CN105254687B - 一种阿米卡星的合成方法 - Google Patents
一种阿米卡星的合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN105254687B CN105254687B CN201510677676.9A CN201510677676A CN105254687B CN 105254687 B CN105254687 B CN 105254687B CN 201510677676 A CN201510677676 A CN 201510677676A CN 105254687 B CN105254687 B CN 105254687B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- amikacin
- synthetic method
- reaction
- active ester
- kanamycin
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 0 CC(C(CC*=C1)=C1C(C)=*)O Chemical compound CC(C(CC*=C1)=C1C(C)=*)O 0.000 description 1
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种阿米卡星的合成方法。它包括活性酯的合成、卡那霉素A硅烷化物的合成、酰化反应、水解反应和降解反应，其中活性酯的合成方法为：2(S)‑2‑羟基‑4‑氨甲酰基丁酸和N‑羟基邻苯二甲酰亚胺，在N，N‑二环己基碳二酰亚胺存在下进行酯化反应，生成活性酯；降解反应方法为：水解反应产物在碱性条件下，采用次氯酸钠降解，得到阿米卡星。采用本发明的合成方法，省去侧链上氨基的邻苯二甲酰基保护基，可以避免产生邻苯二甲酰肼固体废弃物，降低了对环境的危害，同时合成步骤由原来的7步缩短为5步，大大减少了合成过程产生的废水和固体废弃物。
Description
技术领域
本发明涉及一种阿米卡星的合成方法，属于医药领域。
背景技术
硫酸阿米卡星为半合成氨基糖苷类抗生素，其抗菌谱较广，对多种细菌均有较强的抗菌能力。硫酸阿米卡星自上个世纪70年代上市以来，凭借其疗效确切很快被广泛应用，成为世界上临床常用的一线抗感染药。在我国硫酸阿米卡星已被列入国家基本药物目录，也被收入到《国家基本医疗保险和工伤保险药品目录》甲类药物中。
阿米卡星，又称丁胺卡那霉素。现有的阿米卡星合成路线中最常用的是硅烷化保护路线，该路线包括：
1.AHBA的制备：化合物A(2(S)-2-羟基-4-氨甲酰基丁酸)hoffman降解形成2(S)-4-氨基-2-羟基丁酸(简称AHBA)；
2.AHBA保护：AHBA与邻苯二甲酸酐反应形成2(S)-4-邻苯二甲酰亚胺基-2-羟基丁酸(简称PHBA)；
3.酯化反应：以PHBA和N-羟基邻苯二甲酰亚胺(NOP)为原料，N，N-二环己基碳二酰亚胺(简称DCC)为脱水剂形成活性酯；
4.硅烷化反应：以卡那霉素A、六甲基二硅氮烷、乙腈为原料，制备卡那霉素A的硅烷化物；
5.酰化、水解和肼解反应：以卡那霉素A的硅烷化物与活性酯进行酰化反应生成酰化产物，再经浓盐酸水解、水合肼肼解后得含阿米卡星的料液。
上述路线制备活性酯时采用PHBA为原料，从最后一步反应可知：肼解反应后产生邻苯二甲酰肼副产物。一方面该副产物由于纯度较差，再利用价值低。另一方面该副产物不易生物降解，对环境危害很大，一般处理方式为焚烧，但仍对环境产生一定的危害。因此，寻找一条新的路线，从合成上避免该副产物的生成十分必要。
发明内容
本发明克服了上述现有技术的不足，提供了一种环境友好的阿米卡星的合成方法。该方法以2(S)-2-羟基-4-氨甲酰基丁酸代替2(S)-2-羟基-4-邻苯二甲酰亚胺基(PHBA)，经酯化、酰化水解后再采用Hoffman降解，形成阿米卡星。采用新的合成方法，可以避免产生邻苯二甲酰肼固体废弃物。
本发明的技术方案是：一种环境友好的阿米卡星的合成方法，包括活性酯的合成、卡那霉素A硅烷化物的合成、酰化反应、水解反应和降解反应，其特征是，
所述活性酯的合成方法为：2(S)-2-羟基-4-氨甲酰基丁酸和N-羟基邻苯二甲酰亚胺，在N，N-二环己基碳二酰亚胺(DCC)存在下进行酯化反应，生成活性酯；
所述降解反应方法为：水解反应产物在碱性条件下，采用次氯酸钠降解，得到阿米卡星。
其合成路线如下：
1.活性酯的合成
2.卡那霉素A硅烷化物的合成
3.酰化反应
4.水解反应
5.降解反应
合成方法具体为：
(1)以丙酮为溶剂，2(S)-2-羟基-4-氨甲酰基丁酸和N-羟基邻苯二甲酰亚胺，在N，N-二环己基碳二酰亚胺(DCC)存在下进行反应，得到含活性酯的反应液；
(2)将上述反应液过滤除去白色沉淀物(N,N'-二环己基脲DCU)，将滤液加入到卡那霉素A硅烷化物的丙酮溶液中进行酰化反应；
(3)酰化反应结束后加入盐酸调pH＝2.0-3.0，减压蒸馏除去溶剂，加水稀释，进行水解反应；
(4)将料液降温至-20～-10℃，加入氢氧化钠溶液，然后滴加次氯酸钠溶液进行降解反应，滴加过程中维持料液温度-20～-5℃，滴加完成后-20～-5℃反应0.5～5小时；反应结束后滴加硫酸调pH＝4-5，降温至0-3℃析出固体硫酸钠，过滤；然后经CD180树脂纯化、浓缩及冻干得到固体阿米卡星。
优选的，所述2(S)-2-羟基-4-氨甲酰基丁酸、N-羟基邻苯二甲酰亚胺、N，N-二环己基碳二酰亚胺(DCC)、卡那霉素A硅烷化物、次氯酸钠的摩尔比为1：1.3～1.6：1.8～2.2：0.85～1.0：3～5。优选摩尔比为1：1.5：2.0：0.9：4。
优选的，所述次氯酸钠与氢氧化钠的摩尔比为1：1.0～1.2。
优选的，上述步骤(1)反应温度为25～35℃，反应时间为0.5～2小时。
优选的，上述步骤(2)酰化反应温度为0～15℃，反应时间为1.5～3.0小时。
优选的，所述步骤(3)加水稀释至料液浓度为80～85g/L，加入浓盐酸后搅拌40～80分钟。
本发明的机理是：化合物PHBA采用邻苯二甲酰基的结构保护4位氨基，酯化反应时避免4位氨基与另一分子PHBA的1位羧基在DCC作用下形成酰胺键；形成活性酯后经酰化、水解和肼解后，PHBA结构的4位氨基复原，邻苯二甲酰亚胺结构形成废弃物邻苯二甲酰肼。本发明化合物A(2(S)-2-羟基-4-氨甲酰基丁酸)采用酰胺基保护4位氨基，同样酯化反应时可以避免4位氨基与另一分子化合物A的1位羧基在DCC作用下形成酰胺键，形成活性酯后经酰化、水解、降解后，化合物A的4位氨甲酰基降解为氨基，副产物为CO2和氯化钠，对环境的危害大大降低。
用化合物A(2(S)-2-羟基-4-氨甲酰基丁酸)与NOP形成活性酯后与卡那霉素A的硅烷化物反应，由于卡那霉素A的硅烷化物有4个氨基，其中氨基最活泼顺序为1＞3＞6’＞1”，酰化后主要产物为目标产物的前体，但仍有微量的3、6’、1”氨基的酰化产物，这些副产物经水解、降解后分别形成阿米卡星的杂质A、杂质E等副产物，但这些副产物与CD180树脂的结合能力不同，在用低浓度氨水梯度解吸过程实现分离。
本发明的有益效果是：
(1)本发明以化合物A(2(S)-2-羟基-4-氨甲酰基丁酸)代替2(S)-2-羟基-4-邻苯二甲酰亚胺基(PHBA)，经酯化、酰化水解后再采用Hoffman降解，形成阿米卡星。采用新的合成方法，降解结束后形成CO2、氯化钠和硫酸钠，可以避免原路线产生邻苯二甲酰肼固体废弃物，大大降低对环境的危害；
(2)合成步骤由原来的7步缩短为5步，并且合成收率和现有专利报道的收率基本持平。新合成路线不但缩短了合成路线，而且生产过程产生的废水和固体废弃物大大降低，非常适合于工业化生产。
具体实施方式
以下采用具体实施例对本发明进一步说明。其中卡那霉素A的硅烷化物采用传统的制备路线，制备方法详见丁胺卡那霉素的新合成方法(精细与专用化学品，2014,12(10)蒋忠良，王宇)制备得卡那霉素A的硅烷化物。
实施例1
(1)称取化合物A(2(S)-2-羟基-4-氨甲酰基丁酸)16.2g(0.11mol)，N-羟基邻苯二甲酰亚胺26.7g，加入500ml丙酮，升温溶解；降温至30℃，加入45.3g DCC，反应60分钟；过滤除去白色沉淀物；用50ml丙酮分两次淋洗滤饼，合并滤液，得活性酯/丙酮溶液待用；
(2)称取127.8g(0.1mol)的卡那霉素A的硅烷化物(按全保护计算)，用500ml丙酮溶解，加入上述活性酯，5℃下反应2小时后制得酰化产物；
(3)向上述酰化产物加入浓盐酸调pH＝2.34，搅拌1小时，减压蒸馏除去溶剂，将上述料液加入少量水，控制料液浓度82.6g/L；
(4)降温至-10℃，加入60ml30％液碱，控制料液温度-12℃；10分钟后开始滴加次氯酸钠溶液(称取31.0g(0.4mol)次氯酸钠，加入30ml水，溶解后降温至10℃待用)，温度最高回升至-9℃，60分钟滴加完，-10～-18℃低温反应2小时；
(5)反应结束后滴加浓硫酸调pH＝4.68，降温至2.3℃，搅拌30分钟，析出大量固体，过滤去除硫酸钠，用少量0℃冰水洗盐，合并滤液，加水稀释至浓度24.6g/L浓度，上CD180树脂吸附、水洗。0.18mol/L氨水解脱，收集高纯度K8解脱液，浓缩至旋光25-30°，冻干得38.0g阿米卡星，收率64.9％。采用CP2010版药典液相方法检测，纯度99.1％。
实施例2
(1)称取化合物A(2(S)-2-羟基-4-氨甲酰基丁酸)16.2g(0.11mol)，N-羟基邻苯二甲酰亚胺26.5g，加入500ml丙酮，升温溶解；降温至30℃，加入45.0gDCC，反应65分钟；过滤除去白色沉淀物；用50ml丙酮分两次淋洗滤饼，合并滤液，得活性酯/丙酮溶液待用；
(2)称取127.8g(0.1mol)的卡那霉素A的硅烷化物(按全保护计算)，用500ml丙酮溶解，加入上述活性酯，5℃下反应2小时后制得酰化产物；
(3)向上述酰化产物加入浓盐酸调pH＝2.54，搅拌1小时，减压蒸馏除去溶剂，将上述料液加入少量水，控制料液浓度82.0g/L；
(4)降温至-15℃，加入58ml30％液碱，控制料液温度-16℃，15分钟后开始滴加次氯酸钠溶液(称取32.0g(0.43mol)次氯酸钠，加入30ml水，溶解后降温至8℃待用)，温度最高回升至-8.4℃，74分钟滴加完，-10～-16℃低温反应2小时；
(5)反应结束后滴加浓硫酸调pH＝4.48，降温至2.0℃，搅拌30分钟，析出大量固体，过滤去除硫酸钠，用少量0℃冰水洗盐，合并滤液，加水稀释至浓度23.8g/L浓度，上CD180树脂吸附、水洗。0.18mol/L氨水解脱，收集高纯度K8解脱液，浓缩至旋光26.8°，冻干得38.2g阿米卡星，收率65.2％。采用CP2010版药典液相方法检测，纯度99.2％。
实施例3
(1)称取化合物A(2(S)-2-羟基-4-氨甲酰基丁酸)16.2g(0.11mol)，N-羟基邻苯二甲酰亚胺27.0g，加入500ml丙酮，升温溶解；降温至30℃，加入45.5gDCC，反应55分钟；过滤除去白色沉淀物；用50ml丙酮分两次淋洗滤饼，合并滤液，得活性酯/丙酮溶液待用；
(2)称取127.8g(0.1mol)的卡那霉素A的硅烷化物(按全保护计算)，用500ml丙酮溶解，加入上述活性酯，5℃下反应2小时后制得酰化产物；
(3)向上述酰化产物加入浓盐酸调pH＝2.76，搅拌1小时，减压蒸馏除去溶剂，将上述料液加入少量水，控制料液浓度80.6g/L；
(4)降温至-10℃，加入62ml30％液碱，控制料液温度-11℃，18分钟后开始滴加次氯酸钠溶液(称取31.0g(0.4mol)次氯酸钠，加入30ml水，溶解后降温至10℃待用)，温度最高回升至-5.4℃，60分钟滴加完，-10～-16℃低温反应2小时；
(5)反应结束后滴加浓硫酸调pH＝4.88，降温至2.0℃，搅拌30分钟，析出大量固体，过滤去除硫酸钠，用少量0℃冰水洗盐，合并滤液，加水稀释至浓度25.0g/L浓度，上CD180树脂吸附、水洗。0.18mol/L氨水解脱，收集高纯度K8解脱液，浓缩至旋光25-30°，冻干得37.5g阿米卡星，收率64.0％。采用CP2010版药典液相方法检测，纯度99.0％。
Claims (9)
1.一种阿米卡星的合成方法，包括活性酯的合成、卡那霉素A硅烷化物的合成、酰化反应、水解反应和降解反应，其特征是，
所述活性酯的合成方法为：2(S)-2-羟基-4-氨甲酰基丁酸和N-羟基邻苯二甲酰亚胺，在N，N-二环己基碳二酰亚胺存在下进行酯化反应，生成活性酯；
所述降解反应方法为：水解反应产物在碱性条件下，采用次氯酸钠降解，得到阿米卡星；
具体包括以下步骤：
(1)以丙酮为溶剂，2(S)-2-羟基-4-氨甲酰基丁酸和N-羟基邻苯二甲酰亚胺，在N，N-二环己基碳二酰亚胺存在下进行反应，得到含活性酯的反应液；
(2)将上述反应液过滤除去白色沉淀物，将滤液加入到卡那霉素A硅烷化物的丙酮溶液中进行酰化反应；
(3)酰化反应结束后加入盐酸调pH＝2.0-3.0，减压蒸馏除去溶剂，加水稀释，进行降解反应；
(4)将料液降温至-20～-10℃，加入氢氧化钠溶液，然后滴加次氯酸钠溶液进行降解反应，滴加过程中维持料液温度-20～-5℃，滴加完成后-20～-5℃反应0.5～5小时；经后处理得到固体阿米卡星。
2.如权利要求1所述的一种阿米卡星的合成方法，其特征是，所述后处理为：反应结束后滴加硫酸调pH＝4-5，降温至0-3℃析出固体硫酸钠，过滤；然后经CD180树脂纯化、浓缩及冻干得到固体阿米卡星。
3.如权利要求1或2所述的一种阿米卡星的合成方法，其特征是，所述2(S)-2-羟基-4-氨甲酰基丁酸、N-羟基邻苯二甲酰亚胺、N，N-二环己基碳二酰亚胺、卡那霉素A硅烷化物和次氯酸钠的摩尔比为1：1.3～1.6：1.8～2.2：0.85～1.0：3～5。
4.如权利要求3所述的一种阿米卡星的合成方法，其特征是，所述2(S)-2-羟基-4-氨甲酰基丁酸、N-羟基邻苯二甲酰亚胺、N，N-二环己基碳二酰亚胺、卡那霉素A硅烷化物和次氯酸钠的摩尔比为1：1.5：2.0：0.9：4。
5.如权利要求1或2所述的一种阿米卡星的合成方法，其特征是，所述次氯酸钠与氢氧化钠的摩尔比为1：1.0～1.2。
6.如权利要求1或2所述的一种阿米卡星的合成方法，其特征是，所述步骤(1)反应温度为25～35℃，反应时间为0.5～2小时。
7.如权利要求1或2所述的一种阿米卡星的合成方法，其特征是，所述步骤(2)酰化反应温度为0～15℃，反应时间为1.5～3.0小时。
8.如权利要求1或2所述的一种阿米卡星的合成方法，其特征是，所述步骤(3)加水稀释至料液浓度为80～85g/L。
9.如权利要求1或2所述的一种阿米卡星的合成方法，其特征是，所述步骤(3)加入浓盐酸后搅拌40～80分钟。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201510677676.9A CN105254687B (zh) | 2015-10-19 | 2015-10-19 | 一种阿米卡星的合成方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201510677676.9A CN105254687B (zh) | 2015-10-19 | 2015-10-19 | 一种阿米卡星的合成方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN105254687A CN105254687A (zh) | 2016-01-20 |
| CN105254687B true CN105254687B (zh) | 2018-06-19 |
Family
ID=55094665
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201510677676.9A Active CN105254687B (zh) | 2015-10-19 | 2015-10-19 | 一种阿米卡星的合成方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN105254687B (zh) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106866755B (zh) * | 2017-03-13 | 2019-03-22 | 齐鲁天和惠世制药有限公司 | 一种阿米卡星的合成方法 |
| CN110885350A (zh) * | 2019-08-28 | 2020-03-17 | 山东安信制药有限公司 | 一种普拉佐米星的制备方法 |
| CN110862424A (zh) * | 2019-12-03 | 2020-03-06 | 海南顿斯医药科技有限公司 | 一种硫酸阿米卡星化合物 |
| CN111233952A (zh) * | 2020-04-02 | 2020-06-05 | 管炫棣 | 一种阿卡米星的制备方法 |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3974137A (en) * | 1973-02-07 | 1976-08-10 | Bristol-Myers Company | Process for the preparation of 1-[L-(-)-γ-amino-α-hydroxybutyryl]-kanamycin A (RD-1341A) |
| US4160082A (en) * | 1976-04-14 | 1979-07-03 | Pfizer Inc. | Intermediates for aminoglycoside antibiotics |
| CN1057053A (zh) * | 1990-06-07 | 1991-12-18 | 国家医药管理局上海医药工业研究院 | 丁胺卡那霉素的合成新方法 |
| CN103601768A (zh) * | 2013-11-13 | 2014-02-26 | 齐鲁天和惠世制药有限公司 | 一种阿米卡星的制备方法 |
| CN104356182A (zh) * | 2014-11-11 | 2015-02-18 | 齐鲁天和惠世制药有限公司 | 一种提高制备阿米卡星收率的方法 |
| CN104447732A (zh) * | 2014-11-27 | 2015-03-25 | 齐鲁天和惠世制药有限公司 | 一种阿米卡星及其中间体活性硫酯的制备方法 |
-
2015
- 2015-10-19 CN CN201510677676.9A patent/CN105254687B/zh active Active
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3974137A (en) * | 1973-02-07 | 1976-08-10 | Bristol-Myers Company | Process for the preparation of 1-[L-(-)-γ-amino-α-hydroxybutyryl]-kanamycin A (RD-1341A) |
| US4160082A (en) * | 1976-04-14 | 1979-07-03 | Pfizer Inc. | Intermediates for aminoglycoside antibiotics |
| CN1057053A (zh) * | 1990-06-07 | 1991-12-18 | 国家医药管理局上海医药工业研究院 | 丁胺卡那霉素的合成新方法 |
| CN103601768A (zh) * | 2013-11-13 | 2014-02-26 | 齐鲁天和惠世制药有限公司 | 一种阿米卡星的制备方法 |
| CN104356182A (zh) * | 2014-11-11 | 2015-02-18 | 齐鲁天和惠世制药有限公司 | 一种提高制备阿米卡星收率的方法 |
| CN104447732A (zh) * | 2014-11-27 | 2015-03-25 | 齐鲁天和惠世制药有限公司 | 一种阿米卡星及其中间体活性硫酯的制备方法 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| γ-氨基-α-羟基丁酸的制备工艺考察;卢旭耀，等;《精细化工》;19971231;第14卷(第5期);第46页 * |
| 丁胺卡那霉素的新合成方法;蒋忠良，等;《精细与专用化学品》;20040531;第12卷(第10期);图2、实验部分 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN105254687A (zh) | 2016-01-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN105254687B (zh) | 一种阿米卡星的合成方法 | |
| CN112533908B (zh) | 一种卡利拉嗪的合成方法 | |
| JP2009542672A5 (zh) | ||
| CN102796120A (zh) | 一种头孢克洛的制备方法 | |
| WO2017024608A1 (zh) | 一种尼龙耐候助剂的制备方法 | |
| CN106866755B (zh) | 一种阿米卡星的合成方法 | |
| CN101058584A (zh) | 一种制备头孢丙烯母核 7－氨基－3－丙烯基头孢烷酸的方法 | |
| CN106397456A (zh) | 一种含高纯度头孢地尼的组合物及其精制方法 | |
| CN110804038B (zh) | 磷酸特地唑胺及其中间体的制备方法 | |
| CN102093444A (zh) | 一种制备异帕米星及其盐的方法 | |
| CN104130262B (zh) | 一种厄他培南、厄他培南侧链及其制备方法 | |
| CN102234313A (zh) | 一种匹多莫德的合成方法 | |
| CN104592081B (zh) | 一种氨曲南主环的合成方法 | |
| CN1620437A (zh) | 1,7′－二甲基－2′－丙基－2,5′－双－1h－苯并咪唑的制备和纯化方法 | |
| CN111072660B (zh) | 一种瑞来巴坦的简便制备方法 | |
| CN104447908A (zh) | 一种阿贝卡星的合成方法 | |
| CN1666990A (zh) | 一种氨苄西林钠的制备方法 | |
| CN107964558A (zh) | 一种盐酸头孢替安杂质脱四氮唑头孢替安的制备方法 | |
| KR101979836B1 (ko) | 칼코부트롤의 제조방법 | |
| KR100885677B1 (ko) | 디아세레인의 정제 방법 | |
| TWI543972B (zh) | 用於製備三聚氰胺縮合產物的方法 | |
| CN110655535A (zh) | 一种替诺福韦的纯化方法 | |
| CN111072592B (zh) | 一种氨噻肟酸二聚体的高纯度选择性制备和纯化方法 | |
| CN108250148B (zh) | 一种替米沙坦关键中间体的精制方法 | |
| CN113185538B (zh) | 一种头孢泊肟酸的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| TR01 | Transfer of patent right | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20200226 Address after: No. 10678, Wenliang Road, Dongjia street, Licheng District, Jinan City, Shandong Province Patentee after: Shandong Anxin Pharmaceutical Co., Ltd Address before: 250105 No. 849 Dong Jia town, Licheng District, Shandong, Ji'nan Patentee before: QILU TIANHE PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. |