CN102030693A - 乙酰半胱氨酸化合物及其新方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种新方法的乙酰半胱氨酸化合物，属于医药技术领域。本发明方法通过将乙酰半胱氨酸粗品与碱反应得到乙酰半胱氨盐固体，然后通过活性炭纯化，再通过水解电渗析或者制备色谱柱进行处理，最后减压干燥，得到高纯度的乙酰半胱氨酸成品。本发明提供的乙酰半胱氨酸化合物的精制方法，通过酸碱反应、活性炭吸附和色谱柱吸附分离纯化，大大提高了乙酰半胱氨酸的纯度和含量，提高了制剂的产品质量，减少了毒副作用，保证了临床用药的安全。
Description
技术领域
本发明涉及一种乙酰半胱氨酸化合物及其新方法，属于医药技术领域。
背景技术
乙酰半胱氨酸(Acetylcysteine)为还原型谷胱甘肽(GSH)的前体，属体内氧自由基清除剂，化学式为N-乙酰基-3-巯基丙氨，分子式为C5H9NO3S，分子量：163.20，结构式：
乙酰半胱氨酸多作为黏液溶解剂，作用机理为其分子中的巯基能将痰液中念蛋白的二硫基(-S-S-)断裂，使黏蛋白分解，从而降低痰的粘滞性，使之容易咳出二改善症状。除此之外，乙酰半胱氨酸作为一种巯基供给体，主药还是一种抗氧化剂，具有干扰自由基生成，清除已生成的自由基，调节细胞的代谢活性，预防DNA的损伤，调整基因的表达和信号转导系统，抗细胞凋亡，抗血管生成，抑制恶性肿瘤发展，抑制新生物的生成和转移等作用，在临床和实验中得到了广泛的应用。
乙酰半胱氨酸在呼吸系统方面的具体工作原理是：谷胱甘肽(GSH)组织抗氧化系统存在于包括肺组织在内的所有组织中，是保护性系统的关键所在，支气管肺泡灌注液(BALF)中存在高浓度的GSH，具有稳定细胞膜及胞内膜相结构，稳定细胞内重要大分子如酶类及蛋白质的功能，具有解除病理状态下二巯基键交联的作用。可保护肺组织免受各种内源性或外源性的氧化损伤，而巯基是其对活性氧化物所致的损害起保护作用的主要组成部分。乙酰半胱氨酸为GSH的前体，在体内可以转化为GSH发挥对组织的保护作用。
乙酰半胱氨酸的合成报道很少，目前国内报道的研究路线均非常复杂，收率很低，而且得到的最终产物纯度也很低，不能用于规模化的生产。
发明内容
一种如下所示结构的乙酰半胱氨酸化合物的精制方法，
包括如下步骤：
(1)将乙酰半胱氨酸粗品溶于水中，然后缓慢加入碱，搅拌反应至溶液的pH为9-10，产生乙酰半胱氨盐沉淀，过滤得到乙酰半胱氨酸盐固体；
(2)将步骤(1)得到的乙酰半胱氨盐溶于溶剂中，加入溶液总体积0.2-0.5％(g/ml)的活性炭，在50-60℃的温度下搅拌20-30分钟，过滤脱碳，收集滤液；
(3)将步骤(2)得到的滤液利用水解电渗析处理或者制备色谱处理得到乙酰半胱氨酸溶液；
(4)将步骤(3)得到的乙酰半胱氨酸溶液在60-70℃减压干燥，得到高纯度的乙酰半胱氨酸。
上述方法中步骤(1)所述的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氨水中的一种，优选为氢氧化钠。
上述方法中步骤(2)所述的溶剂选自乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、三氯甲烷、二氯甲烷、石油醚、乙醚中的一种，优选为三氯甲烷。
步骤(3)中的制备色谱处理如下进行：将步骤(2)得到的滤液通过制备色谱柱，其中制备色谱柱的流动相为体积比2∶1的环己烷和pH值3-4的酸溶液的混合溶液，固定相填料选自硅胶或氧化铝，流速2.5-4.5ml/min，柱温30-40℃。酸选自磷酸、盐酸、苯甲酸、乙酸、枸橼酸、草酸中的一种，优选为枸橼酸。
步骤(3)进行水解电渗析的情况下：水解电渗析装置通过在阳极、阴极之间交替排列阴离子交换膜和阳离子交换膜形成酸室和碱室而构成，阳极与最靠近阳极的交换膜和阴极与最靠近阴极的交换膜形成的两个空间都装有电解液，电解液为10％的硫酸，将步骤(2)得到的滤液进料到水解电渗析装置的酸室中，碱室添加纯净水，在12-36V电压下水解电渗析8-12小时，然后收集酸室中的液体。
水解电渗析装置中的阳离子交换膜、阴离子交换膜可以使用目前公知的膜。水解电渗析装置中的阳离子交换膜、阴离子交换膜可以使用目前公知的膜。例如，阴离子交换膜使用日本德山曹达公司提供的AHA阴离子交换膜，阳离子交换膜使用日本德山曹达公司提供的CMB阳离子交换膜。或者，阴离子交换膜使用ASTOM株式会社生产的NEOSEPTAACS阴离子交换膜，阳离子交换膜使用ASTOM株式会社生产的NEOSEPTACMX阳离子交换膜。
水解电渗析装置中的电极可以使用公知的电极。即，作为阳极，可以使用铂、钛/铂、炭、镍、钌/钛、铱/钛等。作为阴极，可以使用铁、镍、铂、钛/铂、炭、不锈钢等。电极的结构也可以采用公知的结构。作为一般结构，可以举出网状、格子状等。水解电渗析装置的结构采用公知的结构。
本发明提供的乙酰半胱氨酸化合物的精制方法，通过酸碱反应、活性炭吸附、水解电渗析或色谱柱吸附分离纯化，大大提高了乙酰半胱氨酸的纯度和含量，提高了制剂的产品质量，减少了毒副作用，保证了临床用药的安全，而且本方法除了能够得到较高纯度的乙酰半胱氨酸化合物，收率高之外，还适合于规模化生产。
具体实施方式
以下通过具体实施方式进一步解释或说明本发明内容，但实施例不应被理解为对本发明保护范围的限制。
实施例1 乙酰半胱氨酸的精制
(1)将100g乙酰半胱氨酸粗品溶于1000ml纯水中，然后缓慢加入10％的氢氧化钠，搅拌反应至溶液的pH为9，产生乙酰半胱氨盐沉淀，过滤得到乙酰半胱氨钠固体105.33g，收率为92.8％；
(2)将步骤(1)得到的105.33g乙酰半胱氨钠溶于1500ml三氯甲烷中，加入3.0g的活性炭，50℃搅拌20min，过滤脱碳，收集滤液；
(3)将步骤(2)得到的滤液利用色谱柱分离纯化，其中色谱柱条件为：流动相为体积比2∶1的环己烷和pH值为3.0的酸溶液的混合溶液，固定线填料选自硅胶或氧化铝，流速2.5ml/min，柱温30℃，收集滤液；
(4)将步骤(3)得到的乙酰半胱氨酸溶液在60℃减压干燥，得到纯度为99.9％的乙酰半胱氨酸95.8g，收率为95.8％。
元素分析确证：
理论数值：C：36.79％；H：5.55％；N：8.58％；O：29.41％；S：19.64％
实际数值：C：36.78％；H：5.53％；N：8.56％；O：29.45％；S：19.66％
实施例2 乙酰半胱氨酸的精制
(1)将100g乙酰半胱氨酸粗品溶于1000ml纯水中，然后缓慢加入10％的氢氧化钠，搅拌反应至溶液的pH为9.0，产生乙酰半胱氨盐沉淀，过滤得到乙酰半胱氨钠固体106.12g，收率为93.5％；
(2)将步骤(1)得到的106.12g乙酰半胱氨钠溶于1000ml三氯甲烷中，加入5.0g的活性炭，50℃搅拌30min，过滤脱碳，收集滤液；
(3)水解电渗析装置使用将阳离子交换膜(ASTOM社制、商品名：NEOSEPTA CMX)和阴离子交换膜(ASTOM社制、NEOSEPTA ACS)分别交替配置各10张(总有效膜面积为550cm2)形成酸室、碱室的压滤机型电渗析装置。将步骤(2)中得到的滤液进料到酸室中，碱室装有纯水，电解液为10％的硫酸。使用上述装置，在约65℃、恒定电压20V下，进行10小时电渗析。从酸室得到乙酰半胱氨酸溶液。然后将酸室内得到的乙酰半胱氨酸溶液收集在一起。
(4)将步骤(3)得到的乙酰半胱氨酸溶液在60℃减压干燥，得到纯度为99.8％的乙酰半胱氨酸96.5g，收率为96.5％。
元素分析确证：
理论数值：C：36.79％；H：5.55％；N：8.58％；O：29.41％；S：19.64％
实际数值：C：36.75％；H：5.56％；N：8.53％；O：29.40％；S：19.65％
实施例3 乙酰半胱氨酸的精制
(1)将100g乙酰半胱氨酸粗品溶于1000ml纯水中，然后缓慢加入5％的氢氧化钠，搅拌反应至溶液的pH为10，产生乙酰半胱氨盐沉淀，过滤得到乙酰半胱氨钠固体106.80g，收率为94.1％；
(2)将步骤(1)得到的106.12g乙酰半胱氨钠溶于1800ml三氯甲烷中，加入3.5g的活性炭，60℃搅拌20min，过滤脱碳，收集滤液；
(3)水解电渗析装置使用将阳离子交换膜(日本德山曹达公司提供的CMB阳离子交换膜)和阴离子交换膜(日本德山曹达公司提供的AHA阴离子交换膜)分别交替配置各10张(总有效膜面积为550cm2)形成酸室、碱室的压滤机型电渗析装置。将步骤(2)中得到的滤液进料到酸室中，碱室装有纯水，电解液为10％的硫酸。使用上述装置，在约65℃、恒定电压20V下，进行10小时电渗析。从酸室得到乙酰半胱氨酸溶液。然后将酸室内得到的乙酰半胱氨酸溶液收集在一起。
(4)将步骤(3)得到的乙酰半胱氨酸溶液在65℃减压干燥，得到纯度为99.9％的乙酰半胱氨酸96.9g，收率为96.9％。
元素分析确证：
理论数值：C：36.79％；H：5.55％；N：8.58％；O：29.41％；S：19.64％
实际数值：C：36.77％；H：5.56％；N：8.57％；O：29.46％；S：19.60％
实施例4 乙酰半胱氨酸的精制
(1)将100g乙酰半胱氨酸粗品溶于1000ml纯水中，然后缓慢加入8％的氢氧化钠，搅拌反应至溶液的pH为9.5，产生乙酰半胱氨盐沉淀，过滤得到乙酰半胱氨钠固体108.50g，收率为95.6％；
(2)将步骤(1)得到的106.12g乙酰半胱氨钠溶于2000ml三氯甲烷中，加入4.0g的活性炭，60℃搅拌30min，过滤脱碳，收集滤液；
(3)将步骤(2)得到的滤液利用色谱柱分离纯化，其中色谱柱条件为：流动相为体积比2∶1的环己烷和pH值4的酸溶液的混合溶液，固定线填料选自硅胶或氧化铝，流速4.0ml/min，柱温30℃，收集滤液；
(4)将步骤(3)得到的乙酰半胱氨酸溶液在70℃减压干燥，得到纯度为99.7％的乙酰半胱氨酸97.8g，收率为97.8％。
元素分析确证：
理论数值：C：36.79％；H：5.55％；N：8.58％；O：29.41％；S：19.64％
实际数值：C：36.81％；H：5.54％；N：8.55％；O：29.43％；S：19.62％
Claims (9)
1.一种如下所示结构的乙酰半胱氨酸化合物，包括如下步骤：
(1)将乙酰半胱氨酸粗品溶于水中，然后缓慢加入碱，搅拌反应至溶液的pH为9-10，产生乙酰半胱氨盐沉淀，过滤得到乙酰半胱氨酸盐固体；
(2)将步骤(1)得到的乙酰半胱氨盐溶于溶剂中，加入溶液总体积0.2-0.5％(g/ml)的活性炭，在50-60℃的温度下搅拌20-30分钟，过滤脱碳，收集滤液；
(3)将步骤(2)得到的滤液利用水解电渗析处理或者制备色谱处理得到乙酰半胱氨酸溶液；
(4)将步骤(3)得到的乙酰半胱氨酸溶液在60-70℃减压干燥，得到高纯度的乙酰半胱氨酸。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(3)中的制备色谱处理如下进行：将步骤(2)得到的滤液通过制备色谱柱，其中制备色谱柱的流动相为体积比2∶1的环己烷和pH值3-4的酸溶液的混合溶液，固定相填料选自硅胶或氧化铝，流速2.5-4.5ml/min，柱温30-40℃。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(3)进行水解电渗析的情况下：水解电渗析装置通过在阳极、阴极之间交替排列阴离子交换膜和阳离子交换膜形成酸室和碱室而构成，阳极与最靠近阳极的交换膜和阴极与最靠近阴极的交换膜形成的两个空间都装有电解液，电解液为10％的硫酸，将步骤(2)得到的滤液进料到水解电渗析装置的酸室中，碱室添加纯净水，在12-36V电压下水解电渗析8-12小时，然后收集酸室中的液体。
4.根据权利要求3所述的方法，其中电渗析在0-80℃，优选20-50℃，最优选在20-30℃的温度下进行。
5.如权利要求3所述的方法，其中阴离子交换膜使用日本德山曹达公司提供的AHA阴离子交换膜，阳离子交换膜使用日本德山曹达公司提供的CMB阳离子交换膜。
6.如权利要求3所述的方法，其中阴离子交换膜使用ASTOM株式会社生产的NEOSEPTA ACS阴离子交换膜，阳离子交换膜使用ASTOM株式会社生产的NEOSEPTACMX阳离子交换膜。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(1)中所述的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氨水中的一种，优选为氢氧化钠。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(2)所述的溶剂选自乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、三氯甲烷、二氯甲烷、石油醚、乙醚中的一种，优选为三氯甲烷。
9.根据权利要求2所述的方法，其特征在于所述的酸选自磷酸、盐酸、苯甲酸、乙酸、枸橼酸、草酸中的一种，优选为枸橼酸。
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