CN102020635B

CN102020635B - 一种盐酸法舒地尔半水合物的制备方法

Info

Publication number: CN102020635B
Application number: CN 200910075350
Authority: CN
Inventors: 侯建平; 赵凯; 苑洪忠; 李新; 宋进辉; 刘俊杰
Original assignee: HEBEI KAISHENG MEDICAL TECHNOLOGY Co Ltd
Current assignee: HEBEI KAISHENG MEDICAL TECHNOLOGY Co Ltd
Priority date: 2009-09-10
Filing date: 2009-09-10
Publication date: 2013-04-17
Anticipated expiration: 2029-09-10
Also published as: CN102020635A

Abstract

本发明公开了一种盐酸法舒地尔半水合物的制备方法，该方法是将5-异喹啉磺酰氯盐酸盐碱化后与高哌嗪反应，在得到法舒地尔碱后不经柱分离而直接与盐酸成盐，所得溶液经过减压浓缩后加入与水互溶的不良溶剂析出结晶，最后经过滤、干燥得到盐酸法舒地尔半水合物，本发明操作简单，而且污染小，得到的产品质量好，收率高。

Description

一种盐酸法舒地尔半水合物的制备方法

技术领域

本发明涉及一种盐酸法舒地尔半水合物的制备方法，属于药物合成领域。

技术背景

盐酸法舒地尔为异喹啉磺胺衍生物，化学名为六氢-1-(5-磺酰基异喹啉)-1H-1，4-二氮杂卓。英文名：Fasudil。结构式：

盐酸法舒地尔是日本旭化成株式会社研究开发的Rho-激酶抑制剂，它是一种治疗缺血性脑病的药物，具有强大的扩血管作用和保护缺血脑组织的作用。临床上用于治疗脑血管痉挛(蛛网膜下出血的患者术后可能出现此病)，伴随脑血管痉挛脑的局部缺血症等等。1995年在日本上市，2002年在中国上市。

已知盐酸法舒地尔有两种不同类型的晶体，即不含结晶水的晶体(以下称作“盐酸法舒地尔无水物”)和含结晶水的晶体(以下称作“盐酸法舒地尔水合物”)，其中盐酸法舒地尔水合物又分为半水合物和三水合物。目前上市的为盐酸法舒地尔无水物和半水合物。其中无水物不稳定，具有很强的引湿性，贮存很不方便，限制了其使用。而半水合物虽然很稳定，但其制备工艺比较繁琐，如美国专利US5942505是把5-异喹啉磺酰氯与高哌嗪反应后经酸碱处理、氯仿提取和减压浓缩得到法舒地尔，再将法舒地尔通过硅胶柱层析(甲醇-氯仿混合溶剂洗脱)提纯后与盐酸反应制得盐酸法舒地尔无水物，再把无水物溶于水转变成三水合物，最后把三水物在40℃和75％相对湿度(RH)的条件下干燥得到盐酸法舒地尔半水合物。这样不仅操作繁琐、溶剂回收困难，而且经过多次处理收率也比较低(以5-异喹啉磺酰氯计总收率：61.8％)。

发明内容

本发明的目的是解决上述问题，提供一种简便的制备盐酸法舒地尔半水合物的方法。

本发明的技术方案是将5-异喹啉磺酰氯盐酸盐碱化后与高哌嗪反应，在得到法舒地尔碱后不经柱分离而直接与盐酸成盐，所得溶液经过减压浓缩后加入与水互溶的不良溶剂析出结晶，最后经过滤、干燥得到盐酸法舒地尔半水合物。其反应式如下：

根据本发明的技术方案，所述的与水互溶的不良溶剂是指醇类、低级脂肪酮、C2-6的腈类、醚类或所述溶剂的混合物。

优选的溶剂是甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、四氢呋喃，或它们的混合物。

采用本发明方法制得的盐酸法舒地尔半水合物分别进行了干燥失重和水分测试、热失重分析、红外测试和粉末X-衍射分析。结果如下：

1、干燥失重和水分分析

将本发明制得的样品(实施例1的方法)在150℃干燥4小时，减失重量为2.85％，与样品中含半个结晶水的结果(理论值2.67％)一致。另外按卡氏水分测定法测定其中的水分，水分测定结果为2.73％。两种结果一致，表明样品中仅含有水分，不含有其它溶剂。

2、热失重分析

将本发明制得的样品(实施例1的方法)进行热失重分析，结果显示：本法制备的样品在90℃前无失重现象，即样品中无游离水或挥发性溶剂。90℃～150℃失重2.53％，这与分子中含半个结晶水的结果一致。

3、红外测试

将本发明制得的样品(实施例1的方法)进行红外测试(石蜡糊法)，结果显示：样品在1620cm^-1、1592cm^-1和1140cm^-1处有特征吸收，其吸收图谱与文献报道的盐酸法舒地尔半水合物的红外图谱一致。

4、粉末X-衍射分析

将本发明制得的样品(实施例1的方法)进行了粉末X-衍射分析，结果按2θ、d-面间距和大于20％的相对强度表示如下：

美国专利US5942505给出的盐酸法舒地尔半水合物的粉末X-衍射数据(2θ)为：8.4、12.4、14.0、16.2、16.8、18.2、19.5、22.4和25.6，其特征衍射角为14.0和18.2。上表数据说明：本发明得到的样品的粉末X-衍射数据与文献报道的结果基本一致，符合盐酸法舒地尔半水合物的特征。

综合干燥失重及水分分析、热失重分析、红外测试和粉末X-衍射分析的结果，可以证明样品分子中含有1/2个结晶水。

本方法具有以下优点：

1、操作简单，避免了繁杂的柱层析提纯步骤和无水物的制备、三水合物的制备等中间步骤，将非常适合规模化生产。

2、三废污染小，所用溶剂均可回收利用。

3、产品收率较高，质量较好，其液相含量在99.5％以上。

附图说明

图1：盐酸法舒地尔半水合物的热失重图谱

图2：盐酸法舒地尔半水合物的红外吸收图谱

图3：盐酸法舒地尔半水合物的X-射线粉末衍射图

具体实施方式

虽然现在本发明以具体实施方式被描述出来，但是对于熟悉这种技术的人来说，某些修改和等同是显而易见的，这些修改和等同意图包括在本发明的范围内。

具体实施方式

实施例1法舒地尔碱的制备

于反应瓶中加入5-异喹啉磺酰氯盐酸盐50g，水400ml，5℃以下用饱和碳酸氢钠调pH6，然后用600ml二氯甲烷分两次提取，合并提取液，无水硫酸镁干燥。过滤，得5-异喹啉磺酰氯溶液。

在另一反应瓶中加入高哌嗪45g及二氯甲烷350ml，于5℃以下滴加上述滤液，滴毕，于15～20℃保温反应2小时。反应完毕，过滤，滤液水洗后用无水硫酸镁干燥。过滤，滤液减压浓缩，得淡黄色油状物50g(收率90.7％)。

实施例2盐酸法舒地尔半水合物的制备-乙醇析晶

称取实施例1中得到的淡黄色油状物20g，加入120ml甲醇，用1N盐酸调pH4～5，活性炭脱色，过滤，滤液减压浓缩，往残余物中加入100ml无水乙醇，溶解后降温至20℃，搅拌4小时。过滤，洗涤，干燥得盐酸法舒地尔半水合物18.2g。收率：78.7％；HPLC纯度：≥99.5％；水分(卡氏)：2.82％。

实施例3盐酸法舒地尔半水合物的制备-甲醇析晶

称取实施例1中得到的淡黄色油状物20g，加入120ml甲醇，用1N盐酸调pH4～5，活性炭脱色，过滤，滤液减压浓缩，往残余物中加入60ml甲醇，溶解后降温至10℃左右，搅拌4小时。过滤，洗涤，干燥得盐酸法舒地尔半水合物17.4g。收率：75.2％；HPLC纯度：≥99.5％；水分(卡氏)：2.75％。

实施例4盐酸法舒地尔半水合物的制备-甲醇-乙醇析晶

称取实施例1中得到的淡黄色油状物20g，加入120ml甲醇，用1N盐酸调pH4～5，活性炭脱色，过滤，滤液减压浓缩，加入甲醇-乙醇(1∶1)的混合溶液60ml，溶解后降温至20℃左右，保温搅拌4小时。过滤，干燥得盐酸法舒地尔半水合物17.7g。收率：76.5％；HPLC纯度：≥99.5％；水分(卡氏)：3.02％。

实施例5盐酸法舒地尔半水合物的制备-丙酮析晶

称取实施例1中得到的淡黄色油状物20g，加入120ml甲醇，用1N盐酸调pH4～5，活性炭脱色，过滤，滤液减压浓缩，加入丙酮80ml，20℃搅拌4小时。过滤，干燥得盐酸法舒地尔半水合物16.9g。收率：73.1％；HPLC纯度：≥99.5％；水分(卡氏)：2.60％。

实施例6盐酸法舒地尔半水合物的制备-乙腈析晶

称取实施例1中得到的淡黄色油状物20g，加入120ml甲醇，用1N盐酸调pH4～5，活性炭脱色，过滤，滤液减压浓缩，加入乙腈100ml，20℃搅拌4小时。过滤，干燥得盐酸法舒地尔半水合物17.2g。收率：74.4％；HPLC纯度：≥99.5％；水分(卡氏)：3.15％。

实施例7盐酸法舒地尔半水合物的制备-四氢呋喃析晶

称取实施例1中得到的淡黄色油状物20g，加入120ml甲醇，用1N盐酸调pH4～5，活性炭脱色，过滤，滤液减压浓缩，加入四氢呋喃80ml，20℃搅拌4小时。过滤，干燥得盐酸法舒地尔半水合物16.2g。收率：70.1％；HPLC纯度：≥99.5％；水分(卡氏)：3.18％。

Claims

1.一种盐酸法舒地尔半水合物的制备方法，将5-异喹啉磺酰氯与高哌嗪反应，其特征是向反应液中直接加入盐酸，得到盐酸法舒地尔，所得溶液经过减压浓缩后加入与水互溶的不良溶剂析出结晶，过滤、干燥得到盐酸法舒地尔半水合物，其中不良溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、或它们的混合物，或者选自丙酮、乙腈或四氢呋喃。