JP3860750B2 - 7−アミノ−3−メトキシメチル−3−セフェム−4−カルボン酸の製造方法 - Google Patents
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Description
発明の分野
本発明は、セファロスポリン系抗生物質の製造において中間体として有用な7−アミノ−3−メトキシメチル−3−セフェム−4−カルボン酸を高収率で製造する方法に関する。
【0002】
背景技術
下記一般式(I)の7−アミノ−3−メトキシメチル−3−セフェム−4−カルボン酸は、セファロスポリン系抗生物質であるセフポドキシムプロキセチルの前駆体であり、下記一般式(II)の7−アミノセファロスポラン酸(7−ACA)から出発する種々の製造方法が知られている:
【0003】
【化3】
(I)
【化4】
(II)
【0004】
たとえば、日本特許第82−192392号および米国特許第4,482,710号は7−ACAの7−アミノ基をフェニルアセチル基で保護し、メタノール−炭酸水素ナトリウムまたはメタノール−塩化カルシウムの作用により3−アセトキシ基をメトキシ基に置換した後、保護基を除去することにより目的化合物を得る方法を開示しているが、この方法は、得られた収率が20%未満と非常に低く、多段階工程が要求されるという短所がある。
【0005】
一方、日本特許第84−163387号は、7−アミノセファロスポラン酸をメタンスルホン酸−メタノールと反応させることにより、7−アミノ−3−メトキシメチル−3−セフェム−4−カルボン酸を製造する方法を開示している。しかし、この方法は、ラクトンまたはβ−ラクタム環の分解産物などの多量の副産物が生成するため、約30%の低い収率および30〜40%の低純度の目的化合物が得られるという問題がある。
【0006】
ヨーロッパ特許第204,657号は、スルホラン中で7−ACAを三フッ化ホウ素−メタノールと反応させて7−アミノ−3−メトキシメチル−3−セフェム−4−カルボン酸が製造できると記載しているが、この方法は、工業的に取扱いにくいガス状の三フッ化ホウ素を使わなければならない短所がある。
【0007】
ヨーロッパ特許第262,744号には、アンチモンまたは亜鉛のハロゲン化物の存在下で7−ACAをメタノールと反応させて7−アミノ−3−メトキシメチル−3−セフェム−4−カルボン酸化合物を製造する方法が開示されている。しかし、この方法は、最終産物を分離するためにカラムクロマトグラフィーを用いるため、大量生産に適しておらず、収率が40%程度と低いという問題がある。
【0008】
また、7−アミノセファロスポラン酸をハロスルホン酸またはアルキルスルホン酸の存在下で三フッ化ホウ素−メタノールと反応させる方法(日本特許第99−115887号)および7−アミノセファロスポラン酸を塩化亜鉛−メタノールの存在下で三フッ化ホウ素−メタノールと反応させる方法(日本特許第89−242590号)によって、7−アミノ−3−メトキシメチル−3−セフェム−4−カルボン酸化合物を製造する方法が開示されている。これらの方法は、目的化合物が60%の比較的良好な収率で得られる反面、純度に劣る短所がある。
【0009】
さらに、ヨーロッパ特許第343,926号は、ホウ酸トリメチルと硫酸および五塩化アンチモンの存在下でスルホラン溶媒中で7−アミノセファロスポラン酸と反応させて7−アミノ−3−メトキシメチル−3−セフェム−4−カルボン酸化合物を製造する方法を開示している。しかし、この方法は、高価な五塩化アンチモンだけでなく、工業的に取扱いにくいホウ酸トリメチル(98%)の使用が要求される。
【0010】
また、ヨーロッパ特許第485,204号はアルコキシスルホン酸を含む溶液中で7−ACAをホウ酸トリアルキル、およびアルキラルと反応させることにより7−アミノ−3−メトキシメチル−3−セフェム−4−カルボン酸を製造する方法を開示している。しかし、この方法も取扱いにくい98%ホウ酸トリメチルを用い、工程の制御が難しいという問題がある。
【0011】
したがって、7−アミノ−3−メトキシメチル−3−セフェム−4−カルボン酸を製造するための改善された方法の開発が要求されている。
【0012】
発明の要約
したがって、本発明の目的は、高純度の7−アミノ−3−メトキシメチル−3−セフェム−4−カルボン酸化合物を高収率で製造するための方法を提供することである。
【0013】
本発明の一実施態様に従って、本発明では、下記一般式(II)の7−アミノセファロスポラン酸をメタンスルホン酸の存在下で、ホウ酸トリメチル−メタノール共沸体と反応させることを含む、下記一般式(I)の7−アミノ−3−メトキシメチル−3−セフェム−4−カルボン酸の製造方法が提供される:
【0014】
【化5】
(I)
【化6】
(II)
【0015】
発明の詳細な記載
一般式(I)の7−アミノ−3−メトキシメチル−3−セフェム−4−カルボン酸は、前記一般式(II)の7−アミノセファロスポラン酸をメタンスルホン酸の存在下でホウ酸トリメチル−メタノール共沸体と反応させることにより製造できる。
【0016】
本発明の方法において、7−アミノセファロスポラン酸は有機溶媒を使用せずにメタンスルホン酸およびホウ酸トリメチル−メタノール共沸体と反応させてもよい。メタンスルホン酸は7−アミノセファロスポラン酸の量に対して5〜20当量、好ましくは10〜15当量使用できる。
【0017】
本発明によるホウ酸トリメチル−メタノール共沸体は、70%ホウ酸トリメチルと30%メタノールからなり、共沸蒸留法を用いて容易に形成し得、他の化学物質と同様に市販されている化合物である。
【0018】
本発明に用いられるホウ酸トリメチル−メタノール共沸体の量は、使用された7−アミノセファロスポラン酸の量に対して2.0〜5.5当量のホウ酸トリメチルと3.0〜7.5当量のメタノールに相当する。
【0019】
本発明の一実施態様によって、前記一般式(I)の化合物は、(1)7−アミノセファロスポラン酸をメタンスルホン酸とホウ酸トリメチル−メタノール共沸体の一部に溶解させた後、(2)前記段階(1)で得られた溶液に残りの共沸体を加えて反応させることにより製造できる。
【0020】
段階(2)において、ホウ酸トリメチル−メタノール共沸体は反応容器に1.5〜2時間にわたって連続的に滴下しながら添加するか20〜30分の時間間隔で数回にわたって分けて加えることにより、ラクトン化合物またはβ−ラクタム環の分解産物などの副産物の生成を効果的に抑制できる。段階(2)で用いられるホウ酸トリメチル−メタノール共沸体の量は使用される7−アミノセファロスポラン酸の量に対して1.5〜4.5当量、好ましくは1.8〜2.6当量のホウ酸トリメチルと2.0〜6.0当量、好ましくは2.5〜3.7当量のメタノールを用いる。
【0021】
本発明による前記反応は、−10〜40℃、好ましくは5〜15℃の温度で行い得る。ホウ酸トリメチル−メタノール共沸体を加えた後、1〜3時間行う。
【0022】
反応完了後、塩基を用いて反応液のpHを3.0〜3.5に調整することにより、7−アミノ−3−メトキシメチル−3−セフェム−4−カルボン酸を結晶形態で得る。本発明に使用され得る塩基の例としては、アルカリ金属のギ酸、酢酸、重炭酸および炭酸塩を含む。
【0023】
本発明の方法は非常に簡単であり、7−アミノ−3−メトキシメチル−3−セフェム−4−カルボン酸を97%以上の高純度および80%以上の高収率で得られる。
【0024】
下記実施例は本発明をさらに詳細に説明するためのものであり、本発明の範囲を制限するものではない。また、本実施例に使用される実験方法は特に断らないない限り、下記の参考例に従って行われ得る。
【0025】
さらに、下記固体混合物中の固体、液体中の液体、および液体中の固体に対して下記に記載の百分率は、特に断らない限り各々重量/重量、容量/容量および重量/容量に基づくものである。
【0026】
実施例1
メタンスルホン酸24.4mlを70%−ホウ酸トリメチルおよび30%メタノールからなる共沸体6.0mlと混合し、反応物を10℃に冷却した。これに7−アミノセファロスポラン酸10gを徐々に加え、完全に溶解させた。次いで、これにさらにホウ酸トリメチル−メタノール共沸体6.3mlを反応温度を10℃に保持しながら1.5時間にわたって加えた後、さらに1.5時間攪拌した。この反応液に冷却水35mlを滴下しながら添加し、炭酸ナトリウム15.6gを少しずつ加えた後、アセトン100mlを滴下しながら添加した。
【0027】
反応混合物を濾過してメタンスルホン酸ナトリウム塩を除去し、濾液を5℃に冷却した。これに水40mlにギ酸ナトリウム11.5gを溶解させた溶液を1時間にわたって滴下しながら添加してpHを3.2に調整した。生成した固体を濾過し、水とアセトンで洗浄した後、室温で真空乾燥させて7−アミノ−3−メトキシメチル−3−セフェム−4−カルボン酸7.56gを淡黄色固体として得た(収率84%、純度97.5%)。
【0028】
H-NMR (δ, DMSO-d6) : 4.9(dd, 1H), 4.8(dd, 1H), 4.2(s, 2H), 3.4〜3.6(q, 2H), 3.2(s, 3H).
【0029】
実施例2
メタンスルホン酸26.8mlを70%ホウ酸トリメチルおよび30%メタノールからなる共沸体5.0mlと混合し、反応液を10℃に冷却した。これに7−アミノセファロスポラン酸10gをゆっくり添加し、完全に溶解させた。次いで、これにさらにホウ酸トリメチル−メタノール共沸体10.2mlを反応温度を保持しながら1.5時間にわたって加えた後、さらに2時間攪拌した。この反応液に冷却水30mlを滴下しながら添加し、炭酸ナトリウム15.6gを少しずつ加えた後アセトン100mlを滴下しながら添加した。
【0030】
反応混合物を濾過してメタンスルホン酸ナトリウム塩を除去し、濾液を5℃に冷却した。これに水50mlに酢酸ナトリウム13.9gを溶解させた溶液を1時間にわたって滴下しながら添加してpHを3.5に調整した。生成した固体を濾過し、水とアセトンで洗浄した後、室温で真空乾燥して7−アミノ−3−メトキシメチル−3−セフェム−4−カルボン酸7.38gを淡黄色固体として得た(収率84%、純度98.2%)。H−NMRデータは前記実施例1の結果と同じであった。
【0031】
比較例1
塩化メチレン80mlに7−アミノセファロスポラン酸10gを加え、0℃に冷却した後、これにメタンスルホン酸36.2mlをゆっくり添加した。上記温度で、これにホウ酸トリメチル7.4mlを加え、反応液を0℃で5時間攪拌し、次いで、反応液を氷水に注いだ。アンモニア水を用いて反応液のpHを3.5に調整し、析出した黄土色固体を濾別した後水で洗浄した。湿った状態の固体を水に分散させ、アンモニア水でpHを8に調整して固体を溶解させた。その後、3N塩酸でpHを約3.5に調節した。反応液を濾過して結晶を得、結晶を水で洗浄した後、一夜真空乾燥させて7−アミノ−3−メトキシメチル−3−セフェム−4−カルボン酸2.32gを黄土色固体として得た(収率26%、純度95.5%)。H−NMRデータは前記実施例1の結果と同じであった。
【0032】
比較例2
スルホラン80mlに濃硫酸4.1mlを加え、反応液を約0℃に冷却した。この混合物にホウ酸トリメチル8.2mlを滴下しながら添加し、次いで7−アミノセファロスポラン酸10gを少しずつ加えた。これに五塩化アンチモン8.4mlを0℃で滴下しながら添加し、混合物を0℃でさらに6時間攪拌した後、反応液を氷水に注いだ。アンモニア水を用いて反応液のpHを3.4に調整し、析出した黄土色固体を濾過した後水で洗浄した。湿った状態の固体を水に分散させ、反応液のpHをアンモニア水で約8に調整して固体を溶解させた後、反応液のpHを3N塩酸で約3.5に調節した。反応液を濾過して結晶を得、水で洗浄した後、一夜真空乾燥させて7−アミノ−3−メトキシメチル−3−セフェム−4−カルボン酸1.75gを黄土色固体として得た(収率20%、純度94.3%)。H−NMRデータは前記実施例1の結果と同様である。
【0033】
本発明を前記具体的な実施態様と関連させて記述したが、添付の特許請求範囲によって定義される本発明の範囲内で、当該分野の熟練者が本発明を多様に変形および変化させ得ることは勿論である。
Claims (6)
- 前記メタンスルホン酸の量が、7−アミノセファロスポラン酸の量に対して5〜20当量の範囲であり、共沸体の量が2.0〜5.5当量のホウ酸トリメチルおよび3.0〜7.5当量のメタノールに相当する、請求項1記載の方法。
- 前記共沸体混合物が70%のホウ酸トリメチルと30%メタノールから構成される、請求項1記載の方法。
- 前記反応が−10〜40℃の温度で行われる、請求項1記載の方法。
- 段階(2)で用いられる共沸体の量が7−アミノセファロスポラン酸の量に対して1.5〜4.5当量のホウ酸トリメチルおよび2.0〜6.0当量のメタノールに相当する、請求項1記載の方法。
- 前記段階(2)での共沸体の添加を滴下しながらまたは分割して行う、請求項1記載の方法。
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