SA110310757B1 - طريقة جديدة لتحضير مركب إنتكاڤير - Google Patents
طريقة جديدة لتحضير مركب إنتكاڤير Download PDFInfo
- Publication number
- SA110310757B1 SA110310757B1 SA110310757A SA110310757A SA110310757B1 SA 110310757 B1 SA110310757 B1 SA 110310757B1 SA 110310757 A SA110310757 A SA 110310757A SA 110310757 A SA110310757 A SA 110310757A SA 110310757 B1 SA110310757 B1 SA 110310757B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- compound
- general formula
- group
- reaction
- derivative
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 94
- 229960000980 entecavir Drugs 0.000 title claims abstract description 19
- YXPVEXCTPGULBZ-WQYNNSOESA-N entecavir hydrate Chemical compound O.C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)C1=C YXPVEXCTPGULBZ-WQYNNSOESA-N 0.000 title claims abstract description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 217
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 85
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 60
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 39
- -1 nucleoside compound Chemical class 0.000 claims description 35
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L magnesium chloride Substances [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- XCIXKGXIYUWCLL-UHFFFAOYSA-N cyclopentanol Chemical compound OC1CCCC1 XCIXKGXIYUWCLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 claims description 14
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 14
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 12
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 11
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 11
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 8
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 8
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical group [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 7
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 claims description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 7
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QQIRAVWVGBTHMJ-UHFFFAOYSA-N [dimethyl-(trimethylsilylamino)silyl]methane;lithium Chemical compound [Li].C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C QQIRAVWVGBTHMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005604 azodicarboxylate group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 claims description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 230000036571 hydration Effects 0.000 claims description 5
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 claims description 5
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 claims description 4
- FYJKEHKQUPSJDH-UHFFFAOYSA-N [dimethyl-(trimethylsilylamino)silyl]methane;potassium Chemical compound [K].C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FYJKEHKQUPSJDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- XCIXKGXIYUWCLL-HOSYLAQJSA-N cyclopentanol Chemical class O[13CH]1CCCC1 XCIXKGXIYUWCLL-HOSYLAQJSA-N 0.000 claims description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 3
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 claims description 3
- ZXMGHDIOOHOAAE-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trifluoro-n-(trifluoromethylsulfonyl)methanesulfonamide Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)NS(=O)(=O)C(F)(F)F ZXMGHDIOOHOAAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JGFFTJDJHXLDNJ-UHFFFAOYSA-L [O-]OOO[O-].[K+].[K+] Chemical compound [O-]OOO[O-].[K+].[K+] JGFFTJDJHXLDNJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 2
- 239000012285 osmium tetroxide Substances 0.000 claims description 2
- 229910000489 osmium tetroxide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 2
- CUQOHAYJWVTKDE-UHFFFAOYSA-N potassium;butan-1-olate Chemical compound [K+].CCCC[O-] CUQOHAYJWVTKDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000000649 benzylidene group Chemical group [H]C(=[*])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims 2
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002777 acetyl group Chemical class [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims 1
- 125000005055 alkyl alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 claims 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 claims 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 claims 1
- 125000005353 silylalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000002893 slag Substances 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 59
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 36
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 19
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 18
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 14
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000001559 benzoic acids Chemical class 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 7
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 7
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001348 alkyl chlorides Chemical class 0.000 description 6
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- DIOHEXPTUTVCNX-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trifluoro-n-phenyl-n-(trifluoromethylsulfonyl)methanesulfonamide Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)N(S(=O)(=O)C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 DIOHEXPTUTVCNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- REPVLJRCJUVQFA-UHFFFAOYSA-N (-)-isopinocampheol Natural products C1C(O)C(C)C2C(C)(C)C1C2 REPVLJRCJUVQFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- REPVLJRCJUVQFA-KZVJFYERSA-N (1r,3s,4s,5s)-4,6,6-trimethylbicyclo[3.1.1]heptan-3-ol Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](C)[C@H]2C(C)(C)[C@@H]1C2 REPVLJRCJUVQFA-KZVJFYERSA-N 0.000 description 2
- YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 1,3-Diphenylbenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OBOHMJWDFPBPKD-UHFFFAOYSA-N 1-[chloro(diphenyl)methyl]-4-methoxybenzene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(Cl)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 OBOHMJWDFPBPKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HECLRDQVFMWTQS-RGOKHQFPSA-N 1755-01-7 Chemical compound C1[C@H]2[C@@H]3CC=C[C@@H]3[C@@H]1C=C2 HECLRDQVFMWTQS-RGOKHQFPSA-N 0.000 description 2
- QDGZDCVAUDNJFG-UHFFFAOYSA-N 2-amino-9-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)-2-methylidenecyclopentyl]-3h-purin-6-one Chemical compound C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1C1CC(O)C(CO)C1=C QDGZDCVAUDNJFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTQKYGWUXHZQJO-UHFFFAOYSA-N 3-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy-2-(trityloxymethyl)cyclopentan-1-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](C=1C=CC=CC=1)(C(C)(C)C)OC1CCC(=O)C1COC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XTQKYGWUXHZQJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IVZWRZMLKPHLIX-UHFFFAOYSA-N 4-(2-amino-6-chloro-4,5-dihydropurin-9-yl)-3-methylidene-2-(trityloxymethyl)cyclopentan-1-ol Chemical compound ClC1=NC(N)=NC2C1N=CN2C(C1=C)CC(O)C1COC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 IVZWRZMLKPHLIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 2
- RYYIULNRIVUMTQ-UHFFFAOYSA-N 6-chloroguanine Chemical compound NC1=NC(Cl)=C2N=CNC2=N1 RYYIULNRIVUMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 2
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 2
- MPQAQJSAYDDROO-UHFFFAOYSA-N bis(4,6,6-trimethyl-3-bicyclo[3.1.1]heptanyl)boron Chemical compound CC1C(C2(C)C)CC2CC1[B]C(C1C)CC2C(C)(C)C1C2 MPQAQJSAYDDROO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012769 bulk production Methods 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N cyclopentadiene Chemical compound C1C=CC=C1 ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 229960004132 diethyl ether Drugs 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- ANYSGBYRTLOUPO-UHFFFAOYSA-N lithium tetramethylpiperidide Chemical compound [Li]N1C(C)(C)CCCC1(C)C ANYSGBYRTLOUPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 2
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 2
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- ZZHXTWCDCFTWSR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-diphenyl-[1-(trimethylsilylmethyl)-2-(trityloxymethyl)cyclopent-2-en-1-yl]oxysilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](C=1C=CC=CC=1)(C(C)(C)C)OC1(C[Si](C)(C)C)CCC=C1COC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZZHXTWCDCFTWSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- HEVMDQBCAHEHDY-UHFFFAOYSA-N (Dimethoxymethyl)benzene Chemical compound COC(OC)C1=CC=CC=C1 HEVMDQBCAHEHDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIKMAJRDDDTEIG-UHFFFAOYSA-N 1-hexene Chemical compound CCCCC=C LIKMAJRDDDTEIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTCYSRAEJHGSNY-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-2-(2-methoxypropan-2-yloxy)propane Chemical compound COC(C)(C)OC(C)(C)OC DTCYSRAEJHGSNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- WVPPQIAPADUFCF-UHFFFAOYSA-N 3-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy-2-(trityloxymethyl)cyclopentan-1-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](C=1C=CC=CC=1)(C(C)(C)C)OC1CCC(O)C1COC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 WVPPQIAPADUFCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEYHEAKUIGZSGI-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ZEYHEAKUIGZSGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTLNPYWUJOZPPA-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OTLNPYWUJOZPPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNJMFJSKMRYHSR-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbenzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 NNJMFJSKMRYHSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OURFTZHIZBYYMZ-UHFFFAOYSA-N 9-[4-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy-2-methylidene-3-(trityloxymethyl)cyclopentyl]-6-chloropurin-2-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](C=1C=CC=CC=1)(C(C)(C)C)OC1CC(N2C3=NC(N)=NC(Cl)=C3N=C2)C(=C)C1COC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 OURFTZHIZBYYMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001136792 Alle Species 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WLZSFABDYYKJDC-UHFFFAOYSA-N C(CCC)[Mg]C[SiH](C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 Chemical compound C(CCC)[Mg]C[SiH](C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 WLZSFABDYYKJDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100309447 Caenorhabditis elegans sad-1 gene Proteins 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002483 Cu Ka Inorganic materials 0.000 description 1
- 101150105088 Dele1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 description 1
- 101000632319 Homo sapiens Septin-7 Proteins 0.000 description 1
- NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N Isooctane Chemical compound CC(C)CC(C)(C)C NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N N-[1-oxo-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propan-2-yl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(C(C)NC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019906 NaxSOy Inorganic materials 0.000 description 1
- KRWMERLEINMZFT-UHFFFAOYSA-N O6-benzylguanine Chemical compound C=12NC=NC2=NC(N)=NC=1OCC1=CC=CC=C1 KRWMERLEINMZFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005524 O6-benzylguanine Drugs 0.000 description 1
- 208000034177 Self-improving collodion baby Diseases 0.000 description 1
- 102100027981 Septin-7 Human genes 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- GMNBJJMWXUREAB-UHFFFAOYSA-N [4-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy-2-methylidene-3-(trityloxymethyl)cyclopentyl]-phenylmethanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](C=1C=CC=CC=1)(C(C)(C)C)OC(C(C1=C)COC(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1C(=O)C1=CC=CC=C1 GMNBJJMWXUREAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNWCTDMKKCKIQW-UHFFFAOYSA-N [4-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy-5-(trityloxymethyl)cyclopenten-1-yl] trifluoromethanesulfonate Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](C=1C=CC=CC=1)(C(C)(C)C)OC1CC=C(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)C1COC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 UNWCTDMKKCKIQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQSWZFCOUPABJQ-UHFFFAOYSA-N [C].CC#N Chemical compound [C].CC#N HQSWZFCOUPABJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001343 alkyl silanes Chemical class 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- MPQAQJSAYDDROO-VMAIWCPRSA-N bis[(1r,3r,4s,5r)-4,6,6-trimethyl-3-bicyclo[3.1.1]heptanyl]boron Chemical compound C([C@H]([C@@H]1C)[B][C@@H]2C[C@@H]3C[C@@H](C3(C)C)[C@H]2C)[C@H]2C(C)(C)[C@@H]1C2 MPQAQJSAYDDROO-VMAIWCPRSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 235000015115 caffè latte Nutrition 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 238000005336 cracking Methods 0.000 description 1
- 150000005676 cyclic carbonates Chemical class 0.000 description 1
- CCMJXGJJSJPXQL-UHFFFAOYSA-N cyclopenta-1,3-dien-1-ylmethoxymethylbenzene Chemical compound C=1C=CCC=1COCC1=CC=CC=C1 CCMJXGJJSJPXQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- XSIUFRZYAOLCQE-UHFFFAOYSA-L dimagnesium;dichloride Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[Cl-].[Cl-] XSIUFRZYAOLCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N dimethyl-hexane Natural products CCCCCC(C)C JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002642 lithium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003232 p-nitrobenzoyl group Chemical group [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOKSLPVRUOBDEW-UHFFFAOYSA-N pinane of uncertain configuration Natural products CC1CCC2C(C)(C)C1C2 XOKSLPVRUOBDEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNAJDTIOMGISDS-UHFFFAOYSA-N prop-2-enylsilane Chemical compound [SiH3]CC=C DNAJDTIOMGISDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010298 pulverizing process Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 235000008001 rakum palm Nutrition 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 208000003665 self-healing collodion baby Diseases 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 229910000077 silane Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDRFGTWDJPDTPK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-diphenyl-[[1-(trimethylsilylmethyl)-2-(trityloxymethyl)-6-oxabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl]oxy]silane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](C=1C=CC=CC=1)(C(C)(C)C)OC1CC2OC2(C[Si](C)(C)C)C1COC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VDRFGTWDJPDTPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
يتعلق الاختراع الحالي بطريقة جديدة عالية الإنتاجية لتحضير مركب "entecavir " ومركبات وسيطة جديدة يتم استخدامها فيها.
Description
Y _ — طريقة جديدة لتحضير مركب إنتكافير Novel method for preparing entecavir الوصف الكامل خلفية الاختراع يتعلق الاختراع الحالي بطريقة جديدة لتحضير مركب 060817 ' ومركب وسيط يتم استخدامه فيها. مركب 001668712 " عبارة عن المركب : [1-S-(1a,30,4P)]-2-amino-1,9-dihydro-9-[4-hydroxy-3 -(hydroxymethyl)-2- © methylenecyclopentyl]-6H-purin-6-one الذي يتم استخدامه حالياً لعلاج الإصابات بقيروس الالتهاب الكبدي الوبائي o(B) والذي تتكون صيغته البنائية الكيميائية من حلقة cyclopentane بها hydroxy ¢ exomethylene « purine methyl ؛ واستبدالات hydroxy في المواضع 51-» RY «—RY 54-؛ على الترتيب.
٠ لقدتم إجراء عدد كثير من الدراسات لتطوير طرق تحضير مركب ال entecavit’ ". على سبيل (JU فقد أفصحت البراءة الأمريكية رقم OX TYEE ؛ كما أفصح طلب البراءة الدولي رقم 684 عن طريقة لتحضير مركب ال LS" entecavir' هو موضح في مخطط سير التفاعل رقم (V) التالي:
١ ١
—_ y — (0 ) مخطط سير التفاعل رقم cracking Nat
Dicyclopentadiene حت © (monomer) هب = oO —_— ا 8م01 Ne 800 _— -— حخس BnO i ~O اد SMtBUOOH ~~
BOMCP HO in isooctane HO (1a) (1b) 080 080 1) NaH, BnBr وو جد / THF 0 2: C IY > N ص NH 5 N Z 2) TBA 0) on ا “ 7 800 ا
BnO LiH / DMF ل 800 (1c) (1d)
OBn OBn
N > N >
MMTr-Cl OH خم 0 5.
TEA, DMAP : 9 مور موص 7 - ano 7 H end H
BnO BnO (1e) (1)
OBn 0
N >> N
Zn (activ.), PbCl, ¢ 5. / 6ه 1M TiCly N NO N-P, _ 20 0 5 NP NH, ,واوا ~~ BnO H THF, MeOH 0 MC I 2 BnO BnO (19) (1h) 0
N NH
1M BCI < T° oes لهم N N A NH 2
MC HO
HO
(1) (BOMCP) » benzyl عبارة عن «(B,) « مستبدل trityl أو trityl عبارة عن (Pr) حيث تكون فيه عبارة عن (IpcBH) ‘ benzyloxymethylcyclopentadiene عبارة عن ¢« N,N-dimethyl-4-aminopyridine عبارة عن (DMAP) + diisopinocampheylborane ©
- (DMF) عبارة عن (MC) » dimethylformamide عبارة عن 1141-01 methylene chloride, عبارة عن (TBAI) » 4-monomethoxytrityl chloride عبارة عن tetrabutylammonium iodide (TEA) « عبارة عن (THF) » triethylamine عبارة عن tetrahydrofurane . وعلى dis A فإن الطريقة السابق ذكرها لها الكثير من الصعوبات التي تتمثل في: () أنه يجب © أن تتم المحافظة على أن يظل مونومر ال cyclopentadiene’ " عند درجة حرارة أقل من )=+ 7 م) لمنع تحوله إلى dicyclopentadiene ؛ sodium (if) المتبقي كراسب متخلف بعد حدوث التفاعل وكذلك أيضاً لحساسية التفاعل في اتجاه الرطوبة يسبب حدوث الكثير من المشاكل؛ (i) أنه يجب أن يتم إجراء العملية للحصول على المركب الوسيط الذي له الصيغة رقم (ه]) عند درجة Dm منخفضة للغاية بصورة مفرطة تكون J من (Vem) وذلك لمنع توليد أو إنتاج وتكوين ٠ أيسوميرات؛. 0 أن طريقة Guill تكون مطلوبة Lovie يتم استخدام [[01311م1-(] diisopinocampheylborane) (« 00 أن عملية التحضير للمركب الوسيط الذي له الصيغة (le) لا تمضي بيسر وسهولة وإنسيابية؛ (vi) أن عملية الفصل بواسطة كروماتوجرافية العمود باستخدام راتنج (MCI GEL™ CHP-20P) الشركة (عتتةهله-دس”ع:5)] تتطلب أن تتم تنقية مركب ال entecavir’ ". il VO أفصح كل من طلب البراءة الدولي رقم Yar £/0TTY ؛ وطلب البراءة الأمريكي الذي تم النشر عنه رقم ٠0059/07977977 عن طريقة لتحضير مركب ال "entecavir’ باستخدام المركب الوسيط الذي له الصيغة رقم 20) والذي يتم تحضيره كما هو موضح في مخطط سير التفاعل رقم (7) التالي:
Qo — —- مخطط سير التفاعل رقم 0 . i 1. TEA, t-BuOH/H,0 0160م : NE 6 | PhMe,SICI SiMesPh En pre efx, 3h a —_—— _ - و00 THF, -78°C 0 n-Hex, -10°C --> rt uy 2. 10°C, a) (2b) St 3. NaBH, OH o H i : : SiMe;Ph o JO RH 280, / MeOH SiMe;Ph ب SiMe;Ph oul Croom ab.
EtOH eos ‘ 0°C -> 1t, 12h coum OH 50°C -< OH ١ OH (2d) 26) 20 حيث تكون فيه Ble (Me) عن (t-Bu) « methyl عبارة عن (Et) « t-butyl عبارة عن ethyl « (n-Hex) عبارة عن (Ph) « hexane —n عبارة عن phenyl . © كما يجب أن يتم إجراء طريقة التحضير السابق ذكرها لتحضير المركب الوسيط الذي له الصيغة رقم )20( في درجة Ba منخفضة للغاية بصورة مفرطة تكون أقل من Vm) م) أو أقل من ذلك؛ وتكون حصيلة الناتج من المركب الوسيط المرغوب فيه 20) في خطوة التحليل البصري أقل من (150). لقد تم تطوير طرق عديدة لتحضير triflic enolate . على سبيل المثال؛ فقد أفصحت الوثيقة ٠ [الخاصة بتحضير -12980 ,120 ,1998 "Preparation of allylsilane 12", J.
Am.
Chem.
Soc., 12981[ عن طريقة لتحضير triflic enolate تشتمل على إجراء خطوة تفاعل انتقائي مجالي أو مناطقي لمركب potassium hexamethyl disilazane (KHMDS) مع N-phenyl triflimide (0015) حسبما تم وصف ذلك في مخطط سير التفاعل رقم L(Y) لقد أفصحت البراءة الأمريكية رقم ١7/781147 عن طريقة لتحضير triflic enolate حسبما تم وصف ذلك في مخطط سير Vo التفاعل رقم (4). كما تفصح أيضاً الوثيقة ]345-351 ,2000 ,1 lJ.
Chem.
Soc., Perkis Trans. عن طريقة لتحضير triflic enolate .
— أ" _ مخطط سير التفاعل رقم )0 TBS 85 185 on co] one co] ne cod] en ا 0 ب H: H:) CTS US .+ OMOP "OMOP OMOP Triflic enolate مخطط سير التفاعل رقم )2( X X a 01 0 © حيث تكون فيه (8) Ble عن مجموعة حماية hydroxy ¢ 00 عبارة عن halogen أو (MOP) « benzyloxy عبارة عن (TBS) + 2-methoxy-2-propyl ether عبارة عن t- butyldimethylsilyl ؛ (Tf) عبارة عن ble (TMS) » trifluoromethane sulfonyl عن trimethylsilyl . في الطرق السابقة لتحضير enolate 01016 6 فيجب أن يتم إجراء العملية للحول على triflic enolate ٠ في درجة حرارة منخفضة للغاية بصورةٍ مفرطة وذلك على مدى الفترة الزمنية لإجراء التفاعل. كما أن العملية للحصول على enolate 1810 والتي تم الإفصاح عنها في البراءة الأمريكية رقم 1773411747-اب فقد تم إجراؤها أيضاً عند درجة حرارة تتراوح من (-67 م) إلى (-ه (ot وعلى أية حال؛ فإن مادة بدء التفاعل المستخدمة لتحضير triflic enolate تخضع لتفكك وانحلال سهل عند درجة حرارة تكون أعلى من (pT) وهي درجة الحرارة التي ٠ تكون غير مناسبة لتحقيق إنتاج (ES (إنتاج بالجملة) من triflic enolate . ١ ١
الوصف العام ناد AEN ووفقاً لذلك؛ Jay هدف الاختراع الحالي في توفير طريقة جديدة عالية الحصيلة الإنتاجية لتحضير مركب :6016081 ' ومركبات وسيطة جديدة يتم استخدامها فيها. ووفقاً لسمة من سمات الاختراع الحالي؛ يتم توفير طريقة لتحضير مركب entecavir' " له الصيغة © العامة رقم ()؛ حيث تشتمل هذه الطريقة على انلخطوات التالية: i - إجراء تحلل Se (تميؤٌ) لمشتق ©- exomethylene له الصيغة العامة رقم (II) ليتم الحصول على مركب له الصيغة العامة رقم (II) ب - إجراء mitsunobu Joli للمركب الذي له الصيغة العامة رقم (I) مع مشتق purine له الصيغة العامة رقم (IV) ليتم الحصول على مركب nucleoside له الصيغة العامة رقم (7١)؛ z Ve - تعريف المركب nucleoside الذي له الصيغة العامة رقم (V) للتفاعل مع tetrabutyl ammonium fluoride للحصول على مركب له الصيغة العامة رقم (VI) د - إجراء تحلل مائي (تميؤ) للمركب الذي له الصيغة العامة رقم (71): 0 N NH 8 N NO NH HO HO 0 WO R . ’ ~ ب ay WOH 80 R20 Vo 000
اس A _ X a NN” NH, H av) X N N N 7 ¢ N NT NH, RO ١ 070 80 X N SN 0 N NZ NH, RO ١ HO (VI) حيث تكون فيها: © كل من Ry Ry بصورة مستقلة عبارة عن مجموعة حماية hydroxy ¢ أو أن يتم دمج المجموعتين les 82 «Rj لتكوين مجموعة حماية hydroxy حلقية؛ Rs عبارة عن benzoyl « أو arylbenzoyl ¢ ومن المفضل benzoyl أو ¢— phenyl benzoyl ¢ Tf عبارة عن trifluoromethane sulfonyl ¢ X عبارة عن halogen « أو benzyloxy . ٠١ ووفقاً لسمة أخرى من سمات الاختراع الحالي؛ يتم توفير exomethylene —o (Fide 41 الصيغة العامة رقم (II) ومشتق 8- a exomethylene الصيغة العامة رقم «(VII) ومشتق epoxide له الصيغة العامة رقم (VID) ومركب له الصيغة العامة رقم (XIII) وهي المركبات التي يتم استخدامها لتحضير مركب :0608© " الذي له الصيغة العامة رقم (I) أو ذوابة al كمركب وسيط:
OH R40 R20 VID) Y- 0 وج R20 (VIII) ل (IX) 0 01 R,0 00 OH تبص Ri ° 000 80 حيث تكون فيها: كل من TF (Ry Ry هي نفسها حسبما تم تحديد كل منها من قبل فيما سبق؛ 7 le عن alkyl silyl aryl 0 « silyl . ووفقاً لسمة أخرى Load من سمات الاختراع الحالي؛ يتم توفير ذوابة لمركب dimethylformamide iell entecavir ٠ الذي له الصيغة العامة رقم (XIV) والذي يتم الحصول له على طيف حيود أشعة X= الخاص به (والمشار إليه هنا بالمختصر ("XRD وذلك بواسطة استخدام إشعاع (Cu- Ka) والذي يوضح وجود قمم ذات شدة Ad بنسبة )+ )7( أو أكثر من ذلك عند زوايا حيود (07 + ¥, 6 من الدرجات ,Y مل VEE رقا تتا AVE لحار ترثك VHA عملت (YY 4 رقت قرفت (YO,A لارتت ¥,4 تل و١ وطريقة تحضيره:
١. = - 0 N NH TT ¢ DMF N NP NH, HO HO (XIV) حيث تكون فيها» (DMF) عبارة عن dimethylformamide . شرح مختصر للرسومات ستصبح الأهداف والمعالم والسمات السابقة للاختراع Mall أكثر وضوحاً من خلال تناول الوصف © التفصيلي للاختراع الحالي بالشرح بوضوح مع الرجوع إلى الأشكال والرسومات التوضيحية المرفقة
وا لاستعانة بهاء والتي توضح على الترتيب ما يلي يم شكل رقم ) \ ( : عبارة عن طيف (XRD) للمركب ١ لابتكاري الذي له الصيغة العامة رقم (IX) شكل رقم (7): عبارة عن طيف (XRD) للمركب (SENT الذي له الصيغة العامة رقم (XII) شكل رقم (3): عبارة عن طيف (XRD) للمركب الابتكاري الذي له الصيغة العامة رقم (XIV)
٠ الوصف التفصيلي حسبما يتم استخدامه cla فإن المصطلح (alkyl) alkyl’ يُشير هنا إلى شق هيدروكربون مشبع به ما يتراوح من ذرةٍ كربون واحدة (C1) إلى )1( ذرات كربون (Co) لسلسلة مستقيمة أو متفرعة. وتشتمل الأمثلة على مجموعة ال alkyl’ حسبما يتم استخدامها هنا وذلك على سبيل المثال لا على سبيل الحصر على :
methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, t-butyl, n-pentyl, isopentyl, and \o hexyl
- ١١ - وحسبما يتم استخدامه (la فإن المصطلح (alkoxy) " alkoxy’ يُشير هنا إلى المجموعة «(-ORa) حيث تكون (Ra) عبارة عن مجموعة alkyl حسبما تم تعريفها هنا من قبل فيما سبق. وتشتمل الأمتلة على المجموعة alkoxy” ' حسبما يتم استخدامها هنا وذلك على سبيل المثال لا الحصر على .methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, and t-butoxy © وحسبما يتم استخدامه هناء off المصطلح uh (ary) © aryl هنا إلى شق هيدروكربون عطري به ما يتراوح من (Co) إلى (Crp) ويشتمل شق الهيدروكربون العطري على نظام حلقة عطرية أحادية الحلقة أو ثنائية الحلقة ومستبدلة بصورة اختيارية (على سبيل المثال؛ phenyl أى phenyl مستبدلة "بها استبدال") ونظام لحلقة مدمجة (على سبيل naphthyl «Jil أو phenatrenyl ). وتشتمل الأمثلة على مجموعة ال "aryl! على سبيل المثال لا على سبيل الحصر على phenyl ؛ . naphthyl « biphenyl « xylyl ¢ toluyl ٠ hydroxyl-protecting ) " hydroxy - حماية do send’ وحسبما يتم استخدامه هناء فإن المصطلح واحد؛ أو اثنين؛ أو phenyl بها مستبدل methyl يُشير على سبيل المثال إلى مجموعة (group مستبدلة benzyl ¢( diphenylmethyl methyl ؛ أو trityl أو » benzyl ثلاثة (على سبيل المثال» ¢(methoxybenzyl or p-nitrobenzyl (على سبيل المثال؛ nitro أو بمجموعة alkoxy بمجموعة سبيل المثال؛ Je) nitro أو بمجموعة alkoxy مستبدلة بصورة اختيارية بمجموعة benzoyl ٠ مستبدلة بصورة اختيارية بمستبدل silyl ¢(methoxybenzoyl or p-nitrobenzoyl أو + benzoyl (Jad (على سبيل aryl alkyl واحد على الأقل يتم اختياره من المجموعة المكونة من trimethylsilyl, triethylsilyl, isopropyldimethylsilyl, t-butyldimetylsilyl, t- Je] allyl; alkoxyalkyl — ¢(butyldiphenylsilyl, or hexyldimethylsilyl سبيل المثال؛ trityl ومن المفضل؛ ¢ tetrahydropyranyl ¢{methoxymethyl or (2-methoxyethoxy)methyl) Ys
AREER
diphenylsilyl t-butyl « benzoyl « « والأكثر تفضيلاً trityl + أو diphenylsilyl t-butyl . وحسبما يتم استخدامه هناء فإن المصطلح "مجموعة حماية - hydroxy حلقية" cyclic hydroxy-) (protecting group يُشير على سبيل المثال إلى phenyl —¢ « naphthylidene ¢ benzylidene acetal « benzylidene حلقية؛ ketal حلقية؛ كربونات حلقية؛ orthoester حلقية؛ ومركب -1,3 .(1,1,3,3-tetraisopropyl)disiloxanediyl ~~ © لقد تم توضيح طريقة تحضير مركب ال entecavir’ ' الذي له الصيغة العامة رقم )1( وفقاً للاختراع الحالي وذلك في مخطط سير التفاعل رقم )0( التالي؛ ولكن ليس مُقيداً أو محدداً به: مخطط سير التفاعل رقم )©( 7 07 0 Step 2 5 tep PUN Step 3 ص 1 tep بصي RC 80 80 (IX) 00 )00 ل LOR لهم 5 Step صلم 4 Step م RO — RO | — ro J RO 80 80 (VIH) (VIN) {in x 0 Step 6 on Step 7 ~ AA NH, RO | ~~ Ro — 80 با 80 any 8 NH, 00 (Iv) X 0 N ~ ودام 0 Step 8 2 Step 9 _ ١ Ne = Hoo J " we بع = HO HG (V1) 0 ٠ حيث تكون فيه كل من المجموعات من Ry إلى (Tf Ry 76 17 هي نفسها حسبما تم تعريفها وتحديدها هنا من قبل فيما سبق. 9 1
فيما cans فإن وصف طريقة التحضير الموضحة في مخطط سير التفاعل رقم ) ° ( 6 سيتم تناولها بمزيد من التوضيح بواسطة شرح كل خطوة من خطواتها بالتفصيل. خطوة رقم )١( يتم تحضير مشتق آل triflic enolate” " الذي له الصيغة العامة رقم (X) وذلك بواسطة تعريض © للمركب الذي له الصيغة العامة رقم (XI) لتفاعل مع عامل triflating في وجود قاعدة. تشتمل أمثلة القاعدة المستخدمة في التفاعل على : lithium hexamethyldisilazane (LiHMDS), potassium hexamethyldisilazane (KHMDS), ماده sodium hexamethyldisilazane (NaHMDS), lithium diisopropylamide (LDA), alkyDlithium (e.g., n-butyl lithium), lithium tetramethylpiperidide (LiTMP), potassium butoxide, potassium pentoxide, potassium amylate Ve ومخلوط منها. ومن المفضل»؛ أن تكون كمية القاعدة المستخدمة في حدود مدى يتراوح من (+A) إلى (؟) من المولارات المكافئة على أساس المركب الذي له الصيغة العامة رقم (XT) وتشتمل الأمثلة على العامل triflating المستخدم في التفاعل وذلك على trihalometanesulfonic trifluoromethanesulfonic anhydride, triflimide Jie anhydride به (Ci) alkyl [مجموعة lo alkyl ٠ عدد من ذرات الكربون يتراوح من (C1) إلى (م©)]؛ أو =N مستبدل لمجموعة aryl بها ما يتراوح من (Ce) إلى «N-phenyl triflimide (PANT) Jie (Cig) ومخلوط منها. ومن المفضل؛ أن تكون كمية العامل triflating المستخدمة في حدود مدى يتراوح من )١( إلى )1,0( من المولارات المكافئة على أساس المركب الذي له الصيغة العامة رقم (XI) قد يتم تتفيذ أو إجراء التفاعل بواسطة إذابة المركب الذي له الصيغة العامة رقم (XI) والقاعدة في ا
Vt - - مذيب عضوي؛ ثم يُستتبع ذلك بإضافة العامل triflating إليهما [طريقة رقم (١)]؛ أو بواسطة إضافة المركب الذي له الصيغة العامة رقم (XI) في خليط مكون من العامل friflating والقاعدة التي تتم إضافتها إليه ببطء وبالتدريج قطرة قطرة [طريقة رقم (7)]. وتشتمل ABS) على المذيب العضوي المستخدم في Jeli) على Jue المثال ¥ الحصر oly على ether مثل
tetrahydrofurane © ¢ أو methylene chloride Jie chloroalkane ؛ أومخلوط منهما. قد يتم تنفيذ أو إجراء التفاعل وفقاً للطريقة رقم )18 عند درجة حرارة تتراوح من (-+7م) إلى (- ٠ م) ومنم المفضل بواسطة رفع درجة الحرارة من )©( (VT) إلى (-70م) وذلك على مدى فترة زمنية تتراوح من )١( إلى (V) ساعة. وقد يتم تنفيذ أو إجراء التفاعل وفقاً للطريقة رقم (Y) في مذيب عضوي عند درجة حرارة تتراوح من (70م) إلى (-19 م)؛ ومن المفضل؛ في ٠ درجة حرارة تتراوح من (صفر م) إلى 7٠ ١-( م) وذلك على مدى فترة زمنية تتراوح من )١( إلى (Y) ساعة. إن الطريقة رقم (Y) تجعل من الممكن أن يتم بسهولة تحضير مشتق ال triflic enolate’ " الذي تكون له الصيغة العامة رقم (X) عند درجة حرارة (-79م) أو أكثر من ذلك بدون استخدام كروماتوجرافية العمود لكي يتم الحصول على حصيلة ناتج عالية من مركب entecavir' بكميات ٠ كبيرة وضخمة. لتقييم تأثير ظروف Jeli فإن كل Fide من مشتقات ال triflic enolate’ " الذي له الصيغة العامة رقم (X) والذي تم تحضيره في ظروف التفاعل الموصوفة في جدول رقم )١( التالي فيما بعد؛ فقد تم استخدامه في الخطوة رقم (Y) التالية Jd تحضير مركب chloroalkane له الصيغة العامة رقم 029. لقد تم في جدول رقم )١( التالي توضيح النتائج التحليلية للمركب الذي له الصيغة ٠ العامة رقم (IX) ١ 1
اج ١ _ جدول رقم )١( رب بلقي الذي له من مركب الطريقة الصيغة LiHMDS 0115 | درجة shall ل وف لتقا chloroalkane العصةرقم | لمكفئ) | شكشئ) | (م) St له الصيغة (XD) (جم) العامة رقم (IX) إضافة (PhNTH) إلى طريقة رقم 0 | م A خليط مكون من المركب (AV) جم ١ 0) الذي له الصيغة العامة رقم | بنسبة (IVY) (LIHMDS) «(XI) إضافة المركب الذي له ا الصيغة العامة رة طريقة رقم oy mT 5 J | VY ¥ Ve )3( جم ١ (7 في خليط مكون من بنسبة (LAY) «(LiHMDS) (PhNTF,) وكما هو موضح في جدول رقم ) \ ( ¢ فإن حصيلة الناتج من المركب الذي له الصيغة العامة رقم (IX) الذي يتم تحضيره وفقاً للطريقة رقم (Y) تكون أعلى من تلك التي للمركب الذي له الصيغة © العامة رقم (IX) الذي يتم تحضيره وفقاً للطريقة رقم .)١( خطوة رقم )7( يتم تحضير المركب الذي له الصيغة العامة رقم (IX) بواسطة تعريض مشتق ال triflic enolate’ " الذي له الصيغة العامة رقم (X) الذي تم الحصول عليه في الخطوة رقم )١( وذلك للتفاعل مع Ikylsilylmethyl magnesium chloride أو للتفاعل مع arylsilylmethyl magnesium chloride ٠ وفي وجود محفز معدني. وتشتمل أمثلة المحفز المعدني المستخدمة في التفاعل على مركب «[Pd(PPh;)s] tetrakis(triphenylphosphine)palladium ومن المفضل؛ أن تكون كمية المحفز المعدني المستخدمة في حدود مدى يتراوح من )٠501( إلى )٠.١( من المولارات المكافئة على ١ 17
١١ - - أساس مشتق ال riflic enolate” الذي له الصيغة العامة رقم A(X) وتشتمل أمثلة trimethylsilylmethyl Jie (Ci to Ce alkyl)silylmethyl magnesium chloride magnesium chloride وما شابه ذلك. وتشتمل أمثلة arylsilylmethyl magnesium chloride على butyldiphenylsilylmethyl magnesium chloride وما شابه ذلك. © ومن المفضل؛ أن تكون كمية alkylsilylmethyl magnesium chloride أو كمية arylsilylmethyl magnesium chloride في حدود مدى يتراوح من )١( إلى (7) من المولارات المكافئة على أساس مشتق ال triflic: enolate” " الذي له الصيغة العامة رقم ©00. ويمكن أن يتم تحضير alkylsilylmethyl magnesium chloride أو arylsilylmethyl magnesium chloride بواسطة استخدام إحدى الطرق التقليدية التي تشتمل على chal خطوة معالجة magnesium باستخدام .(chloromethyl)alkylsilane or (chloromethyl)arylsilane Ve قد يتم تنفيذ أو إجراء التفاعل في مذيب عضوي عند درجة حرارة تتراوح من (صفرأم) إلى (2X) ومن المفضل» عند درجة حرارة (© م) إلى (١٠م)؛ وذلك على مدى فترة زمنية تتراوح من )١( ساعة إلى )¥( ساعات؛ وتشتمل أمثلة المذيب العضوي على سبيل المثال لا الحصر وذلك على ether ¢ مثل diethylether ¢ أو chloroalkane s ¢ tetrahydrofurane ¢ مثل methylene chloride ٠ » ومخلوط منها. للحصول على الصورة المتبلرة لمركب ال chloroalkane’ " الذي له الصيغة العامة رقم (IX) فيمكن أن تشتمل أيضاً الطريقة الابتكارية لتحضير مركب ال entecavir’ " على الخطوة المشتملة على إجراء عملية (خطوة) التبلر للمركب الذي له الصيغة العامة رقم (IX) بواسطة استخدام خليط مكون من isopropyl alcohol وماء. ووفقاً للطريقة السابقة؛ يمكن أن يتم تحضير المركب الذي له ٠ _ الصيغة العامة رقم (IX) بحصيلة عالية الإنتاجية بنسبة ETAT) أكثر من ذلك.
خطوة رقم (©) يتم تحضير مشتق ال epoxide” " الذي له الصيغة العامة رقم (VIII) بواسطة معالجة المركب الذي له الصيغة العامة رقم (IX) الذي تم الحصول عليه في الخطوة رقم ) ( وذلك باستخدام فوق peroxide .
© وتشتمل أمثلة peroxide (3s على : m-chloroperoxybenzoic acid, hydrogen peroxide, t-butyl hydroperoxide (TBHP), osmium tetroxide(OsOy), sodium periodate ومخلوط منها. ومن المفضل؛ أن تتراوح كمية فوق الأكسيد المستخدمة من )١( إلى (©) مكافئات مولارية على أساس المركب الذي له الصيغة العامة رقم (IX)
٠ قد يتم تنفيذ أو إجراء التفاعل في مذيب عضوي وفي درجة حرارة تتراوح من (صفر م) إلى Y °) م ومن المفضل» في درجة حرارة تتراوح من ) ١ ٠ م( إلى )° Y م وذلك على (Se فترة زمنية تتراوح من (V) ساعة إلى (7) ساعات؛ وتشتمل الأمثلة على المذيب العضوي على سبيل المثال لا الحصر وذلك على كحول به ما يتراوح من 83 كربون واحدة (©) إلى )1( ذرات كربون acetonitrile Jie ¢methanol, ethanol, isopropanol, or t-butanol; nitrile Jie (Ce) ؛ وكذلك
Lad ٠ على chloroalkane ¢ مثل methylene chloride ¢ ومخلوط منها. ووفقاً للطريقة السابقة؛ يمكن أن يتم تحضير مشتق ال epoxide’ الذي له الصيغة العامة رقم (7111) في صورة مادة صلبة متبلرة. خطوة رقم )£(
يتم تحضير المركب exomethylene —B الذي له الصيغة العامة رقم (VII) بواسطة إجراء التحلل
(pall) Ald لمشتق ال epoxide’ " الذي له الصيغة العامة رقم (VII) الذي تم الحصول عليه
في الخطوة رقم (3).
قد يتم تنفيذ أو إجراء التحلل المائي (التميؤ) في مذيب عضوي وفي درجة حرارة تتراوح من
© (صفرام) إلى Fo) م)؛ وتشتمل الأمثلة على المذيب العضوي على سبيل JE لا الحصر وذلك
على methylene chloride Jie chloroalkane ؛ كحول به ما يتراوح من (©) إلى (Cs) مثل
methanol ¢ ومخلوط منها.
ووفقاً للطريقة السابقة؛ يمكن أن يتم تحضير المركب exomethylene —B الذي له الصيغة العامة
رقم (VID) بحصيلة إنتاجية عالية بنسبة (AYO) من خلال إجراء )0( خطوات من مركب ال cyclopentanol’ ٠ " الذي له الصيغة العامة رقم (XII)
خطوة رقم (5)
يتم تحضير (Fide المركب 8#- exomethylene الذي له الصيغة العامة رقم (I) بواسطة تنفيذ أو
إجراء تفاعل (Mitsunobu) للمركب 8- exomethylene الذي له الصيغة العامة رقم (VII) والذي
تم الحصول عليه في الخطوة رقم )£( باستخدام di(C, to Cs « triphenyl phosphine alkyl)azodicarboxylate ٠ . ومن المفضل» أن تكون كمية ال triphenyl phosphine’ " المستخدمة
في حدود مدى يتراوح من )١( إلى (Y) مكافئات مولارية على أساس المركب 8]- exomethylene
الذي له الصيغة العامة رقم (VID)
وتشتمل الأمثلة على المركب :
cdiisopropylazodicarboxylate (DIAD), diethylazodicarboxylate (DEAD) وخليط منهماء
YY. 9
- \q-— ر0)أل في to Cs alkyl)azodicarboxylate ومن المفضل؛ أن تكون الكمية المستخدمة من المركب exomethylene —f مكافئات مولارية على أساس المركب )١( إلى )١( حدود مدى يتراوح من (VID) الذي له الصيغة العامة رقم : ويتم اختيار المادة المضافة المساعدة من المجموعة المكونة من ؛ benzoic acid, 4-phenylbenzoic acid, p-nitrobenzoic acid, p-methoxybenzoic acid ©
ومخلوط منهاء وقد يتم استخدام المادة المضافة المساعدة المذكورة في التفاعل السابق؛ ومن المفضل أن تكون الكمية المستخدمة من المادة المضافة المساعدة المذكورة في حدود مدى يتراوح من )١( إلى (7) مكافئات مولارية على أساس المركب 8- exomethylene الذي له الصيغة العامة رقم (VID)
٠ وقد يتم تنفيذ أو إجراء التفاعل في مذيب عضوي وفي درجة حرارة تتراوح من (صفرام) إلى (75م)؛ ومن المفضل؛ في درجة حرارة تتراوح من (صفرأم) إلى )40( وذلك على مدى فترةٍ زمنية تتراوح من (Vr) دقيقة إلى (Y) ساعة؛ وتشتمل أمثلة المذيب العضوي على سبيل المثال لا الحصر؛ وذلك على methylene chloride ¢ tetrahydrofurane ؛ ومخلوط منهما. وقد يتم تتفيذ أو إجراء التفاعل وفقاً للطريقة رقم )١( التي تشتمل على خطوات إضافة (DIAD) J في محلول
triphenyl phosphine Vo وفي ude عضوي ليتم الحصول على Olas وإضافة محلول الخليط المكون من مركب ال "م exomethylene " الذي له الصيغة العامة رقم benzoic acids (VII) المذاب في tetrahydrofurane وذلك إلى المعلق الناتج؛ أو قد يتم تنفيذ أو إجراء التفاعل وفقاً للطريقة رقم (Y) التي تشتمل على إجراء خطوة إضافة ال (DIAD) إلى خليط مكون من المركب "م - exomethylene " الذي له الصيغة العامة رقم benzoic acid ¢ triphenyl phosphine «(VII)
Ve ببطء وبالتدريج.
١7 ١
- وا
تكون حصيلة الناتج من المركب الذي له الصيغة العامة رقم (I) الذي يتم تحضيرهِ وفقاً للطريقة
رقم (7) بنسبة (770) وهي الحصيلة التي تكون أعلى لإنتاجية المركب الذي له الصيغة العامة
رقم (11) الذي يتم تحضيرهٍ وفقاً للطريقة رقم (Y) [حيث تكون حصيلة النائج بنسبة JA)
علاوة على ذلك؛ فإن الطريقة رقم (7) تحتاج لإجرائها استخدام مفاعل واحد وذلك لكي يكون Tah © في تحقيق الإنتاج AN (الإنتاج بالجملة) من مركب entecavir' ".
خطوة رقم )1(
يتم تحضير المركب الذي له الصيغة العامة رقم (111) بواسطة إجراء تحلل مائي (3a) للمركب
الذي له الصيغة العامة رقم (ID) الذي تم الحصول عليه في الخطوة رقم )0( وذلك في محلول
قاعدي لإزالة benzoyl للمركب الذي له الصيغة العامة رقم (ID)
٠ تشتمل ahd القاعدة المستخدمة لتكوين المحلول القاعدي وذلك على سبيل المثال لا الحصر على sodium hydroxide, potassium hydroxide, ammonium hydroxide ومخلوط clei ومن المفضل؛ أن تتراوح الكمية المستخدمة من القاعدة من )١( إلى (Y) مكافئات مولارية على أساس المركب الذي له الصيغة العامة رقم (IT) قد يتم تنفيذ أو إجراء التحلل المائي (التميؤ) في مذيب عضوي وفي درجة حرارة تتراوح من (-
م م) إلى درجة حرارة AA ومن المفضل؛ من (صفر م) إلى )0 م) وذلك على مدى فترة زمنية تتراوح من (Yr) دقيقة إلى )0( ساعات؛ وتشتمل أمثلة المذيب العضوي على سبيل المثال لا الحصرء وذلك على methylene chloride « tetrahydrofurane ؛ ومخلوط منهما. خطوة رقم (V)
يتم تحضير المركب nucleoside )53 له الصيغة العامة رقم (V) بواسطة تنفيذ أو إجراء تفاعل (Mitsunobu) للمركب الذي له الصيغة العامة رقم (IID) الذي تم الحصول عليه في الخطوة رقم )1( باستخدام مشتق purine له الصيغة العامة رقم (IV) تشتمل الأمثلة على مشتق ال purine’ " الذي له الصيغة العامة رقم (IV) على : 2-amino-6-halopurine such as 2-amino-6-chloropurine; and 6-O-benzylguanine ° ¢ ومن المفضل؛ أن تكون الكمية المستخدمة من Fide ال purine’ " الذي له الصيغة العامة رقم (IV) حدود مدى يتراوح من )١( إلى (7) مكافئات مولارية على أساس المركب الذي له الصيغة العامة رقم (IID) وقد يتم تنفيذ أو إجراء تفاعل ال (Mitsunob) مذيب عضوي وفي وجود triphenylphosphine and di(Cy to Co alkyl)azodicarboxylate ~~ | ٠ وذلك في درجة حرارة تتراوح من ia) م) إلى (ه 7 م ومن المفضل ؛ من (صفر م) إلى )© م)؛ وذلك على مدى فترة زمنية تتراوح من (0©) دقيقة إلى (Y) ساعة. ومن المفضل» أن تتراوح كمية المركب triphenyl phosphine من )١( إلى (YT) مكافئات مولارية على أساس المركب الذي له الصيغة العامة رقم (111). yo وتشتمل الأمثلة على المركب : to Cs alkyl)azodicarboxylate include diisopropylazodicarboxylate (DIAD), )تل diethylazodicarboxylate (DEAD)
وخليط منهماء ومن المفضل؛ أن تكون الكمية المستخدمة من المركب : to Co alkyl)azodicarboxylate )ل في حدود مدى يتراوح من )١( إلى (Y) مكافئات مولارية على أساس المركب exomethylene =f الذي له الصيغة العامة رقم (VID) وتشتمل أمثلة المذيب العضوي على سبيل المثال لا الحصر ؛» وذلك على tetrahydrofurane ¢ methylene chloride © « ومخلوط منهما. ويمكن أن يتم تحضير مركب nucleoside الذي له الصيغة العامة رقم (V) وفقاً للطريقة السابقة بحصيلة إنتاج Alle بنسبة v) ,¢ 0 في صورة مادة صلبة. خطوة رقم (4) يتم تحضير المركب الذي له الصيغة العامة رقم (VI) بواسطة تعريض مركب آل nucleoside’ " Ve الذي له الصيغة العامة رقم (V) الذي تم الحصول عليه في الخطوة رقم (V) للتفاعل مع tetrahydrofuran, methylene chloride لإزالة مجموعة الحماية (Ry) ومن المفضل» أن تكون كمية مركب (TBAF) المستخدمة في حدود مدى يتراوح من )١( إلى (Y) مكافئات مولارية على أساس مركب ال nucleoside’ " الذي له الصيغة العامة رقم AV) Ne قد يتم تتفيذ أو إجراء التفاعل في مذيب عضوي وفي درجة حرارة تتراوح من ١( 7 م) إلى (aT) ومن المفضل؛ من (oY) إلى YO) م) وذلك على مدى فترةٍ زمنية تتراوح من )١( ساعة إلى )0( ساعات؛ وتشتمل أمثلة المذيب العضوي على سبيل المثال لا الحصر ‘ وذلك على methylene chloride « tetrahydrofurane « ومخلوط منهما. TY. 9
_ 7 أ _ خطوة رقم )1( يتم تحضير مركب ال “06 ' الذي له الصيغة العامة رقم (I) بواسطة إجراء تحلل مائي (تميؤ) للمركب الذي له الصيغة العامة رقم (VI) الذي تم الحصول عليه في الخطوة رقم (A) ويتم إجراء التحلل المائي (pall) بواسطة تسخين المركب الذي له الصيغة العامة رقم (VD) © محلول حمضي acidic solution لإزالة مجموعة الحماية X «(R)) وقد يتم تحضير المحلول الحمضي السابق بواسطة إذابة حمض يتم اختياره من المجموعة المكونة من 2610 trifluoroacetic acid « sulfuric acid + hydrochloric ؛ وخليط منها في الماء. إنه من المفضل؛ أن يتم استخدام محلول (Y) عياري من (@N HCI) hydrochloric acid في صورة محلول حمضي acidic solution وبكمية تتراوح من )٠١( مرات إلى )٠١( مرةٍ بالوزن على ٠ أساس المركب الذي له الصيغة العامة رقم AVI) وقد يتم إجراء التفاعل في درجة حرارة تتراوح من (0 م) إلى (0 م)» ومن المفضل»؛ أن تتراوح من (80 م) إلى (85 م)؛ وذلك على مدى فترة زمنية تتراوح من (*) ساعات إلى )1( ساعات. وبعد أن تتم إزالة الحماية (مجموعة الحماية) من المركب الذي له الصيغة العامة رقم (VD) في المحلول الحمضي؛ فقد يتم أيضاً إجراء التعادل للمحلول الناتج لكي تصبح قيمة الأس الهيدروجيني (pH) ٠ في حدود مدى يتراوح من )1( إلى (A) وذلك بواسطة استخدام محلول .sodium hydroxide وقد يتم تحضير المركب الذي له الصيغة العامة رقم (XI) الذي يتم استخدامه كمادة بدء التفاعل في الطريقة الابتكارية وذلك بواسطة استخدام الطريقة التقليدية المعروفة معرفة جيدة في مثل هذا المجال من هذا Gill [أنظر على سبيل JE طلب البراءة الذي تم النشر عنه تحت رقم 1:4
Korean Patent Publication No. 2010-0 ومن المفضل» أن يتم ذلك بواسطة استخدام طريقة التحضير كما ثم توضيحها في مخطط سير التفاعل رقم ) 1 ( . مخطط سير التفاعل رقم )1( OR; OH 0 ص ١ مم - )0 RO 0م (Xn) (Xn Xn © حيث تكون فيها كل من Ry Ry هي نفسها حسبما تم تحديد وتعريف كل منهما من قبل فيما سبق. بصورة ذات نوعية خاصة؛ يتم تحضير المركب cyclopentanol 8 صورة مادة صلبة متبلرة بواسطة إجراء عملية تحضير تشتمل على الخطوات : معالجة مشتق ال cyclopentanol’ " الذي له الصيغة العامة رقم (XII) باستخدام : (+)-diisopinocampheyl borane ((+)-Ipc,BH) and H,O, ثم استخلاص الخليط الناتج [الذي ٠ يشتمل على مركب ال cyclopentanol " الذي له الصيغة العامة رقم (XII) وعلى مركب isopinocampheol في صورة ناتج ثانوي] وذلك باستخدام مذيب مكون بصفة أساسية من هيدروكربون (على سبيل heptane «Jill ¢ أو hexane « أو octane ( لحث واستثارة فصل طبقة عضوية؛ ثم إجراء عملية الغسيل للطبقة العضوية التي تم فصلها باستخدام خليط مكون من الماء والكحول (Je) سبيل المثال» methanol ) لتتم إزالة مركب ال isopinocampheol’ " بصورة - انتقائية؛ ثم حث واستثارة عملية التبلر المركب الذي له الصيغة العامة رقم (XII) بواسطة إضافة مذيب في صورة عامل مساعد لعملية التبلر. من المفضل؛ أن تكون كمية المركب [811:»م1-(0)]؛ وفوق أكسيد الهيدروجين (11:0) في حدود
- Yo - مدى يتراوح من )0( (©) مكافئات مولارية» ومن )١( إلى (V) مكافئات مولارية؛ على الترتيب؛ على أساس مشتق ال cyclopentanol” " الذي له الصيغة العامة رقم (XII) قد يتم إجراء عملية الغسيل مرتين أو أكثر من ذلك؛ ومن المفضلء أن يتم إرجاؤها ثلاث مرات أو أكثر من ذلك بواسطة استخدام خليط من الماء والكحول يتم خلطهما بنسبة وزنية تتراوح من :١( .) :١( إلى )١ oe ومن المفضل أكثر» أن يتم إجراء عملية الغسيل )2( مرات بواسطة استخدام مخاليط من الماء
FY) (Ye ( oY :١( (V0 :1( )١ :١( والكحول يتم خلطهما بنسبة وزنية تكون وتشتمل أمثلة المذيب المستخدم dled التبلر وذلك على مذيب يتكون بصفة أساسية من « ethanol si « methanol Jie وكحول ¢ octane أو + heptane sl « hexane fia هيدروكربون وماء؛ وخليط منها. isopropyl alcohol أو ٠ وقد يتم تنفيذ أو إجراء التفاعل في مذيب عضوي عند درجة حرارة تتراوح من (صفرأم) إلى (et) بعد ذلك؛ يتم تحضير المركب الذي له الصيغة العامة رقم (XI) بواسطة إجراء عملية أكسدة للمركب cyclopentanol " الذي له الصيغة العامة رقم (XID باستخدام خليط مكون من مع قد dimethylsulfoxide ¢ trialkylamine «SOs . pyridine Yo حيث يكون led المعقد pyridine . SO; متفوقاً على ال dess martin periodinane (DMP)" من حيث ثمنه المتدني والمنخفض للغاية ومن حيث درجة ثباته. وبذلك؛ يمكن أن يتم الحصول على المركب الذي له الصيغة العامة رقم (XD) بدون إجراء المزيد من عمليات التنقية الإضافية. وتكون كمية المعقد dimethylsulfoxide « trialkylamine «SO; . pyridine .في حدود مدى ٠ يتراوح من )١( إلى (*) مكافئات مولارية؛ ومن )١( إلى )2( مكافئات مولارية؛ ومن )١( إلى
١ ) مكافئات مولارية؛ على الترتيب» على أساس المركب cyclopentanol’ " الذي له الصيغة العامة رقم (011).
وقد يتم تنفيذ أو إجراء التفاعل في مذيب عضوي عند درجة حرارة تتراوح من (صفرأم) إلى درجة حرارة الغرفة.
° ووفقاً لسمة أخرى للاختراع الحالي ؛ يتم توفير والإمداد بكل من مشتق ه- exomethylene الذي له الصيغة العامة رقم (11)؛ ومشتق exomethylene =f الذي له الصيغة العامة رقم (VID) ومشتق ال epoxide’ " الذي له الصيغة العامة رقم (VII) ومركب ال chloroalkane’ " الذي له الصيغة العامة رقم (IX) ومشتق مركب ال triflic enolate’ " الذي له الصيغة العامة رقم (X) ومركب أل cyclopentanol” " المتبلر الذي له الصيغة العامة رقم (XII) وهي المركبات التي يتم
٠ استخدامها لتحضير مركب ال 00180818 " المركب الذي له الصيغة العامة رقم (1» أو ذوابة من ذواباته في صورة مركب وسيط. يكون المركب الذي له الصيغة العامة رقم 70 عبارة عن مركب lie والذي يتم الحصول له على طيف حيود أشعة X— الخاص به [باستخدام lly [(D8 Advance™, Bruker) بواسطة استخدام إشعاع (Cukor) الذي يوضح قمماً ذات شدة قمة بنسبة )2٠0( أو أكثر من ذلك عند ١ زوايا حيود (07 + 7,.) من الدرجات قرف AT ارق ترك Y,Y YY YE OY لكل تا YoY قرفا حرم AYE AY, تلا AY AD AY لمك أرقت مانت تقلت تلات كك ابتك (YY,Y فركك رفكت مات ولا ؟؛ كما هو موضح في شكل رقم .)١( ويكون مركب cyclopentanol’ J " الذي له الصيغة العامة رقم (XID) عبارة عن مركب lie IRR!
ال - والذي يتم الحصول له على طيف حيود أشعة -12 الخاص به وذلك بواسطة استخدام إشعاع (Cu- kar) الذي يوضح Lead ذات شدة قمة بنسبة )+ )1( أو أكثر من ذلك عند زوايا حيود )£07 ,+( من الدرجات AS Ae أل ATY OLA ترك مركا OAL AVA YT OY خا شق YY ترك YOY 5 7,0 (YT CA كما هو موضح في شكل رقم (Y) © ووفقاً لسمة أخرى من سمات_الاختراع الحالي؛ .يتم توفير طريقة لتحضير ذوابة للمركب dimethylformamide ال entecavir " المتبلر الذي له الصيغة العامة رقم (XIV) تشتمل على إجراء الخطوات التالية: إذابة مركب ال entecavir' " الذي له الصيغة العامة رقم (1) في مذيب يحتوي على dimethylformamide « ويكون ذلك شاملاً من هذه الخطوة إجراء عملية تبلر للمركب ٠ الذي له الصيغة العامة رقم (XIV) ثم يتم اختيارياً إجراء عمليتي الترشيح والتجفيف؛ ويتم تحضير ذوابة للمركب dimethylformamide ال entecavir' " المتبلر المركب الذي له الصيغة العامة رقم (XIV) بواسطة الطريقة: 0 dw DMF “NH, لا للم HO" ١ HO (XIV) حيث تكون (DMF) led عبارة عن ٠ dimethyiformamide يتكون dimethylformamide DMF) 1° بكمية تتراوح من )£14( بالوزن إلى (740) بالوزن على أساس أنها نسبة مئوية بالوزن من إجمالي الوزن الكل للذوابة. ومن المفضل؛ أن يتم إجراء عملية التجفيف في جو من nitrogen ليتم الحصول على مونو ذوابة
A — ا" _ (DMF) ثابتة ومستقرة. توضح الذوابة قمما ذات شدة قمة بنسبة )77٠0( أو أكثر من ذلك عند زوايا حيود (07 + )٠,7 من الدرجات ثب ءءء «VE, قا AA ON Vv, a LT ء YY, 8 6) 4,A q,7 4, ات مع ردت TAT (X,Y (YO,A و في Cade حيود أشعة X= الذي تم الحصول عليه © باستخدام (Cuka) glad) علاوة على ذلك؛ يمكن أن يتم استخدام الذوابة في صورة مركب وسيط لتحضير مركب ال “0161 " الابتكاري. وبصورة ذات نوعية خاصة؛ يتم تحضير مركب ال entecavir' " الابتكاري بواسطة طريقة إعادة التبلر التقليدية المشتملة على إجراء الخطوات الثالية: إذابة الذوابة فى مذيب Jia الماء؛ ثم تبريد المحلول الناتج لترسيب مركب ال entecavir' ".
٠ وفقاً للطريقة الابتكارية لتحضير مركب أل entecavit’ " باستخدام المركبات الوسيطة الجديدة؛ فإنه يمكن أن يتم تحضير مركب 0016021 " بدرجة عالية من النقاء بصورةٍ تجارية وبحصيلة إنتاجية عالية. توضح الأمثلة التالية نماذج الاختراع بمزيد من التفصيل. وعلى أية ods فإن الأمثلة الثالية للاختراع الحالي قد تم طرحها على سبيل المثال لا الحصر لأغراض الشرح والتوضيح فقط» كما أن
Ye الاختراع الحالي ليس Tas أو محدداً بها. مثال رقم ) :)١ تحضير : trifluoromethanesulfonic acid 4-(t-butyl-diphenyl-silanyloxy)-3 -trityloxymethyl-1- cyclopentenyl ester
[المركب الذي له الصيغة العامة رقم 1X)
تمت إذابة [( )7( con (507) مللي مول] من مركب :
3-(t-Butyl-diphenyl-silanyloxy)-2-trityloxymethyl-cyclopentanone وذلك في (YY) مل
من (THF) tetrahydrofurane لا مائي» ثم تم إجراء التبريد إلى درجة YA) Sha م). بعد ذلك؛
© تمت إلى المحلول الناتج إضافة [(17,0) جم؛ [Use le )٠١٠5( من مركب Lithium
hexamethyldisilazane » ثم تم التقليب في درجة حرارة VA-) »( لمدة )١( ساعة. ثم إلى الخليط
الناتج الذي تم الحصول عليه؛ تمت إضافة [(77,1) جم؛ (15) مللي مول] من مركب No
!وعم » ثم تم تسخين الخليط الناتج في درجة حرارة الغرفة؛ ثم أستتبع ذلك بإجراء
التقليب في درجة حرارة الغرفة طوال الليل. وبعد أن تم استكمال التفاعل Lela تمت إليه إضافة )7٠١( ٠ مل من sodium bicarbonate المشبعة.
بعدهاء تم استخلاص المحلول الناتج باستخدام )٠١( مل من «ethyl acetate ثم تم التجفيف
sodium sulfate (398 لامائية «(NaxSOy) 2 تم الترشيح؛ ثم التكثيف تحت ضغط تفريغي
منخفض. . بعد ذلك؛ تمت حينئذ تنقية المادة التي تم الحصول عليها باستخدام كروماتوجرافية
العمود ليتم الحصول على المركب الذي يحمل العنوان السابق [بحصيلة ناتج (77,5) جم؛ بنسبة ٠ (كرهم2)].
NMR(300MHz, CDCl): 8 7.36 (m, 4H), 7.09-6.99 (m, 21H), 5.50 (s, 1H), 4.14 (d, 1H),
2.89 (dd, 1H), 2.68 (s, 1H), 2.59 (dd, 1H), 2.37-2.34 (m, 1H), 2.15 (d, 1H), 0.80 (s, 9H)
مثال رقم (YY) تحضير مركب :
1١ ١
دوس t-butyl-diphenyl-(3-trimethylsilylmethyl-2-trityloxymethyl-cyclopenten-3 -yloxy)-silane [المركب الذي له الصيغة العامة رقم (IX) تمت إذابة ])0 ) ex ( )£00( مللي [Use من مركب اذ enolate’ " الذي له الصيغة العامة رقم (X) والذي تم الحصول عليه في مثال رقم )١ /١( وذلك في (YT0) مل diethylether . ثم تمت © إلى المحلول الناتج وفي درجة حرارة الغرفة إضافة [( 1.) جم؛ (Y,¥0) مللي مول] من مركب ١ tetrakis(triphenylphosphine)palladium ثم تم التبريد إلى درجة (صفر م). ثم إلا لخليط all تمت إضافة [(30.7) «do (0.7) مللي مول] من محلول trimethylsilyl Ms )١( magnesium chloride « ثم تم التقليب في درجة حرارة الغرفة لمدة )١( ساعة. وبعد أن تم استكمال التفاعل تماماً؛ تم تبريد الخليط الناتج إلى درجة (صفر م). بعدهاء تم إخماد الخليط المبرد ٠ وإذابته ب استخدام (5) مل من محلول sodium bicarbonate المشبع «(NaHCO;) ثم تم الترشيح من خلال سيلايت. بعد ذلك؛ تم غسل المادة الصلبة الناتجة باستخدام ethyl acetate © ثم تم التجفيف فوق sodium sulfate لا مائية (ه50ي0؛ ثم تم الترشيح؛ ثم التكثيف تحت ضغط تفريغي منخفض . بعد ذلك؛ تمت Jus تنقية المادة التي تم الحصول عليها باستخدام كروماتوجرافية العمود ليتم الحصول على المركب الذي يحمل العنوان السابق [بحصيلة ناتج ) ¥1,44 ( جم؛ بنسبة (ZAv, 8) Ye
NMR(300MHz, CDCl5) : § 7.59 (dd, 4H), 7.33-7.14 (m, 21H), 5.06 (s, 1H), 4.33 (d, 1H), 2.90 (dd, 1H), 2.78-2.73 (m, 1H), 2.64-2.62 (m, 1H), 2.26-2.24 (m, 1H), 2.09 (d, 1H), 1.50 (d, 1H), 1.23 (d, 1H), 1.00 (s, 9H), 0.01 (s, 9H) : مثال رقم ) ): تحضير مركب
3-(t-butyl-diphenyl-silanyloxy)-1 -trimethylsilanylmethyl-2-trityloxymethyl-6-oxa- bicyclo[3.1.0]hexane [(VIID) [المركب الذي له الصيغة العامة رقم الذي تم (IX) مول] من المركب الذي له الصيغة العامة رقم )٠.١7( جم )7٠([ تمت إذابة ثم تم تبريد المحلول disopropyl لتر من (V1) وذلك في (Y /١( الحصول عليه في مثال رقم © [Use (12,09) جم؛ (YY1£)] إضافة lil الناتج إلى درجة (صفرام). ثم تمت إلى المحلول m-chloroperoxybenzoic acid من [Use )1١( جي (199)] ¢ sodium phosphate من وذلك على التعاقب بصورة متتالية. بعد ذلك؛ تم تقليب الخليط في درجة (صفرم) لمدة )7( ساعة. بعهدهاء تم ترشيح المادة الصلبة ليتم الحصول على خليط من المادة الصلبة مكون من المركب إيمقدار (4 77) جم]. sodium phosphate 5 الذي يحمل العنوان السابق ٠
NMR (300MHz, CD,Cl, + D;0) : § 7.65-7.22 (m, 25H), 4.74 (t, 2H), 3.44 (q,1H), 3.27 (dd, 1H), 3.13 (s, 1H), 2.88 (t, 1H), 2.42-2.41 (m, 1H), 1.99-1.88 (m, 2H), 1.02-0.93 (m, 9H), 0.15-0.13 (m, 9H) : تحضير مركب :)4/1١ ) مثال رقم 1-4: Preparation of | -(S)-4-(t-butyl-diphenyl-silanyloxy)-2-methylene-3-trityloxymethyl Ve cyclopentanol (VID) [المركب الذي له الصيغة العامة رقم الذي تم الحصول (VII) تمت إضافة خليط المادة الصلبة للمركب الذي له الصيغة العامة رقم
الاسم - عليه في مثال رقم (YY 4 ( (FY) جم من sodium phosphate وذلك إلى )٠١( لتر methanol « ثم تم التقليب في درجة حرارة الغرفة. بعدهاء تمت إلى المحلول الناتج إضافة ]) (P+ جم؛ )1,00( مول] من m-chloroperoxybenzoic acid بتركيز (71/7) )©( لتر من methylene chloride . بعد ذلك؛ تم إخماد الخليط الناتج بواسطة إضافة خليط مكون من )1,0( لتر من sodium sulfate المائية بتركيز (AY) )1,0( لتر من sodium bicarbonate المائية بتركيز (717). بعدهاء تم استخلاص خليط التفاعل مرتين باستخدام )١,1( لتر من XY) methylene chloride 4,1(« ثم تم التجفيف فوق sodium sulfate لا مائية (ه04050؛ ثم تم الترشيح؛ ثم التكثيف تحت ضغط تفريغي منخفض ليتم الحصول على المركب الذي يحمل العنوان السابق [بحصيلة ناتج )£98( جم من المركب الذي يحمل العنوان السابق الذي تم الحصول عليه من المركب الذي له الصيغة العامة ٠ رقم (XD) بنسبة (neo) NMR (300MHz, CDCl) : 6 7.84-7.58 (m, SH), 7.33-7.1 8 (m, 39H), 5.40 (s, 0.2H), 5.18 (s, 1TH), 5.11 (s, 0.2H), 4.99 (s, 1H), 4.65 (d, 1H), 4.13 (q, 2H), 3.02 (m, 3H), 2.87 (m, 2H), 1.88 (d, 1H), 1.00 (s, 17H) Je ٠ رقم )0( تحضير مركب : 1-benzoyl-4-(t-butyl-diphenyl-silanyloxy)-2-methylene-3 -trityloxymethyl-cyclopentane [المركب الذي له الصيغة العامة رقم (01] تمت إذابة [Use (VVA) pa (FV) من triphenyl phosphine * (9,؛)_لتر tetrahydrofurane ء ثم تم التبريد إلى درجة (صفرام) Js ٠ المحلول الناتج حينئذ؛ تمت إضافة ٠٠ [(؟) (VIVA) eda مول] من مركب diisopropylazodicarboxylate ء ثم تم التقليب في درجة ار vy ليتم الحصول على معلق. بعد ذلك تمت إضافة (4,9) لتر dele (0) ad (صفرام) إلى [(494) جم (5..) مول] من خليط المركب الذي له الصيغة العامة tetrahydrofurane benzoic من [Use )1,18( con 145([ »)4/1( الذي تم الحصول عليه في مثال رقم (VID) رقم في درجة (DIAD) 6 triphenyl phosphine ثم تمت إلى الخليط الناتج إضافة معلق . 0 (صفر م)؛ ثم تم التقليب في نفس درجة الحرارة لمدة )10+( ساعة. © بعدهاء تم تكثيف الخليط الذي تم الحصول عليه حينئذ وذلك تحت ضغط تفريغي منخفض لإزالة المذيب؛ ثم تمت إليه إضافة )£9( لتر من (©080م)؛ ثم أستتبع ذلك بواسطة إجراء عملية الناتجة sald) ماثي. ثم تم إلى sodium hydroxide عياري من )٠,5( الغسيل باستخدام محلول تحت ضغط Cail ثم تم الترشيح؛ ثم ¢(Nap804) لا مائية sodium sulfate إجراء التجفيف فوق تفريغي منخفض. بعد ذلك؛ تم إجراء عملية التبلر للمادة الناتجة بواسطة إضافة (4,9) لترء ثم تم ٠ الترشيح ليتم الحصول على المركب الذي يحمل العنوان السابق [بحصيلة ناتج (219) جم؛ بنسبة .])7743(
NMR(300MHz, CDCl) : § 8.09 (dd, 2H), 7.56 (dd, 5H), 7.33-7.20 (m, 23H), 5.60 (t 1H), 5.26 (d, 2H), 4.11 (g, 1H), 3.13-3.08 (m, 1H), 3.02 (d, 1H), 2.85 (q, 1H), 2.24- 2.18(m, 1H), 1.94-1.88(m, 1H), 1.54 (s, 3H), 0.99 (s, 9H) Vo : تحضير مركب :)1/١( مثال 1-(R)-4-(t-butyl-diphenyl-silanyloxy)-2-methylene-3 -trityloxymethyl cyclopentanol ]01(( [المركب الذي له الصيغة العامة رقم مول] من المركب الذي له الصيغة العامة رقم (11) الذي تم الحصول )٠.,5( جم (YAV)] تم خلط مُذاب في sodium hydroxide )71( عليه في مثال رقم (5/1) وذلك مع (؛ 7,7) لتر من محلول Tr 11.5
(¥.Y) » methanol لتر من methylene chloride وذلك في درجة حرارة الغرفة لمدة )0( ساعات. وبعد أن تم استكمال التفاعل dala تمت إضافة (VY) ماء إلى الخليط الناتج لفصل الطبقة المائية. بعدهاء تم استخلاص الطبقة المائية التي تم فصلها وذلك باستخدام (VF) لتر من methylene chloride . ثم إلى المادة الناتجة؛ تمت إضافة sodium sulfate ¢ ثم تم التجفيف»؛ ثم © الترشيح ليتم الحصول على المركب الذي يحمل العنوان السابق [بحصيلة ناتج )£02( جم؛ بنسبة Vou) > 0" NMR (300MHz, CDCl3) : 6 7.65-7.60 (m, 4H), 7.39-7. 17 (m, 21H), 5.35 (s, 1H), 5.10 (s, 1H), 4.30 (d, 1H), 2.97 (s, 1H), 2.88-2.79 (m, 2H), 2.73 (d, 1H), 1.78(t, 2H), 1.02 ) 9H) Ye مثال رقم :)7/١( تحضير مركب :
9-[4-(t-butyl-diphenyl-silanyloxy)-2-methylene-3 -trityloxymethyl-cyclopentyl]-6- chloro-9H-purin-2-yl amine
[المركب الذي له الصيغة العامة رقم [(V)
٠ تمت إذابة )١,797([ جم AA) ©( مللي مول] من مركب triphenyl phosphine وذلك في (Yer) مل من 0870080806 ١ ثم تم wal إلى درجة (صفرً م). بعد ذلك تمت إلى المحلول الناتج إضافة [(8,7) ملء (0+1AR) مللي مول] من مركب (DEAD) ثم تم التقليب في درجة (صفرم) لمدة )١( ساعة ليتم الحصول على معلق. بعد ذلك؛ تمت إضافة )+11( مل من tetrahydrofurane إلى [(15,57) جم؛ (؛؟؛,75) Ale مول] من خليط المركب الذي له الصيغة
Yo — — العامة رقم (TH) الذي تم الحصول عليه في مثال رقم )3/1( (0+,AA) can (AR E)] مللي [Use من مركب 2-amino-6-chloropurin ؛ ثم تمت إلى الخليط الناتج إضافة معلق triphenyl (DIAD) + phosphine في درجة (صفر م)؛ ثم أستتبع ذلك بواسطة التقليب في نفس درجة الحرارة لمدة (V) ساعة. © وبعد أن تم استكمال التفاعل ole تمت إضافة (4060) مل من (EtOAc) ethyl acetate إلى الخليط الناتج؛ ثم تم إجراء عملية الغسيل ثلاث مرات في درجة (صفرم) باستخدام )£00( مل من محلول )0,+( عياري sodium hydroxide مائي )¥ * 4060 مل). بعدهاء تم إجراء تجفيف المادة الناتجة فوق sodium sulfate لا مائية ((NazSOs) ثم تم الترشيح؛ ثم afi) تحت . . 1 تفريغي م م a . ٠ بعد ذلك؛ تمت حينئذ تنقية المادة التي تم الحصول عليها باستخدام كروماتوجرافية العمود ليتم الحصول على المركب الذي يحمل العنوان السابق [بحصيلة ناتج Ca ( VY, A) بنسبة v) أ 1 NMR(300MHz, DMSO-dg) : 587.82 (s, 1H), 7.61 (d, 4H), 7.49-7.20 (m, 21H), 6.69 (br s, 2H), 5.53 (t, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.40 (s, 1H), 3.19-3.13 (m, 1H), 3.08- (m, 1H), 2.83 (s, 1H), 2.13-2.10 (m, 2H), 1.03 (s, 9H) 3.03 VO مثال رقم :)4/١( تحضير مركب : 4-(2-amino-6-chloro-4,5-dihydropurin-9-yl)-3 -methylene-2-trityloxymethyl- cyclopentanol [المركب الذي له الصيغة العامة رقم [(VI) تمت إذابة [(7.,7) [Use Ale (6,17) can من المركب الذي له الصيغة العامة رقم (V) الذي تم
الحصول عليه في مثال رقم (VY) وذلك في (YY) مل tetrahydrofurane لا ماني. ثم إلى المحلول الناتج؛ تمت إضافة (AYE) da (AYE) مللي مول] من محلول )١( مولار لمركب tetrabutyl ammonium fluoride ¢ ثم تم تقليب الخليط الناتج في درجة حرارة الغرفة لمدة (VF) ساعة. وبعد أن تم استكمال التفاعل تماماًء تم إخماد الخليط الناتج بواسطة التبريد باستخدام (Fr) © .مل ماء مقطر. بعد ذلك؛ تم استخلاص المحلول الذي تم الحصول عليه حينئذ باستخدام (30) مل من ethyl 56 ء ثم تم التجفيف فوق sulfate 5001010 .لا مائية ؛ ثم تم الترشيح؛ [بحصيلة ناتج بمقدار )١ ,1( جم؛ بنسبة (7971,5)]. NMR (300MHz, DMSO-ds) : 5 8.19 (s, 1H), 7.98-7.25 (m, 15H), 6.84 (s, 2H), 5.44 (t, 1H), 5.07 (d, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.54 (s, 1H), 4.25 (s, 1H), 3.30-3.17 (m, 2H), 2.64 (5, Ve 1H), 2.26-2.08 (m, 2H) مثال رقم ) :)1/١ تحضير مركب : 2-amino-9-(4-hydroxy-3-hydroxymethyl-2-methylene-cyclopentyl)-1, 9-dihydropurin-6- one \o [المركب الذي له الصيغة العامة رقم ()] تمت إضافة (V+) مل (V ¥,¥) « acetonitrile مل من حمض )¥( عياري hydrochloric acid ماني وذلك إلى ١ YM] ( جم؛ ) 01, (Y مللي مول] من المركب الذي له الصيغة العامة رقم (VD) الذي تم الحصول عليه في مثال رقم (AY) ثم تم إجراء التقليب في درجة حرارة AY) م) لمدة Y) 0 ساعة مع التسخين. YY. 9
وبعد أن تم استكمال التفاعل la تم تبريد خليط التفاعل الناتج إلى حيث بلوخ درجة حرارة
الغرفة؛ ثم تم إجراء عملية الغسيل باستخدام (EtOAc) ethyl acetate لإزالة tritylcarbinol . بعد
ذلك؛ تم إجراء تعادل للمادة التي تم الحصول عليها حينئذ إلى حيث بلوغ قيمة للأس الهيدروجيني
(\,A = pH) باستخدام (VTA) مل من محلول (3) عياري «Al sodium hydroxide ثم تم
© التقليب في درجة حرارة )84 م) لمدة )1( ساعة.
بعدهاء ثم تقليب المحلول الذي ثم الحصول عليه حينئذ مع إجراء التبريد ببطء إلى حيث بلوغ درجة
حرارة الغرفة؛ ثم تم إجراء المزيد من التقليب الإضافي في درجة حرارة الغرفة لمدة (V) ساعة ليتم
الحصول على بللورات.
بعد ذلك؛ تم تبريد المادة الناتجة إلى درجة حرارة (م) مع إجراء التقليب لمدة )١( ساعة ليتم ٠١ الحصول على المركب الذي يحمل العنوان السابق [بحصيلة ناتج بمقدار ) 00%« ( Cp بنسبة
(vy)
NMR(300MHz, MeOH-ds) : 10.6(s, 1H), 7.78 (s, 1H), 5.53 (t, 1H), 5.26 (t, 1H), 4.82 (t,
1H), 4.43-4.40 (m, 1H), 3.81 (d, 2H), 2.70 (s, 1H), 2.47-2.38 (m, 1H), 2.27-2.20 (m, 1H)
: تحضير مركب (0 /١( مثال رقم yo
2-amino-9-(4-hydroxy-3 -hydroxymethyl-2-methylene-cyclopentyl)-1 ,9-dihydro-purin-6-
one N,N-dimethylformamide (XIV) [المركب الذي له الصيغة العامة رقم
YA -— —-— تمت إضافة )١( جم من المركب الذي تم الحصول عليه في Jha رقم )1/١( وذلك إلى )0( مل من مركب N,N-dimethylformamide ؛ ثم تم التقليب في dap حرارة الغرفة لمدة (7) dela وفي درجة (صفر م) لمدة )١( ساعة. بعد ذلك تم ترشيح المحلول الناتج ليتم الحصول على المركب الذي يحمل العنوان السابق [بحصيلة ناتج بمقدار )4,40( جم؛ بنسبة (7/5,7)] وذلك في © صورة مادة صلبة بلون أبيض.
NMR(300MHz, (منحتا110 : 10.6(s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 5.36 (t, 1H), 5.10 (t, 1H), 4.87 (d, 1H), 4.83 (t, 1H), 4.56 (t, 1H), 4.24 (s, 1H), 3.54 (t, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.50 (m, 1H), 2.21 (m, 1H), 2.04 (m, 1H)
: تحضير مركب :)١١/١( مثال رقم 2-amino-9-(4-hydroxy-3 -hydroxymethyl-2-methylene-cyclopentyl)-1, 9-dihydro-purin-6- ٠ one monohydrate
[المركب الذي له الصيغة العامة رقم (XIV)
تم خلط (VY) جم من المركب الذي له الصيغة العامة رقم (XIV) الذي تم الحصول عليه في مثال رقم ) A A وذلك مع (5 بأ مل من الماء المقطر ‘ ثم ثم إجراء التقليب في درجة حرارة (p90) Ve لمدة )1( ساعة. بعد ذلك؛ تم تبريد المحلول الناتج إلى حيث بلوخ درجة حرارة الغرفة ليتم إجراء التبلر مع التقليب في درجة حرارة ٠١( م) لمدة )1( ساعة. بعدهاء تم ترشيح المادة الصلبة الناتجة؛ ثم تم التجفيف في جو من nitrogen ليتم الحصول على المركب الذي يحمل العنوان السابق بدرجة نقاء (799,8) أو أكثر من ذلك وفي صورة مادة صلبة بلون أبيض [بحصيلة ناتج
بمقدار )4 6 جم بنسبة )747.9(
YY eq
مثال رقم (1/7): تحضير مركب : 3-(t-butyl-diphenyl-silanyloxy)-2-trityloxymethyl-cyclopentanol [المركب الذي له الصيغة العامة رقم (XI) تم خلط [dse (187) do )7٠١([ من محلول (Y) مولار lle (BH;DMS) في tetrahydrofurane © وذلك مع )٠٠١( مل tetrahydrofurane لا ماثي؛ في مفاعل وفي جو لتيار من nitrogen ؛ ثم تم التبريد إلى درجة حرارة )0+( ٠ بعد ذلك؛ تمت إلى الخليط الناتج ببطء وبالتدريج إضافة de )٠ o)] )4,478( مول] من مركب ()-a-pinene وذلك على مدى )0,+( ساعة. بعدها ‘ ثم تسخين الطور الصلب [(+)-Ipc,BH] J الذي ثم الحصول عليه حينئذ إلى درجة حرارة TO) م)؛ ثم تمت إليه إضافة )٠٠١( جم من مركب : t-butyl-diphenyl-(2-trityloxymethyl-cyclo-2-pentenyloxy)-silane AR الذي له الصيغة العامة رقم (IT) بعد ذلك ثم تقليب الخليط الناتج لمدة )7( ساعات؛ ثم Saal إليه ببطء وبالتدريج إضافة ) yan ( مل من محلول )¥( عياري sodium hydroxide مائي (3Naq.
NaOH) وذلك على مدى )١( dels مع المحافظة على أن تظل درجة الحرارة في حدود مدى يتراوح من (صفر م) إلى ٠ (١٠م). ثم إلى الخليط الناتج؛ تمت ببطء وبالتدريج إضافة )110( مل من فوق أكسيد الهيدروجين (11:0) وذلك على مدى )١( ساعة أو أكثر من ذلك؛ ثم تم التقليب لمدة )١( ساعة. ثم إلى خليط التفاعل الناتج؛ تمت إليه ببطء وبالتدريج إضافة خليط مكون من )104( مل لمحلول (YOu) «(NaHSO3) (%y +) مل لمحلول sodium bicarbonate (NaHCO) (ZA) وذلك لإزالة FY 9
.و الزيادة من (01:02. بعدهاء تم استخلاص sala الناتجة ب استخدام )+0( مل heptane لفصل الطبقة العضوية. ثم تم إجراء عملية الغسيل للطبقة العضوية خمس مرات باستخدام خاليط من الماء methanoldls تم خلطها بنسب وزنية (1: »)١ أو (1: 1.,5)؛ أو (Ye) SY) أو (v0) لإزالة ال isopinocampheo!l’ © ". بعد ذلك ؛ تم تكثيف المحلول الناتج تحت ضغط تفريغي منخفض؛ ثم تم shal التبلر باستخدام )7٠١( مل heptane ؛ ثم تم الترشيح في درجة (صفر م) ليتم الحصول على المركب الذي Jeng العنوان السابق Ayan] ناتج بمقدار (ax (1 Y) بنسبة )° 1 %([ Sly في صورة بللورة. [نقطة الانصهار: من (28,5أم) إلى )249( NMR(300MHz, CDCl) : § 7.57-7.21(m, 25H), 3.91-3.81(m, 2H), 3.12(dd, 1H), Ve 2.74(br, 1H), 2.68(t, 1H), 2.34(m, 1H), 1.77-1.72(m, 3H), 1 .53-1.48(m, 1H), 1.01(s, 9H) C1097 Cm.p.: 95.6 Jha رقم (Y/Y) تحضير مركب : Syl] 3-(t-butyl-diphenyl-silanyloxy)-2-trityloxymethyl-cyclopentanone Yo الذي له الصيغة العامة رقم [(XI) تم خلط [(10) جم؛ (37,5) مللي مول] من المركب الذي له الصيغة العامة رقم (XII) الذي تم
_— \ ¢ — الحصول عليه في مثال رقم )١/7( وذلك مع )7( مل (V+ +) «(DMSO) مل من methylene chloride ثم تم تبريد المحلول الناتج إلى درجة ofp ina) ثم تمت a) إضافة [(29,7) Jo (757,.) مول] من مركب «N,N-diisopropylethylamine (DIPEA) ثم أستتبع ذلك بواسطة إضافة محلول لخليط مكون من (FVY) جم من معقد pyridine . SOs © )10,8( مل pyridine « (3) مل (DMSO) بعد ذلكء تم تقليب الخليط الذي تم الحصول عليه حينئذ لمدة )71( دقيقة. وبعد أن تم استكمال التفاعل تماماً؛ تم إجراء عملية الغسيل للطبقة العضوية التي تم الحصول عليها حينئذ باستخدام (Fer) مل من محلول ammonium 56 مشبع» )٠٠١( مل من محلول )١( مولار حمض «2M HCI) hydrochloric acid )٠٠١( مل من محلول bicarbonate (NaHCO3) ناوي )+ (Y+ مل محلول ملحي مشبع؛ على ٠ الترتيبء ثم تم التجفيف فوق sodium sulfate لا مائية (-048250؛ ثم تم الترشيح؛ ثم التكثيف )10( جم؛ بنسبة (749)]. 25H), 4.53(q, 1H), 3.34(dd, 1H), 3.02(dd, 1H), بس)7.62-7.18ة : NMR(300MHz, CDCls) 2.53(m, 1H), 2.32(q, 1H), 2.18(m, 1H), 1.99-1.88(m, 2H), 0.89(9H) Yo مثال رقم (Y/Y) trifluoromethanesulfonic acid 4-(t-butyl-diphenyl-silanyloxy)-5 -trityloxymethyl-1- cyclopentenyl ester YY 8
PE
[المركب الذي له الصيغة العامة رقم 00]. تم في مفاعل تبريد محلول مكون من )٠,17([ لترء (7,17) مول] لمحلول )١( مولار Lithium hexamethyldisilazane مذاب في us tetrahydrofurane تم التبريد إلى درجة ap ia) إلى محلول الخليط الناتج؛ تمت إضافة محلول لخليط مكون من [(108,4) جمء )+17( مول] من © مركب (Y,¢) « N-phenyltriflimide لتر من tetrahydrofurane لا ماثي وذلك على مدى )١( ساعة؛ ثم أستتبع ذلك بواسطة إضافة خليط مكون ن (VF) ean (Ar o)] مول] من المركب الذي له الصيغة العامة رقم (XD) الذي تم الحصول عليه من مثال رقم (7/7)» (4,؟) لتر من tetrahydrofurane وذلك على مدى )٠,5( ساعة. ثم تم تقليب الخليط الناتج في ia) ian م لمدة )١( ساعة. وبعد أن تم استكمال التفاعل تماماً؛ تمت إلى الخليط الناتج إضافة (A) لتر من (ZY) ٠ محلول sodium bicarbonate مائين ثم أستخلص باستخدام (A) لتر .ethyl acetate بعد ذلك؛ تم تجفيف الطبقة العضوية التي تم الحصول عليها dius فوق sodium sulfate لا مائية «(N2;SOx) ثم تم الترشيح؛ ثم التكثيف تحت ضغط تفريغي منخفض. بعدهاء تم خلط الراسب لمتبقي الذي تم الحصول عليه وذلك مع )1( لتر (Ae) heptane جم سيلايت؛ ثم تم التقليب في درجة حرارة الغرفة لمدة (؟) ساعة. ٠ بعد ذلك» تم ترشيح الخليط الناتج من خلال سيلايت لإزالة مادة ال (alien) بعدهاء ثم إجراء غسيل للطبقة العضوية التي تم الحصول عليها Sm مرتين باستخدام )0,1( لتر لخليط مكون من methanol والماء تم خلطهما بنسبة وزنية )1 )١٠: ثم تم التجفيف فوق sodium sulfate لا مائية 500:ه04؛ ثم تم الترشيح؛ ثم التكثيف تحت ضغط تفريغي منخفض ليتم الحصول على المركب الذي يحمل العنوان السابق بمقدار (8457) جم. NMR(300MHz, CDCl) : 57.36 (m, 4H), 7.09-6.99 (m, 21H), 5.50 ,ة) 1H). 4.14 (d, ٠
1H), 2.89 (dd, 1H), 2.68 ,ة) IH), 2.59 (dd, 1H), 2.37-2.34 (m, 1H), 2.15 (d, 1H), 0.80 (s, 9H)
مثال رقم (4/7): تحضير مركب . t-butyl-diphenyl-(3-trimethylsilylmethyl-2-trityloxymethyl-cyclopenten-3-yloxy)-silane
© [لمركب الذي له الصيغة العامة رقم 070] تم خلط [(7) can (9,77) مول] من magnesium (بالتدوير) مع (Y) لتر tetrahydrofurane لا ماني ٠ ثم تمت إلى الخليط (alll إضافة (A) مل من مركب 1,2-Dibromoethane مع إجراء التقليب لمدة )10( دقيقة. ثم إلى المحلول الناتج؛ تمت ببطء وبالتدريج إضافة خليط مكون من «da 6 (7,1) مول] من مركب chloromethylirimethylsilane + (1,.)_ لتر من tetrahydrofurane ٠ لا مائي؛ وذلك على مدى )٠١( دقائق. ثم تم تسخين محلول الخليط الناتج الذي تم الحصول عليه حينئذ إلى درجة حرارة (0 م)؛ ثم تم إجراء التبريد ببطء ليتم ترسيب magnesium chloride للمركب methyl trimethylsilyl . بعد ذلك؛ تمت إلى المحلول الناتج ببطء وبالتدريج إضافة خليط مكون من (MAY) جم من المركب الذي له الصيغة العامة رقم (X) الذي تم الحصول عليه في مثال رقم le ).077( can )7,7([ (FY) مول] من مركب tetrakis(triphenylphosphine)palladium ٠ » )9,£( لتر من tetrahydrofurane لا مائي؛ حيث تمت الإضافة على مدى ) (43d) 0 ٠ ثم ثم تقليب محلول خليط التفاعل الناتج في درجة حرارة الغرفة لمدة تتراوح من )١( ساعة إلى (Y) ساعة. وبعد أن تم استكمال التفاعل تماماً؛ تم تبريد المحلول ol إلى درجة (صفرام)؛ ثم تمت إليه إضافة (A) لتر لمحلول (؟7) sodium bisulfonate المائية. بعدهاء تم ترشيح الخليط الناتج من خلال سيلايت»؛ ثم تم إجراء الغسيل امرض
s — $ ب_ باستخدام (4) لتر ethyl acetate . بعد ذلك؛ تم تكثيف الطبقة العضوية التي تم فصلها حينئذ وذلك تحت ضغط تفريغي aA منخفض. ثم ثم Jala الراسب المتبقي الذي ثم الحصول عليه حينئذ وذلك مع ) ( لتر Lan ) ¢ heptane ( جم سيلايت؛ ثم لم التقليب لمدة ) Pr (Y ثم ثم الترشيح؛ ثم إجراء الغسيل باستخدام ) (Y لتر heptane © . بعدهاء تم إجرا ء الغسيل مرتين للطبقة العضوية التي تم فصلها حينئذ وذلك ب استخدام خليط مكون من methanol وماء تم خلطهما بنسبة وزنية (1: ١ ( وبمقدار ) 0,1( لتر في كل X 7 Spe 0,1 of A ثم تم إجراء التجفيف فوق sodium sulfate لا مائية (2182507)؛ ثم تم الترشيح؛ ثم التكثيف تحت ع J تفريغي Tes . , Ve بعد ذلك؛ تم إجراء عملية Ji للراسب Zaid) باستخدام خليط مكون من isopropyl وماء ليتم الحصول على المركب الذي يحمل العنوان السابق بمقدار ) (v AT جم في صورة مادة صلبة متبلرة. نقطة الانصهار: من (pr oV,A) إلى ) 6 م). NMR(300MHz, CDCl3) : 587.59 (dd, 4H), 7.33-7.14 (m, 21H), 5.06 (s, 1H), 4.33 (d, 1H), 2.90 (dd, 1H), 2.78-2.73 (m, 1H), 2.64-2.62 (m, 1H), 2.26-2.24 (m, 1H), 2.09 (d, 1H), 1.50 (d, 1H), 1.23 (d, 1H), 1.00 (s, 9H), 0.01 (s, 9H) Vo °C t0 59.0Cm.p. : 57.8 مثال رقم (7/د): تحضير مركب : 3-(t-butyl-diphenyl-silanyloxy)-1-trimethyl silanylmethyl-2-trityloxymethyl-6-oxa- ١ ١
oOo — $ — bicyclo[3.1.0]hexane [المركب الذي له الصيغة العامة رقم (0011] تمت إذابة زربت ) جم ) ¢ Y,V ( مول] من المركب الذي له الصيغة العامة رقم (IX) الذي ثم الحصول عليه في مثال رقم (4/7) وذلك في (VY) لتر من الام0«م150؛ ثم تم التبريد إلى درجة © (صفرام). ثم تمت إلى المحلول الناتج وبصورة متتالية على التعاقب إضافة [(1,74) كجى؛ )14,04( مول] من (Y4Y,2)] » sodium phosphate جم )٠7١( مول] من : m-chloroperoxybenzoic acid بتركيز (77/7)؛ ثم تم التقليب لمدة (Y,0) ساعة. بعد ذلك؛ تم ترشيح المادة الصلبة التي تم الحصول عليها حينئذ ليتم الحصول على خليط مكون من المركب الذي يحمل العنوان السابق؛ sodium phosphate s بمقدار (Y,Y0) كجم. NMR (300MHz, CDCl; + D;0) : § 7.65-7.22 (m, 25H), 4.74 (t, 2H), 3.44 (q,1H), 3.27 ٠ (dd, 1H), 3.13 (s, 1H), 2.88 (t, 1H), 2.42-2.41 (m, 1H), 1.99-1.88 (m, 2H), 1.02-0.93 (m, 9H), 0.15-0.13 (m, 9H) مثال رقم (1/7): تحضير مركب : 1-(S)-4-(t-butyl-diphenyl-silanyloxy)-2-methylene-3-trityloxymethylcyclopentanol ١٠ [المركب الذي له الصيغة العامة رقم [(VID) تم خلط (75,) كجم لخليط مكون من المركب الذي له الصيغة العامة رقم (XII) الذي تم الحصول عليه من مثال رقم (7/5) 5 sodium phosphate وذلك مع (A) لتر methylene chloride il (£) « methanol . ثم تمت إلى خليط المحلول الناتج إضافة (Y4Y,0) جم من m-chloroperoxybenzoic acid بتركيز (AVY) مع التقليب ad تتراوح من )١( إلى )1,0( ساعة. وبعد أن تم استكمال التفاعل
las تم ترشيح الخليط الناتج لتتم sodium phosphate AW) ؛ ثم تم إجراء الغسيل للمادة الصلبة التي تم الحصول عليها حينئذ باستخدام )£( لتر methylene chloride . بعد ذلك؛ تم إلى المادة التي تم الحصول عليها (dius إضافة محلول لخليط مكون من (VE) لتر من محلول مائي و«0كتتمل )+ (7X م( لتر من محلول (75) «sodium bicarbonate ثم تم © إجراء التبريد بسرعة وفي الحال. بعدهاء تم فصل الطبقة العضوية التي تم الحصول عليها حينئذ» ثم تم إجراء التجفيق فوق sodium sulfate لا مائية «(NaxSOs) ثم تم الترشيح؛ ثم التكثيف تحت ضغط تفريغي منخفض Al الحصول على المركب الذي يحمل العنوان السابق [بمقدار )¥ AY, °( جم؛ حصيلة إنتاج المركب الذي له الصيغة العامة رقم (VID) الذي تم الحصول عليه من المركب الذي له الصيغة العامة رقم ny 0٠ بنسبة (7977)]. NMR(300MHz, CDCl) : 5 7.84-7.58 (m, 5H), 7.33-7.18 (m, 39H), 5.40 (s, 0.2H), 5.18 (s, 1H), 5.11 (s, 0.2H), 4.99 (s, 1H), 4.65 (d, 1H), 4.13 (q, 2H), 3.02 (m, 3H), 2.87 (m, 2H), 1.88 (d, 1H), 1.00 (s, 17H) مثال رقم (7/7): تحضير مركب : -benzoyl-4-(t-butyl-diphenyl-silanyloxy)-2-methylene-3 -trityloxymethyl-cyclopentane Vo 1 [المركب الذي له الصيغة العامة رقم 01 تم خلط وإذابة كل من [(900) جم؛ (4A) مول] من المركب الذي له الصيغة العامة رقم (VID) الذي تم الحصول عليه في مثال رقم (3/7)» [(4,4 )©١ جم؛ (1,Y) مول] من مركب triphenyl
sy — _ [dse (VY) «> )١43.7([ +» phosphine من benzoic acid وذلك في (Ve) لتر من ١ tetrahydrofurane ثم تم التبريد إلى day (صفرام) ٠ بعدهاء تم إلى المحلول الناتج shy وبالتدريج إضافة ede YETY)] (1,7) مول] من مركب (DIAD) ثم تم التقليب في درجة sia) +( لمدة )١( ساعة. وبعد أن تم استكمال التفاعل lla تم تكثيف الخليط الناتج تحت © ضغط تفريغي منخفض لتتم إزالة المذيب. بعد ذلك؛ تمت إلى خليط التفاعل الناتج إضافة )0( لتر ethyl acetate ¢ ثم تم إجراء الغسيل باستخدام )0( لتر لمحلول مائي )4,0( عياري من sodium hydroxide . ثم إلى الطبقة العضوية التي تم فصلها (din تمت إضافة sodium sulfate (NSO) حيث تم التجفيف؛ ثم تم الترشيح؛ ثم التكثيف. بعدهاء تمت إذابة المادة الناتجة في )١( لتر ethyl acetate + )£( لتر methanol ؛ ليتم تبلر المركب الذي يحمل العنوان السابق. بعد ٠ ذلك؛ تم ترشيح المادة الصلبة التي تم الحصول عليها ليتم الحصول على المركب الذي يحمل العنوان السابق في صورة مادة صلبة [بحصيلة ناتج بمقدار (408,7) جم؛ بنسبة (770.0)]. نقطة الانصهار: من (pV ETT) إلى (VEE) NMR(300MHz, CDC3) : 5 8.09 (dd, 2H), 7.56 (dd, SH), 7.33-7.20 (m, 23H), 5.60 (t 1H), 5.26 (d, 2H), 4.11 (q, 1H), 3.13-3.08 (m, 1H), 3.02 (d, 1H), 2.85 (q, 1H), 2.24-2.18 (m, 1H), 1.94-1.88 (m, 1H), 1.54 (s, 3H), 0.99 (s, 9H) Vo مثال رقم (AY) تحضير مركب :
1 -(R)-4-(t-butyl-diphenyl-silanyloxy)-2-methylene-3 -trityloxymethylcyclopentanol ])011( [المركب الذي له الصيغة العامة رقم وفي (0.؛) لتر go sodium hydroxide جم (7) مول] من (A ([ تم في مفاعل خلط وإذابة مول] من ),54497( can ) 08 ([ بعد ذلكء تمت إلى المحلول الناتج إضافة . methanol
A(T) 7 ) الذي تم الحصول عليه في مثال رقم (IT) المركب الذي له الصيغة العامة رقم © الغرفة لمدة )0( ساعات. وبعد أن تم pha ثم تم إجراء التفاعل في درجة ¢ methylene chloride لتر ماء. بعدهاء وإلى الطبقة العضوية التي (Y) استكمال التفاعل تماماً؛ تم إجراء الغسيل باستخدام حيث تم التجفيف» ثم تم الترشيح ليتم الحصول على sodium sulfate تم فصلها حينئذ؛ تمت إضافة . 0 4 ) جم ؛ بنسبة ( ١ ) ناتج بمقدار dias المركب الذي يحمل العنوان السابق
NMR (300MHz, CDCl) : 5 7.65-7.60 (m, 4H), 7.39-7.17 (m, 21H), 5.35 (s, 1H), 5.10 Ye (s, 1TH), 4.30 (d, 1H), 2.97 (s, 1H), 2.88-2.79 (m, 2H), 2.73 (d, 1H), 1.78 (t, 2H), 1.02 (s, 9H) : مثال رقم )4( تحضير مركب 9-[4-(t-butyl-diphenyl-silanyloxy)-2-methylene-3 -trityloxymethyl-cyclopentyl]-6- chloro-9H-purin-2-yl amine Vo [(V) [المركب الذي له الصيغة العامة رقم وذلك في (2,47) لتر triphenyl phosphine من مركب [Use ),877( con )717([ تمت إذابة
من tetrahydrofurane ؛ ثم تم التبريد إلى درجة (صفرً م). بعد ذلك؛ تمت إلى المحلول الناتج إضافة [( ede (OT (877.) مول] من مركب (DEAD) ثم تم التقليب في درجة الصفر المثوي (صفر م) لمدة )1( ساعة ليتم الحصول على معلق. بعدهاء تمت إضافة المعلق إلى محلول خليط مكون من [(41") [sa (+10 EAY) cn من المركب الذي له الصيغة العامة (IID) الذي تم © الحصول عليه في مثال رقم (4/7)؛ )١4([ جمه (FATT) مول] من مركب : 2-amino-6-chloropurin ؛ مذاب في (FEY) لتر tetrahydrofurane وفي درجة الصفر المثوي (صفر م)؛ ثم تم التقليب في نفس درجة الحرارة لمدة )0( ساعة. وبعد أن تم استكمال التفاعل تماماً لخليط التفاعل؛ تمت إضافة (2.47) لتر ethyl acetate إلى الخليط الناتج؛ ثم تم shal الغسيل باستخدام (7,47) لتر لمحلول مائي )0,+( عياري من sodium hydroxide وذلك في درجة ٠ (صفرم). بعد ذلك؛ تم إجراء التجفيف للمادة التي تم الحصول عليها حينئذ فوق sodium sulfate لا مائية ؛ ثم تم الترشيح؛ ثم CS تحت ضغط تفريغي منخفض ليتم الحصول على المركب .])749( الذي يحمل العنوان السابق [بحصيلة ناتج (477) جم؛ بنسبة
NMR(300MHz, DMSO-de) : 587.82 (s, 1H), 7.61 (d, 4H), 7.49-7.20 (m, 21H), 6.69 (br 5, 2H), 5.53 (t, 1H), 4.91 (5, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.40 (s, 1H), 3.19-3.13 (m, 1H), 3.08- 3.03 (m, 1H), 2.83 (5, 1H), 2.13-2.10 (m, 2H), 1.03 (s, 9H) Vo مثال رقم :)٠١/7( تحضير مركب :
ب ٠ 0 ت_ 4-(2-amino-6-chloro-4, 5-dihydro-purin-9-yl)-3 -methylene-2-trityloxymethyl- cyclopentanol [المركب الذي له الصيغة العامة رقم [(VI)
تمت إضافة [( )0( لترء )٠.٠١( مول] من محلول )١( مولار لمركب tetrabutyl ammonium fluoride © وذلك إلى محلول ثم تحضيره بواسطة إذابة 1) 77 ( = AY) 0¢,« ( مول] من المركب الذي له الصيغة العامة رقم (V) الذي تم الحصول عليه في مثال رقم (3X) وذلك في )2( tetrahydrofurane لا مائي؛ ثم تم التقليب في درجة حرارة الغرفة (VF) sad ساعة. وبعد أن تم استكمال التفاعل eal تمت إضافة (1,0) لتر من الماء المقطر إلى الخليط الناتج؛ ثم أستخلص
(pipe باستخدام 6 الإطا»_بمقدار (Yr) لتر في كل مرة XY) ؟ لتر).
٠ بعد ذلك؛ تمت تجفيف الطبقة العضوية التي تم فصلها حينئذ وذلك فوق sodium sulfate لا Ale ثم تم الترشيح؛ ثم التكثيف. بعدهاء تم تقليب المادة الناتجة في (١,؛) لتر 0618001_ليتم الحصول على المركب الذي يحمل العنوان السابق [بحصيلة ناتج بمقدار ) 1 (Y YY, جم؛ بنسبة (VY)
NMR(300MHz, DMSO-dg) : 5 8.19 (s, 1H), 7.98-7.25 (m, 15H), 6.84 (s, 2H), 5.44 (t, 1H), 5.07 (d, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.54 (s, 1H), 4.25 (s, 1H), 3.30-3.17 (m, 2H), 2.64 (s, Vo 1H), 2.26-2.08 (m, 2H) : مثال رقم (؟/١١): تحضير مركب
— أ © هس 2-amino-9-(4-hydroxy-3 -hydroxymethyl-2-methylene-cyclopentyl)-1, 9-dihydro-purin-6- one [المركب الذي له الصيغة العامة رقم ()] لقد ثم خلط ]) FES (Y “eo ) نفد مللي مول] من المركب الذي له الصيغة العامة رقم (VD الذي © تم الحصول عليه في مثال رقم )٠١/"( وذلك بإذابته في (©) لتر acetonitrile ؛ (©) لتر لمحلول (Y) عياري لحمض «hydrochloric acid ثم تم التقليب في درجة حرارة AY) م) لمدة )17( ساعة مع التسخين. وبعد أن تم استكمال التفاعل تماماًء تم تبريد المحلول الناتج إلى حيث بلوغ درجة حرارة الغرفة؛ ثم تم إجراء الغسيل باستخدام () لتر ethyl acetate لإزالة مركب tritylcarbinol . بعدهاء تم إجراء التعادل للمادة الناتجة لتصبح قيمة الأس الهيدروجيني pH) = 7) باستخدام )٠,7( ٠ لتر لمحلول مائي (3) عياري من sodium hydroxide ثم تم إجراء التقليب في درجة حرارة )44 م) لمدة (V) ساعة للحصول على محلول. بعد ذلك؛ تم ببطء تبريد المحلول إلى حيث بلوغ درجة Sha الغرفة مع التقليب؛ ثم استمر إجراء التقليب في درجة حرارة الغرفة لمدة )١( ساعة ليتم إجراء التبلر. بعدهاء تم تبريد المادة الناتجة إلى درجة )1 م) مع إجراء التقليب لمدة )١( ساعة ليتم الحصول VO على المركب الذي يحمل العنوان السابق [بحصيلة ناتج بمقدار (ALY) جم؛ بنسبة SAVY) صورة مادة صلبة. NMR(300MHz, MeOH-dy) : 10.6(s, 1H), 7.78 (s, 1H), 5.53 ) 1H), 5.26 (t, 1H), 4.82 (t, 1H), 4.43-4.40 (m, 1H), 3.81 (d, 2H), 2.70 (s, 1H), 2.47-2.38 (m, 1H), 2.27-2.20 (m,
Y — جم -— 1H) بالرغم من أنه قد تم وصف الاختراع الحالي فيما يتعلق بالنماذج النوعية السابقة؛ لكن يجب أن يتم إدراك أنه قد يتم إجراء الكثير من التعديلات والتغييرات العديدة لهذا الاختراع وذلك بواسطة أولئك المهرة وذوي الخبرة في Jie هذا col) وهي التعديلات والتغييرات التي تقع في إطار مجال الاختراع 2 الحالي حسيما ثم تحديده وتعريفه بواسطة عناصر الحماية الملحقة . ا
Claims (1)
- — 7 مخ عناصر_ الحماية ١ ١ - طريقة لتحضير مركب entecavir' ' له الصيغة العامة رقم ) ١ ( » حيث تشتمل هذه الطريقة XY على الخطوات التالية: " إجراء تحلل مائي (تميؤ) لمشتق ©- exomethylene له الصيغة العامة رقم (IT) ليتم الحصول ؛؟ على مركب له الصيغة العامة رقم (II) © إجراء تفاعل (mitsunobu) للمركب الذي له الصيغة العامة رقم (I) مع purine Gide له 1 الصيغة العامة رقم (IV) ليتم الحصول على مركب nucleoside له الصيغة العامة رقم ¢(V) ١ تعريف المركب 106 الذي له الصيغة العامة رقم (V) للتفاعل مع tetrabutyl ammonium fluoride A للحصول على مركب له الصيغة العامة رقم (VI) 4 إجراء تحلل Sle (تميؤٌ) للمركب الذي له الصيغة العامة رقم (VI) 0 N ' NH I س2 N HO HO 0 R 0 1 "١ 3 لبس R,O 00 OH اي 80 VY 3 R20 00_ ¢ هم —_— N X VY IT NN” NH, H av X N > N TT ¢ ~ “NN” “NH, vi "لا RO 70 80 X N 1 N ¢ N NO NH, Vo 0 ب HO (VD) 1 حيث تكون فيها: كل من Ry Ry بصورة مستقلة عبارة عن مجموعة حماية hydroxy ¢ أو أن يتم VY دمج المجموعتين Ry (Ry معاً لتكوين مجموعة حماية hydroxy حلقية؛ A يع عبارة عن benzoyl ¢ أو arylbenzoyl ¢ ومن المفضل benzoyl أو ¢— phenyl benzoyl ؛ ١ 4 +1 عبارة عن trifluoromethane sulfonyl ¢ X Ye عبارة عن halogen « أو benzyloxy . ١ 7 - الطريقة وفقاً لعنصر الحماية رقم (١)؛ حيث يتم فيها اختيار مجموعة الحماية — hydroxy".من المجموعة المكونة من methyl تكون ذات مستبدل phenyl واحدء أو اثنين» أو ADE " ومجموعة benzyl مستبدلة بمجموعة alkoxy أو nitro ¢ ومجموعة dailies benzoyl ؛ بمجموعة alkoxy أو nitro ؛ والإلأه ؛ أو مجموعة silyl مستبدلة بمجموعة واحدة على الأقل © يتم اختيارها من المجموعة المكونة من alkyl alkoxys ¢ allyly ¢ aryly alkyl ؛ tetrahydropyranyls 1 .hydroxy - الحماية de sane يتم فيها اختيار Cus ؛)١( 7؟ - الطريقة وفقاً لعنصر الحماية رقم ١ phenyl —¢ « naphthylidene ١ benzylidene من المجموعة المكونة من Slag حلقية 1,3- حلقية؛ ومركب orthoester كربونات حلقية؛ dls ketal حلقية؛ acetal ؛ benzylidene |" .(1,1,3,3-tetraisopropyl)disiloxanediyl ~~ ¢ الذي له " purine’ لمشتق ال (X) الطريقة وفقاً لعنصر الحماية رقم (١)؛ حيث تكون فيها - ¢ ١ . benzyloxy أو مجموعة chloro عبارة عن مجموعة (IV) الصيغة العامة رقم " الطريقة وفقاً لعنصر الحماية رقم (١)؛ حيث_يتم فيها إجراء تفاعل "ميتسيونوبيو" - * ١ .triphenylphosphine and ©)تل to Cs alkyl)azodicarboxylate في وجود (Mitsunobu) ~~ Y exomethylene حيث يتم فيها تحضير مشتق ال ه- o(V) لعنصر الحماية رقم a الطريقة - + ١ exomethylene =p لمشتق (Mitsunobu) بواسطة إجراء تفاعل (II) الذي له الصيغة العامة رقم Y : التالية (VID الذي له الصيغة العامة رقم 7 OH : وب R20 (VID) هي نفسها حسبما تم تحديد كل منها من قبل فيما سبق في Ry Ry م حيث تكون فيها كل من i ١ ) عنصر الحماية رقم 1وه ١ 7 - الطريقة وفقاً لعنصر الحماية رقم (1)» حيث يتم led إجراء تفاعل 11600000 بواسطة 7 تعريض مشتق ال exomethylene —B الذي له الصيغة العامة رقم (VID) للتفاعل مع triphenyl phosphine Y أو مع .di(C1 to C6 alkyl)azodicarboxylate ١ + - الطريقة وفقاً لعنصر الحماية رقم (71)؛ حيث يتم فيها تحضير مشتق ال exomethylene —B "الذي له الصيغة العامة رقم (VID بواسطة إجراء تحلل مائي لمشتق ال epoxide’ الذي له " الصيغة العامة رقم (VII) التالية: Y- 0 1 ابس (VII) 0 © حيث تكون فيها كل من Ry Ry هي نفسها حسبما تم تحديد كل منها من قبل فيما سبق في ١ عنصر الحماية رقم (١)؛ وتكون Y lead عبارة عن «silyl alkyl أى silyl aryl ١ 4 - الطريقة وفقاً لعنصر الحماية رقم (4)؛ حيث يتم فيها تحضير مشتق ال epoxide’ " الذي له " الصيغة العامة رقم 17110) بواسطة تعريض المركب الذي له الصيغة العامة رقم (IX) لتفاعل مع ¥ فوق peroxide : ل 0 00 80 0 حيث تكون led كل من Ro Ry هي نفسها حسبما تم تحديد كل منها من قبل فيما سبق في 1 عنصر الحماية رقم »)١( وتكون فيها Y عبارة عن esilyl alkyl أو silyl aryl . eq 11_ oy _٠١ ١ - الطريقة وفقاً لعنصر الحماية رقم (9)؛ حيث يتم فيها اختيار فوق peroxide من المجموعة ¥ المكونة من m-chloroperoxybenzoic acid, hydrogen peroxide, t-butyl hydroperoxide, osmium tetroxide, sodium periodate ¥ ¢ ومخاليط منها.١١ ١ - الطريقة وفقاً لعنصر الحماية رقم )3( حيث يكون فيها المركب الذي له الصيغة العامة رقم (IX) Y عبارة عن مركب صلب متبلر.١ ١ - الطريقة وفقاً لعنصر الحماية رقم (9)؛ حيث يتم فيها تحضير المركب الذي له الصيغة Y العامة رقم (IX) بواسطة تعريض مشتق ل triflic enolate” " لها الصيغة العامة رقم (X) لتفاعل ¥ مع magnesium chloride methyl silyl alkyl أو مع magnesium chloride silyl aryl ¢ وفي وجود محفز معدني :01Ri ~~ °4 حيث تكون فيها كل من Rp Ry هي نفسها حسبما تم تحديد كل منها من قبل فيما سبق في » عنصر الحماية رقم »)١( وتكون Tf led عبارة عن trifluoromethane sulfonyl .١“ ١ - الطريقة وفقاً لعنصر الحماية رقم (VY) حيث يكون فيها المحفز المعدني عبارة عن tetrakis(triphenylphosphine)palladium ~~ Y ." triflic enolate” J حيث يتم فيها تحضير مشتق (VY) لعنصر الحماية رقم ai الطريقة - 4 ١ (XD بواسطة إجراء تفاعل المركب الذي له الصيغة العامة رقم (X) الذي له الصيغة العامة رقم Y في وجود قاعدة: triflating ؟* مع عامل1١ eqoA —_ _ 0 R20 00 © حيث تكون فيها كل من Ry Ry هي نفسها حسبما تم تحديد كل منها من قبل فيما سبق في 1 عنصر الحماية رقم ) 1). ١١ ١ - الطريقة وفقاً لعنصر الحماية رقم )£ 1( حيث يتم فيها إجراء التفاعل المذكور في درجة حرارة تتراوح من (YE) AY) ١١ ١ - الطريقة وفقاً لعنصر الحماية رقم (6١)؛ حيث يتم فيها اختيار القاعدة من المجموعة Y المكونة من : lithium hexamethyldisilazane, potassium hexamethyldisilazane, sodium ¥ hexamethyldisilazane, lithium diisopropylamide, n-(C; to Cs alkyl)lithium, lithium ¢ tetramethylpiperidide, potassium butoxide, potassium pentoxide, potassium amylate ° 7 ¢ ومخلوط منها . ١7 ١ - الطريقة وفقاً لعنصر الحماية رقم (VE) حيث يتم فيها اختيار triflating Jalal) من " المجموعة المكونة من trihalomethane sulfonic anhydride; triflimide به مجموعة alkyl " بذرات كربون تتراوح من (©) إلى (م0)»؛ أو =N مستبدل لمجموعة aryl بها ما يتراوح من (Co) ؛ إلى (Cre) ومخلوط منها. VA) - الطريقة وفقاً لعنصر الحماية رقم (6١)؛ حيث يتم فيها تحضير المركب الذي له الصيغة " العامة رقم (XI) بواسطة استخدام طريقة تشتمل على الخطوات التالية: " تحضير مركب cyclopentanol 4 الصيغة العامة رقم (XID) في صورة مادة صلبة متبلرة eq 17a —_ جم؛ بواسطة معالجة مشتق cyclopentanol 4 الصيغة العامة رقم (XI) باستخدام (H)- ediisopinocampheyl borane and 11.0: © ثم استخلاص الخليط الناتج باستخدام مذيب مكون 1 بصفة أساسية من هيدروكربون لحث واستثارة فصل طبقة عضوية؛ ثم إرجاء عملية الغسيل للطبقة VY العضوية التي تم فصلها باستخدام خليط مكون من الماء والكحول؛ ثم حث واستثارة عملية التبلر A للمركب الذي له الصيغة العامة رقم (XII) بواسطة إضافة مذيب في صورةٍ عامل مساعد لعملية 4 التبلرء وdm ٠ عملية أكسدة للمركب ال cyclopentanol’ " الذي له الصيغة العامة رقم (XID) باستخدام ١١ خليط مكون من معقد dimethylsulfoxide « trialkylamine «SOs . pyridine :OR, 7 R410 000 YY OH Ry ae VY R20 (XIII)NE حيث تكون فيها كل من Ry Ry هي نفسها حسبما تم تحديد كل منها من قبل فيما سبق في Yo عنصر الحماية رقم .)١(١9 ١ - الطريقة وفقاً لعنصر الحماية رقم (VA) حيث يتم فيها تنفيذ أو إجراء عملية الغسيل ثلاث " _ مرات أو أكثر بواسطة استخدام خليط مكون من الماء والكحول»؛ يتم خلطهما بنسبة تتراوح من :١( )١ إلى :١( 3).Yo) - الطريقة وفقاً لعنصر الحماية رقم (VA) حيث يتم فيها تنفيذ أو إجراء عملية الغسيل خمس Y مرات بواسطة استخدام أية مخاليط مكونة من الماء والكحول تكون مخلوطة بنسبة Aye أو ذات " خلط بنسبة وزنية (1: »)١ أو (1: (FY) dey) (Yn) (he1.0 - 7١ ١ - الطريقة وفقاً لعنصر الحماية رقم (8١)؛ حيث يتم فيها اختيار المذيب المستخدم في صورة ¥ مساعد لعملية التبلر وذلك من المجموعة المكونة من methanol ¢ octane ٠ heptane « hexane cele ¢ isopropyl alcohol » ethanol + ¥ وخليط من هذه المذيبات. YY) - الطريقة وفقاً لعنصر الحماية رقم (١)؛ حيث تشتمل أيضاً بالإضافة لما تقدم على الخطوات " - التالية: YF معالجة المركب الذي تم الحصول عليه من إجراء التحلل (pall) Ald في الخطوة (د) وذلك £ باستخدام dimethylformamide للحصول على صورة ذوابة متبلرة لمركب entecavir dimethylformamide © له الصيغةا لعامة رقم (XIV) و لعادة تبلر الذوابة للمركب dimethylformamide entecavir الذي له الصيغة العامة رقم (XIV) VY من الماء: 0 N ASL y, DMF A HO \HO (XIV)4 حيث تكون فيها (DMF) عبارة عن dimethylformamide . رض
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR20090096875 | 2009-10-12 | ||
| KR20100020106 | 2010-03-05 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA110310757B1 true SA110310757B1 (ar) | 2014-02-27 |
Family
ID=43876661
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA110310757A SA110310757B1 (ar) | 2009-10-12 | 2010-10-09 | طريقة جديدة لتحضير مركب إنتكاڤير |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8569491B2 (ar) |
| EP (1) | EP2488522B1 (ar) |
| JP (1) | JP5788398B2 (ar) |
| KR (1) | KR101301200B1 (ar) |
| CN (1) | CN102596956B (ar) |
| AR (1) | AR078557A1 (ar) |
| AU (1) | AU2010307562B2 (ar) |
| CA (1) | CA2777018C (ar) |
| HK (1) | HK1172033A1 (ar) |
| IL (1) | IL219099A (ar) |
| SA (1) | SA110310757B1 (ar) |
| TW (1) | TWI429648B (ar) |
| WO (1) | WO2011046303A2 (ar) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102336754B (zh) * | 2010-07-15 | 2017-04-12 | 浙江奥翔药业股份有限公司 | 恩替卡韦的合成方法及其中间体化合物 |
| EP2597096A1 (en) | 2011-11-24 | 2013-05-29 | Esteve Química, S.A. | Process for preparing entecavir and intermediates thereof |
| CN103304375B (zh) * | 2012-03-12 | 2017-04-12 | 浙江奥翔药业股份有限公司 | 恩替卡韦的合成中间体及其制备方法 |
| CN102863444B (zh) * | 2012-09-06 | 2016-08-03 | 上海长森药业有限公司 | 一类嘌呤衍生物的制备方法及其中间体 |
| CN103664943B (zh) * | 2012-09-06 | 2015-12-02 | 天津长森药业有限公司 | 嘌呤衍生物的制备方法及其中间体和应用 |
| CN104177394B (zh) * | 2013-05-23 | 2017-12-05 | 浙江星月药物科技股份有限公司 | 恩替卡韦中间体及其制备方法 |
| CN103304566B (zh) * | 2013-07-09 | 2015-11-04 | 北京凯因科技股份有限公司 | 一种结晶型恩替卡韦 |
| KR101640504B1 (ko) * | 2015-04-15 | 2016-07-18 | 동방에프티엘(주) | 엔테카비르 일수화물의 제조방법 |
| KR101640503B1 (ko) * | 2015-04-15 | 2016-07-18 | 동방에프티엘(주) | 엔테카비르 일수화물의 개선된 제조방법 |
| CN105001223B (zh) * | 2015-06-30 | 2016-08-17 | 湖南三清药业有限公司 | 一种恩替卡韦晶体化合物及其胶囊制剂 |
| CN106565769B (zh) * | 2016-11-12 | 2018-12-04 | 北京汇康博源医药科技有限公司 | 恩替卡韦中间体的合成工艺 |
| CN112625041A (zh) * | 2020-12-25 | 2021-04-09 | 常州博海威医药科技股份有限公司 | 恩替卡韦的新制备方法以及中间体 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5206244A (en) * | 1990-10-18 | 1993-04-27 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Hydroxymethyl (methylenecyclopentyl) purines and pyrimidines |
| WO1998009964A1 (en) * | 1996-09-03 | 1998-03-12 | Bristol-Myers Squibb Company | IMPROVED PROCESS FOR PREPARING THE ANTIVIRAL AGENT [1S-(1α, 3α, 4β)]-2-AMINO-1,9-DIHYDRO-9-[4-HYDROXY-3-(HYDROXYMETHYL)-2-METHYLENECYCLOPENTYL]-6H-PURIN-6-ONE |
| PL212790B1 (pl) | 2002-12-11 | 2012-11-30 | Bristol Myers Squibb Co | Sposób wytwarzania entekawiru, produkty posrednie, sposób wytwarzania produktu posredniego oraz pochodna metanosulfonianowa |
| JP4984529B2 (ja) * | 2003-06-26 | 2012-07-25 | 大正製薬株式会社 | ２−アミノビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸誘導体 |
| US7511139B2 (en) | 2004-06-04 | 2009-03-31 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for the preparation of entecavir and novel intermediates thereof via carbon-silicon oxidation |
| CN100379736C (zh) | 2005-05-13 | 2008-04-09 | 上海仲夏化学有限公司 | 恩替卡韦的制备方法 |
| CN1699366A (zh) * | 2005-06-03 | 2005-11-23 | 北京市典范科技有限责任公司 | 嘌呤衍生物 |
| KR101150254B1 (ko) * | 2008-12-26 | 2012-06-12 | 한미사이언스 주식회사 | 신규 중간체 및 이를 활용한 엔테카비르 제조방법 |
-
2010
- 2010-09-15 KR KR1020100090327A patent/KR101301200B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2010-09-15 EP EP10823545.8A patent/EP2488522B1/en not_active Not-in-force
- 2010-09-15 CA CA2777018A patent/CA2777018C/en not_active Expired - Fee Related
- 2010-09-15 US US13/501,414 patent/US8569491B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2010-09-15 AU AU2010307562A patent/AU2010307562B2/en not_active Ceased
- 2010-09-15 WO PCT/KR2010/006306 patent/WO2011046303A2/en active Application Filing
- 2010-09-15 JP JP2012534093A patent/JP5788398B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2010-09-15 CN CN201080045738.XA patent/CN102596956B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2010-10-07 AR ARP100103657A patent/AR078557A1/es unknown
- 2010-10-09 SA SA110310757A patent/SA110310757B1/ar unknown
- 2010-10-11 TW TW099134574A patent/TWI429648B/zh not_active IP Right Cessation
-
2012
- 2012-04-05 IL IL219099A patent/IL219099A/en not_active IP Right Cessation
- 2012-12-17 HK HK12112982.1A patent/HK1172033A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2777018C (en) | 2014-04-29 |
| JP2013507436A (ja) | 2013-03-04 |
| EP2488522A2 (en) | 2012-08-22 |
| CN102596956B (zh) | 2014-09-24 |
| WO2011046303A2 (en) | 2011-04-21 |
| WO2011046303A3 (en) | 2011-10-06 |
| JP5788398B2 (ja) | 2015-09-30 |
| TWI429648B (zh) | 2014-03-11 |
| HK1172033A1 (en) | 2013-04-12 |
| EP2488522B1 (en) | 2017-02-15 |
| CN102596956A (zh) | 2012-07-18 |
| EP2488522A4 (en) | 2013-05-29 |
| US20120202998A1 (en) | 2012-08-09 |
| KR20110040671A (ko) | 2011-04-20 |
| AU2010307562A1 (en) | 2012-06-07 |
| CA2777018A1 (en) | 2011-04-21 |
| AU2010307562B2 (en) | 2013-05-16 |
| AR078557A1 (es) | 2011-11-16 |
| IL219099A (en) | 2016-02-29 |
| KR101301200B1 (ko) | 2013-09-06 |
| US8569491B2 (en) | 2013-10-29 |
| IL219099A0 (en) | 2012-06-28 |
| TW201118097A (en) | 2011-06-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SA110310757B1 (ar) | طريقة جديدة لتحضير مركب إنتكاڤير | |
| IL262345A (en) | Inhibitors of the kinase-like activin receptor | |
| JP5425933B2 (ja) | 新規な中間体及びそれを用いたエンテカビルの製造方法 | |
| JP6148594B2 (ja) | Ｅ１活性化酵素阻害剤の合成のためのプロセス | |
| CN106928227B (zh) | 恩替卡韦的合成方法及其中间体化合物 | |
| EP2536724B1 (en) | Process for preparing entecavir and its intermediates | |
| JP2019535784A (ja) | Ｂｔｋ阻害剤を調製するプロセス | |
| WO2014065382A1 (ja) | ジフルオロエステル化合物の製造方法 | |
| JP2022513712A (ja) | 環状ジヌクレオチドの製造方法 | |
| JPH10130244A (ja) | アシクロヌクレオシドの製造方法 | |
| WO2024110863A1 (en) | Process and intermediates for preparing ((1r,2s,4r)-4-((5-(4-((r)-7-chloro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-yl)-5-methylthiophene-2-carbonyl)pyrimidin-4-yl)amino)-2-hydroxycyclopentyl)methyl sulfamate | |
| CN116806219A (zh) | 羟基杂环烷-氨甲酰基衍生物 | |
| CN116217554A (zh) | 芳香类化合物、其药物组合物及其应用 | |
| CN117377660A (zh) | 用于苯并氧氮杂䓬恶唑烷酮化合物的制备的方法 | |
| CN117430540A (zh) | 一种吡咯烷化合物及其制备方法 | |
| CN112778254A (zh) | 一种环戊并[b]苯并呋喃-5-丁酸钠的合成方法 | |
| CN114845776A (zh) | 可用作ige调节剂的四氢苯并-喹啉磺酰胺衍生物 | |
| WO2012144562A1 (ja) | 保護基が結合した水酸基の脱保護方法 | |
| JPH024597B2 (ar) | ||
| JP2014058456A (ja) | ピロリジン化合物及びその製造方法 | |
| JPS584787A (ja) | ジオキサビシクロ−〔３．２．１．〕−オクタン類 |