DK163246B - 4'-keto-n-trifluoracetyldaunorubicin - Google Patents
4'-keto-n-trifluoracetyldaunorubicin Download PDFInfo
- Publication number
- DK163246B DK163246B DK254490A DK254490A DK163246B DK 163246 B DK163246 B DK 163246B DK 254490 A DK254490 A DK 254490A DK 254490 A DK254490 A DK 254490A DK 163246 B DK163246 B DK 163246B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- iiia
- mixture
- solution
- methylene chloride
- minutes
- Prior art date
Links
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 1,5-diazabicyclo[4.3.0]-non-5-ene Chemical compound C1CCN=C2CCCN21 SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- STQGQHZAVUOBTE-RPDDNNBZSA-N (7s,9s)-9-acetyl-7-[(2r,4s,5r,6s)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-RPDDNNBZSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical class O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000000434 field desorption mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- VOASREXNXKOKBP-HWJSKKJZSA-N n-[(2s,3s,4s,6r)-6-[[(1s,3s)-3-acetyl-3,5,12-trihydroxy-10-methoxy-6,11-dioxo-2,4-dihydro-1h-tetracen-1-yl]oxy]-3-hydroxy-2-methyloxan-4-yl]-2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](NC(=O)C(F)(F)F)[C@H](O)[C@H](C)O1 VOASREXNXKOKBP-HWJSKKJZSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHCCLXNEEPMSIO-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperidin-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1CCN(CC1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 IHCCLXNEEPMSIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N N-[1-oxo-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propan-2-yl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(C(C)NC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001274216 Naso Species 0.000 description 1
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 description 1
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
- C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
i
DK 163246 B
Den foreliggende opfindelse angår 41-keto-N-trifluor-acetyldaunorubicin med formlen 5 O °H 0 10 0^3 ® OH (I Illa . _ NHCOCF-
ID O
Denne forbindelse er anvendelig som mellemprodukt til fremstilling af de kendte, antitumorvirksomme daunorubicinanaloge 20 4'-epidaunorubicin-hydrochlorid med formlen (VII) og 3·, 4'- -diepidaunorubicin-hydrochlorid med formlen (VIII) 0 OH O O OH o 0°¾ * Ih o .hcx ko la " · BC1
V
35 (VII) (VIII) 2
DK 163246 B
4' -Epidaunorubicin er beskrevet i USA patentskrift nr. 4.039.663, og 3',4'-diepidaunorubicin er beskrevet i USA patentskrift nr. 4.112.076.
Fremstillingen af 4'-keto-N-trifluoracetyldaunorubicin 5 (Illa) og omdannelsen af dette til 4'-epi- og 3',4'-diepidaunorubicin er vist i det følgende reaktionsskema: 1 3
DK 163246 B
Λ O Oil o
X Γ S Ji X
1) ngo-iæ3co)2o (Ql jfYXt,„CH3
2) DBN
ch3o o oh a ch3o 0 oh
Æy λ/ 0"X
R0 \--f \- NHR ^ J'X III a: R= COCF, I : R= COCF3 jpy 3 <É/ DMSO. H(*t)3 / (CF3CO)2C éf 4
Φρ OH 0 η Φ OH O
•qcXT'«"’ οΧζΧ1'
CH o O OH 1 ^3° A
_ I KO q f 0=ΛΛΙ IÆp) \NHR / \ 3 /
IV a s R= COCF 3 NHR
NaBH. V a: R= COCF-, 4 3 >L OH o *ΟυθΧ»"· ch3o o oh !
HO I
L/ch3 \ VNHR / VT a: R= COCF3
O
4
DK 163246 B
'? °H o CH O O OH !
J O
HO
10 /ΓΛ L/iH3 \| W, R \ Q.
K2 X&\ 15 \
Va : R = H; R =NHCOCF, \
Via : R^= NKCOCF3; R2=Ii <j QH o CH,0 5 Au ! 25 3 °H ¢,
HO
IÆ7\ vy 30 r2 VII Ϊ = H; R2= NH2 VIII : R^ = NH2? R2- H 35 5
DK 163246 B
For at opnå en oxidation af hydroxylgruppen ved C-4' i daunorubicin, er det nødvendigt at beskytte aminogruppen i sukkerdelen med en egnet beskyttelsesgruppe, f.eks. et acylderivat eller en Schiffsk base. Det N-beskyttede dauno-5 rubicin (I) underkastes ved hjælp af aktiveret dimethylsul-foxid en oxidativ reaktion (K. Omura og D. Swern, Tetrahedron 1978, 34, 1651-1660). Det skal bemærkes, at anvendelsen af en base såsom l,5-diazabicyclo[4,3,0]non-5-en (DBN) giver ketonen (Illa) i stort udbytte, når oxidationen gøres basisk, 10 medens anvendelsen af triethylamin påvirker det asymmetriske center C-3' selektivt, hvorved der fås en blanding af keto-nepimere ved C-31 (Illa + IVa) i et omtrentligt forhold på 1:1. Desuden kan den ovennævnte epimerisering opnås ved at behandle ketonen (Illa) med silicagel, der er pufret med 15 phosphatpuffer til pH 7. Den selektive og stereospecifikke reduktion af carbonylfunktionen i sukkerdelen i forbindelserne (Illa + IVa) giver de N-beskyttede glycosider (Va) og (Via) med L-arabino- og L-ribokonfiguration. Hydrolysen af N-beskyttelsesgruppen giver glycosiderne (VII) og (VIII), 20 der isoleres som hydrochlorider.
I det følgende beskrives foretrukne udførelser af den ovenfor omtalte fremstilling.
Udgangsmaterialet er det kendte daunorubicin. Dettes N-trifluoracetylderivat (I) fremstilles let på den i USA 25 patentskrift nr. 3.803.124 beskrevne måde, idet der omsættes med trifluoreddikesyreanhydrid i nærværelse af et organisk opløsningsmiddel, hvorpå O-trifluoracetylgrupper hydrolyseres med methanol. Oxidationen af hydroxylgrupperne i forbindelse (I) ved C-4' sker med DMSO aktiveret med trifluoreddikesyre-30 anhydrid. Reagenset fremstilles i vandfri methylenchlorid, der på egnet måde er afkølet til -50 til -70“C. Substratet (I) sættes opløst i vandfrit methylenchlorid til suspensionen af reagenset, idet temperaturen holdes på -65"C, til dannelse af dimethylalkoxysulfoniumsaltet. Dannelsen af dette salt 35 kan iagttages ved hjælp af tyndtlagschromatografi: Udgangsmaterialet er forsvundet efter ca. 30 minutter. Derefter
DK 163246 B
6 tilsættes hurtigt en base såsom l,5-diazabicyclo[4,3,0]non--5-en (DBN) til reaktionsblandingen, der holdes ved -65°C.
Når tilsætningen af base er afsluttet (1 minut), neutraliseres reaktionsblandingen med eddikesyre og afkøles, idet 5 den hældes i et organisk opløsningsmiddel såsom methylen-chlorid; derpå vaskes opløsningen med vand, fortyndet vandig natriumbicarbonatopløsning og vand. Afdampning af opløsningsmidlet indtil tørhed giver ketonen (Illa) i kvantitativt udbytte. På den anden side giver anvendelsen af triethylamin 10 i stedet for DBN en blanding af ketonerne (Illa, IVa) i et omtrentligt forhold på 1:1. Reduktionen foretages i et med vand blandbart organisk opløsningsmiddel såsom methanol eller dioxan med NaBH4, idet der i 10 minutter afkøles til -10°C. Under disse betingelser holdes reduktionen af car-15 bonylgruppen i chromophorens sidekæde på det minimale og den aksiale binding af hydridionen foretrækkes, idet de tilsvarende glycosider fås med ækvatorial hydroxylgruppe ved C-4'. Når reduktionen er afsluttet, fortyndes reaktionsblandingen med methylenchlorid og vaskes med vand, fortyndet 20 saltsyre, vand, fortyndet NaHC03 og igen med vand. Ved afdampning af opløsningsmidlet fås den rå forbindelse (Va) eller en blanding af forbindelserne (Va, Via), der kan renses ved chromatografi på en kieselsyresøjle. Ved hjælp af mild alkalisk behandling fjernes N-trifluoracetylgruppen fra 25 forbindelsen (Va - Via). En efterfølgende behandling af forbindelserne (VII) og (VIII) ifølge den i USA patentskrifterne 4.058.519 og 4.112.076 beskrevne fremgangsmåde giver 4'-epidoxorubicin og 3·,4'-diepidoxorubicin.
Opfindelsen vil i det følgende blive nærmere belyst 30 ved hjælp af eksempler.
35
O
DK 163246B
7
Eksempel 1 4'-Keto-N-trifluoracetyldaunorubicin (Illa)
Til en blanding af 60 ml methylenchlorid og 5 ml vandfrit dimethylsulfoxid afkølet til under -60°C sættes i 5 løbet af et tidsrum på 15 minutter en opløsning af 4 ml tri-fluoracetanhydrid i 10 ml vandfrit methylenchlorid. Under tilsætningen danner der sig et hvidt bundfald. Efter 15 minutter ved -60°C tilsættes der til blandingen en opløsning af 6,25' g N-trifluoracetyldaunorubicin (I) i 40 ml methylen-10 chlorid dråbevis i løbet af et tidsrum på 15 minutter. Reak- . tionsblandingen, der er blevet omrørt i 30 minutter ved -60°C, behandles hurtigt med 9 ml l,5-diazabicyclo[4,3,0]non-5-en (DBN), idet temperaturen holdes ved -60°C. Efter 1 minut neutraliseres reaktionsblandingen med en støkiometrisk mæng- 15 de eddikesyre og hældes i 300 ml methylenchlorid. Den organiske fase vaskes med vandigt 0,1N HC1, en vandig NaHCOy-op-løsning og vand. Den organiske opløsning, der tørres over vandfrit NaS04, inddampes til tørhed, hvorved der fås den rå forbindelse (Illa), der ved chromatografi på en silicagel-20 søjle under anvendelse af en blanding af chloroform og acetone (98:2, volumen/volumen) som elueringsmiddel giver 4,8 g af forbindelsen (Illa).
FDMS [M+]: 621.
NMR (CDC13): 1,37 (d, CH3-C-5'), 2,38 (s, CH3CO), 25 3,95 (s, CH30), 4,78 (bred g, c-5'-H), 5,20 (bred s, C-7-H), 5,58 (bred s, C-l'-H), 12,93 og 13,83 S(s, phenoliske protoner) .
Eksempel 2 30 41-Epidaunorubicin (VII)
En opløsning af 1,5 g af forbindelsen (Illa) i 150 ml methanol afkøles til -10°C og behandles med 0,035 g NaBH^ opløst i 5 ml methanol. Efter 10 minutter er reduktionen af-sluttet, hvorpå reaktionsblandingen neutraliseres med vandig 35 0,1N HC1, inddampes i vakuum til et ringe volumen (30 ml) og fortyndes med methylenchlorid. Den med vand vaskede organiske opløsning tørres over Na2S04 og inddampes til tørhed. Re-
DK 163246 B
O
8 manensen, råt 4’-epi-N-trifluoracetyldaunorubicin (Va), opløses i 50 ml 0,1N vandigt natriumhydroxid. Den fremkomne opløsning behandles efter henstand i 30 minutter ved 5°C med 0,IN vandig HC1 for at indstille pH-værdien på 4,5 og ekstraheres 5 med chloroform for at fjerne algyconet. Derefter indstilles den vandige opløsning på en pH-værdi på 8,6 og ekstraheres igen med chloroform. De forenede ekstrakter tørres over vandfrit Na2SO^, inddampes til et ringe volumen og syrnes med 0,1N methanolisk HC1 for at muliggøre krystallisation af 10 4'-epidaunorubicin-hydrochlorid (VII). Smeltepunkt 199-201°C, [alD +320° (c = 0,045 i MeOH) (jfr. USA patentskrift nr. 4.039.663) .
15 Eksempel 3 4,-Keto-N-trifluoracetyldaunorubicin (Illa) og 3'-epi-4'-keto--N-trifluoracetyldaunorubicin (IVa)
Til en blanding af 60 ml methylenchlorid og 5 ml vandfrit dimethylsulfoxid afkølet til en temperatur på under 20 -60°C sættes en opløsning af 4 ml trifluoracetanhydrid i 10 ml vandfrit methylenchlorid i løbet af et tidsrum på 15 minutter. Under tilsætningen dannes der et hvidt bundfald. Efter 15 minutter ved -60°C tilsættes en opløsning af 6,25 g N-tri-fluoracetyldaunorubicin (I) i 40 ml vandfrit methylenchlorid 25 dråbevis til blandingen ved -60°C i løbet af et tidsrum på 15 minutter. Derefter omrøres reaktionsblandingen i 30 minutter ved -60°C og behandles med 9 ml triethylamin, idet temperaturen holdes på -60°C. Reaktionsblandingen hældes i 300 ml methylenchlorid og vaskes med vandigt 0,1N HC1, van-30 dig mættet NaHCOg-opløsning og vand. Den organiske opløsning, der er tørret over Na2SO^, inddampes, hvorved der fås en rå blanding af forbindelserne (Illa) og (IVa), der renses ved chromatografi på en silicagelsøjle under anvendelse af en blanding af chloroform og acetone (98:2, volumen/volumen) som 35 elueringsmiddel, hvorved der fås 4,6 g af en blanding af forbindelserne (Illa) og (IVa) i et omtrentligt forhold på 1:1.
9
DK 163246 B
O
FDMS [M+]: 621.
NMR (CDC13): 1,38 og 1,45 (to d [samme intensitet], CH^-C-5')/ 4,01 og 4,03 (to s [samme intensitet], CH30), 13,10 og 13,13 (to s [samme intensitet], C-ll-OH) og 13,90 5 og 13,97 6 (to s [samme intensitet], C-6-OH).
Desuden fås en blanding af forbindelserne (Illa) og (IVa) i forholdet 1:1 ved simpel filtrering af en chlo-roform-opløsning af den rene forbindelse (Illa) på et lag af silicagel, pufret med phosphatpuffer M/15 til pH7.
10
Eksempel 4 3^41 -Diepidaunorubicin (VIII)
En opløsning af 6 g af blandingen af 4'-keto-N- -trifluoracetyldaunorubicin (Illa) og 3'-epi-4'-keto-N-tri- 15 fluoracetyldaunorubicin, der fås ved den i eksempel 3 beskrevne fremgangsmåde, i 600 ml methanol afkøles til -10°C og behandles med 0,140 g NaBH^ opløst i 20 ml methanol.
Efter lo minutter er reduktionen afsluttet, hvorpå reak-tionsblandingen neutraliseres med vandigt 0,1N HC1, inddampes i vakuum til et ringe volumen (50 ml) og fortyndes med 250 ml methylenchlorid. Den organiske opløsning vaskes med vand, tørres over Na2S04 og inddampes til tørhed. Remanensen, der vejer 5,7 g, bestående af blandingen af 4'-epi-N--trifluoracetyldaunorubicin (Va) og 3',4'-diepi-N-trifluor-acetyldaunorubicin (Via) i forholdet 1:1 chromatograferes på en silicagelsøjle, der er pufret med phosphatpuffer M/15 til pH 7, under anvendelse af et opløsningsmiddelsystem chlo-roform/acetone (96:4, volumen/volumen) som elueringsmiddel.
Der fås samme andele-af forbindelse (Va) og (Via), nemlig 30 1,9 g. Hydrolyse af N-beskyttelsesgruppen i forbindelse (Va) og (Via) sker under anvendelse af den i eksempel 2 beskrevne fremgangsmåde, hvorved der i kvantitativt udbytte fås 41-epidaunorubicin-hydrochlorid (VII) og 3',4'-diepidaunorubicin (VIII), smeltepunkt 180-181°C (sønderdeling), 35 25 o [α]Δ - +243,5° (c = 0,05 i methanol) (jfr. USA patentskrift nr. 4.112.076) .
Claims (2)
10 DK 163246 B Patentkrav.
41-Keto-N-trifluoracetyldaunorubicin med formlen , 0H I L IL ji J *'°H [j iT uia OCH- Q OH (i 10 ο=<ξΓ/ NHCOCF- o 15 20 25 30 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB7940457 | 1979-11-22 | ||
| GB7940457 | 1979-11-22 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK254490D0 DK254490D0 (da) | 1990-10-22 |
| DK254490A DK254490A (da) | 1990-10-22 |
| DK163246B true DK163246B (da) | 1992-02-10 |
| DK163246C DK163246C (da) | 1992-06-29 |
Family
ID=10509359
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK498080A DK163517C (da) | 1979-11-22 | 1980-11-21 | Fremgangsmaade til fremstilling af 4'-epidaunorubicin og 3',4'-diepidaunorubicin |
| DK254490A DK163246C (da) | 1979-11-22 | 1990-10-22 | 4'-keto-n-trifluoracetyldaunorubicin |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK498080A DK163517C (da) | 1979-11-22 | 1980-11-21 | Fremgangsmaade til fremstilling af 4'-epidaunorubicin og 3',4'-diepidaunorubicin |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4345068A (da) |
| EP (1) | EP0030295B1 (da) |
| JP (1) | JPS5687598A (da) |
| AT (1) | AT369385B (da) |
| CA (1) | CA1169421A (da) |
| DE (1) | DE3063541D1 (da) |
| DK (2) | DK163517C (da) |
| IL (1) | IL61508A (da) |
| IT (1) | IT1163001B (da) |
| SU (1) | SU1181549A3 (da) |
| UA (1) | UA6016A1 (da) |
| YU (1) | YU296580A (da) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3200809C2 (de) * | 1981-01-21 | 1986-08-28 | Farmitalia Carlo Erba S.p.A., Mailand/Milano | 4'-Desoxy-3'-epi-daunorubicin und -doxorubicin, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| GB8414619D0 (en) * | 1984-06-08 | 1984-07-11 | Erba Farmitalia | Anthracyclines |
| DE3500029A1 (de) * | 1985-01-02 | 1986-09-04 | Farmitalia Carlo Erba S.p.A., Mailand/Milano | Anthracyclinester |
| IT1196503B (it) * | 1986-07-16 | 1988-11-16 | Erba Farmitalia | Procedimento continuo per la trasformazione di 4'-cheto-n-trifluoroacetildaunorubicina in 4'-epi-trifluoroacetildaunorubicina,internmedio per la preparazione di un composto |
| GB2196626B (en) * | 1986-10-15 | 1990-09-19 | Erba Farmitalia | Antitumor anthracycline glycosides, their preparation, intermediates thereof, and compositions and use therefor |
| GB9216962D0 (en) * | 1992-08-11 | 1992-09-23 | Erba Carlo Spa | Therapeutically active naphthalenesulfonic-pyrrolecarboxamido derivatives |
| US20090099346A1 (en) * | 2003-07-02 | 2009-04-16 | Victor Matvienko | Thermally stable crystalline epirubicin hydrochloride |
| CN100412084C (zh) * | 2003-07-02 | 2008-08-20 | 獀洛克斯股份有限公司 | 热稳定的结晶盐酸表柔比星及其制造方法 |
| US20080058274A1 (en) * | 2004-11-15 | 2008-03-06 | Yechezkel Barenholz | Combination Therapy |
| US7388083B2 (en) * | 2005-03-07 | 2008-06-17 | Solux Corporation | Epimerization of 4′-C bond and modification of 14-CH3-(CO)-fragment in anthracyclin antibiotics |
| WO2006111561A1 (en) * | 2005-04-21 | 2006-10-26 | Dsm Ip Assets B.V. | Improved microbial production of anthracyclins |
| DE06848583T1 (de) * | 2005-12-13 | 2011-03-17 | Solux Corporation, San Diego | Verfahren zur herstellung von 4-demethyldaunorubicin |
| US8802830B2 (en) * | 2005-12-20 | 2014-08-12 | Solux Corporation | Synthesis of epirubicin from 13-dihydrodaunorubicine |
| US8357785B2 (en) * | 2008-01-08 | 2013-01-22 | Solux Corporation | Method of aralkylation of 4′-hydroxyl group of anthracylins |
| PL2301943T3 (pl) | 2009-09-08 | 2014-06-30 | Heraeus Precious Metals Gmbh | Krystalizacja epidaunorubicyny x HCI |
| KR101125460B1 (ko) * | 2010-03-24 | 2012-03-28 | 동아제약주식회사 | 에피루비신 염산염의 신규한 결정형 |
| DE102011103751A1 (de) | 2011-05-31 | 2012-12-06 | Heraeus Precious Metals Gmbh & Co. Kg | Kristallisierung von Epirubicinhydrochlorid |
| CN103204888B (zh) * | 2012-01-15 | 2016-08-17 | 山东新时代药业有限公司 | 一种盐酸表柔比星中间体的制备方法 |
| US9963479B2 (en) | 2013-07-02 | 2018-05-08 | Zhejiang Hisun Pharmaceutical Co., Ltd. | Method for preparing epirubicin and intermediate thereof |
| CN103694291B (zh) * | 2013-12-24 | 2015-06-17 | 深圳万乐药业有限公司 | 一种戊柔比星的合成方法 |
| DE102014208194A1 (de) | 2014-04-30 | 2015-11-05 | Heraeus Deutschland GmbH & Co. KG | Aufreinigung von Epidaunorubicin |
| CN104098627B (zh) * | 2014-07-31 | 2017-04-12 | 大连大学 | 一类n‑三氟乙酰表柔红霉素的硒代衍生物，其制备方法及应用 |
| TWI712611B (zh) * | 2015-03-30 | 2020-12-11 | 日商明治製菓藥業股份有限公司 | 泛艾黴素之製造方法及其新穎之製造中間體 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1457632A (en) * | 1974-03-22 | 1976-12-08 | Farmaceutici Italia | Adriamycins |
| US4039663A (en) * | 1975-03-19 | 1977-08-02 | Societa' Farmaceutici Italia S.P.A. | Daunomycins, process for their uses and intermediates |
| GB1506200A (en) * | 1975-04-30 | 1978-04-05 | Farmaceutici Italia | Glycosides |
| GB1502121A (en) * | 1975-08-02 | 1978-02-22 | Farmaceutici Italia | Anthracyclines |
-
1980
- 1980-06-30 US US06/164,088 patent/US4345068A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-11-17 AT AT0564080A patent/AT369385B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-11-18 IL IL61508A patent/IL61508A/xx not_active IP Right Cessation
- 1980-11-18 JP JP16147580A patent/JPS5687598A/ja active Granted
- 1980-11-18 DE DE8080107162T patent/DE3063541D1/de not_active Expired
- 1980-11-18 EP EP80107162A patent/EP0030295B1/de not_active Expired
- 1980-11-19 CA CA000365004A patent/CA1169421A/en not_active Expired
- 1980-11-20 IT IT26127/80A patent/IT1163001B/it active
- 1980-11-21 SU SU803213106A patent/SU1181549A3/ru active
- 1980-11-21 YU YU02965/80A patent/YU296580A/xx unknown
- 1980-11-21 DK DK498080A patent/DK163517C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-11-21 UA UA3213106A patent/UA6016A1/uk unknown
-
1990
- 1990-10-22 DK DK254490A patent/DK163246C/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK163517C (da) | 1992-08-31 |
| EP0030295A1 (de) | 1981-06-17 |
| US4345068A (en) | 1982-08-17 |
| DK498080A (da) | 1981-05-23 |
| DK163517B (da) | 1992-03-09 |
| YU296580A (en) | 1983-02-28 |
| IL61508A0 (en) | 1980-12-31 |
| JPS5687598A (en) | 1981-07-16 |
| DK254490D0 (da) | 1990-10-22 |
| DK254490A (da) | 1990-10-22 |
| SU1181549A3 (ru) | 1985-09-23 |
| DK163246C (da) | 1992-06-29 |
| JPS6328078B2 (da) | 1988-06-07 |
| IT1163001B (it) | 1987-04-08 |
| IT8026127A0 (it) | 1980-11-20 |
| IL61508A (en) | 1983-12-30 |
| AT369385B (de) | 1982-12-27 |
| CA1169421A (en) | 1984-06-19 |
| EP0030295B1 (de) | 1983-05-25 |
| ATA564080A (de) | 1982-05-15 |
| DE3063541D1 (en) | 1983-07-07 |
| UA6016A1 (uk) | 1994-12-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK163246B (da) | 4'-keto-n-trifluoracetyldaunorubicin | |
| Dickens et al. | The preparation and properties of lithium hydroxypyruvate and hydroxypyruvic acid | |
| SU728719A3 (ru) | Способ получени гликозидов антрациклина | |
| Trummlitz et al. | C-Glycosyl nucleosides. III. Facile synthesis of the nucleoside antibiotic showdomycin | |
| NO773256L (no) | 4-n-acylfortimycin-b-derivater og fremgangsmaate til kjemisk omdannelse av fortimycin-b til fortimycin-a og andre 4-n-acylfortimycin-b-derivater | |
| EP0051280B1 (en) | Anthracycline glycosides, process for the preparation thereof, intermediate compounds and their preparation and pharmaceutical compositions | |
| IE53120B1 (en) | Anthracyclines | |
| Barron et al. | An equimolar mixture of quercetin 3-sulphate and patuletin 3-sulphate from Flaveria chloraefolia | |
| IL31966A (en) | Process for the preparation of adriamycin and adriamycinone | |
| KR950004897B1 (ko) | 안트라사이클린 글리코사이드 유도체의 제조방법 | |
| Scheigetz et al. | A Synthesis of 4-α-Guanidino-2-Deoxy-2, 3-Didehydro N-Acetylneuraminic Acid | |
| EP0051279B1 (en) | Anthracycline glycosides, intermediate compounds, process for preparing both and pharmaceutical compositions | |
| FR2458556A1 (fr) | Derives de la paromomycine, procede pour les preparer et leur usage comme medicament | |
| US4839346A (en) | Antitumor anthracycline glycosides, intermediates thereof, and composition and use thereof | |
| NO162023B (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av antracyklinderivater. | |
| FR2465731A1 (fr) | Derives de type desoxy-2 o-demethyl-3 des fortimicines a et b, utiles notamment comme medicaments antibiotiques | |
| US4265885A (en) | Anthracyclines containing branched-chain amino-deoxy sugars | |
| Brink et al. | Synthesis of branched-chain sugars by reaction of glycosuloses with α-metalated isocyanoacetic esters1 | |
| KR900007318B1 (ko) | 4'-에피독소루비신의 제조방법 | |
| Sakakibara et al. | Preparation of 4, 6-O-benzylidene-2-C-and-3-Cp-tolylsulfonylhex-2-enopyranoside derivatives and a 2-Cp-tolylsulfonylhex-2-enitol derivative | |
| US4730059A (en) | 6'-thiomethylsubstituted spectinomycins | |
| EP0187022B1 (en) | Phospholipid conjugates and their preparation | |
| GB2034707A (en) | Anthracycline glycosides | |
| GB2067552A (en) | Anthracycline derivatives | |
| Nakatani et al. | Total Synthesis of (±)-Sermundone and An Alternative Cyclization Method to Dehydrorotenoids |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |