CN1057053A - 丁胺卡那霉素的合成新方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及丁胺卡那霉素的合成新方法，该方法
以卡那霉素A硫酸盐或碱为原料，应用S-(4，6-二
甲基-2-嘧啶基)-硫代碳酸叔丁酯作保护剂，使用离
子交换树脂进行纯化制得产品。本方法成本低，收率
高，宜于工业化生产。
Description
丁胺卡那霉素（Amikacin;BB-K8）系卡那霉素A的半合成衍生物，为一广谱抗菌素，现有文献曾报导过丁胺卡那霉素的合成方法，如川口等在J.Antibiot.1972，25：695;宫野等在日本公开特许公报76-86445，US 3，974，137、US 4，160，082、日本公开特许公报80-00306中介绍的合成方法，但这些方法普遍存在反应选择性不高、产物分离困难等缺点。1979年梅泽等在Tetrahedron lett 1979，51：4951、US 4，297，485中介绍了以二价金属离子使卡那霉素A C1和C″ 3位氨基分别与C″ 2和C″ 4位羟基螯合制得复合盐，再以苄氧羰基保护C3和C′ 6位氨基制得3，6′-双苄氧羰酰基卡那霉素A，然后用三氟乙酸乙酯部分性地保护C″ 3位氨基，接着在C1位氨基上引入苄氧羰酰氨基-2-羟基丁酰基，再经过催化氢化脱除保护基，以离子交换树脂分离纯化制得成品，该方法由于采用氢解脱保护基以及用硫化氢去除金属离子，因而不宜于工业化生产。
本发明系采用新型保护剂S-（4，6-二甲基-2-嘧啶基）-硫代碳酸叔丁酯（简称BOC-S）选择性的保护卡那霉素A的氨基和2-羟基-4-氨基丁酸的氨基，且采用廉价的酸、碱脱除保护基，最后应用离子交换树脂以不同浓度的碱液分离成品，该方法适宜于工业化生产，在目前尚未见文献报导。本发明中的酸碱为常用有机或无机的酸或碱，使用的离子交换树脂可以是C-107、D-111，111，112×1，122，CG50，Amberlite-IRC-50，或其它弱酸型阳离子交换树脂。
本发明的制备方法如下列图示的反应式：
本方法采用醋酸锌与卡那霉素A硫酸盐或卡那霉素A碱[Ⅱ]反应制得卡那霉素A的锌复合盐，再与保护剂S-（4，6-二甲基-2-嘧啶基）-硫代碳酸叔丁酯（BOC-S）反应制得3，6-双叔丁氧羰酰卡那霉素A（Ⅲ），用国产C-107大孔或上述其它离子交换树脂纯化（收率80%以上）后，与三氟乙酸乙酯反应，产物可以不经分离而直接与叔丁氧羰酰氨基-2-羟基丁酸-N-羟基琥珀酰亚胺酯反应，所得中间体仍不需分离，直接以常用的酸碱反应脱除保护基，并通过国产C-107大孔离子交换树脂或其它上述树脂吸附，以0.1-3N的氨水，碱水溶液梯度洗脱，分离除去卡那霉素A、锌离子以及其它杂质后得到产品，反应总收率超过55%，最高可达65%以上（以卡那霉素A硫酸盐计算），（目前国内工业生产最高收率约为30%）。
本发明方法的优点为：（1）.各步反应的选择性高，收率高;产物易于分离纯化，（2）.各步反应条件温和，无特殊设备要求。（3）.将原有文献报导的七步反应简化为“二锅煮”，操作简便。（4）.采用一般的酸碱脱除保护基，方法简便，价格低廉。（5）.应用国产的离子交换树脂分离中间体及纯化成品，以上优点尤其适宜于工业化生产，可以较大幅度地降低成本，以每公斤原料成本降低2000元计算，年产5吨丁胺卡那霉素则每年可增值1千万元。
实施例一：
3，6-双叔丁氧羰酰卡那霉素A（简称双保护物）〔Ⅲ〕的制备。
将卡那霉素A单硫酸盐5.82克悬浮于二甲基亚砜中，加醋酸锌11克，三乙胺5毫升，水适量，室温搅拌反应48小时，加入S-（4，6-二甲基2-嘧啶基）硫代碳酸叔丁酯（简称BOC-S）7克 升温至40-60℃反应10小时，用水稀释后经C-107大孔离子交换树脂吸附，然后以2N的氨水和苛性碱水溶液洗脱，收集所需部分（茚三酮显色部分）蒸干即得5.74克收率83.9%（纯度95.59%）同时也可分别分离得到少量未反应的卡那霉素A及锌盐。
实施例二：
3，6-双叔丁氧羰酰卡那霉素A〔Ⅲ〕的制备。
将卡那霉素A碱4.84毫克溶解于二甲基甲替胺中加醋酸锌1.1克，水适量，室温反应48小时，然后按实施例一的方法处理得530毫克.
实施例三：
3，6-双叔丁氧羰酰卡那霉素A〔Ⅲ〕的制备。
将卡那霉素A硫酸盐（5.82克）悬浮于二甲基亚砜中加NaOH0.08克水溶液，加醋酸锌11克，室温反应10小时，然后按实施例一方法进行处理得5.64克，收率82.4%。
实施例四：
丁胺卡那霉素〔Ⅰ〕的制备。
将化合物〔Ⅲ〕1.16克溶于二甲基亚砜中加入三氟乙酸乙酯0.41毫升，室温反应10小时后加入4N-叔丁氧羰酰氨基-2羟基丁酸-N-羟基琥珀酰亚胺酯（简称BOC HAB-HOSU）1.1克、三乙胺0.365毫升，继续于室温反应10小时，加氨水室温保持48小时，减压蒸除氨水，加盐酸室温反应1.5小时，加入丙酮分离出丁胺卡那霉素盐酸盐粗品，然后将其溶于水中以e-107（NH+ 4）树脂吸附，以2N氨水洗脱，收集所需部分蒸干即得0.65克丁胺卡那霉素，收率为65.7%。
实施例五：
丁胺卡那霉素〔Ⅰ〕的制备。
将化合物〔Ⅲ〕1.16克溶于二甲基甲替胺中，加入三氟乙酸乙酯0.41毫升室温搅拌反应10小时，然后加入4-N-叔丁氧羰酰氨基-2-羟基-丁酸-N-羟基琥珀酰亚胺脂0.95克，三乙胺0.3毫升室温反应10小时，其后反应及处理同例四。所收集的洗脱液浓缩至一定体积加入甲醇，集滤结晶即得0.6克。
实施例六：
丁胺卡那霉素硫酸盐的制备。
将例四制得丁胺卡那霉素碱1.365克溶于水中，加入稀硫酸调节PH＝6.5-7.5脱色过滤，浓缩到一定体积后加入甲醇或乙醇结晶，过滤，干燥即得成品1.513克。
实施例七：
丁胺卡那霉素硫酸盐的制备。
将例四或例五所得氨水洗脱液浓缩到一定体积后加入硫酸调节PH＝6.5-7.5脱色处理，其后按实施例六的方法处理得0.75克。
Claims (2)
1、一种合成丁胺卡那霉素[1]的方法，该方法包括将以醋酸锌与卡那霉素A硫酸盐或卡那霉素A碱反应制得的卡那霉素A的锌复合盐，与保护剂S-(4，6-二甲基-2-嘧啶基)-硫代碳酸叔丁酯反应，制得3，6-双叔丁氧羰酰卡那霉素A，用国产C-107大孔树脂或其它弱酸型阳离子交换树脂纯化后再与三氟乙酸乙酯反应，所得产物不需分离直接与4-叔丁氧羰基酰氨基-2-羟基丁酸-N-羟基琥珀酰亚胺脂反应，产物仍不需分离，直接与常用的酸或碱反应脱除保护基后，经国产C--107大孔离子交换树脂或其它弱酸型阳离子交换树脂吸附纯化，以0.1N-3N浓度的氨水-碱水溶液梯度洗脱，制得成品。
2、按权利要求1所述的方法，其中所使用的离子交换树脂还可以是D-111、111、112×1、122、CC50、Amberlite-IRC 50或其它弱酸型阳离子交换树脂。
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