CN110862424A - 一种硫酸阿米卡星化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种硫酸阿米卡星化合物，该化合物用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示在6.3°，13.0°，14.3°，17.2°，18.2°，20.0°，22.7°，23.7°，25.9°，27.5°，29.2°处显示出特征衍射峰。本发明制备的硫酸阿米卡星化合物具有稳定性好、纯度高、杂质少的优点，而且工艺简单，收率高，重复性强，用药安全性和有效性高，大大降低了不良反应的发生率，适合于工业化生产。

Description

一种硫酸阿米卡星化合物
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种硫酸阿米卡星化合物及制备方法。
背景技术
硫酸阿米卡星是半合成氨基糖苷类抗生素，化学名：O-3-氨基-3-脱氧-α-D-葡吡喃糖基-(1→4)-O-[6-氨基-6-脱氧-α-D-葡吡喃糖基-(1→6)]-N3-(4-氨基-2-羟基-1-氧代丁基)-2-脱氧-L-链霉胺硫酸盐，分子式：C22H43N5O13·2H2SO4，分子量为781.76，结构式如下所示，
Figure BDA0002300041610000011
硫酸阿米卡星是一种广谱抗生素，对多种细菌均有较强的抗菌能力。自上个世纪70年代上市后，凭借其疗效确切很快被广泛应用，成为世界上临床常用的一线抗感染药。临床适用于铜绿假单胞菌及部分其他假单胞菌、大肠埃希菌、变形杆菌属、克雷伯菌属、肠杆菌属、沙雷菌属、不动杆菌属等敏感革兰阴性杆菌与葡萄球菌属(甲氧西林敏感株)所致严重感染，如菌血症或败血症、细菌性心内膜炎、下呼吸道感染、骨关节感染、胆道感染、腹腔感染、复杂性尿路感染、皮肤软组织感染等。由于硫酸阿米卡星对多数氨基糖苷类钝化酶稳定，故尤其适用于治疗革兰阴性杆菌对卡那霉素、庆大霉素或妥布霉素耐药菌株所致的严重感染。
专利CN201710147361提供了一种阿米卡星的合成方法，首先制备卡那霉素A的部分硅烷化保护产物；然后将其与PHBA在DCC作用下脱水，得到酰化产物；酰化产物经水解、腈解反应以及柱层析提纯得到阿米卡星。该发明的合成方法不再使用NOP，去掉了其它专利报道的酯化合成活性酯步骤，大幅降低对职工健康的损害；而且生产过程产生的固体废弃物可大幅减少，产品收率提高，适合工业化生产。
专利CN200910042293提供了一种阿米卡星的分离提纯方法，是采用连续色谱分离系统技术，使用弱酸性阳离子交换树脂对阿米卡星原料液进行连续色谱分离。原料液经过连续色谱分离系统，将整个流程30个分离小单元分为四个区域：吸附区、水洗区、解析区、再生区，取代现有的固定床分离设备，将原有的固定床中的吸附、水洗、解析、再生等整个工序整合在圆盘传送式逆流连续色谱分离系统内，使阿米卡星得到更有效的分离提纯，并降低了生产成本，简化生了产工艺，缩短了生产周期，减少了污染、提高了总收率。
专利CN201410427822提供了一种阿米卡星的合成方法，以γ-N-邻苯二甲酰亚胺基-α-羟基丁酸为直接酰化反应原料，4-N，N-二甲基吡啶(DMAP)或1-羟基苯并三氮唑(HOBT)为催化剂，二环已基碳化二亚胺为缩合剂，将甲硅烷基卡那霉素A直接酰化反应得酰化产物，然后经酸解、肼解得到阿米卡星。该方法不再进行单独制备酰化用活性酯的生产操作，简化了操作步骤和生产设备；直接酰化反应不再使用用于制备活性酯的N-羟基-邻苯二甲酰亚胺，降低了生产成本；通过优化酰化反应条件，提高了酰化反应的选择性，保证了合成收率，降低了杂质含量。
专利CN201510554115公开了一种硫酸阿米卡星注射液及其制备方法。该发明在硫酸阿米卡星中加入抗氧剂、络合剂、注射水。生产工艺简单，成本低，解决了硫酸阿米卡星注射液不能满足终端灭菌的问题，弥补了现有技术的不足，适用于现代化生产。
现有制备工艺较以往制备工艺相比，溶剂消耗、环境影响、产品收率等方面已有一定程度的改善和提高，但市场中的硫酸阿米卡星原料药依然存在纯度低，杂质含量大等问题，为解决上述问题，制备一种具有良好纯度、杂质含量低、且性质稳定的硫酸阿米卡星化合物及其制剂尤为重要。
本发明主要针对以上问题，充分考察制备过程中温度、反应时间、添加剂等因素，得到了一种纯度高、杂质含量低、性质更稳定的硫酸阿米卡星化合物，该生产过程简单，使用的原料、试剂等均为价格便宜、易获得的产品，适于工业化规模生产。另外，一种利用高纯度原料制备的硫酸阿米卡星药物组合物制剂更是成为市场需要的产品。
发明内容
本发明的目的在于开发和制备一种硫酸阿米卡星化合物产品，克服目前市场上硫酸阿米卡星原料药的杂质多、纯度低等问题。为解决这些问题，本发明制备出了一种硫酸阿米卡星化合物。
本发明提供了一种硫酸阿米卡星化合物及制法。
本发明还提供了一种含硫酸阿米卡星化合物的药物组合物。
本发明的技术方案如下：
一种硫酸阿米卡星化合物，其用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱如图1所示，在6.3°，13.0°，14.3°，17.2°，18.2°，20.0°，22.7°，23.7°，25.9°，27.5°，29.2°处显示出特征衍射峰。
一种硫酸阿米卡星化合物的制备方法，具体包括如下步骤：
(1)向三口瓶中加入溴代物和丙酮，然后再加入粉末碳酸钾，控制反应温度，向反应瓶中通入氨气，TLC检测反应终点，反应完毕后过滤，减压浓缩，得中间体Ⅰ；
Figure BDA0002300041610000031
(2)中间体Ⅰ加入乙醇溶解，冰水控温下滴加50％的硫酸水溶液，滴加完毕后，保温搅拌，过滤，得硫酸阿米卡星粗品；
Figure BDA0002300041610000032
(3)精制：向反应瓶中加入硫酸阿米卡星粗品，加入有机溶剂，回流打浆，降至室温过滤，无水乙醇洗涤，得硫酸阿米卡星。
作为本发明一优选实施方案，其步骤(1)中控制反应温度不超过30℃。
作为本发明一优选实施方案，其步骤(2)中冰水控温10℃以下。
作为本发明一优选实施方案，其步骤(2)中保温搅拌时间为5～6h。
作为本发明一优选实施方案，其步骤(3)中加入的有机溶剂为甲醇，回流时间为4h。
作为本发明一优选实施方案，其步骤(3)中无水乙醇50～55℃洗涤。
一种药物组合物，其包含本发明所述的硫酸阿米卡星化合物和药学上可接受的赋形剂。
本发明所述的药物组合物还含有枸橼酸钠、无水亚硫酸钠、注射用水。
本发明所述的药物组合物为硫酸阿米卡星和辅料制成的无菌注射液。规格包含1ml：0.1g和2ml：0.2g。
与现有技术相比，本发明具有如下优点：
1、本发明提供的硫酸阿米卡星化合物纯度高，杂质含量少。
2、本发明提供的硫酸阿米卡星化合物制备方法工艺简单，收率高，重复性强，适合于工业化生产。
3、本发明提供的含有硫酸阿米卡星化合物的药物组合物稳定性很好，从而提高了用药安全性和有效性，降低了不良反应的发生率。
附图说明
以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中：
图1为本发明的硫酸阿米卡星化合物的X射线粉末衍射图。
具体实施方式
以下实施例是对本发明的进一步说明，但绝不是对本发明范围的限制。下面参照实施例进一步详细阐述本发明，但是本领域技术人员应当理解，本发明并不限于这些实施例以及使用的制备方法。而且，本领域技术人员根据本发明的描述可以对本发明进行等同替换、组合、改良或修饰，但这些都将包括在本发明的范围内。
实施例1硫酸阿米卡星化合物的制备
(1)向三口瓶中加入溴代物129.8g和丙酮500ml，然后再加入粉末碳酸钾41.4g，控制反应温度不超过30℃，向反应瓶中通入氨气，TLC检测反应终点，反应完毕后过滤，减压浓缩，得中间体Ⅰ；
(2)中间体Ⅰ加入乙醇600ml溶解，冰水控温10℃以下滴加50％的硫酸水溶液100g，滴加完毕后，保温搅拌6h，过滤，得硫酸阿米卡星粗品104.4g，收率为66.78％；
(3)精制：向反应瓶中加入硫酸阿米卡星粗品104g，加入甲醇800ml，回流打浆4h，降至室温过滤，无水乙醇50～55℃洗涤，得硫酸阿米卡星95.2g，收率91.5％。
实施例2硫酸阿米卡星化合物的制备
(1)向三口瓶中加入溴代物131.2g和丙酮500ml，然后再加入粉末碳酸钾40.8g，控制反应温度不超过35℃，向反应瓶中通入氨气，TLC检测反应终点，反应完毕后过滤，减压浓缩，得中间体Ⅰ；
(2)中间体Ⅰ加入乙醇600ml溶解，冰水控温15℃以下滴加50％的硫酸水溶液101.3g，滴加完毕后，保温搅拌5h，过滤，得硫酸阿米卡星粗品103.2g，收率为65.32％；
(3)精制：向反应瓶中加入硫酸阿米卡星粗品103g，加入甲醇800ml，回流打浆5h，降至室温过滤，无水乙醇50～55℃洗涤，得硫酸阿米卡星92.4g，收率89.7％。
实施例3硫酸阿米卡星药物组合物的制备
处方：(按1000支投料量计算)
Figure BDA0002300041610000051
制备过程：
(1)安瓿瓶处理：安瓿瓶经超声波清洗，注射用水精洗，高温干燥后使用。
(2)配料：在配料罐中加入80％总配量的注射用水，温度控制在35℃以下，将枸橼酸钠、无水亚硫酸钠、硫酸阿米卡星加入罐内，搅拌溶解，用硫酸溶液调pH值。补加注射用水至全量并搅匀。加入药用炭(2g/2000ml)，药液循环过滤15min。药液检验合格后，经0.22μm精滤器过滤，药液可见异物合格后灌封。
(3)灌装、冲氮、封口并按要求检查装量。
(4)流通蒸汽105℃灭菌15min，检漏。
(5)灯检、包装、检验合格、入库。
实施例4硫酸阿米卡星药物组合物的制备
处方：(按1000支投料量计算)
Figure BDA0002300041610000052
制备过程：
(1)安瓿瓶处理：安瓿瓶经超声波清洗，注射用水精洗，高温干燥后使用。
(2)配料：在配料罐中加入80％总配量的注射用水，温度控制在35℃以下，将枸橼酸钠、无水亚硫酸钠、硫酸阿米卡星加入罐内，搅拌溶解，用硫酸溶液调pH值。补加注射用水至全量并搅匀。加入药用炭(1g/1000ml)，药液循环过滤15min。药液检验合格后，经0.22μm精滤器过滤，药液可见异物合格后灌封。
(3)灌装、冲氮、封口并按要求检查装量。
(4)流通蒸汽105℃灭菌15min，检漏。
(5)灯检、包装、检验合格、入库。
对比例1阿米卡星化合物的制备
根据专利CN201410427822公开的一种阿米卡星的合成方法，以γ-N-邻苯二甲酰亚胺基-α-羟基丁酸为直接酰化反应原料，4-N，N-二甲基吡啶(DMAP)或1-羟基苯并三氮唑(HOBT)为催化剂，二环已基碳化二亚胺为缩合剂，将甲硅烷基卡那霉素A直接酰化反应得酰化产物，然后经酸解、肼解得到阿米卡星，进一步分离纯化得到阿米卡星化合物。
对比例2硫酸阿米卡星药物组合物的制备
根据专利CN201510554115公开的一种硫酸阿米卡星注射液制备方法制备，具体如下：
处方：(按1000支投料量计算)
Figure BDA0002300041610000061
制备工艺
(1)在稀配罐中，按配方量取75％的注射用水，冷至30℃，通入氮气使其饱和。
(2)加入配方量依地酸钙钠，硫酸阿米卡星，不断搅拌，待完全溶解后，加入配方量亚硫酸氢钠溶解，最后加入1000ml用氮气饱和的注射用水；
(3)加配制量0.1％(W/V)的药用炭，搅拌30分钟，用0.1mol/L氢氧化钠调节pH至5.8。
(4)药液在氮气流下脱碳、精滤至可见异物合格。
(5)在氮气流下灌装，封口。
(6)115℃，30分钟灭菌，即得。
试验例1纯度比较
本发明人对本发明实施例1～2和对比例1制备的硫酸阿米卡星化合物进行了检测，结果如下：
实施例 实施例1 实施例2 对比例1
纯度(％) 99.3 99.1 98.5
结论：由上表数据可明显看出，本发明实施例1～2制备的硫酸阿米卡星化合物纯度明显好于对比例1制备的样品，说明了本发明技术方案对提高硫酸阿米卡星化合物纯度具有显著效果。
试验例2热稳定性试验
本发明人将本发明实施例1～2和对比例1制备的硫酸阿米卡星化合物置于温度60℃，相对湿度75％条件下30天，分别于0、10、20、30天进行检测，考察指标为性状、溶液的澄清度、含量和有关物质。结果如下：
Figure BDA0002300041610000071
结论：由上表数据可明显看出，本发明实施例1～2制备的硫酸阿米卡星化合物热稳定性明显好于对比例1制备的样品，说明了本发明技术方案对提高硫酸阿米卡星化合物热稳定性具有显著效果。
试验例3稳定性考察
本发明人将本发明实施例3～4和对比例2制备的硫酸阿米卡星化合物药物组合物进行加速和长期稳定性考察试验。加速试验考察条件为温度40±2℃，相对湿度75％±5％，放置6个月，分别于0、1、2、3、6月取样；长期试验考察条件为温度25±2℃，相对湿度60％±5％，放置24个月，分别于0、3、6、9、12月取样。考察指标为性状、pH、含量和有关物质。结果如下：
加速试验结果：
Figure BDA0002300041610000072
Figure BDA0002300041610000081
长期试验结果：
Figure BDA0002300041610000082
结论：由上表数据可明显看出，本发明实施例3～4制备的硫酸阿米卡星药物组合物稳定性明显好于对比例2制备的样品，说明了本发明技术方案对提高硫酸阿米卡星药物组合物稳定性具有显著效果。

Claims (8)

1.一种硫酸阿米卡星化合物，其特征在于，该化合物用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱如图1所示，在6.3°，13.0°，14.3°，17.2°，18.2°，20.0°，22.7°，23.7°，25.9°，27.5°，29.2°处显示出特征衍射峰。
2.根据权利要求1所述的硫酸阿米卡星化合物，其特征在于，制备方法包括如下步骤：
(1)向三口瓶中加入溴代物和丙酮，然后再加入粉末碳酸钾，控制反应温度，向反应瓶中通入氨气，TLC检测反应终点，反应完毕后过滤，减压浓缩，得中间体Ⅰ；
Figure FDA0002300041600000011
(2)中间体Ⅰ加入乙醇溶解，冰水控温下滴加50％的硫酸水溶液，滴加完毕后，保温搅拌，过滤，得硫酸阿米卡星粗品；
Figure FDA0002300041600000012
(3)精制：向反应瓶中加入硫酸阿米卡星粗品，加入有机溶剂，回流打浆，降至室温过滤，无水乙醇洗涤，得硫酸阿米卡星。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤(1)中控制反应温度不超过30℃。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤(2)中冰水控温10℃以下。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤(2)中保温搅拌时间为5～6h。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤(3)中加入的有机溶剂为甲醇，回流时间为4h。
7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤(3)中无水乙醇50～55℃洗涤。
8.一种药物组合物，其特征在于包含权利要求1所述的硫酸阿米卡星化合物或由权利要求2～7任一项所述方法制得的硫酸阿米卡星化合物和药学上可接受的赋形剂。
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赖凤娇: "阿米卡星对靶动物犬的药效学研究", 《中国优秀博硕士学位论文全文数据库(硕士) 农业科技辑》 *

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