FI90243B - Menetelmä amikasiinin valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä amikasiinin valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI90243B FI90243B FI885489A FI885489A FI90243B FI 90243 B FI90243 B FI 90243B FI 885489 A FI885489 A FI 885489A FI 885489 A FI885489 A FI 885489A FI 90243 B FI90243 B FI 90243B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- kanamycin
- amikacin
- process according
- derivative
- benzyloxycarbonyl
- Prior art date
Links
- LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N amikacin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)NC(=O)[C@@H](O)CCN)[C@H]1O[C@H](CN)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N 0.000 title claims abstract description 20
- 229960004821 amikacin Drugs 0.000 title claims abstract description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 21
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims abstract description 14
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims abstract description 14
- SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N kanamycin Chemical class O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N 0.000 claims abstract description 14
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical group ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229960000318 kanamycin Drugs 0.000 claims description 10
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 10
- 229930182823 kanamycin A Natural products 0.000 claims description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 8
- -1 benzyloxycarbonyl- Chemical group 0.000 claims description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 6
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004692 haloalkylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 3
- IVUOMFWNDGNLBJ-VKHMYHEASA-N (2s)-4-amino-2-hydroxybutanoic acid Chemical class NCC[C@H](O)C(O)=O IVUOMFWNDGNLBJ-VKHMYHEASA-N 0.000 abstract description 2
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 abstract 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 13
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SWOHHBNJQHDNFM-WYSMZKEGSA-N (2s)-4-amino-n-[(1s,2r,3r,4s,5r)-5-amino-4-[(2s,3r,4s,5s,6r)-4-amino-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-2-[(2r,3r,4s,5s,6r)-6-(aminomethyl)-3,4,5-trihydroxyoxan-2-yl]oxy-3-hydroxycyclohexyl]-2-hydroxybutanamide;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.OS(O)(=O)=O.O([C@H]1[C@H](N)C[C@@H]([C@H]([C@@H]1O)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O1)O)NC(=O)[C@@H](O)CCN)[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](N)[C@H]1O SWOHHBNJQHDNFM-WYSMZKEGSA-N 0.000 description 5
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 5
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 4
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 229930027917 kanamycin Natural products 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- STSCVKRWJPWALQ-UHFFFAOYSA-N TRIFLUOROACETIC ACID ETHYL ESTER Chemical compound CCOC(=O)C(F)(F)F STSCVKRWJPWALQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 2
- XUSXOPRDIDWMFO-CTMSJIKGSA-N (2r,3r,4r,5r)-2-[(1s,2s,3r,4s,6r)-4,6-diamino-3-[[(2s,3r)-3-amino-6-[(1s)-1-aminoethyl]-3,4-dihydro-2h-pyran-2-yl]oxy]-2-hydroxycyclohexyl]oxy-5-methyl-4-(methylamino)oxane-3,5-diol Chemical compound O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H](CC=C(O2)[C@H](C)N)N)[C@@H](N)C[C@H]1N XUSXOPRDIDWMFO-CTMSJIKGSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHJVRSWLHSJWIN-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trinitrobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O NHJVRSWLHSJWIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007836 KH2PO4 Substances 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URWAJWIAIPFPJE-UHFFFAOYSA-N Rickamicin Natural products O1CC(O)(C)C(NC)C(O)C1OC1C(O)C(OC2C(CC=C(CN)O2)N)C(N)CC1N URWAJWIAIPFPJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- FXKSEJFHKVNEFI-GCZBSULCSA-N amikacin disulfate Chemical compound [H+].[H+].[H+].[H+].[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O.O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)NC(=O)[C@@H](O)CCN)[C@H]1O[C@H](CN)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O FXKSEJFHKVNEFI-GCZBSULCSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009795 derivation Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- VEGXETMJINRLTH-BOZYPMBZSA-N gentamycin C1a Chemical compound O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H](CC[C@@H](CN)O2)N)[C@@H](N)C[C@H]1N VEGXETMJINRLTH-BOZYPMBZSA-N 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- HBEQXAKJSGXAIQ-UHFFFAOYSA-N oxopalladium Chemical compound [Pd]=O HBEQXAKJSGXAIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003445 palladium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- OENLEHTYJXMVBG-UHFFFAOYSA-N pyridine;hydrate Chemical compound [OH-].C1=CC=[NH+]C=C1 OENLEHTYJXMVBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- URWAJWIAIPFPJE-YFMIWBNJSA-N sisomycin Chemical compound O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H](CC=C(CN)O2)N)[C@@H](N)C[C@H]1N URWAJWIAIPFPJE-YFMIWBNJSA-N 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 239000003021 water soluble solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/22—Cyclohexane rings, substituted by nitrogen atoms
- C07H15/222—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms
- C07H15/226—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms with at least two saccharide radicals directly attached to the cyclohexane rings
- C07H15/234—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms with at least two saccharide radicals directly attached to the cyclohexane rings attached to non-adjacent ring carbon atoms of the cyclohexane rings, e.g. kanamycins, tobramycin, nebramycin, gentamicin A2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
- C07H15/12—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to a nitrogen atom of the saccharide radical
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Organic Insulating Materials (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Polymerisation Methods In General (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Silicates, Zeolites, And Molecular Sieves (AREA)
- Financial Or Insurance-Related Operations Such As Payment And Settlement (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
1 90243
Menetelmä amikasiinin valmistamiseksi
Amikasiini, eli 0-3-amino-3-desoksi-alfa-D-gluko-pyranosyyli-(1 -76)-0-<£6-amino-6-desoksi-alfa-D-glykopy-5 ranosyyli-(l 4)J7-N^- (4-amino-2-hydroksi-l-oksibutyyli) -2-desoksi-D-streptamiini, jolla on kaava (I): ch2nh2 :¾
ΗΠ 1 MH
f(I)
OH
NHvk/^NH-I 2 °
O
20 on puolisynteettinen antibiootti, laajasti terapiassa käytetty, joka muodollisesti on kaavan II mukaisen kana-mysiini A:n asylointijohdannainen ! Γ: 25 PH2NH2 H0-VriN\i.
HO T NH
ο·4 Γν 30 „„ rtj 1111 • - 4„CH2OH / 1 2 35 0 2 90243
Tunnetaan joukko menetelmiä amikasiinin valmistamiseksi, ks EP-hakemus 862016631 (25. syyskuuta 1986).
Tämän keksinnön tarkoitus on 2-deoksistreptamiini-ytimen 1-aseman aminoryhmän valitseva asylointi sopivalla 5 kanamysiinin johdannaisella helpoimmalla mahdollisella tavalla, välttäen toksisten, kalliiden ja vaikeasti käytettävien liuottimien ja lähtöaineiden käytön.
Asylointireagenssi on L-(-)-4-amino-2-hydroksivoi-hapon (III) (tästä lähtien L-HABA:ksi kutsuttu) johdan-10 nainen, sopivasti aktivoitu ja suojattu kirjallisuudessa tunnetun menetelmän mukaisesti:
O
15 (m)
OH
20 Tämän keksinnön mukaisesti lähdetään asemiin N-6' ja N-3 bentsyylioksikarbonyyliryhmällä suojatusta johdannaisesta (LV) : 6, CH2nhr 25 H°''if\k.O (IV)
HO-Ul· W
HO j NHR (VI) NHR" ... 30 / RHN-^r^sAy o
(IV) :Ra Ph-CH^-OCO R'=H ja R"-H
(V) : R= Ph-CH -0C0 R’= CF CO ja R"=H
. 35 2 3 (VI) : R* Ph-CH^-OCO R'= H;R"=CO-CH(OHJ-CH^-CH^NH-CO-OCH^ 3 90243
Mainitun välituotteen on kuvaillut T.L. Nagabhushan et ai., J.Am.Chem.Soc., 100 (1978) 5254; ks myös US-4136254 ja T. Tsuchiya:n et ai. Tet. Lett., 4951 (1979), sekä BE-879925.
5 Jälkimmäisen patentin mukaan disuojattu välituote (IV) muutetaan vastaavaksi 3"-trifluoriasetamidoyhdis-teeksi (V) etyylitrifluoriasetaatilla, ja senjälkeen asyloidaan 1-asemaan sopivasti valitun L-HABA-johdannaisen avulla.
10 Nämä kaksi erilaista suojaryhmää, trifluoriasetyyli ja bentsyylioksikarbonyyli, poistetaan tässä järjestyksessä ammoniakilla ja vedyllä jolloin saadaan lopputuote, amikasiini.
Saantoja kuvataan tyydyttävinä, mutta tunnettu me-15 netelmä ei ole teollisesti käyttökelpoinen, koska siinä käytetään etyylitrifluoriasetaattia, toksista ja kallista lähtöainetta, ja dimetyylisulfoksidia, kallista ja vaikeasti poistettavaa liuotinta (johtuen sen korkeasta kiehumispisteestä) . Lisäksi sivutuotteiden hävittämiseen 20 liittyy huomattavia lisäkustannuksia.
Tämän keksinnön päätarkoitus on aikaansaada sellainen menetelmä, jolla ei ole edellä mainittuja ongelmia ja haittoja.
:'· Tämän keksinnön mukaisen menetelmän päätunnus- 25 merkkeinä on, että disuojatun välituotteen (IV) asyloin-: ti suoritetaan käyttäen liuottimena yksinomaan vettä.
- - Toinen tunnusmerkki on, että välituote (IV) asy loidaan suoraan tuottamaan triasyloidun välituotteen (VI), jolloin säädetään reaktion pH:ta, joka on päävastuussa 30 asyloinnin selektiivisyydestä asemien 1 ja 3" aminoryh-mien välillä.
Aikaansaatu asyloinnin selektiivisyys on erikoinen ja uusi tulos, jota ei voitu ennakoida kirjallisuudessa raportoidun pohjalta.
35 Niinpä J.J. Wright et ai. julkaisussa J. Antibio tics, 29 (1976) 714 esittävät, että selektiivisyys riip- 4 90243 puu pHrsta, ja että se muuttuu dramaattisesti kun valitaan reaktio-olosuhteet, joissa antibioottiyhdisteen aminoryhmät ovat täysin protonoituneet. Tämän julkaisun mukaan useiden aminoglukosidien N-asyloidut johdannaiset 5 (sisomysiini, verdamysiini, gentamysiini C^a) voidaan saada saannoilla, jotka ovat aina huonommat kuin 30 %.
Lisäksi mainitussa julkaisussa on esitetty, että "huono selektiivisyys on havaittu asyloitaessa suuresti hydroksyloituja antibiootteja, sellaisia kuten genta-10 mysiini B ja kanamysiini".
Näin ollen esillä olevan keksinnön mukainen, kana-mysiinin diasyloidun johdannaisen N-l-aseman selektiivinen asylointi reaktion pH:n funktiona, on odottamaton ja uusi.
15 Joidenkin yllä mainittujen kirjoittajien paten tissa US-4136254, esimerkissä 23a on mainittu saman välituotteen (IV) suora asylointi tetrahydfofuraanin ja veden homogeenisessa liuoksessa (50 % til/til) aktiivisella esterillä N-bentsyylioksikarbonyyli-L-HABA:n dimetyyli-20 formamidiin liuotetun N-hydroksisukkinimidin kanssa.
Toimintaolosuhteet ovat kuitenkin erilaiset verrattuna tämän keksinnön olosuhteisiin, koska US-patentin mukainen reaktio suoritetaan homogeenisessa faasissa, lähtöaineiden ' : ollessa täysin liuenneina, kun taas esillä olevassa me- ;· 25 netelmässä reaktio suoritetaan heterogeenisessa faasissa (heterogeenisen faasin tarkoittaessa toisiinsa sekoittu-mattomien liuotinten seosta tai toisiinsa sekoittumatto--mien liuotinten ja kolmannen kiinteän faasin seosta) ilman kalliiden liuotinten käyttöä, sellaisten kuin tet-30 rahydrofuraanin ja dimetyyliformamidin.
Erityisemmin, tämän keksinnön mukaisen menetelmän mukaisesti 6'- ja 3-asemiin suojattu kanamysiini A saatetaan reagoimaan sopivasti valitun L-HABA-hapon reaktiivisen johdannaisen kanssa heterogeenisessa reaktio-35 väliaineessa ja kontrolloidussa pH:ssa.
5 90243
Reaktiotuotteen (VI) suojaryhmät poistetaan sinänsä tunnetulla tavalla, ja saatu raakatuote puhdistetaan kromatografisesti, jolloin saadaan amikasiinia optimi-saannoilla .
5 Lähtöaineena voidaan käyttää mitä hyvänsä kanamy- siini A:n johdannaista, jossa 6- ja 3-asemien aminoryh-mät on suojattu korvaamalla vetyatomi asyyliryhmällä (kuten bentsyylioksikarbonyyli-, p-nitrobentsyylioksi-karbonyyli- tai p-metoksibentsyylioksikarbonyyliryhmällä, 10 alkoksikarbonyyliryhmällä (kuten t-butoksikarbonyyli- tai t-amyloksikarbonyyliryhmällä, ftaloyyliryhmällä, halo-geenialkyylikarbonyyliryhmällä (kuten trifluoriasetyyli-tai klooriasetyyliryhmäll^ tai muilla soveltuvilla suoja-ryhmillä. Edullisimmat suojaryhmät ovat bentsyylioksikar-15 bonyyli- ja substituoitu bentsyylioksikarbonyyliryhmät, jotka ovat helposti poistettavissa reaktion lopussa katalyyttisellä pelkistyksellä.
Käytetyt lähtöaineet voidaan valmistaa siten kuin julkaisuissa BE-855704 tai CA-1131628 on kuvattu.
20 Suojattu välituote suspendoidaan veteen er.nalta- määrätyssä pH:ssa, joka on välillä 3 ja 10, parhaiden tulosten ollessa tavoitettavissa välillä 4,5 ja 6,5, ja asyloidaan selektiivisesti 1-asemaan lisäämällä valittu reaktiivinen L-HABA-hapon johdannainen, joka on liuotettu 25 aproottiseen ja veteen niukkaliukoiseen liuottimeen.
Orgaanisten liuottimien joukossa, joita voidaan sopivasti käyttää, ovat alifaattiset hiilivedyt ja halo-genoidut yhdisteet, kuten metyleenikloridi, kloroformi ja 1,2-dikloorietaani.
30 Reaktio suoritetaan lämpötilassa välillä 0°C ja 60°C muutaman tunnin ajan sekoittaen.
Kun reaktio on päättynyt, orgaaninen liuotin haihdutetaan ja suojaryhmät 3- ja 6'-asemissa poistetaan tavanomaisten menetelmien mukaisesti.
35 Esimerkiksi kun keksinnön edullisen suoritusmuodon mukaisesti suojaryhmät ovat karbobentsyylioksikarbonyyli- 6 90243 ryhmiä, jotka saattavat olla substituoituja, ne poistetaan standardi-katalyyttisellä hydrogenolyysillä (platina-, palladium-, palladiumoksidi-, tai platinaoksidika-talyytti); kun suojaryhminä on ftaloyyliryhmiä, ne pois-5 tetaan helposti hydratsiinilla, ja jopa t-butoksikarbo-nyylisuojaryhmät voidaan helposti poistaa muurahaishapolla.
Täten saatu raakatuote puhdistetaan sitten kromato-graafisesti sinänsä tunnetulla tavalla.
10 Tämän keksinnön mukainen asylointi 3,6'-di-N-suo- jattuun kanamysiini A:hän kontrolloidun pH:n olosuhteissa ja heterogeenisessa faasissa on yllättävän selektiivinen; muodostuu pääasiallisesti amikasiinia, eikä BB-K11 eikä myöskään kaksoisasyloinnista N-l- ja N-3"-asemiin johtu-15 via sivutuotteita. Edelleen on hyvin merkittävä se tosiseikka, että käsilläolevan menetelmän mukaisesti lopputuotteessa saattaa olla läsnä, mahdollisina piilevinä epäpuhtauksina, ainoastaan BB-Kll ja N-l- ja N-3"-asemissa diasyloitua tuotetta, joiden toksisuus on alhaisempi kuin 20 BB-K29:ksi kutsutun tuotteen, joka on pääasiallinen epäpuhtaus valmistettaessa amikasiinia tunnettujen synteesi-menetelmien mukaisesti.
Tämän keksinnön mukaisen menetelmän etuna on korkean saannon ja tuotteen puhtauden lisäksi erityisesti 25 turvallisuus, teollisuushygienian katsantokannalta, koska käytetään lähes vaarattomia lähtöaineita ja liuottimia, ja menetelmä on yksinkertainen, koska mitään välituotteita ei tarvitse eristää.
Keksinnön mukaisesti valmistettu reaktiotuote (VI) 30 on sen kemiallisben ja fysikaalisten ominaisuuksien kannalta uusi, eikä sitä ole kuvailtu aikaisemmin, vaikka se on julkaisussa US-4136254 mainittu reaktiotuote, ja myös eristetty eristämättömänä välituotteena edellä mainitussa Tsuchiya'n artikkelissa.
35 Sensijaan, että suoraan suoritettaisiin välituot teen (VI) aminoryhmissä olevien kolmen suojaryhmän poisto, 7 90243 tämä välituote voidaan saostaa puhdistusasteen parantamiseksi, ja senjälkeen suorittaa synteesi jolloin muodostuu vielä pienempi sivutuotemäärä.
Tämän tärkeän välituotteen (III) analyysitulok-5 set ovat seuraavat: - kokonaistyppi Kjeldahl.ln mukaan: 7,16 % (teroteetti-nen 7,09 laskettuna molekyylipainosta 988-03), - potentiometrinen arvo 0,1 N HC10:llä: 96 % teoreettisesta; - vapaa happo (ilmoitettumuurahaishappona): 0,5 % 10 - vapaa ammoniakki: ei läsnä.
Mainittu velituote tutkittiin myös kromatografi-sesti TLC ja HPLC.
Ohutlevykromatografiset tutkimukset ja niiden tulokset 15 Käytettiin Merck-silikageelilevyjä (analyyttistä laatua) ja eluenttina seosta, jossa oli 125 osaa (tilavuus) kloroformia, 60 osaa metanolia, 5 osaa etikkahappoa ja 10 osaa vettä. Kromatografiakammio oli esikyllästetty ja ajon jälkeen se kuivattiin kuumassa ilmavirrassa.
20 Näköhavainnointi suoritettiin kloorivetyhapon etanoli- liuoksella, (10 % til/til), kammio kuivattiin jälleen kuumassa ilmavirrassa ja suihkutettiin ninhydridiinillä.
Lopuksi sitä pidettiin 5 minuutin ajan uunissa 105°C:ssa. Täplät, jotka liittyivät mahdollisiin sivutuot-25 teisiin, jotka olivat kanamysiinin tetra-asylaatteja (joissa 4 aminoryhmää on suojattu valikoiduilla suoja-ryhmillä) ja kanamysiinin triasylaatteja (jossa kolmas suojaryhmä on substituoitu N-l:ssa tai N-3":ssa, ja kaksi ryhmää N-3:ssa ja N-6':ssa) ovat tavallisesti vähemmän kuin ... 30 2 % standardinäytteeseen verraten.
Nestekromatografiset tutkimukset ja niiden tulokset
Kolonni: RB-8,5^,um; 250 mm x 4,6 mm (Brownlee Labs) Eluentti: A) Puskuriliuos KI^PO^ pH 2,5 (1,36 g KH2PO^:ää 35 liuotettu 1 litraan vettä, saatettu haluttuun pH:hon 5 % 8 90243 fosforihapolla, suodatettu 0,45 yum suodattimena).
B) asetonitriili-puskuriliuosseos, pH 2,5 (80/20 til/til), virtausmäärä: 2 ml/minuutti.
Gradientti: 15 %:sta B:tS 90 %:iin B:tä 15 minuutissa.
5 Lämpötila: 30°C
Havainnointi: UV/350 nm
Derivointiliuos: 2,4,6-trinitrobentseenisulfonihappo vesi-pyridiinissä (50/50) .
Tulos on esitetty kuvassa 1.
10 Kuvassa 2 on esitetty IR-spektri (KBr).
Keksinnön mukaisessa menetelmässä ei muodostu ami-kasiinin isomeeristä tuotetta (BB-K29), joka on amika-siinia toksisempi aine.
Mahdollisesti esiintyvät epäpuhtaudet saattavat 15 olla ainoastaan BB-K11 ja kaksoisasyloinnista N-l:een ja N-3":n johtuva tuote.
Farmakologiset kokeet ja niiden tulokset Suoritettiin farmakologisia kokeita (kuolleisuus-aste, toksisuus ja siedettävyys käyttäen vertailuaineina 20 kaupan olevan Bristol Myers'n tuotetta (BB-K8). Uuden amikasiinin lisäksi tutkittiin sen sisältämiä puhtauksia (BB-K11, BB-K29 ja diasylaatti, jolla on L-HABA N-l:ssä ja N-3":ssa). Koe-eläminä käytettiin hiiriä, ja aineet annettiin laskimonsisäisesti (häntälaskimo). Koe-ryhmä 25 käsitti 10 eläintä. LD,-Q-arvot on laskettu Finney-Probits' n menetelmällä; tulokset on esitetty taulukossa I.
Taulukko 1 LD50 (mg/kg) 5 % luotettavuus-_rajat_ BB-K8 (Bristol Myers) 202,3 (170-228)
Amikasiini 241 (241-271) • BB-K29 126 (119-134) BB-K11 356 (264-480)
Diasylaatti (N-l ja N-3") 268 (247-290)
Ylläolevat arvot osoittavat keksinnön mukaisen synteesi- menetelmän kiistattoman ylivoimaisuuden, koska saadaan 35 lopputuotteet, joissa mahdolliset epäpuhtaudet, vaikka- 9 90243 kin ne ovat läsnä hyvin pienissä määrissä lopputuotteissa, ovat kuitenkin paljon vähemmän toksisia kuin BB-K29, joka saattaa olla läsnä valmistettaessa amika-siinia tunnetuilla menetelmillä.
5 Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.
Esimerkki 1 53,4 g välituotetta (IV) suspendoitiin 1000 ml:aan vettä ja liuotetaan lisäämällä 38,5 ml etikkahappoa; sekoitettiin 30 minuuttia huoneenlämpötilassa, jonka 10 jälkeen säädettiin 30 % NaOH:lla 6:een (noin 52 ml).
Annettiin seoksen seistä 30 minuuttiin huoneenlämpötilassa, jonka jälkeen lisättiin 34,9 g N-bentsyy-lioksikarbonyyli-L-HABA-N-hydroksisukkinimidiä 1442 ml:ssa metyleenikloridia yhdellä kertaa.
15 Seosta pidettiin sitten voimakkaasti sekoittaen huoneenlämpötilassa yhden yön yli, sitten orgaaninen liuotin haihdutettiin eroon alle 40°C lämpötilassa, ja pH säädettiin etikkahapolla arvoon 4,2.
Kolmen bentsyylioksikarbonyylisuojaryhmän poisto 20 suoritettiin vakiomenetelraällä, lisäämällä ensin liu okseen 50 g 2,5 % Pd/C:tä ja lisäämällä senjälkeen tipoittaan huoneenlämpötilassa 50 ml muurahaishappoa. Suodatettiin dekaliitilla ja pestiin suodatin vedellä, jolloin saatiin yhteensä 1900 ml suodosta, jolla oli seuraa-25 va koostumus:
Amikasiini 11,52 g/1
Kanamysiini A 2 " BB-K11 0,25 " di(HABA)KANA 1,3 " 30 Tämä vastaa amikasiinin 65 %:n stökiometrista saan toa laskettuna diasylaatista (IV).
Liuoksen pH säädettiin arvoon 7,5 ja se johdettiin kolonniin, jossa oli heikosti hapanta ioninvaihtohartsia, tyyppi Zerolit valmistaa ROHM & HAAS.
35 Eluoitiin lineaarisella gradientilla (ammoniakki) 0,5 N:stä 1,5 N:ään, jolloin ulos tulee ensimmäisenä kanamysiini, ja sitten kasiini.
10 90243
Fraktiot 300-350 kerättiin talteen ja konsentroitiin vakuumissa kaiken ammoniakin haihduttamiseksi; saadun amikasiiniliuoksen pitoisuus oli 20 %.
Liuos tehtiin happameksi (pH 2,5) laimealla rikki-5 hapolla (50 % p/t H2SO^) ja suoritettiin hiilikäsittely. Sekoitettiin 30 minuuttia huoneenlämpötilassa, hiili suodatettiin eroon ja jäännös pestiin ja saadusta liuoksesta amikasiinidisulfaatti saostettiin metanolilla.
Sekoitettiin kaksin tuntia huoneenlämpötilassa, 10 saatu valkoinen kiintoaines suodatettiin eroon, pestiin ja kuivattiin vakuumissa 45°C:ssa 16 tunnin ajan, jolloin saatiin 33,3 g tuotetta, jonka amikasiinipitoisuus oli 68 % HPLC:llä määritettynä (mikrobiologinen tiitteri 690/^ug/mg; tuotteen tunnusarvotvastasivat amikasiini-15 sulfaatin arvoja.
Esimerkki 2 50 g 3,6'-di-N-bentsyylioksikarbonyylikanamysiini A:ta (IV), jonka puhtaus HPLC-analyysin mukaan oli 89,5 % (69,3 mmoolia), ja joka sisälsi 3,3 % vettä, ja 20 jonka pääasiallinen epäpuhtaus oli 1,3,61-tri-N-bents- yylioksikarbonyylikanamysiini A, suspendoitiin 1500 ml:n deionisoitua vettä. Sekoitettiin 30 minuuttia ja säädettiin pH arvoon 6+0,2 jääetikalla. Muodostuneeseen liuokseen lisättiin L-(-)-gamma-bentsyylioksikarbonyyli-25 amino-alfa-hydroksivoihapon N-hydroksisukkiniraidin aktii vista esteriä huoneenlämpötilassa (25 g oli 80,6 mmoolia, 1000 ml:ssa metyleenikloridia).
Sekoitettiin voimakkaasti noin kahden tunnin ajan ja tämän jälkeen sekoitettiin vielä koko yön ajan.
30 Orgaaninen faasi erotettiin, ja sen pH säädettiin arvoon 10 3N NH3-liuoksen avulla.
Näin muodostunut valkoinen sakka suodatettiin eroon Biichner-suppilolla alipaineessa, ja pestiin vedellä. Hieno, kiteinen kiinteä aine kuivattiin tyhjössä 30°C:ssa noin 35 30 tunnin ajan.
11 90243
Saatiin 30,9 g tuotetta, jonka 3,6'-di-N-bentsyy-lioksikarbonyyli-l-N-L-(-)-ganuna-bentsyylioksikarbo-nyyliamino-alfa-hydroksibutyryyli-kanamysiini A (VI) pitoisuus oli 70 % (HPLC). Lisäksi tuote sisälsi lähtö-5 ainediasylaattia (IV) <1 %, ja triasylaattia (N-l, N-3 ja N-6' bentsyylioksikarbonyyliä) 2 %; kuivaustappiot olivat 4,5 % (3 tuntia, 105°C), rikkipitoista tuhkaa; saatiin 0,15 %.
Claims (6)
1. Menetelmä amikasiinin valmistamiseksi, jolla on kaava
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että pH on 4,5 - 6,5.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että mainittu kanamysiini A:n disuojat-tu johdannainen on suojattu 6'- ja 3-asemiin asyyliryhmil-lä, nimittäin bentsyylioksikarbonyyli-, substituoitu bent-syylioksikarbonyyli-, alkoksikarbonyyli-, ftaloyyli- tai 10 halogeenialkyylikarbonyyliryhmillä.
4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että asyylisuojaryhmä on bentsyylioksikarbonyyli, p-nitrobentsyylioksikarbonyyli tai p-metoksi-bentsyylioksikarbonyyli.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että mainittu aproottinen liuotin on alifaattinen hiilivety tai halogenoitu alifaattinen hiilivety.
5 CH2NH2 H0'-nU HO-^fsA ΗΠ 1 NH f(I) nhX^nh2 V 2 0 15 o asyloimalla kanamysiini A:n disuojattua johdannaista, jolla on kaava 6' CH NHR 20 ΗΟ,Χ I Ho-^riiNv HO ) NHR 0 25 4μ(?Η-ο!γ·/^ι nhr" Ho-^i\k0 / (id rhn—ir^VNi1/ ho)/ o
30 L-(-)-4-amino-2-hydroksivoihapon (L-HAPA) johdannaisella, ja poistamalla suojaryhmät sinänsä tunnetulla tavalla, tunnettu siitä, että mainittu kanamysiini A:n di-suojattu johdannainen suspendoidaan veteen, liuoksen pH säädetään arvoon 3 - 10 ja mainittu asylointi suoritetaan 35 mainitulla reaktiivisella L-HABA:n johdannaisella, joka on « 90243 liuotettu veteen niukkaliukoiseen aproottiseen liuotti-meen, reaktiolämpötilan ollessa 0 - 60 °C.
6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, t u n-20 n e t t u siitä, että aproottinen liuotin on metyleeni-kloridi, kloroformi tai 1,2-dikloorietaani. 14 90243
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT8722783A IT1225484B (it) | 1987-11-27 | 1987-11-27 | Procedimento di sintesi dell'amikacina |
| IT2278387 | 1987-11-27 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI885489A0 FI885489A0 (fi) | 1988-11-25 |
| FI885489L FI885489L (fi) | 1989-05-28 |
| FI90243B true FI90243B (fi) | 1993-09-30 |
| FI90243C FI90243C (fi) | 1994-01-10 |
Family
ID=11200418
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI885489A FI90243C (fi) | 1987-11-27 | 1988-11-25 | Menetelmä amikasiinin valmistamiseksi |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5763587A (fi) |
| EP (1) | EP0317970B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0637512B2 (fi) |
| AT (1) | ATE125544T1 (fi) |
| AU (1) | AU608665B2 (fi) |
| BG (1) | BG49048A3 (fi) |
| CA (1) | CA1324375C (fi) |
| CS (1) | CS277017B6 (fi) |
| DD (1) | DD283564A5 (fi) |
| DE (1) | DE3854225T2 (fi) |
| DK (1) | DK170050B1 (fi) |
| ES (1) | ES2074431T3 (fi) |
| FI (1) | FI90243C (fi) |
| HU (1) | HU201771B (fi) |
| IT (1) | IT1225484B (fi) |
| NO (1) | NO171505C (fi) |
| NZ (1) | NZ227113A (fi) |
| PH (1) | PH25818A (fi) |
| PL (1) | PL161416B1 (fi) |
| RO (1) | RO102339B1 (fi) |
| RU (1) | RU1776262C (fi) |
| YU (1) | YU47063B (fi) |
| ZA (1) | ZA888855B (fi) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW465235B (en) | 1998-09-17 | 2001-11-21 | United Video Properties Inc | Electronic program guide with digital storage |
| US7794713B2 (en) | 2004-04-07 | 2010-09-14 | Lpath, Inc. | Compositions and methods for the treatment and prevention of hyperproliferative diseases |
| EP1928410A2 (en) | 2005-09-29 | 2008-06-11 | Nektar Therapeutics | Antibiotic formulations, unit doses, kits, and methods |
| AU2006320374B2 (en) | 2005-12-02 | 2012-08-30 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antibacterial 4,5-substituted aminoglycoside analogs having multiple substituents |
| US7862812B2 (en) | 2006-05-31 | 2011-01-04 | Lpath, Inc. | Methods for decreasing immune response and treating immune conditions |
| JP2010527913A (ja) * | 2007-04-10 | 2010-08-19 | アカオジェン インコーポレイテッド | 抗菌性１，４，５置換アミノグリコシド類似体 |
| WO2010030690A1 (en) * | 2008-09-10 | 2010-03-18 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antibacterial 4,6-substituted 6', 6" and 1 modified aminoglycoside analogs |
| WO2010030704A2 (en) | 2008-09-10 | 2010-03-18 | Achaogen, Inc. | Antibacterial aminoglycoside analogs |
| EP2421877A4 (en) | 2008-10-03 | 2013-03-20 | Glycan Biosciences Llc | ANIONIC CONJUGATES OF GLYCOSYLATED BACTERIAL METABOLITE |
| WO2010042851A1 (en) | 2008-10-09 | 2010-04-15 | Achaogen, Inc. | Antibacterial aminoglycoside analogs |
| WO2010042850A1 (en) | 2008-10-09 | 2010-04-15 | Achaogen, Inc. | Antibacterial aminoglycoside analogs |
| JP2013507391A (ja) | 2009-10-09 | 2013-03-04 | アカオジェン インコーポレイテッド | 抗ウイルスアミノグリコシド類似体 |
| US8318685B2 (en) | 2010-11-17 | 2012-11-27 | Achaogen, Inc. | Antibacterial aminoglycoside analogs |
| CN103113429B (zh) * | 2013-03-05 | 2015-02-18 | 齐鲁天和惠世制药有限公司 | 一种由阿米卡星制备硫酸阿米卡星的方法 |
| CN105440090B (zh) * | 2014-08-27 | 2018-03-09 | 北大医药重庆大新药业股份有限公司 | 一种阿米卡星的合成方法 |
| CN111233952A (zh) * | 2020-04-02 | 2020-06-05 | 管炫棣 | 一种阿卡米星的制备方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1485450A (en) * | 1973-11-14 | 1977-09-14 | Bristol Myers Co | Process for the preparation of a kanamycin derivative |
| JPS51127045A (en) * | 1975-04-24 | 1976-11-05 | Microbial Chem Res Found | A process for preparing 3'- deoxykanamycin a derivatives. |
| GB1530201A (en) * | 1976-04-14 | 1978-10-25 | Pfizer Ltd | Process for the preparation of aminoglycoside antibiotics and intermediates therefor |
| US4136254A (en) * | 1976-06-17 | 1979-01-23 | Schering Corporation | Process of selectively blocking amino functions in aminoglycosides using transition metal salts and intermediates used thereby |
| IE54288B1 (en) * | 1982-03-05 | 1989-08-16 | Fujisawa Pharmaceutical Co | New 1,4-diaminocyclitol derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| JPS6041692A (ja) * | 1983-08-15 | 1985-03-05 | Microbial Chem Res Found | ２′，３′−ジデオキシカナマイシンａ誘導体 |
| IT1200774B (it) * | 1985-10-10 | 1989-01-27 | Pierrel Spa | Procedimento di sentisi dell'amikacina |
-
1987
- 1987-11-27 IT IT8722783A patent/IT1225484B/it active
-
1988
- 1988-11-23 DE DE3854225T patent/DE3854225T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-11-23 EP EP88119460A patent/EP0317970B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-23 AT AT88119460T patent/ATE125544T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-11-23 ES ES88119460T patent/ES2074431T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-25 DD DD88322213A patent/DD283564A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-11-25 BG BG086218A patent/BG49048A3/xx unknown
- 1988-11-25 DK DK661588A patent/DK170050B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-11-25 NO NO885270A patent/NO171505C/no unknown
- 1988-11-25 HU HU886072A patent/HU201771B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-11-25 ZA ZA888855A patent/ZA888855B/xx unknown
- 1988-11-25 RU SU884356995A patent/RU1776262C/ru active
- 1988-11-25 FI FI885489A patent/FI90243C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-11-25 CA CA000584227A patent/CA1324375C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-11-25 CS CS887779A patent/CS277017B6/cs unknown
- 1988-11-25 PH PH37859A patent/PH25818A/en unknown
- 1988-11-26 JP JP63299382A patent/JPH0637512B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-28 PL PL1988276047A patent/PL161416B1/pl unknown
- 1988-11-28 NZ NZ227113A patent/NZ227113A/en unknown
- 1988-11-28 YU YU218888A patent/YU47063B/sh unknown
- 1988-11-28 AU AU25963/88A patent/AU608665B2/en not_active Ceased
- 1988-11-28 RO RO88136098A patent/RO102339B1/ro unknown
-
1992
- 1992-02-14 US US07/834,991 patent/US5763587A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI90243B (fi) | Menetelmä amikasiinin valmistamiseksi | |
| US4091032A (en) | 4-N-acylfortimicin B derivatives and the chemical conversion of fortimicin B to fortimicin A | |
| KR870000656B1 (ko) | N-[4-(3-아미노프로필)-아미노부틸]-2-(ω-구아니디노-지방산-아미도)-2-치환된-에탄아미드 및 이들 염의 제조방법 | |
| GB1598704A (en) | 3-de-o-methylfortimicins | |
| US4117221A (en) | Aminoacyl derivatives of aminoglycoside antibiotics | |
| Wagatsuma et al. | Synthesis and antibacterial activity of asparagine derivatives of aminobenzylpenicillin | |
| CS257292B2 (en) | Production method of amikacine | |
| Scheigetz et al. | A Synthesis of 4-α-Guanidino-2-Deoxy-2, 3-Didehydro N-Acetylneuraminic Acid | |
| US4351937A (en) | N-Glycosyl derivatives of anthracycline antibiotics and the method of their preparation | |
| RANE et al. | Selective N-acylation of gentamicin antibiotics-Synthesis of 1-N-acyl derivatives | |
| AU628846B2 (en) | Mitomycin derivatives having reduced bone marrow toxicity, processes for their preparation, and the uses thereof | |
| EP0428132B1 (en) | Pradimicin derivatives | |
| US5091523A (en) | Mitomycin derivatives having reduced bone marrow toxicity, processes for their preparation, and the uses thereof | |
| US4362866A (en) | Aprosamine derivatives | |
| US5696096A (en) | Pradimicin derivatives | |
| US4298727A (en) | 3',4'-Dideoxykanamycin A and 1-N-(S)-α-hydroxy-ω-aminoalkanoyl) derivatives thereof | |
| US4231924A (en) | 4-N-Acylfortimicin B derivatives and the chemical conversion of fortimicin B to fortimicin A | |
| FI56388C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en ny terapeutiskt anvaendbar 1-n-ny-amino-alfa-hydroxibutyryl-substituerad kanamycin(a eller b)-foerening | |
| US4174312A (en) | 4-N-acylfortimicin B derivatives and the chemical conversion of fortimicin B to fortimicin A | |
| Secrist III et al. | 5′-C-Chain-Extended Adenosine Derivatives Related to Sinefungin. Synthesis and Biological Activity | |
| Kondo et al. | Syntheses and properties of kanamycin C derivatives active against resistant bacteria | |
| KR910005896B1 (ko) | 아미카신 제조방법 | |
| US4173564A (en) | 4-N-acylfortimicin B derivatives and the chemical conversion of fortimicin B to fortimicin A | |
| CA2322424A1 (en) | 5-imino-13-deoxy anthracycline derivatives, their uses, and processes for preparing them | |
| Tanaka et al. | CHEMICAL MODIFICATION OF ANTHRACYCLINE ANTIBIOTICS. III 4 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: PIERREL S.P.A. |