CN109485660A - 一种氧头孢母核的合成方法 - Google Patents

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李凤侠
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Abstract

本发明公开了一种氧头孢母核的合成方法，该方法以1‑氧杂头孢菌素‑3‑亚甲基(001)为原料，采用二氯甲烷为溶剂，原料溶解后缓慢通入氯化氢和氧气，反应完毕，用质量分数5％碳酸氢钠溶液调节反应料液pH至5.0～7.0，萃取得到二氯甲烷相，减压蒸馏后，加入结晶溶剂得到终产物氧头孢母核。本发明步骤简短容易实现，去除了危险气体氯气的使用，环境污染少，工艺安全性高，产品摩尔收率高达97％，适合工业化生产。

Description

一种氧头孢母核的合成方法
技术领域
本发明涉及一种化合物的合成方法，特别涉及氧头孢母核的合成方法，属于化学药物合成技术领域。
背景技术
氧头孢烯类抗生素属β-内酰胺类抗生素中的一类。氧头孢烯类抗生素具有与头孢菌素类抗生素相似的分子结构和抗菌谱，临床上主要代表药物为拉氧头孢钠和氟氧头孢钠，本类药物的特点是，抗菌谱广，对革兰阴性菌作用强，对β-内酰胺酶稳定，与第三代头孢菌素有相似的作用特点。在脑脊液，痰液中含量高，主要用于脑膜炎，呼吸道感染及败血症等的治疗。可引起凝血酶原减少，血小板功能障碍，以及血小板数量减少而致出血的不良反应。
氧头孢烯类抗生素作为新型广谱抗生素，在国外上市较早。拉氧头孢钠为盐野义制药株式会社研制成功的第一个引入临床的氧头孢烯类抗生素，于1982年在日本首次上市；氟氧头孢钠由盐野义制药株式会社开发，并于1988年在日本首次上市。
Tetrahedron Letter1980,21,351-354描述了如下反应：
原料1-氧杂头孢菌素-3-亚甲基在氯气及光照条件下生成双氯物，双氯物在DBU条件下生成产品1-氧杂头孢菌素-3-氯甲基。该氯代反应受关照影响，反应转化率不稳定，脱除氯化氢时，碱性环境下，转化率较低。
中国专利文件CN101538274公开了一种氧头孢母核的合成方法，其方法是1-氧杂头孢菌素-3-亚甲基在氯气及催化剂条件下生成双氯物，然后在有机碱作用下生成氧头孢母核。其依然使用毒性较大的气体，而且脱除氯化氢时，碱性环境下，转化率较低。
发明内容
本发明提供了一条新的合成氧头孢母核的路线，改变了传统用氯气作为反应气体，再通过脱除氯化氢实现环内内稀的方式。本发明以1-氧杂头孢菌素-3-亚甲基(001)为原料，以二氯甲烷为溶剂，原料001溶解后缓慢通入氯化氢和氧气反应，反应完毕，用质量分数5％的碳酸氢钠溶液调节反应料液pH，萃取得到二氯甲烷相，减压蒸馏后，加入结晶溶剂得到终产物氧头孢母核。本发明步骤简短容易实现，去除了危险气体氯气的使用，环境污染少，工艺安全性高，产品收率高，适合工业化生产。
术语说明：
001，名称1-氧杂头孢菌素-3-亚甲基，化学结构式如下：
002，名称为1-氧杂头孢菌素-3-氯甲基，化学结构式如下：
本发明的技术方案如下：
一种氧头孢母核的合成方法，包括如下步骤：
1)以1-氧杂头孢菌素-3-亚甲基(001)为原料，以二氯甲烷为溶剂，原料001溶解后缓慢通入氯化氢和氧气反应；
2)步骤1)反应完毕后，用质量分数5％的碳酸氢钠溶液调节反应料液pH，萃取得到二氯甲烷相；
3)将步骤2)二氯甲烷相减压蒸馏后，加入结晶溶剂得到终产物氧头孢母核1-氧杂头孢菌素-3-氯甲基(002)。
根据本发明，优选的，步骤(1)中二氯甲烷与原料1-氧杂头孢菌素-3-亚甲基(001)的质量比为(10～30):1；
根据本发明，优选的，步骤(1)中氯化氢与原料1-氧杂头孢菌素-3-亚甲基(001)的摩尔比为(1～10)：1；进一步优选为(3～5)：1；
根据本发明，优选的，步骤(1)中氧气与原料1-氧杂头孢菌素-3-亚甲基(001)的摩尔比为(1～10)：1；进一步优选为(3～5)：1；
根据本发明，优选的，步骤(1)中反应时间为6～9小时；
根据本发明，优选的，步骤(1)中反应温度为-20℃～20℃；进一步优选为-10～0℃；
根据本发明，优选的，步骤(2)中体系pH为5.0～7.0；
根据本发明，优选的，步骤(3)中结晶温度为-15～20℃；结晶时间为3～5小时；进一步优选结晶温度为0～5℃；结晶时间为5小时；
根据本发明，优选的，步骤(3)中结晶用溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇；结晶溶剂与原料1-氧杂头孢菌素-3-亚甲基(001)的质量比为(5～15)：1；进一步优选为(8～12)：1。
本发明所述方法的合成工艺路线如下：
有益效果
1、本发明所述的制备方法，操作简单，反应步骤少，适于工业化生产；
2、本发明避免采用危险气体氯气，环境污染少，工艺安全性高；
3、本发明工艺路线短，反应转化率高，摩尔收率高达97％。
具体实施方案
下面通过实施例对本发明的技术方案做进一步说明，但所提供的实施例不应该被理解为对本发明保护范围构成限制。
各个实施例的合成路线如前所述，所述化合物的编号也与前述合成路线中的相同。
实施例1氧头孢母核的制备
一种氧头孢母核的合成方法，包括如下步骤：
1)在反应瓶中加入1-氧杂头孢菌素-3-亚甲基(001)约40g(82.9mmol)，二氯甲烷800g，降温至-10℃，缓慢均匀通入HCl约9.1g(249mmol)，氧气约8g(250mmol)，控制温度-10～0℃左右，约6～9小时通完；
2)反应完毕，用质量分数5％的碳酸氢钠溶液调节反应料液pH值至5.0～6.0，萃取分层，得到二氯甲烷相。
3)二氯甲烷相减压蒸馏，然后加入甲醇320g结晶，0～5℃保温5小时，过滤，甲醇200g洗涤，于45℃下真空干燥得到氧头孢母核1-氧杂头孢菌素-3-氯甲基(002)41.6g(80.5mmol)，摩尔收率97.1％。
实施例2氧头孢母核的制备
1)在反应瓶中加入1-氧杂头孢菌素-3-亚甲基(001)约40g(82.9mmol)，二氯甲烷400g，降温至-10℃，缓慢均匀通入HCl约12.1g(331.6mmol)，氧气约8g(250mmol)，控制温度-10～0℃左右，约6～9小时通完；
2)反应完毕，用质量分数5％的碳酸氢钠溶液调节反应料液pH值至5.5～6.5，萃取分层，得到二氯甲烷相。
3)二氯甲烷相减压蒸馏，然后加入甲醇480g结晶，0～5℃保温5小时，过滤，甲醇200g洗涤，于45℃下真空干燥得到氧头孢母核1-氧杂头孢菌素-3-氯甲基(002)41.5g(80.3mmol)，摩尔收率96.8％。
实施例3氧头孢母核的制备
1)在反应瓶中加入1-氧杂头孢菌素-3-亚甲基(001)约40g(82.9mmol)，二氯甲烷1200g，降温至-10℃，缓慢均匀通入HCl约15g(411mmol)，氧气约13.2g(413mmol)，控制温度-10～0℃左右，约6～9小时通完；
2)反应完毕，用质量分数5％的碳酸氢钠溶液调节反应料液pH值至6.0～7.0，萃取分层，得到二氯甲烷相。
3)二氯甲烷相减压蒸馏，然后加入乙醇400g结晶，0～5℃保温5小时，过滤，乙醇200g洗涤，于45℃下真空干燥得到氧头孢母核1-氧杂头孢菌素-3-氯甲基(002)41.4g(80.1mmol)，摩尔收率96.5％。
对比例1
如实施例1中的制备氧头孢母核的方法，不同的是：在步骤(3)中结晶时用异丙醚代替甲醇，则得到氧头孢母核35g，收率81.7％。
对比例2
如实施例1中的制备氧头孢母核的方法，不同的是：在步骤(1)中用氯气代替HCl，则得到氧头孢母核为0g，收率0％。
对比例3
如实施例1中的制备氧头孢母核的方法，不同的是：在步骤(1)中反应时不使用氧气，则得到氧头孢母核为0g，收率0％。
对比例4
如实施例1中的制备氧头孢母核的方法，不同的是：在步骤(2)中体系pH为3.5～4.5，则得到氧头孢母核为38.1g，收率88.9％。
对比例5
如实施例1中的制备氧头孢母核的方法，不同的是：在步骤(2)中体系pH为8.0～9.0，则得到氧头孢母核为30.8g，收率71.9％。

Claims (10)

1.一种氧头孢母核的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)以1-氧杂头孢菌素-3-亚甲基(001)为原料，以二氯甲烷为溶剂，原料001溶解后缓慢通入氯化氢和氧气反应；
(2)步骤(1)反应完毕后，用质量分数5％的碳酸氢钠溶液调节反应料液pH，萃取得到二氯甲烷相；
(3)将步骤(2)二氯甲烷相减压蒸馏后，加入结晶溶剂得到终产物氧头孢母核1-氧杂头孢菌素-3-氯甲基(002)。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)中二氯甲烷与原料1-氧杂头孢菌素-3-亚甲基(001)的质量比为(10～30)：1。
3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)中氯化氢与原料1-氧杂头孢菌素-3-亚甲基(001)的摩尔比为(1～10)：1；进一步优选为(3～5)：1。
4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)中氧气与原料1-氧杂头孢菌素-3-亚甲基(001)的摩尔比为(1～10)：1；进一步优选为(3～5)：1。
5.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)中反应时间为6～9小时。
6.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)中反应温度为-20℃～20℃；进一步优选为-10～0℃。
7.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(2)中体系pH为5.0～7.0。
8.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(3)中结晶温度为-15～20℃；结晶时间为3～5小时；进一步优选结晶温度为0～5℃；结晶时间为5小时。
9.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(3)中结晶用溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇；结晶溶剂与原料1-氧杂头孢菌素-3-亚甲基(001)的质量比为(5～15)：1。
10.如权利要求9所述的合成方法，其特征在于，结晶溶剂与原料1-氧杂头孢菌素-3-亚甲基(001)的质量比为(8～12)：1。
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Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006006290A1 (ja) * 2004-07-08 2006-01-19 Shionogi & Co., Ltd. １－オキサセファロスポリン－７α－メトキシ－３－クロルメチル誘導体の製法
CN101538274A (zh) * 2009-02-23 2009-09-23 上海医药工业研究院 1-氧杂头孢菌素-3-氯甲基衍生物的制备方法
CN107722042A (zh) * 2017-10-19 2018-02-23 盐城开元医药化工有限公司 一种氟氧头孢母核的合成方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006006290A1 (ja) * 2004-07-08 2006-01-19 Shionogi & Co., Ltd. １－オキサセファロスポリン－７α－メトキシ－３－クロルメチル誘導体の製法
CN101538274A (zh) * 2009-02-23 2009-09-23 上海医药工业研究院 1-氧杂头孢菌素-3-氯甲基衍生物的制备方法
CN107722042A (zh) * 2017-10-19 2018-02-23 盐城开元医药化工有限公司 一种氟氧头孢母核的合成方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
吴章: "《基本有机合成工艺学 下》", 31 October 1982, 化学工业出版社 *
陈荣: "《信息与检索案例研究》", 30 April 2015, 华东理工大学出版社 *

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