CN104327040A - 一种2-噻吩乙酸的合成方法 - Google Patents

一种2-噻吩乙酸的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种2-噻吩乙酸的合成方法，往反应釜中加入浓盐酸，噻吩，多聚甲醛，丙酮，在低温下反应，并滴加三氯化磷维持反应液中酸的饱和浓度，得到2-氯甲基噻吩，在丙酮的催化下与氰化钠水溶液反应得到2-噻吩乙腈，经过碱性水解得到目标产物2-噻吩乙酸。本发明合成方法具有操作简单，生产成本低，原料利用率高并可回收利用，环境友好等优点。

Description

一种2-噻吩乙酸的合成方法
技术领域
本发明涉及一种精细化学品的合成方法，具体涉及一种2-噻吩乙酸的合成方法。
背景技术
2-噻吩衍生物广泛应用于合成医药、农药、染料、化学试剂和高分子助剂等，其中，2-噻吩乙酸是目前用量最大的2-噻吩衍生物，全球用量在1000t/a左右。2-噻吩乙酸的分子式为C6H4Q2S；分子量为142；其结构式如下所示：
现有技术中，2-噻吩乙酸的合成方法较单一。如，文献(1)(Chloromethylation of thiopheneWO020094806A1)所公开的前两步反应：一次性投入噻吩，甲基异丁基酮，浓盐酸，多聚甲醛，在0-5℃反应6h，期间不断通入氯化氢气体，停止通入气体后，继续保温1h，反应液经水洗后分出有机层，有机相调pH至中性得2-氯甲基噻吩，在四丁基溴化铵的催化下，与氰化钠水溶液70℃反应4h，得到2-噻吩乙腈。如，文献(2)(Bernard F.Crowe，F.F.Nord，Studiesin the Thiophene series.VI.Azlactones and Rhodanines prepared from 2-thenaldehyde andsubstituted 2-thenaldehydes[J].J.Org.Chem.，1950，15(1)；81-88)所公开的2-噻吩乙腈在乙醇和氢氧化钾的作用下水解成2-噻吩乙酸。如，文献(3)(Wiberg KB，McShane F H.2-chloromethylthiophene[J].Organic Syntheses，Coll，1949，(29)：31；1955，(3)：197)所公开的第一步，噻吩，浓盐酸，不断通入氯化氢气体，0℃时，滴加37％甲醛溶液，滴加4h，控温0-5℃，得到2-氯甲基噻吩，在此基础上如文献(4)(F.F.Blicke，M.F.Zient.5-Ethyl-5-(α-thienyl)-barbituricAcid[J].J.Am.Chem.Soc.，1941，63(11)；2945-2946)所公开的以乙醇和水为溶剂，2-氯甲基噻吩与氰化钠回流反应得到2-噻吩乙腈，然后2-噻吩乙腈与氢氧化钾，乙醇，水回流反应8h，再经酸化，冷却析晶得到2-噻吩乙酸。
上述方法中存在共同的问题包括：第一步需要在反应过程中不断通入氯化氢气体，操作麻烦，过量的氯化氢气体会带走原料，降低收率；而且甲醛溶液容易聚合，使得样品失效；第二步中反应温度较高，会使氰化钠分解而失效，另外该步反应为非均相反应，相转移催化剂的使用可促进反应的进行；第三步反应采用一锅法，反应过程有氨气生成，若没有及时排走会与氰基发生加成反应，使收率降低。
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明提供了一种新的制备2-噻吩乙酸的合成方法。本发明方法有效降低了其合成成本，简化了反应操作，提高了反应的安全系数，提高了反应收率。
本发明2-噻吩乙酸的合成方法，往反应釜中加入浓盐酸，噻吩，多聚甲醛，丙酮，在低温下反应，并滴加三氯化磷维持反应液中酸的饱和浓度，得到2-氯甲基噻吩，在丙酮的催化下与氰化钠水溶液反应得到2-噻吩乙腈，经过碱性水解得到目标产物2-噻吩乙酸。
本发明2-噻吩乙酸的合成方法，其反应路线如下：
本发明2-噻吩乙酸的合成方法，包括如下步骤：
(一)2-氯甲基噻吩的合成：
往反应釜中一次性加入浓盐酸和噻吩，在8℃以下，搅拌下加入多聚甲醛和丙酮，5～8℃下滴加三氯化磷，保温反应，得到2-氯甲基噻吩；
(二)2-噻吩乙腈的合成：
往反应釜中一次性加入水和固氰，待全溶后加入丙酮，加热至50～60℃，滴加上述步骤(一)得到的2-氯甲基噻吩，保温反应，得到2-噻吩乙腈；
(三)2-噻吩乙酸的合成
往反应釜中一次性加入水，缓慢的加入氢氧化钠固体，升温至回流时，在敞口下慢慢滴加上述步骤(二)得到的2-噻吩乙腈，保温反应，甲苯萃取除杂质后，加浓盐酸，调pH至1～2，冷却析晶，得到2-噻吩乙酸，其结构如下所示：
本发明合成方法中，
所述步骤(一)中，加入多聚甲醛和丙酮的过程需调控在0～8℃；优选地，调控在0～6℃。
滴加三氯化磷的过程需调控在温度0～10℃条件下；优选地，调控在5～8℃。
所述保温反应时的温度调控在0～10℃，优选地，保温温度为5～8℃。
所述步骤(一)中，浓盐酸与噻吩和多聚甲醛的摩尔比为，浓盐酸∶噻吩∶多聚甲醛＝1～1.2∶1∶1。
所述步骤(一)中，所加的溶剂丙酮作为稀释剂，降低副反应发生的几率，延缓噻吩与2-氯甲基噻吩发生付克烷基化反应。其中，噻吩∶丙酮＝1∶0.22～0.68，优选地，噻吩∶丙酮＝1∶0.43～0.5。
所述步骤(一)中，三氯化磷的滴加时间为3-6h，优选地，滴加时间为3～3.5h。
所述步骤(一)中，三氯化磷与水反应生成氯化氢，所述三氯化磷的用量为刚好能补给消耗的氯化氢。
所述步骤(一)中，保温时间为1～3h，优选地，1～1.5h。
所述步骤(二)中，所加溶剂丙酮作为相转移催化剂，2-氯甲基噻吩与氰化钠和丙酮的摩尔比为：2-氯甲基噻吩∶氰化钠∶丙酮＝1∶0.73～0.8∶0.31～0.55，优选地，2-氯甲基噻吩∶氰化钠∶丙酮＝1∶0.8∶0.4.
所述步骤(二)中，升温至50-60℃，优选地，升温至50-55℃。
所述步骤(二)中，所述保温反应的温度为55～70℃，优选地，保温反应的温度为58～60℃。所述保温时间为4～5h。
所述步骤(二)中，所得产物2-噻吩乙腈的含量≥80％。
所述步骤(二)中，反应结束后，滤液中的氰化钠可以回收套用；滤饼用水漂洗，将包夹在其中未反应的少量氰化钠用NaClO氧化法处理后再排放。
所述步骤(三)中，加入氢氧化钠固体所配成的氢氧化钠溶液的质量分数为10％～30％，优选地，氢氧化钠溶液的质量分数为20％。
所述步骤(三)中，敞开的瓶口处加一个蒸馏头，敞口反应有利于生成的氨气及时排走，降低氨气与氰基加成的几率。
所述步骤(三)中，2-噻吩乙腈与氢氧化钠的摩尔比为：2-噻吩乙腈∶氢氧化钠＝1∶1～1.5。优选地，摩尔比为2-噻吩乙腈∶氢氧化钠＝1∶1.2～1.5。优选地，摩尔比为2-噻吩乙腈∶氢氧化钠＝1∶1.3～1.5。
所述步骤(三)中，保温反应的反应时间为4～5h。
本发明还提出了按本发明上述方法合成的2-噻吩乙酸。
与背景技术相比，本发明优点包括：在第一步反应中，通过缓慢滴加三氯化磷，使其与水反应生成氯化氢，使得反应液中的氯化氢始终保持较高的浓度，反应向正方向移动，该方法操作简单，对设备的破坏程度减小；另外，第一步反应为放热反应，通过控制三氯化磷的滴速，选择5～8℃更能适应工业化生产；在第二步反应中选择用丙酮作为相转移催化剂，在此步可回收丙酮和未反应的噻吩；在第三步中，采用敞口装置，有利于氨气及时排走，促进产物的生成和收率的提高。本发明合成方法具有操作简单，生产成本低，原料利用率高并可回收利用，环境友好等优点。
具体实施方式
结合以下具体实施例，对本发明作进一步的详细说明，本发明的保护内容不局限于以下实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。实施本发明的过程、条件、试剂、实验方法等，除以下专门提及的内容之外，均为本领域的普遍知识和公知常识，本发明没有特别限制内容。
实施例1：
(一)2-氯甲基噻吩的合成：
往500毫升反应瓶中一次性加入140克30％盐酸和84克噻吩，冷至8℃以下时，加入50毫升丙酮和30克多聚甲醛。加完后，立刻滴加三氯化磷，控制内温5～8℃，约3.5h滴完，尔后6～7℃保温反应1h。
后处理：反应结束后，静置分层，分出下层有机相，用30～40ml冰水洗一次，得到下层粗品2-氯甲基噻吩110g，收率83％。直接用于下一步的反应。
(二)2-噻吩乙腈的合成：
往500毫升反应瓶中一次性加入40g固体氰化钠和70毫升水，搅拌待全溶后加入40毫升丙酮。然后升温至50～55℃时，滴加上一步的粗品2-氯甲基噻吩，约半小时滴完。然后在58～60℃保温反应4h。
后处理：反应结束后，冷却、过滤，静置分层。上层有机相回收低沸物后，得粗品约110克。高真空(78-83℃/0.5mmHg)得产品2-噻吩乙腈56g，收率大于75％，HPLC：86.4％。IR(液膜)v(cm1)：2254(CN)，1536，1437，1239(噻吩环)。1HNMR(CDCl3)(噻吩基上的氢)，3.83(2H，CH2)。13CNMR(CDCl3)d：131.04，127.26，127.15，125.84(噻吩环上的4个碳)，117.18(CN)，18.34(CH2)。
(三)2-噻吩乙酸的合成：
在500毫升反应瓶中，一次性加入95毫升水，搅拌下慢慢加入23克片碱。加完后升温至95度左右时，开始在敞口下慢慢滴加56克2-噻吩乙腈，约1h滴完。尔后在该温度下保温反应4-5小时。
反应结束后，冷至室温，加入40毫升甲苯萃取除杂质；分出下层水相，用空气鼓泡除氨，然后30％盐酸调PH至1～2，冷却至5℃以下，保持1h以上。过滤，滤饼30℃真空干燥，得到产物2-噻吩乙酸，收率大于85％。熔点64-65℃，IR(KBr)(cm-1)：3300～2500，1705(COOH)，1539，1439，1242(噻吩环)。1HNMR(CDCl3)：11.55(1H，COOH)，6.95～7.23(3H，噻吩基上的氢)，3.87(2H，CH2)。13CNMR(CDCl3)：177.32(COOH)，134.21，127.50，127.15，125.57(噻吩环上的4个碳)，35.27(CH2)。
实施例2：
(一)2-氯甲基噻吩的合成：
往250毫升反应瓶中一次性加入70克30％盐酸和42克噻吩，冷至8℃以下时，加入25毫升丙酮和15克多聚甲醛。加完后，立刻滴加三氯化磷，控制内温5～8℃，约3.5h滴完，尔后6～7℃保温反应1h。
后处理：反应结束后，静置分层，分出下层有机相，用15～20ml冰水洗一次，得到下层粗品2-氯甲基噻吩58g，收率大于85％。直接用于下一步的反应。
(二)2-噻吩乙腈的合成：
往250毫升反应瓶中一次性加入20g固体氰化钠和35毫升水，搅拌待全溶后加入20毫升丙酮。然后升温至50～55℃时，滴加上一步的粗品2-氯甲基噻吩，约半小时滴完。然后在58～60℃保温反应4h。
后处理：反应结束后，冷却、过滤，静置分层。上层有机相回收低沸物(先常压后减压)后，得粗品2-噻吩乙腈约55克。高真空(78-83℃/0.5mmHg)得产品28g，收率大于75％，HPLC：86.4％。IR(液膜)v(cm1)：2254(CN)，1536，1437，1239(噻吩环)。1HNMR(CDCI3)(噻吩基上的氢)，3.83(2H，CH2)。13CNMR(CDCl3)d：131.04，127.26，127.15，125.84(噻吩环上的4个碳)，117.18(CN)，18.34(CH2)。
(三)2-噻吩乙酸的合成：
在250毫升反应瓶中，一次性加入47毫升水，搅拌下慢慢加入11.8克片碱。加完后升温至95度左右时，开始在敞口下慢慢滴加28克2-噻吩乙腈，约1h滴完。尔后在该温度下保温反应4～5小时。
反应结束后，冷至室温，加入20毫升甲苯萃取除杂质；分出下层水相，用空气鼓泡除氨，然后30％盐酸调PH至1～2，冷却至5℃以下，保持1h以上。过滤，滤饼30℃真空干燥，得到产物2-噻吩乙酸，收率大于85％。熔点64-65℃，IR(KBr)(cm-1)：3300～2500，1705(COOH)，1539，1439，1242(噻吩环)。1HNMR(CDCl3)：11.55(1H，COOH)，6.95～7.23(3H，噻吩基上的氢)，3.87(2H，CH2)。13CNMR(CDCl3)：177.32(COOH)，134.21，127.50，127.15，125.57(噻吩环上的4个碳)，35.27(CH2)。

Claims (10)

1.2-噻吩乙酸的合成方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
(一)2-氯甲基噻吩的合成：
往反应釜中一次性加入浓盐酸和噻吩，在0～8℃搅拌下加入多聚甲醛和丙酮，在0～10℃下滴加三氯化磷，保温反应，得到2-氯甲基噻吩；
(二)2-噻吩乙腈的合成：
往反应釜中一次性加入水和固氰，待全溶后加入丙酮，加热升温至50～60℃，滴加上述步骤(一)得到的2-氯甲基噻吩，保温反应，得到2-噻吩乙腈；
(三)2-噻吩乙酸的合成：
往反应釜中一次性加入水，缓慢加入氢氧化钠固体，回流下，滴加步骤(二)制得的2-噻吩乙腈，保温反应，甲苯萃取除杂质后，加浓盐酸，调pH至1～2，冷却析晶，得到2-噻吩乙酸。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(一)中，在温度5～8℃下滴加三氯化磷。
3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(一)中，三氯化磷滴加时间为3～6h。
4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(一)中，浓盐酸∶噻吩∶多聚甲醛＝1-1.2∶1∶1。
5.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(二)中，加热升温至50～60℃。
6.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(二)中，所述保温反应的温度为55～70℃；保温时间为4～5h。
7.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(二)中，所述2-氯甲基噻吩∶氰化钠∶丙酮＝1∶0.73～0.8∶0.31～0.55。
8.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(三)中，保温时间为4～5h。
9.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(三)中，所述2-噻吩乙腈∶氢氧化钠＝1∶1～1.5。
10.按权利要求1方法合成的2-噻吩乙酸。
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