RU2814636C1 - Способ получения водорастворимых производных магнолола и производных хонокиола и их интермедиатов, и родственных моногидрокси-защищенных интермедиатов - Google Patents
Способ получения водорастворимых производных магнолола и производных хонокиола и их интермедиатов, и родственных моногидрокси-защищенных интермедиатов Download PDFInfo
- Publication number
- RU2814636C1 RU2814636C1 RU2023108920A RU2023108920A RU2814636C1 RU 2814636 C1 RU2814636 C1 RU 2814636C1 RU 2023108920 A RU2023108920 A RU 2023108920A RU 2023108920 A RU2023108920 A RU 2023108920A RU 2814636 C1 RU2814636 C1 RU 2814636C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- enyl
- reaction
- solvent
- derivative
- compound
- Prior art date
Links
- VVOAZFWZEDHOOU-UHFFFAOYSA-N magnolol Chemical class OC1=CC=C(CC=C)C=C1C1=CC(CC=C)=CC=C1O VVOAZFWZEDHOOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 83
- FVYXIJYOAGAUQK-UHFFFAOYSA-N honokiol Chemical class C1=C(CC=C)C(O)=CC=C1C1=CC(CC=C)=CC=C1O FVYXIJYOAGAUQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 67
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 42
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title description 57
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 51
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 46
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 45
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 34
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 claims abstract description 32
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 32
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 claims abstract description 27
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 19
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims abstract description 15
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims abstract description 13
- -1 pent-1-enyl Chemical group 0.000 claims description 74
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 69
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 67
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 66
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 63
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 23
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 20
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims description 20
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 claims description 15
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 15
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 claims description 15
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 claims description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 14
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 claims description 12
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 claims description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 claims description 7
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 6
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 claims description 6
- 150000007530 organic bases Chemical group 0.000 claims description 6
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims description 4
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 claims description 3
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 claims description 3
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 claims description 3
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims description 3
- LEVWYRKDKASIDU-QWWZWVQMSA-N D-cystine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CSSC[C@@H](N)C(O)=O LEVWYRKDKASIDU-QWWZWVQMSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 3
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 3
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 claims description 3
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 3
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 3
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 claims description 3
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 3
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 3
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 3
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 3
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 3
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 3
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 3
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 claims description 3
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 claims description 3
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 claims description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 3
- 229960003067 cystine Drugs 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 3
- 229940049906 glutamate Drugs 0.000 claims description 3
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 claims description 3
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 claims description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 3
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 claims description 3
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 claims description 3
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 claims description 3
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 claims description 3
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 claims description 3
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 3
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 claims description 3
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 claims description 3
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002429 proline Drugs 0.000 claims description 3
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 claims description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 3
- HYHCSLBZRBJJCH-UHFFFAOYSA-M sodium hydrosulfide Chemical compound [Na+].[SH-] HYHCSLBZRBJJCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004799 tryptophan Drugs 0.000 claims description 3
- 229960004295 valine Drugs 0.000 claims description 3
- 239000004474 valine Substances 0.000 claims description 3
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 3
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 claims description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims description 2
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 claims description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 abstract description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 abstract 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 33
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 19
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 15
- BYTORXDZJWWIKR-UHFFFAOYSA-N Hinokiol Natural products CC(C)c1cc2CCC3C(C)(CO)C(O)CCC3(C)c2cc1O BYTORXDZJWWIKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 11
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 11
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 11
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 11
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 10
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 8
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 8
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 5
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 5
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 5
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 4
- VIMMECPCYZXUCI-MIMFYIINSA-N (4s,6r)-6-[(1e)-4,4-bis(4-fluorophenyl)-3-(1-methyltetrazol-5-yl)buta-1,3-dienyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound CN1N=NN=C1C(\C=C\[C@@H]1OC(=O)C[C@@H](O)C1)=C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 VIMMECPCYZXUCI-MIMFYIINSA-N 0.000 description 4
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 4
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 4
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 4
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 4
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 4
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- NQGIJDNPUZEBRU-UHFFFAOYSA-N dodecanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCCCCCC(Cl)=O NQGIJDNPUZEBRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Substances CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 241000411851 herbal medicine Species 0.000 description 2
- XGUFRJDLLIMYOT-UHFFFAOYSA-N hexanamide;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CCCCCC(N)=O XGUFRJDLLIMYOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 239000010413 mother solution Substances 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- REEZZSHJLXOIHL-UHFFFAOYSA-N octanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCC(Cl)=O REEZZSHJLXOIHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 1
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- 241001673966 Magnolia officinalis Species 0.000 description 1
- 241000218397 Magnolia x soulangeana Species 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010669 acid-base reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- ALBYIUDWACNRRB-UHFFFAOYSA-N hexanamide Chemical compound CCCCCC(N)=O ALBYIUDWACNRRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 238000011005 laboratory method Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 229940035363 muscle relaxants Drugs 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000000547 structure data Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
Abstract
Настоящее изобретение относится к способу получения водорастворимого производного магнолола и производных хонокиола, к способам получения интермедиатов водорастворимых производных магнолола и производных хонокиола, а также к моногидрокси-защищенному интермедиату водорастворимого производного магнолола и производных хонокиола. Один из способов получения интермедиата относится к способу получения нитрованного интермедиата
Формула I,
где R2 представляет собой гидроксил и R3 представляет собой H; или R2 представляет собой H и R3 представляет собой гидроксил; и R1 и R4 независимо выбраны из C1~C12 электронодонорных групп. Данный способ включает следующие стадии: проведение моногидрокси-защиты в соединении A
с помощью защитного реагента для гидрокси-группы в присутствии кислотосвязывающего агента, с получением моногидрокси-защищенного соединения, при этом защитный реагент для гидрокси-групп представляет собой п-толуолсульфонил хлорид и 1-гидроксибензотриазол, и последовательное проведение реакции нитрования и реакции снятия защиты с моногидрокси-защищенным соединением с получением нитрованного интермедиата. Технический результат – разработка способа получения производного магнолола и производного хонокиола с улучшенной селективностью, при использовании упрощенной методики, пригодного для производства в промышленных масштабах. 5 н. и 5 з.п. ф-лы.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение касается области органического синтеза, в частности способа получения водорастворимых производных магнолола и производных хонокиола и их интермедиатов, и родственных моногидрокси-защищенных интермедиатов.
Предшествующий уровень техники
Магнолол и хонокиол являются основными активными ингредиентами средства традиционной китайской медицины cortex magnoliae officinalis (коры магнолии лекарственной), и химические структурные формулы магнолола и хонокиола изображены ниже:
В 1930 году магнолол (Chinese herbal medicine: 2005, 36, 10, 1591-1594) впервые выделил Sugii в Японии из коры китайской magnolia officinalis. В 1989 году хонокиол (Chinese patent medicine: 1989, 11 (8): 223.) был также выделен из magnolia officinalis группой Meng Lizhen с соавторами в Китае.
Магнолол и хонокиол имеют широкий спектр фармакологической активности (Chinese herbal medicine: 2005, 36, 10, 1591-1594), например, оказывают антибактериальное, противовоспалительное, противоопухолевое действие, являются мышечными релаксантами, понижают уровень холестерина и замедляют старение. Однако растворимость магнолола и хонокиола в воде очень низкая, что серьезно ограничивает их широкое применение в медицине и требует улучшения этого параметра. Недавно растворимость магнолола и хонокиола в воде улучшали посредством химической дериватизации. Например, в патенте Китая CN103313264B описан лабораторный способ получения производного магнолола и производного хонокиола. Однако в описанном в этом патенте способе получения селективность образования целевых продуктов в процессе синтеза относительно низкая, выделение изомеров сложное, требуется многостадийная очистка методом колоночной хроматографии и т.п., поэтому сложно осуществить масштабное производство.
По указанным выше причинам необходим способ получения производного магнолола и производного хонокиола для улучшения селективности и упрощения методики, так чтобы он был пригоден для производства в промышленных масштабах.
Краткое описание изобретения
Основной целью настоящего изобретения является разработка способа получения водорастворимого производного магнолола и производного хонокиола, и его интермедиата, и родственного моногидрокси-защищенного интермедиата, для решения проблем в существующих технологиях, заключающихся в том, что при получении водорастворимого производного магнолола и производного хонокиола наблюдается низкая селективность, и методика получения сложная, поэтому сложно осуществить масштабное производство.
Для достижения указанной цели в одном аспекте настоящего изобретения описан способ получения нитрованного интермедиата водорастворимого производного магнолола и производного хонокиола, где нитрованный интермедиат имеет структуру формулы I:
Формула I
В формуле I, R2 представляет собой гидроксил, и R3 представляет собой H; или R2 представляет собой H, и R3 представляет собой гидроксил; и R1 и R4 независимо выбраны из C1~C12 электронодонорной группы; и способ получения включает следующие стадии: проведение моногидрокси-защиты в соединении A с помощью защитного реагента для гидрокси-группы в присутствии кислотосвязывающего агента, с получением моногидрокси-защищенного соединения, где R1, R2, R3 и R4 в соединении A имеют указанные выше значения, и защитный реагент для гидрокси-групп представляет собой п-толуолсульфонил хлорид и 1-гидроксибензотриазол; и последовательное проведение реакции нитрования и реакции снятия защиты с моногидрокси-защищенным соединением с получением нитрованного интермедиата.
C1~C12 электронодонорная группа выбрана из C1~C12 алкила или C1~C12 алкенила; предпочтительно, C1~C12 электронодонорная группа выбрана из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, трет-бутила, н-пентила, н-гексила, винила, аллила, октила, гептила, пропенила, бут-1-енила, бут-2-енила, бут-3-енила, пент-1-енила, пент-2-енила, пент-3-енила, пент-4-енила, гекс-1-енила, гекс-2-енила, гекс-3-енила, гекс-4-енила, гекс-5-енила, гепт-1-енила, гепт-2-енила, гепт-3-енила, гепт-4-енила, гепт-5-енила, гепт-6-енила, окт-1-енила, окт-2-енила, окт-3-енила, окт-4-енила, окт-5-енила, окт-6-енила или окт-7-енила; и предпочтительно, R1 и R4 одинаковые.
В реакции моногидрокси-защиты, мольное соотношение соединения A и п-толуолсульфонилхлорида составляет 1:(0.75~1), а мольное соотношение соединения A и 1-гидроксибензотриазола составляет 1:(0.75~1); предпочтительно, реакцию моногидрокси-защиты проводят в первом растворителе, и первый растворитель представляет собой нереакционноспособный гидрофобный растворитель; предпочтительно, первый растворитель выбран из одного или больше из следующих: дихлорметан, хлороформ, 1,1-дихлорэтан, метил-трет-бутиловый эфир и толуол; предпочтительно, мольное соотношение кислотосвязывающего агента и защитного реагента для гидрокси-группы составляет (2~3):1; предпочтительно, кислотосвязывающий агент представляет собой органическое основание; и более предпочтительно, органическое основание выбрано из одного или больше из следующих: пиридин, 4-диметиламино-пиридин, 1,8-диазабициклоундецено-7-ен, триэтиламин и N,N-диизопропилэтиламин; предпочтительно, температура реакции в реакции моногидрокси-защиты составляет -10°C~25°C, более предпочтительно 0~10°C, и время реакции составляет 6~10 часов; и предпочтительно, в реакции моногидрокси-защиты мольная концентрация соединения A составляет менее 0.2 моль/л относительно объема первого растворителя, и более предпочтительно, мольная концентрация соединения A составляет менее 0.1 моль/л.
Стадия реакции нитрования включает: реакцию моногидрокси-защищенного соединения с 60~70 вес.% азотной кислотой с получением нитрованного продукта; предпочтительно, реакцию нитрования проводят во втором растворителе, и второй растворитель представляет собой нереакционноспособный растворитель; предпочтительно, второй растворитель выбран из одного или больше из следующих: дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, этилацетат, метил-трет-бутиловый эфир и уксусная кислота; предпочтительно, в процессе реакции нитрования азотную кислоту добавляют по каплям во второй растворитель, содержащий моногидрокси-защищенное соединение, и реакцию проводят при температуре 0~25°C, получая нитрованный продукт; и предпочтительно, в пересчете на 65 вес.% азотную кислоту, весовое соотношение моногидрокси-защищенного соединения и азотной кислоты составляет 3.2~4.2:1.
Стадия реакции снятия защиты включает: смешивание нитрованного продукта с третьим растворителем, с получением смешанного раствора, в настоящем изобретении третий растворитель представляет собой нереакционноспособный растворитель, и предпочтительно, третий растворитель выбран из одного или больше из следующих: 1,4-диоксан, н-пропанол, этиленгликоль и толуол; добавление водного раствора гидроксида щелочного металла в смешанный раствор и нагревание для прохождения реакции с получением нитрованного интермедиата.
В другом аспекте настоящего изобретения, описан способ получения амино-замещенного интермедиата водорастворимого производного магнолола и производного хонокиола, в настоящем изобретении амино-замещенный интермедиат имеет структуру, изображенную на формуле II:
Формула II
R1, R2, R3 и R4 в формуле II имеют такие же значения, как в любом из пп. 1 - 5 Формулы изобретения; и способ получения по настоящему изобретению включает следующие стадии: применение описанного выше способа получения для получения нитрованного интермедиата, изображенного на формуле I; и проведение реакции восстановления нитрованного интермедиата с получением амино-замещенного интермедиата.
Восстановитель, применяющийся на стадии реакции восстановления, включает один из следующих: хлорид олова, порошок железа, Na2S и NaHS; предпочтительно, реакцию восстановления проводят в четвертом растворителе, и четвертый растворитель представляет собой систему растворов спирт/кислота, в настоящем изобретении спирт выбран из одного или больше из следующих: метанол, этанол и этиленгликоль, и раствор кислоты выбран из соляной кислоты, уксусной кислоты и водного раствора хлорида аммония; и предпочтительно, в процессе реакции восстановления реакционную систему нагревают до кипения.
В другом аспекте настоящего изобретения, описан способ получения свободного основания интермедиата водорастворимого производного магнолола и производного хонокиола, где свободное основание интермедиата имеет структуру, изображенную на формуле III:
Формула III
R1, R2, R3 и R4 в формуле III имеют указанные выше значения, и R5 выбран из остатка, образующегося при удалении гидроксила из карбоксила индивидуальной аминокислоты или пептида во время реакции конденсации по карбоксилу; и способ получения включает следующие стадии: применение описанного выше способа получения амино-замещенного интермедиата, изображенного на формуле II; проведение реакции конденсации между амино-замещенным интермедиатом и индивидуальной аминокислотой, защищенной трет-бутоксикарбонилом, или пептидом, защищенным трет-бутоксикарбонилом, с получением продукта конденсации; и реакция продукта конденсации с хлороводородом, и затем подщелачивание водным раствором аммиака, экстракция и перекристаллизация с получением интермедиата в виде свободного основания.
Индивидуальная аминокислота выбрана из одной из следующих: лизин, метионин, триптофан, валин, аланин, фенилаланин, лейцин, изолейцин, глицин, гистидин, аргинин, пролин, глутамат, цистин и аспарагиновая кислота, и молекулярный вес пептида составляет ≤2500 Да; предпочтительно, мольное соотношение амино-замещенного интермедиата и индивидуальной аминокислоты, защищенной трет-бутоксикарбонилом, или пептида, защищенного трет-бутоксикарбонилом, составляет (1.2~0.8):1; предпочтительно, реакцию конденсации проводят в пятом растворителе, пятый растворитель представляет собой нереакционноспособный растворитель, и предпочтительно, пятый растворитель выбран из одного или больше из следующих: дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, этилацетат, тетрагидрофуран и N,N-диметилформамид; предпочтительно, в процессе реакции конденсации температура реакции составляет 0~30°C; предпочтительно, реакцию между продуктом конденсации и хлороводородом проводят в шестом растворителе, шестой растворитель представляет собой нереакционноспособный растворитель, и предпочтительно, шестой растворитель выбран из одного или больше из следующих: простой эфир, этилацетат, дихлорметан и 1,4-диоксан.
В другом аспекте настоящего изобретения, описан способ получения водорастворимого производного магнолола и производного хонокиола, где водорастворимое производное магнолола и производное хонокиола имеет структуру, изображенную на формуле IV:
Формула IV
R1, R2, R3, R4 и R5 в формуле IV имеют указанные выше значения; x представляет собой число салифициованных аминогрупп, содержащихся в R5; и данный способ получения включает следующие стадии: применение описанного выше способа получения интермедиата в форме свободного основания, изображенного на формуле III; реакция интермедиата в форме свободного основания с хлороводородом, упаривание или лиофилизация с получением водорастворимого производного магнолола и производного хонокиола.
В другом аспекте настоящего изобретения, описан моногидрокси-защищенный интермедиат водорастворимого производного магнолола и производного хонокиола, где моногидрокси-защищенный интермедиат имеет структуру, изображенную ниже на формуле V:
Формула V
В данном случае, в формуле V, R1 и R4 имеют указанные выше значения; R6 представляет собой , и R7 представляет собой H; или R6 представляет собой H, и R7 представляет собой .
В настоящем изобретении описан способ получения нитрованного интермедиата водорастворимого производного магнолола и производного хонокиола, в нем используется активный эфир, сформированный с применением п-толуолсульфонилхлорида и 1-гидроксибензотриазола в присутствии кислотосвязывающего агента как защитного реагента для гидрокси-группы, и после защиты моногидрокси-соединения A последовательно проводят реакцию нитрования и реакцию снятия защиты, получая нитрованный интермедиат .
Соединение A имеет в своей структуре ядро магнолола или хонокиола, и два его бензольных кольца, соответственно, содержат гидроксил. В настоящем изобретении применяется п-толуолсульфонилхлорид и 1-гидроксибензотриазол в качестве защитного реагента для гидрокси-группы, и образуемый ими активный эфир позволяет осуществить селективную моно-защиту гидроксила, представленного R2 и R3, из двух гидроксилов в производном магнолола и производном хонокиола, тем самым существенно улучшается селективность последующей реакции нитрования, а именно реакция нитрования проходит в орто-положение к незамещенному гидроксилу. После завершения реакции нитрования можно получить нитрованный интермедиат формулы I после проведения реакции снятия защиты. Нитрованный интермедиат используется в последующем восстановлении нитрогруппы, в реакции конденсации с аминокислотой или пептидом, защищенными трет-бутоксикарбонилом, в реакции снятия трет-бутоксикарбонильной защитной группы и в других реакциях с получением водорастворимого производного магнолола и производного хонокиола.
Суммируя вышесказанное, применение способа получения по настоящему изобретению эффективно повышает селективность реакции нитрования соединения A, и соответственно улучшает эффективность синтеза водорастворимого производного магнолола и производного хонокиола; и с одной стороны это благоприятно для повышения выхода целевого продукта, а с другой стороны это может полностью исключить стадии колоночной хроматографии, существенно упрощая методику проведения синтеза, уменьшая сложность производства, что соответствует потребностям производства в промышленном масштабе.
Подробное описание вариантов осуществления
Следует отметить, что варианты осуществления настоящего изобретения и отличительные признаки разных вариантов осуществления можно комбинировать друг с другом при неконфликтности таких комбинаций. Настоящее изобретение далее описано более подробно в комбинации с вариантами осуществления.
Как описано выше в обзоре предшествующего уровня техники, в существующих методиках при получении водорастворимого производного магнолола и производного хонокиола возникают проблемы из-за низкой селективности, и методика синтеза усложняется, что препятствует производству в промышленном масштабе.
Для решения описанных выше проблем, в настоящем изобретении описан способ получения нитрованного интермедиата водорастворимого производного магнолола и производного хонокиола, и нитрованный интермедиат имеет структуру, изображенную на формуле I:
Формула I
В формуле I, R2 представляет собой гидроксил, и R3 представляет собой H; или R2 представляет собой H, и R3 представляет собой гидроксил; и R1 и R4 независимо выбраны из C1~C12 электронодонорной группы; и способ получения включает следующие стадии: осуществление моногидрокси-защиты в соединении A с применением защитного реагента для гидрокси-группы в присутствии кислотосвязывающего агента, с получением моногидрокси-защищенного соединения, где R1, R2, R3 и R4 в соединении A имеют указанные выше значения, и защитный реагент для гидрокси-групп представляет собой п-толуолсульфонилхлорид и 1-гидроксибензотриазол; и последовательное проведение реакции нитрования и реакции снятия защиты с моногидрокси-защищенного соединения, с получением нитрованного интермедиата.
Соединение A имеет в своей структуре ядро магнолола или хонокиола, и два его бензольных кольца, соответственно, содержат гидроксил. В настоящем изобретении применяется активный эфир, образуемый п-толуолсульфонилхлоридом и 1-гидроксибензотриазолом, в присутствии кислотосвязывающего агента в качестве защитного реагента для гидрокси-группы, и этот активный эфир позволяет осуществить селективную моно-защиту гидроксила, представленного R2 и R3, из двух гидроксилов в производном магнолола и производном хонокиола, тем самым существенно улучшается селективность последующей реакции нитрования, а именно реакция нитрования проходит в орто-положение к незамещенному гидроксилу. После завершения реакции нитрования, можно получить нитрованный интермедиат формулы I после проведения реакции снятия защиты. Хонокиольное соединение A можно взять в качестве примера, и реакционная схема будет выглядеть следующим образом:
Нитрованный интермедиат используется в последующем восстановлении нитрогруппы, в реакции конденсации с аминокислотой, защищенной трет-бутоксикарбонилом, снятии защитной трет-бутоксикарбонильной группы, реакции кислоты со щелочью, и в других реакциях с получением водорастворимого производного магнолола и производного хонокиола.
Следует отметить, что активный эфир, образованный п-толуолсульфонилхлоридом и 1-гидроксибензотриазолом, менее активный, чем прямая реакция этерификации с толуолсульфонилхлоридом, и стерическая структура данного активного эфира более объемная, чем у толуолсульфонилхлорида, что дополнительно снижает вероятность реакции с более стерически затрудненным гидроксилом. Эти причины позволяют осуществить селективную моно-гидрокси-защиту соединения A, имеющего ди-гидроксильную структуру типа магнолола и хонокиола.
Кроме того, для более стерически затрудненного защитного реагента, такого как октаноилхлорид и лауроилхлорид, авторами настоящего изобретения было обнаружено, что положение гидроксила, селективно защищаемого ими, противоположно положению защиты, требуемому описанным выше соединением A. Это показывает, что активность двух гидроксилов в соединении A высокая или низкая (в особенности для соединения A, имеющего в основе материнскую структуру хонокиола). Высокая или низкая активность двух гидроксилов противоположна масштабу стерических затруднений. Хотя молекулярный размер октаноилхлорида и лауроилхлорида относительно большой, но благодаря гибкой структуре жирной цепочки разность в активности гидроксилов играет ведущую роль в данной реакции. Напротив, активный эфир, образованный гидрокси-защитным агентом по настоящему изобретению, представляет собой жесткую структуру с ароматическим кольцом, поэтому стерические затруднения играют ведущую роль в этой реакции. Основываясь на этом исследовании, в настоящем изобретении достигнут технический подход к селективной моногидрокси-защите соединения A с применением активного эфира, образованного п-толуолсульфонилхлоридом и 1-гидроксибензотриазолом, в качестве защитного реагента для гидрокси-группы, тем самым существенно улучшается селективность синтеза всего водорастворимого производного магнолола и производного хонокиола, уменьшается сложность очистки и разделения продуктов, и упрощается методика проведения синтеза, что делает ее пригодной для промышленного производства в большом масштабе.
Кроме того, в соединении A по настоящему изобретению R2 представляет собой гидроксил, и R3 представляет собой H; или R2 представляет собой H, и R3 представляет собой гидроксил; R1 и R4 независимо выбраны из C1~C12 электронодонорной группы, соответственно. Когда R2 представляет собой гидроксил, и R3 представляет собой H, образуется нитрованный интермедиат производного магнолола; и когда R2 представляет собой H, и R3 представляет собой гидроксил, образуется нитрованный интермедиат производного хонокиола. R1 и R4 независимо выбраны из C1~C12 электронодонорной группы, соответственно, и использование электронодонорного эффекта этих групп может дополнительно изменить селективность гидроксилов в положениях R2 и R3 в процессе реакции моногидрокси-защиты. Одним словом, применение способа получения по настоящему изобретению эффективно повышает селективность реакции нитрования соединения A, и соответственно улучшает селективность синтеза водорастворимого производного магнолола и производного хонокиола; и с одной стороны это благоприятно для повышения выхода целевого продукта, а с другой стороны это может упростить очистку и выделение продукта на каждой реакционной стадии, существенно упрощая методику проведения синтеза, уменьшая сложность производства, что соответствует потребностям производства в промышленном масштабе
Для улучшения селективности моногидрокси-защиты и реакции нитрования, в предпочтительном варианте осуществления C1~C12 электронодонорная группа выбрана из C1~C12 алкила или C1~C12 алкенила; предпочтительно, C1~C12 электронодонорная группа выбрана из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, трет-бутила, н-пентила, н-гексила, винила, аллила, октила, гептила, пропенила, бут-1-енила, бут-2-енила, бут-3-енила, пент-1-енила, пент-2-енила, пент-3-енила, пент-4-енила, гекс-1-енила, гекс-2-енила, гекс-3-енила, гекс-4-енила, гекс-5-енила, гепт-1-енила, гепт-2-енила, гепт-3-енила, гепт-4-енила, гепт-5-енила, гепт-6-енила, окт-1-енила, окт-2-енила, окт-3-енила, окт-4-енила, окт-5-енила, окт-6-енила или окт-7-енила; и более предпочтительно, указанные выше R1 и R4 одинаковые.
Более предпочтительно, R1 и R4 независимо выбраны из C1~C8 электронодонорной группы, соответственно, такой как C1~C8 алкил или C1~C8 алкенил.
В предпочтительном варианте осуществления, в реакции моногидрокси-защиты мольное соотношение соединения A и п-толуолсульфонилхлорида составляет 1:(0.75~1), а мольное соотношение соединения A и 1-гидроксибензотриазола составляет 1:(0.75~1); и предпочтительно, кислотосвязывающий агент представляет собой органическое основание, и его мольное соотношение с п-толуолсульфонилхлоридом составляет (2~3):1. При проведении реакции моногидрокси-защиты предпочтительно соблюдать количественные соотношения между реагентами в указанных выше диапазонах, тем самым увеличивая эффективность реакции.
Для дальнейшего улучшения стабильности прохождения реакции и достижения высокой эффективности прохождения реакции, в предпочтительном варианте осуществления реакцию моногидрокси-защиты проводят в первом растворителе, и первый растворитель представляет собой нереакционноспособный гидрофобный растворитель. В реальном реакционном процессе, п-толуолсульфонилхлорид, 1-гидроксибензотриазол и кислотосвязывающий агент обычно сначала добавляют в первый растворитель для прохождения реакции с образованием активного эфира, и затем добавляют соединение A для прохождения дальнейшей реакции с получением моногидрокси-защищенного интермедиата. Более предпочтительно, температура реакции находится в диапазоне 0~25°C, и более предпочтительно, температура реакции находится в диапазоне 0~10°С, и время реакции составляет 6~10 часов. Предпочтительно, органическое основание выбрано из пиридина, 4-диметиламино-пиридина, 1,8-диазабициклоундецено-7-ена, триэтиламина и N,N-диизопропилэтиламина; и первый растворитель выбран из одного или больше из следующих: дихлорметан, хлороформ, 1,1-дихлорэтан, метил-трет-бутиловый эфир и толуол. В этом случае эффективность реакции выше, реакция проходит стабильнее, и уровень безопасности выше.
Для дальнейшего улучшения селективности и эффективности реакции нитрования, в предпочтительном варианте осуществления стадия реакции нитрования включает: реакцию моногидрокси-защищенного соединения с 60~70 вес.% азотной кислотой, с получением нитрованного продукта. Предпочтительно, реакцию нитрования проводят во втором нереакционноспособном растворителе, и предпочтительно второй растворитель выбран из одного или больше из следующих: дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, этилацетат, метил-трет-бутиловый эфир и уксусная кислота. При проведении в перечисленных выше растворителях, реакция нитрования более стабильна и дает меньше побочных продуктов. Предпочтительно, в реакции нитрования азотную кислоту добавляют по каплям во второй растворитель, содержащий моногидрокси-защищенное соединение, и реакцию проводят при температуре 0~25°C, получая нитрованный продукт; и предпочтительно, весовое соотношение моногидрокси-защищенного соединения и азотной кислоты составляет 3.2~4.2:1 (вычислено для 65 вес.% азотной кислоты). Реакция нитрования безопасна и более стабильна в указанных выше условиях реакции и при указанных соотношениях реагентов.
В предпочтительном варианте осуществления, стадия реакции снятия защиты включает: смешивание нитрованного продукта с третьим растворителем с образованием смешанного раствора, где третий растворитель представляет собой нереакционноспособный растворитель, и третий растворитель выбран из одного или больше из следующих: 1,4-диоксан, н-пропанол, этиленгликоль и толуол; добавление водного раствора гидроксида щелочного металла в полученный смешанный раствор, и проведение реакции с получением нитрованного интермедиата.
В другом аспекте настоящего изобретения, описан способ получения амино-замещенного интермедиата водорастворимого производного магнолола и производного хонокиола, где амино-замещенный интермедиат имеет структуру, изображенную на формуле II:
Формула II
R1, R2, R3 и R4 в формуле II имеют указанные выше значения; и способ получения включает следующие стадии: применение описанного выше способа получения нитрованного интермедиата, изображенного на формуле I; и проведение реакции восстановления нитрованного интермедиата, с получением амино-замещенного интермедиата.
В реальном практическом процессе, для улучшения эффективности реакции восстановления, в предпочтительном варианте осуществления, применяющийся на стадии восстановления восстановитель включает один из следующих: хлорид олова, порошок железа, Na2S и NaHS; предпочтительно, реакцию восстановления проводят в четвертом растворителе, и четвертый растворитель представляет собой смешанный растворитель спирт/ кислота, где спирт выбран из одного или больше из следующих: метанол, этанол и этиленгликоль, и раствор кислоты выбран из соляной кислоты, уксусной кислоты и водного раствора хлорида аммония; и предпочтительно, в реакции восстановления реакционную систему нагревают до состояния кипения.
В другом аспекте настоящего изобретения, описан способ получения интермедиата в форме свободного основания водорастворимого производного магнолола и производного хонокиола, где интермедиат в форме свободного основания имеет структуру, изображенную на формуле III:
Формула III
R1, R2, R3 и R4 в формуле III имеют указанные выше значения, и R5 выбран из остатка, образующегося при удалении гидроксила из карбоксила отдельной аминокислоты или пептида во время реакции конденсации по карбоксилу; и способ получения включает следующие стадии: применение описанного выше способа получения амино-замещенного интермедиата, изображенного на формуле II; проведение реакции конденсации между амино-замещенным интермедиатом и индивидуальной аминокислотой, защищенной трет-бутоксикарбонилом, или пептидом, защищенным трет-бутоксикарбонилом, с получением продукта конденсации; и реакция продукта конденсации с хлороводородом, и затем подщелачивание водным раствором аммиака, экстракция и перекристаллизация с получением интермедиата в виде свободного основания.
В предпочтительном варианте осуществления, индивидуальная аминокислота выбрана из одной из следующих: лизин, метионин, триптофан, валин, аланин, фенилаланин, лейцин, изолейцин, глицин, гистидин, аргинин, пролин, глутамат, цистин и аспарагиновая кислота, и молекулярный вес пептида составляет ≤2500 Да (предпочтительно образован из перечисленных выше аминокислот). Для дальнейшего улучшения эффективности реакции и повышения выхода целевого соединения, в предпочтительном варианте осуществления, мольное соотношение амино-замещенного интермедиата и индивидуальной аминокислоты, защищенной трет-бутоксикарбонилом, или пептида, защищенного трет-бутоксикарбонилом, составляет (1.2~0.8):1; предпочтительно, реакцию конденсации проводят в пятом растворителе, пятый растворитель представляет собой нереакционноспособный растворитель, и предпочтительно, пятый растворитель выбран из одного или больше из следующих: дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, этилацетат, тетрагидрофуран и N,N-диметилформамид; предпочтительно, в процессе реакции конденсации температура реакции составляет 0~30°C; предпочтительно, реакцию между продуктом конденсации и хлороводородом проводят в шестом растворителе, и шестой растворитель выбран из одного или больше из следующих: простой эфир, этилацетат, дихлорметан и 1,4-диоксан.
В другом аспекте настоящего изобретения, описан способ получения водорастворимого производного магнолола и производного хонокиола, где водорастворимое производное магнолола и производное хонокиола имеет структуру, показанную на формуле IV:
Формула IV
R1, R2, R3, R4 и R5 в формуле IV имеют указанные выше значения; x представляет собой число салифициованных аминогрупп, содержащихся в R5; и данный способ получения включает следующие стадии: получение интермедиата в форме свободного основания, изображенного на формуле III; и реакция интермедиата в форме свободного основания с хлороводородом, с получением водорастворимого производного магнолола и производного хонокиола.
В реальном процессе получения, интермедиат в форме свободного основания может быть подкислен соляной кислотой и лиофилизован с получением водорастворимого производного магнолола и производного хонокиола, изображенного на формуле IV. Концентрация соляной кислоты может быть любой, например, можно применять коммерчески доступную соляную кислоту с концентрацией 37 вес.%, и более предпочтительно можно использовать разбавленную соляную кислоту с концентрацией 1~10 вес.%.
С учетом более высокой селективности ранее описанной в настоящем тексте реакции моногидрокси-защиты и реакции нитрования, являются простыми и удобными в реализации следующие реакции: реакция снятия защиты с использованием гидроксида щелочного металла, реакция конденсации, реакция снятия защиты с использованием хлороводорода, операция подщелачивания с использованием водного раствора аммиака, экстракция, кристаллизация, подкисление и лиофилизация, так что получение водорастворимого производного магнолола и производного хонокиола, показанного на формуле IV, протекает с более высокой конверсией и выходом, и их легко реализовать в промышленном масштабе.
В другом аспекте настоящего изобретения, описан моногидрокси-защищенный интермедиат водорастворимого производного магнолола и производного хонокиола, и он имеет структуру, изображенную ниже на формуле V:
Формула V
В формуле V, R1 и R4 имеют указанные выше значения; R6 представляет собой , и R7 представляет собой H; или R6 представляет собой H, и R7 представляет собой .
Описанное выше моногидрокси-защищенное соединение получают, используя следующий способ получения: проводят моногидрокси-защиту описанного выше соединения A с использованием защитного реагента для гидрокси-группы в присутствии кислотосвязывающего агента, с образованием моногидрокси-защищенного соединения, где R1, R2, R3 и R4 в соединении A имеют указанные выше значения, и защитный реагент для гидрокси-группы представляет собой п-толуолсульфонилхлорид и 1-гидроксибензотриазол.
Настоящее изобретение дополнительно описано подробнее ниже в комбинации с частными вариантами осуществления, и эти варианты осуществления не следует понимать как ограничивающие объем притязаний, заявленный в Формуле изобретения.
В описании вариантов осуществления применяются следующие аббревиатуры: DCC: 1,3-дициклогексилкарбодиимид; TsCl: п-толуолсульфонилхлорид; HOBT: 1-гидроксибензотриазол; DIEA: N,N-диизопропилэтиламин; SnCl2: хлорид олова; и 1,4-диоксан.
Вариант осуществления 1
Нитрованный интермедиат (соединение 6) производного хонокиола получали согласно следующей схеме реакции.
Стадия I:
Получение 3,5'-диаллил-2'-гидрокси-[1,1'-бифенил]-4-ил 4-метилбензолсульфоната (соединение 4)
Дихлорметан (160 кг) добавляли в 200-литровый реактор, перемешивали и понижали внутреннюю температуру до 10°C. Добавляли последовательно HOBT (0.744 кг), DIEA (1.61 кг) и TsCl (0.954 кг). Через 30 минут ТСХ показала, что TsCl полностью израсходовался. Добавляли хонокиол (1.6 кг), внутреннюю температуру поддерживали равной 5±5°C, и непрерывно перемешивали 6 часов. Медленно добавляли 1н. водн. HCl (20 л), и полученную смесь перемешивали в течение 30 минут, затем оставляли для разделения слоев. Органический слой снова промывали 1н. водной HCl (20 л). Затем органический слой помещали в реактор, добавляли 1н. водн. NaOH (20 л), полученную смесь перемешивали и оставляли для разделения слоев. Органический слой снова промывали 1н. водным раствором NaOH (20 л). После этого органический слой помещали в реактор, добавляли насыщенный водный раствор хлорида натрия (20 л), смесь перемешивали и оставляли для разделения слоев. Органический слой сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и упаривали. Добавляли в остаток изопропанол (1.91 л), нагревали и перемешивали при растворении. После охлаждения выпадал твердый осадок, его отфильтровывали. Материнский раствор упаривали при пониженном давлении, получая соединение 4 (1.28 кг, 87% чистота) в виде желтого масла с выходом 61%.
Соединение 4: C25H24O4S = 420.14, MS: 438 [M + NH4]+. 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9.46 (1H, с), 7.83-7.81 (2H, д), 7.52-7.49 (2H, д), 7.39-7.37 (2H, д), 7.00-6.97 (3H, м), 6.85-6.82 (1H, м), 5,98-5,69 (2H, м), 5.06-4.96 (4H, м), 3.34-3.17 (4H, м), 2.48-2.35 (3H, м).
Стадия II:
Получение 3,5'-диаллил-2'-гидрокси-3'-нитро-[1,1'-бифенил]-4-ил 4-метилбензолсульфоната (соединение 5)
Дихлорметан (5 л) помещали в 10-литровый реактор при перемешивании, добавляли соединение 4 (1.28 кг), и полученную смесь охлаждали до 0°C. По каплям добавляли 65 вес.% водн. HNO3 (0.304 кг) в течение 30 минут, затем реакционную смесь перемешивали еще 2 часа. ТСХ показала, что реакция прошла полностью. Добавляли чистую воду (2.6 л), и полученную смесь перемешивали в течение 15 минут, оставляли для разделения слоев. Органический слой последовательно промывали насыщенным водным раствором NaHCO3 (2.5 л) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (2.5 л), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Добавляли в остаток метанол (8 л), нагревали, перемешивали до растворения, и затем охлаждали до 0°C. Смесь фильтровали, и осадок на фильтре сушили, получая соединение 5 (863.5 г, 97% чистота) в виде желтого твердого вещества с выходом 61%.
Соединение 5: C25H23NO6S2 = 465.52, MS: 483 [M + NH4]+. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 11.00 (1H, с), 7.93 (1H, д), 7.82 (2H, д), 7.43-7.32 (5H, м), 7.12 (2H, д), 5.98-5.75 (2H, м), 5.16-5.02 (4H, м), 3.40-3.29 (4H, дд), 2.47 (3H, с).
Стадия III:
Получение 3',5-диаллил-3-нитро-[1,1'-бифенил]-2,4'-диола (соединение 6)
1,4-диоксан (5 л) и соединение 5 (0.862 кг) помещали в 10-литровый реактор, и полученную смесь перемешивали до растворения. KOH (0.521 кг) растворяли в воде (1.7 л) и добавляли по каплям в течение 20 минут, и реакционную смесь перемешивали при 85°C в течение 4 часов. ТСХ показала, что реакция прошла полностью. Смесь охлаждали, и упаривали при пониженном давлении. Дихлорметан (5 л) и воду (2.5 л) добавляли в остаток, и при перемешивании добавляли по каплям конц.водн. HCl до рH = 5, затем полученную смесь оставляли для разделения слоев. Органическую фазу последовательно промывали насыщенным водным раствором NaHCO3 (2.5 л) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (2.5 л), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Добавляли дихлорметан (1 л), и остаток растворяли при нагревании. Добавляли н-гексан (8 л), и полученную смесь 1 час перемешивали при 0°C, затем фильтровали. Осадок на фильтре сушили, получая соединение 3 (0.425 кг, 95% чистота) в виде темно-красного твердого вещества с выходом 74%.
Соединение 6: C18H17NO4 = 311.33, MS: 329 [M + NH4]+. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10.03 (1H, с), 7.90 (1H, д), 7.35-7.31 (2H, м), 6.90 (1H, д), 6.11-5.90 (2H, м), 5.24-5.11 (5H, м), 3.48 (2H, д), 3.40 (2H, д).
Вариант осуществления 2
Амино-замещенный интермедиат (соединение 7) производного хонокиола получали согласно следующей схеме реакции.
Получение 3',5-диаллил-3-амино-[1,1'-бифенил]-2,4'-диола (соединение 7)
В 10-литровый реактор добавляли этанол (2 л) и соединение 6 (0.248 кг) при перемешивании, и затем добавляли хлорид олова (0.629 кг). Результирующую смесь кипятили 2 часа. ТСХ показала, что реакция прошла полностью. Смесь охлаждали до комнатной температуры и упаривали при пониженном давлении. Добавляли этилацетат (5 л) и перемешивали смесь. Медленно добавляли по каплям насыщенный водный раствор NaHCO3 до pH = 8, при этом выпадало большое количество твердого осадка. Смесь фильтровали, и фильтрат оставляли для разделения слоев. Органическую фазу отделяли, осадок на фильтре промывали этилацетатом (5 л x 3), и объединенные органические фазы упаривали при пониженном давлении, получая соединение 7 (0.179 кг, 96% чистота) в виде твердого вещества землисто-желтого цвета с выходом 80%.
Соединение 7: C18H19NO2 = 281.14, MS: 282 [M + H]+, 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 9.925 (1H, с), 9.59 (1H, с), 9.22 (1H, с), 9.22, 7.12 (1H, т), 7.06 (1H, д), 7.03 (1H, д), 5.99-5.86 (2H, м), 5.10-4.98 (4H, м), 3.32 (4H, дд).
Вариант осуществления 3
Гидрохлорид (соединение 10) производного хонокиола получали согласно следующей схеме реакции
Стадия I:
Получение ди-трет-бутил (6-((3',5-диаллил-2,4'-дигидрокси-[1,1'-бифенил]-3- ил)амино)-6-оксогексан-1,5-диил)(S)-дикарбамата (соединение 8)
Дихлорметан (2.5 л), DCC (103.3 г) и Boc-L-lys (Boc)-OH (172.3 г) последовательно добавляли в 5-литровую реакционную колбу, и полученную смесь перемешивали при 0°C. Через 30 минут добавляли соединение 7 (139.5 г), и реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов. Смесь фильтровали, и фильтрат упаривали, получая соединение 8 (324 г, 87% чистота) в виде серой твердой пены.
Соединение 8: C34H47N3O7 = 609.75, MS: 610 [M + H]+. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8.637 (1H, с), 7.316 (5H, м), 6.892 (2H, м), 6.099 (3H, м), 5.357 (1H, с), 5.206 (4H, м), 4.670 (1H, с), 4.288 (1H, т), 3.445 (2H, д), 3.314 (2H, д), 3.133 (2H, т), 2.056 (2H, м), 1.460 (22H, м).
Стадия II:
Получение (S)-2,6-диамино-N-(3',5-диаллил-2,4'-дигидрокси-[1,1'-бифенил]-3- ил)гексанамида (соединение 9)
В 5-литровом реакторе заменяли атмосферу на азот три раза и добавляли 4.0 М раствор хлороводорода в этилацетате (1.5 л), перемешивали и охлаждали до 0°C. Медленно добавляли соединение 8 (321.1 г), реакционную смесь перемешивали при 0°C 5 часов, при этом выпадал осадок. ТСХ показала, что соединение 8 полностью израсходовалось. Добавляли воду (1 л), органическую фазу отделяли, и водную фазу доводили до pH = 9 водным раствором аммиака. Выпадал твердый осадок, его экстрагировали этилацетатом (1 л x 2). Объединенные органические фазы упаривали, и остаток дважды перекристаллизовывали из смеси этилацетата и н-гексана, получая соединение 10 (96.8 г, 98% чистота, и 48% выход за две стадии) в виде желтого твердого вещества.
Соединение 9: C24H31N3O3 = 409.53, MS: 410. 410 [M + H]+, 1H -ЯМР (400 МГц, MeOH) δ 7.52 (1H, д), δ 7.24 (2H, м), δ 6.84 (2H, т), δ 6.08 (2H, м), 5.11-4.94 (4H, м), 3.41 (1H, т), 3.39 (2H, д), 3.32 (2H, д), 2.66 (2H, т), 1.83 (1H, м), 1.66 (1H, м), 1.53 (4H, м).
Стадия III:
Получение (S)-2,6-диамино-N-(3',5-диаллил-2,4'-дигидрокси-[1,1'-бифенил]-3- ил)гексанамид дигидрохлорида (соединение 10)
Соединение 9 (41 г) растворяли в 1М разбавленном водном растворе HCl (210 мл) при перемешивании при 0°C, и полученный раствор лиофилизировали, получая соединение 10 (48.2 г, 97.8% чистота, и 100% выход) в виде желтоватого твердого вещества.
Соединение 10: C24H33Cl2N3O3 = 482.44, MS: 410 [M + H]+ (свободная форма). 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 10.43 (1H, с), δ 9.46 (1H, с), δ 8.61 (1H, с), δ 8.43 (3H, с), 7.99 (3H, с), 7.33 (1H, с), 7.16 (2H, т), 6.86 (2H, д), 5.99 (2H, м), 5.09 (4H, м), 4.15 (1H, т), 3.29 (4H, м), 2.77 (2H, т), 1.89 (2H, кв), 1.63 (2H, м), 1.47 (2H, м).
Вариант осуществления 4
Нитрованный интермедиат (соединение 13) производного магнолола получали согласно следующей схеме реакции:
Стадия I:
Получение 5,5'-диаллил-2'-гидрокси-[1,1'-бифенил]-2-ил 4-метилбензолсульфоната (соединение 11)
Дихлорметан (3 л) помещали в 5-литровую реакционную колбу, перемешивали и понижали внутреннюю температуру до 10°C. Последовательно добавляли HOBT (18.5 г), DIEA (40.1 г) и TsCl (23.7 г). Через 30 минут ТСХ показала, что TsCl полностью израсходовался. Добавляли магнолол (40.0 г) и реакционную смесь далее перемешивали при 5±5°C еще 6 часов. Медленно добавляли 1н. водн. HCl (500 мл). После 30 минут перемешивания смесь оставляли для разделения слоев. Органический слой промывали 1н. водной HCl (500 мл) еще раз. Добавляли 1н. водный раствор NaOH (500 мл), смесь перемешивали и оставляли для разделения слоев. Органический слой промывали 1н. водным раствором NaOH (500 мл) еще раз. Добавляли насыщенный водный раствор хлорида натрия (500 мл). После перемешивания в течение 30 минут, смесь оставляли для разделения слоев. Органическую фазу сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и упаривали. Добавляли изопропанол (50 мл) в остаток, смесь нагревали и перемешивали до растворения. После охлаждения выпадал твердый осадок, который отфильтровывали. Материнский раствор упаривали при пониженном давлении, получая соединение 11 (33 кг, 87% чистота) в виде желтого масла с выходом 57.3%.
Соединение 11: C25H24O4S = 420.14, MS: 438 [M + NH4]+.
Стадия II:
Получение 5,5'-диаллил-2'-гидрокси-3'-нитро-[1,1'-бифенил]-2-ил 4-метилбензолсульфоната (соединение 12)
В 250-миллилитровую реакционную колбу при перемешивании добавляли дихлорметан (120 мл) и соединение 11 (30.1 г), и полученную смесь охлаждали до 0°C. По каплям добавляли 65 вес.% водную HNO3 (7.15 г) в течение 30 минут, и реакционную смесь далее перемешивали 2 часа. ТСХ показала, что реакция прошла полностью. Добавляли воду (60 мл). После перемешивания в течение 15 минут, смесь оставляли для разделения слоев. Органическую фазу последовательно промывали насыщенным водным раствором NaHCO3 (60 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (60 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Добавляли в остаток метанол (8 л), смесь нагревали, перемешивали до растворения и затем охлаждали до 0°C. Смесь фильтровали, и осадок на фильтре сушили, получая соединение 12 (20.1 г, 98% чистота) в виде желтого твердого вещества с выходом 60%.
Стадия III:
Получение 5,5'-диаллил-3-нитро-[1,1'-бифенил]-2,2'-диола (соединение 13)
В 250-миллилитровую реакционную колбу добавляли 1,4-диоксан (125 мл) и соединение 12 (20 г), и полученную смесь перемешивали до растворения. Гидроксид калия (2.8 г) растворяли в воде (50 мл) и по каплям добавляли в течение 20 минут, затем смесь перемешивали при 85°C в течение 4 часов. ТСХ показала, что реакция прошла полностью. После охлаждения смесь упаривали при пониженном давлении. Добавляли в остаток дихлорметан (250 мл) и воду (120 мл), по каплям добавляли конц. водн. HCl при перемешивании до рH=5 и оставляли смесь для разделения слоев. Органическую фазу последовательно промывали насыщенным водным раствором NaHCO3 (120 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (120 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и упаривали при пониженном давлении, получая соединение 13 (13 г, 97% чистота) в виде темно-красного твердого вещества с выходом 97%.
Соединение 13: C18H17NO4 = 311.12, MS: 329 [M + NH4]+, 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8.01 (1H, д), 7.50 (1H, д), 7.18 (1H, дд), 7.01 (1H, дд), 6.91 (1H, дд), 6.04-5.88 (2H, м), 5.18-5.06 (4H, м), 3.42 (4H, дд).
Вариант осуществления 5
Влияние температуры реакции на соотношение (селективность) 3,5'-диаллил-2'-гидрокси-[1,1'-бифенил]-4-ил 4-метилбензолсульфоната (соединение 4) и 3,5'-диаллил-4'-гидрокси-[1,1'-бифенил]-2-ил 4-метилбензолсульфоната (соединение 4a)
Методика: Дихлорметан (1 л) помещали при перемешивании в 2-литровую трехгорлую колбу и охлаждали до -10°C (другие три партии охлаждали до 0°C, 10°C и 25°C, соответственно), через 30 минут добавляли последовательно HOBT (12.4 г), DIEA (26.9 г) и TsCl (15.9 г). Добавляли хонокиол (26.6 г), и реакционную смесь непрерывно перемешивали 6 часов. Методом LC-MS отслеживали соотношение соединения 4 и соединения 4a.
Результаты эксперимента показаны ниже в таблице:
| Номер | Температура | Соотношение соединений 4:4a |
| 1 | -10°C | 14:1 |
| 2 | 0°C | 14:1 |
| 3 | 10°C | 14:1 |
| 4 | 25°C | 10:1 |
Вывод: в диапазоне от -10°C до 25°C соотношение соединений 4 и 4a всегда больше чем 10:1, и селективность хорошая. В диапазоне от -10°C до 10°C, селективность реакции составляет 14:1. Селективность при 25°C немного ниже. Учитывая селективность реакции, безопасность для оборудования и экономию энергии, предпочтительным диапазоном температур является диапазон от 0°C до 10°C.
Вариант осуществления 6
Влияние концентрации реагентов на соотношение (селективность) 3,5'-диаллил-2'-гидрокси-[1,1'-бифенил]-4-ил 4-метилбензолсульфоната (соединение 4) и 3,5'-диаллил-4'-гидрокси-[1,1'-бифенил]-2-ил 4-метилбензолсульфоната (соединение 4a)
Методика: 1) 500 мл дихлорметана (в двух других партиях 1 л и 2 л, соответственно) помещали при перемешивании в 2-литровую трехгорлую колбу и охлаждали до 0°C, затем последовательно добавляли HOBT (12.4 г) DIEA (26.9 г) и TsCl (15.9 г). Через 30 минут добавляли хонокиол (26.6 г), и полученную смесь непрерывно перемешивали 6 часов. Методом LC-MS отслеживали соотношение соединения 4 и соединения 4a.
Результаты эксперимента показаны ниже в таблице:
| Номер | Концентрация | Соотношение соединений 4:4a |
| 1 | 0.2 моль/л (26.6 г/500мл) | 10:1 |
| 2 | 0.1 моль/л (26.6 г/1л) | 12:1 |
| 3 | 0.05 моль/л (26.6 г/2л) | 15:1 |
Заключение: до тех пор, пока концентрация реагентов ниже 0.2 моль/л, соотношение соединения 4 к 4a выше 10:1, и селективность хорошая; и более предпочтительно, чтобы концентрация была ниже 0.1 моль/л.
Вариант осуществления 7:
Соединение 7 использовалось в качестве исходного, и приведенные ниже соединения 14-17 также были получены способом по настоящему изобретению.
| Название соединения | Структура соединения | Данные |
| (S)-2-амино-N-(3',5- диаллил-2,4'-дигидрокси-[1,1'-бифенил]-3-ил)-3-фенилпропанамид гидрохлорид (соединение 14) | C27H29ClN2O3 = 464.99, MS: 429.1 [M + H]+ (свободное основание). 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10.29 (1H, с), 9.46 (1H, с), 8.51 (1H, с), 8.42 (3H, т), 7.31-7.29 (5H, м), 7.18-7.14 (2H, м), 7.09-7.08 (1H, д), 6.87-6.85 (2H, т), 6.00-5.88 (2H, м), 5.11-4.99 (4H, м), 4.40-4.37 (2H, т), 3.33-3.10 (6H, м). |
|
| (R)-2,6-диамино-N- (3',5-диаллил-2,4'-дигидрокси-[1,1'-бифенил]-3-ил)гексанамид дигидрохлорид (соединение 15) |
C24H33Cl2N3O3 = 482.44, MS: 410 [M + H]+ (свободное основание). 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 10.43 (1H, с), δ 9.46 (1H, с), δ 8.61 (1H, с), δ 8.43 (3H, с), 7.99 (3H, с), 7.36 (1H, с), 7.18-7.14 (2H, т), 6.87-6.85 (2H, д), 6.00-5.90 (2H, м), 5.11-4.99 (4H, м), 4.16 (1H, д), 3.29 (4H, м), 2.78 (2H, т), 1.89 (2H, кв), 1.64 (2H, м), 1.48 (2H, м). |
|
| (S)-2-амино-N-(3',5- диаллил-2,4'-дигидрокси-[1,1'-бифенил]-3-ил)-3-метилбутанамид гидрохлорид (соединение 16) | C23H29ClN2O3 = 416.95, MS: 381.2 [M + H]+ (свободное основание). 1H -ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 10.32 (1H, с), δ 9.45 (1H, с), δ 8.56 (1H, с), δ 8.34 (3H, с), 7.34 (1H, с), 7.19-7.14 (2H, м), 6.87-6.85 (2H, кв), 6.01-5.90 (2H, м), 5.11-5.00 (4H, м), 4.00 (1H, т), 3.33-3.29 (4H, м), 2.23 (1H, м), 1.17 (6H, д). |
|
| (S)-2-амино-N-(3',5- диаллил-2,4'-дигидрокси-[1,1'-бифенил]-3-ил)-6-гидроксигексанамид гидрохлорид (соединение 17) | C23H29ClN2O3S = 449.01, MS: 413.3 [M + H]+ (свободное основание). 1H -ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 10.19 (1H, с), δ 9.45 (1H, с), δ 8.55 (1H, с), δ 8.36 (3H, с), 7.34 (1H, с), 7.19-7.14 (2H, м), 6.86-6.84 (2H, т), 6.00-5.90 (2H, м), 5.11-5.00 (4H, м), 4.19 (1H, т), 3.39-3.29 (4H, м), 2.61-2.57 (2H, м), 1.84 (2H, кв), 2.14-2.09 (5H, м). |
Сравнительный пример 1
Нитрованный интермедиат (соединение 3) производного хонокиола получали согласно следующей схеме реакции.
Стадия I:
Получение 3',5-диаллил-4'-гидрокси-[1,1'-бифенил]-2-ил додеканоата (соединение 1)
Хонокиол (5 г, 1 экв.) растворяли в этилацетате (50 мл), и раствор перемешивали при 0°C. Добавляли пиридин (3.9 г, 2 экв.), затем по каплям добавляли лауроил хлорид (4.5 г, 1.1 экв.). После этого реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Разбавляли смесь этилацетатом (50 мл) и промывали последовательно 1н. водной HCl, насыщенным водным раствором NaHCO3 и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органическую фазу сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и упаривали. Полученный сырой продукт очищали методом колоночной хроматографии (этилацетат: петролейный эфир = 1:20), получая соединение 1 (3.6 г, 95% чистота) с выходом 43%.
Соединение 1: C30H40O3 = 448.30, MS: 446 [M + NH4]+. 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7.19 (4H, м), 7.03 (1H, д), 6.81 (1H, д), 6.01 (2H, м), 5.18 (4H, м), 3.42 (4H, м), 2.36 (2H, т), 1.66 (2H, м), 1.25 (16H, м), 0.89 (3H, т).
Стадия II:
Получение 3',5-диаллил-4'-гидрокси-5'-нитро-[1,1'-бифенил]-2-ил додеканоата (соединение 2)
Соединение 1 (2 г, 4.5 ммоль) растворяли в уксусном ангидриде (5 мл), и раствор перемешивали при 0°C. 65 вес.% водную HNO3 (0.8 мл) растворяли в уксусной кислоте (6 мл) и добавляли по каплям. По окончании добавления реакционную смесь непрерывно перемешивали при 0°C в течение 1 часа. Выливали смесь в ледяную воду и экстрагировали этилацетатом (50 мл x 2). Органическую фазу сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и упаривали, получая сырой продукт, который очищали методом колоночной хроматографии (петролейный эфир: этилацетат = 30:1), получая соединение 2 (410 мг) с выходом 18%.
Соединение 2: C30H39NO5 = 493.28, MS: 511 [M + NH4]+.
Стадия III:
Получение 3', 5-диаллил-5'-нитро-[1,1'-бифенил]-2,4'-диола (соединение 3)
Соединение 2 (300 мг, 0.6 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (5 мл) и воде (5 мл), добавляли NaOH (100 мг, 2.5 ммоль), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре 2 часа. Смесь доводили до кислой реакции среды добавлением 1н. водной HCl и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали последовательно насыщенным водным раствором NaHCO3 и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и упаривали. Полученный сырой продукт очищали методом колоночной хроматографии (петролейный эфир: этилацетат = 15:1), получая соединение 3 (140 мг, 95% чистота) с выходом 70%.
Соединение 3: C18H17NO4 = 311.12, MS: 329 [M + NH4]+. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 10.385 (1H, с), 9.579 (3H, с), 7.707 (1H, с), 7.422 (1H, с), 7.200 (2H, м), 6.869 (1H, с), 5.974 (2H, м), 5.062 (4H, м), 3.398 (4H, м).
Из приведенных выше результатов видно, что в описанных выше вариантах осуществления настоящего изобретения достигнуты следующие технические эффекты.
При использовании способа по настоящему изобретению существенно улучшена селективность реакции, и методика проведения значительно проще. В пилотном процессе получения по данному варианту осуществления, селективность и выход по-прежнему выше, и эффективность синтеза лучше.
Выше описаны только предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения, которые не ограничивают объем притязаний настоящей заявки. Квалифицированному специалисту в данной области будет понятно, что настоящее изобретение допускает различные изменения и вариации. Любые модификации, эквивалентные замены, улучшения и т.п., сделанные в рамках духа и сути настоящего изобретения, входят в объем защиты настоящего изобретения.
Claims (59)
1. Способ получения нитрованного интермедиата водорастворимого производного магнолола и производного хонокиола, в котором нитрованный интермедиат имеет структуру, изображенную на формуле I
Формула I
в формуле I, R2 представляет собой гидроксил и R3 представляет собой H; или R2 представляет собой H и R3 представляет собой гидроксил; и R1 и R4 независимо выбраны из C1~C12 электронодонорных групп; и
способ получения включает следующие стадии:
проведение моногидрокси-защиты в соединении A с помощью защитного реагента для гидрокси-группы в присутствии кислотосвязывающего агента, с получением моногидрокси-защищенного соединения, где R1, R2, R3 и R4 в соединении A имеют указанные выше значения, и защитный реагент для гидрокси-групп представляет собой п-толуолсульфонил хлорид и 1-гидроксибензотриазол; и
последовательное проведение реакции нитрования и реакции снятия защиты с моногидрокси-защищенным соединением с получением нитрованного интермедиата.
2. Способ получения нитрованного интермедиата водорастворимого производного магнолола и производного хонокиола по п. 1, в котором C1~C12 электронодонорная группа выбрана из C1~C12 алкила или C1~C12 алкенила;
предпочтительно, C1~C12 электронодонорная группа выбрана из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, трет-бутила, н-пентила, н-гексила, винила, аллила, октила, гептила, пропенила, бут-1-енила, бут-2-енила, бут-3-енила, пент-1-енила, пент-2-енила, пент-3-енила, пент-4-енила, гекс-1-енила, гекс-2-енила, гекс-3-енила, гекс-4-енила, гекс-5-енила, гепт-1-енила, гепт-2-енила, гепт-3-енила, гепт-4-енила, гепт-5-енила, гепт-6-енила, окт-1-енила, окт-2-енила, окт-3-енила, окт-4-енила, окт-5-енила, окт-6-енила или окт-7-енила; и
предпочтительно, R1 и R4 одинаковые.
3. Способ получения нитрованного интермедиата водорастворимого производного магнолола и производного хонокиола по п. 1, в котором в реакции моногидрокси-защиты мольное соотношение соединения A и п-толуолсульфонилхлорида составляет 1:(0.75~1), а мольное соотношение соединения A и 1-гидроксибензотриазола составляет 1:(0.75~1);
предпочтительно, реакцию моногидрокси-защиты проводят в первом растворителе, и первый растворитель представляет собой нереакционноспособный гидрофобный растворитель;
предпочтительно, первый растворитель выбран из одного или больше из следующих: дихлорметан, хлороформ, 1,1-дихлорэтан, метил-трет-бутиловый эфир и толуол;
предпочтительно, мольное соотношение кислотосвязывающего агента и защитного реагента для гидрокси-группы составляет (2~3):1;
предпочтительно, кислотосвязывающий агент представляет собой органическое основание; и более предпочтительно, органическое основание выбрано из одного или больше из следующих: пиридин, 4-диметиламино-пиридин, 1,8-диазабициклоундецено-7-ен, триэтиламин и N,N-диизопропилэтиламин;
предпочтительно, температура реакции в реакции моногидрокси-защиты составляет -10~25°C, более предпочтительно 0~10°C, и время реакции составляет 6~10 часов; и
предпочтительно, в реакции моногидрокси-защиты, мольная концентрация соединения A составляет меньше 0.2 моль/л относительно объема первого растворителя, и более предпочтительно, мольная концентрация соединения A составляет меньше 0.1 моль/л.
4. Способ получения нитрованного интермедиата водорастворимого производного магнолола и производного хонокиола по любому из пп. 1-3, в котором стадия реакции нитрования включает: реакцию моногидрокси-защищенного соединения с 60~70 вес.% азотной кислотой с получением нитрованного продукта;
предпочтительно, реакцию нитрования проводят во втором растворителе, и второй растворитель представляет собой нереакционноспособный растворитель;
предпочтительно, второй растворитель выбран из одного или больше из следующих: дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, этилацетат, метил-трет-бутиловый эфир и уксусная кислота;
предпочтительно, в реакции нитрования азотную кислоту добавляют во второй растворитель, содержащий моногидрокси-защищенное соединение, по каплям, и проводят реакцию в диапазоне температур 0~25°C, получая нитрованный продукт; и
предпочтительно, в пересчете на 65 вес.% азотную кислоту, весовое соотношение моногидрокси-защищенного соединения и азотной кислоты составляет 3.2~4.2:1.
5. Способ получения нитрованного интермедиата водорастворимого производного магнолола и производного хонокиола по п. 1, в котором стадия реакции снятия защиты включает:
смешивание нитрованного продукта с третьим растворителем, с получением смешанного раствора, где третий растворитель представляет собой нереакционноспособный растворитель, и предпочтительно, третий растворитель выбран из одного или больше из следующих: 1,4-диоксан, н-пропанол, этиленгликоль и толуол; и
добавление водного раствора гидроксида щелочного металла в смешанный раствор и нагревание для прохождения реакции с получением нитрованного интермедиата.
6. Способ получения амино-замещенного интермедиата водорастворимого производного магнолола и производного хонокиола, в котором амино-замещенный интермедиат имеет структуру, изображенную на формуле II
Формула II
R1, R2, R3 и R4 в формуле II имеют такие же значения, как в любом из пп. 1-5; и
способ получения включает следующие стадии:
применение способа получения по любому из пп. 1-5 для получения нитрованного интермедиата, изображенного на формуле I; и
проведение реакции восстановления нитрованного интермедиата с получением амино-замещенного интермедиата.
7. Способ получения амино-замещенного интермедиата водорастворимого производного магнолола и производного хонокиола по п. 6, в котором восстановитель, используемый на стадии реакции восстановления, включает один из следующих: хлорид олова, порошок железа, Na2S и NaHS;
предпочтительно, реакцию восстановления проводят в четвертом растворителе, и четвертый растворитель представляет собой смешанный растворитель спирт/кислота, где спирт выбран из одного или больше из следующих: метанол, этанол и этиленгликоль, и кислота выбрана из соляной кислоты, уксусной кислоты и водного раствора хлорида аммония; и
предпочтительно, в процессе реакции восстановления реакционную систему нагревают до кипения.
8. Способ получения свободного основания интермедиата водорастворимого производного магнолола и производного хонокиола, где свободное основание интермедиата имеет структуру, изображенную на формуле III
Формула III
R1, R2, R3 и R4 в формуле III имеют значения, указанные в любом из пп. 1-5, и R5 выбран из ацильного остатка, образующегося при удалении гидроксила из карбоксила индивидуальной аминокислоты или пептида во время реакции конденсации по карбоксилу; и
способ получения включает следующие стадии:
применение способа получения по п. 6 или 7 для получения амино-замещенного интермедиата, изображенного на формуле II;
проведение реакции конденсации между амино-замещенным интермедиатом и индивидуальной аминокислотой, защищенной трет-бутоксикарбонилом, или пептидом, защищенным трет-бутоксикарбонилом, с получением продукта конденсации; и
реакция продукта конденсации с хлороводородом, и затем подщелачивание водным раствором аммиака, экстракция и перекристаллизация с получением интермедиата в виде свободного основания,
предпочтительно
индивидуальная аминокислота выбрана из одной из следующих: лизин, метионин, триптофан, валин, аланин, фенилаланин, лейцин, изолейцин, глицин, гистидин, аргинин, пролин, глутамат, цистин и аспарагиновая кислота, и молекулярный вес пептида составляет ≤2500 Да;
предпочтительно, мольное соотношение амино-замещенного интермедиата и индивидуальной аминокислоты, защищенной трет-бутоксикарбонилом, или пептида, защищенного трет-бутоксикарбонилом, составляет (1.2~0.8):1;
предпочтительно, реакцию конденсации проводят в пятом растворителе, пятый растворитель представляет собой нереакционноспособный растворитель, и предпочтительно, пятый растворитель выбран из одного или больше из следующих: дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, этилацетат, тетрагидрофуран и N,N-диметилформамид;
предпочтительно, в процессе реакции конденсации температура реакции составляет 0~30°С;
предпочтительно, реакцию между продуктом конденсации и хлороводородом проводят в шестом растворителе, шестой растворитель представляет собой нереакционноспособный растворитель, и предпочтительно, шестой растворитель выбран из одного или больше из следующих: простой эфир, этилацетат, дихлорметан и 1,4-диоксан.
9. Способ получения водорастворимого производного магнолола и производного хонокиола, в котором водорастворимое производное магнолола и производное хонокиола имеет структуру, изображенную на формуле IV
Формула IV
R1, R2, R3, R4 и R5 в формуле IV имеют значения, указанные в п. 8; x представляет собой число салифицированных аминогрупп, содержащихся в R5; и данный способ получения включает следующие стадии:
применение способа получения по п. 8 для получения интермедиата в форме свободного основания, изображенного на формуле III;
реакция интермедиата в форме свободного основания с хлороводородом, упаривание или лиофилизация с получением водорастворимого производного магнолола и производного хонокиола.
10. Моногидрокси-защищенный интермедиат водорастворимого производного магнолола и производного хонокиола, где моногидрокси-защищенный интермедиат имеет структуру, изображенную ниже на формуле V
Формула V
где, в формуле V, R1 и R4 имеют указанные выше значения; R6 представляет собой , и R7 представляет собой H; или R6 представляет собой H, и R7 представляет собой .
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202010955168.3 | 2020-09-11 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2814636C1 true RU2814636C1 (ru) | 2024-03-04 |
Family
ID=
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2259349C2 (ru) * | 1999-08-09 | 2005-08-27 | Грюненталь Гмбх | Замещенные производные 2-диалкиламиноалкилбифенила |
| WO2008099994A1 (en) * | 2007-02-12 | 2008-08-21 | Biospectrum Inc. | Biphenyl diol derivatives and compositions comprising the same as an active ingredient |
| EA201070497A1 (ru) * | 2007-10-19 | 2010-12-30 | Янссен Фармацевтика, Н.В. | Промежуточные продукты мгс |
| EP2423181A1 (en) * | 2010-07-28 | 2012-02-29 | Prous Institute For Biomedical Research S.A. | Multitarget substituted biphenyl diol derivatives |
| CN103113264B (zh) * | 2013-01-22 | 2015-01-14 | 北京红惠新医药科技有限公司 | 厚朴酚衍生物以及和厚朴酚衍生物及其制备方法和应用 |
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2259349C2 (ru) * | 1999-08-09 | 2005-08-27 | Грюненталь Гмбх | Замещенные производные 2-диалкиламиноалкилбифенила |
| WO2008099994A1 (en) * | 2007-02-12 | 2008-08-21 | Biospectrum Inc. | Biphenyl diol derivatives and compositions comprising the same as an active ingredient |
| EA201070497A1 (ru) * | 2007-10-19 | 2010-12-30 | Янссен Фармацевтика, Н.В. | Промежуточные продукты мгс |
| EP2423181A1 (en) * | 2010-07-28 | 2012-02-29 | Prous Institute For Biomedical Research S.A. | Multitarget substituted biphenyl diol derivatives |
| CN103113264B (zh) * | 2013-01-22 | 2015-01-14 | 北京红惠新医药科技有限公司 | 厚朴酚衍生物以及和厚朴酚衍生物及其制备方法和应用 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Zhang, Wu et al. Lewis Acid-Mediated Electrophilic Cyanation of 2,2'-Biphenols. The Journal of Organic Chemistry, 2020, 85, 13, 8702-8713. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP4212509A1 (en) | Method for preparing water-soluble magnolol derivative and honokiol derivative, methods for preparing intermediates of water-soluble magnolol derivative and honokiol derivative, and related monohydroxy protected intermediate | |
| AU2013334122B2 (en) | Process for preparing bile acid derivatives | |
| WO2017156407A1 (en) | Method of preparing aza-pyridone compounds | |
| CN114805314A (zh) | 一种恩赛特韦的合成方法 | |
| CN112047888A (zh) | 一种合成恩杂鲁胺的方法 | |
| WO2012004210A1 (en) | Process and intermediates for preparation of an active ingredient | |
| US5098999A (en) | Amino-protected dopa derivative and production thereof | |
| US9771317B2 (en) | Process for preparing lacosamide and related compounds | |
| RU2814636C1 (ru) | Способ получения водорастворимых производных магнолола и производных хонокиола и их интермедиатов, и родственных моногидрокси-защищенных интермедиатов | |
| EP0328399B1 (en) | Process for the preparation of 4-demethoxydaunomycinone, the aglycone of 4-demethoxy-daunorubicin | |
| DK159787B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 3',4'-dideoxykanamycin b | |
| CN102336798A (zh) | 人参皂苷Rh3的合成方法 | |
| US20050203287A1 (en) | Process for the preparation of sulfamate derivatives | |
| CN114315755B (zh) | 一种Tubulysin及其类似物的关键中间体的合成方法 | |
| CN112939814B (zh) | 一种氘代达卡他韦中间体的制备方法 | |
| CN112166108B (zh) | 聚合性化合物的制造方法 | |
| KR950013472B1 (ko) | 플루페남산의 2-(2-히드록시에톡시)에탄올아민을 제조하는 방법 | |
| CN108299466B (zh) | 一种改进的度鲁特韦合成方法 | |
| CN113480453B (zh) | NH2-PEG5-NHBoc的合成方法 | |
| CN112094257B (zh) | 一种△-9四氢大麻酚的制备方法 | |
| CN110240605B (zh) | 青蒿素二聚物的制备方法 | |
| KR20010086449A (ko) | 리토나비르의 합성 방법 | |
| CN110343117B (zh) | 青蒿素衍生物的制备方法 | |
| CN117486904A (zh) | 一种更昔洛韦杂质的合成与精制方法 | |
| CN117327133A (zh) | 一种合成α-熊果苷的方法 |