CN116217554A - 芳香类化合物、其药物组合物及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种芳香类化合物、其药物组合物及其应用。并具体公开了如式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的盐的溶剂化物。该类化合物对肿瘤细胞的增殖很好的抑制活性。

Description

芳香类化合物、其药物组合物及其应用
技术领域
本发明涉及一种芳香类化合物、其药物组合物及其应用。
背景技术
组织细胞的正常生长、组织修复和重塑受到精准调控和转录活性的调节平衡。转录活性受到许多信号通路调控，Hippo信号通路便是其中之一。果蝇和哺乳动物中的遗传学研究表明Hippo信号通路是一个保守和重要的信号传递通路，该通路由一系列激酶组成，例如，MST1/2和LATS1/2，这些激酶负责调控转录因子YAP/TAZ。
Hippo信号通路在活跃激发状态下，YAP/TAZ被磷酸化并存在于细胞质中，或被降解。Hippo信号通路在非活跃和非激发状态下，YAP/TAZ会转座于细胞核中，并且跟其它的转录因子结合，也就是所谓的TEAD家族蛋白，TEAD1,TEAD2,TEAD3和TEAD4。YAP/TAZ-TEAD复合物会促进下游基因的转录，调控细胞增殖、死亡和分化。YAP和TAZ也可以与其它的因子结合，TEAD被广泛认为是最重要的细胞生长和促肿瘤生长调控因子(Holder and Cunningham2018)。
YAP/TAZ的高度活化所导致的YAP/TAZ-TEAD复合物的高活性在许多人类癌症中被发现存在。在这些癌症里，细胞核中YAP/TAZ的表达量和蛋白水平升高，例如，乳腺癌、肺癌、卵巢癌、直肠癌、胰腺癌、前列腺癌、胃癌、食管癌、肝癌等(Steinhardt et al.,2008；Harvey et al.,2015)。Hippo信号通路中的基因突变在正常组织细胞中很少见，但是在癌症组织细胞中发现了大量的突变，例如NF2和LATS1/2的突变使这些蛋白不再正常行驶功能，导致YAP-TEAD复合物活性升高，尤其是在恶性胸膜间皮瘤(MPM)中，恶性胸膜间皮瘤的细胞生长取决于YAP/TAZ-TEAD的活性。
另外，肿瘤细胞中YAP/TAZ-TEAD的激活导致化疗药物产生耐药，导致靶向药物耐药，例如BRAF、MEK、EGFR、KRAS小分子(Lin L.,et al 2015)。这些表明通过联合用药抑制YAP/TAZ-TEAD的活性，可以提高疗效并减少肿瘤的耐药性。与小分子靶向药联合用药可以避免肿瘤细胞逃离免疫监控，抑制YAP的活性也可以激活免疫系统(Kim et al 2018)。
YAP/TAZ-TEAD蛋白-蛋白之间相互作用的破坏可以阻止Hippo信号通路。
发明内容
本发明所要解决的是现有抑制YAP/TAZ-TEAD的化合物种类较少的技术问题，为此，本发明提供了一种芳香类化合物、其药物组合物及其应用。该类化合物对肿瘤细胞的增殖很好的抑制活性。
本发明提供了如式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的盐的溶剂化物：
Figure BDA0003975753180000021
其中，
“
Figure BDA0003975753180000022
”为单键或双键；
Y为CH或N；
W为O或CH-RW，RW为H、OH、C1-C6烷氧基、-C1-C6烷基-ORW-1或C1-C6烷基，RW-1为H或C1-C6烷基；
Z为CH2、O、S或NH；
R2为H或卤素；
R6为H、CN、-CONHR6-1、-NHR6-2或被1个、2个或3个NH2或OH取代的C1-C6烷氧基；
R6-1为H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，5-6元，单环的杂芳基”或被1个、2个或3个C1-C6烷基取代的“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，5-6元，单环的杂芳基”；
R6-2为被1个、2个或3个NH2或OH取代的C1-C6烷基；
R1、R3、R4、X、A和Q的定义如下任一方案所述：
方案1：
当与X相连的“
Figure BDA0003975753180000026
”为双键时，X为N、CH或C-RX1；
当X为C-RX1时，RX1、R1与它们相连的原子一起形成环B，即
Figure BDA0003975753180000023
为/>
Figure BDA0003975753180000024
环B为5-15元单环、双环或三环饱和或不饱和碳环、被1个、2个或3个R1-1取代的5-15元单环、双环或三环饱和或不饱和碳环、“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，5-15元，单环、双环或三环的饱和或不饱和杂环”或被1个、2个或3个R1-2取代的“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，5-15元，单环、双环或三环的饱和或不饱和杂环”；
当与X相连的
Figure BDA0003975753180000025
为单键时，X为N-RX2，RX2、R1与它们相连的原子一起形成环C，即
Figure BDA0003975753180000031
为/>
Figure BDA0003975753180000032
环C为“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，5-15元，单环、双环或三环的饱和或不饱和杂环”或者被1个、2个或3个R1-3取代的“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，5-15元，单环、双环或三环的饱和或不饱和杂环”；
R1-1、R1-2和R1-3独立地为氧代(＝O)、OH、NH2、卤素、-S(O)2-C1-C6烷基、CN、C1-C6烷基、被1个、2个或3个R1-1-1取代的C1-C6烷基、被1个、2个或3个R1-1-2取代的C1-C6烷氧基、-(CH2)n1-O-(CH2)n2-O-C3-C6环烷基，n1为0、1或2，n2为1或2；R1-1-1和R1-1-2各自独立地为OH、NH2或卤素；
R4为卤素、NH2、CN、OH、C1-C6烷氧基、被1个羟基取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、被1个、2个或3个卤素取代的C1-C6烷基或C2-C6炔基；
R3为卤素、CN、C2-C6炔基、NH2、OH或C1-C6烷氧基；
A为C6-C10单环或双环芳基、被1个、2个或3个RA-1取代的C6-C10单环或双环芳基、“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，8-12元双环杂芳基”或被1个、2个或3个RA-2取代的“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，8-12元双环杂芳基”；
RA-1和RA-2独立地为卤素、C1-C6烷氧基、NH2、CN、C3-C6环烷基、被1个羟基取代的C1-C6烷基或氧代(＝O)；
Q为-CR7R8-NR9-R10或R11；
R7、R8和R9独立地为H或C1-C6烷基；
R10为H、C1-C6烷基或-(CH2)0-2-R10-1；
R10-1为被1个、2个或3个OH取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或R10-2；
R10-2和R11独立地为“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，3-15元，单环、双环或三环的饱和或不饱和杂环”、被1个、2个或3个RQ-1取代的“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，3-15元，单环、双环或三环的饱和或不饱和杂环”、C3-C6环烷基或者被1个、2个或3个RQ-1取代的C3-C6环烷基；
RQ-1独立地为OH、卤素、NRQ-1-1RQ-1-2、C1-C6烷基、被1个、2个或3个RQ-1-3取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、被1个、2个或3个RQ-1-4取代的C1-C6烷氧基、氧代(＝O)、甲烯基(＝CH2)或C2-C6烯基；
RQ-1-1和RQ-1-2独立地为H或C1-C6烷基；
RQ-1-3和RQ-1-4独立地为卤素、OH或NH2；
当X为N或CH时，R1为-(CH2)m1-O-(CH2)m2-O-R1-6，m1为0、1或2，m2为1或2；R1-6为C3-C6环烷基或“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，3-6元杂环烷基”；
方案2：
Q为“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，3-15元，单环或双环杂芳基”、被1个、2个或3个RQ-2取代的“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，3-15元，单环或双环杂芳基”、被1个、2个或3个RQ-5取代的“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，3-6元杂环烷基”或
Figure BDA0003975753180000041
其中，RQ-3、RQ-4与其相连的原子一起形成3-15元单环或双环饱和或不饱和碳环、被1个、2个或3个RQ-1取代的3-15元单环或双环饱和或不饱和碳环、“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，3-15元，单环或双环的饱和或不饱和杂环”或者被1个、2个或3个RQ-2取代的“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，3-15元，单环或双环的饱和或不饱和杂环”；
RQ-1和RQ-2独立地为OH、卤素、NRQ-1-1RQ-1-2、C1-C6烷基、被1个、2个或3个RQ-1-3取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、被1个、2个或3个RQ-1-4取代的C1-C6烷氧基、氧代(＝O)、甲烯基(＝CH2)或C2-C6烯基；
RQ-1-1和RQ-1-2独立地为H或C1-C6烷基；
RQ-1-3和RQ-1-4独立地为卤素、OH或NH2；
RQ-5独立地为氧代(＝O)、甲烯基(＝CH2)或C2-C6烯基；
当与X相连的
Figure BDA0003975753180000044
为双键时，X为N、CH或C-RX1，
当X为N或CH时，R1为H、OH、卤素、-L1-R1-4、杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，3-6元杂芳基”或-(CH2)m1-O-(CH2)m2-O-R1-6；
L1为不存在、-O-、-NH-、-S-或-S(O)2-；
R1-4为C1-C6烷基或被1个、2个或3个R1-5取代的C1-C6烷基；
R1-5独立地为OH、卤素、COOH、C3-C6环烷基、“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，3-6元杂环烷基”、“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，3-6元杂芳基”、C1-C6烷氧基或-S(O)2-C1-C6烷基；
m1为0、1或2，m2为1或2；R1-6为C3-C6环烷基或“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，3-6元杂环烷基”；
当X为C-RX1时，RX1、R1与它们相连的原子一起形成环B，即
Figure BDA0003975753180000042
为/>
Figure BDA0003975753180000043
环B为5-15元单环、双环或三环饱和或不饱和碳环、被1个、2个或3个R1-1取代的5-15元单环、双环或三环饱和或不饱和碳环、“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，5-15元，单环、双环或三环的饱和或不饱和杂环”或被1个、2个或3个R1-2取代的“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，5-15元，单环、双环或三环的饱和或不饱和杂环”；
当与X相连的“
Figure BDA0003975753180000051
”为单键时，X为N-RX2，RX2、R1与它们相连的原子一起形成环C，即
Figure BDA0003975753180000052
为/>
Figure BDA0003975753180000053
环C为“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，5-15元，单环、双环或三环的饱和或不饱和杂环”或者被1个、2个或3个R1-3取代的“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，5-15元，单环、双环或三环的饱和或不饱和杂环”；
R1-1、R1-2和R1-3独立地为氧代(＝O)、OH、NH2、卤素、-S(O)2-C1-C6烷基、CN、C1-C6烷基、被1个、2个或3个R1-1-1取代的C1-C6烷基、被1个、2个或3个R1-1-2取代的C1-C6烷氧基、-(CH2)n1-O-(CH2)n2-O-C3-C6环烷基，n1为0、1或2，n2为1或2；R1-1-1和R1-1-2各自独立地为OH、NH2或卤素；
R4为卤素、NH2、CN、OH、C1-C6烷氧基、被1个羟基取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、被1个、2个或3个卤素取代的C1-C6烷基或C2-C6炔基；
R3为卤素、CN、C2-C6炔基、NH2、OH或C1-C6烷氧基；
A为C6-C10单环或双环芳基、被1个、2个或3个RA-1取代的C6-C10单环或双环芳基、“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，8-12元双环杂芳基”或被1个、2个或3个RA-2取代的“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，8-12元双环杂芳基”；
RA-1和RA-2独立地为卤素、C1-C6烷氧基、NH2、CN、C3-C6环烷基、被1个羟基取代的C1-C6烷基或氧代(＝O)；
方案3：
A为被1个、2个或3个RA-1取代的C6-C10单环或双环芳基、“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，8-12元双环杂芳基”或被1个、2个或3个RA-2取代的“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，8-12元双环杂芳基”，A不为
Figure BDA0003975753180000054
RA-1独立地为卤素、C1-C6烷氧基、NH2、CN、C3-C6环烷基、被1个羟基取代的C1-C6烷基或氧代(＝O)，且至少有1个RA-1为C1-C6烷氧基、NH2、CN、C3-C6环烷基、被1个羟基取代的C1-C6烷基或氧代(＝O)；
RA-2独立地为卤素、C1-C6烷氧基、NH2、CN、C3-C6环烷基、被1个羟基取代的C1-C6烷基或氧代(＝O)；
当与X相连的
Figure BDA0003975753180000055
为双键时，X为N、CH或C-RX1，
当X为N或CH时，R1为H、OH、卤素、-L1-R1-4、杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，3-6元杂芳基”或-(CH2)m1-O-(CH2)m2-O-R1-6；
L1为不存在、-O-、-NH-、-S-或-S(O)2-；
R1-4为C1-C6烷基或被1个、2个或3个R1-5取代的C1-C6烷基；
R1-5独立地为OH、卤素、COOH、C3-C6环烷基、“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，3-6元杂环烷基”、“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，3-6元杂芳基”、C1-C6烷氧基或-S(O)2-C1-C6烷基；
m1为0、1或2，m2为1或2；R1-6为C3-C6环烷基或“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，3-6元杂环烷基”；
当X为C-RX1时，RX1、R1与它们相连的原子一起形成环B，即
Figure BDA0003975753180000061
为/>
Figure BDA0003975753180000062
环B为5-15元单环、双环或三环饱和或不饱和碳环、被1个、2个或3个R1-1取代的5-15元单环、双环或三环饱和或不饱和碳环、“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，5-15元，单环、双环或三环的饱和或不饱和杂环”或被1个、2个或3个R1-2取代的“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，5-15元，单环、双环或三环的饱和或不饱和杂环”；
当与X相连的
Figure BDA0003975753180000063
为单键时，X为N-RX2，RX2、R1与它们相连的原子一起形成环C，即/>
Figure BDA0003975753180000064
为/>
Figure BDA0003975753180000065
环C为“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，5-15元，单环、双环或三环的饱和或不饱和杂环”或者被1个、2个或3个R1-3取代的“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，5-15元，单环、双环或三环的饱和或不饱和杂环”；
R1-1、R1-2和R1-3独立地为氧代(＝O)、OH、NH2、卤素、-S(O)2-C1-C6烷基、CN、C1-C6烷基、被1个、2个或3个R1-1-1取代的C1-C6烷基、被1个、2个或3个R1-1-2取代的C1-C6烷氧基、-(CH2)n1-O-(CH2)n2-O-C3-C6环烷基，n1为0、1或2，n2为1或2；R1-1-1和R1-1-2各自独立地为OH、NH2或卤素；
R4为卤素、NH2、CN、OH、C1-C6烷氧基、被1个羟基取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、被1个、2个或3个卤素取代的C1-C6烷基或C2-C6炔基；
R3为卤素、CN、C2-C6炔基、NH2、OH或C1-C6烷氧基；
Q为-CR7R8-NR9-R10或R11；
R7、R8和R9独立地为H或C1-C6烷基；
R10为H、C1-C6烷基或-(CH2)0-2-R10-1；
R10-1为被1个、2个或3个OH取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或R10-2；
R10-2和R11独立地为“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，3-15元，单环、双环或三环的饱和或不饱和杂环”、被1个、2个或3个RQ-1取代的“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，3-15元，单环、双环或三环的饱和或不饱和杂环”、C3-C6环烷基或者被1个、2个或3个RQ-1取代的C3-C6环烷基；
RQ-1独立地为OH、卤素、NRQ-1-1RQ-1-2、C1-C6烷基、被1个、2个或3个RQ-1-3取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、被1个、2个或3个RQ-1-4取代的C1-C6烷氧基、氧代(＝O)、甲烯基(＝CH2)或C2-C6烯基；
RQ-1-1和RQ-1-2独立地为H或C1-C6烷基；
RQ-1-3和RQ-1-4独立地为卤素、OH或NH2；
方案4：
R4为NH2、CN、OH、C1-C6烷氧基、被1个羟基取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、被1个、2个或3个卤素取代的C1-C6烷基或C2-C6炔基；
当与X相连的“
Figure BDA0003975753180000076
”为双键时，X为N、CH或C-RX1，
当X为N或CH时，R1为H、OH、卤素、-L1-R1-4、杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，3-6元杂芳基”或-(CH2)m1-O-(CH2)m2-O-R1-6；
L1为不存在、-O-、-NH-、-S-或-S(O)2-；
R1-4为C1-C6烷基或被1个、2个或3个R1-5取代的C1-C6烷基；
R1-5独立地为OH、卤素、COOH、C3-C6环烷基、“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，3-6元杂环烷基”、“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，3-6元杂芳基”、C1-C6烷氧基或-S(O)2-C1-C6烷基；
m1为0、1或2，m2为1或2；R1-6为C3-C6环烷基或“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，3-6元杂环烷基”；
当X为C-RX1时，RX1、R1与它们相连的原子一起形成环B，即
Figure BDA0003975753180000071
为/>
Figure BDA0003975753180000072
环B为5-15元单环、双环或三环饱和或不饱和碳环、被1个、2个或3个R1-1取代的5-15元单环、双环或三环饱和或不饱和碳环、“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，5-15元，单环、双环或三环的饱和或不饱和杂环”或被1个、2个或3个R1-2取代的“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，5-15元，单环、双环或三环的饱和或不饱和杂环”；
当与X相连的“
Figure BDA0003975753180000073
”为单键时，X为N-RX2，RX2、R1与它们相连的原子一起形成环C，即
Figure BDA0003975753180000074
为/>
Figure BDA0003975753180000075
环C为“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，5-15元，单环、双环或三环的饱和或不饱和杂环”或者被1个、2个或3个R1-3取代的“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，5-15元，单环、双环或三环的饱和或不饱和杂环”；
R1-1、R1-2和R1-3独立地为氧代(＝O)、OH、NH2、卤素、-S(O)2-C1-C6烷基、CN、C1-C6烷基、被1个、2个或3个R1-1-1取代的C1-C6烷基、被1个、2个或3个R1-1-2取代的C1-C6烷氧基、-(CH2)n1-O-(CH2)n2-O-C3-C6环烷基，n1为0、1或2，n2为1或2；R1-1-1和R1-1-2独立地为OH、NH2或卤素；
R3为卤素、CN、C2-C6炔基、NH2、OH或C1-C6烷氧基；
A为C6-C10单环或双环芳基、被1个、2个或3个RA-1取代的C6-C10单环或双环芳基、“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，8-12元双环杂芳基”或被1个、2个或3个RA-2取代的“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，8-12元双环杂芳基”；
RA-1和RA-2独立地为卤素、C1-C6烷氧基、NH2、CN、C3-C6环烷基、被1个羟基取代的C1-C6烷基或氧代(＝O)；
Q为-CR7R8-NR9-R10或R11；
R7、R8和R9独立地为H或C1-C6烷基；
R10为H、C1-C6烷基或-(CH2)0-2-R10-1；
R10-1为被1个、2个或3个OH取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或R10-2；
R10-2和R11独立地为“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，3-15元，单环、双环或三环的饱和或不饱和杂环”、被1个、2个或3个RQ-1取代的“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，3-15元，单环、双环或三环的饱和或不饱和杂环”、C3-C6环烷基或者被1个、2个或3个RQ-1取代的C3-C6环烷基；
RQ-1独立地为OH、卤素、NRQ-1-1RQ-1-2、C1-C6烷基、被1个、2个或3个RQ-1-3取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、被1个、2个或3个RQ-1-4取代的C1-C6烷氧基、氧代(＝O)、甲烯基(＝CH2)或C2-C6烯基；
RQ-1-1和RQ-1-2独立地为H或C1-C6烷基；
RQ-1-3和RQ-1-4独立地为卤素、OH或NH2；
方案5：
R3为C2-C6炔基、NH2、OH或C1-C6烷氧基；
当与X相连的“
Figure BDA0003975753180000081
”为双键时，X为N、CH或C-RX1，
当X为N或CH时，R1为H、OH、卤素、-L1-R1-4、杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，3-6元杂芳基”或-(CH2)m1-O-(CH2)m2-O-R1-6；
L1为不存在、-O-、-NH-、-S-或-S(O)2-；
R1-4为C1-C6烷基或被1个、2个或3个R1-5取代的C1-C6烷基；
R1-5独立地为OH、卤素、COOH、C3-C6环烷基、“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，3-6元杂环烷基”、“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，3-6元杂芳基”、C1-C6烷氧基或-S(O)2-C1-C6烷基；
m1为0、1或2，m2为1或2；R1-6为C3-C6环烷基或“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，3-6元杂环烷基”；
当X为C-RX1时，RX1、R1与它们相连的原子一起形成环B，即
Figure BDA0003975753180000091
为/>
Figure BDA0003975753180000092
环B为5-15元单环、双环或三环饱和或不饱和碳环、被1个、2个或3个R1-1取代的5-15元单环、双环或三环饱和或不饱和碳环、“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，5-15元，单环、双环或三环的饱和或不饱和杂环”或被1个、2个或3个R1-2取代的“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，5-15元，单环、双环或三环的饱和或不饱和杂环”；
当与X相连的
Figure BDA0003975753180000093
为单键时，X为N-RX2，RX2、R1与它们相连的原子一起形成环C，即
Figure BDA0003975753180000094
为/>
Figure BDA0003975753180000095
环C为“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，5-15元，单环、双环或三环的饱和或不饱和杂环”或者被1个、2个或3个R1-3取代的“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，5-15元，单环、双环或三环的饱和或不饱和杂环”；
R1-1、R1-2和R1-3独立地为氧代(＝O)、OH、NH2、卤素、-S(O)2-C1-C6烷基、CN、C1-C6烷基、被1个、2个或3个R1-1-1取代的C1-C6烷基、被1个、2个或3个R1-1-2取代的C1-C6烷氧基、-(CH2)n1-O-(CH2)n2-O-C3-C6环烷基，n1为0、1或2，n2为1或2；R1-1-1和R1-1-2各自独立地为OH、NH2或卤素；
R4为卤素、NH2、CN、OH、C1-C6烷氧基、被1个羟基取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、被1个、2个或3个卤素取代的C1-C6烷基或C2-C6炔基；
A为C6-C10单环或双环芳基、被1个、2个或3个RA-1取代的C6-C10单环或双环芳基、“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，8-12元双环杂芳基”或被1个、2个或3个RA-2取代的“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，8-12元双环杂芳基”；
RA-1和RA-2独立地为卤素、C1-C6烷氧基、NH2、CN、C3-C6环烷基、被1个羟基取代的C1-C6烷基或氧代(＝O)；
Q为-CR7R8-NR9-R10或R11；
R7、R8和R9独立地为H或C1-C6烷基；
R10为H、C1-C6烷基或-(CH2)0-2-R10-1；
R10-1为被1个、2个或3个OH取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或R10-2；
R10-2和R11独立地为“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，3-15元，单环、双环或三环的饱和或不饱和杂环”、被1个、2个或3个RQ-1取代的“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，3-15元，单环、双环或三环的饱和或不饱和杂环”、C3-C6环烷基或者被1个、2个或3个RQ-1取代的C3-C6环烷基；
RQ-1独立地为OH、卤素、NRQ-1-1RQ-1-2、C1-C6烷基、被1个、2个或3个RQ-1-3取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、被1个、2个或3个RQ-1-4取代的C1-C6烷氧基、氧代(＝O)、甲烯基(＝CH2)或C2-C6烯基；
RQ-1-1和RQ-1-2独立地为H或C1-C6烷基；
RQ-1-3和RQ-1-4独立地为卤素、OH或NH2。
某一实施方案中，
Figure BDA0003975753180000106
为单键或双键；
Y为CH或N；
W为O或CH-RW，RW为H、OH、C1-C6烷氧基、-C1-C6烷基-ORW-1或C1-C6烷基，RW-1为H或C1-C6烷基；
Z为CH2、O、S或NH
R2为H或卤素；
R6为H、CN、-CONHR6-1、-NHR6-2或被1个、2个或3个NH2或OH取代的C1-C6烷氧基；
R6-1为H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，5-6元，单环的杂芳基”或被1个、2个或3个C1-C6烷基取代的“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，5-6元，单环的杂芳基”；
R6-2为被1个、2个或3个NH2或OH取代的C1-C6烷基；
R1、R3、R4、X、A和Q的定义如下任一方案所述：
方案1：
当与X相连的
Figure BDA0003975753180000107
为双键时，X为N、CH或C-RX1；
当X为N或CH时，R1为-(CH2)m1-O-(CH2)m2-O-R1-6，m1为0、1或2，m2为1或2；R1-6为C3-C6环烷基或“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，3-6元杂环烷基”；
当X为C-RX1时，RX1、R1与它们相连的原子一起形成环B，即
Figure BDA0003975753180000101
为
Figure BDA0003975753180000102
环B为5-15元单环、双环或三环饱和或不饱和碳环、被1个、2个或3个R1-1取代的5-15元单环、双环或三环饱和或不饱和碳环、“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，5-15元，单环、双环或三环的饱和或不饱和杂环”或被1个、2个或3个R1-2取代的“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，5-15元，单环、双环或三环的饱和或不饱和杂环”；
当与X相连的
Figure BDA0003975753180000103
为单键时，X为N-RX2，RX2、R1与它们相连的原子一起形成环C，即
Figure BDA0003975753180000104
为/>
Figure BDA0003975753180000105
环C为“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，5-15元，单环、双环或三环的饱和或不饱和杂环”或者被1个、2个或3个R1-3取代的“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，5-15元，单环、双环或三环的饱和或不饱和杂环”；
R1-1、R1-2和R1-3独立地为氧代(＝O)、OH、NH2、卤素、-S(O)2-C1-C6烷基、CN、C1-C6烷基、被1个、2个或3个R1-1-1取代的C1-C6烷基、-(CH2)n1-O-(CH2)n2-O-C3-C6环烷基，n1为0、1或2，n2为1或2；R1-1-1独立地为OH、NH2或卤素；
R4为卤素、NH2、CN、OH、C1-C6烷氧基、被1个羟基取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、被1个、2个或3个卤素取代的C1-C6烷基或C2-C6炔基；
R3为卤素、CN、C2-C6炔基、NH2、OH或C1-C6烷氧基；
A为C6-C10单环或双环芳基、被1个、2个或3个RA-1取代的C6-C10单环或双环芳基、“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，8-12元双环杂芳基”或被1个、2个或3个RA-2取代的“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，8-12元双环杂芳基”；
RA-1和RA-2独立地为卤素、C1-C6烷氧基、NH2、CN、C3-C6环烷基、被1个羟基取代的C1-C6烷基或氧代(＝O)；
Q为-CR7R8-NR9-R10或R11；
R7、R8和R9独立地为H或C1-C6烷基；
R10为H、C1-C6烷基或-(CH2)0-2-R10-1；
R10-1为被1个、2个或3个OH取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或R10-2；
R10-2和R11独立地为“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，3-15元，单环、双环或三环的饱和或不饱和杂环”、被1个、2个或3个RQ-1取代的“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，3-15元，单环、双环或三环的饱和或不饱和杂环”、C3-C6环烷基或者被1个、2个或3个RQ-1取代的C3-C6环烷基；
RQ-1独立地为OH、卤素、NRQ-1-1RQ-1-2、C1-C6烷基、被1个、2个或3个RQ-1-3取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、被1个、2个或3个RQ-1-4取代的C1-C6烷氧基、氧代(＝O)、甲烯基(＝CH2)或C2-C6烯基；
RQ-1-1和RQ-1-2独立地为H或C1-C6烷基；
RQ-1-3和RQ-1-4独立地为卤素、OH或NH2；
方案2：
Q为“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，3-15元，单环或双环杂芳基”、被1个、2个或3个RQ-2取代的“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，3-15元，单环或双环杂芳基”、被1个、2个或3个RQ-5取代的“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，3-6元杂环烷基”或
Figure BDA0003975753180000111
其中，RQ-3、RQ-4与其相连的原子一起形成3-15元单环或双环饱和或不饱和碳环、被1个、2个或3个RQ-1取代的3-15元单环或双环饱和或不饱和碳环、“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，3-15元，单环或双环的饱和或不饱和杂环”或者被1个、2个或3个RQ-2取代的“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，3-15元，单环或双环的饱和或不饱和杂环”；
RQ-1和RQ-2独立地为OH、卤素、NRQ-1-1RQ-1-2、C1-C6烷基、被1个、2个或3个RQ-1-3取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、被1个、2个或3个RQ-1-4取代的C1-C6烷氧基、氧代(＝O)、甲烯基(＝CH2)或C2-C6烯基；
RQ-1-1和RQ-1-2独立地为H或C1-C6烷基；
RQ-1-3和RQ-1-4独立地为卤素、OH或NH2；
RQ-5独立地为氧代(＝O)、甲烯基(＝CH2)或C2-C6烯基；
当与X相连的“
Figure BDA0003975753180000126
”为双键时，X为N、CH或C-RX1，
当X为N或CH时，R1为H、OH、卤素、-L1-R1-4、杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，3-6元杂芳基”或-(CH2)m1-O-(CH2)m2-O-R1-6；
L1为不存在、-O-、-NH-、-S-或-S(O)2-；
R1-4为C1-C6烷基或被1个、2个或3个R1-5取代的C1-C6烷基；
R1-5独立地为OH、卤素、COOH、C3-C6环烷基、“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，3-6元杂环烷基”、“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，3-6元杂芳基”、C1-C6烷氧基或-S(O)2-C1-C6烷基；
m1为0、1或2，m2为1或2；R1-6为C3-C6环烷基或“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，3-6元杂环烷基”；
当X为C-RX1时，RX1、R1与它们相连的原子一起形成环B，即
Figure BDA0003975753180000121
为/>
Figure BDA0003975753180000122
环B为5-15元单环、双环或三环饱和或不饱和碳环、被1个、2个或3个R1-1取代的5-15元单环、双环或三环饱和或不饱和碳环、“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，5-15元，单环、双环或三环的饱和或不饱和杂环”或被1个、2个或3个R1-2取代的“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，5-15元，单环、双环或三环的饱和或不饱和杂环”；
当与X相连的“
Figure BDA0003975753180000123
”为单键时，X为N-RX2，RX2、R1与它们相连的原子一起形成环C，即
Figure BDA0003975753180000124
为/>
Figure BDA0003975753180000125
环C为“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，5-15元，单环、双环或三环的饱和或不饱和杂环”或者被1个、2个或3个R1-3取代的“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，5-15元，单环、双环或三环的饱和或不饱和杂环”；
R1-1、R1-2和R1-3独立地为氧代(＝O)、OH、NH2、卤素、-S(O)2-C1-C6烷基、CN、C1-C6烷基、被1个、2个或3个R1-1-1取代的C1-C6烷基、-(CH2)n1-O-(CH2)n2-O-C3-C6环烷基，n1为0、1或2，n2为1或2；R1-1-1独立地为OH、NH2或卤素；
R4为卤素、NH2、CN、OH、C1-C6烷氧基、被1个羟基取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、被1个、2个或3个卤素取代的C1-C6烷基或C2-C6炔基；
R3为卤素、CN、C2-C6炔基、NH2、OH或C1-C6烷氧基；
A为C6-C10单环或双环芳基、被1个、2个或3个RA-1取代的C6-C10单环或双环芳基、“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，8-12元双环杂芳基”或被1个、2个或3个RA-2取代的“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，8-12元双环杂芳基”；
RA-1和RA-2独立地为卤素、C1-C6烷氧基、NH2、CN、C3-C6环烷基、被1个羟基取代的C1-C6烷基或氧代(＝O)；
方案3：
A为被1个、2个或3个RA-1取代的C6-C10单环或双环芳基、“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，8-12元双环杂芳基”或被1个、2个或3个RA-2取代的“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，8-12元双环杂芳基”，A不为
Figure BDA0003975753180000131
RA-1独立地为卤素、C1-C6烷氧基、NH2、CN、C3-C6环烷基、被1个羟基取代的C1-C6烷基或氧代(＝O)，且至少有1个RA-1为C1-C6烷氧基、NH2、CN、C3-C6环烷基、被1个羟基取代的C1-C6烷基或氧代(＝O)；
RA-2独立地为卤素、C1-C6烷氧基、NH2、CN、C3-C6环烷基、被1个羟基取代的C1-C6烷基或氧代(＝O)；
当与X相连的“
Figure BDA0003975753180000132
”为双键时，X为N、CH或C-RX1，
当X为N或CH时，R1为H、OH、卤素、-L1-R1-4、杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，3-6元杂芳基”或-(CH2)m1-O-(CH2)m2-O-R1-6；
L1为不存在、-O-、-NH-、-S-或-S(O)2-；
R1-4为C1-C6烷基或被1个、2个或3个R1-5取代的C1-C6烷基；
R1-5独立地为OH、卤素、COOH、C3-C6环烷基、“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，3-6元杂环烷基”、“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，3-6元杂芳基”、C1-C6烷氧基或-S(O)2-C1-C6烷基；
m1为0、1或2，m2为1或2；R1-6为C3-C6环烷基或“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，3-6元杂环烷基”；
当X为C-RX1时，RX1、R1与它们相连的原子一起形成环B，即
Figure BDA0003975753180000141
为/>
Figure BDA0003975753180000142
环B为5-15元单环、双环或三环饱和或不饱和碳环、被1个、2个或3个R1-1取代的5-15元单环、双环或三环饱和或不饱和碳环、“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，5-15元，单环、双环或三环的饱和或不饱和杂环”或被1个、2个或3个R1-2取代的“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，5-15元，单环、双环或三环的饱和或不饱和杂环”；
当与X相连的
Figure BDA0003975753180000143
为单键时，X为N-RX2，RX2、R1与它们相连的原子一起形成环C，即
Figure BDA0003975753180000144
为/>
Figure BDA0003975753180000145
环C为“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，5-15元，单环、双环或三环的饱和或不饱和杂环”或者被1个、2个或3个R1-3取代的“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，5-15元，单环、双环或三环的饱和或不饱和杂环”；
R1-1、R1-2和R1-3独立地为氧代(＝O)、OH、NH2、卤素、-S(O)2-C1-C6烷基、CN、C1-C6烷基、被1个、2个或3个R1-1-1取代的C1-C6烷基、-(CH2)n1-O-(CH2)n2-O-C3-C6环烷基，n1为0、1或2，n2为1或2；R1-1-1独立地为OH、NH2或卤素；
R4为卤素、NH2、CN、OH、C1-C6烷氧基、被1个羟基取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、被1个、2个或3个卤素取代的C1-C6烷基或C2-C6炔基；
R3为卤素、CN、C2-C6炔基、NH2、OH或C1-C6烷氧基；
Q为-CR7R8-NR9-R10或R11；
R7、R8和R9独立地为H或C1-C6烷基；
R10为H、C1-C6烷基或-(CH2)0-2-R10-1；
R10-1为被1个、2个或3个OH取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或R10-2；
R10-2和R11独立地为“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，3-15元，单环、双环或三环的饱和或不饱和杂环”、被1个、2个或3个RQ-1取代的“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，3-15元，单环、双环或三环的饱和或不饱和杂环”、C3-C6环烷基或者被1个、2个或3个RQ-1取代的C3-C6环烷基；
RQ-1独立地为OH、卤素、NRQ-1-1RQ-1-2、C1-C6烷基、被1个、2个或3个RQ-1-3取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、被1个、2个或3个RQ-1-4取代的C1-C6烷氧基、氧代(＝O)、甲烯基(＝CH2)或C2-C6烯基；
RQ-1-1和RQ-1-2独立地为H或C1-C6烷基；
RQ-1-3和RQ-1-4独立地为卤素、OH或NH2；
方案4：
R4为NH2、CN、OH、C1-C6烷氧基、被1个羟基取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、被1个、2个或3个卤素取代的C1-C6烷基或C2-C6炔基；
当与X相连的
Figure BDA0003975753180000156
为双键时，X为N、CH或C-RX1，
当X为N或CH时，R1为H、OH、卤素、-L1-R1-4、杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，3-6元杂芳基”或-(CH2)m1-O-(CH2)m2-O-R1-6；
L1为不存在、-O-、-NH-、-S-或-S(O)2-；
R1-4为C1-C6烷基或被1个、2个或3个R1-5取代的C1-C6烷基；
R1-5独立地为OH、卤素、COOH、C3-C6环烷基、“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，3-6元杂环烷基”、“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，3-6元杂芳基”、C1-C6烷氧基或-S(O)2-C1-C6烷基；
m1为0、1或2，m2为1或2；R1-6为C3-C6环烷基或“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，3-6元杂环烷基”；
当X为C-RX1时，RX1、R1与它们相连的原子一起形成环B，即
Figure BDA0003975753180000151
为/>
Figure BDA0003975753180000152
环B为5-15元单环、双环或三环饱和或不饱和碳环、被1个、2个或3个R1-1取代的5-15元单环、双环或三环饱和或不饱和碳环、“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，5-15元，单环、双环或三环的饱和或不饱和杂环”或被1个、2个或3个R1-2取代的“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，5-15元，单环、双环或三环的饱和或不饱和杂环”；
当与X相连的
Figure BDA0003975753180000153
为单键时，X为N-RX2，RX2、R1与它们相连的原子一起形成环C，即
Figure BDA0003975753180000154
为/>
Figure BDA0003975753180000155
环C为“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，5-15元，单环、双环或三环的饱和或不饱和杂环”或者被1个、2个或3个R1-3取代的“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，5-15元，单环、双环或三环的饱和或不饱和杂环”；
R1-1、R1-2和R1-3独立地为氧代(＝O)、OH、NH2、卤素、-S(O)2-C1-C6烷基、CN、C1-C6烷基、被1个、2个或3个R1-1-1取代的C1-C6烷基、-(CH2)n1-O-(CH2)n2-O-C3-C6环烷基，n1为0、1或2，n2为1或2；R1-1-1独立地为OH、NH2或卤素；
R3为卤素、CN、C2-C6炔基、NH2、OH或C1-C6烷氧基；
A为C6-C10单环或双环芳基、被1个、2个或3个RA-1取代的C6-C10单环或双环芳基、“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，8-12元双环杂芳基”或被1个、2个或3个RA-2取代的“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，8-12元双环杂芳基”；
RA-1和RA-2独立地为卤素、C1-C6烷氧基、NH2、CN、C3-C6环烷基、被1个羟基取代的C1-C6烷基或氧代(＝O)；
Q为-CR7R8-NR9-R10或R11；
R7、R8和R9独立地为H或C1-C6烷基；
R10为H、C1-C6烷基或-(CH2)0-2-R10-1；
R10-1为被1个、2个或3个OH取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或R10-2；
R10-2和R11独立地为“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，3-15元，单环、双环或三环的饱和或不饱和杂环”、被1个、2个或3个RQ-1取代的“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，3-15元，单环、双环或三环的饱和或不饱和杂环”、C3-C6环烷基或者被1个、2个或3个RQ-1取代的C3-C6环烷基；
RQ-1独立地为OH、卤素、NRQ-1-1RQ-1-2、C1-C6烷基、被1个、2个或3个RQ-1-3取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、被1个、2个或3个RQ-1-4取代的C1-C6烷氧基、氧代(＝O)、甲烯基(＝CH2)或C2-C6烯基；
RQ-1-1和RQ-1-2独立地为H或C1-C6烷基；
RQ-1-3和RQ-1-4独立地为卤素、OH或NH2；
方案5：
R3为C2-C6炔基、NH2、OH或C1-C6烷氧基；
当与X相连的
Figure BDA0003975753180000163
为双键时，X为N、CH或C-RX1，
当X为N或CH时，R1为H、OH、卤素、-L1-R1-4、杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，3-6元杂芳基”或-(CH2)m1-O-(CH2)m2-O-R1-6；
L1为不存在、-O-、-NH-、-S-或-S(O)2-；
R1-4为C1-C6烷基或被1个、2个或3个R1-5取代的C1-C6烷基；
R1-5独立地为OH、卤素、COOH、C3-C6环烷基、“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，3-6元杂环烷基”、“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，3-6元杂芳基”、C1-C6烷氧基或-S(O)2-C1-C6烷基；
m1为0、1或2，m2为1或2；R1-6为C3-C6环烷基或“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，3-6元杂环烷基”；
当X为C-RX1时，RX1、R1与它们相连的原子一起形成环B，即
Figure BDA0003975753180000161
为/>
Figure BDA0003975753180000162
环B为5-15元单环、双环或三环饱和或不饱和碳环、被1个、2个或3个R1-1取代的5-15元单环、双环或三环饱和或不饱和碳环、“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，5-15元，单环、双环或三环的饱和或不饱和杂环”或被1个、2个或3个R1-2取代的“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，5-15元，单环、双环或三环的饱和或不饱和杂环”；
当与X相连的“”为单键时，X为N-RX2，RX2、R1与它们相连的原子一起形成环C，即
Figure BDA0003975753180000171
为/>
Figure BDA0003975753180000172
环C为“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，5-15元，单环、双环或三环的饱和或不饱和杂环”或者被1个、2个或3个R1-3取代的“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，5-15元，单环、双环或三环的饱和或不饱和杂环”；
R1-1、R1-2和R1-3独立地为氧代(＝O)、OH、NH2、卤素、-S(O)2-C1-C6烷基、CN、C1-C6烷基、被1个、2个或3个R1-1-1取代的C1-C6烷基、-(CH2)n1-O-(CH2)n2-O-C3-C6环烷基，n1为0、1或2，n2为1或2；R1-1-1独立地为OH、NH2或卤素；
R4为卤素、NH2、CN、OH、C1-C6烷氧基、被1个羟基取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、被1个、2个或3个卤素取代的C1-C6烷基或C2-C6炔基；
A为C6-C10单环或双环芳基、被1个、2个或3个RA-1取代的C6-C10单环或双环芳基、“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，8-12元双环杂芳基”或被1个、2个或3个RA-2取代的“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，8-12元双环杂芳基”；
RA-1和RA-2独立地为卤素、C1-C6烷氧基、NH2、CN、C3-C6环烷基、被1个羟基取代的C1-C6烷基或氧代(＝O)；
Q为-CR7R8-NR9-R10或R11；
R7、R8和R9独立地为H或C1-C6烷基；
R10为H、C1-C6烷基或-(CH2)0-2-R10-1；
R10-1为被1个、2个或3个OH取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或R10-2；
R10-2和R11独立地为“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，3-15元，单环、双环或三环的饱和或不饱和杂环”、被1个、2个或3个RQ-1取代的“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，3-15元，单环、双环或三环的饱和或不饱和杂环”、C3-C6环烷基或者被1个、2个或3个RQ-1取代的C3-C6环烷基；
RQ-1独立地为OH、卤素、NRQ-1-1RQ-1-2、C1-C6烷基、被1个、2个或3个RQ-1-3取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、被1个、2个或3个RQ-1-4取代的C1-C6烷氧基、氧代(＝O)、甲烯基(＝CH2)或C2-C6烯基；
RQ-1-1和RQ-1-2独立地为H或C1-C6烷基；
RQ-1-3和RQ-1-4独立地为卤素、OH或NH2。
某一实施方案中，
Figure BDA0003975753180000173
为单键或双键；
Y为CH或N；
W为O或CH-RW，RW为H、OH、C1-C6烷氧基、-C1-C6烷基-ORW-1或C1-C6烷基，RW-1为H或C1-C6烷基；
Z为CH2、O、S或NH
R2为H或卤素；
R6为H、CN、-CONHR6-1、-NHR6-2或被1个、2个或3个NH2或OH取代的C1-C6烷氧基；
R6-1为H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，5-6元，单环的杂芳基”或被1个、2个或3个C1-C6烷基取代的“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，5-6元，单环的杂芳基”；
R6-2为被1个、2个或3个NH2或OH取代的C1-C6烷基；
R1、R3、R4、X、A和Q的定义如下任一方案所述：
方案1：
当与X相连的
Figure BDA0003975753180000186
为双键时，X为N、CH或C-RX1；
当X为N或CH时，R1为-(CH2)m1-O-(CH2)m2-O-R1-6，m1为0、1或2，m2为1或2；R1-6为C3-C6环烷基或“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，3-6元杂环烷基”；
当X为C-RX1时，RX1、R1与它们相连的原子一起形成环B，即
Figure BDA0003975753180000181
为/>
Figure BDA0003975753180000182
环B为5-15元单环、双环或三环饱和或不饱和碳环、被1个、2个或3个R1-1取代的5-15元单环、双环或三环饱和或不饱和碳环、“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，5-15元，单环、双环或三环的饱和或不饱和杂环”或被1个、2个或3个R1-2取代的“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，5-15元，单环、双环或三环的饱和或不饱和杂环”；
当与X相连的
Figure BDA0003975753180000183
为单键时，X为N-RX2，RX2、R1与它们相连的原子一起形成环C，即
Figure BDA0003975753180000184
为/>
Figure BDA0003975753180000185
环C为“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，5-15元，单环、双环或三环的饱和或不饱和杂环”或者被1个、2个或3个R1-3取代的“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，5-15元，单环、双环或三环的饱和或不饱和杂环”；
R1-1、R1-2和R1-3独立地为氧代(＝O)、OH、NH2、卤素、-S(O)2-C1-C6烷基、CN、C1-C6烷基、被1个、2个或3个R1-1-1取代的C1-C6烷基、-(CH2)n1-O-(CH2)n2-O-C3-C6环烷基，n1为0、1或2，n2为1或2；R1-1-1独立地为OH、NH2或卤素；
R4为卤素、NH2、CN、OH、C1-C6烷氧基、被1个羟基取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、被1个、2个或3个卤素取代的C1-C6烷基或C2-C6炔基；
R3为卤素、CN、C2-C6炔基、NH2、OH或C1-C6烷氧基；
A为C6-C10单环或双环芳基、被1个、2个或3个RA-1取代的C6-C10单环或双环芳基、“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，8-12元双环杂芳基”或被1个、2个或3个RA-2取代的“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，8-12元双环杂芳基”；
RA-1和RA-2独立地为卤素、C1-C6烷氧基、NH2、CN、C3-C6环烷基、被1个羟基取代的C1-C6烷基或氧代(＝O)；
Q为-CR7R8-NR9-R10或R11；
R7、R8和R9独立地为H或C1-C6烷基；
R10为H、C1-C6烷基或-(CH2)0-2-R10-1；
R10-1为被1个、2个或3个OH取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或R10-2；
R10-2和R11独立地为“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，3-15元，单环、双环或三环的饱和或不饱和杂环”或者被1个、2个或3个RQ-1取代的“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，3-15元，单环、双环或三环的饱和或不饱和杂环”；
RQ-1独立地为OH、卤素、NRQ-1-1RQ-1-2、C1-C6烷基、被1个、2个或3个RQ-1-3取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、被1个、2个或3个RQ-1-4取代的C1-C6烷氧基、氧代(＝O)、甲烯基(＝CH2)或C2-C6烯基；
RQ-1-1和RQ-1-2独立地为H或C1-C6烷基；
RQ-1-3和RQ-1-4独立地为卤素、OH或NH2；
方案2：
Q为“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，3-15元，单环或双环杂芳基”、被1个、2个或3个RQ-2取代的“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，3-15元，单环或双环杂芳基”、被1个、2个或3个RQ-5取代的“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，3-6元杂环烷基”或
Figure BDA0003975753180000191
其中，RQ-3、RQ-4与其相连的原子一起形成3-15元单环或双环饱和或不饱和碳环、被1个、2个或3个RQ-1取代的3-15元单环或双环饱和或不饱和碳环、“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，3-15元，单环或双环的饱和或不饱和杂环”或者被1个、2个或3个RQ-2取代的“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，3-15元，单环或双环的饱和或不饱和杂环”；
RQ-1和RQ-2独立地为OH、卤素、NRQ-1-1RQ-1-2、C1-C6烷基、被1个、2个或3个RQ-1-3取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、被1个、2个或3个RQ-1-4取代的C1-C6烷氧基、氧代(＝O)、甲烯基(＝CH2)或C2-C6烯基；
RQ-1-1和RQ-1-2独立地为H或C1-C6烷基；
RQ-1-3和RQ-1-4独立地为卤素、OH或NH2；
RQ-5独立地为氧代(＝O)、甲烯基(＝CH2)或C2-C6烯基；
当与X相连的
Figure BDA0003975753180000192
为双键时，X为N、CH或C-RX1，
当X为N或CH时，R1为H、OH、卤素、-L1-R1-4、杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，3-6元杂芳基”或-(CH2)m1-O-(CH2)m2-O-R1-6；
L1为不存在、-O-、-NH-、-S-或-S(O)2-；
R1-4为C1-C6烷基或被1个、2个或3个R1-5取代的C1-C6烷基；
R1-5独立地为OH、卤素、COOH、C3-C6环烷基、“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，3-6元杂环烷基”、“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，3-6元杂芳基”、C1-C6烷氧基或-S(O)2-C1-C6烷基；
m1为0、1或2，m2为1或2；R1-6为C3-C6环烷基或“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，3-6元杂环烷基”；
当X为C-RX1时，RX1、R1与它们相连的原子一起形成环B，即
Figure BDA0003975753180000201
为/>
Figure BDA0003975753180000202
环B为5-15元单环、双环或三环饱和或不饱和碳环、被1个、2个或3个R1-1取代的5-15元单环、双环或三环饱和或不饱和碳环、“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，5-15元，单环、双环或三环的饱和或不饱和杂环”或被1个、2个或3个R1-2取代的“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，5-15元，单环、双环或三环的饱和或不饱和杂环”；
当与X相连的
Figure BDA0003975753180000203
为单键时，X为N-RX2，RX2、R1与它们相连的原子一起形成环C，即/>
Figure BDA0003975753180000204
为/>
Figure BDA0003975753180000205
环C为“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，5-15元，单环、双环或三环的饱和或不饱和杂环”或者被1个、2个或3个R1-3取代的“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，5-15元，单环、双环或三环的饱和或不饱和杂环”；
R1-1、R1-2和R1-3独立地为氧代(＝O)、OH、NH2、卤素、-S(O)2-C1-C6烷基、CN、C1-C6烷基、被1个、2个或3个R1-1-1取代的C1-C6烷基、-(CH2)n1-O-(CH2)n2-O-C3-C6环烷基，n1为0、1或2，n2为1或2；R1-1-1独立地为OH、NH2或卤素；
R4为卤素、NH2、CN、OH、C1-C6烷氧基、被1个羟基取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、被1个、2个或3个卤素取代的C1-C6烷基或C2-C6炔基；
R3为卤素、CN、C2-C6炔基、NH2、OH或C1-C6烷氧基；
A为C6-C10单环或双环芳基、被1个、2个或3个RA-1取代的C6-C10单环或双环芳基、“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，8-12元双环杂芳基”或被1个、2个或3个RA-2取代的“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，8-12元双环杂芳基”；
RA-1和RA-2独立地为卤素、C1-C6烷氧基、NH2、CN、C3-C6环烷基、被1个羟基取代的C1-C6烷基或氧代(＝O)；
方案3：
A为被1个、2个或3个RA-1取代的C6-C10单环或双环芳基、“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，8-12元双环杂芳基”或被1个、2个或3个RA-2取代的“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，8-12元双环杂芳基”，A不为
Figure BDA0003975753180000211
RA-1独立地为卤素、C1-C6烷氧基、NH2、CN、C3-C6环烷基、被1个羟基取代的C1-C6烷基或氧代(＝O)，且至少有1个RA-1为C1-C6烷氧基、NH2、CN、C3-C6环烷基、被1个羟基取代的C1-C6烷基或氧代(＝O)；
RA-2独立地为卤素、C1-C6烷氧基、NH2、CN、C3-C6环烷基、被1个羟基取代的C1-C6烷基或氧代(＝O)；
当与X相连的“
Figure BDA0003975753180000212
”为双键时，X为N、CH或C-RX1，
当X为N或CH时，R1为H、OH、卤素、-L1-R1-4、杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，3-6元杂芳基”或-(CH2)m1-O-(CH2)m2-O-R1-6；
L1为不存在、-O-、-NH-、-S-或-S(O)2-；
R1-4为C1-C6烷基或被1个、2个或3个R1-5取代的C1-C6烷基；
R1-5独立地为OH、卤素、COOH、C3-C6环烷基、“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，3-6元杂环烷基”、“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，3-6元杂芳基”、C1-C6烷氧基或-S(O)2-C1-C6烷基；
m1为0、1或2，m2为1或2；R1-6为C3-C6环烷基或“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，3-6元杂环烷基”；
当X为C-RX1时，RX1、R1与它们相连的原子一起形成环B，即
Figure BDA0003975753180000213
为/>
Figure BDA0003975753180000214
环B为5-15元单环、双环或三环饱和或不饱和碳环、被1个、2个或3个R1-1取代的5-15元单环、双环或三环饱和或不饱和碳环、“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，5-15元，单环、双环或三环的饱和或不饱和杂环”或被1个、2个或3个R1-2取代的“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，5-15元，单环、双环或三环的饱和或不饱和杂环”；
当与X相连的“
Figure BDA0003975753180000215
”为单键时，X为N-RX2，RX2、R1与它们相连的原子一起形成环C，即
Figure BDA0003975753180000216
为/>
Figure BDA0003975753180000217
环C为“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，5-15元，单环、双环或三环的饱和或不饱和杂环”或者被1个、2个或3个R1-3取代的“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，5-15元，单环、双环或三环的饱和或不饱和杂环”；
R1-1、R1-2和R1-3独立地为氧代(＝O)、OH、NH2、卤素、-S(O)2-C1-C6烷基、CN、C1-C6烷基、被1个、2个或3个R1-1-1取代的C1-C6烷基、-(CH2)n1-O-(CH2)n2-O-C3-C6环烷基，n1为0、1或2，n2为1或2；R1-1-1独立地为OH、NH2或卤素；
R4为卤素、NH2、CN、OH、C1-C6烷氧基、被1个羟基取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、被1个、2个或3个卤素取代的C1-C6烷基或C2-C6炔基；
R3为卤素、CN、C2-C6炔基、NH2、OH或C1-C6烷氧基；
Q为-CR7R8-NR9-R10或R11；
R7、R8和R9独立地为H或C1-C6烷基；
R10为H、C1-C6烷基或-(CH2)0-2-R10-1；
R10-1为被1个、2个或3个OH取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或R10-2；
R10-2和R11独立地为“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，3-15元，单环、双环或三环的饱和或不饱和杂环”或者被1个、2个或3个RQ-1取代的“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，3-15元，单环、双环或三环的饱和或不饱和杂环”；
RQ-1独立地为OH、卤素、NRQ-1-1RQ-1-2、C1-C6烷基、被1个、2个或3个RQ-1-3取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、被1个、2个或3个RQ-1-4取代的C1-C6烷氧基、氧代(＝O)、甲烯基(＝CH2)或C2-C6烯基；
RQ-1-1和RQ-1-2独立地为H或C1-C6烷基；
RQ-1-3和RQ-1-4独立地为卤素、OH或NH2；
方案4：
R4为NH2、CN、OH、C1-C6烷氧基、被1个羟基取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、被1个、2个或3个卤素取代的C1-C6烷基或C2-C6炔基；
当与X相连的“
Figure BDA0003975753180000221
”为双键时，X为N、CH或C-RX1，
当X为N或CH时，R1为H、OH、卤素、-L1-R1-4、杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，3-6元杂芳基”或-(CH2)m1-O-(CH2)m2-O-R1-6；
L1为不存在、-O-、-NH-、-S-或-S(O)2-；
R1-4为C1-C6烷基或被1个、2个或3个R1-5取代的C1-C6烷基；
R1-5独立地为OH、卤素、COOH、C3-C6环烷基、“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，3-6元杂环烷基”、“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，3-6元杂芳基”、C1-C6烷氧基或-S(O)2-C1-C6烷基；
m1为0、1或2，m2为1或2；R1-6为C3-C6环烷基或“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，3-6元杂环烷基”；
当X为C-RX1时，RX1、R1与它们相连的原子一起形成环B，即
Figure BDA0003975753180000231
为/>
Figure BDA0003975753180000232
环B为5-15元单环、双环或三环饱和或不饱和碳环、被1个、2个或3个R1-1取代的5-15元单环、双环或三环饱和或不饱和碳环、“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，5-15元，单环、双环或三环的饱和或不饱和杂环”或被1个、2个或3个R1-2取代的“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，5-15元，单环、双环或三环的饱和或不饱和杂环”；
当与X相连的“
Figure BDA0003975753180000233
”为单键时，X为N-RX2，RX2、R1与它们相连的原子一起形成环C，即
Figure BDA0003975753180000234
为/>
Figure BDA0003975753180000235
环C为“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，5-15元，单环、双环或三环的饱和或不饱和杂环”或者被1个、2个或3个R1-3取代的“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，5-15元，单环、双环或三环的饱和或不饱和杂环”；
R1-1、R1-2和R1-3独立地为氧代(＝O)、OH、NH2、卤素、-S(O)2-C1-C6烷基、CN、C1-C6烷基、被1个、2个或3个R1-1-1取代的C1-C6烷基、-(CH2)n1-O-(CH2)n2-O-C3-C6环烷基，n1为0、1或2，n2为1或2；R1-1-1独立地为OH、NH2或卤素；
R3为卤素、CN、C2-C6炔基、NH2、OH或C1-C6烷氧基；
A为C6-C10单环或双环芳基、被1个、2个或3个RA-1取代的C6-C10单环或双环芳基、“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，8-12元双环杂芳基”或被1个、2个或3个RA-2取代的“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，8-12元双环杂芳基”；
RA-1和RA-2独立地为卤素、C1-C6烷氧基、NH2、CN、C3-C6环烷基、被1个羟基取代的C1-C6烷基或氧代(＝O)；
Q为-CR7R8-NR9-R10或R11；
R7、R8和R9独立地为H或C1-C6烷基；
R10为H、C1-C6烷基或-(CH2)0-2-R10-1；
R10-1为被1个、2个或3个OH取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或R10-2；
R10-2和R11独立地为“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，3-15元，单环、双环或三环的饱和或不饱和杂环”或者被1个、2个或3个RQ-1取代的“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，3-15元，单环、双环或三环的饱和或不饱和杂环”；
RQ-1独立地为OH、卤素、NRQ-1-1RQ-1-2、C1-C6烷基、被1个、2个或3个RQ-1-3取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、被1个、2个或3个RQ-1-4取代的C1-C6烷氧基、氧代(＝O)、甲烯基(＝CH2)或C2-C6烯基；
RQ-1-1和RQ-1-2独立地为H或C1-C6烷基；
RQ-1-3和RQ-1-4独立地为卤素、OH或NH2；
方案5：
R3为C2-C6炔基、NH2、OH或C1-C6烷氧基；
当与X相连的
Figure BDA0003975753180000246
为双键时，X为N、CH或C-RX1，
当X为N或CH时，R1为H、OH、卤素、-L1-R1-4、杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，3-6元杂芳基”或-(CH2)m1-O-(CH2)m2-O-R1-6；
L1为不存在、-O-、-NH-、-S-或-S(O)2-；
R1-4为C1-C6烷基或被1个、2个或3个R1-5取代的C1-C6烷基；
R1-5独立地为OH、卤素、COOH、C3-C6环烷基、“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，3-6元杂环烷基”、“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，3-6元杂芳基”、C1-C6烷氧基或-S(O)2-C1-C6烷基；
m1为0、1或2，m2为1或2；R1-6为C3-C6环烷基或“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，3-6元杂环烷基”；
当X为C-RX1时，RX1、R1与它们相连的原子一起形成环B，即
Figure BDA0003975753180000241
为/>
Figure BDA0003975753180000242
环B为5-15元单环、双环或三环饱和或不饱和碳环、被1个、2个或3个R1-1取代的5-15元单环、双环或三环饱和或不饱和碳环、“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，5-15元，单环、双环或三环的饱和或不饱和杂环”或被1个、2个或3个R1-2取代的“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，5-15元，单环、双环或三环的饱和或不饱和杂环”；
当与X相连的
Figure BDA0003975753180000243
为单键时，X为N-RX2，RX2、R1与它们相连的原子一起形成环C，即
Figure BDA0003975753180000244
为/>
Figure BDA0003975753180000245
环C为“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，5-15元，单环、双环或三环的饱和或不饱和杂环”或者被1个、2个或3个R1-3取代的“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，5-15元，单环、双环或三环的饱和或不饱和杂环”；
R1-1、R1-2和R1-3独立地为氧代(＝O)、OH、NH2、卤素、-S(O)2-C1-C6烷基、CN、C1-C6烷基、被1个、2个或3个R1-1-1取代的C1-C6烷基、-(CH2)n1-O-(CH2)n2-O-C3-C6环烷基，n1为0、1或2，n2为1或2；R1-1-1独立地为OH、NH2或卤素；
R4为卤素、NH2、CN、OH、C1-C6烷氧基、被1个羟基取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、被1个、2个或3个卤素取代的C1-C6烷基或C2-C6炔基；
A为C6-C10单环或双环芳基、被1个、2个或3个RA-1取代的C6-C10单环或双环芳基、“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，8-12元双环杂芳基”或被1个、2个或3个RA-2取代的“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，8-12元双环杂芳基”；
RA-1和RA-2独立地为卤素、C1-C6烷氧基、NH2、CN、C3-C6环烷基、被1个羟基取代的C1-C6烷基或氧代(＝O)；
Q为-CR7R8-NR9-R10或R11；
R7、R8和R9独立地为H或C1-C6烷基；
R10为H、C1-C6烷基或-(CH2)0-2-R10-1；
R10-1为被1个、2个或3个OH取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或R10-2；
R10-2和R11独立地为“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，3-15元，单环、双环或三环的饱和或不饱和杂环”或者被1个、2个或3个RQ-1取代的“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，3-15元，单环、双环或三环的饱和或不饱和杂环”；
RQ-1独立地为OH、卤素、NRQ-1-1RQ-1-2、C1-C6烷基、被1个、2个或3个RQ-1-3取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、被1个、2个或3个RQ-1-4取代的C1-C6烷氧基、氧代(＝O)、甲烯基(＝CH2)或C2-C6烯基；
RQ-1-1和RQ-1-2独立地为H或C1-C6烷基；
RQ-1-3和RQ-1-4独立地为卤素、OH或NH2。
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的盐的溶剂化物中的某些基团如下定义，未提及的基团同本发明任一方案所述(简称“在本发明某一方案中”)，每一C1-C6烷基独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，例如甲基或乙基。
在本发明某一方案中，每一C1-C6烷氧基独立地为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，例如甲氧基或乙氧基。
在本发明某一方案中，每一卤素独立地为F、Cl、Br或I，例如F或Cl。
在本发明某一方案中，每一C3-C6环烷基独立地为环丙基、环丁基、环戊基或环己基，例如环丙基。
在本发明某一方案中，每一“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，5-6元，单环的杂芳基”独立地为“杂原子选自N和O中的1种或2种，杂原子数为1个、2个或3个，5或6元，单环的杂芳基”，例如
Figure BDA0003975753180000251
在本发明某一方案中，每一“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，3-6元杂环烷基”独立地为“杂原子选自N、和O中的1种或2种，杂原子数为1个、2个或3个，5或6元杂环烷基”，例如
Figure BDA0003975753180000261
在本发明某一方案中，每一C2-C6炔基独立地为
Figure BDA0003975753180000262
例如
Figure BDA0003975753180000263
在本发明某一方案中，每一C2-C6烯基独立地为
Figure BDA0003975753180000264
例如
Figure BDA0003975753180000265
或。
在本发明某一方案中，每一“C6-C10单环或双环芳基”独立地为苯基或萘基，例如苯基。
在本发明某一方案中，每一“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，8-12元双环杂芳基”独立地为“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，9或10元双环杂芳基”，例如
Figure BDA0003975753180000266
Figure BDA0003975753180000267
Figure BDA0003975753180000268
在本发明某一方案中，每一“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，3-15元，单环或双环杂芳基”独立地为“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，5-10元，单环或双环杂芳基”，例如
Figure BDA0003975753180000269
在本发明某一方案中，每一5-15元单环、双环或三环饱和或不饱和碳环独立地为5-6元单环、6-10元双环或8-15三环、饱和或不饱和碳环，优选为5-6元单环、6-10元双环或8-15元三环、饱和碳环。
在本发明某一方案中，每一“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，5-15元，单环、双环或三环的饱和或不饱和杂环”独立地为“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，5-6元单环、6-10元双环或8-15元三环的饱和或不饱和杂环”。
在本发明某一方案中，每一3-15元单环或双环饱和或不饱和碳环独立地为3-6元单环或6-10元双环饱和或不饱和碳环，优选为3-6元单环的饱和碳环或6-10元双环的饱和或不饱和碳环。
在本发明某一方案中，每一“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，3-15元，单环或双环的饱和或不饱和杂环”独立地为“杂原子选自N和O中的1种或2种，杂原子数为1个或2个，3-6元单环的饱和杂环或6-10元双环的饱和或不饱和杂环”。
在本发明某一方案中，Y为CH。
在本发明某一方案中，RW为H、OH或C1-C6烷基。
在本发明某一方案中，W为CH-RW，RW为H、OH或C1-C6烷基，例如CH2、CH-OH或CH-CH3。
在本发明某一方案中，W为CH2。
在本发明某一方案中，Z为O。
在本发明某一方案中，R2为卤素，优选为F。
在本发明某一方案中，R6-1为H或C1-C6烷基。
在本发明某一方案中，R6为-CONHR6-1，例如为
Figure BDA0003975753180000271
在本发明某一方案中，R6为H、CN、
Figure BDA0003975753180000272
Figure BDA0003975753180000273
在本发明某一方案中，R1-6为C3-C6环烷基。
在本发明某一方案中，R1-1为氧代(＝O)、OH、NH2、CN、卤素、-S(O)2-C1-C6烷基、C1-C6烷基或被1个、2个或3个R1-1-2取代的C1-C6烷氧基。
在本发明某一方案中，R1-1-2为OH。
在本发明某一方案中，R1-1为氧代(＝O)、OH、NH2、CN、卤素、-S(O)2-C1-C6烷基、C1-C6烷基或被1个、2个或3个R1-1-2取代的C1-C6烷氧基，R1-1-2为OH。
在本发明某一方案中，R1-2为OH或卤素。
在本发明某一方案中，方案1中，
Figure BDA0003975753180000274
为/>
Figure BDA0003975753180000275
环B为5-15元单环、双环或三环饱和或不饱和碳环、被1个、2个或3个R1-1取代的5-15元单环、双环或三环饱和或不饱和碳环、“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，5-15元，单环、双环或三环的饱和或不饱和杂环”或被1个、2个或3个R1-2取代的“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，5-15元，单环、双环或三环的饱和或不饱和杂环”；
R1-1为氧代(＝O)、OH、NH2、CN、卤素、-S(O)2-C1-C6烷基、C1-C6烷基或被1个、2个或3个R1-1-2取代的C1-C6烷氧基；
R1-2为OH或卤素；
R1-1-2为OH；
例如为
Figure BDA0003975753180000281
/>
Figure BDA0003975753180000282
/>
Figure BDA0003975753180000291
/>
Figure BDA0003975753180000301
Figure BDA0003975753180000311
/>
在本发明某一方案中，方案1中，
Figure BDA0003975753180000312
为/>
Figure BDA0003975753180000313
Figure BDA0003975753180000314
/>
Figure BDA0003975753180000321
/>
Figure BDA0003975753180000331
/>
Figure BDA0003975753180000341
Figure BDA0003975753180000351
/>
优选为
Figure BDA0003975753180000352
Figure BDA0003975753180000353
/>
Figure BDA0003975753180000361
进一步优选为
Figure BDA0003975753180000371
/>
Figure BDA0003975753180000372
/>
Figure BDA0003975753180000381
更进一步优选为：
Figure BDA0003975753180000382
Figure BDA0003975753180000383
/>
Figure BDA0003975753180000391
在本发明某一方案中，方案2-5中，
Figure BDA0003975753180000392
为/>
Figure BDA0003975753180000393
R1为-L1-R1-4；
L1为-O-；
R1-4为被1个、2个或3个R1-5取代的C1-C6烷基；R1-5独立地为OH；
环B为5-15元单环、双环或三环饱和或不饱和碳环、被1个、2个或3个R1-1取代的5-15元单环、双环或三环饱和或不饱和碳环、“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，5-15元，单环、双环或三环的饱和或不饱和杂环”或被1个、2个或3个R1-2取代的“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，5-15元，单环、双环或三环的饱和或不饱和杂环”；
R1-1为氧代(＝O)、OH、NH2、CN、卤素、-S(O)2-C1-C6烷基、C1-C6烷基或被1个、2个或3个R1-1-2取代的C1-C6烷氧基；
R1-2为OH或卤素；
R1-1-2为OH；
例如
Figure BDA0003975753180000401
Figure BDA0003975753180000402
/>
Figure BDA0003975753180000411
/>
Figure BDA0003975753180000421
/>
Figure BDA0003975753180000431
在本发明某一方案中，方案2-5中，
Figure BDA0003975753180000432
独立地为/>
Figure BDA0003975753180000433
Figure BDA0003975753180000434
/>
Figure BDA0003975753180000441
/>
Figure BDA0003975753180000451
/>
Figure BDA0003975753180000461
/>
Figure BDA0003975753180000471
优选为
Figure BDA0003975753180000472
Figure BDA0003975753180000473
/>
Figure BDA0003975753180000481
/>
Figure BDA0003975753180000491
进一步优选为
Figure BDA0003975753180000492
Figure BDA0003975753180000493
/>
Figure BDA0003975753180000501
更进一步优选为：
Figure BDA0003975753180000502
/>
Figure BDA0003975753180000511
Figure BDA0003975753180000521
在本发明某一方案中，方案4中，R4为OH、NH2、C1-C6烷氧基或C2-C6炔基，例如
Figure BDA0003975753180000522
/>
Figure BDA0003975753180000523
在本发明某一方案中，方案4中，R4为
Figure BDA0003975753180000524
Figure BDA0003975753180000525
在本发明某一方案中，方案1-3和5中，R4独立地为卤素、OH、NH2、C1-C6烷氧基或C2-C6炔基，例如F、
Figure BDA0003975753180000526
在本发明某一方案中，方案1-3和5中，R4独立地为
Figure BDA0003975753180000527
Figure BDA0003975753180000528
在本发明某一方案中，方案5中，R3为
Figure BDA0003975753180000529
在本发明某一方案中，方案1-4中，R3独立地为
Figure BDA00039757531800005210
例如/>
Figure BDA00039757531800005211
在本发明某一方案中，方案3中，A为
Figure BDA00039757531800005212
Figure BDA00039757531800005213
Figure BDA0003975753180000531
在本发明某一方案中，方案1-2和4-5中，A独立地为
Figure BDA0003975753180000532
/>
Figure BDA0003975753180000533
在本发明某一方案中，方案2中，Q为
Figure BDA0003975753180000534
Figure BDA0003975753180000541
在本发明某一方案中，方案1和3-5中，Q为
Figure BDA0003975753180000542
/>
Figure BDA0003975753180000543
Figure BDA0003975753180000551
在本发明某一方案中，所述的如式(I)所示的化合物如下所示：
Figure BDA0003975753180000552
其中，带“*”的碳原子表示当为手性碳原子时，其为S构型、R构型或它们的混合物；R1、R2、R3、R4、R6、X、Y、W、Z、A和Q的定义如本发明任一项所述。
在本发明某一方案中，所述的如式(I)所示的化合物如下所示：
Figure BDA0003975753180000553
其中，R1、R2、R3、R4、R6、X、Y、W、Z、A和Q的定义如本发明任一项所述。
在本发明某一方案中，所述的如式(I)所示的化合物如下所示：
Figure BDA0003975753180000561
其中，环B、R2、R3、R4、R6、Y、W、Z、A和Q的定义如本发明任一项所述。
在本发明某一方案中，所述的如式(I)所示的化合物如下所示：
Figure BDA0003975753180000562
其中，环B、R2、R3、R4、R6、Y、W、Z、A和Q的定义如本发明任一项所述。
在本发明某一方案中，所述的如式(I)所示的化合物为如式(I-D)所示的化合物或如式(I-E)所示的化合物：
Figure BDA0003975753180000563
其中，n1为0、1、2或3；R1-1、R6-1和Rw的定义如本发明任一项所述。
在本发明某一方案中，所述式(I)所示的化合物为如下任一化合物：
Figure BDA0003975753180000571
/>
Figure BDA0003975753180000581
/>
Figure BDA0003975753180000591
/>
Figure BDA0003975753180000601
/>
Figure BDA0003975753180000611
/>
Figure BDA0003975753180000621
/>
Figure BDA0003975753180000631
/>
Figure BDA0003975753180000641
/>
Figure BDA0003975753180000651
/>
Figure BDA0003975753180000661
/>
Figure BDA0003975753180000671
/>
Figure BDA0003975753180000681
/>
Figure BDA0003975753180000691
/>
Figure BDA0003975753180000701
/>
Figure BDA0003975753180000711
/>
Figure BDA0003975753180000721
/>
Figure BDA0003975753180000731
/>
Figure BDA0003975753180000741
/>
Figure BDA0003975753180000751
/>
Figure BDA0003975753180000761
/>
Figure BDA0003975753180000771
/>
Figure BDA0003975753180000781
/>
Figure BDA0003975753180000791
/>
Figure BDA0003975753180000801
某一实施方案中，所述式(I)所示的化合物为如下任一化合物：
在下述条件下保留时间为1.89min的化合物，其为
Figure BDA0003975753180000802
中的一个立体异构体：手性柱型号：Cellulose-SB；洗脱剂：二氧化碳/(甲醇+20mM NH3)；梯度10％；流速：3.0mL/min；/>
在下述条件下保留时间为2.12min的化合物，其为
Figure BDA0003975753180000811
中的一个立体异构体：手性柱型号：Cellulose-SB；洗脱剂：二氧化碳/(甲醇+20mM NH3)；梯度10％；流速：3.0mL/min；
在下述条件下保留时间为6.50min的化合物，其为
Figure BDA0003975753180000812
中的一个立体异构体：柱子型号：Celluiose-SB，100*4.6mm，5μm；洗脱剂Hexane(0.1％DEA)/IPA；梯度：等度9/1，流速：1ml/min；
在下述条件下保留时间为7.62min的化合物，其为
Figure BDA0003975753180000813
中的一个立体异构体：柱子型号：Celluiose-SB，100*4.6mm，5μm；洗脱剂Hexane(0.1％DEA)/IPA；梯度：等度9/1，流速：1ml/min；
在下述条件下保留时间为4.68min的化合物，其为
Figure BDA0003975753180000821
中的一个立体异构体：柱子型号：Celluiose-SB，100*4.6mm，5μm；洗脱剂Hexane(0.1％DEA)/IPA；梯度：等度4/1，流速：1ml/min；/>
在下述条件下保留时间为4.20min的化合物，其为
Figure BDA0003975753180000822
中的一个立体异构体：柱子型号：Celluiose-SB，100*4.6mm，5μm；洗脱剂Hexane(0.1％DEA)/IPA；梯度：等度4/1，流速：1ml/min；
在下述条件下保留时间为4.21min和4.71min的混合物，其为
Figure BDA0003975753180000823
的一对非对映异构体：柱子型号：Amylose-SA，100*4.6mm，5μm；洗脱剂Hexane(0.1％DEA)-IPA；梯度：等度9/1，流速：1ml/min，dr＝54(4.21min):46(4.71min)；
在下述条件下保留时间为4.60min和6.10min的混合物，其为
Figure BDA0003975753180000831
的一对非对映异构体：柱子型号：Amylose-SA，100*4.6mm，5μm；洗脱剂Hexane(0.1％DEA)-IPA；梯度：等度9/1，流速：1ml/min，dr＝48(4.60min):52(6.10min)；
在下述条件下保留时间为6.20min和6.81min的混合物，其为
Figure BDA0003975753180000832
的一对非对映异构体：柱子型号：Amylose-SA，100*4.6mm，5μm；洗脱剂Hexane(0.1％DEA)-IPA；梯度：等度9/1，流速：1ml/min，dr＝8(6.20min):92(6.81min)；/>
在下述条件下保留时间为2.43min的化合物，其为
Figure BDA0003975753180000833
中的一个立体异构体：柱子型号：Celluiose-SB，100*4.6mm，5μm；洗脱剂Hexane/IPA；梯度：等度7/3，流速：1ml/min；
在下述条件下保留时间为3.37min的化合物，其为
Figure BDA0003975753180000841
中的一个立体异构体：柱子型号：Celluiose-SB，100*4.6mm，5μm；洗脱剂Hexane/IPA；梯度：等度7/3，流速：1ml/min；
在下述条件下保留时间为2.86min和3.75min的混合物，其为
Figure BDA0003975753180000842
的一对非对映异构体：柱子型号：Amylose-C 100*4.6mm 3μm；洗脱剂Hexane(0.1％DEA)/IPA；梯度：等度8/2，流速：1ml/min，dr＝52(2.86min):48(3.75min)；
在下述条件下保留时间为8.87min的化合物，其为
Figure BDA0003975753180000843
中的一个立体异构体：柱子型号：Celluiose-SC，100*4.6mm，5μm；洗脱剂Hexane(0.1％DEA)/IPA；梯度：等度7/3，流速：1ml/min；/>
在下述条件下保留时间为9.60min的化合物，其为
Figure BDA0003975753180000851
中的一个立体异构体：柱子型号：Celluiose-SB，100*4.6mm，5μm；洗脱剂Hexane/IPA；梯度：等度7/3，流速：1ml/min；
在下述条件下保留时间为4.16min的化合物，其为
Figure BDA0003975753180000852
中的一个立体异构体：柱子型号：Celluiose-C，100*4.6mm，5μm；洗脱剂Hexane(0.1％DEA)-IPA；梯度：等度4/1，流速：1ml/min；
在下述条件下保留时间为2.68min的化合物，其为
Figure BDA0003975753180000853
中的一个立体异构体：柱子型号：Celluiose-C，100*4.6mm，5μm；洗脱剂Hexane(0.1％DEA)-IPA；梯度：等度4/1，流速：1ml/min；
在下述条件下保留时间为4.92min的化合物，其为
Figure BDA0003975753180000861
中的一个立体异构体：柱子型号：Celluiose-C，100*4.6mm，5μm；洗脱剂Hexane(0.1％DEA)-IPA；梯度：等度4/1，流速：1ml/min；/>
在下述条件下保留时间为4.87min的化合物，其为
Figure BDA0003975753180000862
中的一个立体异构体：柱子型号：Celluiose-C，100*4.6mm，5μm；洗脱剂Hexane(0.1％DEA)-IPA；梯度：等度4/1，流速：1ml/min；
在下述条件下保留时间为2.197min的化合物，其为
Figure BDA0003975753180000863
中的一个立体异构体：柱子型号：Amylose-C 100*4.6mm，5um；洗脱剂Hexane-IPA；梯度：等度7/3，流速：1ml/min；
在下述条件下保留时间为2.646min的化合物，其为
Figure BDA0003975753180000871
中的一个立体异构体：柱子型号：Amylose-C 100*4.6mm，5um；洗脱剂Hexane-IPA；梯度：等度7/3，流速：1ml/min；
在下述条件下保留时间为3.14min的化合物，其为
Figure BDA0003975753180000872
中的一个立体异构体：柱子型号：Amylose-SA，100*4.6mm，5um；洗脱剂Hexane(0.1％DEA)-IPA；梯度：等度4/1，流速：1ml/min；/>
在下述条件下保留时间为3.04min的化合物，其为
Figure BDA0003975753180000873
中的一个立体异构体：柱子型号：Amylose-SA，100*4.6mm，5um；洗脱剂Hexane(0.1％DEA)-IPA；梯度：等度4/1，流速：1ml/min；
在下述条件下保留时间为3.89min的化合物，其为
Figure BDA0003975753180000881
中的一个立体异构体：柱子型号：Celluiose-SB 100*4.6mm，5um；洗脱剂Hexane(0.1％DEA)-IPA；梯度：等度6/4，流速：1ml/min；
在下述条件下保留时间为3.53min的化合物，其为
Figure BDA0003975753180000882
中的一个立体异构体：柱子型号：Celluiose-SB 100*4.6mm，5um；洗脱剂Hexane(0.1％DEA)-IPA；梯度：等度6/4，流速：1ml/min；
在下述条件下保留时间为1.95min和2.88min的混合物，其为
Figure BDA0003975753180000883
的一对非对映异构体：柱子型号：Amylose-C，100*4.6mm，5um；洗脱剂Hexane(0.1％DEA)/IPA；梯度：等度8/2，流速：1ml/min，dr＝65(1.95min):35(2.88min)；/>
在下述条件下保留时间为5.75min的化合物，其为
Figure BDA0003975753180000891
中的一个立体异构体：柱子型号：Celluiose-SB，100*4.6mm，5um；洗脱剂Hexane(0.1％DEA)-IPA；梯度：等度9/1，流速：1ml/min；
在下述条件下保留时间为4.76min的化合物，其为
Figure BDA0003975753180000892
中的一个立体异构体：柱子型号：Celluiose-SB，100*4.6mm，5um；洗脱剂Hexane(0.1％DEA)-IPA；梯度：等度9/1，流速：1ml/min；
在下述条件下保留时间为3.06min的化合物，其为
Figure BDA0003975753180000893
中的一个立体异构体：柱子型号：Celluiose-SB，100*4.6mm，5um；洗脱剂Hexane(0.1％DEA)-IPA；梯度：等度4/1，流速：1ml/min；
在下述条件下保留时间为3.32min的化合物，其为
Figure BDA0003975753180000894
中的一个立体异构体：柱子型号：Celluiose-SB 100*4.6mm 3μm；洗脱剂Hexane(0.1％DEA)/EtOH；梯度：等度8/2，流速：1ml/min；
在下述条件下保留时间为3.12min的化合物，其为
Figure BDA0003975753180000901
中的一个立体异构体：柱子型号：Celluiose-SB 100*4.6mm 3μm；洗脱剂Hexane(0.1％DEA)/EtOH；梯度：等度8/2，流速：1ml/min；
在下述条件下保留时间为2.67min的化合物，其为
Figure BDA0003975753180000902
中的一个立体异构体：柱子型号：Celluiose-SB 100*4.6mm 3μm；洗脱剂Hexane(0.1％DEA)/EtOH；梯度：等度8/2，流速：1ml/min；
在下述条件下保留时间为4.10min的化合物，其为
Figure BDA0003975753180000903
中的一个立体异构体：柱子型号：Amylose-C 100*4.6mm 3μm；洗脱剂Hexane/IPA；梯度：等度85/15；流速：1ml/min；
在下述条件下保留时间为4.47min的化合物，其为
Figure BDA0003975753180000904
中的一个立体异构体：柱子型号：Amylose-C 100*4.6mm 3μm；洗脱剂Hexane/IPA；梯度：等度85/15；流速：1ml/min；
在下述条件下保留时间为5.59min的化合物，其为
Figure BDA0003975753180000911
中的一个立体异构体：柱子型号：Amylose-C 100*4.6mm 3μm；洗脱剂Hexane/IPA；梯度：等度85/15；流速：1ml/min；/>
在下述条件下保留时间为4.29min的化合物，其为
Figure BDA0003975753180000912
中的一个立体异构体：柱子型号：Amylose-C 100*4.6mm 3μm；洗脱剂Hexane/IPA；梯度：等度85/15；流速：1ml/min；
在下述条件下保留时间为6.65min的化合物，其为
Figure BDA0003975753180000913
中的一个立体异构体：柱子型号：Celluiose-SC，100*4.6mm，3μm；洗脱剂Hexane(0.1％DEA)-IPA；梯度：等度4/1，流速：1ml/min；
在下条件下保留时间为11.46min的化合物，其为
Figure BDA0003975753180000914
中的一个立体异构体：柱子型号：Celluiose-SC，100*4.6mm，3μm；洗脱剂Hexane(0.1％DEA)-IPA；梯度：等度4/1，流速：1ml/min；
在下条件下保留时间为5.68min的化合物，其为
Figure BDA0003975753180000921
中的一个立体异构体：柱子型号：Celluiose-SC，100*4.6mm，3μm；洗脱剂Hexane(0.1％DEA)-IPA；梯度：等度4/1，流速：1ml/min；
在下条件下保留时间为6.71min的化合物，其为
Figure BDA0003975753180000922
中的一个立体异构体：柱子型号：Celluiose-SC，100*4.6mm，3μm；洗脱剂Hexane(0.1％DEA)-IPA；梯度：等度4/1，流速：1ml/min；/>
在下条件下保留时间为6.21min的化合物，其为
Figure BDA0003975753180000923
中的一个立体异构体：柱子型号：Celluiose-SB 100*4.6mm 3μm；洗脱剂Hexane/IPA；梯度：等度8/2，流速：1ml/min；
在下条件下保留时间为4.71min的化合物，其为
Figure BDA0003975753180000924
中的一个立体异构体：柱子型号：Celluiose-SB 100*4.6mm 3μm；洗脱剂Hexane/IPA；梯度：等度8/2，流速：1ml/min；
在下条件下保留时间为8.1min的化合物，其为
Figure BDA0003975753180000931
中的一个立体异构体：Xselect CSH Prep Fluoro-Phenyl，150*19mm，5um；洗脱剂：(0.1％FA)H2O-ACN；梯度：66％-86％；流速：20ml/min；
在下条件下保留时间为6.5min的化合物，其为
Figure BDA0003975753180000932
中的一个立体异构体：Xselect CSH Prep Fluoro-Phenyl，150*19mm，5um；洗脱剂：(0.1％FA)H2O-ACN；梯度：66％-86％；流速：20ml/min；/>
在下条件下保留时间为3.90min的化合物，其为
Figure BDA0003975753180000933
中的一个立体异构体：柱子型号：Amylose-SA 100*4.6mm 3μm；洗脱剂Hexane(0.1％DEA)/EtOH；梯度：等度8/2，流速：1ml/min；
在下条件下保留时间为3.02min的化合物，其为
Figure BDA0003975753180000941
中的一个立体异构体：柱子型号：Amylose-SA 100*4.6mm 3μm；洗脱剂Hexane(0.1％DEA)/EtOH；梯度：等度8/2，流速：1ml/min；
在下条件下保留时间为3.35min的化合物，其为
Figure BDA0003975753180000942
中的一个立体异构体：柱子型号：Amylose-SA 100*4.6mm 3μm；洗脱剂Hexane(0.1％DEA)/EtOH；梯度：等度8/2，流速：1ml/min；
在下条件下保留时间为4.57min的化合物，其为
Figure BDA0003975753180000943
中的一个立体异构体：柱子型号：Amylose-SA 100*4.6mm 3μm；洗脱剂Hexane(0.1％DEA)/EtOH；梯度：等度8/2，流速：1ml/min；/>
在下条件下保留时间为4.97min的化合物，其为
Figure BDA0003975753180000951
中的一个立体异构体：柱子型号：Amylose-SA 100*4.6mm 3μm；洗脱剂Hexane(0.1％DEA)/EtOH；梯度：等度9/1，流速：1ml/min；
在下条件下保留时间为5.22min的化合物，其为
Figure BDA0003975753180000952
中的一个立体异构体：柱子型号：Amylose-SA 100*4.6mm 3μm；洗脱剂Hexane(0.1％DEA)/EtOH；梯度：等度9/1，流速：1ml/min；
在下条件下保留时间为7.21min的化合物，其为
Figure BDA0003975753180000953
中的一个立体异构体：柱子型号：Celluiose-SB，100*4.6mm，5μm；洗脱剂Hexane(0.1％DEA)-IPA；梯度：等度85/15，流速：1ml/min；
在下条件下保留时间为8.17min的化合物，其为
Figure BDA0003975753180000961
中的一个立体异构体：柱子型号：Celluiose-SB，100*4.6mm，5μm；洗脱剂Hexane(0.1％DEA)-IPA；梯度：等度85/15，流速：1ml/min；
在下条件下保留时间为9.45min的化合物，其为
Figure BDA0003975753180000962
中的一个立体异构体：柱子型号：Celluiose-SC，100*4.6mm，3μm；洗脱剂Hexane(0.1％DEA)-IPA；梯度：等度4/1，流速：1ml/min；
在下条件下保留时间为6.63min的化合物，其为
Figure BDA0003975753180000963
中的一个立体异构体：柱子型号：Celluiose-SC，100*4.6mm，3μm；洗脱剂Hexane(0.1％DEA)-IPA；梯度：等度4/1，流速：1ml/min；
在下条件下保留时间为3.21min的化合物，其为
Figure BDA0003975753180000964
中的一个立体异构体：柱子型号：Amylose-SA，100*4.6mm，3μm；洗脱剂Hexane(0.1％DEA)-IPA；梯度：等度85/15，流速：1ml/min；
在下条件下保留时间为7.29min的化合物，其为
Figure BDA0003975753180000971
中的一个立体异构体：柱子型号：Amylose-SA，100*4.6mm，3μm；洗脱剂Hexane(0.1％DEA)-IPA；梯度：等度85/15，流速：1ml/min；
在下条件下保留时间为5.46min的化合物，其为
Figure BDA0003975753180000972
中的一个立体异构体：Celluiose-C 100*4.6mm 3μm；洗脱剂Hexane(0.1％DEA)/IPA；梯度：等度9/1，流速：1ml/min；
在下条件下保留时间为6.42min的化合物，其为
Figure BDA0003975753180000973
中的一个立体异构体：柱子型号：Celluiose-SB 100*4.6mm 3μm；洗脱剂Hexane(0.1％DEA)/IPA；梯度：等度85/15，流速：1ml/min；
在下条件下保留时间为4.47min的化合物，其为
Figure BDA0003975753180000981
中的一个立体异构体：柱子型号：Celluiose-SB 100*4.6mm 3μm；洗脱剂Hexane(0.1％DEA)/IPA；梯度：等度85/15，流速：1ml/min；
在下述条件下保留时间为4.97min和6.09min的混合物，其为
Figure BDA0003975753180000982
的一对非对映异构体：柱子型号：Celluiose-SC 100*4.6mm 3μm；洗脱剂Hexane/IPA；梯度：等度8/2，流速：1ml/min，dr＝49(4.97min):51(6.09min)；
在下条件下保留时间为3.88min的化合物，其为
Figure BDA0003975753180000983
中的一个立体异构体：柱子型号：Celluiose-C 100*4.6mm 3μm；洗脱剂Hexane(0.1％DEA)/IPA；梯度：等度4/1，流速：1ml/min；/>
在下条件下保留时间为3.52min的化合物，其为
Figure BDA0003975753180000991
中的一个立体异构体：柱子型号：Celluiose-C 100*4.6mm 3μm；洗脱剂Hexane(0.1％DEA)/IPA；梯度：等度4/1，流速：1ml/min；
在下条件下保留时间为4.91min的化合物，其为
Figure BDA0003975753180000992
中的一个立体异构体：柱子型号：Amylose-SA，100*4.6mm，3μm；洗脱剂Hexane(0.1％DEA)-IPA；梯度：等度9/1，流速：1ml/min；
在下条件下保留时间为5.05min的化合物，其为
Figure BDA0003975753180000993
中的一个立体异构体：柱子型号：Amylose-SA，100*4.6mm，3μm；洗脱剂Hexane(0.1％DEA)-IPA；梯度：等度9/1，流速：1ml/min；
在下条件下保留时间为7.00min的化合物，其为
Figure BDA0003975753180001001
中的一个立体异构体：柱子型号：Celluiose-SC，100*4.6mm，5μm；洗脱剂Hexane(0.1％DEA)-IPA；梯度：等度4/1，流速：1ml/min；/>
在下条件下保留时间为3.56min的化合物，其为
Figure BDA0003975753180001002
中的一个立体异构体：柱子型号：Amylose-SA，100*4.6mm，5μm；洗脱剂Hexane(0.1％DEA)-IPA；梯度：等度4/1，流速：1ml/min；
在下条件下保留时间为3.40min的化合物，其为
Figure BDA0003975753180001003
中的一个立体异构体：柱子型号：Amylose-SA，100*4.6mm，5μm；洗脱剂Hexane(0.1％DEA)-IPA；梯度：等度4/1，流速：1ml/min；
在下条件下保留时间为3.45min的化合物，其为
Figure BDA0003975753180001011
中的一个立体异构体：柱子型号：Amylose-SA，100*4.6mm，5μm；洗脱剂Hexane(0.1％DEA)-IPA；梯度：等度4/1，流速：1ml/min；
在下条件下保留时间为3.53min的化合物，其为
Figure BDA0003975753180001012
中的一个立体异构体：柱子型号：Amylose-SA，100*4.6mm，5μm；洗脱剂Hexane(0.1％DEA)-IPA；梯度：等度4/1，流速：1ml/min；/>
在下条件下保留时间为7.48min的化合物，其为
Figure BDA0003975753180001013
中的一个立体异构体：柱子型号：Celluiose-SC，100*4.6mm，5μm；洗脱剂Hexane(0.1％DEA)-IPA；梯度：等度4/1，流速：1ml/min；
在下条件下保留时间为7.48min的化合物，其为
Figure BDA0003975753180001021
中的一个立体异构体：柱子型号：Celluiose-SC，100*4.6mm，5μm；洗脱剂Hexane(0.1％DEA)-IPA；梯度：等度4/1，流速：1ml/min；
在下条件下保留时间为5.91min的化合物，其为
Figure BDA0003975753180001022
中的一个立体异构体：柱子型号：Amylose-C，100*4.6mm，5μm；洗脱剂Hexane(0.1％DEA)-IPA；梯度：等度4/1，流速：1ml/min；
在下条件下保留时间为4.72min的化合物，其为
Figure BDA0003975753180001023
中的一个立体异构体：柱子型号：Amylose-C，100*4.6mm，5μm；洗脱剂Hexane(0.1％DEA)-IPA；梯度：等度4/1，流速：1ml/min；/>
在下条件下保留时间为2.09min的化合物，其为
Figure BDA0003975753180001031
中的一个立体异构体：柱子型号：Amylose-C 100*4.6mm 3μm；洗脱剂Hexane(0.1％DEA)/IPA；梯度：等度8/2，流速：1ml/min；
在下条件下保留时间为4.03min的化合物，其为
Figure BDA0003975753180001032
中的一个立体异构体：柱子型号：Amylose-C 100*4.6mm 3μm；洗脱剂Hexane(0.1％DEA)/IPA；梯度：等度8/2，流速：1ml/min；
在下条件下保留时间为2.92min的化合物，其为
Figure BDA0003975753180001033
中的一个立体异构体：柱子型号：Amylose-C 100*4.6mm 3μm；洗脱剂Hexane(0.1％DEA)/IPA；梯度：等度8/2，流速：1ml/min；
在下条件下保留时间为4.62min的化合物，其为
Figure BDA0003975753180001041
中的一个立体异构体：柱子型号：Amylose-SA，100*4.6mm，5μm；洗脱剂Hexane(0.1％DEA)-IPA；梯度：等度9/1，流速：1ml/min；/>
在下条件下保留时间为5.32min的化合物，其为
Figure BDA0003975753180001042
中的一个立体异构体：柱子型号：Amylose-SA，100*4.6mm，3μm；洗脱剂Hexane(0.1％DEA)-IPA；梯度：等度9/1，流速：1ml/min；
在下条件下保留时间为3.26min的化合物，其为
Figure BDA0003975753180001043
中的一个立体异构体：柱子型号：Celluiose-C，100*4.6mm，3μm；洗脱剂Hexane(0.1％DEA)-IPA；梯度：等度4/1，流速：1ml/min；
在下条件下保留时间为2.90min的化合物，其为
Figure BDA0003975753180001044
中的一个立体异构体：柱子型号：Celluiose-C，100*4.6mm，3μm；洗脱剂Hexane(0.1％DEA)-IPA；梯度：等度4/1，流速：1ml/min。
以上保留时间的测试条件并非对化合物的限定，只要采用上述测试条件进行测定，得到的保留时间与上述记载的相同或在误差范围内，且该化合物为上述用保留时间限定的化合物中的一个立体异构体，则落入本发明的保护范围内。
本发明还提供了一种药物组合物，其包括：
(1)如本发明任一项所述的式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的盐的溶剂化物；
(2)药学上可接受的辅料。
本发明还提供了上述任一项所述的式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的盐的溶剂化物或上述药物组合物在制备药物中的应用，所述药物用于预防和/或治疗癌症。
本发明还提供了一种预防和/或治疗癌症的方法，其包括向患者施用治疗有效量的如本发明任一项所述的式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的盐的溶剂化物。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
如无特别说明，本发明所用术语具有如下含义：
本领域技术人员可以理解，根据本领域中使用的惯例，本发明描述基团的结构式中所使用的
Figure BDA0003975753180001051
是指，相应的基团通过该位点与化合物中的其它片段、基团进行连接。
本文中，所用的取代基前面可以加单破折号“-”，表明被命名取代基与母体部分之间通过单键相连。
若某个连接基团表示为“不存在”，则该连接基团两侧的结构直接通过单键连接，例如-A-B-C-，当B不存在时，-A-B-C-即为-A-C-。
术语“药学上可接受的”是指盐、溶剂、辅料等一般无毒、安全，并且适合于患者使用。所述的“患者”优选哺乳动物，更优选为人类。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物与相对无毒的、药学上可接受的酸或碱制备得到的盐。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的药学上可接受的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的药学上可接受的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。所述的药学上可接受的酸包括无机酸。所述的药学上可接受的酸包括有机酸。当本发明的化合物中含有相对酸性和相对碱性的官能团时，可以被转换成碱加成盐或酸加成盐。具体可参见Berge et al.,"Pharmaceutical Salts",Journal of PharmaceuticalScience 66:1-19(1977)、或、Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use(P.Heinrich Stahl and Camille G.Wermuth,ed.,Wiley-VCH,2002)。
术语“溶剂化物”是指本发明化合物与化学计量或非化学计量的溶剂结合形成的物质。溶剂化物中的溶剂分子可以有序或非有序排列的形式存在。所述的溶剂包括但不限于：水、甲醇、乙醇等。
术语“药学上可接受的盐的溶剂化物”中的“药学上可接受的盐”和“溶剂化物”如上所述，是指本发明化合物与1、与相对无毒的、药学上可接受的酸或碱制备得到的2、与化学计量或非化学计量的溶剂结合形成的物质。所述的“药学上可接受的盐的溶剂化物”包括但不限于本发明化合物的盐酸一水合物。
术语“化合物”、“药学上可接受的盐”、“溶剂化物”和“药学上可接受的盐的溶剂化物”如存在立体异构体，则可以以单一的立体异构体或它们的混合物(例如外消旋体)的形式存在。术语“立体异构体”是指顺反异构体或旋光异构体。这些立体异构体可以通过不对称合成方法或手性分离法(包括但不限于薄层色谱、旋转色谱、柱色谱、气相色谱、高压液相色谱等)分离、纯化及富集，还可以通过与其它手性化合物成键(化学结合等)或成盐(物理结合等)等方式进行手性拆分获得。术语“单一的立体异构体”是指本发明化合物的一种立体异构体相对于该化合物的所有立体异构体的质量含量不低于95％。
术语“化合物”、“药学上可接受的盐”、“溶剂化物”和“药学上可接受的盐的溶剂化物”如存在互变异构体，则可以以单一的互变异构体或它们的混合物的形式存在，较佳地以较稳定的互变异构体为主的形式存在。
当任意变量(例如R1-1)在化合物的定义中多次出现时，该变量每一位置出现的定义与其余位置出现的定义无关，它们的含义互相独立、互不影响。因此，若某基团被1个、2个或3个R1-1基团取代，也就是说，该基团可能会被最多3个R1-1取代，该位置R1-1的定义与其余位置R1-1的定义是互相独立的。另外，取代基及/或变量的组合只有在该组合产生稳定的化合物时才被允许。
术语“烷基”是指具有指定的碳原子数的直链或支链烷基。烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、正己基及其类似烷基。
术语“烷氧基”是指基团-O-RX，其中，RX为如上文所定义的烷基。
术语“烯基”是指具有特定碳原子数的含一个或多个碳碳双键并且没有碳碳三键的直链或支链的烯烃，该一个或多个碳碳双键可以是内部的也可以是末端的，烯烃的实例包括乙烯基、烯丙基、甲基乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、1,1-二甲基-2丙烯基、己烯基等。
术语“炔基”是指具有特定碳原子数的一个或多个叁键的直链或支链的烃基(例如C2-C6炔基，又例如C2-C4炔基)。该一个或多个碳碳叁键可以是内部的也可以是末端的，例如叁键在内部的丙炔基
Figure BDA0003975753180001061
或叁键在末端的丙炔基/>
Figure BDA0003975753180001062
等。
术语“环烷基”是指具有指定的环碳原子数(例如C3～C6)、环原子仅由碳原子组成的、饱和的单环、桥环或螺环环状基团。单环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
术语“杂环烷基”是指具有指定环原子数(例如3-6元)的、指定杂原子数(例如1个、2个或3个)的、指定杂原子种类(N、O和S中的1种、2种或3种)的环状基团，其为单环、桥环或螺环，且每一个环均为饱和的。杂环烷基包括但不限于氮杂环丁烷基、四氢吡咯基、四氢呋喃基、吗啉基和哌啶基等。
术语“杂芳基”是指具有指定环原子数(例如3-15元)的、指定杂原子数(例如1个、2个或3个)的、指定杂原子种类(N、O和S中的1种、2种或3种)的环状芳香基团，其为单环或双环，当为双环时，每一个环均具有芳香性，例如呋喃基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、异唑基、噁唑基、二唑基、咪唑基、吡咯基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、苯并咪唑基、吲哚基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、喹啉基、异喹啉基等。
术语“碳环”是指具有指定的环原子数(例如5-15元)、环原子仅由碳原子组成的、饱和或不饱和的单环、双环或三环环状基团。当为双环或三环时，可为并环连接或螺环连接，例如
Figure BDA0003975753180001071
Figure BDA0003975753180001072
Figure BDA0003975753180001073
等。/>
术语“杂环”是指具有指定环原子数(例如5-15元)的、指定杂原子数(例如1个、2个或3个)的、指定杂原子种类(N、O和S中的1种、2种或3种)、饱和或不饱和的环状基团，其为单环、双环或三环，当为双环或三环时，可为并环连接或螺环连接，例如
Figure BDA0003975753180001074
Figure BDA0003975753180001075
Figure BDA0003975753180001076
等。
术语“药学上可接受的辅料”是指生产药品和调配处方时使用的赋形剂和附加剂，是除活性成分以外，包含在药物制剂中的所有物质。可参见中华人民共和国药典(2015年版)四部、或、Handbook of Pharmaceutical Excipients(Raymond C Rowe,2009 SixthEdition)。
术语“治疗”指治疗性疗法。涉及具体病症时，治疗指：(1)缓解疾病或者病症的一种或多种生物学表现，(2)干扰(a)导致或引起病症的生物级联中的一个或多个点或(b)病症的一种或多种生物学表现，(3)改善与病症相关的一种或多种症状、影响或副作用，或者与病症或其治疗相关的一种或多种症状、影响或副作用，或(4)减缓病症或者病症的一种或多种生物学表现发展。
术语“预防”是指获得或发生疾病或障碍的风险降低。
术语“治疗有效量”是指在给予患者时足以有效治疗本文所述的疾病或病症的化合物的量。“治疗有效量”将根据化合物、病症及其严重度、以及欲治疗患者的年龄而变化，但可由本领域技术人员根据需要进行调整。
术语“患者”是指根据本发明的实施例，即将或已经接受了该化合物或组合物给药的任何动物，哺乳动物为优，人类最优。术语“哺乳动物”包括任何哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于牛、马、羊、猪、猫、狗、小鼠、大鼠、家兔、豚鼠、猴、人等，以人类为最优。
本发明的积极进步效果在于：本发明化合物可以有效抑制肿瘤细胞增殖，具有良好的抑制活性，从而治疗相关疾病。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1
Figure BDA0003975753180001081
/>
Figure BDA0003975753180001091
步骤1：将钠氢(36.1g,903mmol,60％)溶于二甲亚砜(700mL)，升温至70℃反应1小时。降至室温，加入THF(350mL)稀释，5℃下分批加入三甲基碘化亚砜(298g,1.36mol)，升至室温反应30分钟。将化合物1-1(90.0g,451mmol)溶于四氢呋喃(350mL)中，快速滴加至反应液中，滴毕，室温反应过夜。反应完全后冷却至5℃，缓慢倒入冰水(2L)中淬灭，乙酸乙酯(1000mL×2)萃取，合并有机相后用饱和食盐水(1000mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥后减压浓缩，硅胶柱层析(PE:EA＝10:1)纯化得到化合物1-2(32.1g,Y:33％)。LC-MS m/z(ESI):214.1[M+H]+。
步骤2：氮气保护下，将1-溴-3,5-二氟-2-碘苯(62.4g,196mmol)溶于四氢呋喃(624mL)，降温至-70℃，滴加异丙基氯化镁的四氢呋喃溶液(97.8mL,196mmol,2.0mol/L)，升温至-40℃，反应1小时。加入碘化亚铜(8.60g,45.2mmol)，继续反应10分钟。体系降温至-70℃，将化合物1-2(32.1g，150mmol)溶于四氢呋喃(300mL)，滴入反应体系，反应30分钟，升至室温，反应12小时。TLC(PE:EA＝5:1)检测反应完全后，冰水浴降至室温，饱和氯化铵(200mL)溶液淬灭反应。分层，收集有机相，无水硫酸钠干燥后减压浓缩，硅胶柱层析(PE:EA＝10:1)纯化得到化合物1-3(27.5g,Y:45％)。LC-MS m/z(ESI):428.1,430.1[M+Na]+。
步骤3：氮气保护下，将化合物1-3(27.5g,67.7mmol)溶于二氯甲烷(200mL)，室温下分批加入戴斯马丁氧化剂(43.1g,101mmol)，反应2小时。反应用冰水浴冷却，加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应。分层，收集有机相，无水硫酸钠干燥后减压浓缩，硅胶柱层析(PE:EA＝8:1)纯化得到化合物1-4(21.9g,Y:80％)。LC-MS m/z(ESI):426.1,428.1[M+Na]+。
步骤4：氮气保护下，将化合物1-4(21.9g,54.2mmol)溶于二氯甲烷(220mL)和正庚烷(220mL)，反应液冷却至0℃，滴加苯基溴化镁(48.4mL,135mmol,2.8mol/L)，升至室温反应12小时。反应完全后，将反应液降温至0℃，加入饱和氯化铵(20mL)淬灭。分层，收集有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，硅胶柱层析(PE:EA＝5:1)纯化得到化合物1-5(17.5g,Y:67％)。LC-MS m/z(ESI):482.2,484.2[M+H]+。
步骤5：氮气保护下，将化合物1-5(17.5g,36.3mmol)溶于四氢呋喃(200mL)，反应液冷却至-5℃，滴加叔丁醇钾的四氢呋喃溶液(54.4mL,54.4mmol,1.0mol/L)，滴毕，保持-5～0℃反应2小时，反应完全后减压浓缩，硅胶柱层析(PE:EA＝5:1)纯化得到化合物1-6(13.2g,Y:78％)。LC-MS m/z(ESI):406.1,408.2[M-tBu]+。
步骤6：将化合物1-6(13.2g,28.6mmol)溶于四氢呋喃(70mL)和乙腈(140mL)，冷却至0℃，加入对甲苯磺酸(6.39g,37.1mmol)和N-氯代丁二酰亚胺(4.96g,37.1mmol)，升至室温反应12小时。反应完全后加饱和碳酸氢钠(200mL)水溶液淬灭，乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相后用饱和食盐水(100mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥后减压浓缩，硅胶柱层析(PE:EA＝10:1)纯化得到产物(8.50g,ee:82％)，经手性拆分(CHIRALPAK IA,CO2:IPA＝70:30)分离得到化合物1-7(7.0g,ee>98％,Y:49％)。LC-MS m/z(ESI):518.1,520.1[M+Na]+。
步骤7：将化合物1-7(7.00g,14.1mmol)溶于甲苯(70mL),依次加入联硼酸新戊二醇酯(9.05g,35.4mmol)，乙酸钾(4.15g,42.4mmol)和1,1-双(二苯基膦)二荗铁二氯化钯(1.46g,1.41mmol)，置换氮气，升至110℃反应12小时。反应完全后减压浓缩，硅胶柱层析(PE:EA＝5:1)得到9.80g粗品，反相制备纯化，得到化合物1-8(4.20g,Y:55％)。LC-MS m/z(ESI):566.3,568.3[M+Na]+。
步骤8：将化合物1-9(5.0g,21.8mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(50mL)，氮气保护下降温至0℃，依次加入钠氢(5.24g,87.3mmol)，1,2-二溴乙烷(140mg,1.98mmol)，逐渐升温至25℃反应12小时，TLC(PE:EtOAc＝5:1)显示原料反应完全。将反应液倒入冰0.5M盐酸(200mL)中淬灭反应，加入乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(200mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(EA:PE＝1:10)纯化得到化合物1-10(3.0g,Y:53％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.91-7.85(m,1H),7.68(s,1H),3.22(s,2H),1.37-1.25(m,4H)。
步骤9：将化合物1-10(3.0g,11.7mmol)溶于甲醇(30mL)，氮气保护下降温至0℃，分批加入硼氢化钠(489mg,12.9mmol)，在0℃反应2小时，TLC(PE:EA＝5:1)显示原料反应完全。在0℃条件下将反应液倒入15％氢氧化钠溶液(20mL)中淬灭反应，加入乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到化合物1-11(3.0g,crude)。
步骤10：将化合物1-11(3.0g,11.7mmol)溶于三乙氧基硅烷(9mL)，氮气保护下降温至0℃，加入三氟乙酸(6mL)，逐渐升温至25℃，反应12小时，TLC(PE:EA＝20:1)显示原料反应完全。将反应液倒入饱和碳酸氢钠(50mL)中淬灭反应，加入乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(EA:PE＝1:10)纯化得到化合物1-12(1.1g,Y:38％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.31-7.25(m,2H),2.90(s,2H),2.83(s,2H),0.65-0.60(m,4H)。
步骤11：将化合物1-12(1.1g,4.98mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)，氮气保护，依次加入氰化锌(584mg,4.98mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(227mg,248μmol)和1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(380mg,496μmol)，逐渐升温至100℃，反应12小时，TLC(PE:EA＝20:1)显示原料反应完全。冷却至25℃，反应液用硅藻土过滤，滤液加入水(30mL)，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(PE:EA＝10:1)纯化得到化合物1-13(600mg,Y:64％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.66-7.60(m,1H),7.57(s,1H),2.95(s,4H),0.65(d,J＝4.2Hz,4H)。
步骤12：将化合物1-13(600mg,3.59mmol)溶于四氢呋喃(6mL)，氮气保护降温至-70℃,加入二异丙基氨基锂(2M,1.8mL)搅拌30分钟，然后加入碘(1.03g,4.05mmol)，升温至25℃，反应1小时。TLC(PE:EA＝20:1)显示原料反应完全。将反应液倒入饱和氯化铵(10mL)中淬灭反应，加入乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(EA:PE＝1:10)纯化得到化合物1-14(600mg,Y:68％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.60(s,1H),2.97(s,2H),2.91(s,2H),0.64(d,J＝4.7Hz,4H)。
步骤13：将化合物1-14(200mg,638μmol)和化合物1-8(382mg,702μmol)溶于甲苯(2mL)和水(0.4mL)，氮气保护下，依次加入三(二亚苄基丙酮)二钯(58.4mg,63.8μmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(73.8mg,127μmol)和磷酸钾(406mg,1.92μmol)，逐渐升温至110℃反应12小时，LCMS显示原料反应完全。降温至25℃，将反应液倒入饱和氯化铵(10mL)中淬灭反应，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(EA:PE＝1:10)纯化得到化合物1-15(180mg,Y:46％)。LC-MS m/z(ESI):625[M+Na]+。
步骤14：将化合物1-15(180mg,289μmol)和氢氧化钠(92.5mg,2.31mmol)溶于乙醇(2mL)和水(1mL)，升温至110℃反应24小时，LCMS显示原料反应完全。降温至0℃，将反应液倒入1M盐酸(10mL)中淬灭反应，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到化合物1-16(110mg,crude)。LC-MS m/z(ESI):619[M-H]-。
步骤15：将化合物1-16(110mg,117μmol)溶于四氢呋喃(2mL)，在0℃条件下分批加入钠氢(9.85mg,164.19μmol)和二碳酸二叔丁酯(35.8mg,164μmol)，恢复室温搅拌反应2小时，TLC(PE:EA＝2:1)显示原料反应完全。降温至0℃，将反应液倒入1M盐酸(10mL)中淬灭反应，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到化合物1-17(110mg,crude)。
步骤16：将化合物1-17(110mg,crude)溶于四氢呋喃(2mL)，在0℃条件下依次加入钠氢(9.85mg,164μmol)和碘甲烷(35.8mg,164μmol)，室温搅拌反应2小时，TLC(PE:EA＝2:1)显示原料反应完全。降温至0℃，将反应液倒入1M盐酸(10mL)中淬灭反应，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(PE:EA＝10:1)纯化得到化合物1-18(100mg,Y:98％)。LC-MS m/z(ESI):735[M+H]+。
步骤17：将化合物1-18(110mg,117μmol)溶于20％三氟乙酸的二氯甲烷溶液(2mL)，25℃反应0.5小时，TLC(DCM:MeOH＝10:1)显示原料反应完全。降温至0℃，将反应液倒入饱和碳酸钠(10mL)中淬灭反应，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，高压制备液相(柱子型号：Xselect CSH Prep Fluoro-Phenyl,150*19mm,5μm；洗脱剂：0.05％FA/CH3CN；梯度：41％-61％；流速；20ml/min；运行时间：11min；出峰时间：7.2min)纯化得到化合物1a(10.5mg,Y:14％)。LC-MS m/z(ESI):535.30[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.98(br,1H),8.35-8.28(m,1H),7.58-7.51(m,2H),7.48-7.43(m,2H),7.40-7.36(m,2H),7.12(d,J＝9.2Hz,1H),4.30-4.20(m,1H),3.60-3.50(m,1H),3.22-3.02(m,2H),3.00-2.88(m,4H),2.63(d,J＝4.4Hz,3H),2.48-2.40(m,1H),2.18-2.10(m,1H),1.96-1.70(m,3H),0.66(s,4H)。
实施例2
Figure BDA0003975753180001121
步骤1：将化合物2-1(50g,226mmol)溶于二甲亚砜(250mL)，氮气保护下降温至0℃，分批加入氢氧化钾(25.3g,452mmol)，加毕，升温至60℃反应4小时，TLC(PE:EA＝5:1)显示原料反应完全。将反应液将至室温，倒入冰0.5M盐酸(500mL)中淬灭，加入乙酸乙酯(500mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(500mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到化合物2-2(35.0g,crude)。LC-MS m/z(ESI):219,221[M+H]+。
步骤2：将化合物2-2(35.0g,159mmol)溶于乙腈(350mL)，氮气保护下降温至0℃，依次加入碳酸钾(22.0g,159mmol)，1,2-二溴乙烷(150g,799mmol)和碘化钾(2.65g,15.9mmol)，升温至80℃反应12小时，TLC(PE:EA＝5:1)显示原料反应完全。在0℃下将反应液倒入冰0.5M盐酸(500mL)中淬灭反应，加入乙酸乙酯(500mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(500mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(EA:PE＝1:10)纯化得到化合物2-3(26.0g,Y:49％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.29(s,1H),7.40(d,J＝1.2Hz,1H),7.35-7.29(m,1H),4.58-4.52(m,2H),3.89-3.82(m,2H)。
步骤3：将化合物2-3(3.5g,10.7mmol)溶于甲苯(30.0mL)和氢氧化钠(50％,10mL)的混合溶剂中，氮气保护下降温至0℃，加入四丁基硫酸氢铵(3.83g,11.2mmol)，升温至10℃反应1小时，TLC(PE:EA＝20:1)显示原料反应完全。在0℃下将反应液倒入冰0.5M盐酸(50mL)中淬灭反应，加入甲基叔丁基醚(50mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到化合物2-4(2.63g,crude)。
步骤4：将化合物2-4(400mg,1.63mmol)溶于四氢呋喃(4mL)，氮气保护下，加入对甲基苯磺酰肼(455mg,2.45mmol)，25℃反应2小时，TLC(PE:EA＝20:1)显示原料反应完全。反应液直接反相纯化得到化合物2-5(50mg,Y:7％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.62(s,1H),7.95(s,1H),7.72(d,J＝8.3Hz,2H),7.39(d,J＝8.0Hz,2H),7.38-7.33(m,1H),7.19(s,1H),6.93-6.86(m,1H),4.83-4.77(m,1H),4.67-4.61(m,1H),2.36(s,3H)。LC-MS m/z(ESI):413,415[M+H]+。
步骤5：将化合物2-5(500mg,1.21mmol)溶于甲苯(5.0mL)，氮气保护下，依次加入二聚醋酸铑(53.4mg,120μmol)和钠氢(79.8mg,1.33mmol)升温至100℃，反应3小时。TLC(PE:EA＝20:1)显示原料反应完全。在0℃条件下将反应液倒入饱和氯化铵(20mL)中淬灭反应，加入乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(PE:EA＝10:1)纯化得到化合物2-6(100mg,Y:36％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.20-7.14(m,2H),4.89-4.83(m,1H),2.74-2.67(m,1H),1.12-1.05(m,1H),0.42-0.35(m,1H)。
步骤6：将化合物2-6(0.6g,2.62mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)，氮气保护下，依次加入氰化锌(307mg,2.62mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(119mg,130μmol)和1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(200mg,261μmol)，逐渐升温至100℃反应12小时，TLC(PE:EA＝20:1)显示原料反应完全。冷却至25℃，反应液用硅藻土过滤，滤液加入水(30mL)和乙酸乙酯(50mL)，合并有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(EA:PE＝1:10)纯化得到化合物2-7(350mg,Y:76％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.96-6.90(m,1H),6.89(s,1H),4.99-4.93(m,1H),2.83-2.77(m,1H),1.26-1.20(m,1H),0.47-0.41(m,1H)。
步骤7：将化合物2-7(350mg,2.00mmol)溶于四氢呋喃(6mL)，氮气保护降温至-70℃,加入二异丙基氨基锂(2M,1.8mL)搅拌30分钟，然后加入碘(557mg,2.20mmol)，撤掉干冰浴，升温至25℃，反应1h。TLC(PE:EA＝20:1)显示原料反应完全。在0℃条件下将反应液倒入饱和氯化铵(10mL)中淬灭反应，加入乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(PE:EA＝10:1)纯化得到化合物2-8(600mg,Y:64％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.94(s,1H),5.02-4.95(m,1H),2.86-2.80(m,1H),1.28-1.23(m,1H),0.48-0.43(m,1H).
步骤8：将化合物2-8(250mg,664μmol)和化合物1-8(361mg,664μmol)溶于甲苯(2mL)和水(0.4mL)，氮气保护下，依次加入三(二亚苄基丙酮)二钯(60.7mg,66.4μmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(776mg,132μmol)和磷酸钾(422mg,1.99mmol)，逐渐升温至110℃反应12小时，LCMS显示原料反应完全。降温至25℃，将反应液倒入饱和氯化铵(10mL)中淬灭反应，加入乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(EA:PE＝1:10)纯化得到化合物2-9(260mg,Y:66％)。LC-MS m/z(ESI):613[M+Na]+。
步骤9：将化合物2-9(50.0mg,84.6μmol)和氢氧化钠(27.0mg,676mmol)溶于乙醇(2mL)和水(1mL)，升温至110℃反应24h，LCMS显示原料反应完全。降温至0℃，将反应液倒入1M HCl(10mL)中淬灭反应，加入乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到化合物2-10(50mg,crude)。LC-MSm/z(ESI):609[M+H]+
步骤10：将化合物2-10(50mg,82.0μmol)溶于四氢呋喃(2mL)，在0℃条件下依次加入钠氢(9.85mg,164μmol)和二碳酸二叔丁酯(35.8mg,164μmol)，室温搅拌反应2小时，TLC(PE:EA＝2:1)显示原料反应完全。降温至0℃，将反应液倒入1M盐酸(10mL)中淬灭反应，加入乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到化合物2-11(50mg,crude)。
步骤11：将化合物2-11(50mg,82.0μmol)溶于四氢呋喃(2mL)，在0℃下依次加入钠氢(9.85mg,164μmol)和碘甲烷(35.8mg,164μmol)，室温搅拌反应2小时，TLC(PE:EA＝2:1)显示原料反应完全。降温至0℃，将反应液倒入1M盐酸(10mL)中淬灭反应，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(EA:PE＝1:10)纯化得到化合物2-12(30mg,Y:50％)。LC-MS m/z(ESI):646[M+Na]+。
步骤12：将化合物2-12(150mg,240μmol)溶于20％三氟乙酸二氯甲烷溶液(2mL)中，25℃反应0.5小时，TLC(DCM:MeOH＝10:1)显示原料反应完全。降温至0℃，将反应液倒入饱和碳酸钠(10mL)中淬灭反应，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后得到粗品，高压制备液相(柱子型号：Xselect CSH Prep Fluoro-Phenyl,150*19mm,5μm；洗脱剂：0.05％FA/CH3CN；梯度：40％-60％；流速；20ml/min；运行时间：13min；出峰时间：8.9min，2a和7.6min，2b)纯化得到化合物2a(9.5mg,Y:7％)和化合物2b(11.0mg,Y:8％)。2a：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.19(s,1H),7.50-7.33(m,5H),7.05(d,J＝11.5Hz,1H),6.98(s,1H),5.18-5.13(m,1H),3.52-3.46(m,1H),2.95-2.78(m,4H),2.68-2.50(m,3H),1.87-1.21(m,6H),0.38-0.33(m,1H)。LC-MS m/z(ESI):523.3[M+H]+。2b：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.23(s,1H),8.16-8.10(m,1H),7.49-7.43(m,2H),7.33-7.22(m,3H),6.97-6.90(m,2H),5.19-5.14(m,1H),3.53-3.47(m,1H),3.19-3.13(m,2H),2.94-2.88(m,1H),2.80-2.70(m,1H),2.61-2.50(m,1H),2.24-2.17(m,3H),1.52-1.23(m,6H),0.42-0.37(m,1H)。LC-MS m/z(ESI):523.3[M+H]+。
实施例3
Figure BDA0003975753180001141
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Figure BDA0003975753180001151
步骤1：将化合物3-1(8.5g,48.0mmol)溶于二甲亚砜(85mL)，依次加入原料吡咯烷-2-甲醇(4.9g,48.0mmol)和氢氧化钾(8.1g,144.0mmol)，25℃反应2小时，逐渐升温至80℃反应2小时，LCMS显示原料反应完全。冷却至25℃,将反应液倒入冰水(400mL)中淬灭反应，加入乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(200mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(EA:PE＝1:2)纯化得到化合物3-2(4.8g,41％)。LC-MS m/z(ESI):239.1[M+H]+。
步骤2：将化合物3-2(4.7g,19.7mmol)溶于乙醇(50mL),依次加入水(10mL)，铁粉(1.8g,98.5mmol)，氯化铵(5.2g,98.5mmol)，逐渐升温至80℃反应2小时。LCMS显示原料反应完全。冷却至25℃，反应液用硅藻土过滤，滤液加入水(100mL)，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(EA:PE＝1:1)纯化得到化合物3-3(3.1g,Y:65％)。LC-MS m/z(ESI):209.2[M+H]+。
步骤3：将化合物3-3(3.1g,14.9mmol)溶于乙腈(40mL),加入碘化亚铜(8.5g,44.7mmol)，降温至0℃，滴加亚硝酸叔丁酯(1.9g,22.3mmol)，逐渐升温至80℃，反应16小时，LCMS显示原料反应完全。冷却至25℃，反应液用硅藻土过滤，滤液加入水(50mL)，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(EA:PE＝1:5)纯化得到化合物3-4(1.1g,Y:23％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.00-6.95(m,1H),6.69-6.63(m,1H),4.25-4.19(m,1H),3.93-3.88(m,1H),3.50-3.45(m,1H),3.35-3.28(m,1H),3.08-3.01(m,1H),2.21-2.15(m,1H),1.98-1.90(m,2H),1.53-1.45(m,1H)。
步骤4：将化合物3-4(1.1g,3.45mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(11mL)，加入氰化亚铜(1.2g,13.8mmol)，逐渐升温至100℃，反应16小时。LCMS显示原料反应完全。冷却至25℃，反应液用硅藻土过滤，滤液加入水(30mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(EA:PE＝1:5)纯化得到化合物3-5(0.6g,Y:45％)。LC-MS m/z(ESI):219.1[M+H]+。
步骤5：将化合物3-5溶于四氢呋喃(5mL)，氮气保护，降温至-70℃，滴加二异丙基氨基锂(2Min THF,1.38mL,2.77mmol)，保温-70℃搅拌0.5小时，分批加入碘单质(704mg,2.77mmol)，保温-70℃反应1小时,逐渐升温至25℃反应1小时。TLC(PE:EA＝10:1)显示原料反应完全。加入饱和氯化铵(20mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，有机相加无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压后，硅胶柱层析(EA:PE＝1:10)纯化得到化合物3-6(610mg,Y:70％)。LC-MS m/z(ESI):345.1[M+H]+。
步骤6：将化合物3-6(610mg,1.77mmol)溶于乙醇(8mL)和水(8mL)，加入氢氧化钠(708mg,17.70mmol)，逐渐升温至100℃，反应16小时，TLC(PE:EA＝5:1)显示原料反应完全。反应液加入水(40mL)淬灭，乙酸乙酯萃取(40mL×3)，合并有机相用饱和食盐水(40mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后得到化合物3-7(300mg,Y:46％)。LC-MS m/z(ESI):364.1[M+H]+。
步骤7：将化合物3-7(300mg,0.82mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)依次加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(471mg,1.24mmol)，甲胺盐酸盐(110mg,1.65mmol)，三乙胺(250mg,2.48mmol)，25℃反应2小时。LCMS显示原料反应完全。反应液加入水(30mL)，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(EA:PE＝1:1)纯化得到化合物3-8(201mg,Y:64％)。LC-MS m/z(ESI):376.9[M+H]+。
步骤8：将化合物3-7(201mg,0.53mmol)溶于甲苯(5mL)依次加入化合物1-8(290mg,0.53mmol)，磷酸钾(226mg,1.06mmol)，水(1mL)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(61mg,0.11mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(48mg,0.05mmol)，氮气保护下80℃反应16小时。LCMS显示原料反应完全。反应液降温至25℃，减压浓缩后，硅胶柱层析(EA:PE＝1:2)纯化得到化合物3-8(110mg,Y:30％)。LC-MS m/z(ESI):666.1[M+H]+。
步骤9：将化合物3-8(110mg,0.16mol)溶于二氯甲烷(5mL)，加入三氟乙酸(1mL)，25℃反应0.5小时，LCMS显示原料反应完全。降温至0℃，将反应液倒入饱和碳酸钠(20mL)中淬灭反应，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后得到黄色油状物，高压制备液相(柱子型号：XselectCSH Prep Fluoro-Phenyl,150*19mm,5μm；洗脱剂：0.05％FA/CH3CN+MeOH＝1:1；梯度：38％-58％；流速；20ml/min；运行时间：11min；出峰时间：8.9min，3a和7.8min，3b)纯化得到化合物3a(18.0mg,Y:11％)和化合物3b(38.0mg,Y:24％)。3a：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.18-8.09(m,1H),7.55-7.32(m,5H),7.06(s,1H),7.04(d,J＝6.4Hz,1H),4.49-4.40(m,1H),4.08-3.95(m,1H),3.73-3.62(m,1H),3.51-3.28(m,3H),3.27-2.87(m,4H),2.61(d,J＝4.4Hz,3H),1.97-1.45(m,8H)。LC-MS m/z(ESI):556.4[M+H]+。3b：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.14-7.90(m,1H),7.49-7.31(m,5H),7.06-6.92(m,2H),4.48-4.32(m,1H),4.00-3.76(m,2H),3.50-3.40(m,4H),3.09-2.90(m,3H),2.37-2.26(m,3H),2.18-1.45(m,8H)。LC-MS m/z(ESI):556.4[M+H]+。
实施例4
Figure BDA0003975753180001171
步骤1：将化合物3-1(40.0g,22.6mmol)溶于二甲亚砜(320mL)，加入原料(3R,5S)-5-(羟甲基)吡咯烷-3-醇盐酸盐(34.0g,22.6mmol)，氮气保护下，分批加入氢氧化钾(50.6g,90.4mmol)，25℃反应2小时，升温至60℃反应2小时，LCMS显示原料反应完全。将反应液降温至25℃，硅藻土过滤，并用乙酸乙酯(200mL)淋洗滤饼，滤液用1M盐酸调节pH至5～6，乙酸乙酯(600mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(300mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(PE:EA＝1:2)纯化得到化合物4-1(13.0g,Y:22％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.69(d,J＝10.4Hz,1H),7.52(s,1H),5.19(s,1H),4.65-4.59(m,1H),4.39(s,1H),3.84-3.70(m,3H),3.48-3.42(m,1H),2.04–1.95(m,1H),1.62-1.52(m,1H)。
步骤2：将化合物4-1(15.2g,59.8mmol)溶于乙醇(150mL)，加入氯化铵(16.4g,299mmol)的水溶液(150ml)，升温至80℃，分批加入铁粉(16.7g,299mmol)，80℃反应1.5小时。LCMS显示原料反应完全。反应液降温至25℃，用硅藻土过滤，收集滤液，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，柱层析(PE:EA＝2:3)纯化得到化合物4-2(8.7g,Y:64％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.05-5.95(m,1H),5.91(s,1H),4.92-4.75(m,3H),4.27-4.22(m,1H),4.07-4.01(m,1H),3.50-3.42(m,1H),3.30-3.20(m,1H),2.90-2.80(m,1H),1.98-1.90(m,1H),1.74-1.64(m,1H)。LC-MS m/z(ESI):225[M+H]+。
步骤3：将化合物4-2(8.7g,38.8mmol)溶于乙腈(100mL)，氮气保护下降温至0℃，滴加亚硝酸叔丁酯(4.8g,45.6mmol)，0℃反应0.5小时，依次加入碘化亚铜(7.3g,38.8mmol)和碘化钾(19.3g,116.4mmol)，升温至60℃，反应12h。TLC(PE:EA＝2:1)显示原料反应完全。反应液降温至0℃，将反应液倒入饱和碳酸氢钠(100mL)中淬灭反应，乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(PE:EA＝3:1)纯化得到化合物4-3(2.2g,Y:16％)。
步骤4：将化合物4-3(1.5g,4.5mmol)溶于二氯甲烷(20mL)，氮气保护下加入咪唑(913mg,13.4mmol)，搅拌0.5小时，再加入叔丁基二甲基氯硅烷(1.0g，6.7mmol)，25℃反应2小时。LCMS显示原料反应完全。反应液用二氯甲烷(20mL)稀释，加水(20mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(PE:EA＝1:10)纯化得到化合物4-4(1.1g,Y:37％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.06(d,J＝13.2Hz,1H),6.98(s,1H),4.54-4.46(m,1H),4.36-4.31(m,1H),3.59-3.50(m,2H),3.37-3.28(m,2H),1.98-1.90(m,2H),1.72-1.68(m,2H)0.86(s,9H),0.07(s,6H)。LC-MS m/z(ESI):450[M+1]+。
步骤5：将化合物4-4(1.1g,2.5mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(20mL)，氮气保护下，加入氰化亚酮(1.8g,4.1mmol)，升温至110℃反应16小时。LCMS显示原料反应完全。反应液降温至80℃，缓慢倾倒入乙酸乙酯(100mL)，搅拌0.5小时，硅藻土过滤，滤液用饱和食盐水(20mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(EA:PE＝5:1)纯化得到化合物4-5(500mg,Y:58％)。LC-MS m/z(ESI):349[M+H]+。
步骤6：将化合物4-5(500mg,1.4mmol)溶于四氢呋喃(10mL)，氮气保护下降温至-75℃，滴加二异丙基氨基锂(0.86ml,1.72mol,2.0M)，滴加完毕，-75℃搅拌0.5小时，滴加碘的四氢呋喃(435mg，1.72mmol/2mL)，滴加完毕，-75℃继续反应0.5小时，LCMS显示原料反应完全。在0℃下将反应液倒入饱和氯化铵(10mL)中淬灭反应，加入乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(PE:THF＝1:3)纯化得到化合物4-6(410mg,Y:60％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.19(s,1H),4.58-4.52(m,2H),3.78-3.64(m,3H),3.45-3.40(m,1H),1.99-1.92(m,1H),1.69-1.59(m,1H),0.87(s,9H),0.09(s,6H)。LC-MS m/z(ESI):475[M+H]+。
步骤7：将化合物4-6(280mg,591μmol)溶于甲苯(5mL)和水(1mL)，氮气保护下，依次加入化合物1-8(336mg,621μmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(108mg,118μmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(137mg,236μmol)和磷酸钾(376mg,1.77mmol)，升温至110℃反应12小时，LCMS显示原料反应完全。降温至25℃，将反应液倒入饱和氯化铵(10mL)中淬灭反应，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(PE:EA＝1:10)纯化得到化合物4-7(270mg,Y:39％)。LC-MS m/z(ESI):664[M+Na]+。
步骤8：将化合物4-7(270mg,354μmol)溶于乙醇(2mL)和水(1mL)，加入氢氧化钠(65mg,2.83mmol)，升温至120℃反应16小时。LCMS显示原料反应完全。降温至0℃，将反应液倒入0.3M盐酸(10mL)中淬灭反应，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到化合物4-8(190mg,Y:72％)。LC-MS m/z(ESI):668[M+H]+。
步骤9：将化合物4-8(190mg,284μmol)溶于二氯甲烷(10mL)，氮气保护下，加入咪唑(58mg,854μmol)，25℃反应0.5小时，加入叔丁基二甲基氯硅烷(85mg,569μmol)，25℃继续反应2小时。LCMS显示原料反应完全。反应液用二氯甲烷(10mL)稀释，加水洗涤(10mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，柱层析分离(PE:EA＝1:2)纯化得到化合物4-9(110mg,Y:49％)。LC-MS m/z(ESI):782[M+H]+。
步骤10：将化合物4-9(110mg,141μmol)溶于四氢呋喃(2mL)，在0℃下分批加入钠氢(22mg,423μmol)，反应0.5小时，加入二碳酸二叔丁酯(87mg,400μmol)，25℃反应2小时。LCMS显示原料反应完全。降温至0℃，将反应液倒入0.5M盐酸(10mL)中淬灭反应，加入乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到化合物4-10(100mg,crude)。LC-MS m/z(ESI):882[M+H]+。
步骤11：将化合物4-10(100mg,113μmol)溶于四氢呋喃(2mL)，在0℃下加入钠氢(6mg,135μmol)，0℃下反应0.5小时，滴加碘甲烷(20mg,135μmol)，25℃下反应0.5小时。TLC(PE:EA＝2:1)显示原料反应完全。降温至0℃，将反应液倒入0.1M盐酸(10mL)中淬灭反应，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(PE:EA＝1:10)纯化得到化合物4-11(54mg,Y:42％)。LC-MS m/z(ESI):796[M+H]+。
步骤12：将化合物4-11(54mg,60μmol)溶于三氟乙酸的二氯甲烷(2mL/4mL)溶液中，25℃反应0.5小时。LCMS显示原料反应完全。降温至0℃，将反应液倒入饱和碳酸钠(5mL)中淬灭反应，调节pH至8～9,乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后得到黄色油状物，高压制备液相(柱子型号：YMC-Actus Triart C18,150*20mm,5μm；洗脱剂：0.05％NH3.H2O/CH3CN；梯度：64％-84％；流速：20mL/min；运行时间：10min；出峰时间：8.0min，4a和6.8min，4b)纯化得到化合物4a(3.6mg,Y:10％)和化合物4b(1.8mg,Y:5％)。4a：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.89(br,1H),7.48-7.45(m,2H),7.42-7.22(m,3H),7.01(s,1H),6.99-6.90(m,1H),5.03(br,1H),4.49-4.41(m,1H),4.34-4.23(m,2H),4.68-4.41(m,5H),2.99-2.88(m,1H),2.85-2.59(m,5H),2.04-1.92(m,1H),1.64-1.26(m,4H)。LC-MS m/z(ESI):582[M+H]+。4b：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.95(br,1H),7.46-7.41(m,2H),7.36-7.25(m,3H),6.96(s,1H),6.94-6.88(m,1H),5.12-5.05(m,1H),4.51-4.31(m,3H),3.74-3.38(m,5H),3.11-3.02(m,1H),2.78-2.55(m,2H),2.28(d,J＝4.4Hz,3H),2.05–1.95(m,1H),1.70-1.62(m,1H)，1.52-1.40(m,3H)。LC-MS m/z(ESI):582[M+H]+。
实施例5
Figure BDA0003975753180001191
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Figure BDA0003975753180001201
步骤1：将化合物4-1(4.2g,16.5mmol)溶于二氯甲烷(40mL),25℃滴加二乙胺基三氟化硫(5.3g,33.1mmol)，25℃反应2小时。LCMS监控反应完全。反应液加入饱和碳酸氢钠(50mL)淬灭，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，有机相加无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(PE:THF＝4:1)纯化得到化合物5-1(2.1g,Y:50％)。LC-MS m/z(ESI):257[M+H]+。
步骤2：将化合物5-1(2.1g,8.2mmol)，氯化铵(2.2g,41.0mmol),铁粉(2.3g,41.0mmol)与乙醇(20mL)和水(20mL)混合，80℃反应2小时。LCMS监控反应完全。反应液过滤，滤液减压浓缩后，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，有机相加无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(PE:THF＝3:2)纯化得到化合物5-2(1.2g,Y:66％)。LC-MS m/z(ESI):227[M+H]+。
步骤3：将化合物5-2(3.5g,14.16mmol)溶于乙腈(40mL)，0℃滴加亚硝酸叔丁酯(4.4g,42.48mmol),加入碘化钾(7.0g,42.48mmol)和碘化亚铜(2.7g,14.16mmol)，60℃反应2小时。LCMS监控反应完全。反应液加入20mL水,乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，有机相加无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(PE:EA＝19:1)纯化得到化合物5-3(2.0g,Y:38％)。LC-MS m/z(ESI):338[M+H]+。
步骤4：将化合物5-3(2.0g,5.93mmol)，N-甲基吡咯烷酮(20mL),氢化亚铜(4.4g,47.46mmol)升温至100℃反应12小时。LCMS监控反应完全。反应液冷却至40℃过滤，滤液加水(20mL)，乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(15mL×3)洗涤，有机相加无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(PE:EA＝9:1)纯化得到化合物5-4(0.9g,Y:64％)。LC-MS m/z(ESI):237[M+H]+。
步骤5：将化合物5-4(450mg,1.91mmol)，无水四氢呋喃(10mL),-70℃滴加二异丙基氨基锂(244mg,2.29mmol)，-70℃反应0.5小时，滴加碘(581mg,2.29mmol)四氢呋喃溶液，-70℃反应0.5小时后自然升至室温，室温反应2小时。LCMS监控反应完全。反应液降至0℃加入5mL饱和氯化铵溶液，加入5mL饱和亚硫酸钠溶液淬灭，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，有机相加无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，反相液相纯化得到化合物5-5(550mg,Y:79％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.00(s,1H),5.36-5.21(m,1H),4.34-4.28(m,1H),4.08-3.81(m,2H),3.65-3.58(m,2H),2.57-2.35(m,1H),2.20-2.11(m,1H)。LC-MS m/z(ESI):363[M+H]+。
步骤6：将化合物5-5(214mg,0.59mmol)，化合物1-8(337mg,0.62mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(54mg,0.06mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(34mg,0.06mmol)，磷酸钾(377mg,1.78mmol)溶于甲苯(5mL)和水(1mL)，氮气保护下100℃反应24小时。LCMS监控反应完全。反应液加入5mL水，乙酸乙酯(5mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(10mL×3)洗涤，有机相加无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(PE:EA＝17:3)纯化得到化合物5-6(110mg,Y:28％)。LC-MS m/z(ESI):552[M+H-Boc]+
步骤7：将化合物5-6(110mg,0.17mmol)和氢氧化钠(121mg,3mmol)溶于乙醇(2mL)和水(1mL)，120℃反应24小时。LCMS监控反应完全。反应液加入5mL水,乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，有机相加无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到化合物5-7(95mg,crude)。LC-MS m/z(ESI):670[M+H]+。
步骤8：将化合物5-7(95mg,0.14mmol)，钠氢(17mg,0.71mmol)，二碳酸二叔丁酯(124mg,0.57mmol)，室温反应48小时。LCMS监控反应完全。反应液滴加入5mL水中淬灭，乙酸乙酯(5mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(5mL)洗涤，有机相加无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后得到化合物5-8(95mg,crude)。LC-MS m/z(ESI):770[M+H]+。
步骤9：将化合物5-8(95mg,0.14mmol)，钠氢(17mg,0.71mmol)，碘甲烷(80mg,0.57mmol)，室温反应24小时。LCMS监控反应完全。反应液滴加入5mL水中淬灭，乙酸乙酯(5mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(5mL)洗涤，有机相加无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(PE:EA＝4:1)纯化得到化合物5-9(50mg,45％)。LC-MS m/z(ESI):784[M+H]+。
步骤10：将化合物5-9(48mg,0.061mmol)溶于二氯甲烷(5mL)和三氟乙酸(5mL)，室温反应1小时。LCMS监控反应完全。反应液加入5mL水,饱和碳酸氢钠调至pH至8，乙酸乙酯(5mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，有机相加无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，高压制备液相(柱子型号：Xselect CSH Prep Fluoro-Phenyl,150*19mm,5μm；洗脱剂：0.05％FA/CH3CN；梯度：40％-60％；流速；20ml/min；运行时间：12min；出峰时间：7.8min)纯化后冷冻干燥得到化合物5a(7.4mg,20％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ88.25(s,1H),7.96-7.92(m,1H),7.49-7.43(m,2H),7.38-7.24(m,3H),7.02(s,1H),6.96(d,J＝9.6Hz,1H),5.41-5.24(m,1H),4.48-4.38(m,1H),3.93-3.77(m,1H),3.62-3.38(m,5H),3.02-2.96(m,1H),2.77-2.58(m,5H),2.45-2.39(m,1H),2.15-2.03(m,1H),1.58-1.33(m,4H)。LC-MS m/z(ESI):584[M+H]+。
实施例6
Figure BDA0003975753180001221
步骤1：将化合物6-1(12.5g,110.6mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(250mL)，氮气保护下降温至0℃，分批加入钠氢5.2g,331.8mmol)，搅拌20分钟，滴加溴甲基甲醚(13.43g,452mmol)，0℃反应2小时，TLC(PE:EA＝5:1)显示原料反应完全。将反应液倒入饱和氯化铵水溶液(20mL)中淬灭，加入乙酸乙酯(400mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(300mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到化合物6-2(14.0g,crude)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.83-7.77(m,1H),7.56-7.50(m,1H),7.12-7.07(m,1H),5.22(s,2H),3.51(s,3H)。
步骤2：将化合物6-2(9.6g,61.1mmol)溶于四氢呋喃(90mL)，氮气保护下降温至-75℃，滴加正丁基锂溶液(26.9mL,67.2mmol,2.5mol/L)，滴毕，-75℃搅拌40分钟，然后滴加六氯乙烷(28.95g,122.2mmol)，-75℃反应3小时，TLC(PE:EA＝5:1)显示原料反应完全。滴加饱和氯化铵水溶液(10mL)淬灭反应，加入乙酸乙酯(300mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(200mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(EA:PE＝1:5)纯化得到化合物6-3(5.0g,Y:49％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.87-7.81(m,1H),7.23(d,J＝4.0Hz,1H),5.22(s,2H),3.62(s,3H)。
步骤3：将化合物6-3(9.0g,47.1mmol)溶于四氢呋喃(90.0mL)中，氮气保护下降温至-75℃，滴加正丁基锂溶(26.9mL,51.8mmol,2.5M)，搅拌40分钟，然后滴加通入二氧化碳气体，TLC(PE:EA＝7:1)显示原料反应完全。在-75℃下滴加饱和氯化铵水溶液(20mL)淬灭反应，加入1N盐酸调pH至5-6，加入乙酸乙酯(200mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(150mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(EA:PE＝1:6)得到化合物6-4(3.0g,crude)。
步骤4：将化合物6-4(2.4g,19.15mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)，加入二异丙基乙胺(7.4g,57.45mmol)和甲胺盐酸盐(1.93g,28.72mmol)，冰浴下分批加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(8.0g,21.06mmol)，反应2小时，TLC(MeOH:DCM＝1:10)显示原料反应完全。反应液加水淬灭，加入乙酸乙酯(100mL)，加入水洗(80mL×2)，合并有机相用饱和食盐水(150mL)洗涤，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(EA:PE＝1:1)得到化合物6-5(2.4g,Y:51％)。LC-MS m/z(ESI):413,415[M+H]+。
步骤5：将2-(四氢-2H-吡喃-2-氧基)乙醇(1.55g,10.64mmol)溶于四氢呋喃(30.0mL)，0℃下，分批加入钠氢(425mg,10.64mmol)，搅拌20分钟,将将化合物6-5(2.4g,9.67mmol)溶于四氢呋喃中，0℃下滴入反应液中，反应3小时。TLC(PE:EA＝1:1)显示原料反应完全。在0℃条件下在反应液中滴加水(10mL)淬灭反应，加入乙酸乙酯(60mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，反相纯化得到化合物6-6(1.0g,Y:27％)。
步骤6：将化合物1-8(500mg,0.92mmol)和化合物6-6(344mg,0.92mmol)溶于甲苯(8mL)和水(0.8mL)，氮气保护下，依次加入三(二亚苄基丙酮)二钯(95.3mg,0.092mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(106mg,0.184mmol)和碳酸钾(318mg,2.3mmol)，升温至110℃反应16小时，LCMS显示原料反应完全。将至室温，减压浓缩后制备硅胶板纯化(EA:PE＝1:1)纯化得到化合物6-7a(40mg,Y:5％,Rf＝0.3)和化合物6-7b(50mg,Y:7％,Rf＝0.35)。LC-MS m/z(ESI):756.3[M+H]+。
步骤7：将化合物6-7a(40mg,0.05mmol)溶于20％三氟乙酸/二氯甲烷溶液(2mL)，5℃反应1小时。TLC(DCM:MeOH＝10:1)显示原料反应完全。降温至0℃，将反应液倒入饱和碳酸钠(10mL)中淬灭反应，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后得到黄色油状物，高压制备液相(柱子型号：YMC-Actus Triart C18,150*20mm,5μm；洗脱剂：0.05％NH3.H2O+10mmol/L NH4HCO3/CH3CN；梯度：43％-63％；流速：20mL/min；运行时间：11min；出峰时间：7.9min)纯化得到化合物6a(12.1mg,Y:43％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.80-7.50(m,1H),7.46-7.18(m,6H),6.88-6.76(m,1H),4.48-4.12(m,3H),3.85-3.60(m,2H),3.51-3.43(m,1H),3.33-3.25(m,1H),3.10-2.88(m,1H),2.75-2.55(m,3H),2.48-2.40(m,2H),1.99(s,1H),1.77-1.63(m,1H),1.43-1.37(m,2H),1.25-1.15(m,1H)。LC-MS m/z(ESI):528.2/530.3[M+H]+。
步骤8：将化合物6-7b(50mg,0.07mmol)溶于20％三氟乙酸/二氯甲烷溶液(2mL)，5℃反应1小时。TLC(DCM:MeOH＝10:1)显示原料反应完全。降温至0℃，将反应液倒入饱和碳酸钠(10mL)中淬灭反应，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后得到黄色油状物，高压制备液相(柱子型号：YMC-Actus Triart C18,150*20mm,5μm；洗脱剂：0.05％NH3.H2O+10mmol/L NH4HCO3/CH3CN；梯度：43％-63％；流速：20mL/min；运行时间：10min；出峰时间：7.8min)纯化得到化合物6b(17.8mg,Y:51％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.04-7.98(m,1H),7.59-7.23(m,6H),6.86(d,J＝10.4Hz,1H),4.35-4.28(m,2H),3.75(s,2H),3.51-3.45(m,2H),3.04-2.98(m,1H),2.75-2.66(m,1H),2.31(d,J＝4.4Hz,3H),2.05(s,1H),1.52-1.14(m,4H).LC-MS m/z(ESI):528.2/530.3[M+H]+。
实施例7
Figure BDA0003975753180001241
步骤1：将化合物7-1(25g,196.67mmol)溶于四氢呋喃(250mL)，氮气保护下降温至-75℃，滴加正丁基锂(86.61mL,216.34mmol,2.5M)，加毕，反应0.5小时后，-75℃分批加入六氯乙烷(69.90g,295.01mmol)，-75℃反应4小时，TLC(PE:EA＝5:1)显示原料反应完全。将反应液倒入饱和氯化铵溶液(50mL)中淬灭，加入乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(EA:PE＝1:5)纯化得到化合物7-2(7.65g,Y:24％)。LC-MS m/z(ESI):162.10[M+H]+。
步骤2：将化合物7-2(7.65g,47.35mmol)溶于四氢呋喃(80mL)，氮气保护下降温至-75℃，滴加正丁基锂(21.71mL,52.09mmol)，反应40分钟。-75℃通入二氧化碳，-75℃反应2小时，TLC(PE:EA＝5:1)显示原料反应完全。在0℃下将饱和氯化铵水溶液(20mL)倒入反应液中淬灭反应，加入乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(EA:PE＝1:5)纯化得到化合物7-3(3.90g,Y:40％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.38(s,1H),3.95(s,3H)。LC-MS m/z(ESI):206.1,208.1[M+H]+。
步骤3：将化合物7-3(1.35g,6.57mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(15.0mL)中，降温至0-5℃，加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(2.5g,6.57mmol)和二异丙基乙胺(2.55g,19.70mmol)，在0-5℃反应5分钟，加入甲胺盐酸盐(0.89g,13.13mmol)，室温反应1小时。TLC(PE:EA＝1:1)显示原料反应完全。在0℃下将反应液倒入水(10mL)中淬灭反应，加入乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(EA:PE＝1:1)纯化得到化合物7-4(1.00g,Y:69％)。
步骤4：2-(四氢-2H-吡喃-2-氧基)乙醇(1.55g,10.64mmol)溶于四氢呋喃(30.0mL)，0℃下分批加入钠氢(425mg,10.64mmol)，搅拌20分钟，将化合物7-4(2.4g,9.67mmol)溶于四氢呋喃中，0℃滴入反应液中，室温反应1小时。TLC(PE:EA＝1:1)显示原料反应完全。0℃下反应液中加入冰水(10mL)淬灭反应，加入乙酸乙酯(60mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，反相纯化得到化合物7-5(1.0g,Y:27％)。
步骤5：将化合物1-8(500mg,0.92mmol)和化合物7-5(317mg,0.92mmol)溶于甲苯(8mL)和水(0.8mL)，氮气保护下，依次加入三(二亚苄基丙酮)二钯(95.3mg,0.092mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(106mg,0.184mmol)和碳酸钾(318mg,2.3mmol)，升温至100℃反应16小时，LCMS显示原料反应完全。将至室温，减压浓缩后制备硅胶板纯化(EA:PE＝1:1)纯化得到化合物7-6a(23mg,Y:3％,Rf＝0.3)和化合物7-6b(32mg,Y:4％,Rf＝0.35)。LC-MS m/z(ESI):726.2[M+H]+。
步骤6：将化合物7-6a(23mg,0.032mmol)溶于20％三氟乙酸/二氯甲烷溶液(2mL)中，5℃反应1小时，TLC(DCM:MeOH＝10:1)显示原料反应完全。降温至0℃，将反应液倒入饱和碳酸钠(15mL)中淬灭反应，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后得到黄色油状粗品，制备硅胶板纯化(DCM:MeOH＝5:1)纯化后冷冻干燥得到化合物7a(9.4mg,Y:54％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.23(br,1H),8.15(s,1H),7.49-7.42(m,2H),7.38-7.25(m,3H),7.02(d,J＝9.6Hz,1H),4.87(t,J＝5.2Hz,1H),4.43-4.33(m,2H),3.78-3.73(m,2H),3.68-3.61(m,1H),3.45-3.35(m,4H),3.29(s,1H),2.90-2.73(m,2H),2.63-2.52(m,3H),1.70-1.42(m,4H)。LC-MS m/z(ESI):542.3/544.3[M+H]+。
步骤7：将化合物7-6b(32mg,0.044mmol)溶于20％三氟乙酸/二氯甲烷溶液(2mL)，5℃反应1小时，TLC(DCM:MeOH＝10:1)显示原料反应完全。降温至0℃，将反应液倒入饱和碳酸钠(15mL)中淬灭反应，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后得到黄色油状物，制备硅胶板纯化(DCM:MeOH＝5:1)纯化后冷冻干燥得到化合物7b(12.3mg,Y:51％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.23(br,1H),8.10(d,J＝3.6Hz,1H),7.47-7.23(m,5H),6.96(d,J＝10.4Hz,1H),4.90(t,J＝3.2Hz,1H),4.45-4.38(m,2H),3.85-3.72(m,2H),3.68(s,3H),3.65-3.60(m,1H),3.31-3.26(m,1H),3.08(d,J＝10.4Hz,1H),2.80-2.60(m,3H),2.33(s,3H),1.60-1.30(m,4H)。LC-MS m/z(ESI):542.3/544.3[M+H]+。
实施例8
Figure BDA0003975753180001251
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Figure BDA0003975753180001261
步骤1：将化合物8-1(10.0g,69.2mmol)，叔丁基-(2-碘乙氧基)二甲基硅烷(21.8g,76.1mmol)和碳酸银(21.0g,76.1mmol)溶于甲苯(150mL)，氮气保护下，100℃反应12小时，LCMS监控原料反应完全。将反应液降至25℃，硅藻土过滤，并用乙酸乙酯(30mL)淋洗滤饼，滤液用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(PE:EA＝19:1)纯化得到化合物8-2(11.0g,Y:52％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.37(d,J＝5.2Hz,1H),7.47(d,J＝6.0Hz,1H),4.50(t,J＝4.8Hz,2H),3.88(t,J＝4.8Hz,2H),0.81(s,9H),-0.01(s,6H)。
步骤2：将化合物8-2(10.0g,30.0mmol)溶于无水四氢呋喃(100mL),氮气保护下降温至-70℃，-70℃滴加二异丙基氨基锂(2M,18mL)，滴加完毕，-70℃反应0.5小时后，加入干冰，-70℃反应0.5小时，自然升至室温，室温反应2小时。LCMS监控原料反应完全。反应液降至0℃加入饱和氯化铵溶液(50mL)淬灭，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，有机相加无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后得到化合物8-3(3.8g,crude)。LC-MS m/z(ESI):377[M+H]+。
步骤3：将化合物8-3(3.8g,10.1mmol)，氯化铵2.7g,50.4mmol),铁粉(2.8g,50.4mmol)，乙醇(20mL)，水(20mL)混合，60℃反应2小时。LCMS监控原料反应完全。反应液过滤，滤液减压浓缩后，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，有机相加无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，反相制备纯化得到化合物8-4(900mg,Y:25％)。LC-MS m/z(ESI):347[M+H]+。
步骤4：将化合物8-4(400mg,1.2mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(876mg,2.3mmol)，二异丙基乙胺(1.2g,9.2mmol)，二氯甲烷(10mL)，再加入甲胺盐酸盐(196mg,2.9mmol)，25℃反应1小时。LCMS监控原料反应完全。反应液加入纯水(10mL)，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，有机相加无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(PE:EA＝1:1)纯化得到化合物8-5(250mg,60％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.25(br,1H),7.41(s,1H),5.20(br,1H),4.37(t,J＝4.8Hz,2H),3.94(t,J＝4.8Hz,2H),2.72(d,J＝4.4Hz,3H),0.86(s,9H),0.05(s,6H)。
步骤5：将化合物8-5(460mg,1.3mmol)，化合物1-8(730mg,1.3mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(234mg,0.26mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(296mg,0.51mmol)，碳酸钾(529mg,3.8mmol)溶于甲苯(5mL)和水(1mL)，氮气保护下120℃反应12小时。LCMS监控原料反应完全。反应液加入纯水(5mL),乙酸乙酯(5mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，有机相加无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(PE:EA＝1:1)纯化得到化合物8-6a(100mg,Y:10％,Rf＝0.4)和化合物8-6b(110mg,Y:11％,Rf＝0.5)。LC-MS m/z(ESI):741[M+H]+。
步骤6：将化合物8-6a(100mg,0.13mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，0℃滴加三氟乙酸(1mL)，25℃反应1小时。LCMS监控原料反应完全。反应液加入水(5mL),饱和碳酸氢钠调至pH至8，乙酸乙酯(5mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，有机相加无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，制备高效液相(柱子型号：Xbridge Prep Phenyl OBD,150*19mm,5μm；洗脱剂：0.05％FA/CH3CN；梯度：39％-59％；流速：20mL/min；运行时间：11min；出峰时间：8.3min)纯化得到化合物8a(8.1mg,Y:6％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.23(br,1H),7.93(d,J＝4.8Hz,1H),7.61(s,1H),7.50-7.40(m,2H),7.36-7.21(m,3H),6.97(d,J＝10.0Hz,1H),4.72(br,2H),4.33-4.21(m,2H),3.71-3.66(m,2H),3.55-3.45(m,2H),2.95(d,J＝16.0Hz,1H),2.78-2.58(m,5H),1.58-1.31(m,4H)。LC-MS m/z(ESI):527[M+H]+。
步骤7：将化合物8-6b(110mg,0.15mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，0℃滴加三氟乙酸(1mL)，25℃反应1小时。LCMS监控原料反应完全。反应液加入水(5mL),饱和碳酸氢钠调至pH至8，乙酸乙酯(5mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，有机相加无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，制备高效液相(柱子型号：Xbridge Prep Phenyl OBD,150*19mm,5μm；洗脱剂：0.05％NH3.H2O+10mmol/L NH4HCO3/CH3CN+MeOH＝1:1；梯度：12％-32％；流速：20mL/min；运行时间：11min；出峰时间：7.9min)纯化得到化合物8b(18.0mg,Y:12％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.11-8.01(m,1H),7.57(s,1H),7.48-7.42(m,2H),7.38-7.23(m,3H),6.93(d,J＝10.0Hz,1H),4.99(t,J＝6.4Hz,1H),4.87(br,2H),4.35-4.25(m,2H),3.82-3.73(m,2H),3.60-3.49(m,1H),3.08-3.02(m,1H),2.78-2.63(m,3H),2.36(d,J＝4.4Hz,3H),1.52-1.32(m,4H)。LC-MS m/z(ESI):527[M+H]+。
实施例9
Figure BDA0003975753180001271
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步骤1：将化合物9-1(50g,227.2mmol)溶于乙酸(500mL)中，氮气保护下，加入乙酸钠(95g,1.135mol)，逐渐升温至110℃反应13小时，TLC(PE:EA＝3:1)显示原料反应完全。将反应液降温至35℃，倒入冰水(1L)中，固体析出，过滤，用水淋洗pH至6，收集滤饼，用石油醚(200mL)打浆2小时，过滤，收集滤饼干燥得到化合物9-2(27.1g,59％)。LC-MS m/z(ESI):202[M+H]+。
步骤2：将化合物9-2(26g,129.3mmol)溶于乙腈(300mL)，氮气保护下，分批加入N-碘代丁二酰亚胺(43.4g,194.0mmol)，升温至80℃反应16小时，LCMS显示原料反应完全。反应液降温至25℃，过滤，用水(300mL)淋洗，再用乙酸乙酯(30mL)淋洗，收集滤饼干燥得到化合物9-3(27.2g,Y:64％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.09(s,1H),4.26-4.17(m,2H),1.27(t,J＝7.2Hz,3H)。LC-MS m/z(ESI):328[M+H]+。
步骤3：将化合物9-3(27g,82.5mmol)和2-(四氢-2H-吡喃-2-氧基)乙醇(12g,82.5mmol)溶于二氯甲烷(270mL)，氮气保护下，加入三苯基膦(25.9g,99.1mmol)，滴加偶氮二甲酸二乙酯(20g,99.1mmol)，35℃反应1.5小时，LCMS显示原料反应完全。反应液用水(100mL×2)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(PE:EA＝10：1)纯化得到化合物9-4(6.4g,Y:17％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.54(s,1H),4.72(s,1H),4.54-4.48(m,2H),4.34-4.28(m,2H),3.97-3.91(m,1H),3.84-3.73(m,2H),3.46-3.40(m,1H),1.71-1.61(m,2H),1.52-1.43(m,4H),1.34-1.27(m,3H)。LC-MS m/z(ESI):478[M+Na]+。
步骤4：将化合物9-4(1g,2.2mol)溶于四氢呋喃(10mL)，氮气保护下，依次加入三异丙基硅基乙炔(1.2g,6.6mmol)，三乙胺(665mg,6.6mmol)，碘化亚铜(41.6mg,220μmol)，双三苯基磷二氯化钯(259mg,440μmol)，逐渐升温至70℃反应2小时，TLC(PE:EA＝8:1)显示原料反应完全。将反应液降至35℃，加入水(10mL)，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩滤液减压浓缩，硅胶柱层析(PE:EA＝10:1)纯化得到化合物9-5(680mg,Y:61％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.60(s,1H),4.62(s,1H),4.56-4.54(m,2H),4.35-4.28(m,2H),3.96-3.91(m,1H),3.73-3.67(m,2H),3.43-3.38(m,1H),1.68-1.55(m,2H),1.49-1.41(m,4H),1.34-1.28(m,3H),1.18-1.08(m,21H)。
步骤5：将化合物9-5(500mg,980μmol)溶于四氢呋喃(5mL)和水(5mL)，氮气保护下，加入氢氧化钠(235mg,5.88mmol)，逐渐升温至50℃反应3小时，TLC(PE:EA＝5:1)显示原料反应完全。将反应液倒入冰2M盐酸(10mL)中淬灭反应，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到化合物9-6(500mg,crude)。
步骤6：将化合物9-6(500mg,1.03mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(16mL)中，氮气保护下，依次加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(770mg,2.07mmol)，二异丙基乙胺(400mg,3.1mmol)，甲胺盐酸盐(139mg,2.07mmol)，50℃反应2小时，LCMS显示原料反应完全。降温至0℃，将反应液倒入1M盐酸(30mL)中淬灭反应，加入乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，硅胶柱层析(PE:EA＝5:1)纯化得到化合物9-7(380mg,Y:91％)。
步骤7：将化合物9-7(250mg,504μmol)和化合物1-8(329mg,605μmol)溶于甲苯(2mL)和水(0.4mL)，氮气保护下，依次加入三(二亚苄基丙酮)二钯(46.2mg,50.4μmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(58.3mg,100μmol)和磷酸钾(209mg,1.51mmol)，逐渐升温至110℃反应12小时，TLC(PE:EA＝1:1)显示原料反应完全。降温至25℃，将反应液倒入饱和氯化铵(10mL)中淬灭反应，加入乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(PE:EA＝1:1)纯化得到化合物9-8(100mg,Y:22％)。LC-MS m/z(ESI):876.1[M+H]+。
步骤8：将化合物9-8(100mg,114μmol)溶于四氢呋喃(1mL)，氮气保护下，滴加入四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(208mg,798μmol/2mL)，25℃反应1小时，TLC(PE:EA＝1:1)显示原料反应完全。将反应液倒入饱和氯化铵(10mL)中淬灭反应，加入乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(PE:EA＝1:1)纯化得到化合物9-9(80mg,Y:97％)。LC-MS m/z(ESI):692.10[M+H]+。
步骤9：将化合物9-9(80mg,111μmol)溶于20％三氟乙酸的二氯甲烷溶液(2mL)，在25℃条件下反应1小时，TLC(DCM:MeOH＝10:1)显示原料反应完全。降温至0℃，将反应液倒入饱和碳酸钠(10mL)中淬灭反应，加入乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后得到黄色油状物，高压制备液相(柱子型号：YMC-Actus Triart C18,150*20mm,5μm；洗脱剂：0.05％NH3.H2O+10mmol/LNH4HCO3/CH3CN+MeOH＝1:1；梯度：53％-73％；流速：20mL/min；运行时间：11min；出峰时间：9.1min，9a和7.9min，9b)纯化后冷冻干燥得到化合物9a(3.3mg,Y:5％)和化合物9b(3.6mg,Y:6％)。9a：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.43-8.20(m,1H),7.48-7.24(m,6H),7.09-6.96(m,1H),4.91-4.85(m,1H),4.48-4.35(m,2H),3.97-3.85(m,1H),3.78-3.72(m,2H),3.52-3.46(m,1H),2.95-2.90(m,1H),2.75-2.56(m,4H),2.06(s,1H),1.55-1.20(m,4H)。LC-MS m/z(ESI):536[M+H]+。9b：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.38-8.25(m,1H),7.46-7.40(m,2H),7.33-7.24(m,4H),7.03-6.96(m,1H),4.94-4.88(m,1H),4.55-4.31(m,3H),4.37-4.32(m,1H),3.80-3.75(m,2H),3.52-3.48(m,1H),3.05-2.99(m,1H),2.35-2.29(m,3H),2.05-1.99(m,1H),1.58-1.23(m,4H)。LC-MS m/z(ESI):536[M+H]+。
实施例10
Figure BDA0003975753180001301
步骤1：将化合物10-1(50.0g,434mmol)和乙二醇(135g,2.17mol)溶于四氢呋喃(500mL)中，然后批量加入叔丁醇钾(53.63g,478mmol)，将所得混合物在室温下搅拌2小时。加水(300mL)稀释，乙酸乙酯(300mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤(500mL)，无水硫酸钠干燥后减压浓缩得到化合物10-2(48.4g,crude)。LC-MS m/z(ESI):158[M+H]+。
步骤2：将化合物10-2(5.00g,31.8mmol)和对甲苯磺酸(6.03g,35.0mmol)溶于四氢呋喃(100mL)，滴加3,4-二氢-2H-吡喃(5.35g,63.6mmol)，滴毕，室温下搅拌4小时。用水(80mL)稀释，乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤(100mL)，无水硫酸钠干燥后减压浓缩得到化合物10-3(9.30g,crude)。LC-MS m/z(ESI):242[M+H]+。
步骤3：氮气保护下，将化合物10-3(7.56g,31.3mmol)溶于无水四氢呋喃(35mL)，在-78℃滴加正丁基锂(2.61g,40.7mmol,2.5M)，78℃反应2小时。-78℃滴加六氯乙烷(9.64g,40.7mmol)的无水四氢呋喃(5mL)溶液，滴毕，室温下搅拌2小时。降温至0℃滴加水(40mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥后减压浓缩，硅胶柱层析(PE:EA＝20:1)纯化得到化合物10-4(8.05g,Y:93％)。
步骤4：将二异丙基胺(2.39g,23.6mmol)溶于无水四氢呋喃(45mL)，-75℃滴加正丁基锂(9.4mL,23.6mmol 2.5M)，滴毕，-78℃反应分钟，-78℃滴加化合物10-4(5.00g,18.1mmol)的无水四氢呋喃(5mL)溶液，-78℃反应30分钟后通入二氧化碳，-78℃反应1小时。反应完全后，0℃用1N盐酸水溶液淬灭反应，调pH至2～3，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥后减压浓缩，硅胶柱层析得到化合物10-5(4.30g,Y:74％)。
步骤5：将化合物10-5(7.00g,21.9mmol)和二异丙基乙胺(14.2g,109mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(70mL)，加入甲胺盐酸盐(2.96g,43.8mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(16.6g,43.8mmol)，室温反应20分钟。反应完全后加入水(200mL)稀释，用1N氢氧化钠水溶液调pH至10，乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相分别用1N盐酸(100mL×3)和饱和食盐水(100mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥后减压浓缩，硅胶柱层析(DCM:MeOH＝10:1)纯化得到化合物10-6(5.56g,Y:76％)。
步骤6：氮气保护下，将化合物10-7(15.0g,62.2mmol)溶于四氢呋喃(150mL)，降温至0℃，滴加硼烷-二甲硫醚四氢呋喃溶液(10M,12.5mL,124.4mmol)，25℃反应16h。LCMS显示原料反应完全。降温至0℃,向反应液滴加甲醇(30mL)淬灭反应，减压浓缩得黄色油状物，加入乙酸乙酯(150mL)稀释，用水(50mL)和饱和食盐水(50mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到化合物10-8(12.4g,Y:87％)。LC-MS m/z(ESI):228.3[M+H]+。
步骤7：氮气保护下，将化合物10-8(12.4g,54.5mmol)溶于二氯甲烷(120mL)，依次加入二甲基亚砜(42.5g,545mmol)，N,N-二异丙基乙胺(42.2g,327mmol)，分批加入吡啶三氧化硫复合物(34.6g,218mmol)，25℃反应4小时。LCMS显示原料反应完全。反应液加入二氯甲烷(240mL)稀释，用饱和碳酸氢钠(120mL)，水(120mL)和饱和食盐水(120mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(EA:PE＝1:10)纯化得到化合物10-9(10.1g,Y:82％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.52-9.48(m,1H),4.23-4.17(m,1H),3.33-3.27(m,1H),3.24-3.18(m,1H),2.09-2.06(m,1H),1.86-1.80(m,1H),1.45-1.30(s,9H),0.62-0.42(m,4H)。LC-MS m/z(ESI):170.2[M-tBu+H]+。
步骤8：将三甲基碘化亚砜(11.8g,53.7mmol)溶于二甲基亚砜(50mL)和四氢呋喃(50mL)，室温下分批加入氢化钠(2.1g,53.7mmol,60％)，25℃反应2小时，降温至0℃，滴加化合物10-9(10.1g,44.8mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液，逐渐升温至25℃反应16小时。LCMS显示原料反应完全。反应液加入冰水(100mL)淬灭，乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(EA:PE＝1:10)纯化得到化合物10-10(4.2g,Y:39％)。LC-MS m/z(ESI):184.2[M-tBu+H]+。
步骤9：将2,4-二氟-6-溴碘苯(6.7g,21.0mmol)溶于四氢呋喃(42mL)，氮气保护下，降温至-40℃，滴加异丙基氯化镁(2M,10.5mL,21.0mmol)，-40℃反应1小时，加入碘化亚铜(0.7g,3.5mmol)，升温至-10℃，滴加化合物10-10(4.2g,17.5mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液，升温至25℃反应16小时。LCMS显示原料反应完全。加入饱和氯化铵(100mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(EA:PE＝1:9)纯化得到化合物10-11(3.5g,Y:45％)。LC-MS m/z(ESI):454.1[M+Na]+。
步骤10：将化合物10-11(3.5g,8.0mmol)溶于二氯甲烷(35mL)，分批加入戴斯-马丁试剂(6.8g,16.0mmol)，25℃反应2小时。TLC(EA:PE＝1:8)显示原料反应完全。反应液加入二氯甲烷(70mL)稀释，饱和碳酸氢钠(50mL)，水(50mL)和饱和食盐水(50mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(EA:PE＝1:10)纯化得到化合物10-12(2.8g,Y:80％)。
步骤11：将化合物10-12(3.1g,7.1mmol)溶于二氯甲烷(28mL)和正庚烷(28mL)，氮气保护下，降温至-40℃，滴加苯基溴化镁(1M,14,2mL,14.2mmol)，滴加完毕，逐渐温升至25℃反应2小时。LCMS显示原料反应完全。加入饱和氯化铵(50mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，饱和食盐水(50mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(EA:PE＝1:10)纯化到得化合物10-13(1.4g,Y:38％)。LC-MS m/z(ESI):508.2[M+H]+。
步骤12：将化合物10-13(1.4g,2.7mmol)溶于四氢呋喃(15mL)，氮气保护下，降温至0℃，加入叔丁醇钾(0.6g,5.4mmol)，0℃反应1小时。TLC(EA:PE＝1:8)显示原料反应完全。反应液加入水(50mL)淬灭，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(EA:PE＝1:10)纯化得到化合物10-14(1.1g,Y:81％)。
步骤13：将化合物10-14(1.1g,2.2mmol)溶于四氢呋喃(5mL)和乙腈(10mL)，加入对甲苯磺酸(416mg,2.4mmol)和N-氯代丁二酰亚胺(320mg,2.4mmol)，25℃反应1小时。LCMS显示原料反应完全。反应液加入水(25mL)淬灭，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(EA:PE＝1:8)纯化得到化合物10-15(0.7g,Y:59％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.50-7.44(m,2H),7.36-7.26(m,3H),6.68-6.62(m,1H),4.66-4.61(m,1H),4.10-4.05(m,1H),3.45-3.35(m,2H),2.89-2.83(m,1H),2.19-2.13(m,1H),1.74-1.69(m,1H),1.40(s,9H),0.48-0.35(m,2H),0.16-0.06(m,2H)。LC-MS m/z(ESI):468.1[M-tBu+H]+。
步骤14：将化合物10-15(350mg,0.66mmol)溶于甲苯(5mL)，依次加入联硼酸频那醇酯(184mg,0.72mmol)，醋酸钾(129mg,1.32mmol)和1,1-双(二苯基膦)二荗铁二氯化钯(51mg,0.07mmol)，氮气保护下，升温至100℃反应16小时。LCMS显示原料反应完全。反应液减压浓缩后，硅胶柱层析(EA:PE＝1:7)纯化得到化合物10-16(290mg,Y:75％)。LC-MS m/z(ESI):592.4[M+Na]+。
步骤15：将化合物10-16(260mg,0.45mmol)和化合物10-6(164mg,0.49mmol)溶于甲苯(4mL)，加入水(0.8mL)，磷酸钾(191mg,0.90mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(52mg,0.09mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(33mg,0.045mmol)，氮气保护下，100℃反应16小时。LCMS显示原料反应完全。降温至25℃，反应液减压浓缩后，硅胶柱层析(EA:PE＝1:2)纯化得到化合物10-17(91mg,Y:26％)。LC-MS m/z(ESI):740.4[M+H]+。
步骤16：将化合物10-17(100mg,0.13mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，加入三氟乙酸(0.5mL)，25℃反应1小时。LCMS显示原料反应完全。降温至0℃，将反应液倒入饱和碳酸钠(20mL)中淬灭反应，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后得到黄色油状物，经高压制备液相(柱子型号：YMC Triart Prep C18-S,250*50mm,10μm；洗脱剂：0.05％NH3.H2O+10mmol/L NH4HCO3/CH3CN+MeOH＝1:1；梯度：41％-61％；流速：120mL/min；运行时间：12min；出峰时间：6.8min，10a和5.7min，10b)纯化后冷冻干燥得到化合物10a(7.5mg,Y:9％)和化合物10b(14.4mg,Y:19％)。10a：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.42-8.38(m,1H),8.28(s,1H),7.48-7.42(m,2H),7.37-7.31(m,2H),7.29-7.25(m,1H),7.07(d,J＝10.0Hz,1H),4.96(t,J＝5.6Hz,1H),4.50-4.38(m,2H),3.79-3.68(m,3H),3.51(d,J＝15.2Hz,1H),2.98(d,J＝16.0Hz,1H),2.70-2.60(m,6H),1.59-1.53(m,1H),1.36-1.23(m,1H),0.40-0.25(m,4H)。LC-MS m/z(ESI):556.30[M+H]+。10b：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.44 -8.40(m,1H),8.23(s,1H),7.48-7.41(m,2H),7.35-7.25(m,3H),7.04(d,J＝10.0Hz,1H),4.98(t,J＝5.6Hz,1H),4.52-4.40(m,2H),3.83-3.65(m,3H),3.40(d,J＝15.2Hz,1H),3.10(d,J＝16.0Hz,1H),2.70-2.59(m,3H),2.35(d,J＝4.0Hz,3H),1.54-1.47(m,1H),1.32-1.22(m,1H),0.38-0.24(m,4H)。LC-MS m/z(ESI):556.30[M+H]+。
实施例11
Figure BDA0003975753180001331
步骤1：将化合物11-1(300g,1.55mol)溶于四氢呋喃(5000mL)，氮气保护下降温至-78℃，滴加二异丙基氨基锂(855ml,2M)，加毕，-78℃反应2小时，-78℃滴加三甲基氯硅烷(203.3g,1.86mol)，保持-78℃反应1小时，反应完全后，直接将反应液减压浓缩后加入正己烷(500mL)，然后过滤，收集滤液减压浓缩得到化合物11-2(370.0g,Y:90％)。LC-MS m/z(ESI):282[M+H]+。
步骤2：将化合物11-2(370g,1.40mol)溶于四氢呋喃(5000mL)，氮气保护下降温至-78℃，滴加二异丙基氨基锂(840ml,2M)，加毕，-78℃反应1小时，然后将N,N-二甲基甲酰胺(204.4g,2.80mol)溶于四氢呋喃(500mL)中滴加进体系，在-78℃反应1小时，TLC(PE:EA＝12:1)显示原料反应完全，回到室温，滴加醋酸(300mL)/水(1400mL)溶液，然后室温搅拌1小时，有机溶液(EA/PE＝1/10,1000mL×2)萃取，合并有机相用饱和食盐水(1000mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(EA:PE＝1:20)纯化得到化合物11-3(287.0g,Y:70％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.14(s,1H),7.65-7.55(m,1H),0.46-0.26(m,1H)。
步骤3：将化合物11-3(287.0g,0.98mol)溶于苯甲醇中(480mL)，滴加卞醇钠溶液(1.07mol,溶于1000mL卞醇中)，滴毕升温至40℃，搅拌15分钟。反应完全后反应后，滴加饱和氯化铵溶液(1000mL)淬灭，乙酸乙酯(1000mL×2)萃取，合并有机相用饱和食盐水(1000mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，反相纯化得到化合物11-4(65.5g,Y:21％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.26(s,1H),7.54-7.48(m,2H),7.45-7.39(m,2H),7.39-7.30(m,3H),5.29(s,1H)。
步骤4：将化合物11-4(65.5g,212.7mmol)溶于乙腈(500mL)，氮气保护下，加入N-氯代丁二酰亚胺(33.9g,255.2mmol)和对甲苯磺酸(54.9g,319.1mmol)，25℃反应16小时，反应后加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭，加入乙酸乙酯(500mL×2)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(EA:PE＝1:20)纯化得到化合物11-5(51.5g,Y:71％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.38(s,1H),7.47-7.36(m,2H),6.89-6.75(m,1H),5.16(s,2H)。
步骤5：将化合物11-5(51.0g,149.1mmol)溶于二氯甲烷(800mL)，氮气保护下，降温至-78℃,滴加三溴化硼(41.2g,164.1mmol)的二氯甲烷(200mL)溶液，-78℃反应2小时，反应完毕后，滴加甲醇(150mL)淬灭，缓慢升至室温搅拌过夜，减压浓缩，硅胶柱层析(EA:PE＝1:10)纯化得到化合物11-6(22.3g,Y:59％)。
步骤6：将化合物11-6(20.0g,78.9mmol)溶于乙腈(400mL)，氮气保护下，依次加入二异丙基乙胺(20.4g,157.8mmol)，溴苯乙酸甲酯(21.7g,94.7mmol)，逐渐升温至85℃反应16小时，TLC(PE:EA＝20:1)显示原料反应完全。直接减压浓缩后，硅胶柱层析(EA:PE＝1:16)纯化得到化合物11-7(27.0g,Y:85％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.68-7.62(m,1H),7.55-7.50(m,1H),7.46-7.37(m,4H),6.92(d,J＝7.2Hz,0.5H),6.11(d,J＝8.8Hz,0.5H),5.58(d,J＝8.8Hz,0.5H),5.41(d,J＝7.6Hz,0.5H),3.75-3.64(m,3H)。
步骤7：将化合物11-7(27.0g,67.5mmol)溶于二氯甲烷(300mL)，氮气保护降温至0℃,将三乙基硅烷(39.2g,337.5mmol)和三氟化硼乙醚(32.1g,135.0mmol)滴加进体系，升温至25℃，反应16小时。反应完全后，倒入饱和碳酸氢钠溶液中，二氯甲烷(200mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(200mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(EA:PE＝1:20)纯化得到黄色固体(20.8g)。手性拆分(手性柱型号：ChiralpakAD-3100×3.0mm 3.0μm，溶剂:异丙醇，流速：2.0ml/min,t1＝1.01min),t2＝0.87min)后得到化合物11-8(10.1g,t1＝1.01min,Y:38％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.57-7.51(m,2H),7.43-7.35(m,3H),6.83(d,J＝8.8Hz,1H),4.22-4.15(m,1H),3.77(s,3H),3.58-3.51(m,1H)。
步骤8：将化合物11-8(1.9g,4.9mmol)溶于四氢呋喃(30mL)，另将氢氧化锂(0.24g,9.8mmol)溶于水(15mL)滴加进体系，氮气保护下，25℃反应16小时，LCMS显示原料反应完全。冰浴下滴加盐酸水溶液(30mL,1M)调pH至5～6，乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，得到化合物11-9(1.5g,Y:83％)。LC-MS m/z(ESI):369[M-H]+。
步骤9：将化合物11-9(1.5g,4.1mmol)和二异丙基乙胺(2.6g,20.1mmol)，甲氧基甲基胺盐酸盐(0.79g，8.2mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)，加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(2.1g,5.3mmol)，室温反应3小时，LCMS显示原料反应完全。乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(EA:PE＝1:8)纯化得到化合物11-10(1.5g,Y:93％)。LC-MS m/z(ESI):414[M+H]+。
步骤10：将化合物11-10(1.3g,3.14mmol)溶于四氢呋喃(40mL)，在0℃条件下滴加甲基溴化镁(6.3mL,1M)，0℃下搅拌反应2小时，TLC(PE:EA＝8:1)显示原料反应完全。将反应液倒入饱和氯化铵溶液(100mL)中淬灭反应，加入乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(EA:PE＝1:12)纯化得到化合物11-11(0.9g,Y:77％)。LC-MS m/z(ESI):371[M+H]+。
步骤11：将化合物11-11(800mg,2.16mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(30mL)，氮气保护，在80℃下搅拌反应16小时，原料反应完全后，降温至20℃，将反应液倒入水(50mL)中，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，得到化合物11-12(820mg,crude)。LC-MS m/z(ESI):424[M+H]+。
步骤12：将化合物11-12(820mg,1.93mmol)溶于水合肼(40mL)，60℃搅拌反应4小时，LCMS显示原料反应完全。将反应液倒入H2O(100mL)中淬灭反应，加入乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(EA:PE＝1:8)纯化得到化合物11-13(420mg,Y:52％)。LC-MS m/z(ESI):394[M+H]+。
步骤13：将化合物11-13(520mg,1.32mmol)溶于四氢呋喃(30mL)，降温至0℃下加入钠氢(110mg，60％，2.65mmol)搅拌30分钟后，将2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯(300mg,1.76mmol)溶于四氢呋喃(3mL)滴加进体系反应2小时，原料反应完全后，将反应液倒入水(50mL)中淬灭，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(EA:PE＝1:15)纯化得到化合物11-14(410mg,Y:59％)。LC-MS m/z(ESI):523[M+H]+。
步骤14：将化合物11-14(390mg,744μmol)溶于甲苯(10mL)，氮气保护下，依次加入[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(62.6mg,74.5μmol)，联硼酸频那醇酯(567mg,2.3mmol)和乙酸钾(146mg,1.5mmol)，升温至100℃反应16小时，LCMS显示原料反应完全。降温至25℃，直接减压浓缩后，硅胶柱层析(EA:PE＝1:20)纯化得到化合物11-15(350mg,Y:82％)。LC-MS m/z(ESI):572[M+H]+。
步骤15：将化合物11-15(300mg,525μmol)和化合物10-6(175mg,525μmol)溶于甲苯(2mL)和水(0.4mL)，氮气保护下，依次加入三(二亚苄基丙酮)二钯(96.2mg,105μmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(116mg,210μmol)和碳酸钾(218mg,1.58mmol)，升温至120℃反应16小时，LCMS显示原料反应完全。降温至25℃，将反应液倒入饱和氯化铵(10mL)中淬灭反应，加入乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(EA:PE＝1:8)纯化得到化合物11-16(105mg,Y:26％)。LC-MS m/z(ESI):763.2[M+Na]+。
步骤16：将化合物11-16(105mg,240μmol)溶于20％三氟乙酸的二氯甲烷溶液(2mL)中，25℃反应0.5小时，TLC(DCM:MeOH＝10:1)显示原料反应完全。降温至0℃，将反应液倒入饱和碳酸钠(10mL)中淬灭反应，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后得到黄色油状物，高压制备液相(柱子型号：YMC-Actus Triart C18,150*20mm,5μm；洗脱剂：0.05％NH3.H2O/CH3CN；梯度：37％-57％；流速：20mL/min；运行时间：12min；出峰时间：8.2min，11a和6.7min，11b)纯化得到化合物11a(8.2mg,Y:11％)和化合物11b(6.0mg,Y:8％)。11a：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.52(d,J＝4.4Hz,1H),8.27(s,1H),7.70(s,1H),7.33-7.15(m,6H),6.11(s,1H),4.93(t,J＝5.2Hz,1H),4.46-4.39(m,2H),4.15(d,J＝16.0Hz,1H),3.81-3.73(m,2H),3.20-3.14(m,1H),2.66-2.62(m,3H)。LC-MS m/z(ESI):527.1[M+H]+。11b：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.42(d,J＝4.8Hz,1H),8.22(s,1H),7.69(s,1H),7.35-7.14(m,6H),6.08(s,1H),4.99(t,J＝5.2Hz,1H),4.49-4.43(m,2H),4.08(d,J＝16.0Hz,1H),3.83-3.76(m,2H),3.31-3.24(m,1H),2.40-2.31(m,3H)。LC-MS m/z(ESI):527.1[M+H]+。
实施例12
Figure BDA0003975753180001361
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Figure BDA0003975753180001371
步骤1：将化合物1-6(12.0g,26mmol)溶于乙腈/四氢呋喃(100mL/50mL)，加入对甲苯磺酸(4.5g,26mmol)，分批加入N-碘代丁二酰亚胺(7.6g,33.8mmol)，室温反应12小时，TLC(PE:EA＝15:1)显示反应完全。将饱和碳酸氢钠溶液加入反应液，调节pH至6～7，滤液减压浓缩，硅胶层析柱(PE:EA＝15:1)得到化合物12-1(9.7g,crude)。
步骤2：将化合物12-1(9.7g,16.5mmol)溶于二甲亚砜(100mL),加入氰化亚铜(2.9g,33mmol),升温至90℃反应12小时。TLC(PE:EA＝5:1)显示反应完全。将至室温将反应液倒入冰水(200mL)中，析出固体，收集固体硅胶柱层析(EA:PE＝1:5)纯化得到化合物12-2(7.7g,crude)。LC-MS m/z(ESI):486[M+H]+。
步骤3：将化合物12-2(500mg,1.0mmol)溶于四氢呋喃(15mL)中，氮气保护下，体系降温至-78℃,滴加正丁基锂(2.5mol/L,0.62mL,1.5mmol)，-78℃反应30分钟，加入异丙醇频哪醇硼酸酯(287mg,1.5mmol)，逐渐升至室温，反应2小时。滴加饱和氯化铵水溶液(50mL)淬灭，分层，收集有机相减压浓缩，反相纯化得到化合物12-3(240mg,Y:48％)。
步骤4：将化合物12-3(240mg,0.45mmol)溶于甲苯(3mL)和水(0.6mL)，依次加入化合物10-6(164mg,0.49mmol)，氟化铯(203.6mg,1.35mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(52mg,0.09mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(41mg,0.045mmol)，氮气保护下，100℃反应16小时。反应液降至室温，减压浓缩完制备硅胶板纯化(EA:PE＝1:1)纯化得到化合物12-4a(20mg,Y:8％,Rf＝0.3)和化合物12-4b(30mg,Y:12％,Rf＝0.35)。LC-MS m/z(ESI):705.3[M+H]+。
步骤5：将化合物12-4a(20mg,0.028mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，5℃下加入三氟乙酸(1mL)，5℃反应1小时，TLC(PE:EA＝1:1)显示原料反应完全。减压浓缩后高压制备液相(柱子型号：YMC-Actus Triart C18,150*20mm,5μm；洗脱剂：10mmol/L NH4HCO3/CH3CN；梯度：62％-82％；流速：20mL/min；运行时间：10min；出峰时间：7.5min)纯化得到化合物12a(6.7mg,Y:45％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.76(d,J＝4.0Hz,1H),8.35(s,1H),7.76(d,J＝6.4Hz,1H),7.33-7.26(m,5H),4.96(t,J＝5.2Hz,1H),4.51-4.45(m,2H),3.80-3.70(m,3H),3.42-3.33(m,2H),2.77-2.66(m,5H),1.52-1.23(m,4H)。LC-MS m/z(ESI):521.3[M+H]+。
步骤6：将化合物12-4b(30mg,0.043mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，5℃下加入三氟乙酸(1mL)，5℃反应1小时，TLC(PE:EA＝1:1)显示原料反应完全。减压浓缩后高压制备液相(柱子型号：YMC-Actus Triart C18,150*20mm,5μm；洗脱剂：10mmol/L NH4HCO3/CH3CN；梯度：62％-82％；流速：20mL/min；运行时间：11min；出峰时间：7.9min)纯化得到化合物12b(10.5mg,Y:47％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.62-8.56(m,1H),8.34(s,1H),7.73(d,J＝6.4Hz,1H),7.37-7.26(m,5H),4.95(t,J＝5.2Hz,1H),4.51-4.46(m,2H),3.83-3.76(m,2H),3.71(d,J＝16.0Hz,1H),3.46-3.38(m,2H),2.73-2.58(m,2H),2.46(d,J＝4.4Hz),1.42-1.33(m,4H)。LC-MS m/z(ESI):521.3[M+H]+。
实施例13
Figure BDA0003975753180001381
步骤1：将化合物11-8(1g,2.81mmol)溶于甲醇(10mL)，氮气保护下降温至0℃，分批次加入硼氢化钠(531mg,14.0mmol)，0℃反应2小时。TLC(PE:EA＝10:1)显示原料反应完全。在0℃条件下将反应液倒入饱和氯化铵(20mL)中淬灭反应，加入乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到化合物13-1((800mg,crude)。
步骤2：将化合物13-1(800mg,2.2mmol)溶于甲苯(10mL)，氮气保护下，依次加入[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(160mg,223μmol)，联硼酸频那醇酯(1.14g,4.5mmol)和乙酸钾(660mg,6.7mmol)，升温至90℃反应16小时，LCMS显示原料反应完全。降温至25℃，直接减压浓缩后，硅胶柱层析(EA:PE＝1:20)纯化得到化合物13-2(400mg,Y:44％)。LC-MS m/z(ESI):405[M+H]+。
步骤3：将化合物2-7(1.3g,7.42mmol)溶于四氢呋喃(13mL)，氮气保护下降温至-70℃，滴加二异丙基氨基锂(2M,4.5mL)，-70℃搅拌30分钟，然后加入1,2-二溴四氯乙烷(3.2g,8.9mmol)，撤掉干冰浴，回温至25℃，反应1小时。TLC(PE:EA＝20:1)显示原料反应完全。0℃条件下将反应液倒入饱和氯化铵(20mL)中淬灭反应，加入乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(EA:PE＝1:10)纯化得到化合物13-3(1.5g,Y:79％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.94(s,1H),5.03-4.96(m,1H),2.87-2.80(m,1H),1.32-1.25(m,1H),0.51-0.45(m,1H)。
步骤4：将化合物13-3(1.5g,5.9mmol)溶于乙醇(10mL)和水(10mL)的混合溶剂中，氮气保护下，加入氢氧化钠(1.4g,35.4mmol)，逐渐升温至110℃反应40小时，LCMS显示原料反应完全。降温至0℃，将反应液倒入1M盐酸(30mL)中淬灭反应，加入乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到化合物13-4(1.6g,crude)。LC-MS m/z(ESI):271[M-H]+。
步骤5：将化合物13-4(1.6g,5.86mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(16mL)中，氮气保护下，依次加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(4.4g,11.7mmol)，二异丙基乙胺(2.2g,17.5mmol)，甲胺盐酸盐(791mg,11.7mmol)，室温条件下反应2小时，LCMS显示原料反应完全。降温至0℃，将反应液倒入1M盐酸(30mL)中淬灭反应，加入乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，硅胶柱层析(EA:PE＝1:5)纯化得到化合物13-5(1.3g,Y:77％)。LC-MS m/z(ESI):285.9[M+H]+。
步骤6：将化合物13-5(200mg,699μmol)和化合物13-2(339mg,838μmol)溶于甲苯(2mL)和水(0.4mL)，氮气保护下，依次加入三(二亚苄基丙酮)二钯(63.9mg,69.9μmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(80.8mg,139μmol)和磷酸钾(444mg,2.1mmol)，逐渐升温至110℃反应12小时，TLC(PE:EA＝1:1)显示原料反应完全。降温至25℃，将反应液倒入饱和氯化铵(10mL)中淬灭反应，加入乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(EA:PE＝2:1)纯化得到化合物13-6(200mg,Y:59％)。LC-MS m/z(ESI):484[M+H]+。
步骤7：草酰氯(43.5mg,321μmol)溶于二氯甲烷(1mL)，氮气保护下降温至-70℃，搅拌30分钟，加入二甲亚砜(53mg,650μmol)在-70℃下搅拌30分钟，再依次加入化合物13-6(110mg,228μmol)和三乙胺(135mg,1.20mmol)搅拌30分钟，逐渐升温至25℃，将反应液倒入饱和氯化铵(10mL)中淬灭反应，加入乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到化合物13-7(100mg,crude)。
步骤8：将化合物13-7(100mg,206μmol)溶于二氯乙烷(1mL)，氮气保护下，依次加入反式-4-氨基环己醇(47.8mg,414μmol)和醋酸(1.2mg,20.6μmol)在85℃下搅拌30分钟，再加入醋酸硼氢化钠(7.84mg,207μmol)搅拌30分钟，逐渐降温至25℃，将反应液倒入饱和碳酸氢钠(5mL)中淬灭反应，加入乙酸乙酯(5mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到黄色油状物，高压制备液相(柱子型号：Xselect CSH Prep Fluoro-Phenyl,150*19mm,5μm；洗脱剂：0.05％NH3.H2O+10mmol/LNH4HCO3/CH3CN+MeOH＝1:1；梯度：17％-37％；流速：20mL/min；运行时间：11min；出峰时间：7.5min，13b和6.1min，13a)分离得到化合物13a(10mg,Y:8％)和化合物13b(4mg,Y:3％)。13a：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.28-8.18(m,1H),7.45-7.20(m,5H),7.10-6.90(m,2H),5.16-5.10(m,1H),4.42(s,1H),3.50-3.46(m,2H),2.96-2.72(m,4H),2.60(d,J＝4.5Hz,3H),2.25-2.17(m,1H),1.78-1.62(m,4H),1.30-0.85(m,5H),0.40-0.30(m,1H)。LC-MS m/z(ESI):581.2[M+H]+。13b：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.15-8.03(m,1H),7.50-7.28(m,5H),7.12-6.85(m,2H),5.20-5.14(m,1H),3.50-3.36(m,2H),3.05-2.82(m,4H),2.12-1.98(m,4H),1.82-1.68(m,3H),1.40-0.80(m,5H),0.42-0.25(m,1H)。LC-MS m/z(ESI):581.2[M+H]+。
实施例14
Figure BDA0003975753180001401
步骤1：将化合物13-7(70mg,145μmol)溶于二氯乙烷(1mL)，氮气保护下，依次加入反式-4-氨基-1-甲基环己醇(129mg,290μmol)和醋酸(0.8mg,14.5μmol)在85℃下搅拌30分钟，再加入醋酸硼氢化钠(10.9mg,290μmol)搅拌30分钟，逐渐降温至25℃，将反应液倒入饱和碳酸氢钠(5mL)中淬灭反应，加入乙酸乙酯(5mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到黄色油状物，高压制备液相(柱子型号：Xselect CSH Prep Fluoro-Phenyl,150*19mm,5μm；洗脱剂：0.05％FA/CH3CN；梯度：39％-59％；流速：20mL/min；运行时间：10min；出峰时间：8.0min)纯化得到化合物14a(7mg,Y:8％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.23(s,1H),8.13(s,1H),7.48-7.26(m,6H),7.10-7.00(m,1H),6.95(s,1H),5.17-5.11(m,1H),4.10(s,1H),3.53-3.45(m,2H),3.03-2.93(m,2H),2.88-2.80(m,3H),2.58(d,J＝4.6Hz,3H),1.70-1.60(m,2H),1.45-1.35(m,2H),1.30-1.10(m,5H),1.08-0.90(m,3H),0.38-0.32(m,1H)。LC-MS m/z(ESI):595.2[M+H]+。
步骤2：将化合物14a(24mg,40.3μmol)手性拆分(手性柱型号：Cellulose-SB；洗脱剂：二氧化碳/(甲醇+20mM NH3)；梯度10％；流速：3.0mL/min；运行时间：4min)得到化合物14a1(7.0mg,Y:29％,RT＝1.89min)和化合物14a2(5.0mg,Y:20％,RT＝2.12min)。14a1：LC-MS m/z(ESI):595.3[M+H]+。14a2：LC-MS m/z(ESI):595.3[M+H]+。
实施例15
Figure BDA0003975753180001411
步骤1：将化合物3-5(500mg,2.29mmol)溶于无水四氢呋喃(10mL)，氮气保护下，降温至-70℃，滴加二异丙基氨基锂(1M,2.75mL,2.75mmol)，滴加完毕，-70℃反应0.5小时，滴加1,2-二溴四氯乙烷(903mg,3.44mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液，-70℃反应0.5小时，后逐渐升温至25℃反应2小时。LCMS监控原料反应完全。反应液降至0℃加入饱和氯化铵(10mL)溶液淬灭，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，有机相加无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(PE:EA＝4:1)纯化得到化合物15-1(550mg,Y:73％)。LC-MS m/z(ESI):297[M+H]+。
步骤2：将化合物15-1(500mg,1.68mmol)溶于乙醇(5mL)和水(5mL)，加入氢氧化钠(673mg,16.8mmol)，100℃反应16小时。LCMS监控原料反应完全。反应液降温至25℃，加入水(10mL),1M盐酸调节pH至5，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，有机相加无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到化合物15-2(450mg,crude)。LC-MSm/z(ESI):316[M+H]+。
步骤3：将化合物15-2(430mg,1.3mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，依次加入甲胺盐酸盐(185mg,2.7mmol)，二异丙基乙胺(1.2g,9.5mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(734mg,1.9mmol)，25℃反应1小时。LCMS监控原料反应完全。反应液加入水(10mL)，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，有机相加无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(PE:EA＝2:1)纯化得到化合物15-3(400mg,Y:89％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.17-8.12(m,1H),6.78-6.73(m,1H),4.42-4.36(m,1H),3.85-3.77(m,1H),3.20-3.12(m,1H),2.75-2.65(m,5H),2.18-2.04(m,1H),1.95-1.79(m,2H),1.60-1.45(m,1H)。
步骤4：将化合物15-3(192mg,0.58mmol)和化合物10-16(350mg,0.61mmol)溶于甲苯(5mL)和水(1mL)，氮气保护下，加入三(二亚苄基丙酮)二钯(107mg,0.12mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(135mg,0.23mmol)，磷酸钾(372mg,1.75mmol)，氮气保护100℃反应24小时。LCMS监控原料反应完全。反应液降至25℃，加入水(5mL)，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，有机相加无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(PE:EA＝3:1)纯化得到化合物15-4(120mg,29％)。LC-MS m/z(ESI):692[M+H]+。
步骤5：将化合物15-4(138mg,0.20mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，加入三氟乙酸(1mL)，25℃反应1小时。LCMS监控原料反应完全。反应液加入水(5mL)，饱和碳酸氢钠调至pH至8，乙酸乙酯(5mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，有机相加无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，高压制备液相(柱子型号：Xbridge Prep Phenyl OBD,150*19mm,5μm；洗脱剂：0.05％NH3.H2O+10mmol/L NH4HCO3/CH3CN+MeOH＝1:1；梯度：12％-32％；流速：20mL/min；运行时间：11min；出峰时间：7.9min，15a和6.7min，15b)纯化后冷冻干燥得到化合物15a(8.1mg,Y:6％)和化合物15b(12.7mg,Y:10％)。15a：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.87(s,1H),7.49-7.22(m,5H),7.04-6.91(m,2H),4.50-4.38(m,1H),3.76-3.68(m,2H),3.54-3.36(m,3H),3.22-3.06(m,1H),3.00-2.81(m,1H),2.70-2.62(m,2H),2.62-2.57(m,3H),2.20-1.75(m,3H),1.68-1.25(m,4H),0.45-0.20(m,4H)。LC-MS m/z(ESI):592[M+H]+。15b：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.02-7.90(m,1H),7.50-7.40(m,2H),7.38-7.20(m,3H),7.05-6.85(m,2H),4.50-4.32(m,1H),3.90-3.65(m,2H),3.51-3.36(m,3H),3.27-3.00(m,2H),2.77-2.57(m,2H),2.35-2.20(m,3H),2.20-2.06(m,1H),2.09-1.82(m,2H),1.65-1.20(m,4H),0.47-0.20(m,4H)。LC-MS m/z(ESI):592[M+H]+。
实施例16
Figure BDA0003975753180001421
步骤1：将化合物13-5(100mg,0.35mmol)，化合物10-16(338mg,0.59mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(64mg,0.07mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(81mg,0.14mmol)，碳酸钾(145mg,1.05mmol)溶于甲苯(5mL)和水(1mL)，氮气保护下，120℃反应12小时。LCMS监控反应完全。反应液加入5mL水,乙酸乙酯(5mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，有机相加无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(PE:EA＝7:3)纯化得到化合物16-1(50mg,Y:22％)。LC-MS m/z(ESI):649[M+H]+。
步骤2：将化合物16-1(95mg,0.15mmol)，二氯甲烷(5mL)，三氟乙酸(1mL)，室温反应1小时。LCMS监控反应完全。反应液加入5mL水,饱和碳酸氢钠调pH至8，乙酸乙酯(5mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，有机相加无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，高压制备液相(柱子型号：Xselect CSH Prep Fluoro-Phenyl,150*19mm,5μm；洗脱剂：0.05％FA/CH3CN；梯度：48％-68％；流速：20mL/min；运行时间：12min；出峰时间：7.9min，16a和6.9min，16b)纯化后冷冻干燥得到化合物16a(9.8mg,Y:12％)和化合物16b(18.2mg,Y:22％)。16a：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.16-8.08(m,1H),7.48-7.40(m,2H),7.38-7.22(m,3H),7.06-6.96(m,2H),5.20-5.13(m,1H),3.79-3.72(m,1H),3.53-3.45(m,1H),2.95-2.85(m,2H),2.70-2.60(m,2H),2.60-2.54(m,3H),1.61-1.52(m,1H),1.43-1.20(m,2H),0.40-0.28(m,5H)。LC-MS m/z(ESI):549[M+H]+。16b：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.16-8.08(m,1H),7.50-7.28(m,5H),7.10-6.90(m,2H),5.18-5.16(m,1H),3.50-3.32(m,3H),3.17-3.06(m,1H),2.95-2.61(m,4H),2.29-2.15(m,3H),1.80-1.07(m,3H),0.58-0.30(m,5H)。LC-MS m/z(ESI):549[M+H]+。
实施例17
Figure BDA0003975753180001431
Figure BDA0003975753180001441
步骤1：将化合物17-1(200g,913.21mmol)溶于乙腈(3L)，室温下，分批加入碳酸钾(252.40g,1.83mol)，加毕，缓慢滴加入1,2-二溴乙烷(856g,4.56mol)，80℃反应12小时。TLC(PE:EA＝10:1)显示原料反应完全。将反应液降至室温，抽滤，滤饼用乙腈(300mL×3)洗涤，收集滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(EA:PE＝1:10)纯化得到化合物17-2(201.4g,Y:67％)。
LC-MS m/z(ESI):325.0,327.0[M+1]+。
步骤2：将化合物17-2(110g,337.47mmol)溶于四氢呋喃(1.5L)，降温至-30℃，缓慢滴加入叔丁醇钾(676.90mL,674.94mmol)的四氢呋喃溶液，-30℃反应2小时，TLC(PE:EA＝10:1)显示原料反应完全。-30℃下滴加饱和氯化铵水溶液(400mL)淬灭反应，加入乙酸乙酯(500mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(100mL×3)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，得到化合物17-3(95.2g,crude)。LC-MS m/z(ESI):246.1[M+H]+。
步骤3：将化合物17-3(95.2g,388.5mmol)溶于四氢呋喃(1L)中，分批加入对甲基苯磺酰肼(72.3g,388.50mmol)，70℃反应12小时，TLC(PE:EA＝1:1)显示原料反应完全。将反应液冷却至室温，滴加饱和氯化铵(400mL)淬灭反应，加入乙酸乙酯(400mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(100mL×3)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(EA:PE＝1:1)纯化得到化合物17-4(59.0g,Y:36％)。LC-MS m/z(ESI):415.1[M+H]+。
步骤4：将化合物17-4(47.5g,114.9mmol)溶于甲苯(500mL),分批次加入钠氢(5.07g,211.25mmol)，搅拌5min，再加入二聚醋酸铑(1.53g,3.45mmol)，100℃反应12小时，TLC(PE:EA＝20:1)显示原料反应完全。将反应液冷却至室温，滴加水(200mL)淬灭反应，加入乙酸乙酯(300mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(100mL×3)洗涤，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(EA:PE＝1:20)纯化得到化合物17-5(18.50g,Y:70％)。
步骤5：将化合物17-5(18.50g,80.77mmol)和氰化锌(5.69g,48.46mmol)溶于N,N-二甲基乙酰胺(200mL)，氮气保护下依次加入三(二亚苄基丙酮)二钯(1.67g,1.62mmol)，1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(1.80g,3.23mmol)和锌粉(0.53g,8.08mmol)，逐渐升温至120℃反应6小时，TLC(PE:EA＝10:1)显示原料反应完全，将至室温，加入水(200mL)淬灭反应，加入乙酸乙酯(300mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(100mL×3)洗涤，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(EA:PE＝1:10)纯化得到化合物17-6(11.00g,Y:77％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40(d,J＝1.6Hz,1H),7.22-7.19(m,1H),5.05-5.02(m,1H),2.72-2.67(m,1H),1.23-1.18(m,1H),0.46-0.42(m,1H)。
步骤6：将化合物17-6(11.00g,62.80mmol)溶于四氢呋喃(110mL)，降温至-70℃，缓慢滴加入二异丙基氨基锂(34.57mL,69.08mmol)，-70℃搅拌0.5小时后，分批次加入1,2-二溴四氯乙烷(19.80g,75.36mmol)，加毕，-70℃至室温反应2小时，TLC(PE:EA＝5:1)显示原料反应完全。将向反应液加入饱和氯化铵(100mL)淬灭反应，加入乙酸乙酯(200mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(100mL×3)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(EA:PE＝1:5)纯化得到化合物17-7(9.30g,Y:48％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42(s,1H),5.06-5.00(m,1H),2.73-2.66(m,1H),1.24-1.17(m,1H),0.47-0.41(m,1H)。
步骤7：将化合物17-7(6.15g,24.21mmol)溶于乙醇(70mL)中，分批次加入氢氧化钠(4.84g,121.04mmol)，100℃反应6小时，TLC(PE:EA＝5:1)显示原料反应完全。将反应液冷却至室温，2M盐酸调节pH至3，加入乙酸乙酯(200mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(100mL×3)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(EA:PE＝5:1,加2％的冰乙酸)纯化得到化合物17-8(3.90g,Y:58％)。
步骤8：将化合物17-8(3.86g,14.14mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(40mL)，降温至0℃，依次加入二异丙基乙胺(6.38g,49.48mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(5.91g,15.55mmol)，0℃反应0.5小时后，加入甲胺盐酸盐(1.91g,28.27mmol)，加毕，0℃反应2小时，TLC(PE:EA＝1:1)显示原料反应完全。加水(100mL)淬灭反应，加入乙酸乙酯(200mL)萃取，合并有机相用饱和食盐水(100mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(EA:PE＝1:1)纯化得到化合物17-9(1.99g,Y:49％)。LC-MS m/z(ESI):286.1[M+H]+。
步骤9：将化合物1-8(385mg,708μmol)和化合物17-9(203mg,708μmol)溶于甲苯(3mL)和水(0.3mL)，氮气保护下，依次加入三(二亚苄基丙酮)二钯(58mg,70.88μmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(65mg,141.76μmol)和碳酸钾(232mg,141.76μmol)，逐渐升温至100℃反应12小时，LCMS显示原料反应完全。降至室温，减压浓缩后，制备硅胶板纯化(EA:PE＝1:1)纯化得到化合物17-10a(70.4mg,Y:19％,Rf＝0.3)和化合物17-10b(105.6mg,Y:29％,Rf＝0.35)。LC-MS m/z(ESI):623.2[M+H]+。
步骤10：将化合物17-10a(70.4mg,0.11mmol)溶于20％三氟乙酸/二氯甲烷溶液(5mL)，5℃反应1小时，TLC(DCM:MeOH＝10:1)显示原料反应完全。降温至0℃，将反应液倒入饱和碳酸钠(10mL)中淬灭反应，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后得到黄色油状物，高压制备液相(柱子型号：YMC-Actus Triart C18,150*20mm,5μm；洗脱剂：0.05％NH3.H2O+10mmol/LNH4HCO3/CH3CN；梯度：61％-81％；流速：20mL/min；运行时间：14min；出峰时间：8.0min)纯化得到化合物17a(33.0mg,Y:55％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.11-8.07(m,1H),7.51(s,1H),7.48-7.39(m,2H),7.38-7.22(m,3H),6.98(d,J＝9.6Hz,1H),5.24-5.17(m,1H),3.52-3.32(m,2H),3.30-3.28(m,1H),2.91-2.86(m,2H),2.75-2.69(m,1H),2.67-2.55(m,4H),1.58-1.22(m,6H),0.50-0.40(m,1H)。LC-MS m/z(ESI):523.3/525.3[M+H]+。
步骤11：将化合物17-10b(105.6mg,0.17mmol)溶于20％三氟乙酸/二氯甲烷溶液(5mL)，5℃反应1小时，TLC(DCM:MeOH＝10:1)显示原料反应完全。降温至0℃，将反应液倒入饱和碳酸钠(10mL)中淬灭反应，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后得到黄色油状物，高压制备液相(柱子型号：YMC-Actus Triart C18,150*20mm,5μm；洗脱剂：0.05％NH3.H2O+10mmol/LNH4HCO3/CH3CN；梯度：59％-79％；流速：20mL/min；运行时间：13min；出峰时间：8.3min)纯化得到化合物17b(35.0mg,Y:39％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.15-8.10(m,1H),7.47-7.41(m,3H),7.35-7.27(m,3H),6.95(d,J＝9.6Hz,1H),5.28-5.20(m,1H),3.50-3.38(m,1H),3.29-3.21(m,1H),3.11-3.03(m,1H),2.90-2.82(m,1H),2.73-2.55(m,2H),2.31-2.21(m,3H),1.48-1.23(m,6H),0.50-0.42(m,1H)。LC-MS m/z(ESI):523.3/525.3[M+H]+。
实施例18
Figure BDA0003975753180001461
Figure BDA0003975753180001471
步骤1：将化合物17-9(350mg,0.61mmol)和化合物10-16(192.5mg,0.68mmol)溶于甲苯(3mL)和水(0.6mL)中，加入三(二亚苄基丙酮)二钯(56.2mg,0.06mmol),4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(70.9mg,0.12mmol)和碳酸钾(212mg,1.53mmol)。加毕，氮气保护下升温至100℃反应16小时。反应完全后将反应液减压浓缩，制备硅胶板纯化(EA:PE＝1:1)纯化得到化合物18-1a(50mg,Y:22％,Rf＝0.3)和化合物18-1b(70mg,Y:31％,Rf＝0.35)。LC-MS m/z(ESI):649.2[M+H]+。
步骤2：将化合物18-1a(50mg,0.077mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，5℃下加入三氟乙酸(1mL)，5℃继续反应2小时。TLC(PE:EA＝1:1)显示原料反应完全。减压浓缩，高压制备液相(柱子型号：YMC-Actus Triart C18,150*20mm,5μm；洗脱剂：0.05％NH3.H2O+10mmol/LNH4HCO3/CH3CN；梯度：62％-82％；流速：20mL/min；运行时间：12min；出峰时间：7.9min)纯化得到化合物18a(15mg,Y:35％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.06(d,J＝4.0Hz,1H),7.58-7.50(m,1H),7.48-7.40(m,2H),7.38-7.24(m,3H),7.02(d,J＝9.6Hz,1H),5.23-5.17(m,1H),3.82-3.74(m,1H),3.52-3.42(m,1H),2.90-2.82(m,2H),2.68(s,2H),2.65-2.55(m,3H),1.64-1.54(m,1H),1.46-1.38(m,1H),1.29-1.21(m,3H),0.49-0.26(m,5H)。LC-MS m/z(ESI):549.3/551.3[M+H]+。
步骤3：将化合物18-1b(70mg,0.11mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，5℃下加入三氟乙酸(1mL)，5℃继续反应2小时。TLC(PE:EA＝1:1)显示原料反应完全。减压浓缩，高压制备液相(柱子型号：YMC-Actus Triart C18,150*20mm,5μm；洗脱剂：0.05％NH3.H2O+10mmol/LNH4HCO3/CH3CN；梯度：57％-77％；流速：20mL/min；运行时间：13min；出峰时间：7.7min)纯化得到化合物18b(13mg,Y:22％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.16-8.11(m,1H),7.48-7.41(m,3H),7.35-7.27(m,3H),6.95(d,J＝9.6Hz,1H),5.25-5.18(m,1H),3.73-3.66(m,1H),3.38-3.31(m,1H),3.10-3.00(m,1H),2.90-2.80(m,1H),2.68-2.57(m,2H),2.33-2.25(m,3H),1.50-1.43(m,1H),1.33-1.23(m,3H),0.48-0.23(m,5H)。LC-MS m/z(ESI):549.3/551.3[M+H]+。
实施例19
Figure BDA0003975753180001481
步骤1：将化合物1-7(5.0g,10.0mmol)溶于乙酸乙酯(50mL)，将体系冷却至0℃，再将高碘酸钠(10.8g,50.5mmol)溶于水(50mL)在0℃下缓慢滴加到上述反应液中，然后将三氯化钌(620mg,3.0mmol)加入反应液中，25℃反应3小时。LCMS显示原料反应完全。将反应液滴加入冰亚硫酸钠水溶液(100mL)中淬灭反应，加入乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(EA:PE＝1:4)纯化得到化合物19-1(2.0g,Y:38％)。LC-MS m/z(ESI):532.0[M+Na]+。
步骤2：将化合物19-1(1.5g,2.9mmol)溶于无水甲醇(20mL)，将体系冷却至0℃，再将甲醇钠(0.7mL,3.5mmol,5mol/L)在0℃下缓慢滴加到上述反应液中，0℃反应15分钟。LCMS显示原料反应完全。将反应液加水(10mL)，1M盐酸调pH至7，加入乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(EA:PE＝1:4)纯化得到化合物19-2(1.2g,Y:76％)。LC-MS m/z(ESI):564.0[M+Na]+。
步骤3：将化合物19-2(1.4g,2.6mmol)溶于甲苯(15mL)，再将双联频哪醇硼酸酯(1.3g,5.16mmol)，无水醋酸钾(0.5g,5.16mmol)和1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(0.22g,0.26mmol)加入上述反应液中，氮气保护下100℃反应过夜。LCMS显示原料反应完全。冷却至25℃，将反应液减压浓缩后硅胶柱层析(EA:PE＝1:9)纯化得到粗产物1.5g，再经低压反相液相(C18 column,water/CH3CN,85％CH3CN～90％CH3CN)纯化得到化合物19-3(0.7g,Y:46％)。LC-MS m/z(ESI):612.0[M+Na]+。
步骤4：将化合物19-3(227mg,0.38mmol)和化合物10-6(100mg,0.3mmol)溶于甲苯(3mL)和水(0.5mL)，依次加入三(二亚苄基丙酮)二钯(55mg,0.06mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(70mg,0.12mmol)和无水碳酸钾(124mg,0.9mmol)，氮气保护下120℃反应过夜，LCMS显示原料反应完全。冷却至25℃，将反应液减压浓缩后硅胶柱层析(THF:PE＝1:3)纯化得到化合物19-4(74mg,Y:32％)。LC-MS m/z(ESI):760.0[M+H]+。
步骤5：将化合物19-4(200mg,0.26mol)溶于二氯甲烷(5mL)，加入三氟乙酸(1mL)，室温反应2小时，LCMS显示原料反应完全。降温至0℃，将反应液倒入饱和碳酸钠水溶液(10mL)中淬灭反应，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后得到粗产物化合物19-5(120mg,crude)。LC-MSm/z(ESI):576.0[M+H]+。
步骤6：将化合物19-5(140mg,0.24mol)溶于无水甲醇(5mL)，加入三乙胺(1mL)，室温反应过夜，LCMS显示原料反应完全。反应液中加入水(10mL)，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相用水(10mL×3)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后得到黄色固体，制备高效液相(柱子型号：Xselect CSH Prep Fluoro-Phenyl,150*19mm,5μm；洗脱剂：0.1％TFA/CH3CN；梯度：21％-41％；流速：20mL/min：运行时间12min；出峰时间KG0126A:8.5min；KG026:9.1min)分离，分别收集馏分，饱和碳酸钠溶液调节pH至8，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后冷冻干燥得到化合物19a(55.0mg,Y:42％)和化合物19b(60.3mg,Y:46％)。19a：1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.48-8.42(m,1H),8.31(s,1H),7.76(s,1H),7.45-7.28(m,5H),7.17(d,J＝9.6Hz,1H),4.51-4.39(m,2H),4.05-3.95(m,1H),3.85-3.70(m,2H),3.50-3.40(m,2H),3.05-2.95(m,1H),2.72-2.63(m,3H),2.10-1.79(m,3H),1.68-1.52(m,1H)。LC-MSm/z(ESI):544.2[M+H]+。19b：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.45-8.8.37(m,1H),8.25(s,1H),7.94(s,1H),7.48-7.31(m,5H),7.12(d,J＝9.6Hz,1H),5.03-4.95(m,1H),4.55-4.38(m,2H),4.05-3.95(m,1H),3.90-3.75(m,2H),3.40-3.25(m,1H),3.20-3.05(m,1H),2.42-2.30(m,3H),1.97-1.65(m,3H),1.57-1.40(m,1H)。LC-MS m/z(ESI):544.2[M+H]+。
实施例20
Figure BDA0003975753180001491
/>
Figure BDA0003975753180001501
步骤1：将化合物13-5(100mg,0.35mmol)溶于甲苯(3mL)和水(0.5mL)，依次加入化合物1-8(240mg,0.44mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(64mg,0.07mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(81mg,0.14mmol)和无水碳酸钾(145mg,1.05mmol)，抽真空氮气置换三次，120℃反应过夜。LCMS显示原料反应完全。冷却至25℃，反应液加入水(5mL)，乙酸乙酯(5mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，有机相加无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(PE:EA＝7:3)纯化得到化合物20-1(74mg,Y:33％)。LC-MS m/z(ESI):623.3[M+H]+。
步骤2：将化合物20-1(210mg,0.34mmol)溶于乙酸乙酯(5mL)，降温至0℃，氮气保护下滴加高碘酸钠(361mg,1.68mmol)水溶液(5mL)，加入三氯化钌(14mg,0.07mmol)，升至25℃，25℃反应3小时。LCMS监控反应完全。冷却至0℃，加入饱和亚硫酸钠溶液(5mL)淬灭反应，乙酸乙酯(5mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，有机相加无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(PE:EA＝1:1)纯化得到化合物20-2a(50.1mg，Y:23％,Rf＝0.4)和化合物20-2b(48.5mg，Y:22％,Rf＝0.6)。
步骤3：将化合物20-2a(62mg,0.097mmol)溶于二氯甲烷(2.5mL)，0℃滴加三氟乙酸(0.5mL)，室温反应2小时。LCMS显示原料反应完全。反应液中加入水(5mL)稀释,饱和碳酸钠调pH至8，乙酸乙酯(5mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，有机相加无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，高压制备液相(柱子型号：Xbridge Prep Phenyl OBD，150*19mm，5μm；洗脱剂：0.05％NH3.H2O/CH3CN；梯度：25％-45％；流速：20ml/min：运行时间12min；出峰时间8.9min)纯化得到化合物20a(10.5mg,Y:20％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.21-8.10(m,1H),7.78-7.67(m,1H),7.45-7.30(m,5H),7.11-7.08(m,1H),6.99(s,1H),5.20-5.11(m,1H),4.02-3.91(m,1H),3.48-3.40(m,1H),3.00-2.81(m,2H),2.62-2.58(m,3H),2.06-1.80(m,3H),1.65-1.50(m,1H),1.30-1.20(m,1H),0.41-0.30(m,1H)。LC-MS m/z(ESI):537.2[M+H]+。
步骤4：将化合物20-2b(60mg,0.094mmol)溶于二氯甲烷(2.5mL)，0℃滴加三氟乙酸(0.5mL)，室温反应2小时。LCMS显示原料反应完全。反应液中加入水(5mL)稀释,饱和碳酸钠调pH至8，乙酸乙酯(5mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，有机相加无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，高压制备液相(柱子型号：Xbridge Prep Phenyl OBD，150*19mm，5μm；洗脱剂：0.05％NH3.H2O/CH3CN；梯度：54％-74％；流速：20ml/min：运行时间12min；出峰时间：10.2min)纯化得到化合物20b(15.4mg,Y:30％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.19-8.07(m,1H),7.98-7.90(m,1H),7.49-7.30(m,5H),7.10-7.03(m,1H),6.95-6.90(m,1H),5.22-5.12(m,1H),4.05-3.95(m,1H),3.16-3.12(m,1H),2.98-2.87(m,1H),2.70-2.61(m,1H),2.31-2.23(m,3H),2.05-1.65(m,3H),1.58-1.40(m,1H),1.34-1.20(m,1H),0.48-0.33(m,1H)。LC-MS m/z(ESI):537.2[M+H]+。
实施例21
Figure BDA0003975753180001511
步骤1：将化合物17-9(500mg,1.8mmol)和化合物1-8(1.2g,2.25mmol)溶于甲苯(10mL)和水(2mL)，依次加入三(二亚苄基丙酮)二钯(329mg,0.36mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(415mg,0.74mmol)和无水碳酸钾(729mg,5.4mmol)，氮气保护下，120℃反应过夜，LCMS显示原料反应完全。冷却至25℃,将反应液减压浓缩后硅胶柱层析(EA:PE＝1:5)纯化得到化合物21-1a(140mg，Y:12％,Rf＝0.5)和化合物21-1b(180mg,Y:16％,Rf＝0.4)。LC-MS m/z(ESI):645.2[M+Na]+。
步骤2：将化合物21-1a(140mg,0.22mmol)溶于乙酸乙酯(4mL)，将体系冷却至0℃，再将高碘酸钠(305mg,1.1mmol)溶于水(4mL)在0℃下缓慢滴加到上述反应液中，然后将三氯化钌(9mg,0.04mmol)加入反应液中，25℃反应3小时。将反应液滴加入冰亚硫酸钠水溶液(200mL)中淬灭反应，加入乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(200mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(EA:PE＝1:1)纯化得到黄色固体化合物21-2a(60mg,Y:42％)。LC-MS m/z(ESI):537.2[M+H-Boc]+。
步骤3：将化合物21-2a(60mg,0.09mmol)溶于二氯甲烷(0.5mL)，加入三氟乙酸(0.1mL)，室温反应2小时，LCMS显示原料反应完全。降温至0℃，将反应液倒入饱和碳酸钠水溶液(10mL)中淬灭反应，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，制备高效液相(柱子型号：Xbridge PrepPhenyl OBD，150*19mm，5μm；洗脱剂：0.05％NH3.H2O/CH3CN；梯度：60％-70％；流速：20ml/min：运行时间15min；出峰时间11.2min)纯化得到化合物21a(13.7mg,Y:28.5％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.18-8.14(m,1H),7.72-7.68(m,1H),7.52(s,1H),7.38-7.28(m,5H),7.10-7.07(m,1H),5.22-5.19(m,1H),3.97-3.93(m,1H),3.38-3.35(m,1H),2.96-2.81(m,2H),2.63-2.58(m,3H),2.02-1.78(m,3H),1.57-1.51(m,1H),1.28-1.23(m,1H),0.44-0.41(m,1H)。LC-MS m/z(ESI):537.2[M+H]+。
步骤4：将化合物21-1b(180mg,0.29mmol)溶于乙酸乙酯(4mL)，将体系冷却至0℃，再将高碘酸钠(313mg,1.45mmol)溶于水(4mL)在0℃下缓慢滴加到上述反应液中，然后将三氯化钌(12mg,0.06mmol)加入反应液中，25℃反应3小时。将反应液滴加入冰亚硫酸钠水溶液(200mL)中淬灭反应，加入乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(200mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(EA:PE＝1:1)纯化得到化合物21-2b(65mg,Y:35％)。LC-MS m/z(ESI):537.2[M+H-Boc]+。
步骤5：将化合物21-2b(65mg,0.1mmol)溶于二氯甲烷(0.5mL)，加入三氟乙酸(0.1mL)，室温反应2小时，LCMS显示原料反应完全。降温至0℃，将反应液倒入饱和碳酸钠水溶液(10mL)中淬灭反应，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后得到黄色固体，制备高效液相(柱子型号：Xbridge Prep Phenyl OBD，150*19mm，5μm；洗脱剂：0.05％NH3.H2O/CH3CN；梯度：40％-65％；流速：20ml/min：运行时间12min；出峰时间10.5min)纯化得到化合物21b(18.7mg,Y:34％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.15-8.10(m,1H),7.92(s,1H),7.48-7.32(m,6H),7.05(d,J＝9.6Hz,1H),5.26-5.23(m,1H),3.99-3.96(m,1H),3.28-3.23(m,1H),3.11-3.05(m,1H),2.86-2.82(m,1H),2.31-2.27(m,3H),1.95-1.65(m,3H),1.47-1.41(m,1H),1.32-1.28(m,1H),0.45-0.41(m,1H)。LC-MS m/z(ESI):537.2[M+H]+。
实施例22
Figure BDA0003975753180001531
步骤1：将化合物17-9(50mg,0.17mmol)溶于甲苯(1mL)和水(0.2mL)，在氮气保护下，依次加入化合物13-2(106mg,0.26mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(47.9mg,0.052mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(60.6mg,0.10mmol)和无水磷酸钾(111mg,0.52mmol)，110℃反应16小时，TLC(PE:EA＝1:1)显示原料反应完全。按上面同样的操作8批次合并处理，降温至25℃，将反应液倒入饱和氯化铵(10mL)中，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(PE:EA＝1:1,Rf＝0.3为产物,Rf＝0.36为异构体)纯化得到化合物22-1(60.0mg,Y:9％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.14-8.06(m,1H),7.53-7.24(m,6H),7.02(d,J＝5.0Hz,1H),5.24-5.18(m,2H),3.64-3.59(m,2H),2.89-2.81(m,1H),2.78-2.70(m,1H),2.61(d,J＝2.4Hz,3H),0.88-0.80(m,1H),0.48-0.39(m,1H)。LC-MS m/z(ESI):484.2[M+H]+。
步骤2：将草酰氯(47.2mg,0.371mmol)溶于二氯甲烷(3mL)，氮气保护下降温至-70℃，搅拌30分钟，加入二甲基亚砜(58.1mg,0.744mmol)，-70℃下搅拌30分钟后，将原料22-1(60mg,0.124mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，在-70℃下加入到反应液中搅拌30分钟，加入三乙胺(113mg,1.12mmol)搅拌30分钟，升温至25℃，搅拌1小时。将反应液倒入饱和氯化铵(10mL)中淬灭，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到化合物22-2(60mg,crude)。
步骤3：将化合物22-2(60mg,0.125mmol)溶于1,2-二氯乙烷(4mL)，氮气保护下，依次加入反式-4-氨基-1-甲基环己醇(32.2mg,0.25mmol)和醋酸(0.74mg,0.012mmol)，升温至85℃下搅拌30分钟，再加入醋酸硼氢化钠(52.8mg,0.25mmol)，85℃搅拌2小时，LCMS显示原料反应完全，降温至25℃，将反应液倒入饱和碳酸氢钠(20mL)中淬灭，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到黄色油状物，高压制备液相(柱子型号：YMC-Actus Triart C18，150*20mm，5μm；洗脱剂：0.05％NH3.H2O/CH3CN；梯度：55.6％-75.6％；流速：20ml/min：运行时间12min；出峰时间：8.9min)纯化得到化合物22a(18.4mg,Y:24％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.25-8.15(m,1H),7.52-7.18(m,6H),7.03(d,J＝4.8Hz,1H),5.25-5.17(m,1H),4.15-4.05(m,1H),3.48-3.38(m,2H),3.02-2.71(m,4H),2.63(d,J＝2.2Hz,3H),1.72-1.58(m,2H),1.48-1.38(m,2H),1.35-1.15(m,4H),1.12-1.04(m,2H),1.01(s,3H),0.45-0.38(m,1H)。LC-MS m/z(ESI):595.2[M+H]+。
实施例23
Figure BDA0003975753180001541
步骤1：将化合物13-3(60mg,0.23mmol)溶于甲苯(1mL)和水(0.2mL)，在氮气保护下，依次加入化合物13-2(114mg,0.28mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(43.3mg,0.047mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(54.6mg,0.094mmol)和无水磷酸钾(150mg,0.71mmol)，100℃反应16小时，TLC(PE:EA＝1:1)显示原料反应完全。按上面同样的操作重复6次，7批次合并处理，降温至25℃，将反应液倒入饱和氯化铵(10mL)中，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(PE:EA＝1:1)纯化得到化合物23-1a(340mg,Y:45％,Rf＝0.35)和23-1b(100mg,Y:15％,Rf＝0.30)。23-1a:LC-MS(1.5ml-5min-5-100-FA)Rt＝2.93,m/z(ESI):474.1[M+Na]+。23-1b:LC-MS(1.5ml-5min-5-100-FA)Rt＝2.90,m/z(ESI):474.1[M+Na]+。
步骤2：将草酰氯(286mg,2.26mmol)溶于二氯甲烷(3mL)，氮气保护下降温至-78℃，搅拌30分钟，加入二甲基亚砜(352mg,4.51mmol)，-78℃下搅拌30分钟后，将原料23-1a(340mg,0.752mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，在-78℃下加入到反应液中搅拌30分钟，加入三乙胺(685mg,6.77mmol)搅拌30分钟，升温至25℃，搅拌1小时。将反应液倒入饱和氯化铵(10mL)中淬灭，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到化合物23-2(340mg,crude)。
步骤3：将化合物23-2(340mg,0.75mmol)溶于1,2-二氯乙烷(4mL)，氮气保护下，依次加入反式-4-氨基-1-甲基环己醇(117mg,0.91mmol)和醋酸(4.54mg,0.075mmol)，升温至85℃下搅拌30分钟，再加入醋酸硼氢化钠(57.1mg,1.51mmol)，85℃搅拌2小时，LCMS显示原料反应完全，降温至25℃，将反应液倒入饱和碳酸氢钠(20mL)中淬灭，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(PE:EA＝1:1)纯化得到化合物23-3(280mg,Y:65％)。LC-MS m/z(ESI):563.3[M+H]+。
步骤4：将化合物23-3(280mg,0.48mmol)溶于二甲基亚砜(2mL)，氮气保护下，依次加入无水碳酸钾(103mg,0.95mmol)和30％双氧水(5.49mg,0.048mmol)，在25℃下搅拌3小时，LCMS显示原料反应完全，将反应液倒入饱和氯化铵(20mL)中淬灭，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到黄色油状物，高压制备液相(柱子型号：YMC-Actus Triart C18，150*20mm，5μm；洗脱剂：0.05％NH3H2O-10MMOL/LNH4HCO3-CAN；梯度：55.9％-75.9％；流速：20ml/min：运行时间10min，出峰时间：7.2min)纯化得到化合物23a(48.4mg,Y:16％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.67-7.58(m,1H),7.44-7.23(m,6H),7.05-6.92(m,2H),5.16-5.11(m,1H),4.04(s,1H),3.50-3.43(m,1H),3.02-2.78(m,4H),1.69-1.54(m,2H),1.42-1.30(m,2H),1.24-1.13(m,4H),1.09-0.97(m,5H),0.41-0.32(m,1H)。LC-MS m/z(ESI):581.3[M+H]+。
实施例24
Figure BDA0003975753180001551
步骤1：将化合物17-7(60mg,0.23mmol)溶于甲苯(1mL)和水(0.2mL)，在氮气保护下，依次加入化合物13-2(114mg,0.28mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(43.3mg,0.047mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(54.6mg,0.094mmol)和无水磷酸钾(150mg,0.71mmol)，120℃反应16小时，TLC(PE:EA＝3:1)显示原料反应完全。同样的操作重复9次合并处理，降温至25℃，将反应液倒入饱和氯化铵(10mL)中，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(PE:EA＝3:1)纯化得到化合物24-1b(240mg,Y:24％,Rf＝0.4)和24-1a(150mg,Y:15％,Rf＝0.3)。24-1a:LC-MS(1.5ml-2.0min-5-90％B):Rt＝1.49,m/z(ESI):515.1[M+CH3CN+Na]+。24-1b:LC-MS(1.5ml-2.0min-5-90％B):Rt＝1.45,m/z(ESI):515.1[M+CH3CN+Na]+。
步骤2：将草酰氯(83mg,1.32mmol)溶于二氯甲烷(2mL)，氮气保护下降温至-78℃，搅拌30分钟，加入二甲基亚砜(52mg,4.51mmol)，-78℃下搅拌30分钟后，将原料24-1a(150mg,0.33mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，在-78℃下加入到反应液中搅拌30分钟，加入三乙胺(168mg,1.65mmol)搅拌30分钟，升温至25℃，搅拌1小时。将反应液倒入饱和氯化铵(10mL)中淬灭，二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到化合物24-2(140mg,crude)。
步骤3：将化合物24-2(140mg,0.31mmol)溶于1,2-二氯乙烷(3mL)，氮气保护下，依次加入反式-4-氨基-1-甲基环己醇(80mg,0.62mmol)和醋酸(1.8mg,0.031mmol)，升温至85℃下搅拌30分钟，再加入醋酸硼氢化钠(130mg,0.62mmol)，85℃搅拌2小时，LCMS显示原料反应完全，降温至25℃，将反应液倒入饱和碳酸氢钠(20mL)中淬灭，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(PE:EA＝1:1)纯化得到化合物24-3(130mg,Y:74.2％)。LC-MS m/z(ESI):563.2[M+H]+。
步骤4：将化合物24-3(130mg,0.23mmol)溶于无水乙醇(4mL)和水(2mL)中，加入氢氧化钠(92mg,2.3mmol)，在100℃下搅拌16小时，LCMS显示原料反应完全，将反应液倒入饱和氯化铵(20mL)中淬灭，二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到黄色油状物，制备高效液相(柱子型号：YMC-ActusTriart C18，150*20mm，5μm；洗脱剂：0.05％NH3H2O-10MMOL/L NH4HCO3-ACN；梯度：56％-76％；流速：20ml/min：运行时间10min；出峰时间：7.2min)纯化得到化合物24a(12.6mg,Y:10％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.65-7.55(m,2H),7.46-7.12(m,6H),7.03(d,J＝10.0Hz,1H),5.22-5.18(m,1H),4.04(br,1H),3.47-3.40(m,1H),2.99-2.75(m,4H),1.69-1.54(m,2H),1.46-0.95(m,10H),0.48-0.39(m,1H)。LC-MS m/z(ESI):581.3[M+H]+。
实施例25
Figure BDA0003975753180001561
/>
Figure BDA0003975753180001571
步骤1：将化合物25-1(120.0g,789.5mmol)和特戊醛(81.0g,1.0mol)溶于正戊烷(1.2L)，冷却至0℃，缓慢加入三氟甲烷磺酸酐(66.8g,236.8mmol)，加毕，36℃反应8小时，TLC显示原料反应完全。冷却至25℃，将反应液过滤，收集滤饼，加入饱和碳酸钠水溶液(500mL)，搅拌0.5小时，再加入乙酸乙酯(200mL)，搅拌0.5小时，过滤，收集滤饼，加入乙酸乙酯(2.6L)溶解，用饱和食盐水(1.0L)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后得到白色固体化合物25-2(110.0g,Y:63％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.52-7.37(m,5H),5.57(s,1H),5.48(s,1H),1.01(s,9H)。
步骤2：将化合物25-3(150.0g,470.2mmol)溶于无水四氢呋喃(1.2L)中，冷却至-78℃，缓慢滴加异丙基氯化镁氯化锂(1.3M,434.1mL,564.3mmol)，-78℃反应0.5小时。-78℃下滴加乙醛(62.0g,1.4mol)/四氢呋喃(100mL)溶液，-78℃反应0.5小时，缓慢升至室温反应4小时，LCMS显示原料反应完全。将反应液降温至0℃，滴加饱和氯化铵(200mL)淬灭反应，甲基叔丁基醚(500mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(200mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(EA:PE＝1:9)纯化得到化合物25-4(75.0g,Y:67％)。LC-MS m/z(ESI):219.0/221.0[M-H2O+H]+。
步骤3：将化合物25-4(110.0g,466mmol)溶于二氯甲烷(1.1L)，冷却至0℃，滴加三溴化磷(125.0g,466mmol)，滴加完毕后0℃反应2小时。TLC显示原料反应完全，0℃下，滴加饱和氯化铵(200mL)中淬灭反应，二氯甲烷(500mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(200mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(EA:PE＝1:50)纯化得到化合物25-5(107.0g,Y:76％)。
步骤4：化合物25-2(157.0g,713mmol)溶于N,N–二甲基甲酰胺(1.3L)中，降温至0℃，将氢化钠(60％wt,71.0g,1.7mol)分批加入体系，保持0℃反应0.5小时。0℃下降化合物25-5(107.0g,356.7mol)/四氢呋喃(100mL)溶液滴加入体系，0℃反应0.5小时，体系呈红棕色，TLC显示原料反应完全。0℃下将反应液倒入饱和氯化铵水溶液(500mL)中淬灭反应，甲基叔丁基醚(500mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(300mL×2)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(PE:EA＝1:10)纯化得到化合物25-6(96.0g,Y:61％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.69-7.65(m,1H),7.53-7.34(m,3H),7.32-7.20(m,3H),5.41(d,J＝44Hz,1H),4.16-4.05(m,1H),1.46-1.24(m,3H),0.83(s,9H)。
步骤5：将化合物25-6(85.0g,193.2mmol)溶于甲醇(1300mL)，在25℃下将甲醇钠(5M,154.5mmol)分批加入上述反应液中，加毕60℃反应16小时。TLC显示反应完全，降至10℃，缓慢滴加饱和氯化铵水溶液(1.1L)淬灭反应，加入乙酸乙酯(500mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(200mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，得到化合物25-7(64.0g,Y:90％)。
步骤6：将化合物25-7(50.0g,134.7mmol)溶于丙酮(500mL)，依次加入无水碳酸钾(27.8g,202.1mmol)，碘甲烷(23.0g,161.7mmol)，25℃反应16小时。TLC显示反应完全，加入水(300mL)，用乙酸乙酯(300mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(200mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(PE:EA＝20:1)纯化得到化合物25-8(49.0g,Y:96％)。
步骤7：将化合物25-8(50.0g,130.2mmol)溶于N,N–二甲基甲酰胺(1.3L)，体系降温至0℃，将氢化钠(60％wt,5.7g,143.2mmol)分批加入体系，室温反应16小时，LCMS显示原料反应完全。降温至0℃，滴加饱和氯化铵水溶液(500mL)淬灭反应，甲基叔丁基醚(300mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，得到化合物25-9(42.0g,crude)。
步骤8：将化合物25-9(42.0g,119.6mmol)溶于丙酮(420mL)，依次加入无水碳酸钾(24.7g,179.5mmol)，碘甲烷(20.4g,143.6mmol)，25℃反应16小时。TLC显示反应完全，加入水(300mL)，用乙酸乙酯(300mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(200mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(PE:EA＝20:1)纯化得到化合物25-10(18.8g,Y:38％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.63-7.58(m,2H),7.42-7.30(m,3H),7.10-7.03(m,2H),3.95-3.88(m,1H),3.74(s,3H),1.31(t,J＝6.8Hz,3H)。
步骤9：将化合物25-10(10.0g,27.4mmol)溶于乙腈(200mL)，25℃下依次加入N-氯代丁二酰基亚胺(4.1g,30.1mmol)，对甲苯磺酸(9.5g,54.8mmol)，60℃反应12小时。TLC显示原料反应完全。体系降温至0℃，滴加饱和碳酸钠(50mL)淬灭反应，用二氯甲烷(100mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(PE:EA＝20:1)纯化得到化合物25-11(7.8g,Y:71％)。
步骤10：将化合物25-11(10.0g,25mmol)溶于四氢呋喃(100mL)和甲醇(10mL)中，降温至10℃，将硼氢化钠(5.6g,150mmol)分批加入上述反应液中，25℃反应16小时。TLC显示反应完全，降至10℃,将反应液缓慢滴加入饱和氯化铵(50mL)中淬灭反应，加入乙酸乙酯(150mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，得到化合物25-12(6.7g,Y:72％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.46-7.41(m,2H),7.35-7.30(m,2H),7.27-7.17(m,2H),5.07(t,J＝5.6Hz,1H),4.02-3.89(m,2H),3.58-3.50(m,1H),1.44(d,J＝6.8Hz,3H)。
步骤11：将化合物25-12(20g,25mmol)手性拆分得到化合物25-12a(8.8g,Y:44.0％)和化合物25-12b(10.9g,Y:54％)。25-12a:柱子型号：Lux-4 100x4.6mm 3.0μm；洗脱体系：CO2/IPA(50％Hex)20mMNH3；洗脱梯度：10％IPA(50％Hex)～50％IPA(50％Hex)；流速：3mL/min；运行时间：4min，出峰时间：1.718。25-12b:柱子型号：Lux-4 100x4.6mm 3.0μm；洗脱体系：CO2/IPA(50％Hex)20mMNH3；洗脱梯度：10％IPA(50％Hex)～50％IPA(50％Hex)；流速：3mL/min；运行时间：4min，出峰时间：1.906。
步骤12：将25-12b(2.0g,5.4mmol)，联硼酸频那醇酯(2.7g,10.8mmol)，无水醋酸钾(880mg,8.98mmol)溶于无水甲苯(50mL)，在氮气氛围下加入1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)(380mg,0.54mmol)，氮气置换3次，90℃下反应16小时。TLC显示原料反应完全。将反应液直接减压浓缩后，硅胶柱层析(EA:PE＝1:25)纯化得到化合物25-13(1.1g,Y:48％)。
步骤13：将化合物13-4(860mg,3.2mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(8mL)，冷却至0℃，依次加入无水碳酸钾(870mg,6.3mmol)和碘甲烷(680mg,4.8mmol)。氮气保护下室温反应2小时。TLC显示原料反应完全。反应液加入水(80mL)和食盐水(10mL)，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(EA:PE＝1:20)纯化得到无色透明油状化合物25-14(650mg,Y:71％)。
步骤14：将化合物25-14(320mg,1.1mmol)和化合物25-13(466mg,1.1mmol)溶于甲苯(8mL)和水(1.6mL)，依次加入三(二亚苄基丙酮)二钯(100mg,0.1mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(120mg,0.2mmol)和无水磷酸钾(650mg,3.1mmol)。氮气保护下100℃反应过夜。TLC显示原料反应完全。冷却至25℃,将反应液减压浓缩后硅胶柱层析(EA:PE＝1:10)纯化得到化合物25-15(250mg,Y:44.9％)。LC-MS m/z(ESI):521.2/523.1[M+Na]+。
步骤15：将化合物25-15(250mg,0.5mmol)溶于乙醇(5mL)和水(5mL)中，加入氢氧化钠(200mg,5.0mmol)。85℃下反应12小时。TLC显示原料反应完全。反应液冷却至0℃，加入水(10mL)，之后缓慢加入稀盐酸(0.5M)直到反应体系的pH＝5～6。用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后得到化合物25-16(200mg,crude)。
步骤16：将化合物25-16(200mg,0.41mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，依次加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(185mg,0.49mmol)，N,N-二异丙基乙胺(250mg,1.94mmol)和甲胺盐酸盐(55mg,0.82mmol)。氮气保护下室温反应16小时。LCMS显示原料反应完全。反应液加入水(20mL)，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有机相用饱和食盐水(15mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(EA:PE＝2:1)纯化得到化合物25-17(185mg,Y:90％)。LC-MS m/z(ESI):498.3/500.3[M+H]+。
步骤17：将二甲基亚砜(190mg,2.44mmol)溶于无水二氯甲烷(1mL)，将体系冷却至-70℃，再将草酰氯(150mg,1.18mmol)溶于无水二氯甲烷(0.3mL)，在-70℃下缓慢滴加到上述溶液中，-70℃反应0.5小时，将化合物25-17(185mg,0.37mmol)溶于二氯甲烷(0.3mL)，在-70℃下缓慢滴加到上述反应液中，-70℃反应0.5小时。将三乙胺(370mg,3.66mmol)溶于二氯甲烷(0.3mL)中，在-70℃下缓慢滴加到上述反应液中，-70℃反应0.5小时，自然升温到25℃继续搅拌2小时。TLC显示原料反应完全。将反应液加水(20mL)，用二氯甲烷(10mL)萃取，有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后得到化合物25-18(160mg,crude)。
步骤18：将化合物25-18(160mg,0.32mmol)溶于二氯乙烷(5mL)，加入反式-4-氨基-1-甲基环己醇(50mg,0.39mmol)和乙酸(19mg,0.32mmol)，85℃反应2小时。冷却至25℃，加入三乙酰基硼氢化钠(140mg,0.66mmol)，60℃反应0.5小时。LCMS显示原料反应完全。冷却至25℃，反应液加入水(20mL)，用二氯甲烷(30mL×2)萃取，有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，制备高效液相(柱子型号：YMC-ActusTriart C18，150*20mm，5μm；洗脱剂：0.05％NH3H2O-10MMOL/L NH4HCO3-ACN；梯度：50％-70％；流速：20ml/min：运行时间12min；出峰时间6.87min/7.9min，其中Rt＝7.9min是目标产物)纯化得到化合物25a(14mg,Y:7％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.23(br,1H),7.50-7.23(m,5H),7.08-7.03(m,1H),7.00(s,1H),5.16-5.11(m,1H),4.10-4.00(m,1H),3.28-3.21(m,1H),3.15-3.00(m,1H),2.85-2.78(m,1H),2.60(d,J＝4.4Hz,1H),2.35-2.28(m,1H),1.70-1.52(m,2H),1.42-0.90(m,15H),0.41-0.31(m,1H)。LC-MS m/z(ESI):609.3/611.3[M+H]+。
实施例26
Figure BDA0003975753180001601
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Figure BDA0003975753180001611
步骤1：将化合物17-8(1.4g,5.1mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)，依次加入碳酸钾(1.42g,10.2mmol)和碘甲烷(1.09g,7.69mmol)，室温反应2小时，TLC(PE:EA＝1:9)显示原料反应完全，将反应液倒入冰水(100mL)中淬灭，乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(PE:EA＝3:1)纯化得到化合物26-1(1.35g,Y:91％)。
步骤2：将化合物26-1(100mg,0.35mmol)溶于甲苯(2mL)和水(0.4mL)，在氮气保护下，依次加入化合物25-13(182mg,0.43mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(63mg,0.07mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(80mg,0.14mmol)和无水碳酸钾(144mg,1.04mmol)，120℃反应过夜，TLC(PE:EA＝4:1)显示原料反应完全。上述的操作重复3次合并处理，降温至25℃，将反应液倒入饱和氯化铵(10mL)中，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(PE:EA＝3:1)纯化得到化合物26-2(580mg,Y:83％)。LC-MS m/z(ESI):499.3[M+H]+。
步骤3：将化合物26-2(580mg,1.6mmol)和氢氧化钠(4.6g,11.6mmol)溶于乙醇(6mL)和水(6mL)，室温反应12小时，TLC(PE:EA＝4:1)显示原料反应完全。将反应液滴加入盐酸溶液(200mL，1M)中淬灭反应，加入乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(200mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，将反应液减压浓缩后得到化合物26-3(500mg,Y:88％)。
步骤4：将化合物26-3(500mg,1.03mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)，依次加入甲胺盐酸盐(139mg,2.06mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(1.18g,3.09mmol)和N,N-二异丙基乙胺(399mg,3.09mmol)，室温反应16小时，LCMS显示原料反应完全。反应液加入水(100mL)，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，有机相加无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(PE:EA＝1:1)纯化得到白色固体化合物26-4a(160mg,Y:31％,Rf＝0.6)和化合物26-4b(240mg,Y:46％,Rf＝0.50)。LC-MS m/z(ESI):498.2[M+H]+。
步骤5：将草酰氯(81mg,0.64mmol)溶于二氯甲烷(1mL)，氮气保护下降温至-78℃，加入二甲基亚砜(50mg,0.64mmol)，-78℃下搅拌30分钟后，将原料26-4a(160mg,0.32mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，在-78℃下滴加入到反应液中搅拌30分钟，加入三乙胺(685mg,6.77mmol)，在-78℃下搅拌30分钟，升温至25℃，搅拌30分钟。将反应液倒入饱和氯化铵(50mL)中淬灭，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到化合物26-5(150mg,Y:94％)。
步骤6：将化合物26-5(150mg,0.31mmol)溶于1,2-二氯乙烷(3mL)，氮气保护下，依次加入反式-4-氨基-1-甲基环己醇(80mg,0.62mmol)和醋酸(2mg,0.03mmol)，升温至85℃下搅拌1小时，再加入醋酸硼氢化钠(131mg,0.62mmol)，85℃搅拌2小时，LCMS显示原料反应完全，降温至25℃，将反应液倒入饱和碳酸氢钠(20mL)中淬灭，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(PE:EA＝1:2)纯化得到白色固体化合物，高压制备液相(柱子型号：Xselect CSHPrep Fluoro-Phenyl,150*19mm,5μm；洗脱剂：0.05％NH3.H2O+10mmol/L NH4HCO3/CH3CN+MeOH＝1:1；梯度：35％-57％；流速：20mL/min；运行时间：11min；出峰时间：6.5min)纯化得到化合物26a(32.8mg,Y:17％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.29-8.14(m,1H),7.56(s,1H),7.44-7.23(m,5H),7.09-7.01(m,1H),5.22-5.17(m,1H),4.06(br,1H),3.19-3.00(m,1H),2.90-2.80(m,1H),2.61(d,J＝4.0Hz,3H),2.43-2.20(m,1H),1.70-1.52(m,2H),1.39-1.10(m,7H),1.03-0.85(m,6H),0.43-0.39(m,1H)。LC-MS m/z(ESI):609.3[M+H]+。
实施例27
Figure BDA0003975753180001621
步骤1：将化合物13-3(50mg,0.019mmol)溶于甲苯(1mL)和水(0.2mL)，在氮气保护下，依次加入化合物25-13(99mg,0.024mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(36.1mg,0.039mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(45.5mg,0.079mmol)和无水磷酸钾(125mg,0.059mmol)，110℃反应16小时，TLC(PE:EA＝1:1)显示原料反应完全。重复同样的操作4次，合并处理，降温至25℃，将反应液倒入饱和氯化铵(10mL)中，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(PE:EA＝1:1)纯化得到化合物27-1(100mg,Y:27％)。LC-MS m/z(ESI):488.1[M+Na]+。
步骤2：将草酰氯(81.7mg,0.64mmol)溶于二氯甲烷(3mL)，氮气保护下降温至-70℃，加入二甲基亚砜(100mg,1.29mmol)，-78℃下搅拌30分钟后，将原料27-1(100mg,0.21mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，在-78℃下加入到反应液中搅拌30分钟，加入三乙胺(195mg,1.93mmol)搅拌30分钟，升温至25℃，搅拌1小时。将反应液倒入饱和氯化铵(10mL)中淬灭，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到化合物27-2(99mg,crude)。
步骤3：将化合物27-2(99mg,0.21mmol)溶于1,2-二氯乙烷(4mL)，氮气保护下，依次加入反式-4-氨基-1-甲基环己醇(55.1mg,0.43mmol)和醋酸(1.24mg,0.21mmol)，升温至85℃下搅拌30分钟，再加入醋酸硼氢化钠(16.1mg,0.42mmol)，85℃搅拌2小时，LCMS显示原料反应完全，降温至25℃，将反应液倒入饱和碳酸氢钠(20mL)中淬灭，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到化合物27-3(100mg,crude)。LC-MS m/z(ESI):488.1[M+H]+。
步骤4：将化合物27-3(100mg,0.17mmol)溶于二甲基亚砜(2mL)，氮气保护下，依次加入无水碳酸钾(36.7mg,0.34mmol)和30％双氧水(1.96mg,0.017mmol)，在25℃下搅拌3小时，LCMS显示原料反应完全，将反应液倒入饱和氯化铵(20mL)中淬灭，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到黄色油状物，高压制备液相(柱子型号：YMC-Actus Triart C18，150*20mm，5μm；洗脱剂：0.05％NH3.H2O/CH3CN；梯度：55.6％-75.6％；流速：20ml/min：运行时间10min，出峰时间8.1min)纯化得到化合物27a(4.2mg,Y:4％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.64-7.12(m,7H),7.07-6.98(m,1H),5.15-5.10(m,1H),4.10-4.02(m,1H),3.43-3.35(m,1H),3.21-3.03(m,2H),2.86-2.75(m,1H),2.03-1.92(m,1H),1.71-1.48(m,1H),1.38-0.82(m,14H),0.40-0.28(m,1H)。LC-MS m/z(ESI):595.2[M+H]+。
实施例28
Figure BDA0003975753180001631
Figure BDA0003975753180001641
步骤1：将化合物17-7(50mg,0.019mmol)溶于甲苯(1mL)和水(0.2mL)，在氮气保护下，依次加入化合物25-13(99mg,0.024mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(36.1mg,0.039mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(45.5mg,0.079mmol)和无水磷酸钾(125mg,0.059mmol)，100℃反应16小时，TLC(PE:EA＝1:1)显示原料反应完全。同样的操作重复4次，合并处理，降温至25℃，将反应液倒入饱和氯化铵(10mL)中，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(PE:EA＝1:1)纯化得到化合物28-1(100mg,Y:27％)。
步骤2：将草酰氯(81.7mg,0.64mmol)溶于二氯甲烷(3mL)，氮气保护下降温至-78℃，加入二甲基亚砜(100mg,1.29mmol)，-78℃下搅拌30分钟后，将原料28-1(100mg,0.21mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，在-78℃下加入到反应液中搅拌30分钟，加入三乙胺(195mg,1.93mmol)搅拌30分钟，升温至25℃，搅拌1小时。将反应液倒入饱和氯化铵(10mL)中淬灭，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到黄色固体化合物28-2(99mg,crude)。
步骤3：将化合物28-2(99mg,0.21mmol)溶于1,2-二氯乙烷(4mL)，氮气保护下，依次加入反式-4-氨基-1-甲基环己醇(55.1mg,0.43mmol)和醋酸(1.24mg,0.21mmol)，升温至85℃下搅拌30分钟，再加入醋酸硼氢化钠(16.1mg,0.42mmol)，85℃搅拌2小时，LCMS显示原料反应完全，降温至25℃，将反应液倒入饱和碳酸氢钠(20mL)中淬灭，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到化合物28-3(100mg,crude)。LC-MS m/z(ESI):577.3[M+H]+。
步骤4：将化合物28-3(100mg,0.17mmol)溶于二甲基亚砜(2mL)，氮气保护下，依次加入无水碳酸钾(36.7mg,0.34mmol)和30％双氧水(1.96mg,0.017mmol)，在25℃下搅拌3小时，LCMS显示原料反应完全，将反应液倒入饱和氯化铵(20mL)中淬灭，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到黄色油状物，高压制备液相(柱子型号：YMC-Actus Triart C18，150*20mm，5μm；洗脱剂：0.05％NH3.H2O/CH3CN；梯度：54.1％-74.1％；流速：20ml/min：运行时间11min，出峰时间7.9min)纯化得到化合物28a(2.6mg,Y:2.5％)1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.84-7.32(m,7H),7.21-7.02(m,2H),5.25-5.13(m,1H),4.02(s,1H),3.58-3.41(m,1H),3.02-2.75(m,3H),1.95-1.85(m,1H),1.71-1.48(m,1H),1.59-1.38(m,4H),1.36-1.12(m,4H),1.05(s,3H),0.95-0.89(m,3H),0.88-0.79(m,1H),0.42-0.35(m,1H)。LC-MS m/z(ESI):595.2[M+H]+。
实施例30
Figure BDA0003975753180001651
步骤1：将化合物31-7(200mg,0.73mmol)和化合物25-13(372mg,0.91mmol)溶于甲苯(5mL)和水(1mL)，依次加入三(二亚苄基丙酮)二钯(134mg,0.13mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(170mg,0.28mmol)和无水碳酸钾(3.4mg,2.2mmol)，100℃反应16小时，LCMS显示原料反应完全。冷却至25℃,将反应液减压浓缩后硅胶柱层析(EA:PE＝1:5)纯化得到化合物30-1a(70mg,Y:20％,Rf＝0.6)和化合物30-1b(110mg，Y:31％,Rf＝0.4)。30-1a：LC-MS(1.5ml-2.0min-5-95％B):Rt＝1.38,m/z(ESI):470.2[M+H]+。30-1b：LC-MS(1.5ml-2.0min-5-95％B):Rt＝1.31,m/z(ESI):470.2[M+H]+。
步骤2：将化合物二甲基亚砜(23mg,0.3mol)溶于二氯甲烷(1mL)，降温至-78℃，将草酰氯(38mg,0.3mol)滴加入体系中，-78℃反应0.5小时，30-1a(70mg,0.15mol)溶于二氯甲烷(1mL)，滴加入体系中，-78℃反应0.75小时，三乙胺(75mg,0.75mol)加入反应液中，-78℃反应0.5小时，LCMS显示原料反应完全。反应液中加入水(20mL)，二氯甲烷(10mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后得到化合物30-2(60.0mg,Y:87％)。
步骤3：将化合物30-2(50mg,0.11mol)溶于1,2-二氯乙烷(1mL)，依次加入醋酸(0.6mg,0.01mol)，(1r,4r)-4-氨基-1-甲基环己醇(28mg,0.22mol)，85℃反应1.5小时，将醋酸硼氢化钠(45mg,0.22mol)加入体系中，LCMS显示原料反应完全。降温至25℃，将反应液中加入水(20mL)，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(10mL×2)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，制备高效液相(柱子型号：Xbridge PrepPhenyl OBD，150*19mm，5μm；洗脱剂：0.05％NH3.H2O/CH3CN；梯度：60％-80％；流速：20ml/min：运行时间15min；出峰时间12.5min)纯化得到化合物30a(12.8mg,Y:20％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.22-8.18(m,1H),7.40-7.29(m,6H),7.02(d,J＝9.6Hz,1H),4.01(s,1H),3.48-3.42(m,1H),2.96-2.79(m,6H),2.75-2.71(m,1H),2.64-2.60(m,3H),2.11-2.01(m,2H),1.68-1.52(m,2H),1.42-1.31(m,2H),1.24-1.12(m,4H),1.10-1.03(m,2H),1.01(s,3H)。LC-MS m/z(ESI):581.3[M+H]+。
实施例31
Figure BDA0003975753180001661
步骤1：将化合物31-1(5.0g,21.8mmol)溶于甲醇(50mL)，加入硼氢化钠(1.65g,43.66mmol)，室温反应2小时，TLC显示原料反应完全。滴加饱和氯化铵水溶液(200mL)中淬灭反应，加入乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(200mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后硅胶柱层析(EA:PE＝20:1)纯化得到化合物31-2(3.8g,Y:75％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.31(s,1H),7.12-7.05(m,1H),5.20(t,J＝6.4Hz,1H),3.04-2.96(m,1H),2.77-2.70(m,1H),2.54-2.46(m,1H),1.97-1.90(m,1H)。
步骤2：将化合物31-2(3.5g,15.2mmol)溶于二氯甲烷(70mL)，将体系冷却至0℃，再将三乙基硅烷(8.8g,75.7mmol)，三氟乙酸(4.3g,30.3mmol)依次缓慢滴加到反应液中，25℃反应3小时。TLC显示原料反应完全，滴加入碳酸氢钠水溶液(400mL)淬灭反应，加入乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(200mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(EA:PE＝30:1)纯化得到化合物31-3(3.10g,Y:95％)。
步骤3：将化合物31-3(3.0g,13.9mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(60mL)，依次加入氰化锌(1.9g,16.7mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0.7g,0.7mmol)，1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(0.75g,1.4mmol)，100℃反应16小时，TLC显示原料反应完全。降温至25℃，反应液加入水(200mL)，乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，有机相加无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(PE:EA＝25:1)纯化得到化合物31-4(1.5g,Y:66％)。
步骤4：将化合物31-4(1.4g,8.7mmol)溶于四氢呋喃(28mL)，将体系冷却至-78℃，将二异丙基氨基锂(4.8mL,9.6mmol,2M)滴加至体系中，-78℃反应1个小时，将1,2-二溴四氯乙烷(2.8g,8.7mmol)加入反应液中，缓慢升至室温反应2个小时，TLC显示原料反应完全。将反应液滴加入冰氯化铵水溶液(200mL)中淬灭反应，加入乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(200mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(EA:PE＝20:1)纯化得到白色固体化合物31-5(1.4g,Y:67％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.32(s,1H),3.04(t,J＝7.6Hz,2H),2.96(t,J＝7.6Hz,2H),2.23-2.15(m,2H)。
步骤5：将化合物31-5(700mg,2.9mmol)和氢氧化钠(1.17g,29.2mmol)溶于乙醇(7mL)和水(7mL)，将反应液升温至110℃反应16小时，TLC显示原料反应完全。滴加入盐酸溶液(100mL，2M)中淬灭反应，加入乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(200mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，得到化合物31-6(600mg,crude)。
步骤6：将化合物31-6(600mg,2.3mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(6mL)，依次加入甲胺盐酸盐(312mg,4.6mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(1.7g,4.6mmol)，N,N-二异丙基乙胺(588mg,4.6mmol)在25℃反应2小时，TLC显示原料反应完全。反应液加入水(100mL)，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，有机相加无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(PE:EA＝1:1)纯化得到化合物31-7(500mg,Y:79％)。LC-MS m/z(ESI):272.1/274.4[M+H]+。
步骤7：将化合物31-7(300mg,1.1mmol)和化合物1-8(749mg,1.3mmol)溶于甲苯(5mL)和水(1mL)，依次加入三(二亚苄基丙酮)二钯(201mg,0.22mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(254mg,0.44mmol)和无水碳酸钾(455mg,3.3mmol)，110℃反应16小时，LCMS显示原料反应完全。冷却至25℃,将反应液减压浓缩后硅胶柱层析(EA:PE＝1:4)纯化得到化合物31-8a(80mg,Y:11％,Rf＝0.6)和化合物31-8b(180mg,Y:26％,Rf＝0.4)。LC-MSm/z(ESI):609.5[M+H]+。
步骤2：将化合物31-8a(80mg,0.13mmol)溶于二氯甲烷(2mL)，加入三氟乙酸(0.4mL)，25℃反应0.5小时，LCMS显示原料反应完全。降温至0℃，将反应液倒入饱和碳酸钠(20mL)中淬灭反应，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，制备高效液相(柱子型号：Xbridge PrepPhenyl OBD，150*19mm，5μm；洗脱剂：0.05％NH3.H2O/CH3CN；梯度：60％-70％；流速：20ml/min：运行时间15min；出峰时间11.2min)纯化得到化合物31a(22.3mg,Y:33％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.12-8.07(m,1H),7.46-7.40(m,2H),7.35-7.22(m,4H),6.99(d,J＝9.6Hz,1H),3.59-3.46(m,1H),3.42-3.38(m,1H),3.01-2.82(m,5H),2.78-2.2.67(m,1H),2.68-2.61(m,3H),2.59-2.51(m,1H),2.20-2.05(m,2H),1.57-1.40(m,4H)。LC-MS m/z(ESI):509.2[M+H]+。
实施例36
Figure BDA0003975753180001681
步骤1：将化合物31-1(10.0g,43.7mmol)溶于甲苯(200mL)中,依次加入乙二硫醇(2.7g,24.0mmol)和对甲苯磺酸(1.7g,8.7mmol)，120℃回流分水24小时。TLC显示原料反应完全。冷却至25℃,将反应液减压浓缩后硅胶柱层析(EA:PE＝1:30)纯化得到化合物36-1(7.0g,Y:52％)。1H NMR(400MHz,CDCl3-d):δ7.45(d,J＝1.6Hz,1H),7.09-(d,J＝8.0Hz,1H),3.56-3.50(m,2H),3.48-3.41(m,2H),2.93(t,J＝6.8Hz,1H),2.70(t,J＝6.8Hz,1H)。
步骤2：将二溴海因(18.7g,65.6mmol)和吡啶氢氟酸盐(22.5g,147.5mmol)溶于二氯甲烷(50mL)，将体系冷却至-70℃，滴加化合物36-1(5.0g,16.4mmol)的二氯甲烷(25mL)溶液，-70℃反应3小时，室温反应13小时。TLC显示原料反应完全。将反应液滴加入氢氧化钠溶液(60mL,1N)和饱和亚硫酸钠(30mL)中淬灭，搅拌十分钟后加入二氯甲烷(100mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(150mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(EA:PE＝1:100)纯化得到化合物36-2(3.1g,Y:55％)。1H NMR(400MHz,CDCl3-d):δ7.55(s,1H),7.36(d,J＝8.0Hz,1H),4.61-4.52(m,1H),3.64-3.57(m,1H),3.21-3.15(m,1H)。
步骤3：将化合物36-2(3.0,9.1mmol)溶于二氯甲烷(45mL)，冷却至0℃，加入1,8-二偶氮杂双螺环[5.4.0]十一-7-烯(2.8g,18.2mmol)，室温反应6小时。TLC显示原料反应完全。反应液加入稀盐酸(18mL,1N)和水(30mL)，用二氯甲烷(50mL×2)萃取，合并有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(EA:PE＝1:100)纯化得到化合物36-3(2.0g,Y:88％)。1H NMR(400MHz,CDCl3-d):δ7.41(d,J＝0.8Hz,1H),7.26(d,J＝8.0Hz,1H),6.89(d,J＝6.4Hz,1H),6.17(d,J＝6.4Hz,1H)。
步骤4：将化合物36-3(2.0g,8.0mmol)和邻硝基苯磺酰氯(3.6g,16.1mmol)溶于乙腈(40mL)中，冷却至0℃，滴加水合肼(1.29g,32.13mmol,80％)，25℃反应24小时。TLC显示原料反应完全。反应液加入水(100mL)，用乙酸乙酯(60mL×2)萃取，合并有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(EA:PE＝1:100)纯化得到化合物36-4(1.8g,Y:71％)。
步骤5：将化合物36-4(1.0g,3.98mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)，依次加入氰化锌(0.7g,6.0mmol)，1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(0.44g,0.8mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0.35g,0.4mmol)。氮气保护下100℃反应16小时。TLC显示原料反应完全。冷却至25℃,将反应液倒入冰水(100mL)中，乙酸乙酯(60mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(80mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(EA:PE＝1:100)纯化得到化合物36-5(0.45g,Y:57％)。1H NMR(400MHz,CDCl3-d):δ7.49(d,J＝1.2Hz,1H),7.30(d,J＝8.0Hz,1H),3.03-2.95(m,2H),2.68-2.5(m,2H)。
步骤6：将化合物36-5(0.45g,2.3mmol)溶于四氢呋喃(10mL)，冷却至-70℃，氮气保护下，滴加二异丙基氨基锂的四氢呋喃溶液(1.3mL,2.5mmol,2M),-70℃反应1小时,滴加1,2-二溴四氯乙烷(0.8g,2.3mmol)的四氢呋喃(4mL)，-70℃反应1小时。TLC显示原料反应完全。反应液缓慢滴加饱和氯化铵溶液(50mL)，加入乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(EA:PE＝1:100)纯化得到黄色固体化合物36-6(0.27g,Y:43％)。1H NMR(400MHz,CDCl3-d):δ7.67(s,1H),3.19-3.12(m,2H),2.74-2.63(m,2H)。
步骤7：将化合物36-6(0.27g,0.98mmol)溶于乙醇(3mL)和水(3mL)，加入氢氧化钠(0.39g,9.78mmol)，80℃反应6小时。TLC显示原料反应完全。反应液冷却至0℃，加入水(10mL)，之后缓慢加入稀盐酸(0.5M)直到反应体系的pH＝3～4。用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后得到化合物36-7(0.25g,crude)。
步骤8：将化合物36-7(0.25g,0.85mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2.5mL)，依次加入二异丙基乙胺(0.44g,3.41mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(0.39g,1.00mmol)和甲胺盐酸盐(0.11g,1.69mmol)，25℃反应2小时。LCMS显示原料反应完全。反应液加入水(20mL)，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有机相用饱和食盐水(15mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(EA:PE＝1:10)纯化得到化合物36-8(60mg,Y:22％)。LC-MS m/z(ESI):308.1[M+H]+。
步骤9：将化合物36-8(60mg,0.19mmol)溶于甲苯(1mL)和(0.2mL)，依次加入化合物1-8(106mg,0.19mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(20mg,0.02mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(22mg,0.02mmol)和碳酸钾(87mg,0.63mmol)，氮气保护下110℃反应过夜，LCMS显示原料反应完全。冷却至室温，反应液减压浓缩后，硅胶柱层析(EA:PE＝1:100)纯化得到化合物36-9(30mg,Y:23.8％)。LC-MS m/z(ESI):645.3[M+H]+。
步骤10：将化合物36-9(30mg,46.5μmol)溶于二氯甲烷(0.5mL)中，加入盐酸的乙酸乙酯溶液(0.2mL,4.0M)，室温反应2小时。LCMS显示原料反应完全。反应液减压浓缩后，高效液相制备(柱子型号：YMC-Actus Triart C18，150*20mm，5μm；洗脱剂：0.05％NH3H2O-10MMOL/L NH4HCO3-ACN；梯度：41％-65％；流速：20ml/min：运行时间13min；出峰时间8.8min/9.5min,其中Rt＝9.5min是目标产物)纯化得到化合物36a(9.0mg,Y:35％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.40(br,1H),7.66(s,1H),7.43(d,J＝7.2Hz,2H),7.35-7.23(m,3H),7.04(d,J＝10.0Hz,1H),3.60-3.50(m,1H),3.45(d,J＝16.8Hz,1H),3.18-3.08(m,2H),3.90(d,J＝8.4Hz,1H),2.80-2.55(m,8H),1.60-1.35(m,4H)。LC-MS m/z(ESI):545.2/547.2[M+H]+。
实施例37
Figure BDA0003975753180001701
Figure BDA0003975753180001711
步骤1：将化合物31-1(60.0g,263.2mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(700mL)中，将体系冷却至0℃，缓慢分批次加入氢化钠(15.7g,392.5mmol,60％)和碳酸二甲酯(75.0g,833.3mmol)。加料完成后，将反应体系升至60℃，反应1小时。TLC显示原料反应完全。将反应体系降至0℃，搅拌下缓慢加入冰水(1.0L)，用乙酸乙酯(800mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(600mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后得到化合物37-1(64.0g，crude)。
步骤2：将化合物37-1(64.0g,223.8mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(700mL)中，冷却至0℃，依次加入无水碳酸钾(78.0g,565.2mmol)和碘甲烷(38.5g,271.1mmol)，氮气保护下50℃反应12小时。TLC显示原料反应完全。反应液加入水(1.0L)，用乙酸乙酯(700mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(600mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(EA:PE＝1:60)纯化得到化合物37-2(40.5g,Y:60％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.72(d,J＝1.2Hz,1H),7.48-7.44(m,1H),3.69(s,3H),3.64(d,J＝17.6Hz,1H),2.94(d,J＝17.6Hz,1H),1.53(s,3H)。
步骤3：将化合物37-2(40.5g,135.0mmol)溶于甲醇(300mL)中，冷却至0℃，缓慢加入氢氧化钠溶液(40.0g,1.0mol)溶于水(300mL)，室温反应0.5小时。TLC显示原料反应完全。反应液加入水(500mL)，用乙酸乙酯(500mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(200mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(EA:PE＝1:100)纯化得到化合物37-3(18.2g,Y:55％)。
步骤4：将化合物37-3(18.0g,74.4mmol)溶于甲醇(200mL)中，冷却至0℃，分批次加入硼氢化钠(4.3g,113.2mmol)。0℃反应2小时。TLC显示原料反应完全。反应液缓慢加入冰水(600mL)，用乙酸乙酯(600mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(200mL×2)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后得到化合物37-4(14.5g,Y:80％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.32(d,J＝14.0Hz,1H),7.13-7.09(t,J＝7.2Hz,1H),5.03-4.70(m,1H),3.18-2.92(m,1H),2.68-2.54(m,1H),2.40-2.24(m,1H)，1.28-1.11(m,3H)。
步骤5：将化合物37-4(12.0g,49.2mmol)溶于二氯甲烷(180ml)中，依次加入咪唑(10.0g,147.1mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(11.0,73.0mmol)。氮气保护下室温反应12小时。TLC显示原料反应完全。将反应液减压浓缩后硅胶柱层析(EA:PE＝1:100)纯化得到化合物37-5(13.2g,Y:75％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.16(d,J＝7.6Hz,1H),7.09-7.04(m,1H),5.07-4.69(m,1H),3.15-2.80(m,1H),2.64-2.51(m,1H),2.38-2.25(m,1H),0.98-0.88(m,12H),0.21-0.14(m,6H)。
步骤6：将化合物37-5(8.0g,22.3mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(90mL)，依次加入氰化锌(1.8g,15.4mmol)，1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(2.5g,4.5mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(2.0g,2.2mmol)。氮气保护下100℃反应16小时。TLC显示原料反应完全。冷却至25℃,将反应液倒入冰水(400mL)中，乙酸乙酯(500mL×2)萃取，合并有机相用饱和食盐水(100mL×2)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(EA:PE＝1:100)纯化得到化合物37-6(5.1g,Y:75％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.31(d,J＝12.0Hz,1H),7.22-7.18(m,1H),5.10-4.71(m,1H),3.21-2.92(m,1H),2.74-2.38(m,2H),1.23-0.96(m,3H),0.95-0.83(m,9H),0.20-0.15(m,6H)。
步骤7：将化合物37-6(5.1g,16.7mmol)溶于四氢呋喃(50mL)，冷却至-70℃，氮气保护下，滴加二异丙基氨基锂的四氢呋喃溶液(9.2mL,18.4mmol,2M),-70℃反应1小时,滴加1,2-二溴四氟乙烷(5.7g,21.9mmol)的四氢呋喃(2mL)，-70℃反应1小时。TLC显示原料反应完全。反应液缓慢滴加饱和氯化铵溶液(200mL)，加入乙酸乙酯(300mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(150mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(EA:PE＝1:90)纯化得到化合物37-7(4.9g,Y:76％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.31(d,J＝12.4Hz,1H),5.06-4.67(m,1H),3.24-2.92(m,1H),2.80-2.31(m,2H),1.21-0.96(m,3H),0.95-0.92(m,9H),0.20-0.15(m,6H)。
步骤8：将化合物37-7(4.9g,12.8mmol)溶于乙醇(6mL)和水(6mL)，加入氢氧化钠(3.5g,87.5mmol)，100℃反应16小时。TLC显示原料反应完全。反应液冷却至0℃，加入水(20mL)，之后缓慢加入稀盐酸(0.5M)直到反应体系的pH＝3～4。用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(60mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后得到化合物37-8(2.8g,crude)。
步骤9：将化合物37-8(2.8g,9.7mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)，依次加入二异丙基乙胺(4.0g,31.0mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(4.1g,10.8mmol)和甲胺盐酸盐(1.0g,14.9mmol)，氮气保护下室温反应2小时。LCMS显示原料反应完全。反应液加入水(70mL)，用乙酸乙酯(60mL×2)萃取，合并有机相用饱和食盐水(40mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(EA:PE＝1:5)纯化得到化合物37-9(2.2g,Y:75％)。LC-MS m/z(ESI):302.1/304.1[M+H]+。
步骤10：将化合物37-9(600mg,2.0mmol)溶于二氯甲烷(8ml)中，依次加入咪唑(450mg,6.6mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(590mg,3.9mmol)。氮气保护下室温反应12小时。TLC显示原料反应完全。将反应液减压浓缩后硅胶柱层析(EA:PE＝1：10)纯化得到化合物37-10(680mg,Y:82％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.18(s,1H),5.92(br,1H),5.06-4.67(m,1H),3.24-2.92(m,4H),2.75-2.32(m,2H),1.22-0.98(m,3H),0.97-0.88(m,9H),0.20-0.14(m,6H)。
步骤11：将化合物37-10(370mg,0.89mmol)和化合物1-8(480mg,0.88mmol)溶于甲苯(6mL)和水(1.2mL)，依次加入三(二亚苄基丙酮)二钯(82mg,0.09mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(100mg,0.17mmol)和无水碳酸钾(370mg,2.68mmol)。氮气保护下110℃反应过夜。LCMS显示原料反应完全。冷却至25℃,将反应液减压浓缩后硅胶柱层析(EA:PE＝1:5to 1:1,Rf＝0.6和Rf＝0.5,其中Rf＝0.5是目标产物)纯化得到化合物37-11(100mg,Y:15％)。LC-MS(1.5ml-3.2min-5-95％B):RT＝2.03min,m/z(ESI):753.5[M+H]+。
步骤12：将化合物37-11(100mg,0.13mmol)溶于盐酸/二氧六环溶液(1mL,4.0M)，25℃下反应0.5小时。LCMS显示原料反应完全。反应液减压浓缩，制备高效液相(柱子型号：Xselect CSH Prep Fluoro-Phenyl，150*19mm，5μm；洗脱剂0.05％NH3H2O-10MMOL/LNH4HCO3-CH3CN；梯度：19-39％CH3CN；流速：20ml/min：运行时间12min；出峰时间Rt＝7.5min/7.7min/7.9min/8.3min)纯化得到三个混合的化合物。化合物37a1(9.3mg,Y:12.9％，Rt＝7.5min/7.7min),化合物37a2(23.9mg,Y:33.3％,Rt＝7.7min/7.9min)and化合物37a3(12.9mg,Y:18％,Rt＝8.3min)。
37a1：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.23-8.15(m,2H),7.44-7.22(m,7H),6.99(d,J＝9.6Hz,1H),4.97-4.61(m,1H),3.58-3.40(m,3H),3.10-2.55(m,7H),2.54-2.52(m,1H),2.48-2.20(m,3H),1.59-1.38(m,4H),1.23-1.00(m,6H)。LC-MS m/z(ESI):529.2/531.2[M+H]+。手性分析(柱子型号：Amylose-SA，100*4.6mm，5μm；洗脱剂Hexane(0.1％DEA)-IPA；梯度：等度9/1，流速：1ml/min：运行时间8.2min；出峰时间4.21min/4.71min，dr＝54(4.21min):46(4.71min))。
37a2：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.23-8.14(m,3H),7.43-7.24(m,12H),6.99(d,J＝13.2Hz,2H),4.97(d,J＝6.0Hz,1H),4.62(d,J＝7.6Hz,1H),3.57-3.48(m,6H),3.10-2.70(m,6H),2.62(d,J＝4.4Hz,6H),2.60-2.54(m,1H),2.48-2.20(m,6H),1.60-1.35(m,8H),1.22(d,J＝6.8Hz,3H),1.02(d,J＝7.2Hz,3H)。LC-MS m/z(ESI):539.2/541.3[M+H]+。手性分析(柱子型号：Amylose-SA，100*4.6mm，5μm；洗脱剂Hexane(0.1％DEA)-IPA；梯度：等度9/1，流速：1ml/min：运行时间9.8min；出峰时间4.60min/6.10min，dr＝48(4.60min):52(6.10min))。
37a3：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.18-8.12(m,br,2H),7.40-7.21(m,6H),6.97(d,J＝9.6Hz,1H),4.62(d,J＝7.6Hz,1H),3.54-3.38(m,3H),3.06-3.00(m,1H),2.84-2.68(m,2H),2.58(d,J＝4.4Hz,3H),2.40-2.33(m,3H),1.58-1.33(m,4H),1.18(d,J＝6.8Hz,3H)。LC-MS m/z(ESI):539.3/541.3[M+H]+。手性分析(柱子型号：Amylose-SA，100*4.6mm，5μm；洗脱剂Hexane(0.1％DEA)-IPA；梯度：等度9/1，流速：1ml/min：运行时间12.5min；出峰时间6.20min/6.81min，dr＝8(6.20min):92(6.81min))。
实施例38
Figure BDA0003975753180001741
步骤1：将化合物40-1(100mg,0.16mmol)溶于无水二氯甲烷(2.0mL)，在氮气保护下，依次加入化合物三乙胺(48.5mg,0.48mmol)和甲基磺酰氯(36.6mg,0.32mmol)，25℃反应3小时，TLC(PE:EA＝1:1)显示原料反应完全。将反应液倒入饱和氯化铵(10mL)中淬灭，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(PE:EA＝5:1)纯化得到化合物38-1(70mg,Y:68％)。LC-MS m/z(ESI):643.3/645.3[M+H]+。
步骤2：将化合物38-1(70mg,0.11mmol)溶于无水四氢呋喃(3mL)在氮气保护下，依次加入化合物，三甲基氰硅烷(21.5mg,0.22mmol)和四丁基氟化铵(四氢呋喃溶液)(1M,0.2mL)，60℃反应3小时，TLC(PE:EA＝2:1)显示原料反应完全。降温至25℃，将反应液倒入饱和食盐水(10mL)中淬灭，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(PE:EA＝1:1)纯化得到化合物38-2(35mg,Y:50％)。LC-MS m/z(ESI):634.6[M+H]+。
步骤3：将化合物38-2(35mg,0.052mmol)溶于二氯甲烷(4mL)，在氮气保护下，依次加入化合物三氟乙酸(1mL)，室温反应2小时，TLC(PE:EA＝1:2)显示原料反应完全。将反应液倒入饱和碳酸钠(10mL)中，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到黄色油状，高压制备液相(柱子型号：Xselect CSH Prep Fluoro-Phenyl，150*19mm，5μm；洗脱剂：0.1％HCL-CAN；梯度：44％-64％；流速：20ml/min：运行时间12min,出峰时间8.5min)纯化得到化合物38a(2.40mg,Y:8.14％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.28-8.23(m,1H),8.15-8.11(m,1H),7.53-7.24(m,6H),7.05-6.98(m,1H),5.54-5.48(m,1H),4.68-4.61(m,1H),3.55-3.40(m,3H),3.12-2.71(m,6H),2.65-2.59(m,3H),1.62-1.34(m,4H)。LC-MS m/z(ESI):534.1[M+H]+。手性分析(柱子型号：Celluiose-SC，100*4.6mm，5μm；洗脱剂Hexane(0.1％DEA)/IPA；梯度：等度9/1，流速：1ml/min：运行时间50min；出峰时间27.08min和39.51min，dr＝32:68)。
实施例40
Figure BDA0003975753180001751
步骤1：将化合物41-7a(200.0mg,270μmol)溶于四氢呋喃(20mL)，氮气保护下降温至0℃，加入四丁基氟化胺(1M,0.54mL)，逐渐升温至25℃反应2小时，LCMS显示原料反应完全。将反应液加入水(50mL)中淬灭反应，加入乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(50mL×3)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(PE:EA＝10:1)纯化得到化合物40-1(130.0mg,Y:76％)。LC-MS m/z(ESI):625.3[M+H]+。
步骤2：将化合物40-1(130mg,208μmol)溶于二氯甲烷(20mL)，氮气保护下降温至0℃，分批加入戴斯-马丁氧化剂(176mg,416μmol)，0℃回室温反应3小时，LCMS显示原料反应完全。将反应液加入水(50mL)中淬灭反应，加入乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(30mL×3)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(PE:EA＝10:1)纯化得到白色固体化合物40-2(70.0mg,Y:54％)。LC-MS m/z(ESI):623.4[M+H]+。
步骤3：将化合物40-2(60mg,0.96mol)溶于二氯甲烷(1mL)，加入盐酸二氧六环溶液(4M,1mL)，25℃反应2小时，LCMS显示原料反应完全。滤液减压浓缩后得到黄色固体，倒入冰饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)淬灭反应，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，制备高效液相(柱子型号：Xbridge Prep PhenylOBD,150*19mm,5μm；洗脱剂：0.05％FA/CH3CN；梯度：50％-65％；流速：20mL/min；运行时间：15min；出峰时间：11.5min)纯化得到化合物40a(9.3mg,Y:18％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.49(s,1H),8.19(s,1H),7.73(s,1H),7.47-7.26(m,5H),7.06(d,J＝9.6Hz,1H),3.62-3.55(m,2H),3.48-3.39(m,1H),3.19-3.08(m,2H),2.92-2.88(m,1H),2.82-2.74(m,2H),2.71-2.61(m,4H),1.68-1.35(m,4H)。LC-MS m/z(ESI):523.2[M+H]+。
实施例41
Figure BDA0003975753180001761
步骤1：将化合物31-2(20.0g,86.56mmol)溶于二氯甲烷(200mL)，将咪唑(11.79g,173.11mmol)，叔丁基二甲基氯硅烷(19.57g,129.84mmol)依次加入到上述反应液中，25℃反应12小时，TLC(EA:PE＝1:10)显示原料反应完全。将反应液加水稀释，加入二氯甲烷(200mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(200mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(EA:PE＝1:20)纯化得到化合物41-1(29.0g,Y:94％)。
步骤2：将化化合物41-1(10.0g,28.96mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(100mL)，将氰化锌(5.44g,46.33mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(2.65g,2.90mmol)，1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(3.21g,5.79mmol)依次加入到上述反应液中，在氮气保护下100℃反应16小时，TLC(EA:PE＝1:15)显示原料反应完全。降温至25℃，反应液加入水(200mL)，乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，有机相加无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(PE:EA＝1:25)纯化得到化合物41-2(7.0g,Y:82％)。
步骤3：将化合物41-2(5.0g,17.16mmol)溶于无水四氢呋喃(100mL)，体系冷却至-70℃，将二异丙基氨基锂(9.4mL,18.8mmol,2M)滴加到上述反应液中，-70℃反应1小时，-70℃下将1,2-二溴四氯乙烷(5.59g,17.16mmol)滴加入反应液中，-70℃反应1小时，缓慢升至室温反应1小时，TLC显示原料反应完全。将反应液滴加入冰氯化铵水溶液(200mL)中淬灭反应，加入乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(200mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(EA:PE＝1:20)纯化得到化合物41-3(5.5g,Y:86％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.36(s,1H),5.21(t,J＝7.2Hz,1H),3.19-3.09(m,1H),2.89-2.79(m,1H)，2.56-2.46(m,1H)，2.04-1.94(m,1H)，0.93(s,9H),0.16(d,J＝9.6Hz,6H)。
步骤4：将化合物41-3(5.0g,13.5mmol)溶于乙醇(50mL)，将氢氧化钠(5.4g,135.0mmol)溶于水(50mL)加入反应液中，100℃反应16小时。LCMS显示原料反应完全。反应液降至室温，用盐酸(1M)调节pH至5～6，加入乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后得到化合物41-4(3.1g,Y:84％)。LC-MS m/z(ESI):273.0[M-H]+。
步骤5：将化合物41-4(3.1g,11.3mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(50mL)，依次加入N,N-二异丙基乙胺(4.3g,33.8mmol)，甲胺盐酸盐(1.5g,22.5mmol)和2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯，室温反应2小时。LCMS显示原料反应完全。将反应液加水(100mL)淬灭，加入乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(THF:PE＝1:1)纯化得到化合物41-5(2.1g,Y:63％)。LC-MS m/z(ESI):288.0[M+H]+。
步骤6：将化合物41-5(1.6g,5.57mmol)、咪唑(1.1g,16.7mmol)，溶于二氯甲烷(20mL)中，氮气置换三次，30℃搅拌0.5小时，再将叔丁基二甲基氯硅烷(1.7g,11.1mmol)加入到上述反应液中，反应16小时。LCMS显示原料反应完全。将反应液倒入水(30mL)中淬灭，加入二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(THF:PE＝1:4)纯化得到化合物41-6(1.4g,Y:69％)。
步骤7：将化合物41-6(200mg,0.5mmol)和化合物1-8(326mg,0.6mmol)溶于甲苯(3mL)和水(0.5mL)，依次加入三(二亚苄基丙酮)二钯(92mg,0.1mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(120mg,0.2mmol)和无水碳酸钾(210mg,1.5mmol)，氮气保护下110℃反应过夜，LCMS显示原料反应完全。冷却至25℃，将反应液减压浓缩后硅胶柱层析(EA:PE＝1:4)得到化合物41-7a(80mg,Y:21％)和化合物41-7b(150mg,Y:40％)。41-7a:LC-MS(1.5ml-5min-5-90％B):Rt＝3.72min,m/z(ESI):739.0[M+H]+。41-7b:LC-MS(1.5ml-5min-5-90％B):Rt＝3.65min,m/z(ESI):739.0[M+H]+。
步骤8：将化合物41-7a(80mg,0.1mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，加入三氟乙酸(1mL)，室温反应2小时，LCMS显示原料反应完全。降温至0℃，将反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)中淬灭反应，二氯甲烷(10mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后得到棕色固体，制备高效液相(柱子型号：Xselect CSH Prep Fluoro-Phenyl,150*19mm,5μm；洗脱剂：0.05％NH3H2O-10MMOL/LNH4HCO3-ACN；梯度：57％-77％；流速：20mL/min：运行时间12min；出峰时间8.5min)纯化得到化合物41a(12.2mg,Y:21％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.25-8.15(m,1H),7.49-7.40(m,3H),7.38-7.27(m,3H),7.06-6.98(m,1H),5.65-5.58(m,1H),5.20-5.11(m,1H),3.68-3.52(s,1H),3.50-3.39(m,1H),3.03-2.91(m,1H),2.90-2.84(m,1H),2.81-2.68(m,4H),2.65-2.60(m,3H),1.95-1.80(m,1H),1.71-1.35(m,4H),1.30-1.20(m,1H)。LC-MS m/z(ESI):525.2[M+H]+。
步骤9:化合物41a(78mg)手性拆分(手性柱型号：Cellulose-SB 100x4.6mm 3.0μm.CO2/(甲醇+20mM NH3)10％，35℃，流速：3.0mL/min)，得到化合物41a1(34.3mg,Y:24％)和化合物41a2(26.4mg,Y:18％)。41a1:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.38-8.32(m,1H),7.53-7.35(m,6H),7.12(d,J＝9.2Hz,1H),5.16-5.10(m,1H),4.27-4.21(m,1H),3.55-3.45(m,2H),3.24-2.70(m,6H),2.64(d,J＝3.6Hz,3H),2.20-1.65(m,4H)。LC-MS(1.5ml-3.2min-5-95-FA):Rt＝1.48,m/z(ESI):525.2[M+H]+。手性分析(柱子型号：Celluiose-SB，100*4.6mm，5μm；洗脱剂Hexane/IPA；梯度：等度7/3，流速：1ml/min：运行时间7min；出峰时间2.43min)。41a2:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.19-8.11(m,1H),7.47-7.23(m,6H),7.00(d,J＝9.2Hz,1H),5.59(d,J＝9.6Hz,1H),5.21-5.14(m,1H),3.59-3.40(m,3H),3.03-2.70(m,6H),2.62(d,J＝4.4Hz,3H),1.94-1.82(m,1H),1.64-1.34(m,3H)。LC-MS(1.5ml-3.2min-5-95-FA):Rt＝1.51,m/z(ESI):525.2[M+H]+。手性分析(柱子型号：Celluiose-SB，100*4.6mm，5μm；洗脱剂Hexane/IPA；梯度：等度7/3，流速：1ml/min：运行时间7min；出峰时间3.37min)。
实施例42
Figure BDA0003975753180001781
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Figure BDA0003975753180001791
步骤1：将化合物41-6(200mg,0.50mmol)和化合物13-2(325mg,0.81mmol)溶于甲苯(5mL)和水(1mL)，依次加入三(二亚苄基丙酮)二钯(91mg,0.11mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(116mg,0.21mmol)和无水碳酸钾(319mg,1.5mmol)，氮气保护下100℃反应16小时，平行投料两批次。LCMS显示原料反应完全。冷却至25℃，将反应液减压浓缩后，硅胶柱层析(EA:PE＝3:1)纯化得到化合物42-1b(164mg,Y:27％,Rf＝0.3)和化合物42-1a(160mg,Y:26％,Rf＝0.2)。LC-MS(1.5ml-2.0min-5-95％B):Rt＝1.633,m/z(ESI):600.0[M+H]+。
步骤2：将化合物42-1a(100mg,0.17mmol)溶于二氯甲烷(2mL)，在氮气保护下，加入戴斯-马丁氧化剂(140mg,0.33mmol)，室温反应2小时，TLC(PE:EA＝1:1)显示原料反应完全。将反应液倒入饱和亚硫酸钠(5mL)中淬灭，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相用饱和碳酸钠(10mL)和饱和食盐水(10mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到化合物42-2(90mg,Y:90％)。
步骤3：将化合物42-2(90mg,0.17mmol)溶于1,2-二氯乙烷(2mL)，氮气保护下，依次加入反式-4-氨基-1-甲基环己醇(32.2mg,0.34mmol)，三异丙氧基氯化钛(43.7mg,0.17mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(31.5mg,0.51mmol)，升温至85℃下搅拌16小时，LCMS显示原料反应完全，降温至25℃，将反应液倒入饱和碳酸氢钠(20mL)中淬灭，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(PE:EA＝1:1)纯化得到黄色固体化合物42-3(30.00mg,Y:25％)。LC-MS m/z(ESI):711.3[M+H]+。
步骤4：将化合物42-3(30mg,0.042mmol)溶于二氯甲烷(1mL)，氮气保护下降温至0℃，加入三氟乙酸(0.2mL)，室温下搅拌2小时，LCMS显示原料反应完全，降温至0℃，将反应液倒入饱和碳酸钠(20mL)中淬灭，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到黄色油状物，高效制备液相(柱子型号：YMC-Actus Triart C18，150*20mm，5um；洗脱剂：0.05％NH3.H2O/CH3CN；梯度：40％-50％；流速：20ml/min：运行时间10min，出峰时间8.5min)纯化得到化合物42a(10.7mg,Y:42)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.27-8.16(m,1H),7.48-7.20(m,6H),7.02(d,J＝9.6Hz,1H),6.11-6.00(m,1H),5.59-5.52(m,1H),5.20-5.10(m,1H),4.04(s,1H),3.49-3.41(m,2H),3.01-2.69(m,4H),2.66-2.62(m,3H),1.72-1.16(m,10H),1.01(s,3H)。LC-MSm/z(ESI):597.2[M+H]+。手性分析(柱子型号：Amylose-C 100*4.6mm 3μm；洗脱剂Hexane(0.1％DEA)/IPA；梯度：等度8/2，流速：1ml/min：运行时间7min；出峰时间2.86min和3.75min；dr＝52(2.86min):48(3.75min))。
实施例43
Figure BDA0003975753180001801
步骤1：将化合物41(34mg,0.06mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，加入二乙胺基三氟化硫(20mg,0.12mmol)，室温反应2小时，LCMS显示原料反应完全。降温至0℃，将反应液倒入冰饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)中淬灭反应，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相用水(10mL×3)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后得到黄色固体，制备高效液相(柱子型号：Xbridge Prep Phenyl OBD，150*19mm，5μm；洗脱剂：0.05％NH3.H2O/CH3CN；梯度：44％-64％；流速：20mL/min：运行时间11min；出峰时间7.6min)得到白色固体化合物43a(2.0mg,Y:6％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.31-8.23(m,1H),7.61(s,1H),7.50-7.15(m,6H),7.02(d,J＝10.0Hz,1H),6.23-6.05(m,1H),5.36-5.28(m,1H),3.02-2.80(m,3H),2.76-2.69(m,1H),2.63(d,J＝4.0Hz,3H),2.09-1.92(m,2H),1.62-1.31(m,5H),0.87-0.83(m,1H)。LC-MS m/z(ESI):527.3[M+H]+。
实施例44
Figure BDA0003975753180001802
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Figure BDA0003975753180001811
步骤1：将化合物40-2(100mg,0.16mmol)溶于无水四氢呋喃(2mL)，在氮气保护下，依次加入化合物叔丁基亚磺酰胺(38.9mg,0.32mmol)，钛酸四乙酯(109mg,0.48mmol)，90℃反应6小时。TLC(PE:EA＝2:1)显示原料反应完全。降温至25℃，将反应液倒入饱和碳酸氢钠(20mL)中淬灭，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(PE:EA＝10:1)纯化得到化合物44-1(100mg,Y:85％)。LC-MS m/z(ESI):726.4[M+H]+。
步骤2：将化合物44-1(100mg,0.13mmol)溶于四氢呋喃(1mL)和甲醇(0.2mL)，氮气保护下降温至0℃，分批加入硼氢化钠(10.4mg,0.25mmol)，搅拌5分钟，升温至室温反应2小时，TLC(PE:EA＝1:1)显示原料反应完全。降温至0℃，将反应液倒入饱和氯化铵(20mL)中淬灭，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到化合物44-2(70mg,Y:69％)。LC-MS m/z(ESI):728.4[M+H]+。
步骤3：将化合物44-2(70mg,0.096mmol)溶于1,4-二氧六环(1mL)，在氮气保护下，加入化合物氯化氢二氧六环溶液(4M,1mL)，室温反应1小时，TLC(PE:EA＝1:2)显示原料反应完全。将反应液倒入饱和碳酸钠(10mL)中，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到黄色油状物。制备高效液相(柱子型号：Xselect CSH Prep Fluoro-Phenyl，150*19mm，5μm；洗脱剂：0.1％HCL-CAN；梯度：40％-60％；流速：20ml/min：运行时间12min)纯化得到化合物44a1(9.1mg,Y:18％，出峰时间5.4min)和化合物44a2(2.5mg,Y:5％，出峰时间6.3min)。44a1:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.57-9.42(m,1H),8.75 -8.63(m,3H),8.50-8.40(m,1H),8.35-8.28(m,1H),7.85(s,1H),7.53-7.34(m,5H),7.16(d,J＝9.2Hz,1H),4.86-4.75(m,1H),4.32-4.21(m,1H),3.63-3.55(m,1H)),3.53-3.40(m,1H),3.23-2.84(m,5H),2.65(d,J＝4.4Hz,3H),2.20-1.61(m,5H)。LC-MS m/z(ESI):524.2[M+H]+。手性分析(柱子型号：Celluiose-SC，100*4.6mm，5μm；洗脱剂Hexane(0.1％DEA)/IPA；梯度：等度7/3，流速：1ml/min：运行时间17.5min；出峰时间8.87min)。44a2:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.57-9.42(m,1H),8.81-8.67(m,3H),8.46-8.33(m,2H),7.82(s,1H),7.56-7.34(m,5H),7.17(d,J＝9.6Hz,1H),4.89-4.75(m,1H),4.45-4.33(m,1H),3.68-3.57(m,1H)),3.53-3.40(m,1H),3.23-2.83(m,5H),2.64(d,J＝4.8Hz,3H),2.22-1.68(m,4H)。LC-MS m/z(ESI):524.2[M+H]+。手性分析(柱子型号：Celluiose-SB，100*4.6mm，5μm；洗脱剂Hexane/IPA；梯度：等度7/3，流速：1ml/min：运行时间17.5min；出峰时间9.60min)。
实施例45
Figure BDA0003975753180001821
Figure BDA0003975753180001831
步骤1：将化合物41-5(2.0g,6.94mmol)溶于无水二氯甲烷(40mL)中，加入戴斯-马丁氧化剂(4.4g,10.37mmol)，氮气氛围下，室温反应1小时。TLC显示原料反应完全。反应液缓慢加入饱和硫代硫酸钠水溶液(50mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)，搅拌0.5小时，用二氯甲烷(60mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(60mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(EA:PE＝1:5)纯化得到化合物45-1(1.0g,Y:50％)。
步骤2：将化合物45-1(1.0g,3.50mmol)溶于无水甲醇(15mL)，依次加入1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐(1.4g,3.95mmol)和浓硫酸(68mg,0.69mmol),氮气氛围下60℃反应12小时。TLC显示原料反应完全。冷却至25℃，固体过滤，滤饼用甲醇(30mL)洗涤。滤液直接减压浓缩后，硅胶柱层析(EA:PE＝1:8)纯化得到化合物45-2(1.0g,Y:82％)。
步骤3：将化合物45-2(1.0g,2.86mmol)溶于丙酮(10mL)和水(5mL)，加入对甲苯磺酸(540mg,3.14mmol)，氮气氛围下65℃反应2小时。LCMS显示原料反应完全。冷却至25℃，反应液加入饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)，用乙酸乙酯(40mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后得到化合物45-3(650mg,crude)。LC-MS m/z(ESI):304.1/306.1[M+H]+
步骤4：将45-3(650mg,2.14mmol)溶于四氢呋喃(8mL)中，冷却至0℃，缓慢加入硼氢化钠固体(160mg,4.27mmol)，氮气氛围下0℃反应0.5小时。LCMS显示原料反应完全。向反应液缓慢加入水(40mL)，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后得到化合物45-4(500mg,crude)。LC-MS m/z(ESI):306.1/308.2[M+H]+
步骤5：将化合物45-4(500mg,1.63mmol)溶于无水二氯甲烷(8mL)中，冷却至0℃，依次加入咪唑(390mg,5.72mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(610mg,4.06mmol)，氮气保护下室温反应3小时。TLC显示原料反应完全。反应液加入水(40mL)，用二氯甲烷(40mL×2)萃取，合并有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(EA:PE＝1:15)纯化得到化合物45-5(600mg,Y:87％)。LC-MS m/z(ESI):420.2/422.1[M+H]+。
步骤6：将化合物45-5(380mg,0.90mmol)和化合物1-8(544mg,0.90mmol)溶于甲苯(10mL)和水(2mL)，依次加入三(二亚苄基丙酮)二钯(80mg,0.09mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(100mg,0.17mmol)和无水磷酸钾(430mg,3.11mmol)。氮气保护下110℃反应过夜。TLC显示原料反应完全。冷却至25℃,将反应液减压浓缩后硅胶柱层析(EA:PE＝1:5to 1:1,PE:EA＝5:1，Rf＝0.7，Rf＝0.6和Rf＝0.5,其中Rf＝0.6/0.5是目标产物)纯化得到化合物45-7a(40mg,Y:5.8％,Rf＝0.7,Rt＝1.68min/1.72min),45-7b(310mg,crude,Rf＝0.6,Rt＝1.81min)和45-7c(70mg,Y:10％,Rf＝0.5,Rt＝1.85min)。LC-MS(1.5ml-3.2min-5-95％B)m/z(ESI):757.4[M+H]+。
步骤7：将化合物45-7b(310mg,0.41mmol)溶于盐酸/二氧六环溶液(4mL,4.0M)，25℃下反应0.5小时。LCMS显示原料反应完全。反应液减压浓缩，制备高效液相(柱子型号：Xselect CSH Prep Fluoro-Phenyl，150*19mm，5μm；洗脱剂0.1％HCl-CH3CN；梯度：41-61％；流速：20ml/min：运行时间12min；出峰时间7.9min/8.2min/8.4min)纯化得到化合物45a1(3.10mg,HCl salt,Y:1.3％,Rt＝8.4min),45a2(3.9mg,HCl salt,Y:1.6％,Rt＝8.2min)和45a3(36.4mg,HCl salt,Y:15％,Rt＝7.9min)。
45a1:1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.45-9.30(br,1H),8.50-8.28(m,2H),7.60-7.35(m,6H),7.14(d,J＝9.6Hz,1H),6.30-6.18(br,1H),5.30-5.10(m,2H),4.35-4.22(m,1H),3.60-3.50(m,2H),3.20-2.90(m,4H),2.63(d,J＝4.0Hz,3H),2.20-1.70(m,4H)。LC-MSm/z(ESI):543.2/545.3[M+H]+。手性分析(柱子型号：Celluiose-C，100*4.6mm，5μm；洗脱剂Hexane(0.1％DEA)-IPA；梯度：等度4/1，流速：1ml/min：运行时间10min；出峰时间4.16min)。
45a2:1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.50-9.30(br,1H),8.46-8.28(m,2H),7.58-7.34(m,6H),7.14(d,J＝9.2Hz,1H),6.10-5.90(br,1H),5.40-5.10(m,2H),4.32-4.22(m,1H),3.60-3.50(m,2H),3.20-2.86(m,4H),2.63(d,J＝4.4Hz,3H),2.18-1.70(m,4H)。LC-MSm/z(ESI):543.3/545.2[M+H]+。手性分析(柱子型号：Celluiose-C，100*4.6mm，5μm；洗脱剂Hexane(0.1％DEA)-IPA；梯度：等度4/1，流速：1ml/min：运行时间10min；出峰时间2.68min)。
45a3:1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.50-9.40(br,1H),8.48-8.30(m,2H),8.59-7.35(m,6H),7.14(d,J＝9.6Hz,1H),6.28-6.20(br,1H),5.30-5.08(m,2H),4.32-4.22(m,1H),3.57(d,J＝16.4Hz,1H),3.25-3.02(m,4H),2.90(d,J＝16.4Hz,1H),2.64(d,J＝4.4Hz,3H),2.18-1.70(m,4H)。LC-MS m/z(ESI):543.3/545.3[M+H]+。手性分析(柱子型号：Celluiose-C，100*4.6mm，5μm；洗脱剂Hexane(0.1％DEA)-IPA；梯度：等度4/1，流速：1ml/min：运行时间10min；出峰时间4.92min)。
步骤8：将化合物45-7c(70mg,0.09mmol)溶于盐酸/二氧六环溶液(2mL,4.0M)，25℃下反应0.5小时。LCMS显示原料反应完全。反应液减压浓缩，制备高效液相(柱子型号：Xselect CSH Prep Fluoro-Phenyl，150*19mm，5μm；洗脱剂0.1％HCl-CH3CN；梯度：42-62％；流速：20ml/min：运行时间12min；出峰时间8.9min)纯化得化合物45a4(16.8mg,HClsalt,Y:31％)。
45a4:1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.33(br,1H),8.44-8.40(m,1H),8.33(br,1H),7.52-7.35(m,6H),7.13(d,J＝9.2Hz,1H),6.00(br,1H),5.37-5.20(m,1H),5.15-5.06(m,1H),4.32-4.22(m,1H),3.54(d,J＝16.4Hz,1H),3.20-3.02(m,4H),2.89(d,J＝16.4Hz,1H),2.64(d,J＝4.4Hz,3H),2.16-2.07(m,1H),2.00-1.70(m,3H)。LC-MS m/z(ESI):543.2/545.3[M+H]+。手性分析(柱子型号：Celluiose-C，100*4.6mm，5μm；洗脱剂Hexane(0.1％DEA)-IPA；梯度：等度4/1，流速：1ml/min：运行时间10min；出峰时间4.87min)。
实施例46
Figure BDA0003975753180001851
步骤1：将化合物31-2(20.0g,86.9mmol)溶于无水二氯甲烷(200mL)中，冷却至0℃，依次加入三乙胺(27.0g,267.3mmol)和甲基磺酰氯(14.8g,129.8mmol)，氮气保护下室温反应4小时。TLC显示原料反应完全。反应液加入冰水(100mL)，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(EA:PE＝0:1)纯化得到化合物46-1(15.9g,Y:73％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.36(s,1H),7.16-7.11(m,1H),5.36-5.31(m,1H),3.16-3.08(m,1H),2.98-2.88(m,1H),2.70-2.60(m,1H),2.46-2.36(m,1H)。
步骤2：将化合物46-1(6.0g,24.2mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(60ml)中，冷却至0℃，缓慢加入固体甲硫醇钠(1.8g,25.7mmol)，氮气保护下室温反应2小时。TLC显示原料反应完全。反应液加入冰水(80mL)，用乙酸乙酯(80mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(EA:PE＝1:10)纯化得到化合物46-2(5.0g,Y:79％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.44(s,1H),7.21(d,J＝8.0Hz,1H),4.31-4.24(m,1H),3.28-3.08(m,1H),3.02-2.92(m,1H),2.66-2.56(m,1H),2.29-2.19(m,1H),2.04(s,3H).
步骤3：将化合物46-2(5.0g,19.2mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(60ml)中，依次加入氰化锌(1.8g,15.4mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(1.7g,1.9mmol)，1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(2.1g,3.8mmol)。氮气保护下110℃反应16小时。TLC显示原料反应完全。冷却至25℃，反应液加入冰水(80mL)，用乙酸乙酯(60mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(EA:PE＝1:10)纯化得到化合物46-3(3.3g,Y:82％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.28(s,1H),7.08(d,J＝8.4Hz,1H),4.28-4.20(m,1H),3.05-2.95(m,1H),3.80-3.70(m,1H),2.62-2.50(m,1H),2.24-2.15(m,1H),2.03(s,3H)。
步骤4：将化合物46-3(3.3g,15.9mmol)溶于无水四氢呋喃(35mL)中，将体系冷却至-70℃，滴加二异丙基氨基锂(2M,8.7mL)，-70℃反应1小时，将1,2-二溴四氯乙烷(6.2g,19.1mmol)溶于无水四氢呋喃(6mL)中，在-70℃下缓慢滴加到上述溶液中，-70℃反应1小时。TLC显示原料反应完全。向反应液缓慢加入饱和氯化铵水溶液(30mL)，水(50mL)，用乙酸乙酯(60mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(EA:PE＝1:10)纯化得到化合物46-4(1.4g,Y:30％)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.39(s,1H),4.26-4.20(m,1H),3.18-2.92(m,2H),2.65-2.55(m,1H),2.25-2.14(m,1H),2.0(s,1H)。
步骤5：将化合物46-4(1.2g,4.2mmol)溶于二氯甲烷(12mL)中，依次加入双氧水(1.4g,30％w/w,12.6mmol)和三氟乙酸(480mg,4.2mmol)。氮气保护下40℃反应2小时。TLC显示原料反应完全。反应液减压浓缩后得到化合物46-5(1.0g,crude)。
步骤6：将化合物46-5(1.0g,3.2mmol)溶于乙醇(3mL)中，加入水(9mL)和氢氧化钠(1.2g,30.0mmol)。氮气保护下100℃反应12小时。TLC显示原料反应完全。反应液冷却至0℃，加入水(10mL)，之后缓慢加入稀盐酸(0.5M)直到反应体系的pH＝5～6。过滤，滤饼用水(10mL)洗涤，烘干得到化合物46-6(800mg,Y:75％)。
步骤7：将化合物46-6(300mg,0.89mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)，依次加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(450mg,1.2mmol),N,N-二异丙基乙胺(500mg,3.9mmol)和盐酸甲胺(100mg,1.5mmol)。氮气保护下室温反应2小时。LCMS显示原料反应完全。反相硅胶柱纯化(C18,12g,洗脱剂：水/乙腈，梯度：0-50％；流速：30ml/min：运行时间10min；出峰时间8.0min)得到化合物46-7(210mg,Y:67％)。LC-MS m/z(ESI):350.1/352.1[M+H]+。
步骤8：将化合物46-7(300mg,0.86mmol)和化合物1-8(466mg,0.86mmol)溶于甲苯(8mL)和水(1.6mL)，依次加入三(二亚苄基丙酮)二钯(80mg,0.09mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(120mg,0.2mmol)和无水磷酸钾(700mg,3.3mmol)。氮气保护下100℃反应过夜。TLC显示原料反应完全。冷却至25℃,将反应液减压浓缩后硅胶柱层析(EA)纯化得到化合物46-8(140mg,Y:23％)。LC-MS m/z(ESI):687.4/689.4[M+H]+。
步骤9：将化合物46-8(140mg,0.2mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，加入盐酸/二氧六环溶液(0.4mL,4.0M)，25℃下反应0.5小时。LCMS显示原料反应完全。反应液减压浓缩，制备高效液相(柱子型号：YMC-Actus Triart C18，150*20mm，5μm；洗脱剂：0.05％NH3H2O-10MMOL/L NH4HCO3-ACN；梯度：44％-64％；流速：20ml/min：运行时间12min；出峰时间7.5/8.6min,其中，Rt＝8.6min的为目标产物)纯化得到化合物46a(10mg,Y:8％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.25(br,1H),7.55(s,1H),7.48-7.22(m,54H),7.04(d,J＝9.6Hz,1H),5.02-4.94(m,1H),3.60-3.48(m,2H),3.15-2.75(m,7H),2.70-2.60(m,4H),2.46-2.40(m,1H),1.68-1.34(m,4H)。LC-MS m/z(ESI):587.2/589.2[M+H]+。
实施例49
Figure BDA0003975753180001871
Figure BDA0003975753180001881
步骤1：将化合物31-2(60.0g,260mmol)溶于甲苯(1000mL)，氮气保护下,加入对甲苯磺酸(4.48g,26mmol)，90℃反应16小时，TLC(EA:PE＝1:10)显示原料反应完全，冷却至25℃，将反应液减压浓缩后硅胶柱层析(EA:PE＝1:100)纯化得到化合物49-1(44.6.g,Y:80％)。
步骤2：将化合物49-1(50.0g,235.8mmol)溶于二氯甲烷(500mL)，氮气保护下，加入3-氯过氧苯甲酸(80.0g,471.6mmol，2.0eq)，室温反应16小时，TLC(EA:PE＝1:20)显示原料反应完全，将反应液倒入饱和亚硫酸钠(500mL)中淬灭，二氯甲烷(500mL×2)萃取，合并有机相用饱和食盐水(400mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(EA:PE＝1:30)纯化得到化合物49-2(38.0g,Y:73％)。Key-INT A22-2 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.44(s,1H),7.18-7.12(m,1H),4.27-4.13(m,2H),3.27-3.18(m,1H),2.95-2.85(m,1H)。
步骤3：原料49-2(34.0g,148.4mmol)溶于甲苯(480mL)中，加入碘化锌(23.7g,74.2mmol)，25℃反应16小时。TLC(EA:PE＝1:50)显示原料反应完全，反应液加入饱和氯化铵(500mL)淬灭，乙酸乙酯(500mL×2)萃取，合并有机相用饱和食盐水(500mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(THF:PE＝2:98)纯化得到化合物49-3(23.2g,Y:68％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.28(s,1H),7.18(d,J＝8.4Hz,1H),3.57(s,2H),3.51(s,2H)。
步骤4：将化合物49-3(14.0g,61.1mmol)溶于无水四氢呋喃(160mL)中，冷却至0℃，分批次加入硼氢化钠(4.6g,122.1mmol)。室温反应4小时。TLC显示原料反应完全。反应液缓慢加入冰水(300mL)，用乙酸乙酯(300mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(EA:PE＝1:20)纯化得到化合物49-4(6.5g,Y:46％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.29(s,1H),7.26(d,J＝8.8,1H),5.00(d,J＝4.0,1H),4.56-4.52(m,1H),3.13-2.98(m,2H),2.81-2.69(m,2H)。
步骤5：将化合物49-4(6.5g,28.1mmol)溶于无水二氯甲烷(75mL)中，冷却至0℃，依次加入咪唑(3.9g,57.4mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(6.4g,42.5mmol)，氮气保护下室温反应5小时。TLC显示原料反应完全。反应液加入水(100mL)，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(80mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(PE)纯化得到化合物49-5(8.4g,Y:86％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.30(s,1H),7.28(d,J＝8.4,1H),4.73-4.68(m,1H),3.21-3.08(m,2H),2.82-2.67(m,2H),0.85(s,9H),0.07(s,6H)。
步骤6：将化合物49-5(8.4g,24.3mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(90mL)中，依次加入氰化锌(2.3g,19.6mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(2.3g,2.5mmol)，1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(2.7g,4.9mmol)。氮气保护下100℃反应16小时。TLC显示原料反应完全。冷却至25℃，反应液加入冰水(300mL)，用乙酸乙酯(200mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(EA:PE＝1:10)纯化得到化合物49-6(5.5g,Y:77％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.62(d,J＝8.8,1H),7.59(s,1H),,4.78-4.73(m,1H),3.26-3.19(m,2H),2.86-2.79(m,2H),0.84(s,9H),0.07(s,6H)。
步骤7：将化合物49-6(2.5g,8.6mmol)溶于无水四氢呋喃(35mL)中，将体系冷却至-78℃，滴加二异丙基氨基锂(2M,5.1mL)，-70℃反应1小时，将1,2-二溴四氯乙烷(3.4g,10.4mmol)溶于无水四氢呋喃(6mL)中，在-70℃下缓慢滴加到上述溶液中，-70℃反应1小时。TLC显示原料反应完全。向反应液缓慢加入饱和氯化铵水溶液(40mL)，水(50mL)，用乙酸乙酯(60mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(EA:PE＝1:10)纯化得到化合物49-7(2.2g,Y:69％)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.31(s,1H),4.76-4.70(m,1H),3.26-3.11(m,2H),3.00-2.87(m,1H),0.87(s,9H),0.93(s,6H)。
步骤8：将化合物49-7(2.2g,5.9mmol)溶于乙醇(15mL)中，加入水(15mL)和氢氧化钠(2.1g,52.5mmol)。氮气保护下100℃反应16小时。TLC显示原料反应完全。反应液冷却至0℃，加入水(30mL)，之后缓慢加入稀盐酸(0.5M)直到反应体系的pH＝4～5。用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后得到化合物49-8(1.1g,crude)。
步骤9：将化合物49-8(1.1g,4.0mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10ml)，依次加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(1.7g,4.5mmol),N,N-二异丙基乙胺(2.0g,15.5mmol)和盐酸甲胺(380mg,5.7mmol)。氮气保护下室温反应2小时。LCMS显示原料反应完全。反应液加入冰水(50mL)，用乙酸乙酯(40mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(EA:PE＝1:1)纯化得到化合物49-9(750mg,Y:65％)。LC-MS m/z(ESI):288.2/283.2[M+H]+。
步骤10：将化合物49-9(750mg,2.6mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，依次加入咪唑(530mg,7.8mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(780mg,5.2mmol)。氮气保护下室温反应3小时。TLC显示原料反应完全。将反应液减压浓缩后硅胶柱层析(EA:PE＝1：10)纯化得到化合物49-10(820mg,Y:78％)。
步骤11：将化合物49-10(150mg,0.37mmol)和化合物1-8(202mg,0.37mmol)溶于甲苯(1.5mL)和水(0.3mL)，依次加入三(二亚苄基丙酮)二钯(34mg,0.04mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(43mg,0.07mmol)和无水磷酸钾(180mg,1.3mmol)。氮气保护下110℃反应过夜。TLC显示原料反应完全。冷却至25℃,将反应液减压浓缩后硅胶柱层析(EA:PE＝1：5to 1:1,Rf＝0.6和Rf＝0.5,其中Rf＝0.5是目标产物)纯化得到化合物49-11(70mg,Y:25％)。
步骤12：将化合物49-11(70mg,0.09mmol)溶于盐酸/二氧六环溶液(1mL,4.0M)，25℃下反应0.5小时。LCMS显示原料反应完全。反应液减压浓缩，制备高效液相(柱子型号：YMC-Actus Triart C18，150*20mm，5μm；洗脱剂0.05％NH3H2O-10MMOL/L NH4HCO3-ACN-ME；梯度：57％-77％；流速：20ml/min：运行时间12min；出峰时间7.7min)纯化得到化合物49a(8.0mg,Y:16％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.26(br,1H),7.52-7.28(m,7H),7.04(d,J＝3.6Hz,1H),5.08-5.02(m,1H),4.68-4.55(m,1H),4.08-3.90(m,1H),3.58-3.42(m,1H),3.22-2.70(m,7H),2.63(d,J＝4.4Hz,3H),1.98-1.50(m,4H)。LC-MS m/z(ESI):525.2/527.2[M+H]+。
步骤13：化合物49a(80mg,0.15mmol)用于手性制备纯化(CHIRALPAK IA-3,50*4.6mm,3um IA30CB-BX003；A:n-Hexane(0.1％DEA)B:Ethanol；梯度：10-30％；流速：15mL/min,P1:Rt＝1.14min,P2:Rt＝1.46min)，减压浓缩后,P1制备高效液相(柱子型号：XselectCSH Prep Fluoro-Phenyl，150*19mm，5um；洗脱:0.1％FA-CAN；梯度：35-55％MeCN in H2O；流速：20ml/min：运行时间9min；出峰时间7.6min)纯化得到化合物49a1(18.1mg,Y:22％)。P2制备高效液相(柱子型号：Xselect CSH Prep Fluoro-Phenyl，150*19mm，5um；洗脱:0.1％FA-CAN；梯度：35-55％MeCN in H2O；流速：20ml/min：运行时间9min；出峰时间8.1min)纯化得到化合物49a2(16.4mg,Y:20％)。
49a1:1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.22-8.10(br,2H),7.44-7.41(m,2H),7.35-7.25(m,4H),7.00(d,J＝9.6Hz,1H),5.06(br,1H),4.65-4.58(m,1H),3.59-3.56(m,1H),3.45-3.41(m,1H),3.20-3.08(m,2H),2.90-2.65(m,5H),2.62(d,J＝4.4Hz,3H),1.62-1.420(m,4H)。LC-MS m/z(ESI):525.2/527.3[M+H]+。手性分析(柱子型号：Amylose-C 100*4.6mm，5um；洗脱剂Hexane-IPA；梯度：等度7/3，流速：1ml/min：运行时间5.0min；出峰时间2.197min)。
49a2:1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.17-8.13(br,2H),7.46-7.44(m,2H),7.38-7.27(m,4H),7.02(d,J＝9.6Hz,1H),4.65-4.56(m,1H),3.72-3.68(m,1H),3.50-3.46(m,1H),3.22-3.08(m,2H),2.88-2.76(m,5H),2.62(d,J＝4.8Hz,3H),1.71-1.46(m,4H)。LC-MSm/z(ESI):525.2/527.3[M+H]+。手性分析(柱子型号：Amylose-C 100*4.6mm，5um；洗脱剂Hexane-IPA；梯度：等度7/3，流速：1ml/min：运行时间5.0min；出峰时间2.646min)。
实施例51
Figure BDA0003975753180001911
步骤1：将化合物51-1(3.3g,14.41mmol)溶于甲醇(30mL)，将体系降温至0℃，在0℃下分批加入硼氢化钠(2.2g,57.63mmol)，升至室温反应1小时，TLC(PE:EA＝10:1)显示原料反应完全。向反应液中加入氯化铵水溶液(150mL)淬灭反应，加入乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，得到化合物51-2(3.3g，Y:99％)。
步骤2：将化合物51-2(3.3g,14.28mmol)溶于二氯甲烷(30mL)，加入咪唑(1.9g,28.56mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(3.2g,21.42mmol)，25℃反应12小时。TLC(PE:EA＝10:1)显示原料反应完全。将反应液减压浓缩后加入二氯甲烷(100mL)稀释，用饱和食盐水(100mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后硅胶柱层析(EA:PE＝1:20)纯化得到化合物51-3(2.5g,Y:50％)。
步骤3：将化合物51-3(2.5g,21.42mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(25mL)，加入氰化锌(1.36g,11.58mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(663mg,0.72mmol)和1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(806mg,1.45mmol)，氮气保护下100℃反应16小时，TLC(PE:EA＝10:1)显示原料反应完全。降温至25℃，将反应液倒入冰水(250mL)中，乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(100mL×3)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后硅胶柱层析(EA:PE＝1:20)纯化得到化合物51-4(1.8g,Y:84％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.31(s,1H),7.16(d,J＝8.8Hz,1H),5.52-5.44(m,1H),3.25-3.11(m,1H),2.92-2.78(m,1H),2.48-2.32(m,1H),2.13-2.01(m,1H),0.90(s,9H),0.16-0.13(m,6H)。
步骤4：将化合物51-4(1.8g,6.18mmol)溶于无水四氢呋喃(20mL)，氮气保护下将体系冷却至-70℃，再将二异丙基氨基锂(3.4mL,6.79mmol)缓慢滴加到上述反应液中，-70℃反应1小时。然后将二溴四氯乙烷(2.0g,6.18mmol)溶于无水四氢呋喃(5mL)，在-70℃缓慢加入反应液中，加毕后升至室温反应1小时，LCMS显示原料反应完全。将反应液滴加入饱和氯化铵冰水溶液(60mL)中淬灭反应，加入乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(EA:PE＝1:15)纯化得到化合物51-5(1.5g,Y:65％)。
步骤5：将化合物51-5(1.5g,4.05mmol)和氢氧化钠(1.6g,40.50mmol)溶于无水乙醇(30mL)和水(30mL)，100℃反应16小时，TLC(PE:EA＝10:1)显示原料反应完全。将反应液滴加入盐酸溶液(50mL，1M/L)中淬灭反应，加入乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后得到化合物51-6(670mg，Y:60％)。
步骤6：将化合物51-6(610mg,2.22mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)，依次加入N,N-二异丙基乙胺(860mg,6.65mmol)，盐酸甲胺(299mg,4.44mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(1.0g,2.66mmol)，室温反应2小时，TLC显示原料反应完全。反应液加入水(30mL)，乙酸乙酯(25mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，有机相加无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后硅胶柱层析(PE:EA＝1:1)纯化得到化合物51-7(360mg,Y:56％)。LC-MS m/z(ESI):288.0/290.0[M+H]+。
步骤7：将化合物51-7(320mg,1.11mmol)溶于二氯甲烷(6mL)，加入咪唑(151mg,2.22mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(251mg,1.67mmol)，25℃反应12小时。LCMS显示原料反应完全。将反应液减压浓缩后加入乙酸乙酯(20mL)稀释，用饱和食盐水(30mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后硅胶柱层析(PE:EA＝1:10)纯化得到化合物51-8(307mg,Y:68％)。
步骤8：将化合物51-8(160mg,0.40mmol)和化合物1-8(260mg,0.48mmol)溶于甲苯(6mL)和水(1.2mL)，加入三(二亚苄基丙酮)二钯(73mg,0.08mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(92mg,0.16mmol)和无水碳酸钾(220mg,1.59mmol)，氮气保护下110℃反应16过夜，LCMS显示原料反应完全。上述同样的操作重复1次，两批合并处理，冷却至25℃,将反应液减压浓缩后硅胶柱层析(EA:PE＝1:10)纯化得到化合物51-9(150mg,Y:25％)。LC-MSm/z(ESI):739.3[M+H]+。
步骤9：将化合物51-9(150mg,0.20mmol)溶于二氯甲烷(5.0mL)，加入三氟乙酸(1.0mL)，室温反应2小时，LCMS显示原料反应完全。降温至0℃，将反应液倒入饱和碳酸钠水溶液(10mL)中淬灭反应，二氯甲烷(10mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，中压制备液相(柱子型号：C18spherical 20-35μm 100 A 120g；洗脱剂：CH3CN/H2O；梯度：25％-35％；流速：70ml/min：运行时间20min；出峰时间13min和15min)纯化得到前峰(24mg,Rt＝13min)和后峰(23mg,Rt＝15min)。前峰(24mg)制备高效液相(柱子型号：Xbridge Prep Phenyl OBD，150*19mm，5μm；洗脱剂：0.05％HCI/CH3CN；梯度：30％-40％；流速：20ml/min：运行时间15min；出峰时间7.2min和8.7min,8.7min为51a2)纯化得到化合物51a2(6.8mg,Y:6％，出峰时间8.7min)。后峰(23mg)制备高效液相(柱子型号：Xbridge Prep Phenyl OBD，150*19mm，5μm；洗脱剂：0.05％HCI/CH3CN；梯度：30％-40％；流速：20ml/min：运行时间15min；出峰时间10.1min和11.2min,11.2min为51a1)纯化得到化合物51a1(7.0mg,Y:6％，出峰时间11.2min)。两个化合物为假定结构。51a2：手性分析(柱子型号：Celluiose-SB，100*4.6mm，5μm；洗脱剂Hexane(0.1％DEA)/IPA；梯度：等度9/1，流速：1ml/min：运行时间10min；出峰时间6.50min)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.10(br,1H),8.40-8.20(m,2H),7.57-7.49(m,2H),7.48-7.42(m,2H),7.41-7.32(m,2H),7.17-7.08(m,1H),5.43-5.32(m,1H),5.28-5.18(m,1H),5.47-5.14(m,2H),4.28-4.19(m,1H),3.62-3.41(m,2H),3.23-3.02(m,2H),2.96-2.76(m,2H),2.63(d,J＝3.6Hz,3H),2.39-2.25(m,1H),2.20-2.05(m,1H),2.01-1.67(m,4H)。LC-MS m/z(ESI):537.2[M+H]+。51a1：手性分析(柱子型号：Celluiose-SB，100*4.6mm，5μm；洗脱剂Hexane(0.1％DEA)/IPA；梯度：等度9/1，流速：1ml/min：运行时间10min；出峰时间7.62min)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.06(br,1H),8.39-8.20(m,2H),7.58-7.49(m,2H),7.48-7.35(m,4H),7.17-7.09(m,1H),5.39-5.28(m,1H),5.27-5.20(m,1H),4.39-4.21(m,1H),3.61-3.45(m,2H),3.23-3.02(m,3H),2.96-2.80(m,2H),2.63(d,J＝4.8Hz,3H),2.20-2.08(m,1H),2.01-1.65(m,5H)。LC-MS m/z(ESI):537.2[M+H]+。
实施例52
Figure BDA0003975753180001931
步骤1：将化合物31-5(50mg,0.21mmol)溶于甲苯(1mL)和水(0.2mL)，在氮气保护下，依次加入化合物1-8(141mg,0.26mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(38.3mg,0.02mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(48.6mg,0.083mmol)和无水碳酸钾(86mg,0.62mmol)，120℃反应过夜，TLC(PE:EA＝4:1)显示原料反应完全，降温至25℃，将反应液倒入饱和水(50mL)中，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，按上面同样的操作3批次合并处理，硅胶柱层析(PE:EA＝2:1)纯化得到化合物52-1a(180mg,Y:50％,Rf＝0.40)和52-1b(150mg,Y:42％,Rf＝0.35)。LC-MS m/z(ESI):599.4[M+Na]+。
步骤2：将化合物52-1a(160mg,0.23mmol)溶于二甲基亚砜(4mL)和过氧化氢(1mL)，降温至0℃，加入氢氧化钠(110mg,2.77mmol)，缓慢升温至25℃，搅拌2小时，TLC(PE:EA＝2:1)显示原料反应完全。将反应液滴加入盐酸溶液(50mL，1M)中淬灭，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到化合物52-2(140mg,Y:84％)。LC-MS m/z(ESI):595.6[M+H]+。
步骤3：将化合物52-2(140mg,0.24mol)溶于二氯甲烷(2mL)，降温至0℃，加入三氟乙酸(1mL)，室温反应2小时，LCMS显示原料反应完全。将反应液倒入冰的饱和碳酸氢钠(30mL)中淬灭，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，制备高效液相(柱子型号：Xbridge Prep PhenylOBD，150*19mm，5μm；洗脱剂：0.05％NH3.H2O/CH3CN；梯度：50％-65％；流速：20ml/min：运行时间15min；出峰时间10.5min)纯化得到化合物52a(31.9mg,Y:27％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.59(s,1H),7.44-7.22(m,7H),6.99(d,J＝9.6Hz,1H),3.55-3.45(m,2H),3.05-2.80(m,5H),2.74-2.53(m,2H),2.16-2.08(m,2H),1.65-1.52(m,1H),1.51-1.36(m,2H),1.35-1.26(m,1H)。LC-MS m/z(ESI):495.2[M+H]+。
实施例53
Figure BDA0003975753180001941
步骤1:将化合物41-3(100mg,0.270mmol)和化合物1-8(190mg,0.351mol)溶于甲苯(3mL)和水(0.5mL)，依次加入三(二亚苄基丙酮)二钯(25mg,0.027mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(31.3mg,0.054mmol)和无水碳酸钾(111mg,0.81mmol)，置换氮气三次，120℃反应过夜，上述同样的操作重复4次。LCMS显示原料反应完全。四批合并处理，冷却至25℃,将反应液减压浓缩后硅胶柱层析(EA:PE＝1:10)纯化得到黄色固体粗品，制备薄层层析色谱(EA:PE＝1:7)纯化得到化合物53-1a(160mg,Y:20％,Rf＝0.5)和化合物53-1b(140mg,Y:18％,Rf＝0.4)。LC-MS:m/z(ESI):651.4[M-tBu+H]+。
步骤2：将化合物53-1a(160mg,0.23mmol)溶于二甲基亚砜(2mL)，氮气保护下，依次加入氢氧化钠(18.4mg,0.46mmol)和30％双氧水(30wt％,0.2ml)，在25℃下搅拌2小时，LCMS显示原料反应完全，将反应液倒入饱和氯化铵(20mL)中淬灭，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到化合物53-2(120mg，Y:69％)。LC-MS m/z(ESI):611.2[M+H]+。
步骤3：将化合物53-2(120mg,0.19mmol)溶于二氯甲烷(2mL)，氮气保护下降温至0℃，加入盐酸二氧六环溶液(2mL,4M)，室温搅拌2小时，LCMS显示原料反应完全，降温至0℃，将反应液倒入饱和碳酸氢钠(20mL)中淬灭，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到黄色油状物，高压制备液相(柱子型号：YMC-Actus Triart C18，150*20mm，5μm；洗脱剂：0.05％NH3.H2O/CH3CN；梯度：40％-60％；流速：20ml/min：运行时间11min；出峰时间：7.9min)纯化得到化合物53a(21.4mg,Y:21％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.64(s,1H),7.49-7.23(m,7H),7.01(d,J＝9.6Hz,1H),5.58(d,J＝5.6Hz,1H),5.20-5.14(m,1H),3.54-3.46(m,2H),3.02-2.65(m,5H),1.95-1.83(m,1H),1.63-1.54(m,1H),1.51-1.37(m,3H),1.33-1.25(m,1H)。LC-MS m/z(ESI):511.2[M+H]+。
实施例54
Figure BDA0003975753180001951
Figure BDA0003975753180001961
步骤1：将化合物49-7(240mg,0.65mmol)和化合物1-8(380mg,0.70mmol)溶于甲苯(6mL)和水(1.2mL)，依次加入三(二亚苄基丙酮)二钯(65mg,0.07mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(75mg,0.13mmol)和无水磷酸钾(310mg,2.24mmol)。氮气保护下110℃反应过夜。TLC显示原料反应完全。冷却至25℃,将反应液减压浓缩后硅胶柱层析(EA:PE＝1:30to 1:2)纯化得到化合物54-1a(150mg,Y:32％,TLC(PE/EA＝5/1):Rf＝0.6，包含3个异构体)和化合物54-1b(90mg,Y:19％,TLC(PE/EA＝5/1):Rf＝0.5，包含1个异构体，其中，*表示R构型或S构型)。LC-MS m/z(ESI):651.3/653.4[M-tBu+H]+。
步骤2：将化合物54-1a(150mg,0.21mmol)和无水碳酸钾(120mg,0.87mmol)溶于二甲基亚砜(5mL)中，冷至10℃，缓慢滴加双氧水(599mg,5.28mmol,30％)，室温反应3小时。LCMS显示反应完全。反应液倒入水(30mL)中，乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，经制备硅胶板(EA:PE＝1:2)纯化得到白色固体化合54-2a(60mg,Y:39％,Rf＝0.6，包含1个异构体，其中，*表示S构型或R构型)和化合物54-2b(30mg,Y:19％,Rf＝0.5，包含2个异构体)。
步骤3：将化合物54-2a(60mg,0.08mmol)溶于盐酸/二氧六环溶液(1mL,4.0M)，25℃下反应0.5小时。LCMS显示原料反应完全。反应液减压浓缩，制备高效液相(柱子型号：YMC-Actus Triart C18，150*20mm，5μm；洗脱剂0.05％NH3H2O-10MMOL/L NH4HCO3-ACN；梯度：53％-73％；流速：20ml/min：运行时间12min；出峰时间7.8min)纯化得到化合物54a1(17.7mg,Y:42％)。手性分析(柱子型号：Celluiose-SB，100*4.6mm，5μm；洗脱剂Hexane(0.1％DEA)/IPA；梯度：等度4/1，流速：1ml/min：运行时间9min；出峰时间4.68min)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.63(br,1H),7.48-7.26(m,7H),7.01(d,J＝9.6Hz,1H),5.05(d,J＝3.6Hz,1H),4.65-4.58(m,1H),3.58-3.50(m,2H),3.25-3.08(m,2H),2.90-2.60(m,5H),1.69-1.22(m,4H)。LC-MS m/z(ESI):511.3/513.2[M+H]+。
步骤4：将化合物54-1b(90mg,0.13mmol)和无水碳酸钾(100mg,0.72mmol)溶于二甲基亚砜(5mL)中，冷至10℃，缓慢滴加双氧水(400mg,3.53mmol,30％)，室温反应0.5小时。LCMS显示原料反应完全。反应液倒入水(20mL)中，乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后得到化合物54-2c(60mg,crude)。LC-MS m/z(ESI):725.3/727.4[M+H]+。
步骤5：将化合物54-2c(60mg,0.08mmol)溶于盐酸/二氧六环溶液(1mL,4.0M)，25℃下反应0.5小时。LCMS显示原料反应完全。反应液减压浓缩，制备高效液相(柱子型号：YMC-Actus Triart C18，150*20mm，5μm；洗脱剂0.1％HCl-ACN；梯度：19％-39％；流速：20ml/min：运行时间12min；出峰时间8.0min)纯化得到化合物54a2(23.9mg,Y:52％)。手性分析(柱子型号：Celluiose-SB，100*4.6mm，5μm；洗脱剂Hexane(0.1％DEA)/IPA；梯度：等度4/1，流速：1ml/min：运行时间9min；出峰时间4.20min)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.58-9.42(br,1H),8.32-8.22(br,1H),7.85(br,1H),7.55-7.50(m,2H),7.48-7.32(m,5H),7.11(d,J＝9.2Hz,1H),4.64-4.56(m,1H),4.31-4.20(m,1H),3.60(d,J＝16.4Hz,1H),3.20-3.02(m,4H),2.92-2.72(m,3H),2.22-2.12(m,1H),1.96-1.70(m,3H)。LC-MS m/z(ESI):511.3/513.2[M+H]+。
实施例55
Figure BDA0003975753180001971
Figure BDA0003975753180001981
步骤1：将化合物51-1(15.0g,65.8mmol)溶于甲醇(160mL)中，将体系冷却至0℃，缓慢分批次加入硼氢化钠(3.7g,97.4mmol)。室温反应1小时。TLC显示原料反应完全。TLC显示原料反应完全。反应液缓慢加入冰水(200mL)，用乙酸乙酯(300mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(100mL×2)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后得到化合物55-1(15.0g,crude)。
步骤2：将化合物55-1(15.0g,65.2mmol)溶于二氯甲烷(180mL)中，依次加入咪唑(10.0g,147.1mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(11.0,73.0mmol)。氮气保护下室温反应12小时。TLC显示原料反应完全。将反应液减压浓缩后硅胶柱层析(EA:PE＝1:100)纯化得到化合物55-2(16.0g,Y:71％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.15(s,1H),7.02(d,J＝8.8Hz,1H),5.42-5.35(m,1H),3.18-3.07(m,1H),2.82-2.71(m,1H),2.40-2.30(m,1H),2.07-1.98(m,1H),0.92-0.86(m,9H),0.16-0.10(m,6H)。
步骤3：将化合物55-2(5.0g,14.5mmol)溶于溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(40mL)，依次加入氰化锌(1.8g,15.4mmol)，1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(1.6g,2.9mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(1.3g,1.4mmol)。氮气保护下100℃反应16小时。TLC显示原料反应完全。冷却至25℃,将反应液倒入冰水(200mL)中，乙酸乙酯(200mL×2)萃取，合并有机相用饱和食盐水(80mL×2)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(EA:PE＝1:100)纯化得到化合物55-3(3.0g,Y:71％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.31(s,1H),7.16(d,J＝8.4Hz,1H),5.46-5.40(m,1H),3.20-3.10(m,1H),2.90-2.79(m,1H),2.45-2.33(m,1H),2.11-2.00(m,1H),0.89(s,9H),0.19-0.13(m,6H)。
步骤4：将化合物55-3(3.0g,10.3mmol))溶于四氢呋喃(25mL)，冷却至-70℃，氮气保护下，滴加二异丙基氨基锂的四氢呋喃溶液(5.7mL,11.4mmol,2M)，-70℃反应1小时,滴加1,2-二溴四氟乙烷(3.3g,12.7mmol)的四氢呋喃(2mL)，-70℃反应1小时。TLC显示原料反应完全。反应液缓慢滴加饱和氯化铵溶液(100mL)，加入乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(EA:PE＝1:90)纯化得到白色固体化合物55-4(2.8g,Y:73％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.34(s,1H),5.48-5.42(m,1H),3.17-3.08(m,1H),2.84-2.75(m,1H),2.48-2.37(m,1H),2.11-2.02(m,1H),0.90(s,9H),0.19-0.11(m,6H)。
步骤5:将化合物55-4(400mg,1.08mmol)和化合物1-8(500mg,0.92mmol)溶于甲苯(6mL)和水(1.2mL)，依次加入三(二亚苄基丙酮)二钯(95mg,0.10mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(110mg,0.19mmol)和无水碳酸钾(450mg,3.26mmol)。氮气保护下110℃反应过夜。TLC显示原料反应完全。冷却至25℃,将反应液减压浓缩后硅胶柱层析(EA:PE＝1:10to 1:1)纯化得到化合物55-5a(240mg,Y:31％,Rf＝0.6)和化合物55-5b(150mg,Y:19％,Rf＝0.5)。55-5a:LC-MS(1.5ml-5min-5-95％B):Rt＝3.930,m/z(ESI):651.3[M-56+H]+。55-5b:LC-MS(1.5ml-5min-5-95％B):Rt＝3.923,m/z(ESI):651.3[M-56+H]+。
步骤6：将化合物55-5a(240mg,0.34mmol)溶于二甲基亚砜(8mL)中，加入碳酸钾(140mg,1.01mmol),冷至5～10℃，缓慢滴加双氧水(120mg,1.06mmol,30％)，25℃下反应1小时。TLC显示原料反应完全。反应液倒入水(20mL)中，乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机相用饱和食盐水(20mL)洗剂，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后得到化合物55-6a(120mg,crude)。
步骤7：将化合物55-6a(120mg,0.12mmol)溶于无水二氯甲烷(3mL)中，加入三氟乙酸(1.5mL)，25℃下反应0.5小时。LCMS显示原料反应完全。缓慢加入饱和碳酸钠水溶液(40mL),乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有机相用饱和食盐水(15mL)洗剂，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，制备高效液相(柱子型号：YMC-Actus Triart C18，150*20mm，5um；洗脱剂0.1％HCl-CH3CN；梯度：30-70％CH3CN；流速：20ml/min：运行时间14min；出峰时间RT1＝7.2min(P1),RT2＝8.9min(P2),RT3＝9.4min(P3))纯化冻干后，异构体P1,P2混合物作为化合物55b未做纯化。P3制备高效液相(柱子型号：Xselect CSH PrepFluoro-Phenyl，150*19mm，5um；洗脱:0.1％FA-CH3CN；梯度：35-55％CH3CN；流速：20ml/min：运行时间9min；出峰时间8.6min)纯化得到化合物55a1(30.9mg,Y:33％,FA salt)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.16(br,1H),7.69(s,1H),7.48-7.27(m,7H),7.03(d,J＝10.0Hz,1H),5.38-5.22(m,2H),3.73-3.62(m,1H),3.54(d,J＝15.6Hz,1H),3.17-3.08(m,1H),2.92-2.62(m,5H),2.36-2.29(m,1H),1.99-1.36(m,4H)。LC-MS m/z(ESI):511.2/513.2[M+H]+。手性分析(柱子型号：Amylose-SA，100*4.6mm，5um；洗脱剂Hexane(0.1％DEA)-IPA；梯度：等度4/1，流速：1ml/min：运行时间6.4min；出峰时间3.14min)。
步骤8：将化合物55-5b(150mg,0.21mmol)溶于二甲基亚砜(4mL)中，加入碳酸钾(88mg,0.64mmol),冷至5～10℃，缓慢滴加双氧水(80mg,0.71mmol,30％)，25℃下反应1小时。TLC显示原料反应完全。反应液倒入水(10mL)中，乙酸乙酯(10mL×2)萃取，合并有机相用饱和食盐水(10mL)洗剂，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后得到化合物55-6b(90mg,crude)。
步骤9：将化合物55-6b(90mg,0.12mmol)溶于无水二氯甲烷(1mL)中，加入三氟乙酸(0.5mL)，25℃下反应0.5小时。LCMS显示原料反应完全。缓慢加入饱和碳酸钠水溶液(20mL),乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机相用饱和食盐水(10mL)洗剂，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，制备高效液相(柱子型号：Xselect CSH Prep Fluoro-Phenyl，150*19mm，5um；洗脱:0.1％FA-CH3CN；梯度：31-50％CH3CN in H2O；流速：20ml/min：运行时间9min；出峰时间7.2min)纯化得到白色固体化合物55a2(29.1mg,Y:42％,FAsalt)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.17(br,1H),7.65(s,1H),7.48-7.23(m,7H),7.01(d,J＝9.6Hz,1H),5.28-5.23(m,1H),3.63-3.58(m,1H),3.47(d,J＝16.0Hz,1H),3.18-3.08(m,1H),2.90-2.64(m,4H),2.54-2.51(m,1H),2.40-2.30(m,1H),2.01-1.89(m,1H),1.70-1.30(m,3H)。LC-MS m/z(ESI):511.3/513.2[M+H]+。手性分析(柱子型号：Amylose-SA，100*4.6mm，5um；洗脱剂Hexane(0.1％DEA)-IPA；梯度：等度4/1，流速：1ml/min：运行时间6.4min；出峰时间3.04min)。
实施例56
Figure BDA0003975753180002001
步骤1：将化合物49a(80mg,0.13mmol)溶于无水二氯甲烷(2mL)，依次加入三乙胺(40mg,0.39mmol)和甲基磺酰氯(30mg,0.26mmol)，氮气氛围下室温反应1小时。LCMS显示原料反应完全。反应液加入水(20mL)，用乙酸乙酯(15mL×2)萃取，合并有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(EA:PE＝1:2)纯化得到化合物56-1(70mg,Y:77％)。LC-MS m/z(ESI):703.3/705.3[M+H]+。
步骤2：将化合物56-1(70mg,0.10mmol)溶于二氧六环(1mL)，加入氨水(0.3mL,25％)，密闭状态下，60℃下反应12小时。LCMS显示原料反应完全。冷却至25℃,将反应液减压浓缩后硅胶柱层析(EA:PE＝2:1)纯化得到化合物56-2(40mg,Y:64％)。LC-MS m/z(ESI):624.3/626.3[M+H]+。
步骤3：化合物56-2(40mg,0.06mmol)溶于盐酸/二氧六环溶液(1mL,4.0M)，25℃下反应0.5小时。LCMS显示原料反应完全。反应液减压浓缩，制备高效液相(柱子型号：XselectCSH Prep Fluoro-Phenyl，150*19mm，5um；洗脱剂0.1％HCl-ACN；梯度：19-39％；流速：20ml/min：运行时间13min；出峰时间7.9min/8.4min)纯化得到化合物56a1(8.2mg,HClsalt,Y:22％,Rt＝8.4min)和56a2(7.2mg,HCl salt,Y:20％,Rt＝7.9min)。
56a1:1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.40-9.30(br,1H),8.45-8.30(br,4H),7.52-7.36(m,6H),7.14(d,J＝9.2Hz,1H),4.36-4.29(m,1H),4.18-4.07(m,1H),3.57-3.30(m,1H),3.20-2.85(m,5H),2.63(d,J＝4.4Hz,3H),2.18-2.05(m,1H),1.98-1.65(m,3H)。LC-MSm/z(ESI):524.2/526.3[M+H]+。手性分析(柱子型号：Celluiose-SB 100*4.6mm，5um；洗脱剂Hexane(0.1％DEA)-IPA；梯度：等度6/4，流速：1ml/min：运行时间8.0min；出峰时间3.89min)。
56a2:1H NMR(400MHz,DMSO-d6):1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.38-9.26(br,1H),8.46-8.30(br,4H),7.55-7.35(m,6H),7.14(d,J＝9.6Hz,1H),4.34-4.24(m,1H),4.16-4.05(m,1H),3.53-3.38(m,2H),3.21-2.85(m,5H),2.64(d,J＝4.4Hz,3H),2.15-2.06(m,1H),1.97-1.68(m,3H)。LC-MS m/z(ESI):524.3/526.3[M+H]+。手性分析(柱子型号：Celluiose-SB 100*4.6mm，5um；洗脱剂Hexane(0.1％DEA)-IPA；梯度：等度6/4，流速：1ml/min：运行时间8.0min；出峰时间3.53min)。
实施例57
Figure BDA0003975753180002011
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Figure BDA0003975753180002021
步骤1：将31-1(10.0g,43.6mmol)溶于甲苯(200mL)，氮气保护下，降温至-50℃，滴加甲基溴化镁(3.0M,21.8mL)，-50℃反应1小时，TLC(PE:EA＝5:1)显示原料反应完全。升温至0℃，将反应液倒入饱和氯化铵(200mL)中淬灭，乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(300mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到化合物57-1(10.0g,Y:93％)。
步骤2：将化合物57-1(10.0g,40.6mmol)溶于甲苯(60mL)，在氮气保护下，加入无水对甲苯磺酸(931mg,4.06mmol)，100℃反应16小时，TLC(PE:EA＝5:1)显示原料反应完全。降温至25℃，将反应液倒入饱和碳酸氢钠(100mL)中淬灭，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(PE:EA＝50:1)纯化得到化合物57-2(6.1g,Y:66％)。
步骤3：将化合物57-2(6.1g,26.8mmol)溶于四氢呋喃(60mL)，氮气保护下，降温至0℃，滴加硼烷四氢呋喃溶液(1M,35.2mL)，搅拌10分钟，升至室温搅拌12小时，降温至0℃，依次滴加氢氧化钠溶液(3M,4.7mL)和30％双氧水(3.4mL)，搅拌10分钟，升至室温，搅拌4小时。TLC(PE:EA＝10:1)显示原料反应完全。将反应液倒入饱和硫代硫酸钠(100mL)中淬灭，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(PE:EA＝10:1)纯化得到化合物57-3(2.2g,Y:19％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.32-7.26(m,1H),7.25(s,1H),5.24(d,J＝5.2Hz,1H),4.03-3.96(m,1H),3.13-3.05(m,1H),2.99-2.90(m,1H),2.63-2.56(m,1H),1.20(d,J＝7.2Hz,3H)。NOESY鉴定化合物57-3是反式构型。
步骤4：将化合物57-3(2.2g,9.02mmol)溶于二氯甲烷(20mL)，在氮气保护下，依次加入化合物叔丁基二甲基氯硅烷(1.01g,12.2mmol)和咪唑(1.39g,20.4mmol)，25℃反应12小时，TLC(PE:EA＝10:1)显示原料反应完全。将反应液倒入饱和氯化铵(50mL)中，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到化合物57-4(2.5g,Y:68％)。
步骤5：将化合物57-4(2.5g,6.96mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(25mL)，在氮气保护下，依次加入化合物氰化锌(816mg,6.96mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(636mg,0.695mmol)和1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(770mg,1.39mmol)，100℃反应16小时，TLC(PE:EA＝20:1)显示原料反应完全，降温至25℃，将反应液倒入水(100mL)中，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(PE:EA＝5:1)纯化得到化合物57-5(2.0g,Y:94％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.66-7.56(m,2H),4.23-4.16(m,1H),3.33-3.24(m,1H),3.07-2.98(m,1H),2.76-2.68(m,1H),1.24(d,J＝7.2Hz,3H),0.88(s,9H),0.10(s,6H)。
步骤6：将化合物57-5(2.0g,2.84mmol)溶于四氢呋喃(20mL)，氮气保护下降温至-70℃，加入化合物二异丙基氨基锂(2M,4.26mL)，在-70℃下搅拌1小时后，将化合物1,2-二溴四氯乙烷(2.21g,8.51mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，在-70℃下加入到反应液中搅拌30分钟，升至室温，搅拌1小时。TLC(PE:EA＝4:1)显示原料反应完全，将反应液倒入饱和氯化铵(100mL)中淬灭，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(PE:EA＝5:1)纯化得到化合物57-6(1.3g,Y:67％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.71(s,1H),4.25-4.15(m,1H),3.39-3.31(m,1H),3.04-2.74(m,2H),2.76-2.68(m,1H),1.23(d,J＝7.2Hz,3H),0.84(s,9H),0.09(s,6H)。
步骤7：将化合物57-6(800mg,2.08mmol)溶于无水乙醇(10mL)和水(5mL)，加入化合物氢氧化钠(832mg,20.8mmol)，100℃反应16小时，TLC(PE:EA＝10:1)显示原料反应完全。降温至25℃，将反应液倒入饱和氯化铵(50mL)中，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到化合物57-7(500mg,Y:67％)。LC-MS m/z(ESI):286.9[M-H]-。
步骤8：将化合物57-7(500mg,1.73mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(8mL)，依次加入化合物甲胺盐酸盐(280mg,4.15mmol)，N,N-二异丙基乙胺(0.54mL,3.11mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(1.59g,4.15mmol)，室温反应2小时，LCMS显示原料反应完全。将反应液倒入饱和氯化铵(50mL)中，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(PE:EA＝5:1)纯化得到黄色油状化合物57-8(200mg,Y:31％)。LC-MS m/z(ESI):302.1[M+H]+。
步骤9：将化合物57-8(200mg,0.66mmol)溶于二氯甲烷(2mL)，在氮气保护下，依次加入化合物叔丁基二甲基氯硅烷(199mg,1.32mmol)和咪唑(1.35mg,1.99mmol)，25℃反应12小时，TLC(PE:EA＝1:1)显示原料反应完全。将反应液倒入饱和氯化铵(20mL)中，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(PE:EA＝10:1)纯化得到化合物57-9(150mg,Y:54％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.38-8.29(m,1H),7.08(s,1H),4.20-4.13(m,1H),3.30-3.22(m,1H),3.00-2.89(m,1H),2.79-2.65(m,4H),1.22(d,J＝7.2Hz,3H),0.88(s,9H),0.09(s,6H)。
步骤10：将化合物57-9(140mg,0.33mmol)溶于甲苯(1mL)和水(0.2mL)，在氮气保护下，依次加入化合物1-8(274mg,0.51mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(61.5mg,0.067mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(69.6mg,0.13mmol)和无水碳酸钾(139mg,1.01mmol)，110℃反应过夜，TLC(PE:EA＝1:1)显示原料反应完全。降温至25℃，将反应液倒入饱和氯化铵(10mL)中，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(PE:EA＝1:1)纯化得到化合物57-10a(50.00mg,Y:19％,Rf＝0.30)和57-10b(100mg,Y:39％,Rf＝0.35)。57-10a:LC-MS(1.5ml-5min-5-90％B):Rt＝3.897m/z,m/z(ESI):753.3[M+H]+。57-10b:LC-MS(1.5ml-5min-5-90％B):Rt＝3.830,m/z(ESI):753.3[M+H]+。
步骤11：将化合物57-10a(50mg,0.066mmol)溶于二氯甲烷(1mL)，氮气保护下降温至0℃，加入三氟乙酸(1mL)，升温至室温搅拌2小时，LCMS显示原料反应完全，降温至0℃，将反应液倒入饱和碳酸钠(20mL)中淬灭，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到黄色油状物，高压制备液相(柱子型号：YMC-Actus Triart C18，150*20mm，5um；洗脱剂：0.05％NH3.H2O/CH3CN；梯度：39.9％-59.9％；流速：20ml/min：运行时间13min，出峰时间10.5min)纯化得到化合物57a1(15.7mg,Y:43％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.16-8.09(m,1H),7.47-7.22(m,6H),7.02-6.96(m,1H),5.30-5.24(m,1H),4.11-4.02(m,1H),3.53-3.39(m,2H),3.21-2.79(m,3H),2.75-2.56(m,5H),1.60-1.21(m,7H)。LC-MS m/z(ESI):539.2[M+H]+。手性分析(柱子型号：Amylose-C，100*4.6mm，5um；洗脱剂Hexane(0.1％DEA)/IPA；梯度：等度8/2，流速：1ml/min：运行时间6min；出峰时间1.95min和2.88min；dr＝65(1.95min):35(2.88min))。
实施例64
Figure BDA0003975753180002041
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Figure BDA0003975753180002051
步骤1：将化合物51-1(16.0g,69.9mmol)溶于碳酸二甲酯(70mL)中，将体系冷却至0℃，缓慢分批次加入氢化钠(8.3g,209.6mmol,60％)。氮气保护下室温反应1小时。LCMS显示原料反应完全。反应液倒入冰水(300mL)，用乙酸乙酯(400mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(100mL×2)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后,硅胶柱层析(EA:PE＝1:5)纯化得到白色固体化合物64-1(11.3g,Y:56％)。LC-MS m/z(ESI):287.2/289.1[M+H]+。
步骤2：将化合物64-1(11.3g,39.4mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(100mL)中，依次加入碘甲烷(11.2g,78.8mmol)和无水碳酸钾(11.0,79.7mmol)。氮气保护下50℃反应12小时。LCMS显示原料反应完全。将反应液倒入冰水(300mL)中，乙酸乙酯(200mL×2)萃取，合并有机相用饱和食盐水(80mL×2)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(EA:PE＝1:8)纯化得到化合物64-2(10.1g,Y:85％)。LC-MS m/z(ESI):301.1/303.1[M+H]+。
步骤3：将化合物64-2(5.8g,19.3mmol)溶于甲醇(44mL)，加入氢氧化钠水溶液(2.3g,57.5mmol)溶于水(11mL)，室温反应2小时。LCMS显示原料反应完全。反应液加入水(600mL)中，乙酸乙酯(150mL×2)萃取，合并有机相用饱和食盐水(30mL×2)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后得到化合物64-3(3.9g,Y:83％)。LC-MS m/z(ESI):243.1/245.0[M+H]+。
步骤4：将化合物64-3(3.9g,16.0mmol))溶于四氢呋喃(35mL)，冷却至0℃，分批次加入硼氢化钠固体(1.2g,31.6mmol)，室温反应3小时。TLC显示原料反应完全。反应液缓慢加入冰水(200mL)，用乙酸乙酯(150mL×2)萃取，合并有机相用饱和食盐水(40mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(EA:PE＝1:10to EA:PE＝1:1,Rf＝0.5和Rf＝0.4)纯化得到化合物64-4a(1.1g,Y:28％,Rf＝0.5)和64-4b(1.3g,Y:33％,Rf＝0.4)。NOESY鉴定化合物64-4a是顺式构型，64-4b是反式构型。64-4a：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.17(s,1H),7.06(d,J＝8.4Hz,1H),5.15(d,J＝6.0Hz,1H),2.98-2.90(m,1H),2.78-2.70(m,1H),2.54-2.42(m,1H),1.20(d,J＝6.8Hz,3H)。64-4b：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.15(s,1H),7.06(d,J＝8.8Hz,1H),4.95(d,J＝4.8Hz,1H),3.28-3.17(m,1H),2.49-2.36(m,2H),1.21-1.16(m,3H)。
步骤5:将化合物64-4a(1.1g,4.5mmol)溶于无水二氯甲烷(15mL)中，冷却至0℃，依次加入咪唑(0.9g,13.2mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(1.0g,6.67mmol)，氮气保护下室温反应5小时。TLC显示原料反应完全。反应液加入水(60mL)，用乙酸乙酯(80mL×2)萃取，合并有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(EA:PE＝1:40)纯化得到无色油状体化合物64-5a(1.3g,Y:80％)。
步骤6：将化合物64-5a(1.3g,3.6mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，依次加入氰化锌(260mg,2.2mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(330mg,0.36mmol)，1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(400mg,0.72mmol)。氮气保护下100℃反应16小时。TLC显示原料反应完全。冷却至25℃，反应液加入冰水(100mL)，用乙酸乙酯(150mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(80mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(EA:PE＝1:30)纯化得到化合物64-6a(700mg,Y:63％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.29(s,1H),7.15(d,J＝8.8,1H),5.17(d,J＝5.2,1H),2.91-2.72(m,2H),2.49-2.38(m,1H),1.13(d,J＝6.8,3H),0.86(s,9H),0.15(s,3H),0.06(s,3H)。
步骤7：将化合物64-6a(700mg,2.3mmol)溶于四氢呋喃(5mL)，冷却至-70℃，氮气保护下，滴加二异丙基氨基锂的四氢呋喃溶液(1.3mL,2.6mmol,2M),-70℃反应1小时,滴加1,2-二溴四氟乙烷(670mg,2.6mmol)的四氢呋喃(1mL)，-70℃反应1小时。TLC显示原料反应完全。反应液缓慢滴加饱和氯化铵溶液(50mL)，加入乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(15mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(EA:PE＝1:30)纯化得到淡黄色固体化合物64-7a(640mg,Y:72％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.32(s,1H),5.19(d,J＝5.2,1H),2.90-2.69(m,2H),2.51-2.41(m,1H),1.12(d,J＝6.8,3H),0.87(s,9H),0.16(s,3H),0.07(s,3H)。
步骤8：将化合物64-7a(640mg,1.7mmol)溶于乙醇(4mL)和水(4mL)，加入氢氧化钠(660mg,16.5mmol)，100℃反应16小时。TLC显示原料反应完全。反应液冷却至0℃，加入水(20mL)，之后缓慢加入稀盐酸(0.5M)直到反应体系的pH＝3～4。用乙酸乙酯(70mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后得到化合物64-8a(420mg,crude)。
步骤9：将化合物64-8a(420mg,1.5mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，依次加入二异丙基乙胺(760mg,5.9mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(600mg,1.6mmol)和甲胺盐酸盐(180mg,2.7mmol)，氮气保护下室温反应2小时。LCMS显示原料反应完全。反应液加入水(30mL)，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(EA:PE＝1:5)纯化得到化合物64-9a(380mg,Y:86％)。LC-MS m/z(ESI):302.0/304.0[M+H]+。
步骤10：将化合物64-9a(380mg,1.7mmol)溶于二氯甲烷(6mL)中，依次加入咪唑(260mg,3.8mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(450mg,3.0mmol)。氮气保护下室温反应12小时。TLC显示原料反应完全。将反应液减压浓缩后硅胶柱层析(EA:PE＝1:10)纯化得到化合物64-10a(400mg,Y:76％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.15(s,1H),5.93(br,1H),5.16(d,J＝5.2,1H),3.01(d,J＝5.2,3H),2.84-2.78(m,1H),2.76-2.66(m,1H),2.45-2.38(m,1H),1.11(d,J＝6.8,3H),0.86(s,9H),0.15(s,3H),0.07(s,3H)。
步骤11：将化合物64-10a(270mg,0.65mmol)和化合物1-8(353mg,0.65mmol)溶于甲苯(6mL)和水(1.2mL)，依次加入三(二亚苄基丙酮)二钯(60mg,0.07mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(75mg,0.13mmol)和无水碳酸钾(270mg,1.96mmol)。氮气保护下110℃反应过夜。LCMS显示原料反应完全。冷却至25℃,将反应液减压浓缩后硅胶柱层析(EA:PE＝1:5to1:1,Rf＝0.6和Rf＝0.5,其中Rf＝0.5是目标产物)纯化得到化合物64-11a(100mg,Y:20％)。LC-MS(1.5ml-3.2min-5-95％B):Rt＝2.450,m/z(ESI):753.4/755.5[M+H]+。
步骤12：将化合物64-11a(100mg,0.13mmol)溶于盐酸/二氧六环溶液(2mL,4.0M)，25℃下反应0.5小时。LCMS显示原料反应完全。反应液减压浓缩，制备高效液相(柱子型号：Xselect CSH Prep Fluoro-Phenyl，150*19mm，5um；洗脱剂0.1％FA-CAN；梯度：20-65MeCNin H2O；流速：20ml/min：运行时间12min；出峰时间Rt＝8.0min/9.0min)纯化得到化合物64a1(41.7mg,Y:58％,Rt＝9.0min)and 64a2(9.9mg,Y:14％,Rt＝8.0min).
64a1:1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.22-8.17(br,2H),7.44-7.25(m,6H),7.02(d,J＝9.6Hz,1H),4.96(d,J＝6.0Hz,1H),3.66-3.59(m,1H),3.49-3.44(m,2H),2.99-2.67(m,4H),2.62(d,J＝4.8Hz,3H),2.44-2.37(m,1H),1.68-1.41(m,4H),1.10(d,J＝6.8Hz,3H)。LC-MS m/z(ESI):539.2/541.2[M+H]+。手性分析(柱子型号：Celluiose-SB，100*4.6mm，5um；洗脱剂Hexane(0.1％DEA)-IPA；梯度：等度9/1，流速：1ml/min：运行时间10.0min；出峰时间5.75min)。
64a2:1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.24(br,1H),8.14-8.11(br,1H),7.43-7.24(m,6H),7.00(d,J＝9.6Hz,1H),5.15(br,1H),4.96(d,J＝5.6Hz,1H),3.53-3.49(m,1H),3.43-3.38(m,2H),2.98-2.64(m,4H),2.62(d,J＝4.4Hz,3H),2.43-2.37(m,1H),1.59-1.35(m,4H),1.10(d,J＝6.8Hz,3H)。LC-MS m/z(ESI):539.3/541.3[M+H]+。手性分析(柱子型号：Celluiose-SB，100*4.6mm，5um；洗脱剂Hexane(0.1％DEA)-IPA；梯度：等度9/1，流速：1ml/min：运行时间8.0min；出峰时间4.76min)。
步骤13:将化合物64-4b(1.3g,5.3mmol)溶于无水二氯甲烷(15mL)中，冷却至0℃，依次加入咪唑(1.1g,16.2mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(1.6g,10.7mmol)，氮气保护下室温反应5小时。TLC显示原料反应完全。反应液加入水(8mL)，用乙酸乙酯(80mL×2)萃取，合并有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(EA:PE＝1:40)纯化得到化合物64-5b(1.6g,Y:84％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.14(s,1H),7.02(d,J＝9.6Hz,1H),5.09(d,J＝5.2Hz,1H),2.85-2.70(m,2H),2.42-2.34(m,1H),1.12(d,J＝7.2Hz,3H),0.86(s,9H),0.14(s,3H),0.04(s,3H)。
步骤14：将化合物64-5b(1.6g,4.5mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，依次加入氰化锌(320mg,2.7mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(400mg,0.44mmol)，1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(500mg,0.90mmol)。氮气保护下100℃反应16小时。TLC显示原料反应完全。冷却至25℃，反应液加入冰水(100mL)，用乙酸乙酯(150mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(80mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(EA:PE＝1:20)纯化得到化合物64-6b(900mg,Y:66％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.29(s,1H),7.16(d,J＝8.4,1H),4.95(d,J＝3.2,1H),3.34-3.28(m,1H),2.48-2.38(m,2H),1.08(d,J＝6.8,3H),0.89(s,9H),0.16(s,3H),0.13(s,3H)。
步骤15：将化合物64-6b(900mg,2.9mmol)溶于四氢呋喃(10mL)，冷却至-70℃，氮气保护下，滴加二异丙基氨基锂的四氢呋喃溶液(1.7mL,3.4mmol,2M),-70℃反应1小时,滴加1,2-二溴四氟乙烷(850mg,3.3mmol)的四氢呋喃(1mL)，-70℃反应1小时。TLC显示原料反应完全。反应液缓慢滴加饱和氯化铵溶液(50mL)，加入乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(15mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(EA:PE＝1:20)纯化得到化合物64-7b(750mg,Y:66％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.32(s,1H),4.95(d,J＝3.2,1H),3.31-3.23(m,1H),2.50-2.39(m,2H),1.08(d,J＝7.2,3H),0.89(s,9H),0.16(s,3H),0.14(s,3H)。
步骤16：将化合物64-7b(750mg,1.9mmol)溶于乙醇(5mL)和水(5mL)，加入氢氧化钠(780mg,19.5mmol)，100℃反应16小时。TLC显示原料反应完全。反应液冷却至0℃，加入水(30mL)，之后缓慢加入稀盐酸(0.5M)直到反应体系的pH＝3～4。用乙酸乙酯(80mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后得到化合物64-8b(480mg,crude)。
步骤17：将化合物64-8b(480mg,1.7mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，依次加入二异丙基乙胺(790mg,6.1mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(650mg,1.7mmol)和甲胺盐酸盐(190mg,2.8mmol)，氮气保护下室温反应2小时。TLC显示原料反应完全。反应液加入水(30mL)，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(EA:PE＝1:4)纯化得到化合物64-9b(450mg,Y:89％)。
步骤18：将化合物64-9b(450mg,1.7mmol)溶于二氯甲烷(6mL)中，依次加入咪唑(260mg,3.8mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(450mg,3.0mmol)。氮气保护下室温反应12小时。TLC显示原料反应完全。将反应液减压浓缩后硅胶柱层析(EA:PE＝1:10)纯化得到化合物64-10b(400mg,Y:64％)。LC-MS m/z(ESI):416.3/418.2[M+H]+。
步骤19：将化合物64-10b(270mg,0.65mmol)和化合物1-8(353mg,0.65mmol)溶于甲苯(6mL)和水(1.2mL)，依次加入三(二亚苄基丙酮)二钯(60mg,0.07mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(75mg,0.13mmol)和无水碳酸钾(270mg,1.96mmol)。氮气保护下110℃反应过夜。LCMS显示原料反应完全。冷却至25℃,将反应液减压浓缩后硅胶柱层析(EA:PE＝1:5to 1:1,Rf＝0.5和Rf＝0.4,其中Rf＝0.4是目标产物)纯化得到化合物64-11b(90mg,Y:18％)。LC-MS(1.5ml-3.2min-5-95％B):Rt＝2.080,m/z(ESI):753.5/755.5[M+H]+。
步骤20：将化合物64-11b(90mg,0.12mmol)溶于盐酸/二氧六环溶液(2mL,4.0M)，25℃下反应0.5小时。LCMS显示原料反应完全。反应液减压浓缩，制备高效液相(柱子型号：Xselect CSH Prep Fluoro-Phenyl，150*19mm，5um；洗脱剂0.1％FA-CAN；梯度：30-50MeCNin H2O；流速：20ml/min：运行时间12min；出峰时间9.8min)纯化得到化合物64a3(26.6mg,Y:38％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.17(br,2H),7.44-7.25(m,6H),7.01(d,J＝9.6Hz,1H),5.48(br,1H),4.78(d,J＝5.6Hz,1H),3.65-3.61(m,1H),3.48-3.44(m,1H),3.22-3.16(m,1H),2.87-2.67(m,3H),2.61(d,J＝4.4Hz,3H),2.46-2.44(m,1H),2.33-2.26(m,1H),1.68-1.42(m,4H),1.10(d,J＝6.8Hz,3H)。LC-MS m/z(ESI):539.3/541.2[M+H]+。手性分析(柱子型号：Celluiose-SB，100*4.6mm，5um；洗脱剂Hexane(0.1％DEA)-IPA；梯度：等度4/1，流速：1ml/min：运行时间7.0min；出峰时间3.06min)。
实施例65
Figure BDA0003975753180002091
步骤1：将化合物49a(60mg,0.10mmol)溶无水二氯甲烷(2mL)中，加入戴斯-马丁试剂(120mg,0.28mmol)。氮气保护下室温反应12小时。TLC显示原料反应完全。反应液缓慢加入饱和亚硫酸钠溶液(30mL)，室温搅拌5分钟，再加入饱和硫酸氢钠溶液(30mL)，用二氯甲烷(20mL×2)萃取，合并有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(EA:PE＝1:1)纯化得到化合物65-1(30mg,Y:50％)。
步骤2：将化合物65-1(30mg,0.05mmol)溶于盐酸/二氧六环溶液(0.5mL,4.0M)，室温反应0.5小时。LCMS显示原料反应完全。反应液减压浓缩，制备高效液相(柱子型号：Xselect CSH Prep Fluoro-Phenyl，150*19mm，5um；洗脱剂0.05％FA-MeCN；梯度：21-41％MeCN；流速：20ml/min：运行时间12min；出峰时间8.5min)纯化得到化合物65a(5.2mg,Y:19％,FAsalt)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.22-8.16(br,m,2H),7.48-7.25(m,7H),7.04(d,J＝10.4Hz,1H),3.74-3.55(m,5H),3.20-3.15(m,1H),2.89-2.73(m,3H),2.63(d,J＝4.4Hz,3H),1.63-1.38(m,4H)。LC-MS m/z(ESI):523.2/525.2[M+H]+。手性分析(柱子型号：Amylose-SA，100*4.6mm，5um；洗脱剂Hexane(0.1％DEA)-IPA；梯度：等度9/1，流速：1ml/min：运行时间12min；出峰时间6.56min)。
实施例67
Figure BDA0003975753180002101
Figure BDA0003975753180002111
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步骤1：将化合物88-4(400mg,0.95mmol)溶于三氟乙酸(2mL)，在氮气保护下，50℃反应16小时，TLC(PE:EA＝1:1)显示原料反应完全。降温至25℃，将反应液倒入饱和碳酸氢钠(20mL)中，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(PE:EA＝1:1)纯化得到化合物67-1(100mg,Y:34％)。
步骤2：将化合物67-1(100mg,0.32mmol)溶于二氯甲烷(2mL)，在氮气保护下，依次加入化合物叔丁基二甲基氯硅烷(297mg,1.97mmol)和咪唑(179mg,2.63mmol)，室温条件下反应2小时，TLC(DCM:MeOH＝10:1)显示原料反应完全。将反应液倒入饱和氯化铵(50mL)中，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(PE:EA＝5:1)纯化得到化合物67-2(80mg,Y:45％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.46-8.32(m,1H),7.02(s,1H),4.98(d,J＝4.4Hz,1H),4.46-4.41(m,1H),3.10-3.01(m,1H),2.85-2.78(m,1H),2.75(d,J＝4.4Hz,3H),0.93-0.80(m,18H),0.16-0.06(m,12H)。NOESY鉴定化合物为顺式构型。
步骤3：将化合物67-2(80mg,0.15mmol)溶于甲苯(2mL)和水(0.4mL)，在氮气保护下，依次加入化合物1-8(122mg,0.23mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(27.4mg,0.03mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(31.1mg,0.06mmol)和无水碳酸钾(95mg,0.45mmol)，110℃反应过夜，TLC(PE:EA＝1:1)显示原料反应完全。降温至25℃，将反应液倒入饱和氯化铵(10mL)中，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(PE:EA＝5:1to1:1)纯化得到化合物67-3a(34mg,Y:26％,Rf＝0.30)和67-3b(40mg,Y:30％,Rf＝0.40)。67-3a：LC-MS(D-1.5ml-3min-10-100％B):Rt＝1.850,m/z(ESI):869.4[M+H]+。67-3b：LC-MS(D-1.5ml-3min-10-100％B):Rt＝1.697,m/z(ESI):869.4[M+H]+。
步骤4：将化合物67-3a(34mg,0.039mmol)溶于二氯甲烷(1mL)，氮气保护下降温至0℃，加入氯化氢二氧六环溶液(4M,1mL)，升温至室温搅拌2小时，LCMS显示原料反应完全，降温至0℃，将反应液倒入饱和碳酸钠(20mL)中淬灭，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到黄色油状物，高效制备液相(柱子型号：Xselect CSH Prep Fluoro-Phenyl，150*19mm，5um；洗脱剂：0.1％FA-ACN；梯度：5％-20％；流速：20ml/min：运行时间20min，出峰时间9.0min)纯化得到化合物67a1(4.6mg,Y:21％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.22-8.13(m,2H),7.46-7.24(m,6H),7.01(d,J＝10.0Hz,1H),5.44-5.34(m,1H),4.96-4.79(m,2H),4.40-4.35(m,1H),3.57-3.43(m,2H),3.03-2.95(m,1H),2.87-2.70(m,2H),2.63(d,J＝4.4Hz,3H),1.63-1.34(m,4H)。LC-MS m/z(ESI):541.3[M+H]+。手性分析(柱子型号：Celluiose-SB 100*4.6mm 3μm；洗脱剂Hexane(0.1％DEA)/EtOH；梯度：等度8/2，流速：1ml/min：运行时间10min；出峰时间3.32min。
步骤5：将化合物88-2(460mg,1.61mmol)溶于水(5.0mL)和四氢呋喃(5.0mL)中，氮气保护下，50℃反应12小时，TLC(PE:EA＝5:1)显示原料反应完全。降温至25℃，将反应液加入水(20mL)稀释，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到化合物67-4(480mg,Y:98％)。LC-MS m/z(ESI):304.0[M+H]+。
步骤6：将化合物67-4(480mg,1.58mmol)溶于二氯甲烷(20mL)，在氮气保护下，依次加入化合物叔丁基二甲基氯硅烷(1.43g,9.47mmol)和咪唑(967mg,14.2mmol)，室温条件下反应2小时，TLC(DCM:MeOH＝10:1)显示原料反应完全。将反应液倒入饱和氯化铵(50mL)中，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(PE:EA＝5:1)纯化得到化合物67-5(460mg,Y:54％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.41-8.34(m,1H),6.96(s,1H),4.93(d,J＝5.6Hz,1H),4.32-4.25(m,1H),3.30-3.22(m,1H),2.75(d,J＝4.4Hz,3H),2.69-2.62(m,1H),0.93-0.88(m,18H),0.18-0.09(m,12H)。NOESY鉴定化合物为反式构型。
步骤7：将化合物67-5(200mg,0.38mmol)溶于甲苯(2mL)和水(0.4mL)，在氮气保护下，依次加入化合物1-8(306mg,0.56mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(68.7mg,0.075mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(77.8mg,0.15mmol)和无水碳酸钾(238mg,1.13mmol)，110℃反应过夜，TLC(PE:EA＝1:1)显示原料反应完全。降温至25℃，将反应液倒入饱和氯化铵(10mL)中，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(PE:EA＝5:1to1:1)纯化得到化合物67-6a(194mg,Y:29％,Rf＝0.30)和67-6b(400mg,Y:61％,Rf＝0.40)。67-6a：LC-MS(D-1.5ml-3min-10-100％B)Rt＝1.900,m/z(ESI):869.4[M+H]+。67-6b：LC-MS(D-1.5ml-3min-10-100％B)Rt＝1.797,m/z(ESI):869.4[M+H]+。
步骤8：将化合物67-6a(194mg,0.066mmol)溶于二氯甲烷(1mL)，氮气保护下降温至0℃，加入氯化氢二氧六环溶液(4M,1mL)，升温至25℃下搅拌2小时，LCMS显示原料反应完全，降温至0℃，将反应液倒入饱和碳酸钠(20mL)中淬灭，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到黄色油状物，高效制备液相(柱子型号：YMC-Actus Triart C18，150*20mm，5um；洗脱剂：0.05％NH3.H2O/CH3CN；梯度：34％-54％；流速：20ml/min：运行时间20min,出峰时间10.0min)纯化得到化合物67-7(37.7mg,Y:31％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.16-8.09(m,1H),7.47-7.22(m,6H),7.02-6.96(m,1H),5.78-5.72(m,1H),5.39-5.33(m,1H),4.82-4.74(m,1H),4.23-4.15(m,1H),3.48-3.32(m,2H),3.20-3.11(m,1H),2.87-2.63(m,2H),2.65-2.60(m,3H),1.59-1.28(m,4H)。LC-MS m/z(ESI):540.8[M+H]+。手性分析(柱子型号：Celluiose-SB100*4.6mm 3μm；洗脱剂Hexane(0.1％DEA)/EtOH；梯度：等度8/2，流速：1ml/min：运行时间6min；出峰时间2.67min和3.14min。
步骤9：化合物67-7通过拆分手性拆分(手性柱型号：Cellulose-SB 50x250mm10um.CO2/(甲醇+10mM NH3)10％，35℃，流速：20mL/min)得到化合物67a2(14.0mg,Y:37％)和化合物67a3(16.6mg,Y:44％)。67a2:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.17-8.13(m,1H),7.45-7.23(m,6H),7.00(d,J＝10.0Hz,1H),5.77(d,J＝5.6Hz,1H),5.37(d,J＝5.2Hz,1H),4.84-4.78(m,1H),4.23-4.16(m,1H),3.54-3.39(m,2H),3.21-3.13(m,1H),2.88-2.69(m,2H),2.62(d,J＝4.4Hz,3H),1.59-1.28(m,4H)。LC-MS m/z(ESI):541.2[M+H]+。手性分析(柱子型号：Celluiose-SB 100*4.6mm 3μm；洗脱剂Hexane(0.1％DEA)/EtOH；梯度：等度8/2，流速：1ml/min：运行时间6min；出峰时间3.12min。67a3:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.17-8.12(m,1H),7.45-7.23(m,6H),6.99(d,J＝10.0Hz,1H),5.73(d,J＝6.0Hz,1H),5.39(d,J＝4.8Hz,1H),4.81-4.76(m,1H),4.23-4.17(m,1H),3.54-3.39(m,2H),3.21-3.13(m,1H),2.88-2.69(m,2H),2.62(d,J＝4.8Hz,3H),1.59-1.31(m,4H)。LC-MS m/z(ESI):541.2[M+H]+。手性分析(柱子型号：Celluiose-SB100*4.6mm 3μm；洗脱剂Hexane(0.1％DEA)/EtOH；梯度：等度8/2，流速：1ml/min：运行时间6min；出峰时间2.67min。
实施例68
Figure BDA0003975753180002131
Figure BDA0003975753180002141
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步骤1：将氢氧化钠(51.5g,1.3mol)溶于水(800mL)，加入化合物68-1(60.0g,0.26mol)，分批加入高锰酸钾122.0g,0.78mol)，100℃反应16小时，TLC(DCM:MeOH＝10:1)显示原料反应完全。降温至25℃，将反应液倒入饱和亚硫酸氢钠(2000mL)中淬灭，加入盐酸(2M,1000ml)调节pH至2～3，乙酸乙酯(500mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(500mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到化合物68-2(45.0g,Y:66％)。
步骤2：将化合物68-2(24.0g,91.2mmol)溶于氯化亚砜(200mL)，90℃反应16小时，TLC(DCM:MeOH＝10:1)显示原料反应完全。降温至室温，减压浓缩后得到化合物68-3(20.0g,Y:89％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.99(s,1H),7.78-7.72(m,1H)。
步骤3：将化合物68-3(20.0g,80.2mmol)溶于乙酸酐(160mL)，加入三乙胺(33.0g，320.7mmol)和乙酰乙酸叔丁酯(25.8g，160.4mmol)，60℃反应16小时，TLC(EA:PE＝3:1显示原料反应完全。将反应液缓慢倒入稀盐酸(100mL,2M)中淬灭反应，二氯甲烷(200mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，加入浓盐酸(50mL)，100℃搅拌15分钟，反应液减压浓缩至干，得到化合物68-4(13.2g,Y:66％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.93(s,1H),7.67-7.62(m,1H),3.28(s,2H)。
步骤4：将化合物68-4(13.1g,53.9mmol)溶于四氢呋喃(130mL)，将体系降温至0℃，分批加入硼氢化钠(12.3g，323.4mmol)，0℃反应4小时，TLC(EA:PE＝1:1)显示原料反应完全。将反应液缓慢倒入冰饱和氯化铵(200ml)中淬灭反应，用稀盐酸(2M)调节pH至5-6，加入乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，得到化合物68-5(10.4g,Y:78％)。
步骤5：将化合物68-5(10.0g,40.48mmol)溶于二氯甲烷(100mL)，依次加入咪唑(16.6g,242.91mmol)，叔丁基二甲基氯硅烷(24.3g,161.94mmol)，氮气保护下，室温反应2小时，TLC(EA:PE＝1:50)显示原料反应完全。将反应液用二氯甲烷(100mL)稀释，用水(50mL×2)洗涤，饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，硅胶柱层析(EA:PE＝1:50)纯化得到化合物68-6(13.2g,Y:68％)。
步骤6：将化合物68-6(13.2g,27.7mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(140mL)，依次加入氰化锌(5.18g,44.3mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(2.5g,2.7mmol)，1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(3.0g,5.4mmol)，氮气保护下，100℃反应16小时，TLC(PE:EA＝20:1)显示原料反应完全。将反应液用乙酸乙酯(200ml)稀释，用水(50ml×2)洗涤，饱和食盐水(100ml)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，硅胶柱层析(PE:THF＝20:1)纯化得到化合物68-7(7.0g,Y:60％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.37(s,1H),7.24-7.19(m,1H),5.51-4.91(m,2H),2.92-1.95(m,2H),0.98-0.89(m,18H),0.21-0.11(m,12H)。
步骤7：将化合物68-7(7.0g,16.6mmol)溶于四氢呋喃(70mL)，氮气保护下反应液降温至-70℃，将二异丙基氨基锂(10ml,19.9mmol)滴加入反应液中，-70℃保温搅拌1小时，滴加二溴四氯乙烷(4.3g,16.6mmol)，-70℃反应0.5小时，自然升至室温反应1小时。TLC(PE:EA＝20:1)显示原料反应完全。反应液降至0℃，滴加饱和氯化铵(100ml)淬灭反应，加入乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(PE:EA＝50:1)纯化得到化合物68-8(5.0g,Y:60％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.38(s,1H),5.50-4.88(m,2H),2.90-2.30(m,1H),2.20-1.91(m,1H),0.99-0.89(m,18H),0.21-0.10(m,12H)。
步骤8：将化合物68-8(3.0g,5.98mmol)溶于乙醇(60mL)和水(60mL)，加入氢氧化钠(2.4g,59.8mmol)，100℃反应16小时，LCMS显示原料反应完全。将反应液用稀盐酸(2M)酸调节pH至2～3，用乙酸乙酯萃取(100ml×3)，合并有机相，用饱和食盐水(100ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，得到化合物68-9(1.5g,crude)。LC-MS:m/z(ESI):288.9[M-H]-。
步骤9：将化合物68-9(1.5g,5.1mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)，依次加入N,N-二异丙基乙胺(2.0g,15.5mmol)，甲氨盐酸盐(70.3mg,10.3mmol)，N,N,N′,N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲(2.4g,6.2mmol)，室温反应2小时，LCMS显示原料反应完全。用乙酸乙酯萃取(50ml×3)，合并有机相，用饱和食盐水(20ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，得到化合物68-10(1.5g,crude)。
步骤10：将化合物68-10(1.5g,4.9mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)，依次加入咪唑(2.1g,30.6mmol)，叔丁基二甲基氯硅烷(3.1g,20.7mmol)，氮气保护下，室温反应2小时，LCMS显示原料反应完全。向反应液中加入乙酸乙酯(50mL)，用水(20mL)和饱和食盐水(20mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，硅胶柱层析(PE:EA＝10:1)纯化得到化合物68-11(1.3g,Y:50％)。
步骤11：将化合物68-11(1.3g,2.4mmol)高效制备液相(柱子型号:YMC-Pack ODS-AQ,150*20mm,5um；洗脱剂:0.05％NH3H2O-10MMOL/L NH4HCO3-ACN；梯度：66％-86％；流速：100ml/min：运行时间18min,出峰时间14min和16min)纯化得到化合物68-12a(501mg,Y:38％,出峰时间14min)和化合物68-12b(505mg,Y:38％,出峰时间16min)。NOESY鉴定化合物68-12a为顺式构型，68-12b为反式构型。
步骤12:将化合物68-12a(500mg,0.94mmol)和化合物1-8(613mg,1.13mmol)溶于甲苯(5mL)和水(1mL)，依次加入三(二亚苄基丙酮)二钯(172mg,0.19mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(217mg,0.38mmol)和磷酸钾(597mg,2.82mmol)，氮气保护下110℃反应过夜，LCMS显示原料反应完全。冷却至25℃，将反应液减压浓缩后硅胶柱层析(EA:PE＝1:3,Rf＝0.30,Rf＝0.35,Rf＝0.40,其中Rf＝0.30和Rf＝0.35为目标产物)纯化得到化合物68-13a(120mg,Y:14％,Rf＝0.35)和化合物68-13b(120mg,Y:14％,Rf＝0.30)。68-13a：LC-MS(D-1.5ml-3min-10-100％B):Rt＝1.757,m/z(ESI):869.4[M+H]+。68-13b：LC-MS m/z(D-1.5ml-3min-10-100％B):Rt＝1.910,(ESI):869.4[M+H]+。
步骤13：将化合物68-13a(100mg,0.12mmol)溶于盐酸二氧六环溶液(3mL,4mol/L)，室温反应2小时，LCMS显示原料反应完全。反应液减压浓缩，制备高效液相(柱子型号：Xselect CSHPrep Fluoro-Phenyl,150*19mm,5um；洗脱剂：0.1％HCl-ACN；梯度：21-41；流速：20mL/min：运行时间12.0min；出峰时间9.5min)纯化得到化合物68a1(4.0mg,Y:6.4％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.15(br,1H),8.43-8.36(m,2H),7.55-7.35(m,6H),7.13(d,J＝9.2Hz,1H),5.79-5.49(m,2H),5.09-5.01(m,1H),4.88-4.80(m,1H),4.31-4.20(m,1H),3.55-3.46(m,1H),3.21-3.01(m,2H),2.93-2.78(m,2H),2.63(d,J＝4.8Hz,3H),2.17-2.06(m,1H),2.00-1.68(m,4H)。LC-MS m/z(ESI):541.3[M+H]+。手性分析(柱子型号：Amylose-C100*4.6mm 3μm；洗脱剂Hexane/IPA；梯度：等度85/15；流速：1ml/min；运行时间11min；出峰时间4.10min。
步骤14：将化合物68-13b(100mg,0.12mmol)溶于盐酸二氧六环溶液(4mL,4mol/L)，室温反应2小时，LCMS显示原料反应完全。反应液减压浓缩，制备高效液相(柱子型号：Xselect CSHPrep Fluoro-Phenyl,150*19mm,5um；洗脱剂：0.1％FA-ACN；梯度：5-16；流速：20mL/min：运行时间9.0min；出峰时间8.0min)纯化得到化合物68a2(14.6mg,Y:23％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.27-8.18(m,2H),7.47-7.40(m,3H),7.38-7.23(m,3H),7.02(d,J＝9.6Hz,1H),5.13-5.07(m,1H),4.93-4.87(m,1H),3.67-3.42(m,2H),2.89-2.72(m,2H),2.70-2.60(m,5H),1.79-1.70(m,1H),1.68-1.35(m,4H)。LC-MS m/z(ESI):541.3[M+H]+。手性分析(柱子型号：Amylose-C 100*4.6mm 3μm；洗脱剂Hexane/IPA；梯度：等度85/15；流速：1ml/min；运行时间11min；出峰时间4.47min。
步骤15：将化合物68-12b(500mg,0.94mmol)和化合物1-8(613mg,1.13mmol)溶于甲苯(5mL)和水(1mL)，依次加入三(二亚苄基丙酮)二钯(172mg,0.19mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(217mg,0.38mmol)和磷酸钾(597mg,2.82mmol)，氮气保护下110℃反应过夜，LCMS显示原料反应完全。冷却至25℃，将反应液减压浓缩后硅胶柱层析(EA:PE＝1:3,Rf＝0.3和0.4,其中Rf＝0.3为目标产物)纯化得到化合物68-13c(120mg,Y:14％)。LC-MS(1.2ml-5min-5-90％B):Rt＝4.487,m/z(ESI):869.3[M+H]+。
步骤16：将化合物68-13c(100mg,0.12mmol)溶于盐酸二氧六环溶液(5mL,4mol/L)，室温反应1小时，LCMS显示原料反应完全。反应液减压浓缩，制备高效液相(柱子型号：Xselect CSH Prep Fluoro-Phenyl,150*19mm,5um；洗脱剂：0.1％FA-ACN；梯度：30-50；流速：20mL/min：运行时间9.0min；出峰时间7.1min和8.0min)纯化得到化合物68a3(8.4mg,Y:13％,出峰时间7.1min)和化合物68a4(15.5mg,Y:24％,出峰时间8.0min)。68a3：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.29-8.15(m,2H),7.57-7.21(m,6H),7.01(d,J＝9.6Hz,1H),5.51-5.23(m,2H),3.62-3.38(m,2H),2.93-2.71(m,2H),2.69-2.64(m,1H),2.62(d,J＝4.4Hz,3H),2.31-2.23(m,1H),2.11-2.02(m,1H),1.78-1.30(m,4H))。LC-MS m/z(ESI):541.3[M+H]+。手性分析(柱子型号：Amylose-C 100*4.6mm 3μm；洗脱剂Hexane/IPA；梯度：等度85/15；流速：1ml/min；运行时间11min；出峰时间5.59min)。68a4：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.30-8.10(m,2H),7.52-7.21(m,6H),7.02(d,J＝9.2Hz,1H),5.40-5.25(m,2H),3.68-3.40(m,2H),2.90-2.70(m,3H),2.63(d,J＝4.4Hz,3H),2.32-2.27(m,1H),2.11-2.03(m,1H),1.70-1.38(m,4H)。LC-MS m/z(ESI):541.2[M+H]+。手性分析(柱子型号：Amylose-C 100*4.6mm 3μm；洗脱剂Hexane/IPA；梯度：等度85/15；流速：1ml/min；运行时间11min；出峰时间4.29min。
实施例69
Figure BDA0003975753180002171
Figure BDA0003975753180002181
步骤1：将化合物51-7(2.5g,8.68mmol)溶于甲苯(30mL)中，加入对甲苯磺酸(0.3g,1.74mmol)，氮气保护下90℃反应16小时。TLC(PE:EA＝10:1)显示原料反应完全。冷却至25℃，将反应液减压浓缩后硅胶柱层析(EA:PE＝1:15to 1:8)纯化得到化合物69-1(1.5g,Y:64％)。LC-MS m/z(ESI)):270.1/272.0[M+H]+。
步骤2：将化合物69-1(1.5g,5.56mmol)溶于无水二氯甲烷(20mL)，加入间氯过氧苯甲酸(1.8g,80％)，氮气保护下25℃反应16小时。TLC(PE:EA＝10:1)显示原料反应完全。向反应液加入饱和碳酸氢钠水溶液(90mL)，用乙酸乙酯(80mL×2)萃取，合并有机相用饱和食盐水(50mL×2)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后得到粗品化合物69-2(0.5g,crude)。LC-MS m/z(ESI)):286.0/288.0[M+H]+。
步骤3：将化合物69-2(0.5g,1.74mmol)溶于四氢呋喃(9mL)和水(3mL)中，氮气保护下50℃反应12小时。TLC(PE:EA＝1:1)显示原料反应完全。将反应液减压浓缩后得到粗品化合物69-3(300mg,crude)。
步骤4：将化合物69-3(300mg,0.99mmol)溶于二氯甲烷(8mL)中，冷却至0℃，依次加入咪唑(400mg,5.92mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(590mg,3.95mmol)，氮气保护下室温反应2小时。TLC(PE:EA＝1:8Rf＝0.5)显示原料反应完全。将反应液减压浓缩后，硅胶柱层析(EA:PE＝1:10)纯化得到化合物69-4(280mg,Y:53％)。LC-MS m/z(ESI):532.2/534.2[M+H]+。
步骤5：将化合物69-3(280mg,0.53mmol)和化合物1-8(340mg,0.63mmol)溶于甲苯(6mL)和水(1.2mL)，依次加入三(二亚苄基丙酮)二钯(64mg,0.07mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(80mg,0.14mmol)和无水碳酸钾(220mg,1.59mmol)。氮气保护下110℃反应过夜。LCMS显示原料反应完全。冷却至25℃,将反应液减压浓缩后硅胶柱层析(EA:PE＝1:8to 1:1,Rf＝0.6,Rf＝0.5,其中Rf＝0.5是目标产物)纯化得到化合物69-4(100mg,Y:22％)。LC-MS(D-1.5ml-3min-10-100％B):Rt＝1.833,m/z(ESI)):869.4/871.5[M+H]+。
步骤6：将化合物69-4(100mg,0.11mmol)溶于二氯甲烷(1mL)中，加入三氟乙酸(4mL)，25℃下反应2小时。LCMS显示原料反应完全。将反应液减压浓缩，加入饱和碳酸钠水溶液(6mL)，用乙酸乙酯(15mL×2)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后制备高效液相(柱子型号：Xselect CSH Prep Fluoro-Phenyl，150*19mm，5um；洗脱:0.1％FA-CAN；梯度：10-60％MeCN in H2O；流速：20ml/min：运行时间16min；出峰时间7.2min/8.1min/8.6min/10.0min)纯化得到化合物69a1(4.5mg,Y:7.1％,FA salt),69a2(5.2mg,Y:8.1％,FA salt),69a3(12.8mg,Y:19％,FA salt)和69a4(2.6mg,Y:4.2％,FA salt)。
69a1：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.25-8.12(m,2H),7.46-7.26(m,6H),7.01(d,J＝9.6Hz,1H),5.70-5.40(br,1H),4.87(d,J＝2.4Hz,1H),4.26-4.19(m,1H),3.63-3.56(m,1H),3.49-3.41(m,1H),3.35-3.27(m,2H),2.90-2.66(m,3H),2.62(d,J＝4.4Hz,3H),1.66-1.35(m,4H)。LC-MS m/z(ESI):541.2/543.3[M+H]+。手性分析(柱子型号：Celluiose-SC，100*4.6mm，3μm；洗脱剂Hexane(0.1％DEA)-IPA；梯度：等度4/1，流速：1ml/min：运行时间15.0min；出峰时间6.65min)。
69a2：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.25-8.13(br,2H),7.48-7.26(m,6H),7.02(d,J＝9.6Hz,1H),4.93(d,J＝4.8Hz,1H),4.30-4.22(m,1H),3.69-3.60(m,1H),3.46-3.39(m,1H),3.08-2.70(m,5H),2.61(d,J＝4.8Hz,3H),1.70-1.40(m,4H)。LC-MS m/z(ESI):541.3/543.3[M+H]+。手性分析(柱子型号：Celluiose-SC，100*4.6mm，3μm；洗脱剂Hexane(0.1％DEA)-IPA；梯度：等度4/1，流速：1ml/min：运行时间15.0min；出峰时间11.46min)。
69a3：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.24-8.15(br,2H),7.48-7.26(m,6H),7.03(d,J＝9.6Hz,1H),5.60-5.40(br,1H),4.86(d,J＝2.0Hz,1H),4.25-4.20(m,1H),3.75-3.65(m,1H),3.50-3.43(m,1H),3.35-3.26(m,2H),2.90-2.68(m,3H),2.62(d,J＝4.8Hz,3H),1.75-1.42(m,4H)。LC-MS m/z(ESI):541.3/543.3[M+H]+。手性分析(柱子型号：Celluiose-SC，100*4.6mm，3μm；洗脱剂Hexane(0.1％DEA)-IPA；梯度：等度4/1，流速：1ml/min：运行时间15.0min；出峰时间5.68min)。
69a4：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.23(br,1H),8.19-8.12(br,1H),7.46-7.25(m,6H),7.00(d,J＝9.6Hz,1H),4.94(d,J＝5.2Hz,1H),4.30-4.24(m,1H),3.60-3.44(m,2H),3.09-2.64(m,5H),2.62(d,J＝4.4Hz,3H),1.65-1.38(m,4H)。LC-MS m/z(ESI):541.2/543.2[M+H]+。手性分析(柱子型号：Celluiose-SC，100*4.6mm，3μm；洗脱剂Hexane(0.1％DEA)-IPA；梯度：等度4/1，流速：1ml/min：运行时间15.0min；出峰时间6.71min)。
实施例72
Figure BDA0003975753180002201
步骤1：将化合物49-7(250mg,0.67mmol)溶于甲苯(1mL)和水(0.2mL)，在氮气保护下，依次加入化合物79-8(500mg,0.81mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(92.6mg,0.1mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(104mg,0.2mmol)和无水碳酸钾(429mg,2.03mmol)，110℃反应过夜，TLC(PE:EA＝1:1)显示原料反应完全。降温至室温，将反应液倒入饱和氯化铵(10mL)中，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(PE:EA＝5:1)纯化得到化合物72-1(240mg,Y:49％)。LC-MS(D-1.5ml-3min-10-100％B):Rt＝1.603/1.637,m/z(ESI):743.3[M+Na]+。
步骤2：将化合物72-1(240mg,0.33mmol)溶于二甲基亚砜(4mL)，氮气保护下，依次加入无水碳酸钾(130mg,1.00mmol)和30％双氧水(0.2mL)，在室温下搅拌2小时，LCMS显示原料反应完全，将反应液倒入饱和氯化铵(20mL)中淬灭，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(PE:EA＝1:1)纯化得到化合物72-2(192mg,Y:78％)。LC-MS(D-1.5ml-3min-10-100％B):Rt＝1.443/1.483,m/z(ESI):761.3[M+Na]+。
步骤3：将化合物72-2(192mg,0.26mmol)溶于二氯甲烷(1mL)，氮气保护下降温至0℃，加入氯化氢二氧六环溶液(4M,1mL)，升温至室温搅拌2小时，LCMS显示原料反应完全，降温至0℃，将反应液倒入饱和碳酸钠(20mL)中淬灭，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到黄色油状物，高效制备液相(柱子型号：Xselect CSH Prep Fluoro-Phenyl，150*19mm，5um；洗脱剂：(0.1％FA)H2O-ACN；梯度：66％-86％；流速：20ml/min：运行时间12min，出峰时间6.5min，8.1min,9.1min和10.3min)纯化得到化合物72a1(22.0mg,Y:16％，出峰时间10.3min)和化合物72a2(15.1mg,Y:14％，出峰时间9.1min)。72b1(出峰时间8.1min)和72b2(出峰时间6.5min)作为异构体未作纯化。72a1:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.94(br,1H),8.23(br,1H),7.86(s,1H),7.61-7.19(m,7H),7.09(d,J＝9.2Hz,1H),4.99(br,1H),4.87-4.62(m,1H),4.49-4.37(m,1H),3.45-3.36(m,1H),3.21-2.68(m,6H),2.20-1.73(m,4H),0.95(d,J＝7.6Hz,3H)。LC-MS m/z(ESI):525.2[M+H]+。手性分析(柱子型号：Celluiose-SB 100*4.6mm3μm；洗脱剂Hexane/IPA；梯度：等度8/2，流速：1ml/min：运行时间10min；出峰时间6.21min。72a2:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.15(s,1H),7.76(s,1H),7.54-7.12(m,7H),7.05(d,J＝9.2Hz,1H),5.09-4.95(m,1H),4.62-4.52(m,1H),4.00-3.84(m,1H),3.25-3.04(m,4H),2.87-2.66(m,3H),1.94-1.05(m,4H),0.99(d,J＝7.2Hz,3H)。LC-MS m/z(ESI):525.2[M+H]+。手性分析(柱子型号：Celluiose-SB 100*4.6mm 3μm；洗脱剂Hexane/IPA；梯度：等度8/2，流速：1ml/min：运行时间10min；出峰时间4.71min。
实施例73
Figure BDA0003975753180002211
步骤1：将化合物41-3(250mg,0.67mmol)溶于甲苯(1mL)和水(0.2mL)，在氮气保护下，依次加入化合物79-8(500mg,0.81mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(92.6mg,0.1mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(104mg,0.2mmol)和无水碳酸钾(429mg,2.03mmol)，110℃反应过夜，TLC(PE:EA＝1:1)显示原料反应完全。降温至室温，将反应液倒入饱和氯化铵(10mL)中，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(PE:EA＝5:1)纯化得到化合物73-1(110mg,Y:22％)。LC-MS m/z(ESI):743.3[M+Na]+。
步骤3：将化合物73-1(100mg,0.069mmol)溶于二甲基亚砜(2mL)，氮气保护下，依次加入无水碳酸钾(10.8mg,0.13mmol)和30％双氧水(0.1mL)，在室温下搅拌2小时，LCMS显示原料反应完全，将反应液倒入饱和氯化铵(20mL)中淬灭，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(PE:EA＝1:1)纯化得到化合物73-2(90mg,Y:87％)。LC-MS m/z(D-1.5ml-3min-10-100％B):Rt＝1.373/1.410,(ESI):761.3[M+Na]+。
步骤4：将化合物73-2(90mg,0.11mmol)溶于二氯甲烷(1mL)，氮气保护下降温至0℃，加入氯化氢二氧六环溶液(4M,1mL)，升温至室温搅拌2小时，LCMS显示原料反应完全，降温至0℃，将反应液倒入饱和碳酸钠(20mL)中淬灭，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到黄色油状物，高效制备液相(柱子型号：Xselect CSH Prep Fluoro-Phenyl，150*19mm，5um；洗脱剂：(0.1％FA)H2O-CN；梯度：35％-55％；流速：20ml/min：运行时间11min，出峰时间：9.2min/8.4min/7.6min/6.8min)纯化得到化合物73a1(15.3mg,Y:23％,出峰时间9.2min)和化合物73a2(12.8mg,Y:19％,出峰时间8.4min)和化合物73b1(4.7mg,Y:7.3％,出峰时间7.6min)和化合物73b2(5.9mg,,Y:9.1％,出峰时间6.8min)。73a1：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.91(br,1H),7.60-7.35(m,7H),7.23(br,1H),7.09(d,J＝9.6Hz,1H),5.58(d,J＝6.0Hz,1H),5.18-5.11(m,1H),4.39(br,1H),3.47-3.37(m,1H),2.98-2.61(m,4H),2.17-1.63(m,6H),0.96(d,J＝7.6Hz,3H)。LC-MS m/z(ESI):525.0[M+H]+。手性分析(柱子型号：Amylose-SA100*4.6mm 3μm；洗脱剂Hexane(0.1％DEA)/EtOH；梯度：等度8/2，流速：1ml/min：运行时间8min；出峰时间3.90min。73a2：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.14(s,1H),7.79(br,1H),7.58-7.12(m,7H),7.06(d,J＝9.6Hz,1H),5.57(d,J＝6.0Hz,1H),5.19-5.12(m,1H),4.05-3.91(m,1H),3.47-3.37(m,1H),2.95-2.86(m,1H),2.78-2.69(m,2H),1.93-1.82(m,2H),1.59-1.42(m,2H),1.21-1.11(m,2H),0.99(d,J＝7.2Hz,3H)。LC-MS m/z(ESI):524.8[M+H]+。手性分析(柱子型号：Amylose-SA 100*4.6mm 3μm；洗脱剂Hexane(0.1％DEA)/EtOH；梯度：等度8/2，流速：1ml/min：运行时间8min；出峰时间3.02min。73b1：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.15(s,1H),7.56(br,1H),7.52-7.46,(m,2H),7.36(s,1H),7.32-7.21(m,3H),7.05(d,J＝9.6Hz,1H),6.50(br,1H),5.63(d,J＝5.6Hz,1H),5.20-5.15(m,1H),3.91-3.80(m,1H),3.61-3.53(m,1H),3.04-2.95(m,1H),2.86-2.71(m,2H),2.66-2.63(m,1H),1.96-1.75(m,2H),1.54-1.36(m,2H),1.18-1.03(m,2H),0.95(d,J＝7.2Hz,3H)。LC-MS m/z(ESI):525.1[M+H]+。手性分析(柱子型号：Amylose-SA 100*4.6mm 3μm；洗脱剂Hexane(0.1％DEA)/EtOH；梯度：等度8/2，流速：1ml/min：运行时间8min；出峰时间3.35min。73b2：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.14(s,1H),7.62-7.21(m,7H),7.06(d,J＝9.2Hz,1H),6.58(br,1H),5.55(d,J＝6.0Hz,1H),5.19-5.13(m,1H),4.01-3.88(m,1H),3.59-3.48(m,1H),3.07-2.95(m,1H),2.84-2.70(m,2H),2.66-2.63(m,1H),1.94-1.18(m,6H),0.90(d,J＝6.8Hz,3H)。LC-MS m/z(ESI):525.1[M+H]+。手性分析(柱子型号：Amylose-SA 100*4.6mm 3μm；洗脱剂Hexane(0.1％DEA)/EtOH；梯度：等度8/2，流速：1ml/min：运行时间8min；出峰时间4.57min。
实施例74
Figure BDA0003975753180002231
步骤1：将化合物40-1(230mg,0.38mmol)溶于乙腈(5mL)，依次加入溴乙酸乙酯(246mg,1.47mmol)和碳酸铯(480mg,1.47mmol)，80℃搅拌2小时，TLC(PE:EA＝3:1)显示原料反应完全，将反应液倒入水(50mL)中淬灭，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(PE:EA＝4:1)纯化得到无色油状化合物74-1(150mg,Y:57％)。LC-MS m/z(ESI):711.5[M+H]+。
步骤2：将化合物74-1(150mg,0.21mmol)溶于甲醇(3mL)，在0℃下缓慢加入硼氢化钠(32mg,0.84mmol)，升温至室温反应2小时，TLC(PE:EA＝1:1)显示原料反应完全。将反应液倒入饱和氯化铵溶液(30mL)中，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(PE:EA＝2:1)纯化得到化合物74-2(60mg,Y:42％)。LC-MS m/z(ESI):669.0[M+H]+。
步骤3：将化合物74-2(60mg,0.09mmol)溶于二氯甲烷(1mL)，加入三氟乙酸(1mL)，升温至室温搅拌2小时，LCMS显示原料反应完全，将反应液滴加入碳酸氢钠(50mL)淬灭，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，高效制备液相(柱子型号：Xselect CSH Prep Fluoro-Phenyl,150*19mm,5um；洗脱剂：0.05％FA/CH3CN＝1:1；梯度：40％-60％；流速：20mL/min；运行时间：15min)纯化得到化合物74a1(5.2mg,Y:10％,出峰时间：8.0min)和化合物74a2(4.0mg,Y:7.8％,出峰时间：8.7min)。
74a1:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.22-8.13(m,2H),7.49(s,1H),7.46-7.40(m,2H),7.39-7.23(m,3H),7.01(d,J＝10.0Hz,1H),5.05-5.00(m,1H),4.63(br,1H),3.66-3.41(m,6H),3.06-2.92(m,1H),2.90-2.70(m,5H),2.67-2.62(m,3H),2.09-2.00(m,1H),1.66-1.37(m,4H)。LC-MS m/z(ESI):569.3[M+H]+。手性分析(柱子型号：Amylose-SA 100*4.6mm 3μm；洗脱剂Hexane(0.1％DEA)/EtOH；梯度：等度9/1，流速：1ml/min：运行时间10min；出峰时间4.97min。
74a2:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.22-8.13(m,2H),7.48(s,1H),7.46-7.41(m,2H),7.38-7.22(m,3H),7.01(d,J＝10.0Hz,1H),5.05-5.00(m,1H),4.65(br,1H),3.66-3.43(m,6H),3.05-2.93(m,1H),2.91-2.71(m,5H),2.66-2.62(m,3H),2.09-2.00(m,1H),1.61-1.37(m,4H)。LC-MS m/z(ESI):569.3[M+H]+。手性分析(柱子型号：Amylose-SA 100*4.6mm 3μm；洗脱剂Hexane(0.1％DEA)/EtOH；梯度：等度9/1，流速：1ml/min：运行时间10min；出峰时间5.22min。
实施例75
Figure BDA0003975753180002241
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Figure BDA0003975753180002251
步骤1：将化合物49-7(4.0g,10.8mmol)溶于无水四氢呋喃(40mL)中，缓慢加入四正丁基氟化铵/四氢呋喃溶液(11mL,1.0M)，氮气保护下室温反应1小时。TLC(EA:PE＝1：5)显示原料反应完全。反应液加入水(70mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(30mL×2)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(EA:PE＝1:5)纯化得到白色固体化合物75-1(2.0g,Y:72％)。
步骤2：将75-1(2.0g,7.8mmol)溶于无水二氯甲烷(30mL)，体系冷却至0℃，依次加入氢化钠(630mg,15.7mmol,60％wt)和溴乙酸乙酯(2.6g,15.6mmol)，氮气保护下25℃反应12小时。TLC(EA:PE＝1:7)显示原料反应完全。将体系冷却至0℃，缓慢滴加水(80mL)淬灭，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相用饱和食盐水(50mL×2)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(EA:PE＝1:7)纯化得到化合物75-2(1.2g,Y:45％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.34(s,1H),4.57-4.50(m,1H),4.27-4.19(m,2H),4.11(s,2H),3.27-3.09(m,4H),1.33-1.24(m,3H)。
步骤3：将化合物75-2(1.2g,3.5mmol)溶于甲醇(6mL)和四氢呋喃(6mL)中，将体系冷却至0℃，缓慢加入硼氢化钠(0.6g,15.8mmol)。室温反应12小时。TLC(EA:PE＝1:4)显示原料反应完全。反应液缓慢加入冰水(100mL)，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相用饱和食盐水(60mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后硅胶柱层析(EA:PE＝1:3)纯化得到化合物75-3(0.9g,Y:85％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.34(s,1H),4.49-4.41(m,1H),3.78-3.68(m,3H),3.64-3.58(m,2H),3.29-3.02(m,4H)。
步骤4：将75-3(0.9g,3.0mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，依次加入3,4-二氢-2H-吡喃(0.75g,8.9mmol)和对甲苯磺酸(100mg,0.58mmol),氮气保护下室温反应12小时。TLC(EA:PE＝1:3)显示原料反应完全。将反应液减压浓缩硅胶柱层析(EA:PE＝1:7)纯化得到化合物75-4(810mg,Y:70％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33(s,1H),4.62-4.53(m,1H),4.50-4.42(m,1H),3.90-3.80(m,2H),3.78-3.63(m,3H),3.61-3.52(m,1H),3.23-3.02(m,4H),1.62-1.45(m,6H)。
步骤5：将化合物75-4(1.0g,2.60mmol)溶于乙醇(3mL)和水(8mL)，加入氢氧化钠(1.0g,25.0mmol)，90℃反应12小时。TLC(EA:PE＝1:6)显示原料反应完全。反应液冷却至0℃，加入水(50mL)稀释，之后缓慢加入稀盐酸(0.5M)调节pH＝6。用乙酸乙酯(80mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(30mL×2)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后得到化合物75-5(0.65g,crude)。LC-MS m/z(ESI):401.1/403.1[M-H]-。
步骤6：将化合物75-5(0.65g,1.61mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(7mL)，依次加入二异丙基乙胺(0.8g,6.20mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(0.9g,2.37mmol)和甲胺盐酸盐(160mg,2.39mmol)，氮气保护下室温反应2小时。TLC(DCM:MeOH＝10:1)显示原料反应完全。反应液加入水(50mL)，用乙酸乙酯(40mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(20mL×2)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(EA:PE＝1:2)纯化得到化合物75-6(300mg,Y:44％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.17(s,1H),5.95(br,1H),4.63-4.58(m,1H),4.48-4.41(m,1H),3.90-3.80(m,2H),3.68-3.63(m,2H),3.61-3.53(m,1H),3.51-3.45(m,1H),3.24-2.96(m,7H),1.75-1.45(m,6H)。
步骤7：将化合物75-6(300mg,0.72mmol)和化合物1-8(391mg,0.72mmol)溶于甲苯(6mL)和水(1.2mL)，依次加入三(二亚苄基丙酮)二钯(132mg,0.14mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(166mg,0.29mmol)和无水碳酸钾(300mg,2.34mmol)。氮气保护下110℃反应过夜。LCMS显示原料反应完全。冷却至25℃,将反应液减压浓缩后硅胶柱层析(EA:PE＝1:10to 1:1,Rf＝0.6和Rf＝0.5，其中Rf＝0.5是目标产物)纯化得到化合物75-7(85mg,Y:15％)。LC-MS(1.5ml-3.2min-5-95％B):Rt＝1.700,m/z(ESI):753.4/755.5[M+H]+。
步骤8：将化合物75-7(80mg,0.11mmol)溶于盐酸/二氧六环溶液(2mL,4.0M)，室温下反应1小时。LCMS显示原料反应完全。将反应液减压浓缩后,制备高效液相(柱子型号：Xselect CSH Prep Fluoro-Phenyl，150*19mm，5μm；洗脱:0.1％FA-ACN；梯度：10-50％MeCNin H2O；流速：20ml/min：运行时间12min；出峰时间8.1min/8.9min)纯化得到化合物75a1(22.6mg,Y:32％,FA salt)和化合物75a2(18.8mg,Y:27％,FA salt)。
75a1:1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.22(br,1H),8.19-8.12(m,1H),7.46-7.23(m,6H),7.01(d,J＝9.6Hz,1H),4.46-4.37(m,1H),3.61-3.40(m,7H),3.28-2.64(m,7H),2.61(d,J＝4.4Hz,3H),1.65-1.36(m,4H)。LC-MS m/z(ESI):569.3[M+H]+。手性分析(柱子型号：Celluiose-SB，100*4.6mm，5μm；洗脱剂Hexane(0.1％DEA)-IPA；梯度：等度85/15，流速：1ml/min：运行时间12.0min；出峰时间7.21min)。
75a2:1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.21(br,1H),8.19-8.14(m,1H),7.48-7.24(m,6H),7.01(d,J＝9.6Hz,1H),4.48-4.39(m,1H),3.62-3.39(m,8H),3.29-2.66(m,6H),2.62(d,J＝4.8Hz,3H),1.67-1.39(m,4H)。LC-MS m/z(ESI):569.3[M+H]+。手性分析(柱子型号：Celluiose-SB，100*4.6mm，5μm；洗脱剂Hexane(0.1％DEA)-IPA；梯度：等度85/15，流速：1ml/min：运行时间12.0min；出峰时间8.17min)。
实施例76
Figure BDA0003975753180002271
步骤1：将化合物55-4(6.0g,16.2mmol)溶于无水四氢呋喃(60mL)中，缓慢加入四正丁基氟化铵/四氢呋喃溶液(17.0mL,1.0M)，氮气保护下室温反应1小时。TLC(EA:PE＝1:4)显示原料反应完全。反应液加入水(100mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(60mL×2)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析((EA:PE＝1:4)纯化得到化合物76-1(3.1g,Y:74％)
步骤2：将化合物76-1(3.1g,12.1mmol)溶于乙腈(40mL)，依次加入粉末状碳酸铯(11.8g,36.2mmol)和溴乙酸乙酯(6.0g,35.9mmol)，氮气保护下80℃反应12小时。TLC(EA:PE＝1:5)显示原料反应完全。将体系冷却至25℃，向反应液加入水(200mL)，用乙酸乙酯(200mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(80mL×2)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(EA:PE＝1:5)纯化得到化合物76-2(1.9g,Y:46％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.39(s,1H),5.23-5.20(m,1H),4.24-4.18(m,4H),3.26-3.15(m,1H),2.90-2.81(m,1H),2.41-2.34(m,2H),1.32-1.24(m,3H)。
步骤3：将化合物76-2(2.0g,5.8mmol)溶于甲醇(10mL)和四氢呋喃(10mL)中，将体系冷却至0℃，缓慢分批加入硼氢化钠(0.9g,23.7mmol)。室温反应12小时。TLC(EA:PE＝1:5)显示原料反应完全。反应液缓慢加入冰水(100mL)，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相用饱和食盐水(60mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后得到化合物76-3(1.5g,crude)。
步骤4：将化合物76-3(1.5g,5.0mmol)溶于二氯甲烷(18mL)中，依次加入3,4-二氢-2H-吡喃(1.2g,14.3mmol)和对甲苯磺酸(170mg,0.1mmol)，氮气保护下室温反应12小时。TLC(EA:PE＝1:3)显示原料反应完全。将反应液减压浓缩硅胶柱层析(EA:PE＝1:5)纯化得到化合物76-4(1.6g,Y:83％)。
步骤5：将化合物76-4(1.6g,4.17mmol)溶于乙醇(5mL)和水(15mL)，加入氢氧化钠(1.6g,40.0mmol)，90℃反应12小时。TLC(EA:PE＝1:5)显示原料反应完全。反应液冷却至0℃，加入水(50mL)，之后缓慢加入稀盐酸(0.5M)直到反应体系pH＝6。用乙酸乙酯(80mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(30mL×2)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后得到化合物76-5(1.4g,crude)。LC-MS m/z(ESI):401.1/403.1[M-H]-。
步骤6：将化合物76-5(1.4g,3.47mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)，依次加入二异丙基乙胺(2.2g,17.05mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(2.0g,5.26mmol)和甲胺盐酸盐(460mg,6.86mmol)，氮气保护下室温反应2小时。LCMS显示原料反应完全。反应液加入水(60mL)，用乙酸乙酯(40mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(20mL×2)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(EA:PE＝1:4)纯化得到化合物76-6(900mg,Y:62％)。LC-MS m/z(ESI):438.2/440.0[M+Na]+。
步骤7：将化合物76-6(410mg,0.99mmol)和化合物1-8(535mg,0.99mmol)溶于甲苯(8mL)和水(1.6mL)，依次加入三(二亚苄基丙酮)二钯(160mg,0.17mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(220mg,0.38mmol)和无水碳酸钾(410mg,2.97mmol)。氮气保护下110℃反应过夜。LCMS显示原料反应完全。冷却至25℃,将反应液减压浓缩后硅胶柱层析(EA:PE＝1:10to 1:1,Rf＝0.6和Rf＝0.55，其中Rf＝0.55是目标产物)纯化得到化合物76-7(80mg,Y:10％)。LC-MS(1.5ml-3.2min-5-95％B):Rt＝1.777,m/z(ESI):753.4/755.5[M+H]+。
步骤8：将化合物76-7(80mg,0.11mmol)溶于盐酸/二氧六环溶液(2mL,4.0M)，室温下反应1小时。LCMS显示原料反应完全。将反应液减压浓缩，制备高效液相(柱子型号：Xselect CSH Prep Fluoro-Phenyl，150*19mm，5μm；洗脱:0.1％FA-ACN；梯度：10-50％MeCNin H2O；流速：20ml/min：运行时间12min；出峰时间8.7min/9.2min)纯化得到化合物76a1(9.6mg,Y:13.1％,FA salt,出峰时间8.7min)和76a2(12.3mg,Y:18.7％,FA salt,出峰时间9.2min)。
76a1：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.32(br,1H),8.22-8.16(m,1H),7.45-7.23(m,6H),7.01(d,J＝9.6Hz,1H),5.12-5.07(m,1H),3.57-3.30(m,9H),3.19-2.64(m,4H),2.62(d,J＝4.8Hz,3H),2.33-2.11(m,2H),1.60-1.21(m,4H)。LC-MS m/z(ESI):569.3/571.3[M+H]+。手性分析(柱子型号：Celluiose-SC，100*4.6mm，3μm；洗脱剂Hexane(0.1％DEA)-IPA；梯度：等度4/1，流速：1ml/min：运行时间15.0min；出峰时间9.45min)。
76a2：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.26-8.18(m,2H),7.47-7.23(m,6H),7.00(d,J＝10.0Hz,1H),5.12-5.07(m,1H),3.58-3.28(m,8H),3.19-2.82(m,4H),2.80-2.70(m,1H),2.63(d,J＝4.4Hz,3H),2.36-2.10(m,2H),1.60-1.32(m,4H)。LC-MS m/z(ESI):569.2/571.3[M+H]+。手性分析(柱子型号：Celluiose-SC，100*4.6mm，3μm；洗脱剂Hexane(0.1％DEA)-IPA；梯度：等度4/1，流速：1ml/min：运行时间9.0min；出峰时间6.63min)。
实施例77
Figure BDA0003975753180002291
步骤1：将化合物49-10(600mg,1.49mmol)和化合物10-16(570mg,1.49mmol)溶于甲苯(12mL)和水(2.4mL)，依次加入三(二亚苄基丙酮)二钯(205mg,0.22mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(260mg,0.45mmol)和无水碳酸钾(620mg,4.48mmol)。氮气保护下110℃反应过夜。LCMS显示原料反应完全。冷却至25℃,将反应液减压浓缩后硅胶柱层析(EA:PE＝1:10to 1:1,PE:EA＝5:1,Rf＝0.6,Rf＝0.5,其中Rf＝0.5是目标产物)纯化得到固体化合物77-1(250mg,Y:22％)。LC-MS(1.5ml-3.2min-5-95％B):Rt＝2.183/2.223,m/z(ESI):765.5/767.4[M+H]+
步骤2：将化合物77-1(250mg,0.33mmol)溶于二氯甲烷(3mL)，加入三氟乙酸(3mL)，室温反应2小时。LCMS显示原料反应完全。反应液在25℃下减压浓缩，缓慢加入饱和碳酸钠水溶液(3mL)，用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，合并有机相用饱和食盐水(5mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，制备高效液相(柱子型号：Xbridge PrepPhenyl OBD，150*19mm，5um；洗脱剂0.1％FA-ACN；梯度：55-75％；流速：20ml/min：运行时间12min；出峰时间8.6min/9.6min)纯化得到白色固体化合物77a1(32.3mg,Y:17％,Rt＝8.6min)和77a2(50.9mg Y:27.6％,Rt＝9.6min)。
77a1：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.22-8.14(m,1H),7.54-7.47(m,2H),7.43-7.29(m,4H),7.07(d,J＝9.2Hz,1H),5.04(d,J＝3.6Hz,1H),4.64-4.58(m,1H),4.18-4.05(m,1H),3.52-3.45(m,1H),3.21-3.06(m,2H),2.92-2.71(m,5H),2.60(d,J＝4.8Hz,3H),1.80-1.61(m,2H),0.59-0.40(m,4H)。LC-MS m/z(ESI):551.1/553.2[M+H]+。手性分析(柱子型号：Amylose-SA，100*4.6mm，3μm；洗脱剂Hexane(0.1％DEA)-IPA；梯度：等度85/15，流速：1ml/min：运行时间12.0min；出峰时间3.21min)。
77a2：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.24-8.12(m,1H),7.58-7.45(m,2H),7.43-7.29(m,4H),7.07(d,J＝9.6Hz,1H),5.10-5.00(m,1H),4.68-4.58(m,1H),4.22-4.10(m,1H),3.55-3.48(m,1H),3.22-3.07(m,2H),2.96-2.72(m,5H),2.59(d,J＝4.4Hz,3H),1.82-1.63(m,2H),0.61-0.40(m,4H)。LC-MS m/z(ESI):551.1/553.2[M+H]+。手性分析(柱子型号：Amylose-SA，100*4.6mm，3μm；洗脱剂Hexane(0.1％DEA)-IPA；梯度：等度85/15，流速：1ml/min：运行时间12.0min；出峰时间7.29min)。
实施例78
Figure BDA0003975753180002301
步骤1：将化合物78-1(50.0g,426.8mmol)溶于四氯化碳(500mL)，氮气保护下，依次加入N-溴代丁二酰亚胺(98.76g,454.7mmol)，过氧化二苯甲酰(5.16g,21.3mmol)，逐渐升温至80℃反应16小时，TLC(PE:EA＝10:1)显示原料反应完全，将反应液倒入冰水(500mL)中淬灭反应，加入乙酸乙酯(200mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(200mL×3)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(PE:EA＝10:1)纯化得到化合物78-2(65.6g,Y:78％)。
步骤2：将化合物78-2(46.8g,238.70mmol)溶于二氯甲烷(500mL)，氮气保护下，加入化合物11-5(55.0g,217.00mmol)，N,N-二异丙基乙胺(39.26g,303.8mmol)，在25℃反应16小时，TLC(PE:EA＝10:1)显示原料反应完全。将反应液倒入水(500mL)中淬灭反应，加入乙酸乙酯(500mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(300mL×3)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(PE:EA＝25:1)纯化得到白色固体混合物(47.6g,Y:59％)。经手性纯化(Amylose-C Neo,5cm×25cm,20um,MeOH(20mM NH3),100mL/min)得到化合物78-3(17.1g,ee>99％,Y:35％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.58-7.46(m,7H),7.31-7.25(m,1H)。手性分析(Celluiose-SC 100*4.6mm 3μm，0.8mL-95％Hexane-5％IPA，运行时间9min，出峰时间5.806)。
步骤3：将化合物78-3(15.0g,39.3mmol)溶于四氢呋喃(300mL)，氮气保护下，降温至0℃，将氢化钠(1.9g,60wt％,46.4mmol)分批加入到上述反应液中，搅拌30分钟后，将化合物溴甲基甲醚(6.6g,50.3mmol)滴加到上述反应液中。搅拌30分钟后，升温至25℃反应1小时，TLC(EA:PE＝1:7)显示原料反应完全。将反应液倒入饱和氯化铵水溶液(300mL)中淬灭，加入乙酸乙酯(300mL×2)萃取，合并有机相用饱和食盐水(200mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(PE:EA＝10:1)纯化得化合物78-4(14.3g,Y:85％)。
步骤4：将化合物78-4(14.3g,34.7mmol)溶于无水二氯甲烷(300mL)，降温至-78℃，将二异丁基氢化铝(1M，45.1mL)滴加到上述反应液中，升温至25℃反应1小时。TLC(EA:PE＝1:7)显示原料反应完全。降温至0℃，将反应液滴加入15％的氢氧化钠水溶液(200mL)中淬灭反应，加入二氯甲烷(200mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(200mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(PE:EA＝10:1)纯化得到化合物78-5(8.2g，Y:56％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.84(s,1H),7.62-7.56(m,2H),7.46-7.35(m,3H),6.97(d,J＝8.8Hz,1H),5.42(s,1H),5.18(d,J＝6.8Hz,1H),4.84(d,J＝7.28Hz,1H),3.49(s,3H)。
步骤5：将化合物78-5(10.1g,24.3mmol)溶于无水四氢呋喃(50mL)，降温至0℃，将格氏试剂S(0.36M，150mL)滴加到上述反应液中，0℃反应1小时。LCMS显示原料反应完全。将反应液滴加入冰氯化铵水溶液(200mL)中淬灭反应，加入乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(200mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(1％NH3 in DCM:MeOH＝1:5)纯化得到化合物78-6(4.1g,Y:35％)。LC-MS(ESI):474.1/476.1[M+H]+。
步骤6：将化合物78-6(4.0g,8.4mmol)溶于二氯甲烷(50mL)，降温至0℃，加入三乙胺(2.5g,25.2mmol)，将二碳酸二叔丁酯(2.7g,12.6mmol)溶于二氯甲烷(20mL)滴加到上述反应液中，升温至室温反应2小时。将反应液滴加入水(100mL)中淬灭反应，加入二氯甲烷(100mL×2)萃取，合并有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(PE:EA＝7:1)纯化得到化合物78-7(3.9g，Y:80％)。LC-MS(ESI):596.4/598.1[M+Na]+。
步骤7：将化合物78-7(4.0g,6.96mmol)溶于二氯甲烷(40mL)，在氮气保护下，加入化合物戴斯-马丁氧化剂(5.90g,13.9mmol)，室温反应2小时，TLC(PE:EA＝5:1)显示原料反应完全。将反应液倒入饱和亚硫酸钠(100mL)中淬灭，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，有机相用饱和碳酸钠(100mL)洗涤，合并有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(PE:EA＝5:1)纯化得到化合物78-8(2.3g,Y:52％)。LC-MS m/z(ESI):594.3/596.1[M+Na]+。
步骤8：将化合物78-8(2.2g,3.84mmol)溶于二氯甲烷(20mL)，氮气保护下降温至0℃，加入氯化氢二氧六环溶液(4M,10mL)，升温至室温下搅拌2小时，TLC(PE:EA＝5:1)显示原料反应完全。降温至0℃，将反应液倒入饱和碳酸氢钠(50mL)中淬灭，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到化合物78-9(1.7g,Y:95％,HCl salt)。
步骤9：将化合物78-9(1.6g,3.44mmol)溶于无水甲醇(20mL)，氮气保护下，依次加入三异丙氧基氯化钛(447mg,1.72mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(648mg,10.3mmol)，室温下下搅拌16小时，LCMS显示原料反应完全，将反应液倒入饱和碳酸氢钠(50mL)中淬灭，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到化合物78-10(1.2g,Y:84％)。LC-MS m/z(ESI):412.1/414.1[M+H]+。
步骤10：将化合物78-10(1.2g,2.80mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，氮气保护下，依次加入三乙胺(685mg,6.78mmol)和二碳酸二叔丁酯(888mg,4.07mmol)，室温下搅拌2小时，LCMS显示原料反应完全，将反应液倒入饱和氯化铵(100mL)中淬灭，乙酸乙酯(150mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(150mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(PE:EA＝1:1)纯化得到化合物78-11(1.0g,Y:67％)。LC-MS m/z(ESI):577.1[M+Na+ACN]+。
步骤11：将化合物78-11(200mg,0.4mmol)溶于甲苯(3mL)，在氮气保护下，依次加入化合物联硼酸频那醇酯(373mg,1.6mmol)，1,1-双(二苯基膦)二荗铁二氯化钯(70.9mg,0.08mmol)和乙酸钾(240mg,1.2mmol)，80℃反应16小时，LCMS显示原料反应完全。降温至25℃，反应液减压浓缩后反相纯化(C18,CAN:H2O＝95:5)得到化合物78-12(100mg,Y:46％)。LC-MS m/z(ESI):582.2[M+Na]+。
步骤12：将化合物51-8(200mg,0.50mmol)溶于甲苯(3mL)和水(0.5mL)，在氮气保护下，依次加入化合物78-12(392mg,0.70mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(92.6mg,0.1mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(104mg,0.2mmol)和无水碳酸钾(207mg,1.5mmol)，110℃反应过夜，LCMS显示原料反应完全。降温至室温，将反应液倒入饱和氯化铵(10mL)中，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(PE:EA＝3:1)纯化得到化合物78-13(20mg,Y:5.3％)。LC-MS(1.2ml-3.2min-5-90％B):Rt＝2.767,m/z(ESI):752.9[M-H]-。
步骤13：将化合物78-13(20mg,0.027mmol)溶于二氯甲烷(0.5mL)，氮气保护下降温至0℃，加入氯化氢二氧六环溶液(4M,3mL)，升温至室温搅拌2小时，LCMS显示原料反应完全，降温至0℃，将反应液倒入饱和碳酸钠(20mL)中淬灭，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到黄色油状物，高效制备液相(柱子型号：Xselect CSH Prep Fluoro-Phenyl，150*19mm，5um；洗脱剂：(0.1％FA)H2O-CAN；梯度：30％-50％；流速：20ml/min：运行时间11min,出峰时间8.9min)纯化得到化合物78a1(2.5mg,Y:17％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.76-8.68(m,1H),8.49-8.11(m,2H),7.59-7.53(m,1H),7.49-7.32(m,5H),7.06-7.00(m,1H),5.43-5.38(m,1H),5.28-5.17(m,2H),4.21-4.00(m,2H),3.19-2.80(m,4H),2.63(d,J＝4.8Hz,3H),2.11-1.80(m,6H)。LC-MS m/z(ESI):541.3[M+H]+。手性分析(柱子型号：Celluiose-C 100*4.6mm3μm；洗脱剂Hexane(0.1％DEA)/IPA；梯度：等度9/1，流速：1ml/min：运行时间10min；出峰时间5.46min)。
实施例79
Figure BDA0003975753180002331
步骤1：将草酰氯(3.8g,30.1mmol)溶于二氯甲烷(50mL)，氮气保护下，降温至-70℃，将二甲基亚砜(4.4g,56.5mmol)溶于二氯甲烷(10mL)滴加进体系，搅拌30分钟后，将化合物25-12b(7.0g,18.8mmol)溶于二氯甲烷(10mL)滴加进体系。搅拌30分钟后，加入三乙胺(5.7g,56.5mmol)，升温至室温搅拌1小时，TLC(EA:PE＝1:7)显示原料反应完全，将反应液倒入水(200mL)中淬灭，二氯甲烷(200mL×2)萃取，合并有机相用饱和食盐水(200mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到化合物79-2(6.1g,Y:88％)。
步骤2：将化合物S1(19.7g,91.4mmol)溶于二氯甲烷(200mL)，降温至0℃，滴加三乙胺(27.7g,274.1mmol)，在0℃下搅拌10分钟，滴加1,2-双(氯二甲基硅基)乙烷(20.0g,91.4mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液，滴加完毕升温至25℃反应2小时。将反应液减压浓缩后，加入正己烷(200ml)打浆后过滤，滤液浓缩后得到化合物S2(14.50g,Y:59％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.51(t,J＝6.8Hz,2H),2.90(t,J＝7.2Hz,2H),1.92-1.82(m,2H),0.67(s,4H),0.04(s,12H)。将化合物S2(24.0g,85.6mmol)溶于无水四氢呋喃(240mL)备用，将镁屑(4.2g,171.2mmol)和碘单质(0.22g,0.86mmol)溶于无水四氢呋喃(20mL)，氮气保护下，滴加入化合物S2四氢呋喃溶液约十分之一，升温至50℃反应，待反应引发后，将剩余的化合物S2滴加入反应体系，50℃反应1.5小时。降至室温后，得到灰色液体S(0.36M，240mL)。将化合物79-2(5.1g,13.7mmol)溶于无水四氢呋喃(50mL)，降温至0℃，滴加S(0.36M，133mL,48.0mmol)到上述反应液中，0℃反应1小时。平行投料三批，LCMS显示原料反应完全。合并三批反应液，将反应液滴加入冰氯化铵水溶液(200mL)中淬灭反应，乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(200mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(DCM:MeOH:NH3H2O＝10:1:0.1)纯化得化合物79-3(5.7g，Y:32％)。LC-MS m/z(ESI):428.1/430.3[M+H]+。
步骤3：将化合物79-2(5.5g,12.8mmol)溶于二氯甲烷(50mL)，降温至0℃，加入三乙胺(3.9g,38.5mmol)，将二碳酸二叔丁酯(4.2g,19.2mmol)溶于二氯甲烷(20mL)滴加到上述反应液中，升温至室温反应1小时。将反应液滴加入水(100mL)中淬灭反应，加入乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(PE:EA＝7:1)纯化得化合物79-3(5.7g,Y:84％)。
步骤4：将化合物79-3(2.3g,4.35mmol)溶于二氯甲烷(30mL)，在氮气保护下，加入化合物戴斯-马丁氧化剂(3.69g,8.70mmol)，室温反应2小时，TLC(PE:EA＝1:1)显示原料反应完全。将反应液倒入饱和亚硫酸钠(100mL)中淬灭，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，有机相用饱和碳酸钠(100mL)洗涤，合并有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(PE:EA＝1:1)纯化得到化合物79-4(4.00g,Y:87％)。LC-MS m/z(ESI):548.1[M+Na]+。
步骤5：将化合物79-4(3.5g,6.64mmol)溶于二氯甲烷(20mL)，氮气保护下降温至0℃，加入氯化氢二氧六环溶液(4M,5mL)，升温至室温下反应1小时，LCMS显示原料反应完全，减压浓缩得到化合物79-5(3.00g,Y:97％，HCl salt)。LC-MS m/z(ESI):426.1[M+H]+。
步骤6：将化合物79-5(2g,4.69mmol)溶于无水甲醇(20mL)，氮气保护下，依次加入三异丙氧基氯化钛(609.32mg,2.34mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(883.63mg,14.06mmol)，25℃下反应4小时，LCMS显示原料反应完全，将反应液倒入饱和碳酸氢钠(50mL)中淬灭，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到黄色油状化合物79-6(1.90g,Y:98％)。LC-MS m/z(ESI):410.1[M+H]+。
步骤7：将化合物79-6(3g,7.29mmol)溶于二氯甲烷(30mL)，氮气保护下，依次加入三乙胺(1.45g,14.6mmol)和二碳酸二叔丁酯(2.39g,10.9mmol)，室温下反应1小时，LCMS显示原料反应完全，将反应液倒入饱和氯化铵(100mL)中淬灭，二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(150mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(PE:EA＝1:1)纯化得到黄色固体化合物79-7(3.00g,Y:80％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.42-7.17(m,6H),4.69-4.60(m,1H),3.88-3.70(m,1H),3.50-3.35(m,2H),2.18-1.98(m,2H),1.72-1.51(m,5H),1.30(s,9H)。
步骤8：将化合物79-7(500mg,0.98mmol)溶于甲苯(5mL)，在氮气保护下，依次加入化合物联硼酸频那醇酯(373mg,1.47mmol)，1,1-双(二苯基膦)二荗铁二氯化钯(70.9mg,0.098mmol)和乙酸钾(240mg,2.45mmol)，100℃反应15分钟，TLC(PE:EA＝10:1)显示原料反应完全。降温至25℃，将反应液倒入饱和氯化铵(20mL)中淬灭，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到化合物79-8(500mg,Y:91％)。
步骤9：将化合物51-5(250mg,0.67mmol)溶于甲苯(1mL)和水(0.2mL)，在氮气保护下，依次加入化合物79-8(500mg,0.81mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(92.6mg,0.1mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(104mg,0.2mmol)和无水碳酸钾(429mg,2.03mmol)，110℃反应过夜，TLC(PE:EA＝1:1)显示原料反应完全。降温至室温，将反应液倒入饱和氯化铵(10mL)中，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(PE:EA＝5:1)纯化得到化合物79-9a(90mg,Y:18％,Rf＝0.30),RT＝1.64/1.68和79-9b(120mg,Y:24％,Rf＝0.35)RT＝1.58/1.63。79-9a：LC-MS(D-1.5ml-3min-10-100％B):Rt＝1.643/1.683,m/z(ESI):721.3[M+H]+。79-9b：LC-MS(D-1.5ml-3min-10-100％B):Rt＝1.587/1.633,m/z(ESI):721.3[M+H]+。
步骤10：将化合物79-9a(90mg,0.12mmol)溶于二甲基亚砜(2mL)，氮气保护下，依次加入无水碳酸钾(49.9mg,0.57mmol)和30％双氧水(0.1mL)，在室温下搅拌2小时，LCMS显示原料反应完全，将反应液倒入饱和氯化铵(20mL)中淬灭，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(PE:EA＝1:1)纯化得到化合物79-10(60mg,Y:77％)。LC-MS m/z(ESI):625.2[M+H]+。
步骤11：将化合物79-10(60mg,0.098mmol)溶于二氯甲烷(1mL)，氮气保护下降温至0℃，加入氯化氢二氧六环溶液(4M,1mL)，升温至室温下搅拌2小时，LCMS显示原料反应完全，降温至0℃，将反应液倒入饱和碳酸钠(20mL)中淬灭，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到黄色油状物，高效制备液相(柱子型号：Xselect CSH Prep Fluoro-Phenyl，150*19mm，5um；洗脱剂：(0.1％FA)H2O-ACN；梯度：5％-17％；流速：20ml/min：运行时间9min)纯化得到化合物79a2(8.2mg,Y:15％,Rt＝6.5min)和化合物79a1(4.6mg,Y:8.8％,Rt＝5.9min)。79a2:1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.15(s,1H),7.74(s,1H),7.57-7.13(m,7H),7.04(d,J＝9.6Hz,1H),5.41-5.13(m,2H),3.99-3.84(m,1H),3.50-3.39(m,1H),3.17-3.06(m,1H),2.89-2.75(m,1H),2.73-2.68(m,1H),2.46-2.40(m,1H),2.02-1.78(m,2H),1.58-1.03(m,4H),1.02(d,J＝7.2Hz,3H)。LC-MS m/z(ESI):525.0[M+H]+。手性分析(柱子型号：Celluiose-SB100*4.6mm 3μm；洗脱剂Hexane(0.1％DEA)/IPA；梯度：等度85/15，流速：1ml/min：运行时间12min；出峰时间6.42min。79a1:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.15(s,1H),7.57-7.42(m,3H),7.36-7.18(m,4H),7.04(d,J＝9.2Hz,1H),6.53(s,1H),5.43-5.22(m,2H),3.93-3.80(m,1H),3.58-3.49(m,1H),3.19-3.07(m,1H),2.91-2.78(m,1H),2.73-2.68(m,1H),2.46-2.40(m,1H),2.02-1.72(m,2H),1.58-1.03(m,4H),0.97(d,J＝7.2Hz,3H)。LC-MS m/z(ESI):525.0[M+H]+。手性分析(柱子型号：Celluiose-SB 100*4.6mm 3μm；洗脱剂Hexane(0.1％DEA)/IPA；梯度：等度85/15，流速：1ml/min：运行时间12min；出峰时间4.47min。
实施例80
Figure BDA0003975753180002361
步骤1：将化合物49-10(200mg,0.50mmol)溶于甲苯(5mL)和水(1mL)，在氮气保护下，依次加入化合物13-2(302mg,0.0.74mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(91mg,0.099mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(115mg,0.20mmol)和无水碳酸钾(206mg,1.49mmol)，110℃反应16小时，TLC(PE:EA＝3:1)显示原料反应完全。平行投料三批次合并处理，降温至25℃，将反应液减压浓缩后，硅胶柱层析(PE:EA＝3:1)纯化得到化合物80-1b(240mg,Y:40％,Rf＝0.40)和80-1a(220mg,Y:37％,Rf＝0.30)。80-1b:LC-MS(1.5ml-2.0min-5-95％B):Rt＝1.577,m/z(ESI):600.2[M+H]+。80-1a：LC-MS(1.5ml-2.0min-5-95％B):Rt＝1.693,m/z(ESI):600.2[M+H]+。
步骤2：将化合物80-1a(50mg,0.08mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，依次加入戴斯-马丁试剂(53mg,0.13mmol)和碳酸氢钠(21mg,0.25mmol)，室温反应1小时。LCMS显示原料反应完全。平行投料四批次合并处理，将反应液倒入饱和亚硫酸钠溶液(50mL)中淬灭，二氯甲烷(30mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到黄色固体化合物80-2(140mg,crude)。LC-MS m/z(ESI):598.3[M+H]+。
步骤3：将化合物80-2(50mg,0.08mmol)溶于甲醇(1mL)，依次加入反式-4-氨基-1-甲基环己醇(22mg,0.17mmol)和醋酸(1mg,0.02mmol)，升温至55℃下搅拌2小时，再加入硼氢化钠(6mg,0.17mmol)，55℃反应1小时，LCMS显示原料反应完全。平行投料三批合并处理，降温至25℃，将反应液倒入饱和碳酸氢钠(20mL)中淬灭，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(PE:EA＝1:1)纯化得到化合物80-3(90mg,Y:75％)。LC-MS m/z(ESI):711.0[M+H]+。
步骤4：将化合物80-3(90mg,0.13mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，加入三氟乙酸(1mL)，室温下反应1小时，LCMS显示原料反应完全，将反应液倒入饱和碳酸氢钠(50mL)中淬灭，二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到黄色油状物，高效制备液相(柱子型号：YMC-ActusTriartC18，150*20mm，5um；洗脱剂：0.05％NH3H2O-10MMOL/L NH4HCO3-ACN；梯度：38％-58％；流速：20ml/min：运行时间9.0min，出峰时间7.1min)纯化得到化合物80a(15.2mg,Y:20％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.23-8.16(m,1H),7.41-7.22(m,6H),7.01(d,J＝9.6Hz,1H),5.11-5.01(m,1H),4.63-4.56(m,1H),4.11-4.04(m,1H),3.68-3.50(m,3H),3.21-3.05(m,2H),2.96-2.76(m,4H),2.62(d,J＝4.4Hz,3H),1.70-1.53(m,2H),1.46-1.33(m,2H),1.30-1.03(m,4H),1.01(s,3H)。LC-MS m/z(ESI):597.3[M+H]+。手性分析(柱子型号：Celluiose-SC100*4.6mm 3μm；洗脱剂Hexane/IPA；梯度：等度8/2，流速：1ml/min：运行时间9.0min；出峰时间4.97min和6.09min，dr＝49(4.97min):51(6.09min)。
实施例81
Figure BDA0003975753180002371
步骤1：将化合物51-8(200mg,0.50mmol)溶于甲苯(5mL)和水(1mL)，在氮气保护下，依次加入化合物13-2(302mg,0.0.74mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(91mg,0.099mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(115mg,0.20mmol)和无水碳酸钾(206mg,1.49mmol)，100℃反应16小时，TLC(PE:EA＝3:1)显示原料反应完全。平行投料三批次合并处理，降温至25℃，将反应液减压浓缩后，硅胶柱层析(PE:EA＝2:3,Rf＝0.20和Rf＝0.30,其中Rf＝0.20为目标产物)纯化得到化合物81-1(180mg,Y:30％)。LC-MS(1.5ml-2.0min-5-95％B):Rt＝1.667,m/z(ESI):600.2[M+H]+。
步骤2：将化合物81-1(180mg,0.30mmol)溶于二氯甲烷(3mL)，在氮气保护下，加入化合物戴斯-马丁氧化剂(253mg,0.60mmol)，室温反应2小时，TLC(PE:EA＝1:1)显示原料反应完全。将反应液倒入饱和亚硫酸钠(5mL)中淬灭，二氯甲烷(10mL×3)萃取，有机相用饱和碳酸钠(10mL)洗涤，合并有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到化合物81-2(150mg,Y:83％)。
步骤3：将化合物81-2(100mg,0.17mmol)溶于无水甲醇(2mL)，氮气保护下，依次加入反式-4-氨基-1-甲基环己醇(64.8mg,0.50mmol)，三异丙氧基氯化钛(43.7mg,0.17mmol)和氰基硼氢化钠(31.5mg,0.50mmol)，升温至45℃下反应16小时，LCMS显示原料反应完全，降温至25℃，将反应液倒入饱和碳酸氢钠(20mL)中淬灭，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(PE:EA＝1:1)纯化得到化合物81-3(80.0mg,Y:67％)。LC-MS m/z(ESI):711.3[M+H]+。
步骤4：将化合物81-3(80mg,0.12mmol)溶于二氯甲烷(1mL)，氮气保护下降温至0℃，加入三氟乙酸(0.2mL)，室温下搅拌2小时，LCMS显示原料反应完全，降温至0℃，将反应液倒入饱和碳酸钠(20mL)中淬灭，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到黄色油状物，高效制备液相(柱子型号：YMC-Actus Triart C18，150*20mm，5um；洗脱剂：0.05％NH3H2O-10MMOL/LNH4HCO3-ACN；梯度：36％-56％；流速：20ml/min：运行时间9min,出峰时间7min)纯化得到化合物81a(20.0mg,Y:30％)。LC-MS m/z(ESI):597.0[M+H]+。
步骤5：化合物81a(20mg,0.034mmol)用手性制备纯化(Lux-4,50*250mm,10um；洗脱剂：20mMNH3H2O-IPA-50％hexane；35℃，流速：20mL/min)得到化合物81a2(3.1mg,Y:15％)和化合物81a1(3.0mg,Y:15.0％)。81a2：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.30-8.20(m,1H),7.43-7.22(m,6H),7.03(d,J＝9.6Hz,1H),5.37-5.22(m,2H),4.11-4.01(m,1H),3.53-3.42(m,2H),3.17-2.70(m,5H),2.63(d,J＝4.8Hz,3H),2.39-2.28(m,1H),2.00-1.89(m,1H),1.71-1.54(m,2H),1.47-1.03(m,6H),1.01(s,3H)。LC-MS m/z(ESI):597.3[M+H]+。手性分析(柱子型号：Celluiose-C 100*4.6mm 3μm；洗脱剂Hexane(0.1％DEA)/IPA；梯度：等度4/1，流速：1ml/min：运行时间8min；出峰时间3.52min。81a1：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.29-8.20(m,1H),7.43-7.21(m,6H),7.02(d,J＝9.6Hz,1H),6.22-6.09(m,1H),5.50-5.28(m,1H),5.50-5.28(m,1H),5.26-5.20(m,1H),4.12-3.98(m,1H),3.16-3.00(m,2H),2.94-2.72(m,4H),2.62(d,J＝4.0Hz,3H),2.36-2.27(m,1H),2.00-1.88(m,1H),1.70-1.53(m,2H),1.47-1.03(m,6H),1.00(s,3H)。LC-MS m/z(ESI):597.3[M+H]+。手性分析(柱子型号：Celluiose-C 100*4.6mm 3μm；洗脱剂Hexane(0.1％DEA)/IPA；梯度：等度4/1，流速：1ml/min：运行时间8min；出峰时间3.88min。
实施例82
Figure BDA0003975753180002391
步骤1：将化合物64-7a(300mg,0.78mmol)和化合物1-8(382mg,0.70mmol)溶于甲苯(6mL)和水(1.2mL)，依次加入三(二亚苄基丙酮)二钯(107mg,0.11mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(135mg,0.23mmol)和无水碳酸钾(323mg,2.34mmol)。氮气保护下110℃反应过夜。LCMS显示原料反应完全。冷却至25℃,将反应液减压浓缩后硅胶柱层析(EA:PE＝1:8)纯化得到化合物82-1(390mg,Y:69％)。LC-MS m/z(ESI):665.3[M-tBu+H]+。
步骤2：将化合物82-1(390mg,0.54mmol)和无水碳酸钾(250mg,1.81mmol)溶于二甲基亚砜(7mL)中，冷却至至10℃，缓慢滴加双氧水(190mg,30％)，室温反应1小时。LCMS显示原料反应完全。反应液倒入水(50mL)中，乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，硅胶柱层析(EA:PE＝1:20to 1:5,Rf＝0.6,Rf＝0.5,其中Rf＝0.5是目标产物)纯化得到化合物82-2a(150mg,Y:37％)。LC-MS m/z(1.5ml-5min-5-95％B):Rt＝3.910/3.957,(ESI):739.3[M+H]+。
步骤3：将化合物82-2a(150mg,0.20mmol)溶于盐酸/二氧六环溶液(4mL,4.0M)，25℃下反应0.5小时。LCMS显示原料反应完全。反应液减压浓缩，制备高效液相(柱子型号：Xselect CSH Prep Fluoro-Phenyl，150*19mm，5um；洗脱剂0.1％FA-ACN；梯度：20-55％ACNin H2O；流速：20ml/min：运行时间12min；出峰时间Rt＝7.8min/8.9min)纯化得到化合物82a1(53.0mg,FAsalt,Y:45％,Rt＝7.8min)and 82a2(46.9mg,FA salt,Y:40％,Rt＝8.9min)。
82a1：1H NMR (400MHz,DMSO-d6):δ8.26-8.19(br,1H),7.66(br,1H),7.49-7.40(m,2H),7.38-7.24(m,5H),7.02(d,J＝9.6Hz,1H),4.96(d,J＝6.4Hz,1H),3.69-3.56(m,1H),3.52-3.43(m,1H),3.00-2.61(m,5H),2.43-2.36(m,1H),1.71-1.31(m,4H),1.11(d,J＝7.2Hz,3H)。LC-MS m/z(ESI):525.2/527.2[M+H]+。手性分析(柱子型号：Amylose-SA，100*4.6mm，3um；洗脱剂Hexane(0.1％DEA)-IPA；梯度：等度9/1，流速：1ml/min：运行时间8.5min；出峰时间4.91min)。
82a2：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.22(br,1H),7.67(br,1H),7.46-7.22(m,7H),7.02(d,J＝9.6Hz,1H),4.96(d,J＝6.0Hz,1H),3.67-3.59(m,1H),3.54(d,J＝16.0Hz,1H),3.00-2.61(m,5H),2.45-2.37(m,1H),1.76-1.31(m,4H),1.11(d,J＝6.8Hz,3H)。LC-MS m/z(ESI):525.2/527.3[M+H]+。手性分析(柱子型号：Amylose-SA，100*4.6mm，3um；洗脱剂Hexane(0.1％DEA)-IPA；梯度：等度9/1，流速：1ml/min：运行时间8.5min；出峰时间5.05min)。
实施例83
Figure BDA0003975753180002401
步骤1：将55-4(3.5g,9.5mmol)溶于无水四氢呋喃(30mL)中，冷却至0℃，缓慢加入四丁基氟化胺(9.5mL,9.5mmol,1.0M in THF)。室温反应0.5小时。TLC显示原料反应完全。反应液加入水(200mL)，用乙酸乙酯(150mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(50mL×2)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(EA:PE＝1:6)纯化得到化合物83-1(2.0g,Y:82％)。
步骤2：将化合物83-1(2.0g,7.8mmol)溶于无水二氯甲烷(20mL)中，加入戴斯-马丁氧化剂(5.0g,11.8mmol)，氮气氛围下室温反应1小时。TLC显示原料反应完全。反应液缓慢加入饱和硫代硫酸钠水溶液(50mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)，搅拌0.5小时，用二氯甲烷(70mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(60mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(EA:PE＝1:7)纯化得到化合物83-2(1.8g,Y:90％)。
步骤3：将化合物83-2(1.8g,7.1mmol)溶于无水甲醇(18mL)，依次加入1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐(3.0g,8.5mmol)和浓硫酸(120mg,1.22mmol),氮气氛围下60℃反应12小时。TLC显示原料反应完全。冷却至25℃，固体过滤，滤饼用甲醇(30mL)洗涤。滤液直接减压浓缩后，硅胶柱层析(EA:PE＝1:10)纯化得到化合物83-3(1.1g,Y:49％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.39(s,1H),5.21-5.07(m,1H),3.52(s,3H),3.33-3.20(m,4H),3.11-3.00(m,1H)。
步骤4：将化合物83-3(1.1g,3.46mmol)溶于丙酮(8mL)和水(4mL)，加入对甲苯磺酸(650mg,3.78mmol)，氮气氛围下65℃反应2小时。TLC显示原料反应完全。冷却至25℃，反应液加入饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)，用乙酸乙酯(40mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后得到化合物83-4(700mg,crude)。
步骤5：将化合物83-4(700mg,2.57mmol)溶于四氢呋喃(8mL)中，冷却至0℃，缓慢加入硼氢化钠(130mg,3.42mmol)，氮气氛围下室温反应半小时。TLC显示原料反应完全。向反应液缓慢加入水(30mL)，用乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后得到化合物83-5(500mg,crude)。
步骤6：将化合物83-5(500mg,1.82mmol)溶于无水二氯甲烷(6mL)中，冷却至0℃，依次加入咪唑(390mg,5.72mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(610mg,4.06mmol)，氮气保护下室温反应1小时。TLC显示原料反应完全。反应液加入水(40mL)，用二氯甲烷(40mL×2)萃取，合并有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(EA:PE＝1:25to 1:15,Rf＝0.7和Rf＝0.65)纯化得到化合物83-6a(500mg,Y:70％,Rf＝0.65)和83-6b(30mg,Y:4.2％,Rf＝0.7)。NOESY鉴定化合物83-6a为反式结构，83-6b为顺式结构。83-6a:1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.36(s,1H),5.38-5.32(m,1H),5.21-5.04(m,1H),3.31-3.03(m,2H),0.94(s,9H),0.20(s,6H)。83-6b:1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.38(s,1H),5.41-5.37(m,1H),5.22-5.06(m,1H),3.50-3.37(m,1H),3.10-2.99(m,1H),0.89(s,9H),0.22(s,3H),0.17(s,3H)。
步骤7：将化合物83-6a(300mg,0.77mmol)和化合物1-8(420mg,0.77mmol)溶于甲苯(6mL)和水(1.2mL)，依次加入三(二亚苄基丙酮)二钯(80mg,0.09mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(100mg,0.17mmol)和无水磷酸钾(320mg,2.32mmol)。氮气保护下110℃反应过夜。TLC显示原料反应完全。冷却至25℃,将反应液减压浓缩后硅胶柱层析(EA:PE＝1:8)纯化得到化合物83-7(200mg,Y:35％)。LC-MS m/z(ESI):669.3/671.3[M-tBu+H]+。
步骤8：将化合物83-7(200mg,0.28mmol)和无水碳酸钾(120mg,0.87mmol)溶于二甲基亚砜(2mL)和乙醇(4mL)中，冷至10℃，缓慢滴加双氧水(400mg,3.53mmol,30％)，室温反应1小时。LCMS显示原料反应完全。反应液倒入水(20mL)中，乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后,反相硅胶柱纯化(C18,40g,0.1％FA-MeCN,90％to 100％MeCN in H2O,流速：40ml/min：运行时间12min；出峰时间8.0min/9.2min，其中Rt＝9.2min是目标产物)得到化合物83-8(70mg,Y:34％)。LC-MS m/z(ESI):743.3[M+H]+。
步骤9：将化合物83-8(70mg,0.09mmol)溶于盐酸/二氧六环溶液(2mL,4.0M)，25℃下反应0.5小时。LCMS显示原料反应完全。反应液减压浓缩，制备高效液相(柱子型号：YMC-Actus Triart C18，150*20mm，5um；洗脱剂0.1％FA-ACN；梯度：31-51％；流速：20ml/min：运行时间10min；出峰时间7.2min)纯化得到化合物83a1(29.1mg,Y:58％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.22-8.14(br,1H),7.71(s,1H),7.46-7.44(m,2H),7.38-7.25(m,5H),7.03(d,J＝9.6Hz,1H),5.74(br,1H),5.32-5.15(m,2H),3.62-3.55(m,1H),3.53-3.50(m,1H),3.25-3.14(m,2H),2.91-2.87(m,1H),2.78-2.65(m,2H),1.75-1.38(m,4H)。LC-MS m/z(ESI):529.2/531.3[M+H]+。手性分析(柱子型号：Celluiose-SC，100*4.6mm，5μm；洗脱剂Hexane(0.1％DEA)-IPA；梯度：等度4/1，流速：1ml/min：运行时间12.5min；出峰时间7.00min)。
实施例84
Figure BDA0003975753180002421
步骤1：将化合物55-4(300mg,0.81mmol)和化合物13-2(327mg,0.81mmol)溶于甲苯(6mL)和水(1.2mL)，依次加入三(二亚苄基丙酮)二钯(75mg,0.08mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(95mg,0.16mmol)和无水磷酸钾(340mg,2.43mmol)。氮气保护下110℃反应16小时。TLC显示原料反应完全。冷却至25℃,将反应液减压浓缩后硅胶柱层析(EA:PE＝1:15 to 1:5,Rf＝0.6,Rf＝0.5,其中Rf＝0.5是目标产物)纯化得到化合物84-1(200mg,Y:43％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.47(s,1H),7.41-7.28(m,5H),6.86(d,J＝10.8Hz,1H),5.52-5.43(m,1H),3.92-3.80(m,2H),3.56-3.48(m,1H),3.29-3.17(m,1H),3.13-3.02(m,1H),2.96-2.86(m,1H),2.50-2.37(m,1H),2.16-2.06(m,1H),2.01-1.92(m,1H),0.86-0.84(m,9H),0.11-0.07(m,6H)。LC-MS(1.5ml-3.2min-5-95％B):Rt＝1.900,m/z(ESI):590.2[M+Na]+。
步骤2：将二甲基亚砜(160mg,2.05mmol)溶于无水二氯甲烷(3mL)，将体系冷却至-78℃，再将草酰氯(135mg,1.06mmol)溶于无水二氯甲烷(0.5mL)，在-78℃下缓慢滴加到上述溶液中，-78℃反应0.5小时，将化合物84-1(200mg,0.35mmol)溶于无水二氯甲烷(0.5mL)，在-78℃下缓慢滴加到上述反应液中，-78℃反应0.5小时。将三乙胺(290mg,2.87mmol)溶于二氯甲烷(0.3mL)中，在-78℃下缓慢滴加到上述反应液中，-78℃反应0.5小时，自然升温到25℃继续搅拌2小时。TLC显示原料反应完全。将反应液加水(20mL)，用二氯甲烷(10mL)萃取，有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后得到化合物84-2(170mg,crude)。
步骤3：将化合物84-2(170mg,0.30mmol)溶于二氯乙烷(5mL)，加入反式-4-氨基-1-甲基环己醇(40mg,0.31mmol)和乙酸(27mg,0.45mmol)，85℃反应2小时。冷却至25℃，加入三乙酰基硼氢化钠(127mg,0.60mmol)，60℃反应0.5小时。LCMS显示原料反应完全。冷却至25℃，反应液加入水(20mL)，用二氯甲烷(30mL×2)萃取，有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶板(EA:PE＝1:2,Rf＝0.6,Rf＝0.5)纯化得到化合物84-3a(30mg,Y:14％,Rf＝0.6)和84-3b(30mg,Y:14％,Rf＝0.5)。84-3a:LC-MS(1.5ml-2.0min-5-90％B):Rt＝1.587,m/z(ESI):679.2[M+H]+。84-3b:LC-MS(1.5ml-2.0min-5-90％B):Rt＝1.650,m/z(ESI):679.2[M+H]+。
步骤4：将化合物84-3a(48mg,0.07mmol)和无水碳酸钾(30mg,0.22mmol)溶于二甲基亚砜(1mL)中，冷至10℃，缓慢滴加双氧水(50mg,30％)，室温反应1小时。LCMS显示原料反应完全。反应液倒入水(10mL)中，乙酸乙酯(15mL×2)萃取，合并有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后得到化合物84-4a(30mg,crude)。LC-MS m/z(ESI):697.4[M+H]+。
步骤5：将化合物84-4a(30mg,0.04mmol)溶于无水二氯甲烷(1mL),加入三氟乙酸(1mL)，室温反应1小时。LCMS显示原料反应完全。反应液倒入饱和碳酸钠水溶液(50mL)中搅拌10分钟，乙酸乙酯(15mL×2)萃取，合并有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，制备高效液相(柱子型号：Xselect CSH Prep Fluoro-Phenyl，150*20mm，5um；洗脱剂0.1％FA-ACN；梯度：48-68％；流速：20ml/min：运行时间12min；出峰时间8.5minin)纯化得到化合物84a1(12.0mg,Y:47％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.17(s,1H),7.63(s,1H),7.40-7.25(m,7H),7.03(d,J＝9.6Hz,1H),5.38(br,1H),5.28-5.20(m,1H),3.20-3.08(m,1H),2.92-2.75(m,4H),2.40-2.22(m,2H),1.98-1.91(m,1H),1.65-1.56(m,2H),1.42-1.35(m,2H),1.22-1.16(m,2H),1.10-0.96(m,5H)。LC-MS m/z(ESI):583.3/585.3[M+H]+。手性分析(柱子型号：Amylose-SA，100*4.6mm，5μm；洗脱剂Hexane(0.1％DEA)-IPA；梯度：等度4/1，流速：1ml/min：运行时间8.0min；出峰时间3.56min)。
步骤6：将化合物84-3b(48mg,0.07mmol)和无水碳酸钾(30mg,0.22mmol)溶于二甲基亚砜(1mL)中，冷至10℃，缓慢滴加双氧水(50mg,30％)，室温反应1小时。TLC显示原料反应完全。反应液倒入水(10mL)中，乙酸乙酯(15mL×2)萃取，合并有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后得到化合物84-4b(30mg,crude)。LC-MS m/z(ESI):697.4[M+H]+。
步骤7：将化合物84-4b(30mg,0.04mmol)溶于无水二氯甲烷(1mL),加入三氟乙酸(1mL)，室温反应1小时。LCMS显示原料反应完全。反应液倒入饱和碳酸钠水溶液(50mL)中搅拌10分钟，乙酸乙酯(15mL×2)萃取，合并有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，制备高效液相(柱子型号：Xselect CSH Prep Fluoro-Phenyl，150*20mm，5um；洗脱剂0.1％FA-CAN；梯度：48-68％；流速：20ml/min：运行时间12min；出峰时间9.1min)纯化得到化合物84a2(11.9mg,Y:47％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.26(s,1H),7.63(s,1H),7.40-7.25(m,7H),7.03(d,J＝9.6Hz,1H),5.33(br,1H),5.28-5.20(m,1H),3.48-3.44(m,1H),3.15-3.07(m,1H),2.96-2.80(m,4H),2.38-2.32(m,2H),1.98-1.90(m,1H),1.68-1.54(m,2H),1.40-1.30(m,2H),1.23-1.12(m,2H),1.10-0.96(m,5H)。LC-MS m/z(ESI):583.2/585.4[M+H]+。手性分析(柱子型号：Amylose-SA，100*4.6mm，5μm；洗脱剂Hexane(0.1％DEA)-IPA；梯度：等度4/1，流速：1ml/min：运行时间8.0min；出峰时间3.40min)。
实施例85
Figure BDA0003975753180002441
步骤1：将化合物37-11(120mg,0.16mmol)溶于无水四氢呋喃(3mL)中，缓慢加入四正丁基氟化铵/四氢呋喃溶液(0.4mL,1.0M)，氮气保护下室温反应0.5小时。TLC显示原料反应完全。反应液加入水(40mL)，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析((EA:PE＝1:1)纯化得到化合物85-1(100mg,Y:98％)。
步骤2：将化合物85-1(100mg,0.16mmol)溶无水二氯甲烷(2mL)中，加入戴斯-马丁试剂(120mg,0.28mmol)。氮气保护下室温反应2小时。TLC显示原料反应完全。反应液缓慢加入饱和亚硫酸钠溶液(20mL)，室温搅拌5分钟，再加入饱和硫酸氢钠溶液(20mL)，用二氯甲烷(20mL×2)萃取，合并有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(EA:PE＝1:1)纯化得到化合物85-2(90mg,Y:90％)。
步骤3：将化合物85-2(90mg,0.14mmol)溶于无水乙醇(3mL)中，依次加入乙酸钠三水合物(60mg,0.44mmol)和盐酸羟胺(20mg,0.29mmol)，氮气保护下50℃反应2小时。TLC显示原料反应完全。反应液加入水(20mL)，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(EA:PE＝2:1)纯化得到化合物85-3(90mg,Y:97％)。LC-MS m/z(ESI):652.3[M+H]+。
步骤4：将化合物85-3(90mg,0.14mmol)溶于醋酸(4mL)中，加入锌粉溶液(100mg,1.56mmol)，氮气保护下60℃反应2小时。LCMS检测。将反应液冷却至25℃，硅藻土过滤，乙酸乙酯(20mL)冲洗，滤液减压浓缩后，反相柱(C18,0.5％FAin H2O，70％～90％MeCN in H2O)纯化得到化合物85-4(55mg,Y:62％)。
步骤5：将化合物85-4(55mg,0.13mmol)溶于盐酸/二氧六环溶液(1mL,4.0M)，25℃下反应0.5小时。LCMS显示原料反应完全。反应液减压浓缩，制备高效液相(柱子型号：Xselect CSH Prep Fluoro-Phenyl，150*19mm，5um；洗脱剂0.1％HCl-CAN；梯度：12-32％MeCN in H2O；流速：20ml/min：运行时间9min；出峰时间7.8min/8.3min)纯化得到化合物85a1(12.6mg,Y:12.7％,Rt＝7.8min)和化合物85a2(2.0mg,Y:2.0％,Rt＝8.3min)。
85a1：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.36(br,1H),8.58(br,3H),8.35(br,2H),7.78(s,1H),7.52-7.36(m,5H),7.16(d,J＝9.6Hz,1H),4.67(br,1H),4.44-4.32(m,1H),3.64(d,J＝16.8Hz,1H),3.20-3.12(m,3H),2.90-2.72(m,3H),2.64(d,J＝4.4Hz,3H),2.22-2.12(m,1H),2.00-1.50(m,3H),1.15(d,J＝6.8Hz,3H)。LC-MS m/z(ESI):538.3/540.3[M+H]+。手性分析(柱子型号：Amylose-SA，100*4.6mm，5μm；洗脱剂Hexane(0.1％DEA)-IPA；梯度：等度4/1，流速：1ml/min：运行时间10.0min；出峰时间3.45min)。
85a2：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.49(br,1H),8.84(br,2H),8.40-8.31(br,2H),7.82(s,1H),7.53-7.36(m,5H),7.16(d,J＝9.2Hz,1H),4.42-4.32(m,2H),3.63(d,J＝16.4Hz,1H),3.30-3.28(m,1H),3.20-3.04(m,2H),2.88(d,J＝16.0Hz,1H),2.63(d,J＝4.4Hz,3H),2.60-2.52(m,2H),2.20-1.68(m,4H),1.25(d,J＝6.4Hz,3H)。LC-MS m/z(ESI):538.3/540.3[M+H]+。手性分析(柱子型号：Amylose-SA，100*4.6mm，5μm；洗脱剂Hexane(0.1％DEA)-IPA；梯度：等度4/1，流速：1ml/min：运行时间10.0min；出峰时间3.53min)。
实施例86
Figure BDA0003975753180002461
步骤1：将51-1(15.0g,65.5mmol)溶于无水四氢呋喃(160mL)中，冷却至0℃，分批次加入硼氢化钠(4.6g,122.1mmol)。室温反应1小时。TLC显示原料反应完全。反应液缓慢加入冰水(300mL)，用乙酸乙酯(300mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后得到化合物86-1(14.8g,Y:98％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.20(s,1H),7.07(d,J＝9.2,1H),5.47-5.44(m,1H),3.18-3.10(m,1H),2.87-2.79(m,1H),2.49-2.40(m,1H),2.11-2.05(m,1H)。
步骤2：将化合物86-1(14.8g,64.1mmol)溶于无水二氯甲烷(160mL)中，冷却至0℃，依次加入咪唑(13.1g,192.6mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(19.2g,128.0mmol)，氮气保护下室温反应12小时。TLC显示原料反应完全。固体过滤，滤饼用二氯甲烷(30mL×2)洗涤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(EA:PE＝1:50)纯化得到化合物86-2(16.0g,Y:72％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.16(s,1H),7.03(d,J＝8.8,1H),5.40-5.37(m,1H),3.15-3.07(m,1H),2.81-2.73(m,1H),2.38-2.29(m,1H),2.05-1.97(m,1H),0.89(s,9H),0.14(s,3H),0.12(s,3H)。
步骤3：将化合物86-2(13.0g,37.7mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(150mL)中，依次加入氰化锌(3.0g,25.6mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(2.8g,3.1mmol)，1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(3.4g,6.1mmol)。氮气保护下100℃反应16小时。TLC显示原料反应完全。冷却至25℃，反应液加入冰水(600mL)，用乙酸乙酯(500mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(100mL×2)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(EA:PE＝1:40)纯化得到化合物86-3(8.1g,Y:74％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.31(s,1H),7.15(d,J＝8.4,1H),5.47-5.44(m,1H),3.19-3.11(m,1H),2.87-2.79(m,1H),2.43-2.34(m,1H),2.10-2.02(m,1H),0.89(s,9H),0.16(s,3H),0.13(s,3H)。
步骤4：将化合物86-3(8.1g,27.8mmol)溶于无水四氢呋喃(80mL)中，将体系冷却至-70℃，滴加二异丙基氨基锂(15.3mL,2M)，-70℃反应1小时，将1,2-二溴四氟乙烷(8.5g,32.8mmol)溶于无水四氢呋喃(7mL)中，在-70℃下缓慢滴加到上述溶液中，-70℃反应1小时。TLC显示原料反应完全。向反应液缓慢加入饱和氯化铵水溶液(200mL)，水(100mL)，用乙酸乙酯(300mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(80mL×2)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(EA:PE＝1:30)纯化得到化合物86-4(7.7g,Y:74％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.34(s,1H),5.48-5.44(m,1H),3.15-3.07(m,1H),2.84-2.76(m,1H),2.46-2.37(m,1H),2.11-2.04(m,1H),0.90(s,9H),0.16(s,3H),0.15(s,3H)。
步骤5：将化合物86-4(7.7g,20.8mmol)溶于乙醇(35mL)中，加入水(35mL)和氢氧化钠(8.3g,207.5mmol)。氮气保护下100℃反应16小时。TLC显示原料反应完全。反应液冷却至0℃，加入水(70mL)，之后缓慢加入稀盐酸(0.5M)直到反应体系的pH＝4～5。用乙酸乙酯(250mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(50mL×2)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后得到化合物86-5(3.9g,crude)。
步骤6：将化合物86-5(3.9g,14.2mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(40mL)，依次加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(6.4g,16.8mmol),N,N-二异丙基乙胺(5.5g,42.6mmol)和盐酸甲胺(1.5g,22.4mmol)。氮气保护下室温反应2小时。LCMS显示原料反应完全。反应液加入冰水(250mL)，用乙酸乙酯(250mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(50mL×2)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(EA:PE＝1:4)纯化得到化合物86-6(3.1g,Y:76％)。LC-MS m/z(ESI):288.1/290.1[M+H]+。
步骤7：将化合物86-6(1.6g,5.6mmol)溶于无水二氯甲烷(20mL)中，加入戴斯-马丁氧化剂(3.5g,8.3mmol)，氮气氛围下室温反应1小时。LCMS显示原料反应完全。反应液缓慢加入饱和硫代硫酸钠水溶液(50mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)，搅拌0.5小时，用二氯甲烷(60mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(60mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(EA:PE＝1:5)纯化得到化合物86-7(1.3g,Y:82％)。LC-MSm/z(ESI):286.1/288.1[M+H]+。
步骤8：将86-7(1.3g,4.5mmol)溶于无水甲醇(15mL)，依次加入1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐(1.9g,5.4mmol)和浓硫酸(68mg,0.69mmol),氮气氛围下60℃反应12小时。LCMS显示原料反应完全。冷却至25℃，固体过滤，滤饼用甲醇(30mL)洗涤。滤液直接减压浓缩后，硅胶柱层析(EA:PE＝1:8)纯化得到化合物86-8(0.9g,Y:57％)。LC-MS m/z(ESI):350.2/352.2[M+H]+。
步骤9：将化合物86-8(0.9g,2.57mmol)溶于丙酮(10mL)和水(5mL)，加入对甲苯磺酸(540mg,3.14mmol)，氮气氛围下65℃反应2小时。LCMS显示原料反应完全。冷却至25℃，反应液加入饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)，用乙酸乙酯(40mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后得到粗品化合物86-9(550mg,crude)。LC-MS m/z(ESI):304.1/306.1[M+H]+。
步骤10：将化合物86-9(550mg,1.64mmol)溶于四氢呋喃(6mL)中，冷却至0℃，缓慢加入硼氢化钠(160mg,4.27mmol)，氮气氛围下0℃到室温反应半小时。TLC显示原料反应完全。向反应液缓慢加入水(40mL)，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后得到粗品化合物86-10(480mg,crude)。
步骤11：将化合物86-10(480mg,1.57mmol)溶于无水二氯甲烷(6mL)中，冷却至0℃，依次加入咪唑(390mg,5.72mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(610mg,4.06mmol)，氮气保护下室温反应3小时。TLC显示原料反应完全。反应液加入水(40mL)，用二氯甲烷(40mL×2)萃取，合并有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(EA:PE＝1:15)纯化得到化合物86-11(520mg,Y:79％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.18(s,1H),5.89(br,1H),5.32-5.29(m,1H),5.17-4.99(m,1H),3.27-3.04(m,2H),3.01(d,J＝4.8,1H),0.93(s,9H),0.18(s,6H)。
步骤12：将化合物86-11(360mg,0.89mmol)和化合物1-8(389mg,0.72mmol)溶于甲苯(8mL)和水(1.6mL)，依次加入三(二亚苄基丙酮)二钯(80mg,0.09mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(100mg,0.17mmol)和无水磷酸钾(370mg,2.68mmol)。氮气保护下110℃反应过夜。TLC显示原料反应完全。冷却至25℃,将反应液减压浓缩后硅胶柱层析(EA:PE＝1:5to 1:1,PE:EA＝5:1，Rf＝0.6,Rf＝0.5其中Rf＝0.6是目标产物)纯化得到化合物86-12(96mg,Y:14％)。LC-MS(1.5ml-5min-5-95％B):Rt＝3.723,m/z(ESI):757.3[M+H]+。
步骤13：将化合物86-12(96mg,0.13mmol)溶于盐酸/二氧六环溶液(2mL,4.0M)，25℃下反应0.5小时。LCMS显示原料反应完全。反应液减压浓缩，制备高效液相(柱子型号：Xselect CSH Prep Fluoro-Phenyl，150*19mm，5um；洗脱剂0.1％FA-CAN；梯度：435-56％；流速：20ml/min：运行时间12min；出峰时间8.0min/8.6min)纯化得到化合物86a1(22.5mg,Y:32.7％,Rt＝8.6min),86a2(4.1mg Y:5.9％,Rt＝8.0min)。
86a1：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.23-8.16(br,2H),7.58-7.25(m,6H),7.01(d,J＝9.6Hz,1H),5.73(br,1H),5.31-5.15(m,2H),3.61-3.57(m,1H),3.46(d,J＝16.0Hz,1H),3.25-3.14(m,2H),2.90-2.67(m,3H),2.62(d,J＝4.8Hz,3H),1.65-1.40(m,4H)。LC-MS m/z(ESI):543.2/545.3[M+H]+。手性分析(柱子型号：Celluiose-SC，100*4.6mm，5um；洗脱剂Hexane(0.1％DEA)-IPA；梯度：等度4/1，流速：1ml/min：运行时间12.5min；出峰时间7.48min)。
86a2：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.22-8.18(br,2H),7.45-7.25(m,6H),7.01(d,J＝9.2Hz,1H),5.31-5.16(m,2H),3.60-3.52(m,1H),3.45(d,J＝15.2Hz,1H),3.28-3.14(m,2H),2.90-2.66(m,3H),2.62(d,J＝4.8Hz,3H),1.60-1.39(m,4H)。LC-MS m/z(ESI):543.2/545.2[M+H]+。手性分析(柱子型号：Celluiose-SC，100*4.6mm，5um；洗脱剂Hexane(0.1％DEA)-IPA；梯度：等度4/1，流速：1ml/min：运行时间12.5min；出峰时间8.86min)。
实施例87
Figure BDA0003975753180002491
Figure BDA0003975753180002501
步骤1：将化合物31-1(50.0g,219.3mmol)溶于甲苯(600mL)，依次加入乙二醇(40.7g,656.5mmol)和对甲苯磺酸(37.7g,219.2mmol)，115℃回流分水72小时。TLC显示大约60％原料和大约40％产物。冷却至25℃,将反应液减压浓缩后硅胶柱层析(EA:PE＝1:40)纯化得到化合物87-1(21.2g,Y:35％)。
步骤2：将化合物87-1(10.0g,36.8mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(120mL)，依次加入氰化锌(2.6g,22.2mmol)，1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(2.1g,3.8mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(1.7g,1.9mmol)。氮气保护下100℃反应16小时。TLC显示原料反应完全。冷却至25℃,将反应液倒入冰水(900mL)中，乙酸乙酯(150mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(100mL×2)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(EA:PE＝1:30)纯化得到化合物87-2(6.1g,Y:75％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.82-7.76(m,2H),4.19-4.15(m,2H),4.04-3.99(m,2H),2.97-2.93(m,2H),2.30-2.26(m,2H)。
步骤3：将化合物87-2(6.0g,27.4mmol)溶于四氢呋喃(60mL)，冷却至-70℃，氮气保护下，滴加二异丙基氨基锂的四氢呋喃溶液(16.4mL,32.8mmol,2M),-70℃反应1小时,缓慢加入1,2-二溴四氯乙烷(10.7g,32.9mmol)的四氢呋喃(18mL)，-70℃反应1小时。TLC显示原料反应完全。反应液缓慢滴加饱和氯化铵溶液(200mL)，加入乙酸乙酯(200mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(80mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(EA:PE＝1:30)纯化得到化合物87-3(2.1g,Y:26％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.88(s,1H),4.21-4.15(m,2H),4.03-3.99(m,2H),3.00-2.97(m,2H),2.31-2.26(m,2H)。
步骤4：将化合物87-3(850mg,2.85mmol)溶于丙酮(10mL)和水(5mL)，加入对甲苯磺酸(540mg,3.14mmol)，氮气氛围下60℃反应1小时。TLC显示原料反应完全。将反应液直接减压浓缩后，硅胶柱层析(EA:PE＝1:10)纯化得到化合物87-4(680mg,Y:93％)。
步骤5：将化合物87-4(680mg,2.68mmol)溶于无水甲醇(10mL)，依次加入1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐(1.0g,2.82mmol)和浓硫酸(52mg,0.53mmol),氮气氛围下60℃反应12小时。TLC显示原料反应完全。冷却至25℃，固体过滤，滤饼用甲醇(20mL)洗涤。滤液直接减压浓缩后，硅胶柱层析(EA:PE＝1:15)纯化得到化合物87-5(710mg,Y:83％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.53(s,1H),5.24-5.10(m,1H),3.49(s,3H),3.39-3.24(m,1H),3.19-3.14(m,4H)。
步骤6：将化合物87-5(710mg,2.23mmol)溶于丙酮(6mL)和水(3mL)，加入对甲苯磺酸(422mg,2.45mmol)，氮气氛围下60℃反应1小时。TLC显示原料反应完全。将反应液直接减压浓缩后，硅胶柱层析(EA:PE＝1:10)纯化得到化合物87-6(510mg,Y:84％)。
步骤4：将化合物87-6(500mg,1.84mmol)溶于四氢呋喃(6mL)中，冷却至0℃，缓慢加入硼氢化钠固体(140mg,3.68mmol)，氮气氛围下0℃反应半小时。TLC显示原料反应完全。向反应液缓慢加入水(20mL)，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(EA:PE＝1:20to 1:5Rf＝0.6,Rf＝0.4)纯化得到化合物87-7a(400mg,Y:79％,Rf＝0.4)和化合物87-7b(60mg,Y:12％,Rf＝0.6)。NOESY鉴定化合物87-7a为反式结构，87-7b为顺式结构。87-7a：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.59(s,1H),5.45-5.29(m,1H),5.20-5.08(m,1H),3.46-3.35(m,1H),3.25-3.08(m,1H),2.65-2.53(m,1H)。87-7b：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.55(s,1H),5.35-5.12(m,2H),3.60-3.48(m,1H),3.25-3.08(m,1H),2.62-2.54(m,1H)。
步骤5：将化合物87-7a(200mg,0.73mmol)溶于无水二氯甲烷(4ml)中，冷却至0℃，依次加入咪唑(150mg,2.19mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(220mg,1.46mmol)，氮气保护下室温反应2小时。TLC显示原料反应完全。反应液加入水(10mL)，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(EA:PE＝1:20)纯化得到化合物87-8(250mg,Y:88％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.41(s,1H),5.28-5.05(m,2H),3.40-3.31(m,1H),3.20-3.06(m,1H),0.98-0.94(m,9H),0.24-0.19(m,6H)。
步骤6：将化合物87-8(250mg,0.64mmol)和化合物1-8(350mg,0.64mmol)溶于甲苯(6mL)和水(1.2mL)，依次加入三(二亚苄基丙酮)二钯(80mg,0.09mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(100mg,0.17mmol)和无水磷酸钾(280mg,2.19mmol)。氮气保护下110℃反应过夜。TLC显示原料反应完全。冷却至25℃,将反应液减压浓缩后硅胶柱层析(EA:PE＝1：5to 1:1,Rf＝0.6和Rf＝0.5,其中Rf＝0.5是目标产物)纯化得到化合物87-9(160mg,Y:34％,Rf＝0.5)。LC-MS(1.5ml-5min-5-95％B):Rt＝3.74min,m/z(ESI):669.5[M-56+H]+。
步骤7：将化合物87-9(160mg,0.22mmol)和碳酸钾(90mg,0.65mmol)溶于二甲基亚砜(6mL)和乙醇(6mL)中，冷至10℃，缓慢滴加双氧水(599mg,5.28mmol,30％)，25℃下反应1小时。LCMS显示原料反应完全。反应液倒入水(30mL)中，乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机相用饱和食盐水(30mL)洗剂，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后得到化合物87-10(150mg,crude)。LC-MS m/z(ESI):743.4[M+H]+。
步骤8：将化合物87-10(140mg,0.19mmol)溶于盐酸/二氧六环溶液(3mL,4.0M)，25℃下反应1小时。LCMS显示原料反应完全。反应液减压浓缩，制备高效液相(柱子型号：Xselect CSH Prep Fluoro-Phenyl，150*19mm，5um；洗脱剂0.1％HCl-CAN；梯度：21-41％；流速：20ml/min：运行时间12min；出峰时间7.2min/8.5min)纯化得到化合物87a1(18.6mg,Y:15％，Rt＝7.2min)和87a2(46.7mg,Y:38％,Rt＝8.5min)。
87a1：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.36(br,1H),8.41(br,1H),7.79(s,1H),7.55-7.50(m,2H),7.47-7.32(m,4H),7.12-7.09(m,1H),5.42-5.28(m,1H),5.20-5.10(m,1H),4.24-4.16(m,1H),3.50-3.47(m,1H),3.32-3.05(m,5H),2.06-1.58(m,4H)。LC-MS m/z(ESI):529.2/531.2[M+H]+。手性分析(柱子型号：Amylose-C，100*4.6mm，5μm；洗脱剂Hexane(0.1％DEA)-IPA；梯度：等度4/1，流速：1ml/min：运行时间12min；出峰时间5.91min)。
87a2：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.43(br,1H),8.29(br,1H),7.93(s,1H),7.55-7.34(m,7H),7.13(d,J＝9.2Hz,1H),5.38-5.21(m,1H),5.18-5.10(m,1H),4.30-4.23(m,1H),3.64-3.59(m,2H),3.24-3.05(m,4H),2.92-2.88(m,1H),2.19-2.13(m,1H),1.95-1.70(m,3H)。LC-MS m/z(ESI):529.3/531.3[M+H]+。手性分析(柱子型号：Amylose-C，100*4.6mm，5μm；洗脱剂Hexane(0.1％DEA)-IPA；梯度：等度4/1，流速：1ml/min：运行时间12min；出峰时间4.72min)。
实施例88
Figure BDA0003975753180002521
/>
Figure BDA0003975753180002531
步骤1：将化合物41-5(1.0g,3.47mmol)溶于甲苯(10.0mL)，在氮气保护下，加入无水对甲苯磺酸(36.2mg,0.67mmol)，90℃反应16小时，TLC(PE:EA＝1:1)显示原料反应完全。降温至0℃，将反应液倒入饱和碳酸氢钠(50mL)中淬灭，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(PE:EA＝10:1)纯化得到化合物88-1(810mg,Y:43％)。LC-MS m/z(ESI):270.0[M+H]+。
步骤2：将化合物88-1(500mg,1.85mmol)溶于无水二氯甲烷(10mL)，在氮气保护下，加入间氯过氧苯甲酸(638mg,3.70mmol)，室温反应16小时，TLC(PE:EA＝5:1)显示原料反应完全。将反应液倒入饱和碳酸氢钠(20mL)中淬灭，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(PE:EA＝10:1)纯化得到化合物88-2(430mg,Y:81％)。LC-MS m/z(ESI):286.0[M+H]+。
步骤3：将化合物88-2(400mg,1.4mmol)溶于三乙胺三氢氟酸盐(10mL)，室温反应5小时，TLC(PE:EA＝1:1)显示原料反应完全。将反应液倒入饱和碳酸氢钠(20mL)中淬灭，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到化合物88-3(400mg,Y:93％)。LC-MS m/z(ESI):306.0[M+H]+。
步骤4：将化合物88-3(400mg,1.31mmol)溶于无水二氯甲烷(10mL)，在氮气保护下，依次加入化合物叔丁基二甲基氯硅烷(394mg,2.61mmol)和咪唑(267mg,3.92mmol)，室温反应2小时，TLC(PE:EA＝1:1)显示原料反应完全。将反应液倒入饱和氯化铵(50mL)中，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(PE:EA＝10:1to1:1)纯化得到化合物86-4a(200mg,Y:36％,Rf＝0.35)和86-4b(100mg,Y:18％,Rf＝0.30)。86-4a：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.36(s,1H),5.73(d,J＝4.4Hz,0.5H),5.59(d,J＝4.4Hz,0.5H),4.69-4.58(m,1H),3.41-3.32(m,1H),3.03(d,J＝5.2Hz,3H),2.86-2.77(m,1H),0.91(s,9H),0.14(d,J＝5.2Hz,6H)。LC-MS(1.5ml-2min-5-95％B):Rt＝1.483,m/z(ESI):420.1/422.0[M+H]+。86-4b：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.42(s,1H),5.55(d,J＝3.6Hz,0.5H),5.41(d,J＝5.6Hz,0.5H),4.54-4.44(m,1H),3.32-3.15(m,1H),3.09-3.01(m,4H),0.93(s,9H),0.15(d,J＝5.2Hz,6H)。LC-MS(1.5ml-2min-5-95％B):Rt＝1.443,m/z(ESI):420.1/422.0[M+H]+。NOESY鉴定化合物86-4a是反式构型，86-4b是顺式构型。
步骤5：将化合物88-4a(200mg,0.47mmol)溶于甲苯(1mL)和水(0.2mL)，在氮气保护下，依次加入化合物1-8(388mg,0.71mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(43.5mg,0.045mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(49.2mg,0.09mmol)和无水碳酸钾(302mg,1.43mmol)，110℃反应16小时，TLC(PE:EA＝1:1)显示原料反应完全。降温至25℃，将反应液倒入饱和氯化铵(10mL)中，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(PE:EA＝1:1)纯化得到化合物88-5a(60.00mg,Y:16％,Rf＝0.30)和88-5b(100mg,Y:27％,Rf＝0.35)。88-5a：LC-MS(1.5ml-5min-5-90％B):Rt＝3.600,m/z(ESI):757.1[M+H]+。88-5b：LC-MS(1.5ml-5min-5-90％B):Rt＝3.523,m/z(ESI):757.1[M+H]+。
步骤6：将化合物88-5a(60mg,0.081mmol)溶于二氯甲烷(1mL)，氮气保护下降温至0℃，加入三氟乙酸(1mL)，升温至室温搅拌2小时，LCMS显示原料反应完全，降温至0℃，将反应液倒入饱和碳酸钠(20mL)中淬灭，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到黄色油状物，高效制备液相(柱子型号：Xselect CSH Prep Fluoro-Phenyl，150*19mm，5um；洗脱剂：(0.1％FA)H2O-ACN；梯度：26.0％-36.0％；流速：20ml/min：运行时间9min)纯化得到化合物88a1(8.5mg,Y:19％,出峰时间7.3min)和化合物88a2(15.6mg,Y:35％,出峰时间8.2min)。88a1:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.32-8.26(m,1H),8.16(s,1H),7.56(s,1H),7.47-7.25(m,5H),7.03(d,J＝9.6Hz,1H),5.92-5.87(m,1H),5.77-5.71(m,1H),4.63-4.50(m,1H),3.53-3.40(m,3H),2.93-2.68(m,4H),2.63(d,J＝4.8Hz,3H),1.68-1.38(m,4H)。LC-MS m/z(ESI):543.3[M+H]+。手性分析(柱子型号：Amylose-C 100*4.6mm 3μm；洗脱剂Hexane(0.1％DEA)/IPA；梯度：等度8/2，流速：1ml/min：运行时间9min；出峰时间2.09min)。88a2:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.32-8.26(m,1H),8.17(s,1H),7.56(s,1H),7.47-7.25(m,5H),7.03(d,J＝10.0Hz,1H),5.91-5.86(m,1H),5.77-5.71(m,1H),4.63-4.50(m,1H),3.64-3.40(m,3H),2.91-2.68(m,4H),2.63(d,J＝4.4Hz,3H),1.68-1.35(m,4H)。LC-MS m/z(ESI):543.2[M+H]+。手性分析(柱子型号：Amylose-C 100*4.6mm 3μm；洗脱剂Hexane(0.1％DEA)/IPA；梯度：等度8/2，流速：1ml/min：运行时间9min；出峰时间4.03min)。
步骤7：将化合物88-4b(100mg,0.24mmol)溶于甲苯(1mL)和水(0.2mL)，在氮气保护下，依次加入化合物1-8(194mg,0.36mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(21.7mg,0.023mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(24.6mg,0.045mmol)和无水碳酸钾(151mg,0.72mmol)，110℃反应16小时，LCMS显示原料反应完全。降温至25℃，将反应液倒入饱和氯化铵(10mL)中，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(PE:EA＝1:1)纯化得到化合物88-6a(20.0mg,Y:11％,Rf＝0.30)和88-6b(15mg,Y:8.3％,Rf＝0.35)。88-6a：LC-MS(1.5ml-5min-5-90％B):Rt＝3.680,m/z(ESI):757.1[M+H]+。88-6b：LC-MS(1.5ml-5min-5-90％B):Rt＝3.647,m/z(ESI):757.1[M+H]+。
步骤8：将化合物88-6a(20mg,0.026mmol)溶于二氯甲烷(1mL)，氮气保护下降温至0℃，加入三氟乙酸(1mL)，升温至室温下反应2小时，LCMS显示原料反应完全，降温至0℃，将反应液倒入饱和碳酸钠(20mL)中淬灭，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到黄色油状物，高效制备液相(柱子型号：Xselect CSH Prep Fluoro-Phenyl，150*19mm，5um；洗脱剂：(0.1％FA)H2O-ACN；梯度：32.0％-52.0％；流速：20ml/min：运行时间8min，出峰时间7.2min)纯化得到化合物88a3(9.7mg,Y:67％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.29-8.24(m,1H),8.17(s,1H),7.60(s,1H),7.44-7.24(m,5H),7.03(d,J＝9.6Hz,1H),5.82-5.64(m,1H),5.61-5.52(m,1H),4.52-4.39(m,1H),3.60-3.39(m,3H),3.20-3.11(m,1H),2.88-2.70(m,3H),2.63(d,J＝4.8Hz,3H),1.66-1.32(m,4H)。LC-MS m/z(ESI):543.2[M+H]+。手性分析(柱子型号：Amylose-C100*4.6mm 3μm；洗脱剂Hexane(0.1％DEA)/IPA；梯度：等度8/2，流速：1ml/min：运行时间6min；出峰时间2.92min)。
实施例89
Figure BDA0003975753180002551
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Figure BDA0003975753180002561
步骤1：将化合物57-1(20.0g,81.6mmol)溶于二氯甲烷(200mL)，氮气保护降温至0℃，依次加入三乙基硅烷(57.9g，408.0mmol)和三氟化硼乙醚(48％wt,37.8g，163.2mmol)，氮气保护室温反应12小时。TLC显示原料反应完全，将反应液缓慢倒入饱和碳酸氢钠溶液(400mL)中淬灭，用二氯甲烷(300mL×2)萃取，合并有机相用饱和食盐水(200mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(EA:PE＝1:50)纯化得到化合物89-1(16.0g,Y:85％)。
步骤2:将化合物89-1(16.0g,69.8mmol)溶于乙腈(200mL)和纯水(100mL)，依次加入五水合硫酸铜(16.7g,104.7mmol)和过硫酸钾(56.6g,209.4mmol)，氮气保护下80℃反应16小时，TLC显示原料反应完全，将反应液倒入水(400mL)中，用乙酸乙酯(200mL×2)萃取，合并有机相用饱和食盐水(300mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(EA:PE＝1:20)纯化得到化合物89-2(4.6g,Y:27％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.48-7.42(m,1H),7.22-7.14(m,1H),3.47-3.39(m,1H),2.98-2.87(m,1H),2.34-2.21(m,1H),1.45-1.34(m,3H)。
步骤3：将化合物89-2(4.6g,19.0mmol)溶于甲醇(50mL)中，冷却至-70℃，分批次加入硼氢化钠(1.0g,26.3mmol)。室温反应2小时。TLC显示原料反应完全。反应液缓慢加入冰水(200mL)，用乙酸乙酯(150mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(80mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后得到化合物89-3(4.2g,crude)。
步骤4：将化合物89-3(4.0g,16.4mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中，依次加入咪唑(3.4g,50.0mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(3.7g,24.7mmol)。氮气保护下室温反应12小时。TLC显示原料反应完全。将反应液减压浓缩后硅胶柱层析(EA:PE＝1:40)纯化得到化合物89-4(4.1g,Y:70％)。
步骤5：将化合物89-4(4.0g,11.2mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(45mL)，依次加入氰化锌(0.9g,7.7mmol)，1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(1.2g,2.2mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(1.0g,1.1mmol)。氮气保护下100℃反应16小时。TLC显示原料反应完全。冷却至25℃,将反应液倒入冰水(200mL)中，乙酸乙酯(200mL×2)萃取，合并有机相用饱和食盐水(50mL×2)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(EA:PE＝1:30)纯化得到化合物89-5(2.2g,Y:64％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.28(s,1H),7.16(d,J＝8.8Hz,1H),5.42-5.32(m,1H),3.10-3.02(m,1H),2.68-2.61(m,1H),1.72-1.62(m,1H),1.36(d,J＝6.8Hz,3H),0.91(s,9H),0.15(m,6H)。
步骤6：将化合物89-5(2.2g,7.2mmol)溶于四氢呋喃(15mL)，冷却至-70℃，氮气保护下，滴加二异丙基氨基锂的四氢呋喃溶液(4.3mL,8.6mmol,2M)，-70℃反应1小时,滴加1,2-二溴四氟乙烷(2.3g,8.9mmol)的四氢呋喃(2mL)，-70℃反应1小时。TLC显示原料反应完全。反应液缓慢滴加饱和氯化铵溶液(100mL)，加入乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(EA:PE＝1:30)纯化得到化合物89-6(2.1g,Y:76％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.30(s,1H),5.48-5.32(m,1H),3.10-3.02(m,1H),2.69-2.61(m,1H),1.75-1.68(m,1H),1.36(d,J＝6.8Hz,3H),0.91(s,9H),0.16(m,6H)。
步骤7：将化合物89-6(1.1g,2.9mmol)溶于乙醇(4mL)和水(4mL)，加入氢氧化钠(0.9g,22.5mmol)，100℃反应16小时。TLC显示原料反应完全。反应液冷却至0℃，加入水(15mL)，之后缓慢加入稀盐酸(0.5M)直到反应体系的pH＝3～4。用乙酸乙酯(60mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后得到化合物89-7(600mg,crude)。
步骤8：将化合物89-7(0.6g,2.1mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(8mL)，依次加入二异丙基乙胺(1.0g,7.8mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(1.0g,2.6mmol)和甲胺盐酸盐(0.2g,2.9mmol)，氮气保护下室温反应2小时。LCMS显示原料反应完全。反应液加入水(20mL)，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(EA:PE＝1:1)纯化得到化合物89-8(450mg,Y:75％)。LC-MS m/z(ESI):302.2/304.2[M+H]+。
步骤9：将化合物89-8(450mg,1.5mmol)溶于二氯甲烷(6mL)中，依次加入咪唑(310mg,4.6mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(330mg,2.2mmol)。氮气保护下室温反应12小时。TLC显示原料反应完全。将反应液减压浓缩后硅胶柱层析(EA:PE＝1:10)纯化得到化合物89-9(500mg,Y:80％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.15(s,1H),5.90(br,1H),5.40-5.32(m,1H),3.08-2.96(m,4H),2.68-2.58(m,1H),1.70-1.62(m,1H),1.36(d,J＝6.8Hz,3H),0.91(m,9H),0.15(m,6H)。
步骤10：将化合物89-9(320mg,0.77mmol)和化合物1-8(420mg,0.77mmol)溶于甲苯(6mL)和水(1.2mL)，依次加入三(二亚苄基丙酮)二钯(70mg,0.07mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(90mg,0.16mmol)和无水碳酸钾(320mg,2.32mmol)。氮气保护下110℃反应过夜。LCMS显示原料反应完全。冷却至25℃,将反应液减压浓缩后硅胶柱层析(EA:PE＝1:10to 1:1,Rf＝0.6和Rf＝0.5，Rf＝0.5为目标产物)纯化得到化合物89-10(110mg,Y:19％)。LC-MS(1.5ml-5min-5-90％B):Rt＝3.913,m/z(ESI):753.4[M+H]+。
步骤11：将化合物89-10(110mg,0.15mmol)溶于盐酸/二氧六环溶液(1mL,4.0M)，25℃下反应0.5小时。LCMS显示原料反应完全。缓慢加入饱和碳酸钠水溶液(40mL),乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有机相用饱和食盐水(15mL)洗剂，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，制备高效液相(柱子型号：Xselect CSH Prep Fluoro-Phenyl，150*19mm，5um；洗脱:0.1％FA-CAN；梯度：21-41％MeCN in H2O；流速：20ml/min：运行时间12min；出峰时间8.3min和9.2min)纯化得到白色固体化合物89a1(4.1mg,Y:4.8％,FAsalt,出峰时间8.3min)and 89a2(30.8mg,Y:36％,FA salt,出峰时间9.2min)。
89a1：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.23(br,1H),8.37-8.24(br,2H),7.53-7.35(m,6H),7.12(d,J＝9.6Hz,1H),5.28-5.19(m,2H),4.35-4.26(m,1H),3.60-3.40(m,2H),3.28-3.02(m,4H),2.90(d,J＝16.4Hz,1H),2.64(d,J＝4.8Hz,3H),2.23-2.10(m,1H),1.98-1.70(m,3H),1.30(d,J＝6.8Hz,3H)。LC-MS m/z(ESI):539.3/541.3[M+H]+。手性分析(柱子型号：Amylose-SA，100*4.6mm，3μm；洗脱剂Hexane(0.1％DEA)-IPA；梯度：等度9/1，流速：1ml/min：运行时间10.0min；出峰时间5.32min)。
89a2：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.22-8.13(br,1H),7.48-7.24(m,6H),7.02(d,J＝9.6Hz,1H),5.43(br,1H),5.24-5.20(m,1H),3.70-3.62(m,1H),3.49(d,J＝16.0Hz,1H),3.15-3.05(m,1H),2.90-2.70(m,4H),2.63(d,J＝4.4Hz,3H),1.72-1.43(m,4H),1.25(d,J＝6.4Hz,3H)。LC-MS m/z(ESI):539.3[M+H]+。手性分析(柱子型号：Amylose-SA，100*4.6mm，5μm；洗脱剂Hexane(0.1％DEA)-IPA；梯度：等度9/1，流速：1ml/min：运行时间10.0min；出峰时间4.62min)。
实施例90
Figure BDA0003975753180002581
/>
Figure BDA0003975753180002591
步骤1：将化合物64-10a(300mg,0.72mmol)和化合物13-2(466mg,1.15mmol)溶于甲苯(5mL)和水(1mL)，依次加入三(二亚苄基丙酮)二钯(99mg,0.11mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(125mg,0.22mmol)和无水碳酸钾(298mg,2.16mmol)。氮气保护下110℃反应过夜。LCMS显示原料反应完全。冷却至25℃,将反应液减压浓缩后硅胶柱层析(EA:PE＝1:10 to 1:1,Rf＝0.6和Rf＝0.5,其中Rf＝0.5是目标产物)得到粗品。粗品经C18硅胶柱(C18,40.0g,梯度：70-90％MeCN in H2O；流速：30ml/min：运行时间10min)纯化得到化合物90-1(160mg,Y:36％)。LC-MS(1.5ml-3.2min-5-95％B):Rt＝1.847,m/z(ESI)):614.3/616.3[M+H]+。
步骤2：将化合物90-1(160mg,0.26mmol)溶于无水二氯甲烷(4mL)，依次加入戴斯-马丁氧化剂(165mg,0.39mmol)和碳酸氢钠固体(60mg,0.71mmol)，氮气保护下25℃反应0.5小时。LCMS显示原料反应完全。向反应液加入饱和硫代硫酸钠水溶液(20mL)，用乙酸乙酯(15mL×2)萃取，合并有机相用饱和食盐水(10mL×2)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后得到粗品化合物90-2(120mg,crude)。LC-MS m/z(ESI):612.2[M+H]+。
步骤3：将化合物90-2(120mg,0.20mmol)溶于二氯乙烷(4mL)，加入反式-4-氨基-1-甲基环己醇(46mg,0.35mmol)和乙酸(15mg,0.25mmol)，80℃反应2小时。冷却至25℃，加入三乙酰基硼氢化钠(127mg,0.60mmol)，60℃反应0.5小时。LCMS显示原料反应完全。冷却至25℃，反应液加入水(20mL)，用二氯甲烷(30mL×2)萃取，有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，硅胶板(EA:PE＝1:4)纯化得到化合物90-3(60mg,Y:42％)。LC-MS m/z(ESI)):725.4/727.4[M+H]+。
步骤4：将化合物90-3(60mg,0.08mmol)溶于盐酸/二氧六环溶液(2mL,4.0M)，25℃下反应0.5小时。LCMS显示原料反应完全。将反应液减压浓缩后制备高效液相(柱子型号：YMC-Actus Triart C18，150*20mm，5um；洗脱:0.1％FA-CAN；梯度：20-50％MeCN in H2O；流速：20ml/min：运行时间11min；出峰时间8.5min/9.3min)纯化得到化合物90a1(4.5mg,Y:8.3％,FA salt,出峰时间8.5min)和化合物90a2(16.6mg,Y:30％,FAsalt,出峰时间9.3min)。
90a1：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.25-8.19(br,1H),7.40-7.24(m,6H),7.02(d,J＝10.0Hz,1H),5.20-5.11(br,1H),4.97-4.90(m,1H),4.09-4.10(br,1H),3.45-3.38(m,1H),2.98-2.69(m,5H),2.63(d,J＝4.4Hz,3H),2.43-2.34(m,1H),1.70-1.14(m,6H),1.13-1.02(m,5H),1.00(s,3H)。LC-MS m/z(ESI):611.4/613.4[M+H]+。手性分析(柱子型号：Celluiose-C，100*4.6mm，3μm；洗脱剂Hexane(0.1％DEA)-IPA；梯度：等度4/1，流速：1ml/min：运行时间8.0min；出峰时间3.26min)。
90a2：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.27-8.11(br,1H),8.17(br,1H),7.40-7.25(m,6H),7.03(d,J＝9.6Hz,1H),5.22-5.00(br,1H),4.95(d,J＝6.0Hz,1H),4.15-3.90(br,1H),3.50-3.43(m,1H),3.00-2.65(m,5H),2.63(d,J＝4.4Hz,3H),2.44-2.34(m,1H),1.70-1.16(m,6H),1.14-1.03(m,5H),1.01(s,3H)。LC-MS m/z(ESI):611.4/613.4[M+H]+。手性分析(柱子型号：Celluiose-C，100*4.6mm，3μm；洗脱剂Hexane(0.1％DEA)-IPA；梯度：等度4/1，流速：1ml/min：运行时间8.0min；出峰时间2.90min)。
化合物91、93和95的制备参考实施例84；化合物92和94的制备参考实施例90；化合物70、71、96和98的制备参考实施例78；化合物97和99的制备参考实施例79。
效果实施例1：肿瘤细胞增殖抑制实验
本发明化合物效果测试实验选取MSTO-211H和NCI-H2052肺癌细胞，测试实施例化合物抑制细胞增殖的抑制活性IC50。通过Cell Titer Glo发光法检测细胞活力试剂盒定量细胞中ATP含量以定量活细胞数目。MSTO-211H和NCI-H2052细胞(ATCC)以1000个细胞的接种量接种在96孔板中(每孔体积为100微升)，在5％二氧化碳培养箱中37℃培养过夜。第二天，化合物以三倍稀释的方式梯度稀释为8个浓度后加入到96孔板中，放置在5％二氧化碳培养箱中37℃培养三天。加入Cell Titer Glo发光法检测细胞活力试剂盒(PromegaG7570)试剂处理培养液，孵育10分钟，然后置于Envision(Pelkin Elmer)中读取发光信号。以DMSO代替化合物作为对照，计算抑制率(抑制率％＝(1-化合物信号/DMSO信号)*100)，然后使用标准的four parameter curve fiiting计算抑制活性IC50。
本发明化合物对MSTO-211H细胞和NCI-H2052细胞具有抗增殖活性，部分化合物的IC50的数据在表1中展示。
表1
Figure BDA0003975753180002601
/>
Figure BDA0003975753180002611
/>
Figure BDA0003975753180002621
结果显示，本发明化合物具有良好的抑制活性。
效果实施例2：小鼠药代动力学评价实验。
选取健康成年雄性ICR小鼠120只，按照体重相近的原则分成20组，IV组(10组)每组6只，PO组(10组)每组6只。称取适量样品，按照体积比10:10:80依次加入适量DMA,Solutol和Saline，搅拌超声后达到l mg/mL的澄清状态。禁食一夜后，IV组分别进行静脉给药，给药体积为5mL/kg,剂量为5mg/kg；PO组分别进行灌胃给药，给药体积为30mL/kg,剂量为30mg/kg。小鼠给与受试化合物后，每6只交叉采样，静脉注射组在0.0833,0.25,0.5,1,2,4,6,8,及24小时采血约30μl,置于预先加有EDTA－K2的商品化抗凝管中。灌胃给药组在0.25,0.5,1,2,4,6,8,及24小时采血约30μL,置于预先加有EDTA－K2的商品化抗凝管中。将试管离心15分钟分离血浆，并于-80℃保存。给药2小时后动物可进食。用LC/MS/MS法测定小鼠静脉和灌胃给药后，血浆中的受试化合物含量。方法的线性范围为1.00-1000ng/mL：血浆样品经蛋白沉淀处理后进行分析。
本发明化合物对小鼠静脉和灌胃给药的药代动力学数据在表2和表3中展示。
表2
Figure BDA0003975753180002631
表3
Figure BDA0003975753180002632
结果显示，本发明化合物具有良好的药代动力学特性。

Claims (19)

1.如式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的盐的溶剂化物：
Figure FDA0003975753170000011
其中，
Figure FDA0003975753170000012
为单键或双键；
Y为CH或N；
W为O或CH-RW，RW为H、OH、C1-C6烷氧基、-C1-C6烷基-ORW-1或C1-C6烷基，RW-1为H或C1-C6烷基；
Z为CH2、O、S或NH；
R2为H或卤素；
R6为H、CN、-CONHR6-1、-NHR6-2或被1个、2个或3个NH2或OH取代的C1-C6烷氧基；
R6-1为H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，5-6元，单环的杂芳基”或被1个、2个或3个C1-C6烷基取代的“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，5-6元，单环的杂芳基”；
R6-2为被1个、2个或3个NH2或OH取代的C1-C6烷基；
R1、R3、R4、X、A和Q的定义如下任一方案所述：
方案1：
当与X相连的
Figure FDA0003975753170000013
为双键时，X为N、CH或C-RX1；
当X为C-RX1时，RX1、R1与它们相连的原子一起形成环B，即
Figure FDA0003975753170000014
为/>
Figure FDA0003975753170000015
环B为5-15元单环、双环或三环饱和或不饱和碳环、被1个、2个或3个R1-1取代的5-15元单环、双环或三环饱和或不饱和碳环、“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，5-15元，单环、双环或三环的饱和或不饱和杂环”或被1个、2个或3个R1-2取代的“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，5-15元，单环、双环或三环的饱和或不饱和杂环”；
当X为N或CH时，R1为-(CH2)m1-O-(CH2)m2-O-R1-6，m1为0、1或2，m2为1或2；R1-6为C3-C6环烷基或“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，3-6元杂环烷基”；
当与X相连的
Figure FDA0003975753170000021
为单键时，X为N-RX2，RX2、R1与它们相连的原子一起形成环C，即
Figure FDA0003975753170000022
为/>
Figure FDA0003975753170000023
环C为“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，5-15元，单环、双环或三环的饱和或不饱和杂环”或者被1个、2个或3个R1-3取代的“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，5-15元，单环、双环或三环的饱和或不饱和杂环”；
R1-1、R1-2和R1-3独立地为氧代(＝O)、OH、NH2、卤素、-S(O)2-C1-C6烷基、CN、C1-C6烷基、被1个、2个或3个R1-1-1取代的C1-C6烷基、被1个、2个或3个R1-1-2取代的C1-C6烷氧基、-(CH2)n1-O-(CH2)n2-O-C3-C6环烷基，n1为0、1或2，n2为1或2；R1-1-1和R1-1-2各自独立地为OH、NH2或卤素；
R4为卤素、NH2、CN、OH、C1-C6烷氧基、被1个羟基取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、被1个、2个或3个卤素取代的C1-C6烷基或C2-C6炔基；
R3为卤素、CN、C2-C6炔基、NH2、OH或C1-C6烷氧基；
A为C6-C10单环或双环芳基、被1个、2个或3个RA-1取代的C6-C10单环或双环芳基、“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，8-12元双环杂芳基”或被1个、2个或3个RA-2取代的“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，8-12元双环杂芳基”；
RA-1和RA-2独立地为卤素、C1-C6烷氧基、NH2、CN、C3-C6环烷基、被1个羟基取代的C1-C6烷基或氧代(＝O)；
Q为-CR7R8-NR9-R10或R11；
R7、R8和R9独立地为H或C1-C6烷基；
R10为H、C1-C6烷基或-(CH2)0-2-R10-1；
R10-1为被1个、2个或3个OH取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或R10-2；
R10-2和R11独立地为“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，3-15元，单环、双环或三环的饱和或不饱和杂环”、被1个、2个或3个RQ-1取代的“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，3-15元，单环、双环或三环的饱和或不饱和杂环”、C3-C6环烷基或者被1个、2个或3个RQ-1取代的C3-C6环烷基；
RQ-1独立地为OH、卤素、NRQ-1-1RQ-1-2、C1-C6烷基、被1个、2个或3个RQ-1-3取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、被1个、2个或3个RQ-1-4取代的C1-C6烷氧基、氧代(＝O)、甲烯基(＝CH2)或C2-C6烯基；
RQ-1-1和RQ-1-2独立地为H或C1-C6烷基；
RQ-1-3和RQ-1-4独立地为卤素、OH或NH2；
方案2：
Q为“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，3-15元，单环或双环杂芳基”、被1个、2个或3个RQ-2取代的“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，3-15元，单环或双环杂芳基”、被1个、2个或3个RQ-5取代的“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，3-6元杂环烷基”或
Figure FDA0003975753170000031
其中，RQ-3、RQ-4与其相连的原子一起形成3-15元单环或双环饱和或不饱和碳环、被1个、2个或3个RQ-1取代的3-15元单环或双环饱和或不饱和碳环、“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，3-15元，单环或双环的饱和或不饱和杂环”或者被1个、2个或3个RQ-2取代的“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，3-15元，单环或双环的饱和或不饱和杂环”；
RQ-1和RQ-2独立地为OH、卤素、NRQ-1-1RQ-1-2、C1-C6烷基、被1个、2个或3个RQ-1-3取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、被1个、2个或3个RQ-1-4取代的C1-C6烷氧基、氧代(＝O)、甲烯基(＝CH2)或C2-C6烯基；
RQ-1-1和RQ-1-2独立地为H或C1-C6烷基；
RQ-1-3和RQ-1-4独立地为卤素、OH或NH2；
RQ-5独立地为氧代(＝O)、甲烯基(＝CH2)或C2-C6烯基；
当与X相连的
Figure FDA0003975753170000032
为双键时，X为N、CH或C-RX1，
当X为N或CH时，R1为H、OH、卤素、-L1-R1-4、杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，3-6元杂芳基”或-(CH2)m1-O-(CH2)m2-O-R1-6；
L1为不存在、-O-、-NH-、-S-或-S(O)2-；
R1-4为C1-C6烷基或被1个、2个或3个R1-5取代的C1-C6烷基；
R1-5独立地为OH、卤素、COOH、C3-C6环烷基、“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，3-6元杂环烷基”、“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，3-6元杂芳基”、C1-C6烷氧基或-S(O)2-C1-C6烷基；
m1为0、1或2，m2为1或2；R1-6为C3-C6环烷基或“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，3-6元杂环烷基”；
当X为C-RX1时，RX1、R1与它们相连的原子一起形成环B，即
Figure FDA0003975753170000033
为/>
Figure FDA0003975753170000034
环B为5-15元单环、双环或三环饱和或不饱和碳环、被1个、2个或3个R1-1取代的5-15元单环、双环或三环饱和或不饱和碳环、“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，5-15元，单环、双环或三环的饱和或不饱和杂环”或被1个、2个或3个R1-2取代的“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，5-15元，单环、双环或三
环的饱和或不饱和杂环”；
当与X相连的
Figure FDA0003975753170000041
为单键时，X为N-RX2，RX2、R1与它们相连的原子一起形成环C，即
Figure FDA0003975753170000042
为/>
Figure FDA0003975753170000043
环C为“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，5-15元，单环、双环或三环的饱和或不饱和杂环”或者被1个、2个或3个R1-3取代的“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，5-15元，单环、双环或三环的饱和或不饱和杂环”；
R1-1、R1-2和R1-3独立地为氧代(＝O)、OH、NH2、卤素、-S(O)2-C1-C6烷基、CN、C1-C6烷基、被1个、2个或3个R1-1-1取代的C1-C6烷基、被1个、2个或3个R1-1-2取代的C1-C6烷氧基、-(CH2)n1-O-(CH2)n2-O-C3-C6环烷基，n1为0、1或2，n2为1或2；R1-1-1和R1-1-2各自独立地为OH、NH2或卤素；
R4为卤素、NH2、CN、OH、C1-C6烷氧基、被1个羟基取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、被1个、2个或3个卤素取代的C1-C6烷基或C2-C6炔基；
R3为卤素、CN、C2-C6炔基、NH2、OH或C1-C6烷氧基；
A为C6-C10单环或双环芳基、被1个、2个或3个RA-1取代的C6-C10单环或双环芳基、“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，8-12元双环杂芳基”或被1个、2个或3个RA-2取代的“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，8-12元双环杂芳基”；
RA-1和RA-2独立地为卤素、C1-C6烷氧基、NH2、CN、C3-C6环烷基、被1个羟基取代的C1-C6烷基或氧代(＝O)；
方案3：
A为被1个、2个或3个RA-1取代的C6-C10单环或双环芳基、“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，8-12元双环杂芳基”或被1个、2个或3个RA-2取代的“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，8-12元双环杂芳基”，A不为
Figure FDA0003975753170000044
RA-1独立地为卤素、C1-C6烷氧基、NH2、CN、C3-C6环烷基、被1个羟基取代的C1-C6烷基或氧代(＝O)，且至少有1个RA-1为C1-C6烷氧基、NH2、CN、C3-C6环烷基、被1个羟基取代的C1-C6烷基或氧代(＝O)；
RA-2独立地为卤素、C1-C6烷氧基、NH2、CN、C3-C6环烷基、被1个羟基取代的C1-C6烷基或氧代(＝O)；
当与X相连的
Figure FDA0003975753170000045
为双键时，X为N、CH或C-RX1，
当X为N或CH时，R1为H、OH、卤素、-L1-R1-4、杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，3-6元杂芳基”或-(CH2)m1-O-(CH2)m2-O-R1-6；
L1为不存在、-O-、-NH-、-S-或-S(O)2-；
R1-4为C1-C6烷基或被1个、2个或3个R1-5取代的C1-C6烷基；
R1-5独立地为OH、卤素、COOH、C3-C6环烷基、“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，3-6元杂环烷基”、“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，3-6元杂芳基”、C1-C6烷氧基或-S(O)2-C1-C6烷基；
m1为0、1或2，m2为1或2；R1-6为C3-C6环烷基或“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，3-6元杂环烷基”；
当X为C-RX1时，RX1、R1与它们相连的原子一起形成环B，即
Figure FDA0003975753170000051
为/>
Figure FDA0003975753170000052
环B为5-15元单环、双环或三环饱和或不饱和碳环、被1个、2个或3个R1-1取代的5-15元单环、双环或三环饱和或不饱和碳环、“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，5-15元，单环、双环或三环的饱和或不饱和杂环”或被1个、2个或3个R1-2取代的“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，5-15元，单环、双环或三环的饱和或不饱和杂环”；
当与X相连的
Figure FDA0003975753170000053
为单键时，X为N-RX2，RX2、R1与它们相连的原子一起形成环C，即
Figure FDA0003975753170000054
为/>
Figure FDA0003975753170000055
环C为“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，5-15元，单环、双环或三环的饱和或不饱和杂环”或者被1个、2个或3个R1-3取代的“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，5-15元，单环、双环或三环的饱和或不饱和杂环”；
R1-1、R1-2和R1-3独立地为氧代(＝O)、OH、NH2、卤素、-S(O)2-C1-C6烷基、CN、C1-C6烷基、被1个、2个或3个R1-1-1取代的C1-C6烷基、被1个、2个或3个R1-1-2取代的C1-C6烷氧基、-(CH2)n1-O-(CH2)n2-O-C3-C6环烷基，n1为0、1或2，n2为1或2；R1-1-1和R1-1-2各自独立地为OH、NH2或卤素；
R4为卤素、NH2、CN、OH、C1-C6烷氧基、被1个羟基取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、被1个、2个或3个卤素取代的C1-C6烷基或C2-C6炔基；
R3为卤素、CN、C2-C6炔基、NH2、OH或C1-C6烷氧基；
Q为-CR7R8-NR9-R10或R11；
R7、R8和R9独立地为H或C1-C6烷基；
R10为H、C1-C6烷基或-(CH2)0-2-R10-1；
R10-1为被1个、2个或3个OH取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或R10-2；
R10-2和R11独立地为“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，3-15元，单环、双环或三环的饱和或不饱和杂环”、被1个、2个或3个RQ-1取代的“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，3-15元，单环、双环或三环的饱和或不饱和杂环”、C3-C6环烷基或者被1个、2个或3个RQ-1取代的C3-C6环烷基；
RQ-1独立地为OH、卤素、NRQ-1-1RQ-1-2、C1-C6烷基、被1个、2个或3个RQ-1-3取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、被1个、2个或3个RQ-1-4取代的C1-C6烷氧基、氧代(＝O)、甲烯基(＝CH2)或C2-C6烯基；
RQ-1-1和RQ-1-2独立地为H或C1-C6烷基；
RQ-1-3和RQ-1-4独立地为卤素、OH或NH2；
方案4：
R4为NH2、CN、OH、C1-C6烷氧基、被1个羟基取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、被1个、2个或3个卤素取代的C1-C6烷基或C2-C6炔基；
当与X相连的
Figure FDA0003975753170000061
为双键时，X为N、CH或C-RX1，
当X为N或CH时，R1为H、OH、卤素、-L1-R1-4、杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，3-6元杂芳基”或-(CH2)m1-O-(CH2)m2-O-R1-6；
L1为不存在、-O-、-NH-、-S-或-S(O)2-；
R1-4为C1-C6烷基或被1个、2个或3个R1-5取代的C1-C6烷基；
R1-5独立地为OH、卤素、COOH、C3-C6环烷基、“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，3-6元杂环烷基”、“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，3-6元杂芳基”、C1-C6烷氧基或-S(O)2-C1-C6烷基；
m1为0、1或2，m2为1或2；R1-6为C3-C6环烷基或“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，3-6元杂环烷基”；
当X为C-RX1时，RX1、R1与它们相连的原子一起形成环B，即
Figure FDA0003975753170000062
为/>
Figure FDA0003975753170000063
环B为5-15元单环、双环或三环饱和或不饱和碳环、被1个、2个或3个R1-1取代的5-15元单环、双环或三环饱和或不饱和碳环、“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，5-15元，单环、双环或三环的饱和或不饱和杂环”或被1个、2个或3个R1-2取代的“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，5-15元，单环、双环或三环的饱和或不饱和杂环”；
当与X相连的
Figure FDA0003975753170000064
为单键时，X为N-RX2，RX2、R1与它们相连的原子一起形成环C，即
Figure FDA0003975753170000065
为/>
Figure FDA0003975753170000066
环C为“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，5-15元，单环、双环或三环的饱和或不饱和杂环”或者被1个、2个或3个R1-3取代的“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，5-15元，单环、双环或三环的饱和或不饱和杂环”；
R1-1、R1-2和R1-3独立地为氧代(＝O)、OH、NH2、卤素、-S(O)2-C1-C6烷基、CN、C1-C6烷基、被1个、2个或3个R1-1-1取代的C1-C6烷基、被1个、2个或3个R1-1-2取代的C1-C6烷氧基、-(CH2)n1-O-(CH2)n2-O-C3-C6环烷基，n1为0、1或2，n2为1或2；R1-1-1和R1-1-2独立地为OH、NH2或卤素；
R3为卤素、CN、C2-C6炔基、NH2、OH或C1-C6烷氧基；
A为C6-C10单环或双环芳基、被1个、2个或3个RA-1取代的C6-C10单环或双环芳基、“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，8-12元双环杂芳基”或被1个、2个或3个RA-2取代的“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，8-12元双环杂芳基”；
RA-1和RA-2独立地为卤素、C1-C6烷氧基、NH2、CN、C3-C6环烷基、被1个羟基取代的C1-C6烷基或氧代(＝O)；
Q为-CR7R8-NR9-R10或R11；
R7、R8和R9独立地为H或C1-C6烷基；
R10为H、C1-C6烷基或-(CH2)0-2-R10-1；
R10-1为被1个、2个或3个OH取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或R10-2；
R10-2和R11独立地为“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，3-15元，单环、双环或三环的饱和或不饱和杂环”、被1个、2个或3个RQ-1取代的“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，3-15元，单环、双环或三环的饱和或不饱和杂环”、C3-C6环烷基或者被1个、2个或3个RQ-1取代的C3-C6环烷基；
RQ-1独立地为OH、卤素、NRQ-1-1RQ-1-2、C1-C6烷基、被1个、2个或3个RQ-1-3取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、被1个、2个或3个RQ-1-4取代的C1-C6烷氧基、氧代(＝O)、甲烯基(＝CH2)或C2-C6烯基；
RQ-1-1和RQ-1-2独立地为H或C1-C6烷基；
RQ-1-3和RQ-1-4独立地为卤素、OH或NH2；
方案5：
R3为C2-C6炔基、NH2、OH或C1-C6烷氧基；
当与X相连的
Figure FDA0003975753170000071
为双键时，X为N、CH或C-RX1，
当X为N或CH时，R1为H、OH、卤素、-L1-R1-4、杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，3-6元杂芳基”或-(CH2)m1-O-(CH2)m2-O-R1-6；
L1为不存在、-O-、-NH-、-S-或-S(O)2-；
R1-4为C1-C6烷基或被1个、2个或3个R1-5取代的C1-C6烷基；
R1-5独立地为OH、卤素、COOH、C3-C6环烷基、“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，3-6元杂环烷基”、“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，3-6元杂芳基”、C1-C6烷氧基或-S(O)2-C1-C6烷基；
m1为0、1或2，m2为1或2；R1-6为C3-C6环烷基或“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，3-6元杂环烷基”；
当X为C-RX1时，RX1、R1与它们相连的原子一起形成环B，即
Figure FDA0003975753170000081
为/>
Figure FDA0003975753170000082
环B为5-15元单环、双环或三环饱和或不饱和碳环、被1个、2个或3个R1-1取代的5-15元单环、双环或三环饱和或不饱和碳环、“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，5-15元，单环、双环或三环的饱和或不饱和杂环”或被1个、2个或3个R1-2取代的“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，5-15元，单环、双环或三环的饱和或不饱和杂环”；
当与X相连的
Figure FDA0003975753170000083
为单键时，X为N-RX2，RX2、R1与它们相连的原子一起形成环C，即
Figure FDA0003975753170000084
为/>
Figure FDA0003975753170000085
环C为“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，5-15元，单环、双环或三环的饱和或不饱和杂环”或者被1个、2个或3个R1-3取代的“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，5-15元，单环、双环或三环的饱和或不饱和杂环”；
R1-1、R1-2和R1-3独立地为氧代(＝O)、OH、NH2、卤素、-S(O)2-C1-C6烷基、CN、C1-C6烷基、被1个、2个或3个R1-1-1取代的C1-C6烷基、被1个、2个或3个R1-1-2取代的C1-C6烷氧基、-(CH2)n1-O-(CH2)n2-O-C3-C6环烷基，n1为0、1或2，n2为1或2；R1-1-1和R1-1-2各自独立地为OH、NH2或卤素；
R4为卤素、NH2、CN、OH、C1-C6烷氧基、被1个羟基取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、被1个、2个或3个卤素取代的C1-C6烷基或C2-C6炔基；
A为C6-C10单环或双环芳基、被1个、2个或3个RA-1取代的C6-C10单环或双环芳基、“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，8-12元双环杂芳基”或被1个、2个或3个RA-2取代的“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，8-12元双环杂芳基”；
RA-1和RA-2独立地为卤素、C1-C6烷氧基、NH2、CN、C3-C6环烷基、被1个羟基取代的C1-C6烷基或氧代(＝O)；
Q为-CR7R8-NR9-R10或R11；
R7、R8和R9独立地为H或C1-C6烷基；
R10为H、C1-C6烷基或-(CH2)0-2-R10-1；
R10-1为被1个、2个或3个OH取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或R10-2；
R10-2和R11独立地为“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，3-15元，单环、双环或三环的饱和或不饱和杂环”、被1个、2个或3个RQ-1取代的“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，3-15元，单环、双环或三环的饱和或不饱和杂环”、C3-C6环烷基或者被1个、2个或3个RQ-1取代的C3-C6环烷基；
RQ-1独立地为OH、卤素、NRQ-1-1RQ-1-2、C1-C6烷基、被1个、2个或3个RQ-1-3取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、被1个、2个或3个RQ-1-4取代的C1-C6烷氧基、氧代(＝O)、甲烯基(＝CH2)或C2-C6烯基；
RQ-1-1和RQ-1-2独立地为H或C1-C6烷基；
RQ-1-3和RQ-1-4独立地为卤素、OH或NH2。
2.如权利要求1所述的如式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的盐的溶剂化物，其特征在于，
Figure FDA0003975753170000091
为单键或双键；
Y为CH或N；
W为O或CH-RW，RW为H、OH、C1-C6烷氧基、-C1-C6烷基-ORW-1或C1-C6烷基，RW-1为H或C1-C6烷基；
Z为CH2、O、S或NH
R2为H或卤素；
R6为H、CN、-CONHR6-1、-NHR6-2或被1个、2个或3个NH2或OH取代的C1-C6烷氧基；
R6-1为H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，5-6元，单环的杂芳基”或被1个、2个或3个C1-C6烷基取代的“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，5-6元，单环的杂芳基”；
R6-2为被1个、2个或3个NH2或OH取代的C1-C6烷基；
R1、R3、R4、X、A和Q的定义如下任一方案所述：
方案1：
当与X相连的
Figure FDA0003975753170000092
为双键时，X为N、CH或C-RX1；
当X为C-RX1时，RX1、R1与它们相连的原子一起形成环B，即
Figure FDA0003975753170000093
为/>
Figure FDA0003975753170000094
环B为5-15元单环、双环或三环饱和或不饱和碳环、被1个、2个或3个R1-1取代的5-15元单环、双环或三环饱和或不饱和碳环、“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，5-15元，单环、双环或三环的饱和或不饱和杂环”或被1个、2个或3个R1-2取代的“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，5-15元，单环、双环或三环的饱和或不饱和杂环”；
当X为N或CH时，R1为-(CH2)m1-O-(CH2)m2-O-R1-6，m1为0、1或2，m2为1或2；R1-6为C3-C6环烷基或“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，3-6元杂环烷基”；
当与X相连的
Figure FDA0003975753170000095
为单键时，X为N-RX2，RX2、R1与它们相连的原子一起形成环C，即
Figure FDA0003975753170000101
为/>
Figure FDA0003975753170000102
环C为“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，5-15元，单环、双环或三环的饱和或不饱和杂环”或者被1个、2个或3个R1-3取代的“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，5-15元，单环、双环或三环的饱和或不饱和杂环”；
R1-1、R1-2和R1-3独立地为氧代(＝O)、OH、NH2、卤素、-S(O)2-C1-C6烷基、CN、C1-C6烷基、被1个、2个或3个R1-1-1取代的C1-C6烷基、-(CH2)n1-O-(CH2)n2-O-C3-C6环烷基，n1为0、1或2，n2为1或2；R1-1-1独立地为OH、NH2或卤素；
R4为卤素、NH2、CN、OH、C1-C6烷氧基、被1个羟基取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、被1个、2个或3个卤素取代的C1-C6烷基或C2-C6炔基；
R3为卤素、CN、C2-C6炔基、NH2、OH或C1-C6烷氧基；
A为C6-C10单环或双环芳基、被1个、2个或3个RA-1取代的C6-C10单环或双环芳基、“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，8-12元双环杂芳基”或被1个、2个或3个RA-2取代的“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，8-12元双环杂芳基”；
RA-1和RA-2独立地为卤素、C1-C6烷氧基、NH2、CN、C3-C6环烷基、被1个羟基取代的C1-C6烷基或氧代(＝O)；
Q为-CR7R8-NR9-R10或R11；
R7、R8和R9独立地为H或C1-C6烷基；
R10为H、C1-C6烷基或-(CH2)0-2-R10-1；
R10-1为被1个、2个或3个OH取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或R10-2；
R10-2和R11独立地为“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，3-15元，单环、双环或三环的饱和或不饱和杂环”、被1个、2个或3个RQ-1取代的“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，3-15元，单环、双环或三环的饱和或不饱和杂环”、C3-C6环烷基或者被1个、2个或3个RQ-1取代的C3-C6环烷基；
RQ-1独立地为OH、卤素、NRQ-1-1RQ-1-2、C1-C6烷基、被1个、2个或3个RQ-1-3取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、被1个、2个或3个RQ-1-4取代的C1-C6烷氧基、氧代(＝O)、甲烯基(＝CH2)或C2-C6烯基；
RQ-1-1和RQ-1-2独立地为H或C1-C6烷基；
RQ-1-3和RQ-1-4独立地为卤素、OH或NH2；
方案2：
Q为“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，3-15元，单环或双环杂芳基”、被1个、2个或3个RQ-2取代的“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，3-15元，单环或双环杂芳基”、被1个、2个或3个RQ-5取代的“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，3-6元杂环烷基”或
Figure FDA0003975753170000111
其中，RQ-3、RQ-4与其相连的原子一起形成3-15元单环或双环饱和或不饱和碳环、被1个、2个或3个RQ-1取代的3-15元单环或双环饱和或不饱和碳环、“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，3-15元，单环或双环的饱和或不饱和杂环”或者被1个、2个或3个RQ-2取代的“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，3-15元，单环或双环的饱和或不饱和杂环”；
RQ-1和RQ-2独立地为OH、卤素、NRQ-1-1RQ-1-2、C1-C6烷基、被1个、2个或3个RQ-1-3取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、被1个、2个或3个RQ-1-4取代的C1-C6烷氧基、氧代(＝O)、甲烯基(＝CH2)或C2-C6烯基；
RQ-1-1和RQ-1-2独立地为H或C1-C6烷基；
RQ-1-3和RQ-1-4独立地为卤素、OH或NH2；
RQ-5独立地为氧代(＝O)、甲烯基(＝CH2)或C2-C6烯基；
当与X相连的
Figure FDA0003975753170000112
为双键时，X为N、CH或C-RX1，
当X为N或CH时，R1为H、OH、卤素、-L1-R1-4、杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，3-6元杂芳基”或-(CH2)m1-O-(CH2)m2-O-R1-6；
L1为不存在、-O-、-NH-、-S-或-S(O)2-；
R1-4为C1-C6烷基或被1个、2个或3个R1-5取代的C1-C6烷基；
R1-5独立地为OH、卤素、COOH、C3-C6环烷基、“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，3-6元杂环烷基”、“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，3-6元杂芳基”、C1-C6烷氧基或-S(O)2-C1-C6烷基；
m1为0、1或2，m2为1或2；R1-6为C3-C6环烷基或“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，3-6元杂环烷基”；
当X为C-RX1时，RX1、R1与它们相连的原子一起形成环B，即
Figure FDA0003975753170000113
为/>
Figure FDA0003975753170000114
环B为5-15元单环、双环或三环饱和或不饱和碳环、被1个、2个或3个R1-1取代的5-15元单环、双环或三环饱和或不饱和碳环、“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，5-15元，单环、双环或三环的饱和或不饱和杂环”或被1个、2个或3个R1-2取代的“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，5-15元，单环、双环或三环的饱和或不饱和杂环”；
当与X相连的
Figure FDA0003975753170000115
为单键时，X为N-RX2，RX2、R1与它们相连的原子一起形成环C，即
Figure FDA0003975753170000121
为/>
Figure FDA0003975753170000122
环C为“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，5-15元，单环、双环或三环的饱和或不饱和杂环”或者被1个、2个或3个R1-3取代的“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，5-15元，单环、双环或三环的饱和或不饱和杂环”；
R1-1、R1-2和R1-3独立地为氧代(＝O)、OH、NH2、卤素、-S(O)2-C1-C6烷基、CN、C1-C6烷基、被1个、2个或3个R1-1-1取代的C1-C6烷基、-(CH2)n1-O-(CH2)n2-O-C3-C6环烷基，n1为0、1或2，n2为1或2；R1-1-1独立地为OH、NH2或卤素；
R4为卤素、NH2、CN、OH、C1-C6烷氧基、被1个羟基取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、被1个、2个或3个卤素取代的C1-C6烷基或C2-C6炔基；
R3为卤素、CN、C2-C6炔基、NH2、OH或C1-C6烷氧基；
A为C6-C10单环或双环芳基、被1个、2个或3个RA-1取代的C6-C10单环或双环芳基、“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，8-12元双环杂芳基”或被1个、2个或3个RA-2取代的“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，8-12元双环杂芳基”；
RA-1和RA-2独立地为卤素、C1-C6烷氧基、NH2、CN、C3-C6环烷基、被1个羟基取代的C1-C6烷基或氧代(＝O)；
方案3：
A为被1个、2个或3个RA-1取代的C6-C10单环或双环芳基、“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，8-12元双环杂芳基”或被1个、2个或3个RA-2取代的“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，8-12元双环杂芳基”，A不为
Figure FDA0003975753170000123
RA-1独立地为卤素、C1-C6烷氧基、NH2、CN、C3-C6环烷基、被1个羟基取代的C1-C6烷基或氧代(＝O)，且至少有1个RA-1为C1-C6烷氧基、NH2、CN、C3-C6环烷基、被1个羟基取代的C1-C6烷基或氧代(＝O)；
RA-2独立地为卤素、C1-C6烷氧基、NH2、CN、C3-C6环烷基、被1个羟基取代的C1-C6烷基或氧代(＝O)；
当与X相连的
Figure FDA0003975753170000124
为双键时，X为N、CH或C-RX1，
当X为N或CH时，R1为H、OH、卤素、-L1-R1-4、杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，3-6元杂芳基”或-(CH2)m1-O-(CH2)m2-O-R1-6；
L1为不存在、-O-、-NH-、-S-或-S(O)2-；
R1-4为C1-C6烷基或被1个、2个或3个R1-5取代的C1-C6烷基；
R1-5独立地为OH、卤素、COOH、C3-C6环烷基、“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，3-6元杂环烷基”、“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，3-6元杂芳基”、C1-C6烷氧基或-S(O)2-C1-C6烷基；
m1为0、1或2，m2为1或2；R1-6为C3-C6环烷基或“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，3-6元杂环烷基”；
当X为C-RX1时，RX1、R1与它们相连的原子一起形成环B，即
Figure FDA0003975753170000131
为/>
Figure FDA0003975753170000132
环B为5-15元单环、双环或三环饱和或不饱和碳环、被1个、2个或3个R1-1取代的5-15元单环、双环或三环饱和或不饱和碳环、“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，5-15元，单环、双环或三环的饱和或不饱和杂环”或被1个、2个或3个R1-2取代的“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，5-15元，单环、双环或三环的饱和或不饱和杂环”；
当与X相连的
Figure FDA0003975753170000133
为单键时，X为N-RX2，RX2、R1与它们相连的原子一起形成环C，即/>
Figure FDA0003975753170000134
为/>
Figure FDA0003975753170000135
环C为“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，5-15元，单环、双环或三环的饱和或不饱和杂环”或者被1个、2个或3个R1-3取代的“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，5-15元，单环、双环或三环的饱和或不饱和杂环”；
R1-1、R1-2和R1-3独立地为氧代(＝O)、OH、NH2、卤素、-S(O)2-C1-C6烷基、CN、C1-C6烷基、被1个、2个或3个R1-1-1取代的C1-C6烷基、-(CH2)n1-O-(CH2)n2-O-C3-C6环烷基，n1为0、1或2，n2为1或2；R1-1-1独立地为OH、NH2或卤素；
R4为卤素、NH2、CN、OH、C1-C6烷氧基、被1个羟基取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、被1个、2个或3个卤素取代的C1-C6烷基或C2-C6炔基；
R3为卤素、CN、C2-C6炔基、NH2、OH或C1-C6烷氧基；
Q为-CR7R8-NR9-R10或R11；
R7、R8和R9独立地为H或C1-C6烷基；
R10为H、C1-C6烷基或-(CH2)0-2-R10-1；
R10-1为被1个、2个或3个OH取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或R10-2；
R10-2和R11独立地为“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，3-15元，单环、双环或三环的饱和或不饱和杂环”、被1个、2个或3个RQ-1取代的“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，3-15元，单环、双环或三环的饱和或不饱和杂环”、C3-C6环烷基或者被1个、2个或3个RQ-1取代的C3-C6环烷基；
RQ-1独立地为OH、卤素、NRQ-1-1RQ-1-2、C1-C6烷基、被1个、2个或3个RQ-1-3取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、被1个、2个或3个RQ-1-4取代的C1-C6烷氧基、氧代(＝O)、甲烯基(＝CH2)或C2-C6烯基；
RQ-1-1和RQ-1-2独立地为H或C1-C6烷基；
RQ-1-3和RQ-1-4独立地为卤素、OH或NH2；
方案4：
R4为NH2、CN、OH、C1-C6烷氧基、被1个羟基取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、被1个、2个或3个卤素取代的C1-C6烷基或C2-C6炔基；
当与X相连的
Figure FDA0003975753170000141
为双键时，X为N、CH或C-RX1，
当X为N或CH时，R1为H、OH、卤素、-L1-R1-4、杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，3-6元杂芳基”或-(CH2)m1-O-(CH2)m2-O-R1-6；
L1为不存在、-O-、-NH-、-S-或-S(O)2-；
R1-4为C1-C6烷基或被1个、2个或3个R1-5取代的C1-C6烷基；
R1-5独立地为OH、卤素、COOH、C3-C6环烷基、“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，3-6元杂环烷基”、“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，3-6元杂芳基”、C1-C6烷氧基或-S(O)2-C1-C6烷基；
m1为0、1或2，m2为1或2；R1-6为C3-C6环烷基或“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，3-6元杂环烷基”；
当X为C-RX1时，RX1、R1与它们相连的原子一起形成环B，即
Figure FDA0003975753170000142
为/>
Figure FDA0003975753170000143
环B为5-15元单环、双环或三环饱和或不饱和碳环、被1个、2个或3个R1-1取代的5-15元单环、双环或三环饱和或不饱和碳环、“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，5-15元，单环、双环或三环的饱和或不饱和杂环”或被1个、2个或3个R1-2取代的“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，5-15元，单环、双环或三环的饱和或不饱和杂环”；
当与X相连的
Figure FDA0003975753170000144
为单键时，X为N-RX2，RX2、R1与它们相连的原子一起形成环C，即
Figure FDA0003975753170000145
为/>
Figure FDA0003975753170000146
环C为“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，5-15元，单环、双环或三环的饱和或不饱和杂环”或者被1个、2个或3个R1-3取代的“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，5-15元，单环、双环或三环的饱和或不饱和杂环”；
R1-1、R1-2和R1-3独立地为氧代(＝O)、OH、NH2、卤素、-S(O)2-C1-C6烷基、CN、C1-C6烷基、被1个、2个或3个R1-1-1取代的C1-C6烷基、-(CH2)n1-O-(CH2)n2-O-C3-C6环烷基，n1为0、1或2，n2为1或2；R1-1-1独立地为OH、NH2或卤素；
R3为卤素、CN、C2-C6炔基、NH2、OH或C1-C6烷氧基；
A为C6-C10单环或双环芳基、被1个、2个或3个RA-1取代的C6-C10单环或双环芳基、“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，8-12元双环杂芳基”或被1个、2个或3个RA-2取代的“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，8-12元双环杂芳基”；
RA-1和RA-2独立地为卤素、C1-C6烷氧基、NH2、CN、C3-C6环烷基、被1个羟基取代的C1-C6烷基或氧代(＝O)；
Q为-CR7R8-NR9-R10或R11；
R7、R8和R9独立地为H或C1-C6烷基；
R10为H、C1-C6烷基或-(CH2)0-2-R10-1；
R10-1为被1个、2个或3个OH取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或R10-2；
R10-2和R11独立地为“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，3-15元，单环、双环或三环的饱和或不饱和杂环”、被1个、2个或3个RQ-1取代的“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，3-15元，单环、双环或三环的饱和或不饱和杂环”、C3-C6环烷基或者被1个、2个或3个RQ-1取代的C3-C6环烷基；
RQ-1独立地为OH、卤素、NRQ-1-1RQ-1-2、C1-C6烷基、被1个、2个或3个RQ-1-3取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、被1个、2个或3个RQ-1-4取代的C1-C6烷氧基、氧代(＝O)、甲烯基(＝CH2)或C2-C6烯基；
RQ-1-1和RQ-1-2独立地为H或C1-C6烷基；
RQ-1-3和RQ-1-4独立地为卤素、OH或NH2；
方案5：
R3为C2-C6炔基、NH2、OH或C1-C6烷氧基；
当与X相连的
Figure FDA0003975753170000153
为双键时，X为N、CH或C-RX1，
当X为N或CH时，R1为H、OH、卤素、-L1-R1-4、杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，3-6元杂芳基”或-(CH2)m1-O-(CH2)m2-O-R1-6；
L1为不存在、-O-、-NH-、-S-或-S(O)2-；
R1-4为C1-C6烷基或被1个、2个或3个R1-5取代的C1-C6烷基；
R1-5独立地为OH、卤素、COOH、C3-C6环烷基、“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，3-6元杂环烷基”、“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，3-6元杂芳基”、C1-C6烷氧基或-S(O)2-C1-C6烷基；
m1为0、1或2，m2为1或2；R1-6为C3-C6环烷基或“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，3-6元杂环烷基”；
当X为C-RX1时，RX1、R1与它们相连的原子一起形成环B，即
Figure FDA0003975753170000151
为/>
Figure FDA0003975753170000152
环B为5-15元单环、双环或三环饱和或不饱和碳环、被1个、2个或3个R1-1取代的5-15元单环、双环或三环饱和或不饱和碳环、“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，5-15元，单环、双环或三环的饱和或不饱和杂环”或被1个、2个或3个R1-2取代的“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，5-15元，单环、双环或三环的饱和或不饱和杂环”；
当与X相连的
Figure FDA0003975753170000161
为单键时，X为N-RX2，RX2、R1与它们相连的原子一起形成环C，即
Figure FDA0003975753170000162
为/>
Figure FDA0003975753170000163
环C为“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，5-15元，单环、双环或三环的饱和或不饱和杂环”或者被1个、2个或3个R1-3取代的“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，5-15元，单环、双环或三环的饱和或不饱和杂环”；
R1-1、R1-2和R1-3独立地为氧代(＝O)、OH、NH2、卤素、-S(O)2-C1-C6烷基、CN、C1-C6烷基、被1个、2个或3个R1-1-1取代的C1-C6烷基、-(CH2)n1-O-(CH2)n2-O-C3-C6环烷基，n1为0、1或2，n2为1或2；R1-1-1独立地为OH、NH2或卤素；
R4为卤素、NH2、CN、OH、C1-C6烷氧基、被1个羟基取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、被1个、2个或3个卤素取代的C1-C6烷基或C2-C6炔基；
A为C6-C10单环或双环芳基、被1个、2个或3个RA-1取代的C6-C10单环或双环芳基、“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，8-12元双环杂芳基”或被1个、2个或3个RA-2取代的“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，8-12元双环杂芳基”；
RA-1和RA-2独立地为卤素、C1-C6烷氧基、NH2、CN、C3-C6环烷基、被1个羟基取代的C1-C6烷基或氧代(＝O)；
Q为-CR7R8-NR9-R10或R11；
R7、R8和R9独立地为H或C1-C6烷基；
R10为H、C1-C6烷基或-(CH2)0-2-R10-1；
R10-1为被1个、2个或3个OH取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或R10-2；
R10-2和R11独立地为“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，3-15元，单环、双环或三环的饱和或不饱和杂环”、被1个、2个或3个RQ-1取代的“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，3-15元，单环、双环或三环的饱和或不饱和杂环”、C3-C6环烷基或者被1个、2个或3个RQ-1取代的C3-C6环烷基；
RQ-1独立地为OH、卤素、NRQ-1-1RQ-1-2、C1-C6烷基、被1个、2个或3个RQ-1-3取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、被1个、2个或3个RQ-1-4取代的C1-C6烷氧基、氧代(＝O)、甲烯基(＝CH2)或C2-C6烯基；
RQ-1-1和RQ-1-2独立地为H或C1-C6烷基；
RQ-1-3和RQ-1-4独立地为卤素、OH或NH2。
3.如权利要求1所述的如式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的盐的溶剂化物，其特征在于，
Figure FDA0003975753170000171
为单键或双键；
Y为CH或N；
W为O或CH-RW，RW为H、OH、C1-C6烷氧基、-C1-C6烷基-ORW-1或C1-C6烷基，RW-1为H或C1-C6烷基；
Z为CH2、O、S或NH
R2为H或卤素；
R6为H、CN、-CONHR6-1、-NHR6-2或被1个、2个或3个NH2或OH取代的C1-C6烷氧基；
R6-1为H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，5-6元，单环的杂芳基”或被1个、2个或3个C1-C6烷基取代的“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，5-6元，单环的杂芳基”；
R6-2为被1个、2个或3个NH2或OH取代的C1-C6烷基；
R1、R3、R4、X、A和Q的定义如下任一方案所述：
方案1：
当与X相连的
Figure FDA0003975753170000172
为双键时，X为N、CH或C-RX1；
当X为C-RX1时，RX1、R1与它们相连的原子一起形成环B，即
Figure FDA0003975753170000173
为/>
Figure FDA0003975753170000174
环B为5-15元单环、双环或三环饱和或不饱和碳环、被1个、2个或3个R1-1取代的5-15元单环、双环或三环饱和或不饱和碳环、“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，5-15元，单环、双环或三环的饱和或不饱和杂环”或被1个、2个或3个R1-2取代的“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，5-15元，单环、双环或三环的饱和或不饱和杂环”；
当X为N或CH时，R1为-(CH2)m1-O-(CH2)m2-O-R1-6，m1为0、1或2，m2为1或2；R1-6为C3-C6环烷基或“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，3-6元杂环烷基”；
当与X相连的
Figure FDA0003975753170000175
为单键时，X为N-RX2，RX2、R1与它们相连的原子一起形成环C，即
Figure FDA0003975753170000176
为/>
Figure FDA0003975753170000177
环C为“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，5-15元，单环、双环或三环的饱和或不饱和杂环”或者被1个、2个或3个R1-3取代的“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，5-15元，单环、双环或三环的饱和或不饱和杂环”；
R1-1、R1-2和R1-3独立地为氧代(＝O)、OH、NH2、卤素、-S(O)2-C1-C6烷基、CN、C1-C6烷基、被1个、2个或3个R1-1-1取代的C1-C6烷基、-(CH2)n1-O-(CH2)n2-O-C3-C6环烷基，n1为0、1或2，n2为1或2；R1-1-1独立地为OH、NH2或卤素；
R4为卤素、NH2、CN、OH、C1-C6烷氧基、被1个羟基取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、被1个、2个或3个卤素取代的C1-C6烷基或C2-C6炔基；
R3为卤素、CN、C2-C6炔基、NH2、OH或C1-C6烷氧基；
A为C6-C10单环或双环芳基、被1个、2个或3个RA-1取代的C6-C10单环或双环芳基、“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，8-12元双环杂芳基”或被1个、2个或3个RA-2取代的“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，8-12元双环杂芳基”；
RA-1和RA-2独立地为卤素、C1-C6烷氧基、NH2、CN、C3-C6环烷基、被1个羟基取代的C1-C6烷基或氧代(＝O)；
Q为-CR7R8-NR9-R10或R11；
R7、R8和R9独立地为H或C1-C6烷基；
R10为H、C1-C6烷基或-(CH2)0-2-R10-1；
R10-1为被1个、2个或3个OH取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或R10-2；
R10-2和R11独立地为“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，3-15元，单环、双环或三环的饱和或不饱和杂环”或者被1个、2个或3个RQ-1取代的“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，3-15元，单环、双环或三环的饱和或不饱和杂环”；
RQ-1独立地为OH、卤素、NRQ-1-1RQ-1-2、C1-C6烷基、被1个、2个或3个RQ-1-3取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、被1个、2个或3个RQ-1-4取代的C1-C6烷氧基、氧代(＝O)、甲烯基(＝CH2)或C2-C6烯基；
RQ-1-1和RQ-1-2独立地为H或C1-C6烷基；
RQ-1-3和RQ-1-4独立地为卤素、OH或NH2；
方案2：
Q为“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，3-15元，单环或双环杂芳基”、被1个、2个或3个RQ-2取代的“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，3-15元，单环或双环杂芳基”、被1个、2个或3个RQ-5取代的“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，3-6元杂环烷基”或
Figure FDA0003975753170000181
其中，RQ-3、RQ-4与其相连的原子一起形成3-15元单环或双环饱和或不饱和碳环、被1个、2个或3个RQ-1取代的3-15元单环或双环饱和或不饱和碳环、“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，3-15元，单环或双环的饱和或不饱和杂环”或者被1个、2个或3个RQ-2取代的“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，3-15元，单环或双环的饱和或不饱和杂环”；
RQ-1和RQ-2独立地为OH、卤素、NRQ-1-1RQ-1-2、C1-C6烷基、被1个、2个或3个RQ-1-3取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、被1个、2个或3个RQ-1-4取代的C1-C6烷氧基、氧代(＝O)、甲烯基(＝CH2)或C2-C6烯基；
RQ-1-1和RQ-1-2独立地为H或C1-C6烷基；
RQ-1-3和RQ-1-4独立地为卤素、OH或NH2；
RQ-5独立地为氧代(＝O)、甲烯基(＝CH2)或C2-C6烯基；
当与X相连的
Figure FDA0003975753170000191
为双键时，X为N、CH或C-RX1，
当X为N或CH时，R1为H、OH、卤素、-L1-R1-4、杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，3-6元杂芳基”或-(CH2)m1-O-(CH2)m2-O-R1-6；
L1为不存在、-O-、-NH-、-S-或-S(O)2-；
R1-4为C1-C6烷基或被1个、2个或3个R1-5取代的C1-C6烷基；
R1-5独立地为OH、卤素、COOH、C3-C6环烷基、“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，3-6元杂环烷基”、“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，3-6元杂芳基”、C1-C6烷氧基或-S(O)2-C1-C6烷基；
m1为0、1或2，m2为1或2；R1-6为C3-C6环烷基或“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，3-6元杂环烷基”；
当X为C-RX1时，RX1、R1与它们相连的原子一起形成环B，即
Figure FDA0003975753170000192
为/>
Figure FDA0003975753170000193
环B为5-15元单环、双环或三环饱和或不饱和碳环、被1个、2个或3个R1-1取代的5-15元单环、双环或三环饱和或不饱和碳环、“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，5-15元，单环、双环或三环的饱和或不饱和杂环”或被1个、2个或3个R1-2取代的“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，5-15元，单环、双环或三环的饱和或不饱和杂环”；
当与X相连的
Figure FDA0003975753170000194
为单键时，X为N-RX2，RX2、R1与它们相连的原子一起形成环C，即
Figure FDA0003975753170000195
为/>
Figure FDA0003975753170000196
环C为“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，5-15元，单环、双环或三环的饱和或不饱和杂环”或者被1个、2个或3个R1-3取代的“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，5-15元，单环、双环或三环的饱和或不饱和杂环”；
R1-1、R1-2和R1-3独立地为氧代(＝O)、OH、NH2、卤素、-S(O)2-C1-C6烷基、CN、C1-C6烷基、被1个、2个或3个R1-1-1取代的C1-C6烷基、-(CH2)n1-O-(CH2)n2-O-C3-C6环烷基，n1为0、1或2，n2为1或2；R1-1-1独立地为OH、NH2或卤素；
R4为卤素、NH2、CN、OH、C1-C6烷氧基、被1个羟基取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、被1个、2个或3个卤素取代的C1-C6烷基或C2-C6炔基；
R3为卤素、CN、C2-C6炔基、NH2、OH或C1-C6烷氧基；
A为C6-C10单环或双环芳基、被1个、2个或3个RA-1取代的C6-C10单环或双环芳基、“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，8-12元双环杂芳基”或被1个、2个或3个RA-2取代的“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，8-12元双环杂芳基”；
RA-1和RA-2独立地为卤素、C1-C6烷氧基、NH2、CN、C3-C6环烷基、被1个羟基取代的C1-C6烷基或氧代(＝O)；
方案3：
A为被1个、2个或3个RA-1取代的C6-C10单环或双环芳基、“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，8-12元双环杂芳基”或被1个、2个或3个RA-2取代的“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，8-12元双环杂芳基”，A不为
Figure FDA0003975753170000201
RA-1独立地为卤素、C1-C6烷氧基、NH2、CN、C3-C6环烷基、被1个羟基取代的C1-C6烷基或氧代(＝O)，且至少有1个RA-1为C1-C6烷氧基、NH2、CN、C3-C6环烷基、被1个羟基取代的C1-C6烷基或氧代(＝O)；
RA-2独立地为卤素、C1-C6烷氧基、NH2、CN、C3-C6环烷基、被1个羟基取代的C1-C6烷基或氧代(＝O)；
当与X相连的
Figure FDA0003975753170000204
为双键时，X为N、CH或C-RX1，
当X为N或CH时，R1为H、OH、卤素、-L1-R1-4、杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，3-6元杂芳基”或-(CH2)m1-O-(CH2)m2-O-R1-6；
L1为不存在、-O-、-NH-、-S-或-S(O)2-；
R1-4为C1-C6烷基或被1个、2个或3个R1-5取代的C1-C6烷基；
R1-5独立地为OH、卤素、COOH、C3-C6环烷基、“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，3-6元杂环烷基”、“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，3-6元杂芳基”、C1-C6烷氧基或-S(O)2-C1-C6烷基；
m1为0、1或2，m2为1或2；R1-6为C3-C6环烷基或“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，3-6元杂环烷基”；
当X为C-RX1时，RX1、R1与它们相连的原子一起形成环B，即
Figure FDA0003975753170000202
为/>
Figure FDA0003975753170000203
环B为5-15元单环、双环或三环饱和或不饱和碳环、被1个、2个或3个R1-1取代的5-15元单环、双环或三环饱和或不饱和碳环、“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，5-15元，单环、双环或三环的饱和或不饱和杂环”或被1个、2个或3个R1-2取代的“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，5-15元，单环、双环或三环的饱和或不饱和杂环”；
当与X相连的
Figure FDA0003975753170000213
为单键时，X为N-RX2，RX2、R1与它们相连的原子一起形成环C，即
Figure FDA0003975753170000211
为/>
Figure FDA0003975753170000212
环C为“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，5-15元，单环、双环或三环的饱和或不饱和杂环”或者被1个、2个或3个R1-3取代的“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，5-15元，单环、双环或三环的饱和或不饱和杂环”；
R1-1、R1-2和R1-3独立地为氧代(＝O)、OH、NH2、卤素、-S(O)2-C1-C6烷基、CN、C1-C6烷基、被1个、2个或3个R1-1-1取代的C1-C6烷基、-(CH2)n1-O-(CH2)n2-O-C3-C6环烷基，n1为0、1或2，n2为1或2；R1-1-1独立地为OH、NH2或卤素；
R4为卤素、NH2、CN、OH、C1-C6烷氧基、被1个羟基取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、被1个、2个或3个卤素取代的C1-C6烷基或C2-C6炔基；
R3为卤素、CN、C2-C6炔基、NH2、OH或C1-C6烷氧基；
Q为-CR7R8-NR9-R10或R11；
R7、R8和R9独立地为H或C1-C6烷基；
R10为H、C1-C6烷基或-(CH2)0-2-R10-1；
R10-1为被1个、2个或3个OH取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或R10-2；
R10-2和R11独立地为“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，3-15元，单环、双环或三环的饱和或不饱和杂环”或者被1个、2个或3个RQ-1取代的“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，3-15元，单环、双环或三环的饱和或不饱和杂环”；
RQ-1独立地为OH、卤素、NRQ-1-1RQ-1-2、C1-C6烷基、被1个、2个或3个RQ-1-3取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、被1个、2个或3个RQ-1-4取代的C1-C6烷氧基、氧代(＝O)、甲烯基(＝CH2)或C2-C6烯基；
RQ-1-1和RQ-1-2独立地为H或C1-C6烷基；
RQ-1-3和RQ-1-4独立地为卤素、OH或NH2；
方案4：
R4为NH2、CN、OH、C1-C6烷氧基、被1个羟基取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、被1个、2个或3个卤素取代的C1-C6烷基或C2-C6炔基；
当与X相连的
Figure FDA0003975753170000214
为双键时，X为N、CH或C-RX1，
当X为N或CH时，R1为H、OH、卤素、-L1-R1-4、杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，3-6元杂芳基”或-(CH2)m1-O-(CH2)m2-O-R1-6；
L1为不存在、-O-、-NH-、-S-或-S(O)2-；
R1-4为C1-C6烷基或被1个、2个或3个R1-5取代的C1-C6烷基；
R1-5独立地为OH、卤素、COOH、C3-C6环烷基、“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，
杂原子数为1个、2个或3个，3-6元杂环烷基”、“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，3-6元杂芳基”、C1-C6烷氧基或-S(O)2-C1-C6烷基；
m1为0、1或2，m2为1或2；R1-6为C3-C6环烷基或“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，3-6元杂环烷基”；
当X为C-RX1时，RX1、R1与它们相连的原子一起形成环B，即
Figure FDA0003975753170000221
为/>
Figure FDA0003975753170000222
环B为5-15元单环、双环或三环饱和或不饱和碳环、被1个、2个或3个R1-1取代的5-15元单环、双环或三环饱和或不饱和碳环、“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，5-15元，单环、双环或三环的饱和或不饱和杂环”或被1个、2个或3个R1-2取代的“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，5-15元，单环、双环或三环的饱和或不饱和杂环”；
当与X相连的
Figure FDA0003975753170000223
为单键时，X为N-RX2，RX2、R1与它们相连的原子一起形成环C，即
Figure FDA0003975753170000224
为/>
Figure FDA0003975753170000225
环C为“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，5-15元，单环、双环或三环的饱和或不饱和杂环”或者被1个、2个或3个R1-3取代的“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，5-15元，单环、双环或三环的饱和或不饱和杂环”；
R1-1、R1-2和R1-3独立地为氧代(＝O)、OH、NH2、卤素、-S(O)2-C1-C6烷基、CN、C1-C6烷基、被1个、2个或3个R1-1-1取代的C1-C6烷基、-(CH2)n1-O-(CH2)n2-O-C3-C6环烷基，n1为0、1或2，n2为1或2；R1-1-1独立地为OH、NH2或卤素；
R3为卤素、CN、C2-C6炔基、NH2、OH或C1-C6烷氧基；
A为C6-C10单环或双环芳基、被1个、2个或3个RA-1取代的C6-C10单环或双环芳基、“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，8-12元双环杂芳基”或被1个、2个或3个RA-2取代的“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，8-12元双环杂芳基”；
RA-1和RA-2独立地为卤素、C1-C6烷氧基、NH2、CN、C3-C6环烷基、被1个羟基取代的C1-C6烷基或氧代(＝O)；
Q为-CR7R8-NR9-R10或R11；
R7、R8和R9独立地为H或C1-C6烷基；
R10为H、C1-C6烷基或-(CH2)0-2-R10-1；
R10-1为被1个、2个或3个OH取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或R10-2；
R10-2和R11独立地为“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，3-15元，单环、双环或三环的饱和或不饱和杂环”或者被1个、2个或3个RQ-1取代的“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，3-15元，单环、双环或三环的饱和或不饱和杂环”；
RQ-1独立地为OH、卤素、NRQ-1-1RQ-1-2、C1-C6烷基、被1个、2个或3个RQ-1-3取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、被1个、2个或3个RQ-1-4取代的C1-C6烷氧基、氧代(＝O)、甲烯基(＝CH2)或C2-C6烯基；
RQ-1-1和RQ-1-2独立地为H或C1-C6烷基；
RQ-1-3和RQ-1-4独立地为卤素、OH或NH2；
方案5：
R3为C2-C6炔基、NH2、OH或C1-C6烷氧基；
当与X相连的
Figure FDA0003975753170000235
为双键时，X为N、CH或C-RX1，
当X为N或CH时，R1为H、OH、卤素、-L1-R1-4、杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，3-6元杂芳基”或-(CH2)m1-O-(CH2)m2-O-R1-6；
L1为不存在、-O-、-NH-、-S-或-S(O)2-；
R1-4为C1-C6烷基或被1个、2个或3个R1-5取代的C1-C6烷基；
R1-5独立地为OH、卤素、COOH、C3-C6环烷基、“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，3-6元杂环烷基”、“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，3-6元杂芳基”、C1-C6烷氧基或-S(O)2-C1-C6烷基；
m1为0、1或2，m2为1或2；R1-6为C3-C6环烷基或“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，3-6元杂环烷基”；
当X为C-RX1时，RX1、R1与它们相连的原子一起形成环B，即
Figure FDA0003975753170000231
为/>
Figure FDA0003975753170000232
环B为5-15元单环、双环或三环饱和或不饱和碳环、被1个、2个或3个R1-1取代的5-15元单环、双环或三环饱和或不饱和碳环、“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，5-15元，单环、双环或三环的饱和或不饱和杂环”或被1个、2个或3个R1-2取代的“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，5-15元，单环、双环或三环的饱和或不饱和杂环”；
当与X相连的
Figure FDA0003975753170000236
为单键时，X为N-RX2，RX2、R1与它们相连的原子一起形成环C，即
Figure FDA0003975753170000233
为/>
Figure FDA0003975753170000234
环C为“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，5-15元，单环、双环或三环的饱和或不饱和杂环”或者被1个、2个或3个R1-3取代的“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，5-15元，单环、双环或三环的饱和或不饱和杂环”；
R1-1、R1-2和R1-3独立地为氧代(＝O)、OH、NH2、卤素、-S(O)2-C1-C6烷基、CN、C1-C6烷基、被1个、2个或3个R1-1-1取代的C1-C6烷基、-(CH2)n1-O-(CH2)n2-O-C3-C6环烷基，n1为0、1或2，n2为1或2；R1-1-1独立地为OH、NH2或卤素；
R4为卤素、NH2、CN、OH、C1-C6烷氧基、被1个羟基取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、被1个、2个或3个卤素取代的C1-C6烷基或C2-C6炔基；
A为C6-C10单环或双环芳基、被1个、2个或3个RA-1取代的C6-C10单环或双环芳基、“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，8-12元双环杂芳基”或被1个、2个或3个RA-2取代的“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，8-12元双环杂芳基”；
RA-1和RA-2独立地为卤素、C1-C6烷氧基、NH2、CN、C3-C6环烷基、被1个羟基取代的C1-C6烷基或氧代(＝O)；
Q为-CR7R8-NR9-R10或R11；
R7、R8和R9独立地为H或C1-C6烷基；
R10为H、C1-C6烷基或-(CH2)0-2-R10-1；
R10-1为被1个、2个或3个OH取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或R10-2；
R10-2和R11独立地为“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，3-15元，单环、双环或三环的饱和或不饱和杂环”或者被1个、2个或3个RQ-1取代的“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，3-15元，单环、双环或三环的饱和或不饱和杂环”；
RQ-1独立地为OH、卤素、NRQ-1-1RQ-1-2、C1-C6烷基、被1个、2个或3个RQ-1-3取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、被1个、2个或3个RQ-1-4取代的C1-C6烷氧基、氧代(＝O)、甲烯基(＝CH2)或C2-C6烯基；
RQ-1-1和RQ-1-2独立地为H或C1-C6烷基；
RQ-1-3和RQ-1-4独立地为卤素、OH或NH2。
4.如权利要求1-3任一项所述的如式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的盐的溶剂化物，其特征在于，所述的如式(I)所示的化合物满足下述条件中的一种或多种：
(1)每一C1-C6烷基独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
(2)每一C1-C6烷氧基独立地为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基；
(3)每一卤素独立地为F、Cl、Br或I；
(4)每一C3-C6环烷基独立地为环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
(5)每一“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，5-6元，单环的杂芳基”独立地为“杂原子选自N和O中的1种或2种，杂原子数为1个、2个或3个，5或6元，单环的杂芳基”；
(6)每一“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，3-6元杂环烷基”独立地为“杂原子选自N、和O中的1种或2种，杂原子数为1个、2个或3个，5或6元杂环烷基”；
(7)每一C2-C6炔基独立地为
Figure FDA0003975753170000251
(8)每一C2-C6烯基独立地为
Figure FDA0003975753170000252
(9)每一“C6-C10单环或双环芳基”独立地为苯基或萘基；
(10)每一“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，8-12元双环杂芳基”独立地为“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，9或10元双环杂芳基”；
(11)每一“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，3-15元，单环或双环杂芳基”独立地为“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，5-10元，单环或双环杂芳基”；
(12)每一5-15元单环、双环或三环饱和或不饱和碳环独立地为5-6元单环、6-10元双环或8-15三环、饱和或不饱和碳环；
(13)每一“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，5-15元，单环、双环或三环的饱和或不饱和杂环”独立地为“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，5-6元单环、6-10元双环或8-15元三环的饱和或不饱和杂环”；
(14)每一3-15元单环或双环饱和或不饱和碳环独立地为3-6元单环或6-10元双环饱和或不饱和碳环；
(15)每一“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，3-15元，单环或双环的饱和或不饱和杂环”独立地为“杂原子选自N和O中的1种或2种，杂原子数为1个或2个，3-6元单环的饱和杂环或6-10元双环的饱和或不饱和杂环”。
5.如权利要求1-3任一项所述的如式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的盐的溶剂化物，其特征在于，所述的如式(I)所示的化合物满足下述条件中的一种或多种：
(1)每一C1-C6烷基独立地为甲基或乙基；
(2)每一C1-C6烷氧基独立地为甲氧基或乙氧基；
(3)每一卤素独立地为F或Cl；
(4)每一C3-C6环烷基独立地为环丙基；
(5)每一“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，5-6元，单环的杂芳基”独立地为
Figure FDA0003975753170000253
(6)每一“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，3-6元杂环烷基”独立地为
Figure FDA0003975753170000254
(7)每一C2-C6炔基独立地为
Figure FDA0003975753170000261
(8)每一C2-C6烯基独立地为
Figure FDA0003975753170000262
(9)每一“C6-C10单环或双环芳基”独立地为苯基；
(10)每一“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，8-12元双环杂芳基”独立地
Figure FDA0003975753170000263
/>
Figure FDA0003975753170000264
(11)每一“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，3-15元，单环或双环杂芳基”独立地为
Figure FDA0003975753170000265
(12)每一5-15元单环、双环或三环饱和或不饱和碳环独立地为5-6元单环、6-10元双环或8-15元三环、饱和碳环；
(13)每一3-15元单环或双环饱和或不饱和碳环独立地为3-6元单环的饱和碳环或6-10元双环的饱和或不饱和碳环。
6.如权利要求1所述的如式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的盐的溶剂化物，其特征在于，所述的如式(I)所示的化合物满足下述条件中的一种或多种：
(1)W为CH-RW；
(2)RW为H、OH或C1-C6烷基；
(3)R6为-CONHR6-1；
(4)R6-1为H或C1-C6烷基；
(5)R1-1为氧代(＝O)、OH、NH2、CN、卤素、-S(O)2-C1-C6烷基、C1-C6烷基或被1个、2个或3个R1-1-2取代的C1-C6烷氧基；
(6)R1-1-2为OH；
(7)R1-2为OH或卤素。
7.如权利要求1所述的如式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的盐的溶剂化物，其特征在于，所述的如式(I)所示的化合物满足下述条件中的一种或多种：
(1)W为CH-RW，RW为H、OH或C1-C6烷基，例如CH2、CH-OH或CH-CH3；
(2)R6为
Figure FDA0003975753170000271
(3)R1-1为氧代(＝O)、OH、NH2、CN、卤素、-S(O)2-C1-C6烷基、C1-C6烷基或被1个、2个或3个R1-1-2取代的C1-C6烷氧基，R1-1-2为OH。
8.如权利要求1-3任一项所述的如式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的盐的溶剂化物，其特征在于，所述的如式(I)所示的化合物满足下述条件中的一种或多种：
(1)R2为卤素；
(2)R1-6为C3-C6环烷基。
9.如权利要求1-3任一项所述的如式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的盐的溶剂化物，其特征在于，所述的如式(I)所示的化合物满足下述条件中的一种或多种：
(1)Y为CH；
(2)W为CH2；
(3)Z为O；
(4)R2为F；
(5)R6为H、CN、
Figure FDA0003975753170000272
Figure FDA0003975753170000273
10.如权利要求1所述的如式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的盐的溶剂化物，其特征在于，所述的如式(I)所示的化合物满足下述条件中的一种或多种：
(1)方案1中，
Figure FDA0003975753170000274
为/>
Figure FDA0003975753170000275
环B为5-15元单环、双环或三环饱和或不饱和碳环、被1个、2个或3个R1-1取代的5-15元单环、双环或三环饱和或不饱和碳环、“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，5-15元，单环、双环或三环的饱和或不饱和杂环”或被1个、2个或3个R1-2取代的“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，5-15元，单环、双环或三环的饱和或不饱和杂环”；
R1-1为氧代(＝O)、OH、NH2、CN、卤素、-S(O)2-C1-C6烷基、C1-C6烷基或被1个、2个或3个R1-1-2取代的C1-C6烷氧基；
R1-2为OH或卤素；
R1-1-2为OH；
(2)方案2-5中，
Figure FDA0003975753170000281
为/>
Figure FDA0003975753170000282
R1为-L1-R1-4；
L1为-O-；
R1-4为被1个、2个或3个R1-5取代的C1-C6烷基；R1-5独立地为OH；
环B为5-15元单环、双环或三环饱和或不饱和碳环、被1个、2个或3个R1-1取代的5-15元单环、双环或三环饱和或不饱和碳环、“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，5-15元，单环、双环或三环的饱和或不饱和杂环”或被1个、2个或3个R1-2取代的“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，5-15元，单环、双环或三环的饱和或不饱和杂环”；
R1-1为氧代(＝O)、OH、NH2、CN、卤素、-S(O)2-C1-C6烷基、C1-C6烷基或被1个、2个或3个R1-1-2取代的C1-C6烷氧基；
R1-2为OH或卤素；
R1-1-2为OH；
(3)方案4中，R4为OH、NH2、C1-C6烷氧基或C2-C6炔基，例如
Figure FDA0003975753170000283
Figure FDA0003975753170000284
(4)方案1-3和5中，R4独立地为卤素、OH、NH2、C1-C6烷氧基或C2-C6炔基，例如F、
Figure FDA0003975753170000285
Figure FDA0003975753170000286
11.如权利要求1所述的如式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的盐的溶剂化物，其特征在于，所述的如式(I)所示的化合物满足下述条件中的一种或多种：
(1)方案1中，
Figure FDA0003975753170000287
为/>
Figure FDA0003975753170000288
Figure FDA0003975753170000289
/>
Figure FDA0003975753170000291
/>
Figure FDA0003975753170000301
/>
Figure FDA0003975753170000311
/>
Figure FDA0003975753170000321
优选为
Figure FDA0003975753170000322
Figure FDA0003975753170000323
/>
Figure FDA0003975753170000331
/>
Figure FDA0003975753170000341
进一步优选为
Figure FDA0003975753170000342
Figure FDA0003975753170000343
/>
Figure FDA0003975753170000351
Figure FDA0003975753170000361
/>
更进一步优选为：
Figure FDA0003975753170000362
Figure FDA0003975753170000363
/>
Figure FDA0003975753170000371
(2)方案2-5中，
Figure FDA0003975753170000372
独立地为/>
Figure FDA0003975753170000373
Figure FDA0003975753170000374
/>
Figure FDA0003975753170000381
/>
Figure FDA0003975753170000391
/>
Figure FDA0003975753170000401
/>
Figure FDA0003975753170000411
优选为
Figure FDA0003975753170000412
Figure FDA0003975753170000413
/>
Figure FDA0003975753170000421
/>
Figure FDA0003975753170000431
进一步优选为
Figure FDA0003975753170000432
Figure FDA0003975753170000433
/>
Figure FDA0003975753170000441
Figure FDA0003975753170000451
/>
更进一步优选为：
Figure FDA0003975753170000452
Figure FDA0003975753170000453
/>
Figure FDA0003975753170000461
(3)方案4中，R4为
Figure FDA0003975753170000462
Figure FDA0003975753170000463
(4)方案1-3和5中，R4独立地为
Figure FDA0003975753170000464
Figure FDA0003975753170000465
(5)方案5中，R3为
Figure FDA0003975753170000466
(6)方案1-4中，R3独立地为
Figure FDA0003975753170000467
(7)方案3中，A为
Figure FDA0003975753170000468
/>
Figure FDA0003975753170000471
(8)方案1-2和4-5中，A独立地为
Figure FDA0003975753170000472
Figure FDA0003975753170000473
(9)方案2中，Q为
Figure FDA0003975753170000481
/>
Figure FDA0003975753170000482
(10)方案1和3-5中，Q为
Figure FDA0003975753170000483
Figure FDA0003975753170000484
/>
Figure FDA0003975753170000491
12.如权利要求1-3任一项所述的如式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的盐的溶剂化物，其特征在于，
所述的如式(I)所示的化合物如下所示：
Figure FDA0003975753170000492
其中，R1、R2、R3、R4、R6、X、Y、W、Z、A和Q的定义如权利要求1-3任一项所述。
13.如权利要求1-3任一项所述的如式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的盐的溶剂化物，其特征在于，所述的如式(I)所示的化合物如下所示：
Figure FDA0003975753170000501
其中，环B、R2、R3、R4、R6、Y、W、Z、A和Q的定义如权利要求1-3任一项所述。
14.如权利要求1-3任一项所述的如式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的盐的溶剂化物，其特征在于，所述的如式(I)所示的化合物如下所示：
Figure FDA0003975753170000502
其中，环B、R2、R3、R4、R6、Y、W、Z、A和Q的定义如如权利要求1-3任一项所述。
15.如权利要求1或2所述的如式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的盐的溶剂化物，其特征在于，
所述的如式(I)所示的化合物为如式(I-D)所示的化合物或如式(I-E)所示的化合物：
Figure FDA0003975753170000503
其中，n1为0、1、2或3；R1-1、R6-1和Rw的定义如权利要求1-3任一项所述。
16.如权利要求1所述的如式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的盐的溶剂化物，其特征在于，所述式(I)所示的化合物为如下任一化合物：
Figure FDA0003975753170000511
/>
Figure FDA0003975753170000521
/>
Figure FDA0003975753170000531
/>
Figure FDA0003975753170000541
/>
Figure FDA0003975753170000551
/>
Figure FDA0003975753170000561
/>
Figure FDA0003975753170000571
/>
Figure FDA0003975753170000581
/>
Figure FDA0003975753170000591
/>
Figure FDA0003975753170000601
/>
Figure FDA0003975753170000611
/>
Figure FDA0003975753170000621
/>
Figure FDA0003975753170000631
/>
Figure FDA0003975753170000641
/>
Figure FDA0003975753170000651
/>
Figure FDA0003975753170000661
/>
Figure FDA0003975753170000671
/>
Figure FDA0003975753170000681
/>
Figure FDA0003975753170000691
/>
Figure FDA0003975753170000701
/>
Figure FDA0003975753170000711
/>
Figure FDA0003975753170000721
/>
Figure FDA0003975753170000731
/>
Figure FDA0003975753170000741
/>
Figure FDA0003975753170000751
17.如权利要求1所述的如式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的盐的溶剂化物，其特征在于，所述式(I)所示的化合物为如下任一化合物：
在下述条件下保留时间为1.89min的化合物，其为
Figure FDA0003975753170000752
中的一个立体异构体：手性柱型号：Cellulose-SB；洗脱剂：二氧化碳/(甲醇+20mM NH3)；梯度10％；流速：3.0mL/min；
在下述条件下保留时间为2.12min的化合物，其为
Figure FDA0003975753170000753
中的一个立体异构体：手性柱型号：Cellulose-SB；洗脱剂：二氧化碳/(甲醇+20mM NH3)；梯度10％；流速：3.0mL/min；/>
在下述条件下保留时间为6.50min的化合物，其为
Figure FDA0003975753170000761
中的一个立体异构体：柱子型号：Celluiose-SB，100*4.6mm，5μm；洗脱剂Hexane(0.1％DEA)/IPA；梯度：等度9/1，流速：1ml/min；
在下述条件下保留时间为7.62min的化合物，其为
Figure FDA0003975753170000762
中的一个立体异构体：柱子型号：Celluiose-SB，100*4.6mm，5μm；洗脱剂Hexane(0.1％DEA)/IPA；梯度：等度9/1，流速：1ml/min；
在下述条件下保留时间为4.68min的化合物，其为
Figure FDA0003975753170000763
中的一个立体异构体：柱子型号：Celluiose-SB，100*4.6mm，5μm；洗脱剂Hexane(0.1％DEA)/IPA；梯度：等度4/1，流速：1ml/min；
在下述条件下保留时间为4.20min的化合物，其为
Figure FDA0003975753170000771
中的一个立体异构体：柱子型号：Celluiose-SB，100*4.6mm，5μm；洗脱剂Hexane(0.1％DEA)/IPA；梯度：等度4/1，流速：1ml/min；/>
在下述条件下保留时间为4.21min和4.71min的混合物，其为
Figure FDA0003975753170000772
的一对非对映异构体：柱子型号：Amylose-SA，100*4.6mm，5μm；洗脱剂Hexane(0.1％DEA)-IPA；梯度：等度9/1，流速：1ml/min，dr＝54(4.21min):46(4.71min)；
在下述条件下保留时间为4.60min和6.10min的混合物，其为
Figure FDA0003975753170000773
的一对非对映异构体：柱子型号：Amylose-SA，100*4.6mm，5μm；洗脱剂Hexane(0.1％DEA)-IPA；梯度：等度9/1，流速：1ml/min，dr＝48(4.60min):52(6.10min)；
在下述条件下保留时间为6.20min和6.81min的混合物，其为
Figure FDA0003975753170000781
的一对非对映异构体：柱子型号：Amylose-SA，100*4.6mm，5μm；洗脱剂Hexane(0.1％DEA)-IPA；梯度：等度9/1，流速：1ml/min，dr＝8(6.20min):92(6.81min)；
在下述条件下保留时间为2.43min的化合物，其为
Figure FDA0003975753170000782
中的一个立体异构体：柱子型号：Celluiose-SB，100*4.6mm，5μm；洗脱剂Hexane/IPA；梯度：等度7/3，流速：1ml/min；/>
在下述条件下保留时间为3.37min的化合物，其为
Figure FDA0003975753170000783
中的一个立体异构体：柱子型号：Celluiose-SB，100*4.6mm，5μm；洗脱剂Hexane/IPA；梯度：等度7/3，流速：1ml/min；
在下述条件下保留时间为2.86min和3.75min的混合物，其为
Figure FDA0003975753170000791
的一对非对映异构体：柱子型号：Amylose-C 100*4.6mm 3μm；洗脱剂Hexane(0.1％DEA)/IPA；梯度：等度8/2，流速：1ml/min，dr＝52(2.86min):48(3.75min)；
在下述条件下保留时间为8.87min的化合物，其为
Figure FDA0003975753170000792
中的一个立体异构体：柱子型号：Celluiose-SC，100*4.6mm，5μm；洗脱剂Hexane(0.1％DEA)/IPA；梯度：等度7/3，流速：1ml/min；
在下述条件下保留时间为9.60min的化合物，其为
Figure FDA0003975753170000793
中的一个立体异构体：柱子型号：Celluiose-SB，100*4.6mm，5μm；洗脱剂Hexane/IPA；梯度：等度7/3，流速：1ml/min；/>
在下述条件下保留时间为4.16min的化合物，其为
Figure FDA0003975753170000801
中的一个立体异构体：柱子型号：Celluiose-C，100*4.6mm，5μm；洗脱剂Hexane(0.1％DEA)-IPA；梯度：等度4/1，流速：1ml/min；
在下述条件下保留时间为2.68min的化合物，其为
Figure FDA0003975753170000802
中的一个立体异构体：柱子型号：Celluiose-C，100*4.6mm，5μm；洗脱剂Hexane(0.1％DEA)-IPA；梯度：等度4/1，流速：1ml/min；
在下述条件下保留时间为4.92min的化合物，其为
Figure FDA0003975753170000803
中的一个立体异构体：柱子型号：Celluiose-C，100*4.6mm，5μm；洗脱剂Hexane(0.1％DEA)-IPA；梯度：等度4/1，流速：1ml/min；
在下述条件下保留时间为4.87min的化合物，其为
Figure FDA0003975753170000811
中的一个立体异构体：柱子型号：Celluiose-C，100*4.6mm，5μm；洗脱剂Hexane(0.1％DEA)-IPA；梯度：等度4/1，流速：1ml/min；/>
在下述条件下保留时间为2.197min的化合物，其为
Figure FDA0003975753170000812
中的一个立体异构体：柱子型号：Amylose-C 100*4.6mm，5um；洗脱剂Hexane-IPA；梯度：等度7/3，流速：1ml/min；
在下述条件下保留时间为2.646min的化合物，其为
Figure FDA0003975753170000813
中的一个立体异构体：柱子型号：Amylose-C 100*4.6mm，5um；洗脱剂Hexane-IPA；梯度：等度7/3，流速：1ml/min；
在下述条件下保留时间为3.14min的化合物，其为
Figure FDA0003975753170000814
中的一个立体异构体：柱子型号：Amylose-SA，100*4.6mm，5um；洗脱剂Hexane(0.1％DEA)-IPA；梯度：等度4/1，流速：1ml/min；
在下述条件下保留时间为3.04min的化合物，其为
Figure FDA0003975753170000821
中的一个立体异构体：柱子型号：Amylose-SA，100*4.6mm，5um；洗脱剂Hexane(0.1％DEA)-IPA；梯度：等度4/1，流速：1ml/min；/>
在下述条件下保留时间为3.89min的化合物，其为
Figure FDA0003975753170000822
中的一个立体异构体：柱子型号：Celluiose-SB 100*4.6mm，5um；洗脱剂Hexane(0.1％DEA)-IPA；梯度：等度6/4，流速：1ml/min；
在下述条件下保留时间为3.53min的化合物，其为
Figure FDA0003975753170000823
中的一个立体异构体：柱子型号：Celluiose-SB 100*4.6mm，5um；洗脱剂Hexane(0.1％DEA)-IPA；梯度：等度6/4，流速：1ml/min；
在下述条件下保留时间为1.95min和2.88min的混合物，其为
Figure FDA0003975753170000831
的一对非对映异构体：柱子型号：Amylose-C，100*4.6mm，5um；洗脱剂Hexane(0.1％DEA)/IPA；梯度：等度8/2，流速：1ml/min，dr＝65(1.95min):35(2.88min)；
在下述条件下保留时间为5.75min的化合物，其为
Figure FDA0003975753170000832
中的一个立体异构体：柱子型号：Celluiose-SB，100*4.6mm，5um；洗脱剂Hexane(0.1％DEA)-IPA；梯度：等度9/1，流速：1ml/min；/>
在下述条件下保留时间为4.76min的化合物，其为
Figure FDA0003975753170000833
中的一个立体异构体：柱子型号：Celluiose-SB，100*4.6mm，5um；洗脱剂Hexane(0.1％DEA)-IPA；梯度：等度9/1，流速：1ml/min；
在下述条件下保留时间为3.06min的化合物，其为
Figure FDA0003975753170000841
中的一个立体异构体：柱子型号：Celluiose-SB，100*4.6mm，5um；洗脱剂Hexane(0.1％DEA)-IPA；梯度：等度4/1，流速：1ml/min；
在下述条件下保留时间为3.32min的化合物，其为
Figure FDA0003975753170000842
中的一个立体异构体：柱子型号：Celluiose-SB 100*4.6mm 3μm；洗脱剂Hexane(0.1％DEA)/EtOH；梯度：等度8/2，流速：1ml/min；
在下述条件下保留时间为3.12min的化合物，其为
Figure FDA0003975753170000843
中的一个立体异构体：柱子型号：Celluiose-SB 100*4.6mm 3μm；洗脱剂Hexane(0.1％DEA)/EtOH；梯度：等度8/2，流速：1ml/min；
在下述条件下保留时间为2.67min的化合物，其为
Figure FDA0003975753170000844
中的一个立体异构体：柱子型号：Celluiose-SB 100*4.6mm 3μm；洗脱剂Hexane(0.1％DEA)/EtOH；梯度：等度8/2，流速：1ml/min；
在下述条件下保留时间为4.10min的化合物，其为
Figure FDA0003975753170000851
中的一个立体异构体：柱子型号：Amylose-C 100*4.6mm 3μm；洗脱剂Hexane/IPA；梯度：等度85/15；流速：1ml/min；
在下述条件下保留时间为4.47min的化合物，其为
Figure FDA0003975753170000852
中的一个立体异构体：柱子型号：Amylose-C 100*4.6mm 3μm；洗脱剂Hexane/IPA；梯度：等度85/15；流速：1ml/min；
在下述条件下保留时间为5.59min的化合物，其为
Figure FDA0003975753170000853
中的一个立体异构体：柱子型号：Amylose-C 100*4.6mm 3μm；洗脱剂Hexane/IPA；梯度：等度85/15；流速：1ml/min；
在下述条件下保留时间为4.29min的化合物，其为
Figure FDA0003975753170000854
中的一个立体异构体：柱子型号：Amylose-C 100*4.6mm 3μm；洗脱剂Hexane/IPA；梯度：等度85/15；流速：1ml/min；
在下述条件下保留时间为6.65min的化合物，其为
Figure FDA0003975753170000861
中的一个立体异构体：柱子型号：Celluiose-SC，100*4.6mm，3μm；洗脱剂Hexane(0.1％DEA)-IPA；梯度：等度4/1，流速：1ml/min；
在下条件下保留时间为11.46min的化合物，其为
Figure FDA0003975753170000862
中的一个立体异构体：柱子型号：Celluiose-SC，100*4.6mm，3μm；洗脱剂Hexane(0.1％DEA)-IPA；梯度：等度4/1，流速：1ml/min；
在下条件下保留时间为5.68min的化合物，其为
Figure FDA0003975753170000863
中的一个立体异构体：柱子型号：Celluiose-SC，100*4.6mm，3μm；洗脱剂Hexane(0.1％DEA)-IPA；梯度：等度4/1，流速：1ml/min；
在下条件下保留时间为6.71min的化合物，其为
Figure FDA0003975753170000864
中的一个立体异构体：柱子型号：Celluiose-SC，100*4.6mm，3μm；洗脱剂Hexane(0.1％DEA)-IPA；梯度：等度4/1，流速：1ml/min；
在下条件下保留时间为6.21min的化合物，其为
Figure FDA0003975753170000871
中的一个立体异构体：柱子型号：Celluiose-SB 100*4.6mm 3μm；洗脱剂Hexane/IPA；梯度：等度8/2，流速：1ml/min；/>
在下条件下保留时间为4.71min的化合物，其为
Figure FDA0003975753170000872
中的一个立体异构体：柱子型号：Celluiose-SB 100*4.6mm 3μm；洗脱剂Hexane/IPA；梯度：等度8/2，流速：1ml/min；
在下条件下保留时间为8.1min的化合物，其为
Figure FDA0003975753170000873
中的一个立体异构体：Xselect CSH Prep Fluoro-Phenyl，150*19mm，5um；洗脱剂：(0.1％FA)H2O-ACN；梯度：66％-86％；流速：20ml/min；
在下条件下保留时间为6.5min的化合物，其为
Figure FDA0003975753170000874
中的一个立体异构体：Xselect CSH Prep Fluoro-Phenyl，150*19mm，5um；洗脱剂：(0.1％FA)H2O-ACN；梯度：66％-86％；流速：20ml/min；
在下条件下保留时间为3.90min的化合物，其为
Figure FDA0003975753170000881
中的一个立体异构体：柱子型号：Amylose-SA 100*4.6mm 3μm；洗脱剂Hexane(0.1％DEA)/EtOH；梯度：等度8/2，流速：1ml/min；/>
在下条件下保留时间为3.02min的化合物，其为
Figure FDA0003975753170000882
中的一个立体异构体：柱子型号：Amylose-SA 100*4.6mm 3μm；洗脱剂Hexane(0.1％DEA)/EtOH；梯度：等度8/2，流速：1ml/min；
在下条件下保留时间为3.35min的化合物，其为
Figure FDA0003975753170000883
中的一个立体异构体：柱子型号：Amylose-SA 100*4.6mm 3μm；洗脱剂Hexane(0.1％DEA)/EtOH；梯度：等度8/2，流速：1ml/min；
在下条件下保留时间为4.57min的化合物，其为
Figure FDA0003975753170000891
中的一个立体异构体：柱子型号：Amylose-SA 100*4.6mm 3μm；洗脱剂Hexane(0.1％DEA)/EtOH；梯度：等度8/2，流速：1ml/min；
在下条件下保留时间为4.97min的化合物，其为
Figure FDA0003975753170000892
中的一个立体异构体：柱子型号：Amylose-SA 100*4.6mm 3μm；洗脱剂Hexane(0.1％DEA)/EtOH；梯度：等度9/1，流速：1ml/min；/>
在下条件下保留时间为5.22min的化合物，其为
Figure FDA0003975753170000893
中的一个立体异构体：柱子型号：Amylose-SA 100*4.6mm 3μm；洗脱剂Hexane(0.1％DEA)/EtOH；梯度：等度9/1，流速：1ml/min；
在下条件下保留时间为7.21min的化合物，其为
Figure FDA0003975753170000901
中的一个立体异构体：柱子型号：Celluiose-SB，100*4.6mm，5μm；洗脱剂Hexane(0.1％DEA)-IPA；梯度：等度85/15，流速：1ml/min；
在下条件下保留时间为8.17min的化合物，其为
Figure FDA0003975753170000902
中的一个立体异构体：柱子型号：Celluiose-SB，100*4.6mm，5μm；洗脱剂Hexane(0.1％DEA)-IPA；梯度：等度85/15，流速：1ml/min；
在下条件下保留时间为9.45min的化合物，其为
Figure FDA0003975753170000903
中的一个立体异构体：柱子型号：Celluiose-SC，100*4.6mm，3μm；洗脱剂Hexane(0.1％DEA)-IPA；梯度：等度4/1，流速：1ml/min；/>
在下条件下保留时间为6.63min的化合物，其为
Figure FDA0003975753170000911
中的一个立体异构体：柱子型号：Celluiose-SC，100*4.6mm，3μm；洗脱剂Hexane(0.1％DEA)-IPA；梯度：等度4/1，流速：1ml/min；
在下条件下保留时间为3.21min的化合物，其为
Figure FDA0003975753170000912
中的一个立体异构体：柱子型号：Amylose-SA，100*4.6mm，3μm；洗脱剂Hexane(0.1％DEA)-IPA；梯度：等度85/15，流速：1ml/min；
在下条件下保留时间为7.29min的化合物，其为
Figure FDA0003975753170000913
中的一个立体异构体：柱子型号：Amylose-SA，100*4.6mm，3μm；洗脱剂Hexane(0.1％DEA)-IPA；梯度：等度85/15，流速：1ml/min；
在下条件下保留时间为5.46min的化合物，其为
Figure FDA0003975753170000914
中的一个立体异构体：Celluiose-C 100*4.6mm 3μm；洗脱剂Hexane(0.1％DEA)/IPA；梯度：等度9/1，流速：1ml/min；
在下条件下保留时间为6.42min的化合物，其为
Figure FDA0003975753170000921
中的一个立体异构体：柱子型号：Celluiose-SB 100*4.6mm 3μm；洗脱剂Hexane(0.1％DEA)/IPA；梯度：等度85/15，流速：1ml/min；
在下条件下保留时间为4.47min的化合物，其为
Figure FDA0003975753170000922
中的一个立体异构体：柱子型号：Celluiose-SB 100*4.6mm 3μm；洗脱剂Hexane(0.1％DEA)/IPA；梯度：等度85/15，流速：1ml/min；
在下述条件下保留时间为4.97min和6.09min的混合物，其为
Figure FDA0003975753170000923
的一对非对映异构体：柱子型号：Celluiose-SC 100*4.6mm 3μm；洗脱剂Hexane/IPA；梯度：等度8/2，流速：1ml/min，dr＝49(4.97min):51(6.09min)；
在下条件下保留时间为3.88min的化合物，其为
Figure FDA0003975753170000931
中的一个立体异构体：柱子型号：Celluiose-C 100*4.6mm 3μm；洗脱剂Hexane(0.1％DEA)/IPA；梯度：等度4/1，流速：1ml/min；
在下条件下保留时间为3.52min的化合物，其为
Figure FDA0003975753170000932
中的一个立体异构体：柱子型号：Celluiose-C 100*4.6mm 3μm；洗脱剂Hexane(0.1％DEA)/IPA；梯度：等度4/1，流速：1ml/min；/>
在下条件下保留时间为4.91min的化合物，其为
Figure FDA0003975753170000933
中的一个立体异构体：柱子型号：Amylose-SA，100*4.6mm，3μm；洗脱剂Hexane(0.1％DEA)-IPA；梯度：等度9/1，流速：1ml/min；
在下条件下保留时间为5.05min的化合物，其为
Figure FDA0003975753170000941
中的一个立体异构体：柱子型号：Amylose-SA，100*4.6mm，3μm；洗脱剂Hexane(0.1％DEA)-IPA；梯度：等度9/1，流速：1ml/min；
在下条件下保留时间为7.00min的化合物，其为
Figure FDA0003975753170000942
中的一个立体异构体：柱子型号：Celluiose-SC，100*4.6mm，5μm；洗脱剂Hexane(0.1％DEA)-IPA；梯度：等度4/1，流速：1ml/min；
在下条件下保留时间为3.56min的化合物，其为
Figure FDA0003975753170000943
中的一个立体异构体：柱子型号：Amylose-SA，100*4.6mm，5μm；洗脱剂Hexane(0.1％DEA)-IPA；梯度：等度4/1，流速：1ml/min；/>
在下条件下保留时间为3.40min的化合物，其为
Figure FDA0003975753170000951
中的一个立体异构体：柱子型号：Amylose-SA，100*4.6mm，5μm；洗脱剂Hexane(0.1％DEA)-IPA；梯度：等度4/1，流速：1ml/min；
在下条件下保留时间为3.45min的化合物，其为
Figure FDA0003975753170000952
中的一个立体异构体：柱子型号：Amylose-SA，100*4.6mm，5μm；洗脱剂Hexane(0.1％DEA)-IPA；梯度：等度4/1，流速：1ml/min；
在下条件下保留时间为3.53min的化合物，其为
Figure FDA0003975753170000953
中的一个立体异构体：柱子型号：Amylose-SA，100*4.6mm，5μm；洗脱剂Hexane(0.1％DEA)-IPA；梯度：等度4/1，流速：1ml/min；
在下条件下保留时间为7.48min的化合物，其为
Figure FDA0003975753170000961
中的一个立体异构体：柱子型号：Celluiose-SC，100*4.6mm，5μm；洗脱剂Hexane(0.1％DEA)-IPA；梯度：等度4/1，流速：1ml/min；/>
在下条件下保留时间为7.48min的化合物，其为
Figure FDA0003975753170000962
中的一个立体异构体：柱子型号：Celluiose-SC，100*4.6mm，5μm；洗脱剂Hexane(0.1％DEA)-IPA；梯度：等度4/1，流速：1ml/min；
在下条件下保留时间为5.91min的化合物，其为
Figure FDA0003975753170000963
中的一个立体异构体：柱子型号：Amylose-C，100*4.6mm，5μm；洗脱剂Hexane(0.1％DEA)-IPA；梯度：等度4/1，流速：1ml/min；
在下条件下保留时间为4.72min的化合物，其为
Figure FDA0003975753170000971
中的一个立体异构体：柱子型号：Amylose-C，100*4.6mm，5μm；洗脱剂Hexane(0.1％DEA)-IPA；梯度：等度4/1，流速：1ml/min；
在下条件下保留时间为2.09min的化合物，其为
Figure FDA0003975753170000972
中的一个立体异构体：柱子型号：Amylose-C 100*4.6mm 3μm；洗脱剂Hexane(0.1％DEA)/IPA；梯度：等度8/2，流速：1ml/min；/>
在下条件下保留时间为4.03min的化合物，其为
Figure FDA0003975753170000973
中的一个立体异构体：柱子型号：Amylose-C 100*4.6mm 3μm；洗脱剂Hexane(0.1％DEA)/IPA；梯度：等度8/2，流速：1ml/min；
在下条件下保留时间为2.92min的化合物，其为
Figure FDA0003975753170000981
中的一个立体异构体：柱子型号：Amylose-C 100*4.6mm 3μm；洗脱剂Hexane(0.1％DEA)/IPA；梯度：等度8/2，流速：1ml/min；
在下条件下保留时间为4.62min的化合物，其为
Figure FDA0003975753170000982
中的一个立体异构体：柱子型号：Amylose-SA，100*4.6mm，5μm；洗脱剂Hexane(0.1％DEA)-IPA；梯度：等度9/1，流速：1ml/min；
在下条件下保留时间为5.32min的化合物，其为
Figure FDA0003975753170000983
中的一个立体异构体：柱子型号：Amylose-SA，100*4.6mm，3μm；洗脱剂Hexane(0.1％DEA)-IPA；梯度：等度9/1，流速：1ml/min；/>
在下条件下保留时间为3.26min的化合物，其为
Figure FDA0003975753170000984
中的一个立体异构体：柱子型号：Celluiose-C，100*4.6mm，3μm；洗脱剂Hexane(0.1％DEA)-IPA；梯度：等度4/1，流速：1ml/min；
在下条件下保留时间为2.90min的化合物，其为
Figure FDA0003975753170000991
中的一个立体异构体：柱子型号：Celluiose-C，100*4.6mm，3μm；洗脱剂Hexane(0.1％DEA)-IPA；梯度：等度4/1，流速：1ml/min。
18.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括：
(1)如权利要求1-17任一项所述的式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的盐的溶剂化物；
(2)药学上可接受的辅料。
19.如权利要求1-17任一项所述的式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的盐的溶剂化物或如权利要求18所述的药物组合物在制备药物中的应用，所述药物用于预防和/或治疗癌症。
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Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106883241A (zh) * 2017-02-06 2017-06-23 华侨大学 一种多取代二氢呋喃[2,3‑b]吡啶衍生物的制备方法
WO2021154796A1 (en) * 2020-01-29 2021-08-05 Gilead Sciences, Inc. Glp-1r modulating compounds
WO2021186324A1 (en) * 2020-03-16 2021-09-23 Novartis Ag Biaryl derivatives as yap/taz-tead protein-protein interaction inhibitors
CN113493438A (zh) * 2020-03-20 2021-10-12 江苏先声药业有限公司 四氢异喹啉类化合物
WO2023155927A1 (zh) * 2022-02-21 2023-08-24 上海奕拓医药科技有限责任公司 Yap/taz与tead相互作用的抑制剂、其制备、药物组合物及应用

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106883241A (zh) * 2017-02-06 2017-06-23 华侨大学 一种多取代二氢呋喃[2,3‑b]吡啶衍生物的制备方法
WO2021154796A1 (en) * 2020-01-29 2021-08-05 Gilead Sciences, Inc. Glp-1r modulating compounds
CN115335374A (zh) * 2020-01-29 2022-11-11 吉利德科学公司 Glp-1r调节化合物
WO2021186324A1 (en) * 2020-03-16 2021-09-23 Novartis Ag Biaryl derivatives as yap/taz-tead protein-protein interaction inhibitors
CN115298170A (zh) * 2020-03-16 2022-11-04 诺华股份有限公司 作为yap/taz-tead蛋白-蛋白相互作用抑制剂的联芳基衍生物
CN113493438A (zh) * 2020-03-20 2021-10-12 江苏先声药业有限公司 四氢异喹啉类化合物
WO2023155927A1 (zh) * 2022-02-21 2023-08-24 上海奕拓医药科技有限责任公司 Yap/taz与tead相互作用的抑制剂、其制备、药物组合物及应用

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