CN103113429B - 一种由阿米卡星制备硫酸阿米卡星的方法 - Google Patents
一种由阿米卡星制备硫酸阿米卡星的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103113429B CN103113429B CN201310069431.9A CN201310069431A CN103113429B CN 103113429 B CN103113429 B CN 103113429B CN 201310069431 A CN201310069431 A CN 201310069431A CN 103113429 B CN103113429 B CN 103113429B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- amikacin
- amikacin sulfate
- sulfate
- ethanol
- material liquid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种由阿米卡星制备硫酸阿米卡星的方法，属于医药技术领域。它首先取浓度为30～50wt%的阿米卡星水溶液，在氮气保护下，用硫酸调节pH值至0.1-0.5，然后加入乙醇结晶：先加入0.5倍料液体积乙醇，加热回流，然后再加入2.0～4.0倍料液体积乙醇，降温至10～40℃；结晶后再经过滤和烘干得硫酸阿米卡星。本发明在氮气保护下加入硫酸反应，提高了料液的稳定性，减少了物料的降解，减少杂质的生成，收率由80%提高到90%，杂质含量降为1.0%以下。用低毒的三类溶剂乙醇，且乙醇残留低于2000ppm，低于甲醇残留，制备的硫酸阿米卡星更具安全性，能确保硫酸阿米卡星透光率≥95%。
Description
技术领域
本发明涉及一种由阿米卡星制备硫酸阿米卡星的方法，属于医药技术领域。
背景技术
硫酸阿米卡星为半合成氨基糖苷类抗生素，其抗菌谱较广，对多种细菌均有较强的抗菌能力。硫酸阿米卡星自上个世纪70年代上市后，凭借其疗效确切很快被广泛应用，成为世界上临床常用的一线抗感染药。在我国硫酸阿米卡星已被列入国家基本药物目录，也被收入到《国家基本医疗保险和工伤保险药品目录》甲类药物中。
硫酸阿米卡星是一种广谱抗菌抗生素，随着医药技术的不断发展和医疗水平的不断提高，对硫酸阿米卡星原料药质量的要求也不断提高，ICH指南对原料药的杂质及不同溶剂的分类及残留控制标准都有明确的要求。如何不使用毒性大的一类溶剂，限制使用中等毒性的二类溶剂，尽可能使用安全的三类溶剂。
现在文献中结晶常用的溶剂为甲醇，甲醇为二类溶剂，专利US3781268、US4902790、US5763587等都采用将阿米卡星料液加硫酸调PH为1.5-2.5，室温加入3-4倍甲醇。文献工艺得到的硫酸阿米卡星存在收率仅为80%、甲醇残留超过3000ppm、杂质含量超过3.0%，透光率仅为90%等缺点。因此为解决上述缺点，本发明选择安全低毒的三类溶剂乙醇，另外对阿米卡星制备硫酸阿米卡星的过程进行优化，提高产品收率和提高产品质量。
发明内容
ICH指南对原料药的溶剂残留的要求十分严格，简单的甲醇结晶方法已不能满足该要求，为此，我们通过大量的试验摸索，发明了一种由阿米卡星制备硫酸阿米卡星的新方法，使用乙醇结晶，使硫酸阿米卡星的乙醇残留≤2000ppm，低于甲醇残留。同时收率提高到90%以上，杂质含量降为1.0%以下，透光率达到95%以上。
本发明的技术方案是：一种由阿米卡星制备硫酸阿米卡星的方法，其特征是，取浓度为30～50wt%（优选35%-45%）的阿米卡星水溶液，在0.02-0.2Mpa(优选0.02-01Mpa)压力氮气保护下，用硫酸调节pH值至0.1-0.5（优选0.2-0.4），然后加入纯度≥90wt%的乙醇（优选95%-96%乙醇）结晶，具体为：先加入0.5倍料液体积乙醇，加热回流，然后再加入2.0～4.0倍（优选3.0-4.0倍）料液体积乙醇，降温至10～40℃（优选10～20℃）；结晶后再经过滤和烘干得硫酸阿米卡星。涉及的反应方程式如下所示：
本发明的有益效果：
1.在氮气保护下加入硫酸反应，提高了料液的稳定性，减少了物料的降解，减少杂质的生成。收率由80%提高到90%，杂质含量降为1.0%以下。
2.用低毒的三类溶剂乙醇，且乙醇残留低于2000ppm，低于甲醇残留，制备的硫酸阿米卡星更具安全性。
3.能确保硫酸阿米卡星透光率≥95%（检测条件：25%浓度，450nm）。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步说明，但不限于此。
实施例1.
取浓度为40%阿米卡星溶液200mL，移入1000mL三口瓶中，搅拌，加入硫酸调节料液pH值至0.2，先加入100ml95%乙醇，加热至回流，然后再加入600ml乙醇，降温至20℃，抽滤，所得固体放入真空干燥箱中，控制真空干燥箱内温65～70℃，烘4小时，得硫酸阿米卡星（编号为：1211001）。
实施例2.
取浓度为40%阿米卡星溶液200mL，移入1000mL三口瓶中，搅拌，加入硫酸调节料液pH值至0.4，先加入100ml95%乙醇，加热至回流，然后再加入700ml乙醇，降温至15℃，抽滤，所得固体放入真空干燥箱中，控制真空干燥箱内温65～70℃，烘4小时，得硫酸阿米卡星（编号为：1211002）。
实施例3.
取35%的硫酸阿米卡星溶液200mL，移入1000mL三口瓶中，搅拌，加入硫酸调节料液pH值至0.3，先加入100ml95%乙醇，加热至回流，然后再加入800ml乙醇，降温至10℃，抽滤，所得固体放入真空干燥箱中，控制真空干燥箱内温65～70℃，烘4小时，得硫酸阿米卡星（编号为：1211003）。
各实施例检测结果见表1-2。
表1用乙醇结晶得到的硫酸阿米卡星检测结果
由表1以看出，用发明工艺得到硫酸阿米卡星的乙醇残留为1000-2000ppm，远低于ICH指南对乙醇残留≤5000ppm的要求；低于用甲醇结晶得到的硫酸阿米卡星的甲醇残留3000ppm。按因而用乙醇结晶得到的硫酸阿米卡星安全性更高；发明工艺的硫酸阿米卡星收率90%以上，液相杂质降低至1.0%以下，透光率提高到95%以上，以上指标远优于文献工艺。
Claims (4)
1.一种由阿米卡星制备硫酸阿米卡星的方法，其特征是，取浓度为30～50wt%的阿米卡星水溶液，在0.02-0.2Mpa压力氮气保护下，用硫酸调节pH值至0.1-0.5，然后加入纯度≥90wt%的乙醇结晶，具体为：先加入0.5倍料液体积乙醇，加热回流，然后再加入3.0～4.0倍料液体积乙醇，降温至10～20℃；结晶后再经过滤和烘干得硫酸阿米卡星。
2.如权利要求1所述的一种由阿米卡星制备硫酸阿米卡星的方法，其特征是，所述用硫酸调节pH值至0.2-0.4。
3.如权利要求1或2所述的一种由阿米卡星制备硫酸阿米卡星的方法，其特征是，所述乙醇的纯度为95-96 wt %。
4.如权利要求1或2所述的一种由阿米卡星制备硫酸阿米卡星的方法，其特征是，所述阿米卡星水溶液的浓度为35-45 wt %。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310069431.9A CN103113429B (zh) | 2013-03-05 | 2013-03-05 | 一种由阿米卡星制备硫酸阿米卡星的方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310069431.9A CN103113429B (zh) | 2013-03-05 | 2013-03-05 | 一种由阿米卡星制备硫酸阿米卡星的方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN103113429A CN103113429A (zh) | 2013-05-22 |
| CN103113429B true CN103113429B (zh) | 2015-02-18 |
Family
ID=48411851
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201310069431.9A Active CN103113429B (zh) | 2013-03-05 | 2013-03-05 | 一种由阿米卡星制备硫酸阿米卡星的方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN103113429B (zh) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110862424A (zh) * | 2019-12-03 | 2020-03-06 | 海南顿斯医药科技有限公司 | 一种硫酸阿米卡星化合物 |
| CN114163484B (zh) * | 2021-12-10 | 2024-01-05 | 浙江金华康恩贝生物制药有限公司 | 使用湿磨机的硫酸阿米卡星结晶方法 |
| CN117269389B (zh) * | 2023-11-23 | 2024-02-09 | 成都市海通药业有限公司 | 一种硫酸阿米卡星注射液的质量检测方法 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3781268A (en) * | 1972-01-27 | 1973-12-25 | Bristol Myers Co | Antibiotic derivatives of kanamycin |
| US4902790A (en) * | 1985-10-10 | 1990-02-20 | Pierrel Spa | Novel process for the synthesis of amikacin |
| BG48621A1 (en) * | 1989-07-13 | 1991-04-15 | Druzhestven N Izsledovatelski | Method for preparing amykacin disulphate |
| US5763587A (en) * | 1987-11-27 | 1998-06-09 | Gist Brocades Italy Spa | Process for the synthesis of amikacin |
| CN1057053C (zh) * | 1994-03-09 | 2000-10-04 | 本田技研工业株式会社 | 两轮摩托车的吸气系统装置 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1057053A (zh) * | 1990-06-07 | 1991-12-18 | 国家医药管理局上海医药工业研究院 | 丁胺卡那霉素的合成新方法 |
-
2013
- 2013-03-05 CN CN201310069431.9A patent/CN103113429B/zh active Active
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3781268A (en) * | 1972-01-27 | 1973-12-25 | Bristol Myers Co | Antibiotic derivatives of kanamycin |
| US4902790A (en) * | 1985-10-10 | 1990-02-20 | Pierrel Spa | Novel process for the synthesis of amikacin |
| US5763587A (en) * | 1987-11-27 | 1998-06-09 | Gist Brocades Italy Spa | Process for the synthesis of amikacin |
| BG48621A1 (en) * | 1989-07-13 | 1991-04-15 | Druzhestven N Izsledovatelski | Method for preparing amykacin disulphate |
| CN1057053C (zh) * | 1994-03-09 | 2000-10-04 | 本田技研工业株式会社 | 两轮摩托车的吸气系统装置 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 无.AMIKACIN SULFATE.《EUROPEAN PHARMACOPOEIA 7.5》.2012,4579-4581. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN103113429A (zh) | 2013-05-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP3248983B1 (en) | Crystal form a of obeticholic acid and preparation method therefor | |
| CN103113429B (zh) | 一种由阿米卡星制备硫酸阿米卡星的方法 | |
| CA3023851C (en) | Crystal forms of crisaborole in free form and preparation method and use thereof | |
| EP3466958B1 (en) | New crystal forms of sodium-glucose co-transporter inhibitor, processes for preparation and use thereof | |
| KR101929960B1 (ko) | 에르타페넴 나트륨의 결정형 및 이의 제조 방법 | |
| CN111233958B (zh) | 一种罗汉果黄素金属锌络合物及其制备方法 | |
| AU2015372234A1 (en) | Crystal form l of Canagliflozin and preparation method thereof | |
| CN103896930A (zh) | 卡格列净半水合物药用晶型的制备方法 | |
| CN104961749B (zh) | 一种头孢呋辛钠的新型工业结晶方法及其制剂 | |
| CN103319422B (zh) | 一种吉非替尼晶型及其制备方法 | |
| US9409940B2 (en) | Preparation process of erythromycin thiocyanate | |
| CN101985444A (zh) | 盐酸法舒地尔的v晶型及其制备方法和用途 | |
| CN110204483B (zh) | 一种甲苯磺酸索拉非尼新晶型及其制备方法 | |
| CN105777721A (zh) | 喹唑啉衍生物a晶型及其制备方法和应用 | |
| US10301344B2 (en) | L-proline complex of sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor, monohydrate and crystal form thereof | |
| EP3473623B1 (en) | Crystal forms of nbi-98854, preparation method therefor and use thereof | |
| KR101673979B1 (ko) | 화합물 jk12a 및 그 제조 | |
| RU2340347C2 (ru) | Способ получения стерилизованной микрокристаллической соли цис-дихлороамминизопропиламинплатины (ii) | |
| CN108383813B (zh) | 青霉酸晶型i及其制备方法与应用 | |
| EP3002286B1 (en) | Preparation method for polymorphic 6-(4-chlorophenoxy)-tetrazolo[5,1-a]phthalazine and use thereof | |
| CN108822099B (zh) | 一种3-(2-苯并噻唑氨基)异苯并呋喃-1-(3h)-酮及其制备方法和应用 | |
| CN108774252B (zh) | 1-(苯并三氮唑-1-甲基)-1-(2，4-二甲基咪唑)锌配合物及其制备方法 | |
| Li et al. | Study on the syhthesis process of tetracaine hydrochloride | |
| CN106957311B (zh) | 雷替曲塞的溶剂化物及其制备方法 | |
| US9840506B2 (en) | Crystal of doripenem, and preparation method therefor |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20200303 Address after: No. 10678, Wenliang Road, Dongjia street, Licheng District, Jinan City, Shandong Province Patentee after: Shandong Anxin Pharmaceutical Co., Ltd Address before: 250105 No. 849 Dong Jia town, Licheng District, Shandong, Ji'nan Patentee before: QILU TIANHE PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. |
|
| TR01 | Transfer of patent right |