシ、アルキンオキシ、アリールオキシ、ハロゲン、アミド、アミノ、シアノ、ケタール、アセタール、エステルおよびエーテル。
本明細書で、単独でまたは他の基の部分として使用される用語「ヘテロアリール」は、少なくとも1個の環中に少なくとも1個のヘテロ原子を有し、好ましくは、各環に5または6原子を有する、場合によっては置換された芳香族性基を意味する。ヘテロアリール基は、好ましくは、環中に1または2個の酸素原子、および/または1から4個の窒素原子を有し、そして、炭素を介して他の分子に結合されている。例示的なヘテロアリールには、フリル、ベンゾフリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル、カルバゾリル、プリニル、キノリニル, イソキノリニル、イミダゾピリジル等が含まれる。例示的な置換基には、下記の基の1またはそれ以上が含まれる:ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、アルケンオキシ、アルキンオキシ、アリールオキシ、ハロゲン、アミド、アミノ、シアノ、ケタール、アセタール、エステルおよびエーテル。
本明細書で使用される「炭化水素」および「ヒドロカルビル(hydrocarbyl)」は、排他的に元素、炭素および水素からなる有機化合物または基を表す。これらの部分には、アルキル、アルケニル、アルキニル、およびアリール部分が含まれる。これらの部分には、また、他の脂肪族または環式炭化水素基で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、およびアリール部分、例えば、アルカリル、アルケンアリール、およびアルキンアリールが含まれる。表示しない限りは、これらの部分は、好ましくは1から20炭素原子を含む。
本明細書で記載されている「置換ヒドロカルビル」部分は、炭素以外の少なくとも1個の原子で置換されたヒドロカルビル部分であり、炭素鎖原子が、窒素、酸素、ケイ素、リン、ホウ素、硫黄、またはハロゲン原子等のヘテロ原子で置換されている部分を含む。これらの置換基には、ハロゲン、ヘテロシクロ、アルコキシ、アルケンオキシ、アルキンオキシ、アリールオキシ、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アシル、アシルオキシ、ニトロ、アミノ、アミド、ニトロ、シアノ、ケタール、アセタール、エステルおよびエーテルが含まれる。
用語「貴金属触媒」は、本発明の水素化反応を成し遂げるために好適で有効な、あらゆる形態の固体金属触媒を言う。例示的で好ましい貴金属触媒には、プラチナ、パラジウム、ルテニウム、オスミウム、イリジウム、ロジウム等、またはそれらの混合物が含まれる。
以下の例は、本発明を説明する。
アルファ−ヒドロキシゾルピデム(AHZ)を、米国特許第4,794,185号と同様の方法で製造した。このAHZのサンプルは、その中に塩化物イオンを0.5重量%まで有し得る。塩化物イオンは還元に影響を及ぼす。サンプルを塩化物イオン(NaClとして)濃度が可能な限り低く、0.04重量%程度になるまで、水で洗浄する。
氷酢酸で40mlに希釈された濃硫酸(6.8ml)溶液を調製した(これを多くの実験で用いた)。低塩化物AHZのサンプル1.50gをParr攪拌反応器(450mL反応容積)のはめ込みガラスの中へ量り分けた。これに、37mlの氷酢酸、続いて3.0mlの酢酸溶液中の硫酸(0.51mLの濃硫酸を含む)を添加した。混合物を固体が溶解するまで攪拌した。これに、25μLの水中の1.4M LiBrを添加した。混合物を攪拌して、混合したことを確認し、ガラスの側面上の固体を洗い流した。それから、260mgの5%Pd/BaSO4触媒(Engelhard)を加えた。反応器を閉じ、加熱マントル中に置いた。適切なバルブを通して、システムを窒素で満たし、数回換気した。水素を10PSIの圧力まで加え、2回換気した。システムを20-25PSIの圧力の水素で満たし、攪拌を中間速度で開始した。システムを70℃に加熱し、サーモカップルを用いて制御した。反応が60-70℃に達したとき、システムを35PSIの圧力の水素に調整した。このスケールで、反応中、それを更なる水素から遮断した。反応を21時間行った。一般に、水素圧力の変化のない後の数時間が、本質的に完全な反応のために十分である。混合物は20-40℃まで放冷した。反応器を窒素で換気し、満たし、そして数回換気した。混合物をビーカー中に注いだ。氷酢酸計6mLを用い、リンスし、反応器からビーカーへ混合物を移した。混合物をWhatman(ガラス繊維)マイクロファイバーフィルターを通してろ過した。ろ液を80mLの氷冷水に攪拌しながら注いだ。水酸化アンモニウム、約50mL、をゆっくり加え、pH>8とした。混合物を10分間攪拌し、ろ過した。固体を水で洗浄した。この物質は、HPLC面積純度で98.2%のゾルピデム塩基であった。収率は典型的には90%であった。
上記方法で実施した実施例を、下記表中に掲げる。試薬は全て、臭化物塩を除いて、実施例1で記載した量である。AR品質の試薬を用いた。使用した塩溶液の総量を表に掲載する。純度が少なくとも69%である生成物をイソプロパノールから、実施例1のように再結晶し、>95%の純度のゾルピデムを得た。
実施例6
氷酢酸で40mLに希釈した濃硫酸(6.8mL)溶液を調製した。低塩化物AHZのサンプル3.00gを量り分けた。これに37mLの氷酢酸、続いて6.0mLの酢酸溶液中の硫酸(1.0mLの濃硫酸を含む)を添加した。混合物を固体が溶解するまで攪拌した。混合物に、水中の1.4MNaBr30μLを加えた。混合物を攪拌して混合していることを確認し、ガラスの側面上の溶液を洗い流した。それから、267mgの5%Pd/BaSO4触媒(Engelhard)を加えた。反応器を閉じ、加熱マントル中に置いた。適切なバルブを通して、システムを窒素で満たし、数回換気した。水素を10PSIの圧力まで加え、2回換気した。システムを20-25PSIの圧力の水素で満たし、攪拌を中間速度で開始した。システムを70℃に加熱し、サーモカップルを用いて制御した。反応が60-70℃に達したとき、システムを30-35PSIの圧力の水素に調整した。このスケールで、反応中、それを更なる水素から遮断した。反応を70℃で、少なくとも更なる圧力変化がなくなるまで、この場合では17時間行った。反応後、混合物を20-40℃まで放冷した。反応器を窒素で換気し、満たし、そして数回換気した。混合物をビーカー中に注いだ。氷酢酸計8mLを用い、リンスし、反応器からビーカーへ混合物を移した。混合物を、Whatmanマイクロファイバーフィルターを通してろ過した。ろ液を100mLの氷冷水に攪拌しながら注いだ。水酸化アンモニウム、約55mL、をゆっくり加え、pH>8とした。混合物を10分間攪拌し、ろ過した。固体を水で洗浄した。この物質は、HPLC面積純度で98.4%のゾルピデム塩基であった。収率は典型的には92%であった。
氷酢酸で40mLに希釈した濃硫酸(6.8mL)溶液を調製した。低塩化物AHZのサンプル3.00gを量り分けた。これに37mLの氷酢酸、続いて6.0mLの酢酸溶液中の硫酸(1.0mLの濃硫酸を含む)を添加した。混合物を固体が溶解するまで攪拌した。混合物に、水中の1.4MNaBr30μLを加えた。混合物を攪拌して混合していることを確認し、ガラスの側面上の溶液を洗い流した。それから、267mgの5%Pd/BaSO4触媒(Engelhard)を加えた。反応器を閉じ、加熱マントル中に置いた。適切なバルブを通して、システムを窒素で満たし、数回換気した。水素を10PSIの圧力まで加え、2回換気した。システムを20-25PSIの圧力の水素で満たし、攪拌を中間速度で開始した。システムを70℃に加熱し、サーモカップルを用いて制御した。反応が60-70℃に達したとき、システムを30-35PSIの圧力の水素に調整した。このスケールで、反応中、それを更なる水素から遮断した。反応を70℃で、少なくとも更なる圧力変化がなくなるまで、この場合では17時間行った。反応後、混合物を20-40℃まで放冷した。反応器を窒素で換気し、満たし、そして数回換気した。混合物をビーカー中に注いだ。氷酢酸計8mLを用い、リンスし、反応器からビーカーへ混合物を移した。混合物を、Whatmanマイクロファイバーフィルターを通してろ過した。ろ液を100mLの氷冷水に攪拌しながら注いだ。水酸化アンモニウム、約55mL、をゆっくり加え、pH>8とした。混合物を10分間攪拌し、ろ過した。固体を水で洗浄した。この物質は、HPLC面積純度で98.4%のゾルピデム塩基であった。収率は典型的には92%であった。
実施例7
氷酢酸で40mLに希釈した濃硫酸(6.8mL)溶液を調製した。低塩化物AHZのサンプル4.50gを量り分けた。これに35mLの氷酢酸、続いて9.0mLの酢酸溶液中の硫酸(1.5mLの濃硫酸を含む)を添加した。混合物を固体が溶解するまで攪拌した。混合物に、水中の1.4MNaBr45μLを加えた。混合物を攪拌して混合していることを確認し、ガラスの側面上の固体を洗い流した。それから、400mgの5%Pd/BaSO4触媒(Engelhard)を加えた。反応器を閉じ、加熱マントル中に置いた。適切なバルブを通して、システムを窒素で満たし、数回換気した。水素を10PSIの圧力まで加え、2回換気した。システムを25PSIの圧力の水素で満たし、攪拌を中間速度で開始した。システムを70℃に加熱し、サーモカップルを用いて制御した。反応が60-70℃に達したとき、システムを35PSIの圧力の水素に調整した。このスケールで、反応中、それを更なる水素から遮断した。反応を70℃で、6時間行った。反応後、混合物を20-40℃まで攪拌して放冷した。反応器を窒素で換気し、満たし、そして数回換気した。混合物をビーカー中に注いだ。氷酢酸計10mLを用い、リンスし、移した。混合物を、Whatmanマイクロファイバーフィルターを通してろ過した。ろ液を130mLの氷冷水に攪拌しながら注いだ。水酸化アンモニウム60mLをゆっくり加え、pH>8とした。混合物を10分間攪拌し、ろ過した。固体を水で洗浄した。この物質は、HPLC面積純度で88.9%のゾルピデム塩基でり、いくらかの未反応のAHZ(4.8%)を含有した。収率は典型的には97%であった。
氷酢酸で40mLに希釈した濃硫酸(6.8mL)溶液を調製した。低塩化物AHZのサンプル4.50gを量り分けた。これに35mLの氷酢酸、続いて9.0mLの酢酸溶液中の硫酸(1.5mLの濃硫酸を含む)を添加した。混合物を固体が溶解するまで攪拌した。混合物に、水中の1.4MNaBr45μLを加えた。混合物を攪拌して混合していることを確認し、ガラスの側面上の固体を洗い流した。それから、400mgの5%Pd/BaSO4触媒(Engelhard)を加えた。反応器を閉じ、加熱マントル中に置いた。適切なバルブを通して、システムを窒素で満たし、数回換気した。水素を10PSIの圧力まで加え、2回換気した。システムを25PSIの圧力の水素で満たし、攪拌を中間速度で開始した。システムを70℃に加熱し、サーモカップルを用いて制御した。反応が60-70℃に達したとき、システムを35PSIの圧力の水素に調整した。このスケールで、反応中、それを更なる水素から遮断した。反応を70℃で、6時間行った。反応後、混合物を20-40℃まで攪拌して放冷した。反応器を窒素で換気し、満たし、そして数回換気した。混合物をビーカー中に注いだ。氷酢酸計10mLを用い、リンスし、移した。混合物を、Whatmanマイクロファイバーフィルターを通してろ過した。ろ液を130mLの氷冷水に攪拌しながら注いだ。水酸化アンモニウム60mLをゆっくり加え、pH>8とした。混合物を10分間攪拌し、ろ過した。固体を水で洗浄した。この物質は、HPLC面積純度で88.9%のゾルピデム塩基でり、いくらかの未反応のAHZ(4.8%)を含有した。収率は典型的には97%であった。
実施例8
粗ゾルピデムの再結晶
いくつかのサンプルは粗生成物としては極めて純度が高かった、しかしながら、いくつかは70%程度の純度に過ぎなかった;両方のタイプをイソプロパノールから再結晶した。
粗ゾルピデムの再結晶
いくつかのサンプルは粗生成物としては極めて純度が高かった、しかしながら、いくつかは70%程度の純度に過ぎなかった;両方のタイプをイソプロパノールから再結晶した。
73%純度の粗ゾルピデム塩基(不純物は主にAHZおよびAHZ-O-酢酸塩)の5.9gサンプルを40mLのイソプロパノールから、放冷の間攪拌して再結晶した。ろ過によりHPLC面積で98.4%の純度の2.7gのゾルピデムを得た。
2.56gのゾルピデム塩基サンプル(95%純度)を14mLのイソプロパノールから再結晶し、97.6%純度の2.02g(80%回収)のゾルピデムを得た。
14.4gのゾルピデムサンプル(HPLC面積で97%純度)を86mLのイソプロパノールから再結晶した。混合物を攪拌しながら室温まで放冷し、ろ過した。ろ液を用い、フラスコから残った固体を洗った。ろ過ケーキを7mLのイソプロパノールで洗浄し、HPLC面積(254nmUV検出器)で99.2%ゾルピデムである白色固体10.3gを得た。
実施例9
α−ヒドロキシ−ゾルピデム−O−酢酸塩
AHZのO−酢酸塩は、上記水素化(実施例1-7)の工程の間、ゾルピデム生成物と共に生成し、少量が生成物中に検出することができる。氷酢酸中のAHZを、存在する硫酸の典型量と共に単に加熱することで、70℃、数時間で、そのほとんどを酢酸塩に変換する。しかしながら、実施例10のためのきれいなサンプルを得るためには、以下の方法を続ける。
α−ヒドロキシ−ゾルピデム−O−酢酸塩
AHZのO−酢酸塩は、上記水素化(実施例1-7)の工程の間、ゾルピデム生成物と共に生成し、少量が生成物中に検出することができる。氷酢酸中のAHZを、存在する硫酸の典型量と共に単に加熱することで、70℃、数時間で、そのほとんどを酢酸塩に変換する。しかしながら、実施例10のためのきれいなサンプルを得るためには、以下の方法を続ける。
3.00gのAHZ、1.50mLのトリエチルアミン、15mLのジクロロメタンおよび130mgの4-ジメチルアミノピリジンの混合物を氷浴中で攪拌した。塩化アセチル、0.75mLを添加し、そして、混合物を窒素下で一晩攪拌し、氷を溶解させ、反応を室温にした。その後、50mLのジクロロメタン、続いて5mLの1MNaOHを添加した。pHは>11であった。混合物を分離し、そしてジクロロメタンを硫酸マグネシウムで乾燥させた。ジクロロメタンを蒸発させ、残渣を80mL酢酸エチルで攪拌した。酢酸エチルを20mLの水で2回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させ、数時間高真空下に置き、所望の生成物2.6gを得た。NMR(300MHZ、CDCl3)は芳香族のピークをδ値、8.47(broad,1H)、7.56(m,3H)、7.28(m,2H)、6.83(s,1H)並びにメチルのピークを2.3-2.9(15H total)δ2.3で酢酸のCH3と共に、示した。
実施例10
ゾルピデム
実施例9からのO−酢酸塩の1.57gサンプルを37mLの氷酢酸中に溶解し、これに0.5mLの硫酸(3mLの酢酸溶液)、続いて25μLの1.4NaBr溶液(水溶性)および263mgの5%Pd/BaSO4を添加した。水素化を通常の方法で7時間、30-40PSIの圧力で行った。圧力が30PSIに近くなったとき、必要に応じて水素を添加した。常法の後処理により1.13g(86%収率)を得た。HPLC分析では、74.4%ゾルピデム、15.6%の出発物質および4.7%のAHZを示した。粗生成物をイソプロパノールから再結晶してゾルピデムを得た。
ゾルピデム
実施例9からのO−酢酸塩の1.57gサンプルを37mLの氷酢酸中に溶解し、これに0.5mLの硫酸(3mLの酢酸溶液)、続いて25μLの1.4NaBr溶液(水溶性)および263mgの5%Pd/BaSO4を添加した。水素化を通常の方法で7時間、30-40PSIの圧力で行った。圧力が30PSIに近くなったとき、必要に応じて水素を添加した。常法の後処理により1.13g(86%収率)を得た。HPLC分析では、74.4%ゾルピデム、15.6%の出発物質および4.7%のAHZを示した。粗生成物をイソプロパノールから再結晶してゾルピデムを得た。
実施例11
α−ヒドロキシ−ゾルピデム−O−プロピオン酸塩
4.00gのAHZ、2.08mLのトリエチルアミン、20mLのジクロロメタンおよび185mgの4-ジメチルアミノピリジンの混合物を氷浴中で攪拌した。プロピオン酸クロライド、1.20mLを加え、混合物を窒素下で一晩攪拌し、氷を融解し、反応を室温にする。それから、5mLの水、続いて0.5mLの1M NaOHを加えた。pHは8.2であった。混合物を分離し、ジクロロメタン溶液をローターリーエバポレーターで濃縮した。残渣を40mL酢酸エチルおよび15mLの水で攪拌した。酢酸エチルを分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ローターリーエバポレーターで固体にまで濃縮した。高真空下で数時間置くことにより、所望の生成物4.2gを得た。
α−ヒドロキシ−ゾルピデム−O−プロピオン酸塩
4.00gのAHZ、2.08mLのトリエチルアミン、20mLのジクロロメタンおよび185mgの4-ジメチルアミノピリジンの混合物を氷浴中で攪拌した。プロピオン酸クロライド、1.20mLを加え、混合物を窒素下で一晩攪拌し、氷を融解し、反応を室温にする。それから、5mLの水、続いて0.5mLの1M NaOHを加えた。pHは8.2であった。混合物を分離し、ジクロロメタン溶液をローターリーエバポレーターで濃縮した。残渣を40mL酢酸エチルおよび15mLの水で攪拌した。酢酸エチルを分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ローターリーエバポレーターで固体にまで濃縮した。高真空下で数時間置くことにより、所望の生成物4.2gを得た。
NMR (300MHZ, CDCl3): δ 8.5(s,1H), 7.5-7.6(m, 3H), 7.29(d,1H), 7.13(dd, 1H), 2.81(s, 3H), 2.6(m, geminal couplimg, 2H), 2.46(s, 3H), 2.40(s, 3H), 2.37(s, 3H), 1.27(t, 3H)
実施例12
ゾルピデム
実施例11からのO−プロピオン酸塩の1.66gサンプルを40mLの氷酢酸に溶解させ、これに0.5mLの硫酸(3mLの酢酸溶液)、続いて35μLの1.4MNaBr溶液(水溶性)および262mgの5%Pd/BaSO4を添加した。水素化を通常の方法で12.5時間、30-40PSIの圧力で行った。水素は、定期的にシリンダーから添加することによって、30-40PSIの圧力を維持した。常法の後処理により、1.32g(97%収率9を得た。HPLC分析では、95.3%ゾルピデム、0.8%の出発物質および1.0%のAHZ、並びに他のピークを示した。粗生成物は、イソプロパノール中で再結晶され、ゾルピデムを得た。
ゾルピデム
実施例11からのO−プロピオン酸塩の1.66gサンプルを40mLの氷酢酸に溶解させ、これに0.5mLの硫酸(3mLの酢酸溶液)、続いて35μLの1.4MNaBr溶液(水溶性)および262mgの5%Pd/BaSO4を添加した。水素化を通常の方法で12.5時間、30-40PSIの圧力で行った。水素は、定期的にシリンダーから添加することによって、30-40PSIの圧力を維持した。常法の後処理により、1.32g(97%収率9を得た。HPLC分析では、95.3%ゾルピデム、0.8%の出発物質および1.0%のAHZ、並びに他のピークを示した。粗生成物は、イソプロパノール中で再結晶され、ゾルピデムを得た。
実施例13
ゾルピデム
氷酢酸で40mLに希釈した濃硫酸(6.8mL)の溶液を調製した。低塩化物AHZのサンプル7.5gを量り分けた。これに30mLの氷酢酸、続いて15mLの酢酸溶液中の硫酸(2.5mLの濃硫酸を含む)を添加した。混合物を固体が溶解するまで攪拌した。これに、水中の1.4MNaBr54μLを加えた。混合物を攪拌して混合していることを確認し、ガラスの側面上の固体を洗い流した。それから、406mgの5%Pd/BaSO4触媒(Engelhard)を加えた。反応器を閉じ、加熱マントル中に置いた。適切なバルブを通して、システムを窒素で満たし、数回換気した。水素を10PSIの圧力まで加え、2回換気した。システムを25PSIの圧力の水素で満たし、攪拌を中間速度で開始した。システムを70℃に加熱し、サーモカップルを用いて制御した。反応が60-70℃に達したとき、システムを37PSIの圧力の水素に調整した。水素バルブを閉じ、水素を定期的に添加し、30-40PSIの圧力を維持した。反応を70℃で、14時間行った。反応後、混合物を31℃まで攪拌して放冷した。反応器を窒素で換気し、満たし、そして数回換気した。混合物をビーカー中に注いだ。氷酢酸計10mLを用いて、リンスし、混合物を反応器からビーカーに移した。混合物を、Whatmanマイクロファイバーフィルターを通してろ過した。ろ液を150mLの氷冷水に攪拌しながら注ぎ、続いて20mLの水でフラスコを同じものに洗い入れた。pHは1.1であった。pH調製の間、50mLの水を添加し、最初の濃い混合物を攪拌することを助けた。水酸化アンモニウム70mLをゆっくり添加し、pH>9とした。混合物を20分間攪拌し、ろ過した。固体を水で洗浄した。この物質は、HPLC面積純度で98.3%のゾルピデム塩基であった。収率は典型的には87%であった。
ゾルピデム
氷酢酸で40mLに希釈した濃硫酸(6.8mL)の溶液を調製した。低塩化物AHZのサンプル7.5gを量り分けた。これに30mLの氷酢酸、続いて15mLの酢酸溶液中の硫酸(2.5mLの濃硫酸を含む)を添加した。混合物を固体が溶解するまで攪拌した。これに、水中の1.4MNaBr54μLを加えた。混合物を攪拌して混合していることを確認し、ガラスの側面上の固体を洗い流した。それから、406mgの5%Pd/BaSO4触媒(Engelhard)を加えた。反応器を閉じ、加熱マントル中に置いた。適切なバルブを通して、システムを窒素で満たし、数回換気した。水素を10PSIの圧力まで加え、2回換気した。システムを25PSIの圧力の水素で満たし、攪拌を中間速度で開始した。システムを70℃に加熱し、サーモカップルを用いて制御した。反応が60-70℃に達したとき、システムを37PSIの圧力の水素に調整した。水素バルブを閉じ、水素を定期的に添加し、30-40PSIの圧力を維持した。反応を70℃で、14時間行った。反応後、混合物を31℃まで攪拌して放冷した。反応器を窒素で換気し、満たし、そして数回換気した。混合物をビーカー中に注いだ。氷酢酸計10mLを用いて、リンスし、混合物を反応器からビーカーに移した。混合物を、Whatmanマイクロファイバーフィルターを通してろ過した。ろ液を150mLの氷冷水に攪拌しながら注ぎ、続いて20mLの水でフラスコを同じものに洗い入れた。pHは1.1であった。pH調製の間、50mLの水を添加し、最初の濃い混合物を攪拌することを助けた。水酸化アンモニウム70mLをゆっくり添加し、pH>9とした。混合物を20分間攪拌し、ろ過した。固体を水で洗浄した。この物質は、HPLC面積純度で98.3%のゾルピデム塩基であった。収率は典型的には87%であった。
実施例14
ゾルピデム
氷酢酸で40mLに希釈した濃硫酸(6.8mL)の溶液を調製した。低塩化物AHZのサンプル9.0gを量り分けた。これに30mLの氷酢酸、続いて15mLの酢酸溶液中の硫酸(2.5mLの濃硫酸を含む)を添加した。これに、水中の1.4MNaBr65μLを加えた。混合物を攪拌して混合していることを確認し、ガラスの側面上の固体を洗い流した。それから、481mgの5%Pd/BaSO4触媒(Engelhard)を加えた。反応器を閉じ、加熱マントル中に置いた。適切なバルブを通して、システムを窒素で満たし、数回換気した。水素を10PSIの圧力まで加え、2回換気した。システムを25PSIの圧力の水素で満たし、攪拌を中間速度で開始した。システムを70℃に加熱し、サーモカップルを用いて制御した。反応が70℃に達したとき、システムを30-40PSIの水素の圧力で維持した。反応を70℃で、14時間行った。反応後、混合物を31℃まで攪拌して放冷した。反応器を窒素で換気し、満たし、そして数回換気した。混合物をビーカー中に注いだ。氷酢酸計10mLを用いて、リンスし、混合物を反応器からビーカーに移した。混合物を、Whatmanマイクロファイバーフィルターを通してろ過した。残りの後処理は、実施例13と同様である。生成物は、91%収率、HPLCで95.0%純度であった。
ゾルピデム
氷酢酸で40mLに希釈した濃硫酸(6.8mL)の溶液を調製した。低塩化物AHZのサンプル9.0gを量り分けた。これに30mLの氷酢酸、続いて15mLの酢酸溶液中の硫酸(2.5mLの濃硫酸を含む)を添加した。これに、水中の1.4MNaBr65μLを加えた。混合物を攪拌して混合していることを確認し、ガラスの側面上の固体を洗い流した。それから、481mgの5%Pd/BaSO4触媒(Engelhard)を加えた。反応器を閉じ、加熱マントル中に置いた。適切なバルブを通して、システムを窒素で満たし、数回換気した。水素を10PSIの圧力まで加え、2回換気した。システムを25PSIの圧力の水素で満たし、攪拌を中間速度で開始した。システムを70℃に加熱し、サーモカップルを用いて制御した。反応が70℃に達したとき、システムを30-40PSIの水素の圧力で維持した。反応を70℃で、14時間行った。反応後、混合物を31℃まで攪拌して放冷した。反応器を窒素で換気し、満たし、そして数回換気した。混合物をビーカー中に注いだ。氷酢酸計10mLを用いて、リンスし、混合物を反応器からビーカーに移した。混合物を、Whatmanマイクロファイバーフィルターを通してろ過した。残りの後処理は、実施例13と同様である。生成物は、91%収率、HPLCで95.0%純度であった。
実施例15
ゾルピデム
氷酢酸で40mLに希釈した濃硫酸(6.8mL)の溶液を調製した。低塩化物AHZのサンプル9.0gを量り分けた。これに30mLの氷酢酸、続いて18mLの酢酸溶液中の硫酸(3.0mLの濃硫酸を含む)を添加した。これに、水中の1.4MNaBr65μLを加えた。混合物を攪拌して混合していることを確認し、ガラスの側面上の、固体を洗い流した。それから、483mgの5%Pd/BaSO4触媒(Engelhard)を加えた。反応器を閉じ、加熱マントル中に置いた。適切なバルブを通して、システムを窒素で満たし、数回換気した。水素を10PSIの圧力まで加え、2回換気した。システムを25PSIの圧力の水素で満たし、攪拌を中間速度で開始した。システムを70℃に加熱し、サーモカップルを用いて制御した。反応が70℃に達したとき、システムを30-40PSIの水素の圧力で維持した。反応を70℃で、14時間行った。反応後、混合物を31℃まで攪拌して放冷した。反応器を窒素で換気し、満たし、そして数回換気した。混合物をビーカー中に注いだ。氷酢酸計10mLを用いて、リンスし、混合物を反応器からビーカーに移した。混合物を、Whatmanマイクロファイバーフィルターを通してろ過した。残りの後処理は、実施例13と同様である。生成物は、91%収率、HPLCで97.8%純度であった。
ゾルピデム
氷酢酸で40mLに希釈した濃硫酸(6.8mL)の溶液を調製した。低塩化物AHZのサンプル9.0gを量り分けた。これに30mLの氷酢酸、続いて18mLの酢酸溶液中の硫酸(3.0mLの濃硫酸を含む)を添加した。これに、水中の1.4MNaBr65μLを加えた。混合物を攪拌して混合していることを確認し、ガラスの側面上の、固体を洗い流した。それから、483mgの5%Pd/BaSO4触媒(Engelhard)を加えた。反応器を閉じ、加熱マントル中に置いた。適切なバルブを通して、システムを窒素で満たし、数回換気した。水素を10PSIの圧力まで加え、2回換気した。システムを25PSIの圧力の水素で満たし、攪拌を中間速度で開始した。システムを70℃に加熱し、サーモカップルを用いて制御した。反応が70℃に達したとき、システムを30-40PSIの水素の圧力で維持した。反応を70℃で、14時間行った。反応後、混合物を31℃まで攪拌して放冷した。反応器を窒素で換気し、満たし、そして数回換気した。混合物をビーカー中に注いだ。氷酢酸計10mLを用いて、リンスし、混合物を反応器からビーカーに移した。混合物を、Whatmanマイクロファイバーフィルターを通してろ過した。残りの後処理は、実施例13と同様である。生成物は、91%収率、HPLCで97.8%純度であった。
実施例16
1.00gのAHZのサンプルを25mLのAcOHに溶解した。酢酸中の硫酸0.34mL(1mL溶液)、続いて、50μLの1.4MNaCl水溶液および175mgの5%Pd/BaSO4を添加した。水素化を70℃、圧力20PSIで、Parrシェーカー器具中で4.5時間行った。ろ過および塩基性pHまで水性処理し、粗生成物を得た。このHPLCは生成物の36%がゾルピデムであることを示した。
1.00gのAHZのサンプルを25mLのAcOHに溶解した。酢酸中の硫酸0.34mL(1mL溶液)、続いて、50μLの1.4MNaCl水溶液および175mgの5%Pd/BaSO4を添加した。水素化を70℃、圧力20PSIで、Parrシェーカー器具中で4.5時間行った。ろ過および塩基性pHまで水性処理し、粗生成物を得た。このHPLCは生成物の36%がゾルピデムであることを示した。
実施例17
AHZの1.00gサンプルを25mLのAcOHに溶解した。酢酸中の硫酸0.34mL(1mL溶液)、続いて、4.0mgの塩化コリン(Aldrich)および170mgの5%Pd/BaSO4を添加した。水素化を70℃、および20-30PSIの圧力で、Parrシェーカー器具中4時間行った。ろ過および塩基性pHまで水性処理し、粗生成物0.87gを得た。粗生成物のHPLCは生成物の64%がゾルピデムであることを示した。
AHZの1.00gサンプルを25mLのAcOHに溶解した。酢酸中の硫酸0.34mL(1mL溶液)、続いて、4.0mgの塩化コリン(Aldrich)および170mgの5%Pd/BaSO4を添加した。水素化を70℃、および20-30PSIの圧力で、Parrシェーカー器具中4時間行った。ろ過および塩基性pHまで水性処理し、粗生成物0.87gを得た。粗生成物のHPLCは生成物の64%がゾルピデムであることを示した。
実施例18
AHZ1.50gのサンプルを量り分けた。これに45mLの氷酢酸、続いて2.01gの70%ACS過塩素酸および35μLの水中の1.4MNaBrを添加した。混合物を攪拌して混合していることを確認し、ガラスの側面上の固体を洗い流した。それから、260mgの5%Pd/BaSO4触媒(Engelhard)を加えた。反応器を閉じ、加熱マントル中に置いた。適切なバルブを通して、システムを窒素で満たし、数回換気した。水素を加え、15-20PSIの圧力で維持した。システムを70℃まで加熱し、サーモカップルを用いて制御した。反応を5時間行った。アンモニアで水性処理し、ゴム状物を生じた。ジクロロメタンで抽出することにより、粗生成物を得た。HPLCは生成物の35%がゾルピデム塩基であることを示した。
AHZ1.50gのサンプルを量り分けた。これに45mLの氷酢酸、続いて2.01gの70%ACS過塩素酸および35μLの水中の1.4MNaBrを添加した。混合物を攪拌して混合していることを確認し、ガラスの側面上の固体を洗い流した。それから、260mgの5%Pd/BaSO4触媒(Engelhard)を加えた。反応器を閉じ、加熱マントル中に置いた。適切なバルブを通して、システムを窒素で満たし、数回換気した。水素を加え、15-20PSIの圧力で維持した。システムを70℃まで加熱し、サーモカップルを用いて制御した。反応を5時間行った。アンモニアで水性処理し、ゴム状物を生じた。ジクロロメタンで抽出することにより、粗生成物を得た。HPLCは生成物の35%がゾルピデム塩基であることを示した。
実施例19
AHZの1.00gのサンプルを25mLのAcOHに溶解した。酢酸中の硫酸0.34mL(1mL溶液)、続いて25μLの0.95M水性NaF溶液および175mgの5%Pd/BaSO4を添加した。水素化を70℃、および20-30PSIの圧力で、Parrシェーカー器具中5時間行った。ろ過および塩基性pHまで水性処理し、粗生成物、ゴム状物を得た。このHPLCは、生成物の29%がゾルピデムであることを示した。また、AHZ23%およびAHZ-O-酢酸塩34%が存在した。
AHZの1.00gのサンプルを25mLのAcOHに溶解した。酢酸中の硫酸0.34mL(1mL溶液)、続いて25μLの0.95M水性NaF溶液および175mgの5%Pd/BaSO4を添加した。水素化を70℃、および20-30PSIの圧力で、Parrシェーカー器具中5時間行った。ろ過および塩基性pHまで水性処理し、粗生成物、ゴム状物を得た。このHPLCは、生成物の29%がゾルピデムであることを示した。また、AHZ23%およびAHZ-O-酢酸塩34%が存在した。
実施例20
AHZ3.00gサンプルを40mLの96%ギ酸に溶解した。硫酸1.86g、続いて1.4MNaBr水溶液30μLおよび268mgの5%Pd/BaSO4を添加した。水素化を70℃、および30-40PSIの圧力で5時間行った。混合物をろ過し、4mLのギ酸で洗浄した。ろ液を水120mL中に注ぎ、続いて20mLの水でリンスした。水酸化アンモニウムを添加し、pHを8以上にした。混合物を100mLのジクロロメタンで、続いて50mLの更なるジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタンを分離し、蒸発させ、オイルを得、凝固させると2.59gであった。HPLCの解析は、78%のゾルピデム塩基および18%のAHZを示した。
AHZ3.00gサンプルを40mLの96%ギ酸に溶解した。硫酸1.86g、続いて1.4MNaBr水溶液30μLおよび268mgの5%Pd/BaSO4を添加した。水素化を70℃、および30-40PSIの圧力で5時間行った。混合物をろ過し、4mLのギ酸で洗浄した。ろ液を水120mL中に注ぎ、続いて20mLの水でリンスした。水酸化アンモニウムを添加し、pHを8以上にした。混合物を100mLのジクロロメタンで、続いて50mLの更なるジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタンを分離し、蒸発させ、オイルを得、凝固させると2.59gであった。HPLCの解析は、78%のゾルピデム塩基および18%のAHZを示した。
実施例21
AHZ硫酸からのゾルピデム
α−ヒドロキシゾルピデム硫酸の15.0gのサンプルをParrリアクターのガラスインサートにおいて、45mLの氷酢酸に懸濁した。濃硫酸0.72g、続いて4MNaBr水溶液および1.23gの5%Pd/BaSO4を添加した。それから、1.7mLの無水酢酸を加え、続いて、5mLの氷酢酸で側面を洗い落とした。混合物を500RPMで攪拌子、87℃へ加熱した。水素圧力を20-30psigで5時間維持した。ろ過および水および水酸化アンモニウムを加えたイソプロパノールによるpH9への処理により、乾燥後10.0gの固体を得た。HPLCは面積で98%のゾルピデムを示した。
AHZ硫酸からのゾルピデム
α−ヒドロキシゾルピデム硫酸の15.0gのサンプルをParrリアクターのガラスインサートにおいて、45mLの氷酢酸に懸濁した。濃硫酸0.72g、続いて4MNaBr水溶液および1.23gの5%Pd/BaSO4を添加した。それから、1.7mLの無水酢酸を加え、続いて、5mLの氷酢酸で側面を洗い落とした。混合物を500RPMで攪拌子、87℃へ加熱した。水素圧力を20-30psigで5時間維持した。ろ過および水および水酸化アンモニウムを加えたイソプロパノールによるpH9への処理により、乾燥後10.0gの固体を得た。HPLCは面積で98%のゾルピデムを示した。
実施例22
ガラスインサートを装備したParr圧力反応器に1.2gの湿った(約50%)炭素上の5%パラジウム触媒、30.5gAHZ、65mL酢酸、14.1g98%硫酸、0.15mLの4M臭化ナトリウム水溶液、および7.0gの無水酢酸を加えた。混合物を500RPMで87.5℃、6時間攪拌した。冷却後、触媒を混合物からろ過し、蒸留水30mLで洗浄した。ろ液および洗浄水を合わせた。合わせた後、90mLのイソプロピルアルコールおよび30mLの蒸留水を加えた;水酸化アンモニウム溶液を添加して、pHを9に調整した8(約125mL)。反応混合物を攪拌して0-5℃へ冷却した。得られた固体をろ過し、100mLの蒸留水で洗浄した。それから固体を90℃で乾燥させ、25.6gのゾルピデム塩基を得た;収率は88.6%であった。
ガラスインサートを装備したParr圧力反応器に1.2gの湿った(約50%)炭素上の5%パラジウム触媒、30.5gAHZ、65mL酢酸、14.1g98%硫酸、0.15mLの4M臭化ナトリウム水溶液、および7.0gの無水酢酸を加えた。混合物を500RPMで87.5℃、6時間攪拌した。冷却後、触媒を混合物からろ過し、蒸留水30mLで洗浄した。ろ液および洗浄水を合わせた。合わせた後、90mLのイソプロピルアルコールおよび30mLの蒸留水を加えた;水酸化アンモニウム溶液を添加して、pHを9に調整した8(約125mL)。反応混合物を攪拌して0-5℃へ冷却した。得られた固体をろ過し、100mLの蒸留水で洗浄した。それから固体を90℃で乾燥させ、25.6gのゾルピデム塩基を得た;収率は88.6%であった。
実施例23
圧力容器にAHZ、硫酸、無水酢酸、臭化ナトリウムおよび炭素上のパラジウム触媒を添加した。容器をパージし、水素で30psigに圧力をかけた。続いて、容器を80℃で4時間加熱し、その後、室温まで冷却し(約25℃)、過剰な水素ガスを放出し、窒素でパージした。反応混合物をろ過し、水で洗浄した。ろ液と洗浄水を合わせ、イソプロピルアルコールを加え、その後0-5℃へ冷却した。冷却後、水酸化アンモニウムを添加し、混合物のpHを9に調整し、温度が40℃以下になったことを確認した。pHを調整した混合物を攪拌し、5-15℃に冷却し、その後、ろ過および水で3回洗浄した。生成物を75℃で乾燥させ;ゾルピデムの収率は92%であった。
圧力容器にAHZ、硫酸、無水酢酸、臭化ナトリウムおよび炭素上のパラジウム触媒を添加した。容器をパージし、水素で30psigに圧力をかけた。続いて、容器を80℃で4時間加熱し、その後、室温まで冷却し(約25℃)、過剰な水素ガスを放出し、窒素でパージした。反応混合物をろ過し、水で洗浄した。ろ液と洗浄水を合わせ、イソプロピルアルコールを加え、その後0-5℃へ冷却した。冷却後、水酸化アンモニウムを添加し、混合物のpHを9に調整し、温度が40℃以下になったことを確認した。pHを調整した混合物を攪拌し、5-15℃に冷却し、その後、ろ過および水で3回洗浄した。生成物を75℃で乾燥させ;ゾルピデムの収率は92%であった。
実施例24
アルファ−ヒドロキシゾルピデム(1.35kg)、酢酸(1.42kg)、炭素上の5%パラジウム(38.6g)、および臭化ナトリウム水溶液(6.6mL)をガラス反応器において混合し、反応器を閉じた。硫酸(0.625kg)および無水酢酸(0.31kg)を反応器に添加し、反応温度を70℃以下に維持するように冷却した。上記試薬を添加後、反応器を窒素でパージし、続いて水素ガスを添加し、圧力30psigとした。反応混合物を80-85℃に加熱し、維持し、水素圧力を、水素取り込みが止まるまで30psigで維持した。典型的には、水素取り込みは約4時間続いた。一度反応が完了すると、反応混合物を20-30℃へ冷却し、触媒を除去するためにろ過した。ろ過された触媒を、1Lの水で洗浄し、洗浄水をろ液に加えた。3Lの水および3.15kgのイソプロピルアルコールをろ液に加え、続いて水酸化アンモニウム(約4.15kg)を、溶液温度を20-40℃に維持するために冷却しながら、添加し、最終pHを8.8-9.5とした。スラリーを5-20℃へ冷却し、1時間攪拌し、ろ過し、約3Lの水で洗浄した。得られた固体を75℃で乾燥した。収量は1kgであった。
アルファ−ヒドロキシゾルピデム(1.35kg)、酢酸(1.42kg)、炭素上の5%パラジウム(38.6g)、および臭化ナトリウム水溶液(6.6mL)をガラス反応器において混合し、反応器を閉じた。硫酸(0.625kg)および無水酢酸(0.31kg)を反応器に添加し、反応温度を70℃以下に維持するように冷却した。上記試薬を添加後、反応器を窒素でパージし、続いて水素ガスを添加し、圧力30psigとした。反応混合物を80-85℃に加熱し、維持し、水素圧力を、水素取り込みが止まるまで30psigで維持した。典型的には、水素取り込みは約4時間続いた。一度反応が完了すると、反応混合物を20-30℃へ冷却し、触媒を除去するためにろ過した。ろ過された触媒を、1Lの水で洗浄し、洗浄水をろ液に加えた。3Lの水および3.15kgのイソプロピルアルコールをろ液に加え、続いて水酸化アンモニウム(約4.15kg)を、溶液温度を20-40℃に維持するために冷却しながら、添加し、最終pHを8.8-9.5とした。スラリーを5-20℃へ冷却し、1時間攪拌し、ろ過し、約3Lの水で洗浄した。得られた固体を75℃で乾燥した。収量は1kgであった。
上記を鑑みて、本発明のいくつかの目的が成し遂げられ、他の有利な結果が達成された。
上記方法において、本発明の範囲から逸脱しない限り、多様に変化させることができ、上記記載に含まれ、または添付する図に表された全ての事項は、例示的で限定的でないものとして理解されることを意図する。
Claims (20)
- 水素ガスの存在下、溶媒系、ヘテロアリールα−ヒドロキシアセトアミド、少なくとも1種の強酸、ハロゲン化物および触媒を含む反応混合物において、ヘテロアリールα−ヒドロキシアセトアミドを直接水素化することを含む、ヘテロアリールα−ヒドロキシアセトアミドからヘテロアリールアセトアミドを製造する方法であって、ここで、反応混合物は、水素添加分解開始時の出発物質ヘテロアリールα−ヒドロキシアセトアミドの水に対するモル比が少なくとも約2:1であり、該ヘテロアリールα−ヒドロキシアセトアミドが式1に相当し、そして、該ヘテロアリールアセトアミド生成物が式1Aに相当し;
ZはO、NR20またはCR21であり;
X1およびX2は、独立して、水素、ハロゲン、C1-4アルコキシ、C1-6アルキル、-CF3およびCH3SO2-からなる群から選択され;
R1およびR2は独立して水素またはヒドロカルビルであり;
R10は、水素、ハロゲン、C1−4アルキルまたは縮合環の一員であり、ここで、該縮合環は、(i)R10、R10が結合している炭素原子、R20、およびR20が結合している窒素原子を含む、置換または非置換、飽和または不飽和、5員または6員、ヘテロ環式または炭素環式の、A環に縮合している環、または(ii)R10、R11、並びにR10およびR11が結合している炭素原子を含む、置換可能な位置でYにより置換されていることもある、6員、芳香族性、炭素環式の、A環に縮合している環であり;
R11は、水素、ハロゲン、C1−4アルキルまたは縮合環の一員であり、ここで、該縮合環は、(i)R10、R11並びにR10およびR11が結合している炭素原子を含む、置換可能な位置でYにより置換されていることもある、6員、芳香族性、炭素環式の、A環に縮合している環、または(ii)R11、R12並びにR11およびR12が結合している炭素原子を含み、置換可能な位置でYにより置換されていることもある、6員、芳香族性、炭素環式の、A環に縮合している環であり;
R12は、存在するならば、水素、ハロゲン、C1−4アルキルまたは縮合環の一員であり、ここで、該縮合環は、(i)R11、R12、並びにR11およびR12が結合している炭素原子を含む、置換可能な位置でYにより置換されていることもある、6員、芳香族性、炭素環式の、A環に縮合している環であり;
R20は、C1−5アルキルまたは縮合環の一員であり、ここで、該縮合環は、R10、R10が結合している炭素原子、R20、およびR20が結合している窒素原子を含む、置換または非置換、飽和または不飽和、5員または6員、ヘテロ環式または炭素環式の、A環に縮合している環であり;
R21は、水素、ハロゲンまたはC1−4アルキルであり;
nは0または1であり;
それぞれのYは、独立して水素、ハロゲンまたはC1−4アルキルであり;そして、
ZがCR21のとき、A環は芳香族性である、方法。 - ハロゲン化物が臭化物であり、触媒が炭素上のパラジウムであり、そして溶媒系が酢酸を含む、請求項1に記載の方法。
- カルボン酸無水物である、水スカベンジャーを更に含む、請求項3に記載の方法。
- 溶媒系が酢酸を含み、水スカベンジャーが無水酢酸である、請求項4に記載の方法。
- ヘテロアリールα−ヒドロキシアセトアミドがα−ヒドロキシゾルピデムであり、ヘテロアリールアセトアミドがゾルピデムである、請求項5に記載の方法。
- ヘテロアリールα−ヒドロキシアセトアミド、強酸、ハロゲン化物、触媒および水スカベンジャーを混合することによって反応混合物を形成し、該反応混合物を水素源に接触させることを含む、ヘテロアリールα−ヒドロキシアセトアミドからヘテロアリールアセトアミドを製造する方法であって、該ヘテロアリールα−ヒドロキシアセトアミドが式1の構造を有し、該ヘテロアリールアセトアミドが式1Aの構造を有し:
ZはO、NR20またはCR21であり;
X1およびX2は、独立して、水素、ハロゲン、C1-4アルコキシ、C1-6アルキル、-CF3およびCH3SO2-からなる群から選択され;
R1およびR2は独立して水素またはヒドロカルビルであり;
R10は、水素、ハロゲン、C1−4アルキルまたは縮合環の一員であり、ここで、該縮合環は、(i)R10、R10が結合している炭素原子、R20、およびR20が結合している窒素原子を含む、置換または非置換、飽和または不飽和、5員または6員、ヘテロ環式または炭素環式の、A環に縮合している環、または(ii)R10、R11、並びにR10およびR11が結合している炭素原子を含む、置換可能な位置でYにより置換されていることもある、6員、芳香族性、炭素環式の、A環に縮合している環であり;
R11は、水素、ハロゲン、C1−4アルキルまたは縮合環の一員であり、ここで、該縮合環は、(i)R10、R11並びにR10およびR11が結合している炭素原子を含む、置換可能な位置でYにより置換されていることもある、6員、芳香族性、炭素環式の、A環に縮合している環、または(ii)R11、R12並びにR11およびR12が結合している炭素原子を含み、置換可能な位置でYにより置換されていることもある、6員、芳香族性、炭素環式の、A環に縮合している環であり;
R12は、存在するならば、水素、ハロゲン、C1−4アルキルまたは縮合環の一員であり、ここで、該縮合環は、(i)R11、R12、並びにR11およびR12が結合している炭素原子を含む、置換可能な位置でYにより置換されていることもある、6員、芳香族性、炭素環式の、A環に縮合している環であり;
R20は、C1−5アルキルまたは縮合環の一員であり、ここで、該縮合環は、R10、R10が結合している炭素原子、R20、およびR20が結合している窒素原子を含む、置換または非置換、飽和または不飽和、5員または6員、ヘテロ環式または炭素環式の、A環に縮合している環であり;
R21は、水素、ハロゲンまたはC1−4アルキルであり;
nは0または1であり;
それぞれのYは、独立して水素、ハロゲンまたはC1−4アルキルであり;そして、
ZがCR21のとき、A環は芳香族性である、方法。 - 反応混合物において、存在する水のモルに対して1.0当量以上の水スカベンジャーを、反応混合物と水素源を接触させるときに過剰な水スカベンジャーを有するために用いる、請求項7に記載の方法。
- 溶媒系がカルボン酸を含み、水スカベンジャーが対応するカルボン酸無水物を含む、請求項9に記載の方法。
- ヘテロアリールα−ヒドロキシアセトアミドがα−ヒドロキシゾルピデムであり、ヘテロアリールアセトアミドがゾルピデムである、請求項10に記載の方法。
- 強酸が硫酸であり、ハロゲン化物が臭化物イオンであり、そして触媒が炭素上のパラジウムである、請求項11に記載の方法。
- 溶媒系、ヘテロアリールα−ヒドロキシアセトアミド、少なくとも1種の強酸、ハロゲン化物および炭素上のパラジウム触媒を含み、約2.5重量%より少ない水を含む反応混合物において、水素ガスの存在下、ヘテロアリールα−ヒドロキシアセトアミドを直接水素化することを含む、ヘテロアリールα−ヒドロキシアセトアミドからヘテロアリールアセトアミドを製造する方法であって、該ヘテロアリールα−ヒドロキシアセトアミドが式1に相当し、該ヘテロアリールアセトアミド生成物が式1Aに相当し:
ZはO、NR20またはCR21であり;
X1およびX2は、独立して、水素、ハロゲン、C1-4アルコキシ、C1-6アルキル、-CF3およびCH3SO2-からなる群から選択され;
R1およびR2は独立して水素またはヒドロカルビルであり;
R10は、水素、ハロゲン、C1−4アルキルまたは縮合環の一員であり、ここで、該縮合環は、(i)R10、R10が結合している炭素原子、R20、およびR20が結合している窒素原子を含む、置換または非置換、飽和または不飽和、5員または6員、ヘテロ環式または炭素環式の、A環に縮合している環、または(ii)R10、R11、並びにR10およびR11が結合している炭素原子を含む、置換可能な位置でYにより置換されていることもある、6員、芳香族性、炭素環式の、A環に縮合している環であり;
R11は、水素、ハロゲン、C1−4アルキルまたは縮合環の一員であり、ここで、該縮合環は、(i)R10、R11並びにR10およびR11が結合している炭素原子を含む、置換可能な位置でYにより置換されていることもある、6員、芳香族性、炭素環式の、A環に縮合している環、または(ii)R11、R12並びにR11およびR12が結合している炭素原子を含み、置換可能な位置でYにより置換されていることもある、6員、芳香族性、炭素環式の、A環に縮合している環であり;
R12は、存在するならば、水素、ハロゲン、C1−4アルキルまたは縮合環の一員であり、ここで、該縮合環は、(i)R11、R12、並びにR11およびR12が結合している炭素原子を含む、置換可能な位置でYにより置換されていることもある、6員、芳香族性、炭素環式の、A環に縮合している環であり;
R20は、C1−5アルキルまたは縮合環の一員であり、ここで、該縮合環は、R10、R10が結合している炭素原子、R20、およびR20が結合している窒素原子を含む、置換または非置換、飽和または不飽和、5員または6員、ヘテロ環式または炭素環式の、A環に縮合している環であり;
R21は、水素、ハロゲンまたはC1−4アルキルであり;
nは0または1であり;
それぞれのYは、独立して水素、ハロゲンまたはC1−4アルキルであり;そして、
ZがCR21のとき、A環は芳香族性である、方法。 - 更に水スカベンジャーを含む、請求項13に記載の方法。
- ヘテロアリールα−ヒドロキシアセトアミドがα−ヒドロキシゾルピデムであり、ヘテロアリールアセトアミドがゾルピデムであり、強酸が硫酸であり、ハロゲン化物が臭化物イオンであり、溶媒系が酢酸を含み、そして水スカベンジャーが無水酢酸である、請求項15に記載の方法。
- 反応混合物が、水素化開始時に、約1.0重量%より少ない水を含む、請求項13に記載の方法。
- 反応混合物が、水素化開始時に、約0.1重量%より少ないの水を含む、請求項16に記載の方法。
- 反応混合物が、水素化の間、約1.0重量%より少ない水を含む、請求項13に記載の方法。
- 反応混合物が、水素化の間、約0.1重量%より少ない水を含む、請求項16に記載の方法。
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