WO2012144562A1 - 保護基が結合した水酸基の脱保護方法 - Google Patents

保護基が結合した水酸基の脱保護方法 Download PDF

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water
alcohol
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雄一郎 石橋
松村　靖
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旭硝子株式会社
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    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the present invention relates to a method for efficiently deprotecting an alcohol compound protected with a t-butyldimethylsilyl group.
  • Methods for protecting with a TBS group include a method in which t-butyldimethylsilane chloride and imidazole are allowed to act on alcohol in a dimethylformamide solvent at room temperature, and a method in which t-butyldimethylsilane chloride and lithium sulfide are allowed to act in an acetonitrile solvent at room temperature. It is known and can be easily converted to TBS ether under mild conditions.
  • the TBS ether refers to an alcohol protected with a t-butyldimethylsilyl group (TBS group).
  • TBS ethers are stable under basic conditions, alkoxides and enolates, nucleophiles such as lithium aluminum hydride, n-butyllithium and Grignard reagents, organometallic compounds such as lithium hexamethyldisilazide, chromic acid Since it is also inert to reactions with such oxidizing agents, it is widely used as an alcohol protecting group in reactions such as aldol reactions, Wittig reactions, and Swern oxidations. In particular, it is extremely useful as a protecting group for acid-labile compounds such as natural products, derivatives thereof, and intermediates.
  • Natural products include antibiotics such as ⁇ -lactams and macrolides, lipid-related substances such as prostaglandins and leukotrienes, nucleic acids and saccharides, anticancer agents such as taxanes and flavinosines, gingolides, and palytoxins. And are frequently used for these derivatives and intermediates.
  • Non-Patent Document 1 The TBS group deprotection method is summarized in Non-Patent Document 1.
  • General deprotection methods for TBS groups are roughly divided into a method using fluoride ions and a method using acids (Bronsted acid, Lewis acid).
  • acids Lewis acid
  • N-bromosuccinimide, diisobutylaluminum hydride, and palladium complexes there have been reported examples using N-bromosuccinimide, diisobutylaluminum hydride, and palladium complexes, but none of them is a general substrate method.
  • Deprotection methods using fluoride ions include a method using hydrofluoric acid, a method using an amine complex of hydrogen fluoride such as pyridine / nHF or triethylamine / nHF, cesium fluoride, potassium fluoride, lithium borofluoride (LiBF 4 ), A method using an inorganic salt such as ammonium fluoride, and a method using an organic salt such as tetrabutylammonium fluoride (TBAF).
  • hydrofluoric acid is not easy to handle because of its high toxicity.
  • the amine complex of hydrogen fluoride is safer than hydrofluoric acid, it still has a risk of liberation of hydrogen fluoride, and its ability as a deprotecting agent is lower than hydrofluoric acid, and its price is high. Since the inorganic fluoride salt has low solubility in an organic solvent usually used for deprotection, the ability as a deprotecting agent is not sufficient.
  • Tetrabutylammonium fluoride is superior to other deprotecting agents with fluoride ions in terms of safety, solubility in organic solvents, and ability as a deprotecting agent. Often used in protection. However, when TBAF is used, a large amount of ammonium salt remains after the reaction, and it is necessary to perform extraction and washing by adding water to remove it. Since this operation is a very complicated process particularly when manufacturing on a large scale, it is not suitable for manufacturing on a large scale.
  • Non-patent Document 2 In order to avoid the extraction washing step after deprotection, in Non-patent Document 2, after deprotecting the alcoholic hydroxyl group with TBAF, ion exchange resin and calcium carbonate are added to the reaction solution to add TBAF and other ammonium salts to the ion exchange resin. The ammonium salt is removed by ion-bonding and filtration.
  • TBAF is also a basic compound, and fluoride ions have nucleophilicity. Therefore, TBAF has a disadvantage that it cannot be used for a compound that is weak in basic conditions or a compound that reacts with a nucleophile. Further, since TBAF has a property that it is difficult to deprotect sterically crowded TBS ether, for example, deprotection of a secondary alcohol TBS ether often requires a high temperature and a long time.
  • Non-Patent Document 1 The main protonic acids used for the deprotection of the TBS group listed in Non-Patent Document 1 are as follows.
  • the numbers in parentheses are pKa (in water) which is an index representing the strength of acid, and the smaller the number, the stronger the acid.
  • pKa in water
  • Ka first-stage acid dissociation constant
  • Trifluoromethanesulfonic acid (-14), hydrochloric acid (-8), sulfuric acid (-3), methanesulfonic acid (-3), paratoluenesulfonic acid (-1), ion-exchange resin having a paratoluenesulfonic acid group at its terminal , Trifluoroacetic acid (0.2), periodic acid (1.6), hydrofluoric acid (3.2), formic acid (3.8), acetic acid (4.8).
  • alcohol protected with a TBS group is deprotected in an aqueous solution having a pH of 4 or less (High Reactivity), but is not deprotected in an aqueous solution having a pH of 4 or more (Low Reactivity).
  • the deprotection of the TBS group is facilitated.
  • the deprotection of the compound containing a weak part to the acid causes decomposition during the deprotection.
  • a weak acid such as acetic acid or formic acid
  • the deprotection of the TBS group may not proceed rapidly. In order to accelerate the reaction, there is a method of heating or increasing the concentration, but in this case, a compound containing a weak part to acid may be decomposed.
  • Acetic acid and formic acid are highly soluble in organic solvents and have a high boiling point, so when an aqueous alkaline solution cannot be used for extraction washing after the reaction, for example, when the target alcohol is unstable in alkaline conditions or the target compound itself is an acid. In such a case, there is a disadvantage that it is difficult to remove acetic acid and formic acid by either extraction washing or distillation under reduced pressure.
  • Non-Patent Document 3 formic acid is used for the deprotection of the TBS group in the total synthesis of natural product (-)-Lankacidin C.
  • formic acid in a mixed solvent of tetrahydrofuran (THF) and water was allowed to act at room temperature for 3 hours on a TBS protector of secondary allyl alcohol, which is an intermediate unstable to fluoride ions and hydrogen fluoride, for deprotection.
  • the obtained alcohol is obtained in a yield of 82%.
  • formic acid is often difficult to remove because of its high solubility in organic solvents and high boiling point as described above.
  • Non-Patent Document 4 periodic acid is used for the deprotection of the TBS group in the total synthesis of Indolizomycin.
  • a deprotected alcohol is obtained by adding a periodic acid aqueous solution to a TBS protector of a secondary alcohol dissolved in tetrahydrofuran (THF) and reacting at room temperature for 8 hours.
  • periodic acid is explosive, an explosion-proof facility is required for use on an industrial scale.
  • non-patent document 5 in which the pKa value of periodic acid in water is 1.6 (non-patent document 5), but it has been corrected to 3.3 in the subsequent document (non-patent document 6).
  • a value of 3.3 is adopted as pKa (Non-patent Document 7).
  • oxalic acid which is an acid stronger than formic acid is used to deprotect an alcohol protected with a trimethylsilyl group that is easier to deprotect than a TBS group.
  • deprotection is performed by reacting a compound in which a plurality of hydroxyl groups in the same compound are protected with a TBS group and a trimethylsilyl group with oxalic acid in methanol at room temperature, but the trimethylsilyl group is easily deprotected. And the TBS group is not deprotected.
  • the TBS group is deprotected using TBAF or an aqueous solution of hexafluorosilicic acid (Fluorosic acid, H 2 SiF 6 ), which is an acid stronger than oxalic acid.
  • hexafluorosilicic acid Fluorosic acid, H 2 SiF 6
  • the TBS group is deprotected with oxalic acid. I understand that it is not done.
  • the object of the present invention is to develop a new deprotection method for alcohol hydroxyl groups, and to enable efficient deprotection of alcohols having acid-labile moieties, which has been difficult in the past.
  • the present invention is as follows.
  • the acid is a carboxylic acid.
  • the carboxylic acid has two or more carboxyl groups in one molecule.
  • the deprotected alcohol is at least selected from a vinyl ether moiety, an allyl ether moiety, an allyl alcohol moiety, an acetal moiety, a betahydroxycarbonyl moiety, a tetrahydropyranyloxy group, an epoxy group, an amide bond, an ester bond, and a polyene moiety.
  • (13) The method according to any one of (1) to (12), wherein the deprotected alcohol is a prostaglandin having an acid labile moiety.
  • TBS-protected alcohol can be efficiently deprotected under mild conditions. Further, according to the present invention, even alcohols having an acid labile moiety can be stably deprotected.
  • the present invention is described in detail below.
  • the alcohol used in the present invention is not particularly limited, and may be any of aliphatic alcohols such as 1-octanol and 2-octanol, and aromatic alcohols such as phenol and cresol.
  • the present invention is characterized in that a TBS-protected alcohol can be deprotected without damaging an acid labile site. Therefore, the deprotection method of the present invention is applied to an alcohol having an acid labile site. It can be applied particularly effectively.
  • Acid-labile sites include vinyl ether sites (a), allyl ether sites (b), allyl alcohol sites (c), acetal sites (d), betahydroxycarbonyl sites (e), tetrahydropyranyloxy groups (f) , An epoxy group (g), an amide bond (h), an ester bond (i), and a polyene moiety (j).
  • the skeleton structure of each part is shown below.
  • the carbon and nitrogen atoms of the above skeleton structure include carbon atom, hydrogen atom, halogen atom (fluorine atom, chlorine atom, bromine atom or iodine atom), nitrogen atom, oxygen atom, silicon atom, phosphorus atom, sulfur atom, etc. Are connected.
  • the compound having the allyl alcohol moiety (c) or the betahydroxycarbonyl moiety (e) may further have a hydroxyl group.
  • the alcohol may have two or more of these skeleton structures.
  • vinyl ether moiety (a), allyl ether moiety (b), allyl alcohol moiety (c), betahydroxycarbonyl moiety (e), and epoxy group (g) are particularly unstable to acids. Compounds having these moieties are particularly preferred, and compounds having a vinyl ether moiety (a), an allyl alcohol moiety (c), and a beta hydroxycarbonyl moiety (e) are most preferred.
  • prostaglandins are particularly preferable.
  • prostaglandins refer to various natural prostaglandins and derivatives thereof having at least one hydroxyl group.
  • Many prostaglandins have at least one of the acid-labile sites together with a hydroxyl group. In particular, it has a vinyl ether moiety (a), an allyl alcohol moiety (c), or both. Therefore, in the synthesis of such prostaglandins, when the hydroxyl group is protected, various chemical transformations are performed, and deprotection is performed to obtain a prostaglandin having a desired free hydroxyl group, the deprotection is performed.
  • the deprotection method of the present invention is preferably used.
  • an acid or an acid salt having a pKa in water of 1.0 or more and 3.0 or less is used as an acidic substance for deprotection.
  • the acid may be an organic acid or an inorganic acid.
  • the acidic salt may also be an organic acid acidic salt or an inorganic acid acidic salt.
  • pKa is larger than 3.0, the deprotection reaction of the TBS group becomes slow, which is not practical.
  • the pKa is less than 1.0, the possibility of damaging the acid labile compound increases.
  • a carboxylic acid having a pKa in water of 1.0 or more and 3.0 or less or an acidic inorganic acid salt having a pKa in water of 1.0 or more and 3.0 or less is used.
  • acidic substances other than these include inorganic acids such as sulfurous acid having a pKa in water of 1.9 and phosphoric acid having a pKa in water of 2.1.
  • the carboxylic acid used for the deprotection of the present invention may be a carboxylic acid having one carboxyl group in one molecule (monovalent carboxylic acid), and having two or more carboxyl groups in one molecule.
  • Carboxylic acid (polycarboxylic acid) may be used. Further, it may be a saturated carboxylic acid or an unsaturated carboxylic acid, and may have a reactive group other than a carboxyl group, a halogen atom, or the like.
  • carboxylic acids having a pKa in water of 1.0 or more and 3.0 or less include oxalic acid (pKa; 1.2), dichloroacetic acid (pKa; 1.3), maleic acid (pKa; 1.9), Monocarboxylic acid (pKa; 2.9), monobromoacetic acid (pKa; 2.9), fumaric acid (pKa; 3.0), malonic acid (pKa; 2.8) and other aliphatic carboxylic acids, nitrobenzoic acid ( pKa; 2.2), aromatic carboxylic acids such as phthalic acid (pKa; 3.0), alanine (pKa; 2.4), glycine (pKa; 2.3), cysteine (pKa; 1.7) Such amino acids. Of these, carboxylic acids having no amino group are more preferable in terms of solubility in a solvent.
  • the acidic inorganic acid salt having a pKa in water of 1.0 or more and 3.0 or less is an acidic salt of an inorganic acid such as sulfuric acid, and the inorganic acid is preferably an inorganic acid containing no halogen.
  • the acidic inorganic acid salt hydrogen sulfate is particularly preferable.
  • the hydrogen sulfate include alkali metal salts and ammonium salts such as sodium hydrogen sulfate (pKa; 2.0), potassium hydrogen sulfate (pKa; 2.0), and ammonium hydrogen sulfate (pKa; 2.0). Can be mentioned.
  • the above acidic inorganic acid salt can take the form of an anhydride or a hydrate, either of them may be used.
  • hydrates calculate the amount of hydrated water contained in the acidic inorganic acid salt, and reduce the amount of water used as the solvent by the amount of hydrated water in the acidic inorganic acid salt. Similar results can be obtained as with an anhydride.
  • the pKa in water is 1.0 or more and 2.0 in terms of reaction rate and small damage to acid labile compounds. It is particularly preferred that These acids can be deprotected without damaging the TBS-protected alcohol by adjusting the reaction temperature and time using a solvent described later.
  • an acid that can be easily removed by extraction washing with neutral water is preferable.
  • examples thereof include divalent carboxylic acids such as acid, maleic acid, fumaric acid, and malonic acid, and hydrogen sulfates such as sodium hydrogen sulfate, potassium hydrogen sulfate, and ammonium hydrogen sulfate.
  • Oxalic acid, maleic acid, sodium hydrogensulfate, potassium hydrogensulfate and ammonium hydrogensulfate have a pKa of 1.0 or more and 2.0 or less, are easy to remove during extraction, and are easily handled as solids that are stable at room temperature. It is most preferable because of its low toxicity to human body and environment.
  • the amount of acid is not limited in the reaction formula. In practice, the reaction proceeds more rapidly when the amount of acid added is larger, but the possibility of side reactions also increases. Further, from the viewpoint of raw material cost, it is preferable that the amount of acid added is small. Accordingly, the amount of acid added is preferably 0.05 or more and 20 or less, more preferably 0.1 or more and 10 or less, and most preferably 0.2 or more and 5 or less in terms of the number of moles of active hydrogen / the number of moles of alcohol protected by TBS. is there.
  • the active hydrogen as used herein refers to a hydrogen atom contained in an acid that is ionized in a reaction solution to become a proton.
  • [solvent] in the present invention, it is preferable to use a mixed solvent of an organic solvent and water.
  • water By adding water, the deprotection reaction is promoted, and side reactions such as decomposition of the substrate can be suppressed.
  • side reactions such as decomposition of the substrate can be suppressed.
  • the mechanism by which such an effect is manifested by the addition of water has not been fully clarified, it is effective to suppress side reactions by rapidly protonating unstable intermediates and converting them to stable alcohols. It is considered that the reactivity is moderated and the deprotection proceeds efficiently under a wide temperature and time condition.
  • an organic solvent that dissolves 1% by volume or more of water at room temperature may be used, and an organic solvent that dissolves 5% or more by volume of water is preferable, and an organic solvent that dissolves 20% or more by volume of water.
  • a solvent is most preferred.
  • Solvents that dissolve 1% by volume or more of water include alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, N, N-dimethylimidazolidinone.
  • Amides such as acetone, ketones such as ethyl methyl ketone, esters such as ethyl acetate, ethers such as tetrahydrofuran, nitriles such as acetonitrile and propionitrile.
  • N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, acetonitrile, tetrahydrofuran and acetone are preferred, and acetonitrile and tetrahydrofuran are most preferred.
  • organic solvents may be mixed with water alone, or a plurality of the above organic solvents and water may be mixed.
  • the ratio of water to the organic solvent is such that water / (organic solvent + water) is 0.01 or more by volume ratio in order to dissolve the TBS-protected alcohol to a certain degree while exhibiting the effect of adding water. It is preferably 8 or less, more preferably 0.05 or more and 0.6 or less, and most preferably 0.1 or more and 0.4 or less.
  • the reaction proceeds in either a homogeneous system in which the organic solvent and water are completely compatible, or a two-phase system in which a part of the organic phase and the aqueous phase are separated.
  • the concentration of the solution is preferably high from the viewpoint of cost. However, if the concentration is too high, the possibility of undesired side reactions such as reaction between deprotected alcohols increases. From this, the weight concentration of the solution is preferably 1% or more and 20% or less, more preferably 3% or more and 15% or less, and most preferably 5% or more and 10% or less.
  • the order of addition of TBS ether, organic solvent, water, and acid is not particularly limited, but in order to avoid contact between TBS ether and acid at a high concentration, it is preferable to add TBS-protected alcohol or acid last.
  • reaction atmosphere, temperature, pressure The reaction of the present invention proceeds efficiently in air or in an inert gas such as nitrogen or argon.
  • the reaction is preferably carried out in air, which can be carried out at a lower cost.
  • the reaction temperature is not particularly limited as long as the solvent does not coagulate or boil, but is preferably between 0 ° C. and 100 ° C., more preferably from 0 ° C. in terms of shortening the reaction time and minimizing damage to the substrate. 70 ° C, most preferably 10 ° C to 60 ° C.
  • the reaction pressure of this reaction is not particularly limited as long as the solvent is not low enough to volatilize, but normal pressure is preferable in that there are no restrictions on the reaction apparatus.
  • the product obtained by the method for deprotecting an alcohol of the present invention can be isolated and purified by a method used for usual isolation and purification of organic compounds.
  • the reaction mixture is treated with brine or water and extracted with an organic solvent such as diethyl ether, ethyl acetate, methylene chloride, chloroform.
  • the extract obtained by drying the extract with anhydrous magnesium sulfate, anhydrous sodium sulfate, etc. and concentrating can be purified by distillation, chromatography, recrystallization or the like, if necessary.
  • the measurement method employed in the present invention is as follows. Gas chromatography: Agilent Technologies, Inc. Agilent 6850 series HPLC: Agilent Technologies, Inc. Agilent 1200 series NMR: JEOL JNM-AL300
  • 1-Octanol is a TBS-protected compound t-butyldimethyl (octyloxy) silane 0.2 g (0.82 mmol), acetonitrile 12 ml, and water 4 ml in a suspension of 0.66 g (5.7 mmol) maleic acid. And stirred in air at room temperature. After 2 hours, the solution was uniform, and disappearance of the raw materials was confirmed by thin layer chromatography. 10 ml of water was added, and the mixture was extracted twice with 10 ml of chloroform.
  • Example 2 0.66 g of maleic acid is added to a suspension of 0.2 g (0.82 mmol) of t-butyldimethyl (octane-2-yloxy) silane, which is a TBS-protected compound of 2-octanol, 12 ml of acetonitrile and 4 ml of water ( 5.7 mmol) was added and stirred in air at room temperature. After 2 hours, the solution was uniform, and disappearance of the raw materials was confirmed by thin layer chromatography. 10 ml of water was added, and the mixture was extracted twice with 10 ml of chloroform.
  • Example 3 The following compound 2, which is a compound in which the following compound 1 is TBS protected, was deprotected. 4-[(Z)-(1S, 5R, 6R, 7R) -6-[(1E, 3R, 4R) -3-tert-butyldimethylsiloxy-4- (m-tolyl) -1-pentenyl] -7 -T-butyldimethylsiloxy-2-oxa-4,4-difluoro-bicyclo [3.3.0] octane-3-ylidene] -1- (tetrazol-5-yl) butane (compound 2) 1.5 g ( 2.2 mmol), acetonitrile (22.5 ml) and water (7.5 ml) were added to a suspension of maleic acid (0.37 g, 3.2 mmol) and stirred in air at room temperature.
  • Examples 5 to 12, Comparative Examples 1 to 5 The reaction was performed under the same conditions as in Example 3 except that the type of acid, the amount of acid added, the solvent, the reaction temperature, and the reaction time were changed (Examples 5 to 12). Further, using an acid other than the acid in the present invention, a reaction was similarly performed under the same conditions as in Example 3 (Comparative Examples 1 to 5). The results are shown in Table 1. The abbreviations in Table 1 are as follows. NaHSO 4 : Sodium hydrogen sulfate monohydrate TfOH: Trifluoromethanesulfonic acid AN: Acetonitrile THF: Tetrahydrofuran * 1: Compound 2 was decomposed. * 2: Reaction does not proceed.
  • Example 13 To a suspension of 1.0 g (2.5 mmol) of bis-TBS ether of 3-phenoxypropane-1,2-diol, 18 ml of acetonitrile and 2 ml of water, 0.72 g (5.0 mmol) of sodium hydrogen sulfate monohydrate And stirred in air at room temperature for 18 hours. The disappearance of the raw materials was confirmed by thin layer chromatography, 18 ml of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and 5 ml of saturated brine were added, and the mixture was extracted twice with 18 ml of ethyl acetate.

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Abstract

　酸に不安定な官能基に影響を与えることなく、ｔ－ブチルジメチルシリル基で保護したアルコール性水酸基を脱保護する。　溶媒存在下で、水酸基がｔ－ブチルジメチルシリル基で保護されたアルコールのｔ－ブチルジメチルシリル基を、水中でのｐＫａが１．０以上３．０以下の酸または酸性塩の存在下で脱保護する。

Description

保護基が結合した水酸基の脱保護方法
　本発明は、ｔ－ブチルジメチルシリル基で保護されたアルコール化合物を効率よく脱保護する方法に関するものである。
　従来、種々の有機合成反応を行う場合、原料化合物中のアルコール性水酸基を不活性な形に保護することがしばしば行われている。通常、「保護」は、不活性化したいアルコール性水酸基に、保護基と総称される化合物を直接結合させることにより行われる。必要な反応の終了後は、水酸基に結合された化合物を適当な反応により外すことで保護された水酸基が元通りの状態で遊離される。この操作が「脱保護」である。
　比較的穏やかな条件下で保護や脱保護が可能な保護基として、ｔ－ブチルジメチルシリル基（ＴＢＳ基）が知られている。
　ＴＢＳ基で保護する方法は、アルコールに塩化ｔ－ブチルジメチルシランとイミダゾールを室温、ジメチルホルムアミド溶媒中作用させる方法や、塩化ｔ－ブチルジメチルシランと硫化リチウムを室温、アセトニトリル溶媒中作用させる方法などが知られており、穏やかな条件で容易にＴＢＳエーテルへと変換できる。ここでＴＢＳエーテルとはｔ－ブチルジメチルシリル基（ＴＢＳ基）で保護されたアルコールを指す。
　ＴＢＳエーテルは塩基性条件で安定であり、アルコキシドやエノラート、水素化リチウムアルミニウムのような求核剤およびｎ－ブチルリチウムやグリニャール試剤、リチウムヘキサメチルジシラジドのような有機金属化合物、クロム酸のような酸化剤などとの反応にも不活性であることから、アルドール反応やＷｉｔｔｉｇ反応、Ｓｗｅｒｎ酸化などの反応にアルコール保護基として広く用いられている。特に、天然物やその誘導体、中間体などで酸に不安定な化合物の保護基として極めて有用である。天然物としては、β‐ラクタムやマクロライドなどの抗生物質、プロスタグランジンやロイコトリエンなどの脂質関連物質、核酸や糖類、タキサン類やフラキノシン類のような抗がん剤、ギンゴライド、パリトキシンなどが挙げられ、これらの誘導体や中間体などに多用される。
　ＴＢＳ基の脱保護方法に関しては非特許文献１にまとめられている。ＴＢＳ基の一般的な脱保護方法は、フッ化物イオンによる方法と酸（ブレンステッド酸、ルイス酸）による方法に大別される。これら以外の方法としてはＮ－ブロモスクシンイミドや水素化ジイソブチルアルミニウム、パラジウム錯体を用いる例が報告されているが、いずれも基質一般性のある方法ではない。
　フッ化物イオンによる脱保護方法には、フッ酸を用いる方法、ピリジン・ｎＨＦやトリエチルアミン・ｎＨＦのようなフッ化水素のアミン錯体を用いる方法、フッ化セシウム、フッ化カリウム、ホウフッ化リチウム（ＬｉＢＦ４）、フッ化アンモニウムのような無機塩を用いる方法、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）のような有機塩を用いる方法が挙げられる。しかしながら、フッ酸は毒性が高いため取り扱いが容易でない。フッ化水素のアミン錯体はフッ酸と比べれば安全性は高いもののやはりフッ化水素が遊離する危険性があり、かつ脱保護剤としての能力がフッ酸に比べ低く、価格も高い。無機のフッ化物塩は脱保護で通常用いられる有機溶媒への溶解度が低いため、脱保護剤としての能力も十分ではない。
　フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）は安全性、有機溶媒への溶解度、脱保護剤としての能力の点で他のフッ化物イオンを有する脱保護剤と比べて優れていることから、ＴＢＳ基の脱保護において頻繁に用いられている。
　しかしＴＢＡＦを用いると反応後に大量のアンモニウム塩が残存し、その除去のために水を加えて抽出洗浄を行う必要がある。この操作は特に大スケールでの製造時には非常に煩雑な工程となるため、大スケールでの製造には向かない。脱保護後の抽出洗浄工程を回避するため、非特許文献２ではアルコール性水酸基をＴＢＡＦで脱保護した後、反応液にイオン交換樹脂と炭酸カルシウムを加えてＴＢＡＦやその他のアンモニウム塩をイオン交換樹脂にイオン結合させ、ろ過を行うことでアンモニウム塩を除去している。しかしながらこの方法では抽出洗浄工程の代わりにろ過を行う必要がある。
　またＴＢＡＦは塩基性化合物でありフッ化物イオンが求核性を有するため、塩基性条件に弱い化合物や求核剤と反応してしまう化合物には使用できないという欠点も持つ。さらにＴＢＡＦは立体的に混み合ったＴＢＳエーテルを脱保護するのが困難であるという性質を持つため、例えば２級アルコールのＴＢＳエーテルの脱保護にはしばしば高温、長時間が必要となる。
　一方、ブレンステッド酸やルイス酸を用いた脱保護ではＴＢＳ保護されたアルコールの酸素原子がプロトンやルイス酸に配位し、ＴＢＳ基が脱離すると考えられている。従って脱保護の速度は用いる酸の強さと濃度に大きく依存する。非特許文献１に挙げられているＴＢＳ基の脱保護に用いられる主なプロトン酸は以下の通りである。なお、カッコ内の数字は酸の強さを表す指標であるｐＫａ（水中）であり、数字が小さいほど強い酸であることを示す。なお、電離可能な活性水素を複数持ついわゆる多塩基酸の場合は１段階目の酸解離定数（Ｋａ）に基づくｐＫａを記載している。トリフルオロメタンスルホン酸（－１４）、塩酸（－８）、硫酸（－３）、メタンスルホン酸（－３）、パラトルエンスルホン酸（－１）、パラトルエンスルホン酸基を末端に有するイオン交換樹脂、トリフルオロ酢酸（０．２）、過ヨウ素酸（１．６）、フッ酸（３．２）、ギ酸（３．８）、酢酸（４．８）。非特許文献１によれば、ＴＢＳ基で保護されたアルコールはｐＨ４以下の水溶液中では脱保護される（Ｈｉｇｈ　Ｒｅａｃｔｉｖｉｔｙ）が、ｐＨ４以上の水溶液中では脱保護されない（Ｌｏｗ　Ｒｅａｃｔｉｖｉｔｙ）。トリフルオロメタンスルホン酸のような強い酸を用いればＴＢＳ基の脱保護は容易になるが、酸に弱い部分を含む化合物の脱保護では脱保護中の分解が起きてしまう。一方酢酸、ギ酸の様な弱い酸を用いるとＴＢＳ基の脱保護が速やかに進行しない場合がある。反応を加速するために加熱する、あるいは濃度を上げる方法もあるが、この場合酸に弱い部分を含む化合物が分解することがある。また酢酸、ギ酸は有機溶媒への溶解度が高く沸点も高いため、反応後の抽出洗浄でアルカリ性水溶液を使えない場合、例えば目的のアルコールがアルカリ性条件に不安定な場合や目的化合物自身も酸である場合は、抽出洗浄、減圧留去のいずれの方法でも酢酸やギ酸の除去が困難になるという欠点もある。
　非特許文献３では天然物（－）－Ｌａｎｋａｃｉｄｉｎ　Ｃの全合成におけるＴＢＳ基の脱保護にギ酸を用いている。この例では、フッ化物イオンやフッ化水素に不安定な中間体である２級のアリルアルコールのＴＢＳ保護体にテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）と水の混合溶媒中ギ酸を室温で３時間作用させ、脱保護されたアルコールを８２％の収率で得ている。しかしながらギ酸は前述の通り有機溶媒への溶解度が高く沸点も高いため、しばしば除去が困難である。
　非特許文献４ではＩｎｄｏｌｉｚｏｍｙｃｉｎの全合成におけるＴＢＳ基の脱保護に過ヨウ素酸を用いている。この例では、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶解させた２級アルコールのＴＢＳ保護体に過ヨウ素酸水溶液を加え、室温で８時間反応させることで脱保護されたアルコールを得ている。しかしながら過ヨウ素酸は爆発性があるため工業スケールで用いるためには、防爆対応の設備が必要となる。なお、過ヨウ素酸の水中でのｐＫａ値を１．６としている文献もある（非特許文献５）が、その後の文献で３．３に訂正されており（非特許文献６）、最近の書籍でもｐＫａとして３．３の値が採用されている（非特許文献７）。
　特許文献１ではギ酸より強い酸であるシュウ酸を用いて、ＴＢＳ基より脱保護が容易なトリメチルシリル基で保護したアルコールの脱保護を行っている。この文献では同一化合物中の複数の水酸基をＴＢＳ基およびトリメチルシリル基で保護した化合物をメタノール中室温でシュウ酸と反応させることで脱保護を行っているが、トリメチルシリル基が容易に脱保護される一方でＴＢＳ基は脱保護されていない。ＴＢＳ基はＴＢＡＦや、シュウ酸より強い酸であるヘキサフルオロケイ酸（Ｆｌｕｏｒｏｓｉｌｉｃｉｃ　ａｃｉｄ、Ｈ２ＳｉＦ６）水溶液を用いて脱保護されており、溶媒や温度条件によってはシュウ酸ではＴＢＳ基が脱保護されないことが分かる。
ＵＳ２００８/０２８０８５９　Ａ１
「ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ ＧＲＯＵＰＳ ｉｎ ＯＲＧＡＮＩＣ ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ（３ｒｄ ｅｄ．）」 Ｏｒｇ．　Ｌｅｔ．　２００７年、Ｖｏｌ．９、７２３頁 Ｊ．　Ａｍ．　Ｃｈｅｍ．　Ｓｏｃ．　１９９５年、Ｖｏ１１７．８２５８頁 Ｊ．　Ａｍ．　Ｃｈｅｍ．　Ｓｏｃ．　１９９３年、Ｖｏ１１５．３０頁 Ｊ．　Ａｍ．　Ｃｈｅｍ．　Ｓｏｃ．　１９４９年、Ｖｏ７１．、３０３１頁 Ｊ．　Ａｍ．　Ｃｈｅｍ．　Ｓｏｃ．　１９５１年、Ｖｏ７３．、８２頁 世界大百科事典（平凡社） 第２版　過沃素酸の項
　本発明は、アルコール水酸基の新しい脱保護法を開発し、従来は困難であった酸に不安定な部分を持つアルコール類の効率的な脱保護を可能とすることを目的とする。
　上記目的を達成するために本発明者らが研究を行った結果、酸の種類と溶媒を適切に選択する以下の方法により、酸に不安定な部分を持つアルコールも分解することなく脱保護できることを見出した。すなわち、本発明は下記のとおりのものである。
（１）溶媒存在下で、水酸基がｔ－ブチルジメチルシリル基で保護されたアルコールのｔ－ブチルジメチルシリル基を脱保護する方法であって、水中でのｐＫａが１．０以上３．０以下の、酸または酸性塩の存在下で脱保護する方法。
（２）酸および酸性塩の水中でのｐＫａが１．０以上２．０以下である、（１）に記載の方法。
（３）酸がカルボン酸である、（１）または（２）に記載の方法。
（４）カルボン酸が１分子中に２個以上のカルボキシル基を有する、（３）に記載の方法。
（５）カルボン酸がシュウ酸またはマレイン酸である、（３）または（４）に記載の方法。
（６）酸性塩が酸性無機酸塩である、（１）または（２）に記載の方法。
（７）酸性無機酸塩がアルカリ金属またはアンモニウムの硫酸水素塩である、（６）に記載の方法。
（８）酸性無機酸塩が硫酸水素ナトリウムである、（７）に記載の方法。
（９）溶媒として有機溶媒と水の混合溶媒を用いる、（１）～（８）のいずれか一項に記載の方法。
（１０）混合溶媒中の水の割合が体積比で０．０１≦水／（有機溶媒＋水）≦０．８である、（９）に記載の方法。
（１１）反応温度が０℃から１００℃である、（１）～（８）のいずれか一項に記載の方法。
（１２）脱保護されたアルコールが、ビニルエーテル部位、アリルエーテル部位、アリルアルコール部位、アセタール部位、ベータヒドロキシカルボニル部位、テトラヒドロピラニルオキシ基、エポキシ基、アミド結合、エステル結合およびポリエン部位から選ばれる少なくとも１種の酸に不安定な部位を有するアルコールである、（１）～（１１）のいずれか一項に記載の方法。
（１３）脱保護されたアルコールが、酸に不安定な部位を有するプロスタグランジン類である、（１）～（１２）のいずれか一項に記載の方法。
　本発明によれば、ＴＢＳ保護されたアルコールを穏和な条件で効率よく脱保護することができる。本発明によればさらに、酸に不安定な部位を有するアルコール類であっても、安定に脱保護することができる。
　以下に本発明を詳細に説明する。
［アルコール］
　本発明に用いられるアルコールは特に限定されないが、例えば１－オクタノール、２－オクタノール、のような脂肪族アルコール、フェノール、クレゾールのような芳香族アルコールのいずれでもよい。本発明は酸に不安定な部位にダメージを与えることなくＴＢＳ保護されたアルコールを脱保護できる点に特徴があり、したがって、本発明の脱保護方法は、酸に不安定な部位を有するアルコールに特に有効に適用できる。酸に不安定な部位としてはビニルエーテル部位（ａ）、アリルエーテル部位（ｂ）、アリルアルコール部位（ｃ）、アセタール部位（ｄ）、ベータヒドロキシカルボニル部位（ｅ）、テトラヒドロピラニルオキシ基（ｆ）、エポキシ基（ｇ）、アミド結合（ｈ）、エステル結合（ｉ）、ポリエン部位（ｊ）が挙げられる。
　以下に各部位の骨格構造を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
　上記骨格構造の炭素原子および窒素原子には、炭素原子、水素原子、ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子）、窒素原子、酸素原子、ケイ素原子、リン原子、硫黄原子等が結合している。上記アリルアルコール部位（ｃ）やベータヒドロキシカルボニル部位（ｅ）を有する化合物は、さらに水酸基を有していてもよい。また、アルコールはこれら骨格構造を２以上有していてもよい。
　上記骨格構造を有するアルコールの中でもビニルエーテル部位（ａ）、アリルエーテル部位（ｂ）、アリルアルコール部位（ｃ）、ベータヒドロキシカルボニル部位（ｅ）、エポキシ基（ｇ）は特に酸に不安定なため、これらの部位を持つ化合物が特に好ましく、ビニルエーテル部位（ａ）、アリルアルコール部位（ｃ）、ベータヒドロキシカルボニル部位（ｅ）を持つ化合物が最も好ましい。
　本発明に用いられるアルコールとしては、プロスタグランジン類が特に好ましい。本発明においてプロスタグランジン類とは天然型の各種プロスタグランジンおよびその誘導体であって少なくとも１つの水酸基を有する化合物をいう。プロスタグランジン類の多くは水酸基とともに、前記酸に不安定な部位の少なくとも１種を１つ以上有する。特に、ビニルエーテル部位(ａ)、アリルアルコール部位（ｃ）またはその両者を有する。したがって、このようなプロスタグランジン類の合成においては、水酸基を保護して、各種化学変換を行い、脱保護して目的とするフリーの水酸基を有するプロスタグランジン類を得る場合、その脱保護を本発明の脱保護方法で行うことが好ましい。
［酸、酸性塩］
　本発明においては、脱保護のための酸性物質として、水中でのｐＫａが１．０以上３．０以下の、酸または酸性塩が使用される。酸は有機酸であってもよく、無機酸であってもよい。酸性塩もまた、有機酸の酸性塩であってもよく、無機酸の酸性塩であってもよい。
　酸または酸性塩において、ｐＫａが３．０より大きいとＴＢＳ基の脱保護反応が遅くなり、実用的でない。またｐＫａが１．０より小さいと、酸に不安定な化合物にダメージを与える可能性が高まる。
　好ましくは、水中でのｐＫａが１．０以上３．０以下のカルボン酸、または、水中でのｐＫａが１．０以上３．０以下の酸性無機酸塩が使用される。これら以外の酸性物質としては、水中でのｐＫａが１．９である亜硫酸や水中でのｐＫａが２．１であるリン酸などの無機酸が挙げられる。
［カルボン酸］
　本発明の脱保護に用いられるカルボン酸としては、１分子中に１個のカルボキシル基を有するカルボン酸（１価カルボン酸）であってもよく、１分子中に２個以上のカルボキシル基を有するカルボン酸（多価カルボン酸）であってもよい。また、飽和カルボン酸であっても不飽和カルボン酸であってもよく、カルボキシル基以外の反応性基やハロゲン原子などを有していてもよい。水中でのｐＫａが１.０以上３．０以下であるカルボン酸として、例えばシュウ酸（ｐＫａ；１．２）、ジクロロ酢酸（ｐＫａ；１．３）、マレイン酸（ｐＫａ；１．９）、モノクロロ酢酸（ｐＫａ；２．９）、モノブロモ酢酸（ｐＫａ；２．９）、フマル酸（ｐＫａ；３．０）、マロン酸（ｐＫａ；２．８）などの脂肪族カルボン酸、ニトロ安息香酸（ｐＫａ；２．２）、フタル酸（ｐＫａ；３．０）などの芳香族カルボン酸、アラニン（ｐＫａ；２．４）、グリシン（ｐＫａ；２．３）、システイン（ｐＫａ；１．７）のようなアミノ酸が挙げられる。これらのうち、溶媒への溶解度の点でアミノ基を有しないカルボン酸がより好ましい。
［酸性無機酸塩］
　水中でのｐＫａが１.０以上３．０以下である酸性無機酸塩としては、硫酸などの無機酸の酸性塩であり、無機酸としてはハロゲンを含まない無機酸が好ましい。酸性無機酸塩としては、特に硫酸水素塩が好ましい。硫酸水素塩としては、例えば、硫酸水素ナトリウム（ｐＫａ；２．０）、硫酸水素カリウム（ｐＫａ；２．０）、硫酸水素アンモニウム（ｐＫａ；２．０）のようなアルカリ金属塩やアンモニウム塩が挙げられる。上記の酸性無機酸塩酸が無水物、水和物の形態を取りうる場合、そのどちらを用いてもよい。水和物を用いる場合は酸性無機酸塩に含まれる水和水の量を計算し、溶媒として用いる水の量を酸性無機酸塩中の水和水の分だけ減らすことで酸性無機酸塩の無水物を用いた場合と同様の結果を得ることができる。
　上記酸や酸性塩（以下、両者を総称して酸ともいう）のうち、反応速度と酸に不安定な化合物に対するダメージの小ささの点で、水中でのｐＫａが１．０以上２．０以下であることが特に好ましい。これらの酸は後述する溶媒を用い反応温度と時間を調節することで、ＴＢＳ保護されたアルコールにダメージを与えることなく脱保護することができる。
　また、目的化合物であるアルコールの構造によってはアルカリ水溶液による抽出洗浄を行えない場合があるため、中性の水による抽出洗浄で容易に除去できる酸であることが好ましく、このような酸としてはシュウ酸、マレイン酸、フマル酸、マロン酸のような２価のカルボン酸や硫酸水素ナトリウム、硫酸水素カリウム、硫酸水素アンモニウムなどの硫酸水素塩が挙げられる。
　シュウ酸、マレイン酸、硫酸水素ナトリウム、硫酸水素カリウムおよび硫酸水素アンモニウムはｐＫａが１．０以上２．０以下で、抽出時の除去容易性に優れ、また室温で安定な固体として容易に取り扱うことができ、さらに人体や環境に対する毒性も低いため最も好ましい。
　本発明における酸は脱保護の触媒として働くため、反応式の上では酸の量に制限は無い。実際には酸の添加量が多い方が反応は速やかに進行するが、副反応が起こる可能性も高まる。また原料コストの点から酸の添加量は少ない方が好ましい。従って酸の添加量は活性水素のモル数／ＴＢＳ保護されたアルコールのモル数で０．０５以上２０以下が好ましく、より好ましくは０．１以上１０以下、最も好ましくは０．２以上５以下である。ここでいう活性水素とは、酸に含まれる水素原子のうち反応溶液中で電離してプロトンとなるものを指す。
［溶媒］
　本発明においては有機溶媒と水との混合溶媒を用いることが好ましい。水を添加することにより脱保護反応が促進され、かつ基質の分解などの副反応を抑制できる。水の添加によりこうした効果が発現する機構は完全には明らかになっていないが、不安定な中間体を速やかにプロトン化して安定なアルコールに変換することで副反応を抑える効果と、酸に配位して反応性を穏やかにし、広い温度、時間条件で効率よく脱保護を進行させる効果があると考えられる。水の添加効果を発現するためには、室温で水を１体積％以上溶解する有機溶媒を用いればよく、水を５体積％以上溶解する有機溶媒が好ましく、水を２０体積％以上溶解する有機溶媒が最も好ましい。
　水を１体積％以上溶解する溶媒として例えばメタノール、エタノール、イソプロパノールのようなアルコール類、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ－ジメチルイミダゾリジノンのようなアミド類、アセトン、エチルメチルケトンのようなケトン類、酢酸エチルのようなエステル類、テトラヒドロフランのようなエーテル類、アセトニトリル、プロピオニトリルのようなニトリル類が挙げられる。反応速度と脱保護収率の点で、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、アセトンが好ましく、その中でアセトニトリル、テトラヒドロフランが最も好ましい。
　これらの有機溶媒は単独で水と混合してもよく、上記の複数の有機溶媒と水とを混合しても良い。有機溶媒に対する水の割合は、水の添加効果を発現しつつ、ＴＢＳ保護されたアルコールを一定程度溶媒に溶解させるために、体積比で水／（有機溶媒＋水）が０．０１以上０．８以下であることが好ましく、より好ましくは０．０５以上０．６以下、最も好ましくは０．１以上０．４以下である。反応は有機溶媒と水が完全相溶した均一系、または有機相と水相の一部が分離した二相系のどちらでも進行する。反応初期に二相系であった場合も、反応の進行に従い脱保護されたアルコールとｔ－ブチルジメチルシラノールが増加し、これらが基質の良溶媒となって系が均一になることが多い。反応がより速やかに進行する点で、反応の終了時に溶液が均一になる系の方が好ましい。
［濃度］
　溶液の濃度はコストの観点からは高い方が良いが、濃度が高すぎると脱保護されたアルコール同士の反応など望まない副反応が起こる可能性が高まる。このことから溶液の重量濃度は１％以上２０％以下が好ましく、３％以上１５％以下がより好ましく、最も好ましくは５％以上１０％以下である。ＴＢＳエーテル、有機溶媒、水、酸の添加順序に特に制限は無いが、ＴＢＳエーテルと酸が高濃度で接触することを避けるため、ＴＢＳ保護されたアルコールまたは酸を最後に加えることが好ましい。
［反応雰囲気、温度、圧力］
　本発明の反応は空気中でも窒素やアルゴンなどの不活性ガス中でも効率よく進行する。より低コストで実施できる空気中で反応を行うことが好ましい。反応温度は溶媒が凝固や沸騰しない範囲であれば特に制限されないが、反応時間の短縮と基質へのダメージを最小限に抑える点で０℃から１００℃の間が好ましく、より好ましくは０℃から７０℃、最も好ましくは１０℃から６０℃である。本反応の反応圧力は溶媒が揮発する程低圧でなければ特に制限は無いが、反応装置の制約が無い点で常圧が好ましい。
［後処理］
　本発明のアルコールの脱保護法によって得られた生成物は、通常の有機化合物の単離・精製に用いられる方法により単離・精製することができる。例えば、反応混合物を食塩水又は水で処理し、ジエチルエーテル、酢酸エチル、塩化メチレン、クロロホルムなどの有機溶媒で抽出する。抽出液を無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウムなどで乾燥し、濃縮して得られる粗生成物を必要に応じて蒸留、クロマトグラフィー、再結晶などにより精製することができる。
　本発明で採用した測定法は以下の通りである。
ガスクロマトグラフィー：アジレント・テクノロジー製　Ａｇｉｌｅｎｔ　６８５０シリーズＨＰＬＣ：アジレント・テクノロジー製　Ａｇｉｌｅｎｔ　１２００シリーズＮＭＲ：日本電子製　ＪＮＭ－ＡＬ３００
［実施例１］
　１－オクタノールがＴＢＳ保護された化合物であるｔ－ブチルジメチル（オクチロキシ）シラン０．２ｇ（０．８２ｍｍｏｌ）、アセトニトリル１２ｍｌ、水４ｍｌを合わせた懸濁液にマレイン酸０．６６ｇ（５．７ｍｍｏｌ）を加え、空気中室温で撹拌した。２時間後に液は均一となっており、薄層クロマトグラフィーにより原料の消失を確認し、水１０ｍｌを加え、クロロホルム１０ｍｌで２回抽出した。有機相を減圧下濃縮して得られた液体０．１３ｇをガスクロマトグラフィー、ＨＰＬＣで分析したところ、1－オクタノールの収率は９８％であり、マレイン酸は検出されなかった。
　１－オクタノールの構造特性は以下の通りである。
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.88(m, 3H), 1.29-1.55(m, 12H), 2.40(s, 1H), 3.60(t, 2H)
［実施例２］
　２－オクタノールがＴＢＳ保護された化合物であるｔ－ブチルジメチル（オクタン－２－イルオキシ）シラン０．２ｇ（０．８２ｍｍｏｌ）、アセトニトリル１２ｍｌ、水４ｍｌを合わせた懸濁液にマレイン酸０．６６ｇ（５．７ｍｍｏｌ）を加え、空気中室温で撹拌した。２時間後に液は均一となっており、薄層クロマトグラフィーにより原料の消失を確認し、水１０ｍｌを加え、クロロホルム１０ｍｌで２回抽出した。有機相を減圧下濃縮して得られた液体０．１２ｇをガスクロマトグラフィー、ＨＰＬＣで分析したところ、1－オクタノールの収率は９６％であり、マレイン酸は検出されなかった。
　１－オクタノールの構造特性は以下の通りである。
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.89(m, 3H), 1.18-1.51(m, 12H), 1.68(s, 1H), 3.80(m, 2H)
［実施例３］
　下記化合物１がＴＢＳ保護された化合物である下記化合物２の脱保護を行った。
　４－［(Ｚ)－(１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ)－６－［(１Ｅ，３Ｒ，４Ｒ)－３－ｔ－ブチルジメチルシロキシ－４－(ｍ－トリル)－１－ペンテニル］－７－ｔ－ブチルジメチルシロキシ－２－オキサ－４，４－ジフルオロ-ビシクロ［３．３．０］オクタン－３－イリデン］－１－（テトラゾール－５－イル）ブタン（化合物２）１．５ｇ（２．２ｍｍｏｌ）、アセトニトリル２２．５ｍｌ、水７．５ｍｌを合わせた懸濁液にマレイン酸０．３７ｇ（３．２ｍｍｏｌ）を加え、空気中室温で撹拌した。２４時間後に液は均一となっており、薄層クロマトグラフィーにより原料の消失を確認し、水３０ｍｌを加え、クロロホルム３０ｍｌで２回抽出した。有機相を減圧下濃縮して得られた固体１．１ｇをＮＭＲ、ガスクロマトグラフィー、ＨＰＬＣで分析したところ、４－［(Ｚ)－(１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ)－６－［(１Ｅ，３Ｒ，４Ｒ)－３－ヒドロキシ－４－(ｍ－トリル)－１－ペンテニル］－７－ヒドロキシ－２－オキサ－４，４－ジフルオロ－ビシクロ［３．３．０］オクタン－３－イリデン］－１－（テトラゾール－５－イル）ブタン（化合物１）の収率は９８％であり、マレイン酸は検出されなかった。
　化合物１の構造特性は以下の通りである。
1H-NMR(CD3OD)：δ 1.30(d, J=7.0 Hz, 3H), 1.69(dddd, J=14.6, 7.6, 3.0, 2.6 Hz, 1H), 1.82-1.95(m, 2H), 2.10-2.16(m, 2H), 2.29(s, 3H), 2.31-2.41(m, 2H), 2.48-2.56(m, 1H), 2.72(q, J=7.0 Hz, 1H), 2.93(t, J=7.6 Hz, 2H), 3.78(q, J=7.6 Hz, 1H), 4.04-4.10(m, 1H), 4.69(dt, J=6.48, 2.96 Hz, 1H), 4.79(dt, J=7.6, 5.0 Hz, 1H), 5.36-5.46(m, 2H), 6.95-7.13(m, 4H)．
　19F-NMR(CD3OD)：-116.6(d, J=250.5 Hz), -84.8(ddd, J=251.9, 17.3, 14.4 Hz).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
［実施例４］
　４－［(Ｚ)－(１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ)－６－［(１Ｅ，３Ｒ，４Ｒ)－３－ｔ－ブチルジメチルシロキシ－４－(ｍ－トリル)－１－ペンテニル］－７－ｔ－ブチルジメチルシロキシ－２－オキサ－４，４－ジフルオロ-ビシクロ［３．３．０］オクタン－３－イリデン］－１－（テトラゾール－５－イル）ブタン（前記化合物２）１．５ｇ（２．２ｍｍｏｌ）、アセトニトリル２７ｍｌ、水３ｍｌを合わせた懸濁液に硫酸水素ナトリウム一水和物０．６０ｇ（４．４ｍｍｏｌ）を加え、空気中室温で撹拌した。２４時間後に液は均一となっており、薄層クロマトグラフィーにより原料の消失を確認し、１．２％重曹水６０ｍｌを加え、ヘプタン２７ｍｌで３回洗浄した。アセトニトリル‐水混合液相に硫酸水素ナトリウム１．２ｇを加え、酢酸エチル２７ｍｌで抽出し、有機相を５％食塩水３０ｍｌで洗浄した。有機相を減圧下濃縮して得られた固体１．１ｇをＮＭＲ、ガスクロマトグラフィー、ＨＰＬＣで分析したところ、４－［(Ｚ)－(１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ)－６－［(１Ｅ，３Ｒ，４Ｒ)－３－ヒドロキシ－４－(ｍ－トリル)－１－ペンテニル］－７－ヒドロキシ－２－オキサ－４，４－ジフルオロ－ビシクロ［３．３．０］オクタン－３－イリデン］－１－（テトラゾール－５－イル）ブタン（前記化合物１）の収率は９８％であった。
　［実施例５～１２、比較例１～５］
　酸の種類、酸の添加量、溶媒、反応温度、反応時間をそれぞれ変更した以外は実施例３と同じ条件で反応を行った（実施例５～１２）。また、本発明における酸以外の酸を使用して、同様に、実施例３と同じ条件で反応を行った（比較例１～５）。
　それらの結果を表１に示す。
　なお、表１における略号等は以下のとおりである。
　　ＮａＨＳＯ４：硫酸水素ナトリウム一水和物
　　ＴｆＯＨ：トリフルオロメタンスルホン酸
　　ＡＮ：アセトニトリル
　　ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
　　＊１：化合物２が分解した。
　　＊２：反応が進行せず。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
［実施例１３］
　３－フェノキシプロパン‐１，２－ジオールのビスＴＢＳエーテル１．０ｇ（２．５ｍｍｏｌ）、アセトニトリル１８ｍｌ、水２ｍｌを合わせた懸濁液に硫酸水素ナトリウム一水和物０．７２ｇ（５．０ｍｍｏｌ）を加え、空気中室温で１８時間撹拌した。薄層クロマトグラフィーにより原料の消失を確認し、飽和重曹水１８ｍｌと飽和食塩水５ｍｌを加え、酢酸エチル１８ｍｌで２回抽出した。有機相を減圧下濃縮して得られた液体０．３８ｇをガスクロマトグラフィー、ＮＭＲで分析したところ、３－フェノキシプロパン‐１，２－ジオールの収率は８８％であった。
　３－フェノキシプロパン‐１，２－ジオールの構造特性は以下の通りである。
1H-NMR(CDCl3)：δ 3.49(bs, 1H), 3.69-3.83(3H), 3.96(d, 2H), 4.07(m, 1H) , 6.87(m, 2H) , 6.94(m, 1H), 7.24(m, 2H)
［比較例６］
　３－フェノキシプロパン‐１，２－ジオールのビスＴＢＳエーテル０．５１ｇ（１．２９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１０ｍｌに加えた溶液にフッ化テトラブチルアンモニウム１ｍｏｌ／Ｌ溶液の３．８ｍｌ（３．８ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下室温で３時間撹拌した。薄層クロマトグラフィーにより原料の消失を確認し、飽和重曹水１０ｍｌを加え、酢酸エチル１０ｍｌで２回抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機相を減圧下濃縮して得られた液体０．４５ｇをガスクロマトグラフィー、ＮＭＲで分析したところ、３－フェノキシプロパン‐１，２－ジオールの収率は８９％であった。生成粗体中にはテトラブチルアンモニウム塩が３－フェノキシプロパン‐１，２－ジオールの１．２倍モル量混入していた。
　本発明の脱保護方法を用いることにより、種々のアルコールをＴＢＳで保護して、様々な反応を行うことができ、反応設計を多様化することができる。特に、酸に不安定な部位を有するアルコール類の反応設計（例えば、分子内にビニルエーテルを有するアルコール等）に有効に寄与することができる。
　なお、２０１１年４月２１日に出願された日本特許出願２０１１－０９５２１１号の明細書、特許請求の範囲及び要約書の全内容をここに引用し、本発明の明細書の開示として、取り入れるものである。

Claims (13)

  1. 　溶媒存在下で、水酸基がｔ－ブチルジメチルシリル基で保護されたアルコールのｔ－ブチルジメチルシリル基を脱保護する方法であって、水中でのｐＫａが１．０以上３．０以下の、酸または酸性塩の存在下で脱保護する方法。
  2. 　酸および酸性塩の水中でのｐＫａが１．０以上２．０以下である、請求項１に記載の方法。
  3. 　酸がカルボン酸である、請求項１または２に記載の方法。
  4. 　カルボン酸が１分子中に２個以上のカルボキシル基を有する、請求項３に記載の方法。
  5. 　カルボン酸がシュウ酸またはマレイン酸である、請求項３または４に記載の方法。
  6. 　酸性塩が酸性無機酸塩である、請求項１または２に記載の方法。
  7. 　酸性無機酸塩がアルカリ金属またはアンモニウムの硫酸水素塩である、請求項６に記載の方法。
  8. 　酸性無機酸塩が硫酸水素ナトリウムである、請求項７に記載の方法。
  9. 　溶媒として有機溶媒と水の混合溶媒を用いる、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
  10. 　混合溶媒中の水の割合が体積比で０．０１≦水／（有機溶媒＋水）≦０．８である、請求項９に記載の方法。
  11. 　反応温度が０℃から１００℃である、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
  12. 　脱保護されたアルコールが、ビニルエーテル部位、アリルエーテル部位、アリルアルコール部位、アセタール部位、ベータヒドロキシカルボニル部位、テトラヒドロピラニルオキシ基、エポキシ基、アミド結合、エステル結合およびポリエン部位から選ばれる少なくとも１種の酸に不安定な部位を有するアルコールである、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。
  13. 　脱保護されたアルコールが、酸に不安定な部位を有するプロスタグランジン類である、請求項１～１２のいずれか一項に記載の方法。
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