BRPI0209874B1 - processo para a preparação de 2-clorometil-tiofeno por meio de clorometilação de tiofeno - Google Patents
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Abstract
"clorometilação de tiofeno". o processo de acordo com a in se refere à preparação de 2-clorometil-tiofeno de fórmula (i) . durante esse processo o tiofeno é clorometilado em presença de um ou mais compostos contendo grupo-ceto e opcionalmente ele é transformado na forma do composto de fórmula (ii) . os compostos de fórmula (i) e (ii) são intermediários de diversos ingredientes farmaceuticamente ativos.
Description
"PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE 2-CLOROMETIL-TIOFENO POR MEIO DE CLOROMETILAÇÃO DE TIOFENO" [001] Essa invenção se refere a um processo para a preparação de 2-clorometil-tiofeno de fórmula (I) e para a preparação de 2-tienil-acetonitrila de fórmula (II) inicia-dor para o tiofeno. [002] Compostos de fórmula (I) e (II) são intermediários valiosos para a indústria farmacêutica. Por exemplo, a 2-tienil-etilamina de fórmula (III) preparada a partir deles é o material iniciador de vários Ingredientes Farmacêuticos Ativos (API's). [003] O composto de fórmula (I) é conhecido por longo tempo (Berichte 19)S.636(1886). Ele ferve a 175 °C sob pressão atmosférica; ele é um liguido oleoso incolor. Ele é um forte irritante para as membranas mucosas e para a pele. Ele é um composto lábil, ele possui uma tendência para se decompor e polimerizar com violência explosiva. [004] O composto de fórmula (I) pode ser preparado por meio de clorometilação usando ácido clorídrico e formal-deído, mas quantidade considerável de produto paralelo separável com muita dificuldade aparece durante a reação (J. Amer. Chem. Soc. 64 (3) p 477 (1942)) e o rendimento da reação é fraco (Org. Synth. Coll. 3 p 197 (1955)). [005] Houve diversas tentativas para aumentar o rendimento da clorometilação e a pureza do composto de fórmula (I) assim obtido. [006] De acordo com US-2527680 o ácido clorídrico aquoso concentrado frio e uma solução aquosa fria de formal- deído foram misturados; a mistura foi saturada por gás clorídrico e esta foi gradualmente adicionada ao tiofeno a -10 °C e a temperatura da mistura reacional foi mantida abaixo de +1 °C. A mistura reacional, gue se tornou bifásica após a adição de água, foi separada e o composto de fórmula (I) foi produzido por meio de destilação fracionada com um rendimento de 61,8%. Quantidade significativa (20-28%) de produto paralelo foi recebida, a gual era acima de tudo bis-2-clorometil-tiofeno e o composto alvo de fórmula (I) foi contaminado por esse composto. [007] De acordo com a Patente U.S. No. 4.501.903 gás clorídrico seco foi introduzido para dentro da mistura de tiofeno, formaldeído e ácido clorídrico concentrado a (-5 °C) - (-10 °C) durante agitação pesada com uma velocidade de 0,3 - 1,5 mol/mol de tiofeno/hora. Após isso, a mistura reacional foi diluída com água, ela foi deixada em repouso a (-5 °C) - (-10 °C) e dentre as fases de divisão a fase orgânica continha 60-75% do composto de fórmula (I). O rendimento do composto de fórmula (I) flutuou entre 65-75%. O composto de fórmula (I) obtido continha as seguintes impurezas: 2,5-diclorometil-tiofeno, clorometil-bis-tienil-metano, bis-tienil-metano, tiofeno e polímeros. [008] As impurezas acima e o 2-clorometil-5-hidroxi-metil-tiofeno, o 3-clorometil-tiofeno de fórmula (IV) e o 2-tienil-metanol estão presentes nos produtos tiofeno de fórmula (I) obtidos por meio de todos os processos conhecidos na técnica já existente. [009] As impurezas listadas tornam difícil a transformação do composto não isolado de fórmula (I) na forma do composto de fórmula (II), porque elas causam significativa produção de alcatrão e o correspondente 3-ciano-derivado é uma impureza separável com muita dificuldade com um ponto de ebulição muito próximo. [0010] Além do mais o composto de fórmula (IV) é transformado na forma de análogos das sínteses dos API's e suas separações durante as sínteses ou a resolução dos API's racêmicos ou durante a formação do sal ou da purificação dos produtos finais é extremamente difícil. Portanto, a quantidade de 3-clorometil-tiofeno de fórmula (IV) e seu ciano- ou amino-derivado deverá ser abaixo de 0,3% em massa nos intermediários primordiais (composições de fórmula (I), (II) e (III)) · [0011] O isolamento e a purificação por meio de destilação a vácuo do composto de fórmula (I) são perigosos e não muito eficientes. [0012] Com esse conhecimento foi ajustado como objetivo descobrir um processo, o qual resulte em um composto de fórmula (I) muito mais puro contendo menos de 0,3% em massa de 3-clorometil-tiofeno de fórmula (IV), o processo torna evitável o isolamento do composto de fórmula (I) e resulta na preparação do composto de fórmula (II) não contendo alcatrão . [0013] Um objetivo adicional foi descobrir um processo, o qual elimina a forte agitação, a aparência de um sistema bifásico e a emulsão durante o processo e remova a flu- tuação do rendimento dependendo da velocidade da introdução do gás clorídrico. [0014] Um outro objetivo foi o de aumentar o rendimento em comparação com os processos conhecidos e para descobrir um processo que possa ser ampliado em escala sem a deterioração da qualidade do produto. [0015] Inesperadamente foi descoberto que se a cloro-metilação do tiofeno é realizada em presença de um composto contendo um grupo-ceto, então um composto muito mais puro de fórmula (I) é produzido do qual o teor de 3-clorometil-tiofeno está bem abaixo do limite de 0,3% em massa e opcionalmente em presença de um composto contendo um grupo-ceto sem perturbar a formação de alcatrão ele pode ser transformado na forma do composto de fórmula (II). O rendimento e o caráter técnico desse processo inventado satisfizeram os parâmetros objetivados. [0016] De acordo com a invenção o tiofeno é clorometi-lado em presença de um ou mais compostos contendo grupo-ceto . [0017] Preferivelmente, tais compostos são aplicáveis, os quais possuem um ponto de derretimento abaixo de -15 °C e um ponto de ebulição abaixo de +250 °C. [0018] Tais compostos são, por exemplo, a dimetil ce-tona, dietil cetona, dipropil cetona, metil etil cetona, me-til propil cetona, metil isopropil cetona, metil butil cetona, metil isobutil cetona, metil ter-butil cetona, metil pentil cetona e metil hexil cetona. [0019] Agentes de clorometilação usados no processo inventados são preferivelmente ácido clorídrico concentrado, gás clorídrico concentrado e formaldeído ou seus polímeros, por exemplo, o paraformaldeído. A clorometilação pode ser realizada de diversos modos de acordo com a invenção, por exemplo, o tiofeno é misturado com o composto contendo o grupo-ceto é saturado com gás clorídrico e em seguida uma mistura de formaldeído e ácido clorídrico é acrescentada a ele. Essa variante do processo é especialmente vantajosa no caso de produção em larga escala. [0020] A clorometilação é preferivelmente realizada entre -15 °C e + 20 °C, a faixa de temperatura entre 0 °C e +10 °C é a mais vantajosa. A relação molar dos reagentes e do tiofeno corresponde à relação usual usada durante a clorometilação, a seguinte relação molar é a mais preferida: Tiofeno: ácido clorídrico aguoso:gás hidrogênio: para-formaldeído = 1,0:1,0-1,3:0,75-1,0:1,0. [0021] A relação volumétrica de tiofeno e o composto contendo o grupo-ceto pode ser alterada em uma ampla faixa de relação preferida de 1:1-3 e a relação mais preferida de tiofeno - composto-ceto é de 1:2,0-2,6. [0022] No caso de alguns representativos de composto-ceto é vantajoso dissolver sais inorgânicos no ácido clorídrico aguoso a fim de ajudar na guebra da mistura reacional. O composto de fórmula (I) pode ser separado por meio de procedimento bem conhecido na técnica ou sem separação após o ajustamento do pH da mistura reacional para neutro ele pode ser transformado por meio de métodos organo-guímicos bem co- nhecidos na forma do composto de fórmula (II), o procedimento preferido é uma reação com cianetos de metal alcalino, por exemplo, com cianeto de sódio ou cianeto de potássio, opcionalmente em presença de um catalisador de transferência de fase (por exemplo, halogenetos de tetra-butil-amônio). [0023] O composto de fórmula (II) pode ser isolado por meio de métodos conhecidos individualmente. [0024] O composto de fórmula (II) pode ser transformado na amina de fórmula (III) e na forma de API's diferentes. [0025] Detalhes adicionais da presente invenção são ilustrados por meio dos exemplos seguintes sem restringir as reivindicações a eles. A Figura 1 mostra a fórmula (I), a Figura 2 mostra a fórmula (II), a Figura 3 mostra a fórmula (III) e a Figura 4 mostra a fórmula (IV).
Exemplos Exemplo 1 [0026] Para dentro de uma suspensão contendo 84 g (1 mol) de tiofeno, 168 g de metil-isobutil-cetona, 100 g (1 mol) de ácido clorídrico aguoso (37%) e 30 g (1,0 mol) de paraformaldeido (Fabricante: Degussa, número de unidades mo-noméricas está entre 4-98) a 0 °C - (+5 °C) durante 6 horas 36,5 g (1 mol) de gás clorídrico foi introduzido. Após a interrupção da introdução do gás a mistura reacional foi agitada durante um período de 1 hora 0 °C - (+5 °C). Em seguida a mistura reacional foi diluída com 90 g de água, a fase orgânica foi lavada com 50 g de solução de carbonato de potássio 20% até pH neutro. A composição da mistura reacional foi determinada por meio de cromatografia gasosa e foi a seguin- te (% área): tiofeno 30,3%, 2-cloro-metil-tiofeno 61%, 3- clorometil-tiofeno 0,2%, 2,5-diclorometil-tiofeno 1,1%, bis-tienil-metano 6,7%, clorometil-bis-tienil-metano 0,2%. [0027] O tiofeno não reagido (25 g) e a metil-isobutil-cetona foram removidas em vácuo por meio de destilação . [0028] A guantidade bruta de 2-clorometil-tiofeno obtida é de 75 g (81%) .
Exemplo 2 [0029] Na mistura de 84 g (1 mol) de tiofeno e 168 g de metil-isobutil-cetona (suas relações volumétricas são 1:2,5) entre 0 °C e 15 °C 27,3 g (0,75 mol) de ácido clorídrico foram absorvidos. Em 130 g (1,25 mol) 37% de ácido clorídrico aquoso, 30 g (1 mol) de paraformaldeído foram dissolvidos (Fabricante: Degussa, número de unidades monomé-ricas está entre 4 - 98) a 60 °C e a solução foi resfriada durante um período de 4-6 horas entre 0 °C - (+5 °C). Após o final da alimentação a mistura foi diluída com 90 g de água e a fase orgânica foi separada e ela foi lavada com 50 g de solução de carbonato de potássio 20%. O tiofeno não reagido, 24 g e a metil-isobutil-cetona foram removidas através de destilação a vácuo e 74,1 g (80%) de 2-clorometil-tiofeno foram recebidos. Sua qualidade foi a mesma como no caso do produto do Exemplo 1.
Exemplo 3 [0030] Todas as etapas foram idênticas com o procedimento descrito no Exemplo 1 mas em lugar de metil-isobutil-cetona 168 g de acetona foram usadas para a quebra da mistu- ra reacional 90 g de 30% em massa de solução de cloreto de cálcio foram usadas devido à solubilidade da acetona. 74,6 g (80,5%) de 2-clorometil-tiofeno foram obtidos, sua gualidade foi a mesma como no caso do produto do Exemplo 1.
Exemplo 4 [0031] Todas as etapas foram idênticas com o procedimento do Exemplo 3 mas em lugar de acetona 168 g de metil-etil-cetona foram usadas. 74,3 g (80,2%) de 2-clorometil-tiofeno foram obtidos. Sua gualidade foi a mesma como no caso do produto do Exemplo 1.
Exemplo 5 [0032] Todas as etapas foram idênticas com o procedimento do Exemplo 1, mas 30 g de cloreto de cálcio foram dissolvidas em 100 g de ácido clorídrico aguoso 37%. Desse modo a adição de 90 g de água não foi necessária e a lavagem até pH neutro foi realizada imediatamente. 74,1 g (80%) de 2-clorometil-tiofeno foram obtidos, sua gualidade foi a mesma como no caso do produto do Exemplo 1.
Exemplo 6 [0033] Preparação de 2-tienil-acetonitrila de fórmula (II) sem a separação de 2-clorometil-tiofeno de fórmula (I) [0034] O 2-clorometil-tiofeno bruto obtido de acordo com o Exemplo 1 foi lavado com 10% em massa de carbonato de potássio até pH neutro e separado do tiofeno não reagido e o metil-isobutil-tiofeno foi acrescentado a 49 g (1 mol) de cianeto de sódio e 4 g de brometo de tetrabutil-amônio, ambos dissolvidos em 150 g de água a 60 °C. A mistura foi agitada a 70 °C por 4 horas e em seguida 160 g de água foram adicionadas a ela, a 40 °C, a fase aquosa e a fase orgânica foram separadas. A fase orgânica superior foi lavada duas vezes com 50 g de água e a mistura de cetona-tiofeno foi removida por destilação. [0035] Assim, 64 g (68%) de 2-tienil-acetonítríla destilada foram obtidas, a qual tinha a seguinte composição em % de área medida por cromatoqrafia gasosa: [0036] A partir do produto bruto acima um produto· 2-tienil-acetonitrila com 99,5% de pureza foi obtido no qual o teor de 3-tienil-acetonitrila é de 0,1%.
Claims (10)
1. Processo para a preparação de um composto de fórmula (I) por meio de clorometilação de tiofeno, CARACTERIZADO pelo fato de que a clorometilação é realizada: na presença de um ou mais compostos de cetona; em um solvente do tipo dialquil-cetona; por meio do uso de um ácido clorídrico concentrado aquoso, ácido clorídrico gasoso e para-formaldeído.
2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que a clorometilação é realizada em acetona ou metil-etil-cetona ou metil-isobutil-cetona.
3. Processo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que a clorometilação é realizada entre -15 °C e +20 °C.
4. Processo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o gás clorídrico seco é introduzido na mistura reacional ou é usado após a absorção em um composto contendo grupo-ceto.
5. Processo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que a relação molar de tiofeno, ácido clorídrico aquoso, ácido clorídrico gasoso e parafor-maldeído é 1,0:1,0-1,3:0,75-1,0:1,0.
6. Processo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que 2,0 a 2,6 unidades de volume de composto contendo grupo-ceto são usadas contadas para 1 unidade de volume de tiofeno.
7. Processo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que cloreto de cálcio é dissolvido na solução aquosa de ácido clorídrico usada.
8. Processo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto recebido de fórmula (I) é transformado posteriormente em um composto de fórmula (II)
9. Processo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto formado de fórmula (I) é transformado posteriormente, sem isolamento, em um composto de fórmula (II)
10. Processo, de acordo com a reivindicação 7, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto recebido de fórmu la (I)é transformado em um composto de fórmula (II) mediante o uso de cianeto al- calino aquoso, opcionalmente na presença de catalisador de transferência de fase.
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