CN107722042B - 一种氟氧头孢母核的合成方法 - Google Patents

一种氟氧头孢母核的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种氟氧头孢母核的合成方法，以3‑羟基头孢为起始原料，经7位构型翻转得HK‑2，通过双键还原和3位溴化得HK‑4，再保护羰基得到HK‑5，构建环外双键后再脱去羰基保护基得到HK‑8，将S原子氧化为亚砜后经Mislow‑Evans重排、开环得到HK‑11，在三氟化硼乙醚作用下关环得到HK‑12，将HK‑12氨基硅烷化保护后，用氯气和环外双键先加成再消除，然后脱去硅烷基保护基得到HK‑16，最后N原子发生氯化反应形成HK‑17中间体，然后发生消除反应得到亚胺化合物HK‑18，再经Michael加成反应得到氟氧头孢母核。本发明生产出来的氟氧头孢母核纯度高，质量好，适合于工业化生产。

Description

一种氟氧头孢母核的合成方法
技术领域
本发明涉及医药中间体合成技术领域，特别是涉及一种氟氧头孢母核的合成方法。
背景技术
氟氧头孢英文名：Flomoxef Sodium，分子式：C15H17F2N6NaO7S2，分子量：518.45，CAS： 92823-03-5，结构如下：
氟氧头孢是日本盐野义制药株式会社于1988年研发制成并首先在日本上市，1992年和 1993年分别在德国和比利时获得注册，随后在韩国、荷兰、菲律宾等国家注册上市，成品以钠盐形式做成注射剂使用。
氟氧头孢是一种广谱的氧头孢烯(氧杂头孢菌素)抗菌药物，对β-内酰胺酶十分稳定，其抗菌谱和其它第三代头孢菌素相似，对革兰阳性菌的抗菌作用几乎与拉他头孢相同，抗菌性能与第四代头孢菌素相近。氟氧头孢被形容为第四代头孢菌素，因其同第三代头孢菌素一样，有极佳的抗革兰阴性菌活性，而且其对包括金黄色葡萄球菌耐甲氧西林株(MRSA)在内的多种革兰阳性菌也有抗菌活性。在体外，16μg/mL或更低浓度的氟氧头孢能普遍抑制其敏感菌。2 μg/mL或更低的氟氧头孢通常能抑制变形菌属细菌。氟氧头孢钠的体外抗菌谱宽，同头孢孟多和拉氧头孢的抗菌谱相似。氟氧头孢对金黄色葡萄球菌敏感株的抗菌活性与头孢唑啉和头孢噻吩相当或更强，抗厌氧菌的活性与拉氧头孢和头孢西丁相当或更强。
氟氧头孢母核是合成氟氧头孢的关键中间体，其合成难度大，对实际生产工艺及技术水平均要求较高，极大地制约了氟氧头孢在医学上的应用和发展。
日本盐野义制药株式会社采用的工艺是以6-APA为起始原料，依次经过7位氨基保护、4 位羧基保护、构型翻转、开环、氯化、碘代、羟基化、关环、氯化、消除、甲氧基化等一系列反应，最后制得氟氧头孢母核。反应如下所示：
发明人通过实验发现，在实际生产中，日本盐野义公司制备氟氧头孢母核的工艺存在以下四点难以解决的问题：(1)中间体A-2的合成中，1位硫醚官能团中的S原子采用过氧乙酸氧化为亚砜，无法避免亚砜进一步被氧化为砜；(2)反应路线比较繁琐，为了引入中间体A-8中 1位的O原子，需要从中间体A-4进行氯化，然后将氯原子用碘原子置换，再在Cu2O作用下碘原子发生羟基化，经过3步反应才引入氧原子，收率较低并产生了大量的三废；(3)中间体 A-9的合成中，先用氯气和3位的环外双键加成，再经消除反应来得到目标产物，无法避免7 位酰胺基团中的N原子也被氯化，再经过消除反应得到亚胺，亚胺的双键进一步被氯气加成从而生成α位氯代的副产物，这一系列副反应造成杂质较多，影响了产品质量，并且在结晶过程中，这些杂质还增加了目标产物的溶解度，降低了结晶收率；(4)氟氧头孢母核合成中，氯化试剂次氯酸叔丁酯不稳定，容易分解，每批的含量都不同，根据反应方程式，在合成过程中，两者是按照1：1的摩尔比反应，次氯酸叔丁酯过量会产生大量的副产物，所以实际操作中，每次都需新鲜制备的次氯酸叔丁酯，并且需要根据检测的含量确定投料量，操作非常不方便。
文献(Masayuki Narisada,Hiroshi Onoue,Watart Nagata.Synthetic studieson β-lactam antibiotics.Part 5.A synthesis of 7β-acylamino-3-methyl-oxadethia-3-cephem-4-carboxylic acids.Heterocycle,1977, 7(2):839-849.)报道了一种合成氧杂头孢主体的合成方法，通过N杂环丁酮的衍生物与丙炔醇或α-羟基酮衍生物反应，再关环生成氧杂头孢的主体。N杂环丁酮的衍生物一般通过青霉素或6-APA合成，合成路线如下所示：
该路线从6-APA出发，到合成了N杂环丁酮的衍生物(A)的收率只有40％，下一步与丙炔醇反应产生了顺反异构体，大大的降低了收率，且通过薄板层析法分离，工业化大生产价值不大。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术的上述不足，提供一种氟氧头孢母核的合成方法。
本发明的目的可通过以下技术方案实现：
一种氟氧头孢母核的合成方法,其特征在于，依次包括如下步骤：
步骤(a):3-羟基头孢经三甲基氯硅烷保护，在三乙胺作用下得到HK-1，酸性条件脱保护发生构型翻转得到HK-2：
步骤(b):HK-2经硼氢化钠还原得到HK-3，然后与三溴化磷反应得HK-4：
步骤(c):HK-4用乙二醇保护羰基得到HK-5，HK-5在n-BuLi作用下和三苯基膦反应形成wittig试剂HK-6，再和新鲜制备的甲醛发生wittig反应形成环外双键得到HK-7，最后酸性条件下水解羰基脱保护得到HK-8：
步骤(d):采用Ce(OTf)4/H2O2氧化系统将HK-8中S原子选择性的氧化为亚砜得到HK-9，亚砜无法被进一步氧化为砜，环外双键也不会发生氧化反应：
步骤(e):HK-9在三苯基膦作用下发生Mislow-Evans重排反应得HK-10，再发生开环反应得到HK-11，HK-11在三氟化硼乙醚作用下发生关环反应得到HK-12：
步骤(f):HK-12先用三甲基氯硅烷对氨基进行硅烷化保护,在三乙胺作用下得到HK-13，然后环外双键和氯气加成得到HK-14，最后在二乙胺作用下发生消除反应得到HK-15，酸性条件水解得HK-16：
步骤(g)：在二氯海因和甲醇原位生成的次氯酸甲酯和甲醇钠的作用下，HK-16中7位侧链的N原子发生氯化反应形成HK-17中间体，然后发生消除反应得到亚胺化合物HK-18，甲醇从空间位阻小的方向经Michael加成反应得到氟氧头孢母核：
其中，步骤(a)HK-1的合成中，3-羟基头孢与三乙胺和三甲基氯硅烷的摩尔比为1.00: 3.00～3.30:3.00～3.30，反应溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳或1,2-二氯乙烷，优选二氯甲烷，溶剂重量为3-羟基头孢重量的6～10倍，反应温度为10～15℃；HK-2的合成中，酸性水解所加入的酸性水溶液为盐酸、硫酸或硝酸的水溶液，优选硫酸水溶液，质量浓度为8％～ 15％，重量为3-羟基头孢的4～6倍，水解温度为10～15℃，水解时间为1～2h。
步骤(b)HK-3的合成中，HK-2与乙酸和硼氢化钠的摩尔比为1.00:2.40～2.80:1.20～ 1.40，反应溶剂为二氯甲烷和甲醇的混合溶剂，二者的重量比为1.00～3.00:1.00，混合溶剂的重量为HK-2重量的10～15倍，反应温度为-65～-60℃，反应时间为2～6h；HK-4的合成中，HK-2与三溴化磷的摩尔比为1.00:1.00～1.20，反应溶剂为二氯甲烷和N,N-二甲基甲酰胺的混合溶剂，二者的重量比为1.00:1.00～3.00，混合溶剂的重量为HK-2重量的8～12 倍，反应温度为20～25℃，反应时间为2～6h。
步骤(c)HK-5的合成中，HK-4与乙二醇的摩尔比为1.00:2.00～4.00，反应溶剂为苯、甲苯或二者的混合物，优选甲苯，溶剂重量为HK-4重量的8～12倍，反应温度为85～95℃，反应时间为5～8h；HK-6的合成中，反应溶剂为2-甲基四氢呋喃和DMF的混合溶剂，二者的重量比为8.00～12.00：1.00，混合溶剂的重量为HK-4重量的8～12倍，含有HK-5的混合溶剂中乙二醇的残留小于30ppm，HK-4与n-BuLi和三苯基膦的摩尔比为1.00:1.00～1.20:1.00～1.20，反应温度为-60～-50℃，反应时间为2～4h；HK-7的合成中，HK-4与新鲜甲醛的摩尔比为1.00:1.00～1.20，反应温度为-60～-50℃，反应时间为2～4h；HK-8的合成中，酸性水解所加入的酸性水溶液为盐酸、硫酸或硝酸的水溶液，优选硫酸水溶液，质量浓度为18％～25％，重量为HK-4的3～5倍，水解温度为20～25℃，水解时间为4～6h。
步骤(d)HK-9的合成中，HK-8与50％双氧水的摩尔比为1.00:2.00～4.00，催化剂Ce(OTf)4为HK-8的2％～5％(mol百分数)，反应溶剂为2-甲基四氢呋喃，重量为HK-8的10.00～15.00 倍，滴加50％双氧水的温度为0～10℃，滴加时间为1～2h，滴毕双氧水后的保温温度为20～ 30℃，保温时间为4～6h。
步骤(e)HK-11的合成中，HK-9与三苯基膦的摩尔比为1.00:1.00～1.10，反应溶剂为异丁醇和DMSO的混合溶剂，二者的重量比为4.00～6.00：1.00，混合溶剂的重量为HK-9的10～15倍，反应温度为90～100℃，反应时间为1～3h；HK-12的合成中，反应溶剂为乙酸乙酯，重量为HK-9重量的10～15倍，催化剂三氟化硼乙醚的重量为HK-9的0.5％～2.0％，反应温度为15～20℃，反应时间为0.5～2h。
步骤(f)HK-13的合成中，HK-12与三乙胺和三甲基氯硅烷的摩尔比为1.00:1.00～1.05: 1.00～1.05，反应溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳或1,2-二氯乙烷，优选二氯甲烷，溶剂重量为HK-12的8～12倍，反应温度为10～15℃，反应时间为3～6h；HK-14的合成中，HK-12 与氯气的摩尔比为1.00:1.00～1.10，反应温度为10～15℃，反应时间为1～2h；HK-15的合成中，HK-12与二乙胺的摩尔比为1.00:1.00～1.10，反应温度为10～15℃，反应时间为1～ 2h；HK-16的合成中，酸性水解所加入的酸性水溶液为盐酸、硫酸或硝酸的水溶液，优选硫酸水溶液，质量浓度为8％～15％，重量为HK-12的4～6倍，水解温度为10～15℃，水解时间为1～2h。
步骤(g)HK-16与甲醇钠和二氯海因的摩尔比为1.00:3.00～5.00:1.00～1.10，反应溶剂为二氯甲烷和甲醇的混合溶剂，二者的重量比为2.00～4.00：1.00，混合溶剂的重量为 HK-16重量的10～15倍，反应温度为-80～-90℃，反应时间为1～3h。
步骤(g)生成氟氧头孢母核的反应完毕后，依次加入冰乙酸和亚硫酸钠，通过破坏次氯酸甲酯来进行终止反应，反应温度为-80～-90℃，反应时间为0.5～1.5h；冰乙酸和亚硫酸钠与HK-16的摩尔比为7.00～10.00:0.50～1.50：1.00。
本发明所要解决的技术问题和有益效果是：(1)为了克服现有工艺在引入1位氧原子方面步骤繁琐(需氯化、碘代、羟基化共3步反应)、收率较低的问题，发明人利用Mislow-Evans 重排，1步反应即可形成氟氧头孢母核1位上的氧原子，并且利用反应的溶剂效应，将强极性溶剂DMSO(极性为7.2)和异丁醇(极性为3.0)组成混合溶剂，加快反应速率，减少反应时间，降低高温对物料的破坏作用，优化了反应；(2)解决现有技术中氧化反应和氯化反应副产物多，产品质量不稳定、杂质较多、结晶收率偏低的问题；(3)利用二氯海因(稳定性高、刺激性小)和反应溶剂中的甲醇原位生成的次氯酸甲酯代替次氯酸叔丁酯(易分解、不稳定、刺激性强)，提供一种操作简单、方便、适合工业化生产的甲氧基化工艺。
具体实施方式
以下通过实施例来进一步解释或说明本发明内容，但所提供的实施例子不应理解为对本发明保护范围构成限制。
实施例1
HK-2的合成：
1000mL四口瓶投入3-羟基头孢(50.06g，0.10mol)、二氯甲烷(400g)，降温到10～15℃，滴加三乙胺(31.87g，0.315mol)，滴加时间约30min，滴毕，再滴加三甲基氯硅烷(34.22g，0.315mol)，滴加时间约30min，滴毕，控温10～15℃搅拌1h，取样，HPLC检测3-羟基头孢残留小于1％，反应毕。
控温10～15℃，滴加质量浓度为10％的硫酸水溶液250g，滴加时间约60min，滴毕，搅拌5min，静置30min，分层，水层用二氯甲烷(50mL)萃取，合并有机层，用纯水200mL 洗涤一次，分出有机层，水层用二氯甲烷(50mL)萃取，合并有机层，加入5g无水硫酸镁搅拌10min，再加入5g活性炭搅拌10min，抽滤，收集滤液。滤液控制内温小于30℃减压蒸馏至干，加入甲醇(150mL)，控温20～25℃，搅拌2h，抽滤，滤饼用100mL甲醇淋洗，再在40～50℃下真空干燥4～5h，得到48.23g化合物HK-2，摩尔收率为96.34％，HPLC纯度为99.16％。
实施例2
HK-4的合成：
预先配制25％的硼氢化钠水溶液：硼氢化钠(4.92g，0.13mol)+纯水(14.76g)，室温搅拌溶解，备用。
1000mL四口瓶投入HK-2(50.06g，0.10mol)、CH2Cl2(400g)、冰乙酸(15.61g，0.26mol)，降温至-60～-65℃，控制温度-65～-60℃流加-40～-30℃的甲醇(200g)，滴毕，控制温度-65～ -60℃，滴加配制好的硼氢化钠水溶液，耗时约60min，滴毕,保温反应3h，HPLC检测HK-2 小于1％，反应毕。
2000mL四口瓶配制8％碳酸氢钠水溶液200g，再加入CH2Cl2(400mL)，将上步反应液转移到此2000mL四口瓶中，升温至20～25℃，搅拌10min，静置30min，分层，水层用二氯甲烷(200mL)萃取，合并有机层，再用10％氯化钠水溶液200mL洗涤一次，分出有机层，水层用二氯甲烷(50mL)萃取，合并有机层，控制内温小于20℃减压蒸馏至干，加入150g二氯甲烷形成HK-3的悬浊液。
向1000mL四口瓶中加入N,N-二甲基甲酰胺300g，0～5℃滴加29.77g PBr3(0.11mol)，滴加完毕，20～25℃搅拌反应1h，加入上一步制得的HK-3的悬浊液，20～25℃反应3h，取样，HPLC检测HK-3残留小于1％，反应毕，将反应液倒入到750mL预冷至5℃以下的水中，0～5℃搅拌1h，抽滤，滤饼分别用2％的碳酸氢钠水溶液(150mL)、纯水(150mL) 洗涤，滤饼50℃真空干燥8h，得到53.87g化合物HK-4，摩尔收率为95.26％，HPLC纯度为 98.85％。
实施例3
HK-8的合成：
1000mL四口瓶投入HK-4(56.55g，0.10mol)、乙二醇(18.62g，0.30mol)，甲苯(565.50 g)，对甲苯磺酸(0.57g)，通过调节真空度，控制温度85～95℃回流分水约6h，HPLC检测HK-4残留小于2％，反应毕，减压蒸馏至干，加入200g甲苯，继续减压蒸馏至干，加入2-甲基四氢呋喃(565.50g)和DMF(56.55g)的混合溶剂溶解后，检测含有HK-5的溶液中乙二醇残留小于30ppm。
将上述HK-5的溶液降温至-60～-50℃，分批加入n-BuLi(7.05g，0.11mol)，再分批加入PPh3(28.85g，0.11mol)，保温反应3h，HPLC分析HK-5残留小于1％，反应毕。
耗时约30min滴加新鲜制备的甲醛(3.30g，0.11mol)(制备方法：100g三聚甲醛，加热熔融后，加入2g 98％的浓硫酸，常压加热蒸馏，收集到95.62g甲醛。)，控温-60～-50℃反应2h，HPLC分析HK-6残留小于1％，反应毕。
加入20％的硫酸水溶液(200g)，升温至20～25℃水解5h，HPLC分析HK-7残留小于2％，反应毕。静置分层，水层用2-甲基四氢呋喃萃取2次(100g/次)，合并有机层，再用饱和盐水(200g)洗涤20min，静置30min分层，水层用2-甲基四氢呋喃(100g)萃取，合并有机层，减压蒸馏至干，加入300g甲醇20～25℃搅拌2h，再降温至0～5℃搅拌2h，抽滤，滤饼用0～5℃的甲醇(50g)淋洗，滤饼40～50℃真空干燥4～5h，得到42.53g化合物HK-8，摩尔收率为85.30％，HPLC纯度为98.21％。
实施例4
HK-9的合成：
1000mL四口瓶投入HK-8(49.86g，0.10mol)、2-甲基四氢呋喃(598.32g)、Ce(OTf)4(2.21g，0.003mol)，搅拌降温至0～10℃，耗时约1～2h滴加50％双氧水(20.41g，0.30mol)，滴毕，升温至20～30℃反应5h，HPLC检测HK-8残留小于2％，反应毕。加入100g 饱和食盐水搅拌10min，静置30min，分出有机层，水层用2-甲基四氢呋喃(100g)萃取，合并有机层，再用5％亚硫酸钠水溶液(200g)洗涤，静置分层，分出有机层，水层用2-甲基四氢呋喃(100g)萃取，合并有机层，减压蒸馏至干，加入300g甲醇20～25℃搅拌2h，再降温至0～5℃搅拌2h，抽滤，滤饼用0～5℃的甲醇(50g)淋洗，滤饼40～50℃真空干燥4～5h，得到46.91g化合物HK-9，摩尔收率为91.16％，HPLC纯度为98.11％。
实施例5
HK-12的合成：
1000mL四口瓶投入HK-9(51.46g，0.10mol)、异丁醇(514.59g)、DMSO(102.92g)，三苯基膦(27.54g，0.105mol)，通过控制真空度，控温90～100℃减压回流反应1.5h，HPLC 检测HK-9残留小于2％，反应毕。控制内温不超过50℃减压浓缩至干，加入乙酸乙酯(514.59g)搅拌30min，抽滤，滤饼用乙酸乙酯(102.92g)淋洗，合并滤液和洗液得到HK-11的乙酸乙酯溶液。
控制温度到15～20℃，加入三氟化硼乙醚(0.51g)，搅拌反应60min，HPLC检测HK-11 残留小于1％，反应毕。加入2％碳酸氢钠水溶液200mL洗涤20min，静置30min，分层，水层用乙酸乙酯(100mL)萃取，合并有机层，用饱和氯化钠水溶液200mL洗涤一次，分出有机层，水层用乙酸乙酯(100mL)萃取，合并有机层，加入10g无水硫酸镁搅拌10min，再加入 5g活性炭搅拌10min，抽滤，收集滤液。滤液控制内温小于40℃减压蒸馏至干，加入甲醇 (200mL)，控温10～15℃，搅拌2h，抽滤，滤饼用100mL甲醇淋洗，再在40～50℃下真空干燥4～5h，得到44.03g化合物HK-12，摩尔收率为91.25％，HPLC纯度为99.31％。
对比例1
HK-12的合成：
1000mL四口瓶投入HK-9(51.46g，0.10mol)、异丁醇(617.51g)、三苯基膦(27.54g，0.105mol)，通过控制真空度，控温90～100℃减压回流反应8.0h，HPLC检测HK-9残留小于3％，反应毕。控制内温不超过50℃减压浓缩至干，加入乙酸乙酯(514.59g)搅拌30min，抽滤，滤饼用乙酸乙酯(102.92g)淋洗，合并滤液和洗液得到HK-11的乙酸乙酯溶液。
控制温度到15～20℃，加入三氟化硼乙醚(0.51g)，搅拌反应60min，HPLC检测HK-11 残留小于1％，反应毕。加入2％碳酸氢钠水溶液200mL洗涤20min，静置30min，分层，水层用乙酸乙酯(100mL)萃取，合并有机层，用饱和氯化钠水溶液200mL洗涤一次，分出有机层，水层用乙酸乙酯(100mL)萃取，合并有机层，加入10g无水硫酸镁搅拌10min，再加入 5g活性炭搅拌10min，抽滤，收集滤液。滤液控制内温小于40℃减压蒸馏至干，加入甲醇 (200mL)，控温10～15℃，搅拌2h，抽滤，滤饼用100mL甲醇淋洗，再在40～50℃下真空干燥4～5h，得到32.88g化合物HK-12，摩尔收率为68.14％，HPLC纯度为97.15％。
实施例6
HK-16的合成：
1000mL四口瓶投入HK-12(48.25g，0.10mol)、二氯甲烷(482.53g)，降温到10～15℃，滴加三乙胺(10.32g，0.102mol)，滴加时间约30min，滴毕，再滴加三甲基氯硅烷(11.08g，0.102mol)，滴加时间约30min，滴毕，控温10～15℃搅拌3h，取样，HPLC检测HK-12残留小于1％，反应毕。
控温10～15℃，耗时约30min缓慢通氯气(7.45g，0.105mol)，继续搅拌反应1h，HPLC 检测HK-13残留小于1％，反应毕。
控温10～15℃，开始滴加二乙胺(7.68g，0.105mol)，滴加约30min，滴毕，保温反应1h，HPLC检测HK-14残留小于1％，反应毕。
控温10～15℃，滴加10％硫酸水溶液250g，滴加时间约60min，滴毕，搅拌5min，静置30min，分层，水层用二氯甲烷(50mL)萃取，合并有机层，用5％亚硫酸钠水溶液200mL 洗涤一次，分出有机层，水层用二氯甲烷(50mL)萃取，合并有机层，加入5g无水硫酸镁搅拌10min，再加入5g活性炭搅拌10min，抽滤，收集滤液。滤液控制内温小于30℃减压蒸馏至干，加入甲醇(150mL)，控温20～25℃，搅拌2h，抽滤，滤饼用100mL甲醇淋洗，再在40～50℃下真空干燥4～5h，得到43.99g化合物HK-16，摩尔收率为85.09％，HPLC纯度为98.78％。
对比例2
HK-16的合成：
(HK-12氨基不经过硅烷化保护，直接用氯气和环外双键加成得HK-19，再消除得到HK-16。反应如下所示：)
1000mL四口瓶投入HK-12(48.25g，0.10mol)、二氯甲烷(482.53g)，降温到10～15℃，耗时约30min缓慢通氯气(8.51g，0.12mol)，继续搅拌反应1h，HPLC检测HK-12残留小于1％，反应毕。
控温10～15℃，开始滴加二乙胺(8.05g，0.11mol)，滴加约30min，滴毕，保温反应1h，HPLC检测HK-19残留小于1％，反应毕。
控温10～15℃，滴加10％硫酸水溶液250mL，滴加时间约60min，滴毕，搅拌5min，静置30min，分层，水层用二氯甲烷(50mL)萃取，合并有机层，用5％亚硫酸钠水溶液200mL 洗涤一次，分出有机层，水层用二氯甲烷(50mL)萃取，合并有机层，加入5g无水硫酸镁搅拌10min，再加入5g活性炭搅拌10min，抽滤，收集滤液。滤液控制内温小于30℃减压蒸馏至干，加入甲醇(150mL)，控温20～25℃，搅拌2h，抽滤，滤饼用100mL甲醇淋洗，再在40～50℃下真空干燥4～5h，得到38.67g化合物HK-16，摩尔收率为74.80％，HPLC纯度为98.12％。
实施例7
氟氧头孢母核的合成：
1000mL四口瓶投入HK-16(51.70g，0.10mol)、二氯甲烷(516.97g)、甲醇(155.10g)，降温至-80～-90℃，分批加入固体甲醇钠(21.61g，0.40mol)，搅拌10min，再分批加入二氯海因(20.69g，0.105mol)，加毕，-80～-90℃保温反应2h，HPLC检测HK-16残留小于2％，反应毕。
依次加入冰乙酸(48.04g，0.80mol)、亚硫酸钠(12.60g，0.10mol),控温-80～-90℃搅拌1h，取样，淀粉-KI试纸检测不变色，升温至0～5℃，加入20％氯化钠水溶液(360g)，洗涤20min，静置30min分层，水层用二氯甲烷(100g/次)萃取3次，合并有机层，再用20％氯化钠水溶液(360g)，洗涤20min，静置30min分层，有机层减压浓缩至干，加入200 g甲醇20～25℃搅拌2h，再降温至0～5℃搅拌2h，抽滤，滤饼用0～5℃的甲醇(50g)淋洗，滤饼40～50℃真空干燥4～5h，得到49.55g氟氧头孢母核，摩尔收率为90.59％，HPLC 纯度为99.21％。
本发明所述的低温条件：-40℃以内的在实验室采用低温冷井，-40℃到-100℃采用液氮降温。
低温条件在实验室和车间均可达到。
以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书内容所做的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其他相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。

Claims (9)

1.一种氟氧头孢母核的合成方法，其特征在于，依次包括如下步骤：
步骤(a):3-羟基头孢经三甲基氯硅烷保护，在三乙胺作用下得到HK-1，酸性条件脱保护发生构型翻转得到HK-2：
步骤(b):HK-2经硼氢化钠还原得到HK-3，然后与三溴化磷反应得HK-4：
步骤(c):HK-4用乙二醇保护羰基得到HK-5，HK-5在n-BuLi作用下和三苯基膦反应形成wittig试剂HK-6，再和新鲜制备的甲醛发生wittig反应形成环外双键得到HK-7，最后酸性条件下水解羰基脱保护得到HK-8：
步骤(d):采用Ce(OTf)4/H2O2氧化系统将HK-8中S原子选择性的氧化为亚砜得到HK-9：
步骤(e):HK-9在三苯基膦作用下发生Mislow-Evans重排反应得HK-10，再发生开环反应得到HK-11，HK-11在三氟化硼乙醚作用下发生关环反应得到HK-12：
步骤(f):HK-12先用三甲基氯硅烷对氨基进行硅烷化保护,在三乙胺作用下得到HK-13，然后环外双键和氯气加成得到HK-14，最后在二乙胺作用下发生消除反应得到HK-15，酸性条件水解得HK-16：
步骤(g)：在二氯海因和甲醇原位生成的次氯酸甲酯和甲醇钠的作用下，HK-16中7位侧链的N原子发生氯化反应形成HK-17中间体，然后发生消除反应得到亚胺化合物HK-18，甲醇从空间位阻小的方向经Michael加成反应得到氟氧头孢母核：
2.根据权利要求1所述的一种氟氧头孢母核的合成方法，其特征在于，步骤(a)HK-1的合成中，3-羟基头孢与三乙胺和三甲基氯硅烷的摩尔比为1.00:3.00～3.30:3.00～3.30，反应溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳或1,2-二氯乙烷，溶剂重量为3-羟基头孢重量的6～10倍，反应温度为10～15℃；HK-2的合成中，酸性水解所加入的酸性水溶液为盐酸、硫酸或硝酸的水溶液，酸性水溶液的质量浓度为8％～15％，重量为3-羟基头孢重量的4～6倍，水解温度为10～15℃，水解时间为1～2h。
3.根据权利要求1所述的一种氟氧头孢母核的合成方法，其特征在于，步骤(b)HK-3的合成中，HK-2与乙酸和硼氢化钠的摩尔比为1.00:2.40～2.80:1.20～1.40，反应溶剂为二氯甲烷和甲醇的混合溶剂，二者的重量比为1.00～3.00:1.00，混合溶剂的重量为HK-2重量的10～15倍，反应温度为-65～-60℃，反应时间为2～6h；HK-4的合成中，HK-2与三溴化磷的摩尔比为1.00:1.00～1.20，反应溶剂为二氯甲烷和N,N-二甲基甲酰胺的混合溶剂，二者的重量比为1.00:1.00～3.00，混合溶剂的重量为HK-2重量的8～12倍，反应温度为20～25℃，反应时间为2～6h。
4.根据权利要求1所述的一种氟氧头孢母核的合成方法，其特征在于，步骤(c)HK-5的合成中，HK-4与乙二醇的摩尔比为1.00:2.00～4.00，反应溶剂为苯、甲苯或二者的混合物，溶剂重量为HK-4重量的8～12倍，反应温度为85～95℃，反应时间为5～8h；HK-6的合成中，反应溶剂为2-甲基四氢呋喃和DMF的混合溶剂，二者的重量比为8.00～12.00：1.00，混合溶剂的重量为HK-4重量的8～12倍，含有HK-5的混合溶剂中乙二醇的残留小于30ppm，HK-4与n-BuLi和三苯基膦的摩尔比为1.00:1.00～1.20:1.00～1.20，反应温度为-60～-50℃，反应时间为2～4h；HK-7的合成中，HK-4与新鲜甲醛的摩尔比为1.00:1.00～1.20，反应温度为-60～-50℃，反应时间为2～4h；HK-8的合成中，酸性水解所加入的酸性水溶液为盐酸、硫酸或硝酸的水溶液，酸性水溶液的质量浓度为18％～25％，重量为HK-4重量的3～5倍，水解温度为20～25℃，水解时间为4～6h。
5.根据权利要求1所述的一种氟氧头孢母核的合成方法，其特征在于，步骤(d)HK-9的合成中，HK-8与50％双氧水的摩尔比为1.00:2.00～4.00，催化剂Ce(OTf)4为HK-8的2％～5％，其为摩尔百分数；反应溶剂为2-甲基四氢呋喃，重量为HK-8的10.00～15.00倍，滴加50％双氧水的温度为0～10℃，滴加时间为1～2h，滴毕双氧水后的保温温度为20～30℃，保温时间为4～6h。
6.根据权利要求1所述的一种氟氧头孢母核的合成方法，其特征在于，步骤(e)HK-11的合成中，HK-9与三苯基膦的摩尔比为1.00:1.00～1.10，反应溶剂为异丁醇和DMSO的混合溶剂，二者的重量比为4.00～6.00：1.00，混合溶剂的重量为HK-9的10～15倍，反应温度为90～100℃，反应时间为1～3h；HK-12的合成中，反应溶剂为乙酸乙酯，重量为HK-9重量的10～15倍，催化剂三氟化硼乙醚的重量为HK-9的0.5％～2.0％，反应温度为15～20℃，反应时间为0.5～2h。
7.根据权利要求1所述的一种氟氧头孢母核的合成方法，其特征在于，步骤(f)HK-13的合成中，HK-12与三乙胺和三甲基氯硅烷的摩尔比为1.00:1.00～1.05:1.00～1.05，反应溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳或1,2-二氯乙烷，溶剂重量为HK-12的8～12倍，反应温度为10～15℃，反应时间为3～6h；HK-14的合成中，HK-12与氯气的摩尔比为1.00:1.00～1.10，反应温度为10～15℃，反应时间为1～2h；HK-15的合成中，HK-12与二乙胺的摩尔比为1.00:1.00～1.10，反应温度为10～15℃，反应时间为1～2h；HK-16的合成中，酸性水解所加入的酸性水溶液为盐酸、硫酸或硝酸的水溶液，酸性水溶液的质量浓度为8％～15％，重量为HK-12重量的4～6倍，水解温度为10～15℃，水解时间为1～2h。
8.根据权利要求1所述的一种氟氧头孢母核的合成方法，其特征在于，步骤(g)HK-16与甲醇钠和二氯海因的摩尔比为1.00:3.00～5.00:1.00～1.10，反应溶剂为二氯甲烷和甲醇的混合溶剂，二者的重量比为2.00～4.00：1.00，混合溶剂的重量为HK-16重量的10～15倍，反应温度为-80～-90℃，反应时间为1～3h。
9.根据权利要求1或8所述的一种氟氧头孢母核的合成方法，其特征在于，步骤(g)生成氟氧头孢母核的反应完毕后，依次加入冰乙酸和亚硫酸钠，通过破坏次氯酸甲酯来进行终止反应，反应温度为-80～-90℃，反应时间为0.5～1.5h；冰乙酸和亚硫酸钠与HK-16的摩尔比为7.00～10.00:0.50～1.50：1.00。
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