CN107573320A - 一种噻洛芬酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种噻洛芬酸的制备方法,以2‑噻吩甲醛为起始原料,与甲基溴化镁反应合成1‑(2‑噻吩基)乙醇,然后与氯化亚砜反应氯代,氰化,水解,最后与苯甲酰氯付克酰基化反应制备噻洛芬酸。本发明的优点在于:本发明噻洛芬酸的制备方法,用普通廉价和安全的原料代替稀有、贵重和危险的原料,避免了严重的污染问题,同时大大降低了生产成本;此外,本发明所采用的工艺路线简单,反应周期短,反应条件稳定,收率高,可达90%以上,且反应后得到的产品纯度高,纯度可达99%以上,因此本发明适用于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物制备领域,特别涉及一种噻洛芬酸的制备方法。
背景技术
噻洛芬酸(tiaprofenic acid),化学名为5-苯甲酰基-α-甲基-2-噻吩乙酸,是由法国Sanofi-Aventis公司研发的非甾体消炎镇痛药,现已在多国上市。本品较双氯芬酸、吲哚美辛能更有效地抑制前列腺素的合成,镇痛消炎作用优于布洛芬,不良反应少。临床主治急性风湿性关节炎、关节僵硬、运动器官炎症或非炎症性疼痛、术后疼痛以及扭伤和其它软组织病变等。
目前噻洛芬酸的合成路线,归纳起来主要有四条:
(1)公开号为CN101177423 A的中国专利文献公开了一种非甾体抗炎药噻洛芬酸的合成方法,以噻吩为原料,先与苯甲酰氯进行酰化反应生成苯甲酰酮,再在三价锰的催化下,甲基丙二酸二乙酯发生单电子氧化反应,生成相应的自由基,然后自由基与噻吩环发生自由基取代反应将多羰基官能团引入环上,生成相应的取代物,得到的取代产物水解、脱羧得到目标产物噻洛芬酸。但该路线使用三价锰作为催化剂在空气中搁置时间长容易变质,催化效果不佳,第二步反应很不完全,且催化剂用量大,路线总产率低于10%。反应式如下所示:
(2)科技文献《噻洛芬酸的合成》(郑庚修,嵇耀武,黄志新,[J]中国医药杂志,1991,22(3):97-97)公开了一种噻洛芬酸的合成方法,用噻吩为原料,先与乙酸酐反应生成乙酰噻吩,再运用乙酰噻吩的Darzens反应得到重排产物α-甲基2-噻吩乙酸,Friedel-Crafts酰基化得到目标产物。该方法第四步氧化反应产率很低,且总产率低于10%,反应成本高不适合于工业化生产。得到的产物中由于存在苯甲酸杂质难以纯化。反应式如下所示:
(3)科技文献《噻洛芬酸的合成》(孙敏,蔡进,周文等,[J]中国医药工业杂志,2006,37(12):796-797)公开了一种噻洛芬酸的合成方法,用噻吩为原料,与丙酸酐反应得到2-丙酰基噻吩,此步产率为90%以上,但关键步骤第二步采用碘和原甲酸三乙酯为原料,在催化剂氧化亚铜作用下得到重排产物α-甲基-2-噻吩乙酸乙酯,水解得到相应的酸,最后与苯甲酰氯付克酰基化反应得到目标产物。该方法第二步使用氧化亚铜作为催化剂催化效率很低,且使用大量的碘反应仍不完全。另外,反应得到的产物中由于存在苯甲酸难以除尽,影响产品质量,该路线总收率低于30%,工业化生产具有相当困难。具体合成路线如下:
(4)科学文献Journal of Chemical Research,37(7),2013,406-408公开了一种噻洛芬酸的合成方法,以噻吩为起始原料,经酰化,溴代,羰基保护,重排,水解,最后经付克酰化制得。该方案合成路线长,试剂较贵,成本较高。具体合成路线如下:
综上所述,根据文献方法制备噻洛芬酸存在以下缺陷:反应产率低,或对环境污染大,或反应条件苛刻,或反应成本高等,故均无法用于工业化生产。
发明内容
本发明针对反应产率低,或对环境污染大,或反应条件苛刻,或反应成本高等问题,提出了一种噻洛芬酸的制备方法。
为解决上述技术问题,本发明的技术方案为:一种噻洛芬酸的制备方法,其创新点在于:以2-噻吩甲醛为起始原料,与甲基溴化镁反应合成1-(2-噻吩基)乙醇,然后与氯化亚砜反应氯代,氰化,水解,最后与苯甲酰氯付克酰基化反应制备噻洛芬酸;具体包括如下步骤:
(1)1-(2-噻吩基)乙醇(I)的制备:以2-噻吩甲醛与甲基溴化镁为原料,在THF中反应制备1-(2-噻吩基)乙醇(I);具体反应如下:
(2)2-(1-氯乙基)噻吩(II)的制备:1-(2-噻吩基)乙醇与氯化亚砜反应制备2-(1-氯乙基)噻吩(II);具体反应如下:
(3)2-噻吩基丙腈(III)的制备:以2-(1-氯乙基)噻吩与三甲基硅氰为原料,在极性溶剂中,在碱性条件下反应制备2-噻吩基丙腈(III);具体反应如下:
(4)2-噻吩基丙酸(IV)的制备:2-噻吩基丙腈以冰醋酸为溶剂,在稀硫酸条件下水解制备2-噻吩基丙酸(IV);具体反应如下:
(5)噻洛芬酸(V)的制备:以2-噻吩基丙酸与苯甲酰氯为原料,在溶剂和路易斯酸催化下经付克酰基化反应制备噻洛芬酸(V);具体反应如下:
进一步地,所述步骤(1)中,反应温度为50-60℃。
进一步地,所述步骤(2)中,反应温度为60-70℃。
进一步地,所述步骤(3)中,极性溶剂选择乙腈,碱选择碳酸钾,反应温度为60-70℃。
进一步地,所述步骤(4)中,稀硫酸选用质量百分浓度为49%的稀硫酸,反应温度为120-130℃。
进一步地,所述步骤(5)中,溶剂选择乙酸乙酯,路易斯酸选择无水三氯化铝,反应温度室温。
本发明的优点在于:本发明噻洛芬酸的制备方法,用普通廉价和安全的原料代替稀有、贵重和危险的原料,避免了严重的污染问题,同时大大降低了生产成本;此外,本发明所采用的工艺路线简单,反应周期短,反应条件稳定,收率高,可达90%以上,且反应后得到的产品纯度高,纯度可达99%以上,因此本发明适用于工业化生产。
具体实施方式
下面的实施例可以使本专业的技术人员更全面地理解本发明,但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。
本发明噻洛芬酸的制备方法,以2-噻吩甲醛为起始原料,与甲基溴化镁反应合成1-(2-噻吩基)乙醇,然后与氯化亚砜反应氯代,氰化,水解,最后与苯甲酰氯付克酰基化反应制备噻洛芬酸;具体包括如下步骤:
(1)1-(2-噻吩基)乙醇(I)的制备:以2-噻吩甲醛与甲基溴化镁为原料,在THF中及在50-60℃反应,反应结束后稀盐酸淬灭反应,制备1-(2-噻吩基)乙醇(I);具体反应如下:
(2)2-(1-氯乙基)噻吩(II)的制备:1-(2-噻吩基)乙醇与氯化亚砜在60-70℃反应制备2-(1-氯乙基)噻吩(II);具体反应如下:
(3)2-噻吩基丙腈(III)的制备:以2-(1-氯乙基)噻吩与三甲基硅氰为原料,在乙腈中,在碳酸钾及60-70℃条件下反应制备2-噻吩基丙腈(III);具体反应如下:
(4)2-噻吩基丙酸(IV)的制备:2-噻吩基丙腈以冰醋酸为溶剂,在质量百分浓度为49%的稀硫酸条件下,120-130℃下水解制备2-噻吩基丙酸(IV);具体反应如下:
(5)噻洛芬酸(V)的制备:以2-噻吩基丙酸与苯甲酰氯为原料,在乙酸乙酯中,无水三氯化铝催化以及室温条件下经付克酰基化反应制备噻洛芬酸(V);具体反应如下:
下面通过具体的实施例对本发明噻洛芬酸的制备方法,进行详细说明:
实施例1 1-(2-噻吩基)乙醇(I)的制备
取2-噻吩甲醛112g,溶于200毫升THF中,升温至50℃,滴加含有甲基溴化镁117g的四氢呋喃溶液,30分钟滴完,滴加完毕后继续保温继续反应5h,反应结束后,减压回收大部分THF,残留物加入200毫升3mol/L的稀盐酸,加入300毫升乙酸乙酯萃取,分液,有机层水洗至中性,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压回收溶剂,残留物减压蒸馏得浅黄色液体116.5g,收率91%。
实施例2 2-(1-氯乙基)噻吩(II)的制备
取1-(2-噻吩基)乙醇128g,氯化亚砜250g,70度反应3h,反应结束后,反应液冷却至室温,减压回收未反应完的氯化亚砜,残留液加入200毫升乙酸乙酯,加入冰水200毫升,分液,有机层水洗至中性,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压回收溶剂,残留物减压蒸馏得黄色液体143g,收率98%。
实施例3 2-噻吩基丙腈(III)的制备
取2-(1-氯乙基)噻吩146g,溶于500毫升乙腈中,加入碳酸钾150g,分批加入110g三甲基硅氰,加完之后,氮气保护下,反应体系升温至70℃反应10h,反应结束后,冷却至室温,过滤,滤液减压回收乙腈,残留物加入300毫升甲苯,体系中加入1N NaOH溶液200毫升,分液,有机层加入1N NaOH溶液100毫升,分液,水洗至中性,无水硫酸镁干燥,过滤,滤液减压回收溶液,残留物减压蒸馏得无色液体134g,收率98%。
实施例4 2-噻吩基丙酸(IV)的制备
取2-噻吩基丙腈137g,冰醋酸150毫升,49%硫酸200毫升,体系升温至125℃回流反应6h,反应结束后,体系冷却至室温,加入水200毫升,乙酸乙酯300毫升萃取,水洗至中性,有机层用10%KOH溶液调节pH至10,分液,水层,6mol/L盐酸调节至pH至3,200毫升乙酸乙酯萃取,无水硫酸镁干燥,过滤,滤液减压回收得黄色液体149g,收率96%。
实施例5噻洛芬酸(V)的制备
取2-噻吩基丙酸156g,乙酸乙酯400毫升,苯甲酰氯140g,冰浴下,分批加入无水三氯化铝145g,加入完毕后,冰浴下保温反应1h,然后体系缓慢升温至室温反应4h,反应结束后,体系加入300毫升3mol/L稀盐酸,分液,有机层水洗至中性,有机层无水硫酸镁干燥,过滤,滤液减压回收溶剂,残留物70%乙醇重结晶得白色晶体244g,收率94%,纯度99.03%。
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征以及本发明的优点。本行业的技术人员应该了解,本发明不受上述实施例的限制,上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理,在不脱离本发明精神和范围的前提下,本发明还会有各种变化和改进,这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。
Claims (6)
1.一种噻洛芬酸的制备方法,其特征在于:以2-噻吩甲醛为起始原料,与甲基溴化镁反应合成1-(2-噻吩基)乙醇,然后与氯化亚砜反应氯代,氰化,水解,最后与苯甲酰氯付克酰基化反应制备噻洛芬酸;具体包括如下步骤:
(1)1-(2-噻吩基)乙醇(I)的制备:以2-噻吩甲醛与甲基溴化镁为原料,在THF中反应制备1-(2-噻吩基)乙醇(I);具体反应如下:
(2)2-(1-氯乙基)噻吩(II)的制备:1-(2-噻吩基)乙醇与氯化亚砜反应制备2-(1-氯乙基)噻吩(II);具体反应如下:
(3)2-噻吩基丙腈(III)的制备:以2-(1-氯乙基)噻吩与三甲基硅氰为原料,在极性溶剂中,在碱性条件下反应制备2-噻吩基丙腈(III);具体反应如下:
(4)2-噻吩基丙酸(IV)的制备:2-噻吩基丙腈以冰醋酸为溶剂,
在稀硫酸条件下水解制备2-噻吩基丙酸(IV);具体反应如下:
(5)噻洛芬酸(V)的制备:以2-噻吩基丙酸与苯甲酰氯为原料,在溶剂和路易斯酸催化下经付克酰基化反应制备噻洛芬酸(V);具体反应如下:
2.根据权利要求1所述的噻洛芬酸的制备方法,其特征在于:所述步骤(1)中,反应温度为50-60℃。
3.根据权利要求1所述的噻洛芬酸的制备方法,其特征在于:所述步骤(2)中,反应温度为60-70℃。
4.根据权利要求1所述的噻洛芬酸的制备方法,其特征在于:所述步骤(3)中,极性溶剂选择乙腈,碱选择碳酸钾,反应温度为60-70℃。
5.根据权利要求1所述的噻洛芬酸的制备方法,其特征在于:所述步骤(4)中,稀硫酸选用质量百分浓度为49%的稀硫酸,反应温度为120-130℃。
6.根据权利要求1所述的噻洛芬酸的制备方法,其特征在于:所述步骤(5)中,溶剂选择乙酸乙酯,路易斯酸选择无水三氯化铝,反应温度室温。
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