CN104356182A - 一种提高制备阿米卡星收率的方法 - Google Patents

一种提高制备阿米卡星收率的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种提高制备阿米卡星收率的方法。该方法以丙酮为溶剂，γ-氨基-α-羟基丁酸与芴甲氧羰酰氯加热回流反应，生成含γ-芴甲氧羰酰胺基-α-羟基丁酸的反应液；上述反应液直接加入N-羟基邻苯二甲酰亚胺和N,N-二环已基碳化二亚胺，反应生成含活性酯的反应液；上述反应液直接加入卡那霉素A硅烷化物进行酰化反应，反应完全后加入HBr水溶液调pH至2-3，抽滤除去固体杂质；然后减压蒸除溶剂，浓缩液调pH为7-8，经CD180大孔树脂柱纯化、浓缩及冻干工序，得固体阿米卡星。本发明的活性酯由于保护基团的变大，使得酰化反应的选择性大幅提高，后面处理步骤也大大简化，从而提高了合成阿米卡星的收率。

Description

一种提高制备阿米卡星收率的方法
技术领域
本发明涉及一种阿米卡星制备方法，属于医药领域。
背景技术
硫酸阿米卡星为半合成氨基糖苷类抗生素，其抗菌谱较广，对多种细菌均有较强的抗菌能力。硫酸阿米卡星自上个世纪70年代上市后，凭借其疗效确切很快被广泛应用，已成为世界上临床常用的一线抗感染药。在我国硫酸阿米卡星已被列入国家基本药物目录，也被收入到《国家基本医疗保险和工伤保险药品目录》甲类药物中。
阿米卡星，又称丁胺卡那霉素。目前常采用的阿米卡星合成路线为硅烷基化保护路线，该路线包括：(1)AHBA保护：γ-氨基-α-羟基丁酸(简称AHBA)与邻苯二甲酸酐反应生成γ-邻苯二甲酰亚胺基-α-羟基丁酸(PHBA)；(2)酯化反应：以PHBA和N-羟基邻苯二甲酰亚胺(NOP)为原料，在N,N-二环已基碳化二亚胺(DCC)作用下脱水反应制得活性酯；(3)酰化反应：卡那霉素A的硅烷化物与活性酯进行酰化反应生成酰化产物；(4)水解反应：酰化产物以稀硫酸脱除硅烷化保护得到水解产物；(5)肼解反应：水解产物在水合肼及稀硫酸存在下进行肼解反应，得到阿米卡星。具体反应方程式如下所示：
(1)AHBA保护
(2)酯化反应
(3)酰化反应
(4)水解反应
(5)肼解反应
上述合成路线存在反应步骤较多，后处理方法复杂，酰化反应选择性低等特点。如何寻求一种反应步骤简单，选择性高的合成路线是一项十分重要的课题。
发明内容
针对上述问题，我们选择以制备新型的的大分子活性酯作为突破口，通过大量的试验筛选和摸索，选出了合适的大分子活性酯，即采用芴甲氧羰酰氯与γ-氨基-α-羟基丁酸反应生成保护的氨基丁酸，然后与NOP在DCC作用下的反应，生成新型的活性酯，新型活性酯由于保护基团的变大，使得酰化反应的选择性大幅提高，后面处理步骤也大大简化，从而提高了合成阿米卡星的收率。
本发明的技术方案是：一种提高制备阿米卡星收率的方法，其特征是，
(1)以丙酮为溶剂，γ-氨基-α-羟基丁酸(AHBA)与芴甲氧羰酰氯(Fmoc-Cl)加热回流反应至反应完全，生成含γ-芴甲氧羰酰胺基-α-羟基丁酸(简称化合物Ⅰ)的反应液；
(2)步骤(1)的反应液不经处理，直接加入N-羟基邻苯二甲酰亚胺(NOP)和N,N-二环已基碳化二亚胺(DCC)，反应至反应完全，生成含活性酯(化合物Ⅱ)的反应液；
(3)步骤(2)的反应液不经处理，直接加入卡那霉素A硅烷化物进行酰化反应；反应完全后加入35-45wt％的HBr水溶液调pH至2-3，抽滤除去固体杂质；然后减压蒸除溶剂，浓缩液加氨水调pH为7-8，经CD180大孔树脂柱纯化、浓缩及冻干工序，得固体阿米卡星。
其中，γ-氨基-α-羟基丁酸、芴甲氧羰酰氯、N-羟基邻苯二甲酰亚胺、N,N-二环已基碳化二亚胺及卡那霉素A硅烷化物的摩尔比为1：1.0-1.1：1.0-1.1：1.0-1.1：0.95-1.05；优选摩尔比为1：1.0-1.05：1.0-1.05：1.0-1.05：0.98-1.02。
其中，每1克γ-氨基-α-羟基丁酸加入10-100ml的丙酮，优选加入30-60ml的丙酮。
上述步骤(2)反应温度优选为20-30℃。
上述步骤(3)酰化温度优选为10-20℃。
上述卡那霉素A硅烷化物为采用六甲基二硅氮烷对卡那霉素A的羟基和氨基全部(共11个位置)进行保护得到的产物，具体制备方法可参照申请人之前申报的专利文献CN103601768A(一种阿米卡星的制备方法)。
具体反应方程式如下：
(1)AHBA保护
(2)酯化反应
(3)酰化反应
(4)水解反应
本发明的有益效果：
(1)使用芴甲氧羰酰氯与γ-氨基-α-羟基丁酸反应生成化合物Ⅰ。化合物Ⅰ与NOP在DCC作用下的反应，生成新型的活性酯。活性酯为多环化合物，增加了空间位阻，增加了反应的选择性，提高了收率；
(2)合成路线的步数由5步缩短为4步；
(3)合成步骤采用丙酮为溶剂一锅煮的工艺，简化了处理过程，减少操作时间，减少物料损失，减少物料降解；
(4)经过上述改进合成收率可提高15％左右。
具体实施方式
以下采用具体实施例对本发明进一步说明。其中卡那霉素A硅烷化物为采用六甲基二硅氮烷对卡那霉素A的羟基和氨基全部(共11个位置)进行保护得到的产物，具体制备方法参照专利文献CN103601768A的实施例4，按全保护计算，收率99.0％。
实施例1
(1)称取AHBA 5.96g(毫摩尔数50.0)，加入300ml丙酮，滴加芴甲氧羰酰氯12.94g(毫摩尔数50.0)，通氮气回流反应2小时，点板反应完全后放置待用；
(2)向上述反应液中加入NOP 8.16g(毫摩尔数50.0)和DCC 8.26g(毫摩尔数50.0)，控温20-25℃反应2小时，点板完全后降至室温；
(3)向上述反应液中加入卡那霉素A硅烷化物63.93g(毫摩尔数50.0)，控温10-15℃反应2小时，点板反应完全待用；
(4)上步料液加入40％氢溴酸调pH为2.0-3.0；抽滤除去固体杂质，减压蒸除溶剂；加入浓氨水调pH至7-8，上CD180树脂柱分离，以0.1-3.0mol/L的氨水进行梯度解脱，得到纯的阿米卡星料液，浓缩至旋光为30°，冻干得成品23.42g，HPLC检测阿米卡星含量99.5％。实施例2
(1)称取AHBA 5.96g，加入300ml丙酮，滴加13.00g芴甲氧羰酰氯，通氮气回流反应2小时，点板反应完全后放置待用；
(2)向上述反应液中加入8.20g NOP和8.30gDCC，控温25-30℃反应1.5小时，点板完全后降至室温；
(3)向上述反应液中加入63.93g卡那霉素A硅烷化物，控温15-20℃反应1.5小时，点板反应完全待用；
(4)上步料液加入40％氢溴酸调pH为2.0-3.0；抽滤除去固体杂质，减压蒸除溶剂；加入浓氨水调pH至7-8，上CD180树脂柱分离，以0.1-3.0mol/L的氨水进行梯度解脱，得到纯的阿米卡星料液，浓缩至旋光为30°，冻干得成品23.25g，HPLC检测阿米卡星含量99.3％。实施例3
(1)称取5.96g AHBA，加入200ml丙酮，滴加13.58g芴甲氧羰酰氯，通氮气回流反应1.5小时，点板反应完全后放置待用；
(2)向上述反应液中加入8.56g NOP和10.83gDCC，控温20-25℃反应2小时，点板完全后降至室温；
(3)向上述反应液中加入63.93g卡那霉素A硅烷化物，控温10-15℃反应2小时，点板反应完全待用；
(4)上步料液加入35％氢溴酸调pH为2.0-3.0；抽滤除去固体杂质，减压蒸除溶剂；加入浓氨水调pH至7-8，上CD180树脂柱分离，以0.1-3.0mol/L的氨水进行梯度解脱，得到纯的阿米卡星料液，浓缩至旋光为30°，冻干得成品24.05g。(HPLC检测阿米卡星含量99.1％)
对照例
(1)称取5.96g AHBA，加入7.41g苯酐，加入100ml三乙胺，回流反应8小时，点板反应完全后，减压蒸除溶剂，放置待用；
(2)前步产物加入250ml丙酮，控温20-30℃加入8.16g NOP，加入8.26gDCC，点板3小时反应完全，抽滤去除DCU固体，50ml丙酮洗固体，合并滤液和洗液；
(3)上步产物加入63.93g卡那霉素A硅烷化物，10-20℃反应4小时，点板反应完全。加入稀硫酸调PH为2.0-3.0，减压蒸出溶剂；
(4)加入15.01水合肼，回流反应4小时点板反应完全后，调PH至中性，抽滤除固体杂质。将上步料液上CD180柱，以0.1-3.0mol/L的氨水进行梯度解脱，得到纯的阿米卡星料液，浓缩至旋光为30°，冻干得固体阿米卡星19.02g，HPLC检测阿米卡星含量99.0％。

Claims (9)

1.一种提高制备阿米卡星收率的方法，其特征是，
(1)以丙酮为溶剂，γ-氨基-α-羟基丁酸与芴甲氧羰酰氯加热回流反应至反应完全，生成含γ-芴甲氧羰酰胺基-α-羟基丁酸的反应液；
(2)步骤(1)的反应液直接加入N-羟基邻苯二甲酰亚胺和N,N-二环已基碳化二亚胺，反应至反应完全，生成含活性酯的反应液；
(3)步骤(2)的反应液直接加入卡那霉素A硅烷化物进行酰化反应；反应完全后加入35-45wt％的HBr水溶液调pH至2-3，抽滤除去固体杂质，然后经后处理得到固体阿米卡星。
2.如权利要求1所述的一种提高制备阿米卡星收率的方法，其特征是，所述γ-氨基-α-羟基丁酸、芴甲氧羰酰氯、N-羟基邻苯二甲酰亚胺、N,N-二环已基碳化二亚胺及卡那霉素A硅烷化物的摩尔比为1：1.0-1.1：1.0-1.1：1.0-1.1：0.95-1.05。
3.如权利要求2所述的一种提高制备阿米卡星收率的方法，其特征是，所述γ-氨基-α-羟基丁酸、芴甲氧羰酰氯、N-羟基邻苯二甲酰亚胺、N,N-二环已基碳化二亚胺及卡那霉素A硅烷化物的摩尔比为1：1.0-1.05：1.0-1.05：1.0-1.05：0.98-1.02。
4.如权利要求1所述的一种提高制备阿米卡星收率的方法，其特征是，每1克γ-氨基-α-羟基丁酸加入10-100ml的丙酮。
5.如权利要求4所述的一种提高制备阿米卡星收率的方法，其特征是，每1克γ-氨基-α-羟基丁酸加入30-60ml的丙酮。
6.如权利要求1所述的一种提高制备阿米卡星收率的方法，其特征是，所述步骤(2)反应温度为20-30℃。
7.如权利要求1所述的一种提高制备阿米卡星收率的方法，其特征是，所述步骤(3)酰化反应温度为10-20℃。
8.如权利要求1-7中任意一项所述的一种提高制备阿米卡星收率的方法，其特征是，所述卡那霉素A硅烷化物为采用六甲基二硅氮烷对卡那霉素A的羟基和氨基全部进行保护得到的产物。
9.如权利要求1-7中任意一项所述的一种提高制备阿米卡星收率的方法，其特征是，所述步骤(3)的后处理为：减压蒸除溶剂，浓缩液调pH为7-8，经CD180大孔树脂柱纯化、浓缩及冻干工序，得到固体阿米卡星。
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