CN103497150A - 一种高纯度罗氟司特的精制方法 - Google Patents

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CN103497150A CN201310476487.6A CN201310476487A CN103497150A CN 103497150 A CN103497150 A CN 103497150A CN 201310476487 A CN201310476487 A CN 201310476487A CN 103497150 A CN103497150 A CN 103497150A
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刘珍仁
郝群
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Abstract

本发明提供的一种高纯度罗氟司特的精制方法，将罗氟司特粗品溶于溶剂中，加入活性炭脱色处理，过滤，滤液静置析晶，洗涤，干燥，即得纯度大于99.5%的罗氟司特粉末；所述溶剂选自乙酸乙酯、丙酮、丁酮、正丁醇、二氧六环和异丙醚中的一种或几种。该方法工艺简单，通过一次结晶即可制得高纯度罗氟司特，制得的罗氟司特外观好、收率高、纯度高（单个杂质均低于0.1%、总杂低于0.5%）、晶型单一，适于工业化生产。

Description

一种高纯度罗氟司特的精制方法
技术领域
本发明属于药物化学领域，特别涉及一种高纯度罗氟司特的精制方法。
背景技术
罗氟司特（roflumilast），CAS:162401-32-3，化学名：3-(环丙基甲氧基)-N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺，结构式如下：
它是由瑞士Nycomed公司和美国Forest公司共同开发的药物，2010年7月已在欧盟获准用于辅助支气管扩张剂维持治疗重度慢性阻塞性肺病患者，商品名为Daxas，由此成为十数年来在全球范围内获准用于慢性阻塞性肺病治疗的第一个新型口服药物。2011年2月28日在美国上市，商品名为DALIRESP。罗氟司特为一日一次的口服片剂，它选择性的抑制PDE4，阻断炎症反应信号传递，进而抑制如慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘等呼吸道疾病对肺组织造成的损伤。PDE4是cAMP代谢的主要调节者，是炎症和免疫细胞的主要PDE同工酶，也是分布于肺部的主要PDE同工酶，PDE4与多种炎性细胞的cAMP水解有关。由于cAMP可导致支气管平滑肌松弛和肺部炎症反应，因此抑制PDE4可减少炎症介质的释放，进而抑制如COPD和哮喘等呼吸道疾病对肺组织造成的损伤。
药物的精制方法对其质量有重要影响。罗氟司特的精制，常用的方法是用醇来进行重结晶。WO2005/41864报道罗氟司特用异丙醇重结晶。WO2005/26095报道用甲醇、水来精制。然而现有方法一般需要精制多次才能得到质量合格的产品，导致收率不高。
发明内容
发明目的：本发明的目的在于提供工艺简单、收率高、产品纯度高一种高纯度罗氟司特的精制方法。
技术方案：本发明提供的一种高纯度罗氟司特的精制方法，将罗氟司特粗品溶于溶剂中，加入活性炭脱色处理，过滤，滤液静置析晶，洗涤，干燥，即得纯度大于99.5%的罗氟司特粉末；所述溶剂选自乙酸乙酯、丙酮、丁酮、正丁醇、二氧六环和异丙醚中的一种或几种。
作为优选，所述溶剂为体积比为（2-4）：1的乙酸乙酯和异丙醚，或体积比为（4-6）：1的丙酮和异丙醚，或体积比为1：（1-3）的乙酸乙酯和丙酮，或体积比为（1-3）：1的丁酮和异丙醚，或体积比为（1-3）：1的丙酮和正丁醇，或体积比为（1-3）：（1-3）：1的乙酸乙酯、丙酮和异丙醚，优选体积比为3：1的乙酸乙酯和异丙醚，或体积比为5：1的丙酮和异丙醚，或体积比为1：2的乙酸乙酯和丙酮，或体积比为2：1的丁酮和异丙醚，或体积比为2：1的丙酮和正丁醇，或体积比为1：1：1的乙酸乙酯、丙酮和异丙醚。
作为另一种优选，罗氟司特粗品与溶剂的用量比为1g：（2-8）ml，优选1g：（4-6）ml。
作为另一种优选，加入的活性炭重量为罗氟司特粗品重量的3%～5%。
作为另一种优选，静置析晶温度为室温、时间为5-15h，优选8-10h。
有益效果：本发明提供精制方法工艺简单，通过一次结晶即可制得高纯度罗氟司特，制得的罗氟司特外观好、收率高、纯度高（单个杂质均低于0.1%、总杂低于0.5%）、晶型单一，适于工业化生产。
附图说明
图1为实施例2制得的罗氟司特样品的1HNMR图（DMSO-d6）。
图2为实施例2制得的罗氟司特样品1HNMR图（DMSO-d6+D2O）。
图3为实施例2制得的罗氟司特样品MS-ESI图。
图4为实施例2制得的罗氟司特样品IR图。
图5为实施例2制得的罗氟司特样品HPLC图谱。
图6为实施例2制得的罗氟司特样品的DSC图谱。
图7为实施例2制得的罗氟司特样品的X-粉末衍射图谱。
图8为对比例1制得的罗氟司特样品的X-粉末衍射图谱。
图9为对比例1制得的罗氟司特样品的DSC图谱。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。
下述方法实施例中，化合物的1HNMR由Varian AM-400型核磁共振仪测定，以TMS为内标，化学位移以δ(ppm)表示；质谱用Q-TOF型质谱仪测定；红外由NICOLET-670-FTIR傅里叶变换红外光谱仪采用溴化钾压片方法测定，纯度用DionexUltimate3000HPLC色谱仪检测，差热分析由NETZSCH DSC204F1差示扫描量热仪测定；X-粉末衍射由Bruker D8advance X射线衍射仪测定。
实施例1罗氟司特粗品的制备
罗氟司特粗品的制备，采用文献WO09501338方法：3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酸A与氯化亚砜反应得到酰氯B，再以钠氢为碱与3,5-二氯-4-氨基吡啶缩合制备罗氟司特，得到罗氟司特粗品，一般HPLC纯度98～99%。
反应式如下：
Figure BDA0000394751840000031
具体而言，包括以下步骤：
3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酸（A）(282.5g,1.094mol)加甲苯（2.8L）溶解，加SOCl2（260.3g，2.188mol），外温升至110℃回流反应，加尾气（HCl）接收装置。1h后反应完全。减压蒸去溶剂和易挥发物（90℃以下），加560ml甲苯再蒸，残余物直接投下步反应。
3,5-二氯-4-氨基吡啶（196.2g，1.203mol）加THF（1.5L）溶解，N2保护，加NaH(143.2g,3.282mol,55%)，控制内温在35℃以下。搅拌1h后，滴入酰氯的THF（1.5L）溶液，控制内温30℃以下。滴毕，25～30℃反应，2h后反应完全。
冰水浴下将反应液倒入冰水中，控制内温小于10℃，用乙酸乙酯萃取3次。有机相合并，用0.5mol/L HCl洗2次、饱和NaHCO3洗、水洗，无水硫酸钠干燥，蒸干，得457.5g类白色至淡黄色罗氟司特粗品，纯度99.0%，其中3个杂质含量大于0.1%。
实施例2
在500ml烧瓶中加入50g罗氟司特粗品，乙酸乙酯200ml，搅拌，加热溶解，稍冷，加入活性炭1.5g，回流条件下搅拌脱色30min，过滤，滤液室温搅拌析晶10小时，过滤，乙酸乙酯20ml洗涤，60℃干燥得白色晶体35.8g，收率71.6%，纯度99.84%，单个杂质均小于0.1%。
对实施例2制备的罗氟司特样品进行1HNMR(δppm)分析，见图1、2，10.57(s,1H,重水交换消失),8.73(s,2H),7.72(d,1H,J=1.6Hz),7.65(dd,1H,J=1.6,8.4Hz),7.35(d,1H,J=8.4Hz),7.19(t,1H,J=74Hz),4.00(d,2H,J=7.2),1.29-1.25(m,1H),0.61-0.56(m,2H),0.39-0.35(m,2H)。
对实施例2制备的罗氟司特样品进行质谱分析，见图3。ESI+，402.98(M+H+,100%)，氯同位素峰404.98(64%)；ESI-，400.98(M-H+,100%)，氯同位素峰402.94(64%)。
对实施例2制备的罗氟司特样品进行红外分析，见图4。
对实施例2制备的罗氟司特样品进行纯度分析，见图5，HPLC归一化法：十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂色谱柱，流动相A：0.02mol/L醋酸铵水溶液，流动相B：乙腈-甲醇(1:1)，按下表梯度洗脱。检测波长：235nm。由图谱可知，单个杂质均小于0.1%，总杂小于0.5%。
Figure BDA0000394751840000041
对实施例2制备的罗氟司特样品进行进行DSC检测，见图6。159.00℃有一吸热峰。
对实施例2制备的罗氟司特样品进行进行X-粉末衍射检测，见图7，特征峰见下表。
表1本发明方法精制得到的罗氟司特粗品的X-粉末衍射检测特征峰
# 2-Theta d(A) Height I% Area I% FWHM
1 5.608 15.7470 35148 100.00 179760 100.00 0.086
2 9.513 9.2893 515 1.47 5542 3.08 0.181
3 11.190 7.9004 619 1.76 3860 2.15 0.105
4 12.359 7.1559 881 2.51 9418 5.24 0.179
5 16.185 5.4718 990 2.82 16465 9.16 0.279
6 16.694 5.3061 1803 5.13 18465 10.27 0.172
7 18.239 4.8601 630 1.79 8600 4.78 0.229
8 19.837 4.4720 482 1.37 6907 3.84 0.240
9 20.391 4.3517 514 1.46 7321 4.07 0.239
10 21.611 4.1086 592 1.68 10686 5.94 0.303
11 22.441 3.9585 4477 12.74 29374 16.34 0.110
12 22.692 3.9154 750 2.13 11796 6.56 0.248
13 24.237 3.6692 1748 4.97 38838 21.61 0.373
14 24.454 3.6370 2180 6.20 33422 18.59 0.242
15 24.784 3.5893 1074 3.06 56699 31.54 0.886
16 25.023 3.5556 448 1.27 5192 2.89 0.183
17 25.458 3.4958 435 1.24 3506 1.95 0.135
18 25.837 3.4454 419 1.19 4196 2.33 0.168
19 26.904 3.3111 1003 2.85 21608 12.02 0.361
20 28.130 3.1695 621 1.77 4141 2.30 0.112
21 30.909 2.8907 374 1.06 6699 3.73 0.301
22 34.009 2.6339 356 1.01 10225 5.69 0.482
23 36.537 2.4572 130 0.37 3226 1.79 0.416
24 38.052 2.3628 204 0.58 4078 2.27 0.335
实施例3
在500ml烧瓶中加入50g罗氟司特粗品，丙酮300ml，搅拌，加热溶解，稍冷，加入活性炭2.5g，搅拌脱色30min，过滤，滤液室温搅拌析晶8小时，过滤，丙酮20ml洗涤，60℃干燥得白色晶体37.0g，收率74.0%，纯度99.86%，单个杂质均小于0.1%。
对实施例3制备的罗氟司特样品进行DSC和X-粉末衍射检测，结果同对比例1。
实施例4
在250ml烧瓶中加入50g罗氟司特粗品，丁酮100ml，搅拌，加热溶解，稍冷，加入活性炭1.5g，搅拌脱色30min，过滤，滤液室温搅拌析晶5小时，过滤，丁酮15ml洗涤，60℃干燥得白色晶体30.1g，收率60.2%，纯度99.82%，单个杂质均小于0.1%。。
对实施例4制备的罗氟司特样品进行DSC和X-粉末衍射检测，结果同对比例1。
实施例5
在500ml烧瓶中加入50g罗氟司特粗品，乙酸乙酯300ml，异丙醚100ml，搅拌，加热溶解，稍冷，加入活性炭2.5g，搅拌脱色30min，过滤，滤液室温搅拌析晶15小时，过滤，乙酸乙酯/异丙醚(1:1)混合溶剂20ml洗涤，60℃干燥得白色晶体38.2g，收率76.4%，纯度99.85%，单个杂质均小于0.1%。
对实施例5制备的罗氟司特样品进行DSC和X-粉末衍射检测，结果同对比例1。
实施例6
在500ml烧瓶中加入50g罗氟司特粗品，正丁醇400ml，搅拌，加热溶解，稍冷，加入活性炭1.5g，搅拌脱色30min，过滤，滤液室温搅拌析晶15小时，过滤，正丁醇20ml洗涤，60℃干燥得白色晶体35.2g，收率70.4%，纯度99.82%，单个杂质均小于0.1%。
对实施例6制备的罗氟司特样品进行DSC和X-粉末衍射检测，结果同对比例1。
实施例7
在250ml烧瓶中加入50g罗氟司特粗品，1,4-二氧六环150ml，搅拌，加热溶解，稍冷，加入活性炭1.5g，搅拌脱色30min，过滤，滤液室温搅拌析晶15小时，过滤，1,4-二氧六环20ml洗涤，60℃干燥得白色晶体30.2g，收率60.4%，纯度99.84%，单个杂质均小于0.1%。
对实施例7制备的罗氟司特样品进行DSC和X-粉末衍射检测，结果同对比例1。
实施例8
在250ml烧瓶中加入50g罗氟司特粗品、丙酮200ml、异丙醚40ml搅拌，加热溶解，稍冷，加入活性炭2.0g，搅拌脱色30min，过滤，滤液室温搅拌析晶15小时，过滤，丙酮/异丙醚(5:1)混合溶剂25ml洗涤，60℃干燥得白色晶体31.2g，收率62.4%，纯度99.79%，单个杂质均小于0.1%。
对实施例8制备的罗氟司特样品进行DSC和X-粉末衍射检测，结果同对比例1。
实施例9
在250ml烧瓶中加入50g罗氟司特粗品、丙酮240ml、异丙醚40ml搅拌，加热溶解，稍冷，加入活性炭2.0g，搅拌脱色30min，过滤，滤液室温搅拌析晶15小时，过滤，丙酮/异丙醚(5:1)混合溶剂25ml洗涤，60℃干燥得白色晶体31.0g，收率62.0%，纯度99.81%，单个杂质均小于0.1%。
对实施例9制备的罗氟司特样品进行DSC和X-粉末衍射检测，结果同对比例1。
实施例10
在250ml烧瓶中加入50g罗氟司特粗品、丙酮160ml、异丙醚40ml搅拌，加热溶解，稍冷，加入活性炭2.0g，搅拌脱色30min，过滤，滤液室温搅拌析晶15小时，过滤，丙酮/异丙醚(5:1)混合溶剂25ml洗涤，60℃干燥得白色晶体31.5g，收率63.0%，纯度99.60%，单个杂质均小于0.1%。
对实施例10制备的罗氟司特样品进行DSC和X-粉末衍射检测，结果同对比例1。
实施例11
在250ml烧瓶中加入50g罗氟司特粗品、丙酮200ml、乙酸乙酯100ml搅拌，加热溶解，稍冷，加入活性炭1.0g，搅拌脱色30min，过滤，滤液室温搅拌析晶15小时，过滤，丙酮/乙酸乙酯(3:1)混合溶剂25ml洗涤，60℃干燥得白色晶体28.9g，收率57.8%，纯度99.81%，单个杂质均小于0.1%。
对实施例11制备的罗氟司特样品进行DSC和X-粉末衍射检测，结果同对比例1。
实施例12
在250ml烧瓶中加入50g罗氟司特粗品、丙酮100ml、乙酸乙酯100ml搅拌，加热溶解，稍冷，加入活性炭1.0g，搅拌脱色30min，过滤，滤液室温搅拌析晶15小时，过滤，丙酮/乙酸乙酯(3:1)混合溶剂25ml洗涤，60℃干燥得白色晶体28.4g，收率56.8%，纯度99.76%，单个杂质均小于0.1%。
对实施例12制备的罗氟司特样品进行DSC和X-粉末衍射检测，结果同对比例1。
实施例13
在250ml烧瓶中加入50g罗氟司特粗品、丙酮300ml、乙酸乙酯100ml搅拌，加热溶解，稍冷，加入活性炭1.0g，搅拌脱色30min，过滤，滤液室温搅拌析晶15小时，过滤，丙酮/乙酸乙酯(3:1)混合溶剂25ml洗涤，60℃干燥得白色晶体29.9g，收率59.8%，纯度99.82%，单个杂质均小于0.1%。
对实施例13制备的罗氟司特样品进行DSC和X-粉末衍射检测，结果同对比例1。
实施例14
在250ml烧瓶中加入50g罗氟司特粗品、丁酮200ml、异丙醚100ml搅拌，加热溶解，稍冷，加入活性炭1.5g，搅拌脱色30min，过滤，滤液室温搅拌析晶15小时，过滤，丁酮/异丙醚(1:1)混合溶剂20ml洗涤，60℃干燥得白色晶体30.3g，收率60.6%，纯度99.59%，单个杂质均小于0.1%。
对实施例14制备的罗氟司特样品进行DSC和X-粉末衍射检测，结果同对比例1。
实施例15
在250ml烧瓶中加入50g罗氟司特粗品、丁酮300ml、异丙醚100ml搅拌，加热溶解，稍冷，加入活性炭1.5g，搅拌脱色30min，过滤，滤液室温搅拌析晶15小时，过滤，丁酮/异丙醚(1:1)混合溶剂20ml洗涤，60℃干燥得白色晶体30.4g，收率60.8%，纯度99.67%，单个杂质均小于0.1%。
对实施例15制备的罗氟司特样品进行DSC和X-粉末衍射检测，结果同对比例1。
实施例16
在250ml烧瓶中加入50g罗氟司特粗品、丁酮100ml、异丙醚100ml搅拌，加热溶解，稍冷，加入活性炭1.5g，搅拌脱色30min，过滤，滤液室温搅拌析晶15小时，过滤，丁酮/异丙醚(1:1)混合溶剂20ml洗涤，60℃干燥得白色晶体30.4g，收率60.8%，纯度99.52%，单个杂质均小于0.1%。
对实施例16制备的罗氟司特样品进行DSC和X-粉末衍射检测，结果同对比例1。
实施例17
在250ml烧瓶中加入50g罗氟司特粗品、丙酮200ml、正丁醇100ml搅拌，加热溶解，稍冷，加入活性炭1.5g，搅拌脱色30min，过滤，滤液室温搅拌析晶15小时，过滤，丙酮20ml洗涤，60℃干燥得白色晶体32.2g，收率64.4%，纯度99.82%，单个杂质均小于0.1%。
对实施例17制备的罗氟司特样品进行DSC和X-粉末衍射检测，结果同对比例1。
实施例18
在250ml烧瓶中加入50g罗氟司特粗品、丙酮300ml、正丁醇100ml搅拌，加热溶解，稍冷，加入活性炭1.5g，搅拌脱色30min，过滤，滤液室温搅拌析晶15小时，过滤，丙酮20ml洗涤，60℃干燥得白色晶体32.0g，收率64.0%，纯度99.83%，单个杂质均小于0.1%。
对实施例18制备的罗氟司特样品进行DSC和X-粉末衍射检测，结果同对比例1。
实施例19
在250ml烧瓶中加入50g罗氟司特粗品、丙酮100ml、正丁醇100ml搅拌，加热溶解，稍冷，加入活性炭1.5g，搅拌脱色30min，过滤，滤液室温搅拌析晶15小时，过滤，丙酮20ml洗涤，60℃干燥得白色晶体32.5g，收率65.0%，纯度99.75%，单个杂质均小于0.1%。
对实施例19制备的罗氟司特样品进行DSC和X-粉末衍射检测，结果同对比例1。
实施例20
在250ml烧瓶中加入50g罗氟司特粗品、乙酸乙酯100ml、丙酮100ml、异丙醚100ml搅拌，加热溶解，稍冷，加入活性炭1.0g，搅拌脱色30min，过滤，滤液室温搅拌析晶15小时，过滤，丙酮20ml洗涤，60℃干燥得白色晶体33.5g，收率67.0%，纯度99.72%，单个杂质均小于0.1%。
对实施例20制备的罗氟司特样品进行DSC和X-粉末衍射检测，结果同对比例1。
实施例21
在250ml烧瓶中加入50g罗氟司特粗品、乙酸乙酯300ml、丙酮100ml、异丙醚100ml搅拌，加热溶解，稍冷，加入活性炭1.0g，搅拌脱色30min，过滤，滤液室温搅拌析晶15小时，过滤，丙酮20ml洗涤，60℃干燥得白色晶体33.1g，收率66.2%，纯度99.83%，单个杂质均小于0.1%。
对实施例21制备的罗氟司特样品进行DSC和X-粉末衍射检测，结果同对比例1。
实施例22
在250ml烧瓶中加入50g罗氟司特粗品、乙酸乙酯100ml、丙酮300ml、异丙醚100ml搅拌，加热溶解，稍冷，加入活性炭1.0g，搅拌脱色30min，过滤，滤液室温搅拌析晶15小时，过滤，丙酮20ml洗涤，60℃干燥得白色晶体33.8g，收率67.6%，纯度99.61%，单个杂质均小于0.1%。
对实施例22制备的罗氟司特样品进行DSC和X-粉末衍射检测，结果同对比例1。
对比例1文献方法精制对比例
取79g实施例1的罗氟司特粗品，加异丙醇（790ml）加热溶解，加4g活性碳脱色，趁热过滤，室温搅拌析晶10h；抽滤，异丙醇洗，60℃干燥，得52.8g白色晶体；所得固体异丙醇620ml重结晶，室温析晶10h；抽滤，异丙醇洗，60℃干燥，得42g白色晶体(罗氟司特)，收率53.1%，纯度99.86%，单杂均低于0.1%。
对制得的罗氟司特样品进行X-粉末衍射检测，见图8，特征峰见表2。
表2文献方法精制得到的罗氟司特粗品的X-粉末衍射检测特征峰
# 2-Theta d(A) Height I% Area I% FWHM
1 5.583 15.8152 25091 100.00 163908 100.00 0.110
2 9.493 9.3088 572 2.28 6321 3.86 0.185
3 11.166 7.9173 434 1.73 2669 1.63 0.103
4 12.337 7.1683 963 3.84 10628 6.48 0.185
5 16.166 5.4783 1050 4.18 17637 10.76 0.282
6 16.659 5.3173 2394 9.54 22983 14.02 0.161
7 18.219 4.8653 730 2.91 10505 6.41 0.241
8 19.049 4.6552 201 0.80 2409 1.47 0.201
9 19.802 4.4798 550 2.19 7316 4.46 0.223
10 20.372 4.3557 535 2.13 6095 3.72 0.191
11 21.592 4.1123 708 2.82 12113 7.39 0.287
12 22.405 3.9649 3131 12.48 27351 16.69 0.147
13 22.655 3.9217 937 3.73 17494 10.67 0.295
14 24.216 3.6723 1892 7.54 40456 24.68 0.359
15 24.435 3.6398 2457 9.79 32555 19.86 0.209
16 24.713 3.5996 1591 6.34 22834 13.93 0.227
17 24.972 3.5629 558 2.22 6534 3.99 0.185
18 25.423 3.5006 414 1.65 2804 1.71 0.107
19 25.781 3.4527 605 2.41 6635 4.05 0.184
20 26.963 3.3040 1014 4.04 25978 15.85 0.430
21 28.107 3.1721 474 1.89 3753 2.29 0.133
22 28.760 3.1016 277 1.10 3754 2.29 0.227
23 30.852 2.8959 400 1.59 6450 3.94 0.271
24 33.972 2.6367 354 1.41 12192 7.44 0.578
25 38.054 2.3628 235 0.94 4645 2.83 0.332
26 40.225 2.2401 211 0.84 2380 1.45 0.189
对该罗氟司特样品进行DSC检测，见图9，159.36℃有一吸热峰。

Claims (5)

1.一种高纯度罗氟司特的精制方法，其特征在于：将罗氟司特粗品溶于溶剂中，加入活性炭脱色处理，过滤，滤液静置析晶，洗涤，干燥，即得纯度大于99.5%的罗氟司特粉末；所述溶剂选自乙酸乙酯、丙酮、丁酮、正丁醇、二氧六环和异丙醚中的一种或几种。
2.根据权利要求1所述的一种高纯度罗氟司特的精制方法，其特征在于：所述溶剂为体积比为（2-4）：1的乙酸乙酯和异丙醚，或体积比为（4-6）：1的丙酮和异丙醚，或体积比为1：（1-3）的乙酸乙酯和丙酮，或体积比为（1-3）：1的丁酮和异丙醚，或体积比为（1-3）：1的丙酮和正丁醇。
3.根据权利要求1所述的一种高纯度罗氟司特的精制方法，其特征在于：罗氟司特粗品与溶剂的用量比为1g：（2-8）ml。
4.根据权利要求1所述的一种高纯度罗氟司特的精制方法，其特征在于：加入的活性炭重量为罗氟司特粗品重量的3%～5%。
5.根据权利要求1所述的一种高纯度罗氟司特的精制方法，其特征在于：静置析晶温度为室温、时间为5-15h。
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