CN112939814A - 一种氘代达卡他韦中间体的制备方法 - Google Patents

一种氘代达卡他韦中间体的制备方法 Download PDF

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CN112939814A CN202011346340.1A CN202011346340A CN112939814A CN 112939814 A CN112939814 A CN 112939814A CN 202011346340 A CN202011346340 A CN 202011346340A CN 112939814 A CN112939814 A CN 112939814A
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Abstract

本申请提供了一种氘代达卡他韦中间体的制备方法，具体涉及N‑(三氘代甲氧羰基)‑L‑缬氨酸的制备方法。该制备方法以CDI为活化试剂，2步合成得到该中间体，与现有技术的三光气路线相比，此路线可提高收率以及氘代甲醇的利用率，同时大大降低对环境的污染。

Description

一种氘代达卡他韦中间体的制备方法
技术领域
本申请属于药物合成领域，涉及氘代达卡他韦中间体的制备方法，具体涉及中间体-N-(三氘代甲氧羰 基)-L-缬氨酸的制备方法及其用于制备氘代达卡他韦的用途。
背景技术
盐酸达卡他韦(Daclatasvir Dihydrochloride)是百时美施贵宝公司研制开发的HCV NS5A抑制剂，于 2014年8月获EMA批准上市，是首个用于治疗HCV感染的NS5A抑制剂，对HCV基因1-6型均有较好 的治疗效果。
氘代达卡他韦(Deudaclatasvir)与达卡他韦的作用机制相同，通过与HCV病毒NS5A蛋白结合发挥 药效作用。相比达卡他韦，氘代达卡他韦拥有较高的成药性，目前处于I期临床试验中。
Figure RE-GDA0002930108590000011
在氘代达卡他韦的合成过程中，最关键的是其氘代片段N-(三氘代甲氧羰基)-L-缬氨酸(1)的制备。 CN104774194公开了其合成方法，该方法利用三光气和氘代甲醇，制备氘代氯甲酸甲酯，再与L-缬氨酸(2) 反应，生成目标产物(1)总收率14％(以氘代甲醇计)。该路线对环境污染较大，存在明显的缺陷：第 一，三光气虽然比光气安全，但难免在使用过程中会产生少量的光气，特别是在炎热的夏天；第二，大量 使用了吡啶；第三，参考氯甲酸甲酯的毒性，氘代氯甲酸甲酯亦为剧毒品；上述三者均对环境污染较大。
Figure RE-GDA0002930108590000012
因此，本申请寻求一种制备式1化合物的替代方法，以克服现有技术的缺陷。
发明内容
一方面，本申请提供一种式1化合物的制备方法，包括：
(i)在碱的存在下，CD3OD、N,N'-羰基二咪唑与式a化合物反应，得到式b化合物；
(ii)式b化合物脱保护基得到式1化合物；
Figure BDA0002799934870000021
其中，R为羧基保护基。
在一些实施方案中，R选自烷基类羧基保护基、烯基类羧基保护基、或苄基类羧基保护基。
在一些实施方案中，R选自C1-6烷基、C2-6烯基、或苄基，所述苄基任选被C1-4烷基或卤素取代。
在一些实施方案中，R选自C1-4烷基、C2-4烯基、苄基、甲基或乙基取代的苄基、或卤素取代的苄基。
在一些实施方案中，R选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、烯丙基、苄基、甲基取代的苄基、 溴取代的苄基、氟取代的苄基、或氯取代的苄基。
在一些实施方案中，R选自甲基、乙基、烯丙基、或溴取代的苄基。
在一些实施方案中，R选自甲基或对位溴取代的苄基。
在一些实施方案中，步骤(i)中，在碱的存在下，先将CD3OD和N,N'-羰基二咪唑反应，再与化合 物a反应，得到式b化合物。
在一些实施方案中，步骤(i)中，所述碱选自KOH、K2CO3、Cs2CO3、CsOH、NaOH、MeONa、EtONa 或t-BuONa；优选为KOH、K2CO3、Cs2CO3、CsOH、或NaOH；最优选为KOH或NaOH。
在一些实施方案中，步骤(i)中，所述式a化合物和碱的摩尔比为1:0.05-0.2；优选为1:0.05-0.1；最 优选为1:0.05-0.08。
在一些实施方案中，步骤(i)中，所述CD3OD和N,N'-羰基二咪唑的摩尔比为1:0.5-2；优选为1:1。
在一些实施方案中，步骤(i)中，所述式a化合物和CD3OD的摩尔比为1:1-10；优选1:1.2-8；更优 选1:1.5-4；最优选1:2.3-3。
在一些实施方案中，步骤(i)所使用的溶剂选自乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、甲苯、二甲亚砜、N- 甲基吡咯烷酮、二甲基乙酰胺、1,4-二氧六环、或1，2-二甲氧基乙烷；优选为甲苯或1,4-二氧六环。
在一些实施方案中，步骤(i)的反应时间为15-40小时；优选20-30小时。
在一些实施方案中，步骤(i)中，在碱的存在下，先将CD3OD和N,N'-羰基二咪唑反应3-5小时，再 与化合物5反应17-20小时，得到式6化合物。
在一些实施方案中，步骤(i)的反应温度为25-100℃；优选为40-80℃；最优选60-70℃。
在一些实施方案中，式a化合物可以购买获得或者按照现有技术的路线制备得到。
在一些实施方案中，步骤(ii)中，式b化合物通过催化氢解反应或在碱性条件下脱保护基得到式1 化合物。
在一些实施方案中，步骤(ii)中，氢化反应所用的催化剂为Pd/C或四(三苯基膦)钯。在一些实施 方案中，Pd/C为含水Pd/C。在一些实施方案中，Pd/C为含水60％的Pd/C。在一些实施方案中，Pd/C的用 量为式b化合物重量的20％～30％。
在一些实施方案中，步骤(ii)中，氢化反应所用的溶剂为四氢呋喃、水、甲醇、乙醇中的一种或一 种以上溶剂。在一些实施方案中，步骤(ii)中，氢化反应所用的溶剂为四氢呋喃和水的混合溶剂。
在一些实施方案中，步骤(ii)中，氢化反应的反应温度为10-60℃；优选25-35℃。
在一些实施方案中，步骤(ii)中，氢化反应的反应时间为0.5-10小时；优选1-6小时。
在一些实施方案中，步骤(ii)在碱性条件下脱保护基，其中，所述碱选自KOH、NaOH、碳酸钠、 碳酸钾、或三乙胺；优选KOH或NaOH。
在一些实施方案中，步骤(ii)在碱性条件下脱保护基，其中，式b化合物与所述碱的摩尔比为1:1-5； 优选1:1.5-3；最优选1:2。
在一些实施方案中，步骤(ii)在碱性条件下脱保护基，所用溶剂为四氢呋喃、二氧六环、二乙醚、 甲醇、乙醇、水中的一种或一种以上溶剂。在一些实施方案中，步骤(ii)在碱性条件下脱保护基，所用 溶剂为乙醇和水的混合溶剂。
在一些实施方案中，步骤(ii)在碱性条件下脱保护基，反应温度为10-60℃；优选15-35℃
在一些实施方案中，步骤(ii)在碱性条件下脱保护基，反应时间为0.5-10小时；优选1-6小时。
另一方面，本申请提供一种式1化合物的纯化方法，包括：将上述步骤(i)和步骤(ii)所得的式1 化合物粗品进行重结晶。
在一些实施方案中，重结晶所使用的溶剂选自醚类溶剂例如甲基叔丁基醚。
在一些实施方案中，重结晶所使用的溶剂与式1化合物的体积质量(mL:g)比为1-10:1；优选3-7: 1；最优选5-6:1。
在一些实施方案中，所述重结晶的具体操作为本领域惯用的方式，例如将式1化合物粗品溶清后析出。
本申请所提供的式1化合物的制备方法，以CDI为活化试剂，2步合成了N-(三氘代甲氧羰基)-L-缬氨 酸(1)，与现有技术的三光气路线相比，此路线将进一步提高收率以及氘代甲醇的利用率，降低成本， 同时大大降低了对环境的污染，更适合工业化生产。
定义
除非另有说明，本申请中所用的下列术语具有下列含义。一个特定的术语在没有特别定义的情况下不 应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照本领域普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在 指代其对应的商品或其活性成分。
术语“卤素”是指F、Cl、Br和I。
术语“D”是指氘。
术语“被取代”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，只要特定原子的价态是正常 的并且取代后的化合物是稳定的。
术语“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可以发生或不发生，该描述包括发生所述事件 或情况和不发生所述事件或情况。例如，乙基“任选”被卤素取代，指乙基可以是未被取代的(CH2CH3)、 单取代的(如CH2CH2F)、多取代的(如CHFCH2F、CH2CHF2等)或完全被取代的(CF2CF3)。本领域技术人员 可理解，对于包含一个或多个取代基的任何基团，不会引入任何在空间上不可能存在和/或不能合成的取代 或取代模式。
术语“烷基”是指通式为CnH2n+1的烃基。该烷基可以是直链或支链的。例如，术语“C1-6烷基”指含 有1至6个碳原子的烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、 1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、新戊基、己基、2-甲基戊基等)。
术语“烯基”是指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的具有至少一个双键的不饱和脂肪族烃基。烯 基的非限制性实例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、烯丙基、1-丁烯基、异丁烯基、1,3-丁二烯 基等。
具体实施方式
下面的具体实施例，其目的是使本领域的技术人员能更清楚地理解和实施本发明。它们不应被认为是 对本发明保护范围的限制，而只是本发明的示例性说明和典型代表。
化合物1的纯度检测条件：色谱柱：
Figure BDA0002799934870000041
IA(250mm×4.6mm，5μm)，流动相：0.05％磷 酸-乙腈(76:24)，柱温：30℃，流速：1.0mL/min，检测波长：193nm，进样体积：25μL。
对比实施例1
N-(三氘代甲氧羰基)-L-缬氨酸(1)的合成：
Figure BDA0002799934870000051
将四氢呋喃(20.0kg)加入反应釜中，搅拌，加入三光气(3.0kg，10.18mol)，降温至-5～0℃，滴加 吡啶的四氢呋喃溶液(吡啶2.6kg，四氢呋喃2.4kg)，温度控制在5℃以下，滴加完毕后，0～5℃继续搅拌 1h，滴加氘代甲醇的四氢呋喃溶液(氘代甲醇1.0kg，27.73mol，四氢呋喃2.2kg)，温度控制在10℃以 下，滴加完毕后，升温至20～25℃，继续搅拌2h，过滤，滤饼用四氢呋喃(0.5kg×2)淋洗2次，滤干， 所得滤液即为氯甲酸三氘代甲酯的四氢呋喃溶液。
将纯化水(25.0kg)加入反应釜中，搅拌，加入L-缬氨酸(2)(1.4kg，11.95mol)、碳酸钠(1.0kg， 9.44mol)和氢氧化钠(1.0kg，25.00mol)，降温至0～10℃，缓慢加入上述氯甲酸三氘代甲酯的四氢呋喃 溶液，温度控制在20℃以下，滴加完毕后，在20～25℃继续反应12h，加入盐酸(2.4kg，23.93mol)，继 续搅拌1h，用乙酸乙酯(9.0kg×3)萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，搅拌2h，过滤，滤液于 40～50℃减压蒸干，得到化合物1粗品，再加入甲基叔丁基醚(3.3kg)，50℃加热溶清，降至室温，搅拌 2h，再降温至0～5℃，继续搅拌2h，过滤，滤饼于35℃真空干燥12h，得到化合物1纯品683.1g，收率 32％(以氘代甲醇计，收率14％)，纯度：99.6％
实施例1
Figure BDA0002799934870000052
N-叔丁氧羰基-L-缬氨酸对溴苄酯(4)的合成：
将N-叔丁氧羰基-L-缬氨酸(3)(21.73g，0.1mol)溶于NMP(150mL)中，加入对溴溴苄(27.49g， 0.11mol)，Cs2CO3(19.55g，0.06mol)，搅拌，25℃反应3h，TLC显示反应完全，向反应液中加入0.8L 冰水，EtOAc(200mL×3)萃取，500mL饱和NaCl水溶液洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压 旋干溶剂，得到化合物4粗品44.40克，可直接投入下步反应。亦可经硅胶柱层析分离提纯(PE:EtOAc 50: 1～20:1),得到淡黄色糖浆(4)，收率99％。
1H NMR(500MHz,CDCl3),δ:0.87(d,J＝7.0Hz,3H,CH3),0.96(d,J＝6.5Hz,3H,CH3),1.46(s,9H, (CH3)3C),2.15(m,1H,CH(CH3)2),4.27(dd,J＝4.5,9.0Hz,1H,NHCH),5.01(d,J＝8.5Hz,1H,NH),5.09(d, J＝12.5Hz,1H,p-Br-Ar-CH2O),5.17(d,J＝12.5Hz,1H,p-Br-Ar-CH2O),7.25(d,J＝8.5Hz,2H,p-Br-Ar), 7.51(d,J＝8.5Hz,2H,p-Br-Ar).
13C NMR(125MHz,CDCl3),δ:17.5,19.0,28.3,31.2,58.6,66.0,79.9,122.5,130.0,131.8,134.5,155.7, 172.2.
L-缬氨酸对溴苄酯(5)的合成：
将N-叔丁氧羰基-L-缬氨酸对溴苄酯(4)(37.63g，0.097mol)溶于异丙醇(IPA)(200mL)中，室 温搅拌，加入浓盐酸(24mL，0.292mol)，加热到60℃，反应7h，TLC显示反应完全，减压旋干IPA。 加入400mL饱和碳酸钠水溶液，EtOAc(200mL×3)萃取，300mL饱和NaCl水溶液洗涤有机相，无水 硫酸钠干燥，过滤，减压旋干溶剂，得到化合物5粗品27.48g，可直接投入下步反应。亦可经硅胶柱层析 分离提纯(PE:EtOAc 15:1～2:1),得到淡黄色油状液体(5)，收率97％。
1H NMR(500MHz,CDCl3),δ:0.89(d,J＝7.0Hz,3H,CH3),0.98(d,J＝7.0Hz,3H,CH3),2.05(m,1H, CH(CH3)2),3.34(d,J＝4.5Hz,1H,NH2CH),5.10(d,J＝12.5Hz,1H,p-Br-Ar-CH2O),5.14(d,J＝12.5Hz,1H, p-Br-Ar-CH2O),7.26(d,J＝8.0Hz,2H,p-Br-Ar),7.51(d,J＝8.0Hz,2H,p-Br-Ar).
13C NMR(125MHz,CDCl3),δ:17.1,19.3,32.2,60.0,65.7,122.4,130.1,131.8,134.8,175.4.
ESI-MS:m/z＝286.0[M+H]+.
N-(三氘代甲氧羰基)-L-缬氨酸对溴苄酯(6)的合成：
将N,N'-羰基二咪唑(CDI)(18.64g，0.115mol),CD3OD(4.15g，0.115mol)，KOH(0.16g，2.85mmol) 加入到甲苯(150mL)中，加热到70℃，反应5h后，加入化合物5(14.31g，0.05mol)，继续70℃反应 17h，冷却到室温，过滤，用甲苯洗涤滤饼，将滤液减压浓缩，经硅胶柱层析分离提纯(PE:EtOAc 20:1～ 10:1)，得到白色固体(6)13.02g，收率75％。
1H NMR(500MHz,CDCl3),δ:0.87(d,J＝7.0Hz,3H,CH3),0.97(d,J＝7.0Hz,3H,CH3),2.18(m,1H, CH(CH3)2),4.34(dd,J＝5.0,9.0Hz,1H,NHCH),5.14(m,3H,p-Br-Ar-CH2O,NH),7.25(d,J＝8.5Hz,2H, p-Br-Ar),7.51(d,J＝8.0Hz,2H,p-Br-Ar).
13C NMR(125MHz,CDCl3),δ:17.4,19.0,31.2,59.0,66.2,122.6,130.1,131.8,134.4,156.9,172.0.
ESI-MS:m/z＝347.1[M+H]+.
N-(三氘代甲氧羰基)-L-缬氨酸甲酯(6')的合成：
将CDI(18.65g，0.115mol)，CD3OD(4.15g，0.115mol)和KOH(0.22g,4mmol)加入到甲苯(130 mL)中，加热到70℃，反应3h后，加入L-缬氨酸甲酯(5’)(6.56g，0.05mol)，70℃继续反应20h，冷 却到室温，过滤，用甲苯洗涤滤饼，将滤液减压浓缩，经硅胶柱层析分离提纯(PE:EtOAc 20:1～10:1)， 得到油状液体(6')7.69g，收率80％。
1H NMR(500MHz,CDCl3),δ:0.91(d,J＝7.0Hz,3H,CH3),0.97(d,J＝7.0Hz,3H,CH3),2.16(m,1H, CH(CH3)2),3.75(s,3H,COOCH3),4.29(dd,J＝5.0,9.0Hz,1H,NHCH),5.22(d,J＝6.5Hz,1H,NH).
13C NMR(125MHz,CDCl3),δ:17.5,18.9,31.3,52.1,59.0,156.9,172.7.
ESI-MS:m/z＝193.1[M+H]+.
N-(三氘代甲氧羰基)-L-缬氨酸(1)的合成：
方法一：
将N-(三氘代甲氧羰基)-L-缬氨酸对溴苄酯(6)(10g，0.029mol)溶于THF(100mL)和水(10mL) 的混合溶液中，加入湿钯碳(3g，含水60％，钯10％)，充氢气，30℃反应2h。过滤，除去钯碳，滤液加 饱和NaCl水溶液(300mL)，EtOAc(150mL×3)萃取，饱和NaCl水溶液200mL洗涤有机相，无水硫 酸钠干燥，过滤，减压旋干溶剂，得到化合物1粗品5.5g。用甲叔醚(30mL)重结晶，得到化合物1纯 品4.1g，收率80％。纯度为99.8％。
方法二：
将NaOH(2.91g，0.073mol))溶于50mL水中，加入乙醇(150mL)和6'(7g，0.036mol)，室温 反应3h。用5％稀盐酸调pH至4-5，加水150mL，EtOAc(100mL×3)萃取，100mL饱和NaCl水溶液 洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干溶剂，得到化合物1粗品6.6g。用甲叔醚(35mL)重结晶，得 到化合物1纯品5.5g，收率85％。纯度99.7％。
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ:0.94(d,J＝6.8Hz,3H,CH3),1.01(d,J＝6.8Hz,3H,CH3),2.23(m,1H, CH(CH3)2),4.33(dd,J＝4.6,9.0Hz,1H,NHCH),5.25(d,J＝9.2Hz,1H,NH),10.74(br,1H,COOH).
13C NMR(100MHz,CDCl3),δ:17.5,19.2,31.2,59.0,157.3,177.2.
HR-ESI-MS:m/z＝179.1106[M+H]+.
实施例2不同摩尔比的化合物5’和CD3OD制备化合物6’
以NO.2为例，实验操作如下：将CDI(3.73g，0.023mol)，CD3OD(0.83g，0.023mol)和KOH(44.9 mg,0.8mmol)，加入到甲苯(25mL)中，加热到70℃，反应3h后，加入L-缬氨酸甲酯(5’)(1.31g， 0.01mol)，70℃继续反应20h。用HPLC检测产物峰面积比例，为90％。
NO.1和NO.3-4的实验操作与NO.2相同，仅化合物5’和CD3OD的摩尔比不同，具体比值见下表。
Figure BDA0002799934870000081
实施例3在不同碱性条件下制备化合物6’
将CDI(3.73g，0.023mol)，CD3OD(0.83g，0.023mol)和NaOH(32.0mg,0.8mmol)，加入到甲 苯(25mL)中，加热到70℃，反应3h后，加入L-缬氨酸甲酯(5’)(1.31g，0.01mol)，70℃继续反应 20h。用HPLC检测产物峰面积比例，为85％。
Figure BDA0002799934870000082
实施例2-3的HPLC检测条件为：色谱柱为Waters Sunfire C18，250mm×4.6mm，5μm；以0.01％三氟乙酸溶 液为流动相A，乙腈为流动相B，流速为每分钟1.0ml，按下表进行线性梯度洗脱；柱温为35℃；检测波长 为200nm。按峰面积归一化法计算。
Figure BDA0002799934870000083

Claims (10)

1.一种式1化合物的制备方法，包括：
(i)在碱的存在下，CD3OD、N,N'-羰基二咪唑与式a化合物反应，得到式b化合物；
(ii)式b化合物脱保护基得到式1化合物；
Figure FDA0002799934860000011
其中，R为羧基保护基。
2.权利要求1所述的式1化合物的制备方法，其中，R选自烷基类羧基保护基、烯基类羧基保护基、或苄基类羧基保护基。
3.权利要求1所述的式1化合物的制备方法，其中，R选自甲基、乙基、烯丙基、或溴取代的苄基。
4.权利要求1所述的式1化合物的制备方法，步骤(i)中，在碱的存在下，先将CD3OD和N,N'-羰基二咪唑反应，再与化合物a反应，得到式b化合物。
5.权利要求1所述的式1化合物的制备方法，步骤(i)中，所述碱选自KOH、K2CO3、Cs2CO3、CsOH、NaOH、MeONa、EtONa或t-BuONa。
6.权利要求1所述的式1化合物的制备方法，步骤(i)中，所述式a化合物和碱的摩尔比为1:0.05-0.2。
7.权利要求1所述的式1化合物的制备方法，步骤(i)中，所述式a化合物和CD3OD的摩尔比为1:1-10。
8.权利要求1所述的式1化合物的制备方法，步骤(ii)中，式b化合物通过催化氢解反应或在碱性条件下脱保护基得到式1化合物。
9.权利要求1所述的式1化合物的制备方法，步骤(ii)中，氢化反应所用的催化剂为Pd/C或四(三苯基膦)钯。
10.权利要求1所述的式1化合物的制备方法，步骤(ii)在碱性条件下脱保护基，其中，所述碱选自KOH、NaOH、碳酸钠、碳酸钾、或三乙胺。
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