JP2870978B2 - ２‐メルカプト‐４‐メチル‐１，３‐チアゾル‐５‐イル‐酢酸およびそのエステルの製造方法 - Google Patents
２‐メルカプト‐４‐メチル‐１，３‐チアゾル‐５‐イル‐酢酸およびそのエステルの製造方法Info
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- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、次の式Ｉ （式中Ｒは水素またはC1〜C4−アルキル基を示す）の２
−メルカプト−４−メチル−1,3−チアゾール−５−酢
酸およびそのアルキルエステルの製造方法に関する。こ
の製造方法は式II （式中ＲはC1〜C4−アルキル基を示す）のレブリン酸エ
ステルをハロゲン化し、得られた異性体混合物から式II
I （式中Ｒは前述の定義を有しそしてHalは塩素、臭素ま
たはヨウ素を示す）の３−ハロゲノ異性体を分離し、そ
の異性体を式IV のジチオカルバミン酸アンモニウムと反応させてＲがC1
〜C4−アルキル基を示す式Ｉの化合物を得そして必要に
よっては式Ｉのエステルを遊離酸に変換することからな
る。
−メルカプト−４−メチル−1,3−チアゾール−５−酢
酸およびそのアルキルエステルの製造方法に関する。こ
の製造方法は式II （式中ＲはC1〜C4−アルキル基を示す）のレブリン酸エ
ステルをハロゲン化し、得られた異性体混合物から式II
I （式中Ｒは前述の定義を有しそしてHalは塩素、臭素ま
たはヨウ素を示す）の３−ハロゲノ異性体を分離し、そ
の異性体を式IV のジチオカルバミン酸アンモニウムと反応させてＲがC1
〜C4−アルキル基を示す式Ｉの化合物を得そして必要に
よっては式Ｉのエステルを遊離酸に変換することからな
る。
式Ｉの化合物は既知である。それは例えば式Ｖ の抗生物質セフオジジム（ドイツ特許出願公開公報第3,
117,438号明細書）の製造用およびまた免疫調整剤（ド
イツ特許出願公開公報第3,508,665号および第3,508,666
号の各明細書）の製造用の分子単位として使用されるこ
とができる。
117,438号明細書）の製造用およびまた免疫調整剤（ド
イツ特許出願公開公報第3,508,665号および第3,508,666
号の各明細書）の製造用の分子単位として使用されるこ
とができる。
前記各明細書に対応するセフオジジム（Ｖ）を得るに
は十分に純度の高いメルカプトメチルチアゾール酸をそ
の合成において用いなければならない。特に、異性体化
合物の２−メルカプトチアゾール−４−プロピオン酸
（VI） および着色不純物は厄介な作業を及ぼす。
は十分に純度の高いメルカプトメチルチアゾール酸をそ
の合成において用いなければならない。特に、異性体化
合物の２−メルカプトチアゾール−４−プロピオン酸
（VI） および着色不純物は厄介な作業を及ぼす。
式Ｉの化合物と製造方法は文献で知られている。例え
ばY.HaraおよびS.Fujise著“Pharma.Bull.（Japa
n）”、Volume 2 （1954）、pages156−158には３−ブ
ロモレブリン酸エチルとジチオカルバミン酸アンモニウ
ムとの反応によりＲがエチル基を示す式Ｉの本発明化合
物を製造することが記載されている。しかしながら、該
手法では極めて不十分な収量しか得られない。比較的多
量のエーテルがエステルおよび酸の製造段階で用いられ
るが、それは過酸化物の生成およびその高い引火性のた
めに安全性の面から非常に望ましくない。生成物の精製
にはエタノールからの再結晶が数回行われるが、それは
酸の場合には既に立証されているように自触媒作用によ
って再生されたエステルを生成させることになる。
ばY.HaraおよびS.Fujise著“Pharma.Bull.（Japa
n）”、Volume 2 （1954）、pages156−158には３−ブ
ロモレブリン酸エチルとジチオカルバミン酸アンモニウ
ムとの反応によりＲがエチル基を示す式Ｉの本発明化合
物を製造することが記載されている。しかしながら、該
手法では極めて不十分な収量しか得られない。比較的多
量のエーテルがエステルおよび酸の製造段階で用いられ
るが、それは過酸化物の生成およびその高い引火性のた
めに安全性の面から非常に望ましくない。生成物の精製
にはエタノールからの再結晶が数回行われるが、それは
酸の場合には既に立証されているように自触媒作用によ
って再生されたエステルを生成させることになる。
P.Lechat et al.（Therapie 26（３）、497−509（19
71））による手法は前記手法と同じ不都合を有する。
71））による手法は前記手法と同じ不都合を有する。
さらにドイツ特許出願公開公報第3,117,438号明細書
では、前記式Ｉの化合物を製造するのにまず３−ハロゲ
ノレブリン酸をエステル化し、次に得られたエステルを
ジチオカルバミン酸アンモニウムと反応させることから
なる手法が知られている。
では、前記式Ｉの化合物を製造するのにまず３−ハロゲ
ノレブリン酸をエステル化し、次に得られたエステルを
ジチオカルバミン酸アンモニウムと反応させることから
なる手法が知られている。
しかしながら、あらかじめ行うレブリン酸のハロゲン
化特に例えば塩素またはスルフリルクロライドによる塩
素化では、３−クロロレブリン酸、3,3−ジクロロレブ
リン酸、５−クロロレブリン酸、3,5−ジクロロレブリ
ン酸、5,5−ジクロロレブリン酸、その他の知られてい
ない副生成物および未反応レブリン酸の混合物が得られ
る。前記式Ｉのメルカプトメチルチアゾール酸を製造す
るのに該混合物を前記式IVのジチオカルバミン酸アンモ
ニウムと反応させると、副生成物特に式VIの２−メルカ
プト−1,3−チアゾール−４−プロピオン酸で汚染され
た着色粗生成物が得られる。これらの着色化合物および
式VIの異性体をいくつかの精製工程（有機溶媒からの再
沈殿および再結晶）により分離して初めて、使用しうる
２−メルカプト−４−メチルチアゾール酢酸を得ること
ができる。しかしながら、該手法では用いるレブリン酸
を基準として理論値のたった約15〜20％にしかすぎない
極めて不十分な収率が得られるだけである。さらに複数
の有機溶媒を使用するために後処理のための費用が高く
なりしかも環境公害をもたらす。
化特に例えば塩素またはスルフリルクロライドによる塩
素化では、３−クロロレブリン酸、3,3−ジクロロレブ
リン酸、５−クロロレブリン酸、3,5−ジクロロレブリ
ン酸、5,5−ジクロロレブリン酸、その他の知られてい
ない副生成物および未反応レブリン酸の混合物が得られ
る。前記式Ｉのメルカプトメチルチアゾール酸を製造す
るのに該混合物を前記式IVのジチオカルバミン酸アンモ
ニウムと反応させると、副生成物特に式VIの２−メルカ
プト−1,3−チアゾール−４−プロピオン酸で汚染され
た着色粗生成物が得られる。これらの着色化合物および
式VIの異性体をいくつかの精製工程（有機溶媒からの再
沈殿および再結晶）により分離して初めて、使用しうる
２−メルカプト−４−メチルチアゾール酢酸を得ること
ができる。しかしながら、該手法では用いるレブリン酸
を基準として理論値のたった約15〜20％にしかすぎない
極めて不十分な収率が得られるだけである。さらに複数
の有機溶媒を使用するために後処理のための費用が高く
なりしかも環境公害をもたらす。
前記の各ジクロロ化合物もまた同様にジチオカルバミ
ン酸アンモニウムと反応するので、該手法の場合には用
いる３−クロロレブリン酸のモル当たり約2.5モルのジ
チオカルバミン酸アンモニウムを用いなければならな
い。
ン酸アンモニウムと反応するので、該手法の場合には用
いる３−クロロレブリン酸のモル当たり約2.5モルのジ
チオカルバミン酸アンモニウムを用いなければならな
い。
予想外なことに、本発明によればレブリン酸の代りに
式II （式中ＲはC1〜C4−アルキル基を示す）のレブリン酸ア
ルキルエステルをハロゲン化し、得られた３−ハロゲノ
レブリン酸エステルを精留により分離しついでそれをジ
チオカルバミン酸アンモニウムと反応させる方法によっ
て２−メルカプト−４−メチル−1,3−チアゾール−５
−イル−酢酸またはそのC1〜C4−アルキルエステルが異
性体を含まずに高収率で製造されうるということが見出
された。
式II （式中ＲはC1〜C4−アルキル基を示す）のレブリン酸ア
ルキルエステルをハロゲン化し、得られた３−ハロゲノ
レブリン酸エステルを精留により分離しついでそれをジ
チオカルバミン酸アンモニウムと反応させる方法によっ
て２−メルカプト−４−メチル−1,3−チアゾール−５
−イル−酢酸またはそのC1〜C4−アルキルエステルが異
性体を含まずに高収率で製造されうるということが見出
された。
塩素、臭素またはヨウ素であるハロゲン原子を３−位
に導入することは慣用法で実施される。レブリン酸エス
テルは塩素化されるのが好ましく、しかも特に元素状塩
素またはスルフリルクロライドを用いる反応によるのが
好ましい。
に導入することは慣用法で実施される。レブリン酸エス
テルは塩素化されるのが好ましく、しかも特に元素状塩
素またはスルフリルクロライドを用いる反応によるのが
好ましい。
該反応は無機または有機溶媒の存在下または不存在下
で行うことができる。
で行うことができる。
本発明方法でのハロゲン化剤の量はレブリン酸エステ
ルのモル当たり約0.7〜1.5モル好ましくは約1.0〜1.3モ
ルである。反応温度はかなり広範囲で変えることができ
る。一般に−20℃〜約＋150℃であるが、−５℃〜約＋8
0℃が好ましい。
ルのモル当たり約0.7〜1.5モル好ましくは約1.0〜1.3モ
ルである。反応温度はかなり広範囲で変えることができ
る。一般に−20℃〜約＋150℃であるが、−５℃〜約＋8
0℃が好ましい。
好ましい無機希釈剤の例としては水または塩酸をあげ
ることができる。本発明方法で例としてあげることがで
きる好ましい有機希釈剤はC5〜C7−脂肪酸およびC6〜C8
−脂環式炭化水素例えばペンタン、２−メチルブタン、
ヘキサン、2,2−ジメチルブタン、2,3−ジメチルブタ
ン、２−メチルペンタン、３−メチルペンタン、ヘプタ
ン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、1,2−ジ
メチルシクロヘキサン、1,3−ジメチルシクロヘキサン
および1,4−ジメチルシクロヘキサン；芳香族炭化水素
例えばトルエン、キシレンおよびイソプロピルベンゼ
ン；脂肪族および芳香族ハロゲノ炭化水素例えばテトラ
クロロエチレン、1,1,2,2−および1,1,1,2−テトラクロ
ロエタン、メチレンクロライド、ジクロロプロパン、四
塩化炭素、1,1,2−トリクロロ−1,2,2−トリフルオロエ
タン、1,2−ジクロロエタン、1,1−ジクロロエタンおよ
びクロロベンゼンである。
ることができる。本発明方法で例としてあげることがで
きる好ましい有機希釈剤はC5〜C7−脂肪酸およびC6〜C8
−脂環式炭化水素例えばペンタン、２−メチルブタン、
ヘキサン、2,2−ジメチルブタン、2,3−ジメチルブタ
ン、２−メチルペンタン、３−メチルペンタン、ヘプタ
ン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、1,2−ジ
メチルシクロヘキサン、1,3−ジメチルシクロヘキサン
および1,4−ジメチルシクロヘキサン；芳香族炭化水素
例えばトルエン、キシレンおよびイソプロピルベンゼ
ン；脂肪族および芳香族ハロゲノ炭化水素例えばテトラ
クロロエチレン、1,1,2,2−および1,1,1,2−テトラクロ
ロエタン、メチレンクロライド、ジクロロプロパン、四
塩化炭素、1,1,2−トリクロロ−1,2,2−トリフルオロエ
タン、1,2−ジクロロエタン、1,1−ジクロロエタンおよ
びクロロベンゼンである。
特に好ましい希釈剤は脂肪族および脂環式炭化水素で
ある。
ある。
希釈剤がないと該反応が実施されない場合に用いる希
釈剤の量は広範囲で変化しうる。所望の３−クロロレブ
リン酸エステル（VII）は前記の塩素化法で生成される
のが好ましい。3,3−ジクロロレブリン酸エステル（VII
I）、５−クロロレブリン酸エステル（IX）、3,5−ジク
ロロレブリン酸エステル（Ｘ）および5,5−ジクロロレ
ブリン酸エステル（XI）が、反応条件の変化によるがか
なりの量で副生成物として生成される。さらに未反応の
レブリン酸エステルも塩素化混合物中に存在しうる。
釈剤の量は広範囲で変化しうる。所望の３−クロロレブ
リン酸エステル（VII）は前記の塩素化法で生成される
のが好ましい。3,3−ジクロロレブリン酸エステル（VII
I）、５−クロロレブリン酸エステル（IX）、3,5−ジク
ロロレブリン酸エステル（Ｘ）および5,5−ジクロロレ
ブリン酸エステル（XI）が、反応条件の変化によるがか
なりの量で副生成物として生成される。さらに未反応の
レブリン酸エステルも塩素化混合物中に存在しうる。
生成した塩化水素は水洗およびそれに続く相分離、キ
ヤリヤーガスによる吹きとばしまたは蒸留によって反応
混合物から分離される使用された希釈剤も同様に実験室
で慣用の手法による相分離または蒸留によって分離され
うる。
ヤリヤーガスによる吹きとばしまたは蒸留によって反応
混合物から分離される使用された希釈剤も同様に実験室
で慣用の手法による相分離または蒸留によって分離され
うる。
このようにしてあらかじめ精製された実際の反応混合
物は真空中での精留に付される。レブリン酸のハロゲン
化例えば塩素化で生成される反応混合物と対比して、本
発明方法では副生成物になる全ての邪魔な不純物を分離
することが可能である。該混合物は下記のように分離さ
れる。
物は真空中での精留に付される。レブリン酸のハロゲン
化例えば塩素化で生成される反応混合物と対比して、本
発明方法では副生成物になる全ての邪魔な不純物を分離
することが可能である。該混合物は下記のように分離さ
れる。
最初の留出物：主成分としてのレブリン酸、 主要な留出物:3,3−ジクロロレブリン酸エステルで汚染
された主成分としての３−クロロレブリン酸エステル、 残留物:5−クロロレブリン酸エステル、3,5−ジクロロ
レブリン酸エステル、5,5−ジクロロレブリン酸エステ
ルおよびその他の塩素化副生成物。
された主成分としての３−クロロレブリン酸エステル、 残留物:5−クロロレブリン酸エステル、3,5−ジクロロ
レブリン酸エステル、5,5−ジクロロレブリン酸エステ
ルおよびその他の塩素化副生成物。
前記最初の留出物は新たな塩素化で用いられて収率を
向上させる。
向上させる。
３−クロロレブリン酸エステル（VII）を高収率で得
るためには、3,3−ジクロロレブリン酸エステル（VII
I）の大部分もまた蒸留中に留去されるにちがいない。
なぜならば該化合物（VIII）は（VII）に対して沸点に
おいて大きな差がないからである。
るためには、3,3−ジクロロレブリン酸エステル（VII
I）の大部分もまた蒸留中に留去されるにちがいない。
なぜならば該化合物（VIII）は（VII）に対して沸点に
おいて大きな差がないからである。
意外なことに、選択された条件下でその後の反応にお
いて、（VIII）は面倒なチアゾール誘導体を生成させる
ジチオカルバミン酸アンモニウムとは反応しない。本発
明によれば精留からの主要留出物を、水中において有利
には水とほんの僅かしか混和性でないかまたは水と非混
和性である溶媒を加えかつ所望により相転移触媒を添加
してジチオカルバミン酸アンモニウムと反応させる。鉱
酸で酸性化した後にエステルを慣用の実験室的手法によ
って単離する。
いて、（VIII）は面倒なチアゾール誘導体を生成させる
ジチオカルバミン酸アンモニウムとは反応しない。本発
明によれば精留からの主要留出物を、水中において有利
には水とほんの僅かしか混和性でないかまたは水と非混
和性である溶媒を加えかつ所望により相転移触媒を添加
してジチオカルバミン酸アンモニウムと反応させる。鉱
酸で酸性化した後にエステルを慣用の実験室的手法によ
って単離する。
反応温度は一般に約−10〜＋60℃好ましくは＋10〜＋
30℃である。水とほんの僅かしか混和性でないかまたは
水と非混和性である溶媒の例としては脂肪族および脂環
式炭化水素例えばペンタン、２−メチルブタン、2,2−
ジメチルブタン、2,3−ジメチルブタン、２−メチルペ
ンタン、３−メチルペンタン、ヘプタン、シクロヘキタ
ン、メチルシクロヘキサン、1,2−ジメチルシクロヘキ
サン、1,3−ジメチルシクロヘキサンおよび1,4−ジメチ
ルシクロヘキサン；芳香族炭化水素例えばトルエン、キ
シレンおよびイソプロピルベンゼン；脂環式および芳香
族ハロゲノ炭化水素例えばテトラクロロエチレン、1,1,
2,2−および1,1,1,2−テトラクロロエタン、メチレンク
ロライド、ジクロロプロパン、四塩化炭素、1,1,2−ト
リクロロ−1,2,2−トリフルオロエタン、トリクロロフ
ルオロメタン、1,2−ジクロロエタン、1,1−ジクロロエ
タンおよびクロロベンゼン；アルコール例えばブタノー
ル、ペンタノール、イソブタノール等；エステル例えば
酢酸ブチル、酢酸アミル等；およびエーテル例えばジイ
ソプロピルエーテル、ジイソアミルエーテル、メチルｔ
−ブチルエーテル、ジｎ−ブチルエーテル、エチレング
リコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオ
キサンおよびアニソールがある。
30℃である。水とほんの僅かしか混和性でないかまたは
水と非混和性である溶媒の例としては脂肪族および脂環
式炭化水素例えばペンタン、２−メチルブタン、2,2−
ジメチルブタン、2,3−ジメチルブタン、２−メチルペ
ンタン、３−メチルペンタン、ヘプタン、シクロヘキタ
ン、メチルシクロヘキサン、1,2−ジメチルシクロヘキ
サン、1,3−ジメチルシクロヘキサンおよび1,4−ジメチ
ルシクロヘキサン；芳香族炭化水素例えばトルエン、キ
シレンおよびイソプロピルベンゼン；脂環式および芳香
族ハロゲノ炭化水素例えばテトラクロロエチレン、1,1,
2,2−および1,1,1,2−テトラクロロエタン、メチレンク
ロライド、ジクロロプロパン、四塩化炭素、1,1,2−ト
リクロロ−1,2,2−トリフルオロエタン、トリクロロフ
ルオロメタン、1,2−ジクロロエタン、1,1−ジクロロエ
タンおよびクロロベンゼン；アルコール例えばブタノー
ル、ペンタノール、イソブタノール等；エステル例えば
酢酸ブチル、酢酸アミル等；およびエーテル例えばジイ
ソプロピルエーテル、ジイソアミルエーテル、メチルｔ
−ブチルエーテル、ジｎ−ブチルエーテル、エチレング
リコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオ
キサンおよびアニソールがある。
水中で不溶性または難溶性である該溶媒の性質および
量は製造すべきメルカプトメチルチアゾール酢酸エステ
ルの溶解度に従って選択される。
量は製造すべきメルカプトメチルチアゾール酢酸エステ
ルの溶解度に従って選択される。
相転移触媒の使用は該反応の促進に有利であることが
できる。該触媒の例としてはアンモニウム塩例えば塩化
テトラブチルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニ
ウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、硫酸水素テト
ラブチルアンモニウム、臭化ベンジル−トリメチル−ア
ンモニウム、臭化ベンジル−ジメチル−ｎ−ドデシル−
アンモニウムもしくは塩化トリオクチル−メチル−アン
モニウムまたは第４ホスホニウム化合物例えば臭化エチ
ル−トリオクチル−ホスホニウムおよび臭化ヘキサデシ
ル−トリブチルホスホニウムがある。
できる。該触媒の例としてはアンモニウム塩例えば塩化
テトラブチルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニ
ウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、硫酸水素テト
ラブチルアンモニウム、臭化ベンジル−トリメチル−ア
ンモニウム、臭化ベンジル−ジメチル−ｎ−ドデシル−
アンモニウムもしくは塩化トリオクチル−メチル−アン
モニウムまたは第４ホスホニウム化合物例えば臭化エチ
ル−トリオクチル−ホスホニウムおよび臭化ヘキサデシ
ル−トリブチルホスホニウムがある。
前記鉱酸の例としては塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸
等がある。こうして得られたメルカプトメチルチアゾー
ルエステルは実際に異性体を含有しておらずそして水溶
液中で加水分解およびその後の酸性化によって遊離メル
カプトメチルチアゾール酢酸に変換されうる。この加水
分解の温度は広範囲で変化することができる。それは一
般に約−10〜＋100℃好ましくは15〜40℃である。
等がある。こうして得られたメルカプトメチルチアゾー
ルエステルは実際に異性体を含有しておらずそして水溶
液中で加水分解およびその後の酸性化によって遊離メル
カプトメチルチアゾール酢酸に変換されうる。この加水
分解の温度は広範囲で変化することができる。それは一
般に約−10〜＋100℃好ましくは15〜40℃である。
該加水分解のためにはエステルのモル当たり好ましく
は約２モルのアルカリ金属水酸化物例えば水酸化ナトリ
ウムおよび水酸化カリウムの水溶液が使用される。
は約２モルのアルカリ金属水酸化物例えば水酸化ナトリ
ウムおよび水酸化カリウムの水溶液が使用される。
前記での鉱酸の例は塩酸、臭化水素酸、硫酸および硝
酸である。こうして製造されたメルカプトメチルチアゾ
ール酸はその後のセフオジジム（Ｖ）への工程のための
要求を完全にみたす。
酸である。こうして製造されたメルカプトメチルチアゾ
ール酸はその後のセフオジジム（Ｖ）への工程のための
要求を完全にみたす。
以下に、本発明を実施例により説明するが、本発明は
それに限定されるものではない。
それに限定されるものではない。
実施例 １ メチル２−メルカプト−４−メチル−1,3−チアゾル−
５−イル−アセテートの製造 レブリン酸メチル130gにｎ−ヘプタン390mlを加え
た。スルフリルクロライド92mlを約70℃で15分かけて滴
加し、その後その混合物をさらに３時間撹拌した。次に
ｎ−ヘプタンを常圧で蒸留して約168gの塩素化混合物を
残留物として得た。この塩素化混合物をラシツヒ（Rasc
hig）カラム上で約50ミリバールの真空下で分離した。
５−イル−アセテートの製造 レブリン酸メチル130gにｎ−ヘプタン390mlを加え
た。スルフリルクロライド92mlを約70℃で15分かけて滴
加し、その後その混合物をさらに３時間撹拌した。次に
ｎ−ヘプタンを常圧で蒸留して約168gの塩素化混合物を
残留物として得た。この塩素化混合物をラシツヒ（Rasc
hig）カラム上で約50ミリバールの真空下で分離した。
第１留出物 :13g（含量：レブリン酸メチル10g） 主要な留出物:120g 残 留 物 :65g 前記の主要な留出物にｎ−ブタノール50ml、水100ml
およびジチオカルバミン酸アンモニウム68gを加え、入
念に撹拌しながら塩化テトラブチルアンモニウムを加
え、その混合物を25〜30℃で３時間さらに反応させた。
約10mlの37％塩酸を加えて約0.5〜1.0pHにし、その混合
物を０〜５℃に冷却しついで得られたエステルを単離し
た。このエステルを冷ｎ−ブタノールおよび水で洗浄し
た。
およびジチオカルバミン酸アンモニウム68gを加え、入
念に撹拌しながら塩化テトラブチルアンモニウムを加
え、その混合物を25〜30℃で３時間さらに反応させた。
約10mlの37％塩酸を加えて約0.5〜1.0pHにし、その混合
物を０〜５℃に冷却しついで得られたエステルを単離し
た。このエステルを冷ｎ−ブタノールおよび水で洗浄し
た。
乾燥後にメチル２−メルカプト−４−メチル−1,3−
チアゾル−５−イル−アセテート111.6gが得られた。こ
れは消費されたレブリン酸メチルを基準にして理論値の
59.6％の収率に相当した。
チアゾル−５−イル−アセテート111.6gが得られた。こ
れは消費されたレブリン酸メチルを基準にして理論値の
59.6％の収率に相当した。
実施例 ２ エチル２−メルカプト−４−メチル−1,3−チアゾル−
５−イル−アセテートの製造 レブリン酸エチル144gを0.5℃に冷却した。この温度
で３時間かけて塩素74gを導入した。次に塩素化混合物
を氷−水200mlに注いだ。有機相を分離して塩素化混合
物180gを得、ついでラシツヒリングを詰めたカラム上で
約15ミリバールにおいて真空蒸留することにより精製し
た。
５−イル−アセテートの製造 レブリン酸エチル144gを0.5℃に冷却した。この温度
で３時間かけて塩素74gを導入した。次に塩素化混合物
を氷−水200mlに注いだ。有機相を分離して塩素化混合
物180gを得、ついでラシツヒリングを詰めたカラム上で
約15ミリバールにおいて真空蒸留することにより精製し
た。
第１留出物 :22g（含量：レブリン酸エチル18g） 主要な留出物:105g 残 留 物 :53g 前記の主要な留出物にブタノール45ml、水90mlおよび
ジチオカルバミン酸アンモニウム55gを加え、入念に撹
拌しながら塩化テトラブチルアンモニウム1gを加え、そ
の混合物を25〜30℃でさらに３時間反応させた。約8ml
の37％塩酸を加えてpHを約0.5〜1.0にし、その混合物を
０〜５℃に冷却しついで得られたエステルを吸引去し
た。冷ｎ−ブタノールおよび水で洗浄後、生成物を乾燥
した。エチル２−メルカプト−４−メチルチアゾール−
５−イル−アセテート98.6gが得られた。これは消費さ
れたレブリン酸エチルを基準にして理論値の51.9％の収
率に相当した。
ジチオカルバミン酸アンモニウム55gを加え、入念に撹
拌しながら塩化テトラブチルアンモニウム1gを加え、そ
の混合物を25〜30℃でさらに３時間反応させた。約8ml
の37％塩酸を加えてpHを約0.5〜1.0にし、その混合物を
０〜５℃に冷却しついで得られたエステルを吸引去し
た。冷ｎ−ブタノールおよび水で洗浄後、生成物を乾燥
した。エチル２−メルカプト−４−メチルチアゾール−
５−イル−アセテート98.6gが得られた。これは消費さ
れたレブリン酸エチルを基準にして理論値の51.9％の収
率に相当した。
実施例 ３ ２−メルカプト−４−メチル−1,3−チアゾル−５−イ
ル−酢酸の製造 エチル２−メルカプト−４−メチル−1,3−チアゾル
−５−イル−アセテート108.5gを水200ml中に懸濁し、3
3％水酸化ナトリウム溶液127gを20〜30℃に加えた。こ
の混合物をこの温度でさらに２〜３時間撹拌した。つい
で37％塩酸54gを加えてpHを７〜7.5にした。活性木炭5g
で清澄後、さらに37％塩酸51gを加えて混合物をpH0.5〜
1.0の酸性にした。沈殿した２−メルカプト−４−メチ
ル−1,3−チアゾル−５−イル−酢酸を吸引去し、０
〜５℃に冷却しついで冷水で洗浄した。乾燥後、純粋な
酸90.7gが得られた。これは用いられたエチル２−メル
カプト−４−メチル−1,3−チアゾル−５−イル−アセ
テートを基準にして理論値の96％の収率に相当した。
ル−酢酸の製造 エチル２−メルカプト−４−メチル−1,3−チアゾル
−５−イル−アセテート108.5gを水200ml中に懸濁し、3
3％水酸化ナトリウム溶液127gを20〜30℃に加えた。こ
の混合物をこの温度でさらに２〜３時間撹拌した。つい
で37％塩酸54gを加えてpHを７〜7.5にした。活性木炭5g
で清澄後、さらに37％塩酸51gを加えて混合物をpH0.5〜
1.0の酸性にした。沈殿した２−メルカプト−４−メチ
ル−1,3−チアゾル−５−イル−酢酸を吸引去し、０
〜５℃に冷却しついで冷水で洗浄した。乾燥後、純粋な
酸90.7gが得られた。これは用いられたエチル２−メル
カプト−４−メチル−1,3−チアゾル−５−イル−アセ
テートを基準にして理論値の96％の収率に相当した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ // Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ (56)参考文献 特公 昭38−23177（ＪＰ，Ｂ１) ＢＬＵＭＢＡＣＨ，Ｊ．，ｅｔ ａ ｌ．”ＣＥＦＯＤＩＺＩＭＥ，ＡＮ Ａ ＭＩＮＯＴＨＩＡＺＯＬＹＬ”ＣＥＰＨ ＡＬＯＳＰＯＲＩＮ”，Ｊ．Ａｎｔｉｂ ｉｏｔｕｉｓ，40（１），1987，ｐｐ. 29−42 Ｔｈｉａｚａｌｅ ａｎｄ ｉｔｓ ｄｅｒｉｒａｔｉｖｅｓ （Ｔｈｅ Ｃ ｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ ｈｅｔｅｒｏ ｃｙｃｌｉｃ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ, ｖ．34，ｐｔ．１），Ｊｏｈｎ Ｗｉｌ ｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ，ｐｐ. 260−271 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 277/36 C07C 59/185,59/21 C07B 61/00 C07C 333/16 B01J 31/02 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＷＰＩＤＳ（ＳＴＮ)
Claims (10)
- 【請求項１】式１ （式中Ｒは水素またはC1〜C4−アルキル基を示す）の２
−メルカプト−４−メチル−1,3−チアゾル−５−イル
−酢酸またはそのアルキルエステルの製造方法におい
て、 ａ） 式II （式中Ｒは１〜C4−アルキル基を示す）のレブリン酸エ
ステルをハロゲン化し、 ｂ） 得られた反応混合物から本質的に式III の所望の３−ハロゲノ化合物および少量の式XIII （前記各式中、Ｒは前述の定義を有しそしてHalは塩
素、臭素またはヨウ素を示す）の3,3−ジハロゲノ化合
物からなるフラクシヨンを精留により分離し、 ｃ） 前記ｂ）工程で得たフラクシヨンをジチオカルバ
ミン酸アンモニウムと反応させてＲがC1〜C4−アルキル
を示す式Ｉの化合物を得、そして ｄ） 必要によっては、得られたエステルを慣用法でＲ
が水素を示す式Ｉの化合物に変換する ことからなる式Ｉの化合物の製造方法。 - 【請求項２】式IIの化合物を塩素化する請求項１記載の
方法。 - 【請求項３】塩素化を希釈剤を用いるかまたは用いない
で、元素状塩素またはスルフリルクロライドと反応させ
ることによって行う請求項２記載の方法。 - 【請求項４】塩素化を脂肪族または脂環式炭化水素の存
在下でスルフリルクロライドを用いて行う請求項３記載
の方法。 - 【請求項５】精留を減圧下で行う請求項１記載の方法。
- 【請求項６】ジチオカルバミン酸アンモニウムとの反応
を、水と非混和性であるかまたはわずかに混和性の溶媒
を加えて行う請求項１記載の方法。 - 【請求項７】溶媒としてC4−またはC5−アルカノールを
用いる請求項６記載の方法。 - 【請求項８】ジチオカルバミン酸アンモニウムとの反応
を相転移触媒の存在下で行う請求項６記載の方法。 - 【請求項９】相転移触媒として第４アンモニウム塩また
は第４ホスホニウム化合物を用いる請求項８記載の方
法。 - 【請求項１０】反応を10〜30℃で行う請求項６〜９のい
ずれか１項に記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3915094.1 | 1989-05-09 | ||
| DE3915094A DE3915094A1 (de) | 1989-05-09 | 1989-05-09 | Verfahren zur herstellung von 2-mercapto-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl-essigsaeure und deren ester |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02311468A JPH02311468A (ja) | 1990-12-27 |
| JP2870978B2 true JP2870978B2 (ja) | 1999-03-17 |
Family
ID=6380298
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2116971A Expired - Lifetime JP2870978B2 (ja) | 1989-05-09 | 1990-05-08 | ２‐メルカプト‐４‐メチル‐１，３‐チアゾル‐５‐イル‐酢酸およびそのエステルの製造方法 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0397048B1 (ja) |
| JP (1) | JP2870978B2 (ja) |
| AT (1) | ATE110720T1 (ja) |
| DE (2) | DE3915094A1 (ja) |
| DK (1) | DK0397048T3 (ja) |
| ES (1) | ES2060854T3 (ja) |
| IN (1) | IN170286B (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10157557A1 (de) * | 2001-11-23 | 2003-06-05 | Sven Aldenkortt | Verfahren zur Gewinnung von 5-Bromlävulinsäuremethylester |
| SE528435C2 (sv) * | 2004-11-03 | 2006-11-14 | Biosynth Ab | Tillverkningsprocess av estrar av delta-ftalimidolevulin- eller succinimidolevulinsyra och trans-4-oxo-2-pentenoater |
| CN107857740A (zh) * | 2017-12-15 | 2018-03-30 | 山东金城医药化工有限公司 | 头孢地嗪钠中间体2‑巯基‑4‑甲基‑5‑噻唑乙酸的合成方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3117438A1 (de) | 1981-05-02 | 1982-11-18 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Cephemderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE3508665A1 (de) | 1985-03-12 | 1986-09-18 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Heterocyclische sulfide und ihre anwendung als immunmodulatoren |
| DE3508666A1 (de) | 1985-03-12 | 1986-09-18 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Heterocyclische disulfide und ihre anwendung als immunmodulatoren |
-
1989
- 1989-05-09 DE DE3915094A patent/DE3915094A1/de not_active Withdrawn
- 1989-12-11 IN IN913/MAS/89A patent/IN170286B/en unknown
-
1990
- 1990-05-04 DE DE59006944T patent/DE59006944D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-05-04 ES ES90108444T patent/ES2060854T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-05-04 AT AT90108444T patent/ATE110720T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-05-04 EP EP90108444A patent/EP0397048B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-05-04 DK DK90108444.2T patent/DK0397048T3/da active
- 1990-05-08 JP JP2116971A patent/JP2870978B2/ja not_active Expired - Lifetime
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| ＢＬＵＭＢＡＣＨ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ．"ＣＥＦＯＤＩＺＩＭＥ，ＡＮ ＡＭＩＮＯＴＨＩＡＺＯＬＹＬ"ＣＥＰＨＡＬＯＳＰＯＲＩＮ"，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｕｉｓ，４０（１），１９８７，ｐｐ．２９−４２ |
| Ｔｈｉａｚａｌｅ ａｎｄ ｉｔｓ ｄｅｒｉｒａｔｉｖｅｓ （Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，ｖ．３４，ｐｔ．１），Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ，ｐｐ．２６０−２７１ |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0397048A3 (de) | 1991-05-02 |
| DE59006944D1 (de) | 1994-10-06 |
| JPH02311468A (ja) | 1990-12-27 |
| EP0397048A2 (de) | 1990-11-14 |
| EP0397048B1 (de) | 1994-08-31 |
| DK0397048T3 (da) | 1994-11-21 |
| DE3915094A1 (de) | 1991-01-10 |
| ES2060854T3 (es) | 1994-12-01 |
| ATE110720T1 (de) | 1994-09-15 |
| IN170286B (ja) | 1992-03-07 |
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