JPH0827152A

JPH0827152A - カルバペネム類シリルエーテル化合物のシリル基の除去方法

Info

Publication number: JPH0827152A
Application number: JP6163805A
Authority: JP
Inventors: Seiji Nakayama; 清治中山; Osamu Miyahara; 治宮原; Nagatoshi Matsushima; 長利松島
Original assignee: Nippon Soda Co Ltd; Tanabe Seiyaku Co Ltd
Current assignee: Nippon Soda Co Ltd; Tanabe Seiyaku Co Ltd
Priority date: 1994-07-15
Filing date: 1994-07-15
Publication date: 1996-01-30

Abstract

(57)【要約】【構成】一般式（Ｉ）【化１】（式中、Ｒ¹，Ｒ²およびＲ³は同一または異なる炭素数
１〜６のアルキル基、アリール基またはアラルキル基を
示し、Ｒ⁴は水素原子またはカルボン酸の保護基を示
す。）で表されるシリルエーテル化合物を有機溶媒中で
一般式（II）【化２】（式中、Ｒ⁵，Ｒ⁶およびＲ⁷は同一または異なる炭素数
１〜８のアルキル基、ベンジル基、アラルキル基または
水素原子を示し、ｎは各アミンの塩で固有のフッ化水素
の数を示す。但し、Ｒ⁵，Ｒ⁶およびＲ⁷は同時に水素原
子ではない。）で表されるアミンのフッ化水素塩と反応
させ一般式（III）【化３】（式中、Ｒ⁴は前記と同じ意味を示す。）で表される化
合物またはその塩を製造することを特徴とするシリルエ
ーテル化合物のシリル基の除去方法。【効果】安価な原料を用いて、強酸性や塩基性の条件
下では不安定なシリルエーテル化合物のシリル基の除去
を効率よく行うことができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、カルバペネム類シリル
エーテル化合物からシリル基を除去する方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】従来、シリルエーテル化合物からのシリ
ル基の除去方法としては、（１）テトラヒドロフラン等
の有機溶媒中に、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウ
ム（ｎ−Ｂｕ₄ＮＦ）等の４級アンモニウムのフッ化物
を作用させる方法（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９
７２，９４，６１９０）、（２）アセトニトリル等の無
水の有機溶媒または含水有機溶媒中で鉱酸または有機の
強酸を作用させる方法（特開平１−８３６３３号公
報）、（３）ＮＨ₄Ｆ・ＨＦを作用させる方法（ＥＰ−
５６７９４９号）、（４）ジメチルスルホキシド（ＤＭ
ＳＯ）中、Ｎ−ブロモこはく酸イミド（ＮＢＳ）を作用
させる方法（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ１９８０，２３
４）、（５）水またはアルコール等の溶媒中でアルカリ
金属の硫酸水素塩を作用させる方法（特開昭６２−１２
０３２５号）、（６）酢酸水溶液を作用させる方法
（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９７２，９４，６１
９０）、（７）過剰のフッ化カリウム・２水和物と過剰
のテトラブチルアンモニウムクロリドとをアセトニトリ
ル中で反応させる方法（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅ
ｍ．Ｃｏｍｎ．，１９７９，５１４−５）、等の方法が
知られている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、従来の
方法に於いて、４級アンモニウムのフッ化物を作用させ
る方法や過剰のフッ化カリウム・２水和物と過剰のテト
ラブチルアンモニウムクロリドとをアセトニトリル中で
反応させる方法は、ｎ−Ｂｕ₄ＮＦやテトラブチルアン
モニウムクロリド等の特殊で比較的高価な試薬をシリル
エーテル化合物に対して１当量以上必要とするため経済
性の面での欠点を有しており、強酸を用いる反応は、酸
に対して不安定な基を有するシリルエーテル化合物に対
しては目的とする化合物の収率が低くなるなどの問題点
を有している。また、ＮＨ₄Ｆ・ＨＦを使用する方法は
塊状物で微粉砕しないと目的の反応が遅く、収率が低く
なるなどの欠点を有しており、ジメチルスルホキシド中
でＮ−ブロモこはく酸イミドを作用させる方法は、酸化
を受けやすい基を有するシリルエーテル化合物に対して
は使用できない欠点を有しており、アルカリ金属の重硫
酸塩を作用させる方法は、プロトン性の溶媒中で不安定
な化合物には適用が困難であったり、反応が進行しにく
い等の欠点を有している。

【０００４】

【課題を解決するための手段】かかる実情において、本
発明者らは、シリルエーテル化合物からシリル基を除去
するに当たり、従来の方法に代わる安価で安全な原料を
用いて、酸に対して比較的不安定な物質にも適用できる
方法について鋭意検討した結果、有機溶媒中でシリルエ
ーテル化合物とアミン類のフッ化水素塩とを反応させる
ことで容易にシリル基の除去が可能であることを見出
し、本発明を完成するに至った。

【０００５】すなわち、本発明一般式（Ｉ）

【化４】（式中、Ｒ¹，Ｒ²およびＲ³は同一または異なる炭素数
１〜６のアルキル基（たとえば、メチル、エチル、ｎ−
プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ
−ヘキシルなど）、アリール基（たとえば、フェニルな
ど）またはアラルキル基（たとえば、ベンジルなど）を
示し、Ｒ⁴は水素原子またはカルボン酸の保護基を示
す。）で表されるシリルエーテル化合物を有機溶媒中で
一般式（II）

【化５】（式中、Ｒ⁵，Ｒ⁶およびＲ⁷は同一または異なる炭素数
１〜８のアルキル基（たとえば、メチル、エチル、ｎ−
プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ
−ヘキシル、ｎ−オクチルなど）、アラルキル基（たと
えば、ベンジルなど）または水素原子（但し、Ｒ⁵，Ｒ⁶
およびＲ⁷は同時に水素原子ではない）を示し、ｎは各
アミンの塩で固有のフッ化水素の数を示す。）で表され
るアミンのフッ化水素塩と反応させ一般式（III）

【化６】（式中、Ｒ⁴は前記と同じ意味を示す。）で表される化
合物またはその塩を製造することを特徴とするシリルエ
ーテル化合物のシリル基の除去方法である。

【０００６】本発明の方法は中性から弱い酸性の条件の
下で実施できるため、塩基または強い酸性に対して不安
定な出発化合物または生成物にとっては好都合である。
従って、本発明の方法によって生成できるアルコール体
は一般に高収率で生成される。

【０００７】本発明の方法によって除去される適当なシ
リル基は本願明細書の請求項１に記載の構造を有し、代
表的なシリル基としては、たとえば、トリメチルシリル
基、トリエチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
リル基、メチルジイソプロピルシリル基、トリフェニル
シリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基等があ
り、アルコールの保護基として実用的なほとんどすべて
のシリル基が含まれる。

【０００８】Ｒ⁴で表されるカルボン酸の保護基として
はアリル基、アルコキシアルキル基等ペネム系、カルバ
ペネム系で通常使用されるカルボン酸の保護基がすべて
使用できる。

【０００９】本発明の方法において使用される塩として
はナトリウム、カリウム等のアルカリ金属塩、カルシウ
ム等のアルカリ土類金属塩等が挙げられる。

【００１０】本発明に用いる有機溶媒は、一般式（Ｉ）
で表される化合物を溶解し原料および生成物に対し不活
性な非プロトン性の溶媒であれば良く、適当な溶媒とし
ては、たとえば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳
香族炭化水素、塩化メチレン、クロロホルム、二塩化エ
タン、モノクロルベンゼン等の塩素系有機溶媒、アセト
ン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等の
ケトン類、酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル類、ア
セトニトリル、ベンゾニトリル等のニトリル類、Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のア
ミド類が挙げられ、これらの溶媒どうしや少量の水との
混合溶媒も適当な溶媒として挙げられる。

【００１１】反応の温度は、室温付近から反応溶媒の沸
点までの範囲で選択することができるが、好ましくは１
５℃〜４０℃が良く、常圧下にて１〜３０時間で反応が
良好に進行する。

【００１２】本発明に用いるフッ化水素塩としては、種
々のアミンのフッ化水素塩で反応が円滑に進行するが、
特にトリエチルアミン・３フッ化水素塩において反応が
良好に進行する。これらフッ化水素塩の使用量は、シリ
ルエーテル化合物に対して１当量以上で反応が完結する
が、好ましくは１．１から３．０当量で反応が良好に進
行する。

【００１３】反応の後処理の方法としては、溶媒が水に
難溶の場合にはそのまま反応液を水洗して少過剰のフッ
化水素塩を水中に除去するかまたは必要に応じて炭酸水
素ナトリウム等の水溶液で水洗を行って中和した後再度
水洗し、溶媒を留去した後再結晶などの単離操作を行う
ことで目的とするアルコール体を収率良く得ることがで
きる。また、溶媒が水に可溶の場合には、必要に応じて
炭酸水素ナトリウムやアンモニウム等の塩基で少過剰の
フッ化水素塩を中和し析出した結晶を濾別し、水に難溶
な溶媒に置換した後水洗し、溶媒を留去した後再結晶な
どの単離操作を行うかあるいは、反応液を直接リン酸バ
ッファー液に滴下し結晶を析出させ濾別することを目的
とするアルコール体を収率良く得ることができる。ま
た、本発明の方法で得られるアルコール体は高収率であ
るため、カラムクロマトグラフィーや再結晶などの精製
を行わなくても次の反応に用いることができる。

【００１４】本発明の方法によると、シリルエーテル化
合物からシリル基を除去したさいに出発物質の光学活性
を保持することが可能である。たとえば、（１Ｒ，５
Ｓ，６Ｓ）−２−［（４Ｒ）−ピロリジン−２−チオン
−４−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシ］−１−メチルカルバペン−
２−エム−３−カルボン酸エステルからシリル基を除去
し、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（４Ｒ）−ピロリジ
ン−２−チオン−４−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１
−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エ
ム−３−カルボン酸エステルを高い光学純度で得ること
が可能であり、本発明はシリルエーテル化合物のシリル
基を高収率で除去するばかりでなく光学純度の優れたア
ルコール体を得るための重要な方法である。

【００１５】

【実施例】次の実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明
するが、本発明はこれらの実施例のみに限定されるもの
ではない。

【００１６】実施例１（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（４Ｒ）−ピロリジン−
２−チオン−４−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒ
ドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−
３−カルボン酸アリルエステルの合成：

【化７】（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（４Ｒ）−ピロリジン−
２−チオン−４−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１−ｔ
ｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−１−メ
チルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸アリルエス
テル４．９７ｇ（１０ｍｍｏｌ）をメチルイソブチルケ
トン５０ミリリットルおよびＮ−メチルピロリドン１５
ミリリットルに溶解した後、トリエチルアミン・３フッ
化水素塩３．２２ｇ（２０ｍｍｏｌ）を添加した。添加
終了後、撹拌下で２５℃で１５時間撹拌し反応を完結さ
せた。反応後に、反応液をリン酸バッファー（ｐＨ７）
７０ミリリットルに投じ、ＭＩＢＫ１００ミリリットル
で抽出し、水洗２回、３％炭酸水素ナトリウム水溶液で
１回、水で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムを加えて
乾燥した。溶媒を留去し、イソプロピルエーテルを加え
晶析し、濾過をして標記化合物３．５１ｇ（収率９０．
０％、純度９８％）を得た。融点１４６℃（分解）、
［α］²⁰ _D＝＋１．８（０．１ｇ、ＣＨ₃ＣＮ１０ミリ
リットル、１００ｍｍ）¹ Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤ₃ＣＯＣＤ₃δ）１．２７（３Ｈ，ｄ）Ｊ＝３．４６Ｈｚ１．２９（３Ｈ，ｄ）Ｊ＝４．９５Ｈｚ２．８５（１Ｈ，ｓ）２．８７（１Ｈ，ｄｄ）Ｊ＝３．９６，１３．８５Ｈｚ３．３０−３．４４（２Ｈ，ｍ）３．５２−３．６１（２Ｈ，ｍ）４．１１−４．２２（２Ｈ，ｍ）４．２７−４．３８（２Ｈ，ｍ）４．６０（１Ｈ，ｄｄ）Ｊ＝５．４４，４．９５Ｈｚ４．７８（１Ｈ，ｄｄ）Ｊ＝５．４４，４．９５Ｈｚ５．２０（１Ｈ，ｄｄ）Ｊ＝１．４８，１０．３９Ｈｚ５．４７（１Ｈ，ｄｄ）Ｊ＝１．４８，１５．８３Ｈｚ５．９６（１Ｈ，ｔｄ）Ｊ＝５．４４，１５．８３，１
０．３９Ｈｚ９．１７（１Ｈ，ｂｒｓ）実施例２（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（４Ｒ）−ピロリジン−
２−チオン−４−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒ
ドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−
３−カルボン酸・イソブチリルオキシメチルエステルの
合成：

【化８】（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（４Ｒ）−ピロリジン−
２−チオン−４−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１−ｔ
ｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−１−メ
チルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸・イソブチ
リルオキシメチルエステル７．００ｋｇ（１２．４５ｍ
ｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５リットルに
溶解した後、トリエチルアミン・３フッ化水素塩４．０
１ｋｇ（２４．９ｍｏｌ）を添加した。添加終了後、撹
拌下で２０℃で２５時間撹拌し反応を完結させた。反応
後にリン酸バッファー液９０リットルに投入し、酢酸エ
チル９０リットルで抽出し、水層をさらに５０リットル
で抽出する。有機層を合わせ、水６０リットルで２回洗
浄し、３％炭酸水素ナトリウム水溶液６０リットルで洗
浄し、さらに水５０リットルで２回洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムおよび活性炭を加えて乾燥・脱色した。酢酸
エチルを減圧下留去し、イソプロピルエーテル４０リッ
トルを加えて晶析し、濾過後結晶を乾燥して標記化合物
５．０ｋｇ（収率８８．０％，純度９７．０％）を得
た。融点１５３℃（分解）、［α］²⁰ _D＝＋９゜（０．
１ｇ、ＣＨ₃ＣＮ１０ミリリットル、１００ｍｍ）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＣＯＣＤ₃δ）１．１５（６Ｈ，ｄ）Ｊ＝６．９２Ｈｚ１．２６（３Ｈ，ｄ）Ｊ＝６．４３Ｈｚ１．３０（３Ｈ，ｄ）Ｊ＝６．９３Ｈｚ２．５９（１Ｈ，ｄＱ）Ｊ＝６．９２Ｈｚ２．８７（１Ｈ，ｄｄ）Ｊ＝３．９８，１７．８１Ｈｚ２．８９（１Ｈ，ｂｒｓ）３．３２（１Ｈ，ｄｄ）Ｊ＝２．４５，６．４３Ｈｚ３．４０（１Ｈ，ｄｄ）Ｊ＝７．４２，１７．８０Ｈｚ３．５３−３．６５（２Ｈ，ｍ）４．１１−４．３９（４Ｈ，ｍ）５．８８（２Ｈ，ｄｄ）Ｊ＝５．４４，８．６９Ｈｚ９．２０（１Ｈ，ｂｒｓ）実施例３（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（４Ｒ）−ピロリジン−
２−チオン−４−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒ
ドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−
３−カルボン酸アリルエステルの合成：（１Ｒ，５Ｓ，
６Ｓ）−２−［（４Ｒ）−ピロリジン−２−チオン−４
−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシエチル］−１−メチルカルバペン
−２−エム−３−カルボン酸アリルエステル１２．４ｇ
（２５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２５
ミリリットルに溶解後、トリエチルアミン・３フッ化水
素塩８．１ｇ（５０ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌下２０℃
で２５時間反応し完結させた。

【００１７】反応液を５％炭酸水素ナトリウム水溶液１
７５ミリリットル、トルエン１５０ミリリットル中に５
〜１０℃で滴下し結晶を晶析させた。得られた結晶をト
ルエン洗浄、水洗浄した後、乾燥して標記化合物９．０
ｇ（収率９１．３％，純度９６．５％）を得た。

【００１８】

【発明の効果】本発明によれば、安価な原料を用いて、
強酸性や塩基性の条件下で不安定なシリルエーテル化合
物のシリル基の除去を効率よく行うことができる。

フロントページの続き (72)発明者松島長利富山県高岡市向野本町300 日本曹達株式会社高岡工場内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（Ｉ）【化１】（式中、Ｒ¹，Ｒ²およびＲ³は同一または異なる炭素数
１〜６のアルキル基、アリール基またはアラルキル基を
示し、Ｒ⁴は水素原子またはカルボン酸の保護基を示
す。）で表されるシリルエーテル化合物を有機溶媒中で
一般式（II）【化２】（式中、Ｒ⁵，Ｒ⁶およびＲ⁷は同一または異なる炭素数
１〜８のアルキル基、ベンジル基、アラルキル基または
水素原子を示し、ｎは各アミンの塩で固有のフッ化水素
の数を示す。但し、Ｒ⁵，Ｒ⁶およびＲ⁷は同時に水素原
子ではない。）で表されるアミンのフッ化水素塩と反応
させ一般式（III）【化３】（式中、Ｒ⁴は前記と同じ意味を示す。）で表される化
合物またはその塩を製造することを特徴とするシリルエ
ーテル化合物のシリル基の除去方法。
【請求項２】アミンのフッ化水素塩がトリエチルアミ
ン・３フッ化水素塩である請求項１記載の方法。