CN109553702A - 一种舒更葡糖钠的纯化方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种纯化舒更葡糖钠的方法,该方法为使用单分散PS‑DVB微球基质上键合三级胺的阴离子官能团树脂进行纯化。使用本发明方法纯化舒更葡糖钠,纯化效率非常高,仅通过一次柱纯化,纯度就能达到99%以上,达到原料药级别,而且纯化过程中舒更葡糖钠的收率较高。除了纯度和收率高,本发明纯化方法,不使用有机溶剂,仅仅使用氯化钠溶液便达到纯化目的,对环境友好。
Description
技术领域
本发明属于医药品制备领域,涉及舒更葡糖钠的制备工艺,具体涉及舒更葡糖钠的纯化方法。
背景技术
舒更葡糖钠(Sugammadex sodium)是一种新型的选择性肌松药拮抗剂,能选择性结合氨基载体类肌松药并终止其肌肉松弛效应。该药物是一种修饰的γ-环糊精,由8个毗邻的葡萄糖分子构成环状分子结构,具有亲脂性内腔,具有最佳的容纳氨基载体分子,例如罗库溴铵,的内径。8个带负电荷亲水性的羧基侧链从环糊精分子边缘向外投射,侧链上的酸性功能基(COO—)增加了舒更葡糖钠内腔的亲脂性并能与罗库溴铵带正电荷的氮原子形成静电键。同时,这些集团彼此排斥,因而保证了环糊精分子内腔的开放,一旦罗库溴铵的甾体核进入舒更葡糖钠内腔,带负电荷的羧基键紧紧地于罗库溴铵带正电荷季铵分子结合。静脉注射舒更葡糖钠,其与血浆中游离的罗库溴铵结合后,减少了血浆中游离的罗库溴铵浓度,导致神经肌肉接头处罗库溴铵返回血浆,并进一步被舒更葡糖钠结合,使得罗库溴铵从效应室快速地转移至中央室,导致神经肌肉阻滞迅速逆转。
舒更葡糖钠的化学名称为:6-全脱氧-6-全(2-羧酸乙基)硫代-γ-环糊精钠盐,结构式如下:
由于舒更葡糖钠自身的超分子结构,分子极性大,结构复杂,水溶性好,制备过程中容易产生大量复杂的副产物及降解杂质。侧链上取代有各种基团的单取代或双取代杂质,其取代基破坏了舒更葡糖钠分子的对称性,电荷的分布不甚均匀,加大了分子的极性,另外一些杂质,为舒更葡糖钠分子降解形成的杂质,常见的如侧链的脱落,侧链的链间缩合引入的杂质等。由于舒更葡糖钠分子结构上存在硫醚键,导致该化合物对氧不稳定,纯化过程中易被氧化形成亚砜、砜、二硫醚等一系列的杂质,杂质多产生于舒更葡糖钠分子的侧链结构上,与舒更葡糖钠结构近似,极性差异小,分子量差异小。不仅如此,舒更葡糖钠特殊的中空锥形圆桶型结构及较强的水溶性特点,使其在生产过程中很容易包裹无机盐及小分子有机物等杂质,这给后续的精制纯化工艺带来非常大的难度。
目前关于舒更葡糖钠纯化方法的报道,主要有以下几类:
渗析法:WO0140316公开了舒更葡糖钠及其制备方法,该文献中使用渗析的方法纯化舒更葡糖钠。该方法具体为通过渗析袋渗析36小时,再减压浓缩获得目标产物。该方法反应时间长,成本高,且终产物在水中溶解度较大,不利于提纯,纯度达不到产品质量要求。
柱层析法:WO2012025937使用硅胶和葡聚糖凝胶G25柱进行纯化,但该方法耗时长,并消耗大量溶剂,不适合工业化生产。
吸附-重结晶法:WO2014125501、WO2017084401、WO2017089966等使用活性炭等吸附剂对舒更葡糖钠粗品进行吸附后,再使用甲醇等溶剂进行重结晶,使用活性炭纯化产品,舒更葡糖钠为注射剂,根据CDE要求,注射剂不得使用活性炭,该纯化工艺难以满足工艺生产要求。
WO2014125501((AkzoNobel公司))公开了一种制备舒更葡糖钠的方法,该方法采用卤代膦试剂制备卤代-γ-环糊精,再与3-巯基丙酸在碱金属醇盐的作用下,成硫醚得到舒更葡糖钠粗品。将粗品溶于水和甲醇的混合物,再用活性炭吸附,然后加入甲醇重结晶得到舒更葡糖钠晶体。该方法改进了原研专利的合成路线,采用综合法控制舒更葡糖钠产品的纯度。其使用的活性炭未进行预处理,也未做种类上的筛选。
WO2017084401公开了一种制备舒更葡糖钠的方法,将γ-环糊精与碘和三苯基膦在有机溶剂中反应,得到中间体碘代-γ-环糊精。向反应液中加入甲醇钠的甲醇溶液,不经过减压蒸馏,直接加入丙酮,析出固体,过滤,得到碘代-γ-环糊精粗品;将碘代-γ-环糊精粗品进行重结晶后,与3-巯基丙酸在碱性条件下反应,得到舒更葡糖钠粗品;粗品经吸附剂吸附,然后重结晶,得到舒更葡糖钠成品。其中,吸附剂为活性炭,硅胶、大孔树脂、氧化铝、分子筛、沸石的一种或组合。该方法中,未对吸附剂进行预处理,所得的产品附图显示其氧化杂质仍较高。
以上三种方法为目前工业化生产舒更葡糖钠的常用方法。
此外,WO2017089966公开了使用超滤法纯化舒更葡糖钠的方法,虽然能够解决透析不能工业化弊端,但是舒更葡糖钠也透过超滤膜,收率难以保证,而且除杂只能去除盐类等小分子杂质,并不能去除和舒更葡糖钠结构类似的杂质。
CN105348412公开的纯化方法为:将舒更葡糖钠粗品在酸性条件下水解,得到游离酸固体,游离酸固体水打浆洗涤纯化,再将游离酸与有机胺反应,制备舒更葡糖铵盐,得到的铵盐重结晶纯化,再于酸性条件下游离得游离酸,游离酸固体水打浆洗涤纯化,得到的游离酸与氢氧化钠反应,制备得到舒更葡糖钠纯品。虽然该方法未使用柱层析、渗析等方法,但步骤繁琐,需要在游离酸和盐之间多次转换,操作不便,且由于舒更葡糖自身结构不稳定,其在酸性条件下的游离过程中,自身有解离风险,形成酸性破坏杂质,增加了提纯的难度。
CN107849157公开了使用制备型HPLC纯化的方法。该方法为将得到的反应液使用填料为C18填料,流动相为含有乙腈和水的混合物(80%:20%)的甲酸缓冲液的纯化体系进行纯化,纯化后,冻干得到舒更葡糖酸,再转化为舒更葡糖钠,该方法经过制备型HPLC纯化后,并不直接得到舒更葡糖钠,经过转化后,得到的舒更葡糖钠的纯度仅为95.5%,仍面临舒更葡糖钠产品纯化的问题。
CN106565858公开的纯化方法为:通过两种树脂纯化并转化成钠盐,操作步骤繁琐,金属离子不易控制,不利于产业化生产。
CN108047354通过氢氧化钠水解结晶制备舒更葡糖钠,步骤较长,收率难以保证,在碱性条件下降解的巯基杂质去除方式,本文未提及,纯化二硫杂质限度并不能达到ICH标准。
目前,公开文献对于制备高纯度舒更葡糖钠的报道不多,主要方法有使用制备色谱纯化和重结晶纯化,以及结合反应条件的优化以减少杂质的生成,采用活性炭脱去部分杂质,得到较纯的舒更葡糖钠产品。制备色谱纯化的缺点是溶剂消耗大,成本高,批量难以放大;重结晶纯化操作较为繁琐,溶剂使用量大且所得产品质量不稳定;采用控制反应过程减小杂质生成,并综合采用各种纯化方法的路线则控制点多,工艺稳定性差,难以在实际的放大生产中得到应用。
发明内容
本发明的目的是提供一种采用阴离子交换树脂纯化舒更葡糖钠粗品来得到纯品的方法。所述的阴离子交换树脂为粒径40μm的单分散PS-DVB微球为基质的阴离子交换树脂,优选的,所述的阴离子交换树脂为单分散PS-DVB微球基质上键合三级胺的阴离子官能团树脂。
本发明所述的阴离子交换树脂可以通过市售购买方式获得,例如Sepromax D40阴离子交换介质,可选购于中国的无锡加莱克色谱科技。
本发明纯化舒更葡糖钠的方法,包括:
(1)将舒更葡糖钠的粗品调节pH,上样至阴离子交换树脂上;
(2)用氯化钠水溶液洗脱,分离杂质,获得纯化的舒更葡糖钠。
所述的舒更葡糖钠粗品可按照专利WO0140316A1公开的方法制备。
所述的上样是指舒更葡糖钠溶于水中,调节pH上样,优选pH为6.0~8.0,进一步优选为7.0,舒更葡糖钠浓度为1mg/ml~500mg/ml,优选200mg/ml~300mg/ml,最优选250mg/ml。
所述的阴离子交换色谱柱长度为100~500mm,优选200~400mm,柱长度过短,保留时间不够,无分离效果,柱长过长,易拖尾,无分离效果;所述的阴离子交换色谱柱的柱内径为4.6~1000mm,所述的柱内径通常与上样量有关,少量纯化时,选择较细的柱子,大量纯化时选择内径大的柱子,内径大的柱子能够有效的避免关闭效应。
所述的洗脱过程,使用梯度洗脱,优选使用0→2M的氯化钠溶液洗脱。
上述的洗脱流速为1ml/min~3L/min,洗脱流速根据柱子的内径不同而改变,是本领域的常规技术手段可以实现的。
本发明优选的纯化方法为:
(1)将舒更葡糖钠的粗品调节pH至7.0,上样至粒径40μm的单分散PS-DVB微球基质上键合三级胺的阴离子官能团树脂上,上样浓度为250mg/ml;
(2)使用0→2M的氯化钠溶液梯度洗脱。
研究过程中发现,使用本发明方法纯化舒更葡糖钠,纯化效率非常高,仅通过一次柱纯化,纯度就能达到99%以上,即便粗品纯度只有70%左右,也仅需要一次纯化即达到99%以上的纯度,达到原料药级别,而且纯化过程中舒更葡糖钠的收率较高。除了纯度和收率高,本发明纯化方法,不使用有机溶剂,仅仅使用氯化钠溶液便达到纯化目的,对环境友好。
而本发明技术人员重复CN107849157所公开的方法,使用HPLC进行制备纯化,总纯度为96.5%,HPLC的制备局限性很明显,距离主峰较近的杂质,去除能力越差如:RRT为1.09、1.22、1.59、1.75的四个杂质难以去除,达不到药用原料药标准。
附图说明
图1为实施例1舒更葡糖钠粗品色谱纯度图
图2为实施例2纯化后舒更葡糖钠纯度图
图3为实施例3HPLC制备纯化后的纯品图
具体实施例
在下面将对本发明进行详细描述。然而,本发明可能具体体现为许多不同的形式,而且它不应该被局限于此处所描述的实施例中,提供这些实施例中的目的是使所披露内容更完整与全面。所用试剂和原料,除了提供制备方法的除外,其余均为市售。除非另有定义,否则本文中所有科技术语具有的含义与权利要求主题所属技术领域人员通常理解的含义相同。
实施例1
氮气保护下加入650g的DMF,加入30%的甲醇钠溶液(86.9g,0.48mol),降温至5℃,滴加3-巯基丙酸(24.4g,0.23mol)的DMF溶液,控制温度5±5℃,滴加完成,升温至室温搅拌反应2h,加入γ-全碘代环糊精(50.0g,0.23mol)的DMF溶液,升温至65℃,反应12h。反应完毕,冷却至5℃,滴加212g纯化水,过滤得粗品。粗品使用水/DMF结晶三次,过滤,真空干燥得粗品为49.5g,纯度为70.7%。
实施例2
将Sepromax D40(粒径40μm,购自无锡加莱克色谱科技)装入柱中(36×300mm),将实施例1得到的12g舒更葡糖钠溶于48ml水中,使用2N盐酸调节pH至7.0,上样,上样完成后使用纯水洗涤一个柱体积,用0→2M的氯化钠水溶液梯度洗脱,流速为25ml/min,收集舒更葡糖钠,合并,脱盐浓缩冻干,得纯度为99.36%的舒更葡糖钠7.73g,收率为64.4%。
实施例3
根据CN107849157公开的使用制备型HPLC纯化方法,将C18填料装柱(50×250mm)。将实施例1得到的12g舒更葡糖钠溶于48ml水中,使用2N盐酸调节pH至5.0,上样,上样完成后,使用乙腈-1‰的甲酸水溶液,梯度从10%→22%冲洗,收集纯品,冻干后,转化为舒更葡糖钠,得纯度为96.50%的舒更葡糖钠6.98g,收率为58.2%。
Claims (7)
1.一种纯化舒更葡糖钠的方法,其特征在于采用阴离子交换树脂进行纯化,其中,阴离子交换树脂为粒径40μm的单分散PS-DVB微球为基质的阴离子交换树脂。
2.如权利要求1所述的方法,阴离子交换树脂为单分散PS-DVB微球基质上键合三级胺的阴离子官能团树脂。
3.如权利要求1或2所述的方法,包括:
(1)将舒更葡糖钠的粗品调节pH,上样至阴离子交换树脂上;
(2)用氯化钠水溶液洗脱,分离杂质,获得纯化的舒更葡糖钠。
4.如权利要求3所述的方法,pH为6.0-8.0。
5.如权利要求4所述的方法,pH为7.0。
6.如权利要求3所述的方法,步骤(2)中,使用0→2M的氯化钠溶液梯度洗脱。
7.如权利要求3所述的方法,步骤(1)中,上样的舒更葡糖钠的浓度为250mg/ml。
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