CN114773147A - 一种2,4,5-三氟苄溴的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及精细化工中间体领域，特别是涉及一种精细化工中间体2,4,5‑三氟苄溴的制备方法，本发明以2,4,5‑三氟苄氯为原料，先酯化制备2,4,5‑三氟苄酯，再水解成2,4,5‑三氟苄醇，然后经溴代反应制备2,4,5‑三氟苄溴；也可以由2,4,5‑三氟苄酯直接溴代反应制备2,4,5‑三氟苄溴。原料为我公司自产，成本低，收率可达90％，易于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于精细化工中间体制备方法的技术领域，具体涉及2,4,5-三氟苄溴的制备方法。
背景技术
2,4,5-三氟苄溴是合成Ensitrelvir(S-217622)的重要中间体。Ensitrelvir是日本盐野义制药公司最新开发的治疗新冠的口服药，是第一个具有口服活性的，非共价的、非肽SARS-CoV-23CL蛋白酶抑制剂。根据以428名12岁以上轻症与中度症状感染者为对象实施的临床试验结果显示，在服用3天盐野义口服药之后，在第4天，有80％的人已经检测不出新冠病毒。在服用5天之后的第6天检测，100％的人身上的新冠病毒已经完全消失。
目前市场中的新冠口服药治疗效果对比来看，日本盐野义疗效最好，美国瑞辉在后，美国默东沙较差，当前上市主流为美国辉瑞口服新药。在全球疫情如此严峻之下，日本的盐野义新冠药Ensitrelvir上市预期有望将获得较大的市场空间。作为Ensitrelvir的重要中间体，2,4,5-三氟苄溴的合成开发具有广阔的市场前景。
目前文献报道的关于2,4,5-三氟苄溴的制备方法如下：
专利CN103553900A公开了以2,4,5-三氟苯甲酸为起始原料，先跟氯化亚砜反应制备2,4,5-三氟苯甲酰氯，再用四氢铝锂还原成2,4,5-三氟苄醇，最后跟氢溴酸反应制备2,4,5-三氟苄溴。该路线起始原料2,4,5-三氟苯甲酸价格较高，市场供应量少，而且反应步骤长，反应时间长，综合成本很高，不利于工业化生产。
专利CN112851493A公开了以2,4,5-三氟甲苯进行卤代反应制备2,4,5-三氟苄溴，卤化剂为溴素、NBS、氢溴酸双氧水、二溴海因中的一种，但该文献并未公开上述反应的具体实例，因此其反应条件及产物收率等均未公开。
有鉴于此，本领域亟需一种适合工业化生产的2,4,5-三氟苄溴的制备方法。
发明内容
本发明针对现有技术存在的问题，提供了一种2,4,5-三氟苄溴的制备方法，所述方法工艺简单，成本低廉，产物收率和纯度较高，原子经济性高，适合工业化生产。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
一种2,4,5-三氟苄溴的制备方法，包括以下步骤：
(1)酯化：将2,4,5-三氟苄氯和羧酸盐进行酯化反应，制备2,4,5-三氟苄酯；
(2)水解：将2,4,5-三氟苄酯水解制备2,4,5-三氟苄醇；
(3)溴代：将2,4,5-三氟苄醇或者2,4,5-三氟苄酯进行溴代反应，制备2,4,5-三氟苄溴。
所述羧酸盐、2,4,5-三氟苄酯、2,4,5-三氟苄醇的结构式如下：
其中，R为C1-C10的烷基，优选C1-C4的烷基；M为金属阳离子，优选钠、钾、锌、镁、钙。根据本发明的一个实施方案，优选的羧酸盐为乙酸钠、丙酸钠或丁酸钠；最优选乙酸钠。
根据本发明的一个实施方案，步骤(1)的酯化反应需要溶剂，溶剂为羧酸类溶剂或非质子极性溶剂；羧酸类溶剂包括乙酸、丙酸、丁酸或异丁酸等；非质子极性溶剂包括N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基甲酰胺、六甲基磷酰胺、丙酮、丁酮、乙腈、丙腈、正丁腈、异丁腈、苄腈、DMSO、NMP等；溶剂优选乙酸。
根据本发明的一个实施方案，步骤(1)的酯化反应2,4,5-三氟苄氯和羧酸盐的摩尔比为1:1～3；优选1:1～1.5。
根据本发明的一个实施方案，步骤(1)的酯化反应温度为60～180℃；优选120～130℃；反应时间为1-20h；优选10-15h。
根据本发明的一个实施方案，步骤(2)的水解反应可以是酸水解或碱水解，酸水解所用的酸为无机强酸，优选盐酸、硫酸、氢溴酸、硝酸等；碱水解所用的碱为无机强碱，优选氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等。
根据本发明的一个实施方案，步骤(2)的水解反应用水做溶剂。
根据本发明的一个实施方案，步骤(2)的水解反应2,4,5-三氟苄酯和酸或碱的摩尔比为1:1～2，优选1:1～1.2。
根据本发明的一个实施方案，步骤(2)的水解反应的温度为50～90℃，优选60～70℃；反应时间为1-10h，优选2-5h。
根据本发明的一个实施方案，步骤(3)的溴代反应，溴化剂为氢溴酸、三溴化磷、溴化钠、溴化钾、溴化锌中的一种；优选氢溴酸。
根据本发明的一个实施方案，步骤(3)的溴代反应，如果用2,4,5-三氟苄醇溴代，苄醇和溴化剂的摩尔比为1:1～5，优选1:1.5～2。
根据本发明的一个实施方案，步骤(3)的溴代反应，如果用2,4,5-三氟苄酯溴代，苄酯和溴化剂的摩尔比为1:1～5，优选1:2～2.5。
根据本发明的一个实施方案，步骤(3)的溴代反应温度为70～110℃，优选80～90℃。反应时间为10-40g，优选20-25h。
本发明既可以采用苄酯溴代的两步反应的方法制备2,4,5-三氟苄溴，也可以采用苄醇溴代的三步反应的方法制备2,4,5-三氟苄溴。采用苄酯溴代时，反应步骤少，反应时间相对更短；采用苄醇溴代时，虽然反应步骤增多，但是溴代反应中需要的溴化剂更少，且该方法的产物收率相对于采用苄酯溴代更高。经核酸，本发明提供的两种方法综合成本相当，本领域技术人员可以根据情况进行选择。
本发明的反应过程如下：
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
本发明提供的2,4,5-三氟苄溴的制备方法，(1)有效避免了现有技术中昂贵的原料2,4,5-三氟苯甲酸的使用，所使用的原料2,4,5-三氟苄氯为本公司自产，成本低更；为2,4,5-三氟苄溴的制备提供了新的思路，为工业化生产提供了更多的选择，满足工业化生产的需求；(2)通过控制反应条件，可使产品纯度99.9％以上，收率可达90％以上，易于工业化生产。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。另外，各个实施例之间的技术方案可以相互结合，但是必须是以本领域普通技术人员能够实现为基础，当技术方案的结合出现相互矛盾或无法实现时应当认为这种技术方案的结合不存在，也不在本发明要求的保护范围之内。
实施例1
2L四口瓶，投2,4,5-三氟苄氯180.5g(1mol)，醋酸200g，醋酸钠107g(1.3mol)，升温至120～130℃保温反应15h，降温至20～30℃加水500g静置分层，得乙酸-2,4,5-三氟苄酯。然后加入20％盐酸182.5g(1mol)，升温至60～70℃保温反应2h，降温至20～30℃静置分层，得2,4,5-三氟苄醇。苄醇中再加入48％氢溴酸304g(1.8mol)，升温至80～90℃保温反应20h，降温至20～30℃静置分层，下层油层减压干燥脱水后，再减压蒸馏出2,4,5-三氟苄溴203g。GC：2,4,5-三氟苄溴99.9％，水分≤0.1％，收率90％。
实施例2
2L四口瓶，投2,4,5-三氟苄氯180.5g(1mol)，醋酸200g，丙酸钠125g(1.3mol)，升温至120～130℃保温反应15h，降温至20～30℃加水500g静置分层，得丙酸-2,4,5-三氟苄酯。然后加入20％盐酸182.5g(1mol)，升温至60～70℃保温反应2h，降温至20～30℃静置分层，得2,4,5-三氟苄醇。苄醇中再加入48％氢溴酸304g(1.8mol)，升温至80～90℃保温反应20h，降温至20～30℃静置分层，下层油层减压干燥脱水后，再减压蒸馏出2,4,5-三氟苄溴188g。GC：2,4,5-三氟苄溴99.9％，水分≤0.1％，收率83.6％。
实施例3
2L四口瓶，投2,4,5-三氟苄氯180.5g(1mol)，DMF200g，醋酸钠107g(1.3mol)，升温至120～130℃保温反应15h，降温至20～30℃加水500g静置分层，得乙酸-2,4,5-三氟苄酯。然后加入20％盐酸182.5g(1mol)，升温至60～70℃保温反应2h，降温至20～30℃静置分层，得2,4,5-三氟苄醇。苄醇中再加入48％氢溴酸304g(1.8mol)，升温至80～90℃保温反应20h，降温至20～30℃静置分层，下层油层减压干燥脱水后，再减压蒸馏出2,4,5-三氟苄溴169g。GC：2,4,5-三氟苄溴99.9％，水分≤0.1％，收率75.1％。
实施例4
2L四口瓶，投2,4,5-三氟苄氯180.5g(1mol)，醋酸200g，醋酸钠164g(2mol)，升温至120～130℃保温反应15h，降温至20～30℃加水500g静置分层，得乙酸-2,4,5-三氟苄酯。然后加入20％盐酸182.5g(1mol)，升温至60～70℃保温反应2h，降温至20～30℃静置分层，得2,4,5-三氟苄醇。苄醇中再加入48％氢溴酸304g(1.8mol)，升温至80～90℃保温反应20h，降温至20～30℃静置分层，下层油层减压干燥脱水后，再减压蒸馏出2,4,5-三氟苄溴196g。GC：2,4,5-三氟苄溴99.9％，水分≤0.1％，收率87.1％。
实施例5
2L四口瓶，投2,4,5-三氟苄氯180.5g(1mol)，醋酸200g，醋酸钠107g(1.3mol)，升温至100～110℃保温反应15h，降温至20～30℃加水500g静置分层，得乙酸-2,4,5-三氟苄酯。然后加入20％盐酸182.5g(1mol)，升温至60～70℃保温反应2h，降温至20～30℃静置分层，得2,4,5-三氟苄醇。苄醇中再加入48％氢溴酸304g(1.8mol)，升温至80～90℃保温反应20h，降温至20～30℃静置分层，下层油层减压干燥脱水后，再减压蒸馏出2,4,5-三氟苄溴162g。GC：2,4,5-三氟苄溴99.9％，水分≤0.1％，收率72％。
实施例6
2L四口瓶，投2,4,5-三氟苄氯180.5g(1mol)，醋酸200g，醋酸钠107g(1.3mol)，升温至120～130℃保温反应15h，降温至20～30℃加水500g静置分层，得乙酸-2,4,5-三氟苄酯。然后加入20％液碱200g(1mol)，升温至60～70℃保温反应2h，降温至20～30℃静置分层，得2,4,5-三氟苄醇。苄醇中再加入48％氢溴酸304g(1.8mol)，升温至80～90℃保温反应20h，降温至20～30℃静置分层，下层油层减压干燥脱水后，再减压蒸馏出2,4,5-三氟苄溴201g。GC：2,4,5-三氟苄溴99.9％，水分≤0.1％，收率89.3％。
实施例7
2L四口瓶，投2,4,5-三氟苄氯180.5g(1mol)，醋酸200g，醋酸钠107g(1.3mol)，升温至120～130℃保温反应15h，降温至20～30℃加水500g静置分层，得乙酸-2,4,5-三氟苄酯。然后加入20％盐酸182.5g(1mol)，升温至40～50℃保温反应2h，降温至20～30℃静置分层，得2,4,5-三氟苄醇。苄醇中再加入48％氢溴酸304g(1.8mol)，升温至80～90℃保温反应20h，降温至20～30℃静置分层，下层油层减压干燥脱水后，再减压蒸馏出2,4,5-三氟苄溴133g。GC：2,4,5-三氟苄溴99.9％，水分≤0.1％，收率59.1％。
实施例8
2L四口瓶，投2,4,5-三氟苄氯180.5g(1mol)，醋酸200g，醋酸钠107g(1.3mol)，升温至120～130℃保温反应15h，降温至20～30℃加水500g静置分层，得乙酸-2,4,5-三氟苄酯。然后加入20％盐酸182.5g(1mol)，升温至60～70℃保温反应2h，降温至20～30℃静置分层，得2,4,5-三氟苄醇。苄醇中再加入48％氢溴酸203g(1.2mol)，升温至80～90℃保温反应20h，降温至20～30℃静置分层，下层油层减压干燥脱水后，再减压蒸馏出2,4,5-三氟苄溴141.6g。GC：2,4,5-三氟苄溴99.9％，水分≤0.1％，收率62.9％。
实施例9
2L四口瓶，投2,4,5-三氟苄氯180.5g(1mol)，醋酸200g，醋酸钠107g(1.3mol)，升温至120～130℃保温反应15h，降温至20～30℃加水500g静置分层，得乙酸-2,4,5-三氟苄酯。然后加入48％氢溴酸372g(2.2mol)，升温至80～90℃保温反应20h，降温至20～30℃静置分层，下层油层减压干燥脱水后，再减压蒸馏出2,4,5-三氟苄溴200g。GC：2,4,5-三氟苄溴99.9％，水分≤0.1％，收率88.9％。
实施例10
2L四口瓶，投2,4,5-三氟苄氯180.5g(1mol)，醋酸200g，醋酸钠107g(1.3mol)，升温至120～130℃保温反应15h，降温至20～30℃加水500g静置分层，得乙酸-2,4,5-三氟苄酯。然后加入48％氢溴酸304g(1.8mol)，升温至80～90℃保温反应20h，降温至20～30℃静置分层，下层油层减压干燥脱水后，再减压蒸馏出2,4,5-三氟苄溴177.2g。GC：2,4,5-三氟苄溴99.9％，水分≤0.1％，收率78.8％。
最后应当说明的是，以上内容仅用以说明本发明的技术方案，而非对本发明保护范围的限制，本领域的普通技术人员对本发明的技术方案进行的简单修改或者等同替换，均不脱离本发明技术方案的实质和范围。
Claims (10)
1.一种2,4,5-三氟苄溴的制备方法，包括以下步骤：
(1)酯化：将2,4,5-三氟苄氯和羧酸盐进行酯化反应，制备2,4,5-三氟苄酯；
(2)水解：将2,4,5-三氟苄酯水解制备2,4,5-三氟苄醇；
(3)溴代：将2,4,5-三氟苄醇进行溴代反应，制备2,4,5-三氟苄溴。
2.一种2,4,5-三氟苄溴的制备方法，包括以下步骤：
(1)酯化：将2,4,5-三氟苄氯和羧酸盐进行酯化反应，制备2,4,5-三氟苄酯；
(2)溴代：将2,4,5-三氟苄酯进行溴代反应，制备2,4,5-三氟苄溴。
3.根据权利要求1或2的方法，所述羧酸盐的结构为R-COO-M，其中，R为C1-C10的烷基，优选C1-C4的烷基；M为金属阳离子，优选钠、钾、锌、镁或钙。
4.根据权利要求3所述的方法，所述羧酸盐为乙酸钠、丙酸钠或丁酸钠。
5.根据权利要求1或2的方法，步骤(1)在溶剂的存在下进行，所述溶剂为羧酸或非质子极性溶剂；所述羧酸选自乙酸、丙酸、丁酸或异丁酸；所述非质子极性溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基甲酰胺、六甲基磷酰胺、丙酮、丁酮、乙腈、丙腈、正丁腈、异丁腈、苄腈、DMSO或NMP；溶剂优选乙酸。
6.根据权利要求1或2的方法，步骤(1)中2,4,5-三氟苄氯和羧酸盐的摩尔比为1:1～3；优选1:1～1.5；反应温度为60～180℃；优选120～130℃；反应时间为1-20h；优选10-15h。
7.根据权利要求1的方法，步骤(2)为酸水解或碱水解，酸水解所用的酸为无机酸，优选盐酸、硫酸、氢溴酸或硝酸；碱水解所用的碱为无机碱，优选氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂。
8.根据权利要求1的方法，骤(2)中2,4,5-三氟苄酯与酸或碱的摩尔比为1:1～2，优选1:1～1.2；水解反应的温度为50～90℃，优选60～70℃；反应时间为1-10h，优选2-5h。
9.根据权利要求1或2的方法，步骤(3)使用溴化剂进行溴代反应，溴化剂选自氢溴酸、三溴化磷、溴化钠、溴化钾、溴化锌中的一种；优选氢溴酸。
10.根据权利要求9的方法，步骤(3)当采用2,4,5-三氟苄醇溴代时，苄醇和溴化剂的摩尔比为1:1～5，优选1:1.5～2；或者，采用2,4,5-三氟苄酯溴代时，苄酯和溴化剂的摩尔比为1:1～5，优选1:2～2.5；步骤(3)的溴代反应温度为70～110℃，优选80～90℃；反应时间为10-40g，优选20-25h。
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