CN106518839A - 一种2‑噻吩乙酸的绿色制备工艺 - Google Patents

一种2‑噻吩乙酸的绿色制备工艺 Download PDF

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Abstract

一种2‑噻吩乙酸合成工艺，是以2‑氯甲基噻吩为原料；2‑氯甲基噻吩在有机溶剂存在下，与丙酮氰醇在催化剂三乙胺条件下反应生成2‑噻吩乙腈；2‑噻吩乙腈再通过一系列的反应生成2‑噻吩乙酸。本发明的积极效果是：（1）选用丙酮氰醇作为氰化试剂，从而避免使用剧毒物质氰化钠，不仅提高了反应收率，产品质量，而且安全性能也相对较高，利于工业化生产；（2）反应条件温和，催化剂用量少，工艺简单；与现有合成工艺相比，本发明具有明显的经济效益和环境效益。

Description

一种2-噻吩乙酸的绿色制备工艺
技术领域
本发明涉及2-噻吩乙酸的合成工艺，属于精细化工技术领域。
背景技术
2-噻吩乙酸是目前用量最大的噻吩系列衍生物，广泛用于燃料、农药、医药特别是头孢药物的合成，如合成广谱抗菌药头孢噻吩、头孢噻啶、头孢西丁等。
已报道的2-噻吩乙酸报道的合成方法都是以噻吩为原料，采用多步合成工艺，最终得到产物。主要有以下几种：（1）德国专利No.832755公开了噻吩经乙酰化，经过Willgerodt反应生成2-噻吩乙酰胺，再水解得到2-噻吩乙酸。然而此工艺需高压及过量硫磺，且目标产品收率仅为20.9%。（2）英国专利No.1122658 报道POC13促进噻吩与DMF反应得到2-噻吩甲醛，然后与氰化钠和氯仿反应得到2-噻吩乙腈，再经水解得2-噻吩乙酸。此方法需要高压及金属催化剂，且使用剧毒物质氰化钠。（3）中国专利201010227870.4报道噻吩与酸酐经催化生成2-乙酰噻吩，再与亚硝酸钠和盐酸反应生成2-噻吩乙醛酸，再用过量水合肼还原得到2-噻吩乙酸。（4）噻吩氯甲基化得到2-氯甲基噻吩，然后在钴盐催化下加压生成2-噻吩乙酸酯，再经水解制得2-噻吩乙酸，中间产物2-氯甲基噻吩能催泪，有爆炸的危险。（5）中国专利200510047449发明了一种由噻吩和乙醛酸合成2-噻吩乙酸的方法，该方法需要对原料脱水，且使用金属催化剂，产品收率较低，不易工业生产。
发明内容
在本发明的目的在于克服现有工艺技术的缺陷，提供一种工艺简单合理，污染小，成本低，有利于工业化生产的2-噻吩乙酸合成工艺。
实现本发明所采取的技术方案是：
本发明以噻吩为原料，主要包括以下步骤：
2-氯甲基噻吩在有机溶剂存在下，与丙酮氰醇在催化剂三乙胺条件下反应生成2-噻吩乙腈，然后2-噻吩乙腈再通过一系列的反应生成2-噻吩乙酸。
本发明合成2-噻吩乙酸的反应方程式如下：
本发明的具体步骤是：
步骤① 2-噻吩乙腈的合成：将丙酮氰醇、乙醇、三乙胺放入烧瓶内，升温至60-65℃，将2-氯甲基噻吩的甲基异丁基甲酮混合液慢慢滴入，滴加完毕保温反应5-10小时，之后加入纯化水，稍微冷却后静置分出有机相；有机相经减压蒸馏蒸出有机溶剂，再进一步蒸馏便得到2-噻吩乙腈；
步骤② 2-噻吩乙酸的合成：将氢氧化钠的水溶液加热至回流，然后缓慢滴加2-噻吩乙腈，滴毕再回流反应2-5小时（反应过程中有大量的氨味气体产生）。反应完全后，降温至20-30℃，然后用乙酸乙酯萃取杂质反复3次。萃取完毕之后，降温至10-20℃，滴加30%的盐酸调pH值至1-2，加入二氯甲烷200g萃取2次。合并二氯甲烷层加入活性炭，搅拌20-30分钟，之后过滤，滤液浓缩至糊状，加入正己烷，降温至0-5℃，析晶2-4小时，过滤，烘干得到2-噻吩乙酸。
本发明的积极效果是：（1）选用丙酮氰醇作为氰化试剂，从而避免使用剧毒物质氰化钠，不仅提高了反应收率，产品质量，而且安全性能也相对较高，利于工业化生产；（2）反应条件温和，不使用金属催化剂，且催化剂用量少，工艺简单；与现有合成工艺相比，本发明具有明显的经济效益和环境效益。
具体实施方式
下面提供具体的实施方式是对本发明的进一步进行阐述，但实施例不限制本发明的保护范围。
实施例1
（1）2-噻吩乙腈的合成：将丙酮氰醇102.1g、乙醇150mL、三乙胺8.2g放入烧瓶内，升温至60-65℃，将2-氯甲基噻吩133.2g、甲基异丁基甲酮200mL混合液慢慢滴入，滴加完毕保温反应6小时，之后加入纯化水250mL，稍微冷却后静置分出有机相；有机相经减压蒸馏蒸出有机溶剂，再进一步蒸馏便得到2-噻吩乙腈112.6g，收率91.5%。
（2）2-噻吩乙酸的合成：将150g 30%氢氧化钠的水溶液加热至回流，然后缓慢滴加2-噻吩乙腈112g，滴毕再回流反应3小时（反应过程中有大量的氨味气体产生）。反应完全后，降温至20-30℃，然后用200mL乙酸乙酯萃取杂质反复3次。萃取完毕之后，降温至10-20℃，滴加30%的盐酸调pH值至1-2，加入二氯甲烷200g萃取2次。合并二氯甲烷层加入5g活性炭，搅拌20-30分钟，之后过滤，滤液浓缩至糊状，加入300mL正己烷，降温至0-5℃，析晶2小时，过滤，烘干得到2-噻吩乙酸120.5g，收率93.4%。HPLC面积归一含量99.5%。
实施例2
（1）2-噻吩乙腈的合成：将丙酮氰醇102.6g、乙醇150mL、碳酸钾11.5g放入烧瓶内，升温至60-65℃，将2-氯甲基噻吩133.3g、甲基异丁基甲酮200mL混合液慢慢滴入，滴加完毕保温反应7小时，之后加入纯化水250mL，稍微冷却后静置分出有机相；有机相经减压蒸馏蒸出有机溶剂，再进一步蒸馏便得到2-噻吩乙腈112.1g，收率91.2%。
（2）2-噻吩乙酸的合成：将150g30%氢氧化钠的水溶液加热至回流，然后缓慢滴加2-噻吩乙腈113g，滴毕再回流反应2小时（反应过程中有大量的氨味气体产生）。反应完全后，降温至20-30℃，然后用200mL乙酸乙酯萃取杂质反复3次。萃取完毕之后，降温至10-20℃，滴加30%的盐酸调pH值至1-2，加入二氯甲烷200g萃取2次。合并二氯甲烷层加入5g活性炭，搅拌20-30分钟，之后过滤，滤液浓缩至糊状，加入300mL正己烷，降温至0-5℃，析晶4小时，过滤，烘干得到2-噻吩乙酸121.3g，收率93.0%。HPLC面积归一含量99.6%。
实施例3
（1）2-噻吩乙腈的合成：将丙酮氰醇102.6g、乙醇150mL、三乙胺10.1g放入烧瓶内，升温至60-65℃，将2-氯甲基噻吩133.3g、甲基异丁基甲酮200mL混合液慢慢滴入，滴加完毕保温反应10小时，之后加入纯化水250mL，稍微冷却后静置分出有机相；有机相经减压蒸馏蒸出有机溶剂，再进一步蒸馏便得到2-噻吩乙腈113.3g，收率92.1%。
（2）2-噻吩乙酸的合成：将150g30%氢氧化钠的水溶液加热至回流，然后缓慢滴加2-噻吩乙腈113g，滴毕再回流反应5小时（反应过程中有大量的氨味气体产生）。反应完全后，降温至20-30℃，然后用200mL乙酸乙酯萃取杂质反复3次。萃取完毕之后，降温至10-20℃，滴加30%的盐酸调pH值至1-2，加入二氯甲烷200g萃取2次。合并二氯甲烷层加入5g活性炭，搅拌20-30分钟，之后过滤，滤液浓缩至糊状，加入300mL正己烷，降温至0-5℃，析晶3小时，过滤，烘干得到2-噻吩乙酸121.8g，收率93.4%。HPLC面积归一含量99.4%。
实施例4
（1）2-噻吩乙腈的合成：将丙酮氰醇102.6g、乙醇150mL、三乙胺1.01g放入烧瓶内，升温至60-65℃，将2-氯甲基噻吩133.3g、甲基异丁基甲酮200mL混合液慢慢滴入，滴加完毕保温反应10小时，之后加入纯化水250mL，稍微冷却后静置分出有机相；有机相经减压蒸馏蒸出有机溶剂，再进一步蒸馏便得到2-噻吩乙腈109.5g，收率89.1%。
（2）2-噻吩乙酸的合成：将150g30%氢氧化钠的水溶液加热至回流，然后缓慢滴加2-噻吩乙腈113g，滴毕再回流反应5小时（反应过程中有大量的氨味气体产生）。反应完全后，降温至20-30℃，然后用200mL乙酸乙酯萃取杂质反复3次。萃取完毕之后，降温至10-20℃，滴加30%的盐酸调pH值至1-2，加入二氯甲烷200g萃取2次。合并二氯甲烷层加入5g活性炭，搅拌20-30分钟，之后过滤，滤液浓缩至糊状，加入300mL石油醚，降温至0-5℃，析晶3小时，过滤，烘干得到2-噻吩乙酸121.8g，收率93.4%。HPLC面积归一含量99.3%。
实施例5
（1）2-噻吩乙腈的合成：将丙酮氰醇102.6g、乙醇150mL、三乙胺8.4g放入烧瓶内，升温至60-65℃，将2-氯甲基噻吩133.3g、甲基异丁基甲酮200mL混合液慢慢滴入，滴加完毕保温反应10小时，之后加入纯化水250mL，稍微冷却后静置分出有机相；有机相经减压蒸馏蒸出有机溶剂，再进一步蒸馏便得到2-噻吩乙腈112.8g，收率91.7%。
（2）2-噻吩乙酸的合成：将150g40%氢氧化钠的水溶液加热至回流，然后缓慢滴加2-噻吩乙腈113g，滴毕再回流反应5小时（反应过程中有大量的氨味气体产生）。反应完全后，降温至20-30℃，然后用200mL乙酸乙酯萃取杂质反复3次。萃取完毕之后，降温至10-20℃，滴加30%的盐酸调pH值至1-2，加入三氯甲烷200g萃取2次。合并二氯甲烷层加入5g活性炭，搅拌20-30分钟，之后过滤，滤液浓缩至糊状，加入300mL石油醚，降温至0-5℃，析晶4小时，过滤，烘干得到2-噻吩乙酸118.1g，收率93.4%。HPLC面积归一含量99.6%。
实施例6
（1）2-噻吩乙腈的合成：将丙酮氰醇102.6g、乙醇150mL、三乙胺8.4g放入烧瓶内，升温至60-65℃，将2-氯甲基噻吩133.3g、甲基异丁基甲酮200mL混合液慢慢滴入，滴加完毕保温反应10小时，之后加入纯化水250mL，稍微冷却后静置分出有机相；有机相经减压蒸馏蒸出有机溶剂，再进一步蒸馏便得到2-噻吩乙腈113.3g，收率92.1%。
（2）2-噻吩乙酸的合成：将150g 20%氢氧化钠的水溶液加热至回流，然后缓慢滴加2-噻吩乙腈113g，滴毕再回流反应8小时（反应过程中有大量的氨味气体产生）。反应完全后，降温至20-30℃，然后用200mL乙酸乙酯萃取杂质反复3次。萃取完毕之后，降温至10-20℃，滴加30%的盐酸调pH值至1-2，加入二氯甲烷200g萃取2次。合并二氯甲烷层加入5g活性炭，搅拌20-30分钟，之后过滤，滤液浓缩至糊状，加入300mL正己烷，降温至0-5℃，析晶4小时，过滤，烘干得到2-噻吩乙酸121.8g，收率93.4%。HPLC面积归一含量99.1%。

Claims (5)

1.一种2-噻吩乙酸合成工艺，它是以2-氯甲基噻吩为原料，由以下步骤实现的：2-氯甲基噻吩在有机溶剂与催化剂存在下，与丙酮氰醇反应生成2-噻吩乙腈；2-噻吩乙腈一系列的反应生成2-噻吩乙酸。
2.根据权利要求1所述的2-噻吩乙酸合成工艺，其特征在于：
步骤① 2-噻吩乙腈的合成：将丙酮氰醇、乙醇、三乙胺放入烧瓶内，升温至60-65℃，将2-氯甲基噻吩的甲基异丁基甲酮混合液慢慢滴入，滴加完毕保温反应6小时，之后加入纯化水，稍微冷却后静置分出有机相；有机相经减压蒸馏蒸出有机溶剂，再进一步蒸馏便得到2-噻吩乙腈；
所述催化剂为三乙胺、二甲胺、碳酸钾、碳酸钠等，优选为三乙胺，催化剂与2-氯甲基噻吩的摩尔比为0.01-0.1。
3.根据权利要求1所述的2-噻吩乙酸合成工艺，其特征在于：
步骤② 2-噻吩乙酸的合成：将氢氧化钠的水溶液加热至回流，然后缓慢滴加2-噻吩乙腈，滴毕再回流反应3小时（反应过程中有大量的氨味气体产生）；
反应完全后，降温至20-30℃，然后用乙酸乙酯萃取杂质反复3次；
萃取完毕之后，降温至10-20℃，滴加30%的盐酸调pH值至1-2，加入二氯甲烷200g萃取2次；
合并二氯甲烷层加入活性炭，搅拌20-30分钟，之后过滤，滤液浓缩至糊状，加入石油醚，降温至0-5℃，析晶2小时，过滤，烘干得到2-噻吩乙酸；
所述萃取溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷，优选二氯甲烷；重结晶所用溶剂为石油醚、正庚烷、正己烷等弱极性溶剂，优选正己烷。
4.根据权利要求2所述的2-噻吩乙酸合成工艺，其特征在于：步骤①中所用丙酮氰醇与2-氯甲基噻吩摩尔比为1.1-2：1，优选为1.2：1；反应温度为40-70℃，优选60-65℃。
5.根据权利要求书3所述的2-噻吩乙酸合成工艺，其特征在于：步骤②中所用氢氧化钠的水溶液浓度为20-40%，优选30%；2-噻吩乙腈与NaOH水溶液质量比为110-120:140-160，优选为113:150。
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