KR20040018373A - 티오펜의 클로로메틸화 반응 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 화학식 (I)의 2-클로로메틸 티오펜의 제조 방법에 관한 것이다. 이 방법을 실시하는 동안에, 티오펜은 케토기를 함유하는 하나 이상의 화합물의 존재하에서 클로로메틸화된 다음, 임의적으로 화학식 (II)의 화합물로 변형된다. 화학식 (I) 및 (II)의 화합물은 다수개의 약제학적 활성 성분의 중간체이다.
Description
화학식 (I) 및 (II)의 화합물은 약제 산업에 있어서 매우 중요하게 사용되는 중간체이다. 예를 들어, 이들로부터 제조되는 하기 화학식 (III)의 2-티에닐-에틸아민은 다수의 활성 약제 성분(API's)의 출발 물질이다:
화학식 (I)의 화합물은 오래전에 공지된 바 있다[참조: Berichte 19) S.636(1886)]. 이 화합물은 대기압 하 175℃에서 끓는 무색의 오일성 액체이다. 또한, 이 화합물은 점막 및 피부에 대해 강자극성이다. 또한, 이것은 불안정한 화합물이며, 폭발성을 갖고 분해되어 중합되는 경향이 있다.
화학식 (I)의 화합물은 염산 및 포름알데히드를 사용하여 클로로메틸화에 의해 제조될 수 있으나, 반응 중에 상당량의 고분자량의 분리가능한 부산물이 발생(참조: J. Amer. Chem. Soc. 64(3) p 477(1942))될 뿐만 아니라 반응 수율도 적다[참조: Org. Synth. Coll. 3 P137(1955)].
이렇게 수득된 화학식 (I)의 화합물의 순도 및 클로로메틸화 반응의 수율을 증가시키기 위해 수많은 노력이 이루어져 왔다.
US-2527680호에 따르면, 냉각된 진한 염산 수용액 및 냉각된 포름알데히드 수용액을 혼합시키고, 이 혼합물을 염화수소 가스를 사용하여 포화시킨 다음, 이것을 -10℃에서 티오펜에 서서히 첨가시키고, 반응 혼합물의 온도를 +1℃ 미만으로 유지시켰다. 물을 첨가하면 이중상(biphase)이 되는 상기 반응 혼합물을 분리시키고, 분별 증류시켜 화학식 (I)의 화합물을 61.8%의 수율로 수득하였다. 상당량(20 내지 28%)의 부산물(이중에서도 특히 비스-2-클로로메틸-티오펜)이 수득되었으며, 화학식 (I)의 표적 화합물은 상기 비스-2-클로로메틸-티오펜에 의해 오염되었다.
US 특허 제 4501903호에 따르면, -5 내지 -10℃에서 0.3 내지 1.5 mol/mol 티오펜/hour의 속도로 세게 교반시키면서 무수 염화수소 가스를 티오펜, 포름알데히드 및 진한 염산의 혼합물로 도입시킨다. 이후, 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 이를 -5 내지 -10℃에서 방치시켰더니, 분할되는 상 중에서 유기상은 60 내지75%의 화학식 (I)의 화합물을 함유하고 있었다. 화학식 (I)의 화합물의 수율은 65 내지 75% 사이에서 변동되었다. 수득된 화학식 (I)의 화합물은 하기 불순물을 함유하고 있었다: 2,5-디클로로메틸-티오펜, 클로로메틸-비스-티에닐-메탄, 비스-티에닐-메탄, 티오펜 및 중합체.
상기 불순물 및 2-클로로메틸-5-히드록시-메틸-티오펜, 하기 화학식 (IV)의 3-클로로메틸-티오펜 및 2-티에닐-메탄올은 선행 기술로부터 공지된 모든 방법에 의해 수득된 화학식 (I)의 티오펜 생성물 중에 존재한다:
상기 불순물은 화학식(I)의 분리되지 않은 화합물이 화학식 (II)의 화합물로 변형되는 것을 어렵게 하는데, 그 이유는 이들이 타르의 현저한 생성을 유발시키며, 상응하는 3-시아노-유도체는 매우 근접한 비등점을 갖는 고분자량의 분리가능한 불순물이기 때문이다.
또한, 화학식 (IV)의 화합물은 API's 합성 유사체로 변형되며, 라세미 API's의 합성 또는 용해 동안에, 또는 최종 생성물의 염 형성 또는 정제 동안에 이들을 분리시키는 것은 매우 어렵다. 따라서, 화학식 (IV)의 3-클로로메틸-티오펜 및 이것의 시아노- 또는 아미노-유도체의 양은 초기 중간체(화학식 (I), (II) 및 (III)의 화합물)중에서 0.3 중량% 미만이어야 한다.
화학식 (I)의 화합물의 진공 증류에 의한 분리 및 정제는 유해할 뿐만 아니라 그다지 효율적이지 않다.
본 발명은 하기 화학식 (I)의 2-클로로메틸-티오펜의 신규한 제조 방법, 및 티오펜을 출발 물질로 사용하는 하기 화학식 (II)의 2-티에닐-아세토니트릴의 신규한 제조 방법에 관한 것이다:
도 1은 화학식 (I)의 화합물을 나타낸다.
도 2는 화학식 (II)의 화합물을 나타낸다.
도 3은 화학식 (III)의 화합물을 나타낸다.
도 4는 화학식 (IV)의 화합물을 나타낸다.
이러한 지식을 기초로, 본 발명은 0.3중량% 미만의 화학식 (IV)의 3-클로로메틸-티오펜을 함유하는 훨씬 더 순수한 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법을 발견하는 것을 목적으로 하고 있다. 이러한 방법에 의해 화학식 (I)의 화합물의 분리가 방지될 수 있으며, 어떠한 타르도 함유하지 않는 화학식 (II)의 화합물을 제조할 수 있게 된다.
추가로, 본 발명은 강한 교반이 불필요하며, 본 방법을 실시하는 동안에 이중상 시스템 및 에멀션이 형성되지 않으며, 염화수소 가스의 도입 속도에 따라 수율이 변동되지 않는 방법을 발견하는 것을 목적으로 하고 있다.
뿐만 아니라, 본 발명은 공지된 방법과 비교하여 수율을 증가시키고, 생성물의 질을 열화시키지 않으면서 대형화될 수 있는 방법을 발견하는 것을 목적으로 하고 있다.
예상밖으로, 티오펜의 클로로메틸화 반응이 케토기 함유 화합물의 존재하에 실시되는 경우에, 훨씬 더 순수한 화학식 (I)의 화합물이 수득되며, 이것의 3-클로로메틸-티오펜 함량은 0.3중량% 한계치 미만이며, 이는 임의적으로 타르 형성을 방해하지 않으면서 케토기 함유 화합물의 존재하에서 화학식 (II)의 화합물로 변형될 수 있다. 이러한 역 공정의 수율 및 기술적 특징은 목적하는 파라미터를 만족시켰다.
본 발명에 따르면, 티오펜은 케토기를 함유하는 하나 이상의 화합물의 존재하에서 클로로메틸화된다.
바람직하게는, 상기 화합물로 융점이 -15℃ 미만이며, 끓는점이 +250℃ 미만인 것이 적절하다.
이러한 화합물로는, 예를 들어 디메틸-케톤, 디에틸-케톤, 디프로필-케톤, 메틸-에틸-케톤, 메틸-프로필-케톤, 메틸-이소프로필-케톤, 메틸-부틸-케톤, 메틸-이소부틸-케톤, 메틸-3차-부틸-케톤, 메틸-펜틸-케톤 및 메틸-헥실-케톤이 있다.
본 방법에 사용된 클로로메틸화제로는 바람직하게는 진한 염산 수용액, 염화수소 가스 및 포름알데히드 또는 이것의 중합체, 예를 들어 파라포름알데히드가 있다. 클로로메틸화는 본 발명에 따른 다수의 방법으로 실시될 수 있으며, 예를 들어 티오펜은 케토기 함유 화합물을 사용하여 혼합되며, 이 혼합물은 진한 염산 수용액과 포름알데히드의 혼합물에 첨가될 수 있으며, 이후 염화수소 가스가 이 반응 혼합물로 도입된다. 또한, 티오펜과 케토기 함유 화합물의 혼합물이 염화수소 가스로 포화된 후에, 포름알데히드와 염산의 혼합물이 여기에 첨가될 수도 있다. 본 방법의 변이체는 대규모 제조의 경우에 특히 유리하다.
클로로메틸화 반응은 바람직하게는 -15 내지 +20℃에서 실시되는데, 온도 범위로는 0 내지 +10℃가 가장 유리하다. 시약 및 티오펜의 몰비는 클로로메틸화 반응 동안에 사용된 통상의 비에 상응하며, 하기 몰비가 가장 바람직하다:
티오펜: 염산 수용액: 수소 가스: 파라포름알데히드 = 1.0: 1.0-1.3: 0.75-1.0: 1.0.
티오펜 및 케토기 함유 화합물의 부피비는 넓은 범위 내에서 변화될 수 있는데, 이 중에서 바람직한 비는 1: 1-3이며, 가장 바람직한 티오펜-케토 화합물 비는1: 2.0-2.6이다.
케토 화합물의 일부 대표예에 있어서, 염산 수용액에 무기 염을 용해시켜서 반응 혼합물의 분해를 돕는 것이 유리하다. 화학식 (I)의 화합물은 당업계에 공지된 방법으로 분리될 수 있거나, 상기 반응 혼합물의 pH를 중성으로 조정한 후에 분리시키지 않은 상태에서 공지된 유기화학적 방법에 의해 화학식 (II)의 화합물로 변형될 수 있는데, 바람직한 방법은 임의적으로 상 전달 촉매제(예를 들어, 3차-부틸-암모늄 할로게나이드)의 존재하에서 알칼리 금속 시아나이드, 예를 들어 시안화나트륨 또는 시안화칼륨을 사용하는 반응이다.
화학식 (II)의 화합물은 상기 공지된 방법에 의해 분리될 수 있다.
화학식 (II)의 화합물은 화학식 (III)의 아민 및 상이한 API's로 변형될 수 있다.
본 발명에 대한 추가의 상세 내용은 하기 실시예에 의해 설명되나, 이는 이들에 대한 청구범위에 제한되지 않는다.
실시예 1
0 내지 +5℃에서 6시간 동안, 84g(1몰)의 티오펜, 168g의 메틸-이소부틸-케톤, 100g(1몰)의 염산 수용액(37%) 및 30g(1.0몰)의 파라포름알데히드[제조업체: 데구사(Degussa), 단량체 단위 수: 4-38]를 함유하는 현탁액에, 36.5g(1몰)의 염화수소 가스를 주입하였다. 가스 주입을 중단시킨 후에, 이 반응 혼합물을 0 내지 +5℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 90g의 물로 희석시킨 후에, 유기 상을 50g의 20% 탄산칼륨 용액으로 중성의 pH까지 세척하였다. 반응 혼합물의 조성을 가스 크로마토그래피로 측정한 결과, 반응 혼합물은 하기 조성(영역%)으로 되어 있었다: 티오펜 30.0%, 2-클로로-메틸-티오펜 61%, 3-클로로메틸-티오펜 0.2%, 2,5-디클로로메틸-티오펜 1.1%, 비스-티에닐-메탄 6.7%, 클로로메틸-비스-티에닐-메탄 0.2%.
미반응 티오펜(25g) 및 메틸-이소부틸-케톤을 진공증류에 의해 제거하였다.
수득된 미정제 2-클로로메틸-티오펜의 양은 75g(81%)이었다.
실시예 2
0 내지 15℃의 84g(1몰)의 티오펜 및 168g의 메틸-이소부틸-케톤(이들의 부피비는 1:2.5)의 혼합물 중에서, 27.3g(0.75몰)의 염화수소를 흡착시켰다. 60℃에서 130g(1.25몰)의 37% 염산 수용액 중에 30g(1몰)의 파라포름알데히드(제조업자: 데구사, 단량체 단위 수는 4 내지 98임)를 용해시키고, 이 용액을 20 내지 25℃로 냉각시킨 다음, 이 혼합물을 0 내지 +5℃의 온도에서 4 내지 6시간 동안 티오펜을 함유하는 혼합물에 첨가하였다. 공급의 마지막 무렵에 이 혼합물을 90g의 물로 희석시키고, 유기 상을 분리시킨 다음, 이를 20%의 탄산칼륨 용액으로 오염시켰다.미반응 티오펜, 24g의 메틸-이소부틸-케톤을 진공증류로 제거하여, 74.1g(80%)의 2-클로로메틸-티오펜을 수득하였다. 이것의 품질은 실시예 1의 생성물의 경우와 동일하였다.
실시예 3
메틸-이소부틸-케톤 대신에 168g의 아세톤을 사용하고, 반응 혼합물을 분해시키기 위해 아세톤의 용해도 때문에 90g의 30중량%의 염화칼슘 용액을 사용한 것을 제외하고는, 모든 단계가 실시예 1에 기술된 과정과 동일하였다. 74.6g(80.5%)의 2-클로로메틸-티오펜을 수득하였는데, 이것의 품질은 실시예 1의 생성물의 경우와 동일하였다.
실시예 4
아세톤 대신에 168g의 메틸-에틸-케톤을 사용한 것을 제외하고는, 모든 단계가 실시예 3의 과정과 동일하였다. 74.3g(80.2%)의 2-클로로메틸-티오펜이 수득되었다. 이것의 품질은 실시예 1의 생성물의 경우와 동일하였다.
실시예 5
30g의 염화칼슘을 100g의 37% 염산 수용액에 용해시킨 것을 제외하고는, 모든 단계가 실시예 1의 과정과 동일하였다. 이렇게 하여 90g의 물을 첨가할 필요가 없어지며, 중성 pH로의 세척은 즉시 실시되었다. 74.1g(80%)의 2-클로로메틸-티오펜이 수득되었고, 이것의 품질은 실시예 1의 생성물의 경우와 동일하였다.
실시예 6
화학식 (I)의 2-클로로메틸-티오펜을 분리시키지 않고 화학식 (II)의 2-티에닐-아세토니트릴을 제조하기
실시예 1에서 수득된 미정제 2-클로로메틸-티오펜을 20중량%의 탄산칼륨을 사용하여 중성의 pH까지 세척하고, 이를 미반응 티오펜으로부터 분리시키고, 메틸-이소부틸-티오펜을 49g(1몰)의 시안화나트륨 및 4g의 테트라부틸-암모늄-브로마이드에 첨가시킨 후에, 이들 모두를 60℃에서 150g의 물에 용해시켰다. 이 혼합물을 70℃에서 4시간 동안 교반시킨 후에, 40℃에서 160g의 물을 여기에 첨가하고, 수성 상 및 유기 상을 분리시켰다. 상부에 위치한 유기 상을 50g의 물로 2회 세척하고, 케톤-티오펜의 혼합물을 증류로 제거하였다.
이렇게 하여 64g(68%)의 증류시킨 2-티에닐-아세토니트릴이 수득되었고, 이는 가스 크로마토그래피에 의해 측정된 영역%로 표시되는 하기 조성을 가지고 있었다:
2-티에닐-아세토니트릴87.7%
3-티에닐-아세토니트릴0.2%
2-티에닐-알코올3.7%
3-티에닐-알코올0.2%
메틸-이소부틸-케톤0.4%
비스-티에닐-에탄1.8%
상기 미정제 생성물로부터, 99.5% 순도의 2-티에닐-아세토니트릴 생성물이 수득되었는데, 이 중 3-티에닐-아세토니트릴의 함량은 0.1%이었다.
Claims (14)
- 클로로메틸화 반응이 케토기를 함유하는 하나 이상의 화합물의 존재하에서 실시되는, 티오펜의 클로로메틸화 반응에 의해 하기 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법:
- 제 1항에 있어서, 클로로메틸화 반응이 디알킬-케톤 유형의 용매 중에서 실시됨을 특징으로 하는 방법.
- 제 2항에 있어서, 클로로메틸화 반응이 아세톤 또는 메틸-에틸-케톤 또는 메틸-이소부틸-케톤 중에서 실시됨을 특징으로 하는 방법.
- 제 1항에 있어서, 클로로메틸화 반응이 -15 내지 +20℃에서 실시됨을 특징으로 하는 방법.
- 제 1항에 있어서, 클로로메틸화 반응이 진한 염산 수용액, 염화수소 가스 및 파라포름알데히드를 사용하여 실시됨을 특징으로 하는 방법.
- 제 5항에 있어서, 무수 염화수소 가스가 반응 혼합물에 도입되거나, 케토기 함유 화합물 중에서 흡착시킨 후에 사용됨을 특징으로 하는 방법.
- 제 5항에 있어서, 티오펜, 염산 수용액, 염화수소 가스 및 파라포름알데히드의 몰비가 1.0: 1.0-1.3: 0.75-1.0: 1.0임을 특징으로 하는 방법.
- 제 1항에 있어서, 사용되는 1 내지 3의 부피 단위, 가장 바람직하게는 2.0 내지 2.6 부피 단위의 케토기 함유 화합물이 1 부피 단위의 티오펜으로 간주됨을 특징으로 하는 방법.
- 제 5항에 있어서, 무기 염, 바람직하게는 염화칼슘이, 사용된 염화수소 수용액에 용해됨을 특징으로 하는 방법.
- 제 1항에 있어서, 화학식 (I)의 수득된 화합물이 하기 화학식 (II)의 화합물로 추가로 변형됨을 특징으로 하는 방법:
- 제 1항에 있어서, 형성된 화학식 (I)의 화합물이 분리되지 않고 화학식 (II)의 화합물로 추가로 변형됨을 특징으로 하는 방법.
- 제 9항에 있어서, 화학식 (I)의 수득된 화합물이 상 전달 촉매의 존재 또는 부재하에서 알칼리 시아나이드 수용액을 사용함으로써 화학식 (II)의 화합물로 변형됨을 특징으로 하는 방법.
- 상이한 API's(활성 약제 성분)의 합성에 사용되는, 제 1항에 따라 제조된 화학식 (I)의 화합물의 용도.
- 상이한 API's의 합성에 사용되는, 제 1항 및 제 10항에 따라 제조된 화학식 (II)의 화합물의 용도.
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