NO773256L - 4-n-acylfortimycin-b-derivater og fremgangsmaate til kjemisk omdannelse av fortimycin-b til fortimycin-a og andre 4-n-acylfortimycin-b-derivater - Google Patents
4-n-acylfortimycin-b-derivater og fremgangsmaate til kjemisk omdannelse av fortimycin-b til fortimycin-a og andre 4-n-acylfortimycin-b-derivaterInfo
- Publication number
- NO773256L NO773256L NO773256A NO773256A NO773256L NO 773256 L NO773256 L NO 773256L NO 773256 A NO773256 A NO 773256A NO 773256 A NO773256 A NO 773256A NO 773256 L NO773256 L NO 773256L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compound according
- tri
- benzyloxycarbonyl
- fortimycin
- benzyloxycarbonylfortimycin
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 25
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 title description 20
- 239000000126 substance Substances 0.000 title description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 118
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 96
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 86
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 48
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 32
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 27
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- -1 N-benzyloxycarbonyl-protected ammonium Chemical class 0.000 claims description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 14
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 12
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 10
- 125000000266 alpha-aminoacyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 9
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- MJSHDCCLFGOEIK-UHFFFAOYSA-N benzyl (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) carbonate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)OCC1=CC=CC=C1 MJSHDCCLFGOEIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC(O)=O VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims 2
- RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydrate Chemical compound O.C1COCCO1 RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QIXRWIVDBZJDGD-UHFFFAOYSA-N benzyl (4-nitrophenyl) carbonate Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1OC(=O)OCC1=CC=CC=C1 QIXRWIVDBZJDGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WHQSYGRFZMUQGQ-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;hydrate Chemical compound O.CN(C)C=O WHQSYGRFZMUQGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N oxolane;hydrate Chemical compound O.C1CCOC1 BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 38
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 239000000047 product Substances 0.000 description 30
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 25
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 25
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 22
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 22
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 20
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 17
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 15
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 12
- XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N methyl 1-acetylthieno[3,2-c]pyrazole-5-carboxylate Chemical compound CC(=O)N1N=CC2=C1C=C(C(=O)OC)S2 XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 11
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 11
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 11
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 10
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 9
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 9
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 9
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 6
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 6
- 244000309464 bull Species 0.000 description 6
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZUSSTQCWRDLYJA-UHFFFAOYSA-N n-hydroxy-5-norbornene-2,3-dicarboximide Chemical compound C1=CC2CC1C1C2C(=O)N(O)C1=O ZUSSTQCWRDLYJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 5
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 5
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 5
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 4
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- DNKITKPTEJNJOU-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-hydroxy-5-nitrobenzoate Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 DNKITKPTEJNJOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 4
- GMWQKAHYINBSDJ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(phenylmethoxycarbonylamino)propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 GMWQKAHYINBSDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 3
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- YJNQRRCNDSQTQO-ZDUSSCGKSA-N 2-[[(2s)-4-methyl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)pentanoyl]amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 YJNQRRCNDSQTQO-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- VFRCXEHNAFUTQC-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-(phenylmethoxycarbonylamino)acetyl]amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CNC(=O)CNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 VFRCXEHNAFUTQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ULKOBRDRCYROKY-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-4-(phenylmethoxycarbonylamino)butanoic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 ULKOBRDRCYROKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CJUMAFVKTCBCJK-UHFFFAOYSA-N N-benzyloxycarbonylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 CJUMAFVKTCBCJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- YMAWOPBAYDPSLA-UHFFFAOYSA-N glycylglycine Chemical compound [NH3+]CC(=O)NCC([O-])=O YMAWOPBAYDPSLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- TYRGLVWXHJRKMT-MRVPVSSYSA-N (2r)-2-(phenylmethoxycarbonylamino)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 TYRGLVWXHJRKMT-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 241000194032 Enterococcus faecalis Species 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 108010008488 Glycylglycine Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588915 Klebsiella aerogenes Species 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- FFDGPVCHZBVARC-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylglycine Chemical compound CN(C)CC(O)=O FFDGPVCHZBVARC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N Nitrous acid Chemical compound ON=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 1
- 241000588770 Proteus mirabilis Species 0.000 description 1
- 241000588767 Proteus vulgaris Species 0.000 description 1
- 241000588777 Providencia rettgeri Species 0.000 description 1
- 241000293869 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Typhimurium Species 0.000 description 1
- 241000607715 Serratia marcescens Species 0.000 description 1
- 241000607760 Shigella sonnei Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N azide group Chemical group [N-]=[N+]=[N-] IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 125000006355 carbonyl methylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000003113 dilution method Methods 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 108700003601 dimethylglycine Proteins 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 229940092559 enterobacter aerogenes Drugs 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- 229940043257 glycylglycine Drugs 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940042795 hydrazides for tuberculosis treatment Drugs 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229960000318 kanamycin Drugs 0.000 description 1
- 229930027917 kanamycin Natural products 0.000 description 1
- SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N kanamycin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N 0.000 description 1
- 229930182823 kanamycin A Natural products 0.000 description 1
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 1
- 238000009630 liquid culture Methods 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- GSYSFVSGPABNNL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-dimethoxyphosphoryl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)acetate Chemical group COC(=O)C(P(=O)(OC)OC)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 GSYSFVSGPABNNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- TYRGLVWXHJRKMT-QMMMGPOBSA-N n-benzyloxycarbonyl-l-serine-betalactone Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 TYRGLVWXHJRKMT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940039748 oxalate Drugs 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N phloretic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 229940007042 proteus vulgaris Drugs 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 229940043230 sarcosine Drugs 0.000 description 1
- 229940115939 shigella sonnei Drugs 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229960000707 tobramycin Drugs 0.000 description 1
- NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N tobramycin Chemical compound N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/22—Cyclohexane rings, substituted by nitrogen atoms
- C07H15/222—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms
- C07H15/224—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms with only one saccharide radical directly attached to the cyclohexyl radical, e.g. destomycin, fortimicin, neamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
4-N-acylfortimycin-B-derivater og fremgangsmåte til kjemisk omdannelse av fortimycin-B til fortimycin-A
og andre 4-N-acylfortimycin-B-derivater.
Oppfinnelsen vedrører nye 4-N-acylfortimycin-B-cerivater, som er nyttige som mellomprodukter ved fremstilling av 4-N-alkyl-fortimycin-B-derivater og hvorav noen som vist i tabell II, også kan anvendes som antimikrobielle midler.
Oppfinnelsen vedrører videre en fremgangsmåte
til kjemisk omdannelse av de mindre aktive fortimycin-B til f Oitimy cin-A og andre 4-N-acylf ortimycin-B-derivater.
Det er nylig blitt identifisert ny klasse antibiotika og betegnet som fortimyciner. Til idag kjennes to fortimycin-antibiotika, fortimycin-A og fortimycin-B. Begge antibiotika er gjæringsprodukter og er således vanskelig og dyre å fremstille.
Fortimycin-A har et bredt område av en vitroakti-vitet overfor Gram-positive og Gram-negative bakterier og har også utmerket aktivitet overfor stammer av Staphylococcus aureus og Escherichia coli, som er resistente overfor forskjellige kjente antibiotika' som kanamycin, gentamycin, tobra-mycin og lignende og har antibakteriell aktivitet overfor bakterier av slekten Proteus. In vivo prøver angir at ED^q av fortimycin-A overfor Escherichia coli Juhl KY 4286 hos mus er 6 mg/kg (se U.S. Patent nr. 3 976 768).
Fortimycin-B viser også in vitro antibakteriell aktivitet overfor forskjellige Gram-positive og Gram-negative bakterier, men er betydelig mindre aktive enn fortimycin-A
(se U.S. patent nr. 3 931 400).
Selv om forimycin-A er et lovende ledd i klassen
av fortimycinantibiotika har det vist seg at 4-N-alkylfortimycin-B-derivater vanligvis er mere stabile, men like så effektive
som fortimycin-A.
I store trekk fremstilles 4-N-alkylfortimycin-B-derivater ved reduksjon av acylamidfunksjonen i det tilsvarende 4-N-acylfortimycin-B-derivat med f.eks. litiumaluminiumhydrid eller diboran, som er standard-amidreduksjonsprosedyre. Forbindelsen ifølge oppfinnelsen anvendes som mellomprodukter ved syntesen av 4-N-substituert-alkylfortimycin-B-derivater såvel som 4-N-alkylfortimycin-B-derivater. Spesifikt er de foruten til fremstilling av 4-N-alkyl-derivatene også nyttige til fremstilling av 4-N-amino-alkyl- eller 4-N-hydroksyalky1-derivatene av fortimycin-B.
Oppfinnelsen vedrører også en fremgangsmåte til kjemisk omdannelse av fortimycin-B (1) med formelen:
til fortimycin-A (2) med formelen: hvori R
og fremstillingen av fortimycin-A-analoge
(4-N-acylfortLmycin-B-derivater) , hvori 4-N-glycylgruppen i det naturlig forekommende aminocylitol-antibiotikum, fortimycin-A (2), er erstattet med acylgrupper avledes at karboksylsyrer og andre aminosyrer enn glycin. Spesielt vedrører oppfinnelsen en fremgangsmåte til fremstilling av 4-N-acylfortimycin-B-derivater, hvori 4-N-acylgruppen er avledet av en aminosyre eller peptid, eller et farmasøytisk tålbart salt herav.
Forbindelsene ifølge opfinnelsen kan angis ved
den generelle formel; hvori R betyr acyl, aminoacyl, N-monoalkylaminoacy1, N,N-di-alkylaminoacyl, hydroksy-substituert aminoacyl eller substituert aminoacyl med formelen:
hvori R"<*>" er en acylgruppe avledet av en aminosyre eller et kort peptid, samt de farmasøytisk tålbare sal.ter herav.
Disse forbindelser er nyttige som mellomprodukter til fremstilling av 4-N-alkyl (eller substituert alkyl) fortimycin-B-derivater. Foruten anvendligheten som mellomprodukter er noen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen også nyttig som antimikrobielle midler.
Betegnelsen "acyl" skal i denne beskrivelse hen-føre til grupper R representert ved formelen:
hvori R 2 betyr alkyl, aminoalkyl, N-substituert-aminoalkyl eller N,N-disubstituert-aminoalky1, hvor alle alkylgrupper og alkyl-deler kan være likekjedet eller forgrenet og inneholde 1-7 karbonatomer, og N-substituentene i de N-substituerte eller N,N-disubstituerte aminoalkylgrupper kan bestå av alkylgrupper, som metyl og etyl.
Dessuten skal betegnelsen "acyl" henføre til grupper R representert ved formelen :
hvori R"*" er en acylgruppe avledet av en aminosyre eller et kort peptid.
Videre kan acylgruppene være avledet av naturlig forekommende aminosyrer eller deres inantiomere, som ikke er inkludert blandt de ovenfor definerte som histidin,fenylalanin, tyrosin eller små peptider, såsom glycylglycin eller andre di-eller tripeptider.
Betegnelsen "Cbz" skal her bety benzyloksykarbonyl.
Betegnelsen "farmasøytisk tålbare salter" skal her henføre til ikke-toksiske syreaddisjonssalter, som generelt fremstilles ved tilsetning av forbindelsen ifølge oppfinnelsen med et egnet uorganisk eller organisk syre. Representative salter inkluderer f.eks. hydroklorider, hydrobromider, sulfater, hydrogensulfater, acetat, oksalat, valerat, oleat, laurat, borat, benzoat, lactat, fosfat, tosylat, citrat, maleat, fumarat, succinat, tartrat og napsylat.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen som kan anvendes til fremstilling av fortimycin-A (2) fra fortimycin-B (1) og også til fremstilling av de fortimycin-A-analoge (5), innebærer som første trinn fremstilling av 1,2<1>,6<1->tri-N-benzyloksykarbonylfortimycin-B (3) ved behandling av fortimycin-B (1) med et egnet acyleringsmiddel, som N-(benzyloksykarbonyloksy) succini-mid (6) ,. benzy loksykarbony lklorid (7) eller benzy loksykarbony1-p-nitrofenol (8) med formlene: i et oppløsningsmiddel, som N,N-dimetylformamid, og metanol/ vann ifølge skjema 1:
Det annet trinn i fremgangsmåten, acyleringen
av C^-N-metylaminogruppen i 1,2 1 ,6'-tri-N-benzyloksykarbonylfortimycin-B (3), gjennomføres med et aktivert karboksylsyre-derivat, samt et karboksylsyreanhydrid, et karboksylsyreklorid, en aktivkarboksylsyreester eller et karboksylsyreacid ifølge de metoder som er alminnelig anvendt innen peptidsyntesen.
De aktive estere kan fremstilles fra karboksyl-
sy ren
med henholdsvis 1-hydroksybenzotriazol, N-hydroksy-5-norbornen-2,3-dikarboksimid [M. Fujino, S. Kobayashi, M. Obayashi,
T. Fukuda, S. Shinagawa og 0 Nishimura, Chem. Pharm. Bull, Japan, 22, 1857 (1974)], som vist i skjema A, B og C nedenfor, hvori,
er acyl, N,N-dialkylaminoacyl eller en acylgruppe avledet av en N-benzyloksykarbonylbeskyttet aminosyre eller et kort peptid.
Omsetningene av de aktive estere med 1,2',6'-tri-N-benzy loksykarbonylfortimycin-B (3) utføres i et inert oppløs-ningsmiddel som tetrahydrofuran, dioksan, kloroform og N,N-dimetylformamid. I noen tilfelle har det vist seg egnet med tilsetning av et tertiært amin, som trietylamin.
Ved noen av koblingene anvendes azidgrupper til å aktivere karboksylenden av den karboksylsyre, som skal kobles. Acylazidene fremstilles ut fra de tilsvarende acylhydrazider med HNO2(salpetersyre), og overskuddet av syre fjernes ved en vasking med vandig base. Reaksjonen belyses som følger: hvori
betyr de samme grupper som ved fremstilling av
den aktive ester ovenfor. Koblingsreaksjonene av de ovenfor fremstilte acylazider med 1,2',6'-tri-N-benzyloksykarbonylfortimycin-B (3) gjennomføres i et inert oppløsningsmiddel, som etylacetat.
Koblingsreaksjonene av de ovennevnte N-beskyttede aktiverte karboksylsyrederivater ved C^-N-metylgrupper i 1,2',6'-tri-N-benzyloksykarbonylfortimycin-B (3) for dannelse av 4-N-acyl-1,2',6<1->tri-N-benzyloksykarbonylfortimycin-B (4) er belyst i det nedenstående skjema 2:
hvori Y betyr aktiverte grupper, som
som definert ovenfor.
For fagfolk innenfor peptidsyntesen er det innlysende
at innføringen av en kort N-beskyttet peptidkjede i 3 for dannelse av 4, kan oppnås trinnvis ved anvendelse av passende beskyttede mellomprodukter som vist i skjema 3 nedenfor:
hvori er , hvor
som angitt tidligere
og Y er en aktiverende gruppe som angitt ovenfor.
Den trinnvise syntese foregår via 4-N-(N-tert-butyl-oksykarbonylglycyl)-1,2', 6 '-tri-N-benzyloksykarbonyl-fortimycin-
B (40), som under sure betingelser, som trifluoreddiksyre i metylenklorid, danner 4-B-glycyl-l,21 ,61 -tri-N-benzyloksykarbonylfortimycin-B-trifluoracetatsalt (41). Det sistnevnte salt (41) behandles først med dietylamin oq omsettes derpå på vanlig måte
med
for dannelse av 4-N-acy1-1,2',6'-tri-N-benzyloksy-
karbonylfortimycin-B-mellomprodukter ved en trinnvis prosedyre.
Etter fullføring av acyleringen ved C^-N-metylgruppen i 1,2<1>,6'-tri-N-benzyloksykarbonylfortimycin-B (3) for dannelse av de beskyttede mellomprodukter (4), er det nødvendig å fjerne de beskyttende benzyloksykarbonylgrupper i 4 ved hydrogenolyse av mellomproduktene (4) over en palladium-på-kull-katalysator for oppnåelse av de biologisk aktive fortimycin-A-analoge (5). De således fremstilte fortimycin-A (2) og fortimycin-A-analoge (5) isoleres hensiktsmessig som hydrokloridsaltene, når hydrogenolysene utføres i nærvær av et svakt overskudd av saltsyre. Hydrogenolysene av 4 for dannelse av 5 er belyst i det neden- , stående skjema 4:
hvor R 4 og R har den ovenfor angitte betydning.
Forbindelsene som kan fremstilles ved den ovenfor omtalte fremgangsmåte, omfatter forbindelser med den generelle formel:
hvori R har den ovenfor angitte betydning. Som eksempler på slike forbindelser kan nevnes følgende:
(9) tetrahydrokloridsaltet av fortimycin A, hvor R er
(10) tetrahydrokloridsaltet av 4-N-(DL-2-hydroksy-4-aminobutyryl)-fortimycin B, hvor R er (11) trihydrokloridsaltet av 4-N-acetylfortimycin-B, hvor R er (12) tetrahydrokloridsaltet av 4-N-glycylglycylfortimycin-B, hvor R er (13) tetrahydrokloridsaltet av 4-N-sarcosylfortimycin-B, hvor R er (14) tetrahydrokloridsaltet av 4-N-L-fenylalanylglycylfortimycin-B, hvor R er (15) tetrahydrokloridsaltet av 4-N-(N,N,-dimetylglycyl)fortimycin-B, hvor R er (16) tetrahydrokloridsaltet av 4-N-3-alanylfortimycin-B, hvor R er (17) tetrahydrokloridsaltet av 4-N-D-alanylfortimycin-B, hvor R er (18) tetrahydrokloridsaltet av 4-N-L-alanylfortimycin-B, hvor R er (19) tetrahydrokloridsaltet av 4-N-L-alanylglycylfortimycin-B, hvor R er (20) tetrahydrokloridsaltet av 4-N-L-leucylglycylfortimycin-B, hvor R er (21) tetrahydrokloridsaltet av 4-N-(DL-2-hydroksy-4-aminobutyryl)-glycylfortimycin-B, hvor R er (23) tetrahydrokloridsaltet av 4-N-glycylglycylglycylfortimycin-B, hvor R er (24) tetrahydrokloridsaltet av 4-N-(DL-2-hydroksy-3-amino-propionyl)-glycylfortimycin-B, hvor R er (25) tetrahydrokloridsaltet av 4-N-(DL-2-hydroksy-3-aminopro-pionyl)-fortimycin-B, hvor R er
Oppfinnelsen skal forklares nærmere ved hjelp av noen eksempler.
Eksempel 1
1, 2', 6'- tri- N- benzyloksykarbonylfortimycin- B ( 3 )
Til en omrørt oppløsning av 2,0 g fortimycin-B (1), 30 ml vann og 60 ml metanol, avkjølt til 0°C i et isbad, ble det tilsatt 4,44 g N-(benzyloksykarbonyloksy)succinimid. Omrøringen ble fortsatt ved 0°C i 3 timer og derpå ved værelsestemperatur i 22 timer. Hoveddelen av metanolet ble avdampet under nedsatt trykk og residuet ble ristet med en blanding av kloroform og vann. Kloroformoppløsningen ble vasket med vann og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Kloroformet ble avdampet og residuet ble kromatografert på silikagel. Eluering med et oppløsnings-middelsystem bestående av kloroform/metanol/konsentrert ammoniumhydroksyd (volumforhold 23,4:1,4:0,1) ga 1,05 g 1,2',&,-tri-N-benzyloksykarbonylf ortimycin-B (3):[a]^5 + 16,5° (C 1,0, CH-.OH) ,
IR 1712, 1507 cm , NMR (CDC13) 6 1,03 (Cg -CH3, J=6,0), 2,32 (NHCH3), 3,41 (OCH3).
Analyse beregnet for<ConHc>.<N>,<0>.,<:>C 62,39, H 6,71, N 7,46
3 yDU4 _Li
Funnet: C 62,16, H 6,76, N 7,43
Eksempel 2
Tetra- N- benzyloksykarbonylfortimycin- A ( 26)
A. Til en magnetisk omrørt oppløsning av 1,00 g 1,2' f 6 * — tri-N-benzyloksykarbonylfortimycin-B (3), 0,357 g N-benzyloksykarbonylglycin og 0,37 6 g 1-hydroksybenzotriazol-monohydrat i 2,8 ml tetrahydrofuran, avkjølt til 0°C i isbad, ble det tilsatt en oppløsning av 0, 353 g N,N<1->dicykloheksylkarbodiimid i 2,8 ml tetrahydrofuran. Ytterligere 2,8 ml tetrahydrofuran ble tilsatt for å skylle alt N,N<1->dicykloheksylkarbodiimidet inn i reaksjonsbeholderen. Omrøringen ble fortsatt ved 0°C i en time og derpå ved værelsestemperatur i 18 timer. Det ut-felte N,N<1->dicykloheksylurinstoff ble fjernet ved filtrering. Tetrahydrofuranet ble avdampet fra filtratet under nedsatt
trykk og etterlot 1,79 g produkt. En prøve på 1,20 g ble kromatografert på en søyle av silikagel, fremstilt og eluert med et oppløsningsmiddelsystem bestående av benzen/metanol/95% etanol/konsentrert ammoniumhydroksyd (volumforhold 23,5:1,4: 2,0:0,2). Fraksjoner inneholdende det ønskede produkt ble kombinert og konsentrert under nedsatt trykk, hvorved det ble oppnådd 0,826 g tetra-N-benzyloksykarbonylfortimycin A: [a]^<3>+ 52,9° (C 1,0, CH30H), IR 1710, 1635, 1500 cm"<1>,
NMR (CDC13) 6 1,16 (Cg -CH3, J=6,5), 2,82 (C4-NCH3), 3,31 (0CH3), 4,80 ( H , J=3,0).
Analyse beregnet for C49<H>59<N>5°14<:>c 62,48, H 6,31, N 7,43 Funnet: C 62,52, H 6,49, N 7,23
B. Til en magnetisk omrørt oppløsning av 4,02 g 1,2',6'-tri-N-benzyloksykarbonylfortimycin-B i 40 ml tetrahydrofuran, avkjølt til 0°C i et isbad, ble det tilsatt 1,80 g av N-hydroksy-succinimidesteren av N-benzyloksykarbonylglycin. Omrøringen ble fortsatt ved 0°C i 4 timer og derpå ved væreslestemperatur i 23 timer. Den resulterende oppløsning ble rystet med en blanding av 300 ml CHCl3og 400 ml 5% vandig NaHC03~oppløsning. CHCl3-oppløsningen ble skilt fra og vasket med 400 ml vann. De vandige oppløsninger ble vasket med tre 200 ml's porsjoner i rekkefølge. Kloroformet ble avdampet under nedsatt trykk, hvorved det ble oppnådd 5,18 g av et hvitt glassaktig stoff. Dette produkt ble kromatografert på en søyle av 250 g silikagel (3,4 x 74 cm). Elueringen ble utført med et oppløsningsmiddelsystem bestående av benzen/metanol/etanol/ammoniumhydroksyd (volumforhold 23,5:1,60:1,80:0,20). Fraksjonene inneholdende produktet ble kombinert og inndampet, hvorved det ble oppnådd 4,58 g tetra-N-benzyloksykarbonylfortimycin-A (26), som var identisk med det som ble fremstilt som angitt ovenfor.
Eksempel 3
Tetra-N-benzyloksykarbonyl-4-N-(DL-2-hydroksy-4-aminobutyryl) fortimycin- B ( 27)
Til en magnetisk omrørt oppløsning av 1,03 g l,2',6'-tri-N-benzyl-oksykarbonylfortimycin-B (3), 0,693 g N-benzyloksykarbonyl-DL-hydroksy-4-aminosmørsyre og 0,829 g 1-hydroksybenzotriazol-monohydrat i 5 ml tetrahydrofuran, avkjølt i et isbad, ble det tilsatt en oppløsning av 0,560 g N,N<1->dicykloheksy 1 kar bod i im id i 2,5 ml tetrahydrofuran.
Ytterligere 2,5 ml tetrahydrofuran ble tilsatt for å skylle alt N,N<1->dicykloheksylkarbodiimidet inn i reaksjonsbeholderen. Omrøringen ble fortsatt i 15 minutter i isbad og derpå ble det tilsatt 0,8 ml trietylamin. Omrøringen ble fortsatt ved 0° i 15 minutter og derpå ved værelsestemperatur
i 21,5 timer. Uoppløselig N,N<1->dicykloheksylurinstoff ble fraskilt ved filtrering og tetrahydrofuranet ble avdampet fra filtratet og etterlot 2,91 g av et gult glassaktig stoff. Kromato-graf i ble gjennomført først på en silikagelsøyle ved eluering med et oppløsningsmiddelsystem bestående av benzen/metanol/ etanol/konsentrert ammoniumhydroksyd (volumforhold 23,5:0,7: 2,7:0,2). Fraksjoner beriket med det ønskede produkt ble
kombinert og igjen kromatografert på silikagel under anvendelse av et oppløsningsmiddelsystem bestående av benzen/metanol/etanol (volumforhold 23,5:0,7:2,7). Fraksjoner beriket med det ønskede produkt ble derpå kromatografert på "Sephadex LH-20" i metanol, hvorved det ble oppnådd 0,353 g tetra-N-benzyloksykarbonyl-4-N-(Dl-2-hydroksy-4-aminobutyryl)fortimycin-B (27): [a]^<4>+ 42,4° (C 1,0, CH3OH), IR 1705, 1623, 1504 cm"<1>, NMR (CDC1.J6 1,19 (C,'-CH_), 2,9 (C„-NCH,), 3,32 (OCH0), 4,75 (H-, , J=3 , 0) .
Analyse beregnet for<C>15H53N5°15<:>c 62,12, H 6,44, N 7,10, Funnet: C 62,07, H 6,54, N 7,07.
Eksempel 4
1, 2', 6'- tri- N- benzyloksykarbonyl- 4- acetylfortimycin- B ( 28)
Til en omrørt oppløsning av 3,22 g 1,2<1>,6<1->tri-N-benzyl-oksykarbonylf ortimiyin-B- (3) i 225 ml metanol, avkjølt i et isbad, ble det tilsatt 16 ml eddiksyreanhydrid i løpet av 15 minutter. Omrøringen ble fortsatt ved 0°C i 2 timer og derpå ved værelsestemperatur i 2 timer. Metanolen ble avdampet under nedsatt trykk, og resterende eddiksyreanhydrid og eddiksyre ble fjernet ved samdestillering med benzen, og metanol, hvorpå det ble oppnådd 3,63 g 1,2<1>,6'-tri-N-benzyloksykarbony1-4-acety1-fortimycin-B (28): [a]^<5>+ 58,4° (C 1,03, CH3OH) , IR 1710, 1(?20, 1500 cm"<1>, NMR (CDC13) 6 1,16 (C6'-CH3, J=6,0), 2,07 (COCH3), 2,83 (C4"NCH3), 3,34 (OCH3), 4,81 (H.^, J=3,0).
Analyse beregnet for c41H52<N>4°i2<:>C e2' 11' H 6/61/N 7/°7 Funnet: C 62,37, H 6,74, N 7,00.
Eksempel 5
Tetra- N- benzyloksykarbonyl- 4- N- glycylglycylfortimycin- B ( 29)
Til en omrørt suspensjon av 0,754 g av 1,2',61 -tri-N-benzyloksykarbonylglycylglycin og 0,622 g av 1-hydroksybenzotriazol-monohydrat i 4 ml tetrahydrofuran, ble det tilsatt en oppløsning av 0,418 g N,N<1->dicykloheksylkarbodiimid i 3 ml tetrahydrofuran. Ytterligere 3 ml tetrahydrofuran ble brukt for å skylle alt N,N'-dicykloheksylkarbodiimid inn i reaksjonsbeholderen. Den resulterende suspensjon ble omrørt ved værelsestemperatur i 44 timer. Det uoppløselige N,N'-dicykloheksylurinstoff ble derpå fjernet ved filtrering og vasket grundig med tetrahydrofuran. Filtratet og vaskeoppløsningene ble kombinert og tetrahydrofuranet avdampet under nedsatt trykk, hvorved det fremkom 1,96 g av et hvitt glassaktig stoff. Produktet ble kromatografert på søyle av silikagel. Eluering med et opp-løsningsmiddelsystem som besto av benzen/metanol/etanol/konsentrert ammoniumhydroksyd (volumforhold 2 3,5:0,7:2,7:0,2) ga 0,824 g tetra-N-benzyloksykarbonyl-4-N-glycylglycylfortimycin-B (20): [c]^<3>+ 43° (c 1'0'CH3OH), IR 1712, 1638, 1500 cm"<1>, MN R (CDC13) 6 1,17 (C^-CH^ J=6), 2,87 (C4-NCH3), 3,32 (OCH3) Analyse beregnet for C51H62<N>6015<:>C 61'31'H 6'25'N 8'41 Funnet: C 61,35, H 6,40. N 8,28.
Eksempel 6
Tetra- N- benzyloksykarbony1- 4- sarcosylfortimycin- B ( 3 0)
Til en omrørt oppløsning av 2,26 g av 1,2',6'-tri-N-benzyloksykarbonylfortimycin-B (3), 0,855 g N-benzyl-oksykarbony1-sarcosin og 0,982 g 1-hydroksybenzotriazol-monohydrat i 12,0 ml tetrahydrofuran, ble det tilsatt 0, 808 g N,N'-dicykloheksylkarbo-diimid oppløst i 6,0 ml tetrahydrofuran. Ytterligere 6,0 ml tetrahydrofuran ble brukt til å skylle alt N,N<1->dicykloheksyl-karbodiimidet inn i reaksjonsbeholderen. Omrøringen ble fort-
satt i 24 timer ved værelsestemperatur. Uoppløselig N,N'-dicykloheksylurinstoff ble fjernet ved filtrering med en sinterglasstrakt. Fjernelse av tetrahydrofuranet under nedsatt trykk ga et godt residuum som ble kromatografert på en søyle av silikagel, fremstilt og eluert med et oppløsningsmiddelsystem bestående av benzen/metanol/95% etanol/konsentrert ammoniumhydroksyd (volumforhold 23,5:1,4:2,0:0,2). Fraksjoner beriket med tetra-N-benzyloksykarbony1-4-N-sarcosylfortimycin-B (30) ble oppsamlet
og gjenkromatografert på en søyle av "Sephadex LH-20", fremstilt og eluert med 95% etanol. Passende fraksjoner ble kombinert, hvorved det ble oppnådd 2,29 g tetra-N-benzyloksykarbony1-4-N-sarcosylfortimycin-B (30) som et hvitt skum: [alD 24+49,9o
(C 1,0, CH3OH) , IR 1710, 1635, 1500 cm"<1>, NMR (CDCl-j) 6 1,15 (Cg'-CH3, J=6,8), 2,79 (C4-NCH3) , ' 2,98 (OCH3), 3,35 (CH -N-CH-j), 4,82 (H^, J=3,0) .
Analyse beregnet for C50H6lN5Oi4: c 62,82, h 6,43, N 7,32
Funnet: C 62,59, H 6,47, N 7,32.
Eksempel 7
Tetra- N- benzyloksykarbonyl- 4- N- L- fenylalanylglycy1- fortimycin- B ( 31)
Til en omrørt oppløsning av 2,00 g 1,2<1>,6'-tri-N-benzyloksykarbonylfortimycin-B (3), 1,284 g N-benzyloksykarbonyl-L-fenylalanylglycin og 0,892 g 1-hydroksybenzotriazo-monohydrat i 10 ml tetrahydrofuran, ble det tilsatt 0,602 g N,N'-dicykloheksyl-karbodiimid oppløst i 5,0 ml tetrahydrofuran. Ytterligere 5,0 ml tetrahydrofuran ble brukt til å skylle alt N,N<1->dicykloheksyl-karbodiimid inn i reaksjonsbeholderen. Omrøringen ble fort-
satt i 20 timer ved værelsestemperatur. Uoppløselig dicykloheksylurinstoff ble fjernet ved filtrering gjennom en sinterglasstrakt. Filtratet ble konsentrert til tørrhet og etterlot et
gult residuum. Residuet ble kromatografert på en søyle av silikagel, fremstilt og eluert med et oppløsningsmiddelsystem bestående av benzen/metanol/95% etanol/konsentret ammoniumhydroksyd (volumforhold 23,5:1,4:2,0:0,2). Fraksjoner beriket med den ønskede komponent ble oppsamlet og inndampet til tørrhet. Residuet ble sendt gjennom en søyle av, "Sephadex LH-20", fremstilt og eluert med 95% etanol. Fraksjoner inneholdende rent tetra-N-benzyloksykarbony1-4-N-L-fenylalanylglycylfortimycin-B (31) ble oppsamlet og etanolet avdampet under nedsatt trykk, hvorved det ble oppnådd 1,16 g produkt: ta^^ + 28,4° (C 1,03,
CH3OH) , IR 1712, 1637, 1500 cm"<1>, NMR (CDC13) 6 1,16 (C^-CI^,
J=6), 2,80 (C4-NCH3), 3,27 (OCH3).
Analyse beregnet for C58H68<N>6015<:>C 63'96'H 6'29'N 7'72
Funnet: C 63,82, H 6,45, N 7,71. Eksempel 8
1, 2, 6'- tri- N- bensyloksykarbony1-( N, N- dimetylglycy1)- fortimycin- B ( 32)
Til en omrørt oppløsning av 2,26 g 1,2',6<1->tri-N-benzyloksykarbonyl-fortimycin-B (3), 0,515 g dimetylglycin og 1,03 g 1-hydroksybenzotriazol-monohydrat i 6,0 ml tetrahydrofuran, ble det tilsatt 0,840 g N,N'-dicykloheksylkarbodiimid oppløst i 6,0
ml tetrahydrofuran. Ytterligere 6,0 ml tetrahydrofuran ble brukt til å skylle at N,N-dicykloheksylkarbodiimidet inn i reaksjonsbeholderen. Det ble tilsatt 1,5 ml trietylamin til reaksjonsblandingen og omrøringen fortsatte i 20 timer ved værelsestemperatur. Uoppløselig dicykloheksylurinstoff ble blandet ved filtrering gjennom en sinterglasstrakt og filtratet ble inndampet til tørrhet. Residuet ble kromatografert på en søyle av silikagel, fremstilt og eluert med et oppløsningsmiddel-system bestående av metylenklorid/95% vandig metanol/konsentrert ammoniumhydroksyd (volumforhold 18,2:1,8:0,2). Fraksjoner inneholdende rent 1,2,6'-tri-N-benzyloksykarbony1-(N,N-dimetylglycy1) fortimycin-B 832) ble oppsamlet og inndampet til tørrhet, hvorved det ble dannet 1,34 g av et fargeløst glassaktig produkt: [a]^<3>+ 46,1° (C 1,0, CH3OH), IR 1711, 1630, 1503 cm"<1>, NMR
(CDC13) 6 1,16 (Cg'-CH3, J=6), 2,3 [N(CH3)2], 2,89 (C4~NCH3),
3,06 (COCH2-NC ), 3,34 ( OCK^), 4,82 (H^,J=3,0).
Analyse beregnet for C43<H>57<N>5<0>12<:>C 61,78, H 6,87, N 8,38
Funnet: C 61,75, H 7,02, N 8,30
Eksempel 9
Tetra- N- benzyloksykarbony1- 4- N- g- alanylfortimycin- B ( 33)
Til en omrørt oppløsning av 5,42 g 1,2<1>,6<1->tri-N-benzyloksykarbonyl-fortimycin-B (3), 2,07 g N-benzyloksykarbonyl-3~alanin og 1,96 g 1-hydroksybenzotriazol-monohydrat i 24,0 ml tetrahydrofuran, ble det tilsatt 1,62 g N,N<1->dicykloheksylkarbodi-imid oppløst i 12,0 ml tetrahydrofuran. Ytterligere 12,0 ml tetrahydrofuran ble anvendt til å skylle alt N,N<1->dicykloheksy1-karbodiimidet inn i reaksjonsbeholderen. Omrøringen ble fortsatt i 20 timer ved værelsestemperatur. Uoppløselig dicykloheksylurinstoff ble fjernet ved filtrering gjennom en sinterglasstrakt. Filtratet ble inndampet til tørrhet under nedsatt trykk, hvorved det ble dannet 8,79 g av et gult glassaktig stoff. Stoffet ble kromatografert på en søyle av silikagel under anvendelse av et oppløsningsmiddelsystem bestående av benzen/ metanol/95% etanol/konsentrert ammoniumhydroksyd (volumforhold: 23,5:1,4:2,0:0,2). Fraksjoner beriket med det ønskede produkt ble oppsamlet, inndampet til tørrhet og gjenkromatografert på en søyle av "Sephadex LH-20", fremstilt i 95% etanol. Eluering med det samme oppløsningsmiddel ga fraksjoner inneholdende det ønskede produkt. Fjernelse av etanol under nedsatt trykk ga 4,76 g tetra-N-benzyloksykarbonyl-4-N-8-alanylfortimycin-B (33) som et hvitt glassaktig produkt: [a]^<3>+ 42,9° (C 0,94, CH3OH), IR 1710, 1620, 1503 cm"1, NMR (CDC1-,) 1,17 (C '-CI-U, J=6), 2,82 (C.-NCH.J, 3,28 (0CH3), 4,78 (H1').
Analyse beregnet for c5oH6i<N>5°i4<:>c 62/82'H 6,43, N 7,32 Funnet: C 62,11, H 6,47, N 7,29.
Eksempel 10
Tetra- N- benzyloksykarbonyl- 4- N- D- alanylfortimycin- B ( 34)
Til en omrørt oppløsning av 2,26 g 1,2<1>,6'-tri-N-bensyl-oksykarbonyl-fortimycin-B (3), 0,856 g N-benzyloksykarbonyl-D-alanin og 0,972 g 1-hydroksybenzotriazol-monohydrat i 6,0 ml tetrahydrofuran avkjølt i et isbad, ble det tilsatt 0,816 g N,N'-dicykloheksylkarbodiimid oppløst i 6,0 ml tetrahydrofuran. Ytterligere 6,0 ml tetrahydrofuran ble anvendt til å skylle alt N,N<1->dicykloheksylkarbodiimid inn i reaksjonsbeholderen. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time ved 0°C og derpå i 18 timer ved værelsestemperatur. Uoppløselig N,N'-dicykloheksyl urinstoff ble fjernet ved filtrering gjennom en sinterglasstrakt og tetrahydrofuranet ble fjernet under nedsatt trykk, hvorved det ble dannet 4,15 g av et hvitt skum. Produktet ble kromato-graf ert på en søyle av silikagel, fremstilt og eluert med et oppløsningsmiddelsystem bestående av benzen/metanol/95% etanol/ konsentrert ammoniumhydroksyd (volumforhold: 23,5:1,4:2,0:0,2). Fraksjoner anriket med det ønskede produkt ble inndampet til tørrhet, og residuet gjenkromatografert flere ganger på en søyle av silikagel, fremstilt og eluert med et oppløsningsmiddel-system bestående av cykloheksan/aceton (volumforhold: 1:1). Fraksjoner inneholdende rent tetra-N-benzyloksykarbonyl-4-N-D-alanylfortimycin-B (34) ble samlet og oppløsningsmidlet avdampet, hvorved det ble dannet 0,669 g produkt som et hvitt skum: [a]^<4>+ 41,4° (C 1,0, CH3OH), IR 1710, 1625, 1498 cm"<1>, NMR (CDC13) 6 1,15 (Cg'-CH3, J=6,8), 1,28 (CH-CH3, J=6,5),
NHCbz
2,88 (C4-NHCH3), 3,27 (OCH-j), 4,82 (H^ , J=3,7).
Analyse beregnet for C50H6iN5°i4: c 62/82, H 6,43, N 7,32 Funnet: C 62,83, H 6,59, N 7,09.
Eksempel 11
Tetra- N- benzyloksykarbonyl- 4- N- L- alanylfortimycin- B ( 35)
Til en omrørt oppløsning av 2,26 g 1,2<1>,6<1->tri-N-benzyl-oksykarbonylf ortimycin-B (3), 0,853 g N-benzyloksykarbonyl-L-alanin og 0,963 g 1-hydroksybenzotriazol-monohydrat i 6,0 ml tetrahydrofuran, avkjølt i et isbad, ble det tilsatt 0,803 g N,N<1->dicykloheksylkarbodiimid oppløst i 6,0 ml tetrahydrofuran. Ytterligere 6,0 ml tetrahydrofuran ble anvendt til å skylle alt N,N'-dicykloheksylkarbodiimid inn i reaksjonsbeholderen. Om-røringen ved 0°C ble fortsatt i 1 time, og derpå ble det omrørt ved værelsestemperatur i 18 timer. Uoppløselig N,N'-dicykloheksy lurinstof f ble fjernet ved filtrering og filtratet konsentrert til tørrhet, hvorved det ble dannet 4,20 g av et hvitt skum. Produktet ble kromatografert på en søyle av silikagel, fremstilt og eluert ved et oppløsningsmiddelsystem bestående av benzen/ metanol/95% etanol/konsentrert ammoniumhydroksyd (volumforhold: 23,5:1,4:2,0:0,2). Fraksjoner inneholdende hovedparten av det dannede tetra-N-benzyloksykarbony1-4-N-L-alanylfortimycin-B (35) ble oppsamlet og kromatografert igjen på en søyle av silikagel, fremstilt og eluert ved et oppløsningsmiddelsystem bestående av aceton/heksan (volumforhold 1:1). Fraksjoner inneholdende det ønskede produkt ble oppsamlet og sendt gjennom en søyle av "Sephadex LH-20", fremstilt og eluert ved 95% etanol. Fraksjoner inneholdende rent tetra-N-benzyloksykarbonyl-4-N-L-alanylfortimycin-B (35) ble konsentrert til tørrhet, hvorved det ble dannet 1,29 g av et fargeløst skum: [a]^ 24 + 37,5 o (C 1,0, CH3OH),
IR 1712, 1630, 1500 cm"<1>, NMR (CDCl3) 6 1,17 (C^-CH^ J=6,5), 1,27 (COCH-CH.,, J=7,0), 2,97 (C,-NCH_), ,29 (OCH_), 4,77 (H ',
IO43 3 LNHCbz
J=3,0).
Analyse beregnet for c5oH61N5°14<:>C 62'82'H 6'43'N 7'32 Funnet: C 62,80, H 6,58, N 7,10.
Eksempel 12
Tetra- N- benzyloksykarbonyl- 4- N- L- alanylglycylfortimycin- B ( 36)
Til en omrørt oppløsning av 1,09 g 1,2<1>,6'-tri-N-benzyloksykarbonylfortimycin-B (3), 0,440 g N-benzyloksy-karbony1-L-alanylglycin og 0,50 g 1-hydroksybenzotriazol-monohydrat i 6,0 ml tetrahydrofuran, ble det tilsatt en oppløsning av 0,416 g N,N<1->dicykloheksylkarbodiimid i 3,0 ml tetrahydrofuran. Ytterligere 3,0 ml tetrahydrofuran ble brukt til å skylle alt N,N'-dicykloheksylcarbodiimid inn i reaksjonsbeholderen. Om-røringen ble fortsatt i 20 timer ved værelsestemperatur. Uopp-løselig N,N<1->dicykloheksylurinstoff ble fjernet ved filtrering gjennom en sinterglasstrakt. Filtratet ble konsentrert til tørrhet, hvorved det ble dannet 2,02 g av et gult skum. Rent produkt ble utvunnet ved søylekromatografi av reaksjonsblandingen på silikagel med et oppløsningsmiddelsystem bestående av benzen/ metanol/95% etanol/konsentrert ammoniumhydroksyd (volumforhold: 23,5:1,4:2,0:0,2). Fraksjoner inneholdende det ønskede produkt ble inndampet, hvorved det ble dannet 1,08 g tetra-N-benzyloksykarbonyl-4-N-L-alanylglycylf ortimy.cin-B (36): [a]D 24 + 30,0o (C 1,02, CH3OH), IR 1711, 1640, 1500 cm"<1>, NMR (CDC13) 6 1,17 (C,'-CH0), 1,29 (C0-CH-CH-), 2,85 (C.-NCH,), 3,30 (OCH.J.
6 3 I 3 4 3 3
NHCbz
Analyse beregnet for Cc0H, .N^O,„: C 61,35, H 6,37, N 8,30
D 2 6 4 6 lb
Funnet: C 61,68, H 6,52, N 8,28.
Eksempel 13
Tetra- N- benzyloksykarbony1- 4- N- L- histidylfortimycin- B ( 37)
En oppløsning av 1,50 g 1,2<1>,6'-tri-N-benzyloksykarbo nylfortimycin-B (3) i 5 ml etylacetat, ble avkjølt i et aceton/ tørris-bad,og en kald oppløsning av N-benzyloksykarbony1-L-histidylazid i 19 ml etylacetat fremstilt av 1,21 g N-benzyl-oksykarbony1-L-histidylhydrazid ifølge F. Schneider [Z. Physiol. Chem., 320, 82 (1960)], ble tilsatt under omrøring. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved -15°C i 40 minutter og derpå ved 4°C i 24 timer og endelig ved værelsestemperatur natten over. Det ble tilsatt to dråper konsentrert ammoniumhydroksydoppløsning
■ og blandingen ble inndampet under nedsatt trykk ved værelsestemperatur for dannelse av et residuum på 2,36 g rått reak-sjonsprodukt. Dette ble kromatografert på 180 g silikagel under anvendelse av metylenklorid/95% vandig metanol/konsentrert ammoniumhydroksyd (volumforhold: 1170:70:5) som elueringsmiddel. De tidligere kromatografiske fraksjoner inneholdt ikke-polare stoffer sammen med uomsatt 1,2',6<1->tri-N-benzyloksykarbonylfortimycin-B (0,35 g). Residuet oppnådd fra neste gruppe fraksjoner inneholdt en liten mengde utgangsmateriale sammen med det ønskede tetra-N-benzylkarbonyl-4-N-histidylfortimycin-B (37) (1,02 g). Senere fraksjoner inneholdt 0,30 g rent tetra-N-benzyloksykarbonyl-4-N-L-histidylfortimycin-B (37).
Den ovenfor nevnte blanding (1,02 g) inneholdende utgangs-materialet og det ønskede produkt ble gjenkromatografert på 140 g silikagel under anvendelse av benzen/metanol/95% etanol (volumforhold: 1174:34:136) som elueringsmiddel. Inndampning av de kombinerte fraksjoner inneholdende tetra-N-benzyloksykarbonyl-4-N-histidylfortimycin-B (37) ga et residuum på 0,75 g av denne forbindelse.
En del av det ovennevnte stoff ble renset til analyse ved kromatografi på en "Sephadex LH-20"-søyle under anvendelse av 95% etanol som elueringsmiddel. Fraksjonene inneholdende den ønskede forbindelse ble kombinert, inndampet, og residuet oppløst i kloroform. Kloroformoppløsningen ble vasket med vann. Det vandige lag ble fraskilt og den organiske oppløsning ble fil-trert gjennom en sinterglasstrakt og inndampet. Residuet var rent ved tynnsjiktkromatografi: [a]^<2>+ 32° (C 1,01, CHC13), IR (KBr-pille) 1710, 1631, 1505 cm"<1>, NMR (CDC13) 6 1,15 (6,-CH3), 2,91, 2,93 (C4-N-CH3), 3,22, 3,29 (OCH3). 5,03, 5,07 (Cbz-CH2), 7,1-7,4 (Cbz-arom).
Analyse beregnet for C53H63<N>7<0>14<:>c 62,28, H 6,21, N9,59 Funnet: C 62,05, H 6,31, N 9,44.
Eksempel 14
Tetra-N-benzyloksykarbonyl-4-N-(DL-2-hydroksy-3-aminopropionyl)-fortimycin- B ( 38)
Den aktive N-hydroksy-5-norbornen-2,3-dikarboksimid-ester av N-benzyloksykarbonyl-DL-2-hydroksy-3-aminopropionsyre, ble fremstilt ifølge den generelle fremgangsmåte som er omtalt av M. Fujino et al., [Chem. Pharm. Bull. Japan, 22 1857 (1974)]. N-benzyloksykarbonyl-DL-2-hydroksy-3-aminopropionsyre (1,44 g) ble omsatt med 1,11 g N-hydroksy-5-norbornen-2,3-dikarboksimid i nærvær av 1,28 g N', N 1-dicykloheksy Ikarbodiimid i 10 ml tetra-hydrof uran/-dioksan (volumforhold: 1:1). Det N,N<1->dicykloheksylurinstoff som ble dannet under reaksjonens forløp, ble oppsamlet på et filter, og oppløsningen av den aktive ester ble satt til en kolbe inneholdende 2,25 g 1,2<1>,6<1->tri-N-benzyloksy-karbonylf ortim icin-B (3). Den resulterende blanding ble omrørt ved værelsestemperatur i 2 dager. En liten mengde N,N<1->dicykloheksy lurinstof f ble oppsamlet på et filter og filtratet ble inndampet under nedsatt trykk for oppnåelse av et residuum på 5,46 g. Stoffet ble kromatografert på 2,70 g silikagel med benzen/metanol/95% etanol/konsentrert ammoniumhydroksyd (volumforhold: 1174:34:136:10) som elueringsmiddel. De tidligere kromatografiske fraksjoner inneholdt 1,8 2 g av det ønskede produkt forurenset med en liten mengde av en mindre polar uren-het som påvist ved tynnsjiktkromatografi. Blandingen ble gjenkromatografert på 180 g silikagel under anvendelse av benzen/ metanol (volumforhold: 85:15) som elueringsmiddel. Inndampning av de passende fraksjoner ga 1,08 g av det ønskede tetra-N-benzyloksykarbonyl-4-N-(DL-2-hydroksy-3-aminopropionyl)fortimycin-B (38) .
En analytisk prøve ble fremstilt ved kromatografi på en "Sephadex LH-20"-søyle. Det oppnådde produkt var en blanding av de D- og L-epimere som vist ved tynnsjiktkromatografi og NMR: [et]<23>+ 42° (C 1,07, CH3OH) , IR (CDC13), 1705, 1628, 1500 cm"<1>, NMR (CDC13) <5 3,03 (C4"NCH3), 3,36, 3,31 (0CH3), 5,0-5,1 (Cbz-CH), 7,2-7,4 (Cbz-arom).
Analyse beregnet for C50H61<N>5°15<:>C 61,78, H 6,33, N 7,20 Funnet: C 61,71, H 6,58, N 7,27.
De epimere kunne adskilles ved kromatografi på en "Sephadex LH-20"-søyle under anvendelse av kloroform/heksan (volumforhold 1:1) som elueringsmiddel. På denne måte kunne såvel tetra-N-benzyloksykarbonyl-4-N-(D-2-hydroksy-3-aminopro-pionyl)fortimycin-B som tetra-N-benzyloksykarbonyl-4-N-(L-2-hydroksy-3-aminopropionyl)-fortimycin-B, oppnås i ren form.
Eksempel 15
Tetra- N- benzyloksykarbonyl- 4- N- L- leucylglycylfortimycin- B ( 39)
En oppløsning av den aktive N-hydroksy-5-norbornen-2,3-dikarboksimidester N-benzyloksykarbonyl-L-leucylglycin ble fremstilt ifølge den generelle fremgangsmåte som er omtalt av M. Fujino et al., [Chem. Pharm. Bull. Japan, 21, 1857 (1974)].
En oppløsning av 1,27 g N-benzyloksykarbonylleucylglycin og 0,72 g N-hydroksy-5-norbornen-2,3-dikarboksimid i 5 ml tetrahydrofuran ble avkjølt i et isbad, og det ble tilsatt 0,83 N,N'-dicyklo-heksylkarbodiimid til den kalde oppløsning sammen med 1 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved lav temperatur i 4 0 minutter og derpå ved værelsestemperatur i 2,5 timer. Det under reaksjonen dannede N,N'-dicykloheksylurinstoff ble oppsamlet på et filter og vasket med 3 porsjoner av 1 ml tetrahydrofuran.
Den ovenfor oppnådde oppløsning av den aktiverte ester fikk lov til å reagere med 1,50 g 1,2',6'-tri-N-benzyloksykarbo-nylf ortimycin-B (3) i 20 timer under omrøring ved værelsestemperatur. Avdampning av oppløsningsmidlet ga et residuum på 3,59 g, som ble kromatografert på 280 g silikagel under anvendelse av benzen/metanol/95% etanol/ammoniumhydroksyd (volumforhold: 1174: 34:136:10) som elueringsmiddel. Det ble oppnådd ialt 1,76 g rent tetra-N-benzyloksykarbonyl-4-N-L-leucylglycy1fortimycin-B (39) etter avdampning av oppløsningsmidlet fra de passende fraksjoner.
En del av det ovenfor oppnådde produkt ble preparert til analyse ved kromatografi på en "Sephadex LH-20"-søyle: [a]2<7>+ 24° (C 1,08, CHC13), IR (KBr-pille) 1710, 1636, 1500 cm"<1>, NMR (CDC10) 6 0,92 (Leu-CH0), 1,17 (C '-CH,, J=6,0), 2,82 3 3 6 3 (C4-NCH3), 3,30 (OCH3), 5,0-5,1 (Cbz-CH'2), 7,2-7,4 (Cbz-arom). Analyse beregnet for C55H70N6°15<:>C 62'60'H 6'69, N 7'96 Funnet: C 62,31, H 6,78, N 7,93. Eksempel 16 4-N-(N-tert-butyloksykarbonylglycy1-1, 2 ',61-tri-N-benzyloksykarbonylfortimycin- B ( 40) Den aktive N-hydroksy-5-norbornen-2,3-dikarboksimid-ester av N-tert-butyloksykarbonylglycin ble fremstilt ifølge den generelle fremgangsmåte omtalt av M. Fujino et. al., [Chem. Pharm. Bull. Japan, 2_2, 1857 (1974)]. I dette tilfelle ble den aktive ester isolert og omkrystallisert fra etylacetat/ heptan, smp. 126-128°C. En oppløsning av 3,01 g 1,2',6<1->tri-N-benzyloksykarbon-ylf ortimycin-B (3) og 3,303 g av den ovenfor fremstilte aktive ester i 10 ml kloroform, ble først avkjølt ved neddypning i et isbad. Blandingen ble derpå omrørt natten over ved værelsestemperatur. Avdampning av oppløsningsmidlet etterlot en residuum på 6,84 g av det rå koblingsprodukt'som ble renset ved kromatografi på 270 g silikagel under anvendelse av benzen/metanol/ 95% etahol/konsentrert ammoniumhydroksyd (volumforhold: 1174: 34:136:10) som elueringsmiddel. De tidligere kromatografiske fraksjoner inneholdt 4-N-(N-tert-butyloksykarbonylglycyl)-1,21^'-tri-N-benzy loksykarbonylf ortimycin-B (40) forurenset med en liten mengde av en mer polar, høyere substituert forbindelse. Avdampning av oppløsningsmidlet ga et residuum på 3,07 g av en blanding. Fra de senere fraksjoner ble det oppnådd 0,49 g uomsatt 1,2',6'-tri-N-benzyloksykarbonylfortimycin-B (3) etter avdampning av oppløsningsmidlet. Flere gangers kromatografering av blandingen (3,07 g) inneholdende det ønskede produkt på silikagel i benzen/metanol (volumforhold: 85:15) etterfulgt av kromatografi på "Sephadex LH-20" under anvendelse av 95% etanol som elueringsmiddel, ga 1,07 g rent 4-N-(N-tert-butyloksykarbonyl) glycyl-1,2',6'-tri-N-benzyloksykarbonylfortimycin-B (40): [a]2<6>+ 36° (C 1,05, CHC13) , IR (KBr-disc) 1712, 1640, 1500 cm"<1>, NMR (CDC13) 6 1,44 (tert-butyloksy-CH3), 2,82 (C4-NCH3), 3,30 (OCH3), 5,0-5,1 (Cbz-CH2), 7,2-7,4 (Cbz-arom).
Analyse beregnet for C45H61<N>5014<:>c 60,84, H 6,77, N 7,71
Funnet: C 60,52, H 6,99, N 7,66.
De ovennevnte - mere polare stoffer, som forurenset det ønskede produkt i de tidlige kromatografiske fraksjoner, var [4-N,5-0 (eller 2-0)-tert-butyloksykarbonylglycyl]-1,2',6'-tri-N-benzyloksykarbonylfortimycin-B. Rensning av dette stoff ga en analytisk prøve: [et]<22>+ 37° (C 1,01, CHC13), IR (KBr-skive) 1710, 1648 ,' 1505 cm"<1>, NMR (CDC13) 6 4,9-5,1 (Cbz-CH2), 7,1-7,4 (Cbz-arom).
Analyse beregnet for C^H^<NgO><7:>C 59, 76, H 6,81, N 7,89 Funnet: C 59,63, H 7,04, N 7,86. Eksempel 17
4-N-glycyl-l,2',6<1->tri-N-benzyloksykarbonylfortimycin-B-trifluoracetatsalt ( 41)
En oppløsning av 0,78 g 4-N(N-tert-butyloksykarbonyl-glycyl ) -1 , 2 1 , 6 1 -tri-N-benzyloksykarbonylf ortimycin-B (40) i 5 ml metylenklorid og 5 ml trifluoreddiksyre, ble omrørt ved værelsestemperatur i 20 minutter. Oppløsningen ble inndampet under nedsatt trykk og residuet gjenoppløst i 15 ml metylenklorid og likeledes inndampet.
Den siste prosess ble gjentatt seks ganger. Det delvis avbeskyttede stoff ble tørket over kaliumhydroksydpiller og fosforpentoksyd under høyvakuum i flere timer. Residuet bestående av 1,06 g 4-N-glycyl-l,2',6<1->tri-N-benzyloksykarbonylfortimycin-B-trifluoracetatsalt (41) inneholdt stadig ved-hengende trifluoreddiksyre i overskudd i forhold til det som ventes for saltet.
Eksempel 18
Tetra-N-benzyloksykarbonyl-4-N-(DL-2-hydroksy-4-aminobutyryl)-glycylfortimycin- B ( 42)
Den aktive N-hydroksy-5-norbornen-2,3-dikarboksimid-ester av N-benzyloksykarbonyl-DL-2-hydroksy-4-aminosmørsyre,
ble fremstilt ifølge fremgangsmåten omtalt av M. Fujino et. al., [Chem, Pharm. Bull. Japan, 22, 1857 (1974)]. Til en iskald opp-løsning av 0,40 g N-benzyloksykarbonyl-DL-2-hydroksy-4-amino-smørsyre og 0,32 g N-hydroksy-5-norbornen-2,3-dikarboksimid i 3 ml tetrahydrofuran/dioksan (volumforhold: 1:1), ble det under omrøring tilsatt 0,36 g N,N'-dicykloheksylkarbodiimid og 1 ml av den ovennevnte oppløsningsmiddelblanding. Oppløsningen ble omrørt kaldt i 30 minutter og derpå ved værelsestemperatur i 2 timer. Det under reaksjonen dannede N,N<1->dicykloheksylurinstoff, ble oppsamlet på et filter og vasket med 3 porsjoner av
1 ml tetrahydrofuran/dioksan (volumforhold: 1:1).
Filtratet inneholdende den aktive ester ble oppsamlet i en kolbe inneholdende 4-N-glycyl-l,2<1>,6'-tri-N-benzyloksykarbonyl fortimycin-B-trifluoracetatsalt (41), og reaksjonsblandingen ble neddyppet i et is/salt-bad. Derpå ble det tilsatt 0,56 ml trietylamin til blandingen for å nøytralisere trifluoreddiksyren. Reaksjonsblandingen ble omrørt natten over ved værelsestemperatur. Det ble tilsatt ytterligere 0,3 ml trietylamin, og om-røringen ble fortsatt ved værelsestemperatur i 30 minutter.
En liten mengde fast stoff ble oppsamlet på et filter og vasket med flere små porsjoner tetrahydrofuran/dioksan (volumforhold: 1:1). Inndampning av filtratet ga et residuum på 2,37 g som ble kromatografert på 180 g silikagel med benzen/metanol/95% etanol/konsentrert ammoniumhydroksyd (volumforhold: 1174:34:136: 10) som elueringsmiddel, hvorved det ble oppnådd 0,35 g produkt. Dette stoff ble gjenkromatografert på en "Sephadex LH-20"-søyle
i en 95% etanoloppløsning. Produktets tetra-N-benzyloksykarbonyl-4-N-(DL-2-hydroksy-4-aminobutyryl)glycylfortimycin-B (42), hadde følgende fysiske konstanter: [a]2<5>+ 29° (C 1,01, CHC13), IR (KBr-disc) 1710, 1638, 1510 cm"<1>, NMR (CDC13) 2,90, 2,99 (NCH3), 3,32 (OCH3), 5,0-5,1 (Cbz-CH2), 7.2- 7,4 (Cbz-arom).
Analyse beregnet for<C>53H66N6<0>16<:>c 61,02, H 6,38, N 8,06
Funnet: C 60,80, H 6,44, N 8,02.
Eksempel 19
Tetra- N- benzyloksykarbonylglycylglycylglycy1fortimycin- B ( 43)
Den aktive N-hydroksy-5-norbornen-2,3-dikarboksimidester av N-benzyloksykarbonylglycylglycin ble fremstilt ifølge fremgangsmåten omtalt av M. Fujino et. al., [Chem. Pharm. Bull. Japan,
22, 1857 (1974)]. Til en iskald oppløsning av 0,38 g N-benzyloksykarbonylglycylglycin og 0,27 g N-hydroksy-5-norbornen-2.3- dikarboksimid i 4 ml N,N-dimetylformamid, ble det under om-røring tilsatt 0,31 g N,N<1->dicykloheksylkarbodiimid og 1 ml N,N-dimetylformamid. Blandingen ble omrørt kaldt i 1 time og
ved værelsestemperatur i 3 timer. Det dannede N,N'-dicykloheksylurinstoff ble oppsamlet på et filter og vasket med tre 1 ml porsjoner N,N-dimetylformamid.
Filtratet inneholdende den aktive ester ble oppsamlet i
en kolbe inneholdende 4-N-glycyl-l,2',6'-tri-N-benzyloksykarbonylfortimycin-B-trifluoracetatsaltet (41) nyfremstilt av 0,91 g 4-N- (N- tert-bu ty loksykarbonylglycyl) -1,2' ^'-tri-N-benzyloksy-karbonylf ortimycin-B (40) ifølge den fremgangsmåte som er omtalt
ovenfor i eksempel 17. Reaksjonsblandingen ble avkjølt i et isbad og det ble tilsatt 0,52 ml trietylamin til den kalde opp-løsning for å nøytralisere trifluoreddiksyren. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved værelsestemperatur natten over. Avdampning av oppløsningsmidlet ga et residuum på 2,04 g.
Stoffet ble renset ved kromatografi på 180 g silikagel under anvendelse av benzen/metanol/95% etanol/konsentrert ammoniumhydroksyd (volumforhold: 1174:34:136:10) som elueringsmiddel. Inndampning av de passende kromatografiske fraksjoner etterlot et residuum på 0,90 g av det ønskede tetra-N-benzyloksykarbonyl-4-N-glycylglycylglycylfortimycin-B (43): [a]<23>+ 44° (C 1,01, CHC13), IR (CDC13) 1705, 1670, 1505 cm"<1>, NMR (CDC13) 6 2,95 (C4-NCH3), 3,33 (OCH3), 5,0-5,1 (Cbz-CH2), 7,2-7,4 (Cbz-arom).
Analyse beregnet for C53Hg 5N7°]_ g: c 60,27, H 6,20, N 9,28 Funnet: C 60,09, H 6,22, N 9,14.
Eksempel 20
Tetra-N-benzyloksykarbonyl-4-N-(DL-2-hydroksy-3-aminopropionyl) glycylfortimycin- B ( 44)
Til en iskald omrørt oppløsning av 4-N-glycyl-l,2<1>,6<1->tri-N-benzyloksykarbonylfortimycin-B-trifluoracetatsalt, fremstilt av 0,82 g 4-N-(N-tert-butyloksykarbonylglycyl)-1,2',6<1->tri-N-benzy loksykarbony lf ortimycin-B ifølge den i eksempel 17 omtalte fremgangsmåte, og den aktive N-hydroksy-5-norbornen-2,3-dikarboksimidester, fremstilt av 0,32 g N-benzyloksykarbonyl-DL-2- hydroksy-3-aminopropionsyre som omtalt i eksempel 14, i 7 ml tetrahydrofuran/dioksan (volumforhold: 1:1), ble det tilsatt 0,4 ml trietylamin. Blandingen ble omrørt kaldt i 40 minutter og derpå natten over ved værelsestemperatur. Oppløsningsmidlet ble avdampet og etterlot et residuum på 2,16 g. Residuet ble renset ved kromatografi på 180 g silikagel under anvendelse av benzen/metanol/95% etanol/konsentrert ammoniumhydroksyd (volumforhold: 1174:34:136:10) som elueringsmiddel. Inndampning av de passende fraksjoner førte til isolering av 0,83 g produkt. Dette ble kromatografert på en "Sephadex LH-20"-søyle under anvendelse av 95% etanol som elueringsmiddel. Det ble oppnådd ialt 0,74 g rent tetra-N-benzyloksykarbonyl-4-N-(DL-2-hydroksy-3- amonipropionyl)glycylfortimicin-B (44). En analytisk prøve av de følgende fysiske konstanter: fa^<3>+ 32° (C 1/00, CHCl3),
IR (CDC13) 1705, 1636, 1503 cm"<1>, NMR (CDC13) 6 2,90, 2,96 (C4-NCH3), 3,31 (OCH3) 5,0-5,1 (Cbz-CH2), 7,2-7,4 (Cbz,arom). Analyse beregnet for C52H64<N>6016<:>C 60'68'H 6'27'N 8'17 Funnet: C 60,86, H 6,47, N 8,20.
Prosedyren for å fjerne de beskyttende benzyloksykarbonylgrupper
fra per-N-benzyloksykarbonylderivatene er som angitt i eksempel 21 nedenfor ved omdannelse av tetra-N-benzyloksykarbonyl-4-N-sarcosylfortimycin-B (30) til 4-N-sarcosylfortimycin-B (13), som isoleres som tetrahydrokloridsaltet.
Eksempel 21
4- N- sarcosylfortimycin- B ( 13)
Tetra-N-benzyloksykarbonyl-4-N-sarcosylfortimycin-B (30)
(0,840 g) ble hydrogenolysert i 150 ml 0,2 normal hydrogenklorid i metanol (fremstilt ved fortynning av 16,8 ml konsentrert saltsyre til 1000 ml med metanol) i 4 timer under 3 atmosfæres hydro-gen i nærvær av 0,800 g 5% palladium på kull. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og metanolet avdampet under nedsatt
trykk. Resterende vann og overskudd av syre ble fjernet ved destillering sammen med metanol under nedsatt trykk, hvorved det ble oppnådd 0,512 g 4-N-sarcosylfortimycin-B (13) som tetrahydrokloridsaltet: fclp<0>+ 81,3° (C 1,0, CH3OH), IR (KBr-disc) 1640 cm"<1>, NMR (DgO) 6 1,84 (C^-Cf^, J=6), 3,32 (COCH2"NCH3) , 3,62 (C4-NCH3), 3,99 (OCH3), 5,82 (H-^ , J=3,2).
Massespektrum: M+ beregnet for C]_8H37N5°6: 419,2744
Målt: 419,2732
Eksempel 22- 37
Ved fremgangsmåten fra eksempel 21 ovenfor og under anvendelse av de passende ovenfor omtalte N-benzyloksykarbony1-beskyttede mellomprodukter som henholdsvis ( 26, 27,28 , 29v31,32,
33,34,35,36,39,42,37,43,44 og 38), ble det fremstilt følgende perhydrokloridsalter:
(9) Fortimycin-A-tetrahydroklorid,
(10) 4-N-(DL-2-hydroksy-4-aminobutyryl)fortimycin-B-tetra-hydroklorid,
(11) 4-N-acety1fortimycin-B-trihydroklorid,
(12) 4-N-glycylglycy1fortimycin-B-tetrahydroklorid,
(14) 4-N-fenylalanylglycy1fortimycin-B-tetrahydroklorid,
(15) 4-N-(N,N-dimetylglycyl)fortimycin-B-tetrahydroklorid,
(16) 4-N-B-alanylfortimycin-B-tetrahydroklorid,
(17) 4-N-D-alanylfortimycin-B-tetrahydroklorid,
(18) 4-N-L-alanylfortimycin-B-tetrahydroklorid,
(19) 4-N-L-alanylglycylfortimycin-B-tetra-hydroklorid,
(20) 4-N-L-leucylglycy1fortimycin-B-tetra-hydroklorid,
(21) 4-N-(DL-2-hydroksy-4-amonibutyryl)glycyl-fortimycin-B-tetrahydroklorid,
(22) 4-N-histidylfortimycin-B-pentahydroklorid,
(23) 4-N-glycylglycylglycylfortimycin-B-tetrahydroklorid, (24) 4-N-(DL-2-hydroksy-3-aminopropionyl)glycyl-fortimycin-B-tetrahydroklorid, og (25) 4-N-(DL-2-hydroksy-3-aminopropionyl)-fortimycin-B-tetrahydroklorid.
De karakteristiske fysiske data for disse forbindelser er anført i tabell I.
Eksempel 38- 53
Antibiotiske aktiviteter in vitro av 4-N-acylfortimycin-B-derivater
De antibiotiske aktiviteter in vitro av følgende fortimycin-B-derivater: (10) 4-N-(DL-2-hydroksy-4-aminobutyryl)fortimycin-B-tetra-hydroklorid ,
(11) 4-N-acetylfortimycin-B-trihydroklorid,
(12) 4-N-glycylglycy1fortimyein-B-tetrahydroklorid,
(13) 4-N-sarcosylfortimycin-B-tetrahydroklorid,
(14) 4-N-L-fenylalanylglycy1fortimycin-B-tetrahydroklorid,
(15) 4-N-(N,N-dimetylglycyl)fortimycin-B-tetrahydroklorid,
(16) 4-N-3-alanylfortimycin-B-tetrahydroklorid,
(17) 4-N-D-alany1fortimycin-B-tetrahydroklorid,
(18) 4-N-L-alanylfortimycin-B-tetrahydroklorid,
(19) 4-N-L-alanylglycylfortimycin-B-tetrahydroklorid,
(20) 4-N-L-leucylglycylfortimycin-B-tetrahydroklorid,
(21) 4-N-(DL-2-hydroksy-4-aminobutyryl)glycyl-fortimycin-B-tetrahydroklor id,
(22) 4-N-histidylfortimycin-B-pentahydroklorid,
(23) 4-N-glycylglycylglycylfortimycin-B-tetrahydroklorid,
(24) 4-N-(DL-2-hydroksy-3-aminopropiony1)glycyl-fortimycin-B-tetrahydroklor id , og (25) 4-N-(DL-2-hydroksy-3-aminopropionyl)fortimycin-B-tetra-hydroklorid
er oppført i nedenstående tabell II.
De antibiotiske aktiviteter in vitro ble bestemt ved en agardobbel fortynningsmetode under anvendelse av Mueller-Hinton-agar, 10 ml pr. Petri-skål. Agaren ble kodet med en dråpe (0,001 ml) av en 1:10 fortynning av 24 timer væskekultur av den angitte prøveorganisme og inkubert ved 37°C i 24 timer. Fortimycin-A-disulfat ble anvendt som kontroll antibiotikum. Aktivitetene er anført i tabell II, hvor de minimale inhiberende konsentrasjoner (MIC) er uttrykt i ym/ml.
Navn på organismer:
Nr. 1 Staphylococcus aureus Smith
Nr. 2 Streptococcus faecalis 10541
Nr. 3 Enterbacter aerogenes 13048
Nr. 4 Escherichia coli Juhl
Nr. 5 Escherichia coli BL 3676 (Resist)
Nr. 6 Klebsiella pneumoniae 10031
Nr. 7 Klebsiella pneumoniae KY4262
Nr. 8 Providencia 1577
Nr. 9 Pseudomonas aeruginosa BMH Nr. 10
Nr. 10 Pseudomonas aeruginosa KY8512
Nr. 11 Pseudomonas aeruginosa KY8516
Nr. 12 Pseudomonas aeruginosa 209
Nr. 13 Salmonella typhimurium Ed. Nr. 9
Nr. 14 Serratia marcescens 4003
Nr. 15 ' Shigella sonnei 9290
Nr. 16 Proteus rettgeri U 6333
Nr. 17 Proteus vulgaris Abbott JJ
Nr. 18 Proteus mirabilis Fin. Nr. 9
De ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen fremstilte forbindelser kan sammensettes til farmasøytiske preparater,
så som aktiv stoff, inneholder minst en av de ifølge oppfinnelsen fremstilte forbindelser som har antimikrobiell aktivitet i forbindelse med den farmasøytiske bærer eller det farmasøytiske fortynningsmiddel. Forbindelsene kan inngis oralt eller paren-teralt, dvs. intramuskulært, intravenøst, subkutant eller rektalt, og kan sammensettes i doseringsformer som er egnet for hver doseringsform.
Claims (41)
1. 4-N-acylfortimycin-B-derivater med den generelle formel:
hvori R betyr acyl, aminoacyl, N-monoalkylaminoacy1, N,N-dial-kylaminoacy1, hydroksy-substituert aminoacyl, eller substituert aminoacyl med formelen
hvor R <1> betyr en acylgruppe avledet av en aminosyre eller et kort peptid, samt farmasøytisk akseptable salter derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R er
3. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R er
4. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R er
5. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert v e d at R er
6. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert v e d at R er
7. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R er
8. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert v e d at.R er
9. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R er
10. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R er
11. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R er
12. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R er
13. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R er
14. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R erT-T
15. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R er
16.' Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R er
17. Beskyttende fortimycin-B-derivater med den generelle formel
hvori R 4 betyr acyl, N,N-dialkylaminoacyl eller en acylgruppe avledet av en N-benzyloksykarbonylbeskyttet amonisyre eller et kort peptid.
18. Forbindelse ifølge krav 17, karakterisert4
ved at R er
19. Forbindelse ifølge krav 17, karakterisert4
ved at R er
20. Forbindelse ifølge krav 17, karakterisert ved at R er
21. Forbindelse ifølge krav 17, karakterisert
4
ved at R er
22. Forbindelse ifølge krav 17, karakterisert4
ved at R er
23. Forbindelse ifølge krav 17, karakterisert4
ved at R er
24. Forbindelse ifølge krav 17, karakterisert4
ved at R er
25. Forbindelse ifølge krav 17, karakterisert4
ved at R er
26. Forbindelse ifølge krav 17, karakterisert4
ved at R er
27. Forbindelse ifølge krav 17, karakterisert4
ved at R er
28. Forbindelse ifølge krav 17, karakterisert ved at
29. Forbindelse ifølge krav 17, karakterisert ved at R er
30. Forbindelse ifølge krav 17, karakterisert ved at R er
31. Forbindelse ifølge krav 17, karakterisert ved at R er
32. Forbindelse ifølge krav 17, karakterisert ved at R er
33. Forbindelse ifølge krav 17, karakterisert ved at R er
34. Forbindelse ifølge krav 17, karakterisert4
ved at R er
3 5. 1,2',6 <1-> tri-N-benzyloksykarbonylfortimycin-B.
36. 4-N-(N-tert-butyloksykarbonylglycyl)-1,2',6 <1-> tri-N-benzyl-oksykarbonylf ortimycin-B .
37. 1,2 <1> ,6'-tri-N-benzyloksykarbonylfortimycin-A.
38. 1,2 <1> ,6'-tri-N-benzyloksykarbonylfortimycin-A-trifluor-acetat.
39. Fremgangsmåte til fremstilling av 4-N-acylfortimycin-B-derivater med den generelle formel
hvori R betyr acyl, aminoacyl, N-monoalkylaminoacy1, N,N-dialkylaminoacyl, hydroksy-substituert aminoacyl eller substituert aminoacyl med formelen
hvor R <1> betyr en acylgruppe avledet av en aminosyre eller et kort peptid eller farmasøytisk akseptable salter derav, karakterisert ved at
(a) et fortimycin-B acyleres med N-(benzyloksykarbonyl-oksy)-succinimid, benzyloksykarbonylklorid eller 0-(benzyloksykarbonyl)-p-nitrofenol i et oppløsningsmiddel valgt blant metanol, metanol-vann, etanol, etanol-vann, N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylformamid-vann, tetrahydrofuran-vann og dioksan-vann ved en temperatur mellom -10° og 25°C i 12-48 timer for dannelse av 1,2',6 <1-> tri-N-benzyloksykarbonylfortimycin-B.
(b) at denne forbindelse acyleres med et reagens med formelen
hvori R 4 betyr acyl, N,N-dialkylaminoacyl eller en acylgruppe avledet av en N-benzyloksykarbonylbeskyttet aminosyre eller et kort peptid, og Y er en aktiverende gruppe valgt blant
i et oppløsningsmiddel valgt blant tetrahydrofuran, dioksan, kloroform og N,N-dimetylformamid ved en temperatur mellom -10 og 25°C i nærvær av trietylamin eller tri-n-butylamin i 15-48 timer for dannelse av 4-N-acyl-l,2',6 <1> ,tri-N-benzyloksykarbonylfortimycin-B med formelen
4
hvori R har den ovennevnte betydning, og
(c) at benzyloksykarbonylgruppene i denne forbindelse hydrogenolyseres i 0,1-0,6 N metanolisk hydrogenklorid i nærvær av en 2-10% palladium-på-kull-katalysator under 1-10 atmosfæres hydrogengass ved en temperatur mellom 10 og 25°C for dannelse av det ønskede 4-N-acylfortimycin-B-derivat.
40. Fremgangsmåte ifølge krav 39, karakterisert ved at det nevnte 1,2',6 <1-> tri-N-benzyloksykarbonylfortimycin-B fremstilles ved omsetning av fortimycin-B med N-(benzyloksy-karbonyloksy)succinimid i en metanol/vann-oppløsning ved en temperatur på 0°C i 3 timer og derpå ved værelsestemperatur i 22 timer.
41. Fremgangsmåte til fremstilling av 4-N-acylfortimycin-B-derivater med den generelle formel
hvori R betyr
hvor R <1> betyr en acylgruppe avledet av en aminosyre eller et kort peptid, eller farmasøytisk aksepterbare salter derav, karakterisert ved
(a) at 1,2',6 <1-> tri-N-benzyloksykarbonylfortimycin-B acyleres med den aktive N-hydroksy-5-norbornen-2,3-dikarboksimid-ester av N-tert-butyloksykarbonylglycin i et inert middel ved 0°C i 1-2 timer og derpå ved værelsestemperatur i 12-48 timer for dannelse av 4-N-(N-tert-butyloksykarbonylglycyl)-1,2',6'-tri-N-benzyloksykarbonylfortimycin-B,
(b) at denne forbindelse behandles med trifluoreddiksyre i metylenklorid-oppløsning i 10-30 minutter ved værelsestemperatur for dannelse av 4-N-glycyl-l,2 <1> ,6'-tri-N-benzyloksy-karbonylf ortimycin-B-trifluoracetat,
(c) at dette salt behandles med trietylamin, og glycyl-aminoenden herav acyleres med et reagens med formelen hvor R 4betyr acyl, N,N-dialkylacy1 eller en acylgruppe avledet av en N-benzyloksykarbonyl-beskyttet aminosyre eller
et kort peptid, og Y betyr en aktiverende gruppe valgt blant
i N,N-dimetylformamid eller en blanding av tetrahydrofuran og dioksan ved en temperatur mellom -10 og 25°C i 15-48 timer for dannelse av 4-N-acyl-1,2 <1> ,6'-tri-N-bensyloksykarbonylfortimycin-B med formelen
hvori R 4 har den ovennevnte betydning, og
(d) at benzyloksykarbonylgruppene i denne forbindelse hydrogenolyseres i 0,1-0,6 N metanolisk hydrogenklorid i nærvær av en 2-10% palladium-på-kull-katalysator under 1-10 atmosfæres hydrogengass ved en temperatur mellom 10 og 25°C for dannelse av det ønskede 4-N-acylfortimycin-B-derivat.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/725,829 US4091032A (en) | 1976-09-23 | 1976-09-23 | 4-N-acylfortimicin B derivatives and the chemical conversion of fortimicin B to fortimicin A |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO773256L true NO773256L (no) | 1978-03-29 |
Family
ID=24916124
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO773256A NO773256L (no) | 1976-09-23 | 1977-09-22 | 4-n-acylfortimycin-b-derivater og fremgangsmaate til kjemisk omdannelse av fortimycin-b til fortimycin-a og andre 4-n-acylfortimycin-b-derivater |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4091032A (no) |
| JP (1) | JPS5368752A (no) |
| AR (1) | AR224722A1 (no) |
| AU (1) | AU519064B2 (no) |
| BE (1) | BE859012A (no) |
| CA (1) | CA1114809A (no) |
| DE (1) | DE2742949C2 (no) |
| DK (1) | DK419877A (no) |
| ES (2) | ES462566A1 (no) |
| FR (1) | FR2365586A1 (no) |
| GB (2) | GB1591606A (no) |
| GR (1) | GR63596B (no) |
| NO (1) | NO773256L (no) |
| NZ (1) | NZ185239A (no) |
| PH (1) | PH16052A (no) |
| SE (1) | SE7710683L (no) |
| ZA (2) | ZA775651B (no) |
Families Citing this family (36)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ185515A (en) * | 1976-10-28 | 1980-08-26 | Abbott Lab | Fortimicin d and ke from culturing micromonospora olivoasterospora |
| JPS5466679A (en) * | 1977-11-07 | 1979-05-29 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | Novel antibiotic substance fortimicin kf and fortimicin kg, and their preparation |
| US4214075A (en) * | 1977-12-21 | 1980-07-22 | Abbott Laboratories | 6'-Epi-fortimicin A and B derivatives |
| JPS6041679B2 (ja) * | 1978-03-03 | 1985-09-18 | 協和醗酵工業株式会社 | 新抗生物質ホ−テイマイシンｋｇ↓１，ｋｇ↓２およびｋｇ↓３ならびにそれらの製造法 |
| US4234717A (en) * | 1978-03-30 | 1980-11-18 | American Cyanamid Company | Antibacterial antibiotic BM782 |
| US4208407A (en) * | 1979-02-05 | 1980-06-17 | Abbott Laboratories | 5-Deoxyfortimicin A, 2,5-dideoxyfortimicin A and the corresponding 4-N-acyl and alkyl fortimicin B derivatives thereof and intermediates therefor |
| US4207415A (en) * | 1979-02-05 | 1980-06-10 | Abbott Laboratories | Method of producing 2-deoxyfortimicin A |
| US4293689A (en) * | 1979-03-29 | 1981-10-06 | Abbott Laboratories | Method of producing 3-O-demethylfortimicin B from fortimicin AN |
| US4219642A (en) * | 1979-03-29 | 1980-08-26 | Abbott Laboratories | Fortimicin AO |
| US4216210A (en) * | 1979-03-29 | 1980-08-05 | Abbott Laboratories | Fortimicins AM and AP derivatives |
| JPS55130969A (en) * | 1979-03-29 | 1980-10-11 | Abbott Lab | 11epiifortimicin a and derivative |
| US4331804A (en) * | 1979-03-29 | 1982-05-25 | Abbott Laboratories | 2-Epi-fortimicin A and derivatives |
| US4214078A (en) * | 1979-03-29 | 1980-07-22 | Abbott Laboratories | Fortimicin AL |
| US4213974A (en) * | 1979-03-29 | 1980-07-22 | Abbott Laboratories | 4-N,2'-N and 4,2'-Di-N-fortimicin AO derivatives |
| US4219643A (en) * | 1979-03-29 | 1980-08-26 | Abbott Laboratories | Fortimicin AN |
| US4213972A (en) * | 1979-03-29 | 1980-07-22 | Abbott Laboratories | 4-N, 2'-N and 4,2'Di-N-fortimicins AH and AI |
| US4218442A (en) * | 1979-03-29 | 1980-08-19 | Abbott Laboratories | 1-Epi-fortimicin A and derivatives |
| US4213971A (en) * | 1979-03-29 | 1980-07-22 | Abbott Laboratories | 4-N, 2'-N and 4,2'-Di-N-fortimicin AD derivatives |
| US4214080A (en) * | 1979-03-29 | 1980-07-22 | Abbott Laboratories | Fortimicins AM and AP |
| US4219644A (en) * | 1979-03-29 | 1980-08-26 | Abbott Laboratories | Fortimicins AH and AI |
| US4214079A (en) * | 1979-03-29 | 1980-07-22 | Abbott Laboratories | 4-N, 2'-N and 4,2'-Di-N-fortimicin AL derivatives |
| US4226979A (en) * | 1979-03-29 | 1980-10-07 | Abbott Laboratories | Fortimicin AK |
| US4340727A (en) * | 1979-09-26 | 1982-07-20 | Abbott Laboratories | 1,2-Modified fortimicins A and B, intermediates therefor and method for their manufacture |
| US4232147A (en) * | 1979-09-26 | 1980-11-04 | Abbott Laboratories | 4-N-Acylfortimicin B-1,5-carbamates |
| US4252972A (en) * | 1979-09-26 | 1981-02-24 | Abbott Laboratories | Fortimicin B-1,2:4,5-bis-carbamates |
| US4263429A (en) * | 1979-09-26 | 1981-04-21 | Abbott Laboratories | 1,2,6-Tri-N-benzyloxycarbonylfortimicin B-4,5-carbamate and 1,2,6-tri-N-acetylfortimicin B-4,5-carbamate |
| US4230846A (en) * | 1979-09-26 | 1980-10-28 | Abbott Laboratories | 1,5-Carbamates of fortimicin B and derivatives |
| US4273925A (en) * | 1979-09-26 | 1981-06-16 | Abbott Laboratories | 1,2-Modified fortimicins A and B, intermediates therefor and method for their manufacture |
| US4269970A (en) * | 1979-09-26 | 1981-05-26 | Abbott Laboratories | 1,2-Carbamates of fortimicin B and derivatives |
| US4431799A (en) * | 1979-09-26 | 1984-02-14 | Abbott Laboratories | 6'-Modified fortimicin compounds |
| US4275193A (en) * | 1979-09-26 | 1981-06-23 | Abbott Laboratories | 4,5-Carbamates of fortimicin B |
| US4382926A (en) * | 1980-04-01 | 1983-05-10 | Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai | Formimidoyl A and B useful as semi-synthetic aminoglycosidic antibiotics |
| US4338307A (en) * | 1980-11-10 | 1982-07-06 | Abbott Laboratories | 2'-N-Des-β-lysyl antibiotic AX-127B-1 and 4-N-acyl and alkyl derivatives thereof |
| US4338309A (en) * | 1980-11-10 | 1982-07-06 | Abbott Laboratories | 4',5'-Dihydro-antibiotic AX-127B-1; 2'-N-des-β-lysyl-4',5'-dihydro-antibiotic AX-127B-1; and 4-N-derivatives thereof |
| US4338308A (en) * | 1980-11-10 | 1982-07-06 | Abbott Laboratories | 4-N-β-Lysyl-2'-N-des-β-lysyl antibiotic AX-127B-1 and the pharmaceutically acceptable salts thereof |
| IE54288B1 (en) * | 1982-03-05 | 1989-08-16 | Fujisawa Pharmaceutical Co | New 1,4-diaminocyclitol derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3931400A (en) * | 1973-04-17 | 1976-01-06 | Abbott Laboratories | Fortimicin B and process for production thereof |
| JPS5246311B2 (no) * | 1973-04-17 | 1977-11-24 | ||
| JPS5145675B2 (no) * | 1973-07-23 | 1976-12-04 | ||
| JPS50145588A (no) * | 1974-05-16 | 1975-11-21 |
-
1976
- 1976-09-23 US US05/725,829 patent/US4091032A/en not_active Expired - Lifetime
-
1977
- 1977-09-20 CA CA287,098A patent/CA1114809A/en not_active Expired
- 1977-09-20 GR GR54390A patent/GR63596B/el unknown
- 1977-09-21 ZA ZA00775651A patent/ZA775651B/xx unknown
- 1977-09-21 ZA ZA00775652A patent/ZA775652B/xx unknown
- 1977-09-22 GB GB4211/79A patent/GB1591606A/en not_active Expired
- 1977-09-22 DK DK419877A patent/DK419877A/da not_active Application Discontinuation
- 1977-09-22 ES ES462566A patent/ES462566A1/es not_active Expired
- 1977-09-22 GB GB39568/77A patent/GB1591320A/en not_active Expired
- 1977-09-22 NZ NZ185239A patent/NZ185239A/xx unknown
- 1977-09-22 AU AU29025/77A patent/AU519064B2/en not_active Expired
- 1977-09-22 NO NO773256A patent/NO773256L/no unknown
- 1977-09-22 JP JP11453277A patent/JPS5368752A/ja active Pending
- 1977-09-22 FR FR7728633A patent/FR2365586A1/fr active Granted
- 1977-09-23 DE DE2742949A patent/DE2742949C2/de not_active Expired
- 1977-09-23 AR AR269316A patent/AR224722A1/es active
- 1977-09-23 BE BE181169A patent/BE859012A/xx unknown
- 1977-09-23 SE SE7710683A patent/SE7710683L/xx not_active Application Discontinuation
-
1978
- 1978-03-20 US US05/888,085 patent/US4155902A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-08-16 ES ES472608A patent/ES472608A1/es not_active Expired
-
1980
- 1980-09-25 PH PH24630A patent/PH16052A/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB1591606A (en) | 1981-06-24 |
| GR63596B (en) | 1979-11-26 |
| FR2365586B1 (no) | 1982-12-17 |
| NZ185239A (en) | 1980-08-26 |
| BE859012A (fr) | 1978-03-23 |
| US4155902A (en) | 1979-05-22 |
| AU519064B2 (en) | 1981-11-05 |
| GB1591320A (en) | 1981-06-17 |
| DE2742949C2 (de) | 1983-08-04 |
| US4091032A (en) | 1978-05-23 |
| PH16052A (en) | 1983-06-02 |
| SE7710683L (sv) | 1978-03-24 |
| ES472608A1 (es) | 1979-02-16 |
| DK419877A (da) | 1978-03-24 |
| FR2365586A1 (fr) | 1978-04-21 |
| ZA775651B (en) | 1979-07-25 |
| CA1114809A (en) | 1981-12-22 |
| JPS5368752A (en) | 1978-06-19 |
| ES462566A1 (es) | 1978-11-16 |
| AU2902577A (en) | 1979-03-29 |
| AR224722A1 (es) | 1982-01-15 |
| DE2742949A1 (de) | 1978-03-30 |
| ZA775652B (en) | 1979-04-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO773256L (no) | 4-n-acylfortimycin-b-derivater og fremgangsmaate til kjemisk omdannelse av fortimycin-b til fortimycin-a og andre 4-n-acylfortimycin-b-derivater | |
| US4117221A (en) | Aminoacyl derivatives of aminoglycoside antibiotics | |
| GB1598704A (en) | 3-de-o-methylfortimicins | |
| FI90243B (fi) | Menetelmä amikasiinin valmistamiseksi | |
| Konishi et al. | BBM-928, a new antitumor antibiotic complex III. Structure determination of BBM-928 A, B and C | |
| US3792037A (en) | Process for preparing ambutyrosin | |
| US4169141A (en) | 1-Peptidyl derivatives of di-O-aminoglycosyl-1,3-diaminocyclitol antibacterial agents | |
| US4250304A (en) | 2-Deoxy-2-substituted fortimicin A and B and derivatives | |
| Haskell et al. | The preparation and biological activity of novel amino acid analogs of butirosin | |
| RANE et al. | Selective N-acylation of gentamicin antibiotics-Synthesis of 1-N-acyl derivatives | |
| US4647656A (en) | Aminoglycoside compounds | |
| IE42785B1 (en) | L-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-methyl-alanine peptides | |
| US4486418A (en) | 2'-Deamino aminoglycosides and composition thereof | |
| Shimizu et al. | Synthetic studies on leupeptins and their analogs | |
| EP0040764B1 (en) | Novel aminoglycosides, and antibiotic use thereof | |
| US4169942A (en) | Fortimicin derivatives and method for production thereof | |
| US4174312A (en) | 4-N-acylfortimicin B derivatives and the chemical conversion of fortimicin B to fortimicin A | |
| US4231924A (en) | 4-N-Acylfortimicin B derivatives and the chemical conversion of fortimicin B to fortimicin A | |
| FR2523583A1 (fr) | Procede de production de 6'-alkylspectinomycines et de leurs analogues et nouveaux composes intermediaires utilises dans ce procede | |
| Ikeda et al. | Synthesis of demethyl derivatives of istamycin A | |
| US4173564A (en) | 4-N-acylfortimicin B derivatives and the chemical conversion of fortimicin B to fortimicin A | |
| US4487924A (en) | 2'-N-β-Lysyl) aminoglycosides | |
| US4188319A (en) | 4-N-Acylfortimicin B derivatives and the chemical conversion of fortimicin B to fortimicin A | |
| US4132846A (en) | 1-N-(α-Hydroxy-β-aminopropionyl) XK-62-2 and method of production thereof | |
| US4331804A (en) | 2-Epi-fortimicin A and derivatives |