CN103351344A

CN103351344A - 一种新的咪达那新中间体及精制品制备方法

Info

Publication number: CN103351344A
Application number: CN2013102674038A
Authority: CN
Inventors: 谢红玉; 王进敏; 马苏峰; 闫起强
Original assignee: Beijing Wanquan Dezhong Medical Biological Technology Co Ltd
Current assignee: Beijing Wanquan Dezhong Medical Biological Technology Co Ltd
Priority date: 2013-06-30
Filing date: 2013-06-30
Publication date: 2013-10-16

Abstract

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种制备较纯净的咪达那新(4-(2-甲基-1-咪唑基)-2,2-二苯基丁酰胺)的方法，及该方法所制备的中间体。在碱性条件将4-(2-甲基-1-咪唑基)-2,2-二苯基丁腈水解后。利用产品与无机或有机酸成盐后，再解盐以除去产品中的杂质；再将产品在有机溶剂中重结晶，除去残留溶剂。该方法具有操作简单、收率高、重现性好的特点，适于工业化生产。

Description

一种新的咪达那新中间体及精制品制备方法

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种制备较纯净的咪达那新(4-(2-甲基-1-咪唑基)-2,2-二苯基丁酰胺)的方法，及该方法所制备的中间体。

背景技术

膀胱过度活动症(symptomatic overactive bladder，OAB)是一种常见的慢性下尿路功能障碍。它的发病率高，欧美国家超过75岁的男性发病率高达42%，女性的发病率略低为31%；国内北京地区50岁以上的男性的发病率为16.4%，18岁以上女性混合性尿失禁和急迫尿失禁的总发病率为40.4%，严重影响患者的生理和心理健康，降低生活质量。常见的抗毒蕈碱药物在体内可与体内M受体中的部分或全部以不同的亲和力进行结合，从而改善OAB的症状，但同时也会引起很多副作用，比如口干、便秘、认知缺损、心动过速、视物模糊等。咪达那新具有二苯基丁酰胺结构，是一种新型高效抗胆碱药物，它选择性作用于M3和M1受体，阻断胆碱对逼尿肌的收缩作用，令逼尿肌松弛，降低药物的副作用。同时咪达那新具有抑制膀胱平滑肌收缩和抑制乙酰胆碱游离双重作用，而且对膀胱的选择性强于唾液腺。

咪达那新是由日本小野药品工业株式会社与杏林制药联合开发的新型二苯基丁酰胺类抗胆碱药，结构如(I)所示：

该品于2007年6月在日本上市商品名为：STAYBLA，化学名为：4-(2-甲基-1-咪唑基)-2,2-二苯基丁酰胺。

目前有关咪达那新制备方法的报道较少，归结起来如以下几种方式：

中国专利CN10699098报道以溴乙基二苯乙腈和2-甲基咪唑为原料，150℃条件下，在DMF/三乙胺体系中反应后，再用硫酸水解得到咪达那新。反应方程式如下：

此方法两步总收率过低为24%，并且第二步反应难以控制。并且反应得到的产品需要利用柱色谱提纯来得到纯化产品，不利于工业化生产。

中国专利CN101362721A提到了利用硫酸和有机酸混合作为水解条件制备咪达那新，收率有所提高。

该方法虽然提高了收率，但反应仍有较多副产物，产品不易提纯。

日本专利JP2005/023216提出在碱环境下水解，并利用产品与盐酸成盐再解盐来提纯产品。

该方法提高了第二步水解反应的收率，并简化了精制方法。但是该方法成盐后需用活性炭除杂，并对抽滤装置要求较严格；并且成盐解盐后都需要进行重结晶操作，共四步单元操作。工艺较麻烦，并且对设备要求较严格，不利于工业放大生产。另外，得到的产品干燥较

长时间，产品中仍然残留后处理的溶剂，使产品纯度仍然较低。

发明内容

本发明目的在于提供一种新的制备较纯净的咪达那新的方法，该方法具有操作简单、收率高、重现性好的特点，适于工业化生产。

在碱性条件将4-(2-甲基-1-咪唑基)-2,2-二苯基丁腈水解后。利用产品与无机或有机酸成盐后，再解盐以除去产品中的杂质；再将产品在有机溶剂中重结晶，除去残留溶剂。

本方法中，所用的酸选自硫酸、磺酸、氢溴酸、苹果酸、草酸、柠檬酸中的一种；

本方法中，所用的萃取溶剂选自乙醚、乙酸乙酯、二氯甲烷中的一种或几种；

本方法中，所用到的重结晶溶剂选自乙酸乙酯、丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇、乙醚等有机溶剂中的一种或几种；反应式如下：

具体实施方式

以下典型实施例用来说明本发明，在本领域内的技术人员对本发明所做的简单替换或改进等均属于本发明所保护的技术方案之内。

实施例1

4-(2-甲基-1-咪唑基)-2,2-二苯基丁酰胺氢溴酸盐。将16.5 g(52 mmol)4-(2-甲基-1-咪唑基)-2,2-二苯基丁酰胺粗品投入100 mL异丙醇中，搅拌中加入8.0 mL氢溴酸和异丙醇混合溶液(体积比1:1)，固体逐渐溶解，呈近无色透明液体。保持搅拌反应半小时后，向反应液中加入100 mL乙酸乙酯，室温搅拌1小时，有固体析出。抽滤，并用适量乙酸乙酯淋洗滤饼。收集固体，40℃鼓风干燥箱干燥至恒重，得19.5 g类白色4-(2-甲基-1-咪唑基)-2,2-二苯基丁酰胺氢溴酸盐，收率98.9%。M.p. 228.4-229.0℃。MS (m/z)：320[M+1]⁺。¹H-NMR(DMSO-d ₆, 400 MHz) δ: 2.25 (3H, s), 2.73-2.74 (2H, m), 3.68-3.91 (2H, m), 6.81 (1H, s), 7.28-7.35 (10H, m), 7.39 (1H, s), 7.49 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.55 (1H, d, J=2.2 Hz), 14.39(1H, br s)。

实施例2

4-(2-甲基-1-咪唑基)-2,2-二苯基丁酰胺。将19.5 g（0.051mmol）实施例1中得到的4-(2-甲基-1-咪唑基)-2,2-二苯基丁酰胺醋酸盐溶解在900 mL水中。用900 mL乙醚进行萃取该水溶液，收集无机层。向得到的水溶液中加入200 mL乙醇，搅拌中向体系中加入2mol/L的KOH的水溶液，有固体析出。搅拌反应1 h后，抽滤。滤饼用40%的乙醇溶液淋洗，在用水淋洗数次。收集滤饼，放40℃鼓风干燥箱干燥至恒重，得14.8 g类白色4-(2-甲基-1-咪唑基)-2,2-二苯基丁酰胺，收率91.0%(两步总收率90%)。M.p. 192.3-193.0℃(CN101076521A 191-193℃)。MS(m/z)： 320[M+1]⁺。¹H-NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz) δ: 2.11 (3H, s), 2.69-2.73 (2H, m), 3.61-3.65 (2H, m), 6.75 (1H, d, J=1.0 MHz), 7.01 (1H, br s), 7.04 (1H, d, J=1.0 MHz), 7.34-7.49 (11H, m)。

实施例3

4-(2-甲基-1-咪唑基)-2,2-二苯基丁酰胺。将14.5 g (0.045mmol)实施例2中得到的4-(2-甲基-1-咪唑基)-2,2-二苯基丁酰胺中加入116 mL乙酸乙酯，缓慢加热至回流，保持回流30 min，冷却至室温搅拌析晶5 h。抽滤，滤饼用少量乙醇淋洗，收集滤饼放40℃鼓风干燥箱干燥至恒重，得13.4 g类白色4-(2-甲基-1-咪唑基)-2,2-二苯基丁酰胺精制品，收率92.4%(三步总收率为83.1%)。M.p. 192.5-193.0℃

(CN101076521A 191-193℃)。MS(m/z)：320[M+1]⁺。¹H-NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz) δ: 2.11 (3H, s), 2.69-2.73 (2H, m), 3.61-3.65 (2H, m), 6.75 (1H, d, J=1.0 MHz), 7.01 (1H, br s), 7.04 (1H, d, J=1.0 MHz), 7.34-7.49 (11H, m)。

Claims

1. 一种制备药用级别的咪达那新(4-(2-甲基-1-咪唑基)-2,2-二苯基丁酰胺)中间体：4-(2-甲基-1-咪唑基)-2,2-二苯基丁酰胺的硫酸盐、磺酸盐、草酸盐、氢溴酸盐或苹果酸盐。

2.权利要求1中的盐是通过使用4-(2-甲基-1-咪唑基)-2,2-二苯基丁酰胺与硫酸、磺酸、草酸、氢溴酸或苹果酸发生反应，以得到酸性盐的方法。

3.纯化权利要求1中的盐的方法，通过萃取分液的方法将4-(2-甲基-1-咪唑基)-2,2-二苯基丁酰胺与杂质分离。

4.权利要求3中所用的萃取液为乙醚、环氧丙烷、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、三氯甲烷、二氯甲烷中的一种或几种。

5.根据权利要求4所述的萃取液为乙醚、乙酸甲酯、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷。