DK159787B - Fremgangsmaade til fremstilling af 3',4'-dideoxykanamycin b - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af 3',4'-dideoxykanamycin b Download PDFInfo
- Publication number
- DK159787B DK159787B DK554076A DK554076A DK159787B DK 159787 B DK159787 B DK 159787B DK 554076 A DK554076 A DK 554076A DK 554076 A DK554076 A DK 554076A DK 159787 B DK159787 B DK 159787B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- nhr1
- compound
- formula
- general formula
- kanamycin
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 27
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 44
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 229960001192 bekanamycin Drugs 0.000 claims description 32
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 26
- 101150009274 nhr-1 gene Proteins 0.000 claims description 22
- 229930182824 kanamycin B Natural products 0.000 claims description 21
- SKKLOUVUUNMCJE-FQSMHNGLSA-N kanamycin B Chemical compound N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N SKKLOUVUUNMCJE-FQSMHNGLSA-N 0.000 claims description 21
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- -1 sulfonic acid halide Chemical class 0.000 claims description 17
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 12
- JJCQSGDBDPYCEO-XVZSLQNASA-N dibekacin Chemical compound O1[C@H](CN)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N JJCQSGDBDPYCEO-XVZSLQNASA-N 0.000 claims description 11
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 10
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Inorganic materials [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 10
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 9
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 8
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 7
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 5
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 4
- HSZCZNFXUDYRKD-UHFFFAOYSA-M lithium iodide Chemical compound [Li+].[I-] HSZCZNFXUDYRKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 230000006103 sulfonylation Effects 0.000 claims description 3
- 238000005694 sulfonylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000003968 arylidene group Chemical group [H]C(c)=* 0.000 claims description 2
- FNIATMYXUPOJRW-UHFFFAOYSA-N cyclohexylidene Chemical group [C]1CCCCC1 FNIATMYXUPOJRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 claims description 2
- 239000002826 coolant Substances 0.000 claims 2
- 101150089741 MHR1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 claims 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 25
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- 238000011445 neoadjuvant hormone therapy Methods 0.000 description 20
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N monoethyl amine Natural products CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 4
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 3
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTEXIPZMMDUXMR-UHFFFAOYSA-N benzene;ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O.C1=CC=CC=C1 RTEXIPZMMDUXMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N mono-methylamine Natural products NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OAHKWDDSKCRNFE-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 OAHKWDDSKCRNFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N anhydrous trimethylamine Natural products CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MDHYEMXUFSJLGV-UHFFFAOYSA-N beta-phenethyl acetate Natural products CC(=O)OCCC1=CC=CC=C1 MDHYEMXUFSJLGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- DMBHHRLKUKUOEG-UHFFFAOYSA-N diphenylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1NC1=CC=CC=C1 DMBHHRLKUKUOEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N hypochlorite Chemical compound Cl[O-] WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- XPIJMQVLTXAGME-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxycyclohexane Chemical compound COC1(OC)CCCCC1 XPIJMQVLTXAGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUFPHBVGCFYCNW-UHFFFAOYSA-N 1-naphthylamine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=CC=CC2=C1 RUFPHBVGCFYCNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000785596 Homo sapiens Zinc finger protein 875 Proteins 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIWAQLJGPBVORC-UHFFFAOYSA-N N-ethyl-N-methylamine Natural products CCNC LIWAQLJGPBVORC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 description 1
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100026512 Zinc finger protein 875 Human genes 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000005140 aralkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- UXTMROKLAAOEQO-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethanol Chemical compound CCO.ClC(Cl)Cl UXTMROKLAAOEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 229960003807 dibekacin Drugs 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Inorganic materials [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000009877 rendering Methods 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004992 toluidines Chemical class 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/22—Cyclohexane rings, substituted by nitrogen atoms
- C07H15/222—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms
- C07H15/226—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms with at least two saccharide radicals directly attached to the cyclohexane rings
- C07H15/234—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms with at least two saccharide radicals directly attached to the cyclohexane rings attached to non-adjacent ring carbon atoms of the cyclohexane rings, e.g. kanamycins, tobramycin, nebramycin, gentamicin A2
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
DK 159787 B
Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til syntese af 3',4'-dideoxykanamycin B ud fra kanamycin B, via en ny syntesevej, med forbedret udbytte, via hidtil ukendte mellemprodukter af kanamycin B, hvor alle aminogrupper og evt. 2"-hydroxylgruppen beskyttes med 5 sulfonylgrupper, nærmere betegnet laval kyl-, aryl- og aral kyl sul fonyl - grupper.
3',4'-dideoxykanamycin B er et semisyntetisk antibiotikum med en høj antibakteriel aktivitet mod medicin-resistente bakterier, og det anvendes derfor i vid udstrækning klinisk (britisk patentskrift nr.
10 1.349.302 og "Journal of Antibiotics" Vol. 24 (1971), s. 485).
3',4'-dideoxykanamycin B har den følgende strukturformel: 61 CH2NK2 m2 2 ">') o ''>) v bh, -¾ ‘ 3' I" 5 1 6 NH2 6" / 20 CH2OH / 5* J— O o
4» l \Z
HoWT.
1 2"
711 I
25 5 OH
Kendt teknik til fremstilling af 3',4'-dideoxykanamycin B, hvortil der heri i det følgende henvises som DKB, omfatter de følgende to fremgangsmåder: 30 1) Idet der begyndes ud fra kanamycin B, omsættes dette med et alkoxycarbonylhalogenid til beskyttelse af de 5 aminogrupper i kanamycin B, og derpå beskyttes hydroxylgrupperne i 3'-, 4'-, 4"- og 6"-stillin-gerne ved omdannelse af et par af 3'- og 4'-hydroxyl grupperne såvel som et par af 4"- og 6"-hydroxylgrupperne til acetal- eller ketalform. 2"- 35 hydroxyl gruppen beskyttes derefter med en alkanoyl- eller aroylgruppe, og den beskyttende gruppe for 3'- og 4'-hydroxylgrupperne fjernes selektivt ved behandling med en fortyndet syre, hvorpå sulfonylering af 3'-og 4'-hydroxylgrupperne, dannelse af en dobbeltbinding mellem 3'- og 4'-carbonatomerne ved behandling med et al kalimetal bromid eller -iodid og
DK 159787 B
2 zinkpulver og hydrogenering af dobbeltbindingen udføres i rækkefølge.
Derefter fjernes de beskyttende grupper for 4"- og 6"-hydroxylgrupperne ved behandling med en syre, og endelig fjernes de resterende beskyttende grupper til dannelse af DKB (se britisk patentskrift nr. 1.349.302).
5 2) Aminogrupperne i det som udgangsmateriale anvendte kanamycin B
beskyttes ved omdannelse til en gruppe af Schiff-basetype, og et par af 3'- og 4'-hydroxylgrupperne såvel som et par af 4"- og 6"-hydroxyl-grupperne beskyttes ved omdannelse til acetal- eller ketalform. Det således opnåede beskyttede derivat underkastes behandlinger i rækkefølge 10 som netop omtalt ovenfor til dannelse af DKB (se det ovennævnte britiske patentskrift).
Denne kendte teknik kræver indviklede trin til beskyttelse af amino- og hydroxyl grupperne og fjernelse af de beskyttende grupper og giver DKB i et kun ringe totaludbytte, der er så lavt som 10%.
15 Den foreliggende opfindelse tilvejebringer en til syntese af DKB særlig fremgangsmåde, som er fri for de ovennævnte ulemper ved den kendte teknik. I et særligt aspekt tilvejebringes en til syntetisering af DKB ud fra kanamycin B ny forbedret fremgangsmåde, som kan udføres med et formindsket antal omsætningstrin og er i stand til at give DKB i 20 et forbedret total udbytte.
Som et resultat af videre undersøgelser har det nu vist sig, at de 5 aminogrupper i kanamycin B også kan beskyttes ved hjælp af en amino-beskyttende gruppe af alkylsulfonyl-, arylsulfonyl- eller aral kyl sul-fonyltype ved omsætning af kanamycin B med et al kyl sul fonsyre-, arylsul -25 fonsyre- eller aral kyl sulfonsyrehalogenid i et organisk oløsningsmiddel, enten vandigt eller vandfrit, såsom vandig dioxan eller vandig acetone i nærværelse af en base, f.eks. en al kalimetal base, såsom natriumcarbonat.
Det har yderligere vist sig, at parret af 4"- og 6"-hydroxylgrupperne i det således opnåede penta-N-sulfonylerede kanamycin B kan beskyttes 30 selektivt ved omsætning med et alkylidenerings-, arylidenerings-, cyclo-hexylidenerings- eller tetrahydropyranylideneringsmiddel, som vides at indføre et divalent hydroxyl-beskyttende radikal, som beskrevet i britisk patentskrift nr. 1.349.302, og ved forholdsvis lav temperatur på f.eks. 10-80°C uden blokering af parret af 3'- og 4'-hydroxylgrupperne.
35 Det resulterende 4",6"-0-beskyttede derivat af det penta-N-sulfonyle-rede kanamycin B kan omdannes til det tilsvarende 3',4'-di-0-1 aval kyl-, -aryl- eller -aral kyl sulfonylerede derivat, eventuelt sammen med det tilsvarende 3',4',2"-tri-0-1 aval kyl-, -aryl- eller -aral kyl sulfonylerede derivat, når dette 4",6"-0-beskyttede derivat omsættes med lavere al kyl-,
DK 159787 B
3 aryl eller aral kyl sulfonsyrechlorid, fortrinsvis benzyl sulfonylchlorid i et opløsningsmiddel, såsom pyridin, ved en lav temperatur-på f.eks.
-30°C til 30°C. Når det 3',4'-di-0-1 aval kyl-, -aryl- eller -aralkyl-sulfonylerede derivat eller det 3',4',2"-tri-0-lavalkyl-, -aryl- eller 5 -aral kyl sulfonylerede derivat behandles med et metal i odid, såsom natriumiodid eller lithiumiodid, i et organisk opløsningsmiddel, såsom Ν,Ν-dimethylformamid, ved en temperatur på f.eks. 50-150°C fjernes 3'-og 4'-al kyl-, -aryl- eller -aral kyl sulfonyloxygrupperne til dannelse af det tilsvarende 3',4'-umættede derivat (dvs. det tilsvarende 3'-eno-10 derivat). S'^'-enoderivatet kan derefter omdannes til det mættede derivat ved hydrogenering og beskyttelsesgrupperne fjernes, således at man opnår S'^'-dideoxykanamycin B. De hertil nødvendige fremgangsmådetrin gennemføres på konventionel måde. Hvad angår rækkefølgen, så kan fremgangsmåderne udføres i to forskellige udførelsesformer. Når 3',4'-15 umættede derivat hydrogeneres i første udførelsesform, omdannes det til det tilsvarende 3',4'-mættede derivat, dvs. 3',4'-dideoxykanamycin B, hvori de 5 aminogrupper og eventuelt 2"-hydroxylgruppen stadig er sulfonylerede, og hvori parret af 4"- og 6"-hydroxylgrupperne stadig er beskyttet ved hjælp af det divalente hydroxyl-beskyttende radikal. Ved 20 behandling med en fortyndet syre fjernes den beskyttende gruppe for 4"-og 6"-hydroxylgrupperne.
De amino-beskyttende radikaler af den førnævnte sulfonyltype og den eventuelle 2"-hydroxyl-beskyttende gruppe af den førnævnte sulfonyltype kan fjernes på én gang ved behandling af de ovennævnte beskyttede deri-25 vater med et alkalimetal eller jordal kalimetal i ammoniak og/eller med en alkylamin.
Ifølge den anden udførelsesform af fremgangsmåden fjernes dernæst den dival ente hydroxyl beskyttende gruppe fra det 3',4'-umættede derivat, hvorefter de resterende beskyttelsesgrupper fjernes og først derefter 30 gennemføres hydrogeneringen.
1 2
Eksempler på de beskyttende radikaler R og R i formel (II) (i kravene) er en laval kyl sulfonylgruppe, f.eks. methyl-, ethyl-, propyl-, isopropyl- og butyl sulfonyl; en aryl sulfonylgruppe, f.eks. p-toluen-, o- nitrobenzen-, p-nitrobenzen-, pmethoxybenzen- og 1- eller 2-naphthalen- 35 sulfonyl; og en aral kyl sulfonylgruppe, f.eks. benzyl sul fonyl. Foretrukne 1 2 beskyttende radikaler R og R er en methyl sulfonyl-, en tosyl- og en benzyl sulfonylgruppe.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen udføres under anvendelse af et alkalimetal, i form af lithium, natrium eller kalium, eller et jord-
DK 159787 B
4 alkalimetal, i form af calcium, magnesium eller barium, eller en blanding deraf i ammoniak, og/eller under anvendelse af en laval kylamin. Det er bekvemt at anvende lithium eller natrium. Laval kyl aminen kan være i form af en mono-, di- eller tri-lavalkylamin, f.eks. methyl-, ethyl-5 eller propylamin, dimethyl- eller diethylamin og trimethyl- eller tri-ethylamin; en aromatisk amin, f.eks. anilin, laval kyl-anil in, såsom methyl-, dimethyl-, ethyl- og diethyl anil in, toluidin, benzylamin, dibenzylamin, diphenylamin og/eller naphthylamin. Det foretrækkes at anvende flydende ammoniak, methyl amin og/eller ethylamin. Omsætningen kan 10 om ønsket udføres i nærværelse af et organisk opløsningsmiddel, f.eks. methanol, ether og benzen.
En temperatur, ved hvilken omsætningen udføres, kan ligge i intervallet fra -80°C til +50°C. Når omsætningen udføres ved stuetemperatur eller højere, udføres den fortrinsvis i et forseglet rør. Omsætningen 15 fortsættes passende i 0,5 til 24 timer.
En mængde af alkalimetallet eller jordal kalimetal let, som skal anvendes, er passende omkring 10 til 100 mol pr. mol af forbindelsen med den ovennævnte formel (I). Metallet kan tilsættes i to eller flere portioner og i form af delte stykker.
20 Efter fuldførelse af omsætningen sættes ammoniumchlorid eller en dermed ækvivalent forbindelse til reaktionsblandingen til nedbrydning af det resterende alkalimetal eller jordal akalimetal, derpå fjernes opløsningsmidlet, og remanensen optages i vand. Det resulterende produkt kan renses ved hjælp af en konventionel teknik, f.eks. ved søjlechromato-25 grafi, til dannelse af den ønskede forbindelse SM'-dideoxykanamycin B. Behandling af denne forbindelse med en syre ved en sædvanlig fremgangsmåde kan give forbindelsens syreadditionssalt, f.eks. i form af sulfat, hydrochlorid eller methansulfonat.
Det har også vist sig, at når det 3',4'-umættede derivat svarende 30 til forbindelsen med formlen (II) behandles med et alkalimetal eller jordal kalimetal på samme måde som ovenfor, kan de beskyttende grupper R1 2 og R fjernes sideløbende, og at produktet, som er fri for de beskyttende grupper og som har en dobbeltbinding mellem 3'- og 4'-stillingen, kan underkastes hydrogenering til dannelse af DKB.
35 Hydrogenerings-reduktion af det fremstillede 3',4'-dideoxy-3'-eno-kanamycin B, kan udføres under tilsætning af hydrogengas i et passende opløsningsmiddel i nærværelse af en konventionel hydrogeneringskatalysator, f.eks. Raney-nikkel, platin, platinoxid, palladium-carbon, cobolt, rhodium-kompleks, kobber og jern. Eksempler på opløsningsmidlet, som
DK 159787 B
5 skal anvendes, er vand, methanol, ethanol, isopropanol, acetone, dioxan, pyridin, tetrahydrofuran, dimethylformamid, cyclohexan og/eller ethyl-acetat.
Reduktionen kan udføres ved en temperatur på fra -40°C til +120°C, 5 skønt et foretrukket interval er fra omgivel sestemperatur til 100°C.
Skønt reduktionen let kan forløbe under atmosfæretryk, kan den også ud- 2 føres under et tryk på fra 5 til 100 kp/cm . Omsætningstiden er passende fra 0,5 til 48 timer.
Det på denne måde opnåede 3',4'-dideoxykanamycin B kan renses som 10 allerede anført og omdannes til dets syreadditionssalte, f.eks. sulfat, hydrochlorid, methansulfonat og lignende.
Den foreliggende opfindelse tilvejebringer et nyt forløb for syntese af 3',4'-dideoxykanamycin B fra kanamycin B i gode udbytter, og dette forløb har de følgende store fordele: 15 1) De respektive trin, hvoraf det nye forløb består, er forenklede, og total udbyttet af DKB kan nå 40% eller mere på basis af det oprindelige kanamycin B-materiale.
2) Trinet til beskyttelse af 2"-hydroxylgruppen med f.eks. en acyl-gruppe kan udelades, hvad der fører til formindskelse i antallet af 20 trin.
3) Fjernelsen af de beskyttende radikaler for amino- og hydroxyl-grupperne kan udføres på én gang, og ingen sidereaktioner optræder.
4) Fremgangsmåden kan undgå anvendelse af zink, som hidtil har været krævet til dannelse af dobbeltbindingen mellem 3'og 4'-stillin- 25 gerne, hvad der resulterer i formindskelse i omkostning og eliminering af bortskaffelsesproblem.
For hele syntesen af DKB ud fra kanamycin B tilvejebringes derfor en fremgangsmåde til fremstilling af 3',4'-dideoxykanamycin B ud fra kanamycin B, hvilken fremgangsmåde omfatter, at man i rækkefølge til og 30 med trin D: A) omsætter kanamycin B med en i det væsentlige støkiometrisk mængde af et sulfonsyrehalogenid, som har formlen: r3so2x 35 o hvori R betegner en laval kyl-, aryl- eller aral kylgruppe, og X betegner et halogenatom, ved en temperatur fra -30°C til +50°C i et i givet fald organisk opløsningsmiddel, i nærværelse af en base til dannelse af et penta-N-sulfonyleret kanamycin B, som.har den almene formel:
DK 159787 B
6 ch-,μ1 NHr1
Ja ΛΥ 5 ( OH A_1 o -\0H / \ / M_/ (V)
no I I
CH„OH / C-0 o7 “ Λ'ν K π HO ^--j
OH
15 1 3 3 hvori hver R betegner -S02R , hvori R har den ovenfor anførte betydning; B) omsætter den sulfonylerede forbindelse, som har formlen (V), med 20 et alkylidenerings-, arylidenerings-, cyclohexylidenerings- eller tetra-hydropyranylideneringsmiddel ved en temperatur fra 10-80°C til beskyttelse af 4"- og 6"-hydroxylgrupperne til dannelse af en forbindelse, som har den almene formel: oc CHpNHR1 NHR1 25 >-0 /—Λ**! / \ / ^ KL/— ο-1/!// H0 -1 I (VI) 30 NHR1 ) OH9C / / J-o o < / l \/ *
OH
7
DK 159787 B
hvori R* har den ovenfor anførte betydning, og Z betegner en al kyl iden-, aryliden-, cyclohexyliden- eller tetrahydropyranylidengruppe; C) yderligere omsætter forbindelsen, som har formlen (VI), med et sulfonsyrehalogenid, som har formlen: 5 r3so2x 3 hvori R og X har de ovenfor anførte betydninger, ved en temperatur fra -30°C til +30°C i et opløsningsmiddel, såsom 10 pyridin, og hvor dette sulfonsyrehalogenid kan være det samme som eller forskelligt fra det for den første sulfonylering anvendte, til dannelse af en forbindelse, som har den almene formel: CH2NHR1 NHR1 ” ΓΛ /S"*1 NHR1 / 20 oh2c / / /7\/°
25 O I
OR2 hvori R^ og Z har de ovenfor anførte betydninger, R* har den samme 1 a betydning som R , men kan dog være det samme som eller forskellig fra 12 1 30 R , og R betegner et hydrogenatom eller en R -gruppe; α D) behandler forbindelsen, som har formlen (VII), med natrium-eller 1 i thi umi odid i et opløsningsmiddel, såsom dimethyl formamid, ved en temperatur fra 50-150°C til dannelse af en 3',4'-umættet forbindelse, som har den almene formel: 35
DK 159787 B
8 CK2I-iKR1 NHR1
) ° \ - / W
5 ( /- o -Af/ NHR1 / OGH2 ' (VIII)
" <W
0^ OR2 15 1 2 hvori R , Z og R har de ovenfor anførte betydninger; E) udsætter den umættede forbindelse, som har formlen (VIII), for hydrogenering til dannelse af en forbindelse, som har den almene formel: 20 ! ' 1
CH NHR1 NHR
/— / \ NKR1 / \ / N (XX)
W^-'-TV
= / NHR / OHpC / / h\/° 30 jVyNHR1 h/ OR2 1 2 35 hvori R , Z og R har de ovenfor anførte betydninger; F) behandler forbindelsen, som har formlen (XI), til fjernelse af det beskyttende radikal Z til dannelse af en forbindelse, som har den almene formel:
DK 159787 B
9 CH2Wffil HKR1 )-o i-. NHR1 ( \ / Si \ /— o —\οκ / 5 W *—/ .
L1 ) (ii) CHpOH / j-0 o tø»1 y
KO “I
OR^ 1 2 15 hvori R og R har de ovenfor anførte betydninger; og G) omsætter forbindelsen, som har formlen (II), med et alkalimetal eller jordal kalimetal i flydende ammoniak og/eller i en laval kylamin til fjernelse af alle de beskyttende grupper R1 og R2, eller også behandler den 3',4'-umættede forbindelse, som har formlen (VIII), til fjernelse af 20 hydroxyl beskyttelsesgruppen, og omsætter den således opnåede forbindelse, som har formlen (III): ' Ci^liHR1 ItHR1 25 ) ) XfR1 “ \ /— o-(III)
t i I
NHR·1· ) 30 CH2OH / \fRl/l/
HO I
35 qR2 1 2 hvori R og R har de ovenfor anførte betydninger, med et alkalimetal eller jordal kalimetal i flydende ammoniak og/eller i 1 2
en laval kylamin til fjernelse af de beskyttende radikaler R og R
DK 159787 B
10 derfra, og den derved dannede 3',4'-dideoxy-3'-eno-kanamycin B, som har den almene formel (IV): P ch9nh9 5 i 1 1 i 2 / \ Γ'Ψ
Vyu o —i/ <iv) 10 nh2 ) CHoOH / J-o ° / \/ K2 y 15 HO Ί-/
OH
hydrogeneres.
Opfindelsen skal yderligere belyses, men ikke begrænses, ud fra en 20 foretrukken udførelsesform af opfindelsen ved hjælp af de følgende eksempler.
Eksempel 1.
25 1) Penta-N-tosyl-kanamycin B
CH2NKTs NHTs
r\ tT
HO '-f NET s / CH2OIi /
„ j-O O
/ · y K tffl'Is / / I \l /Y (Ts=tosyl) HO N-j
OH
s .
11
DK 159787 B
5,4 g kanamycin B (fri base) opløstes i 55 ml vand, hvortil der sattes 6,7 g natriumcarbonat, efterfulgt af 110 ml dioxan.-Efter isafkøling tilsattes 13 g tosylchlorid (ækvivalent med ca. 6 mol pr. mol kanamycin B), og den resulterende blanding omrørtes i 10 timer under is- 5 afkøling. Reaktionsopløsningen koncentreredes derefter under reduceret tryk ved omkring 45°C, og koncentratet hældtes i vand. Den således dannede opslæmning filtreredes, udvaskedes med vand, indtil den var neutral, og derefter med ether og tørredes til dannelse af 13,8 g af råproduktet. Produktet rensedes ved søjlechromatografi på silicagel ved 10 eluering med chloroform-ethanol (10:1) til dannelse af 10,2 g (73%) af titel forbindel sen.
2) Penta-N-tosyl-4ll,6//-0-cyclohexyliden-kanamycin B
15 CK2MTs NHTs \ /l—\r-
5L/-° -tJ
20 NHTs ) och2 / __^ J-O 0 25 o i
OH
170 g penta-N-tosyl-kanamycin B opløstes i 17 ml dimethyl formamid, 30 hvortil der sattes 53 mg grundigt tørret p-toluensulfonsyre og 0,6 ml cyclohexanon-dimethylketal. Blandingen holdtes ved 50°C under et tryk på 30 mmHg i 30 minutter for at bringe den i omsætning. En prøve af reaktionsblandingen testedes ved tyndt!agschromatografi på silicagel ved udvikling med ethyl acetat-benzen (3:1).
35 Når der ses forsvinden af pletten med Rf = 0,04 og dannelse af pletterne med Rf = 0,38 (som kan tillægges den omhandlede forbindelse) og med Rf = 0,56 (som kan tillægges dicyclohexylidenproduktet) med et forhold på 2:1, sattes 0,01 ml vand opløste i dimethyl formamid til reaktionsblandingen, og den resulterende blanding henstilledes ved omgivel-
DK 159787B
12 sestemperatur natten over.
Derefter tilsattes en vandig mættet opløsning af 125 mg natrium-hydrogencarbonat på én gang under grundig omrøring, og den opnåede opløsning koncentreredes under reduceret tryk og hældtes derpå i vand. Det 5 således dannede faststof frafiltreredes, udvaskedes med vand og tørredes til dannelse af 1,80 g af titel forbindel sen. Smeltepunkt 175-176°C
(dekomponering), [a]25 = + 13° (c=l i DMF).
D
Analyse beregnet for Csg^NgOgøSij: 10 C 53,10; H 5,66; N 5,25; S 12,01% fundet: C 52,73; H 5,51; N 4,83; S 11,68%.
3) 3',4'-di-Q-benzylsulfonyl-penta-N-tosyl-4",6"-0-c.yclohexyl iden-kanamycin B og 3/,4',2"-tri-0-benzylsulfonyl-penta-N-tosyl-4",6,l-0-15 cyclohexyliden-kanamycin B
CH2NHTs NHTg } 0. / \ NHTs
/ \ / N
\OBs /-O-/ 20 bsoN-/ N-/ NHTs / OH o C / / \/ j-o 7° 0\ (Zy
OQ
30 q = H eller Bs Bs = S02CH2^ ^ 1,76 g penta-N-tosyl-4",6"-0-cyclohexyliden-kanamycin B opløstes i 36 ml pyridin, hvortil der var tilsat 505 mg (2 molære forhold) benzyl-sulfonylchlorid, og blandingen holdtes ved en temperatur på -3 til -5°C 35 i 2,5 timer. Derefter tilsattes yderligere 253 mg benzyl sulfonylchlorid, og den resulterende blanding henstilledes ved omkring 3°C natten over, efterfulgt af tilsætning af 0,4 ml vand. Reaktionsopløsningen koncentreredes til efter!adel se af en mørkerød sirup, som opløstes i 120 ml chloroform. Opløsningen udvaskedes i rækkefølge med 10% kaliumhydrogen- 13 .*.··* ·. ... . ·»'- · DK 159787 £ sulfatopløsning, 5% vandig natriumhydrogencarbonat og vand og tørredes over magnesiumsulfat. Chloroformen afdestilieredes til efter!adel se af 2,16 g af et brunt faststof, som i det væsentlige bestod af en blanding af titel forbindelserne.
5 Denne blanding rensedes ved at lade den passere gennem en søjle af silicagel ("Wacogel C-200", 140 g) under anvendelse af benzen-ethyl - acetat (3:2) som elueringsmiddel til dannelse af 1,31 g (61%) 3',4'-di- 0-benzyl sulfonyl-penta-N-tosyl-4",6"-0-cyclohexyli den-kanamyci η B med 25 smeltepunkt 169-170°C (dekomponer!ng) og [a] = 0° (c=l i chloroform)
10 D
samt 473 mg (20%) 3',4',2"-tri-0-benzylsulfonyl-penta-N-tosyl-4",6"-0- cyclohexyliden-kanamycin B med smeltepunkt 163-164°C (dekomponer!ng og 25 [a] = +20° (c=l i chloroform). Disse to produkter kunne anvendes
D
15 sammen, uden adskillelse som ovenfor, i det følgende omsætningstrin med de samme resultater.
4) Penta-N-tosyl-4",6"-0-cyclohexyliden-3'^'dideoxy-S'-enokanamycin B
20 CH9NHTs NHTs l—O ) \NHIs 25 I \ i'lHTs / OCH.; /
o<7V
30 X oM_-/
OH
199 mg 3',4'-di-0-benzylsulfonyl-penta-N-tosyl-4",6"-0-35 cyclohexyliden-kanamycin B, fremstilledes som beskrevet i fremgangsmåde 3), opløstes i 4 ml dimethyl formamid, hvortil der sattes 2,03 g tør natriumiodid, og blandingen holdtes ved 100°C i 30 minutter under omrøring. Reaktionsopløsningen blev homogen på 2 minutter-og skiftede gradvist fra rødligt brun til mørkebrun på grund af dannelse af i od. Medens
DK 159787 B
14 reaktionsopløsningen holdtes varm, sattes chloroform dertil, og bundfaldet fraskiltes ved filtrering. Faststoffet udvaskedes godt med chloroform, og udvaskningsmidlet kombineredes med filtratet. Den kombinerede chloroformopløsning koncentreredes under reduceret tryk, og det 5 med chloroform forbundne dimethyl formamid fjernedes. Remanensen optoges i chloroform og udvaskedes med 5% vand hypochlori topløsning til fjernelse af iodet og udvaskedes yderligere med vand. Chloroformopløsningen tørredes derefter over vandfri magnesiumsulfat, og opløsningsmidlet af-destilieredes til dannelse af 137 mg (87%) af titel forbi ndel sen.
10 Analyse beregnet for Cgg^NgØjgSg: C 54,49; H 5,66; N 5,39; S 12,33% fundet C 54,32; H 5,51; N 5,16; S 11,97%.
5) 2"-0-benzylsulfon.y1-penta-N-tosyl-4",6ll-0-c,yclohex.yliden-3',4/-15 dideoxy-S'-enokanamycin B
CHpNHTs NHTs tig \--KHTs 2° \ ^- O -ΜΗ j NHTs / OH9C /
“ θ\ h"V
N\KHTs p/
o I
OBs 30 232 mg 3', 4',2"-tri-0-benzylsulfonyl -penta-N-tosyl -4",6"-0-cyclo-hexyliden-kanamycin B opløstes i 4,6 ml dimethyl formamid, hvortil der sattes 2,44 g natriumiodid, og blandingen holdtes ved 100°C i 1 time til 35 udvirkning af omsætningen. Derefter tilsattes 20 ml chloroform efterfulgt af 5% vandig hypochloritopløsning, og den resulterende blanding rystedes grundigt. Chloroformlaget fraskiltes, udvaskedes med vand, tørredes over magnesiumsulfat og koncentreredes derefter. Det hermed forbundne dimethyl formamid fjernedes ved azeotrop destillation med
DK 159787 B
15 toluen til efter!adel se af 197 mg af et lysebrunt faststof. Dette faststof rensedes ved passage gennem en søjle af silicagel ("Wacogel C-200", 10 g) under anvendelse af benzen-ethylacetat (2:1) til dannelse af 164 mg (87%) af titel forbinde!sen som farveløst faststof. Smeltepunkt 156- 5 157°C (dekomponering), [a]23 = -15° (c=l i chloroform)
D
Analyse beregnet for C66H79N5°20S6: C 54,49; H 5,47; N 4,81; S 13,22% fundet: C 54,17; H 5,49; N 4,50; S 12,95%.
10
6) Penta-N-tosyl-4",6"-0-cyclohexyliden-3/,4/dideoxykanamycin B
CH2HHTs · NHTs 1—0 J-viiKTs Q—jw NKTs / OH'·, C / 20 / f-\ 0 l—V / ° / W\K;^y
25 0H
157 mg penta-N-tosyl-4",6"-0-cyclohexyliden-3,-enokanamycin B
opløstes i en blanding af 1,5 ml ethyl acetat og 0,5 ml dioxan. 30 mg platinoxid sattes til opløsningen, og blandingen holdtes ved omgivel- 30 sestemperatur under et hydrogentryk på 3,5 atmosfærer i en time. Til reaktionsopløsningen sattes dioxan, som var opvarmet til muliggørelse af opløsningen, hvorefter der filtreredes til fjernelse af platinoxidet.
Koncentrering af filtratet gav en sirup, hvortil der sattes vand. Det således dannede udfældede stof fraskiltes ved centrifugering og tørredes 35 til dannelse af 124 mg (84%) af titel forbi ndel sen som hvidt faststof.
Smeltepunkt 155 - 156°C, [a]23 = 0° (c=0,4 i dimethyl formamid).
D
16
DK 159787 B
Analyse beregnet for C59H75N5°18S5: C 54,40; H 5,80; N 5,38; S 12,31% fundet: C 53,91; H 5,79; N 4,96; S 11,74%.
5 7) 2"-0-benzylsulfonyl-penta-N-tosyl-4",6"-0-cyclohexyliden-3',4f-
dideoxykanamycin B
CH2NHT s ρτ S
\_γ—T_/ NHTs / OH pC / o< /~°x / - \0TTs i' Ί OBs 20 112 mg V -0-benzylsulfonyl-penta-N-tosyl-4",6"-0-cyclohexyliden-3'-enokanamycin B, fremstillet som beskrevet i den ovenfor anførte fremgangsmåde 5), opløstes i 2 ml dioxan, hvortil der sattes 30 mg platin-25 oxid, og blandingen holdtes ved omgivelsestemperatur under hydrogen ved 3,5 atmosfærer i 1 time. Katalysatoren fjernedes derefter ved passage gennem en søjle af silicagél, efterfulgt af udvaskning med dioxan.
Fjernelse af dioxanen ved destillation gav 113 mg af titel forbindelsen som farveløst fasstof. Smeltepunkt 156-157°C (dekomponering), 30 [a]^ = +16° (c=l i chloroform).
D
Analyse beregnet for cggH8iN5°20S6: C 54,42; H 5,60; N 4,81; S 13,20%. fundet: C 54,56; H 5,57; N 4,69; S 13,01%.
35
DK 159787 B
17
8) Penta-N-tosyl-3',4'-dideoxykanamycin B
CH2NHTs NHTs ) \NHTs
5 / \ / N
\_/—0 NHTs / /
10 CH^OH O
\NHTs // HO ^---/
15 OH
39,0 mg penta-N-tosyl-4",6"-0-cyclohexyliden-3',4'-dideoxykanamycin B, fremstillet som beskrevet i den ovenfor anførte fremgangsmåde 6), opstemmedes i en blanding af 1,1 ml eddikesyre og 0,3 ml vand, og opslæm-20 ningen holdtes ved 80°C i 1 time. Reaktionsblandingen antog omtrent tilstand af en opløsning på omkring 10 minutter, og de uopløselige stoffer fjernedes ved filtrering. Filtratet koncentreredes og tørredes til dannelse af 31,0 mg (85%) penta-N-tosyl-3',4'-dideoxykanamycin B.
25 9) 2"-benzylsulfonyl-penta-N-tosyl-3',4'dideoxykanamycin B
CH2NHTs - NHTs
/ 0 , / 0 v NHTS
/ \ / \ =. V-A-»-AL·/ NHTs j CHoOH 0 35 ! / \NHTs N HO^——( OBs 18
DK 159787 B
113 mg 2"-0-benzylsulfonyl-penta-N-tosyl-4",6"-0-cyclohexyliden-3',4'-dideoxykanamycin B, fremstillet som beskrevet i fremgangsmåden 7), behandledes med 2 ml 80% eddikesyre ved 80°C i 1,5 timer. Efter at opslæmningen var blevet homogen, koncentreredes reaktionsopløsningen under 5 reduceret tryk og underkastedes azeotrop destillation med toluen til dannelse af 104 mg (97%) af titel forbi ndel sen.
10) Penta-N-tosyl-3/,4/-dideoxy-3/-enokanamyciη B
10 CH2NHTs KHTs
(\ /~TS
\ A—° —%/ 1 ^—i 15 NHTS ! / /
CH-OH O
20 l~° \J
|\NHTs N
On ^-/
OH
25 42 mg penta-N-tosyl-4",6"-0-cyclohexyliden-3'-enokanamycin B, fremstillet som beskrevet i fremgangsmåden 4), opslæmmedes i en blanding af 1 ml eddikesyre og 0,3 ml vand, og opslæmningen holdtes ved 80°C i 1 time. Efter at omsætningen var fuldført, fjernedes de uopløselige stoffer ved filtrering, og filtratet, koncentreredes og tørredes til dannelse 30 af 32 mg af titel forbindel sen.
35
DK 159787 B
19
11) 2"-0-benzylsu1fonyl-penta-N-tosyl-3' ^'dideoxy-S'-enokanamycin B
ch2nhts ψ£5 J-o / \NHTs O·-4-) i ) NHTs / 10 /
O
ch2°h r\ |\ ΝΗΪ s /1/ 15 0H\Z__/ -1 OBs 38 mg 2"-0-benzylsulfonyl-penta-N-tosyl-4",6"-0-cyclohexyliden-3',4'-dideoxy-3'-enokanamycin B, fremstillet som beskrevet i den oven-20 nævnte fremgangsmåde 5), behandledes ved den samme fremgangsmåde som anført i fremgangsmåden 10) til dannelse af 27 mg af titel forbi ndel sen.
Eksempel 2
3',4'-dideoxy-kanam.ycin B
25 26,3 mg penta-N-tosyl-3',4'-dideoxykanamycin B, fremstillet som i
Eksempel 1, 8), opløstes i 5 ml flydende ammoniak ved -60°C, hvortil der var sat ca. 5 mg natriummetal. Omkring 15 minutter senere opløstes natriummet fuldstændigt, og opløsningen blev bleggul, hvorefter der tilsattes yderligere ca. 5 mg natrium. Efter 30 minutters forløb blev reak-30 tionsopløsningen mørkeblå, hvad der viste fuldendelsen af omsætningen.
Derpå tilsattes ammoniumchlorid i små portioner for at gøre opløsningen gul. Opløsningen opvarmedes langsomt til stuetemperatur til fjernelse af ammoniak, og remanensen optoges i vand. Den således opnåede opløsning neutraliseredes med eddikesyre og anbragtes derefter i en søjle af "CM-35 Sephadex C-25" (Pharmacia Co.Sweden). Søjlen udvaskedes med 30 ml vand og gradient-chromatograferedes derefter med 0,03 til 0,3 N vandig ammoniak.
Eluatet samledes i fraktioner, og de aktive fraktioner kombineredes og koncentreredes til tørhed til dannelse af 10 mg 3',4'-dideoxykana- 20
DK 1S9787B
mycin B-monocarbonat. Dannelsen af monocarbonatet skyldtes tilsyneladende absorption af carbondioxid fra atmosfæren.
Dette produkt udviste Rf=0,19 i tyndtlagschromatografi på silicagel under anvendelse af n-butanol/ethanol/chloroform/17% ammoniak (4:4:2:3) 5 som elueringsmiddel. Værdien Rf=0,19 var identisk med Rf-værdien af autentisk 3',4'-dideoxykanamycin B.
Antibakterielt spektrum af dette produkt var også identisk med spektret for 3',4'-dideoxykanamycin B.
10 Eksempel 3.
Fremgangsmåden i Eksempel 2 gentoges, men ud fra 21,9 mg 2"-0-benzylsulfonyl-penta-N-tosyl-3',4'-dideoxykanamycin B, fremstillet som i Eksempel 1, 9), hvilket opløstes i 2 ml flydende ammoniak. Der opnåedes derved 80 mg 3',4'-dideoxykanamycin B-monocarbonat som farveløst fast-15 stof, hvoraf tyndtlagschromatogram og antibakterielt spektrum begge var identiske med chromatogrammet og spektret for den autentiske prøve.
Eksempel 4.
32 mg 2"-0-benzylsulfonyl-penta-N-tosyl-3,,4,-dideoxykanamycin B 20 opløstes i en afkølet blanding (omkring -30°C) af 2,5 ml ethylamin og 3 ml flydende ammoniak, hvortil der derefter sattes ca. 10 mg natriummetal. Den resulterende blanding opvarmedes langsomt under omrøring til muliggørelse af gradvis opløsning af natriummet, hvorved omsætningen forløb meget mildt. Efter 3 timers forløb opvarmedes reaktionsopiøs-25 ningen til fjernelse af opløsningsmidlet, og remanensen optoges i vand.
Opløsningen neutral i seredes med p-toluensulfonsyre og koncentreredes til tørhed til dannelse af et faststof, som tørredes godt og ekstra-heredes 3 gange med dimethyl formamid ved omkring 50°C. Den kombinerede ekstrakt koncentreredes til tørhed. Det således opnåede i det væsent-30 lige afsaltede stof anbragtes i en søjle af "CM-Sephadex C-25", som derefter udvaskedes med vand og gradient-chromatograferedes med 0,03 til 0,3 N vandig ammoniak. Eluatet samledes i fraktioner, og de aktive fraktioner kombineredes og koncentreredes til tørhed til dannelse af 11,5 mg 3',4'-dideoxykanamycin B-monocarbonat.
35
Eksempel 5.
Den i Eksempel 4 beskrevne fremgangsmåde gentoges, bortset fra, at 31,7 mg 2"-0-benzylsu1fonyl-penta-N-tosyl-3',4'-dideoxykanamycin B opløstes i 4 ml ethylamin ved 0 oC, hvortil der derefter sattes omkring 10
DK 159787B
21 mg lithiummetal. Der opnåedes således 11 mg 3',4'-dideoxykanamycin B-monocarbonat.
Eksempel 6.
5 Ved at følge den i Eksempel 4 beskrevne fremgangsmåde, med undta gelse af, at 31,3 mg 2"-0-benzylsulfonyl-penta-N-tosyl-3/,4,-dideoxy-kanamycin B opløstes i 4 ml ethylamin ved 0°C, efterfulgt af tilsætning af omkring 10 mg kaliummetal, opnåedes der 10,8 mg 3',4'-dideoxykana-mycin B-monocarbonat.
10
Eksempel 7.
1) 26 mg penta-N-tosyl-3',4'-dideoxy-3'-enokanamycin B, fremstillet som beskrevet i Eksempel 1, 10), opløstes i 4 ml ethylamin ved 0°C, 15 hvortil der sattes omkring 5 mg lithiumsalt, og blandingen holdtes ved denne temperatur i 3 timer. Den efterfølgende behandling i overensstemmelse med Eksempel 7 gav 9,6 mg 3',4'-dideoxy-3'-enokanamycin B-mono-carbonat.
20 2) 11,0 mg 3',4'-dideoxy-3'-enokanamycin B-monocarbonat, frem stillet som ovenfor, opløstes i 0,5 ml vand, hvortil der sattes en dråbe eddikesyre, efterfulgt af 2 mg platinoxid. Blandingen omrørtes ved omgivelsestemperatur i 1 time under en hydrogenatmosfære ved et tryk på 3,5 atmosfære. Reaktionsopløsningen filtreredes derefter, og filtratet kon-25 centreredes til dannelse af et faststof, som anbragtes i en søjle af "CM-Sephadex C-25". Søjlen udvaskedes med vand og gradient-chromatogra-feredes med 0,03 til 0,3 N vandig ammoniak. Eluatet samledes i fraktioner, og de aktive fraktioner kombineredes og koncentreredes til tørhed.
Der opnåedes 9,8 mg 3',4'-dideoxykanamycin B-monocarbonat, som viste sig 30 at være identisk med det autentiske 3',4'-dideoxykanamycin B-mono-carbonat med hensyn til forbindelsernes tyndtlagschromatogram og anti-bakterielle spektrum.
Claims (7)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af 3',4'-dideoxy-kanamycin B fra kanamycin B, k e n d e t e g n e t ved, at man i rækkefølge til og med trin D
5 A) omsætter kanamycin B med en i det væsentlige støkiometrisk mængde af et sulfonsyrehalogenid, som har formlen r3so2x 10 hvori R betegner en laval kyl-, aryl- eller aral kylgruppe, og X betegner et halogenatom, ved en temperatur fra -30°C til +50°C i et i givet fald organisk opløsningsmiddel, i nærværelse af en base til dannelse af et penta-N-sulfony-leret kanamycin B, som har den almene formel: 15 CH..NHR1 NHR1 r\ Mf » / ΗΟλ| J / (v) NHR ch2ch / j-0 o7 25 ΚΓ1 /V no V--1 OH i 3 3 30 hvori hver R betegner -SO^R , hvori R har den ovenfor anførte betydning, og B) omsætter den sulfonylerede forbindelse, som har formlen (V), med et alkylidenerings-, arylidenerings-, cyclohexylidenerings- eller tetra-hydropyranylideneringsmiddel ved en temnperatur fra 10-80°C til beskyt-35 telse af 4"- og 6"-hydroxylgrupperne til dannelse af en forbindelse, som har den almeme formel: DK 159787 B ch2nkr]- nhr1 i-o J--\ NHR1 / \ / \ s fr_/—«—Nr / HO ^-1 -, , 4 I η (VI) NHR1 ) oh2c / / )— O O
10 Z{ / i \ / \ \ y i OH hvori R1 har den ovenfor anførte betydning, og Z betegner en alkyliden-, 15 aryliden-, cyclohexyliden- eller tetrahydropyranylidengruppe; og C) yderligere omsætter forbindelsen, som har formlen (VI), med et sulfonsyrehalogenid, som har formlen: r3so2x 20 3 hvori R og X har de ovenfor anførte betydninger, ved en temperatur fra -30°C til +30°C i et opløsningsmiddel, såsom pyridin, og hvor dette sulfonsyrehalogenid kan være det samme som eller forskelligt fra det for den første sulfonylering anvendte, til dannelse 25 af en forbindelse, som har den almene formel: CH2HHR1 NHR1 O /~T 30 \^Ra /-O-f\OH y Ra° ^-1 I (ViI) NHR1 / OH^C / * / h\/ O I OR2 DK 159787 B hvori R1 og Z har de ovenfor anførte betydninger, R1 har den samme betydning som R*, men kan dog være det samme som eller forskellig fra
12. R , og R betegner et hydrogenatom eller R .-gruppe; og O D) behandler forbindelsen, som har formlen (VII), med natrium- 5 eller lithiumiodid i et opløsningsmiddel, såsom dimethyl formamid, ved en temperatur fra 50-150°C til dannelse af en 3',4'-umættet forbindelse, som har den almene formel: CHjjKHR1 MHR1 10 ) ° , / N^NHR1 \_/ ° KKR1 / 15 / » \ fe)/ OR2 1 2 hvori R , Z og R har de ovenfor anførte betydninger; og E) udsætter den umættede forbindelse, som har formlen (VIII), for 25 hydrogenering til dannelse af en forbindelse, som har den almene formel: CI^NHR1 NHR1 /\ /~~^jmRl
30. A-o--J (XI) NHR1 / OH-jC / * / h\/° \ncl/ . 0R? DK 159787 B 1 2 hvori R , Z og R har de ovenfor anførte betydninger; og F) behandler forbindelsen som har formlen (XI), til fjernelse af det beskyttende radikal Z til dannelse af en forbindelse, som har den almene formel:
5 CHpNHR1 NHR1 M λ-f - ° 'L_/ 10 11 J (II> NHR·1- / ch2oh / J— O 0 Λ V 15 \NHR Af N_/ HO
1. OR" 1 2 hvori R og R har de ovenfor anførte betydninger; og 20 G) omsætter forbindelsen, som har formlen (II), med et alkalimetal eller jordalkalimetal i flydende ammoniak og/eller i en lavalkylamin til fjernelse af alle de beskyttende grupper R og R , eller også H) behandler den 3',4'-umættede forbindelse, som har formlen (VIII), til fjernelse af hydroxylbeskyttelsesgruppen, og 25 I) omsætter den således opnåede forbindelse, som har den almene formel (III): CH2NHR1 NHR1 / 0 / \ NHR1 {j—Q- NHR1 / / (III) 35 / ch2oh O )—O / / , V Knhr1 // Ηθ\' / Ar2 DK 159787 B 1 2 hvori R og R har de ovenfor anførte betydninger, med et alkalimetal eller jordal kalimetal i flydende ammoniak og/eller i Γ 2 en laval kylamin til fjernelse af de beskyttende grupper R og R derfra, og den derved dannede S'^'dideoxy-S'-enokanamycin B, som har den almene 5 formel (IV): CH?NHp m0 K Λλ- „ \-/-» nh2 / CH20H o (IV) Ay f\NH2 // HO \ / OH 20 hydreres. 25 30
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP14690375 | 1975-12-11 | ||
JP50146903A JPS6029720B2 (ja) | 1975-12-11 | 1975-12-11 | 3′,4′‐ジデオキシカナマイシンbの新規な製造法 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DK554076A DK554076A (da) | 1977-06-12 |
DK159787B true DK159787B (da) | 1990-12-03 |
DK159787C DK159787C (da) | 1991-04-22 |
Family
ID=15418164
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK554076A DK159787C (da) | 1975-12-11 | 1976-12-09 | Fremgangsmaade til fremstilling af 3',4'-dideoxykanamycin b |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4156078A (da) |
JP (1) | JPS6029720B2 (da) |
BE (1) | BE849311A (da) |
CA (1) | CA1075684A (da) |
DE (1) | DE2655731C3 (da) |
DK (1) | DK159787C (da) |
FR (1) | FR2336412A1 (da) |
GB (1) | GB1555661A (da) |
HU (1) | HU176356B (da) |
NL (1) | NL7613706A (da) |
YU (3) | YU41292B (da) |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
HU177398B (en) * | 1976-12-16 | 1981-12-28 | Microbial Chem Res Found | New process for producing 3:4'-dideoxi-kanamycin b |
JPS5581897A (en) * | 1978-12-14 | 1980-06-20 | Microbial Chem Res Found | Preparation of 1-n-isoseryl-or 1-n-(l-4-amino-2-hydroxybutyryl)-3',4'-dideoxykanamycin b |
JPS55105699A (en) * | 1979-02-05 | 1980-08-13 | Microbial Chem Res Found | 3',4'-dideoxykanamycin a and its 1-n-aminoalkanoyl derivative |
JPS5643297A (en) * | 1979-09-19 | 1981-04-21 | Microbial Chem Res Found | 6"-deoxydibeckacin or 4",6"-dideoxydibeckacin, their 1-n-acyl derivative, and their preparation |
JPS5663993A (en) * | 1979-10-30 | 1981-05-30 | Microbial Chem Res Found | Novel preparation of tobramycin |
US4438109A (en) | 1980-07-25 | 1984-03-20 | Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai | Tylosin derivatives |
US4345070A (en) * | 1980-09-29 | 1982-08-17 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | Process for the preparation of 4'-deoxy-daunorubicin and 4'-deoxy-doxorubicin |
US5488038A (en) * | 1992-11-27 | 1996-01-30 | Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai | Dibekacin derivatives and arbekacin derivatives active against resistant bacteria |
CN101575354B (zh) * | 2009-05-26 | 2013-03-13 | 北京化工大学 | 阿贝卡星及其中间体地贝卡星的合成方法 |
CN102786564B (zh) * | 2011-05-19 | 2015-05-13 | 北京化工大学 | 阿贝卡星及其中间体地贝卡星的合成新方法 |
CN106946957B (zh) * | 2017-05-11 | 2019-11-08 | 常州方圆制药有限公司 | 阿贝卡星中间体的制备方法 |
KR20200024824A (ko) * | 2017-06-05 | 2020-03-09 | 엘록스 파마슈티칼스 리미티드 | 아미노글리코시드 유도체 및 유전적 장애를 치료하는데 있어서의 그의 용도 |
CN115716856A (zh) * | 2022-11-14 | 2023-02-28 | 山东厚德精诚药业有限公司 | 一种合成氨基糖苷类抗生素阿贝卡星的方法 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1349302A (en) * | 1970-07-29 | 1974-04-03 | Microbial Chem Res Found | 3,-4,-dideoxykanamycin b active against resistant bacteria and its synthesis |
US3929762A (en) * | 1972-08-23 | 1975-12-30 | Microbial Chem Res Found | 3{40 -Deoxy derivatives of neamine and its related aminoglycosidic antibiotics, and the production thereof |
US3868360A (en) * | 1972-10-24 | 1975-02-25 | Schering Corp | Process for preparing 2-deroxy-3-desamino-2,3-epimino-aminoglycosides and intermediates useful therein |
-
1975
- 1975-12-11 JP JP50146903A patent/JPS6029720B2/ja not_active Expired
-
1976
- 1976-11-24 GB GB49034/76A patent/GB1555661A/en not_active Expired
- 1976-11-26 US US05/745,015 patent/US4156078A/en not_active Expired - Lifetime
- 1976-12-08 CA CA267,459A patent/CA1075684A/en not_active Expired
- 1976-12-08 FR FR7637816A patent/FR2336412A1/fr active Granted
- 1976-12-09 DE DE2655731A patent/DE2655731C3/de not_active Expired
- 1976-12-09 HU HU76ZA397A patent/HU176356B/hu not_active IP Right Cessation
- 1976-12-09 DK DK554076A patent/DK159787C/da active
- 1976-12-09 NL NL7613706A patent/NL7613706A/xx not_active Application Discontinuation
- 1976-12-09 YU YU2997/76A patent/YU41292B/xx unknown
- 1976-12-10 BE BE173181A patent/BE849311A/xx not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-09-16 YU YU1463/85A patent/YU42084B/xx unknown
- 1985-09-16 YU YU1462/85A patent/YU42129B/xx unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FR2336412B1 (da) | 1980-09-26 |
YU299776A (en) | 1982-06-30 |
DK159787C (da) | 1991-04-22 |
CA1075684A (en) | 1980-04-15 |
GB1555661A (en) | 1979-11-14 |
JPS5271446A (en) | 1977-06-14 |
YU146285A (en) | 1986-06-30 |
DE2655731B2 (de) | 1981-08-06 |
DK554076A (da) | 1977-06-12 |
NL7613706A (nl) | 1977-06-14 |
DE2655731C3 (de) | 1982-04-29 |
YU146385A (en) | 1986-06-30 |
DE2655731A1 (de) | 1977-06-23 |
YU41292B (en) | 1987-02-28 |
FR2336412A1 (fr) | 1977-07-22 |
HU176356B (en) | 1981-01-28 |
YU42129B (en) | 1988-04-30 |
JPS6029720B2 (ja) | 1985-07-12 |
YU42084B (en) | 1988-04-30 |
BE849311A (fr) | 1977-06-10 |
US4156078A (en) | 1979-05-22 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR920002142B1 (ko) | 에리트로마이신 a 유도체의 선택적인 메틸화 방법 | |
EP0180415B1 (en) | A 6-0-methylerythromycin A derivative | |
KR850000968B1 (ko) | 에피머성 아자호모 에리트로마이신a 유도체의 제조방법 | |
DK159787B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 3',4'-dideoxykanamycin b | |
FI89263C (fi) | 4-demetoxi-4-aminodaunomycinon och foerfarande foer dess framstaellning | |
SU776557A3 (ru) | Способ получени оптически активных антрациклинонов | |
EP0997472A2 (en) | Spirocyclic C-glycosides | |
EP0827965A2 (en) | Synthesis of 9-deoxo- 9a-aza 11,12-deoxy- 9a-methyl-9a-homoerythromycin A 11,12- hydrogenorthoborate dihydrate | |
DK163246B (da) | 4'-keto-n-trifluoracetyldaunorubicin | |
US20230339840A1 (en) | Preparation method for water-soluble magnolol derivatives and honokiol derivatives and intermediates thereof, and related monohydroxy protection intermediates | |
SU897111A3 (ru) | Способ получени производных антрациклина | |
US3868360A (en) | Process for preparing 2-deroxy-3-desamino-2,3-epimino-aminoglycosides and intermediates useful therein | |
DK170157B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af 4-demethoxydaunomycinon | |
EP0846697A1 (en) | Process for the preparation of erythromycin derivatives | |
US3825541A (en) | (+-)-9-(beta-(3-alpha-amino-2alpha-hydroxy)cyclopentyl)-6-substituted-purines and derivatives thereof | |
KR950004897B1 (ko) | 안트라사이클린 글리코사이드 유도체의 제조방법 | |
NZ225089A (en) | 3',4'-dinitrogen substituted epipodophyllotoxin glucoside derivatives and pharmaceutical compositions | |
US4169939A (en) | Processes for the production of 3',4'-dideoxykanamycin b | |
RU2814636C1 (ru) | Способ получения водорастворимых производных магнолола и производных хонокиола и их интермедиатов, и родственных моногидрокси-защищенных интермедиатов | |
Käsbeck et al. | Convenient Syntheses of 2, 3, 4, 6‐Tetra‐O‐Alkylated d‐Glucose and d‐Galactose | |
JPS5827798B2 (ja) | 新規抗菌剤の中間体 | |
CA1075685A (en) | Process for the synthesis of 3',4'-dideoxykanamycin b | |
CN110240605B (zh) | 青蒿素二聚物的制备方法 | |
IE44208B1 (en) | New process for the synthesis of 3',4'-dideoxykanamycin b | |
RU2053238C1 (ru) | Производные 10,11,12,13-тетрагидродесмикозина или их фармацевтически приемлемые соли с органическими или неорганическими кислотами, обладающие антибактериальной активностью, способ получения производных 10,11,12,13-тетрагидродесмикозина или их фармацевтически приемлемых солей |