CN105017379B - 一种高纯度度他雄胺的绿色合成方法 - Google Patents

Abstract

本文描述了一种度他雄胺的绿色工业化制备新方法。采用本制备方法对甾体1，2‑烯键的构建方式可以避免使用对环境有害的、毒性较大的原材物料，从反应原理上彻底避免了剧毒氧化剂DDQ的使用，具有高效率、绿色化、清洁工业化的优势，可操作性强，收率高，两步反应总收率达到80％以上。通过对碘代中间体的精制，使得度他雄胺成品的质量更易控制，获得的度他雄胺产品的纯度不低于99.5％，其中任一单个杂质不超过0.1％，完全能够满足药用需求。

Description

一种高纯度度他雄胺的绿色合成方法

技术领域

本发明涉及制药技术领域，描述了一种度他雄胺的工业化制备新方法，度他雄胺作为一种5α还原酶抑制剂广泛用于治疗中、重度良性前列腺增生症等。

背景技术

度他雄胺(Dutasteride)是一种新的5α还原酶的双重抑制剂，它既能抑制5α还原酶1，也能抑制5α还原酶2，其是两种酶的特异性竞争抑制剂，能与5α还原酶形成稳定的酶复合物，有效抑制睾酮向双氢睾酮(DHT)的转化。从而用于中、重度症状的良性前列腺增生症患者的治疗，并降低急性尿潴留(AUR)和手术的风险。该药自2002年被FDA批准至今已在全球多个国家上市，其具有比非那雄胺更高效的特点。

度他雄胺的化学名为(5α，17β)-N-[2，5-双(三氟甲基)苯基]-3-氧代-4-氮杂雄甾-1-烯-17-甲酰胺，化学结构式为：

度他雄胺的合成方法已有多篇文献报道，其中多以围绕专利WO95/07927中两种合成路线进行调整。其中先氧化再胺化的合成路线以孕甾烯酮酸为起始原料，先经高碘酸钠氧化开环、氨化环合得到5，6-脱氢酸，其再经DDQ氧化得到1，2-脱氢酸，最后与双(三氟甲基)苯胺反应得到度他雄胺。WO95/07927中先氧化再胺化的合成路线为：

由于先氧化再胺化的合成方式先构建了1，2-烯键，导致在最后进行酰化反应时极易产生 极难在成品中去除的1-氯代副产物。而先胺化再氧化的合成方式同样以孕甾烯酮酸为起始原料，先与2，5-双(三氟甲基)苯胺作用，再经高碘酸钠氧化开环、氨化环合得到5，6-脱氢产物，其经还原得到胺化物，最后通过DDQ脱氢得到目标产物。WO95/07927中先胺化再氧化的合成路线为：

上述合成路线虽可避免在成品阶段的氯代副反应，但与先氧化再胺化的合成方式同样在1，2-烯键的构建方面使用了难于完全回收的剧毒氧化剂2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(DDQ)，而使得其环境污染及毒性物质残留问题不可忽视。

CN101486753A公开了一种非那雄胺的合成方法，该合成方法主要的特征在于1，2-烯键的构建方面采用了更为环保的碘代、消除方式，即先在甾体A环酰胺羰基α位引入碘，再通过碱性消除方式得到1，2位脱氢的产物。CN101486753A中非那雄胺的合成路线为：

这种1，2-烯键的构建被认为具有高效率、高纯度、绿色化、清洁工业化的优势，从反应原理上彻底避免了剧毒氧化剂DDQ的使用。

发明内容

本发明提供了一种制备高纯度度他雄胺绿色环保的工业化合成方法。该制备方法采用碘代、消除方式生产度他雄胺，不仅避免了现有度他雄胺合成方法中剧毒氧化剂DDQ的使用，而且由于在最后步骤中采用17位已酰胺化的产物进行碘代、消除反应，完全避免了现有度他雄胺合成方法中难除杂质1-氯代副产物的产生。因此，本发明显著提高了度他雄胺成品的纯度，通过本工艺流程制备的成品纯度(HPLC法)通常可达99.5％以上，最大单杂 不超过0.1％，使之能够完全满足药用需求。此外，由于本发明不采用易残留的毒性氧化剂，不产生难于去除的杂质，通过适当的精制过程即可获得高纯度的产品，大幅提高了精制效率，本发明碘代、消除反应总收率高达80％以上，更重要的是本发明的度他雄胺合成工艺更加适合于较大规模的工业化生产，通常可以在常规标准化生产设备上制备公斤级产品。

本专利中度他雄胺的合成路线为：

本发明提供的度他雄胺工业化制备方法，包括以下步骤：

步骤(1)：在有机溶剂中加入(5α，17β)-N-[2，5-双(三氟甲基)苯基]-3-氧代-4-氮杂雄甾-17-甲酰胺(胺化物)和缚酸剂后，于-25℃～35℃温度条件下与卤代三甲基硅反应。

在该反应步骤中，由于胺化物A环的内酰胺羰基α位氢具有一定的酸性，在碱性缚酸剂作用下，易与卤代三甲基硅发生置换反应，生成2-三甲基硅取代产物，该产物难于稳定存在，故不能也无需分离，而直接进行步骤(2)的反应。也正因如此，该步反应温度宜选择在较低温度下进行，通常情况下-25℃～35℃即可满足反应进行的条件，过低温度反应几乎不能发生，过高温度可能导致不必要的副反应。另外，该反应为活泼氢的取代反应，体系中的极性离子对反应不利，因此选择非离子型的烷烃类、醚类、芳烃类、酯类等有机溶剂作为反应溶剂，如：二氯甲烷、甲基叔丁基醚、甲苯、乙酸异丙酯。

在该反应步骤中，缚酸剂的选择较为关键，无机盐类易极化产生离子型副反应而不可用，有机强碱也易导致17-酰胺脱氢的副反应而导致反应难于控制，因此，有机中、强碱是本步反应的最佳选择，如：三乙胺、吡啶、四甲基乙二胺、二异丙基乙胺等。

在该反应步骤中，卤代三甲基硅的选择是多样的，通常可以使用三甲基氯硅烷、三甲基溴硅烷、三甲基碘硅烷中的任何一种。

步骤(2)：再于-25～0℃温度条件下分次加入碘进行羰基α位取代反应，待反应完全后加入淬灭剂，并经过分液、萃取、洗涤、干燥、浓缩、析晶、过滤、干燥中的全部或部分步骤得到关键中间体：(5α，17β)-N-[2，5-双(三氟甲基)苯基]-2-碘-3-氧代-4-氮杂雄甾-17-甲酰胺(碘代物，见结构式III)。

在该反应步骤中，步骤(1)中羰基α位的三甲基硅基团极易离去，在碘分子的作用下生成碘代物，而羰基α位的三甲基硅基团则同时以碘代三甲基硅的形式脱去，并可反复循环 用于步骤(1)，促使本步反应完全。由于该步骤反应活性较高，控制低温反应是必要的，本发明选择在-25～0℃温度条件下分次加入碘，可有效避免过激的反应所导致的副反应。

在该反应步骤中，碘的用量亦较为关键。与胺化物的摩尔比小于1∶1时，反应不完全，而过量超过2倍以上(即与胺化物的摩尔比大于3∶1)时，多余的碘不仅影响后处理的效果，还易导致多碘代的副反应。因此，本发明选择碘与胺化物的摩尔比为1∶1～3∶1。

在该反应后处理步骤中，取代反应的淬灭剂宜选择使用硫代硫酸钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠水溶液中的一种，选用这些淬灭剂不仅因其可与过量碘和碘代三甲基硅迅速反应，而且也易于在后续处理过程中去除，并由于本身具有一定缓冲能力，而使淬灭过程pH波动较小，副反应少。

在该反应结束后，依次经过分液、萃取、洗涤、干燥、浓缩、析晶、过滤、干燥中的全部或部分后处理步骤得到关键中间体碘代物的过程皆可按照一般化工单元操作进行，操作简便。上述后处理步骤中洗涤和析晶是必不可少的关键步骤，其中洗涤过程可以采用稀酸或纯化水，目的是去除反应体系中的碱性物质，使之达到中性。析晶过程通常选用N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、乙腈中的一种，用以获得纯度符合要求的固态中间体。

通过上述步骤(1)和步骤(2)所得中间体(碘代物)的纯度通常可以达到98％以上，完全能够满足后续反应步骤的需要。同时由于反应彻底而完全，反应条件温和，后处理方式得当，副反应较少发生，收率较高，通常步骤(1)和步骤(2)总收率可达90％以上。

步骤(3)：将上述碘代物溶解于有机溶剂中，并于-25～0℃温度条件下滴加至含有有机碱的有机溶剂中进行消除反应，待反应完全后加入淬灭剂，并经过析晶、过滤获得度他雄胺粗品。

在该反应步骤中，碘代物在有机碱作用下发生消除反应，生成度他雄胺。该反应常与取代反应相互竞争，因此，控制适当的反应条件是必要的。首先，反应应在低温下进行，-25～0℃温度条件下滴加反应方式可有效避免取代副反应的发生概率。其次，极性非质子性溶剂的选择也较为重要，质子型溶剂会加速取代反应的速度，而非极性溶剂也不利于碘的离去，故选择N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、乙腈等极性适中的非质子性溶剂作为本步骤反应溶剂。

在该反应步骤中，碱性消除环境对反应影响较大，无机碱易与消除的HI发生中和反应生成水而不利于消除反应继续进行，而碱性过强的强碱则不便反应条件的控制。因此，在消除反应中选择在反应体系中的溶解度较高，碱性适中且不易发生取代副反应，价格低廉的有机碱，如：叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇钠、乙醇钠中的一种。有机碱与碘代物的摩尔 比适宜在1∶1～15∶1范围内，因为碱量不足反应不完全，过多的碱不仅增加后处理的麻烦，而且使取代副反应概率增加。

在该反应结束后，应加酸淬灭反应，再进行后续处理工作。由于本步反应所用有机碱碱性较强，中和时放热及pH的剧烈波动均会对产物产生不良影响。因此，选择具有一定缓冲能力的酸性淬灭剂是应予考虑的，故宜选择价格低廉、具有较强的缓冲能力及温和的中和放热速度的磷酸、醋酸、三氟乙酸等。

步骤(4)：将上述粗品依次经过溶解、碱洗涤、浓缩、酸析晶、过滤、再溶解、洗涤、干燥后浓缩、成品析晶、过滤、干燥中的全部或部分步骤得到度他雄胺。

该步骤实际为步骤(3)消除反应淬灭后的处理过程及产物精制过程。由于在既定的反应条件下消除反应进行的较为完全、彻底，副反应较少，通过步骤(4)的数个简单化工单元操作即可除去过量的有机碱、淬灭剂及其淬灭产物，无需任何特殊设备。上述后处理步骤中溶解、碱洗涤、酸析晶和析晶是必不可少的关键步骤，其中溶解及再溶解需使用有机溶剂溶解产物并通过洗涤步骤去除水溶性杂质，由于度他雄胺脂溶性较强，通常需选择疏水性较强的烷烃类、醚类、芳烃类、酯类有机溶剂，如：二氯甲烷、甲基叔丁基醚、甲苯、乙酸异丙酯等，碱洗涤为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾水溶液中的一种，酸析晶所用酸为盐酸、硫酸、磷酸、醋酸、三氟乙酸中的一种，酸析晶溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、乙腈中的一种，成品析晶溶剂为乙腈、甲基叔丁基醚、甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯中的一种，通过如上洗涤、析晶步骤可以除去微量杂质，以达到获得高纯产品的目的。

通过上述步骤(3)和步骤(4)所得度他雄胺产品的纯度通常已可达到能够满足药用需要的程度。若需更高纯度的产品，也可反复重现步骤(3)和步骤(4)的操作，直至达到纯度99.5％以上，最大单杂不超过0.1％的高纯质量。同时由于本步反应彻底而完全，反应条件温和，后处理方式得当，副反应较少发生，收率较高，通常步骤(3)和步骤(4)总收率可达90％以上。

本发明通过化合物(5α，17β)-N-[2，5-双(三氟甲基)苯基]-3-氧-4-氮杂雄甾-17-甲酰胺(胺化物)与碘在卤代三甲基硅作用下生成(5α，17β)-N-[2，5-双(三氟甲基)苯基]-2-碘-3-氧代-4-氮杂雄甾-17-甲酰胺(碘代物，见结构式III)。

在本发明工艺中该化合物亦被分离和纯化。尽管碘代反应过程并非通过胺化物直接进行的，但三甲基硅取代过渡态难于分离、纯化。而该化合物化学稳定性较好，结晶性良好，易于从反应体系中析晶分离，并通过简单纯化步骤即可获得满足后续反应要求的较高纯度，按照本发明既定步骤所得该化合物的纯度(HPLC)通常可以达到98％以上。

综上所述，本发明提供了一种度他雄胺新型工业化合成方法。该方法与现有已公开的其它度他雄胺合成方法比较具体优点如下：

1.通过制备、纯化关键中间体(5α，17β)-N-[2，5-双(三氟甲基)苯基]-2-碘-3-氧-4-氮杂雄甾-17-甲酰胺(碘代物)提高了度他雄胺成品的质量。现有已公开的其它度他雄胺合成方法，无论是否首先进行17位酰胺化，1，2位双键的形成均是通过一步氧化完成的，这种氧化过程不可避免的容易产生甾体环其它位置同时被氧化、羟基化等多种副反应，从而导致产物纯度较低。本发明通过先期制备碘代物，并通过简单纯化步骤即可达到98％以上的较高纯度，再通过消除反应获得的度他雄胺成品的纯度通常可以达到99.5％以上，最大单杂不超过0.1％。

2.采用本发明先2-位碘代再消除的度他雄胺合成路线，有效避免了毒性氧化剂的使用。现有已公开的其它度他雄胺合成方法，通常使用难于完全回收的剧毒氧化剂2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(DDQ)或二氧化硒(SeO₂)等，这类氧化剂一旦外泄，对自然环境的损害是难以控制的。本发明采用各种反应试剂均为常规、低毒的化工原料，其中碘在反应及淬灭后均以碘盐的形式留存于水相中，可通过电解方式回收再利用，卤代三甲基硅经反应或后处理后均已转化成无毒的硅醚，各种反应淬灭剂最终亦会以硫酸盐、氯化钠等无毒水溶性盐类形式排放，所有溶剂均较易回收，本工艺不产生任何废气，由于产率和纯度均较高，本工艺几乎不产生废渣。因此，本发明合成方法具有显著绿色化、清洁工业化的优势。

3.采用本发明的合成制备过程在保证成品质量的前提下简化了操作，使之能够在生产规模下较大批量生产出高纯度度他雄胺。现有已公开的其它度他雄胺合成方法，采用氧化工艺，杂质多、物料颜色较深，后处理繁琐且效果差，难于放大生产。而本发明合成工艺增加中间体控制，有效保证反应体系中较低的杂质总量，从而保证在常规标准化生产设备上，通过简便的单元操作制备公斤级高纯度产品。

由此可见，本发明提供了一种获得高纯度度他雄胺的绿色环保工业化制备方法。该制备方法以17位已酰胺化的胺化物为原料采用碘代、消除方式生产度他雄胺，不仅避免了现有度他雄胺合成方法中剧毒氧化剂的使用，而且完全排除了错位消除副产物、羟基化副产物、1-氯代副产物等难除杂质的产生，大幅提高了精制效率，反应总收率高达80％以上。本发明通过关键中间体碘代物的合成与纯化，显著提高了度他雄胺成品的纯度，通常可达99.5％以上，最大单杂不超过0.1％。更重要的是本发明的度他雄胺合成工艺更加适合于较大规模的工业化生产，不仅有助于环保、减低三废处理成本，而且通常可以在常规标准化生产设备上制备公斤级产品。

附图说明

附图1：本发明关键中间体(碘代物)纯度检测HPLC图谱。

附图2：本发明关键中间体(碘代物)MS图谱。

附图3：本发明度他雄胺成品纯度检测HPLC图谱。

具体实施方式

本发明公开了一种制备度他雄胺的合成方法，本领域技术人员可以借鉴本文内容，并对工艺参数进行适当改进。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说都是显而易见的，它们都将被视为包括在本发明范围内。本发明的方法及应用已经通过较佳的实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明的内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合来实现和应用本发明技术。

实施例1(碘代物的制备)

在200升反应釜加入(5α，17β)-N-[2，5-双(三氟甲基)苯基]-3-氧-4-氮杂雄甾-17-甲酰胺(胺化物)3.56Kg和二氯甲烷110Kg，搅拌，冷却下加入四甲基乙二胺3.12Kg，继续搅拌降温至-10℃，滴加三甲基氯硅烷2.2Kg，缓慢升温至室温搅拌2小时。降温至-20～-15℃，分批加入碘2.9Kg，并保温反应至完全。冷却下，加入10％的亚硫酸氢钠溶液淬灭反应，静置分液，水层再用二氯甲烷萃取，合并有机相并依次用5％的盐酸和纯化水洗涤至中性，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干。所得残余物加入乙腈，室温打浆，冷却析晶，过滤，减压干燥至恒重，得到碘代物4.1Kg，收率93％，纯度：98.97％(附图1)。

纯度检测条件：照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录V D)测定，用Kromail KR100-5C18(4.6×250mm，5μm)E73847为填充剂，以乙腈∶水∶三氟乙酸＝50∶50∶0.025为流动 相进行洗脱。流速为每分钟1.0ml，柱温35℃，检测波长232nm。

MS(附图2)：(ESI，正离子)：657.3(M+1，M+H)，679.1(M+23，M+Na)

实施例2(度他雄胺的制备)

在200升反应釜中投入叔丁醇钾6.84Kg、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)60Kg，搅拌溶解，降温至-20～-10℃，滴加含实施例1中所制得碘代物4.00Kg和DMF20Kg的混合溶液，并保温反应至完全。冷却下滴加醋酸淬灭反应后，加入氯化钠溶液析晶，过滤，干燥，得到度他雄胺粗品。

将上述粗品用二氯甲烷溶解，经用碳酸钾溶液和饱和氯化钠溶液洗至中性，减压浓缩至干，所得浓缩物加入乙腈使溶解，再加入盐酸2.5Kg搅拌析晶，过滤，纯化水洗涤，滤饼加入二氯甲烷再溶解后用纯化水洗涤至中性，分液，所得有机相用无水硫酸钠搅拌干燥后过滤，有机相减压浓缩至干，残余物加入乙酸乙酯搅拌析晶，过滤，减压干燥至恒重，得度他雄胺成品3.1Kg，收率94.5％，纯度：99.93％，最大单杂：0.036％(附图3，依据EP本品有关物质检测条件，面积归一化法计算)。

实施例3(碘代物的小试制备)

在20升反应釜加入胺化物300g、三乙胺230g及二氯甲烷6L，搅拌，降温至0℃，控温-25℃～15℃滴加三甲基氯硅烷185g，加毕，升温至15℃～35℃搅拌反应完全后再降温至-25℃，分批加入碘200g，并在-15℃～0℃反应。反应毕，加入硫代硫酸钠溶液淬灭反应，静置分液，有机相依次用稀盐酸和纯化水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干。所得残余物加入乙腈，析晶，过滤，减压干燥至恒重，得到碘代物347g，收率91％，纯度：98.6％

实施例4(度他雄胺的小试制备)

在20升反应釜中投入叔丁醇钾580g、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)4.5L，搅拌溶解，降温至-25℃，滴加含实施例1或3中所制得碘代物320g和DMF 2.5L的混合溶液，并于-25℃～0℃反应至完全。滴加冰醋酸淬灭反应后，加入饱和氯化钠溶液析晶，过滤，滤饼用二氯甲烷溶解，经用碳酸钾溶液洗涤后减压浓缩至干，所得浓缩物加入乙腈和盐酸搅拌析晶，过滤，所得滤饼再用二氯甲烷溶解，纯化水洗涤至中性后减压浓缩至除大部分溶剂，残余物加入乙酸乙酯搅拌析晶，过滤，减压干燥至恒重，得度他雄胺成品233g，收率89.9％，纯度：99.7％，最大单杂：0.06％。

实施例5

在反应瓶中加入胺化物30g、二异丙基乙胺35g及甲苯600ml，搅拌，降温至0℃，控温-10℃～35℃滴加三甲基溴硅烷20.5g，加毕，升温至15℃～35℃搅拌反应完全后再降温至-25～0℃，分批加入碘20g，并在-15℃～0℃反应。反应毕，加入焦亚硫酸钠溶液淬灭反应，静置分液，有机相依次用稀盐酸和纯化水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干。所得残余物加入乙腈，析晶，过滤，减压干燥至恒重，得到碘代物36.8g，收率96％，纯度：98.2％

在反应瓶中投入叔丁醇钠55g、二甲基亚砜(DMSO)450ml，搅拌溶解，降温至-25℃，滴加上述所制得碘代物32g和DMSO 250ml的混合溶液，并于-25℃～0℃反应至完全。滴加磷酸水溶液淬灭反应后，加入饱和氯化钠溶液析晶，过滤，滤饼用二氯甲烷溶解，经用碳酸钠溶液洗涤后减压浓缩至干，所得浓缩物加入四氢呋喃和硫酸搅拌析晶，过滤，所得滤饼再用二氯甲烷溶解，纯化水洗涤至中性后减压浓缩至除大部分溶剂，残余物加入乙酸乙酯搅拌析晶，过滤，减压干燥至恒重，得度他雄胺成品21.2g，收率82.3％，纯度：99.7％，最大单杂：0.05％。

实施例6

在反应瓶中加入胺化物30g、吡啶30g及甲基叔丁基醚500ml，搅拌，降温至0℃，控温-10℃～25℃滴加三甲基碘硅烷22.8g，加毕，升温至25℃～35℃搅拌反应完全后再降温至-15℃，分批加入碘43g，并在-15℃～0℃反应。反应毕，加入亚硫酸钠水溶液淬灭反应，静置分液，有机相依次用稀磷酸和纯化水洗涤，干燥，过滤，减压浓缩后所得残余物加入四氢呋喃(THF)，析晶，过滤，减压干燥，得到碘代物的纯度为：98.4％。

在反应瓶中投入甲醇钠40g、二甲基亚砜(DMSO)400ml，搅拌溶解，降温至-25～0℃，滴加上述所制得碘代物32g和DMSO 200ml的混合溶液，并于-25℃～0℃反应至完全。滴加三氟乙酸淬灭反应后，加入饱和氯化钠溶液析晶，过滤，滤饼用二氯甲烷溶解，经用氢氧化钠溶液洗涤后减压浓缩至干，所得浓缩物加入乙腈和三氟乙酸搅拌析晶，过滤，所得滤饼再用二氯甲烷溶解，纯化水洗涤至中性后减压浓缩至除大部分溶剂，残余物加入乙酸乙酯搅拌析晶，过滤，减压干燥，得度他雄胺成品25.7g，两步反应总收率86.0％，纯度：99.7％，最大单杂：0.06％。

实施例7

在反应瓶中加入胺化物30g、吡啶30g及乙酸异丙酯500ml，搅拌，降温至0℃，控温-10℃～25℃滴加三甲基氯硅烷18.5g，加毕，升温至25℃～35℃搅拌反应完全后再降温至-15℃，分批加入碘30g，并在-15℃～0℃反应。反应毕，加入亚硫酸氢钠水溶液淬灭反应，静置分液，有机相依次用醋酸和纯化水洗涤，干燥，过滤，减压浓缩后所得残余物加 入四氢呋喃(THF)，析晶，过滤，减压干燥，得到碘代物的纯度为：98.4％。

在反应瓶中投入乙醇钠45g、二甲基亚砜(DMSO)400ml，搅拌溶解，降温至-25～0℃，滴加上述所制得碘代物和DMSO 200ml的混合溶液，并于-25℃～0℃反应至完全。滴加三氟乙酸淬灭反应后，加入饱和氯化钠溶液析晶，过滤，滤饼用二氯甲烷溶解，经用氢氧化钾溶液洗涤后减压浓缩至干，所得浓缩物加入乙腈和三氟乙酸搅拌析晶，过滤，所得滤饼再用二氯甲烷溶解，纯化水洗涤至中性后减压浓缩至除大部分溶剂，残余物加入乙酸乙酯搅拌析晶，过滤，减压干燥，得度他雄胺成品25.7g，两步反应总收率86.0％，纯度：99.7％，最大单杂：0.06％。

Claims (3)

1.一种结构式I度他雄胺的绿色工业化制备方法，

其特征在于，包括如下步骤：

(1)在二氯甲烷中加入结构式II(5α，17β)-N-[2，5-双(三氟甲基)苯基]-3-氧代-4-氮杂雄甾-17-甲酰胺和四甲基乙二胺后，于-25℃～35℃温度条件下与三甲基氯硅烷反应；

(2)再于-25～0℃温度条件下分次加入碘进行羰基α位取代反应，待反应完全后加入亚硫酸氢钠水溶液淬灭，并经过分液、萃取、洗涤、干燥、浓缩、析晶、过滤、干燥后处理步骤得到关键中间体：结构式III(5α，17β)-N-[2，5-双(三氟甲基)苯基]-2-碘-3-氧代-4-氮杂雄甾-17-甲酰胺；

(3)将上述所得结构式III溶解于N，N-二甲基甲酰胺中，并于-25～0℃温度条件下滴加至叔丁醇钾的N，N-二甲基甲酰胺溶液中进行消除反应，待反应完全后加入醋酸淬灭，并经过氯化钠溶液析晶、过滤获得度他雄胺粗品；

(4)将上述粗品依次经过二氯甲烷溶解、碳酸钾溶液洗涤、浓缩、乙腈溶解、盐酸析晶、过滤、用二氯甲烷再溶解、洗涤、干燥后浓缩、加乙酸乙酯析晶、过滤、干燥步骤得到纯度99.5％以上、最大单杂不超过0.1％的度他雄胺。

2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于其中步骤(2)中所用的碘与结构式II的摩尔比为1∶1～3∶1。

3.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于其中步骤(3)中所用有机碱与结构式III的摩尔比为1∶1～15∶1。