KR20240027782A - 방향족 화합물, 이의 약학 조성물 및 이의 용도 - Google Patents
방향족 화합물, 이의 약학 조성물 및 이의 용도 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20240027782A KR20240027782A KR1020247003404A KR20247003404A KR20240027782A KR 20240027782 A KR20240027782 A KR 20240027782A KR 1020247003404 A KR1020247003404 A KR 1020247003404A KR 20247003404 A KR20247003404 A KR 20247003404A KR 20240027782 A KR20240027782 A KR 20240027782A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- ring
- heteroatoms
- alkyl
- substituted
- membered
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 9
- 150000001491 aromatic compounds Chemical class 0.000 title abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 486
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 67
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 33
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 742
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 440
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 317
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 317
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 296
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 285
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 285
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 169
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 169
- 239000003480 eluent Substances 0.000 claims description 167
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 claims description 161
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 154
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 126
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 100
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 96
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 78
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 72
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 68
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 64
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 58
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 39
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 claims description 37
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 36
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 20
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- -1 methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 11
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 8
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 claims description 8
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 7
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 6
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- QKGYJVXSKCDGOK-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-ol Chemical compound CC(C)O.CCCCCC QKGYJVXSKCDGOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 4
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000006582 (C5-C6) heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 36
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 12
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 5
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 abstract description 5
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 abstract description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 375
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 347
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 215
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 178
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 171
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 138
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 132
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 122
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 121
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 117
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 116
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 112
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 103
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 80
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 76
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 74
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 74
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 61
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 56
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 56
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 38
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 36
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 36
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 25
- CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N xantphos Chemical compound C=12OC3=C(P(C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C=CC=C3C(C)(C)C2=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 23
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 23
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 20
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 18
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 16
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 15
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 15
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 15
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 15
- 101000759453 Homo sapiens YY1-associated protein 1 Proteins 0.000 description 14
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 102100023267 YY1-associated protein 1 Human genes 0.000 description 13
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 13
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 12
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 10
- 239000000463 material Substances 0.000 description 10
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N dibenzylideneacetone Chemical compound C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 9
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 8
- NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].Cl[Pd]Cl.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 8
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 8
- NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N methylamine hydrochloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]C NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 7
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 7
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 230000017945 hippo signaling cascade Effects 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 5
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N N-iodosuccinimide Chemical compound IN1C(=O)CCC1=O LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- KJOZJSGOIJQCGA-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound ClCCl.OC(=O)C(F)(F)F KJOZJSGOIJQCGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 241000894007 species Species 0.000 description 4
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 4
- XDBZJXRPEKFIFR-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-2-yloxy)ethanol Chemical compound OCCOC1CCCCO1 XDBZJXRPEKFIFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- REAYFGLASQTHKB-UHFFFAOYSA-N [2-[3-(1H-pyrazol-4-yl)phenoxy]-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound N1N=CC(=C1)C=1C=C(OC2=NC(=CC(=C2)CN)C(F)(F)F)C=CC=1 REAYFGLASQTHKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 3
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 3
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- VHHHONWQHHHLTI-UHFFFAOYSA-N hexachloroethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C(Cl)(Cl)Cl VHHHONWQHHHLTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000006178 malignant mesothelioma Diseases 0.000 description 3
- 201000005282 malignant pleural mesothelioma Diseases 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl nitrite Chemical compound CC(C)(C)ON=O IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012414 tert-butyl nitrite Substances 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJUKOGPNGRUXMG-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromo-1,1,2,2-tetrachloroethane Chemical compound ClC(Cl)(Br)C(Cl)(Cl)Br WJUKOGPNGRUXMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJJGFGWQNCPZBG-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3,5-difluoro-2-iodobenzene Chemical compound FC1=CC(F)=C(I)C(Br)=C1 KJJGFGWQNCPZBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSNKEJIFARPOSQ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy-N-(1-benzothiophen-2-ylmethyl)benzamide Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)OC=1C=C(C(=O)NCC2=CC3=C(S2)C=CC=C3)C=CC=1 WSNKEJIFARPOSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MROVZCRMXJZHCN-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy-N-(2-hydroxyethyl)benzamide Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)OC=1C=C(C(=O)NCCO)C=CC=1 MROVZCRMXJZHCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTNULXUEOJMRKZ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy-N-(2H-tetrazol-5-ylmethyl)benzamide Chemical compound N=1NN=NC=1CNC(C1=CC(=CC=C1)OC1=NC(=CC(=C1)CN)C(F)(F)F)=O VTNULXUEOJMRKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZMCQQCBOZIGNRV-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy-N-[2-(1,2,4-triazol-1-yl)ethyl]benzamide Chemical compound NCC1=CC(OC2=CC=CC(=C2)C(=O)NCCN2C=NC=N2)=NC(=C1)C(F)(F)F ZMCQQCBOZIGNRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AJZDHLHTTJRNQJ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy-N-[2-(tetrazol-1-yl)ethyl]benzamide Chemical compound N1(N=NN=C1)CCNC(C1=CC(=CC=C1)OC1=NC(=CC(=C1)CN)C(F)(F)F)=O AJZDHLHTTJRNQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZSAMHOCTRNOIZ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy-N-phenylaniline Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)OC=1C=C(NC2=CC=CC=C2)C=CC=1 MZSAMHOCTRNOIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HAEQAUJYNHQVHV-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy-N-phenylbenzamide Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)OC=1C=C(C(=O)NC2=CC=CC=C2)C=CC=1 HAEQAUJYNHQVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCMHGCDOZLWPOT-FMNCTDSISA-N COC1=C(CC[C@@H]2CCC3=C(C2)C=CC(=C3)[C@H]2CC[C@](N)(CO)C2)C=CC=C1 Chemical compound COC1=C(CC[C@@H]2CCC3=C(C2)C=CC(=C3)[C@H]2CC[C@](N)(CO)C2)C=CC=C1 QCMHGCDOZLWPOT-FMNCTDSISA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 101001047642 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase LATS1 Proteins 0.000 description 2
- 102100024031 Serine/threonine-protein kinase LATS1 Human genes 0.000 description 2
- ZEEBGORNQSEQBE-UHFFFAOYSA-N [2-(3-phenylphenoxy)-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound C1(=CC(=CC=C1)OC1=NC(=CC(=C1)CN)C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 ZEEBGORNQSEQBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SAHIZENKTPRYSN-UHFFFAOYSA-N [2-[3-(phenoxymethyl)phenoxy]-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound O(C1=CC=CC=C1)CC=1C=C(OC2=NC(=CC(=C2)CN)C(F)(F)F)C=CC=1 SAHIZENKTPRYSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YQYBUJYBXOVWQW-UHFFFAOYSA-N [3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxyphenyl]-(3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl)methanone Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)OC=1C=C(C=CC=1)C(=O)N1CC2=CC=CC=C2CC1 YQYBUJYBXOVWQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YKKPYMXANSSQCA-UHFFFAOYSA-N [3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxyphenyl]-(3-pyrazol-1-ylazetidin-1-yl)methanone Chemical compound N1(N=CC=C1)C1CN(C1)C(=O)C1=CC(=CC=C1)OC1=NC(=CC(=C1)CN)C(F)(F)F YKKPYMXANSSQCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LJHFUFVRZNYVMK-CYBMUJFWSA-N [3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxyphenyl]-[(3R)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl]methanone Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)OC=1C=C(C=CC=1)C(=O)N1C[C@@H](CC1)O LJHFUFVRZNYVMK-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 2
- LJHFUFVRZNYVMK-ZDUSSCGKSA-N [3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxyphenyl]-[(3S)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl]methanone Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)OC=1C=C(C=CC=1)C(=O)N1C[C@H](CC1)O LJHFUFVRZNYVMK-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M caesium fluoride Chemical compound [F-].[Cs+] XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 2
- IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C[CH-]C IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 2
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M phenylmagnesium bromide Chemical compound Br[Mg]C1=CC=CC=C1 ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 2
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 2
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 2
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BPLKQGGAXWRFOE-UHFFFAOYSA-M trimethylsulfoxonium iodide Chemical compound [I-].C[S+](C)(C)=O BPLKQGGAXWRFOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N zinc cyanide Chemical compound [Zn+2].N#[C-].N#[C-] GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FANCTJAFZSYTIS-IQUVVAJASA-N (1r,3s,5z)-5-[(2e)-2-[(1r,3as,7ar)-7a-methyl-1-[(2r)-4-(phenylsulfonimidoyl)butan-2-yl]-2,3,3a,5,6,7-hexahydro-1h-inden-4-ylidene]ethylidene]-4-methylidenecyclohexane-1,3-diol Chemical compound C([C@@H](C)[C@@H]1[C@]2(CCCC(/[C@@H]2CC1)=C\C=C\1C([C@@H](O)C[C@H](O)C/1)=C)C)CS(=N)(=O)C1=CC=CC=C1 FANCTJAFZSYTIS-IQUVVAJASA-N 0.000 description 1
- SHAHPWSYJFYMRX-GDLCADMTSA-N (2S)-2-(4-{[(1R,2S)-2-hydroxycyclopentyl]methyl}phenyl)propanoic acid Chemical compound C1=CC([C@@H](C(O)=O)C)=CC=C1C[C@@H]1[C@@H](O)CCC1 SHAHPWSYJFYMRX-GDLCADMTSA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- KAFZOLYKKCWUBI-HPMAGDRPSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-1-[(2s)-3-amino-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-(3-cyclohexylpropanoylamino)-4-methylpentanoyl]amino]-5-methylhexanoyl]amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]butanediamide Chemical compound N([C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(C)C)C(=O)N[C@@H](CN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(N)=O)C(=O)CCC1CCCCC1 KAFZOLYKKCWUBI-HPMAGDRPSA-N 0.000 description 1
- LJIOTBMDLVHTBO-CUYJMHBOSA-N (2s)-2-amino-n-[(1r,2r)-1-cyano-2-[4-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)sulfonylphenyl]phenyl]cyclopropyl]butanamide Chemical compound CC[C@H](N)C(=O)N[C@]1(C#N)C[C@@H]1C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)N2CCN(C)CC2)C=C1 LJIOTBMDLVHTBO-CUYJMHBOSA-N 0.000 description 1
- IUHDMWJWUWKOFE-UYXJWNHNSA-N (3r,5s)-5-(hydroxymethyl)pyrrolidin-3-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.OC[C@@H]1C[C@@H](O)CN1 IUHDMWJWUWKOFE-UYXJWNHNSA-N 0.000 description 1
- VUDZSIYXZUYWSC-DBRKOABJSA-N (4r)-1-[(2r,4r,5r)-3,3-difluoro-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-4-hydroxy-1,3-diazinan-2-one Chemical compound FC1(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)N[C@H](O)CC1 VUDZSIYXZUYWSC-DBRKOABJSA-N 0.000 description 1
- FRJJJAKBRKABFA-TYFAACHXSA-N (4r,6s)-6-[(e)-2-[6-chloro-4-(4-fluorophenyl)-2-propan-2-ylquinolin-3-yl]ethenyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound C(\[C@H]1OC(=O)C[C@H](O)C1)=C/C=1C(C(C)C)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=C(F)C=C1 FRJJJAKBRKABFA-TYFAACHXSA-N 0.000 description 1
- VIMMECPCYZXUCI-MIMFYIINSA-N (4s,6r)-6-[(1e)-4,4-bis(4-fluorophenyl)-3-(1-methyltetrazol-5-yl)buta-1,3-dienyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound CN1N=NN=C1C(\C=C\[C@@H]1OC(=O)C[C@@H](O)C1)=C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 VIMMECPCYZXUCI-MIMFYIINSA-N 0.000 description 1
- IGVKWAAPMVVTFX-BUHFOSPRSA-N (e)-octadec-5-en-7,9-diynoic acid Chemical compound CCCCCCCCC#CC#C\C=C\CCCC(O)=O IGVKWAAPMVVTFX-BUHFOSPRSA-N 0.000 description 1
- DPRJPRMZJGWLHY-HNGSOEQISA-N (e,3r,5s)-7-[5-(4-fluorophenyl)-3-propan-2-yl-1-pyrazin-2-ylpyrazol-4-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)/C=C/C=1C(C(C)C)=NN(C=2N=CC=NC=2)C=1C1=CC=C(F)C=C1 DPRJPRMZJGWLHY-HNGSOEQISA-N 0.000 description 1
- 125000006033 1,1-dimethyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXSQEZNORDWBGZ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydropyrrolo[2,3-b]pyridin-2-one Chemical compound C1=CN=C2NC(=O)CC2=C1 ZXSQEZNORDWBGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPXKZEMBEZGUAH-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethoxy)ethyl-trimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)CCOCCl BPXKZEMBEZGUAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- GDSLUYKCPYECNN-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy-N-[(4-fluorophenyl)methyl]benzamide Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)OC=1C=C(C(=O)NCC2=CC=C(C=C2)F)C=CC=1 GDSLUYKCPYECNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCDLCPLAAKUJNY-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[3-(1h-pyrazol-4-yl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl]phenyl]morpholine Chemical compound C1COCCN1C1=CC=C(C2=CN3N=CC(=C3N=C2)C2=CNN=C2)C=C1 WCDLCPLAAKUJNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUKASNZJTIKRMH-UHFFFAOYSA-N 4-amino-1-methylcyclohexan-1-ol Chemical compound CC1(O)CCC(N)CC1 KUKASNZJTIKRMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMLXLGZJLAOKJN-UHFFFAOYSA-N 4-aminocyclohexan-1-ol Chemical compound NC1CCC(O)CC1 IMLXLGZJLAOKJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICGLPKIVTVWCFT-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzenesulfonohydrazide Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)NN)C=C1 ICGLPKIVTVWCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUZSBKJSGSKPJH-VXGBXAGGSA-N 5-[(9R)-6-[(3R)-3-methylmorpholin-4-yl]-11-oxa-1,3,5-triazatricyclo[7.4.0.02,7]trideca-2,4,6-trien-4-yl]pyrazin-2-amine Chemical compound C[C@@H]1COCCN1c1nc(nc2N3CCOC[C@H]3Cc12)-c1cnc(N)cn1 KUZSBKJSGSKPJH-VXGBXAGGSA-N 0.000 description 1
- LDIOUQIXNSSOGU-UHFFFAOYSA-N 8-(3-pentylamino)-2-methyl-3-(2-chloro-4-methoxyphenyl)-6,7-dihydro-5h-cyclopenta[d]pyrazolo[1,5-a]pyrimidine Chemical compound CC1=NN2C(NC(CC)CC)=C3CCCC3=NC2=C1C1=CC=C(OC)C=C1Cl LDIOUQIXNSSOGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MITGKKFYIJJQGL-UHFFFAOYSA-N 9-(4-chlorobenzoyl)-6-methylsulfonyl-2,3-dihydro-1H-carbazol-4-one Chemical compound ClC1=CC=C(C(=O)N2C3=CC=C(C=C3C=3C(CCCC2=3)=O)S(=O)(=O)C)C=C1 MITGKKFYIJJQGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- QUMCIHKVKQYNPA-RUZDIDTESA-N C1(CCCCC1)CN1[C@@H](C=2N(C=3C=NC(=NC1=3)NC1=C(C=C(C(=O)NC3CCN(CC3)C)C=C1)OC)C(=NN=2)C)CC Chemical compound C1(CCCCC1)CN1[C@@H](C=2N(C=3C=NC(=NC1=3)NC1=C(C=C(C(=O)NC3CCN(CC3)C)C=C1)OC)C(=NN=2)C)CC QUMCIHKVKQYNPA-RUZDIDTESA-N 0.000 description 1
- MIEFVQIJSAGPBZ-UHFFFAOYSA-N CCC[Mg] Chemical class CCC[Mg] MIEFVQIJSAGPBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 238000006646 Dess-Martin oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000255581 Drosophila <fruit fly, genus> Species 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 102100030708 GTPase KRas Human genes 0.000 description 1
- 206010064571 Gene mutation Diseases 0.000 description 1
- 101000584612 Homo sapiens GTPase KRas Proteins 0.000 description 1
- 101001066435 Homo sapiens Hepatocyte growth factor-like protein Proteins 0.000 description 1
- 101000880431 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000984753 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase B-raf Proteins 0.000 description 1
- 101000653735 Homo sapiens Transcriptional enhancer factor TEF-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000597045 Homo sapiens Transcriptional enhancer factor TEF-3 Proteins 0.000 description 1
- 101000597035 Homo sapiens Transcriptional enhancer factor TEF-4 Proteins 0.000 description 1
- 101000597043 Homo sapiens Transcriptional enhancer factor TEF-5 Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004232 Mitogen-Activated Protein Kinase Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000744 Mitogen-Activated Protein Kinase Kinases Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide dimethyl acetal Chemical compound COC(OC)N(C)C ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPKJGHVHQWJOOT-ZJOUEHCJSA-N N-[(2S)-3-cyclohexyl-1-oxo-1-({(2S)-1-oxo-3-[(3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl]propan-2-yl}amino)propan-2-yl]-1H-indole-2-carboxamide Chemical compound C1C(CCCC1)C[C@H](NC(=O)C=1NC2=CC=CC=C2C=1)C(=O)N[C@@H](C[C@H]1C(=O)NCC1)C=O HPKJGHVHQWJOOT-ZJOUEHCJSA-N 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102100037629 Serine/threonine-protein kinase 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100027103 Serine/threonine-protein kinase B-raf Human genes 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical class [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 102100029898 Transcriptional enhancer factor TEF-1 Human genes 0.000 description 1
- 102100035148 Transcriptional enhancer factor TEF-3 Human genes 0.000 description 1
- 102100035146 Transcriptional enhancer factor TEF-4 Human genes 0.000 description 1
- 102100035147 Transcriptional enhancer factor TEF-5 Human genes 0.000 description 1
- 229940126697 YAP-TEAD PPI inhibitor Drugs 0.000 description 1
- ABRVLXLNVJHDRQ-UHFFFAOYSA-N [2-pyridin-3-yl-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound FC(C1=CC(=CC(=N1)C=1C=NC=CC=1)CN)(F)F ABRVLXLNVJHDRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N ac1l9hc7 Chemical compound C([C@H]12)C[C@@H](C([C@@H](O)CC3)(C)C)[C@@]43C[C@@]14CC[C@@]1(C)[C@@]2(C)C[C@@H]2O[C@]3(O)[C@H](O)C(C)(C)O[C@@H]3[C@@H](C)[C@H]12 YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- SRVFFFJZQVENJC-IHRRRGAJSA-N aloxistatin Chemical compound CCOC(=O)[C@H]1O[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCCC(C)C SRVFFFJZQVENJC-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004604 benzisothiazolyl group Chemical group S1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- YLCRSZMKPIXDDD-UHFFFAOYSA-N boric acid 2,3,5-trimethylhexane-2,3-diol Chemical compound OB(O)O.CC(C)CC(C)(O)C(C)(C)O YLCRSZMKPIXDDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSDHNKCWCCXZCS-UHFFFAOYSA-N boron;methylsulfanylmethane;oxolane Chemical compound [B].CSC.C1CCOC1 CSDHNKCWCCXZCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAMFGQBENKSWOF-UHFFFAOYSA-N bromo(methoxy)methane Chemical compound COCBr JAMFGQBENKSWOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- OSVHLUXLWQLPIY-KBAYOESNSA-N butyl 2-[(6aR,9R,10aR)-1-hydroxy-9-(hydroxymethyl)-6,6-dimethyl-6a,7,8,9,10,10a-hexahydrobenzo[c]chromen-3-yl]-2-methylpropanoate Chemical compound C(CCC)OC(C(C)(C)C1=CC(=C2[C@H]3[C@H](C(OC2=C1)(C)C)CC[C@H](C3)CO)O)=O OSVHLUXLWQLPIY-KBAYOESNSA-N 0.000 description 1
- CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N carbon carbon Chemical compound C.C CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- AEULIVPVIDOLIN-UHFFFAOYSA-N cep-11981 Chemical compound C1=C2C3=C4CNC(=O)C4=C4C5=CN(C)N=C5CCC4=C3N(CC(C)C)C2=CC=C1NC1=NC=CC=N1 AEULIVPVIDOLIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- LTYZGLKKXZXSEC-UHFFFAOYSA-N copper dihydride Chemical compound [CuH2] LTYZGLKKXZXSEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000050 copper hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 125000002720 diazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N diethylaminosulfur trifluoride Chemical compound CCN(CC)S(F)(F)F CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZGWPHUWNWRTEP-UHFFFAOYSA-N ethynyl-tri(propan-2-yl)silane Chemical group CC(C)[Si](C#C)(C(C)C)C(C)C KZGWPHUWNWRTEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000037451 immune surveillance Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- RHVNHKWMQOUSLJ-UHFFFAOYSA-N methoxymethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.COCN RHVNHKWMQOUSLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHFBYYMNJUMVOT-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromo-2-phenylacetate Chemical compound COC(=O)C(Br)C1=CC=CC=C1 NHFBYYMNJUMVOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N n-[(1r,2s,5r)-5-[methyl(propan-2-yl)amino]-2-[(3s)-2-oxo-3-[[6-(trifluoromethyl)quinazolin-4-yl]amino]pyrrolidin-1-yl]cyclohexyl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](N(C)C(C)C)CC[C@@H]1N1C(=O)[C@@H](NC=2C3=CC(=CC=C3N=CN=2)C(F)(F)F)CC1 GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N 0.000 description 1
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRCHYHRCBXNYNU-UHFFFAOYSA-N n-[[3-fluoro-4-[2-[5-[(2-methoxyethylamino)methyl]pyridin-2-yl]thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxyphenyl]carbamothioyl]-2-(4-fluorophenyl)acetamide Chemical compound N1=CC(CNCCOC)=CC=C1C1=CC2=NC=CC(OC=3C(=CC(NC(=S)NC(=O)CC=4C=CC(F)=CC=4)=CC=3)F)=C2S1 YRCHYHRCBXNYNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- HVVNJUAVDAZWCB-UHFFFAOYSA-N prolinol Chemical compound OCC1CCCN1 HVVNJUAVDAZWCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 230000004850 protein–protein interaction Effects 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- RWWYLEGWBNMMLJ-YSOARWBDSA-N remdesivir Chemical compound NC1=NC=NN2C1=CC=C2[C@]1([C@@H]([C@@H]([C@H](O1)CO[P@](=O)(OC1=CC=CC=C1)N[C@H](C(=O)OCC(CC)CC)C)O)O)C#N RWWYLEGWBNMMLJ-YSOARWBDSA-N 0.000 description 1
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- VUPQHSHTKBZVML-UHFFFAOYSA-J rhodium(3+);tetraacetate Chemical compound [Rh+3].[Rh+3].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O VUPQHSHTKBZVML-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- TZSZZENYCISATO-WIOPSUGQSA-N rodatristat Chemical compound CCOC(=O)[C@@H]1CC2(CN1)CCN(CC2)c1cc(O[C@H](c2ccc(Cl)cc2-c2ccccc2)C(F)(F)F)nc(N)n1 TZSZZENYCISATO-WIOPSUGQSA-N 0.000 description 1
- LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L silver carbonate Substances [Ag].[O-]C([O-])=O LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001958 silver carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical class [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- UDYFLDICVHJSOY-UHFFFAOYSA-N sulfur trioxide-pyridine complex Substances O=S(=O)=O.C1=CC=NC=C1 UDYFLDICVHJSOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRACPXUHUTXLCX-BELIEFIBSA-N tert-butyl N-{1-[(1S)-1-{[(1R,2S)-1-(benzylcarbamoyl)-1-hydroxy-3-[(3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl]propan-2-yl]carbamoyl}-2-cyclopropylethyl]-2-oxopyridin-3-yl}carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=CC=CN(C1=O)[C@@H](CC2CC2)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]3CCNC3=O)[C@H](C(=O)NCC4=CC=CC=C4)O FRACPXUHUTXLCX-BELIEFIBSA-N 0.000 description 1
- RUPAXCPQAAOIPB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl formate Chemical compound CC(C)(C)OC=O RUPAXCPQAAOIPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CAAUZMMMFDVBFD-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-(2-iodoethoxy)-dimethylsilane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OCCI CAAUZMMMFDVBFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003554 tetrahydropyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000017423 tissue regeneration Effects 0.000 description 1
- 230000007838 tissue remodeling Effects 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- QQQSFSZALRVCSZ-UHFFFAOYSA-N triethoxysilane Chemical compound CCO[SiH](OCC)OCC QQQSFSZALRVCSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 1
- JQSHBVHOMNKWFT-DTORHVGOSA-N varenicline Chemical compound C12=CC3=NC=CN=C3C=C2[C@H]2C[C@@H]1CNC2 JQSHBVHOMNKWFT-DTORHVGOSA-N 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
- A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/443—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5383—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/14—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D307/81—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/10—Spiro-condensed systems
- C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
방향족 화합물, 이의 약학 조성물 및 이의 용도에 관한 것이다. 구체적으로 하기 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물을 개시한다. 상기 유형의 화합물은 종양 세포의 증식에 대해 우수한 억제 활성을 갖는다.
Description
본 출원은 출원일이 2021년 12월 2일인 중국 특허출원 2021114586244, 출원일이 2022년 7월 20일인 중국 특허출원 2022108642275 및 출원일이 2022년 9월 28일인 중국 특허출원 2022111958466의 우선권을 주장한다. 본 출원은 상기 중국 특허출원의 전문을 인용한다.
본 발명은 방향족 화합물, 이의 약학 조성물 및 이의 용도에 관한 것이다.
조직 세포의 정상적인 성장, 조직 복구 및 리모델링은 정확한 조절과 전사 활성의 조절을 통해 균형을 이룬다. 전사 활성은 많은 신호 경로에 의해 조절되며, Hippo 신호 경로도 그 중 하나이다. 초파리와 포유류에 대한 유전 연구에 따르면 Hippo 신호 경로는 전사 인자 YAP/TAZ의 조절을 담당하는 MST1/2 및 LATS1/2와 같은 일련의 키나아제로 구성된 보수적이고 중요한 신호 경로이다.
Hippo 신호 경로가 활발한 활성화 상태에서, YAP/TAZ는 인산화되어 세포질에 존재하거나 분해된다. Hippo 신호 경로의 비활성 및 비흥분 상태에서 YAP/TAZ는 핵에 전위되어 소위 TEAD 계열 단백질인 TEAD1, TEAD2, TEAD3 및 TEAD4와 같은 다른 전사 인자에 결합된다. YAP/TAZ-TEAD 복합체는 하류 유전자의 전사를 촉진하고 세포 증식, 사멸 및 분화를 조절한다. YAP와 TAZ는 또한 다른 요인과 결합할 수 있으며, TEAD는 세포 성장과 종양 촉진 성장의 가장 중요한 조절 인자로 널리 간주되고 있다(Holder and Cunningham 2018).
YAP/TAZ의 높은 활성화로 인한 YAP/TAZ-TEAD 복합체의 높은 활성은 많은 인간 암에서 발견되었다. 유암, 폐암, 난소암, 직장암, 췌장암, 전립선암, 위암, 식도암, 간암과 같은 암에서 핵 내 YAP/TAZ의 발현 및 단백질 수준이 증가한다(Steinhardt et al., 2008; Harvey et al., 2015). Hippo 신호 경로의 유전자 돌연변이는 정상 조직 세포에서는 드물지만 암 조직 세포에서는 많은 돌연변이가 발견되었다. 예를 들어 NF2 및 LATS1/2의 돌연변이는 이들 단백질이 더 이상 정상적으로 기능을 수행하지 못하게 하여 YAP-TEAD 복합체 활성이 증가되며, 특히 악성 흉막 중피종(MPM)에서 악성 흉막 중피종의 세포 성장은 YAP/TAZ-TEAD의 활성에 따라 결정된다.
또한, 종양 세포에서 YAP/TAZ-TEAD의 활성화는 화학 요법 약물에 대한 내성을 유발하여 BRAF, MEK, EGFR 및 KRAS 소분자와 같은 표적 약물에 대한 내성이 생긴다(Lin L., et al 2015). 이는 병용 투여를 통해 YAP/TAZ-TEAD의 활성을 억제하면 약효를 향상시키고 종양 약물 내성을 감소시킬 수 있음을 의미한다. 소분자 표적 약물과 병용하면 종양 세포가 면역 감시를 벗어나는 것을 방지할 수 있으며, YAP의 활성을 억제하면 면역 체계도 활성화할 수 있다(Kim et al 2018).
YAP/TAZ-TEAD 단백질-단백질 상호작용이 파괴되면 Hippo 신호 경로가 차단될 수 있다.
본 발명은 YAP/TAZ-TEAD를 저해하는 기존 화합물의 종류가 비교적 적은 기술적 과제를 해결하기 위한 것으로, 이를 위해 본 발명은 방향족 화합물, 이의 약학 조성물 및 이의 용도를 제공한다. 상기 유형의 화합물은 종양 세포의 증식에 대해 우수한 억제 활성을 갖는다.
본 발명은 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물을 제공하며,
상기 식에서,
“”는 단일 결합 또는 이중 결합이고;
Y는 CH 또는 N이고;
W는 O 또는 CH-RW이고, RW는 H, OH, C1-C6알콕시, -C1-C6알킬-ORW-1 또는 C1-C6알킬이고, RW-1은 H 또는 C1-C6알킬이고;
Z는 CH2, O, S 또는 NH이고;
R2는 H 또는 할로겐이고;
R6은 H, CN, -CONHR6-1, -NHR6-2 또는 1개, 2개 또는 3개의 NH2 또는 OH에 의해 치환된 C1-C6알콕시이며;
R6-1은 H, C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 5원 내지 6원 단일 고리인 헤테로아릴” 또는 1개, 2개 또는 3개의 C1-C6 알킬에 의해 치환된 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 5원 내지 6원 단일 고리인 헤테로아릴”이고;
R6-2는 1개, 2개 또는 3개의 NH2 또는 OH에 의해 치환된 C1-C6알킬이고;
R1, R3, R4, X, A 및 Q의 정의는 하기 임의의 방안에 기재된 바와 같다.
방안 1:
X에 연결된 “”가 이중 결합인 경우, X는 N, CH 또는 C-RX1이고;
X가 C-RX1인 경우, RX1, R1은 이들에 연결된 원자와 함께 고리 B를 형성하며, 즉 는 이고, 고리 B는 5원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 탄소 고리, 1개, 2개 또는 3개의 R1-1에 의해 치환된 5원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 탄소 고리, “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 5원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 헤테로 고리” 또는 1개, 2개 또는 3개의 R1-2에 의해 치환된 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 5원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 헤테로 고리”이며;
X에 연결된 “”가 단일 결합인 경우, X는 N-RX2이고, RX2, R1은 이들에 연결된 원자와 함께 고리 C를 형성하며, 즉 는 이고, 고리 C는 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 5원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 헤테로 고리” 또는 1개, 2개 또는 3개의 R1-3에 의해 치환된 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 5원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 헤테로 고리”이며;
R1-1, R1-2 및 R1-3은 독립적으로 옥소(=O), OH, NH2, 할로겐, -S(O)2-C1-C6알킬, CN, C1-C6알킬, 1개, 2개 또는 3개의 R1-1-1에 의해 치환된 C1-C6알킬, 1개, 2개 또는 3개의 R1-1-2에 의해 치환된 C1-C6알콕시, -(CH2)n1-O-(CH2)n2-O-C3-C6사이클로알킬이고, n1은 0, 1 또는 2이고, n2는 1 또는 2이고; R1-1-1 및 R1-1-2는 각각 독립적으로 OH, NH2 또는 할로겐이며;
R4는 할로겐, NH2, CN, OH, C1-C6알콕시, 1개의 하이드록시에 의해 치환된 C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, 1개, 2개 또는 3개의 할로겐에 의해 치환된 C1-C6알킬 또는 C2-C6알키닐이고;
R3은 할로겐, CN, C2-C6알키닐, NH2, OH 또는 C1-C6알콕시이고;
A는 C6-C10 단일 고리 또는 이중 고리 아릴, 1개, 2개 또는 3개의 RA-1에 의해 치환된 C6-C10 단일 고리 또는 이중 고리 아릴, “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 8원 내지 12원 이중 고리 헤테로아릴” 또는 1개, 2개 또는 3개의 RA-2에 의해 치환된 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 8원 내지 12원 이중 고리 헤테로아릴”이고;
RA-1 및 RA-2는 독립적으로 할로겐, C1-C6알콕시, NH2, CN, C3-C6사이클로알킬, 1개의 하이드록시에 의해 치환된 C1-C6알킬 또는 옥소(=O)이고;
Q는 -CR7R8-NR9-R10 또는 R11이고;
R7, R8 및 R9는 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이고;
R10은 H, C1-C6알킬 또는 -(CH2)0-2-R10-1이며;
R10-1은 1개, 2개 또는 3개의 OH에 의해 치환된 C1-C6알킬, C1-C6알콕시 또는 R10-2이고;
R10-2 및 R11은 독립적으로 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 3원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 헤테로 고리”, 1개, 2개 또는 3개의 RQ-1에 의해 치환된 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 3원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 헤테로 고리”, C3-C6사이클로알킬 또는 1개, 2개 또는 3개의 RQ-1에 의해 치환된 C3-C6사이클로알킬이고;
RQ-1은 독립적으로 OH, 할로겐, NRQ-1-1RQ-1-2, C1-C6알킬, 1개, 2개 또는 3개의 RQ-1-3에 의해 치환된 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 1개, 2개 또는 3개의 RQ-1-4에 의해 치환된 C1-C6알콕시, 옥소(=O), 메틸렌(=CH2) 또는 C2-C6알케닐이고;
RQ-1-1 및 RQ-1-2는 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이고;
RQ-1-3 및 RQ-1-4는 독립적으로 할로겐, OH 또는 NH2이고;
X가 N 또는 CH인 경우, R1은 -(CH2)m1-O-(CH2)m2-O-R1-6이고, m1은 0, 1 또는 2이고, m2는 1 또는 2이고, R1-6은 C3-C6사이클로알킬 또는 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬”이며;
방안 2:
Q는 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 3원 내지 15원 단일 고리 또는 이중 고리 헤테로아릴”, 1개, 2개 또는 3개의 RQ-2에 의해 치환된 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 3원 내지 15원 단일 고리 또는 이중 고리 헤테로아릴”, 1개, 2개 또는 3개의 RQ-5에 의해 치환된 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬” 또는 이고,
상기 식에서, RQ-3, RQ-4는 이들에 연결된 원자와 함께 3원 내지 15원 단일 고리 또는 이중 고리인 포화 또는 불포화 탄소 고리, 1개, 2개 또는 3개의 RQ-1에 의해 치환된 3원 내지 15원 단일 고리 또는 이중 고리인 포화 또는 불포화 탄소 고리, “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 3원 내지 15원 단일 고리 또는 이중 고리인 포화 또는 불포화 헤테로 고리” 또는 1개, 2개 또는 3개의 RQ-2에 의해 치환된 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 3원 내지 15원 단일 고리 또는 이중 고리인 포화 또는 불포화 헤테로 고리”이며;
RQ-1 및 RQ-2는 독립적으로 OH, 할로겐, NRQ-1-1RQ-1-2, C1-C6알킬, 1개, 2개 또는 3개의 RQ-1-3에 의해 치환된 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 1개, 2개 또는 3개의 RQ-1-4에 의해 치환된 C1-C6알콕시, 옥소(=O), 메틸렌(=CH2) 또는 C2-C6알케닐이고;
RQ-1-1 및 RQ-1-2는 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이고;
RQ-1-3 및 RQ-1-4는 독립적으로 할로겐, OH 또는 NH2이고;
RQ-5는 독립적으로 옥소(=O), 메틸렌(=CH2) 또는 C2-C6알케닐이고;
X에 연결된 “”가 이중 결합인 경우, X는 N, CH 또는 C-RX1이고,
X가 N 또는 CH인 경우, R1은 H, OH, 할로겐, -L1-R1-4, “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 3원 내지 6원 헤테로아릴” 또는 -(CH2)m1-O-(CH2)m2-O-R1-6이고;
L1은 부재, -O-, -NH-, -S- 또는 -S(O)2-이고;
R1-4는 C1-C6알킬 또는 1개, 2개 또는 3개의 R1-5에 의해 치환된 C1-C6알킬이고;
R1-5는 독립적으로 OH, 할로겐, COOH, C3-C6사이클로알킬, “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬”, “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 3원 내지 6원 헤테로아릴”, C1-C6알콕시 또는 -S(O)2-C1-C6알킬이고;
m1은 0, 1 또는 2이고, m2는 1 또는 2이며; R1-6은 C3-C6사이클로알킬 또는 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬”이고;
X가 C-RX1인 경우, RX1, R1은 이들에 연결된 원자와 함께 고리 B를 형성하며, 즉 는 이고, 고리 B는 5원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 탄소 고리, 1개, 2개 또는 3개의 R1-1에 의해 치환된 5원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 탄소 고리, “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 5원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 헤테로 고리” 또는 1개, 2개 또는 3개의 R1-2에 의해 치환된 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 5원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 헤테로 고리”이며;
X에 연결된 “”가 단일 결합인 경우, X는 N-RX2이고, RX2, R1은 이들에 연결된 원자와 함께 고리 C를 형성하며, 즉 는 이고, 고리 C는 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 5원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 헤테로 고리” 또는 1개, 2개 또는 3개의 R1-3에 의해 치환된 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 5원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 헤테로 고리”이며;
R1-1, R1-2 및 R1-3은 독립적으로 옥소(=O), OH, NH2, 할로겐, -S(O)2-C1-C6알킬, CN, C1-C6알킬, 1개, 2개 또는 3개의 R1-1-1에 의해 치환된 C1-C6알킬, 1개, 2개 또는 3개의 R1-1-2에 의해 치환된 C1-C6알콕시, -(CH2)n1-O-(CH2)n2-O-C3-C6사이클로알킬이고, n1은 0, 1 또는 2이고, n2는 1 또는 2이고; R1-1-1 및 R1-1-2는 각각 독립적으로 OH, NH2 또는 할로겐이며;
R4는 할로겐, NH2, CN, OH, C1-C6알콕시, 1개의 하이드록시에 의해 치환된 C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, 1개, 2개 또는 3개의 할로겐에 의해 치환된 C1-C6알킬 또는 C2-C6알키닐이고;
R3은 할로겐, CN, C2-C6알키닐, NH2, OH 또는 C1-C6알콕시이고;
A는 C6-C10 단일 고리 또는 이중 고리 아릴, 1개, 2개 또는 3개의 RA-1에 의해 치환된 C6-C10 단일 고리 또는 이중 고리 아릴, “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 8원 내지 12원 이중 고리 헤테로아릴” 또는 1개, 2개 또는 3개의 RA-2에 의해 치환된 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 8원 내지 12원 이중 고리 헤테로아릴”이고;
RA-1 및 RA-2는 독립적으로 할로겐, C1-C6알콕시, NH2, CN, C3-C6사이클로알킬, 1개의 하이드록시에 의해 치환된 C1-C6알킬 또는 옥소(=O)이고;
방안 3:
A는 1개, 2개 또는 3개의 RA-1에 의해 치환된 C6-C10 단일 고리 또는 이중 고리 아릴, “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 8원 내지 12원 이중 고리 헤테로아릴” 또는 1개, 2개 또는 3개의 RA-2에 의해 치환된 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 8원 내지 12원 이중 고리 헤테로아릴”이고; A는 이 아니며;
RA-1은 독립적으로 할로겐, C1-C6알콕시, NH2, CN, C3-C6사이클로알킬, 1개의 하이드록시에 의해 치환된 C1-C6알킬 또는 옥소(=O)이며, 또한 적어도 1개의 RA-1이 C1-C6알콕시, NH2, CN, C3-C6사이클로알킬, 1개의 하이드록시에 의해 치환된 C1-C6알킬 또는 옥소(=O)이고;
RA-2는 독립적으로 할로겐, C1-C6알콕시, NH2, CN, C3-C6사이클로알킬, 1개의 하이드록시에 의해 치환된 C1-C6알킬 또는 옥소(=O)이고;
X에 연결된 “”가 이중 결합인 경우, X는 N, CH 또는 C-RX1이고,
X가 N 또는 CH인 경우, R1은 H, OH, 할로겐, -L1-R1-4, “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 3원 내지 6원 헤테로아릴” 또는 -(CH2)m1-O-(CH2)m2-O-R1-6이고;
L1은 부재, -O-, -NH-, -S- 또는 -S(O)2-이고;
R1-4는 C1-C6알킬 또는 1개, 2개 또는 3개의 R1-5에 의해 치환된 C1-C6알킬이고;
R1-5는 독립적으로 OH, 할로겐, COOH, C3-C6사이클로알킬, “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬”, “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 3원 내지 6원 헤테로아릴”, C1-C6알콕시 또는 -S(O)2-C1-C6알킬이고;
m1은 0, 1 또는 2이고, m2는 1 또는 2이며; R1-6은 C3-C6사이클로알킬 또는 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬”이고;
X가 C-RX1인 경우, RX1, R1은 이들에 연결된 원자와 함께 고리 B를 형성하며, 즉 는 이고, 고리 B는 5원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 탄소 고리, 1개, 2개 또는 3개의 R1-1에 의해 치환된 5원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 탄소 고리, “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 5원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 헤테로 고리” 또는 1개, 2개 또는 3개의 R1-2에 의해 치환된 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 5원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 헤테로 고리”이며;
X에 연결된 “”가 단일 결합인 경우, X는 N-RX2이고, RX2, R1은 이들에 연결된 원자와 함께 고리 C를 형성하며, 즉 는 이고, 고리 C는 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 5원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 헤테로 고리” 또는 1개, 2개 또는 3개의 R1-3에 의해 치환된 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 5원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 헤테로 고리”이며;
R1-1, R1-2 및 R1-3은 독립적으로 옥소(=O), OH, NH2, 할로겐, -S(O)2-C1-C6알킬, CN, C1-C6알킬, 1개, 2개 또는 3개의 R1-1-1에 의해 치환된 C1-C6알킬, 1개, 2개 또는 3개의 R1-1-2에 의해 치환된 C1-C6알콕시, -(CH2)n1-O-(CH2)n2-O-C3-C6사이클로알킬이고, n1은 0, 1 또는 2이고, n2는 1 또는 2이고; R1-1-1 및 R1-1-2는 각각 독립적으로 OH, NH2 또는 할로겐이며;
R4는 할로겐, NH2, CN, OH, C1-C6알콕시, 1개의 하이드록시에 의해 치환된 C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, 1개, 2개 또는 3개의 할로겐에 의해 치환된 C1-C6알킬 또는 C2-C6알키닐이고;
R3은 할로겐, CN, C2-C6알키닐, NH2, OH 또는 C1-C6알콕시이고;
Q는 -CR7R8-NR9-R10 또는 R11이고;
R7, R8 및 R9는 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이고;
R10은 H, C1-C6알킬 또는 -(CH2)0-2-R10-1이며;
R10-1은 1개, 2개 또는 3개의 OH에 의해 치환된 C1-C6알킬, C1-C6알콕시 또는 R10-2이고;
R10-2 및 R11은 독립적으로 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 3원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 헤테로 고리”, 1개, 2개 또는 3개의 RQ-1에 의해 치환된 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 3원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 헤테로 고리”, C3-C6사이클로알킬 또는 1개, 2개 또는 3개의 RQ-1에 의해 치환된 C3-C6사이클로알킬이고;
RQ-1은 독립적으로 OH, 할로겐, NRQ-1-1RQ-1-2, C1-C6알킬, 1개, 2개 또는 3개의 RQ-1-3에 의해 치환된 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 1개, 2개 또는 3개의 RQ-1-4에 의해 치환된 C1-C6알콕시, 옥소(=O), 메틸렌(=CH2) 또는 C2-C6알케닐이고;
RQ-1-1 및 RQ-1-2는 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이고;
RQ-1-3 및 RQ-1-4는 독립적으로 할로겐, OH 또는 NH2이고;
방안 4:
R4는 NH2, CN, OH, C1-C6알콕시, 1개의 하이드록시에 의해 치환된 C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, 1개, 2개 또는 3개의 할로겐에 의해 치환된 C1-C6알킬 또는 C2-C6알키닐이고;
X에 연결된 “”가 이중 결합인 경우, X는 N, CH 또는 C-RX1이고,
X가 N 또는 CH인 경우, R1은 H, OH, 할로겐, -L1-R1-4, “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 3원 내지 6원 헤테로아릴” 또는 -(CH2)m1-O-(CH2)m2-O-R1-6이고;
L1은 부재, -O-, -NH-, -S- 또는 -S(O)2-이고;
R1-4는 C1-C6알킬 또는 1개, 2개 또는 3개의 R1-5에 의해 치환된 C1-C6알킬이고;
R1-5는 독립적으로 OH, 할로겐, COOH, C3-C6사이클로알킬, “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬”, “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 3원 내지 6원 헤테로아릴”, C1-C6알콕시 또는 -S(O)2-C1-C6알킬이고;
m1은 0, 1 또는 2이고, m2는 1 또는 2이며; R1-6은 C3-C6사이클로알킬 또는 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬”이고;
X가 C-RX1인 경우, RX1, R1은 이들에 연결된 원자와 함께 고리 B를 형성하며, 즉 는 이고, 고리 B는 5원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 탄소 고리, 1개, 2개 또는 3개의 R1-1에 의해 치환된 5원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 탄소 고리, “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 5원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 헤테로 고리” 또는 1개, 2개 또는 3개의 R1-2에 의해 치환된 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 5원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 헤테로 고리”이며;
X에 연결된 “”가 단일 결합인 경우, X는 N-RX2이고 RX2, R1은 이들에 연결된 원자와 함께 고리 C를 형성하며, 즉 는 이고, 고리 C는 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 5원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 헤테로 고리” 또는 1개, 2개 또는 3개의 R1-3에 의해 치환된 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 5원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 헤테로 고리”이며;
R1-1, R1-2 및 R1-3은 독립적으로 옥소(=O), OH, NH2, 할로겐, -S(O)2-C1-C6알킬, CN, C1-C6알킬, 1개, 2개 또는 3개의 R1-1-1에 의해 치환된 C1-C6알킬, 1개, 2개 또는 3개의 R1-1-2에 의해 치환된 C1-C6알콕시, -(CH2)n1-O-(CH2)n2-O-C3-C6사이클로알킬이고, n1은 0, 1 또는 2이고, n2는 1 또는 2이고; R1-1-1 및 R1-1-2는 독립적으로 OH, NH2 또는 할로겐이며;
R3은 할로겐, CN, C2-C6알키닐, NH2, OH 또는 C1-C6알콕시이고;
A는 C6-C10 단일 고리 또는 이중 고리 아릴, 1개, 2개 또는 3개의 RA-1에 의해 치환된 C6-C10 단일 고리 또는 이중 고리 아릴, “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 8원 내지 12원 이중 고리 헤테로아릴” 또는 1개, 2개 또는 3개의 RA-2에 의해 치환된 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 8원 내지 12원 이중 고리 헤테로아릴”이고;
RA-1 및 RA-2는 독립적으로 할로겐, C1-C6알콕시, NH2, CN, C3-C6사이클로알킬, 1개의 하이드록시에 의해 치환된 C1-C6알킬 또는 옥소(=O)이고;
Q는 -CR7R8-NR9-R10 또는 R11이고;
R7, R8 및 R9는 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이고;
R10은 H, C1-C6알킬 또는 -(CH2)0-2-R10-1이며;
R10-1은 1개, 2개 또는 3개의 OH에 의해 치환된 C1-C6알킬, C1-C6알콕시 또는 R10-2이고;
R10-2 및 R11은 독립적으로 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 3원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 헤테로 고리”, 1개, 2개 또는 3개의 RQ-1에 의해 치환된 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 3원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 헤테로 고리”, C3-C6사이클로알킬 또는 1개, 2개 또는 3개의 RQ-1에 의해 치환된 C3-C6사이클로알킬이고;
RQ-1은 독립적으로 OH, 할로겐, NRQ-1-1RQ-1-2, C1-C6알킬, 1개, 2개 또는 3개의 RQ-1-3에 의해 치환된 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 1개, 2개 또는 3개의 RQ-1-4에 의해 치환된 C1-C6알콕시, 옥소(=O), 메틸렌(=CH2) 또는 C2-C6알케닐이고;
RQ-1-1 및 RQ-1-2는 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이고;
RQ-1-3 및 RQ-1-4는 독립적으로 할로겐, OH 또는 NH2이고;
방안 5:
R3은 C2-C6알키닐, NH2, OH 또는 C1-C6알콕시이고;
X에 연결된 “”가 이중 결합인 경우, X는 N, CH 또는 C-RX1이고,
X가 N 또는 CH인 경우, R1은 H, OH, 할로겐, -L1-R1-4, “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 3원 내지 6원 헤테로아릴” 또는 -(CH2)m1-O-(CH2)m2-O-R1-6이고;
L1은 부재, -O-, -NH-, -S- 또는 -S(O)2-이고;
R1-4는 C1-C6알킬 또는 1개, 2개 또는 3개의 R1-5에 의해 치환된 C1-C6알킬이고;
R1-5는 독립적으로 OH, 할로겐, COOH, C3-C6사이클로알킬, “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬”, “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 3원 내지 6원 헤테로아릴”, C1-C6알콕시 또는 -S(O)2-C1-C6알킬이고;
m1은 0, 1 또는 2이고, m2는 1 또는 2이며; R1-6은 C3-C6사이클로알킬 또는 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬”이고;
X가 C-RX1인 경우, RX1, R1은 이들에 연결된 원자와 함께 고리 B를 형성하며, 즉 는 이고, 고리 B는 5원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 탄소 고리, 1개, 2개 또는 3개의 R1-1에 의해 치환된 5원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 탄소 고리, “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 5원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 헤테로 고리” 또는 1개, 2개 또는 3개의 R1-2에 의해 치환된 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 5원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 헤테로 고리”이며;
X에 연결된 “”가 단일 결합인 경우, X는 N-RX2이고, RX2, R1은 이들에 연결된 원자와 함께 고리 C를 형성하며, 즉 는 이고, 고리 C는 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 5원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 헤테로 고리” 또는 1개, 2개 또는 3개의 R1-3에 의해 치환된 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 5원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 헤테로 고리”이며;
R1-1, R1-2 및 R1-3은 독립적으로 옥소(=O), OH, NH2, 할로겐, -S(O)2-C1-C6알킬, CN, C1-C6알킬, 1개, 2개 또는 3개의 R1-1-1에 의해 치환된 C1-C6알킬, 1개, 2개 또는 3개의 R1-1-2에 의해 치환된 C1-C6알콕시, -(CH2)n1-O-(CH2)n2-O-C3-C6사이클로알킬이고, n1은 0, 1 또는 2이고, n2는 1 또는 2이고; R1-1-1 및 R1-1-2는 각각 독립적으로 OH, NH2 또는 할로겐이며;
R4는 할로겐, NH2, CN, OH, C1-C6알콕시, 1개의 하이드록시에 의해 치환된 C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, 1개, 2개 또는 3개의 할로겐에 의해 치환된 C1-C6알킬 또는 C2-C6알키닐이고;
A는 C6-C10 단일 고리 또는 이중 고리 아릴, 1개, 2개 또는 3개의 RA-1에 의해 치환된 C6-C10 단일 고리 또는 이중 고리 아릴, “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 8원 내지 12원 이중 고리 헤테로아릴” 또는 1개, 2개 또는 3개의 RA-2에 의해 치환된 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 8원 내지 12원 이중 고리 헤테로아릴”이고;
RA-1 및 RA-2는 독립적으로 할로겐, C1-C6알콕시, NH2, CN, C3-C6사이클로알킬, 1개의 하이드록시에 의해 치환된 C1-C6알킬 또는 옥소(=O)이고;
Q는 -CR7R8-NR9-R10 또는 R11이고;
R7, R8 및 R9는 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이고;
R10은 H, C1-C6알킬 또는 -(CH2)0-2-R10-1이며;
R10-1은 1개, 2개 또는 3개의 OH에 의해 치환된 C1-C6알킬, C1-C6알콕시 또는 R10-2이고;
R10-2 및 R11은 독립적으로 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 3원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 헤테로 고리”, 1개, 2개 또는 3개의 RQ-1에 의해 치환된 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 3원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 헤테로 고리”, C3-C6사이클로알킬 또는 1개, 2개 또는 3개의 RQ-1에 의해 치환된 C3-C6사이클로알킬이고;
RQ-1은 독립적으로 OH, 할로겐, NRQ-1-1RQ-1-2, C1-C6알킬, 1개, 2개 또는 3개의 RQ-1-3에 의해 치환된 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 1개, 2개 또는 3개의 RQ-1-4에 의해 치환된 C1-C6알콕시, 옥소(=O), 메틸렌(=CH2) 또는 C2-C6알케닐이고;
RQ-1-1 및 RQ-1-2는 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이고;
RQ-1-3 및 RQ-1-4는 독립적으로 할로겐, OH 또는 NH2이다.
어느 한 실시형태에 있어서,
“”는 단일 결합 또는 이중 결합이고;
Y는 CH 또는 N이고;
W는 O 또는 CH-RW이고, RW는 H, OH, C1-C6알콕시, -C1-C6알킬-ORW-1 또는 C1-C6알킬이고, RW-1은 H 또는 C1-C6알킬이고;
Z는 CH2, O, S 또는 NH이고;
R2는 H 또는 할로겐이고;
R6은 H, CN, -CONHR6-1, -NHR6-2 또는 1개, 2개 또는 3개의 NH2 또는 OH에 의해 치환된 C1-C6알콕시이며;
R6-1은 H, C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 5원 내지 6원 단일 고리인 헤테로아릴” 또는 1개, 2개 또는 3개의 C1-C6 알킬에 의해 치환된 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 5원 내지 6원 단일 고리인 헤테로아릴”이고;
R6-2는 1개, 2개 또는 3개의 NH2 또는 OH에 의해 치환된 C1-C6알킬이고;
R1, R3, R4, X, A 및 Q의 정의는 하기 임의의 방안에 기재된 바와 같다.
방안 1:
X에 연결된 “”가 이중 결합인 경우, X는 N, CH 또는 C-RX1이고;
X가 N 또는 CH인 경우, R1은 -(CH2)m1-O-(CH2)m2-O-R1-6이고, m1은 0, 1 또는 2이고, m2는 1 또는 2이고; R1-6은 C3-C6사이클로알킬 또는 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬”이며;
X가 C-RX1인 경우, RX1, R1은 이들에 연결된 원자와 함께 고리 B를 형성하며, 즉 는 이고, 고리 B는 5원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 탄소 고리, 1개, 2개 또는 3개의 R1-1에 의해 치환된 5원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 탄소 고리, “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 5원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 헤테로 고리” 또는 1개, 2개 또는 3개의 R1-2에 의해 치환된 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 5원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 헤테로 고리”이며;
X에 연결된 “”가 단일 결합인 경우, X는 N-RX2이고, RX2, R1은 이들에 연결된 원자와 함께 고리 C를 형성하며, 즉 는 이고, 고리 C는 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 5원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 헤테로 고리” 또는 1개, 2개 또는 3개의 R1-3에 의해 치환된 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 5원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 헤테로 고리”이며;
R1-1, R1-2 및 R1-3은 독립적으로 옥소(=O), OH, NH2, 할로겐, -S(O)2-C1-C6알킬, CN, C1-C6알킬, 1개, 2개 또는 3개의 R1-1-1에 의해 치환된 C1-C6알킬, -(CH2)n1-O-(CH2)n2-O-C3-C6사이클로알킬이고, n1은 0, 1 또는 2이고, n2는 1 또는 2이고; R1-1-1은 독립적으로 OH, NH2 또는 할로겐이며;
R4는 할로겐, NH2, CN, OH, C1-C6알콕시, 1개의 하이드록시에 의해 치환된 C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, 1개, 2개 또는 3개의 할로겐에 의해 치환된 C1-C6알킬 또는 C2-C6알키닐이고;
R3은 할로겐, CN, C2-C6알키닐, NH2, OH 또는 C1-C6알콕시이고;
A는 C6-C10 단일 고리 또는 이중 고리 아릴, 1개, 2개 또는 3개의 RA-1에 의해 치환된 C6-C10 단일 고리 또는 이중 고리 아릴, “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 8원 내지 12원 이중 고리 헤테로아릴” 또는 1개, 2개 또는 3개의 RA-2에 의해 치환된 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 8원 내지 12원 이중 고리 헤테로아릴”이고;
RA-1 및 RA-2는 독립적으로 할로겐, C1-C6알콕시, NH2, CN, C3-C6사이클로알킬, 1개의 하이드록시에 의해 치환된 C1-C6알킬 또는 옥소(=O)이고;
Q는 -CR7R8-NR9-R10 또는 R11이고;
R7, R8 및 R9는 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이고;
R10은 H, C1-C6알킬 또는 -(CH2)0-2-R10-1이며;
R10-1은 1개, 2개 또는 3개의 OH에 의해 치환된 C1-C6알킬, C1-C6알콕시 또는 R10-2이고;
R10-2 및 R11은 독립적으로 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 3원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 헤테로 고리”, 1개, 2개 또는 3개의 RQ-1에 의해 치환된 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 3원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 헤테로 고리”, C3-C6사이클로알킬 또는 1개, 2개 또는 3개의 RQ-1에 의해 치환된 C3-C6사이클로알킬이고;
RQ-1은 독립적으로 OH, 할로겐, NRQ-1-1RQ-1-2, C1-C6알킬, 1개, 2개 또는 3개의 RQ-1-3에 의해 치환된 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 1개, 2개 또는 3개의 RQ-1-4에 의해 치환된 C1-C6알콕시, 옥소(=O), 메틸렌(=CH2) 또는 C2-C6알케닐이고;
RQ-1-1 및 RQ-1-2는 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이고;
RQ-1-3 및 RQ-1-4는 독립적으로 할로겐, OH 또는 NH2이고;
방안 2:
Q는 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 3원 내지 15원 단일 고리 또는 이중 고리 헤테로아릴”, 1개, 2개 또는 3개의 RQ-2에 의해 치환된 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 3원 내지 15원 단일 고리 또는 이중 고리 헤테로아릴”, 1개, 2개 또는 3개의 RQ-5에 의해 치환된 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬” 또는 이고,
상기 식에서, RQ-3, RQ-4는 이들에 연결된 원자와 함께 3원 내지 15원 단일 고리 또는 이중 고리인 포화 또는 불포화 탄소 고리, 1개, 2개 또는 3개의 RQ-1에 의해 치환된 3원 내지 15원 단일 고리 또는 이중 고리인 포화 또는 불포화 탄소 고리, “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 3원 내지 15원 단일 고리 또는 이중 고리인 포화 또는 불포화 헤테로 고리” 또는 1개, 2개 또는 3개의 RQ-2에 의해 치환된 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 3원 내지 15원 단일 고리 또는 이중 고리인 포화 또는 불포화 헤테로 고리”이며;
RQ-1 및 RQ-2는 독립적으로 OH, 할로겐, NRQ-1-1RQ-1-2, C1-C6알킬, 1개, 2개 또는 3개의 RQ-1-3에 의해 치환된 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 1개, 2개 또는 3개의 RQ-1-4에 의해 치환된 C1-C6알콕시, 옥소(=O), 메틸렌(=CH2) 또는 C2-C6알케닐이고;
RQ-1-1 및 RQ-1-2는 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이고;
RQ-1-3 및 RQ-1-4는 독립적으로 할로겐, OH 또는 NH2이고;
RQ-5는 독립적으로 옥소(=O), 메틸렌(=CH2) 또는 C2-C6알케닐이고;
X에 연결된 “”가 이중 결합인 경우, X는 N, CH 또는 C-RX1이고,
X가 N 또는 CH인 경우, R1은 H, OH, 할로겐, -L1-R1-4, “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 3원 내지 6원 헤테로아릴” 또는 -(CH2)m1-O-(CH2)m2-O-R1-6이고;
L1은 부재, -O-, -NH-, -S- 또는 -S(O)2-이고;
R1-4는 C1-C6알킬 또는 1개, 2개 또는 3개의 R1-5에 의해 치환된 C1-C6알킬이고;
R1-5는 독립적으로 OH, 할로겐, COOH, C3-C6사이클로알킬, “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬”, “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 3원 내지 6원 헤테로아릴”, C1-C6알콕시 또는 -S(O)2-C1-C6알킬이고;
m1은 0, 1 또는 2이고, m2는 1 또는 2이며; R1-6은 C3-C6사이클로알킬 또는 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬”이고;
X가 C-RX1인 경우, RX1, R1은 이들에 연결된 원자와 함께 고리 B를 형성하며, 즉 는 이고, 고리 B는 5원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 탄소 고리, 1개, 2개 또는 3개의 R1-1에 의해 치환된 5원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 탄소 고리, “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 5원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 헤테로 고리” 또는 1개, 2개 또는 3개의 R1-2에 의해 치환된 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 5원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 헤테로 고리”이며;
X에 연결된 “”가 단일 결합인 경우, X는 N-RX2이고, RX2, R1은 이들에 연결된 원자와 함께 고리 C를 형성하며, 즉 는 이고, 고리 C는 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 5원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 헤테로 고리” 또는 1개, 2개 또는 3개의 R1-3에 의해 치환된 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 5원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 헤테로 고리”이며;
R1-1, R1-2 및 R1-3은 독립적으로 옥소(=O), OH, NH2, 할로겐, -S(O)2-C1-C6알킬, CN, C1-C6알킬, 1개, 2개 또는 3개의 R1-1-1에 의해 치환된 C1-C6알킬, -(CH2)n1-O-(CH2)n2-O-C3-C6사이클로알킬이고, n1은 0, 1 또는 2이고, n2는 1 또는 2이고; R1-1-1은 독립적으로 OH, NH2 또는 할로겐이며;
R4는 할로겐, NH2, CN, OH, C1-C6알콕시, 1개의 하이드록시에 의해 치환된 C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, 1개, 2개 또는 3개의 할로겐에 의해 치환된 C1-C6알킬 또는 C2-C6알키닐이고;
R3은 할로겐, CN, C2-C6알키닐, NH2, OH 또는 C1-C6알콕시이고;
A는 C6-C10 단일 고리 또는 이중 고리 아릴, 1개, 2개 또는 3개의 RA-1에 의해 치환된 C6-C10 단일 고리 또는 이중 고리 아릴, “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 8원 내지 12원 이중 고리 헤테로아릴” 또는 1개, 2개 또는 3개의 RA-2에 의해 치환된 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 8원 내지 12원 이중 고리 헤테로아릴”이고;
RA-1 및 RA-2는 독립적으로 할로겐, C1-C6알콕시, NH2, CN, C3-C6사이클로알킬, 1개의 하이드록시에 의해 치환된 C1-C6알킬 또는 옥소(=O)이고;
방안 3:
A는 1개, 2개 또는 3개의 RA-1에 의해 치환된 C6-C10 단일 고리 또는 이중 고리 아릴, “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 8원 내지 12원 이중 고리 헤테로아릴” 또는 1개, 2개 또는 3개의 RA-2에 의해 치환된 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 8원 내지 12원 이중 고리 헤테로아릴”이고; A는 이 아니며;
RA-1은 독립적으로 할로겐, C1-C6알콕시, NH2, CN, C3-C6사이클로알킬, 1개의 하이드록시에 의해 치환된 C1-C6알킬 또는 옥소(=O)이며, 또한 적어도 1개의 RA-1이 C1-C6알콕시, NH2, CN, C3-C6사이클로알킬, 1개의 하이드록시에 의해 치환된 C1-C6알킬 또는 옥소(=O)이고;
RA-2는 독립적으로 할로겐, C1-C6알콕시, NH2, CN, C3-C6사이클로알킬, 1개의 하이드록시에 의해 치환된 C1-C6알킬 또는 옥소(=O)이고;
X에 연결된 “”가 이중 결합인 경우, X는 N, CH 또는 C-RX1이고,
X가 N 또는 CH인 경우, R1은 H, OH, 할로겐, -L1-R1-4, “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 3원 내지 6원 헤테로아릴” 또는 -(CH2)m1-O-(CH2)m2-O-R1-6이고;
L1은 부재, -O-, -NH-, -S- 또는 -S(O)2-이고;
R1-4는 C1-C6알킬 또는 1개, 2개 또는 3개의 R1-5에 의해 치환된 C1-C6알킬이고;
R1-5는 독립적으로 OH, 할로겐, COOH, C3-C6사이클로알킬, “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬”, “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 3원 내지 6원 헤테로아릴”, C1-C6알콕시 또는 -S(O)2-C1-C6알킬이고;
m1은 0, 1 또는 2이고, m2는 1 또는 2이며; R1-6은 C3-C6사이클로알킬 또는 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬”이고;
X가 C-RX1인 경우, RX1, R1은 이들에 연결된 원자와 함께 고리 B를 형성하며, 즉 는 이고, 고리 B는 5원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 탄소 고리, 1개, 2개 또는 3개의 R1-1에 의해 치환된 5원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 탄소 고리, “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 5원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 헤테로 고리” 또는 1개, 2개 또는 3개의 R1-2에 의해 치환된 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 5원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 헤테로 고리”이며;
X에 연결된 “”가 단일 결합인 경우, X는 N-RX2이고, RX2, R1은 이들에 연결된 원자와 함께 고리 C를 형성하며, 즉 는 이고, 고리 C는 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 5원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 헤테로 고리” 또는 1개, 2개 또는 3개의 R1-3에 의해 치환된 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 5원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 헤테로 고리”이며;
R1-1, R1-2 및 R1-3은 독립적으로 옥소(=O), OH, NH2, 할로겐, -S(O)2-C1-C6알킬, CN, C1-C6알킬, 1개, 2개 또는 3개의 R1-1-1에 의해 치환된 C1-C6알킬, -(CH2)n1-O-(CH2)n2-O-C3-C6사이클로알킬이고, n1은 0, 1 또는 2이고, n2는 1 또는 2이고; R1-1-1은 독립적으로 OH, NH2 또는 할로겐이며;
R4는 할로겐, NH2, CN, OH, C1-C6알콕시, 1개의 하이드록시에 의해 치환된 C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, 1개, 2개 또는 3개의 할로겐에 의해 치환된 C1-C6알킬 또는 C2-C6알키닐이고;
R3은 할로겐, CN, C2-C6알키닐, NH2, OH 또는 C1-C6알콕시이고;
Q는 -CR7R8-NR9-R10 또는 R11이고;
R7, R8 및 R9는 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이고;
R10은 H, C1-C6알킬 또는 -(CH2)0-2-R10-1이며;
R10-1은 1개, 2개 또는 3개의 OH에 의해 치환된 C1-C6알킬, C1-C6알콕시 또는 R10-2이고;
R10-2 및 R11은 독립적으로 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 3원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 헤테로 고리”, 1개, 2개 또는 3개의 RQ-1에 의해 치환된 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 3원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 헤테로 고리”, C3-C6사이클로알킬 또는 1개, 2개 또는 3개의 RQ-1에 의해 치환된 C3-C6사이클로알킬이고;
RQ-1은 독립적으로 OH, 할로겐, NRQ-1-1RQ-1-2, C1-C6알킬, 1개, 2개 또는 3개의 RQ-1-3에 의해 치환된 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 1개, 2개 또는 3개의 RQ-1-4에 의해 치환된 C1-C6알콕시, 옥소(=O), 메틸렌(=CH2) 또는 C2-C6알케닐이고;
RQ-1-1 및 RQ-1-2는 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이고;
RQ-1-3 및 RQ-1-4는 독립적으로 할로겐, OH 또는 NH2이고;
방안 4:
R4는 NH2, CN, OH, C1-C6알콕시, 1개의 하이드록시에 의해 치환된 C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, 1개, 2개 또는 3개의 할로겐에 의해 치환된 C1-C6알킬 또는 C2-C6알키닐이고;
X에 연결된 “”가 이중 결합인 경우, X는 N, CH 또는 C-RX1이고,
X가 N 또는 CH인 경우, R1은 H, OH, 할로겐, -L1-R1-4, “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 3원 내지 6원 헤테로아릴” 또는 -(CH2)m1-O-(CH2)m2-O-R1-6이고;
L1은 부재, -O-, -NH-, -S- 또는 -S(O)2-이고;
R1-4는 C1-C6알킬 또는 1개, 2개 또는 3개의 R1-5에 의해 치환된 C1-C6알킬이고;
R1-5는 독립적으로 OH, 할로겐, COOH, C3-C6사이클로알킬, “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬”, “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 3원 내지 6원 헤테로아릴”, C1-C6알콕시 또는 -S(O)2-C1-C6알킬이고;
m1은 0, 1 또는 2이고, m2는 1 또는 2이며; R1-6은 C3-C6사이클로알킬 또는 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬”이고;
X가 C-RX1인 경우, RX1, R1은 이들에 연결된 원자와 함께 고리 B를 형성하며, 즉 는 이고, 고리 B는 5원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 탄소 고리, 1개, 2개 또는 3개의 R1-1에 의해 치환된 5원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 탄소 고리, “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 5원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 헤테로 고리” 또는 1개, 2개 또는 3개의 R1-2에 의해 치환된 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 5원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 헤테로 고리”이며;
X에 연결된 “”가 단일 결합인 경우, X는 N-RX2이고, RX2, R1은 이들에 연결된 원자와 함께 고리 C를 형성하며, 즉 는 이고, 고리 C는 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 5원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 헤테로 고리” 또는 1개, 2개 또는 3개의 R1-3에 의해 치환된 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 5원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 헤테로 고리”이며;
R1-1, R1-2 및 R1-3은 독립적으로 옥소(=O), OH, NH2, 할로겐, -S(O)2-C1-C6알킬, CN, C1-C6알킬, 1개, 2개 또는 3개의 R1-1-1에 의해 치환된 C1-C6알킬, -(CH2)n1-O-(CH2)n2-O-C3-C6사이클로알킬이고, n1은 0, 1 또는 2이고, n2는 1 또는 2이고; R1-1-1은 독립적으로 OH, NH2 또는 할로겐이며;
R3은 할로겐, CN, C2-C6알키닐, NH2, OH 또는 C1-C6알콕시이고;
A는 C6-C10 단일 고리 또는 이중 고리 아릴, 1개, 2개 또는 3개의 RA-1에 의해 치환된 C6-C10 단일 고리 또는 이중 고리 아릴, “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 8원 내지 12원 이중 고리 헤테로아릴” 또는 1개, 2개 또는 3개의 RA-2에 의해 치환된 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 8원 내지 12원 이중 고리 헤테로아릴”이고;
RA-1 및 RA-2는 독립적으로 할로겐, C1-C6알콕시, NH2, CN, C3-C6사이클로알킬, 1개의 하이드록시에 의해 치환된 C1-C6알킬 또는 옥소(=O)이고;
Q는 -CR7R8-NR9-R10 또는 R11이고;
R7, R8 및 R9는 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이고;
R10은 H, C1-C6알킬 또는 -(CH2)0-2-R10-1이며;
R10-1은 1개, 2개 또는 3개의 OH에 의해 치환된 C1-C6알킬, C1-C6알콕시 또는 R10-2이고;
R10-2 및 R11은 독립적으로 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 3원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 헤테로 고리”, 1개, 2개 또는 3개의 RQ-1에 의해 치환된 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 3원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 헤테로 고리”, C3-C6사이클로알킬 또는 1개, 2개 또는 3개의 RQ-1에 의해 치환된 C3-C6사이클로알킬이고;
RQ-1은 독립적으로 OH, 할로겐, NRQ-1-1RQ-1-2, C1-C6알킬, 1개, 2개 또는 3개의 RQ-1-3에 의해 치환된 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 1개, 2개 또는 3개의 RQ-1-4에 의해 치환된 C1-C6알콕시, 옥소(=O), 메틸렌(=CH2) 또는 C2-C6알케닐이고;
RQ-1-1 및 RQ-1-2는 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이고;
RQ-1-3 및 RQ-1-4는 독립적으로 할로겐, OH 또는 NH2이고;
방안 5:
R3은 C2-C6알키닐, NH2, OH 또는 C1-C6알콕시이고;
X에 연결된 “”가 이중 결합인 경우, X는 N, CH 또는 C-RX1이고,
X가 N 또는 CH인 경우, R1은 H, OH, 할로겐, -L1-R1-4, “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 3원 내지 6원 헤테로아릴” 또는 -(CH2)m1-O-(CH2)m2-O-R1-6이고;
L1은 부재, -O-, -NH-, -S- 또는 -S(O)2-이고;
R1-4는 C1-C6알킬 또는 1개, 2개 또는 3개의 R1-5에 의해 치환된 C1-C6알킬이고;
R1-5는 독립적으로 OH, 할로겐, COOH, C3-C6사이클로알킬, “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬”, “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 3원 내지 6원 헤테로아릴”, C1-C6알콕시 또는 -S(O)2-C1-C6알킬이고;
m1은 0, 1 또는 2이고, m2는 1 또는 2이며; R1-6은 C3-C6사이클로알킬 또는 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬”이고;
X가 C-RX1인 경우, RX1, R1은 이들에 연결된 원자와 함께 고리 B를 형성하며, 즉 는 이고, 고리 B는 5원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 탄소 고리, 1개, 2개 또는 3개의 R1-1에 의해 치환된 5원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 탄소 고리, “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 5원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 헤테로 고리” 또는 1개, 2개 또는 3개의 R1-2에 의해 치환된 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 5원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 헤테로 고리”이며;
X에 연결된 “”가 단일 결합인 경우, X는 N-RX2이고, RX2, R1은 이들에 연결된 원자와 함께 고리 C를 형성하며, 즉 는 이고, 고리 C는 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 5원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 헤테로 고리” 또는 1개, 2개 또는 3개의 R1-3에 의해 치환된 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 5원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 헤테로 고리”이며;
R1-1, R1-2 및 R1-3은 독립적으로 옥소(=O), OH, NH2, 할로겐, -S(O)2-C1-C6알킬, CN, C1-C6알킬, 1개, 2개 또는 3개의 R1-1-1에 의해 치환된 C1-C6알킬, -(CH2)n1-O-(CH2)n2-O-C3-C6사이클로알킬이고, n1은 0, 1 또는 2이고, n2는 1 또는 2이고; R1-1-1은 독립적으로 OH, NH2 또는 할로겐이며;
R4는 할로겐, NH2, CN, OH, C1-C6알콕시, 1개의 하이드록시에 의해 치환된 C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, 1개, 2개 또는 3개의 할로겐에 의해 치환된 C1-C6알킬 또는 C2-C6알키닐이고;
A는 C6-C10 단일 고리 또는 이중 고리 아릴, 1개, 2개 또는 3개의 RA-1에 의해 치환된 C6-C10 단일 고리 또는 이중 고리 아릴, “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 8원 내지 12원 이중 고리 헤테로아릴” 또는 1개, 2개 또는 3개의 RA-2에 의해 치환된 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 8원 내지 12원 이중 고리 헤테로아릴”이고;
RA-1 및 RA-2는 독립적으로 할로겐, C1-C6알콕시, NH2, CN, C3-C6사이클로알킬, 1개의 하이드록시에 의해 치환된 C1-C6알킬 또는 옥소(=O)이고;
Q는 -CR7R8-NR9-R10 또는 R11이고;
R7, R8 및 R9는 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이고;
R10은 H, C1-C6알킬 또는 -(CH2)0-2-R10-1이며;
R10-1은 1개, 2개 또는 3개의 OH에 의해 치환된 C1-C6알킬, C1-C6알콕시 또는 R10-2이고;
R10-2 및 R11은 독립적으로 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 3원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 헤테로 고리”, 1개, 2개 또는 3개의 RQ-1에 의해 치환된 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 3원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 헤테로 고리”, C3-C6사이클로알킬 또는 1개, 2개 또는 3개의 RQ-1에 의해 치환된 C3-C6사이클로알킬이고;
RQ-1은 독립적으로 OH, 할로겐, NRQ-1-1RQ-1-2, C1-C6알킬, 1개, 2개 또는 3개의 RQ-1-3에 의해 치환된 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 1개, 2개 또는 3개의 RQ-1-4에 의해 치환된 C1-C6알콕시, 옥소(=O), 메틸렌(=CH2) 또는 C2-C6알케닐이고;
RQ-1-1 및 RQ-1-2는 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이고;
RQ-1-3 및 RQ-1-4는 독립적으로 할로겐, OH 또는 NH2이다.
어느 한 실시형태에 있어서,“”는 단일 결합 또는 이중 결합이고;
Y는 CH 또는 N이고;
W는 O 또는 CH-RW이고, RW는 H, OH, C1-C6알콕시, -C1-C6알킬-ORW-1 또는 C1-C6알킬이고, RW-1은 H 또는 C1-C6알킬이고;
Z는 CH2, O, S 또는 NH이고;
R2는 H 또는 할로겐이고;
R6은 H, CN, -CONHR6-1, -NHR6-2 또는 1개, 2개 또는 3개의 NH2 또는 OH에 의해 치환된 C1-C6알콕시이며;
R6-1은 H, C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 5원 내지 6원 단일 고리인 헤테로아릴” 또는 1개, 2개 또는 3개의 C1-C6 알킬에 의해 치환된 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 5원 내지 6원 단일 고리인 헤테로아릴”이고;
R6-2는 1개, 2개 또는 3개의 NH2 또는 OH에 의해 치환된 C1-C6알킬이고;
R1, R3, R4, X, A 및 Q의 정의는 하기 임의의 방안에 기재된 바와 같다.
방안 1:
X에 연결된 “”가 이중 결합인 경우, X는 N, CH 또는 C-RX1이고;
X가 N 또는 CH인 경우, R1은 -(CH2)m1-O-(CH2)m2-O-R1-6이고, m1은 0, 1 또는 2이고, m2는 1 또는 2이고, R1-6은 C3-C6사이클로알킬 또는 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬”이며;
X가 C-RX1인 경우, RX1, R1은 이들에 연결된 원자와 함께 고리 B를 형성하며, 즉 는 이고, 고리 B는 5원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 탄소 고리, 1개, 2개 또는 3개의 R1-1에 의해 치환된 5원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 탄소 고리, “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 5원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 헤테로 고리” 또는 1개, 2개 또는 3개의 R1-2에 의해 치환된 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 5원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 헤테로 고리”이며;
X에 연결된 “”가 단일 결합인 경우, X는 N-RX2이고, RX2, R1은 이들에 연결된 원자와 함께 고리 C를 형성하며, 즉 는 이고, 고리 C는 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 5원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 헤테로 고리” 또는 1개, 2개 또는 3개의 R1-3에 의해 치환된 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 5원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 헤테로 고리”이며;
R1-1, R1-2 및 R1-3은 독립적으로 옥소(=O), OH, NH2, 할로겐, -S(O)2-C1-C6알킬, CN, C1-C6알킬, 1개, 2개 또는 3개의 R1-1-1에 의해 치환된 C1-C6알킬, -(CH2)n1-O-(CH2)n2-O-C3-C6사이클로알킬이고, n1은 0, 1 또는 2이고, n2는 1 또는 2이고; R1-1-1은 독립적으로 OH, NH2 또는 할로겐이며;
R4는 할로겐, NH2, CN, OH, C1-C6알콕시, 1개의 하이드록시에 의해 치환된 C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, 1개, 2개 또는 3개의 할로겐에 의해 치환된 C1-C6알킬 또는 C2-C6알키닐이고;
R3은 할로겐, CN, C2-C6알키닐, NH2, OH 또는 C1-C6알콕시이고;
A는 C6-C10 단일 고리 또는 이중 고리 아릴, 1개, 2개 또는 3개의 RA-1에 의해 치환된 C6-C10 단일 고리 또는 이중 고리 아릴, “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 8원 내지 12원 이중 고리 헤테로아릴” 또는 1개, 2개 또는 3개의 RA-2에 의해 치환된 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 8원 내지 12원 이중 고리 헤테로아릴”이고;
RA-1 및 RA-2는 독립적으로 할로겐, C1-C6알콕시, NH2, CN, C3-C6사이클로알킬, 1개의 하이드록시에 의해 치환된 C1-C6알킬 또는 옥소(=O)이고;
Q는 -CR7R8-NR9-R10 또는 R11이고;
R7, R8 및 R9는 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이고;
R10은 H, C1-C6알킬 또는 -(CH2)0-2-R10-1이며;
R10-1은 1개, 2개 또는 3개의 OH에 의해 치환된 C1-C6알킬, C1-C6알콕시 또는 R10-2이고;
R10-2 및 R11은 독립적으로 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 3원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 헤테로 고리”, 또는 1개, 2개 또는 3개의 RQ-1에 의해 치환된 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 3원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 헤테로 고리”이고;
RQ-1은 독립적으로 OH, 할로겐, NRQ-1-1RQ-1-2, C1-C6알킬, 1개, 2개 또는 3개의 RQ-1-3에 의해 치환된 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 1개, 2개 또는 3개의 RQ-1-4에 의해 치환된 C1-C6알콕시, 옥소(=O), 메틸렌(=CH2) 또는 C2-C6알케닐이고;
RQ-1-1 및 RQ-1-2는 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이고;
RQ-1-3 및 RQ-1-4는 독립적으로 할로겐, OH 또는 NH2이고;
방안 2:
Q는 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 3원 내지 15원 단일 고리 또는 이중 고리 헤테로아릴”, 1개, 2개 또는 3개의 RQ-2에 의해 치환된 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 3원 내지 15원 단일 고리 또는 이중 고리 헤테로아릴”, 1개, 2개 또는 3개의 RQ-5에 의해 치환된 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬” 또는 이고,
상기 식에서, RQ-3, RQ-4는 이들에 연결된 원자와 함께 3원 내지 15원 단일 고리 또는 이중 고리인 포화 또는 불포화 탄소 고리, 1개, 2개 또는 3개의 RQ-1에 의해 치환된 3원 내지 15원 단일 고리 또는 이중 고리인 포화 또는 불포화 탄소 고리, “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 3원 내지 15원 단일 고리 또는 이중 고리인 포화 또는 불포화 헤테로 고리” 또는 1개, 2개 또는 3개의 RQ-2에 의해 치환된 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 3원 내지 15원 단일 고리 또는 이중 고리인 포화 또는 불포화 헤테로 고리”이며;
RQ-1 및 RQ-2는 독립적으로 OH, 할로겐, NRQ-1-1RQ-1-2, C1-C6알킬, 1개, 2개 또는 3개의 RQ-1-3에 의해 치환된 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 1개, 2개 또는 3개의 RQ-1-4에 의해 치환된 C1-C6알콕시, 옥소(=O), 메틸렌(=CH2) 또는 C2-C6알케닐이고;
RQ-1-1 및 RQ-1-2는 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이고;
RQ-1-3 및 RQ-1-4는 독립적으로 할로겐, OH 또는 NH2이고;
RQ-5는 독립적으로 옥소(=O), 메틸렌(=CH2) 또는 C2-C6알케닐이고;
X에 연결된 “”가 이중 결합인 경우, X는 N, CH 또는 C-RX1이고,
X가 N 또는 CH인 경우, R1은 H, OH, 할로겐, -L1-R1-4, “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 3원 내지 6원 헤테로아릴” 또는 -(CH2)m1-O-(CH2)m2-O-R1-6이고;
L1은 부재, -O-, -NH-, -S- 또는 -S(O)2-이고;
R1-4는 C1-C6알킬 또는 1개, 2개 또는 3개의 R1-5에 의해 치환된 C1-C6알킬이고;
R1-5는 독립적으로 OH, 할로겐, COOH, C3-C6사이클로알킬, “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬”, “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 3원 내지 6원 헤테로아릴”, C1-C6알콕시 또는 -S(O)2-C1-C6알킬이고;
m1은 0, 1 또는 2이고, m2는 1 또는 2이며; R1-6은 C3-C6사이클로알킬 또는 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬”이고;
X가 C-RX1인 경우, RX1, R1은 이들에 연결된 원자와 함께 고리 B를 형성하며, 즉 는 이고, 고리 B는 5원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 탄소 고리, 1개, 2개 또는 3개의 R1-1에 의해 치환된 5원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 탄소 고리, “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 5원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 헤테로 고리” 또는 1개, 2개 또는 3개의 R1-2에 의해 치환된 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 5원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 헤테로 고리”이며;
X에 연결된 “”가 단일 결합인 경우, X는 N-RX2이고, RX2, R1은 이들에 연결된 원자와 함께 고리 C를 형성하며, 즉 는 이고, 고리 C는 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 5원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 헤테로 고리” 또는 1개, 2개 또는 3개의 R1-3에 의해 치환된 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 5원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 헤테로 고리”이며;
R1-1, R1-2 및 R1-3은 독립적으로 옥소(=O), OH, NH2, 할로겐, -S(O)2-C1-C6알킬, CN, C1-C6알킬, 1개, 2개 또는 3개의 R1-1-1에 의해 치환된 C1-C6알킬, -(CH2)n1-O-(CH2)n2-O-C3-C6사이클로알킬이고, n1은 0, 1 또는 2이고, n2는 1 또는 2이고; R1-1-1은 독립적으로 OH, NH2 또는 할로겐이며;
R4는 할로겐, NH2, CN, OH, C1-C6알콕시, 1개의 하이드록시에 의해 치환된 C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, 1개, 2개 또는 3개의 할로겐에 의해 치환된 C1-C6알킬 또는 C2-C6알키닐이고;
R3은 할로겐, CN, C2-C6알키닐, NH2, OH 또는 C1-C6알콕시이고;
A는 C6-C10 단일 고리 또는 이중 고리 아릴, 1개, 2개 또는 3개의 RA-1에 의해 치환된 C6-C10 단일 고리 또는 이중 고리 아릴, “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 8원 내지 12원 이중 고리 헤테로아릴” 또는 1개, 2개 또는 3개의 RA-2에 의해 치환된 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 8원 내지 12원 이중 고리 헤테로아릴”이고;
RA-1 및 RA-2는 독립적으로 할로겐, C1-C6알콕시, NH2, CN, C3-C6사이클로알킬, 1개의 하이드록시에 의해 치환된 C1-C6알킬 또는 옥소(=O)이고;
방안 3:
A는 1개, 2개 또는 3개의 RA-1에 의해 치환된 C6-C10 단일 고리 또는 이중 고리 아릴, “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 8원 내지 12원 이중 고리 헤테로아릴” 또는 1개, 2개 또는 3개의 RA-2에 의해 치환된 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 8원 내지 12원 이중 고리 헤테로아릴”이고; A는 이 아니며;
RA-1은 독립적으로 할로겐, C1-C6알콕시, NH2, CN, C3-C6사이클로알킬, 1개의 하이드록시에 의해 치환된 C1-C6알킬 또는 옥소(=O)이며, 또한 적어도 1개의 RA-1이 C1-C6알콕시, NH2, CN, C3-C6사이클로알킬, 1개의 하이드록시에 의해 치환된 C1-C6알킬 또는 옥소(=O)이고;
RA-2는 독립적으로 할로겐, C1-C6알콕시, NH2, CN, C3-C6사이클로알킬, 1개의 하이드록시에 의해 치환된 C1-C6알킬 또는 옥소(=O)이고;
X에 연결된 “”가 이중 결합인 경우, X는 N, CH 또는 C-RX1이고,
X가 N 또는 CH인 경우, R1은 H, OH, 할로겐, -L1-R1-4, “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 3원 내지 6원 헤테로아릴” 또는 -(CH2)m1-O-(CH2)m2-O-R1-6이고;
L1은 부재, -O-, -NH-, -S- 또는 -S(O)2-이고;
R1-4는 C1-C6알킬 또는 1개, 2개 또는 3개의 R1-5에 의해 치환된 C1-C6알킬이고;
R1-5는 독립적으로 OH, 할로겐, COOH, C3-C6사이클로알킬, “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬”, “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 3원 내지 6원 헤테로아릴”, C1-C6알콕시 또는 -S(O)2-C1-C6알킬이고;
m1은 0, 1 또는 2이고, m2는 1 또는 2이며; R1-6은 C3-C6사이클로알킬 또는 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬”이고;
X가 C-RX1인 경우, RX1, R1은 이들에 연결된 원자와 함께 고리 B를 형성하며, 즉 는 이고, 고리 B는 5원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 탄소 고리, 1개, 2개 또는 3개의 R1-1에 의해 치환된 5원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 탄소 고리, “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 5원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 헤테로 고리” 또는 1개, 2개 또는 3개의 R1-2에 의해 치환된 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 5원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 헤테로 고리”이며;
X에 연결된 “”가 단일 결합인 경우, X는 N-RX2이고, RX2, R1은 이들에 연결된 원자와 함께 고리 C를 형성하며, 즉 는 이고, 고리 C는 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 5원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 헤테로 고리” 또는 1개, 2개 또는 3개의 R1-3에 의해 치환된 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 5원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 헤테로 고리”이며;
R1-1, R1-2 및 R1-3은 독립적으로 옥소(=O), OH, NH2, 할로겐, -S(O)2-C1-C6알킬, CN, C1-C6알킬, 1개, 2개 또는 3개의 R1-1-1에 의해 치환된 C1-C6알킬, -(CH2)n1-O-(CH2)n2-O-C3-C6사이클로알킬이고, n1은 0, 1 또는 2이고, n2는 1 또는 2이고; R1-1-1은 독립적으로 OH, NH2 또는 할로겐이며;
R4는 할로겐, NH2, CN, OH, C1-C6알콕시, 1개의 하이드록시에 의해 치환된 C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, 1개, 2개 또는 3개의 할로겐에 의해 치환된 C1-C6알킬 또는 C2-C6알키닐이고;
R3은 할로겐, CN, C2-C6알키닐, NH2, OH 또는 C1-C6알콕시이고;
Q는 -CR7R8-NR9-R10 또는 R11이고;
R7, R8 및 R9는 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이고;
R10은 H, C1-C6알킬 또는 -(CH2)0-2-R10-1이며;
R10-1은 1개, 2개 또는 3개의 OH에 의해 치환된 C1-C6알킬, C1-C6알콕시 또는 R10-2이고;
R10-2 및 R11은 독립적으로 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 3원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 헤테로 고리”, 또는 1개, 2개 또는 3개의 RQ-1에 의해 치환된 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 3원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 헤테로 고리”이고;
RQ-1은 독립적으로 OH, 할로겐, NRQ-1-1RQ-1-2, C1-C6알킬, 1개, 2개 또는 3개의 RQ-1-3에 의해 치환된 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 1개, 2개 또는 3개의 RQ-1-4에 의해 치환된 C1-C6알콕시, 옥소(=O), 메틸렌(=CH2) 또는 C2-C6알케닐이고;
RQ-1-1 및 RQ-1-2는 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이고;
RQ-1-3 및 RQ-1-4는 독립적으로 할로겐, OH 또는 NH2이고;
방안 4:
R4는 NH2, CN, OH, C1-C6알콕시, 1개의 하이드록시에 의해 치환된 C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, 1개, 2개 또는 3개의 할로겐에 의해 치환된 C1-C6알킬 또는 C2-C6알키닐이고;
X에 연결된 “”가 이중 결합인 경우, X는 N, CH 또는 C-RX1이고,
X가 N 또는 CH인 경우, R1은 H, OH, 할로겐, -L1-R1-4, “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 3원 내지 6원 헤테로아릴” 또는 -(CH2)m1-O-(CH2)m2-O-R1-6이고;
L1은 부재, -O-, -NH-, -S- 또는 -S(O)2-이고;
R1-4는 C1-C6알킬 또는 1개, 2개 또는 3개의 R1-5에 의해 치환된 C1-C6알킬이고;
R1-5는 독립적으로 OH, 할로겐, COOH, C3-C6사이클로알킬, “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬”, “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 3원 내지 6원 헤테로아릴”, C1-C6알콕시 또는 -S(O)2-C1-C6알킬이고;
m1은 0, 1 또는 2이고, m2는 1 또는 2이며; R1-6은 C3-C6사이클로알킬 또는 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬”이고;
X가 C-RX1인 경우, RX1, R1은 이들에 연결된 원자와 함께 고리 B를 형성하며, 즉 는 이고, 고리 B는 5원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 탄소 고리, 1개, 2개 또는 3개의 R1-1에 의해 치환된 5원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 탄소 고리, “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 5원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 헤테로 고리” 또는 1개, 2개 또는 3개의 R1-2에 의해 치환된 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 5원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 헤테로 고리”이며;
X에 연결된 “”가 단일 결합인 경우, X는 N-RX2이고, RX2, R1은 이들에 연결된 원자와 함께 고리 C를 형성하며, 즉 는 이고, 고리 C는 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 5원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 헤테로 고리” 또는 1개, 2개 또는 3개의 R1-3에 의해 치환된 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 5원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 헤테로 고리”이며;
R1-1, R1-2 및 R1-3은 독립적으로 옥소(=O), OH, NH2, 할로겐, -S(O)2-C1-C6알킬, CN, C1-C6알킬, 1개, 2개 또는 3개의 R1-1-1에 의해 치환된 C1-C6알킬, -(CH2)n1-O-(CH2)n2-O-C3-C6사이클로알킬이고, n1은 0, 1 또는 2이고, n2는 1 또는 2이고; R1-1-1은 독립적으로 OH, NH2 또는 할로겐이며;
R3은 할로겐, CN, C2-C6알키닐, NH2, OH 또는 C1-C6알콕시이고;
A는 C6-C10 단일 고리 또는 이중 고리 아릴, 1개, 2개 또는 3개의 RA-1에 의해 치환된 C6-C10 단일 고리 또는 이중 고리 아릴, “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 8원 내지 12원 이중 고리 헤테로아릴” 또는 1개, 2개 또는 3개의 RA-2에 의해 치환된 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 8원 내지 12원 이중 고리 헤테로아릴”이고;
RA-1 및 RA-2는 독립적으로 할로겐, C1-C6알콕시, NH2, CN, C3-C6사이클로알킬, 1개의 하이드록시에 의해 치환된 C1-C6알킬 또는 옥소(=O)이고;
Q는 -CR7R8-NR9-R10 또는 R11이고;
R7, R8 및 R9는 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이고;
R10은 H, C1-C6알킬 또는 -(CH2)0-2-R10-1이며;
R10-1은 1개, 2개 또는 3개의 OH에 의해 치환된 C1-C6알킬, C1-C6알콕시 또는 R10-2이고;
R10-2 및 R11은 독립적으로 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 3원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 헤테로 고리”, 또는 1개, 2개 또는 3개의 RQ-1에 의해 치환된 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 3원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 헤테로 고리”이고;
RQ-1은 독립적으로 OH, 할로겐, NRQ-1-1RQ-1-2, C1-C6알킬, 1개, 2개 또는 3개의 RQ-1-3에 의해 치환된 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 1개, 2개 또는 3개의 RQ-1-4에 의해 치환된 C1-C6알콕시, 옥소(=O), 메틸렌(=CH2) 또는 C2-C6알케닐이고;
RQ-1-1 및 RQ-1-2는 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이고;
RQ-1-3 및 RQ-1-4는 독립적으로 할로겐, OH 또는 NH2이고;
방안 5:
R3은 C2-C6알키닐, NH2, OH 또는 C1-C6알콕시이고;
X에 연결된 “”가 이중 결합인 경우, X는 N, CH 또는 C-RX1이고,
X가 N 또는 CH인 경우, R1은 H, OH, 할로겐, -L1-R1-4, “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 3원 내지 6원 헤테로아릴” 또는 -(CH2)m1-O-(CH2)m2-O-R1-6이고;
L1은 부재, -O-, -NH-, -S- 또는 -S(O)2-이고;
R1-4는 C1-C6알킬 또는 1개, 2개 또는 3개의 R1-5에 의해 치환된 C1-C6알킬이고;
R1-5는 독립적으로 OH, 할로겐, COOH, C3-C6사이클로알킬, “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬”, “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 3원 내지 6원 헤테로아릴”, C1-C6알콕시 또는 -S(O)2-C1-C6알킬이고;
m1은 0, 1 또는 2이고, m2는 1 또는 2이며; R1-6은 C3-C6사이클로알킬 또는 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬”이고;
X가 C-RX1인 경우, RX1, R1은 이들에 연결된 원자와 함께 고리 B를 형성하며, 즉 는 이고, 고리 B는 5원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 탄소 고리, 1개, 2개 또는 3개의 R1-1에 의해 치환된 5원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 탄소 고리, “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 5원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 헤테로 고리” 또는 1개, 2개 또는 3개의 R1-2에 의해 치환된 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 5원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 헤테로 고리”이며;
X에 연결된 “”가 단일 결합인 경우, X는 N-RX2이고, RX2, R1은 이들에 연결된 원자와 함께 고리 C를 형성하며, 즉 는 이고, 고리 C는 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 5원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 헤테로 고리” 또는 1개, 2개 또는 3개의 R1-3에 의해 치환된 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 5원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 헤테로 고리”이며;
R1-1, R1-2 및 R1-3은 독립적으로 옥소(=O), OH, NH2, 할로겐, -S(O)2-C1-C6알킬, CN, C1-C6알킬, 1개, 2개 또는 3개의 R1-1-1에 의해 치환된 C1-C6알킬, -(CH2)n1-O-(CH2)n2-O-C3-C6사이클로알킬이고, n1은 0, 1 또는 2이고, n2는 1 또는 2이고; R1-1-1은 독립적으로 OH, NH2 또는 할로겐이며;
R4는 할로겐, NH2, CN, OH, C1-C6알콕시, 1개의 하이드록시에 의해 치환된 C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, 1개, 2개 또는 3개의 할로겐에 의해 치환된 C1-C6알킬 또는 C2-C6알키닐이고;
A는 C6-C10 단일 고리 또는 이중 고리 아릴, 1개, 2개 또는 3개의 RA-1에 의해 치환된 C6-C10 단일 고리 또는 이중 고리 아릴, “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 8원 내지 12원 이중 고리 헤테로아릴” 또는 1개, 2개 또는 3개의 RA-2에 의해 치환된 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 8원 내지 12원 이중 고리 헤테로아릴”이고;
RA-1 및 RA-2는 독립적으로 할로겐, C1-C6알콕시, NH2, CN, C3-C6사이클로알킬, 1개의 하이드록시에 의해 치환된 C1-C6알킬 또는 옥소(=O)이고;
Q는 -CR7R8-NR9-R10 또는 R11이고;
R7, R8 및 R9는 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이고;
R10은 H, C1-C6알킬 또는 -(CH2)0-2-R10-1이며;
R10-1은 1개, 2개 또는 3개의 OH에 의해 치환된 C1-C6알킬, C1-C6알콕시 또는 R10-2이고;
R10-2 및 R11은 독립적으로 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 3원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 헤테로 고리”, 또는 1개, 2개 또는 3개의 RQ-1에 의해 치환된 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 3원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 헤테로 고리”이고;
RQ-1은 독립적으로 OH, 할로겐, NRQ-1-1RQ-1-2, C1-C6알킬, 1개, 2개 또는 3개의 RQ-1-3에 의해 치환된 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 1개, 2개 또는 3개의 RQ-1-4에 의해 치환된 C1-C6알콕시, 옥소(=O), 메틸렌(=CH2) 또는 C2-C6알케닐이고;
RQ-1-1 및 RQ-1-2는 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이고;
RQ-1-3 및 RQ-1-4는 독립적으로 할로겐, OH 또는 NH2이다.
본 발명의 일부 바람직한 실시형태에 있어서, 상기 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물 중 일부 기는 다음과 같이 정의되며, 언급되지 않은 기는 본 발명의 임의의 방안에 기재된 바와 같고(“본 발명의 어느 한 양태에 있어서”로 약칭됨), 각 C1-C6알킬은 독립적으로 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸이며, 예를 들어 메틸 또는 에틸이다.
본 발명의 어느 한 양태에 있어서, 각 C1-C6알콕시는 독립적으로 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시 또는 tert-부톡시이고, 예를 들어 메톡시 또는 에톡시이다.
본 발명의 어느 한 양태에 있어서, 각 할로겐은 독립적으로 F, Cl, Br 또는 I이고, 예를 들어 F 또는 Cl이다.
본 발명의 어느 한 양태에 있어서, 각 C3-C6사이클로알킬은 독립적으로 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이고, 예를 들어 사이클로프로필이다.
본 발명의 어느 한 양태에 있어서, 각 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 5원 내지 6원 단일 고리인 헤테로아릴”은 독립적으로 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종 또는 2종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 5원 또는 6원 단일 고리인 헤테로아릴”이고, 예를 들어 또는 이다.
본 발명의 어느 한 양태에 있어서, 각 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬”은 독립적으로 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종 또는 2종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 5원 또는 6원 헤테로사이클로알킬”이고, 예를 들어 이다.
본 발명의 어느 한 양태에 있어서, 각 C2-C6알키닐은 독립적으로 , 또는 이고, 예를 들어 이다.
본 발명의 어느 한 양태에 있어서, 각 C2-C6알케닐은 독립적으로 , , 또는 이고, 예를 들어 이다.
본 발명의 어느 한 양태에 있어서, 각 “C6-C10 단일 고리 또는 이중 고리 아릴”은 독립적으로 페닐 또는 나프틸이고, 예를 들어 페닐이다.
본 발명의 어느 한 양태에 있어서, 각 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 8원 내지 12원 이중 고리 헤테로아릴”은 독립적으로 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 9원 또는 10원 이중 고리 헤테로아릴”이고, 예를 들어 , , , , , , , , , , , , , , 또는 이다.
본 발명의 어느 한 양태에 있어서, 각 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 3원 내지 15원 단일 고리 또는 이중 고리 헤테로아릴”은 독립적으로 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 5원 내지 10원 단일 고리 또는 이중 고리 헤테로아릴”이고, 예를 들어 또는 이다.
본 발명의 어느 한 양태에 있어서, 각 5원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 탄소 고리는 독립적으로 5원 내지 6원 단일 고리, 6원 내지 10원 이중 고리 또는 8원 내지 15원 삼중 고리인 포화 또는 불포화 탄소 고리이고, 바람직하게는 5원 내지 6원 단일 고리, 6원 내지 10원 이중 고리 또는 8원 내지 15원 삼중 고리인, 포화 탄소 고리이다.
본 발명의 어느 한 양태에 있어서, 각 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 5원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 헤테로 고리”는 독립적으로 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 5원 내지 6원 단일 고리, 6원 내지 10원 이중 고리 또는 8원 내지 15원 삼중 고리인 포화 또는 불포화 헤테로 고리”이다.
본 발명의 어느 한 양태에 있어서, 각 3원 내지 15원 단일 고리 또는 이중 고리인 포화 또는 불포화 탄소 고리는 독립적으로 3원 내지 6원 단일 고리 또는 6원 내지 10원 이중 고리인 포화 또는 불포화 탄소 고리이고, 바람직하게는 3원 내지 6원 단일 고리인 포화 탄소 고리 또는 6원 내지 10원 이중 고리인 포화 또는 불포화 탄소 고리이다.
본 발명의 어느 한 양태에 있어서, 각 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 3원 내지 15원 단일 고리 또는 이중 고리인 포화 또는 불포화 헤테로 고리”는 독립적으로 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종 또는 2종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개 또는 2개인 3원 내지 6원 단일 고리인 포화 헤테로 고리 또는 6원 내지 10원 이중 고리인 포화 또는 불포화 헤테로 고리”이다.
본 발명의 어느 한 양태에 있어서, Y는 CH이다.
본 발명의 어느 한 양태에 있어서, RW는 H, OH 또는 C1-C6알킬이다.
본 발명의 어느 한 양태에 있어서, W는 CH-RW이고, RW는 H, OH 또는 C1-C6알킬이며, 예를 들어 CH2, CH-OH 또는 CH-CH3이다.
본 발명의 어느 한 양태에 있어서, W는 CH2이다.
본 발명의 어느 한 양태에 있어서, Z는 O이다.
본 발명의 어느 한 양태에 있어서, R2는 할로겐이고, 바람직하게는 F이다.
본 발명의 어느 한 양태에 있어서, R6- 1은 H 또는 C1-C6알킬이다.
본 발명의 어느 한 양태에 있어서, R6은 -CONHR6-1이고, 예를 들어 또는 이다.
본 발명의 어느 한 양태에 있어서, R6은 H, CN, , , , , , , 또는 이다.
본 발명의 어느 한 양태에 있어서, R1-6은 C3-C6사이클로알킬이다.
본 발명의 어느 한 양태에 있어서, R1-1은 옥소(=O), OH, NH2, CN, 할로겐, -S(O)2-C1-C6알킬, C1-C6알킬 또는 1개, 2개 또는 3개의 R1-1-2에 치환된 C1-C6알콕시이다.
본 발명의 어느 한 양태에 있어서, R1-1-2는 OH이다.
본 발명의 어느 한 양태에 있어서, R1-1은 옥소(=O), OH, NH2, CN, 할로겐, -S(O)2-C1-C6알킬, C1-C6알킬 또는 1개, 2개 또는 3개의 R1-1-2에 치환된 C1-C6알콕시이고, R1-1-2는 OH이다.
본 발명의 어느 한 양태에 있어서, R1-2는 OH 또는 할로겐이다.
본 발명의 어느 한 양태에 있어서, 방안 1에서 는 이고, 고리 B는 5원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 탄소 고리, 1개, 2개 또는 3개의 R1-1에 의해 치환된 5원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 탄소 고리, “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 5원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 헤테로 고리” 또는 1개, 2개 또는 3개의 R1-2에 의해 치환된 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 5원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 헤테로 고리”이며;
R1-1은 옥소(=O), OH, NH2, CN, 할로겐, -S(O)2-C1-C6알킬, C1-C6알킬 또는 1개, 2개 또는 3개의 R1-1-2에 치환된 C1-C6알콕시이고;
R1-2는 OH 또는 할로겐이고;
R1-1-2는 OH이며;
예를 들어
이다.
본 발명의 어느 한 양태에 있어서, 방안 1에서 는
이고;
바람직하게는 ,
이고;
더한층 바람직하게는 ,
이고;
보다 더한층 바람직하게는 ,
이다.
본 발명의 어느 한 양태에 있어서, 방안 2 내지 5에서 는 또는 이고;
R1은 -L1-R1-4이고;
L1은 -O-이고;
R1-4는 1개, 2개 또는 3개의 R1-5에 의해 치환된 C1-C6알킬이고; R1-5는 독립적으로 OH이고;
고리 B는 5원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 탄소 고리, 1개, 2개 또는 3개의 R1-1에 의해 치환된 5원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 탄소 고리, “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 5원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 헤테로 고리” 또는 1개, 2개 또는 3개의 R1-2에 의해 치환된 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 5원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 헤테로 고리”이며;
R1-1은 옥소(=O), OH, NH2, CN, 할로겐, -S(O)2-C1-C6알킬, C1-C6알킬 또는 1개, 2개 또는 3개의 R1-1-2에 치환된 C1-C6알콕시이고;
R1-2는 OH 또는 할로겐이고;
R1-1-2는 OH이며;
예를 들어
이다.
본 발명의 어느 한 양태에 있어서, 방안 2 내지 5에서 는 독립적으로
이고;
바람직하게는
이고;
더한층 바람직하게는
이고;
보다 더한층 바람직하게는
이다.
본 발명의 어느 한 양태에 있어서, 방안 4에서 R4는 OH, NH2, C1-C6알콕시 또는 C2-C6알키닐이고，예를 들어 , , 또는 이다.
본 발명의 어느 한 양태에 있어서, 방안 4에서 R4는 , , , , , , 또는 이다.
본 발명의 어느 한 양태에 있어서, 방안 1 내지 3 및 5에서 R4는 독립적으로 할로겐, OH, NH2, C1-C6알콕시 또는 C2-C6알키닐이고，예를 들어 F, , , 또는 이다.
본 발명의 어느 한 양태에 있어서, 방안 1 내지 3 및 5에서, R4는 독립적으로 , , , , , , , 또는 이다.
본 발명의 어느 한 양태에 있어서, 방안 5에서 R3은 이다.
본 발명의 어느 한 양태에 있어서, 방안 1 내지 4에서 R3은 독립적으로 , , 이고, 예를 들어 또는 이다.
본 발명의 어느 한 양태에 있어서, 방안 3에서 A는 이다.
본 발명의 어느 한 양태에 있어서, 방안 1 내지 2 및 4 내지 5에서, A는 독립적으로
이다.
본 발명의 어느 한 양태에 있어서, 방안 2에서 Q는
이다.
본 발명의 어느 한 양태에 있어서, 방안 1 및 3 내지 5에서 Q는
이다.
본 발명의 어느 한 양태에 있어서, 상기 식(I)으로 표시되는 화합물은 하기에 나타낸 바와 같으며,
상기 식에서, “*”가 있는 탄소 원자가 카이랄 탄소 원자를 나타내는 경우, 이는 S 배치, R 배치 또는 이들의 혼합물이고;
R1, R2, R3, R4, R6, X, Y, W, Z, A 및 Q의 정의는 본 발명의 어느 한 항에 기재된 바와 같다.
본 발명의 어느 한 양태에 있어서, 상기 식(I)으로 표시되는 화합물은 하기에 나타낸 바와 같으며,
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R6, X, Y, W, Z, A 및 Q의 정의는 본 발명의 어느 한 항에 기재된 바와 같다.
본 발명의 어느 한 양태에 있어서, 상기 식(I)으로 표시되는 화합물은 하기에 나타낸 바와 같으며,
상기 식에서, 고리 B, R2, R3, R4, R6, Y, W, Z, A 및 Q의 정의는 본 발명의 어느 한 항에 기재된 바와 같다.
본 발명의 어느 한 양태에 있어서, 상기 식(I)으로 표시되는 화합물은 하기에 나타낸 바와 같으며,
상기 식에서, 고리 B, R2, R3, R4, R6, Y, W, Z, A 및 Q의 정의는 본 발명의 어느 한 항에 기재된 바와 같다.
본 발명의 어느 한 양태에 있어서, 상기 식(I)으로 표시되는 화합물은 식(I-D)으로 표시되는 화합물 또는 식(I-E)으로 표시되는 화합물이며,
상기 식에서, n1은 0, 1, 2 또는 3이고; R1-1, R6-1 및 Rw의 정의는 본 발명의 어느 한 항에 기재된 바와 같다.
본 발명의 어느 한 양태에 있어서, 상기 식(I)으로 표시되는 화합물은 하기 식의 어느 한 화합물이다.
본 발명의 어느 한 양태에 있어서, 상기 식(I)으로 표시되는 화합물은 다음의 어느 한 화합물이며,
하기 조건에서 머무름 시간이 1.89min인 화합물로서, 중 1개의 입체 이성질체이고, 카이랄 컬럼 모델: 셀룰로오스-SB, 용리액: 이산화탄소/(메탄올+20mM NH3), 구배 10%, 유속: 3.0mL/min이며;
하기 조건에서 머무름 시간이 2.12min인 화합물로서, 중 1개의 입체 이성질체이고, 카이랄 컬럼 모델: 셀룰로오스-SB, 용리액: 이산화탄소/(메탄올+20mM NH3), 구배 10%, 유속: 3.0mL/min이며;
하기 조건에서 머무름 시간이 6.50min인 화합물로서, 중 1개의 입체 이성질체이고, 컬럼 모델: 셀룰로오스-SB, 100×4.6mm, 5μm, 용리액 헥산(0.1%DEA)/IPA, 구배: 등용매 9/1, 유속: 1ml/min이며;
하기 조건에서 머무름 시간이 7.62min인 화합물로서, 중 1개의 입체 이성질체이고, 컬럼 모델: 셀룰로오스-SB, 100×4.6mm, 5μm, 용리액 헥산(0.1%DEA)/IPA, 구배: 등용매 9/1, 유속: 1ml/min이며;
하기 조건에서 머무름 시간이 4.68min인 화합물로서, 중 1개의 입체 이성질체이고, 컬럼 모델: 셀룰로오스-SB, 100×4.6mm, 5μm, 용리액 헥산(0.1%DEA)/IPA, 구배: 등용매 4/1, 유속: 1ml/min이며;
하기 조건에서 머무름 시간이 4.20min인 화합물로서, 중 1개의 입체 이성질체이고, 컬럼 모델: 셀룰로오스-SB, 100×4.6mm, 5μm, 용리액 헥산(0.1%DEA)/IPA, 구배: 등용매 4/1, 유속: 1ml/min이며;
하기 조건에서 머무름 시간이 4.21min 및 4.71min인 혼합물은 의 한 쌍의 부분입체 이성질체이고, 컬럼 모델: 아밀로오스-SA, 100×4.6mm, 5μm, 용리액 헥산(0.1%DEA)-IPA, 구배: 등용매 9/1, 유속: 1ml/min, dr=54(4.21min):46(4.71min)이며;
하기 조건에서 머무름 시간이 4.60min 및 6.10min인 혼합물은 의 한 쌍의 부분입체 이성질체이고, 컬럼 모델: 아밀로오스-SA, 100×4.6mm, 5μm, 용리액 헥산(0.1%DEA)-IPA, 구배: 등용매 9/1, 유속: 1ml/min, dr=48(4.60min):52(6.10min)이며;
하기 조건에서 머무름 시간이 6.20min 및 6.81min인 혼합물은 의 한 쌍의 부분입체 이성질체이고, 컬럼 모델: 아밀로오스-SA, 100×4.6mm, 5μm, 용리액 헥산(0.1%DEA)-IPA, 구배: 등용매 9/1, 유속: 1ml/min, dr=8(6.20min):92(6.81min)이며;
하기 조건에서 머무름 시간이 2.43min인 화합물로서, 중 1개의 입체 이성질체이고, 컬럼 모델: 셀룰로오스-SB, 100×4.6mm, 5μm, 용리액 헥산/IPA, 구배: 등용매 7/3, 유속: 1ml/min이며;
하기 조건에서 머무름 시간이 3.37min인 화합물로서, 중 1개의 입체 이성질체이고, 컬럼 모델: 셀룰로오스-SB, 100×4.6mm, 5μm, 용리액 헥산/IPA, 구배: 등용매 7/3, 유속: 1ml/min이며;
하기 조건에서 머무름 시간이 2.86min 및 3.75min인 혼합물은 의 한 쌍의 부분입체 이성질체이고, 컬럼 모델: 아밀로오스-C, 100×4.6mm, 3μm, 용리액 헥산(0.1% DEA DEA)/IPA, 구배: 등용매 8/2, 유속: 1ml/min, dr=52(6.20min):48(3.75min)이며;
하기 조건에서 머무름 시간이 8.87min인 화합물로서, 중 1개의 입체 이성질체이고, 컬럼 모델: 셀룰로오스-SC, 100×4.6mm, 5μm, 용리액 헥산(0.1% DEA)/IPA, 구배: 등용매 7/3, 유속: 1ml/min이며;
하기 조건에서 머무름 시간이 9.60min인 화합물로서, 중 1개의 입체 이성질체이고, 컬럼 모델: 셀룰로오스-SB, 100×4.6mm, 5μm, 용리액 헥산/IPA, 구배: 등용매 7/3, 유속: 1ml/min이며;
하기 조건에서 머무름 시간이 4.16min인 화합물로서, 중 1개의 입체 이성질체이고, 컬럼 모델: 셀룰로오스-C, 100×4.6mm, 5μm, 용리액 헥산(0.1%DEA)-IPA, 구배: 등용매 4/1, 유속: 1ml/min이며;
하기 조건에서 머무름 시간이 2.68min인 화합물로서, 중 1개의 입체 이성질체이고, 컬럼 모델: 셀룰로오스-C, 100×4.6mm, 5μm, 용리액 헥산(0.1%DEA)-IPA, 구배: 등용매 4/1, 유속: 1ml/min이며;
하기 조건에서 머무름 시간이 4.92min인 화합물로서, 중 1개의 입체 이성질체이고, 컬럼 모델: 셀룰로오스-C, 100×4.6mm, 5μm, 용리액 헥산(0.1%DEA)-IPA, 구배: 등용매 4/1, 유속: 1ml/min이며;
하기 조건에서 머무름 시간이 4.87min인 화합물로서, 중 1개의 입체 이성질체이고, 컬럼 모델: 셀룰로오스-C, 100×4.6mm, 5μm, 용리액 헥산(0.1%DEA)-IPA, 구배: 등용매 4/1, 유속: 1ml/min이며;
하기 조건에서 머무름 시간이 2.197min인 화합물로서, 중 1개의 입체 이성질체이고, 컬럼 모델: 아밀로오스-C, 100×4.6mm, 5μm, 용리액 헥산-IPA, 구배: 등용매 7/3, 유속: 1ml/min이며;
하기 조건에서 머무름 시간이 2.646min인 화합물로서, 중 1개의 입체 이성질체이고, 컬럼 모델: 아밀로오스-C, 100×4.6mm, 5μm, 용리액 헥산-IPA, 구배: 등용매 7/3, 유속: 1ml/min이며;
하기 조건에서 머무름 시간이 3.14min인 화합물로서, 중 1개의 입체 이성질체이고, 컬럼 모델: 아밀로오스-SA, 100×4.6mm, 5μm, 용리액 헥산(0.1%DEA)-IPA, 구배: 등용매 4/1, 유속: 1ml/min이며;
하기 조건에서 머무름 시간이 3.04min인 화합물로서, 중 1개의 입체 이성질체이고, 컬럼 모델: 아밀로오스-SA, 100×4.6mm, 5μm, 용리액 헥산(0.1%DEA)-IPA, 구배: 등용매 4/1, 유속: 1ml/min이며;
하기 조건에서 머무름 시간이 3.89min인 화합물로서, 중 1개의 입체 이성질체이고, 컬럼 모델: 셀룰로오스-SB 100×4.6mm, 5μm, 용리액 헥산(0.1%DEA)-IPA, 구배: 등용매 6/4, 유속: 1ml/min이며;
하기 조건에서 머무름 시간이 3.53min인 화합물로서, 중 1개의 입체 이성질체이고, 컬럼 모델: 셀룰로오스- SB 100×4.6mm, 5μm, 용리액 헥산(0.1%DEA)-IPA, 구배: 등용매 6/4, 유속: 1ml/min이며;
하기 조건에서 머무름 시간이 1.95min 및 2.88min인 혼합물은 의 한 쌍의 부분입체 이성질체이고, 컬럼 모델: 아밀로오스-C, 100×4.6mm, 5μm, 용리액 헥산(0.1%DEA)/IPA, 구배: 등용매 8/2, 유속: 1ml/min, dr=65(1.95min):35(2.88min)이며;
하기 조건에서 머무름 시간이 5.75min인 화합물로서, 중 1개의 입체 이성질체이고, 컬럼 모델: 셀룰로오스-SB, 100×4.6mm, 5μm, 용리액 헥산(0.1%DEA)-IPA, 구배: 등용매 9/1, 유속: 1ml/min이며;
하기 조건에서 머무름 시간이 4.76min인 화합물로서, 중 1개의 입체 이성질체이고, 컬럼 모델: 셀룰로오스-SB, 100×4.6mm, 5μm, 용리액 헥산(0.1%DEA)-IPA, 구배: 등용매 9/1, 유속: 1ml/min이며;
하기 조건에서 머무름 시간이 3.06min인 화합물로서, 중 1개의 입체 이성질체이고, 컬럼 모델: 셀룰로오스-SB, 100×4.6mm, 5μm, 용리액 헥산(0.1%DEA)-IPA, 구배: 등용매 4/1, 유속: 1ml/min이며;
하기 조건에서 머무름 시간이 3.32min인 화합물로서, 중 1개의 입체 이성질체이고, 컬럼 모델: 셀룰로오스-SB 100×4.6mm, 3μm, 용리액 헥산(0.1% DEA)/EtOH, 구배: 등용매 8/2, 유속: 1ml/min이며;
하기 조건에서 머무름 시간이 3.12min인 화합물로서, 중 1개의 입체 이성질체이고, 컬럼 모델: 셀룰로오스-SB 100×4.6mm, 3μm, 용리액 헥산(0.1% DEA)/EtOH, 구배: 등용매 8/2, 유속: 1ml/min이며;
하기 조건에서 머무름 시간이 2.67min인 화합물로서, 중 1개의 입체 이성질체이고, 컬럼 모델: 셀룰로오스-SB 100×4.6mm, 3μm, 용리액 헥산(0.1% DEA)/EtOH, 구배: 등용매 8/2, 유속: 1ml/min이며;
하기 조건에서 머무름 시간이 4.10min인 화합물로서, 중 1개의 입체 이성질체이고, 컬럼 모델: 아밀로오스-C, 100×4.6mm, 3μm, 용리액 헥산/IPA, 구배: 등용매 85/15, 유속: 1ml/min이며;
하기 조건에서 머무름 시간이 4.47min인 화합물로서, 중 1개의 입체 이성질체이고, 컬럼 모델: 아밀로오스-C, 100×4.6mm, 3μm, 용리액 헥산/IPA, 구배: 등용매 85/15, 유속: 1ml/min이며;
하기 조건에서 머무름 시간이 5.59min인 화합물로서, 중 1개의 입체 이성질체이고, 컬럼 모델: 아밀로오스-C, 100×4.6mm, 3μm, 용리액 헥산/IPA, 구배: 등용매 85/15, 유속: 1ml/min이며;
하기 조건에서 머무름 시간이 4.29min 화합물로서, 중 1개의 입체 이성질체이고, 컬럼 모델: 아밀로오스-C, 100×4.6mm, 3μm, 용리액 헥산/IPA, 구배: 등용매 85/15, 유속: 1ml/min이며;
하기 조건에서 머무름 시간이 6.65min인 화합물로서, 중 1개의 입체 이성질체이고, 컬럼 모델: 셀룰로오스-SC, 100×4.6mm, 3μm, 용리액 헥산(0.1%DEA)-IPA, 구배: 등용매 4/1, 유속: 1ml/min이며;
하기 조건에서 머무름 시간이 11.46min인 화합물로서, 중 1개의 입체 이성질체이고, 컬럼 모델: 셀룰로오스-SC, 100×4.6mm, 3μm, 용리액 헥산(0.1%DEA)-IPA, 구배: 등용매 4/1, 유속: 1ml/min이며;
하기 조건에서 머무름 시간이 5.68min인 화합물로서, 중 1개의 입체 이성질체이고, 컬럼 모델: 셀룰로오스-SC, 100×4.6mm, 3μm, 용리액 헥산(0.1%DEA)-IPA, 구배: 등용매 4/1, 유속: 1ml/min이며;
하기 조건에서 머무름 시간이 6.71min인 화합물로서, 중 1개의 입체 이성질체이고, 컬럼 모델: 셀룰로오스-SC, 100×4.6mm, 3μm, 용리액 헥산(0.1%DEA)-IPA, 구배: 등용매 4/1, 유속: 1ml/min이며;
하기 조건에서 머무름 시간이 6.21min인 화합물로서, 중 1개의 입체 이성질체이고, 컬럼 모델: 셀룰로오스-SB 100×4.6mm, 3μm, 용리액 헥산/IPA, 구배: 등용매 8/2, 유속: 1ml/min이며;
하기 조건에서 머무름 시간이 4.71min인 화합물로서, 중 1개의 입체 이성질체이고, 컬럼 모델: 셀룰로오스-SB 100×4.6mm, 3μm, 용리액 헥산/IPA, 구배: 등용매 8/2, 유속: 1ml/min이며;
하기 조건에서 머무름 시간이 8.1min인 화합물로서, 중 1개의 입체 이성질체이고, Xselect CSH Prep 플루오로-페닐, 150×19mm, 5μm, 용리액: (0.1%FA)H2O-ACN, 구배: 66% 내지 86%, 유속: 20ml/min이며;
하기 조건에서 머무름 시간이 6.5min인 화합물로서, 중 1개의 입체 이성질체이고, Xselect CSH Prep 플루오로-페닐, 150×19mm, 5μm, 용리액: (0.1%FA)H2O-ACN, 구배: 66% 내지 86%, 유속: 20ml/min이며;
하기 조건에서 머무름 시간이 3.90min인 화합물로서, 중 1개의 입체 이성질체이고, 컬럼 모델: 아밀로오스-SA 100×4.6mm, 3μm, 용리액 헥산(0.1% DEA)/EtOH, 구배: 등용매 8/2, 유속: 1ml/min이며;
하기 조건에서 머무름 시간이 3.02min인 화합물로서, 중 1개의 입체 이성질체이고, 컬럼 모델: 아밀로오스-SA 100×4.6mm, 3μm, 용리액 헥산(0.1% DEA)/EtOH, 구배: 등용매 8/2, 유속: 1ml/min이며;
하기 조건에서 머무름 시간이 3.35min인 화합물로서, 중 1개의 입체 이성질체이고, 컬럼 모델: 아밀로오스-SA 100×4.6mm, 3μm, 용리액 헥산(0.1% DEA)/EtOH, 구배: 등용매 8/2, 유속: 1ml/min이며;
하기 조건에서 머무름 시간이 4.57min인 화합물로서, 중 1개의 입체 이성질체이고, 컬럼 모델: 아밀로오스-SA 100×4.6mm, 3μm, 용리액 헥산(0.1% DEA)/EtOH, 구배: 등용매 8/2, 유속: 1ml/min이며;
하기 조건에서 머무름 시간이 4.97min인 화합물로서, 중 1개의 입체 이성질체이고, 컬럼 모델: 아밀로오스-SA 100×4.6mm, 3μm, 용리액 헥산(0.1% DEA)/EtOH, 구배: 등용매 9/1, 유속: 1ml/min이며;
하기 조건에서 머무름 시간이 5.22min인 화합물로서, 중 1개의 입체 이성질체이고, 컬럼 모델: 아밀로오스-SA 100×4.6mm, 3μm, 용리액 헥산(0.1% DEA)/EtOH, 구배: 등용매 9/1, 유속: 1ml/min이며;
하기 조건에서 머무름 시간이 7.21min인 화합물로서, 중 1개의 입체 이성질체이고, 컬럼 모델: 셀룰로오스-SB, 100×4.6mm, 5μm, 용리액 헥산(0.1%DEA)-IPA, 구배: 등용매 85/15, 유속: 1ml/min이며;
하기 조건에서 머무름 시간이 8.17min인 화합물로서, 중 1개의 입체 이성질체이고, 컬럼 모델: 셀룰로오스-SB, 100×4.6mm, 5μm, 용리액 헥산(0.1%DEA)-IPA, 구배: 등용매 85/15, 유속: 1ml/min이며;
하기 조건에서 머무름 시간이 9.45min인 화합물로서, 중 1개의 입체 이성질체이고, 컬럼 모델: 셀룰로오스-SC, 100×4.6mm, 3μm, 용리액 헥산(0.1%DEA)-IPA, 구배: 등용매 4/1, 유속: 1ml/min이며;
하기 조건에서 머무름 시간이 6.63min인 화합물로서, 중 1개의 입체 이성질체이고, 컬럼 모델: 셀룰로오스-SC, 100×4.6mm, 3μm, 용리액 헥산(0.1%DEA)-IPA, 구배: 등용매 4/1, 유속: 1ml/min이며;
하기 조건에서 머무름 시간이 3.21min인 화합물로서, 중 1개의 입체 이성질체이고, 컬럼 모델: 아밀로오스-SA, 100×4.6mm, 3μm, 용리액 헥산(0.1%DEA)-IPA, 구배: 등용매 85/15, 유속: 1ml/min이며;
하기 조건에서 머무름 시간이 7.29min인 화합물로서, 중 1개의 입체 이성질체이고, 컬럼 모델: 아밀로오스-SA, 100×4.6mm, 3μm, 용리액 헥산(0.1%DEA)-IPA, 구배: 등용매 85/15, 유속: 1ml/min이며;
하기 조건에서 머무름 시간이 5.46min인 화합물로서, 중 1개의 입체 이성질체이고, 셀룰로오스-C 100×4.6mm, 3μm, 용리액 헥산(0.1%DEA)/IPA, 구배: 등용매 9/1, 유속: 1ml/min이며;
하기 조건에서 머무름 시간이 6.42min인 화합물로서, 중 1개의 입체 이성질체이고, 컬럼 모델: 셀룰로오스-SB 100×4.6mm, 3μm, 용리액 헥산(0.1% DEA)/IPA, 구배: 등용매 85/15, 유속: 1ml/min이며;
하기 조건에서 머무름 시간이 4.47min인 화합물로서, 중 1개의 입체 이성질체이고, 컬럼 모델: 셀룰로오스-SB 100×4.6mm, 3μm, 용리액 헥산(0.1% DEA)/IPA, 구배: 등용매 85/15, 유속: 1ml/min이며;
하기 조건에서 머무름 시간이 4.97min 및 6.09min인 혼합물은 의 한 쌍의 부분입체 이성질체이고, 컬럼 모델: 셀룰로오스-SC 100×4.6mm, 3μm, 용리액 헥산/IPA, 구배: 등용매 8/2, 유속: 1ml/min, dr=49(4.97min):51(6.09min)이며;
하기 조건에서 머무름 시간이 3.88min인 화합물로서, 중 1개의 입체 이성질체이고, 컬럼 모델: 셀룰로오스-C 100×4.6mm, 3μm, 용리액 헥산(0.1% DEA)/IPA, 구배: 등용매 4/1, 유속: 1ml/min이며;
하기 조건에서 머무름 시간이 3.52min인 화합물로서, 중 1개의 입체 이성질체이고, 컬럼 모델: 셀룰로오스-C 100×4.6mm, 3μm, 용리액 헥산(0.1% DEA)/IPA, 구배: 등용매 4/1, 유속: 1ml/min이며;
하기 조건에서 머무름 시간이 4.91min인 화합물로서, 중 1개의 입체 이성질체이고, 컬럼 모델: 아밀로오스-SA, 100×4.6mm, 3μm, 용리액 헥산(0.1%DEA)-IPA, 구배: 등용매 9/1, 유속: 1ml/min이며;
하기 조건에서 머무름 시간이 5.05min인 화합물로서, 중 1개의 입체 이성질체이고, 컬럼 모델: 아밀로오스-SA, 100×4.6mm, 3μm, 용리액 헥산(0.1%DEA)-IPA, 구배: 등용매 9/1, 유속: 1ml/min이며;
하기 조건에서 머무름 시간이 7.00min인 화합물로서, 중 1개의 입체 이성질체이고, 컬럼 모델: 셀룰로오스-SC, 100×4.6mm, 5μm, 용리액 헥산(0.1%DEA)-IPA, 구배: 등용매 4/1, 유속: 1ml/min이며;
하기 조건에서 머무름 시간이 3.56min인 화합물로서, 중 1개의 입체 이성질체이고, 컬럼 모델: 아밀로오스-SA, 100×4.6mm, 5μm, 용리액 헥산(0.1%DEA)-IPA, 구배: 등용매 4/1, 유속: 1ml/min이며;
하기 조건에서 머무름 시간이 3.40min인 화합물로서, 중 1개의 입체 이성질체이고, 컬럼 모델: 아밀로오스-SA, 100×4.6mm, 5μm, 용리액 헥산(0.1%DEA)-IPA, 구배: 등용매 4/1, 유속: 1ml/min이며;
하기 조건에서 머무름 시간이 3.45min인 화합물로서, 중 1개의 입체 이성질체이고, 컬럼 모델: 아밀로오스-SA, 100×4.6mm, 5μm, 용리액 헥산(0.1%DEA)-IPA, 구배: 등용매 4/1, 유속: 1ml/min이며;
하기 조건에서 머무름 시간이 3.53min인 화합물로서, 중 1개의 입체 이성질체이고, 컬럼 모델: 아밀로오스-SA, 100×4.6mm, 5μm, 용리액 헥산(0.1%DEA)-IPA, 구배: 등용매 4/1, 유속: 1ml/min이며;
하기 조건에서 머무름 시간이 7.48min인 화합물로서, 중 1개의 입체 이성질체이고, 컬럼 모델: 셀룰로오스-SC, 100×4.6mm, 5μm, 용리액 헥산(0.1%DEA)-IPA, 구배: 등용매 4/1, 유속: 1ml/min이며;
하기 조건에서 머무름 시간이 7.48min인 화합물로서, 중 1개의 입체 이성질체이고, 컬럼 모델: 셀룰로오스-SC, 100×4.6mm, 5μm, 용리액 헥산(0.1%DEA)-IPA, 구배: 등용매 4/1, 유속: 1ml/min이며;
하기 조건에서 머무름 시간이 5.91min인 화합물로서, 중 1개의 입체 이성질체이고, 컬럼 모델: 아밀로오스-C, 100×4.6mm, 5μm, 용리액 헥산(0.1%DEA)-IPA, 구배: 등용매 4/1, 유속: 1ml/min이며;
하기 조건에서 머무름 시간이 4.72min인 화합물로서, 중 1개의 입체 이성질체이고, 컬럼 모델: 아밀로오스-C, 100×4.6mm, 5μm, 용리액 헥산(0.1%DEA)-IPA, 구배: 등용매 4/1, 유속: 1ml/min이며;
하기 조건에서 머무름 시간이 2.09min 화합물로서, 중 1개의 입체 이성질체이고, 컬럼 모델: 아밀로오스-C, 100×4.6mm, 3μm, 용리액 헥산(0.1%DEA)/IPA, 구배: 등용매 8/2, 유속: 1ml/min이며;
하기 조건에서 머무름 시간이 4.03min 화합물로서, 중 1개의 입체 이성질체이고, 컬럼 모델: 아밀로오스-C, 100×4.6mm, 3μm, 용리액 헥산(0.1%DEA)/IPA, 구배: 등용매 8/2, 유속: 1ml/min이며;
하기 조건에서 머무름 시간이 2.92min 화합물로서, 중 1개의 입체 이성질체이고, 컬럼 모델: 아밀로오스-C, 100×4.6mm, 3μm, 용리액 헥산(0.1%DEA)/IPA, 구배: 등용매 8/2, 유속: 1ml/min이며;
하기 조건에서 머무름 시간이 4.62min인 화합물로서, 중 1개의 입체 이성질체이고, 컬럼 모델: 아밀로오스-SA, 100×4.6mm, 5μm, 용리액 헥산(0.1%DEA)-IPA, 구배: 등용매 9/1, 유속: 1ml/min이며;
하기 조건에서 머무름 시간이 5.32min인 화합물로서, 중 1개의 입체 이성질체이고, 컬럼 모델: 아밀로오스-SA, 100×4.6mm, 3μm, 용리액 헥산(0.1%DEA)-IPA, 구배: 등용매 9/1, 유속: 1ml/min이며;
하기 조건에서 머무름 시간이 3.26min인 화합물로서, 중 1개의 입체 이성질체이고, 컬럼 모델: 셀룰로오스-C, 100×4.6mm, 3μm, 용리액 헥산(0.1%DEA)-IPA, 구배: 등용매 4/1, 유속: 1ml/min이며;
하기 조건에서 머무름 시간이 2.90min인 화합물로서, 중 1개의 입체 이성질체이고, 컬럼 모델: 셀룰로오스-C, 100×4.6mm, 3μm, 용리액 헥산(0.1%DEA)-IPA, 구배: 등용매 4/1, 유속: 1ml/min이다.
상술한 머무름 시간의 시험 조건은 화합물을 한정하는 것이 아니며, 상기 시험 조건을 측정에 사용하여 얻은 머무름 시간이 상기 기재와 동일하거나 오차 범위 내에 있고, 또한 해당 화합물이 상기 머무름 시간에 의해 한정된 화합물 중 1개의 이성질체이면 본 발명의 보호 범위에 속한다.
본 발명은
(1) 본 발명의 어느 한 항에 따른 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물;
(2) 약학적으로 허용 가능한 보조재;를 포함하는 약학 조성물을 더 제공한다.
본 발명은 암의 예방 및/또는 치료에 사용되는 약물의 제조에 있어서의, 상기 어느 항에 따른 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물 또는 상기 약학 조성물의 용도를 더 제공한다.
본 발명은 환자에게 치료 유효량의 본 발명의 어느 한 항에 따른 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물을 투여하는 것을 포함하는 암의 예방 및/또는 치료하는 방법을 더 제공한다.
본 분야의 상식을 위반하지 않는 기초에서 상기 바람직한 조건을 임의로 조합하여 본 발명의 바람직한 실시예를 얻을 수 있다.
본 발명에 사용된 시약 및 원료는 모두 시판으로부터 얻을 수 있다.
달리 명시되지 않는 한, 본 발명에서 사용되는 용어는 다음과 같은 의미를 갖는다.
당업자는 본 분야에 사용되는 관례에 따라 본 발명에 기재된 기의 구조식에 사용되는 “”는 상응한 기가 해당 부위를 통해 화합물 내의 다른 단편, 기와 연결된다는 것을 이해하여야 한다.
본문에 사용된 치환기 앞에는 대시 “-”가 붙을 수 있으며, 명명된 치환기와 모체 부분 사이에 단일 결합을 통해 연결됨을 나타낸다.
어느 연결기가 “부재”로 표시되면, 상기 연결기 양측의 구조가 직접 단일 결합을 통해 연결됨을 나타내며, 예를 들어 -A-B-C-에서 B가 존재하지 않는 경우, -A-B-C-는 -A-C-이다.
용어 “약학적으로 허용 가능한”은 염, 용매, 보조재 등이 일반적으로 무독성이고 안전하며 환자에게 사용하기 적합하다는 것을 지칭한다. 상기 “환자”는 바람직하게는 포유동물이고, 보다 바람직하게는 인간이다.
용어 “약학적으로 허용 가능한 염”은 본 발명의 화합물과 상대적으로 무독의 약학적으로 허용 가능한 산 또는 염기로 제조된 염을 지칭한다. 본 발명의 화합물에 상대적으로 산성인 관능기가 함유될 경우, 순수한 용액 또는 적합한 불활성 용매에서 충족한 양의 약학적으로 허용 가능한 염기와 이러한 화합물의 중성 형태를 접촉시키는 방식으로 염기 부가염을 얻을 수 있다. 본 발명의 화합물에 상대적으로 염기성 관능기가 함유될 경우, 용액 또는 적합한 불활성 용매에서 충족한 양의 약학적으로 허용 가능한 산과 이러한 화합물의 중성 형태를 접촉시키는 방식으로 산 부가염을 얻을 수 있다. 상기 약학적으로 허용 가능한 산은 무기산을 포함한다. 상기 약학적으로 허용 가능한 산은 유기산을 포함한다. 본 발명의 화합물에 상대적으로 산성 및 상대적으로 염기성인 관능기가 함유되는 경우, 염기 부가염 또는 산 부가염으로 전환될 수 있다. 자세한 내용은 Berge et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science 66: 1-19 (1977), 또는 Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use (P. Heinrich Stahl and Camilleg. Wermuth, ed., Wiley-VCH, 2002)를 참조할 수 있다.
용어 “용매화물”은 본 발명의 화합물을 화학양론적 또는 비화학양론적 양의 용매와 조합하여 형성된 물질을 지칭한다. 용매화물 내의 용매 분자는 정렬되거나 정렬되지 않은 배열로 존재할 수 있다. 상기 용매에는 물, 메탄올, 에탄올 등이 포함되나 이에 한정되지 않는다.
용어 “약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물”에서의 “약학적으로 허용 가능한 염” 및 “용매화물”은 상술한 바와 같이, 본 발명의 화합물과 1. 상대적으로 무독성이고 약학적으로 허용 가능한 산 또는 염기로부터 제조된 2. 화학양론적 또는 비화학양론적 용매와 결합하여 형성된 물질을 지칭한다. 상기 “약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물”은 본 발명의 화합물의 염산 일수화물을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
입체 이성질체가 존재하는 경우, 용어 “화합물”, “약학적으로 허용 가능한 염”, “용매화물” 및 “약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물”은 단일 입체 이성질체 또는 이들의 혼합물(예를 들어 라세미체)의 형태로 존재할 수 있다. 용어 “입체 이성질체”는 시스-트랜스 이성질체 또는 광학 이성질체를 지칭한다. 이러한 입체이성질체는 비대칭 합성 방법 또는 카이랄 분리 방법(박층 크로마토그래피, 회전 크로마토그래피, 컬럼 크로마토그래피, 가스 크로마토그래피, 고압 액체 크로마토그래피 등을 포함하나 이에 한정되지 않음)에 의해 분리, 정제 및 농축될 수 있고, 다른 카이랄 화합물과 결합(화학적 결합 등)을 형성하거나 염을 형성(물리적 결합 등)하는 등 방법을 통해 카이랄 분할에 의해 얻을 수 있다. 용어 “단일 입체이성질체”는 본 발명의 화합물의 한 입체 이성질체가 상기 화합물의 모든 입체 이성질체를 상대로 질량 함량이 95%보다 낮지 않은 것을 지칭한다.
호변 이성질체가 존재하는 경우, 용어 “화합물”, “약학적으로 허용 가능한 염”, “용매화물” 및 “약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물”은 단일 호변 이성질체 또는 이들의 혼합물의 형태로 존재할 수 있으며, 바람직하게는 주로 비교적 안정적인 호변 이성질체의 형태로 존재한다.
화합물의 정의에 임의의 변량(예를 들어 R1-1)이 여러 번 나타나는 경우, 상기 변량의 각 위치에 나타낸 정의와 나머지 위치에 나타낸 정의는 관련이 없으며, 이들의 의미는 서로 독립적으로 영향을 미치지 않는다. 따라서, 어느 기가 1개, 2개 또는 3개의 R1-1기에 의해 치환되는 경우, 즉 상기 기는 최대 3개의 R1-1에 의해 치환될 수 있으며, 상기 위치의 R1-1의 정의는 나머지 위치의 R1-1의 정의와 서로 독립적이다. 또한, 치환기 및/또는 변량의 조합은 이러한 조합이 안정적인 화합물을 생성하는 경우에서만 허용된다.
용어 “알킬”은 지정된 수의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 기를 지칭한다. 알킬의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, tert-부틸, 이소부틸, sec-부틸, n-펜틸, n-헥실 및 이와 유사한 알킬이 포함된다.
용어 “알콕시”는 기 -O-RX를 지칭하며, 여기서 RX는 상기에 정의된 알킬이다.
용어 “알케닐”은 탄소-탄소 삼중 결합이 없는 특정 수의 탄소 원자를 가지고 1개 또는 복수개의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 올레핀을 지칭하고, 상기 1개 또는 복수개의 탄소-탄소 이중 결합은 내부에 있을 수도 있고 말단에 있을 수도 있으며, 올레핀의 예로는 비닐, 알릴, 메틸비닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 1,1-디메틸-2프로페닐, 헥세닐 등이 포함된다.
용어 “알키닐”은 특정 수의 탄소 원자를 갖는 1개 또는 복수개의 삼중 결합의 직쇄 또는 분지쇄의 탄화수소기(예를 들어 C2-C6알키닐, 또 예를 들어 C2-C4알키닐)를 지칭한다. 상기 1개 또는 복수개의 삼중 결합은 내부에 있을 수도 있고 말단에 있을 수도 있으며, 예를 들어 삼중 결합이 내부에 있는 프로피닐 또는 삼중 결합이 말단에 있는 프로피닐 등이다.
용어 “사이클로알킬”은 지정 수의 고리 탄소 원자(예를 들어 C3 내지 C6)를 가지고, 고리 원자는 탄소 원자로만 구성되며, 포화된 단일 고리, 가교 고리 또는 스피로 고리의 고리형 기를 지칭한다. 단일 고리 사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
용어 “헤테로사이클로알킬”은 지정 수의 탄소 원자(예를 들어 3원 내지 6원), 지정 수의 헤테로 원자(예를 들어 1개, 2개 또는 3개), 지정 종류의 헤테로 원자(N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종)를 갖는 고리형 기를 지칭하고, 이는 단일 고리, 가교 고리 또는 스피로 고리이며, 또한 각 고리는 모두 포화되어 있다. 헤테로사이클로알킬은 아제티디닐, 테트라하이드로피롤릴, 테트라하이드로푸릴, 모르폴리닐 및 피페리디닐 등을 포함하나 이에 한정되지는 않는다.
용어 “헤테로아릴”은 지정 수의 고리 탄소 원자(예를 들어 3원 내지 15원), 지정 수의 헤테로 원자(예를 들어 1개, 2개 또는 3개), 지정 종류의 헤테로 원자(N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종)를 갖는 고리형 방향족기를 지칭하고, 이는 단일 고리 또는 이중 고리이며, 이중 고리인 경우, 각 고리는 모두 방향성을 가지며, 예를 들어 푸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 티에닐, 이소옥사졸릴, 옥사졸릴, 디아졸릴, 이미다졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀리닐 등이다.
용어 “탄소 고리”는 지정 수의 고리 원자(예를 5원 내지 15원)를 가지고, 고리 원자는 탄소 원자로만 구성되며, 포화 또는 불포화인 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리의 고리형 기를 지칭한다. 이중 고리 또는 삼중 고리인 경우, 융합 고리 연결 또는 스피로 고리 연결될 수 있으며, 예를 들어 , , , , , , , , , , , , , , , , , , 등이다.
용어 “헤테로 고리”는 지정 수의 고리 원자(예를 들어 5원 내지 15원), 지정 수의 헤테로 원자(예를 들어 1개, 2개 또는 3개), 지정 종류의 헤테로 원자(N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종)를 갖는 포화 또는 불포화인 고리형 기를 지칭하고, 이는 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리이며, 이중 고리 또는 삼중 고리인 경우, 융합 고리 연결 또는 스피로 고리 연결될 수 있으며, 예를 들어 , , , , , , , , , , , , 등이다.
용어 “약학적으로 허용 가능한 보조재”는 의약품 및 처방전 제조에 사용되는 부형제 및 첨가물을 지칭하며, 약물 제제에 포함되는 유효성분을 제외한 모든 물질을 의미한다. 중화인민공화국 약전(2015년판) 제4부, 또는 Handbook of Pharmaceutical Excipients(Raymond C Rowe, 2009년 제6판)을 참조할 수 있다.
용어 “치료”는 치료 요법을 지칭한다. 구체적인 질병에 관련하여 치료란, (1) 질환 또는 질병의 하나 또는 복수의 생물학적 징후를 완화시키는 것, (2) (a) 질병을 유발하거나 야기하는 생물학적 연속단계의 1개 또는 복수개의 포인트 또는 (b) 질병의 하나 또는 복수의 생물학적 징후를 간섭하는 것, (3) 질병과 관련된 하나 또는 복수의 증상, 효과 또는 부작용, 또는 질병 또는 이의 치료와 관련되는 하나 또는 복수의 증상, 효과 또는 부작용을 개선하는 것, 또는 (4) 질병 또는 질병의 하나 또는 복수의 생물학적 발현의 진행을 늦추는 것을 지칭한다.
용어 “예방”은 질환 또는 장애가 발생하거나 발병할 위험을 낮추는 것을 지칭한다.
용어 “치료 유효량”은 환자에게 투여할 때 본문에 기술된 질환 또는 질병을 치료하기에 충분한 화합물의 양을 지칭한다. “치료 유효량”은 화합물, 질병 및 이의 중증도, 및 치료 받을 환자의 연령에 따라 달라질 것이지만, 당업자는 필요에 따라 이를 조절할 수 있다.
용어 “환자”는 본 발명의 실시예에 따라 해당 화합물 또는 조성물이 투여될 또는 이미 투여된 임의의 동물을 지칭하며, 바람직하게는 포유동물이고, 가장 바람직하게는 인간이다. 용어 “포유동물”에는 임의의 포유동물이 포함된다. 포유동물의 예로는 소, 말, 양, 돼지, 고양이, 개, 마우스, 랫트, 토끼, 기니피그, 원숭이, 인간 등이 포함되나 이에 한정되지 않으며, 인간이 가장 바람직하다.
본 발명의 긍정적이고 진보적인 효과는 본 발명의 화합물이 종양 세포의 증식을 효과적으로 억제할 수 있고, 우수한 억제 활성을 가짐으로써 관련 질환을 치료할 수 있다는 점이다.
이하에서 실시예를 통해 본 발명을 추가로 설명하지만, 본 발명은 기재된 실시예의 범위에 한정되지 않는다. 하기 실시예에 구체적인 조건이 기재되어 있지 않은 실험 방법은 통상적인 조건을 따르거나 제품 설명서에 따라 선택된다.
실시예 1
단계 1: 수소화나트륨(36.1g, 903mmol, 60%)을 디메틸설폭사이드(700mL)에 용해시키고, 70℃로 승온시키고 1시간 동안 반응시켰다. 실온으로 온도를 낮추고, THF(350mL)를 가하여 희석하고, 5℃에서 트리메틸술폭소늄 아이오다이드(298g, 1.36mol)를 배치로 가하고, 실온으로 승온시키고 30분 동안 반응시켰다. 화합물 1-1(90.0g, 451mmol)을 테트라하이드로푸란(350mL)에 용해시키고, 반응 용액에 빠르게 적가하고, 적가가 완료된 후 실온에서 밤새 반응시켰다. 반응이 완료된 후 5℃로 냉각시키고, 얼음물(2L)에 천천히 부어 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(1000mL×2)로 추출하고, 유기상을 합병한 후 포화 식염수(1000mL×2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 감압농축하며, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=10:1)로 정제하여 화합물 1-2(32.1g, Y:33%)를 수득하였다. LC-MS m/z (ESI): 214.1 [M+H]+.
단계 2: 질소 가스의 보호 하에, 1-브로모-3,5-디플루오로-2-아이오도벤젠(62.4g, 196mmol)을 테트라하이드로푸란(624mL)에 용해시키고, -70℃로 온도를 낮추고, 이소프로필 염화마그네슘의 테트라하이드로푸란 용액(97.8mL, 196mmol, 2.0mol/L)을 적가하며, -40℃로 승온시키고, 1시간 동안 반응시켰다. 아이오딘화 구리(8.60g, 45.2mmol)를 가하고, 계속하여 10분 동안 반응시켰다. 반응계의 온도를 -70℃로 낮추고, 화합물 1-2(32.1g, 150mmol)를 테트라하이드로푸란(300mL)에 용해시키고, 반응계에 적가하고 30분 동안 반응시키며, 실온으로 승온시키고 12시간 동안 반응시켰다. TLC(PE:EA=5:1)가 반응이 완료된 것을 감지한 후, 빙수욕으로 실온으로 온도를 낮추고, 포화 염화암모늄(200mL) 용액으로 반응을 퀀칭시켰다. 분층하고 유기상을 수집하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 감압농축하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=10:1)로 정제하여 화합물 1-3(27.5g, Y:45%)을 수득하였다. LC-MS m/z (ESI): 428.1, 430.1 [M+Na]+.
단계 3: 질소 가스의 보호 하에, 화합물 1-3(27.5g, 67.7mmol)을 디클로로메탄(200mL)에 용해시키고, 실온에서 데스-마틴 산화제(43.1g, 101mmol)를 배치로 가하고 2시간 동안 반응시켰다. 빙수욕으로 반응을 냉각시키고, 포화 탄산수소나트륨 용액을 가하여 반응을 퀀칭시켰다. 분층하고 유기상을 수집하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 감압농축하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=8:1)로 정제하여 화합물 1-4(21.9g, Y:80%)를 수득하였다. LC-MS m/z (ESI): 426.1, 428.1 [M+Na]+.
단계 4: 질소 가스의 보호 하에, 화합물 1-4(21.9g, 54.2mmol)를 디클로로메탄(220mL) 및 n-헵탄(220mL)에 용해시키고, 반응 용액을 0℃로 냉각시키고, 페닐 마그네슘브로마이드(48.4mL, 135mmol, 2.8mol/L)를 적가하며, 실온으로 승온시키고 12시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 0℃로 냉각시키고, 포화 염화암모늄(20mL)을 가하여 퀀칭시켰다. 분층하고 유기상을 수집하고 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 감압농축하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=5:1)로 정제하여 화합물 1-5(17.5g, Y:67%)를 수득하였다. LC-MS m/z (ESI): 482.2, 484.2 [M+H]+
단계 5: 질소 가스의 보호 하에, 화합물 1-5(17.5g, 36.3mmol)를 테트라하이드로푸란(200mL)에 용해시키고, 반응 용액을 -5℃로 냉각시키고, 칼륨 tert-부톡사이드의 테트라하이드로푸란 용액(54.4mL, 54.4mmol, 1.0mol/L)을 적가하며, 적가가 완료된 후 -5℃ 내지 0℃로 유지하고 2시간 동안 반응시키며, 반응이 완료된 후 감압농축하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=5:1)로 정제하여 화합물 1-6(13.2g, Y:78%)을 수득하였다. LC-MS m/z (ESI): 406.1, 408.2 [M-tBu]+.
단계 6: 화합물 1-6(13.2g, 28.6mmol)을 테트라하이드로푸란(70mL) 및 아세토니트릴(140mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, p-톨루엔술폰산(6.39g, 37.1mmol) 및 N-클로로숙신이미드(4.96g, 37.1mmol)를 가하고, 실온으로 승온시키고 12시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후 포화 탄산수소나트륨(200mL) 수용액을 가하여 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(100mL×2)로 추출하고, 유기상을 합병한 후 포화 식염수(100mL×2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 감압농축하며, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=10:1)로 정제하여 생성물(8.50g, ee: 82%)을 수득하고, 카이랄 분할(CHIRALPAK IA, CO2:IPA=70: 30)에 의해 분리하여 화합물 1-7(7.0g, ee>98%, Y:49%)을 수득하였다. LC-MS m/z (ESI): 518.1, 520.1 [M+Na]+.
단계 7: 화합물 1-7(7.00g, 14.1mmol)을 톨루엔(70mL)에 용해시키고, 비스(네오펜틸 글리콜레이토)디보론(9.05g, 35.4mmol), 아세트산 칼륨(4.15g, 42.4mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(1.46g, 1.41mmol)을 순차적으로 가하고, 질소 가스로 치환하고, 110℃로 승온시키고 12시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후 감압농축하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=5:1)로 9.80g의 조질의 생성물을 수득하고, 역상 분취용으로 정제하여 화합물 1-8(4.20g, Y:55%)을 수득하였다. LC-MS m/z (ESI): 566.3, 568.3 [M+Na]+.
단계 8: 화합물 1-9(5.0g, 21.8mmol)를 N-메틸피롤리돈(50mL)에 용해시키고, 질소 가스의 보호 하에 0℃로 온도를 낮추고, 수소화나트륨(5.24g, 87.3mmol), 1,2-디브로모에탄(140mg, 1.98mmol)을 순차적으로 가하고, 25℃로 서서히 승온시키고 12시간 동안 반응시킨 후, TLC(PE:EtOAc=5:1)는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액을 차가운 0.5M 염산(200mL)에 부어 반응을 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(100mL×3)를 가하여 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(200mL)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:1=1:10)로 정제하여 화합물 1-10(3.0g, Y:53%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.91-7.85 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 3.22 (s, 2H), 1.37-1.25 (m, 4H).
단계 9: 화합물 1-10(3.0g, 11.7mmol)을 메탄올(30mL)에 용해시키고, 질소 가스의 보호 하에 0℃로 온도를 낮추고, 수소화붕소나트륨(489mg, 12.9mmol)을 배치로 가하고, 0℃에서 2시간 반응시킨 후 TLC(PE:EA=5:1)는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 0℃의 조건에서 반응 용액을 15% 수산화나트륨 용액(20mL)에 부어 반응을 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(20mL×3)를 가하여 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(50mL)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축하여 화합물 1-11(3.0g, 조질의 생성물)을 수득하였다.
단계 10: 화합물 1-11(3.0g, 11.7mmol)을 트리에톡시실란(9mL)에 용해시키고, 질소 가스의 보호 하에 0℃로 온도를 낮추고, 트리플루오로아세트산(6mL)을 가하고, 25℃로 서서히 승온시키고, 12시간 동안 반응시킨 후 TLC(PE:EA=20:1)는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액을 포화 탄산수소나트륨(50mL)에 부어 반응을 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(50mL×3)를 가하여 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(50mL)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:1=1:10)로 정제하여 화합물 1-12(1.1g, Y:38%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.31-7.25 (m, 2H), 2.90 (s, 2H), 2.83 (s, 2H), 0.65-0.60 (m, 4H).
단계 11: 화합물 1-12(1.1g, 4.98mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(10mL)에 용해시키고, 질소 가스의 보호 하에 시안화아연(584mg, 4.98mmol)과 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(227mg, 248μmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센(380mg, 496μmol)을 순차적으로 가하고, 100℃로 서서히 승온시키고, 12시간 동안 반응시킨 후 TLC(PE:EA=20:1)는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 25℃로 냉각시키고, 반응 용액을 규조토로 여과하고, 여액에 물(30mL)을 가하고, 에틸 아세테이트(50mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(50mL)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=10:1)로 정제하여 화합물 1-13(600mg, Y:64%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.66-7.60 (m, 1H), 7.57 (s, 1H), 2.95 (s, 4H), 0.65 (d, J = 4.2 Hz, 4H).
단계 12: 화합물 1-13(600mg, 3.59mmol)을 테트라하이드로푸란(6mL)에 용해시키고, 질소 가스의 보호 하에 -70℃로 온도를 낮추고, 리튬 디이소프로필아미드(2M, 1.8mL)를 가하고 30분 동안 교반한 다음, 아이오딘(1.03g, 4.05mmol)을 가하고, 25℃로 승온시키고 1시간 동안 반응시켰다. TLC(PE:EA=20:1)는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액을 포화 염화암모늄(10mL)에 부어 반응을 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(20mL×3)를 가하여 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(20mL)로 세척하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:1=1:10)로 정제하여 화합물 1-14(600mg, Y:68%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.60 (s, 1H), 2.97 (s, 2H), 2.91 (s, 2H), 0.64 (d, J = 4.7 Hz, 4H).
단계 13: 화합물 1-14(200mg, 638μmol) 및 화합물 1-8(382mg, 702μmol)을 톨루엔(2mL) 및 물(0.4mL)에 용해시키고, 질소 가스의 보호 하에, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(58.4mg, 63.8μmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐(73.8mg, 127μmol) 및 인산칼륨(406mg, 1.92μmol)을 순차적으로 가하고, 110℃로 서서히 승온시키고 12시간 동안 반응시킨 후, LCMS는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 25℃로 온도를 낮추고, 반응 용액을 포화 염화암모늄(10mL)에 부어 반응을 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(20mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(20mL)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:1=1:10)로 정제하여 화합물 1-15(180mg, Y:46%)를 수득하였다. LC-MS m/z (ESI): 625 [M+Na]+.
단계 14: 화합물 1-15(180mg, 289μmol) 및 수산화나트륨(92.5mg, 2.31mmol)을 에탄올(2mL) 및 물(1mL)에 용해시키고, 110℃로 승온시키고 24시간 동안 반응시킨 후, LCMS는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 0℃로 온도를 낮추고, 반응 용액을 1M 염산(20mL)에 부어 반응을 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(20mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(20mL)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축하여 화합물 1-16(110mg, 조질의 생성물)을 수득하였다. LC-MS m/z (ESI): 619 [M-H]-.
단계 15: 화합물 1-16(110mg, 117μmol)을 테트라하이드로푸란(2mL)에 용해시키고, 0℃의 조건에서 수소화나트륨(9.85mg, 164.19μmol) 및 디-tert-부틸 디카보네이트(35.8mg, 164μmol)를 배치로 가하고, 실온으로 온도를 되돌리고 2시간 동안 교반하면서 반응시킨 후, TLC(PE:EA=2:1)는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 0℃로 온도를 낮추고, 반응 용액을 1M 염산(10mL)에 부어 반응을 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(20mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(20mL)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축하여 화합물 1-17(110mg, 조질의 생성물)을 수득하였다.
단계 16: 화합물 1-17(110mg, 조질의 생성물)을 테트라하이드로푸란(2mL)에 용해시키고, 0℃의 조건에서 수소화나트륨(9.85mg, 164.19μmol) 및 아이오딘화메틸(35.8mg, 164μmol)을 배치로 가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하면서 반응시킨 후, TLC(PE:EA=2:1)는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 0℃로 온도를 낮추고, 반응 용액을 1M 염산(10mL)에 부어 반응을 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(20mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(20mL)로 세척하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=10:1)로 정제하여 화합물 1-18(100mg, Y:98%)을 수득하였다. LC-MS m/z (ESI): 735 [M+H]+.
단계 17: 화합물 1-18(110mg, 117μmol)을 20% 트리플루오로아세트산의 디클로로메탄 용액(2mL)에 용해시키고, 25℃에서 0.5시간 동안 반응시킨 후, TLC(DCM:MeOH=10:1)는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 0℃로 온도를 낮추고, 반응 용액을 포화 탄산나트륨(10mL)에 부어 반응을 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(20mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(20mL)로 세척하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 분취용 고압 액체 크로마토그래피(컬럼 모델: Xselect CSH Prep 플루오로-페닐, 150×19 mm, 5μm, 용리액: 0.05% FA/ CH3CN, 구배: 41% 내지 61%, 유속: 20ml/min, 실행 시간: 11min, 피크 시간: 7.2min)로 정제하여 화합물 1a(10.5mg, Y: 14%)를 수득하였다. LC-MS m/z (ESI) : 535.30 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.98 (br, 1H), 8.35-8.28 (m, 1H), 7.58-7.51 (m, 2H), 7.48-7.43 (m, 2H), 7.40-7.36 (m, 2H), 7.12 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.30-4.20 (m, 1H), 3.60-3.50 (m, 1H), 3.22-3.02 (m, 2H), 3.00-2.88 (m, 4H), 2.63 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.48-2.40 (m, 1H), 2.18-2.10 (m, 1H), 1.96-1.70 (m, 3H), 0.66 (s, 4H).
실시예 2
단계 1: 화합물 2-1(50g, 226mmol)을 디메틸설폭사이드(250mL)에 용해시키고, 질소 가스의 보호 하에 0℃로 온도를 낮추고, 수산화칼륨(25.3g, 452mmol)을 배치로 가하고, 첨가 완료 후 60℃로 승온시키고 4시간 동안 반응시킨 후, TLC(PE:EA=5:1)는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액을 실온으로 온도를 낮추고, 차가운 0.5M 염산(500mL)에 부어 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(500mL×3)를 가하여 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(500mL)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축하여 화합물 2-2(35.0g, 조질의 생성물)을 수득하였다. LC-MS m/z (ESI): 219, 221 [M+H]+.
단계 2: 화합물 2-2(35.0g, 159mmol)를 아세토니트릴(350mL)에 용해시키고, 질소 가스의 보호 하에 0℃로 온도를 낮추고, 탄산칼륨(22.0g, 159mmol), 1,2-디브로모에탄(150g, 799mmol) 및 아이오딘화 칼륨(2.65g, 15.9mmol)을 순차적으로 가하고, 80℃로 승온시키고 12시간 동안 반응시킨 후, TLC(PE EA=5:1)는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 0℃에서 반응 용액을 차가운 0.5M 염산(500mL)에 부어 반응을 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(500mL×3)를 가하여 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(500mL)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:1=1:10)로 정제하여 화합물 2-3(26.0g, Y:49%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.29 (s, 1H), 7.40 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.35-7.29 (m, 1H), 4.58-4.52 (m, 2H), 3.89-3.82 (m, 2H).
단계 3: 화합물 2-3(3.5g, 10.7mmol)을 톨루엔(30mL) 및 수산화나트륨(50%, 10mL)의 혼합 용매에 용해시키고, 질소 가스의 보호 하에 0℃로 온도를 낮추고, 테트라부틸암모늄수소황산염(3.83g, 11.2mmol)을 가하고, 10℃로 승온시키고 1시간 동안 반응시킨 후, TLC(PE:EA=20:1)는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 0℃에서 반응 용액을 차가운 0.5M 염산(50mL)에 부어 반응을 퀀칭시키고, tert-부틸 메틸 에테르(50mL×3)를 가하여 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(50mL)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축하여 화합물 2-4(2.63g, 조질의 생성물)를 수득하였다.
단계 4: 화합물 2-4(400mg, 1.63mmol)를 테트라하이드로푸란(4mL)에 용해시키고, 질소 가스의 보호 하에 p-톨루엔술포닐히드라지드(455mg, 2.45mmol)를 가하고, 25℃에서 2시간 동안 반응시킨 후, TLC(PE:EA=20:1)는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액을 직접 역상으로 정제하여 화합물 2-5(50mg, Y:7%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.62 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.38-7.33 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.93-6.86 (m, 1H), 4.83-4.77 (m, 1H), 4.67-4.61 (m, 1H), 2.36 (s, 3H). LC-MS m/z (ESI): 413, 415 [M+H]+.
단계 5: 화합물 2-5(500mg, 1.21mmol)를 톨루엔(5.0mL)에 용해시키고, 질소 가스의 보호 하에 로듐(II) 아세테이트 이량체(53.4mg, 120μmol) 및 수소화나트륨(79.8mg, 1.33mmol)을 순차적으로 가하고 100℃로 승온시키고 3시간 동안 반응시켰다. TLC(PE:EA=20:1)는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 0℃의 조건에서 반응 용액을 포화 염화암모늄(20mL)에 부어 반응을 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(20mL×3)를 가하여 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(20mL)로 세척하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=10:1)로 정제하여 화합물 2-6(100mg, Y: 36%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.20-7.14 (m, 2H), 4.89-4.83 (m, 1H), 2.74-2.67 (m, 1H), 1.12-1.05 (m, 1H), 0.42-0.35 (m, 1 H).
단계 6: 화합물 2-6(0.6g, 2.62mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(10mL)에 용해시키고, 질소 가스의 보호 하에 시안화아연(307mg, 2.62mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(119mg, 130μmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센(200mg, 261μmol)을 순차적으로 가하고, 100℃로 서서히 승온시키고 12시간 동안 반응시킨 후, TLC( PE:EA=20:1)는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 25℃로 냉각시키고, 반응 용액을 규조토로 여과하고, 여액에 물(30mL) 및 에틸 아세테이트(50mL)를 가하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(50mL)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:1=1:10)로 정제하여 화합물 2-7(350mg, Y:76%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.96-6.90 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.99-4.93 (m, 1H), 2.83-2.77 (m, 1H), 1.26-1.20 (m, 1H), 0.47-0.41 (m, 1H).
단계 7: 화합물 2-7(350mg, 2.00mmol)을 테트라하이드로푸란(6mL)에 용해시키고, 질소 가스의 보호 하에 -70℃로 온도를 낮추고, 리튬 디이소프로필아미드(2M, 1.8mL)를 가하고 30분 동안 교반한 다음, 아이오딘(557mg, 2.20mmol)을 가하고, 드라이 빙욕을 제거하고, 25℃로 승온시키고 1시간 동안 반응시켰다. TLC(PE:EA=20:1)는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 0℃의 조건에서 반응 용액을 포화 염화암모늄(10mL)에 부어 반응을 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(20mL×3)를 가하여 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(20mL)로 세척하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=10:1)로 정제하여 화합물 2-8(600mg, Y:64%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.94 (s, 1H), 5.02-4.95 (m, 1H), 2.86-2.80 (m, 1H), 1.28-1.23 (m, 1H), 0.48-0.43 (m, 1H).
단계 8: 화합물 2-8(250mg, 664μmol) 및 화합물 1-8(361mg, 664μmol)을 톨루엔(2mL) 및 물(0.4mL)에 용해시키고, 질소 가스의 보호 하에 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(60.7mg, 66.4μmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐(776mg, 132μmol) 및 인산칼륨(422mg, 1.99μmol)을 순차적으로 가하고, 110℃로 서서히 승온시키고 12시간 동안 반응시킨 후, LCMS는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 25℃로 온도를 낮추고, 반응 용액을 포화 염화암모늄(10mL)에 부어 반응을 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(20mL×3)를 가하여 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(20mL)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:10)로 정제하여 화합물 2-9(260mg, Y:66%)를 수득하였다. LC-MS m/z (ESI): 613 [M+Na]+.
단계 9: 화합물 2-9(50.0mg, 84.6μmol) 및 수산화나트륨(27.0mg, 676mmol)을 에탄올(2mL) 및 물(1mL)에 용해시키고, 110℃로 승온시키고 24시간 동안 반응시킨 후, LCMS는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 0℃로 온도를 낮추고, 반응 용액을 1M HCl(10mL)에 부어 반응을 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(20mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(20mL)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축하여 화합물 2-10(50mg, 조질의 생성물)을 수득하였다. LC-MS m/z (ESI): 609 [M+H]+
단계 10: 화합물 2-10(50mg, 82.0μmol)을 테트라하이드로푸란(2mL)에 용해시키고, 0℃의 조건에서 수소화나트륨(9.85mg, 164μmol) 및 디-tert-부틸 디카보네이트(35.8mg, 164μmol)를 순차적으로 가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하면서 반응시킨 후, TLC(PE:EA=2:1)는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 0℃로 온도를 낮추고, 반응 용액을 1M 염산(10mL)에 부어 반응을 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(20mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(20mL)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축하여 화합물 2-11(50mg, 조질의 생성물)을 수득하였다.
단계 11: 화합물 2-11(50mg, 82.0μmol)을 테트라하이드로푸란(2mL)에 용해시키고, 0℃에서 수소화나트륨(9.85mg, 164μmol) 및 아이오딘화메틸(35.8mg, 164μmol)을 순차적으로 가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하면서 반응시킨 후, TLC(PE:EA=2:1)는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 0℃로 온도를 낮추고, 반응 용액을 1M 염산(10mL)에 부어 반응을 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(20mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(20mL)로 세척하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:1=1:10)로 정제하여 화합물 2-12(30mg, Y:50%)를 수득하였다. LC-MS m/z (ESI): 646 [M+Na]+.
단계 12: 화합물 2-12(150mg, 240μmol)를 20% 트리플루오로아세트산 디클로로메탄 용액(2mL)에 용해시키고, 25℃에서 0.5시간 동안 반응시킨 후, TLC(DCM:MeOH=10:1)는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 0℃로 온도를 낮추고, 반응 용액을 포화 탄산나트륨(10mL)에 부어 반응을 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(20mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(20mL)로 세척하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 조질의 생성물을 수득하고, 분취용 고압 액체 크로마토그래피(컬럼 모델: Xselect CSH Prep 플루오로-페닐, 150×19 mm, 5μm, 용리액: 0.05% FA/ CH3CN, 구배: 40% 내지 60%, 유속: 20ml/min, 실행 시간: 13min, 피크 시간: 8.9min, 2a 및 7.6min, 2b)로 정제하여 화합물 2a(9.5mg, Y: 7%) 및 화합물 2b(11.0mg, Y: 8%)를 수득하였다. 2a：1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.19 (s, 1H), 7.50-7.33 (m, 5H), 7.05 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 5.18-5.13 (m, 1H), 3.52-3.46 (m, 1H), 2.95-2.78 (m, 4H), 2.68-2.50 (m, 3H), 1.87-1.21 (m, 6H), 0.38-0.33 (m, 1H). LC-MS m/z (ESI) : 523.3 [M+H]+. 2b：1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.23 (s, 1H), 8.16-8.10 (m, 1H), 7.49-7.43 (m, 2H), 7.33-7.22 (m, 3H), 6.97-6.90 (m, 2H), 5.19-5.14 (m, 1H), 3.53-3.47 (m, 1H), 3.19-3.13 (m, 2H), 2.94-2.88 (m, 1H), 2.80-2.70 (m, 1H), 2.61-2.50 (m, 1H), 2.24-2.17 (m, 3H), 1.52-1.23 (m, 6H), 0.42-0.37 (m, 1H). LC-MS m/z (ESI) : 523.3 [M+H]+.
실시예 3
단계 1: 화합물 3-1(8.5g, 48.0mmol)을 디메틸설폭사이드(85mL)에 용해시키고, 원료 2-(하이드록시메틸)피롤리딘(4.9g, 48.0mmol) 및 수산화칼륨(8.1g, 144.0mmol)을 순차적으로 가하고, 25℃에서 2시간 동안 반응시키고, 80℃로 서서히 승온시키고 2시간 동안 반응시킨 후, LCMS는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 25℃로 냉각시키고, 반응 용액을 얼음물(400mL)에 부어 반응을 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(100mL×3)를 가하여 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(200mL)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:2)로 정제하여 화합물 3-2(4.8g, 41%)를 수득하였다. LC-MS m/z (ESI): 239.1 [M+H]+.
단계 2: 화합물 3-2(4.7g, 19.7mmol)를 에탄올(50mL)에 용해시키고, 물(10mL), 철분말(1.8g, 98.5mmol), 염화암모늄(5.2g, 98.5mmol)을 순차적으로 가하고, 80℃로 서서히 승온시키고 2시간 동안 반응시켰다. LCMS는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 25℃로 냉각시키고, 반응 용액을 규조토로 여과하고, 여액에 물(100mL)을 가하고, 에틸 아세테이트(50mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(50mL)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:1)로 정제하여 화합물 3-3(3.1g, Y:65%)을 수득하였다. LC-MS m/z (ESI): 209.2 [M+H] +.
단계 3: 화합물 3-3(3.1g, 14.9mmol)을 아세토니트릴(40mL)에 용해시키고, 아이오딘화 구리(8.5g, 44.7mmol)를 가하고, 0℃로 온도를 낮추고 tert-부틸 나이트라이트(1.9g, 22.3mmol)를 적가하고, 80℃로 서서히 승온시키고, 16시간 동안 반응시킨 후, LCMS는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 25℃로 냉각시키고, 반응 용액을 규조토로 여과하고, 여액에 물(50mL)을 가하고, 에틸 아세테이트(50mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(50mL)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:5)로 정제하여 화합물 3-4(1.1g, Y:23%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.00-6.95 (m, 1H), 6.69-6.63 (m, 1H), 4.25-4.19 (m, 1H), 3.93-3.88 (m, 1H), 3.50-3.45 (m, 1H), 3.35-3.28 (m, 1H), 3.08-3.01 (m, 1H), 2.21-2.15 (m, 1H), 1.98-1.90(m, 2H), 1.53-1.45(m, 1H).
단계 4: 화합물 3-4(1.1g, 3.45mmol)를 N-메틸피롤리돈(11mL)에 용해시키고, 시안화제일구리(1.2g, 13.8mmol)를 가하고, 100℃로 서서히 승온시키고 16시간 동안 반응시켰다. LCMS는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 25℃로 냉각시키고, 반응 용액을 규조토로 여과하고, 여액에 물(30mL)을 가하고, 에틸 아세테이트(30mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(30mL)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:5)로 정제하여 화합물 3-5(0.6g, Y:45%)를 수득하였다. LC-MS m/z (ESI): 219.1[M+H] +.
단계 5: 화합물 3-5를 테트라하이드로푸란(5mL)에 용해시키고, 질소 가스의 보호 하에 -70℃로 온도를 낮추고, 리튬 디이소프로필아미드(THF 중 2M, 1.38mL, 2.77mmol)를 적가하고, -70℃를 유지하고 0.5시간 동안 교반하며, 아이오딘 단체(704mg, 2.77mmol)를 배치로 가하고, -70℃를 유지하고 1시간 동안 반응시키고, 25℃로 서서히 승온시키고 1시간 동안 반응시켰다. TLC(PE:EA=10:1)는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 포화 염화암모늄(20mL)을 가하여 반응을 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(30mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(30mL)로 세척하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:10)로 정제하여 화합물 3-6(610mg, Y:70%)을 수득하였다. LC-MS m/z (ESI): 345.1[M+H] +.
단계 6: 화합물 3-6(610mg, 1.77mmol)을 에탄올(8mL) 및 물(8mL)에 용해시키고, 수산화나트륨(708mg, 17.70mmol)을 가하고, 100℃로 서서히 승온시키고 16시간 동안 반응시킨 후, TLC(PE:EA=5:1)는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액에 물(40mL)을 가하여 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(40mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(40mL)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 화합물 3-7(300mg, Y:46%)을 수득하였다. LC-MS m/z (ESI): 364.1[M+H] +.
단계 7: 화합물 3-7(300mg, 0.82mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(5mL)에 용해시키고 2-(7-아자벤조트리아졸)-N,N,N’,N’-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(471mg, 1.24mmol), 메틸아민 염산염(110mg, 1.65mmol), 트리에틸아민(250mg, 2.48mmol)을 순차적으로 가하고, 25℃에서 2시간 동안 반응시켰다. LCMS는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액에 물(30mL)을 가하고, 에틸 아세테이트(20mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(30mL)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:1)로 정제하여 화합물 3-8(201mg, Y:64%)을 수득하였다. LC-MS m/z (ESI): 376.9[M+H] +.
단계 8: 화합물 3-7(201mg, 0.53mmol)을 톨루엔(5mL)에 용해시키고, 화합물 1-8(290mg, 0.53mmol), 인산칼륨(226mg, 1.06mmol), 물(1mL), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐(61mg, 0.11mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(48mg, 0.05mmol)을 순차적으로 가하고, 질소 가스의 보호 하에, 80℃에서 16시간 동안 반응시켰다. LCMS는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액을 25℃로 온도를 낮추고, 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:2)로 정제하여 화합물 3-8(110mg, Y: 30%)을 수득하였다. LC-MS m/z (ESI): 666.1[M+H] +.
단계 9: 화합물 3-8(110mg, 0.16mol)을 디클로로메탄(5mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(1mL)을 가하고, 25℃에서 0.5시간 동안 반응시킨 후, LCMS는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 0℃로 온도를 낮추고, 반응 용액을 포화 탄산나트륨(20mL)에 부어 반응을 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(20mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(20mL)로 세척하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 황색 유상 물질을 수득하고, 분취용 고압 액체 크로마토그래피(컬럼 모델: Xselect CSH Prep 플루오로-페닐, 150×19mm, 5μm, 용리액: 0.05% FA/CH3CN+MeOH=1:1, 구배: 38% 내지 58%, 유속: 20ml/min, 실행 시간: 11min, 피크 시간: 8.9min, 3a 및 7.8min, 3b)로 정제하여 화합물 3a(18.0mg, Y: 11%) 및 화합물 3b(38.0mg, Y:24%)를 수득하였다. 3a：1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.18-8.09 (m, 1H), 7.55-7.32 (m, 5H), 7.06 (s, 1H), 7.04 (d, J=6.4 Hz, 1H), 4.49-4.40 (m, 1H), 4.08-3.95 (m, 1H), 3.73-3.62 (m, 1H), 3.51-3.28 (m, 3H), 3.27-2.87 (m, 4H), 2.61 (d, J=4.4 Hz, 3H), 1.97-1.45 (m, 8H). LC-MS m/z (ESI): 556.4 [M+H] +. 3b：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.14-7.90 (m, 1H), 7.49-7.31 (m, 5H), 7.06-6.92 (m, 2H), 4.48-4.32 (m, 1H), 4.00-3.76 (m, 2H), 3.50-3.40 (m, 4H), 3.09-2.90 (m, 3H), 2.37-2.26 (m, 3H), 2.18-1.45 (m, 8H). LC-MS m/z (ESI): 556.4 [M+H] +.
실시예 4
단계 1: 화합물 3-1(40.0g, 22.6mmol)을 디메틸설폭사이드(320mL)에 용해시키고, 원료 (3R,5S)-5-(하이드록시메틸)피롤리딘-3-올 염산염(34.0g, 22.6mmol)을 가하고, 질소 가스의 보호 하에 수산화칼륨(50.6g, 90.4mmol)을 배치로 가하고, 25℃에서 2시간 동안 반응시키며, 60℃로 서서히 승온시키고 2시간 동안 반응시킨 후, LCMS는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액을 25℃로 온도를 낮추고, 규조토로 여과하고, 에틸 아세테이트(200mL)로 케이크를 헹구고, 1M 염산으로 여액의 pH를 5 내지 6으로 조절하고, 에틸 아세테이트(600mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(300mL)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=1:2)로 정제하여 화합물 4-1(13.0g, Y:22%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.69 (d, J =10.4 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 5.19 (s, 1H), 4.65-4.59 (m, 1H), 4.39 (s, 1H), 3.84-3.70 (m, 3H), 3.48-3.42 (m, 1H), 2.04-1.95 (m, 1H), 1.62-1.52 (m, 1H).
단계 2: 화합물 4-1(15.2g, 59.8mmol)을 에탄올(150mL)에 용해시키고, 염화암모늄(16.4g, 299mmol)의 수용액(150ml)을 가하고, 80℃로 승온시키고, 철분말(16.7g, 299mmol)을 배치로 가하고, 80℃에서 1.5시간 동안 반응시켰다. LCMS는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액을 25℃로 냉각시키고, 규조토로 여과하고, 여액을 수집하고, 에틸 아세테이트(100mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(100mL)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=2:3)로 정제하여 화합물 4-2(8.7g, Y:64%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 6.05-5.95 (m, 1H), 5.91 (s, 1H), 4.92-4.75 (m, 3H), 4.27-4.22 (m, 1H), 4.07-4.01 (m, 1H), 3.50-3.42 (m, 1H), 3.30-3.20 (m, 1H), 2.90-2.80 (m, 1H), 1.98-1.90 (m, 1H), 1.74-1.64 (m, 1H). LC-MS m/z (ESI): 225 [M+H]+.
단계 3: 화합물 4-2(8.7g, 38.8mmol)를 아세토니트릴(100mL)에 용해시키고, 질소 가스의 보호 하에 0℃로 온도를 낮추고, tert-부틸나이트라이트(4.8g, 45.6mmol)를 적가하고, 0℃에서 0.5시간 동안 반응시키고, 아이오딘화 구리(7.3g, 38.8mmol) 및 아이오딘화 칼륨(19.3g, 116.4mmol)을 순차적으로 가하고, 60℃로 승온시키고 12시간 동안 반응시켰다. TLC(PE:EA=2:1)는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액을 0℃로 온도를 낮추고, 반응 용액을 포화 탄산수소나트륨(100mL)에 부어 반응을 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(100mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(50mL)로 세척하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=3:1)로 정제하여 화합물 4-3(2.2g, Y:16%)을 수득하였다.
단계 4: 화합물 4-3(1.5g, 4.5mmol)을 디클로로메탄(20mL)에 용해시키고, 질소 가스의 보호 하에 이미다졸(913mg, 13.4mmol)을 가하고, 0.5시간 동안 교반하고, 이어서 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드(1.0g, 6.7mmol)를 가하고, 25℃에서 2시간 동안 반응시켰다. LCMS는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액을 디클로로메탄(20mL)으로 희석하고, 물(20mL)을 가하여 세척하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=1:1=1:10)로 정제하여 화합물 4-4(1.1g, Y:37%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.06 (d, J=13.2 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.54-4.46 (m, 1H), 4.36-4.31 (m, 1H), 3.59-3.50 (m, 2H), 3.37-3.28 (m, 2H), 1.98-1.90 (m, 2H), 1.72-1.68 (m, 2H) 0.86 (s, 9H), 0.07 (s, 6H). LC-MS m/z (ESI): 450 [M+1]+.
단계 5: 화합물 4-4(1.1g, 2.5mmol)를 N-메틸피롤리돈(20mL)에 용해시키고, 질소 가스의 보호 하에 시안화제일구리(1.8g, 4.1mmol)를 가하고, 110℃로 승온시키고 16시간 동안 반응시켰다. LCMS는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액을 80℃로 온도를 낮추고, 에틸 아세테이트(100mL)를 천천히 붓고 0.5시간 동안 교반하고, 규조토로 여과하고, 여액을 포화 식염수(20mL)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=5:1)로 정제하여 화합물 4-5(500mg, Y:58%)를 수득하였다. LC-MS m/z (ESI): 349 [M+H]+.
단계 6: 화합물 4-5(500mg, 1.4mmol)를 테트라하이드로푸란(10mL)에 용해시키고, 질소 가스의 보호 하에 -75℃로 온도를 낮추고, 리튬 디이소프로필아미드(0.86ml, 1.72mol, 2.0M)를 적가하고, 적가가 완료된 후 -75℃에서 0.5시간 동안 교반하고, 아이오딘의 테트라하이드로푸란(435mg, 1.72mmol/2mL)을 적가하고, 적가가 완료된 후 -75℃에서 계속하여 0.5시간 동안 반응시킨 후, LCMS는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 0℃에서 반응 용액을 포화 염화암모늄(10mL)에 부어 반응을 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(50mL×3)를 가하여 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(20mL)로 세척하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:THF=1:3)로 정제하여 화합물 4-6(410mg, Y:60%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.19 (s, 1H), 4.58-4.52 (m, 2H), 3.78-3.64 (m, 3H), 3.45-3.40 (m, 1H), 1.99-1.92 (m, 1H), 1.69-1.59 (m, 1H), 0.87 (s, 9H), 0.09 (s, 6H). LC-MS m/z (ESI): 475 [M+H]+.
단계 7: 화합물 4-6(280mg, 591μmol)을 톨루엔(5mL) 및 물(1mL)에 용해시키고, 질소 가스의 보호 하에 화합물 1-8(336mg, 621μmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(108mg, 118μmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐(137mg, 236μmol) 및 인산칼륨(376mg, 1.77mmol)을 순차적으로 가하고, 110℃로 승온시키고 12시간 동안 반응시킨 후, LCMS는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 25℃로 온도를 낮추고, 반응 용액을 포화 염화암모늄(10mL)에 부어 반응을 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(20mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(20mL)로 세척하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=1:10)로 정제하여 화합물 4-7(270mg, Y:39%)을 수득하였다. LC-MS m/z (ESI): 664 [M+Na]+.
단계 8: 화합물 4-7(270mg, 354μmol)을 에탄올(2mL) 및 물(1mL)에 용해시키고, 수산화나트륨(65mg, 2.83mmol)을 가하고, 120℃로 승온시키고 16시간 동안 반응시켰다. LCMS는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 0℃로 온도를 낮추고, 반응 용액을 0.3M 염산(10mL)에 부어 반응을 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(20mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(20mL)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축하여 화합물 4-8(190mg, Y:72%)을 수득하였다. LC-MS m/z (ESI): 668 [M+H]+.
단계 9: 화합물 4-8(190mg, 284μmol)을 디클로로메탄(10mL)에 용해시키고, 질소 가스의 보호 하에 이미다졸(58mg, 854μmol)을 가하고, 25℃에서 0.5시간 동안 반응시키고, tert-부틸디메틸실릴 클로라이드(85mg, 569μmol)를 가하고, 25℃에서 2시간 동안 계속하여 반응시켰다. LCMS는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액을 디클로로메탄(10mL)으로 희석하고, 물(10mL×3)을 가하여 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후, 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=1:2)로 분리하고 정제하여 화합물 4-9(110mg, Y:49%)를 수득하였다. LC-MS m/z (ESI): 782 [M+H]+.
단계 10: 화합물 4-9(110mg, 141μmol)를 테트라하이드로푸란(2mL)에 용해시키고, 0℃에서 수소화나트륨(22mg, 423μmol)을 배치로 가하고 0.5시간 동안 반응시키고, 디-tert-부틸 디카보네이트(87mg, 400μmol)를 가하고, 25℃에서 2시간 동안 반응시켰다. LCMS는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 0℃로 온도를 낮추고, 반응 용액을 0.5M 염산(10mL)에 부어 반응을 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(20mL×3)를 가하여 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(20mL)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축하여 화합물 4-10(100mg, 조질의 생성물)을 수득하였다. LC-MS m/z (ESI): 882 [M+H]+.
단계 11: 화합물 4-10(100mg, 113μmol)을 테트라하이드로푸란(2mL)에 용해시키고, 0℃에서 수소화나트륨(6mg, 135μmol)을 가하고, 0℃에서 0.5시간 동안 반응시키고, 아이오딘화메틸(20mg, 135μmol)을 적가하고, 25℃에서 0.5시간 동안 반응시켰다. TLC(PE:EA=2:1)는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 0℃로 온도를 낮추고, 반응 용액을 0.1M 염산(10mL)에 부어 반응을 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(20mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(20mL)로 세척하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=1:1=1:10)로 정제하여 화합물 4-11(54mg, Y:42%)을 수득하였다. LC-MS m/z (ESI): 796 [M+H]+.
단계 12: 화합물 4-11(54mg, 60μmol)을 트리플루오로아세트산의 디클로로메탄(2mL/4mL) 용액에 용해시키고, 25℃에서 0.5시간 동안 반응시켰다. LCMS는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 0℃로 온도를 낮추고, 반응 용액을 포화 탄산나트륨(5mL)에 부어 반응을 퀀칭시키고, pH를 8 내지 9로 조절하고, 에틸 아세테이트(10mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(10mL)로 세척하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 황색 유상 물질을 수득하고, 분취용 고압 액체 크로마토그래피(컬럼 모델: YMC-Actus Triart C18, 150×20mm, 5μm, 용리액: 0.05% NH3.H2O/CH3CN, 구배: 64% 내지 84%, 유속: 20ml/min, 실행 시간: 10min, 피크 시간: 8.0min, 4a 및 6.8min, 4b)로 정제하여 화합물 4a(3.6mg, Y: 10%) 및 화합물 4b(1.8mg, Y:5%)를 수득하였다. 4a：1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.89 (br, 1H), 7.48-7.45 (m, 2H),7.42-7.22 (m, 3H), 7.01 (s, 1H), 6.99-6.90 (m, 1H), 5.03 (br, 1H), 4.49-4.41 (m, 1H), 4.34-4.23 (m, 2H), 4.68-4.41 (m, 5H), 2.99-2.88 (m, 1H), 2.85-2.59 (m, 5H), 2.04-1.92 (m, 1H), 1.64-1.26 (m, 4H). LC-MS m/z (ESI): 582 [M+H]+. 4b：1HNMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ 7.95 (br, 1H), 7.46-7.41 (m, 2H), 7.36-7.25 (m, 3H), 6.96 (s, 1H), 6.94-6.88 (m, 1H), 5.12-5.05 (m, 1H), 4.51-4.31 (m, 3H), 3.74-3.38 (m, 5H), 3.11-3.02 (m, 1H), 2.78-2.55 (m, 2H), 2.28 (d, J=4.4 Hz, 3H), 2.05-1.95 (m, 1H), 1.70-1.62 (m, 1H)，1.52-1.40 (m, 3H). LC-MS m/z (ESI): 582 [M+H]+.
실시예 5
단계 1: 화합물 4-1(4.2g, 16.5mmol)을 디클로로메탄(40mL)에 용해시키고, 25℃에서 (디에틸아미노)삼불화황(5.3g, 33.1mmol)을 적가하고, 25℃에서 2시간 동안 반응시켰다. LCMS는 반응이 완료된 것을 모니터링하였다. 반응 용액에 포화 탄산수소나트륨(50mL)을 가하고 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(20mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(30mL)로 세척하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:THF=4:1)로 정제하여 화합물 5-1(2.1g, Y:50%)을 수득하였다. LC-MS m/z (ESI): 257 [M+H] +.
단계 2: 화합물 5-1(2.1g, 8.2mmol), 염화암모늄(2.2g, 41.0mmol), 철분말(2.3g, 41.0mmol)을 에탄올(20mL) 및 물(20mL)과 혼합하고, 80℃에서 2시간 동안 반응시켰다. LCMS는 반응이 완료된 것을 모니터링하였다. 반응 용액을 여과하고, 여액을 감압농축한 후 에틸 아세테이트(10mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(30mL)로 세척하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여과액을 감압농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:THF=3:2)로 정제하여 화합물 5-2(1.2g, Y:66%)를 수득하였다. LC-MS m/z (ESI): 227 [M+H] +.
단계 3: 화합물 5-2(3.5g, 14.16mmol)를 아세토니트릴(40mL)에 용해시키고, 0℃에서 tert-부틸나이트라이트(4.4g, 42.48mmol)를 적가하고, 아이오딘화 칼륨(7.0g, 42.48mmol) 및 아이오딘화 구리(2.7g, 14.16mmol)를 가하고, 60℃에서 2시간 동안 반응시켰다. LCMS는 반응이 완료된 것을 모니터링하였다. 반응 용액에 20mL의 물을 가하고, 에틸 아세테이트(20mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(30mL)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=19:1)로 정제하여 화합물 5-3(2.0g, Y:38%)을 수득하였다. LC-MS m/z (ESI): 338 [M+H] +.
단계 4: 화합물 5-3(2.0g, 5.93mmol), N-메틸피롤리돈(20mL), 수소화구리(4.4g, 47.46mmol)를 100℃로 승온시키고 12시간 동안 반응시켰다. LCMS는 반응이 완료된 것을 모니터링하였다. 반응 용액을 40℃로 냉각시키고 여과하고, 여액에 물(20mL)을 가하고, 에틸 아세테이트(15mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(15mL×3)로 세척하며, 유기상에 무수 황산나트륨을 가하여 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=9:1)로 정제하여 화합물 5-4(0.9g, Y:64%)를 수득하였다. LC-MS m/z (ESI): 237 [M+H] +.
단계 5: -70℃에서 화합물 5-4(450mg, 1.91mmol), 무수 테트라하이드로푸란(10mL)에 용해시키고 리튬 디이소프로필아미드(244mg, 2.29mmol)를 적가하고, -70℃에서 0.5시간 동안 반응시키고, 아이오딘(581mg, 2.29mmol)을 테트라하이드로푸란 용액을 적가하고, -70℃에서 0.5시간 동안 반응시킨 후 자연적으로 실온으로 승온시키고, 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. LCMS는 반응이 완료된 것을 모니터링하였다. 반응 용액을 0℃로 온도를 낮추고 5mL의 포화 염화암모늄 용액을 가하고, 5mL의 포화 아황산나트륨 용액을 가하여 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(10mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(10mL)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 역상 액체 크로마토그래피로 정제하여 화합물 5-5(550mg, Y:79%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.00 (s, 1H), 5.36-5.21 (m, 1H), 4.34-4.28 (m, 1H), 4.08-3.81 (m, 2H), 3.65-3.58 (m, 2H), 2.57-2.35 (m, 1H), 2.20-2.11 (m, 1H). LC-MS m/z (ESI): 363 [M+H] +.
단계 6: 화합물 5-5(214mg, 0.59mmol), 화합물 1-8(337mg, 0.62mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(54mg, 0.06mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐(34mg, 0.06mmol), 인산칼륨(377mg, 1.78mmol)을 톨루엔(5mL) 및 물(1mL)에 용해시키고, 질소 가스의 보호 하에 100℃에서 24시간 동안 반응시켰다. LCMS는 반응이 완료된 것을 모니터링하였다. 반응 용액에 5mL의 물을 가하고, 에틸 아세테이트(5mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(10mL×3)로 세척하며, 유기상에 무수 황산나트륨을 가하여 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=17:3)로 정제하여 화합물 5-6(110mg, Y:28%)을 수득하였다. LC-MS m/z (ESI): 552 [M+H-Boc] +
단계 7: 화합물 5-6(110mg, 0.17mmol) 및 수산화나트륨(121mg, 3mmol)을 에탄올(2mL) 및 물(1mL)에 용해시키고, 120℃에서 24시간 동안 반응시켰다. LCMS는 반응이 완료된 것을 모니터링하였다. 반응 용액에 5mL의 물을 가하고, 에틸 아세테이트(10mL×3)로 추출하고,, 유기상을 합병하고 포화 식염수(10mL)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 화합물 5-7(95mg, 조질의 생성물)을 수득하였다. LC-MS m/z (ESI): 670 [M+H] +.
단계 8: 화합물 5-7(95mg, 0.14mmol), 수소화나트륨(17mg, 0.71mmol), 디-tert-부틸디카보네이트(124mg, 0.57mmol)를 실온에서 48시간 동안 반응시켰다. LCMS는 반응이 완료된 것을 모니터링하였다. 반응 용액을 5mL의 물에 적가하여 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(5mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(5mL)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 화합물 5-8(95mg, 조질의 생성물)을 수득하였다. LC-MS m/z (ESI): 770 [M+H] +.
단계 9: 화합물 5-8(95mg, 0.14mmol), 수소화나트륨(17mg, 0.71mmol), 아이오딘화메틸(80mg, 0.57mmol)을 실온에서 24시간 동안 반응시켰다. LCMS는 반응이 완료된 것을 모니터링하였다. 반응 용액을 5mL의 물에 적가하여 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(5mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(5mL)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=4:1)로 정제하여 화합물 5-9(50mg, 45%)를 수득하였다. LC-MS m/z (ESI): 784 [M+H] +.
단계 10: 화합물 5-9(48mg, 0.061mmol)를 디클로로메탄(5mL) 및 트리플루오로아세트산(5mL)에 용해시키고, 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. LCMS는 반응이 완료된 것을 모니터링하였다. 반응 용액에 5mL의 물을 가하고, 포화 탄산나트륨으로 pH를 8로 조절하고, 에틸 아세테이트(5mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(10mL)로 세척하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 분취용 고압 액체 크로마토그래피(컬럼 모델: Xselect CSH Prep 플루오로-페닐, 150×19mm, 5μm, 용리액: 0.05% FA/ CH3CN, 구배: 40% 내지 60%, 유속: 20ml/min, 실행 시간: 12min, 피크 시간: 7.8min)로 정제한 후 냉동 건조시켜 화합물 5a(7.4mg, Y: 20%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 88.25 (s, 1H), 7.96-7.92 (m, 1H), 7.49-7.43 (m, 2H), 7.38-7.24 (m, 3H), 7.02 (s, 1H), 6.96 (d, J=9.6 Hz, 1H), 5.41-5.24 (m, 1H), 4.48-4.38 (m, 1H), 3.93-3.77 (m,1H), 3.62-3.38 (m, 5H), 3.02-2.96 (m, 1H), 2.77-2.58 (m, 5H), 2.45-2.39 (m, 1H), 2.15-2.03 (m, 1H),1.58-1.33 (m, 4H). LC-MS m/z (ESI): 584 [M+H] +.
실시예 6
단계 1: 화합물 6-1(12.5g, 110.6mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(250mL)에 용해시키고, 질소 가스의 보호 하에 0℃로 온도를 낮추고, 수소화나트륨(5.2g, 331.8mmol)을 배치로 가하고 20분 동안 교반하며, 브로모메틸 메틸 에테르(13.43g, 452mmol)를 적가하고, 0℃에서 2시간 동안 반응시킨 후, TLC(PE:EA=5:1)는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액을 포화 염화암모늄 수용액(20mL)에 부어 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(400mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(300mL)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축하여 화합물 6-2(14.0g, 조질의 생성물)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.83-7.77 (m, 1H), 7.56-7.50 (m, 1H), 7.12-7.07 (m, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.51 (s, 3H).
단계 2: 화합물 6-2(9.6g, 61.1mmol)를 테트라하이드로푸란(90mL)에 용해시키고, 질소 가스의 보호 하에 -75℃로 온도를 낮추고, n-부틸리튬 용액(26.9mL, 67.2mmol, 2.5mol/L)을 적가하고, 적가가 완료된 후 -75℃에서 40분 동안 교반한 다음, 헥사클로로에탄(28.95g, 122.2mmol)을 적가하고, -75℃에서 3시간 동안 반응시킨 후, TLC(PE:EA=5:1)는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 포화 염화암모늄 수용액(10mL)을 적가하여 반응을 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(300mL×3)를 가하여 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(200mL)로 세척하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:5)로 정제하여 화합물 6-3(5.0g, Y:49%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.87-7.81 (m, 1H), 7.23 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.62 (s, 3H).
단계 3: 화합물 6-3(9.0g, 47.1mmol)을 테트라하이드로푸란(90mL)에 용해시키고, 질소 가스의 보호 하에 -75℃로 온도를 낮추고, n-부틸리튬 용액(26.9mL, 51.8mmol, 2.5M)을 적가하고, 40분 동안 교반한 다음, 이산화탄소 기체를 적가하여 투입한 후, TLC(PE:EA=7:1)는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. -75℃에서 포화 염화암모늄 수용액(20mL)을 적가하여 반응을 퀀칭시키고, 1N 염산을 가하여 pH를 5 내지 6으로 조절하고, 에틸 아세테이트(200mL×3)를 가하여 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(150mL)로 세척하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:6)에 의해 화합물 6-4(3.0g, 조질의 생성물)를 수득하였다.
단계 4: 화합물 6-4(2.4g, 19.15mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(30mL)에 용해시키고, 디이소프로필에틸아민(7.4g, 57.45mmol) 및 메틸아민 염산염(1.93g, 28.72mmol)을 가하고, 빙욕 하에 2-(7-아자벤조트리아졸)-N,N,N’,N’-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(8.0g, 21.06mmol)를 배치로 가하고 2시간 동안 반응시킨 후, TLC(MeOH:DCM=1:1=1:10)는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액에 물을 가하여 반응을 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(100mL)를 가하고, 물(80mL×2)을 가하여 세척하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(150mL)로 세척하며, 여과하고 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:1)에 의해 화합물 6-5(2.4g, Y:51%)를 수득하였다. LC-MS m/z (ESI): 413, 415[M+H]+.
단계 5: 2-(테트라하이드로-2H-피란-2-옥시)에탄올(1.55g, 10.64mmol)을 테트라하이드로푸란(30.0mL)에 용해시키고, 0℃에서 수소화나트륨(425mg, 10.64mmol)을 배치로 가하고, 20분 동안 교반하고, 화합물 6-5(2.4g, 9.67mmol)를 테트라하이드로푸란에 용해시키고, 0℃에서 반응 용액에 적가하고 3시간 동안 반응시켰다. TLC(PE:EA=1:1)는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 0℃의 조건에서 반응 용액에 물(10mL)을 적가하여 반응을 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(60mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(20mL)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 역상으로 정제하여 화합물 6-6(1.0g, Y:27%)을 수득하였다.
단계 6: 화합물 1-8(500mg, 0.92mmol) 및 화합물 6-6(344mg, 0.92mmol)을 톨루엔(8mL) 및 물(0.8mL)에 용해시키고, 질소 가스의 보호 하에, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(95.3mg, 0.092mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐(106mg, 0.184mmol) 및 탄산칼륨(318mg, 2.3mmol)을 순차적으로 가하고, 110℃로 승온시키고 16시간 동안 반응시킨 후, LCMS는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 실온으로 온도를 낮추고, 감압농축한 후 분취용 실리카겔 플레이트(EA:PE=1:1)로 정제하여 화합물 6-7a(40mg, Y:5%, Rf=0.3) 및 화합물 6-7b(50mg, Y:7%, Rf=0.35)를 수득하였다. LC-MS m/z (ESI): 756.3 [M+H]+.
단계 7: 화합물 6-7a(40mg, 0.05mmol)를 20% 트리플루오로아세트산/디클로로메탄 용액(2mL)에 용해시키고, 5℃에서 1시간 동안 반응시켰다. TLC(DCM:MeOH=10:1)는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 0℃로 온도를 낮추고, 반응 용액을 포화 탄산나트륨(10mL)에 부어 반응을 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(20mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(20mL)로 세척하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 황색 유상 물질을 수득하고, 분취용 고압 액체 크로마토그래피(컬럼 모델: YMC-Actus Triart C18, 150×20mm, 5μm, 용리액: 0.05% NH3.H2O+10mmolmmol/L NH4HCO3 /CH3CN, 구배: 43% 내지 63%, 유속: 20ml/min, 실행 시간: 11min, 피크 시간: 7.9min)로 정제하여 화합물 6a(12.1mg, Y: 43%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ7.80-7.50 (m, 1H), 7.46-7.18 (m, 6H), 6.88-6.76 (m, 1H), 4.48-4.12 (m, 3H), 3.85-3.60 (m, 2H), 3.51-3.43 (m, 1H), 3.33-3.25 (m, 1H), 3.10-2.88 (m, 1H), 2.75-2.55 (m, 3H), 2.48-2.40 (m, 2H), 1.99 (s, 1H), 1.77-1.63 (m, 1H), 1.43-1.37 (m, 2H), 1.25-1.15 (m, 1H). LC-MS m/z (ESI) : 528.2/530.3 [M+H]+.
단계 8: 화합물 6-7b(50mg, 0.07mmol)를 20% 트리플루오로아세트산/디클로로메탄 용액(2mL)에 용해시키고, 5℃에서 1시간 동안 반응시켰다. TLC(DCM:MeOH=10:1)는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 0℃로 온도를 낮추고, 반응 용액을 포화 탄산나트륨(10mL)에 부어 반응을 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(20mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(20mL)로 세척하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 황색 유상 물질을 수득하고, 분취용 고압 액체 크로마토그래피(컬럼 모델: YMC-Actus Triart C18, 150×20mm, 5μm, 용리액: 0.05% NH3.H2O+10mmolmmol/L NH4HCO3 /CH3CN, 구배: 43% 내지 63%, 유속: 20ml/min, 실행 시간: 10min, 피크 시간: 7.8min)로 정제하여 화합물 6b(17.8mg, Y: 51%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.04-7.98 (m, 1H), 7.59-7.23 (m, 6H), 6.86 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.35-4.28 (m, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.51-3.45 (m, 2H), 3.04-2.98 (m, 1H), 2.75-2.66 (m, 1H), 2.31 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.05 (s, 1H), 1.52-1.14 (m, 4H). LC-MS m/z (ESI) : 528.2/530.3 [M+H]+.
실시예 7
단계 1: 화합물 7-1(25g, 196.67mmol)을 테트라하이드로푸란(250mL)에 용해시키고, 질소 가스의 보호 하에 -75℃로 온도를 낮추고, n-부틸리튬 용액(86.61mL, 216.34mmol, 2.5M)을 적가하고, 적가가 완료된 후 0.5시간 동안 반응시킨 후, -75℃에서 헥사클로로에탄(69.90g, 295.01mmol)을 배치로 가하고, -75℃에서 4시간 동안 반응시킨 후, TLC(PE:EA=5:1)는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액을 포화 염화암모늄(50mL)에 부어 반응을 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(50mL×3)를 가하여 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(100mL)로 세척하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:5)로 정제하여 화합물 7-2(7.65g, Y:24%)를 수득하였다. LC-MS m/z (ESI) :162.10 [M+H]+.
단계 2: 화합물 7-2(7.65g, 47.35mmol)를 테트라하이드로푸란(80mL)에 용해시키고, 질소 가스의 보호 하에 -75℃로 온도를 낮추고, n-부틸리튬 용액(21.71mL, 52.09mmol)을 적가하고, 40분 동안 반응시켰다. -75℃에서 이산화탄소를 투입하고, -75℃에서 2시간 동안 반응시킨 후, TLC(PE:EA=5:1)는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 0℃에서 포화 염화암모늄 수용액(20mL)을 반응 용액에 부어 반응을 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(50mL×3)를 가하여 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(50mL)로 세척하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:5)로 정제하여 화합물 7-3(3.90g, Y:40%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.38 (s, 1H), 3.95 (s, 3H). LC-MS m/z (ESI) :206.1, 208.1 [M+H]+.
단계 3: 화합물 7-3(1.35g, 6.57mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(15.0mL)에 용해시키고, 0 내지 5℃로 온도를 낮추고, 2-(7-아자벤조트리아졸)-N,N,N’,N’-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(2.5g, 6.57mmol) 및 디이소프로필에틸아민(2.55g, 19.70mmol)을 가하고, 0 내지 5℃에서 5분 동안 반응시키고, 메틸아민 염산염(0.89g, 13.13mmol)을 가하고, 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. TLC(PE:EA=1:1)는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 0℃에서 반응 용액을 물(10mL)에 부어 반응을 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(50mL×3)를 가하여 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(50mL)로 세척하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:1)로 정제하여 화합물 7-4(1.00g, Y:69%)를 수득하였다.
단계 4: 2-(테트라하이드로-2H-피란-2-옥시)에탄올(1.55g, 10.64mmol)을 테트라하이드로푸란(30.0mL)에 용해시키고, 0℃에서 수소화나트륨(425mg, 10.64mmol)을 배치로 가하고, 20분 동안 교반하고, 화합물 7-4(2.4g, 9.67mmol)를 테트라하이드로푸란에 용해시키고, 0℃에서 반응 용액에 적가하고, 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. TLC(PE:EA=1:1)는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 0℃에서 반응 용액에 얼음물(10mL)을 가하여 반응을 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(60mL×3)를 가하여 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(20mL)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 역상으로 정제하여 화합물 7-5(1.0g, Y:27%)를 수득하였다.
단계 5: 화합물 1-8(500mg, 0.92mmol) 및 화합물 7-5(317mg, 0.92mmol)를 톨루엔(8mL) 및 물(0.8mL)에 용해시키고, 질소 가스의 보호 하에 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(95.3mg, 0.092mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐(106mg, 0.184mmol) 및 탄산칼륨(318mg, 2.3mmol)을 순차적으로 가하고, 100℃로 승온시키고 16시간 동안 반응시킨 후, LCMS는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 실온으로 온도를 낮추고, 감압농축한 후 분취용 실리카겔 플레이트(EA:PE=1:1)로 정제하여 화합물 7-6a(23mg, Y:3%, Rf=0.3) 및 화합물 7-6b(32mg, Y:4%, Rf=0.35)를 수득하였다. LC-MS m/z (ESI): 726.2[M+H]+.
단계 6: 화합물 7-6a(23mg, 0.032mmol)를 20% 트리플루오로아세트산/디클로로메탄 용액(2mL)에 용해시키고, 5℃에서 1시간 동안 반응시킨 후, TLC(DCM:MeOH=10:1)는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 0℃로 온도를 낮추고, 반응 용액을 포화 탄산나트륨(15mL)에 부어 반응을 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(20mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(20mL)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 황색 유상의 조질의 생성물을 수득하고, 분취용 실리카겔 플레이트(DCM:MeOH=5:1)로 정제한 후 냉동 건조시켜 화합물 7a(9.4mg, Y:54%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.23 (br, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.49-7.42 (m, 2H), 7.38-7.25 (m, 3H), 7.02 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.87 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.43-4.33 (m, 2H), 3.78-3.73 (m, 2H), 3.68-3.61 (m, 1H), 3.45-3.35 (m, 4H), 3.29 (s, 1H), 2.90-2.73 (m, 2H), 2.63-2.52 (m, 3H), 1.70-1.42 (m, 4H). LC-MS m/z (ESI) : 542.3/544.3 [M+H]+.
단계 7: 화합물 7-6b(32mg, 0.044mmol)를 20% 트리플루오로아세트산/디클로로메탄 용액(2mL)에 용해시키고, 5℃에서 1시간 동안 반응시킨 후, TLC(DCM:MeOH=10:1)는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 0℃로 온도를 낮추고, 반응 용액을 포화 탄산나트륨(15mL)에 부어 반응을 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(20mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(20mL)로 세척하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 황색 유상 물질을 수득하고, 분취용 실리카겔 플레이트(DCM MeOH=5:1)로 정제한 후 냉동 건조시켜 화합물 7b(12.3mg, Y:51%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.23 (br, 1H), 8.10 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.47-7.23 (m, 5H), 6.96 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.90 (t, J = 3.2 Hz, 1H), 4.45-4.38 (m, 2H), 3.85-3.72 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.65-3.60 (m, 1H), 3.31-3.26 (m, 1H), 3.08 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 2.80-2.60 (m, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.60-1.30 (m, 4H). LC-MS m/z (ESI) : 542.3/544.3 [M+H]+.
실시예 8
단계 1: 화합물 8-1(10.0g, 69.2mmol), tert-부틸-(2-아이오도에톡시)디메틸실란(21.8g, 76.1mmol) 및 탄산은(21.0g, 76.1mmol)을 톨루엔(150mL)에 용해시키고, 질소 가스의 보호 하에 100℃에서 12시간 동안 반응시킨 후, LCMS는 원료의 반응이 완료된 것을 모니터링하였다. 반응 용액을 25℃로 온도를 낮추고, 규조토로 여과하고, 에틸 아세테이트(30mL)로 케이크를 헹구고, 여액을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=19:1)로 정제하여 화합물 8-2(11.0g, Y:52%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.37 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.50 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.88 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 0.81 (s, 9H), -0.01 (s, 6H).
단계 2: 화합물 8-2(10.0g, 30.0mmol)를 무수 테트라하이드로푸란(100mL)에 용해시키고, 질소 가스의 보호 하에 -70℃로 온도를 낮추고, -70℃에서 리튬 디이소프로필아미드(2M, 18mL)를 적가하고, 적가가 완료된 후 -70℃에서 0.5시간 동안 반응시킨 후, 드라이아이스를 가하고, -70℃에서 0.5시간 동안 반응시키며 자연적으로 실온으로 승온시키고, 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. LCMS는 반응이 완료된 것을 모니터링하였다. 반응 용액의 온도를 0℃로 낮추고 포화 염화암모늄 용액(50mL)을 가하여 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(50mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(100mL)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 화합물 8-3(3.8g, 조질의 생성물)을 수득하였다. LC-MS m/z (ESI): 377 [M+H] +.
단계 3: 화합물 8-3(3.8g, 10.1mmol), 염화암모늄(2.7g, 50.4mmol), 철분말(2.8g, 50.4mmol), 에탄올(20mL), 물(20mL)을 혼합하고, 60℃에서 2시간 동안 반응시켰다. LCMS는 반응이 완료된 것을 모니터링하였다. 반응 용액을 여과하고, 여액을 감압농축한 후 에틸 아세테이트(20mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(30mL)로 세척하고, 유기상에 무수 황산나트륨을 가하여 건조시키고, 여과하고 여액을 감압농축한 후, 역상으로 제조하고 정제하여 화합물 8-4(900mg,: 25%)를 수득하였다. LC-MS m/z (ESI): 347 [M+H] +.
단계 4: 화합물 8-4(400mg, 1.2mmol), 2-(7-아자벤조트리아졸)-N,N,N’,N’-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(876mg, 2.3mmol), 디이소프로필에틸아민(1.2g, 9.2mmol), 디클로로메탄(10mL)을 가하고, 이어서 메틸아민 염산염(196mg, 2.9mmol)을 가하고, 25℃에서 1시간 동안 반응시켰다. LCMS는 반응이 완료된 것을 모니터링하였다. 반응 용액에 순수한 물(10mL)을 가하고, 에틸 아세테이트(10mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(10mL)로 세척하며, 유기상에 무수 황산나트륨을 가하여 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=1:1)로 정제하여 화합물 8-5(250mg, 60%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.25 (br, 1H), 7.41 (s, 1H), 5.20 (br, 1H), 4.37 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.94 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.72 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 0.86 (s, 9H), 0.05 (s, 6H).
단계 5: 화합물 8-5(460mg, 1.3mmol), 화합물 1-8(730mg, 1.3mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(234mg, 0.26mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐(296mg, 0.51mmol), 탄산칼륨(529mg, 3.8mmol)을 톨루엔(5mL) 및 물(1mL)에 용해시키고, 질소 가스의 보호 하에 120℃에서 12시간 동안 반응시켰다. LCMS는 반응이 완료된 것을 모니터링하였다. 반응 용액에 순수한 물(5mL)을 가하고, 에틸 아세테이트(5mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(10mL)로 세척하며, 유기상에 무수 황산나트륨을 가하여 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=1:1)로 정제하여 화합물 8-6a(100mg, Y:10%, Rf=0.4) 및 화합물 8-6b(110mg, Y:11%, Rf=0.5)를 수득하였다. LC-MS m/z (ESI): 741 [M+H] +.
단계 6: 화합물 8-6a(100mg, 0.13mmol)를 디클로로메탄(5mL)에 용해시키고, 0℃에서 트리플루오로아세트산(1mL)을 적가하고, 25℃에서 1시간 동안 반응시켰다. LCMS는 반응이 완료된 것을 모니터링하였다. 반응 용액에 물(5mL)을 가하고, 포화 탄산나트륨으로 pH를 8로 조절하고, 에틸 아세테이트(5mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(10mL)로 세척하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 분취용 고성능 액체 크로마토그래피(컬럼 모델: Xbridge Prep 페닐 OBD, 150×19mm, 5μm, 용리액: 0.05% FA/ CH3CN, 구배: 39% 내지 59%, 유속: 20ml/min, 실행 시간: 11min, 피크 시간: 8.3min)로 정제하여 화합물 8a(8.1mg, Y: 6%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.23 (br, 1H), 7.93 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.50-7.40 (m, 2H), 7.36-7.21 (m, 3H), 6.97 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.72 (br, 2H), 4.33-4.21 (m, 2H), 3.71-3.66 (m, 2H), 3.55-3.45 (m, 2H), 2.95 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 2.78-2.58 (m, 5H), 1.58-1.31 (m, 4H). LC-MS m/z (ESI): 527 [M+H] +.
단계 7: 화합물 8-6b(110mg, 0.15mmol)를 디클로로메탄(5mL)에 용해시키고, 0℃에서 트리플루오로아세트산(1mL)을 적가하고, 25℃에서 1시간 동안 반응시켰다. LCMS는 반응이 완료된 것을 모니터링하였다. 반응 용액에 물(5mL)을 가하고, 포화 탄산나트륨으로 pH를 8로 조절하고, 에틸 아세테이트(5mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(10mL)로 세척하고, 유기상에 무수 황산나트륨을 가하여 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 분취용 고성능 액체 크로마토그래피(컬럼 모델: Xbridge Prep 페닐 OBD, 150×19mm, 5μm, 용리액: 0.05% NH3.H2O+10mmolmmol/L NH4HCO3/CH3CN+MeOH=1:1, 구배: 12% 내지 32%, 유속: 20ml/min, 실행 시간: 11min, 피크 시간: 7.9min)로 정제하여 화합물 8b(18.0mg, Y: 12%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.11-8.01 (m, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.48-7.42 (m, 2H), 7.38-7.23 (m, 3H), 6.93 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.99 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.87 (br, 2H), 4.35-4.25 (m, 2H), 3.82-3.73 (m, 2H), 3.60-3.49 (m, 1H), 3.08-3.02 (m, 1H), 2.78-2.63 (m, 3H), 2.36 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 1.52-1.32 (m, 4H). LC-MS m/z (ESI): 527 [M+H] +.
실시예 9
단계 1: 화합물 9-1(50g, 227.2mmol)을 아세트산(500mL)에 용해시키고, 질소 가스의 보호 하에 아세트산나트륨(95g, 1.135mol)을 가하고, 110℃로 서서히 승온시키고 13시간 동안 반응시킨 후, TLC(PE:EA=3:1)는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액을 35℃로 온도를 낮추고, 얼음물(1L)에 붓고, 고체가 석출되면 여과하고 물로 pH가 6일 때까지 헹구고, 케이크를 수집하고, 석유 에테르(200mL)로 2분 동안 슬러리화하고 여과하며, 케이크를 수집하고 건조시켜 화합물 9-2(27.1g, 59%)를 수득하였다. LC-MS m/z (ESI): 202 [M+H]+.
단계 2: 화합물 9-2(26g, 129.3mmol)를 아세토니트릴(300mL)에 용해시키고, 질소 가스의 보호 하에, N-아이오도석신이미드(43.4g, 194.0mmol)를 배치로 가하고, 80℃로 승온시키고 16시간 동안 반응시킨 후, LCMS는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액을 25℃로 온도를 낮추고 여과하고 물로 헹구고, 이어서 에틸 아세테이트(30mL)로 헹구고, 케이크를 수집하고 건조시켜 화합물 9-3(27.2g, Y: 64%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.09 (s, 1H), 4.26-4.17 (m, 2H), 1.27 (t, J =7.2 Hz, 3H). LC-MS m/z (ESI): 328 [M+H]+.
단계 3: 화합물 9-3(27g, 82.5mmol) 및 2-(테트라하이드로-2H-피란-2-옥시)에탄올(12g, 82.5mmol)을 디클로로메탄(270mL)에 용해시키고, 질소 가스의 보호 하에 트리페닐포스핀(20g, 99.1mmol)을 가하고, 디에틸 아조디카복실산(20g, 99.1mmol)을 적가하고, 35℃에서 1.5시간 동안 반응시킨 후, LCMS는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액을 물(100mL×2)로 세척하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=1:1)로 정제하여 화합물 9-4(6.4g, Y:17%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.54 (s, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.54-4.48 (m, 2H), 4.34-4.28 (m, 2H), 3.97-3.91 (m, 1H), 3.84-3.73 (m, 2H), 3.46-3.40 (m, 1H), 1.71-1.61(m, 2H), 1.52-1.43 (m, 4H), 1.34-1.27 (m, 3H). LC-MS m/z (ESI): 478[M+Na]+.
단계 4: 화합물 9-4(1g, 2.2mol)를 테트라하이드로푸란(10mL)에 용해시키고, 질소 가스의 보호 하에 (트리이소프로필실릴)아세틸렌(1.2g, 6.6mmol), 트리에틸아민(665mg, 6.6mmol), 아이오딘화 구리(41.6mg, 220μmol), 비스(트리페닐포스핀)디클로로팔라듐(259mg, 440μmol)을 순차적으로 가하고, 70℃로 서서히 승온시키고 2시간 동안 반응시킨 후, TLC(PE:EA=8:1)는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액을 35℃로 온도를 낮추고, 물(10mL)을 가하고, 에틸 아세테이트(10mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(20mL)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=10:1)로 정제하여 화합물 9-5(680mg, Y:61%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.60 (s, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.56-4.54 (m, 2H), 4.35-4.28 (m, 2H), 3.96-3.91 (m, 1H), 3.73-3.67 (m, 2H), 3.43-3.38 (m, 1H), 1.68-1.55 (m, 2H), 1.49-1.41 (m, 4H), 1.34-1.28 (m, 3H), 1.18-1.08 (m, 21H).
단계 5: 화합물 9-5(500mg, 980μmol)를 테트라하이드로푸란(5mL) 및 물(5mL)에 용해시키고, 질소 가스의 보호 하에 수산화나트륨(235mg, 5.88mmol)을 가하고, 50℃로 서서히 승온시키고 3시간 동안 반응시킨 후, TLC(PE:EA=5:1)는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액을 차가운 2M 염산(10mL)에 부어 반응을 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(10mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(20mL)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축하여 화합물 9-6(500mg, 조질의 생성물)을 수득하였다.
단계 6: 화합물 9-6(500mg, 1.3mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(16mL)에 용해시키고, 질소 가스의 보호 하에 2-(7-아자벤조트리아졸)-N,N,N’,N’-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(770mg, 2.07mmol), 디이소프로필에틸아민(400mg, 3.1mmol), 메틸아민 염산염(139mg, 2.07mmol)을 가하고, 50℃에서 2시간 동안 반응시킨 후, LCMS는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 0℃로 온도를 낮추고, 반응 용액을 1M 염산(30mL)에 부어 반응을 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(50mL×3)를 가하여 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(50mL)로 세척하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=5:1)로 정제하여 화합물 9-7(380mg, Y:91%)을 수득하였다.
단계 7: 화합물 9-7(250mg, 504μmol) 및 화합물 1-8(329mg, 605μmol)을 톨루엔(2mL) 및 물(0.4mL)에 용해시키고, 질소 가스의 보호 하에 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(46.2mg, 50.4μmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐(58.3mg, 100μmol) 및 인산칼륨(209mg, 1.51μmol)을 순차적으로 가하고, 110℃로 서서히 승온시키고 12시간 동안 반응시킨 후, TLC(PE:EA=1:1)는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 25℃로 온도를 낮추고, 반응 용액을 포화 염화암모늄(10mL)에 부어 반응을 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(20mL×3)를 가하여 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(20mL)로 세척하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=1:1)로 정제하여 화합물 9-8(100mg, Y:22%)을 수득하였다. LC-MS m/z (ESI): 876.1[M+H]+.
단계 8: 화합물 9-8(100mg, 114μmol)을 테트라하이드로푸란(1mL)에 용해시키고, 질소 가스의 보호 하에 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 테트라하이드로푸란 용액(208mg, 798μmol/2mL)을 가하고, 25℃에서 1시간 동안 반응시킨 후, TLC(PE:EA=1:1)는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액을 포화 염화암모늄(10mL)에 부어 반응을 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(20mL×3)를 가하여 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(20mL)로 세척하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=1:1)로 정제하여 화합물 9-9(80mg, Y:97%)를 수득하였다. LC-MS m/z (ESI): 692.10[M+H]+.
단계 9: 화합물 9-9(80mg, 111μmol)를 20% 트리플루오로아세트산의 디클로로메탄 용액(2mL)에 용해시키고, 25℃의 조건에서 1시간 동안 반응시킨 후, TLC(DCM:MeOH=10:1)는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 0℃로 온도를 낮추고, 반응 용액을 포화 탄산나트륨(10mL)에 부어 반응을 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(20mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(20mL)로 세척하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 황색 유상 물질을 수득하고, 분취용 고압 액체 크로마토그래피(컬럼 모델: YMC-Actus Triart C18, 150×20mm, 5μm, 용리액: 0.05% NH3.H2O+10mmolmmol/L NH4HCO3/CH3CN+MeOH=1:1, 구배: 53% 내지 73%, 유속: 20ml/min, 실행 시간: 11min, 피크 시간: 9.1min, 9a 및 7.9min, 9b)로 정제한 후 냉동 건조시켜 화합물 9a(3.3mg, Y: 5%) 및 화합물 9b(3.6mg, Y:6%)를 수득하였다. 9a：1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.43-8.20 (m, 1H), 7.48-7.24 (m, 6H), 7.09-6.96 (m, 1H), 4.91-4.85 (m, 1H), 4.48-4.35 (m, 2H), 3.97-3.85 (m, 1H), 3.78-3.72 (m, 2H), 3.52-3.46 (m, 1H), 2.95-2.90 (m, 1H), 2.75-2.56 (m, 4H), 2.06 (s, 1H), 1.55-1.20 (m, 4H). LC-MS m/z (ESI): 536 [M+H]+. 9b：1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.38-8.25 (m, 1H), 7.46-7.40 (m, 2H), 7.33-7.24 (m, 4H), 7.03-6.96 (m, 1H), 4.94-4.88 (m, 1H), 4.55-4.31 (m, 3H), 4.37-4.32 (m, 1H), 3.80-3.75 (m, 2H), 3.52-3.48 (m, 1H), 3.05-2.99 (m, 1H), 2.35-2.29 (m, 3H), 2.05-1.99 (m, 1H), 1.58-1.23 (m, 4H). LC-MS m/z (ESI): 536 [M+H]+.
실시예 10
단계 1: 화합물 10-1(50.0g, 434mmol) 및 에틸렌글리콜(135g, 2.17mol)을 테트라하이드로푸란(500mL)에 용해시킨 다음, 칼륨 tert-부톡사이드(53.63g, 478mmol)를 배치로 가하고, 수득된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물(300mL)을 가하여 희석하고, 에틸 아세테이트(300mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(500mL)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 감압농축하여 화합물 10-2(48.4g, 조질의 생성물)를 수득하였다. LC-MS m/z (ESI): 158 [M+H] +.
단계 2: 화합물 10-2(5.00g, 31.8mmol) 및 p-톨루엔술폰산(6.03g, 35.0mmol)을 테트라하이드로푸란(100mL)에 용해시키고, 3,4-디하이드로-2H-피란(5.35g, 63.6mmol)을 적가하고, 적가가 완료된 후 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 물(80mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(100mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(100mL)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 감압농축하여 화합물 10-3(9.30g, 조질의 생성물)을 수득하였다. LC-MS m/z (ESI): 242 [M+H] +.
단계 3: 질소 가스의 보호 하에, 화합물 10-3(7.56g, 31.3mmol)을 무수 테트라하이드로푸란(35mL)에 용해시키고, -78℃에서 n-부틸리튬(2.61g, 40.7mmol, 2.5M)을 적가하고, 78℃에서 2시간 동안 반응시켰다. -78℃에서 헥사클로로에탄(9.64g, 40.7mmol)의 무수 테트라하이드로푸란(5mL) 용액을 적가하고, 적가가 완료된 후 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 0℃로 온도를 낮추고 물(40mL)을 가하여 반응을 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(30mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(50mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 감압농축하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=20:1)로 정제하여 화합물 10-4(8.05g, Y:93%)를 수득하였다.
단계 4: 디이소프로필아민(2.39g, 23.6mmol)을 무수 테트라하이드로푸란(45mL)에 용해시키고, -75℃에서 n-부틸리튬(9.4mL, 23.6mmol 2.5M)을 적가하고, 적가가 완료된 후 -78℃에서 반응시키고, -78℃에서 화합물 10-4(5.00g, 18.1mmol)의 무수 테트라하이드로푸란(5mL) 용액을 적가하고, -78℃에서 30분 동안 반응시킨 후 이산화탄소를 투입하고, -78℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 0℃에서 1N 염산 수용액으로 반응을 퀀칭시키고, pH를 2 내지 3으로 조절하고, 에틸 아세테이트(50mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(50mL)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 감압농축하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 화합물 10-5(4.30g, Y:74%)를 수득하였다.
단계 5: 화합물 10-5(7.00g, 21.9mmol) 및 디이소프로필에틸아민(14.2g, 109mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(70mL)에 용해시키고, 메틸아민 염산염(2.96g, 43.8mmol) 및 2-(7-아자벤조트리아졸)-N,N,N’,N’-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(16.6g, 43.8mmol)를 가하고, 실온에서 20분 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후 물(200mL)을 가하여 희석하고, 1N 수산화나트륨 수용액으로 pH를 10으로 조절하고, 에틸 아세테이트(100mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 1N 염산(100mL×3) 및 포화 식염수(100mL×3)로 각각 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 감압농축하며, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH=10:1)로 정제하여 화합물 10-6(5.56g, Y:76%)을 수득하였다.
단계 6: 질소 가스의 보호 하에, 화합물 10-7(15.0g, 62.2mmol)을 테트라하이드로푸란(150mL)에 용해시키고, 0℃로 온도를 낮추고, 디메틸설파이드보란 테트라하이드로푸란 용액(10M, 12.5mL, 124.4mmol)을 적가하고, 25℃에서 16시간 동안 반응시켰다. LCMS는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 0℃로 온도를 낮추고, 반응 용액에 메탄올(30mL)을 적가하여 반응을 퀀칭시키고, 감압농축하여 황색의 유상 물질을 수득하고, 에틸 아세테이트(150mL)를 가하여 희석하고, 물(50mL) 및 포화 식염수(50mL)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축하여 화합물 10-8(12.4g, Y:87%)을 수득하였다. LC-MS m/z (ESI): 228.3 [M+H] +.
단계 7: 질소 가스의 보호 하에, 화합물 10-8(12.4g, 54.5mmol)을 디클로로메탄(120mL)에 용해시키고, 디메틸설폭사이드(42.5g, 545mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(42.2g, 327mmol)을 순차적으로 가하고, 삼산화황-피리딘 복합체(34.6g, 218mmol)를 배치로 가하고, 25℃에서 4시간 동안 반응시켰다. LCMS는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액에 디클로로메탄(240mL)을 가하여 희석하고, 포화 탄산수소나트륨(120mL), 물(120mL) 및 포화 식염수(120mL)로 세척하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:1=1:10)로 정제하여 화합물 10-9(10.1g, Y:82%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.52-9.48 (m, 1H), 4.23-4.17 (m, 1H), 3.33-3.27 (m, 1H), 3.24-3.18 (m, 1H), 2.09-2.06 (m, 1H), 1.86-1.80 (m, 1H), 1.45-1.30 (s, 9H), 0.62-0.42 (m, 4H). LC-MS m/z (ESI): 170.2 [M-tBu+H] +.
단계 8: 트리메틸술폭소늄 아이오다이드(11.8g, 53.7mmol)를 디메틸설폭사이드(50mL) 및 테트라하이드로푸란(50mL)에 용해시키고, 실온에서 수산화나트륨(2.1g, 53.7mmol, 60%)을 배치로 가하고, 25℃에서 2시간 동안 반응시키고, 0℃로 온도를 낮추고, 화합물 10-9(10.1g, 44.8mmol)의 테트라하이드로푸란(50mL) 용액을 적가하고, 온도를 25℃로 서서히 승온시키고 16시간 동안 반응시켰다. LCMS는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액에 얼음물(100mL)을 가하여 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(100mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(100mL)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:1=1:10)로 정제하여 화합물 10-10(4.2g, Y:39%)을 수득하였다. LC-MS m/z (ESI): 184.2 [M-tBu+H] +.
단계 9: 2,4-디플루오로-6-브로모아이오도벤젠(6.7g, 21.0mmol)을 테트라하이드로푸란(42mL)에 용해시키고, 질소 가스의 보호 하에 -40℃로 온도를 낮추고, 염화 이소프로필마그네슘(2M, 10.5mL, 21.0mmol)을 적가하고, -40℃에서 1시간 동안 반응시키고, 아이오딘화 구리(0.7g, 3.5mmol)를 가하고, -10℃로 승온시키고, 화합물 10-10(4.2g, 17.5mmol)의 테트라하이드로푸란(10mL) 용액을 적가하고, 25℃로 승온시키고 16시간 동안 반응시켰다. LCMS는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 포화 염화암모늄(100mL)을 가하여 반응을 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(50mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(50mL)로 세척하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:9)로 정제하여 화합물 10-11(3.5g, Y:45%)을 수득하였다. LC-MS m/z (ESI): 454.1[M+Na] +.
단계 10: 화합물 10-11(3.5g, 8.0mmol)을 디클로로메탄(35mL)에 용해시키고, 데스-마틴 시약(6.8g, 16.0mmol)을 배치로 가하고, 25℃에서 2시간 동안 반응시켰다. TLC(EA:PE=1:8)는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액에 디클로로메탄(70mL)을 가하여 희석하고, 포화 탄산수소나트륨(50mL), 물(50mL) 및 포화 식염수(50mL)로 세척하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:1=1:10)로 정제하여 화합물 10-12(2.8g, Y:80%)를 수득하였다.
단계 11: 화합물 10-12(3.1g, 7.1mmol)를 디클로로메탄(28mL) 및 n-헵탄(28mL)에 용해시키고, 질소 가스의 보호 하에 -40℃로 온도를 낮추고, 페닐마그네슘브로마이드(1M, 14, 2mL, 14.2mmol)를 적가하고, 적가가 완료된 후 25℃로 서서히 승온시키고 2시간 동안 반응시켰다. LCMS는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 포화 염화암모늄(50mL)을 가하여 반응을 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(50mL×3)로 추출하고, 포화 식염수(50mL)로 세척하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:1=1:10)로 정제하여 화합물 10-13(1.4g, Y:38%)을 수득하였다. LC-MS m/z (ESI): 508.2[M+H] +.
단계 12: 화합물 10-13(1.4g, 2.7mmol)을 테트라하이드로푸란(15mL)에 용해시키고, 질소 가스의 보호 하에 0℃로 온도를 낮추고, 칼륨 tert-부톡사이드(0.6g, 5.4mmol)를 가하고, 0℃에서 1시간 동안 반응시켰다. TLC(EA:PE=1:8)는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액에 물(50mL)을 가하여 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(30mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(30mL)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:1=1:10)로 정제하여 화합물 10-14(1.1g, Y:81%)를 수득하였다.
단계 13: 화합물 10-14(1.1g, 2.2mmol)를 테트라하이드로푸란(5mL) 및 아세토니트릴(10mL)에 용해시키고, p-톨루엔술폰산(416mg, 2.4mmol) 및 N-클로로숙신이미드(320mg, 2.4mmol)를 가하고, 25℃에서 1시간 동안 반응시켰다. LCMS는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액에 물(25mL)을 가하여 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(20mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(30mL)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:8)로 정제하여 화합물 10-15(0.7g, Y:59%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.50-7.44 (m, 2H), 7.36-7.26 (m, 3H), 6.68-6.62 (m, 1H), 4.66-4.61 (m, 1H), 4.10-4.05 (m, 1H), 3.45-3.35 (m, 2H), 2.89-2.83 (m, 1H), 2.19-2.13 (m, 1H), 1.74-1.69 (m, 1H), 1.40 (s, 9H), 0.48-0.35 (m, 2H), 0.16-0.06 (m, 2H). LC-MS m/z (ESI): 468.1[M- tBu+H] +.
단계 14: 화합물 10-15(350mg, 0.66mmol)을 톨루엔(5mL)에 용해시키고, 비스(피나콜라토)디보론(184mg, 0.72mmol), 아세트산 칼륨(129mg, 1.32mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(51mg, 0.07mmol)을 순차적으로 가하고, 질소 가스의 보호 하에 100℃로 승온시키고 16시간 동안 반응시켰다. LCMS는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액을 감압농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:7)로 정제하여 화합물 10-16(290mg, Y:75%)을 수득하였다. LC-MS m/z (ESI): 592.4[M+Na] +.
단계 15: 화합물 10-16(260mg, 0.45mmol) 및 화합물 10-6(164mg, 0.49mmol)을 톨루엔(4mL)에 용해시키고, 물(0.8mL), 인산칼륨(191mg, 0.90mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐(52mg, 0.09mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(33mg, 0.045mmol)을 가하고, 질소 가스의 보호 하에 100℃에서 16시간 동안 반응시켰다. LCMS는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 25℃로 온도를 낮추고, 반응 용액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:2)로 정제하여 화합물 10-17(91mg, Y:26%)을 수득하였다. LC-MS m/z (ESI): 740.4[M+H] +.
단계 16: 화합물 10-17(100mg, 0.13mmol)을 디클로로메탄(5mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(0.5mL)을 가하고, 25℃에서 1시간 동안 반응시켰다. LCMS는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 0℃로 온도를 낮추고, 반응 용액을 포화 탄산나트륨(20mL)에 부어 반응을 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(20mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(20mL)로 세척하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 황색 유상 물질을 수득하고, 분취용 고압 액체 크로마토그래피(컬럼 모델: YMC Triart Prep C18-S, 250×50mm, 10μm, 용리액: 0.05% NH3.H2O+10mmolmmol/L NH4HCO3/CH3CN+MeOH=1:1, 구배: 41% 내지 61%, 유속: 120ml/min, 실행 시간: 12min, 피크 시간: 6.8min, 10a 및 5.7min, 10b)로 정제한 후 냉동 건조시켜 화합물 10a(7.5mg, Y: 9%) 및 화합물 10b(14.4mg, Y:19%)를 수득하였다. 10a：1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.42-8.38 (m, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.48-7.42 (m, 2H), 7.37-7.31 (m, 2H), 7.29-7.25 (m, 1H), 7.07 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 4.96 (t, J =5.6 Hz, 1H), 4.50-4.38 (m, 2H), 3.79-3.68 (m, 3H), 3.51 (d, J =15.2 Hz, 1H), 2.98 (d, J =16.0 Hz, 1H), 2.70-2.60 (m, 6H), 1.59-1.53 (m, 1H), 1.36-1.23 (m, 1H), 0.40-0.25 (m, 4H). LC-MS m/z (ESI): 556.30 [M+H] +. 10b：1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.44 -8.40 (m, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.48-7.41 (m, 2H), 7.35-7.25 (m, 3H), 7.04 (d, J =10.0 Hz, 1H), 4.98 (t, J =5.6 Hz, 1H), 4.52-4.40 (m, 2H), 3.83-3.65 (m, 3H), 3.40 (d, J =15.2 Hz, 1H), 3.10 (d, J =16.0 Hz, 1H), 2.70-2.59 (m, 3H), 2.35 (d, J =4.0 Hz, 3H), 1.54-1.47 (m, 1H), 1.32-1.22 (m, 1H), 0.38-0.24 (m, 4H). LC-MS m/z (ESI): 556.30 [M+H] +.
실시예 11
단계 1: 화합물 11-1(300g, 1.55mol)을 테트라하이드로푸란(5000mL)에 용해시키고, 질소 가스의 보호 하에 -78℃로 온도를 낮추고, 리튬 디이소프로필아미드(855ml, 2M)를 적가하고, 적가가 완료된 후 -78℃에서 2시간 동안 반응시키고, -78℃에서 트리메틸클로로실란(203.3g, 1.86mol)을 적가하고, -78℃를 유지하면서 1시간 동안 반응시키고, 반응이 완료된 후, 직접 반응 용액을 감압농축한 후 n-헥산(500mL)을 가한 다음, 여과하고 여액을 수집하고 감압농축하여 화합물 11-2(370.0g, Y: 90%)를 수득하였다. LC-MS m/z (ESI): 282 [M+H]+.
단계 2: 화합물 11-2(370g, 1.40mol)를 테트라하이드로푸란(5000mL)에 용해시키고, 질소 가스의 보호 하에 -78℃로 온도를 낮추고, 리튬 디이소프로필아미드(840ml, 2M)를 적가하고, 적가가 완료된 후 -78℃에서 1시간 동안 반응시킨 다음, N,N-디메틸포름아미드(204.4g, 2.80mol)를 테트라하이드로푸란(500mL)에 용해시키고 반응계에 적가하며, -78℃에서 1시간 동안 반응시킨 후, TLC(PE:EA=12:1)는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타나며, 실온으로 되돌리고, 초산(300mL)/수(1400mL) 용액을 적가한 다음, 실온에서 1시간 동안 교반하고, 유기용매(EA/PE=1/10, 1000mL×2)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(1000mL)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:20)로 정제하여 화합물 11-3(287.0g, Y:70%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.14 (s, 1H), 7.65-7.55 (m, 1H), 0.46-0.26 (m, 1H).
단계 3: 화합물 11-3(287.0g, 0.98mol)을 벤질알코올(480mL)에 용해시키고, 벤질알코올나트륨 용액(1.07mol, 1000mL의 벤질알코올에 용해)을 적가하고, 적가가 완료된 후, 40℃로 승온시키고, 15분 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 포화 염화암모늄 용액(1000mL)을 적가하고, 에틸 아세테이트(1000mL×2)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(1000mL)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 역상으로 정제하여 화합물 11-4(65.5g, Y:21%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.26 (s, 1H), 7.54-7.48 (m, 2H), 7.45-7.39 (m, 2H), 7.39-7.30 (m, 3H), 5.29 (s, 1H).
단계 4: 화합물 11-4(65.5g, 212.7mmol)를 아세토니트릴(500mL)에 용해시키고, N-클로로숙신이미드(33.9g, 255.2mmol) 및 p-톨루엔술폰산(54.9g, 319.1mmol)을 가하고, 25℃에서 16시간 동안 반응시킨 후, 포화 탄산수소나트륨 용액을 가하여 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(500mL×2)를 가하여 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수로 세척하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:20)로 정제하여 화합물 11-5(51.5g, Y:71%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.38 (s, 1H), 7.47-7.36 (m, 2H), 6.89-6.75 (m, 1H), 5.16(s, 2H).
단계 5: 화합물 11-5(51.0g, 149.1mmol)를 디클로로메탄(800mL)에 용해시키고, 질소 가스의 보호 하에 -78℃로 온도를 낮추고, 삼브롬화붕소(41.2g, 164.1mmol)의 디클로로메탄(200mL) 용액을 적가하고, -78℃에서 2시간 동안 반응시키고, 반응이 완료된 후 메탄올(150mL)을 적가하여 퀀칭시키고, 실온으로 서서히 승온시키고 밤새 교반하고 감압농축하며, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:1=1:10)로 정제하여 화합물 11-6(22.3g, Y:59%)을 수득하였다.
단계 6: 화합물 11-6(20.0g, 78.9mmol)을 아세토니트릴(400mL)에 용해시키고, 질소 가스의 보호 하에 디이소프로필에틸아민(20.4g, 157.8mmol), 메틸알파-브로모페닐아세테이트(21.7g, 94.7mmol)를 순차적으로 가하고, 85℃로 서서히 승온시키고 16시간 동안 반응시킨 후, TLC(PE:EA=20:1)는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 직접 감압농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:16)로 정제하여 화합물 11-7(27.0g, Y:85%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.68-7.62 (m, 1H), 7.55-7.50 (m, 1H), 7.46-7.37 (m, 4H), 6.92 (d, J = 7.2 Hz, 0.5H), 6.11 (d, J = 8.8 Hz, 0.5H), 5.58 (d, J = 8.8 Hz, 0.5H), 5.41 (d, J = 7.6 Hz, 0.5H), 3.75-3.64 (m, 3H).
단계 7: 화합물 11-7(27.0g, 67.5mmol)을 디클로로메탄(300mL)에 용해시키고, 질소 가스의 보호 하에 0℃로 온도를 낮추고, 트리에틸실란(39.2g, 337.5mmol) 및 삼불화붕소 디에틸에테레이트(32.1g, 135.0mmol)를 반응계에 적가하고, 25℃로 승온시키고 16시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 포화 탄산수소나트륨 용액에 붓고, 디클로로메탄(200mL×3)으로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(200mL)로 세척하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:20)로 정제하여 황색 고체(20.8g)를 수득하였다. 카이랄 분할(카이랄 컬럼 모델: Chiralpak AD-3100×3.0mm 3.0μm, 용매: 이소프로필알코올, 유속: 2.0ml/min, t1=1.01min), t2=0.87min)한 후 화합물 11-8(10.1g, t1=1.01min, Y: 38%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.57-7.51 (m, 2H), 7.43-7.35 (m, 3H), 6.83 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.22-4.15 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.58-3.51 (m, 1H).
단계 8: 화합물 11-8(1.9g, 4.9mmol)을 테트라하이드로푸란(30mL)에 용해시키고, 또한 수산화리튬(0.24g, 9.8mmol)을 물(15mL)에 용해시키고 반응계에 적가하며, 질소 가스의 보호 하에 25℃에서 16시간 동안 반응시킨 후, LCMS는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 빙욕 하에 염산 수용액(30mL, 1M)을 적가하여 pH를 5 내지 6으로 조절하고, 에틸 아세테이트(50mL×2)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(50mL)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 화합물 11-9(1.5g, Y:83%)를 수득하였다. LC-MS m/z (ESI): 369[M-H]+.
단계 9: 화합물 11-9(1.5g, 4.1mmol) 및 디이소프로필에틸아민(2.6g, 20.1mmol), 메톡시메틸아민 염산염(0.79g, 8.2mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(30mL)에 용해시키고, 2-(7-아자벤조트리아졸)-N,N,N’,N’-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(2.1g, 5.3mmol)를 가하고, 실온에서 3시간 동안 반응시킨 후, LCMS는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 에틸 아세테이트(20mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(20mL)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:8)로 정제하여 화합물 11-10(1.5g, Y:93%)을 수득하였다. LC-MS m/z (ESI): 414[M+H]+.
단계 10: 화합물 11-10(1.3g, 3.14mmol)을 테트라하이드로푸란(40mL)에 용해시키고, 0℃의 조건에서 메틸마그네슘브로마이드(6.3mL, 1M)를 적가하고, 0℃에서 2시간 동안 교반하면서 반응시킨 후, TLC(PE:EA=8:1)는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액을 포화 염화암모늄(100mL)에 부어 반응을 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(20mL×3)를 가하여 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(100mL)로 세척하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:12)로 정제하여 화합물 11-11(0.9g, Y:77%)을 수득하였다. LC-MS m/z (ESI): 371 [M+H]+.
단계 11: 화합물 11-11(800mg, 2.16mmol)을 N,N-디메틸포름아마이드 디메틸 아세탈(30mL)에 용해시키고, 질소 가스의 보호 하에 80℃에서 16시간 동안 교반하면서 반응시키고, 원료 반응이 완료된 후, 20℃로 온도를 낮추고, 반응 용액을 물(50mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(50mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(100mL)로 세척하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 화합물 11-12(820mg, 조질의 생성물)를 수득하였다. LC-MS m/z (ESI): 424[M+H]+.
단계 12: 화합물 11-12(820mg, 1.93mmol)를 하이드라진 수화물(40mL)에 용해시키고, 60℃에서 4시간 동안 반응시킨 후, LCMS는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액을 H2O(100mL)에 부어 반응을 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(50mL×3)를 가하여 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(100mL)로 세척하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:8)로 정제하여 화합물 11-13(420mg, Y:52%)을 수득하였다. LC-MS m/z (ESI): 394 [M+H]+.
단계 13: 화합물 11-13(520mg, 1.32mmol)을 테트라하이드로푸란(30mL)에 용해시키고, 0℃로 온도를 낮추고 수소화나트륨(110mg, 60%, 2.65mmol)을 가하고 30분 동안 교반한 후, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸클로라이드(300mg, 1.76mmol)를 테트라하이드로푸란(3mL)에 용해시키고 반응계에 적가하고 2시간 동안 반응시키며, 원료 반응이 완료된 후, 반응 용액을 물(50mL)에 부어 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(50mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(100mL)로 세척하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:15)로 정제하여 화합물 11-14(410mg, Y:59%)를 수득하였다. LC-MS m/z (ESI): 523 [M+H]+.
단계 14: 화합물 11-14(390mg, 591μmol)를 톨루엔(10mL)에 용해시키고, 질소 가스의 보호 하에 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(62.6mg, 74.5μmol), 비스(피나콜라토)디보론(567mg, 2.3mmol) 및 아세트산칼륨(146mg, 1.5mmol)을 순차적으로 가하고, 100℃로 승온시키고 16시간 동안 반응시킨 후, LCMS는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 25℃로 온도를 낮추고, 직접 감압농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:20)로 정제하여 화합물 11-15(350mg, Y:82%)를 수득하였다. LC-MS m/z (ESI): 572[M+H]+.
단계 15: 화합물 11-15(300mg, 525μmol) 및 화합물 10-6(175mg, 525μmol)을 톨루엔(2mL) 및 물(0.4mL)에 용해시키고, 질소 가스의 보호 하에 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(96.2mg, 105μmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐(116mg, 210μmol) 및 탄산칼륨(218mg, 1.58mmol)을 순차적으로 가하고, 120℃로 승온시키고 16시간 동안 반응시킨 후, LCMS는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 25℃로 온도를 낮추고, 반응 용액을 포화 염화암모늄(10mL)에 부어 반응을 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(20mL×3)를 가하여 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(20mL)로 세척하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:8)로 정제하여 화합물 11-16(105mg, Y:26%)을 수득하였다. LC-MS m/z (ESI): 763.2 [M+Na]+.
단계 16: 화합물 11-16(105mg, 240μmol)을 20% 트리플루오로아세트산 디클로로메탄 용액(2mL)에 용해시키고, 25℃에서 0.5시간 동안 반응시킨 후, TLC(DCM:MeOH=10:1)는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 0℃로 온도를 낮추고, 반응 용액을 포화 탄산나트륨(10mL)에 부어 반응을 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(20mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(20mL)로 세척하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 황색 유상 물질을 수득하고, 분취용 고압 액체 크로마토그래피(컬럼 모델: YMC-Actus Triart C18, 150×20mm, 5μm, 용리액: 0.05% NH3.H2O/CH3CN, 구배: 37% 내지 57%, 유속: 20ml/min, 실행 시간: 12min, 피크 시간: 8.2min, 11a 및 6.7min, 11b)로 정제하여 화합물 11a(8.2mg, Y: 11%) 및 화합물 11b(6.0mg, Y:8%)를 수득하였다. 11a： 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.52 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.33-7.15 (m, 6H), 6.11 (s, 1H), 4.93 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.46-4.39 (m, 2H), 4.15 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 3.81-3.73 (m, 2H), 3.20-3.14 (m, 1H), 2.66-2.62 (m, 3H). LC-MS m/z (ESI): 527.1 [M+H]+. 11b： 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.42 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.35-7.14 (m, 6H), 6.08 (s, 1H), 4.99 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.49-4.43 (m, 2H), 4.08 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 3.83-3.76 (m, 2H), 3.31-3.24 (m, 1H), 2.40-2.31 (m, 3H). LC-MS m/z (ESI): 527.1 [M+H]+.
실시예 12
단계 1: 화합물 1-6(12.0g, 26mmol)을 아세토니트릴/테트라하이드로푸란(100mL/50mL)에 용해시키고, p-톨루엔술폰산(4.5g, 26mmol)을 가하고, N-아이오도숙신이미드(7.6g, 33.8mmol)를 배치로 가하고, 실온에서 12시간 동안 반응시킨 후, TLC(PE:EA=15: 1)는 반응이 완료된 것으로 나타났다. 포화 탄산수소나트륨 용액을 반응 용액에 가하고, pH를 6 내지 7로 조절하고, 여액을 감압농축하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=15: 1)에 의해 화합물 12-1(9.7g, 조질의 생성물)을 수득하였다.
단계 2: 화합물 12-1(9.7g, 16.5mmol)을 디메틸설폭사이드(100mL)에 용해시키고, 시안화제일구리(2.9g, 33mmol)를 가하고, 90℃로 승온시키고 12시간 동안 반응시켰다. TLC(PE:EA=5:1)는 반응이 완료된 것으로 나타났다. 실온으로 온도를 낮추고 반응 용액을 얼음물(200mL)에 붓고, 고체가 석출되면 고체를 수집하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:5)로 정제하여 화합물 12-2(7.7g, 조질의 생성물)를 수득하였다. LC-MS m/z (ESI): 486 [M+H]+.
단계 3: 화합물 12-2(500mg, 1.0mmol)를 테트라하이드로푸란(15mL)에 용해시키고, 질소 가스의 보호 하에 반응계의 온도를 -78℃로 낮추고, n-부틸리튬(2.5mol/L, 0.62mL, 1.5mmol)을 적가하고, -78℃에서 30분 동안 반응시키고, 이소프로필 피나콜 보레이트(Isopropyl pinacol borate)(287mg, 1.5mmol)를 가하고, 실온으로 서서히 승온시키고, 2시간 동안 반응시켰다. 포화 염화암모늄 수용액(50mL)을 적가하여 퀀칭시키고 분층하고, 유기상을 수집하고 감압농축하며, 역상으로 정제하여 화합물 12-3(240mg, Y:48%)을 수득하였다.
단계 4: 화합물 12-3(240mg, 0.45mmol)을 톨루엔(3mL) 및 물(0.6ml)에 용해시키고, 화합물 10-6(164mg, 0.49mmol), 불화세슘(203.6mg, 1.35mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐(52mg, 0.09mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(41mg, 0.045mmol)을 순차적으로 가하고, 질소 가스의 보호 하에 100℃에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응 용액의 온도를 실온으로 낮추고, 감압농축한 후 분취용 실리카겔 플레이트(EA:PE=1:1)로 정제하여 화합물 12-4a(20mg, Y:8%, Rf=0.3) 및 화합물 12-4b(30mg, Y:12%, Rf=0.35)를 수득하였다. LC-MS m/z (ESI): 705.3 [M+H]+.
단계 5: 화합물 12-4a(20mg, 0.028mmol)를 디클로로메탄(5mL)에 용해시키고, 5℃에서 트리플루오로아세트산(1mL)을 가하고, 5℃에서 1시간 동안 반응시킨 후, TLC(PE:EA=1:1)는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 감압농축한 후 분취용 고압 액체 크로마토그래피(컬럼 모델: YMC-Actus Triart C18, 150×20mm, 5μm, 용리액: 10mmol/L NH4HCO3 /CH3CN, 구배: 62% 내지 82%, 유속: 20ml/min, 실행 시간: 10min, 피크 시간: 7.5min)로 정제하여 화합물 12a(6.7mg, Y: 45%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.76 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.76 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.33-7.26 (m, 5H), 4.96 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.51-4.45 (m, 2 H), 3.80-3.70 (m, 3H), 3.42-3.33 (m, 2H), 2.77-2.66 (m, 5H), 1.52-1.23 (m, 4H). LC-MS m/z (ESI) : 521.3 [M+H]+.
단계 6: 화합물 12-4b(30mg, 0.043mmol)를 디클로로메탄(5mL)에 용해시키고, 5℃에서 트리플루오로아세트산(1mL)을 가하고, 5℃에서 1시간 동안 반응시킨 후, TLC(PE:EA=1:1)는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 감압농축한 후 분취용 고압 액체 크로마토그래피(컬럼 모델: YMC-Actus Triart C18, 150×20mm, 5μm, 용리액: 10mmol/L NH4HCO3 /CH3CN, 구배: 62% 내지 82%, 유속: 20ml/min, 실행 시간: 11min, 피크 시간: 7.9min)로 정제하여 화합물 12b(10.5mg, Y: 47%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.62-8.56 (m, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.73 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.37-7.26 (m, 5H), 4.95 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.51-4.46 (m, 2H), 3.83-3.76 (m, 2H), 3.71 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 3.46-3.38 (m, 2H), 2.73-2.58 (m, 2H), 2.46 (d, J = 4.4 Hz), 1.42-1.33 (m, 4H). LC-MS m/z (ESI) : 521.3 [M+H]+.
실시예 13
단계 1: 화합물 11-8(1g, 2.81mmol)을 메탄올(10mL)에 용해시키고, 질소 가스의 보호 하에 0℃로 온도를 낮추고, 수소화붕소나트륨(531mg, 14.0mmol)을 배치로 가하고, 0℃에서 2시간 반응시켰다. TLC(PE:EA=10:1)는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 0℃의 조건에서 반응 용액을 포화 염화암모늄(20mL)에 부어 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(30mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(30mL)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축하여 화합물 13-1(800mg, 조질의 생성물)을 수득하였다.
단계 2: 화합물 13-1(800mg, 2.2mmol)을 톨루엔(10mL)에 용해시키고, 질소 가스의 보호 하에 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(160mg, 223μmol), 비스(피나콜라토)디보론(1.14g, 4.5mmol) 및 아세트산칼륨(660mg, 6.7mmol)을 순차적으로 가하고, 90℃로 승온시키고 16시간 동안 반응시킨 후, LCMS는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 25℃로 온도를 낮추고, 직접 감압농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:20)로 정제하여 화합물 13-2(400mg, Y:44%)를 수득하였다. LC-MS m/z (ESI): 405[M+H]+.
단계 3: 화합물 2-7(1.3g, 7.42mmol)을 테트라하이드로푸란(13mL)에 용해시키고, 질소 가스의 보호 하에 -70℃로 온도를 낮추고, 리튬 디이소프로필아미드(2M, 4.5mL)를 적가하고, -70℃에서 30분 동안 교반한 다음, 1,2-디브로모테트라클로로에탄(3.2g, 8.9mmol)을 가하고, 드라이 빙욕을 제거하고, 25℃로 승온시키고 1시간 동안 반응시켰다. TLC(PE:EA=20:1)는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 0℃의 조건에서 반응 용액을 포화 염화암모늄(20mL)에 부어 반응을 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(30mL×3)를 가하여 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(30mL)로 세척하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:1=1:10)로 정제하여 화합물 13-3(1.5g, Y:79%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.94 (s, 1H), 5.03-4.96 (m, 1H), 2.87-2.80 (m, 1H), 1.32-1.25 (m, 1H), 0.51-0.45 (m, 1H).
단계 4: 화합물 13-3(1.5g, 5.9mmol)을 에탄올(10mL) 및 물(10mL)의 혼합 용매에 용해시키고, 질소 가스의 보호 하에 수산화나트륨(1.4g, 35.4mmol)을 가하고, 110℃로 서서히 승온시키고 40시간 동안 반응시킨 후, LCMS는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 0℃로 온도를 낮추고, 반응 용액을 1M 염산(30mL)에 부어 반응을 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(50mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(50mL)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축하여 화합물 13-4(1.6g, 조질의 생성물)를 수득하였다. LC-MS m/z (ESI): 271[M-H]+.
단계 5: 화합물 13-4(1.6g, 5.86mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(16mL)에 용해시키고, 질소 가스의 보호 하에 2-(7-아자벤조트리아졸)-N,N,N’,N’-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(4.4g, 11.7mmol), 디이소프로필에틸아민(2.2g, 17.5mmol), 메틸아민 염산염(791mg, 11.7mmol)을 순차적으로 가하고, 실온의 조건에서 2시간 동안 반응시킨 후, LCMS는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 0℃로 온도를 낮추고, 반응 용액을 1M 염산(30mL)에 부어 반응을 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(50mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(50mL)로 세척하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:5)로 정제하여 화합물 13-5(1.3g, Y:77%)를 수득하였다. LC-MS m/z (ESI): 285.9 [M+H]+.
단계 6: 화합물 13-5(200mg, 699μmol) 및 화합물 13-2(339mg, 838μmol)를 톨루엔(2mL) 및 물(0.4mL)에 용해시키고, 질소 가스의 보호 하에 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(63.9mg, 69.9μmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐(80.8mg, 139μmol) 및 인산칼륨(444mg, 2.1mmol)을 순차적으로 가하고, 110℃로 서서히 승온시키고 12시간 동안 반응시킨 후, TLC(PE:EA=1:1)는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 25℃로 온도를 낮추고, 반응 용액을 포화 염화암모늄(10mL)에 부어 반응을 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(20mL×3)를 가하여 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(20mL)로 세척하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=2:1)로 정제하여 화합물 13-6(200mg, Y:59%)을 수득하였다. LC-MS m/z (ESI): 484[M+H]+.
단계 7: 옥살릴 클로라이드(43.5mg, 321μmol)를 디클로로메탄(1mL)에 용해시키고, 질소 가스의 보호 하에 -70℃로 온도를 낮추고, 30분 동안 교반하고, 디메틸설폭사이드(53mg, 650μmol)를 가하고, -70℃에서 30분 동안 반응시키고, 이어서 화합물 13-6(110mg, 228μmol) 및 트리에틸아민(135mg, 1.20mmol)을 순차적으로 가하고 30분 동안 교반하며, 25℃로 서서히 승온시키고, 반응 용액을 포화 염화암모늄(10mL)에 부어 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(20mL×3)를 가하여 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(20mL)로 세척하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축하여 화합물 13-7(100mg, 조질의 생성물)을 수득하였다.
단계 8: 화합물 13-7(100mg, 206μmol)을 디클로로에탄(1mL)에 용해시키고, 질소 가스의 보호 하에 트랜스-4-아미노사이클로헥산올(47.8mg, 414μmol) 및 초산(1.2mg, 20.6μmol)을 순차적으로 가하고, 85℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서 트리아세톡시수소화붕소나트륨(7.84mg, 207μmol)을 가하고 30분 동안 교반하며, 25℃로 서서히 온도를 낮추고, 반응 용액을 포화 탄산수소나트륨(5mL)에 부어 반응을 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(5mL×3)를 가하여 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(10mL)로 세척하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축하여 황색 유상 물질을 수득하고, 분취용 고압 액체 크로마토그래피(컬럼 모델: Xselect CSH Prep 플루오로-페닐, 150×19mm, 5μm; 용리액: 0.05% NH3.H2O+10mmolmmol/L NH4HCO3/CH3CN+MeOH=1:1, 구배: 17% 내지 37%, 유속: 20mL/min, 실행 시간: 11min, 피크 시간: 7.5min, 13b 및 6.1min, 13a)로 분리하여 화합물 13a(10mg, Y: 8%) 및 화합물 13b(4mg, Y:3%)를 수득하였다. 13a： 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.28-8.18 (m, 1H), 7.45-7.20 (m, 5H), 7.10-6.90 (m, 2H), 5.16-5.10 (m, 1H), 4.42 (s, 1H), 3.50-3.46 (m, 2H), 2.96-2.72 (m, 4H), 2.60 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 2.25-2.17 (m, 1H), 1.78-1.62 (m, 4H), 1.30-0.85 (m, 5H), 0.40-0.30 (m, 1H). LC-MS m/z (ESI): 581.2 [M+H]+. 13b： 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.15-8.03 (m, 1H), 7.50-7.28 (m, 5H), 7.12-6.85 (m, 2H), 5.20-5.14 (m, 1H), 3.50-3.36 (m, 2H), 3.05-2.82 (m, 4H), 2.12-1.98 (m, 4H), 1.82-1.68(m, 3H), 1.40-0.80 (m, 5H), 0.42-0.25 (m, 1H). LC-MS m/z (ESI): 581.2 [M+H]+.
실시예 14
단계 1: 화합물 13-7(70mg, 145μmol)을 디클로로에탄(1mL)에 용해시키고, 질소 가스의 보호 하에 트랜스-4-아미노-1-메틸사이클로헥산올(129mg, 290μmol) 및 초산(0.8mg, 14.5μmol)을 순차적으로 가하고, 85℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서 트리아세톡시수소화붕소나트륨(10.9mg, 290μmol)을 가하고 30분 동안 교반하며, 25℃로 서서히 온도를 낮추고, 반응 용액을 포화 탄산수소나트륨(5mL)에 부어 반응을 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(5mL×3)를 가하여 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(10mL)로 세척하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축하여 황색 유상 물질을 수득하고, 분취용 고압 액체 크로마토그래피(컬럼 모델: Xselect CSH Prep 플루오로-페닐, 150×19mm, 5μm, 용리액: 0.05% FA/ CH3CN, 구배: 39% 내지 59%, 유속: 20mL/min, 실행 시간: 10min, 피크 시간: 8.0min)로 정제하여 화합물 14a(7mg, Y: 8%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.23 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.48-7.26 (m, 6H), 7.10-7.00 (m, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.17-5.11 (m, 1H), 4.10 (s, 1H), 3.53-3.45 (m, 2H), 3.03-2.93 (m, 2H), 2.88-2.80 (m, 3H), 2.58 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 1.70-1.60 (m, 2H), 1.45-1.35 (m, 2H), 1.30-1.10 (m, 5H), 1.08-0.90 (m, 3H), 0.38-0.32 (m, 1H). LC-MS m/z (ESI) : 595.2 [M+H]+.
단계 2: 화합물 14a(24mg, 40.3μmol)를 카이랄 분할(카이랄 컬럼 모델: 셀룰로오스-SB; 용리액: 이산화탄소/(메탄올+20mM NH3), 구배 10%, 유속: 3.0mL/분, 실행 시간: 4min)하여 화합물 14a1(7.0mg, Y:29%, RT=1.89min) 및 화합물 14a2(5.0mg, Y:20%, RT=2.12min)를 수득하였다. 14a1: LC-MS m/z (ESI): 595.3[M+H] +. 14a2: LC-MS m/z (ESI): 595.3[M+H] +.
실시예 15
단계 1: 화합물 3-5(500mg, 2.29mmol)를 무수 테트라하이드로푸란(10mL)에 용해시키고, 질소 가스의 보호 하에 -70℃로 온도를 낮추고, 리튬 디이소프로필아미드(1M, 2.75mL, 2.75mmol)를 적가하고, 적가가 완료된 후 -70℃에서 0.5시간 동안 반응시키고, 1,2-디브로모테트라클로로에탄(903mg, 3.44mmol)의 테트라하이드로푸란(2mL) 용액을 적가하고, -70℃에서 0.5시간 동안 반응시킨 후, 25℃로 서서히 승온시키고 2시간 동안 반응시켰다. LCMS는 반응이 완료된 것을 모니터링하였다. 반응 용액의 온도를 0℃로 낮추고 포화 염화암모늄(10mL) 용액을 가하여 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(10mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(10mL)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=4:1)로 정제하여 화합물 15-1(550mg, Y:73%)을 수득하였다. LC-MS m/z (ESI): 297 [M+H] +.
단계 2: 화합물 15-1(500mg, 1.68mmol)을 에탄올(5mL) 및 물(5mL)에 용해시키고, 수산화나트륨(673mg, 16.8mmol)을 가하고, 100℃에서 16시간 동안 반응시켰다. LCMS는 원료의 반응이 완료된 것을 모니터링하였다. 반응 용액을 25℃로 온도를 낮추고, 물(10mL)을 가하고, 1M 염산으로 pH를 5로 조절하고, 에틸 아세테이트(10mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(10mL)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 화합물 15-2(450mg, 조질의 생성물)를 수득하였다. LC-MS m/z (ESI): 316 [M+H] +.
단계 3: 화합물 15-2(430mg, 1.3mmol)를 디클로로메탄(10mL)에 용해시키고, 메틸아민 염산염(185mg, 2.7mmol), 디이소프로필에틸아민(1.2g, 9.5mmol), 2-(7-아자벤조트리아졸)-N,N,N’,N’-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(734mg, 1.9mmol)를 순차적으로 가하고, 25℃에서 1시간 동안 반응시켰다. LCMS는 반응이 완료된 것을 모니터링하였다. 반응 용액에 물(10mL)을 가하고, 에틸 아세테이트(10mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(10mL)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=2:1)로 정제하여 화합물 15-3(400mg, Y:89%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.17-8.12 (m, 1H), 6.78-6.73 (m, 1H), 4.42-4.36 (m, 1H), 3.85-3.77 (m, 1H), 3.20-3.12 (m, 1H), 2.75-2.65 (m, 5H), 2.18-2.04 (m, 1H), 1.95-1.79 (m, 2H), 1.60-1.45 (m, 1H).
단계 4: 화합물 15-3(192mg, 0.58mmol) 및 화합물 10-16(350mg, 0.61mmol)을 톨루엔(5mL) 및 물(1mL)에 용해시키고, 질소 가스의 보호 하에 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(107mg, 0.12mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐(135mg, 0.23mmol), 인산칼륨(372mg, 1.75mmol)을 가하고, 질소 가스의 보호 하에 100℃에서 24시간 동안 반응시켰다. LCMS는 원료의 반응이 완료된 것을 모니터링하였다. 반응 용액을 25℃로 온도를 낮추고, 물(5mL)을 가하고, 에틸 아세테이트(10mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(10mL)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=3:1)로 정제하여 화합물 15-4(120mg, 29%)를 수득하였다. LC-MS m/z (ESI): 692 [M+H] +.
단계 5: 화합물 15-4(138mg, 0.20mmol)를 디클로로메탄(5mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(1mL)을 가하고, 25℃에서 1시간 동안 반응시켰다. LCMS는 반응이 완료된 것을 모니터링하였다. 반응 용액에 물(5mL)을 가하고, 포화 탄산나트륨으로 pH를 8로 조절하고, 에틸 아세테이트(5mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(10mL)로 세척하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 분취용 고압 액체 크로마토그래피(컬럼 모델: Xbridge Prep 페닐 OBD, 150×19mm, 5μm, 용리액: 0.05% NH3.H2O+10mmolmmol/L NH4HCO3/CH3CN+MeOH=1:1, 구배: 12% 내지 32%, 유속: 20ml/min, 실행 시간: 11min, 피크 시간: 7.9min,15a 및 6.7min, 15b)로 정제한 후 냉동 건조시켜 화합물 15a(8.1mg, Y:6%) 및 화합물 15b(12.7mg, Y:10%)를 수득하였다. 15a： 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.87 (s, 1H), 7.49-7.22 (m, 5H), 7.04-6.91 (m, 2H), 4.50-4.38 (m, 1H), 3.76-3.68 (m, 2H), 3.54-3.36 (m, 3H), 3.22-3.06 (m, 1H), 3.00-2.81 (m, 1H), 2.70-2.62 (m, 2H), 2.62-2.57 (m, 3H), 2.20-1.75 (m, 3H), 1.68-1.25 (m, 4H), 0.45-0.20 (m, 4H). LC-MS m/z (ESI): 592 [M+H] +. 15b： 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.02-7.90 (m, 1H), 7.50-7.40 (m, 2H), 7.38-7.20 (m, 3H), 7.05-6.85 (m, 2H), 4.50-4.32 (m, 1H), 3.90-3.65 (m,2H), 3.51-3.36 (m, 3H), 3.27-3.00 (m, 2H), 2.77-2.57 (m, 2H), 2.35-2.20 (m, 3H), 2.20-2.06 (m, 1H), 2.09-1.82 (m, 2H), 1.65-1.20 (m, 4H), 0.47-0.20 (m, 4H). LC-MS m/z (ESI): 592 [M+H] +.
실시예 16
단계 1: 화합물 13-5(100mg, 0.35mmol), 화합물 10-16(338mg, 0.59mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(64mg, 0.07mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐(81mg, 0.14mmol), 탄산칼륨(145mg, 1.05mmol)을 톨루엔(5mL) 및 물(1mL)에 용해시키고, 질소 가스의 보호 하에 120℃에서 12시간 동안 반응시켰다. LCMS는 반응이 완료된 것을 모니터링하였다. 반응 용액에 5mL의 물을 가하고, 에틸 아세테이트(5mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(10mL)로 세척하며, 유기상에 무수 황산나트륨을 가하여 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=7: 3)로 정제하여 화합물 16-1(50mg, Y:22%)을 수득하였다. LC-MS m/z (ESI): 649 [M+H] +.
단계 2: 화합물 16-1(95mg, 0.15mmol), 디클로로메탄(5mL), 트리플루오로아세트산(1mL)을 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. LCMS는 반응이 완료된 것을 모니터링하였다. 반응 용액에 5mL의 물을 가하고, 포화 탄산수소나트륨으로 pH를 8로 조절하고, 에틸 아세테이트(5mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(10mL)로 세척하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 분취용 고압 액체 크로마토그래피(컬럼 모델: Xselect CSH Prep 플루오로-페닐, 150×19mm, 5μm, 용리액: 0.05% FA/ CH3CN, 구배: 48% 내지 68%, 유속: 20ml/min, 실행 시간: 12min, 피크 시간: 7.9min, 16a 및 6.9분, 16b)로 정제한 후 냉동 건조시켜 화합물 16a(9.8mg, Y: 12%) 및 화합물 16b(18.2mg, Y: 22%)를 수득하였다. 16a： 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.16-8.08 (m, 1H), 7.48-7.40 (m, 2H), 7.38-7.22 (m, 3H), 7.06-6.96 (m, 2H), 5.20-5.13 (m, 1H), 3.79-3.72 (m,1H), 3.53-3.45 (m, 1H), 2.95-2.85 (m, 2H), 2.70-2.60 (m, 2H), 2.60-2.54 (m, 3H), 1.61-1.52 (m, 1H), 1.43-1.20 (m, 2H), 0.40-0.28 (m, 5H). LC-MS m/z (ESI): 549 [M+H] +. 16b： 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.16-8.08 (m, 1H), 7.50-7.28 (m, 5H), 7.10-6.90 (m, 2H), 5.18-5.16 (m, 1H), 3.50-3.32 (m,3H), 3.17-3.06 (m, 1H), 2.95-2.61 (m, 4H), 2.29-2.15 (m, 3H), 1.80-1.07 (m, 3H), 0.58-0.30 (m, 5H). LC-MS m/z (ESI): 549 [M+H] +.
실시예 17
단계 1: 화합물 17-1(200g, 913.21mmol)을 아세토니트릴(3L)에 용해시키고, 실온에서 탄산칼륨(252.40g, 1.83mol)을 배치로 가하고, 첨가 완료 후 1,2-디브로모에탄(856g, 4.56mol)을 천천히 적가하고, 80℃에서 12시간 동안 반응시켰다. TLC(PE:EA=10:1)는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액의 온도를 실온으로 낮추고 흡입하며, 케이크를 아세토니트릴(300mL×3)으로 세척하고, 여액을 수집하고 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:1=1:10)로 정제하여 화합물 17-2(201.4g, Y:67%)를 수득하였다.
LC-MS m/z (ESI): 325.0, 327.0 [M+1]+.
단계 2: 화합물 17-2(110g, 337.47mmol)를 테트라하이드로푸란(1.5L)에 용해시키고, -30℃로 온도를 낮추고, 칼륨 tert-부톡사이드(676.90mL, 674.94mmol)의 테트라하이드로푸란 용액을 천천히 적가하고, -30℃에서 2시간 동안 반응시킨 후, TLC(PE:EA=10:1)는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. -30℃에서 포화 염화암모늄 수용액(400mL)을 적가하여 반응을 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(500mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(100mL×3)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 화합물 17-3(95.2g, 조질의 생성물)을 수득하였다. LC-MS m/z (ESI): 246.1 [M+H]+.
단계 3: 화합물 17-3(95.2g, 388.5mmol)을 테트라하이드로푸란(1L)에 용해시키고, p-톨루엔술포닐히드라지드(72.3g, 388.50mmol)를 배치로 가하고, 70℃에서 12시간 동안 반응시킨 후, TLC(PE:EA=1:1)는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 포화 염화암모늄(400mL)을 적가하여 반응을 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(400mL×3)를 가하여 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(100mL×3)로 세척하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:1)로 정제하여 화합물 17-4(59.0g, Y:36%)를 수득하였다. LC-MS m/z (ESI): 415.1 [M+H]+.
단계 4: 화합물 17-4(47.5g, 114.9mmol)를 톨루엔(500mL)에 용해시키고, 수소화나트륨(5.07g, 211.25mmol)을 배치로 가하고 5분 동안 교반하며, 이어서 로듐(II) 아세테이트 이량체(1.53g, 3.45mmol)를 가하고, 100℃에서 12시간 동안 반응시킨 후, TLC(PE:EA=20:1)는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 물(200mL)을 적가하여 반응을 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(300mL×3)를 가하여 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(100mL×3)로 세척하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:20)로 정제하여 화합물 17-5(18.50g, Y:70%)를 수득하였다.
단계 5: 화합물 17-5(18.50g, 80.77mmol) 및 시안화아연(5.69g, 48.46mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(200mL)에 용해시키고, 질소 가스의 보호 하에 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(1.67g, 1.62mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센(1.80g, 3.23mmol) 및 아연분말(0.53g, 8.08mmol)을 순차적으로 가하고, 120℃로 서서히 승온시키고 6시간 동안 반응시킨 후, TLC(PE:EA=10:1)는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타나고, 실온으로 온도를 낮추고, 물(200mL)을 가하여 반응을 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(300mL×3)를 가하여 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(100mL×3)로 세척하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:10)로 정제하여 화합물 17-6(11.00g, Y:77%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.22-7.19 (m, 1H), 5.05-5.02 (m, 1H), 2.72-2.67 (m, 1H), 1.23-1.18 (m, 1H), 0.46-0.42 (m, 1H).
단계 6: 화합물 17-6(11.00g, 62.80mmol)을 테트라하이드로푸란(110mL)에 용해시키고, -70℃로 온도를 낮추고, 리튬 디이소프로필아미드(34.57mL, 69.08mmol)를 천천히 가하고, -70℃에서 0.5시간 동안 교반한 후, 1,2-디브로모테트라클로로에탄(19.80g, 75.36mmol)을 배치로 가하고, 첨가 완료 후 -70℃ 내지 실온에서 2시간 동안 반응시킨 후, TLC(PE:EA=5:1)는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액에 포화 염화암모늄(100mL)을 가하여 반응을 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(200mL×3)를 가하여 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(100mL×3)로 세척하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:5)로 정제하여 화합물 17-7(9.30g, Y:48%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 (s, 1H), 5.06-5.00 (m, 1H), 2.73-2.66 (m, 1H), 1.24-1.17 (m, 1H), 0.47-0.41 (m, 1H).
단계 7: 화합물 17-7(6.15g, 24.21mmol)을 에탄올(70mL)에 용해시키고, 수산화나트륨(4.84g, 121.04mmol)을 배치로 가하고, 100℃에서 6시간 동안 반응시킨 후, TLC(PE:EA=5:1)는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 2M 염산으로 pH를 3으로 조절하고, 에틸 아세테이트(200mL×3)를 가하여 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(100mL×3)로 세척하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=5:1, 2%의 빙초산을 첨가)로 정제하여 화합물 17-8(3.90g, Y:58%)을 수득하였다.
단계 8: 화합물 17-8(3.86g, 14.14mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(40mL)에 용해시키고, 0℃로 온도를 낮추고, 디이소프로필에틸아민(6.38g, 49.48mmol) 및 2-(7-아자벤조트리아졸)-N,N,N’,N’-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(5.91g, 15.55mmol)를 순차적으로 가하고, 0℃에서 0.5시간 동안 반응시킨 후, 메틸아민 염산염(1.91g, 28.27mmol)을 가하고, 첨가 완료 후 0℃에서 2시간 동안 반응시킨 후, TLC(PE:EA=1:1)는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 물(100mL)을 가하여 반응을 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(200mL)를 가하여 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(100mL×3)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:1)로 정제하여 화합물 17-9(1.99g, Y:49%)를 수득하였다. LC-MS m/z (ESI): 286.1 [M+H]+.
단계 9: 화합물 1-8(385mg, 708μmol) 및 화합물 17-9(203mg, 708μmol)를 톨루엔(3mL) 및 물(0.3mL)에 용해시키고, 질소 가스의 보호 하에 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(58mg, 70.88μmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐(65mg, 141.76μmol) 및 탄산칼륨(232mg, 141.76μmol)을 순차적으로 가하고, 100℃로 서서히 승온시키고 12시간 동안 반응시킨 후, LCMS는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 실온으로 온도를 낮추고, 감압농축한 후 분취용 실리카겔 플레이트(EA:PE=1:1)로 정제하여 화합물 17-10a(70.4mg, Y:19%, Rf=0.3) 및 화합물 17-10b(105.6mg, Y:29%, Rf=0.35)를 수득하였다. LC-MS m/z (ESI): 623.2[M+H]+.
단계 10: 화합물 17-10a(70.4mg, 0.11mmol)를 20% 트리플루오로아세트산/디클로로메탄 용액(5mL)에 용해시키고, 5℃에서 1시간 동안 반응시킨 후, TLC(DCM:MeOH=10:1)는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 0℃로 온도를 낮추고, 반응 용액을 포화 탄산나트륨(10mL)에 부어 반응을 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(20×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(20mL)로 세척하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 황색 유상 물질을 수득하고, 분취용 고압 액체 크로마토그래피(컬럼 모델: YMC-Actus Triart C18, 150×20mm, 5μm, 용리액: 0.05% NH3.H2O+10mmol/L NH4HCO3 /CH3CN, 구배: 61% 내지 81%, 유속: 20ml/min, 실행 시간: 14min, 피크 시간: 8.0min)로 정제하여 화합물 17a(33.0mg, Y: 55%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.11-8.07 (m, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.48-7.39 (m, 2 H), 7.38-7.22 (m, 3H), 6.98 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.24-5.17 (m, 1H), 3.52-3.32 (m, 2H), 3.30-3.28 (m, 1H), 2.91-2.86 (m, 2H), 2.75-2.69 (m, 1H), 2.67-2.55 (m, 4H), 1.58-1.22 (m, 6H), 0.50-0.40 (m, 1H). LC-MS m/z (ESI): 523.3/525.3 [M+H]+.
단계 11: 화합물 17-10b(105.6mg, 0.17mmol)를 20% 트리플루오로아세트산/디클로로메탄 용액(5mL)에 용해시키고, 5℃에서 1시간 동안 반응시킨 후, TLC(DCM:MeOH=10:1)는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 0℃로 온도를 낮추고, 반응 용액을 포화 탄산나트륨(10mL)에 부어 반응을 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(20×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(20mL)로 세척하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 황색 유상 물질을 수득하고, 분취용 고압 액체 크로마토그래피(컬럼 모델: YMC-Actus Triart C18, 150×20mm, 5μm, 용리액: 0.05% NH3.H2O+10mmol/L NH4HCO3 /CH3CN, 구배: 59% 내지 79%, 유속: 20ml/min, 실행 시간: 13min, 피크 시간: 8.3min)로 정제하여 화합물 17b(35.0mg, Y: 39%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.15-8.10 (m, 1H), 7.47-7.41 (m, 3H), 7.35-7.27 (m, 3H), 6.95 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.28-5.20 (m, 1H), 3.50-3.38 (m, 1H), 3.29-3.21 (m, 1H), 3.11-3.03 (m, 1H), 2.90-2.82 (m, 1H), 2.73-2.55 (m, 2H), 2.31-2.21 (m, 3H), 1.48-1.23 (m, 6H), 0.50-0.42 (m, 1H). LC-MS m/z (ESI): 523.3/525.3 [M+H]+.
실시예 18
단계 1: 화합물 17-9(350mg, 0.61mmol) 및 화합물 10-16(192.5mg, 0.68mmol)을 톨루엔(3mL) 및 물(0.6mL)에 용해시키고, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(56.2mg, 0.06mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐(70.9mg, 0.12mmol) 및 탄산칼륨(212mg, 1.53mmol)을 가하였다. 첨가 완료 후, 질소 가스의 보호 하에 100℃로 승온시키고 16시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후 반응 용액을 감압농축하고 분취용 실리카겔 플레이트(EA:PE=1:1)로 정제하여 화합물 18-1a(50mg, Y:22%, Rf=0.3) 및 화합물 18-1b(70mg, Y:31%, Rf=0.35)를 수득하였다. LC-MS m/z (ESI): 649.2 [M+H]+.
단계 2: 화합물 18-1a(50mg, 0.077mmol)를 디클로로메탄(5mL)에 용해시키고, 5℃에서 트리플루오로아세트산(1mL)을 가하고, 5℃에서 2시간 동안 계속하여 반응시켰다. TLC(PE:EA=1:1)는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 감압농축하고 분취용 고압 액체 크로마토그래피(컬럼 모델: YMC-Actus Triart C18, 150×20mm, 5μm, 용리액: 0.05% NH3.H2O+10mmolmmol/L NH4HCO3 /CH3CN, 구배: 62% 내지 82%, 유속: 20ml/min, 실행 시간: 12min, 피크 시간: 7.9min)로 정제하여 화합물 18a(15mg, Y: 35%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.06 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.58-7.50 (m, 1H), 7.48-7.40 (m, 2H), 7.38-7.24 (m, 3H), 7.02 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.23-5.17 (m, 1H), 3.82-3.74 (m, 1H), 3.52-3.42 (m, 1H), 2.90-2.82 (m, 2H), 2.68 (s, 2H), 2.65-2.55 (m, 3H), 1.64-1.54 (m, 1H), 1.46-1.38 (m, 1H), 1.29-1.21 (m, 3H), 0.49-0.26 (m, 5H). LC-MS m/z (ESI): 549.3/551.3 [M+H]+.
단계 3: 화합물 18-1b(70mg, 0.11mmol)를 디클로로메탄(5mL)에 용해시키고, 5℃에서 트리플루오로아세트산(1mL)을 가하고, 5℃에서 2시간 동안 계속하여 반응시켰다. TLC(PE:EA=1:1)는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 감압농축하고 분취용 액체 크로마토그래피(컬럼 모델: YMC-Actus Triart C18, 150×20mm, 5μm, 용리액: 0.05% NH3.H2O+10mmol/L NH4HCO3 /CH3CN, 구배: 57% 내지 77%, 유속: 20ml/min, 실행 시간: 13min, 피크 시간: 7.7min)로 정제하여 화합물 18b(13mg, Y: 22%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.16-8.11 (m, 1H), 7.48-7.41 (m, 3H), 7.35-7.27 (m, 3H), 6.95 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.25-5.18 (m, 1H), 3.73-3.66 (m, 1H), 3.38-3.31 (m, 1H), 3.10-3.00 (m, 1H), 2.90-2.80 (m, 1H), 2.68-2.57 (m, 2H), 2.33-2.25 (m, 3H), 1.50-1.43 (m, 1H), 1.33-1.23 (m, 3H), 0.48-0.23 (m, 5H). LC-MS m/z (ESI): 549.3/551.3 [M+H]+.
실시예 19
단계 1: 화합물 1-7(5.0g, 10.0mmol)을 에틸 아세테이트(50mL)에 용해시키고, 반응계를 0℃로 냉각시키고, 이어서 과아이오딘산나트륨(10.8g, 50.5mmol)을 물(50mL)에 용해시키고 0℃에서 상기 반응 용액에 천천히 적가한 다음, 삼염화루테늄(620mg, 3.0mmol)을 반응 용액에 가하고, 25℃에서 3시간 동안 반응시켰다. LCMS는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액을 차가운 차가운 아황산나트륨 수용액(100mL)에 부어 반응을 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(30mL×3)를 가하여 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(50mL)로 세척하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:4)로 정제하여 화합물 19-1(2.0g, Y:38%)을 수득하였다. LC-MS m/z (ESI): 532.0 [M+Na]+.
단계 2: 화합물 19-1(1.5g, 2.9mmol)을 무수 에탄올(20mL)에 용해시키고, 반응계를 0℃로 냉각시키고, 이어서 나트륨메톡사이드(0.7mL, 3.5mmol, 5mol/L)를 0℃에서 상기 반응 용액에 천천히 적가하고, 0℃에서 15분 동안 반응시켰다. LCMS는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액에 물(10mL)을 가하고, 1M 염산으로 pH를 7로 조절하고, 에틸 아세테이트(15mL×3)를 가하여 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(30mL)로 세척하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:4)로 정제하여 화합물 19-2(1.2g, Y:76%)를 수득하였다. LC-MS m/z (ESI): 564.0 [M+Na]+.
단계 3: 화합물 19-2(1.4g, 2.6mmol)을 톨루엔(15mL)에 용해시키고, 이어서 비스(피나콜라토)디보론(1.3g, 5.16mmol), 무수 아세트산 칼륨(0.5g, 5.16mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(0.22g, 0.26mmol)을 상기 반응 용액에 가하고, 질소 가스의 보호 하에 100℃에서 밤새 반응시켰다. LCMS는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 25℃로 냉각시키고, 반응 용액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:9)로 정제하여 1.5g의 조질의 생성물을 수득하고, 이어서 저압 역상 액체 크로마토그래피(C18 컬럼, CH3CN, 85% CH3CN 내지 90% CH3CN)로 정제하여 화합물 19-3(0.7g, Y:46%)을 수득하였다. LC-MS m/z (ESI): 612.0 [M+Na]+.
단계 4: 화합물 19-3(227mg, 0.38mmol) 및 화합물 10-6(100mg, 0.3mmol)을 톨루엔(3mL) 및 물(0.5mL)에 용해시키고, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(55mg, 0.06mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐(70mg, 0.12mmol) 및 무수 탄산칼륨(124mg, 0.9mmol)을 순차적으로 가하고, 질소 가스의 보호 하에 120℃에서 밤새 반응시킨 후, LCMS는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 25℃로 냉각시키고, 반응 용액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(THF: PE=1:3)로 정제하여 화합물 19-4(74mg, Y:32%)를 수득하였다. LC-MS m/z (ESI): 760.0[M+H] +.
단계 5: 화합물 19-4(200mg, 0.26mol)를 디클로로메탄(5mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(1mL)을 가하고, 실온에서 2시간 동안 반응시킨 후, LCMS는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 0℃로 온도를 낮추고, 반응 용액을 포화 탄산나트륨 수용액(10mL)에 부어 반응을 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(10mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(10mL)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 화합물 19-5(120mg, 조질의 생성물)를 수득하였다. LC-MS m/z (ESI): 576.0[M+H] +.
단계 6: 화합물 19-5(140mg, 0.24mol)를 무수 메탄올(5mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(1mL)을 가하고, 실온에서 밤새 반응시킨 후, LCMS는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액에 물(10mL)을 가하고, 에틸 아세테이트(10mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 물(10mL×3)로 세척하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 황색 고체를 수득하고, 분취용 고성능 액체 크로마토그래피(컬럼 모델: Xselect CSH Prep 플루오로-페닐, 150×19mm, 5μm, 용리액: 0.1% TFA/ CH3CN, 구배: 21% 내지 41%, 유속: 20mL/min, 실행 시간: 12min, 피크 시간: KG0126A: 8.5min, KG026: 9.1min))로 분리하고, 각각 분획을 수집하고, 포화 탄산나트륨 용액으로 pH를 8로 조절하고, 에틸 아세테이트(10mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(10mL)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 냉동 건조시켜 화합물19a(55.0mg, Y:42%) 및 화합물 19b(60.3mg, Y:46%)를 수득하였다. 19a：1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.48-8.42 (m, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.45-7.28 (m, 5H), 7.17 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.51-4.39 (m, 2H), 4.05-3.95 (m, 1H), 3.85-3.70 (m, 2H), 3.50-3.40 (m, 2H), 3.05-2.95 (m, 1H), 2.72-2.63 (m, 3H), 2.10-1.79 (m, 3H), 1.68-1.52 (m, 1H). LC-MS m/z (ESI): 544.2 [M+H] +. 19b：1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.45-8.8.37 (m, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.48-7.31 (m, 5H), 7.12 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.03-4.95 (m, 1H), 4.55-4.38 (m, 2H), 4.05-3.95 (m, 1H), 3.90-3.75 (m, 2H), 3.40-3.25 (m, 1H), 3.20-3.05 (m, 1H), 2.42-2.30 (m, 3H), 1.97-1.65 (m, 3H), 1.57-1.40 (m, 1H). LC-MS m/z (ESI): 544.2 [M+H] +.
실시예 20
단계 1: 화합물 13-5(100mg, 0.35mmol)를 톨루엔(3mL) 및 물(0.5mL)에 용해시키고, 화합물 1-8(240mg, 0.44mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(64mg, 0.07mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐(81mg, 0.14mmol) 및 무수 탄산칼륨(145mg, 1.05mmol)을 순차적으로 가하고, 진공 펌핑하고 질소 가스로 3회 치환하고, 120℃에서 밤새 반응시켰다. LCMS는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 25℃로 냉각시키고, 반응 용액에 물(5mL)을 가하고, 에틸 아세테이트(5mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(10mL)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=7: 3)로 정제하여 화합물 20-1(74mg, Y:33%)을 수득하였다. LC-MS m/z (ESI): 623.3 [M+H] +.
단계 2: 화합물 20-1(210mg, 0.34mmol)을 에틸 아세테이트(5mL)에 용해시키고, 0℃로 온도를 낮추고, 질소 가스의 보호 하에 과아이오딘산나트륨(361mg, 1.68mmol) 수용액(5mL)을 적가하고, 삼염화루테늄(14mg, 0.07mmol)을 가하고, 25℃로 승온시키고, 25℃에서 3시간 동안 반응시켰다. LCMS는 반응이 완료된 것을 모니터링하였다. 0℃로 냉각시키고, 포화 아황산나트륨 용액(5mL)을 가하여 반응을 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(5mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(10mL)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=1:1)로 정제하여 화합물 20-2a(50.1mg, Y:23%, Rf=0.4) 및 화합물 20-2b(48.5mg, Y:22%, Rf=0.6)를 수득하였다.
단계 3: 화합물 20-2a(62mg, 0.097mmol)를 디클로로메탄(2.5mL)에 용해시키고, 0℃에서 트리플루오로아세트산(0.5mL)을 적가하고, 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. LCMS는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액에 물(5mL)을 가하여 희석하고, 포화 탄산나트륨으로 pH를 8로 조절하고, 에틸 아세테이트(5mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(10mL)로 세척하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 분취용 고압 액체 크로마토그래피(컬럼 모델: Xbridge Prep 페닐 OBD, 150×19mm, 5μm, 용리액: 0.05% NH/ CH3CN, 구배: 25% 내지 45%, 유속: 20ml/min, 실행 시간: 12min, 피크 시간: 8.9min)로 정제하여 화합물 20a(10.5mg, Y:20%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.21-8.10 (m, 1H), 7.78-7.67 (m, 1H), 7.45-7.30 (m, 5H), 7.11-7.08 (m, 1H), 6.99 (s, 1H), 5.20-5.11 (m, 1H), 4.02-3.91 (m,1H), 3.48-3.40 (m, 1H), 3.00-2.81 (m, 2H), 2.62-2.58 (m, 3H), 2.06-1.80 (m, 3H), 1.65-1.50 (m, 1H), 1.30-1.20 (m, 1H), 0.41-0.30(m, 1H). LC-MS m/z (ESI): 537.2 [M+H] +.
단계 4: 화합물 20-2b(60mg, 0.094mmol)를 디클로로메탄(2.5mL)에 용해시키고, 0℃에서 트리플루오로아세트산(0.5mL)을 적가하고, 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. LCMS는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액에 물(5mL)을 가하여 희석하고, 포화 탄산나트륨으로 pH를 8로 조절하고, 에틸 아세테이트(5mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(10mL)로 세척하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 분취용 고압 액체 크로마토그래피(컬럼 모델: Xbridge Prep 페닐 OBD, 150×19mm, 5μm, 용리액: 0.05% NH3.H2O/CH3CN, 구배: 54% 내지 74%, 유속: 20ml/min, 실행 시간: 12min, 피크 시간: 10.2min)로 정제하여 화합물 20b(15.4mg, Y:30%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.19-8.07 (m, 1H), 7.98-7.90 (m, 1H), 7.49-7.30 (m, 5H), 7.10-7.03 (m, 1H), 6.95-6.90 (m, 1H), 5.22-5.12 (m, 1H), 4.05-3.95 (m,1H), 3.16-3.12 (m, 1H), 2.98-2.87 (m, 1H), 2.70-2.61 (m, 1H), 2.31-2.23 (m, 3H), 2.05-1.65 (m, 3H), 1.58-1.40 (m, 1H), 1.34-1.20 (m, 1H), 0.48-0.33(m, 1H). LC-MS m/z (ESI): 537.2 [M+H] +.
실시예 21
단계 1: 화합물 17-9(500mg, 1.8mmol) 및 화합물 1-8(1.2g, 2.25mmol)을 톨루엔(10mL) 및 물(2mL)에 용해시키고, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(329mg, 0.36mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐(415mg, 0.74mmol) 및 무수 탄산칼륨(729mg, 5.4mmol)을 순차적으로 가하고, 질소 가스의 보호 하에 120℃에서 밤새 반응시킨 후, LCMS는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 25℃로 냉각시키고, 반응 용액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:5)로 정제하여 화합물 21-1a(140mg, Y:12%, Rf=0.5) 및 화합물 21-1b(180mg, Y:16%, Rf=0.4)를 수득하였다. LC-MS m/z (ESI): 645.2[M+Na] +.
단계 2: 화합물 21-1a(140mg, 0.22mmol)을 에틸 아세테이트(4mL)에 용해시키고, 반응계를 0℃로 냉각시키고, 이어서 과아이오딘산나트륨(305mg, 1.1mmol)을 물(4mL)에 용해시키고 0℃에서 상기 반응 용액에 천천히 적가한 다음, 삼염화루테늄(9mg, 0.04mmol)을 반응 용액에 가하고, 25℃에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 차가운 아황산나트륨(200mL)에 적가하여 반응을 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(100mL×3)를 가하여 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(200mL)로 세척하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:1)로 정제하여 황색 고체 화합물 21-2a(60mg, Y:42%)를 수득하였다. LC-MS m/z (ESI): 537.2 [M+H-Boc]+.
단계 3: 화합물 21-2a(60mg, 0.09mmol)를 디클로로메탄(0.5mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(0.1mL)을 가하고, 실온에서 2시간 동안 반응시킨 후, LCMS는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 0℃로 온도를 낮추고, 반응 용액을 포화 탄산나트륨 수용액 (10mL)에 부어 반응을 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(10mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(10mL)로 세척하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 분취용 고성능 액체 크로마토그래피(컬럼 모델: Xbridge Prep 페닐 OBD, 150×19mm, 5μm, 용리액: 0.05% NH3.H2O/CH3CN, 구배: 60% 내지 70%, 유속: 20ml/min, 실행 시간: 15min, 피크 시간: 11.2min)로 정제하여 화합물 21a(13.7mg, Y:28.5%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.18-8.14(m, 1H), 7.72-7.68 (m, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.38-7.28 (m, 5H), 7.10-7.07 (m, 1H), 5.22-5.19 (m, 1H), 3.97-3.93 (m, 1H), 3.38-3.35 (m, 1H), 2.96-2.81 (m, 2H), 2.63-2.58 (m, 3H), 2.02-1.78 (m, 3H), 1.57-1.51 (m, 1H), 1.28-1.23 (m, 1H), 0.44-0.41 (m, 1H). LC-MS m/z (ESI): 537.2 [M+H] +.
단계 4: 화합물 21-1b(180mg, 0.29mmol)를 에틸 아세테이트(4mL)에 용해시키고, 반응계를 0℃로 냉각시키고, 이어서 과아이오딘산나트륨(313mg, 1.45mmol)을 물(4mL)에 용해시키고 0℃에서 상기 반응 용액에 천천히 적가한 다음, 삼염화루테늄(12mg, 0.06mmol)을 반응 용액에 가하고, 25℃에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 차가운 아황산나트륨 수용액(200mL)에 적가하여 반응을 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(100mL×3)를 가하여 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(200mL)로 세척하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:1)로 정제하여 화합물 21-2b(65mg, Y:35%)를 수득하였다. LC-MS m/z (ESI): 537.2 [M+H-Boc]+.
단계 5: 화합물 21-2b(65mg, 0.1mmol)를 디클로로메탄(0.5mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(0.1mL)을 가하고, 실온에서 2시간 동안 반응시킨 후, LCMS는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 0℃로 온도를 낮추고, 반응 용액을 포화 탄산나트륨 수용액(10mL)에 부어 반응을 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(10mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(10mL)로 세척하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 황색 고체를 수득하고, 분취용 고성능 액체 크로마토그래피(컬럼 모델: Xbridge Prep 페닐 OBD, 150×19mm, 5μm, 용리액: 0.05% NH3.H2O/CH3CN, 구배: 40% 내지 65%, 유속: 20ml/min, 실행 시간: 12min, 피크 시간: 10.5min)로 정제하여 화합물 21b(18.7mg, Y:34%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.15-8.10(m, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.48-7.32 (m, 6H), 7.05 (d, J=9.6 Hz, 1H), 5.26-5.23 (m, 1H), 3.99-3.96 (m, 1H), 3.28-3.23 (m, 1H), 3.11-3.05 (m, 1H), 2.86-2.82 (m, 1H), 2.31-2.27 (m, 3H), 1.95-1.65 (m, 3H), 1.47-1.41 (m, 1H), 1.32-1.28 (m, 1H), 0.45-0.41 (m, 1H). LC-MS m/z (ESI): 537.2 [M+H] +.
실시예 22
단계 1: 화합물 17-9(50mg, 0.17mmol)를 톨루엔(1mL) 및 물(0.2mL)에 용해시키고, 질소 가스의 보호 하에 화합물 13-2(106mg, 0.26mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(47.9mg, 0.052mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐(60.6mg, 0.10mmol) 및 무수 인산칼륨(111mg, 0.52mmol)을 순차적으로 가하고, 110℃에서 16시간 동안 반응시킨 후, TLC(PE:EA=1:1)는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 위와 동일한 조작으로 8 배치를 합병하여 처리하고, 25℃로 온도를 낮추고, 반응 용액을 포화 염화암모늄(10mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(20mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(20mL)로 세척하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=1:1, Rf=0.3은 생성물, Rf=0.36은 이성질체)로 정제하여 화합물 22-1(60.0mg, Y:9%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.14-8.06(m, 1H), 7.53-7.24(m, 6H), 7.02 (d, J=5.0 Hz, 1H), 5.24-5.18(m, 2H), 3.64-3.59(m, 2H), 2.89-2.81 (m, 1H), 2.78-2.70 (m, 1H), 2.61(d, J=2.4 Hz, 3H), 0.88-0.80(m, 1H), 0.48-0.39 (m, 1H). LC-MS m/z (ESI): 484.2 [M+H]+.
단계 2: 옥살릴 클로라이드(47.2mg, 0.371mmol)를 디클로로메탄(3mL)에 용해시키고, 질소 가스의 보호 하에 -70℃로 온도를 낮추고 30분 동안 교반하고, 디메틸설폭사이드(58.1mg, 0.744mmol)를 가하고, -70℃에서 30분 동안 교반한 후, 원료 22-1(60mg, 0.124mmol)을 디클로로메탄(3mL)에 용해시키고, -70℃에서 반응 용액에 가하고 30분 동안 교반하고, 트리에틸아민(113mg, 1.12mmol)을 가하고 30분 동안 교반하며, 25℃로 승온시키고 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 포화 염화암모늄(10mL)에 부어 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(20mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(20mL)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축하여 화합물 22-2(60mg, 조질의 생성물)를 수득하였다.
단계 3: 화합물 22-2(60mg, 0.125mmol)를 1,2-디클로로에탄(4mL)에 용해시키고, 질소 가스의 보호 하에 트랜스-4-아미노-1-메틸사이클로헥산올(32.2mg, 0.25mmol) 및 초산(0.74mg, 0.012mmol)을 순차적으로 가하고, 85℃로 승온시키고 30분 동안 교반하고, 이어서 트리아세톡시수소화붕소나트륨(52.8mg, 0.25mmol)을 가하고, 85℃에서 2시간 동안 교반한 후, LCMS는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타나며, 25℃로 온도를 낮추고, 반응 용액을 포화 탄산수소나트륨(20mL)에 부어 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(20mL×3)를 가하여 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(20mL)로 세척하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축하여 황색 유상 물질을 수득하고, 분취용 고압 액체 크로마토그래피(컬럼 모델: YMC-Actus Triart C18, 150×20mm, 5μm, 용리액: 0.05% NH3.H2O/CH3CN, 구배: 55.6% 내지 75.6%, 유속: 20mL/min, 실행 시간: 12min, 피크 시간: 8.9min)로 정제하여 화합물 22a(18.4mg, Y: 24%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.25-8.15 (m, 1H), 7.52-7.18 (m, 6H), 7.03 (d, J=4.8 Hz, 1H), 5.25-5.17 (m, 1H), 4.15-4.05 (m, 1H), 3.48-3.38 (m, 2H), 3.02-2.71 (m, 4H), 2.63 (d, J=2.2 Hz, 3H), 1.72-1.58 (m, 2H), 1.48-1.38 (m, 2H), 1.35-1.15(m, 4H), 1.12-1.04(m, 2H), 1.01(s, 3H), 0.45-0.38 (m, 1H). LC-MS m/z (ESI): 595.2 [M+H]+.
실시예 23
단계 1: 화합물 13-3(60mg, 0.23mmol)을 톨루엔(1mL) 및 물(0.2mL)에 용해시키고, 질소 가스의 보호 하에 화합물 13-2(114mg, 0.28mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(43.3mg, 0.047mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐(54.6mg, 0.094mmol) 및 무수 인산칼륨(150mg, 0.71mmol)을 순차적으로 가하고, 100℃에서 16시간 동안 반응시킨 후, TLC(PE:EA=1:1)는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 위와 동일한 작업을 6회 반복하고, 7 배치를 합병하여 처리하고, 25℃로 온도를 낮추고, 반응 용액을 포화 염화암모늄(10mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(20mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(20mL)로 세척하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=1:1)로 정제하여 화합물 23-1a(340mg, Y:45%, Rf=0.35) 및 화합물 23-1b(100mg, Y:15%, Rf=0.30)를 수득하였다. 23-1a: LC-MS (1.5ml-5min-5-100-FA) Rt=2.93, m/z (ESI): 474.1 [M+Na]+. 23-1b: LC-MS (1.5ml-5min-5-100-FA) Rt=2.90, m/z (ESI): 474.1 [M+Na]+.
단계 2: 옥살릴 클로라이드(286mg, 2.26mmol)를 디클로로메탄(3mL)에 용해시키고, 질소 가스의 보호 하에 -78℃로 온도를 낮추고 30분 동안 교반하고, 디메틸설폭사이드(352mg, 4.51mmol)를 가하고, -78℃에서 30분 동안 교반한 후, 원료 23-1a(340mg, 0.752mmol)를 디클로로메탄(3mL)에 용해시키고, -78℃에서 반응 용액에 가하고 30분 동안 교반하고, 트리에틸아민(685mg, 6.77mmol)을 가하고 30분 동안 교반하며, 25℃로 승온시키고 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 포화 염화암모늄(10mL)에 부어 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(20mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(20mL)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축하여 화합물 23-2(340mg, 조질의 생성물)를 수득하였다.
단계 3: 화합물 23-2(340mg, 0.75mmol)를 1,2-디클로로에탄(4mL)에 용해시키고, 질소 가스의 보호 하에 트랜스-4-아미노-1-메틸사이클로헥산올(117mg, 0.91mmol) 및 초산(4.54mg, 0.075mmol)을 순차적으로 가하고, 85℃로 승온시키고 30분 동안 교반하고, 이어서 트리아세톡시수소화붕소나트륨(57.1mg, 1.51mmol)을 가하고, 85℃에서 2시간 동안 교반한 후, LCMS는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타나며, 25℃로 온도를 낮추고, 반응 용액을 포화 탄산수소나트륨(20mL)에 부어 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(20mL×3)를 가하여 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(20mL)로 세척하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=1:1)로 정제하여 화합물 23-3(280mg, Y:65%)를 수득하였다. LC-MS m/z (ESI): 563.3 [M+H]+.
단계 4: 화합물 23-3(280mg, 0.48mmol)을 디메틸설폭사이드(2mL)에 용해시키고, 질소 가스의 보호 하에 무수 탄산칼륨(103mg, 0.95mmol) 및 30% 과산화수소(5.49mg, 0.048mmol)를 순차적으로 가하고, 25℃에서 3시간 동안 교반한 후, LCMS는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타나며, 반응 용액을 포화 염화암모늄(20mL)에 부어 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(20mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(20mL)로 세척하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축하여 황색 유상 물질을 수득하고, 분취용 고압 액체 크로마토그래피(컬럼 모델: YMC-Actus Triart C18, 150×20mm, 5μm, 용리액: 0.05%NH3H2O-10MMOL/L NH4HCO3-CAN, 구배: 55.9% 내지 75.9%, 유속: 20mL/min, 실행 시간: 10min, 피크 시간: 7.2min)로 정제하여 화합물 23a(48.4mg, Y: 16%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.67-7.58 (m, 1H), 7.44-7.23 (m, 6H), 7.05-6.92 (m,2H), 5.16-5.11 (m, 1H), 4.04 (s, 1H), 3.50-3.43 (m, 1H), 3.02-2.78 (m, 4H), 1.69-1.54(m, 2H), 1.42-1.30(m, 2H), 1.24-1.13(m, 4H), 1.09-0.97(m, 5H), 0.41-0.32(m, 1H). LC-MS m/z (ESI): 581.3 [M+H]+.
실시예 24
단계 1: 화합물 17-7(60mg, 0.23mmol)을 톨루엔(1mL) 및 물(0.2mL)에 용해시키고, 질소 가스의 보호 하에 화합물 13-2(114mg, 0.28mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(43.3mg, 0.047mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐(54.6mg, 0.094mmol) 및 무수 인산칼륨(150mg, 0.71mmol)을 순차적으로 가하고, 120℃에서 16시간 동안 반응시킨 후, TLC(PE:EA=3:1)는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 위와 동일한 작업을 9회 반복하고 합병하여 처리하고, 25℃로 온도를 낮추고, 반응 용액을 포화 염화암모늄(10mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(20mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(20mL)로 세척하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=3:1)로 정제하여 화합물 24-1b(240mg, Y:24%, Rf=0.4) 및 화합물 24-1b(150mg, Y:15%, Rf=0.3)를 수득하였다. 24-1a: LC-MS (1.5ml-2.0min-5-90%B): Rt=1.49, m/z (ESI): 515.1 [M+CH3CN+Na]+. 24-1b: LC-MS (1.5ml-2.0min-5-90%B): Rt=1.45, m/z (ESI): 515.1 [M+CH3CN+Na]+.
단계 2: 옥살릴 클로라이드(83mg, 1.32mmol)를 디클로로메탄(2mL)에 용해시키고, 질소 가스의 보호 하에 -78℃로 온도를 낮추고 30분 동안 교반하고, 디메틸설폭사이드(52mg, 4.51mmol)를 가하고, -78℃에서 30분 동안 교반한 후, 원료 24-1a(150mg, 0.33mmol)를 디클로로메탄(2mL)에 용해시키고, -78℃에서 반응 용액에 가하고 30분 동안 교반하고, 트리에틸아민(168mg, 1.65mmol)을 가하고 30분 동안 교반하며, 25℃로 승온시키고 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 포화 염화암모늄(10mL)에 부어 퀀칭시키고, 디클로로메탄(20mL×3)으로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(20mL)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축하여 화합물 24-2(140mg, 조질의 생성물)를 수득하였다.
단계 3: 화합물 24-2(140mg, 0.31mmol)를 1,2-디클로로에탄(3mL)에 용해시키고, 질소 가스의 보호 하에 트랜스-4-아미노-1-메틸사이클로헥산올(80mg, 0.62mmol) 및 초산(1.8mg, 0.031mmol)을 순차적으로 가하고, 85℃로 승온시키고 30분 동안 교반하고, 이어서 트리아세톡시수소화붕소나트륨(130mg, 0.62mmol)을 가하고, 85℃에서 2시간 동안 교반한 후, LCMS는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타나며, 25℃로 온도를 낮추고, 반응 용액을 포화 탄산수소나트륨(20mL)에 부어 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(20mL×3)를 가하여 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(20mL)로 세척하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=1:1)로 정제하여 화합물 24-3(130mg, Y:74.2%)을 수득하였다. LC-MS m/z (ESI): 563.2[M+H]+.
단계 4: 화합물 24-3(130mg, 0.23mmol)을 무수 에탄올(4mL) 및 물(2mL)에 용해시키고, 수산화나트륨(92mg, 2.3mmol)을 가하고, 100℃에서 16시간 동안 교반한 후, LCMS는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타나며, 반응 용액을 포화 염화암모늄(20mL)에 부어 퀀칭시키고, 디클로로메탄(20mL×3)으로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(20mL)로 세척하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축하여 황색 유상 물질을 수득하고, 분취용 고성능 액체 크로마토그래피(컬럼 모델: YMC-ActusTriart C18, 150×20mm, 5μm, 용리액: 0.05%NH3H2O-10MMOL/L NH4HCO3-ACN, 구배: 56% 내지 76%, 유속: 20mL/min, 실행 시간: 10min, 피크 시간: 7.2min)로 정제하여 화합물 24a(12.6mg, Y: 10%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.65-7.55 (m, 2H), 7.46-7.12 (m, 6H), 7.03 (d, J=10.0 Hz, 1H), 5.22-5.18 (m, 1H), 4.04(br, 1H), 3.47-3.40 (m, 1H), 2.99-2.75 (m, 4H), 1.69-1.54(m, 2H), 1.46-0.95(m, 10H), 0.48-0.39(m, 1H). LC-MS m/z (ESI): 581.3[M+H]+.
실시예 25
단계 1: 화합물 25-1(120.0g, 789.5mmol) 및 피브알데히드(81.0g, 1.0mol)를 n-펜탄(1.2L)에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 트리플루오로메탄술폰산 무수물(66.8g, 236.8mmol)을 천천히 가하고, 첨가 완료 후 36℃에서 8시간 동안 반응시킨 후, TLC는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 25℃로 냉각시키고, 반응 용액을 여과하고, 케이크를 수집하며, 포화 탄산나트륨 수용액(500mL)을 가하고 0.5시간 동안 교반하고, 이어서 에틸 아세테이트(200mL)를 가하고 0.5시간 동안 교반하며, 여과하고 케이크를 수집하고, 에틸 아세테이트(2.6L)를 가하여 용해시키고, 포화 식염수(1.0L)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 백색 고체 화합물 25-2(110.0g, Y:63%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.52-7.37 (m, 5H), 5.57 (s, 1H), 5.48 (s, 1H), 1.01 (s, 9H).
단계 2: 화합물 25-3(150.0g, 470.2mmol)을 무수 테트라하이드로푸란(1.2L)에 용해시키고, -78℃로 냉각시키고, 이소프로필마그네슘클로라이드 리튬클로라이드 복합체(1.3M, 434.1mL, 564.3mmol)을 천천히 적가하고, -78℃에서 0.5시간 동안 반응시켰다. -78℃에서 아세트알데히드(62.0g, 1.4mol)/테트라하이드로푸란(100mL) 용액을 적가하고, -78℃에서 0.5시간 동안 반응시키고, 실온으로 천천히 승온시키고 4시간 동안 반응시킨 후, LCMS는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액을 0℃로 온도를 낮추고, 포화 염화암모늄(200mL)을 적가하여 반응을 퀀칭시키고, tert-부틸 메틸 에테르(500mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(200mL)로 세척하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:9)로 정제하여 화합물 25-4(75.0g, Y:67%)를 수득하였다. LC-MS m/z (ESI): 219.0/221.0 [M-H2O+H]+.
단계 3: 화합물 25-4(110.0g, 466mmol)를 디클로로메탄(1.1L)에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 삼브롬화인(125.0g, 466mmol)을 적가하고, 적가가 완료된 후 0℃에서 2시간 동안 반응시켰다. TLC는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타나며, 포화 염화암모늄(200mL)을 적가하여 반응을 퀀칭시키고, 디클로로메탄(500mL×3)으로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(200mL)로 세척하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:50)로 정제하여 화합물 25-5(107.0g, Y:76%)를 수득하였다.
단계 4: 화합물 25-2(157.0g, 713mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(1.3L)에 용해시키고, 0℃로 온도를 낮추고, 수소화나트륨(60%wt, 71.0g, 1.7mol)을 배치로 가하고, 0℃를 유지하고 0.5시간 반응시켰다. 0℃에서 화합물 25-5(107.0g, 356.7mol)/테트라하이드로푸란(100mL) 용액을 반응계에 적가하고, 0℃에서 0.5시간 동안 반응시킨 후, 반응계는 적갈색을 띄고, TLC는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 0℃에서 반응 용액을 포화 염화암모늄 수용액(500mL)에 부어 반응을 퀀칭시키고, tert-부틸 메틸 에테르(500mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(300mL×2)로 세척하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=1:1=1:10)로 정제하여 화합물 25-6(96.0g, Y:61%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.69-7.65 (m, 1H), 7.53-7.34 (m, 3H), 7.32-7.20 (m, 3H), 5.41 (d, J =44 Hz, 1H), 4.16-4.05 (m, 1H), 1.46-1.24 (m, 3H), 0.83 (s, 9H).
단계 5: 화합물 25-6(85.0g, 193.2mmol)을 메탄올(1300mL)에 용해시키고, 25℃에서 나트륨메톡사이드(5M, 154.5mmol)를 상기 반응 용액에 배치로 가하고, 첨가 완료 된 후 60℃에서 16시간 동안 반응시켰다. TLC는 반응이 완료된 것으로 나타나고, 10℃로 온도를 낮추고, 포화 염화암모늄 수용액(1.1L)을 천천히 적가하고, 에틸 아세테이트(500mL×3)를 가하여 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(200mL)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 화합물 25-7(64.0g, Y:90%)을 수득하였다.
단계 6: 화합물 25-7(50.0g, 134.7mmol)을 아세톤(500mL)에 용해시키고, 무수 탄산칼륨(27.8g, 202.1mmol), 아이오딘화메틸(23.0g, 161.7mmol)을 가하고, 25℃에서 16시간 동안 반응시켰다. TLC는 반응이 완료된 것으로 나타나고, 물(300mL)을 가하고, 에틸 아세테이트(300mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(200mL)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=20:1)로 정제하여 화합물 25-8(49.0g, Y:96%)을 수득하였다.
단계 7: 화합물 25-8(50.0g, 130.2mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(1.3L)에 용해시키고, 반응계의 온도를 0℃로 낮추고, 수소화나트륨(60%wt, 5.7g, 143.2mmol)을 배치로 반응계에 가하고, 실온에서 16시간 반응시키고, LCMS는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 0℃로 온도를 낮추고, 포화 염화암모늄 수용액(500mL)을 적가하여 반응을 퀀칭시키고, tert-부틸 메틸 에테르(300mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(100mL)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 화합물 25-9(42.0g, 조질의 생성물)를 수득하였다.
단계 8: 화합물 25-9(42.0g, 119.6mmol)를 아세톤(420mL)에 용해시키고, 무수 탄산칼륨(24.7g, 179.5mmol), 아이오딘화메틸(20.4g, 143.6mmol)을 순차적으로 가하고, 25℃에서 16시간 동안 반응시켰다. TLC는 반응이 완료된 것으로 나타나고, 물(300mL)을 가하고, 에틸 아세테이트(300mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(200mL)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=20:1)로 정제하여 화합물 25-10(18.8g, Y:38%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.63-7.58 (m, 2H), 7.42-7.30 (m, 3H), 7.10-7.03 (m, 2H), 3.95-3.88 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 1.31 (t, J =6.8 Hz, 3H).
단계 9: 화합물 25-10(10.0g, 27.4mmol)을 아세토니트릴(200mL)에 용해시키고, 25℃에서 N-클로로숙신이미드(4.1g, 30.1mmol), p-톨루엔술폰산(9.5g, 54.8mmol)을 순차적으로 가하고, 60℃에서 12시간 동안 반응시켰다. TLC는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응계의 온도를 0℃로 낮추고, 포화 탄산나트륨(50mL)을 적가하여 반응을 퀀칭시키고, 디클로로메탄(100mL×3)으로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(50mL)로 세척하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=20:1)로 정제하여 화합물 25-11(7.8g, Y:71%)을 수득하였다.
단계 10: 화합물 25-11(10.0g, 25mmol)을 테트라하이드로푸란(100mL) 및 메탄올(10mL)에 용해시키고, 10℃로 온도를 낮추고, 수소화붕소나트륨(5.6g, 150mmol)을 상기 반응 용액에 배치로 가하고, 25℃에서 16시간 동안 반응시켰다. TLC는 반응이 완료된 것으로 나타나고, 10℃로 온도를 낮추고, 반응 용액을 포화 염화암모늄(1.1L)에 천천히 적가하여 반응을 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(150mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(50mL)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 화합물 25-12(6.7g, Y:72%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.46-7.41 (m, 2H), 7.35-7.30 (m, 2H), 7.27-7.17 (m, 2H), 5.07 (t, J =5.6 Hz, 1H), 4.02-3.89 (m, 2H), 3.58-3.50 (m, 1H), 1.44 (d, J=6.8 Hz, 3H).
단계 11: 화합물 25-12(20g, 25mmol)를 카이랄 분할하여 화합물 25-12a(8.8g, Y: 44.0%) 및 화합물 25-12b(10.9g, Y: 54%)를 수득하였다. 25-12a: 컬럼 모델: Lux-4 100×4.6mm 3.0μm, 용리 시스템: CO2/IPA(50%Hex) 20mMNH3, 용리 구배: 10% IPA(50%Hex) 내지 50% IPA(50%Hex), 유속: 3mL/min, 실행 시간: 4min, 피크 시간: 1.718. 25-12b: 컬럼 모델: Lux-4 100×4.6mm 3.0μm, 용리 시스템: CO2/IPA(50%Hex) 20mMNH3, 용리 구배: 10% IPA(50%Hex) 내지 50% IPA(50%Hex), 유속: 3mL/min, 실행 시간: 4min, 피크 시간: 1.906.
단계 12: 25-12b(2.0g, 5.4mmol), 비스(피나콜라토)디보론(2.7g, 10.8mmol), 무수 아세트산칼륨(880mg, 8.98mmol)을 무수 톨루엔(50mL)에 용해시키고, 질소 가스의 분위기 하에 [1,1’-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(380mg, 0.54mmol)을 가하고, 질소 가스로 3회 치환하고, 90℃에서 16시간 동안 반응시켰다. TLC는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액을 직접 감압농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:25)로 정제하여 화합물 25-13(1.1g, Y:48%)을 수득하였다.
단계 13: 화합물 13-4(860mg, 3.2mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(8mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 무수 탄산칼륨(870mg, 6.3mmol) 및 아이오딘화메틸(680mg, 4.8mmol)을 순차적으로 가하였다. 질소 가스의 보호 하에 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. TLC는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액에 물(80mL) 및 식염수(10mL)를 가하고, 에틸 아세테이트(50mL×2)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(20mL)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:20)로 정제하여 무색 투명한 유상 화합물 25-14(650mg, Y:71%)를 수득하였다.
단계 14: 화합물 25-14(320mg, 1.1mmol) 및 화합물 25-13(466mg, 1.1mmol)을 톨루엔(8mL) 및 물(1.6mL)에 용해시키고, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(100mg, 0.1mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐(120mg, 0.2mmol) 및 무수 인산칼륨(650mg, 3.1mmol)을 가하였다. 질소 가스의 보호 하에 100℃에서 밤새 반응시켰다. TLC는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 25℃로 냉각시키고, 반응 용액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:1=1:10)로 정제하여 화합물 25-15(250mg, Y:44.9%)를 수득하였다. LC-MS m/z (ESI): 521.2/ 523.1 [M+Na]+.
단계 15: 화합물 25-15(250mg, 0.5mmol)를 에탄올(5mL) 및 물(5mL)에 용해시키고, 수산화나트륨(200mg, 5.0mmol)을 가하였다. 85℃에서 12시간 동안 반응시켰다. TLC는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액을 0℃로 냉각시키고, 물(10mL)을 가한 후, 반응계의 pH=5 내지 6일 때까지 희염산(0.5M)을 천천히 가하였다. 에틸 아세테이트(30mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(30mL)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 화합물 25-16(200mg, 조질의 생성물)을 수득하였다.
단계 16: 화합물 25-16(200mg, 0.41mmol)을 무수 N,N-디메틸포름아미드(2mL)에 용해시키고, 2-(7-아자벤조트리아졸)-N,N,N’,N’-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(185mg, 0.49mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(250mg, 1.94mmol) 및 메틸아민 염산염(55mg, 0.82mmol)을 순차적으로 가하였다. 질소 가스의 보호 하에 실온에서 16시간 동안 반응시켰다. LCMS는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액에 물(20mL)을 가하고, 에틸 아세테이트(20mL×2)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(15mL)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=2:1)로 정제하여 화합물 25-17(185mg, Y:90%)을 수득하였다. LC-MS m/z (ESI): 498.3/500.3 [M+H] +.
단계 17: 디메틸설폭사이드(190mg, 2.44mmol)를 무수 디클로로메탄(1mL)에 용해시키고, 반응계를 -70℃로 냉각시키고, 이어서 옥살릴 클로라이드(150mg, 1.18mmol)를 무수 디클로로메탄(0.3mL)에 용해시키고, -70℃에서 상기 용액에 천천히 적가하고, -70℃에서 0.5시간 반응시키고, 화합물 25-17(185mg, 0.37mmol)을 디클로로메탄(0.3mL)에 용해시키고, -70℃에서 상기 반응 용액에 천천히 적가하고, -70℃에서 0.5시간 동안 반응시켰다. 트리에틸아민(370mg, 3.66mmol)을 디클로로메탄(0.3mL)에 용해시키고, -70℃에서 상기 반응 용액에 천천히 적가하고, -70℃에서 0.5시간 반응키고, 자연적으로 25℃로 승온시키고, 2시간 동안 계속하여 교반하였다. TLC는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액에 물(20mL)을 가하고, 디클로로메탄(20mL)으로 추출하고, 유기상을 포화 식염수(20mL)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 화합물 25-18(160mg, 조질의 생성물)을 수득하였다.
단계 18: 화합물 25-18(160mg, 0.32mmol)을 디클로로메탄(5mL)에 용해시키고, 트랜스-4-아미노-1-메틸사이클로헥산올(50mg, 0.39mmol) 및 아세트산(19mg, 0.32mmol)을 가하고, 85℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 25℃로 냉각시키고, 트리아세톡시수소화붕소나트륨(140mg, 0.66mmol)를 가하고, 60℃에서 0.5시간 동안 반응시켰다. LCMS는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 25℃로 냉각시키고, 반응 용액에 물(20mL)을 가하고, 디클로로메탄(30mL×2)으로 추출하고, 유기상을 포화 식염수(20mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 분취용 고성능 액체 크로마토그래피(컬럼 모델: YMC-Actus Triart C18, 150×20mm, 5μm, 용리액: 0.05%NH3H2O-10MMOL/L NH4HCO3-ACN, 구배: 50% 내지 70%, 유속: 20ml/min, 실행 시간: 12min, 피크 시간: 6.87min/7.9min, 여기서 Rt=7.9min은 목표 생성물임)로 정제하여 화합물 25a(14mg, Y: 7%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.23 (br, 1H), 7.50-7.23 (m, 5H), 7.08-7.03 (m, 1H ), 7.00 (s, 1H ), 5.16-5.11 (m, 1H), 4.10-4.00 (m, 1H ), 3.28-3.21 (m, 1H ), 3.15-3.00 (m, 1H), 2.85-2.78 (m, 1H), 2.60 (d, J =4.4 Hz, 1H), 2.35-2.28 (m, 1H), 1.70-1.52 (m, 2H), 1.42-0.90 (m, 15H), 0.41-0.31 (m, 1H). LC-MS m/z (ESI): 609.3/611.3 [M+H] +.
실시예 26
단계 1: 화합물 17-8(1.4g, 5.1mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(15mL)에 용해시키고, 탄산칼륨(1.42g, 10.2mmol) 및 아이오딘화메틸(1.09g, 7.69mmol)을 순차적으로 가하고, 실온에서 2시간 동안 반응시키고, TLC(PE:EA=1:9)는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타나고, 반응 용액을 얼음물(100mL)에 부어 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(100mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(100mL)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=3:1)로 정제하여 화합물 26-1(1.35g, Y:91%)을 수득하였다.
단계 2: 화합물 26-1(100mg, 0.35mmol)을 톨루엔(2mL) 및 물(0.4mL)에 용해시키고, 질소 가스의 보호 하에 화합물 25-13(182mg, 0.43mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(63mg, 0.07mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐(80mg, 0.14mmol) 및 무수 탄산칼륨(144mg, 1.04mmol)을 순차적으로 가하고, 120℃에서 밤새 반응시킨 후, TLC(PE:EA=4:1)는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 위와 동일한 작업을 3회 반복하고 합병하여 처리하고, 25℃로 온도를 낮추고, 반응 용액을 포화 염화암모늄(10mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(20mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(20mL)로 세척하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=3:1)로 정제하여 화합물 26-2(580mg, Y:83%)를 수득하였다. LC-MS m/z (ESI): 499.3[M+H]+.
단계 3: 화합물 26-2(580mg, 1.6mmol) 및 수산화나트륨(4.6g, 11.6mmol)을 에탄올(6mL) 및 물(6mL)에 용해시키고, 실온에서 12시간 동안 반응시키고, TLC(PE:EA=4:1)는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액을 염산 용액(200mL，1M)에 적가하여 반응을 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(100mL×3)를 가하여 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(200mL)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 반응 용액을 감압농축시켜 화합물 26-3(500mg, Y:88%)을 수득하였다.
단계 4: 화합물 26-3(500mg, 1.03mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(10mL)에 용해시키고, 메틸아민 염산염(139mg, 2.06mmol), 2-(7-아자벤조트리아졸)-N,N,N’,N’-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(1.18g, 3.09mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(399mg, 3.09mmol)을 순차적으로 가하고, 실온에서 16시간 동안 반응시킨 후, LCMS는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액에 물(100mL)을 가하고, 에틸 아세테이트(50mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(10mL)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=1:1)로 정제하여 백색 고체 화합물 26-4a(160mg, Y:31%, Rf=0.6) 및 화합물 26-4b(240mg, Y:46%, Rf=0.50)를 수득하였다. LC-MS m/z (ESI): 498.2[M+H]+.
단계 5: 옥살릴 클로라이드(81mg, 0.64mmol)를 디클로로메탄(1mL)에 용해시키고, 질소 가스의 보호 하에 -78℃로 온도를 낮추고, 디메틸설폭사이드(50mg, 0.64mmol)를 가하고, -78℃에서 30분 동안 교반한 후, 원료 26-4a(160mg, 0.32mmol)를 디클로로메탄(2mL)에 용해시키고, -78℃에서 반응 용액에 적가하고 30분 동안 교반하고, 트리에틸아민(685mg, 6.77mmol)을 가하고, -78℃에서 30분 동안 교반하며, 25℃로 승온시키고 30분 동안 교반하였다. 반응 용액을 포화 염화암모늄(50mL)에 부어 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(30mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(30mL)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축하여 화합물 26-5(150mg, Y:94%)를 수득하였다.
단계 6: 화합물 26-5(150mg, 0.31mmol)를 1,2-디클로로에탄(3mL)에 용해시키고, 질소 가스의 보호 하에 트랜스-4-아미노-1-메틸사이클로헥산올(80mg, 0.62mmol) 및 초산(2mg, 0.03mmol)을 순차적으로 가하고, 85℃로 승온시키고 1시간 동안 교반하고, 이어서 트리아세톡시수소화붕소나트륨(131mg, 0.62mmol)을 가하고, 85℃에서 2시간 동안 교반한 후, LCMS는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타나며, 25℃로 온도를 낮추고, 반응 용액을 포화 탄산수소나트륨(20mL)에 부어 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(20mL×3)를 가하여 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(20mL)로 세척하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=1:2)로 정제하여 백색 고체 화합물을 수득하고, 분취용 고압 액체 크로마토그래피(컬럼 모델: select CSH Prep 플루오로-페닐, 150×19mm, 5μm, 용리액: 0.05% NH3.H2O+10mmol/L NH4HCO3/CH3CN+MeOH=1:1, 구배: 35% 내지 57%, 유속: 20ml/min, 실행 시간: 11min, 피크 시간: 6.5min)로 정제하여 화합물 26a(32.8mg, Y: 17%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.29-8.14 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.44-7.23 (m, 5H), 7.09-7.01(m, 1H), 5.22-5.17 (m, 1H), 4.06(br, 1H), 3.19-3.00 (m, 1H), 2.90-2.80 (m, 1H), 2.61(d, J=4.0 Hz, 3H), 2.43-2.20(m, 1H), 1.70-1.52(m, 2H), 1.39-1.10(m, 7H), 1.03-0.85(m, 6H), 0.43-0.39(m, 1H). LC-MS m/z (ESI): 609.3[M+H]+.
실시예 27
단계 1: 화합물 13-3(50mg, 0.019mmol)을 톨루엔(1mL) 및 물(0.2mL)에 용해시키고, 질소 가스의 보호 하에 화합물 25-13(99mg, 0.024mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(36.1mg, 0.039mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐(45.5mg, 0.079mmol) 및 무수 인산칼륨(125mg, 0.059mmol)을 순차적으로 가하고, 110℃에서 16시간 동안 반응시킨 후, TLC(PE:EA=1:1)는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 위와 동일한 작업을 4회 반복하고 합병하여 처리하고, 25℃로 온도를 낮추고, 반응 용액을 포화 염화암모늄(10mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(20mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(20mL)로 세척하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=1:1)로 정제하여 화합물 27-1(100mg, Y:27%)을 수득하였다. LC-MS m/z (ESI): 488.1 [M+Na]+.
단계 2: 옥살릴 클로라이드(81.7mg, 0.64mmol)를 디클로로메탄(3mL)에 용해시키고, 질소 가스의 보호 하에 -70℃로 온도를 낮추고, 디메틸설폭사이드(100mg, 1.29mmol)를 가하고, -78℃에서 30분 동안 교반한 후, 원료 27-1(100mg, 0.21mmol)을 디클로로메탄(3mL)에 용해시키고, -78℃에서 반응 용액에 가하고 30분 동안 교반하고, 트리에틸아민(195mg, 1.93mmol)을 가하고 30분 동안 교반하며, 25℃로 승온시키고 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 포화 염화암모늄(10mL)에 부어 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(20mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(20mL)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축하여 화합물 27-2(99mg, 조질의 생성물)를 수득하였다.
단계 3: 화합물 27-2(99mg, 0.21mmol)를 1,2-디클로로에탄(4mL)에 용해시키고, 질소 가스의 보호 하에 트랜스-4-아미노-1-메틸사이클로헥산올(55.1mg, 0.43mmol) 및 초산(1.24mg, 0.21mmol)을 순차적으로 가하고, 85℃로 승온시키고 30분 동안 교반하고, 이어서 트리아세톡시수소화붕소나트륨(16.1mg, 0.42mmol)을 가하고, 85℃에서 2시간 동안 교반한 후, LCMS는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타나며, 25℃로 온도를 낮추고, 반응 용액을 포화 탄산수소나트륨(20mL)에 부어 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(20mL×3)를 가하여 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(20mL)로 세척하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축하여 화합물 27-3(100mg, 조질의 생성물)을 수득하였다. LC-MS m/z (ESI): 488.1 [M+H]+.
단계 4: 화합물 27-3(100mg, 0.17mmol)을 디메틸설폭사이드(2mL)에 용해시키고, 질소 가스의 보호 하에 무수 탄산칼륨(36.7mg, 0.34mmol) 및 30% 과산화수소(1.96mg, 0.017mmol)를 순차적으로 가하고, 25℃에서 3시간 동안 교반한 후, LCMS는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타나며, 반응 용액을 포화 염화암모늄(20mL)에 부어 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(20mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(20mL)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축하여 황색 유상 물질을 수득하고, 분취용 고압 액체 크로마토그래피(컬럼 모델: YMC-Actus Triart C18, 150×20mm, 5μm, 용리액: 0.05% NH3.H2O/CH3CN, 구배: 55.6% 내지 75.6%, 유속: 20mL/min, 실행 시간: 10min, 피크 시간: 8.1min)로 정제하여 화합물 27a(4.2mg, Y: 4%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.64-7.12 (m, 7H), 7.07-6.98 (m,1H), 5.15-5.10 (m, 1H), 4.10-4.02 (m, 1H), 3.43-3.35 (m, 1H), 3.21-3.03 (m, 2H), 2.86-2.75(m, 1H), 2.03-1.92 (m, 1H), 1.71-1.48(m, 1H), 1.38-0.82(m, 14H), 0.40-0.28 (m, 1H). LC-MS m/z (ESI): 595.2 [M+H]+.
실시예 28
단계 1: 화합물 17-7(50mg, 0.019mmol)을 톨루엔(1mL) 및 물(0.2mL)에 용해시키고, 질소 가스의 보호 하에 화합물 25-13(99mg, 0.024mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(36.1mg, 0.039mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐(45.5mg, 0.079mmol) 및 무수 인산칼륨(125mg, 0.059mmol)을 순차적으로 가하고, 100℃에서 16시간 동안 반응시킨 후, TLC(PE:EA=1:1)는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 위와 동일한 작업을 4회 반복하고 합병하여 처리하고, 25℃로 온도를 낮추고, 반응 용액을 포화 염화암모늄(10mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(20mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(20mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=1:1)로 정제하여 화합물 28-1(100mg, Y:27%)을 수득하였다.
단계 2: 옥살릴 클로라이드(81.7mg, 0.64mmol)를 디클로로메탄(3mL)에 용해시키고, 질소 가스의 보호 하에 -78℃로 온도를 낮추고, 디메틸설폭사이드(100mg, 1.29mmol)를 가하고, -78℃에서 30분 동안 교반한 후, 원료 28-1(100mg, 0.21mmol)을 디클로로메탄(3mL)에 용해시키고, -78℃에서 반응 용액에 가하고 30분 동안 교반하고, 트리에틸아민(195mg, 1.93mmol)을 가하고 30분 동안 교반하며, 25℃로 승온시키고 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 포화 염화암모늄(10mL)에 부어 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(20mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(20mL)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축하여 황색 고체 화합물 28-2(99mg, 조질의 생성물)를 수득하였다.
단계 3: 화합물 28-2(99mg, 0.21mmol)를 1,2-디클로로에탄(4mL)에 용해시키고, 질소 가스의 보호 하에 트랜스-4-아미노-1-메틸사이클로헥산올(55.1mg, 0.43mmol) 및 초산(1.24mg, 0.21mmol)을 순차적으로 가하고, 85℃로 승온시키고 30분 동안 교반하고, 이어서 트리아세톡시수소화붕소나트륨(16.1mg, 0.42mmol)을 가하고, 85℃에서 2시간 동안 교반한 후, LCMS는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타나며, 25℃로 온도를 낮추고, 반응 용액을 포화 탄산수소나트륨(20mL)에 부어 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(20mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(20mL)로 세척하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축하여 화합물 28-3(100mg, 조질의 생성물)을 수득하였다. LC-MS m/z (ESI): 577.3 [M+H]+.
단계 4: 화합물 28-3(100mg, 0.17mmol)을 디메틸설폭사이드(2mL)에 용해시키고, 질소 가스의 보호 하에 무수 탄산칼륨(36.7mg, 0.34mmol) 및 30% 과산화수소(1.96mg, 0.017mmol)를 순차적으로 가하고, 25℃에서 3시간 동안 교반한 후, LCMS는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타나며, 반응 용액을 포화 염화암모늄(20mL)에 부어 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(20mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(20mL)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축하여 황색 유상 물질을 수득하고, 분취용 고압 액체 크로마토그래피(컬럼 모델: YMC-Actus Triart C18, 150×20mm, 5μm, 용리액: 0.05% NH3.H2O/CH3CN, 구배: 54.1% 내지 74.1%, 유속: 20mL/min, 실행 시간: 11min, 피크 시간: 7.9min)로 정제하여 화합물 28a(2.6mg, Y: 2.5%)를 수득하였다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.84-7.32 (m, 7H), 7.21-7.02 (m,2H), 5.25-5.13 (m, 1H), 4.02 (s, 1H), 3.58-3.41 (m, 1H), 3.02-2.75 (m, 3H), 1.95-1.85(m, 1H), 1.71-1.48(m, 1H), 1.59-1.38(m, 4H), 1.36-1.12(m, 4H), 1.05(s, 3H), 0.95-0.89(m, 3H), 0.88-0.79(m, 1H), 0.42-0.35(m, 1H). LC-MS m/z (ESI): 595.2 [M+H]+.
실시예 30
단계 1: 화합물 31-7(200mg, 0.73mmol) 및 화합물 25-13(372mg, 0.91mmol)을 톨루엔(5mL) 및 물(1mL)에 용해시키고, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(134mg, 0.13mmol) 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐(170mg, 0.28mmol) 및 무수 탄산칼륨(3.4mg, 2.2mmol)을 순차적으로 가하고, 100℃에서 16시간 동안 반응시킨 후, LCMS는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 25℃로 냉각시키고, 반응 용액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:5)로 정제하여 화합물 30-1a(70mg, Y:20%, Rf=0.6) 및 화합물 30-1b(110mg, Y:31%, Rf=0.4)를 수득하였다. 30-1a：LC-MS (1.5ml-2.0min-5-95%B): Rt=1.38, m/z (ESI): 470.2 [M+H] +. 30-1b：LC-MS (1.5ml-2.0min-5-95%B): Rt=1.31, m/z (ESI): 470.2 [M+H] +.
단계 2: 화합물 디메틸설폭사이드(23mg, 0.3mol)를 디클로로메탄(1mL)에 용해시키고, -78℃로 온도를 낮추고, 옥살릴 클로라이드(38mg, 0.3mol)를 반응계에 적가하고, -78℃에서 0.5시간 동안 반응시키고, 30-1a(70mg, 0.15mol)를 디클로로메탄(1mL)에 용해시키고, 반응계에 적가하고, -78℃에서 0.75시간 동안 반응시키고, 트리에틸아민(75mg, 0.75mol)을 반응 용액에 가하고, -78℃에서 0.5시간 동안 반응시킨 후, LCMS는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액에 물(20mL)을 가하고, 디클로로메탄(10mL×3)으로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(20mL)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 화합물 30-2(60.0mg, Y:87%)를 수득하였다.
단계 3: 화합물 30-2(50mg, 0.11mol)를 1,2-디클로로에탄(1mL)에 용해시키고, 초산(0.6mg, 0.01mol), (1r,4r)-4-아미노-메틸사이클로헥산올(28mg, 0.22mol)을 가하고, 85℃에서 1.5시간 동안 반응시키고, 트리아세톡시수소화붕소나트륨(45mg, 0.22mol)을 반응계에 가하고, LCMS는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 25℃로 온도를 낮추고, 반응 용액에 물(20mL)을 가하고, 에틸 아세테이트(10mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(10mL×2)로 세척하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 분취용 고성능 액체 크로마토그래피(컬럼 모델: Xbridge Prep 페닐 OBD, 150×19mm, 5μm, 용리액: 0.05% NH3H2O/CH3CN, 구배: 60% 내지 80%, 유속: 20ml/min, 실행 시간: 15min, 피크 시간: 15min)로 정제하여 화합물 30a(12.8mg, Y:20%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.22-8.18(m, 1H), 7.40-7.29 (m, 6H), 7.02 (d, J =9.6 Hz, 1H), 4.01 (s, 1H), 3.48-3.42 (m, 1H), 2.96-2.79 (m, 6H), 2.75-2.71 (m, 1H), 2.64-2.60 (m, 3H), 2.11-2.01 (m, 2H), 1.68-1.52 (m, 2H), 1.42-1.31 (m, 2H), 1.24-1.12 (m, 4H), 1.10-1.03 (m, 2H), 1.01 (s, 3H). LC-MS m/z (ESI): 581.3 [M+H] +.
실시예 31
단계 1: 화합물 31-1(5.0g, 21.8mmol)을 메탄올(50mL)에 용해시키고, 수소화붕소나트륨(1.65g, 43.66mmol)을 가하고, 실온에서 2시간 동안 반응시킨 후, TLC는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 포화 염화암모늄 수용액(200mL)을 적가하여 반응을 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(100mL×3)를 가하여 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(200mL)로 세척하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=20:1)로 정제하여 화합물 31-2(3.8g, Y:75%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.31 (s, 1H), 7.12-7.05 (m, 1H), 5.20 (t, J =6.4 Hz, 1H), 3.04-2.96 (m, 1H), 2.77-2.70 (m, 1H), 2.54-2.46 (m, 1H), 1.97-1.90 (m,1H).
단계 2: 화합물 31-2(3.5g, 15.2mmol)를 디클로로메탄(70mL)에 용해시키고, 반응계를 0℃로 냉각시키고, 이어서 트리에틸실란(8.8g, 75.7mmol), 트리플루오로아세트산(4.3g, 30.3mmol)을 순차적으로 반응 용액에 천천히 적가하고, 25℃에서 3시간 동안 반응시켰다. TLC는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타나고, 탄산수소나트륨 수용액(400mL)에 적가하여 반응을 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(100mL×3)를 가하여 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(200mL)로 세척하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=30:1)로 정제하여 화합물 31-3(3.10g, Y:95%)을 수득하였다.
단계 3: 화합물 31-3(3.0g, 13.9mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(60mL)에 용해시키고, 시안화아연(1.9g, 16.7mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0.7g, 0.7mmol), 1,1’-비스(디페닐포스피노)페로센(0.75g, 1.4mmol)을 순차적으로 가하고, 100℃에서 16시간 동안 반응시킨 후, TLC는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 25℃로 온도를 낮추고, 반응 용액에 물(200mL)을 가하고, 에틸 아세테이트(100mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(100mL)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=25:1)로 정제하여 화합물 31-4(1.5g, Y:66%)를 수득하였다.
단계 4: 화합물 31-4(1.4g, 8.7mmol)를 테트라하이드로푸란(28mL)에 용해시키고, 반응계를 -78℃로 냉각시키고, 리튬 디이소프로필아미드(4.8mL, 9.6mmol, 2M)를 반응계에 적가하고, -78℃에서 1시간 동안 반응시키고, 1,2-디브로모테트라클로로에탄(2.8g, 8.7mmol)을 반응 용액에 가하고, 실온으로 천천히 승온시키고 2시간 동안 반응시킨 후, TLC는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액을 차가운 염화암모늄 수용액(200mL)에 적가하여 반응을 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(100mL×3)를 가하여 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(200mL)로 세척하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=20:1)로 정제하여 화합물 31-5(1.4g, Y:67%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.32 (s, 1H), 3.04 (t, J =7.6 Hz, 2H), 2.96 (t, J =7.6 Hz, 2H), 2.23-2.15 (m, 2H).
단계 5: 화합물 31-5(700mg, 2.9mmol) 및 수산화나트륨(1.17g, 29.2mmol)을 에탄올(7mL) 및 물(7mL)에 용해시키고, 반응 용액을 110℃로 승온시키고 16시간 동안 반응시킨 후, TLC는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 염산 용액(100mL, 2M)을 적가하여 반응을 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(100mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(200mL)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 화합물 31-6(600mg, 조질의 생성물)을 수득하였다.
단계 6: 화합물 31-6(600mg, 2.3mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(6mL)에 용해시키고, 메틸아민 염산염(312mg, 4.6mmol), 2-(7-아자벤조트리아졸)-N,N,N’,N’-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(1.7g, 4.6mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(588mg, 4.6mmol)을 순차적으로 가하고 25℃에서 2시간 동안 반응시킨 후, TLC는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액에 물(100mL)을 가하고, 에틸 아세테이트(50mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(100mL)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=1:1)로 정제하여 화합물 31-7(500mg, Y:79%)을 수득하였다. LC-MS m/z (ESI): 272.1/ 274.4 [M+H] +.
단계 7: 화합물 31-7(300mg, 1.1mmol) 및 화합물 1-8(749mg, 1.3mmol)을 톨루엔(5mL) 및 물(1mL)에 용해시키고, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(201mg, 0.22mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐(254mg, 0.44mmol) 및 무수 탄산칼륨(455mg, 3.3mmol)을 순차적으로 가하고, 110℃에서 16시간 동안 반응시킨 후, LCMS는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 25℃로 냉각시키고, 반응 용액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:4)로 정제하여 화합물 31-8a(80mg, Y:11%, Rf=0.6) 및 화합물 31-8b(180mg, Y:26%, Rf=0.4)를 수득하였다. LC-MS m/z (ESI): 609.5 [M+H] +.
단계 2: 화합물 31-8a(80mg, 0.13mmol)를 디클로로메탄(2mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(0.4mL)을 가하고, 25℃에서 0.5시간 동안 반응시킨 후, LCMS는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 0℃로 온도를 낮추고, 반응 용액을 포화 탄산나트륨으로(20mL)에 부어 반응을 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(10mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(20mL)로 세척하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 분취용 고성능 액체 크로마토그래피(컬럼 모델: Xbridge Prep 페닐 OBD, 150×19mm, 5μm, 용리액: 0.05% NH3.H2O/CH3CN, 구배: 60% 내지 70%, 유속: 20ml/min, 실행 시간: 15min, 피크 시간: 11.2min)로 정제하여 화합물 31a(22.3mg, Y:33%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.12-8.07(m, 1H), 7.46-7.40 (m, 2H), 7.35-7.22 (m, 4H), 6.99 (d, J =9.6 Hz, 1H), 3.59-3.46 (m, 1H), 3.42-3.38 (m, 1H), 3.01-2.82 (m, 5H), 2.78-2.2.67 (m, 1H), 2.68-2.61 (m, 3H), 2.59-2.51 (m, 1H), 2.20-2.05 (m, 2H), 1.57-1.40 (m, 4H). LC-MS m/z (ESI): 509.2 [M+H] +.
실시예 36
단계 1: 화합물 31-1(10.0g, 43.7mmol)을 메탄올(200mL)에 용해시키고, 에탄디티올(2.7g, 24.0mmol) 및 p-톨루엔술폰산(1.7g, 8.7mmol)를 순차적으로 가하고, 120℃에서 24시간 동안 분류하고 물을 분리하였다. TLC는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 25℃로 냉각시키고, 반응 용액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:30)로 정제하여 화합물 36-1(7.0g, Y:52%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d): δ 7.45 (d, J =1.6 Hz, 1H ), 7.09- (d, J =8.0 Hz, 1H), 3.56-3.50 (m, 2H), 3.48-3.41 (m, 2H), 2.93 (t, J =6.8 Hz, 1H), 2.70 (t, J =6.8 Hz, 1H).
단계 2: 1, 3-디브로모-5, 5-디메틸히단토인(18.7g, 65.6mmol) 및 피리딘 하이드로플루오라이드(22.5g, 147.5mmol)를 디클로로메탄(50mL)에 용해시키고, 반응계를 -70℃로 냉각시키고, 화합물 36-1(5.0g, 16.4mmol)의 디클로로메탄(25mL) 용액을 적가하고, -70℃에서 3시간 동안 반응시키고, 실온에서 13시간 동안 반응시켰다. TLC는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액을 수산화나트륨 용액(60mL, 1N) 및 포화 아황산나트륨(30mL)에 적가하여 퀀칭시키고, 10분 동안 교반한 후 디클로로메탄(100mL×3)을 가하여 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(150mL)로 세척하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:1=1:100)로 정제하여 화합물 36-2(3.1g, Y:55%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d): δ 7.55 (s, 1H), 7.36 (d, J =8.0 Hz, 1H), 4.61-4.52 (m, 1H), 3.64-3.57 (m, 1H), 3.21-3.15 (m, 1H).
단계 3: 화합물 36-2(3.0, 9.1mmol)를 디클로로메탄(45mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]언덱-7-엔(2.8g, 18.2mmol)을 가하고, 실온에서 6시간 동안 반응시켰다. TLC는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액에 희염산(18mL, 1N) 및 물(30mL)을 가하고, 디클로로메탄(50mL×2)으로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(30mL)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:1=1:100)로 정제하여 화합물 36-3(2.0g, Y:88%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d): δ 7.41 (d, J =0.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J =8.0 Hz, 1H), 6.89 (d, J =6.4 Hz, 1H ), 6.17 (d, J =6.4 Hz, 1H).
단계 4: 화합물 36-3(2.0g, 8.0mmol) 및 2-니트로벤젠설포닐클로라이드(3.6g, 16.1mmol)를 아세토니트릴(40mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 하이드라진 수화물(1.29g, 32.13mmol, 80%)을 적가하고, 25℃에서 24시간 동안 반응시켰다. TLC는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액에 물(100mL)을 가하고, 에틸 아세테이트(60mL×2)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(30mL)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:1=1:100)로 정제하여 화합물 36-4(1.8g, Y:71%)를 수득하였다.
단계 5: 화합물 36-4(1.0g, 3.98mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(15mL)에 용해시키고, 시안화아연(0.7g, 6.0mmol), 1,1’-비스(디페닐포스피노)페로센(0.44g, 0.8mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0.35g, 0.4mmol)을 순차적으로 가하였다. 질소 가스의 보호 하에 100℃에서 16시간 동안 반응시켰다. TLC는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 25℃로 냉각시키고, 반응 용액을 얼음물(100mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(60mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(80mL)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:1=1:100)로 정제하여 화합물 36-5(0.45g, Y:57%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d): δ 7.49 (d, J =1.2 Hz, 1H ), 7.30 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.03-2.95 (m, 2H), 2.68-2.5(m, 2H).
단계 6: 화합물 36-5(0.45g, 2.3mmol)를 테트라하이드로푸란(10mL)에 용해시키고, -70℃로 냉각시키고, 질소 가스의 보호 하에 리튬 디이소프로필아미드의 테트라하이드로푸란 용액(1.3mL, 2.5mmol, 2M)을 적가하고, -70℃에서 1시간 동안 반응시키고, 1,2-디브로모테트라클로로에탄(0.8g, 2.3mmol)의 테트라하이드로푸란(4mL) 용액을 적가하고, -70℃에서 1시간 동안 반응시켰다. TLC는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액에 포화 염화암모늄 수용액(50mL)을 천천히 적가하고, 에틸 아세테이트(30mL×3)를 가하여 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(50mL)로 세척하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:100)로 정제하여 황색 고체 화합물 36-6(0.27g, Y:43%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d): δ 7.67 (s, 1H), 3.19-3.12 (m, 2H ), 2.74-2.63 (m, 2H).
단계 7: 화합물 36-6(0.27g, 0.98mmol)을 에탄올(3mL) 및 물(3mL)에 용해시키고, 수산화나트륨(0.39g, 9.78mmol)을 가하고, 80℃에서 6시간 동안 반응시켰다. TLC는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액을 0℃로 냉각시키고, 물(10mL)을 가한 후, 반응계의 pH=3 내지 4일 때까지 희염산(0.5M)을 천천히 가하였다. 에틸 아세테이트(30mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(20mL)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 화합물 36-7(0.25g, 조질의 생성물)을 수득하였다.
단계 8: 화합물 36-7(0.25g, 0.85mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(2.5mL)에 용해시키고, 디이소프로필에틸아민(0.44g, 3.41mmol), 2-(7-아자벤조트리아졸)-N,N,N’,N’-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(0.39g, 1.00mmol) 및 메틸아민 염산염(0.11g, 1.69mmol)을 순차적으로 가하고, 25℃에서 2시간 동안 반응시켰다. LCMS는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액에 물(20mL)을 가하고, 에틸 아세테이트(20mL×2)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(15mL)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:1=1:10)로 정제하여 화합물 36-8(60mg, Y:22%)을 수득하였다. LC-MS m/z (ESI): 308.1 [M+H] +.
단계 9: 화합물 36-8(60mg, 0.19mmol)을 톨루엔(1mL) 및 물(0.2mL)에 용해시키고, 화합물 1-8(106mg, 0.19mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(20mg, 0.02mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐(22mg, 0.02mmol) 및 탄산칼륨(87mg, 0.63mmol)을 순차적으로 가하고, 질소 가스 보호하에 110℃에서 밤새 반응시킨 후, LCMS는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 실온으로 냉각시키고, 반응 용액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:1=1:100)로 정제하여 화합물 36-9(30mg, Y:23.8%)를 수득하였다. LC-MS m/z (ESI): 645.3 [M+H] +.
단계 10: 화합물 36-9(30mg, 46.5μmol)를 디클로로메탄(0.5mL)에 용해시키고, 염산의 에틸 아세테이트 용액(0.2mL, 4.0M)을 가하고 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. LCMS는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액을 감압농축한 후 분취용 고성능 액체 크로마토그래피(컬럼 모델: YMC-Actus Triart C18, 150×20mm, 5μm, 용리액: 0.05%NH3H2O-10MMOL/L NH4HCO3-ACN, 구배: 41% 내지 65%, 유속: 20ml/min, 실행 시간: 13min, 피크 시간: 8.8min/9.5min, 여기서 Rt=9.5min은 목표 생성물임)로 정제하여 화합물 36a(9.0mg, Y: 35%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.40 (br, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.43 (d, J =7.2 Hz, 2H), 7.35-7.23 (m, 3H), 7.04 (d, J =10.0 Hz, 1H), 3.60-3.50 (m, 1H), 3.45 (d, J =16.8 Hz, 1H), 3.18-3.08 (m, 2H), 3.90 (d, J =8.4 Hz, 1H), 2.80-2.55 (m, 8H), 1.60-1.35 (m, 4H). LC-MS m/z (ESI): 545.2/547.2 [M+H] +.
실시예 37
단계 1: 화합물 31-1(60.0g, 263.2mmol)을 무수 N,N-디메틸포름아미드(700mL)에 용해시키고, 반응계를 0℃로 냉각시키고, 수소화나트륨(15.7g, 392.5mmol, 60%) 및 디메틸 카보네이트(75.0g, 833.3mmol)를 천천히 배치로 가하였다. 첨가 완료 후, 반응계를 60℃로 승온시키고, 1시간 동안 반응시켰다. TLC는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응계를 0℃로 온도를 낮추고, 교반하면서 천천히 얼음물(1.0L)을 가하고, 에틸 아세테이트(800mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(600mL)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 화합물 37-1(64.0g, 조질의 생성물)을 수득하였다.
단계 2: 화합물 37-1(64.0g, 223.8mmol)을 무수 N,N-디메틸포름아미드(700mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 무수 탄산칼륨(78.0g, 565.2mmol) 및 아이오딘화메틸(38.5g, 271.1mmol)을 순차적으로 가하고, 질소 가스의 보호 하에 50℃에서 12시간 동안 반응시켰다. TLC는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액에 물(1.0L)을 가하고, 에틸 아세테이트(700mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(600mL)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:60)로 정제하여 화합물 37-2(40.5g, Y:60%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.72 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.48-7.44 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.64 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 2.94 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 1.53 (s, 3H).
단계 3: 화합물 37-2(40.5g, 135.0mmol)를 메탄올(300mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 수산화나트륨 용액(40.0g, 1.0mol)을 천천히 가하고 물(300mL)에 용해시키고, 실온에서 0.5시간 반응시켰다. TLC는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액에 물(500mL)을 가하고, 에틸 아세테이트(500mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(200mL)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:1=1:100)로 정제하여 화합물 37-3(18.2g, Y:55%)을 수득하였다.
단계 4: 화합물 37-3(18.0g, 74.4mmol)을 메탄올(200mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 수소화붕소나트륨(4.3g, 113.2mmol)을 배치로 가하였다. 0℃에서 2시간 동안 반응시켰다. TLC는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액에 얼음물(600mL)을 가하고, 에틸 아세테이트(600mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(200mL×2)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 화합물 3-4(14.5g, Y:80%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.32 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 7.13-7.09 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.03-4.70 (m, 1H), 3.18-2.92 (m, 1H), 2.68-2.54(m, 1H), 2.40-2.24 (m, 1H)，1.28-1.11(m, 3H).
단계 5: 화합물 37-4(12.0g, 49.2mmol)를 디클로로메탄(180mL)에 용해시키고, 이미다졸(10.0g, 147.1mmol) 및 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드(11.0, 73.0mmol)를 순차적으로 가하였다. 질소 가스의 보호 하에 실온에서 12시간 동안 반응시켰다. TLC는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:100)로 정제하여 화합물 37-5(13.2g, Y:75%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.16 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.09-7.04 (m, 1H), 5.07-4.69 (m, 1H), 3.15-2.80 (m, 1H), 2.64-2.51(m, 1H), 2.38-2.25 (m, 1H), 0.98-0.88 (m, 12H), 0.21-0.14 (m, 6H).
단계 6: 화합물 37-5(8.0g, 22.3mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(90mL)에 용해시키고, 시안화아연(1.8g, 15.4mmol), 1,1’-비스(디페닐포스피노)페로센(2.5g, 4.5mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(2.0g, 2.2mmol)을 순차적으로 가하였다. 질소 가스의 보호 하에 100℃에서 16시간 동안 반응시켰다. TLC는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 25℃로 냉각시키고, 반응 용액을 얼음물(400mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(500mL×2)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(100mL×2)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:100)로 정제하여 화합물 37-6(5.1g, Y:75%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.31 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.22-7.18 (m, 1H), 5.10-4.71 (m, 1H), 3.21-2.92 (m, 1H), 2.74-2.38 (m, 2H), 1.23-0.96 (m, 3H), 0.95-0.83 (m, 9H), 0.20-0.15 (m, 6H).
단계 7: 화합물 37-6(5.1g, 16.7mmol)을 테트라하이드로푸란(50mL)에 용해시키고, -70℃로 냉각시키고, 질소 가스의 보호 하에 리튬 디이소프로필아미드의 테트라하이드로푸란 용액(9.2mL, 18.4mmol, 2M)을 적가하고, -70℃에서 1시간 동안 반응시키고, 1,2-디브로모테트라플루오로에탄(5.7g, 2.3mmol)의 테트라하이드로푸란(2mL)을 적가하고, -70℃에서 1시간 동안 반응시켰다. TLC는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액에 포화 염화암모늄 수용액(200mL)을 천천히 적가하고, 에틸 아세테이트(300mL×3)를 가하여 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(150mL)로 세척하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:90)로 정제하여 화합물 37-7(4.9g, Y:76%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.31 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 5.06-4.67 (m, 1H), 3.24-2.92 (m, 1H), 2.80-2.31 (m, 2H), 1.21-0.96 (m, 3H), 0.95-0.92 (m, 9H), 0.20-0.15 (m, 6H).
단계 8: 화합물 37-7(4.9g, 12.8mmol)을 에탄올(6mL) 및 물(6mL)에 용해시키고, 수산화나트륨(3.5g, 87.5mmol)을 가하고, 100℃에서 16시간 동안 반응시켰다. TLC는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액을 0℃로 냉각시키고, 물(20mL)을 가한 후, 반응계의 pH=3 내지 4일 때까지 희염산(0.5M)을 천천히 가하였다. 에틸 아세테이트(100mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(60mL)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 화합물 37-8(2.8g, 조질의 생성물)을 수득하였다.
단계 9: 화합물 37-8(2.8g, 9.7mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(20mL)에 용해시키고, 디이소프로필에틸아민(4.0g, 31.0mmol), 2-(7-아자벤조트리아졸)-N,N,N’,N’-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(4.1g, 10.8mmol) 및 메틸아민 염산염(1.0g, 14.9mmol)을 순차적으로 가하고, 질소 가스의 보호 하에 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. LCMS는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액에 물(70mL)을 가하고, 에틸 아세테이트(60mL×2)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(40mL)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:5)로 정제하여 화합물 37-9(2.2g, Y:75%)를 수득하였다. LC-MS m/z (ESI): 302.1/304.1 [M+H] +.
단계 10: 화합물 37-9(600mg, 2.0mmol)를 디클로로메탄(8mL)에 용해시키고, 이미다졸(450mg, 6.6mmol) 및 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드(590mg, 3.9mmol)를 순차적으로 가하였다. 질소 가스의 보호 하에 실온에서 12시간 동안 반응시켰다. TLC는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:10)로 정제하여 화합물 37-10(680mg, Y:82%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.18 (s, 1H), 5.92 (br, 1H), 5.06-4.67 (m, 1H), 3.24-2.92 (m, 4H), 2.75-2.32 (m, 2H), 1.22-0.98 (m, 3H), 0.97-0.88 (m, 9H), 0.20-0.14 (m, 6H).
단계 11: 화합물 37-10(370mg, 0.89mmol) 및 화합물 1-8(480mg, 0.88mmol)을 톨루엔(6mL) 및 물(1.2mL)에 용해시키고, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(82mg, 0.09mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐(100mg, 0.17mmol) 및 무수 탄산칼륨(370mg, 2.68mmol)을 순차적으로 가하였다. 질소 가스의 보호 하에 110℃에서 밤새 반응시켰다. LCMS는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 25℃로 냉각시키고, 반응 용액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE= 1: 5 내지 1:1, Rf=0.6 및 Rf=0.5, 여기서 Rf=0.5는 목표 생성물)로 정제하여 화합물 37-11(100mg, Y:15%)을 수득하였다. LC-MS (1.5ml-3.2min-5-95%B): RT=2.03min, m/z (ESI): 753.5 [M+H] +.
단계 12: 화합물 37-11(100mg, 0.13mmol)을 염산/다이옥세인 용액(1mL, 4.0M)에 용해시키고, 25℃에서 0.5시간 동안 반응시켰다. LCMS는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액을 감압농축하고, 분취용 고성능 액체 크로마토그래피(컬럼 모델: Xselect CSH Prep 플루오로-페닐, 150×19mm, 5μm, 용리액: 0.05% NH3.H2O-10MMOL/L NH4HCO3-CH3CN, 구배: 19% 내지 39% CH3CN, 유속: 20ml/min, 실행 시간: 12min, 피크 시간: Rt=7.5min/7.7min/7.9min/8.3min)로 정제하여 3개 혼합물의 화합물을 수득하였다. 화합물 37a1(9.3mg, Y:12.9%, Rt=7.5min/7.7min), 화합물 37a2(23.9mg, Y:33.3%, Rt=7.7min/7.9min) 및 화합물 37a3(12.9mg, Y:18%, Rt=8.3min).
37a1：1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.23-8.15 (m, 2H), 7.44-7.22 (m, 7H), 6.99 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.97-4.61 (m, 1H), 3.58-3.40 (m, 3H), 3.10-2.55 (m, 7H), 2.54-2.52 (m, 1H), 2.48-2.20 (m, 3H), 1.59-1.38 (m, 4H), 1.23-1.00 (m, 6H). LC-MS m/z (ESI): 529.2/531.2 [M+H] +. 카이랄 분석(컬럼 모델: 아밀로오스-SA, 100×4.6mm, 5μm; 용리액 헥산(0.1%DEA)-IPA, 구배: 등용매 9/1, 유속: 1ml/min: 실행 시간 8.2min, 피크 시간 4.21min/4.71min, dr=54(4.21min):46(4.71min)).
37a2：1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.23-8.14 (m, 3H), 7.43-7.24 (m, 12H), 6.99 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 4.97 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.57-3.48 (m, 6H), 3.10-2.70 (m, 6H), 2.62 (d, J = 4.4 Hz, 6H), 2.60-2.54 (m, 1H), 2.48-2.20 (m, 6H), 1.60-1.35 (m, 8H), 1.22 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.02 (d, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS m/z (ESI): 539.2/541.3 [M+H] +. 카이랄 분석(컬럼 모델: 아밀로오스-SA, 100×4.6mm, 5μm; 용리액 헥산(0.1%DEA)-IPA, 구배: 등용매 9/1, 유속: 1ml/min: 실행 시간 9.8min, 피크 시간 4.60min/6.10min, dr=48(4.60min):52(6.10min)).
37a3：1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.18-8.12 (m, br, 2H), 7.40-7.21 (m, 6H), 6.97 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.54-3.38 (m, 3H), 3.06-3.00 (m, 1H), 2.84-2.68 (m, 2H), 2.58 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.40-2.33 (m, 3H), 1.58-1.33(m, 4H), 1.18 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LC-MS m/z (ESI): 539.3/541.3 [M+H] +. 카이랄 분석(컬럼 모델: 아밀로오스-SA, 100×4.6mm, 5μm; 용리액 헥산(0.1%DEA)-IPA, 구배: 등용매 9/1, 유속: 1ml/min: 실행 시간 12.5min, 피크 시간 6.20min/6.81min, dr=8(6.20min):92(6.81min)).
실시예 38
단계 1: 화합물 40-1(100mg, 0.16mmol)을 무수 디클로로메탄(2.0mL)에 용해시키고, 질소 가스의 보호 하에 화합물 트리에틸아민(48.5mg, 0.48mmol) 및 메틸술포닐클로라이드(36.6mg, 0.32mmol)를 순차적으로 가하고, 25℃에서 3시간 동안 반응시킨 후, TLC(PE:EA=1:1)는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액을 포화 염화암모늄(10mL)에 부어 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(10mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(10mL)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=5:1)로 정제하여 화합물 38-1(70mg, Y:68%)을 수득하였다. LC-MS m/z (ESI): 643.3/645.3[M+H]+.
단계 2: 화합물 38-1(70mg, 0.11mmol)을 무수 테트라하이드로푸란(3mL)에 용해시키고 질소 가스의 보호 하에, 화합물 트리메틸실릴 시아나이드(21.5mg, 0.22mmol) 및 테트라부틸암모늄 플루오라이드(테트라하이드로푸란 용액)(1M, 0.2mL)를 순차적으로 가하고, 60℃에서 3시간 동안 반응시킨 후, TLC(PE::EA=2:1)는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 25℃로 온도를 낮추고, 반응 용액을 포화 식염수(10mL)에 부어 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(10mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=1:1)로 정제하여 화합물 38-2(35mg, Y:50%)를 수득하였다. LC-MS m/z (ESI): 634.6[M+H]+.
단계 3: 화합물 38-2(35mg, 0.052mmol)를 디클로로메탄(4mL)에 용해시키고, 질소 가스의 보호 하에 화합물 트리플루오로아세트산(1mL)을 순차적으로 가하고, 실온에서 2시간 동안 반응시킨 후, TLC(PE:EA=1:2)는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액을 포화 탄산나트륨(10mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(20mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(10mL)로 세척하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축하여 황색 유상을 수득하고, 분취용 고압 액체 크로마토그래피(컬럼 모델: Xselect CSH Prep 플루오로-페닐, 150×19 mm, 5μm, 용리액: 0.1%HCL-CAN, 구배: 44% 내지 64%, 유속: 20ml/min, 실행 시간: 12min, 피크 시간: 8.5min)로 정제하여 화합물 38a(2.40mg, Y: 8.14%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.28-8.23 (m, 1H), 8.15-8.11 (m, 1H), 7.53-7.24 (m, 6H), 7.05-6.98 (m, 1H), 5.54-5.48 (m, 1H), 4.68-4.61 (m, 1H), 3.55-3.40 (m, 3H), 3.12-2.71 (m, 6H), 2.65-2.59 (m, 3H), 1.62-1.34(m, 4H). LC-MS m/z (ESI): 534.1 [M+H]+. 카이랄 분석(컬럼 모델: 셀룰로오스-SC, 100×4.6mm, 5μm; 용리액 헥산(0.1% DEA)/IPA, 구배: 등용매 9/1, 유속: 1ml/min: 실행 시간 50min, 피크 시간 27.08min/39.51min, dr=32:68).
실시예 40
단계 1: 화합물 41-7a(200.0mg, 270μmol)를 테트라하이드로푸란(20mL)에 용해시키고, 질소 가스의 보호 하에 0℃로 온도를 낮추고, 테트라부틸암모늄 플루오라이드(1M, 0.54mL)를 가하고, 25℃로 서서히 승온시키고 2시간 동안 반응시킨 후, LCMS는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액에 물(50mL)을 가하여 반응을 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(50mL×3)를 가하여 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(50mL×3)로 세척하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=10:1)로 정제하여 화합물 40-1(130.0mg, Y:76%)을 수득하였다. LC-MS m/z (ESI): 625.3 [M+H] +.
단계 2: 화합물 40-1(130mg, 208μmol)을 디클로로메탄(20mL)에 용해시키고, 질소 가스의 보호 하에 0℃로 온도를 낮추고, 데스-마틴 산화제(176mg, 416μmol)를 배치로 가하고, 0℃에서 실온으로 되돌리고 3시간 동안 반응시키고, LCMS는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액에 물(50mL)을 가하여 반응을 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(30mL×3)를 가하여 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(30mL×3)로 세척하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=10:1)로 정제하여 백색 고체 화합물 40-2(70.0mg, Y:54%)를 수득하였다. LC-MS m/z (ESI): 623.4 [M+H] +.
단계 3: 화합물 40-2(60mg, 0.96mol)를 디클로로메탄(1mL)에 용해시키고, 염산 다이옥세인 용액(4M, 1mL)을 가하고, 25℃에서 2시간 동안 반응시킨 후, LCMS는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 여액을 감압농축한 후 황색 고체를 수득하고, 차가운 포화 탄산수소나트륨 수용액(10mL)을 부어 반응을 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(10mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 분취용 고성능 액체 크로마토그래피(컬럼 모델: Xbridge Prep 페닐 OBD, 150×19mm, 5μm, 용리액: 0.05% FA/ CH3CN, 구배: 50% 내지 65%, 유속: 20ml/min, 실행 시간: 15min, 피크 시간: 11.5min)로 정제하여 화합물 40a(9.3mg, Y: 18%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.49 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.47-7.26 (m, 5H), 7.06 (d, J=9.6 Hz, 1H), 3.62-3.55 (m, 2H), 3.48-3.39 (m, 1H), 3.19-3.08 (m, 2H), 2.92-2.88 (m, 1H), 2.82-2.74 (m, 2H), 2.71-2.61 (m, 4H), 1.68-1.35 (m, 4H). LC-MS m/z (ESI): 523.2 [M+H] +.
실시예 41
단계 1: 화합물 31-2(20.0g, 86.56mmol)를 디클로로메탄(200mL)에 용해시키고, 이미다졸(11.79g, 173.11mmol), tert-부틸디메틸실릴 클로라이드(19.57g, 129.84mmol)를 순차적으로 상기 반응 용액에 가하고, 25℃에서 12시간 동안 반응시킨 후, TLC(EA:PE=1:1=1:10)는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액에 물을 가하여 희석하고, 디클로로메탄(200mL×3)을 가하여 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(200mL)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:20)로 정제하여 화합물 41-1(29.0g, Y:94%)을 수득하였다.
단계 2: 화합물 41-1(10.0g, 28.96mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(100mL)에 용해시키고, 시안화아연(5.44g, 46.33mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(2.65g, 2.90mmol), 1,1’-비스(디페닐포스피노)페로센(3.21g, 5.79mmol)을 순차적으로 상기 반응 용액에 가하고, 질소 가스의 보호 하에 100℃에서 16시간 동안 반응시킨 후, TLC(EA:PE=1:15)는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 25℃로 온도를 낮추고, 반응 용액에 물(200mL)을 가하고, 에틸 아세테이트(100mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(100mL)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=1:25)로 정제하여 화합물 41-2(7.0g, Y: 82%)를 수득하였다.
단계 3: 화합물 41-2(5.0g, 17.16mmol)를 무수 테트라하이드로푸란(100mL)에 용해시키고, 반응계를 -70℃로 냉각시키고, 리튬 디이소프로필아미드(9.4mL, 18.8mmol, 2M)를 상기 반응 용액에 적가하고, -70℃에서 1시간 동안 반응시키고, -70℃에서 1,2-디브로모테트라클로로에탄(5.59g, 17.16mmol)을 반응 용액에 적가하고, -70℃에서 1시간 동안 반응시키고, 실온으로 천천히 승온시키고 1시간 동안 반응시킨 후, TLC는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액을 차가운 염화암모늄 수용액(200mL)에 적가하여 반응을 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(100mL×3)를 가하여 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(200mL)로 세척하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:20)로 정제하여 화합물 41-3(5.5g, Y: 86%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.36 (s, 1H), 5.21 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.19-3.09 (m, 1H), 2.89-2.79 (m, 1H)，2.56-2.46 (m, 1H)，2.04-1.94 (m, 1H)，0.93 (s, 9H), 0.16 (d, J = 9.6 Hz, 6H).
단계 4: 화합물 41-3(5.0g, 13.5mmol)을 에탄올(50mL)에 용해시키고, 수산화나트륨(5.4g, 135.0mmol)을 물(50mL)에 용해시키고 반응 용액에 가하고, 100℃에서 16시간 반응시켰다. LCMS는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액을 실온으로 온도를 낮추고, 염산(1M)으로 pH를 5 내지 6으로 조절하고, 에틸 아세테이트(50mL×3)를 가하여 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(100mL)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 화합물 41-4(3.1g, Y: 84%)를 수득하였다. LC-MS m/z (ESI): 273.0 [M-H]+.
단계 5: 화합물 41-4(3.1g, 11.3mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(50mL)에 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민(4.3g, 33.8mmol), 메틸아민 염산염(1.5g, 22.5mmol) 및 2-(7-아자벤조트리아졸)-N,N,N’,N’-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트를 순차적으로 가하고, 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. LCMS는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액에 물(100mL)을 가하여 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(100mL×3)를 가하여 추출하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(THF: PE=1:1)로 정제하여 화합물 41-5(2.1g, Y: 63%)를 수득하였다. LC-MS m/z (ESI): 288.0 [M+H]+.
단계 6: 화합물 41-5(1.6g, 5.57mmol), 이미다졸(1.1g, 16.7mmol)을 디클로로메탄(20mL)에 용해시키고, 질소 가스로 3회 치환하고, 30℃에서 0.5시간 동안 교반하고, 이어서 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드(1.7g, 11.1mmol)를 상기 반응 용액에 가하고, 16시간 동안 반응시켰다. LCMS는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액을 물(30mL)에 부어 퀀칭시키고, 디클로로메탄(20mL×3)을 가하여 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(20mL)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(THF:PE=1:4)로 정제하여 화합물 41-6(1.4g, Y: 69%)을 수득하였다.
단계 7: 화합물 41-6(200mg, 0. 5mmol) 및 화합물 1-8(326mg, 0.6mmol)을 톨루엔(3mL) 및 물(0.5mL)에 용해시키고, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(92mg, 0.1mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐(120mg, 0.2mmol) 및 무수 탄산칼륨(210mg, 1.5mmol)을 순차적으로 가하고, 질소 가스의 보호 하에 110℃에서 밤새 반응시킨 후, LCMS는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 25℃로 냉각시키고, 반응 용액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:4)로 정제하여 화합물 41-7a(80mg, Y:21%) 및 화합물 41-7b(150mg, Y:40%)를 수득하였다. 41-7a: LC-MS (1.5ml-5min-5-90%B): Rt=3.72min, m/z (ESI): 739.0[M+H] +. 41-7b: LC-MS (1.5ml-5min-5-90%B): Rt=3.65min, m/z (ESI): 739.0[M+H] +.
단계 8: 화합물 41-7a(80mg, 0.1mmol)를 디클로로메탄(5mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(1mL)을 가하고, 실온에서 2시간 동안 반응시킨 후, LCMS는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 0℃로 온도를 낮추고, 반응 용액을 포화 탄산수소나트륨 수용액(10mL)에 부어 반응을 퀀칭시키고, 디클로로메탄(10mL×3)으로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(10mL)로 세척하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 갈색 고체를 수득하고, 분취용 고압 액체 크로마토그래피(컬럼 모델: Xselect CSH Prep 플루오로-페닐, 150×19 mm, 5μm, 용리액: 0.05%NH3H2O-10MMOL/L NH4HCO3-ACN, 구배: 57% 내지 77%, 유속: 20mLl/min, 실행 시간: 12min, 피크 시간: 8.5min)로 정제하여 화합물 41a(12.2mg, Y: 21%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.25-8.15 (m, 1H), 7.49-7.40 (m, 3H), 7.38-7.27 (m, 3H), 7.06-6.98 (m, 1H), 5.65-5.58 (m, 1H), 5.20-5.11 (m, 1H), 3.68-3.52 (s, 1H), 3.50-3.39 (m, 1H), 3.03-2.91 (m, 1H), 2.90-2.84(m, 1H), 2.81-2.68 (m, 4H), 2.65-2.60 (m, 3H), 1.95-1.80 (m, 1H), 1.71-1.35 (m, 4H), 1.30-1.20 (m, 1H). LC-MS m/z (ESI): 525.2 [M+H] +.
단계 9: 화합물 41a(78mg)를 카이랄 분할(카이랄 컬럼 모델: 셀룰로오스-SB; 100×4.6mm 3.0μm. CO2/(메탄올+20 mM NH3) 10%，35℃, 유속: 3.0mL/min)하여 화합물 41a1(34.3mg, Y:24%) 및 화합물 41a2(26.4mg, Y:18%)를 수득하였다. 41a1: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.38-8.32 (m, 1H), 7.53-7.35 (m, 6H), 7.12 (d, J=9.2Hz, 1 H), 5.16-5.10 (m, 1H), 4.27-4.21 (m, 1H), 3.55-3.45 (m, 2H), 3.24-2.70 (m, 6H), 2.64 (d, J=3.6Hz, 3H), 2.20-1.65 (m, 4H). LC-MS (1.5ml-3.2min-5-95-FA): Rt=1.48, m/z (ESI): 525.2 [M+H]+. 카이랄 분석(컬럼 모델: 셀룰로오스-SB, 100×4.6mm, 5μm; 용리액 헥산/IPA, 구배: 등용매 7/3, 유속: 1ml/min: 실행 시간 7min, 피크 시간 2.43min). 41a2: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.19-8.11 (m, 1H), 7.47-7.23 (m, 6H), 7.00 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 5.59 (d, J=9.6 Hz, 1H), 5.21-5.14 (m, 1H), 3.59-3.40 (m, 3H), 3.03-2.70 (m, 6H), 2.62 (d, J=4.4 Hz, 3H), 1.94-1.82 (m, 1H), 1.64-1.34 (m, 3H). LC-MS (1.5ml-3.2min-5-95-FA): Rt=1.51, m/z (ESI): 525.2 [M+H]+. 카이랄 분석(컬럼 모델: 셀룰로오스-SB, 100×4.6mm, 5μm; 용리액 헥산/IPA, 구배: 등용매 7/3, 유속: 1ml/min: 실행 시간 7min, 피크 시간 3.37min).
실시예 42
단계 1: 화합물 41-6(200mg, 0.50mmol) 및 화합물 13-2(325mg, 0.81mmol)를 톨루엔(5mL) 및 물(1mL)에 용해시키고, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(91mg, 0.11mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐(116mg, 0.21mmol) 및 무수 탄산칼륨(319mg, 1.5mmol)을 순차적으로 가하고, 질소 가스의 보호 하에 100℃에서 16시간 동안 반응시키고, 두 배치를 병렬로 공급하였다. LCMS는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 25℃로 냉각시키고, 반응 용액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=3:1)로 정제하여 화합물 42-1b(164mg, Y: 27%, Rf=0.3) 및 화합물 42-1a(160mg, Y: 26%, Rf=0.2). LC-MS (1.5ml-2.0min-5-95%B): Rt=1.633, m/z (ESI): 600.0[M+H]+.
단계 2: 화합물 42-1a(100mg, 0.17mmol)를 디클로로메탄(2mL)에 용해시키고, 질소 가스의 보호 하에 데스-마틴 산화제(140mg, 0.33mmol)를 가하고, 실온에서 2시간 동안 반응시킨 후, TLC(PE:EA=1:1)는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액을 포화 아황산나트륨(5mL)에 부어 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(10mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 탄산나트륨(10mL) 및 포화 식염수(10mL)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축하여 화합물 42-2(90mg, Y:90%)를 수득하였다.
단계 3: 화합물 42-2(90mg, 0.17mmol)를 1,2-디클로로에탄(2mL)에 용해시키고, 질소 가스의 보호 하에 트랜스-4-아미노-1-메틸사이클로헥산올(32.2mg, 0.34mmol), 클로로티타늄 트리이소프로폭시드(43.7mg, 0.17mmol) 및 트리아세톡시수소화붕소나트륨(31.5mg, 0.51mmol)을 순차적으로 가하고, 85℃로 승온시키고 16시간 동안 교반하고, LCMS는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타나며, 25℃로 온도를 낮추고, 반응 용액을 포화 탄산수소나트륨(20mL)에 부어 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(20mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(20mL)로 세척하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=1:1)로 정제하여 황색 고체 화합물 42-3(30.00mg, Y:25%)을 수득하였다. LC-MS m/z (ESI): 711.3[M+H]+.
단계 4: 화합물 42-3(30mg, 0.042mmol)을 디클로로메탄(1mL)에 용해시키고, 질소 가스의 보호 하에 0℃로 온도를 낮추고, 트리플루오로아세트산(0.2mL)을 가하고, 실온에서 2시간 동안 교반한 후, LCMS는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타나며, 0℃로 온도를 낮추고, 반응 용액을 포화 탄산나트륨(20mL)에 부어 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(20mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(20mL)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축하여 황색 유상 물질을 수득하고, 분취용 고압 액체 크로마토그래피(컬럼 모델: YMC-Actus Triart C18, 150×20mm, 5μm, 용리액: 0.05% NH3.H2O/CH3CN, 구배: 40% 내지 50%, 유속: 20mL/min, 실행 시간: 10min, 피크 시간: 8.5min)로 정제하여 화합물 42a(10.7mg, Y: 42)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.27-8.16 (m, 1H), 7.48-7.20 (m, 6H), 7.02 (d, J =9.6 Hz, 1H), 6.11-6.00 (m, 1H), 5.59-5.52 (m, 1H), 5.20-5.10 (m, 1H), 4.04 (s, 1H), 3.49-3.41 (m, 2H), 3.01-2.69 (m, 4H), 2.66-2.62 (m, 3H), 1.72-1.16 (m, 10H), 1.01(s, 3H). LC-MS m/z (ESI): 597.2 [M+H]+. 카이랄 분석(컬럼 모델: 아밀로오스-C, 100×4.6mm, 3μm; 용리액 헥산(0.1% DEA )/IPA, 구배: 등용매 8/2, 유속: 1ml/min: 실행 시간 7min, 피크 시간 2.86min 및 3.75min, dr=52(2.86min):48(3.75min)).
실시예 43
단계 1: 화합물 41(34mg, 0.06mmol)을 디클로로메탄(5mL)에 용해시키고, (디에틸아미노)삼불화황(20mg, 0.12mmol)을 가하고, 실온에서 2시간 동안 반응시킨 후, LCMS는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 0℃로 온도를 낮추고, 반응 용액을 차가운 포화 탄산수소나트륨 수용액(10mL)에 부어 반응을 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(10mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 물(10mL×3)로 세척하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 황색 고체를 수득하고, 분취용 고성능 액체 크로마토그래피(컬럼 모델: Xbridge Prep 페닐 OBD, 150×19mm, 5μm, 용리액: 0.05% NH3.H2O/CH3CN, 구배: 44% 내지 64%, 유속: 20mL/min, 실행 시간: 11min, 피크 시간: 7.6min)에 의해 백색 고체인 화합물 43a(2.0mg, Y:6%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.31-8.23 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.50-7.15 (m, 6H), 7.02 (d, J=10.0 Hz, 1H), 6.23-6.05 (m, 1H), 5.36-5.28 (m, 1H), 3.02-2.80 (m, 3H), 2.76-2.69 (m, 1H), 2.63 (d, J=4.0 Hz, 3H), 2.09-1.92 (m, 2H), 1.62-1.31 (m, 5H), 0.87-0.83 (m, 1H). LC-MS m/z (ESI): 527.3 [M+H] +.
실시예 44
단계 1: 화합물 40-2(100mg, 0.16mmol)를 무수 테트라하이드로푸란(2mL)에 용해시키고, 질소 가스의 보호 하에 화합물 tert-부탄술핀아미드(38.9mg, 0.32mmol), 티타늄(IV)에톡사이드(109mg, 0.48mmol)를 순차적으로 가하고, 90℃에서 6시간 동안 반응시켰다. TLC(PE:EA=2:1)는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 25℃로 온도를 낮추고, 반응 용액을 포화 탄산수소나트륨(20mL)에 부어 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(10mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(20mL)로 세척하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=10:1)로 정제하여 화합물 44-1(100mg, Y:85%)을 수득하였다. LC-MS m/z (ESI): 726.4[M+H]+.
단계 2: 화합물 44-1(100mg, 0.13mmol)을 테트라하이드로푸란(1mL) 및 메탄올(0.2mL)에 용해시키고, 질소 가스의 보호 하에 0℃로 온도를 낮추고, 수소화붕소나트륨(10.4mg, 0.25mmol)을 배치로 가하고, 5분 동안 교반하고, 실온으로 승온시키고 2시간 반응시킨 후, TLC(PE:EA=1:1)는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 0℃로 온도를 낮추고, 반응 용액을 포화 염화암모늄(20mL)에 부어 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(10mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(20mL)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축하여 화합물 44-2(70mg, Y:69%)를 수득하였다. LC-MS m/z (ESI): 728.4[M+H]+.
단계 3: 화합물 44-2(70mg, 0.096mmol)를 1,4-다이옥세인(1mL)에 용해시키고, 질소 가스의 보호 하에 화합물 염화수소 다이옥세인 용액(4M, 1mL)을 가하고, 실온에서 1시간 동안 반응시킨 후, TLC(PE:EA=1:2)는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액을 포화 탄산나트륨(10mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(20×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(20mL)로 세척하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 황색 유상 물질을 수득하였다. 분취용 고성능 액체 크로마토그래피(컬럼 모델: Xselect CSH Prep 플루오로-페닐, 150×19 mm, 5μm, 용리액: 0.1%HCL-CAN, 구배: 40% 내지 60%, 유속: 20ml/min, 실행 시간: 12min)로 정제하여 화합물 44a1(9.1mg, Y:18%, 피크 시간 5.4min) 및 화합물 44a2(2.5mg, Y:5%, 피크 시간 6.3min)를 수득하였다. 44a1: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.57-9.42 (m, 1H), 8.75 -8.63 (m, 3H), 8.50-8.40 (m, 1H), 8.35-8.28 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.53-7.34 (m, 5H), 7.16 (d, J=9.2Hz, 1H), 4.86-4.75 (m, 1H), 4.32-4.21 (m, 1H), 3.63-3.55 (m, 1H)), 3.53-3.40 (m, 1H), 3.23-2.84 (m, 5H), 2.65 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.20-1.61 (m, 5H). LC-MS m/z (ESI): 524.2 [M+H]+. 카이랄 분석(컬럼 모델: 셀룰로오스-SC, 100×4.6mm, 5μm; 용리액 헥산(0.1% DEA)/IPA, 구배: 등용매 7/3, 유속: 1ml/min: 실행 시간 17.5min, 피크 시간 8.87min). 44a2: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.57-9.42 (m, 1H), 8.81-8.67 (m, 3H), 8.46-8.33 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.56-7.34 (m, 5H), 7.17 (d, J=9.6 Hz, 1H), 4.89-4.75 (m, 1H), 4.45-4.33 (m, 1H), 3.68-3.57 (m, 1H)), 3.53-3.40 (m, 1H), 3.23-2.83 (m, 5H), 2.64 (d, J=4.8 Hz, 3H), 2.22-1.68 (m, 4H). LC-MS m/z (ESI): 524.2 [M+H]+. 카이랄 분석(컬럼 모델: 셀룰로오스-SB, 100×4.6mm, 5μm; 용리액 헥산/IPA, 구배: 등용매 7/3, 유속: 1ml/min: 실행 시간 17.5min, 피크 시간 9.60min).
실시예 45
단계 1: 화합물 41-5(2.0g, 6.94mmol)를 무수 디클로로메탄(40mL)에 용해시키고, 데스-마틴 산화제(4.4g, 10.37mmol)를 가하고, 질소 가스의 분위기 하에 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. TLC는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액에 포화 티오황산나트륨 수용액(50mL) 및 포화 탄산수소나트륨 수용액(50mL)을 천천히 가하고, 0.5시간 동안 교반하고, 디클로로메탄(60mL×3)으로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(60mL)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:5)로 정제하여 화합물 45-1(1.0g, Y:50%)을 수득하였다.
단계 2: 화합물 45-1(1.0g, 3.50mmol)을 무수 메탄올(15mL)에 용해시키고, 1-클로로메틸-4-플루오로-1,4-디아조니아바이사이클로[2.2.2]옥탄 비스(테트라플루오로보레이트)(1.4g, 3.95mmol) 및 농황산(68mg, 0.69mmol)을 질소 가스의 분위기 하에 60℃에서 12시간 동안 반응시켰다. TLC는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 25℃로 냉각시키고, 고체를 여과하고, 케이크를 메탄올(30mL)로 세척하였다. 여액을 직접 감압농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:8)로 정제하여 화합물 45-2(1.0g, Y:82%)를 수득하였다.
단계 3: 화합물 45-2(1.0g, 2.86mmol)를 아세톤(10mL) 및 물(5mL)에 용해시키고, p-톨루엔술폰산(540mg, 3.14mmol)을 가하고, 질소 가스의 분위기 하에 65℃에서 2시간 동안 반응시켰다. LCMS는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 25℃로 냉각시키고, 반응 용액에 포화 탄산수소나트륨 수용액(30mL)을 가하고, 에틸 아세테이트(40mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(30mL)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 화합물 45-3(650mg, 조질의 생성물)을 수득하였다. LC-MS m/z (ESI): 304.1/306.1 [M+H] +
단계 4: 45-3(650mg, 2.14mmol)을 테트라하이드로푸란(8mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 수소화붕소나트륨 고체(160mg, 4.27mmol)를 천천히 가하고, 질소 가스의 분위기 하에 0℃에서 0.5시간 동안 반응시켰다. LCMS는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액에 물(40mL)을 천천히 가하고, 에틸 아세테이트(50mL×2)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(30mL)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 화합물 45-4(500mg, 조질의 생성물)를 수득하였다. LC-MS m/z (ESI): 306.1/308.2 [M+H] +
단계 5: 화합물 45-4(500mg, 1.63mmol)를 무수 디클로로메탄(8mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 이미다졸(390mg, 5.72mmol) 및 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드(610mg, 4.06mmol)를 순차적으로 가하고, 질소 가스의 보호 하에 실온에서 3시간 동안 반응시켰다. TLC는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액에 물(40mL)을 가하고, 디클로로메탄(40mL×2)으로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(10mL)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:15)로 정제하여 화합물 45-5(600mg, Y:87%)를 수득하였다. LC-MS m/z (ESI): 420.2/422.1 [M+H] +.
단계 6: 화합물 45-5(380mg, 0.90mmol) 및 화합물 1-8(544mg, 0.90mmol)을 톨루엔(10mL) 및 물(2mL)에 용해시키고, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(80mg, 0.09mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐(100mg, 0.17mmol) 및 무수 인산칼륨(430mg, 3.11mmol)을 순차적으로 가하였다. 질소 가스의 보호 하에 110℃에서 밤새 반응시켰다. TLC는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 25℃로 냉각시키고, 반응 용액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:5 내지 1:1, PE:EA=5:1, Rf=0.7, Rf=0.6 및 Rf=0.5, 여기서 Rf=0.6/0.5는 목표 생성물)로 정제하여 화합물 45-7a(40mg, Y:5.8%, Rf=0.7, Rt=1.68min/1.72min), 45-7b(310mg, 조질의 생성물, Rf=0.6, Rt=1.81min) 및 45-7c(70mg, Y:10%, Rf=0.5, Rt=1.85min)를 수득하였다. LC-MS (1.5ml-3.2min-5-95%B) m/z (ESI): 757.4 [M+H] +.
단계 7: 화합물 45-7b(310mg, 0.41mmol)를 염산/다이옥세인 용액(4mL, 4.0M)에 용해시키고, 25℃에서 0.5시간 동안 반응시켰다. LCMS는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액을 감압농축하고, 분취용 고성능 액체 크로마토그래피(컬럼 모델: Xselect CSH Prep 플루오로-페닐, 150×19mm, 5μm, 용리액 0.1%HCl-CH3CN, 구배: 41% 내지 61%, 유속: 20ml/min, 실행 시간: 12min, 피크 시간 7.9min/8.2min/8.4min)로 정제하여 화합물 45a1(3.10mg, HCl 염, Y:1.3%, Rt=8.4min), 화합물 45a2(3.9mg, HCl 염, Y:1.6%, Rt=8.2min) 및 화합물45a3(36.4mg, HCl 염, Y:15%, Rt=7.9min)을 수득하였다.
45a1: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.45-9.30 (br, 1H), 8.50-8.28 (m, 2H), 7.60-7.35 (m, 6H), 7.14 (d, J = 9.6 Hz, 1H ), 6.30-6.18 (br, 1H), 5.30-5.10 (m, 2H), 4.35-4.22 (m, 1H), 3.60-3.50 (m, 2H), 3.20-2.90 (m, 4H), 2.63 (d, J =4.0 Hz, 3H), 2.20-1.70 (m, 4H). LC-MS m/z (ESI): 543.2/545.3 [M+H] +. 카이랄 분석(컬럼 모델: 셀룰로오스-C, 100×4.6mm, 5μm; 용리액 헥산(0.1%DEA)-IPA, 구배: 등용매 4/1, 유속: 1ml/min: 실행 시간 10min, 피크 시간 4.16min).
45a2: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.50-9.30 (br, 1H), 8.46-8.28 (m, 2H), 7.58-7.34 (m, 6H), 7.14 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.10-5.90 (br, 1H), 5.40-5.10 (m, 2H), 4.32-4.22 (m, 1H), 3.60-3.50 (m, 2H), 3.20-2.86 (m, 4H), 2.63 (d, J =4.4 Hz, 3H), 2.18-1.70 (m, 4H). LC-MS m/z (ESI): 543.3/545.2 [M+H] +. 카이랄 분석(컬럼 모델: 셀룰로오스-C, 100×4.6mm, 5μm; 용리액 헥산(0.1%DEA)-IPA, 구배: 등용매 4/1, 유속: 1ml/min: 실행 시간 10min, 피크 시간 2.68min).
45a3: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.50-9.40 (br, 1H), 8.48-8.30 (m, 2H), 8.59-7.35 (m, 6H), 7.14 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.28-6.20 (br, 1H), 5.30-5.08 (m, 2H), 4.32-4.22 (m, 1H), 3.57 (d, J =16.4 Hz, 1H), 3.25-3.02 (m, 4H), 2.90 (d, J =16.4 Hz, 1H), 2.64 (d, J =4.4 Hz, 3H), 2.18-1.70 (m, 4H). LC-MS m/z (ESI): 543.3/545.3 [M+H] +. 카이랄 분석(컬럼 모델: 셀룰로오스-C, 100×4.6mm, 5μm; 용리액 헥산(0.1%DEA)-IPA, 구배: 등용매 4/1, 유속: 1ml/min: 실행 시간 10min, 피크 시간 4.92min).
단계 8: 화합물 45-7c(70mg, 0.09mmol)를 염산/다이옥세인 용액(2mL, 4.0M)에 용해시키고, 25℃에서 0.5시간 동안 반응시켰다. LCMS는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액을 감압농축하고, 분취용 고성능 액체 크로마토그래피(컬럼 모델: Xselect CSH Prep 플루오로-페닐, 150×19 mm, 5μm, 용리액 0.1%HCl-CH3CN, 구배: 41% 내지 62%, 유속: 20ml/min, 실행 시간: 12min, 피크 시간 8.9min)로 정제하여 화합물 45a4(16.8mg, HCl 염, Y:31%)를 수득하였다.
45a4: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.33 (br, 1H), 8.44-8.40 (m, 1H), 8.33 (br, 1H), 7.52-7.35 (m, 6H), 7.13 (d, J = 9.2 Hz, 1H ), 6.00 (br, 1H), 5.37-5.20 (m, 1H), 5.15-5.06 (m, 1H), 4.32-4.22 (m, 1H), 3.54 (d, J =16.4 Hz, 1H), 3.20-3.02 (m, 4H), 2.89 (d, J =16.4 Hz, 1H), 2.64 (d, J =4.4 Hz, 3H), 2.16-2.07 (m, 1H), 2.00-1.70 (m, 3H). LC-MS m/z (ESI): 543.2/545.3 [M+H] +. 카이랄 분석(컬럼 모델: 셀룰로오스-C, 100×4.6mm, 5μm; 용리액 헥산(0.1%DEA)-IPA, 구배: 등용매 4/1, 유속: 1ml/min: 실행 시간 10min, 피크 시간 4.87min).
실시예 46
단계 1: 화합물 31-2(20.0g, 86.9mmol)를 무수 디클로로메탄(20mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 트리에틸아민(27.0g, 267.3mmol) 및 메틸술포닐클로라이드(14.8g, 129.8mmol)를 순차적으로 가하고, 질소 가스의 보호 하에 실온에서 4시간 동안 반응시켰다. TLC는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액에 얼음물(100mL)을 가하고, 에틸 아세테이트(100mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(100mL)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=0:1)로 정제하여 화합물 46-1(15.9g, Y:73%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.36 (s, 1H), 7.16-7.11 (m, 1H), 5.36-5.31 (m, 1H), 3.16-3.08 (m, 1H), 2.98-2.88 (m, 1H), 2.70-2.60 (m, 1H), 2.46-2.36 (m, 1H).
단계 2: 화합물 46-1(6.0g, 24.2mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(60mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 고체 소듐 티오메톡사이드(1.8g, 25.7mmol)를 천천히 가하고, 질소 가스의 보호 하에 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. TLC는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액에 얼음물(80mL)을 가하고, 에틸 아세테이트(80mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(50mL)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:10)로 정제하여 화합물 46-2(5.0g, Y:79%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.44 (s, 1H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.31-4.24 (m, 1H), 3.28-3.08 (m, 1H), 3.02-2.92 (m, 1H), 2.66-2.56 (m, 1H), 2.29-2.19 (m, 1H), 2.04 (s, 3H).
단계 3: 화합물 46-2(5.0g, 19.2mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(60mL)에 용해시키고, 시안화아연(1.8g, 15.4mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(1.7g, 1.9mmol), 1,1’-비스(디페닐포스피노)페로센(2.1g, 3.8mmol)을 순차적으로 가하였다. 질소 가스의 보호 하에 110℃에서 16시간 동안 반응시켰다. TLC는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 25℃로 냉각시키고, 반응 용액에 얼음물(80mL)을 가하고, 에틸 아세테이트(60mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(50mL)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:10)로 정제하여 화합물 46-3(3.3g, Y:82%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.28 (s, 1H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.28-4.20 (m, 1H), 3.05-2.95 (m, 1H), 3.80-3.70 (m, 1H), 2.62-2.50 (m, 1H), 2.24-2.15 (m, 1H), 2.03 (s, 3H).
단계 4: 화합물 46-3(3.3g, 15.9mmol)을 무수 테트라하이드로푸란(35mL)에 용해시키고, 반응계를 -70℃로 냉각시키고, 리튬 디이소프로필아미드(2M, 8.7mL)를 적가하고, 1,2-디브로모테트라클로로에탄(6.2g, 19.1mmol)을 테트라하이드로푸란(6mL)에 용해시키고, -70℃에서 상기 반응 용액에 천천히 적가하고, -70℃에서 1시간 동안 반응시켰다. TLC는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액에 포화 염화암모늄 수용액(30mL)을 천천히 적가하고, 에틸 아세테이트(60mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(20mL)로 세척하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:10)로 정제하여 화합물 46-4(1.4g, Y:30%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.39 (s, 1H), 4.26-4.20 (m, 1H), 3.18-2.92 (m, 2H), 2.65-2.55 (m, 1H), 2.25-2.14 (m, 1H), 2.0 (s, 1H).
단계 5: 화합물 46-4(1.2g, 4.2mmol)를 디클로로메탄(12mL)에 용해시키고, 과산화수소(1.4g, 30% w/w, 12.6mmol) 및 트리플루오로아세트산(480mg, 4.2mmol)을 순차적으로 가하였다. 질소 가스의 보호 하에 40℃에서 2시간 동안 반응시켰다. TLC는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액을 감압농축한 후 화합물 46-5(1.0g, 조질의 생성물)를 수득하였다.
단계 6: 화합물 46-5(1.0g, 3.2mmol)를 에탄올(3mL)에 용해시키고, 물(9mL) 및 수산화나트륨(1.2g, 30.0mmol)을 가하였다. 질소 가스의 보호 하에 100℃에서 12시간 동안 반응시켰다. TLC는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액을 0℃로 냉각시키고, 물(10mL)을 가한 후, 반응계의 pH=5 내지 6일 때까지 희염산(0.5M)을 천천히 가하였다. 여과하고 케이크를 물(10mL)로 세척하고 건조시켜 화합물 46-6(800mg, Y:75%)을 수득하였다.
단계7: 화합물 46-6(300mg, 0.89mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(3mL)에 용해시키고, 2-(7-아자벤조트리아졸)-N,N,N’,N’-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(450mg, 1.2mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(500mg, 3.9mmol) 및 메틸아민 염산염(100mg, 1.5mmol)을 순차적으로 가하였다. 질소 가스의 보호 하에 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. LCMS는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 역상 실리카겔 컬럼으로 정제(C18, 12g, 용리액: 물/아세토니트릴, 구배: 0 내지 50%, 유속: 30ml/min: 실행 시간 10min; 피크 시간 8.0min)으로 화합물 46-7(210mg, Y:67%)을 수득하였다. LC-MS m/z (ESI): 350.1/352.1 [M+H]+.
단계 8: 화합물 46-7(300mg, 0.86mmol) 및 화합물 1-8(466mg, 0.86mmol)을 톨루엔(8mL) 및 물(1.6mL)에 용해시키고, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(80mg, 0.09mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐(120mg, 0.2mmol) 및 무수 인산칼륨(700mg, 3.3mmol)을 순차적으로 가하였다. 질소 가스의 보호 하에 100℃에서 밤새 반응시켰다. TLC는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 25℃로 냉각시키고, 반응 용액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA)로 정제하여 화합물 46-8(140mg, Y:23%)을 수득하였다. LC-MS m/z (ESI): 687.4/689.4 [M+H]+.
단계 9: 화합물 46-8(140mg, 0.2mmol)을 디클로로메탄(2mL)에 용해시키고, 염산/다이옥세인 용액(0.4mL, 4.0M)을 가하고, 25℃에서 0.5시간 동안 반응시켰다. LCMS는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액을 감압농축하고, 분취용 고성능 액체 크로마토그래피(컬럼 모델: YMC-Actus Triart C18, 150×20mm, 5μm, 용리액: 0.05%NH3H2O-10MMOL/L NH4HCO3-ACN, 구배: 44% 내지 64%, 유속: 20ml/min, 실행 시간: 12min, 피크 시간: 7.5/8.6min,, 여기서 Rt=8.6min은 목표 생성물임)로 정제하여 화합물 46a(10mg, Y: 8%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.25 (br, 1H), 7.55 (s, 1H ), 7.48-7.22 (m, 54H ), 7.04 (d, J = 9.6 Hz, 1H ), 5.02-4.94 (m, 1H), 3.60-3.48 (m, 2H ), 3.15-2.75 (m, 7H), 2.70-2.60 (m, 4H), 2.46-2.40 (m, 1H), 1.68-1.34 (m, 4H). LC-MS m/z (ESI): 587.2/589.2 [M+H] +.
실시예 49
단계 1: 화합물 31-2(60.0g, 260mmol)를 톨루엔(1000mL)에 용해시키고, 질소 가스의 보호 하에 p-톨루엔술폰산(4.48g, 26mmol)을 가하고, 90℃에서 16시간 동안 반응시킨 후, TLC(EA:PE=1:10)는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타나고, 25℃로 냉각시키고, 반응 용액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:100)로 정제하여 화합물 49-1(44.6g, Y:80%)을 수득하였다.
단계 2: 화합물 49-1(50.0g, 235.8mmol)을 디클로로메탄(500mL)에 용해시키고, 질소 가스의 보호 하에 3-클로로페록시벤조산(80.0g, 471.6mmol, 2.0eq)을 가하고, 실온에서 16시간 동안 반응시킨 후, TLC(EA:PE=1:20)는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타나고, 반응 용액을 포화 아황산나트륨(500mL)에 부어 퀀칭시키고, 디클로로메탄(500mL×2)으로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(400mL)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:30)로 정제하여 화합물 49-2(38.0g, Y:73%)를 수득하였다. Key-INT A22-2 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44 (s, 1H), 7.18-7.12 (m, 1H), 4.27-4.13 (m, 2H), 3.27-3.18 (m, 1H), 2.95-2.85 (m, 1H).
단계 3: 화합물 49-2(34.0g, 148.4mmol)를 톨루엔(480mL)에 용해시키고, 아이오딘화 아연(23.7g, 74.2mmol)을 가하고, 25℃에서 16시간 동안 반응시켰다. TLC(EA:PE=1:50)는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타나고, 반응 용액에 포화 염화암모늄(500mL)을 가하여 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(500mL×2)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(500mL)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(THF: PE=2: 98)로 정제하여 화합물 49-3(23.2g, Y:68%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.28 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.57 (s, 2H), 3.51 (s, 2H).
단계 4: 화합물 49-3(14.0g, 61.1mmol)을 무수 테트라하이드로푸란(160mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 수소화붕소나트륨(4.6g, 122.1mmol)을 배치로 가하였다. 실온에서 4시간 동안 반응시켰다. TLC는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액에 얼음물(300mL)을 천천히 가하고, 에틸 아세테이트(300mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(100mL)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:20)로 정제하여 화합물 49-4(6.5g, Y:46%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.29 (s, 1H), 7.26 (d, J = 8.8, 1H), 5.00 (d, J = 4.0, 1H), 4.56-4.52 (m, 1H), 3.13-2.98 (m, 2H), 2.81-2.69 (m, 2H).
단계 5: 화합물 49-4(6.5g, 28.1mmol)를 무수 디클로로메탄(75mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 이미다졸(3.9g, 57.4mmol) 및 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드(6.4g, 42.5mmol)를 순차적으로 가하고, 질소 가스의 보호 하에 실온에서 5시간 동안 반응시켰다. TLC는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액에 물(100mL)을 가하고, 에틸 아세테이트(100mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(80mL)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE)로 정제하여 화합물 49-5(8.4g, Y:86%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.30 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.4, 1H), 4.73-4.68 (m, 1H), 3.21-3.08 (m, 2H), 2.82-2.67 (m, 2H), 0.85 (s, 9H), 0.07 (s, 6H).
단계 6: 화합물 49-5(8.4g, 24.3mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(90mL)에 용해시키고, 시안화아연(2.3g, 19.6mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(2.3g, 2.5mmol), 1,1’-비스(디페닐포스피노)페로센(2.7g, 4.9mmol)을 순차적으로 가하였다. 질소 가스의 보호 하에 100℃에서 16시간 동안 반응시켰다. TLC는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 25℃로 냉각시키고, 반응 용액에 얼음물(300mL)을 가하고, 에틸 아세테이트(200mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(100mL)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:10)로 정제하여 화합물 49-6(5.5g, Y:77%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ7.62 (d, J =8.8, 1H), 7.59 (s, 1H),, 4.78-4.73 (m, 1H), 3.26-3.19 (m, 2H), 2.86-2.79 (m, 2H), 0.84 (s, 9H), 0.07 (s, 6H).
단계 7: 화합물 49-6(2.5g, 8.6mmol)을 무수 테트라하이드로푸란(35mL)에 용해시키고, 반응계를 -78℃로 냉각시키고, 리튬 디이소프로필아미드(2M, 5.1mL)를 적가하고, -70℃에서 1시간 동안 반응시키고, 1,2-디브로모테트라클로로에탄(3.4g, 10.4mmol)을 무수 테트라하이드로푸란(6mL)에 용해시키고, -70℃에서 상기 반응 용액에 천천히 적가하고, -70℃에서 1시간 동안 반응시켰다. TLC는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액에 포화 염화암모늄 수용액(40mL), 물(50mL)을 천천히 적가하고, 에틸 아세테이트(60mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(20mL)로 세척하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:10)로 정제하여 화합물 49-7(2.2g, Y:69%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.31 (s, 1H), 4.76-4.70 (m, 1H), 3.26-3.11 (m, 2H), 3.00-2.87 (m, 1H), 0.87 (s, 9H), 0.93 (s, 6H).
단계 8: 화합물 49-7(2.2g, 5.9mmol)을 에탄올(15mL)에 용해시키고, 물(15mL) 및 수산화나트륨(2.1g, 52.5mmol)을 가하였다. 질소 가스의 보호 하에 100℃에서 16시간 동안 반응시켰다. TLC는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액을 0℃로 냉각시키고, 물(30mL)을 가한 후, 반응계의 pH=4 내지 5일 때까지 희염산(0.5M)을 천천히 가하였다. 에틸 아세테이트(100mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(50mL)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 화합물 49-8(1.1g, 조질의 생성물)을 수득하였다.
단계9: 화합물 49-8(1.1g, 4.0mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(10mL)에 용해시키고, 2-(7-아자벤조트리아졸)-N,N,N’,N’-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(1.7g, 4.5mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(2.0g, 15.5mmol) 및 메틸아민 염산염(380mg, 5.7mmol)을 순차적으로 가하였다. 질소 가스의 보호 하에 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. LCMS는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액에 얼음물(50mL)을 가하고, 에틸 아세테이트(40mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(30mL)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:1)로 정제하여 화합물 49-9(750mg, Y:65%)를 수득하였다. LC-MS m/z (ESI): 288.2/283.2[M+H]+.
단계 10: 화합물 49-9(750mg, 2.6mmol)를 디클로로메탄(10mL)에 용해시키고, 이미다졸(530mg, 7.8mmol) 및 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드(780mg, 5.2mmol)를 순차적으로 가하였다. 질소 가스의 보호 하에 실온에서 3시간 동안 반응시켰다. TLC는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:10)로 정제하여 화합물 49-10(820mg, Y:78%)을 수득하였다.
단계 11: 화합물 49-10(150mg, 0.37mmol) 및 화합물 1-8(202mg, 0.37mmol)을 톨루엔(1.5mL) 및 물(0.3mL)에 용해시키고, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(34mg, 0.04mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐(43mg, 0.07mmol) 및 무수 인산칼륨(180mg, 1.3mmol)을 순차적으로 가하였다. 질소 가스의 보호 하에 110℃에서 밤새 반응시켰다. TLC는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 25℃로 냉각시키고, 반응 용액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:5 내지 1:1, Rf=0.6 및 Rf=0.5, 여기서 Rf=0.5는 목표 생성물)로 정제하여 화합물 49-11(70mg, Y:25%)을 수득하였다.
단계 12: 화합물 49-11(70mg, 0.09mmol)을 염산/다이옥세인 용액(1mL, 4.0M)에 용해시키고, 25℃에서 0.5시간 동안 반응시켰다. LCMS는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액을 감압농축하고, 분취용 고성능 액체 크로마토그래피(컬럼 모델: YMC-Actus Triart C18, 150×20mm, 5μm, 용리액: 0.05%NH3H2O-10MMOL/L NH4HCO3-ACN-ME, 구배: 57% 내지 77%, 유속: 20ml/min, 실행 시간: 12min, 피크 시간: 7.7min)로 정제하여 화합물 49a(8.0mg, Y: 16%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.26 (br, 1H), 7.52-7.28 (m, 7H), 7.04 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.08-5.02 (m, 1H), 4.68-4.55 (m, 1H), 4.08-3.90 (m, 1H), 3.58-3.42 (m, 1H), 3.22-2.70 (m, 7H), 2.63 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 1.98-1.50 (m, 4H). LC-MS m/z (ESI): 525.2/527.2 [M+H]+.
단계 13: 화합물 49a(80mg, 0.15mmol)를 카이랄 분취용 정제(CHIRALPAK IA-3, 50×4.6mm, 3um IA30CB-BX003, A: n-헥산(0.1%DEA) B: 에탄올, 구배: 10 내지 30%, 유속: 15mL/min, P1: Rt=1.14min, P2: Rt=1.46min)에 사용하고, 감압농축한 후 P1 분취용 고성능 액체 크로마토그래피(컬럼 모델: Xselect CSH Prep 플루오로-페닐, 150×19mm, 5um; 용리: 0.1%FA-CAN, 구배: H2O 중 35 내지 55% MeCN, 유속: 20ml/min: 실행 시간 9min, 피크 시간 7.6min)로 정제하여 화합물 49a1(18.1mg, Y: 22%)을 수득하였다. P2 분취용 고성능 액체 크로마토그래피(컬럼 모델: Xselect CSH Prep 플루오로-페닐, 150×19mm, 5um; 용리: 0.1%FA-CAN, 구배: H2O 중 35 내지 55% MeCN, 유속: 20ml/min: 실행 시간 9min, 피크 시간 8.1min)로 정제하여 화합물 49a2(16.4mg, Y: 20%)를 수득하였다.
49a1: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.22-8.10 (br, 2H), 7.44-7.41 (m, 2H), 7.35-7.25 (m, 4H), 7.00 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.06 (br, 1H), 4.65-4.58 (m, 1H), 3.59-3.56 (m, 1H), 3.45-3.41 (m, 1H), 3.20-3.08 (m, 2H), 2.90-2.65 (m, 5H), 2.62 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 1.62-1.420 (m, 4H). LC-MS m/z (ESI): 525.2/527.3 [M+H]+. 카이랄 분석(컬럼 모델: 아밀로오스-C, 100×4.6mm, 5μm; 용리액 헥산- IPA, 구배: 등용매 7/3, 유속: 1ml/min: 실행 시간 5.0min, 피크 시간 2.197min).
49a2: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.17-8.13 (br, 2H), 7.46-7.44 (m, 2H), 7.38-7.27 (m, 4H), 7.02 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.65-4.56 (m, 1H), 3.72-3.68 (m, 1H), 3.50-3.46 (m, 1H), 3.22-3.08 (m, 2H), 2.88-2.76 (m, 5H), 2.62 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 1.71-1.46 (m, 4H). LC-MS m/z (ESI): 525.2/527.3 [M+H]+. 카이랄 분석(컬럼 모델: 아밀로오스-C, 100×4.6mm, 5μm; 용리액 헥산- IPA, 구배: 등용매 7/3, 유속: 1ml/min: 실행 시간 5.0min, 피크 시간 2.646min).
실시예 51
단계 1: 화합물 51-1(3.3g, 14.41mmol)을 메탄올(30mL)에 용해시키고, 반응계의 온도를 0℃로 낮추고, 0℃에서 수소화붕소나트륨(2.2g, 57.63mmol)을 배치로 가하고, 실온으로 승온시키고 1시간 반응시킨 후, TLC(PE:EA=10:1)는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액에 염화암모늄 수용액(150mL)을 가하여 반응을 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(50mL×3)를 가하여 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(100mL)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 화합물 51-2(3.3g, Y:99%)를 수득하였다.
단계 2: 화합물 51-2(3.3g, 14.28mmol)를 디클로로메탄(30mL)에 용해시키고, 이미다졸(1.9g, 28.56mmol) 및 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드(3.2g, 21.42mmol)를 가하고, 25℃에서 12시간 동안 반응시켰다. TLC(PE:EA=10:1)는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액을 감압농축한 후 디클로로메탄(100mL)을 가하여 희석하고, 포화 식염수(100mL)로 세척하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:20)로 정제하여 화합물 51-3(2.5g, Y:50%)을 수득하였다.
단계 3: 화합물 51-3(2.5g, 21.42mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(25mL)에 용해시키고, 시안화아연(1.36g, 11.58mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(663mg, 0.72mmol) 및 1,1’-비스(디페닐포스피노)페로센(806mg, 1.45mmol)을 가하고, 질소 가스의 보호 하에 100℃에서 16시간 동안 반응시킨 후, TLC(PE:EA=10:1)는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 25℃로 온도를 낮추고, 반응 용액을 얼음물(250mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(100mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(100mL×3)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:20)로 정제하여 화합물 51-4(1.8g, Y:84%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.31(s, 1H), 7.16 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.52-5.44 (m, 1H), 3.25-3.11 (m, 1H), 2.92-2.78 (m, 1H), 2.48-2.32 (m, 1H), 2.13-2.01 (m, 1H), 0.90 (s, 9H), 0.16-0.13 (m, 6H).
단계 4: 화합물 51-4(1.8g, 6.18mmol)를 무수 테트라하이드로푸란(20mL)에 용해시키고, 질소 가스의 보호 하에 반응계를 -70℃로 냉각시키고, 이어서 리튬 디이소프로필아미드(3.4mL, 6.79mmol)를 상기 반응 용액에 천천히 적가하고, -70℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 다음으로 디브로모테트라클로로에탄(2.0g, 6.18mmol)을 무수 테트라하이드로푸란(5mL)에 용해시키고, -70℃에서 반응 용액에 천천히 가하고, 첨가 완료 후 실온으로 승온시키고 1시간 동안 반응시킨 후, LCMS는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액을 포화 염화암모늄 빙수용액(60mL)에 적가하여 반응을 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(30mL×3)를 가하여 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(50mL)로 세척하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:15)로 정제하여 화합물 51-5(1.5g, Y:65%)를 수득하였다.
단계 5: 화합물 51-5(1.5g, 4.05mmol) 및 수산화나트륨(1.6g, 40.50mmol)을 무수 에탄올(30mL) 및 물(30mL)에 용해시키고, 100℃에서 16시간 동안 반응시킨 후, TLC(PE:EA=10:1)는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액을 염산 용액(50mL, 1M/L)에 적가하여 반응을 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(30mL×3)를 가하여 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(50mL)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 화합물 51-6(670mg, Y:60%)을 수득하였다.
단계 6: 화합물 51-6(610mg, 2.22mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(10mL)에 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민(860mg, 6.65mmol), 메틸아민 염산염(299mg, 4.44mmol) 및 2-(7-아자벤조트리아졸)-N,N,N’,N’-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(1.0g, 2.66mmol)를 순차적으로 가하고, 실온에서 2시간 동안 반응시킨 후, TLC는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액에 물(30mL)을 가하고, 에틸 아세테이트(25mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(50mL)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=1:1)로 정제하여 화합물 51-7(360mg, Y:56%)를 수득하였다. LC-MS m/z (ESI): 288.0/290.0[M+H]+.
단계 7: 화합물 51-7(320mg, 1.11mmol)을 디클로로메탄(6mL)에 용해시키고, 이미다졸(151mg, 2.22mmol) 및 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드(251mg, 1.67mmol)를 가하고, 25℃에서 12시간 동안 반응시켰다. LCMS는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액을 감압농축한 후 에틸 아세테이트(20mL)를 가하여 희석하고, 포화 식염수(30mL)로 세척하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=1:10)로 정제하여 화합물 51-8(307mg, Y:68%)을 수득하였다.
단계 8: 화합물 51-8(160mg, 0.40mmol) 및 화합물 1-8(260mg, 0.48mmol)을 톨루엔(6mL) 및 물(1.2mL)에 용해시키고, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(73mg, 0.08mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐(92mg, 0.16mmol) 및 무수 탄산칼륨(220mg, 1.59mmol)을 가하고, 질소 가스의 보호 하에 110℃에서 밤새 반응시킨 후, LCMS는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 위와 동일한 작업을 한 번 반복하고, 두 배치를 합병하여 처리하고, 25℃로 냉각시키고, 반응 용액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:10)로 정제하여 화합물 51-9(150mg, Y:25%)를 수득하였다. LC-MS m/z (ESI): 739.3[M+H] +.
단계 9: 화합물 51-9(150mg, 0.20mmol)를 디클로로메탄(5.0mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(1.0mL)을 가하고, 실온에서 2시간 동안 반응시킨 후, LCMS는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 0℃로 온도를 낮추고, 반응 용액을 포화 탄산나트륨 수용액(10mL)에 부어 반응을 퀀칭시키고, 디클로로메탄(10mL×3)으로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(10mL)로 세척하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 분취용 중압 액체 크로마토그래피(컬럼 모델: C18 spherical 20 내지 35μm 100A 120g, 용리액: CH3CN/H2O, 구배: 25% 내지 35%, 유속: 70ml/min, 실행 시간: 20min, 피크 시간: 13min 및 15min)로 정제하여 프리 피크(24mg, Rt=13min) 및 포스트 피크(23mg, Rt=15min)를 수득하였다. 프리 피크(24mg) 분취용 고성능 액체 크로마토그래피(컬럼 모델: Xbridge Prep 페닐 OBD, 150×19mm, 5μm, 용리액: 0.05% HCI/CH3CN, 구배: 30% 내지 40%, 유속: 20ml/min, 실행 시간: 15min, 피크 시간: 7.2min 및 8.7min, 8.7min은 51a2)로 정제하여 화합물 51a2(6.8mg, Y:6%, 피크 시간 8.7min)를 수득하였다. 포스트 피크(23mg) 분취용 고성능 액체 크로마토그래피(컬럼 모델: Xbridge Prep 페닐 OBD, 150×19 mm, 5μm, 용리액: 0.05% HCI/ CH3CN, 구배: 30% 내지 40%, 유속: 20ml/min, 실행 시간: 15min, 피크 시간 10.1min 및 11.2min, 11.2min은 51a1)로 정제하여 화합물 51a1(7.0mg, Y:6%, 피크 시간 11.2min)을 수득하였다. 두 화합물은 가상의 구조였다. 51a2: 카이랄 분석(컬럼 모델: 셀룰로오스-SB, 100×4.6mm, 5μm; 용리액 헥산(0.1%DEA)/IPA, 구배: 등용매 9/1, 유속: 1ml/min: 실행 시간 10min, 피크 시간 6.50min). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.10(br, 1H), 8.40-8.20 (m, 2H), 7.57-7.49 (m, 2H), 7.48-7.42 (m, 2H), 7.41-7.32 (m, 2H), 7.17-7.08 (m, 1H), 5.43-5.32 (m, 1H), 5.28-5.18 (m, 1H), 5.47-5.14 (m, 2H), 4.28-4.19 (m, 1H), 3.62-3.41 (m, 2H), 3.23-3.02 (m, 2H), 2.96-2.76 (m, 2H), 2.63 (d, J =3.6 Hz, 3H), 2.39-2.25 (m, 1H), 2.20-2.05 (m, 1H), 2.01-1.67 (m, 4H). LC-MS m/z (ESI): 537.2 [M+H] +. 51a1: 카이랄 분석(컬럼 모델: 셀룰로오스-SB, 100×4.6mm, 5μm; 용리액 헥산(0.1%DEA)/IPA, 구배: 등용매 9/1, 유속: 1ml/min: 실행 시간 10min, 피크 시간 7.62min). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.06(br, 1H), 8.39-8.20 (m, 2H), 7.58-7.49 (m, 2H), 7.48-7.35 (m, 4H), 7.17-7.09 (m, 1H), 5.39-5.28 (m, 1H), 5.27-5.20 (m, 1H), 4.39-4.21 (m, 1H), 3.61-3.45 (m, 2H), 3.23-3.02 (m, 3H), 2.96-2.80 (m, 2H), 2.63 (d, J =4.8 Hz, 3H), 2.20-2.08 (m, 1H), 2.01-1.65 (m, 5H). LC-MS m/z (ESI): 537.2 [M+H] +.
실시예 52
단계 1: 화합물 31-5(50mg, 0.21mmol)를 톨루엔(1mL) 및 물(0.2mL)에 용해시키고, 질소 가스의 보호 하에 화합물 1-8(141mg, 0.26mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(38.3mg, 0.02mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐(48.6mg, 0.083mmol) 및 무수 탄산칼륨(86mg, 0.62mmol)을 순차적으로 가하고, 120℃에서 밤새 반응시킨 후, TLC(PE:EA=4:1)는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타나고, 25℃로 온도를 낮추고, 반응 용액을 포화된 물(50mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(20mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(20mL)로 세척하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축하고, 위와 동일한 조작으로 3 배치를 합병하여 처리하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=2:1)로 정제하여 화합물 52-1a(180mg, Y:50%, Rf=0.40) 및 52-1b(150mg, Y:42%, Rf =0.35)를 수득하였다. LC-MS m/z (ESI): 599.4[M+Na]+.
단계 2: 화합물 52-1a(160mg, 0.23mmol)를 디메틸설폭사이드(4mL) 및 과산화수소(1mL)에 용해시키고, 0℃로 온도를 낮추고, 수산화나트륨(110mg, 2.77mmol)을 가하고, 25℃로 천천히 승온시키고, 2시간 동안 교반한 후, TLC(PE:EA=2:1)는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액을 염산 용액(50mL, 1M)에 적가하여 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(30mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(30mL)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 화합물 52-2(140mg, Y:84%)를 수득하였다. LC-MS m/z (ESI): 595.6[M+H]+.
단계 3: 화합물 52-2(140mg, 0.24mol)를 디클로로메탄(2mL)에 용해시키고, 0℃로 온도를 낮추고, 트리플루오로아세트산(1mL)을 가하고, 실온에서 2시간 동안 반응시킨 후, LCMS는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액을 차가운 포화 탄산수소나트륨(30mL)에 부어 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(20mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(20mL)로 세척하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 분취용 고성능 액체 크로마토그래피(컬럼 모델: Xbridge Prep 페닐 OBD, 150×19mm, 5μm, 용리액: 0.05% NH3.H2O/CH3CN, 구배: 50% 내지 65%, 유속: 20ml/min, 실행 시간: 15min, 피크 시간: 10.5min)로 정제하여 화합물 52a(31.9mg, Y:27%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.59 (s, 1H), 7.44-7.22 (m, 7H), 6.99 (d, J=9.6 Hz, 1H), 3.55-3.45 (m, 2H), 3.05-2.80 (m, 5H), 2.74-2.53 (m, 2H), 2.16-2.08 (m, 2H), 1.65-1.52 (m, 1H), 1.51-1.36 (m, 2H), 1.35-1.26 (m, 1H). LC-MS m/z (ESI): 495.2[M+H]+.
실시예 53
단계 1: 화합물 41-3(100mg, 0.270mmol) 및 화합물 1-8(190mg, 0.351mol)을 톨루엔(3mL) 및 물(0.5mL)에 용해시키고, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(25mg, 0.027mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐(31.3mg, 0.054mmol) 및 무수 탄산칼륨(111mg, 0.81mmol)을 순차적으로 가하고, 질소 가스로 3회 치환하고, 120℃에서 밤새 반응시키며, 위와 동일한 작업을 4번 반복하였다. LCMS는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 네 배치를 합병하여 처리하고, 25℃로 냉각시키고, 반응 용액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:10)로 정제하여 황색 고체의 조질의 생성물을 수득하고 박층 그로마토그래피(EA:PE=1:7)로 정제하여 화합물 53-1a(160mg, Y:20%, Rf=0.5) 및 화합물 53-1b(140mg, Y:18%, Rf=0.4)를 수득하였다. LC-MS: m/z (ESI): 651.4 [M-tBu+H] +.
단계 2: 화합물 53-1a(160mg, 0.23mmol)를 디메틸설폭사이드(2mL)에 용해시키고, 질소 가스의 보호 하에 수산화나트륨(18.4mg, 0.46mmol) 및 30% 과산화수소(30wt, 0.2ml)를 순차적으로 가하고, 25℃에서 2시간 동안 교반한 후, LCMS는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타나고, 반응 용액을 포화 염화암모늄(20mL)에 부어 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(20mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(20mL)로 세척하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축하여 화합물 53-2(120mg, Y:69%)를 수득하였다. LC-MS m/z (ESI): 611.2 [M+H]+.
단계 3: 화합물 53-2(120mg, 0.19mmol)를 디클로로메탄(2mL)에 용해시키고, 질소 가스의 보호 하에 0℃로 온도를 낮추고, 염산 다이옥세인 용액(2mL, 4M)을 가하고, 실온에서 2시간 동안 교반한 후, LCMS는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타나며, 0℃로 온도를 낮추고, 반응 용액을 포화 탄산수소나트륨(20mL)에 부어 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(20mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(20mL)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축하여 황색 유상 물질을 수득하고, 분취용 고압 액체 크로마토그래피(컬럼 모델: YMC-Actus Triart C18, 150×20mm, 5μm, 용리액: 0.05% NH3.H2O/CH3CN, 구배: 40% 내지 60%, 유속: 20mL/min, 실행 시간: 11min, 피크 시간: 7.9min)로 정제하여 화합물 53a(21.4mg, Y: 21%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.64(s, 1H), 7.49-7.23(m, 7H), 7.01 (d, J=9.6 Hz, 1H), 5.58 (d, J=5.6 Hz, 1H), 5.20-5.14 (m, 1H), 3.54-3.46 (m, 2H), 3.02-2.65 (m, 5H), 1.95-1.83 (m, 1H), 1.63-1.54 (m, 1H), 1.51-1.37 (m, 3H), 1.33-1.25 (m, 1H)。LC-MS m/z (ESI): 511.2 [M+H]+. LC-MS m/z (ESI): 511.2 [M+H]+.
실시예 54
단계 1: 화합물 49-7(240mg, 0.65mmol) 및 화합물 1-8(380mg, 0.70mmol)을 톨루엔(6mL) 및 물(1.2mL)에 용해시키고, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(65mg, 0.07mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐(75mg, 0.13mmol) 및 무수 인산칼륨(310mg, 2.24mmol)을 순차적으로 가하였다. 질소 가스의 보호 하에 110℃에서 밤새 반응시켰다. TLC는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 25℃로 냉각시키고, 반응 용액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:30 내지 1: 2)로 정제하여 화합물 54-1a(150mg, Y:32%, TLC(PE/EA=5/1): Rf=0.6, 3개의 이성질체를 포함) 및 화합물 54-1b(90mg, Y:19%, TLC(PE/EA=5/1): Rf=0.5, 1개의 이성질체를 포함, 여기서 *는 R 배치 또는 S 배치를 나타냄)를 수득하였다. LC-MS m/z (ESI): 651.3/653.4 [M-tBu+H] +.
단계 2: 화합물 54-1a(150mg, 0.21mmol) 및 무수 탄산칼륨(120mg, 0.87mmol)을 디메틸설폭사이드(5mL)에 용해시키고, 10℃로 냉각시키고, 과산화수소(599mg, 5.28mmol, 30%)를 천천히 적가하고, 실온에서 3시간 동안 반응시켰다. LCMS는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액에 물(30mL)을 가하고, 에틸 아세테이트(20mL×2)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(30mL)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후, 분취용 실리카겔 플레이트(EA:PE=1:2)로 정제하여 백색 고체 화합물 54-2a(60mg, Y:39%, Rf=0.6, 1개의 이성질체를 포함, 여기서 *는 R 배치 또는 S 배치를 나타냄) 및 화합물 54-2b(30mg, Y:19%, Rf=0.5, 2개의 이성질체를 포함)를 수득하였다.
단계 3: 화합물 54-2a(60mg, 0.08mmol)를 염산/다이옥세인 용액(1mL, 4.0M)에 용해시키고, 25℃에서 0.5시간 동안 반응시켰다. LCMS는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액을 감압농축하고 분취용 고성능 액체 크로마토그래피(컬럼 모델: YMC-Actus Triart C18, 150×20mm, 5μm, 용리액: 0.05%NH3H2O-10MMOL/L NH4HCO3-ACN, 구배: 53% 내지 73%, 유속: 20ml/min, 실행 시간: 12min, 피크 시간: 7.8min)로 정제하여 화합물 54a1(17.7mg, Y: 42%)을 수득하였다. 카이랄 분석(컬럼 모델: 셀룰로오스-SB, 100×4.6mm, 5μm; 용리액 헥산(0.1%DEA)/IPA, 구배: 등용매 4/1, 유속: 1ml/min: 실행 시간 9min, 피크 시간 4.68min). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.63 (br, 1H), 7.48-7.26 (m, 7H), 7.01 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.05 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.65-4.58 (m, 1H), 3.58-3.50 (m, 2H), 3.25-3.08 (m, 2H), 2.90-2.60 (m, 5H), 1.69-1.22 (m, 4H). LC-MS m/z (ESI): 511.3/513.2 [M+H] +.
단계 4: 화합물 54-1b(90mg, 0.13mmol) 및 무수 탄산칼륨(100mg, 0.72mmol)을 디메틸설폭사이드(5mL)에 용해시키고, 10℃로 냉각시키고, 과산화수소(400mg, 3.53mmol, 30%)를 천천히 적가하고, 실온에서 0.5시간 동안 반응시켰다. LCMS는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액을 물(40mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(20mL×2)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(10mL)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 화합물 54-2c(60mg, 조질의 생성물)를 수득하였다. LC-MS m/z (ESI): 725.3/727.4 [M+H] +.
단계 5: 화합물 54-2c(60mg, 0.08mmol)를 염산/다이옥세인 용액(1mL, 4.0M)에 용해시키고, 25℃에서 0.5시간 동안 반응시켰다. LCMS는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액을 감압농축하고, 분취용 고성능 액체 크로마토그래피(컬럼 모델: YMC-Actus Triart C18, 150×20mm, 5μm, 용리액: 0.1% HCl-ACN, 구배: 19% 내지 39%, 유속: 20ml/min, 실행 시간: 12min, 피크 시간: 8.0min)로 정제하여 화합물 54a2(23.9mg, Y: 52%)를 수득하였다. 카이랄 분석(컬럼 모델: 셀룰로오스-SB, 100×4.6mm, 5μm; 용리액 헥산(0.1%DEA)/IPA, 구배: 등용매 4/1, 유속: 1ml/min: 실행 시간 9min, 피크 시간 4.20min). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.58-9.42 (br, 1H), 8.32-8.22 (br, 1H), 7.85 (br, 1H), 7.55-7.50 (m, 2H), 7.48-7.32 (m, 5H), 7.11 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.64-4.56 (m, 1H), 4.31-4.20 (m, 1H), 3.60 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 3.20-3.02(m, 4H), 2.92-2.72 (m, 3H), 2.22-2.12 (m, 1H), 1.96-1.70 (m, 3H). LC-MS m/z (ESI): 511.3/513.2 [M+H] +.
실시예 55
단계 1: 화합물 51-1(15.0g, 65.8mmol)을 메탄올(160mL)에 용해시키고, 반응계를 0℃로 냉각시키고, 수소화붕소나트륨(3.7g, 97.4mmol)을 천천히 배치로 가하였다. 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. TLC는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. TLC는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액에 얼음물(200mL)을 천천히 가하고, 에틸 아세테이트(300mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(100mL×2)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 화합물 55-1(15.0g, 조질의 생성물)을 수득하였다.
단계 2: 화합물 55-1(15.0g, 65.2mmol)을 디클로로메탄(180mL)에 용해시키고, 이미다졸(10.0g, 147.1mmol) 및 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드(11.0, 73.0mmol)를 순차적으로 가하였다. 질소 가스의 보호 하에 실온에서 12시간 동안 반응시켰다. TLC는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:100)로 정제하여 화합물 55-2(16.0g, Y:71%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.15 (s, 1H), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.42-5.35 (m, 1H), 3.18-3.07 (m, 1H), 2.82-2.71 (m, 1H), 2.40-2.30 (m, 1H), 2.07-1.98 (m, 1H), 0.92-0.86 (m, 9H), 0.16-0.10 (m, 6H).
단계 3: 화합물 55-2(5.0g, 14.5mmol)를 무수 N,N-디메틸포름아미드(40mL)에 용해시키고, 시안화아연(1.8g, 15.4mmol), 1,1’-비스(디페닐포스피노)페로센(1.6g, 2.9mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(1.3g, 1.4mmol)을 순차적으로 가하였다. 질소 가스의 보호 하에 100℃에서 16시간 동안 반응시켰다. TLC는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 25℃로 냉각시키고, 반응 용액을 얼음물(200mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(200mL×2)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(80mL×2)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:100)로 정제하여 화합물 55-3(3.0g, Y:71%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.31 (s, 1H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.46-5.40 (m, 1H), 3.20-3.10 (m, 1H), 2.90-2.79 (m, 1H), 2.45-2.33 (m, 1H), 2.11-2.00 (m, 1H), 0.89 (s, 9H), 0.19-0.13 (m, 6H).
단계 4: 화합물 55-3(3.0g, 10.3mmol)을 테트라하이드로푸란(25mL)에 용해시키고, -70℃로 냉각시키고, 질소 가스의 보호 하에 리튬 디이소프로필아미드의 테트라하이드로푸란 용액(5.7mL, 11.4mmol, 2M)을 적가하고, -70℃에서 1시간 동안 반응시키고, 1,2-디브로모테트라클로로에탄(3.3g, 2.3mmol)의 테트라하이드로푸란(2mL)을 적가하고, -70℃에서 1시간 동안 반응시켰다. TLC는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액에 포화 염화암모늄 용액(100mL)을 천천히 적가하고, 에틸 아세테이트(100mL×3)를 가하여 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(100mL)로 세척하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:90)로 정제하여 백색 고체 화합물 55-4(2.8g, Y:73%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.34 (s, 1H), 5.48-5.42 (m, 1H), 3.17-3.08 (m, 1H), 2.84-2.75 (m, 1H), 2.48-2.37 (m, 1H), 2.11-2.02 (m, 1H), 0.90 (s, 9H), 0.19-0.11 (m, 6H).
단계 5: 단계 1: 화합물 55-4(400mg, 1.08mmol) 및 화합물 1-8(500mg, 0.92mmol)을 톨루엔(6mL) 및 물(1.2mL)에 용해시키고, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(95mg, 0.10mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐(110mg, 0.19mmol) 및 무수 인산칼륨(450mg, 3.26mmol)을 순차적으로 가하였다. 질소 가스의 보호 하에 110℃에서 밤새 반응시켰다. TLC는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 25℃로 냉각시키고, 반응 용액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:10 내지 1:1)로 정제하여 화합물 55-5a(240mg, Y:31%, Rf=0.6) 및 화합물 55-5b(150mg, Y:19%, Rf=0.5)를 수득하였다. 55-5a: LC-MS (1.5ml-5min-5-95%B): Rt=3.930, m/z (ESI): 651.3 [M-56+H] +. 55-5b: LC-MS (1.5ml-5min-5-95%B): Rt=3.923, m/z (ESI): 651.3 [M-56+H] +.
단계 6: 화합물 55-5a(240mg, 0.34mmol)를 디메틸설폭사이드(8mL)에 용해시키고, 탄산칼륨(140mg, 1.01mmol)을 가하고, 5 내지 10℃로 냉각시키고, 과산화수소(120mg, 1.06mmol, 30%)를 천천히 적가하고, 25℃에서 1시간 동안 반응시켰다. TLC는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액을 물(20mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(30mL×2)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(20mL)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 화합물 55-6a(120mg, 조질의 생성물)를 수득하였다.
단계 7: 화합물 55-6a(120mg, 0.12mmol)를 무수 디클로로메탄(3mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(1.5mL)을 가하고, 25℃에서 0.5시간 동안 반응시켰다. LCMS는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 포화 탄산나트륨 수용액(40mL)을 천천히 가하고, 에틸 아세테이트(40mL×2)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(15mL)로 세척하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축하고, 분취용 고성능 액체 크로마토그래피(컬럼 모델: YMC-Actus Triart C18, 150×20mm, 5μm, 용리액: 0.1%HCl-CH3CN, 구배: 30% 내지 70% CH3CN, 유속: 20ml/min, 실행 시간: 14min, 피크 시간 RT1=7.2min (P1), RT2=8.9min (P2), RT3=9.4min (P3))로 정제하여 동결 건조시킨 후, 이성질체 P1, P2의 혼합물은 화합물 55b로 정제되지 않았다. P3 분취용 고성능 액체 크로마토그래피(컬럼 모델: Xselect CSH Prep 플루오로-페닐, 150×19mm, 5um; 용리: 0.1%FA FA-CH3CN, 구배: 35 내지 55% CH3CN, 유속: 20ml/min: 실행 시간 9min, 피크 시간 8.6min)로 정제하여 화합물 55a1(30.9mg, Y: 33%, FA 염)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.16 (br, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.48-7.27 (m, 7H), 7.03 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.38-5.22 (m, 2H), 3.73-3.62 (m, 1H), 3.54 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.17-3.08 (m, 1H), 2.92-2.62 (m, 5H), 2.36-2.29 (m, 1H), 1.99-1.36 (m, 4H). LC-MS m/z (ESI): 511.2/513.2 [M+H] +. 카이랄 분석(컬럼 모델: 아밀로오스-SA, 100×4.6mm, 5μm; 용리액 헥산(0.1%DEA)-IPA, 구배: 등용매 4/1, 유속: 1ml/min: 실행 시간 6.4min, 피크 시간 3.14min).
단계 8: 화합물 55-5b(150mg, 0.21mmol)를 디메틸설폭사이드(4mL)에 용해시키고, 탄산칼륨(88mg, 0.64mmol)을 가하고, 5 내지 10℃로 냉각시키고, 과산화수소(80mg, 0.71mmol, 30%)를 천천히 적가하고, 25℃에서 1시간 동안 반응시켰다. TLC는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액을 물(10mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(10mL×2)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(10mL)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 화합물 55-6b(90mg, 조질의 생성물)를 수득하였다.
단계 9: 화합물 55-6b(90mg, 0.12mmol)를 무수 디클로로메탄(1mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(0.5mL)을 가하고, 25℃에서 0.5시간 동안 반응시켰다. LCMS는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 포화 탄산나트륨 수용액(20mL)을 천천히 가하고, 에틸 아세테이트(30mL×2)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(10mL)로 세척하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축하고, 분취용 고성능 액체 크로마토그래피(컬럼 모델: Xselect CSH Prep 플루오로-페닐, 150×19 mm, 5μm, 용리: 0.1%FA-CH3CN, 구배: H2O 중 31 내지 50% CH3CN, 유속: 20ml/min: 실행 시간 9min, 피크 시간 7.2min)로 정제하여 백색 고체인 화합물 55a2(29.1mg, Y: 42%, FA 염)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.17 (br, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.48-7.23 (m, 7H), 7.01 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.28-5.23 (m, 1H), 3.63-3.58 (m, 1H), 3.47 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 3.18-3.08 (m, 1H), 2.90-2.64 (m, 4H), 2.54-2.51 (m, 1H), 2.40-2.30 (m, 1H), 2.01-1.89 (m, 1H), 1.70-1.30 (m, 3H). LC-MS m/z (ESI): 511.3/513.2 [M+H] +. 카이랄 분석(컬럼 모델: 아밀로오스-SA, 100×4.6mm, 5μm; 용리액 헥산(0.1%DEA)-IPA, 구배: 등용매 4/1, 유속: 1ml/min: 실행 시간 6.4min, 피크 시간 3.04min).
실시예 56
단계 1: 화합물 49a(80mg, 0.13mmol)를 무수 디클로로메탄(2mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(40mg, 0.39mmol) 및 메틸술포닐클로라이드(30mg, 0.26mmol)를 순차적으로 가하고, 질소 가스의 분위기 하에 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. LCMS는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액에 물(20mL)을 가하고, 에틸 아세테이트(15mL×2)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(10mL)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:2)로 정제하여 화합물 56-1(70mg, Y:77%)을 수득하였다. LC-MS m/z (ESI): 703.3/705.3 [M+H]+.
단계 2: 화합물 56-1(70mg, 0.10mmol)을 다이옥세인(1mL)에 용해시키고, 암모니아수(0.3mL, 25%)를 가하고, 밀폐된 상태에서 60℃에서 12시간 동안 반응시켰다. LCMS는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 25℃로 냉각시키고, 반응 용액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=2:1)로 정제하여 화합물 56-2(40mg, Y:64%)를 수득하였다. LC-MS m/z (ESI): 624.3/626.3 [M+H]+.
단계 3: 화합물 56-2(40mg, 0.06mmol)를 염산/다이옥세인 용액(1mL, 4.0M)에 용해시키고, 25℃에서 0.5시간 동안 반응시켰다. LCMS는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액을 감압농축하고, 분취용 고성능 액체 크로마토그래피(컬럼 모델: Xselect CSH Prep 플루오로-페닐, 150×19 mm, 5μm, 용리액 0.1%HCl-ACN, 구배: 19% 내지 39%, 유속: 20ml/min, 실행 시간: 13min, 피크 시간 7.9min/8.4min)로 정제하여 화합물 56a1(8.2mg, HCl 염, Y:22%, Rt=8.4min) 및 화합물 56a2(7.2mg, HCl 염, Y:20%, Rt=7.9min)를 수득하였다.
56a1: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.40-9.30 (br, 1H), 8.45-8.30 (br, 4H), 7.52-7.36 (m, 6H), 7.14 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.36-4.29 (m, 1H), 4.18-4.07 (m, 1H),3.57-3.30 (m, 1H), 3.20-2.85 (m, 5H), 2.63 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.18-2.05 (m, 1H), 1.98-1.65 (m, 3H). LC-MS m/z (ESI): 524.2/526.3 [M+H] +. 카이랄 분석(컬럼 모델: 셀룰로오스- SB 100×4.6mm, 5μm; 용리액 헥산(0.1% DEA)-IPA, 구배: 등용매 6/4, 유속: 1ml/min: 실행 시간 8.0min, 피크 시간 3.89min).
56a2: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.38-9.26 (br, 1H), 8.46-8.30 (br, 4H), 7.55-7.35 (m, 6H), 7.14 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.34-4.24 (m, 1H), 4.16-4.05 (m, 1H), 3.53-3.38 (m, 2H), 3.21-2.85 (m, 5H), 2.64 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.15-2.06 (m, 1H), 1.97-1.68 (m, 3H). LC-MS m/z (ESI): 524.3/526.3 [M+H] +. 카이랄 분석(컬럼 모델: 셀룰로오스- SB 100×4.6mm, 5μm; 용리액 헥산(0.1% DEA)-IPA, 구배: 등용매 6/4, 유속: 1ml/min: 실행 시간 8.0min, 피크 시간 3.53min).
실시예 57
단계 1: 화합물 31-1(10.0g, 43.6mmol)을 톨루엔(200mL)에 용해시키고, 질소 가스의 보호 하에 -50℃로 온도를 낮추고, 메틸마그네슘브로마이드(3.0M, 21.8mL)를 적가하고, -50℃에서 1시간 동안 교반하면서 반응시킨 후, TLC(PE:EA=5:1)는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 0℃로 승온시키고, 반응 용액을 포화 염화암모늄(200mL)에 부어 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(100mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(300mL)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축하여 화합물 57-1(10.0g, Y:93%)을 수득하였다.
단계 2: 화합물 57-1(10.0g, 40.6mmol)을 톨루엔(60mL)에 용해시키고, 질소 가스의 보호 하에 무수 p-톨루엔술폰산(931mg, 4.06mmol)을 가하고, 100℃에서 16시간 동안 반응시킨 후, TLC(PE:EA=5:1)는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 25℃로 온도를 낮추고, 반응 용액을 포화 탄산수소나트륨(100mL)에 부어 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(50mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(100mL)로 세척하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=50:1)로 정제하여 화합물 57-2(6.1g, Y:66%)를 수득하였다.
단계 3: 화합물 57-2(6.1g, 26.8mmol)를 테트라하이드로푸란(60mL)에 용해시키고, 질소 가스의 보호 하에 0℃로 온도를 낮추고, 보란 테트라하이드로푸란 용액(1M, 35.2mL)을 적가하고, 10분 동안 교반하며, 실온으로 승온시키고 12시간 동안 교반하고, 0℃로 온도를 낮추고, 수산화나트륨 용액(3M, 4.7mL) 및 30% 과산화수소(3.4mL)를 순차적으로 적가하고, 10분 동안 교반하고, 실온으로 승온시키고 4시간 동안 교반하였다. TLC(PE:EA=10:1)는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액을 포화 티오황산나트륨(100mL)에 부어 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(50mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(100mL)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=10:1)로 정제하여 화합물 57-3(2.2g, Y:19%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.32-7.26 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 5.24 (d, J=5.2 Hz, 1H), 4.03-3.96 (m, 1H), 3.13-3.05 (m, 1H), 2.99-2.90 (m, 1H), 2.63-2.56 (m, 1H), 1.20 (d, J=7.2 Hz, 3H). NOESY는 화합물 57-3을 트랜스 배치로 검출하였다.
단계 4: 화합물 57-3(2.2g, 9.02mmol)을 디클로로메탄(20mL)에 용해시키고, 질소 가스의 보호 하에 화합물 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드(1.01g, 12.2mmol) 및 이미다졸(1.39g, 20.4mmol)을 순차적으로 가하고, 25℃에서 12시간 동안 반응시킨 후, TLC(PE:EA=10:1)는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액을 포화 염화암모늄(50mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(30mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(50mL)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축하여 화합물 57-4(2.5g, Y: 68%)를 수득하였다.
단계 5: 화합물 57-4(2.5g, 6.96mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(25mL)에 용해시키고, 질소 가스의 보호 하에 시안화아연(816mg, 6.96mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(636mg, 0.695mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센(770mg, 1.39mmol)을 순차적으로 가하고, 100℃에서 16시간 동안 반응시킨 후, TLC(PE:EA=20:1)는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타나고, 25℃로 온도를 낮추고, 반응 용액을 물(100mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(50mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(100mL)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=5:1)로 정제하여 화합물 57-5(2.0g, Y:94%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.66-7.56 (m, 2H), 4.23-4.16 (m, 1H), 3.33-3.24 (m, 1H), 3.07-2.98 (m, 1H), 2.76-2.68 (m, 1H), 1.24(d, J=7.2 Hz, 3H), 0.88 (s, 9H), 0.10 (s, 6H).
단계 6: 화합물 57-5(2.0g, 2.84mmol)를 테트라하이드로푸란(20mL)에 용해시키고, 질소 가스의 보호 하에 -70℃로 온도를 낮추고, 화합물 리튬 디이소프로필아미드(2M, 4.26mL)를 가하고, -70℃에서 1시간 동안 교반한 후, 화합물 1,2-디브로모테트라클로로에탄(2.21g, 8.51mmol)을 테트라하이드로푸란(20mL)에 용해시키고, -70℃에서 반응 용액에 가하고 30분 동안 반응시킨 후, 실온으로 승온시키고 1시간 동안 반응시켰다. TLC(PE:EA=4:1)는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타나고, 반응 용액을 포화 염화암모늄(100mL)에 부어 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(50mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(100mL)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=5:1)로 정제하여 화합물 57-6(1.3g, Y:67%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.66-7.56 (m, 2H), 4.23-4.16 (m, 1H), 3.33-3.24 (m, 1H), 3.07-2.98 (m, 1H), 2.76-2.68 (m, 1H), 1.24(d, J=7.2 Hz, 3H), 0.88 (s, 9H), 0.10 (s, 6H).
단계 7: 화합물 57-6(800mg, 2.08mmol)을 무수 에탄올(5mL) 및 물(5mL)에 용해시키고, 수산화나트륨(832mg, 20.8mmol)을 가하고, 100℃에서 16시간 동안 반응시킨 후, TLC(PE:EA=10:1)는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 25℃로 온도를 낮추고, 반응 용액을 포화 염화암모늄(50mL)에 부어 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(30mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(50mL)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축하여 화합물 57-7(500mg, Y:67%)을 수득하였다. LC-MS m/z (ESI): 286.9 [M-H]-.
단계 8: 화합물 57-7(500mg, 1.73mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(8mL)에 용해시키고, 화합물 메틸아민 염산염(280mg, 4.15mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(0.54mg, 3.11mmol) 및 2-(7-아자벤조트리아졸)-N,N,N’,N’-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(1.59g, 4.15mmol)를 순차적으로 가하고, 실온에서 2시간 동안 반응시킨 후, LCMS는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액을 포화 염화암모늄(50mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(30mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(50mL)로 세척하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=5:1)로 정제하여 황색의 유상 화합물 57-8(200mg, Y:31%)을 수득하였다. LC-MS m/z (ESI): 302.1[M+H]+.
단계 9: 화합물 57-8(200mg, 0.66mmol)을 디클로로메탄(2mL)에 용해시키고, 질소 가스의 보호 하에 화합물 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드(199mg, 1.32mmol) 및 이미다졸(1.35mg, 1.99mmol)을 순차적으로 가하고, 25℃에서 12시간 동안 반응시킨 후, TLC(PE:EA=1:1)는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액을 포화 염화암모늄(20mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(10mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(20mL)로 세척하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=10:1)로 정제하여 화합물 57-9(150mg, Y:54%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.38-8.29 (m, 1H), 7.08 (s, 1H),4.20 -4.13 (m, 1H), 3.30 -3.22 (m, 1H), 3.00-2.89 (m, 1H), 2.79-2.65 (m, 4H), 1.22 (d, J=7.2 Hz, 3H), 0.88 (s, 9H), 0.09 (s, 6H).
단계 10: 화합물 57-9(140mg, 0.33mmol)를 톨루엔(1mL) 및 물(0.2mL)에 용해시키고, 질소 가스의 보호 하에 화합물 1-8(274mg, 0.51mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(61.5mg, 0.067mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐(69.6mg, 0.13mmol) 및 무수 탄산칼륨(139mg, 1.01mmol)을 순차적으로 가하고, 110℃에서 밤새 반응시킨 후, TLC(PE:EA=1:1)는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 25℃로 온도를 낮추고, 반응 용액을 포화 염화암모늄(10mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(20mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(20mL)로 세척하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=1:1)로 정제하여 화합물 57-10a(50.00mg, Y:19%, Rf=0.30) 및 화합물 57-10b(100mg, Y:39%, Rf=0.35)를 수득하였다. 57-10a: LC-MS (1.5ml-5min-5-90%B): Rt=3.897m/z, m/z (ESI): 753.3 [M+H]+. 57-10b: LC-MS (1.5ml-5min-5-90%B): Rt=3.830, m/z (ESI): 753.3 [M+H]+.
단계 11: 화합물 57-10a(50mg, 0.066mmol)를 디클로로메탄(1mL)에 용해시키고, 질소 가스의 보호 하에 0℃로 온도를 낮추고, 트리플루오로아세트산(1mL)을 가하고, 실온으로 승온시키고 2시간 동안 교반한 후, LCMS는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타나며, 0℃로 온도를 낮추고, 반응 용액을 포화 탄산나트륨(20mL)에 부어 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(20mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(20mL)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축하여 황색 유상 물질을 수득하고, 분취용 고압 액체 크로마토그래피(컬럼 모델: YMC-Actus Triart C18, 150×20mm, 5μm, 용리액: 0.05% NH3.H2O/CH3CN, 구배: 39.9% 내지 59.9%, 유속: 20mL/min, 실행 시간: 13min, 피크 시간: 10.5min)로 정제하여 화합물 57a1(15.7mg, Y: 43%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.16-8.09(m, 1H), 7.47-7.22(m, 6H), 7.02-6.96 (m, 1H), 5.30-5.24 (m, 1H), 4.11-4.02 (m, 1H), 3.53-3.39 (m, 2H), 3.21-2.79 (m, 3H), 2.75-2.56 (m, 5H), 1.60-1.21 (m, 7H). LC-MS m/z (ESI): 539.2 [M+H]+. 카이랄 분석(컬럼 모델: 아밀로오스-C, 100×4.6mm, 5μm; 용리액 헥산(0.1% DEA)/IPA, 구배: 등용매 8/2, 유속: 1ml/min: 실행 시간 6min, 피크 시간 1.95min 및 2.88min, dr=65(1.95min):35(2.88min)).
실시예 64
단계 1: 화합물 51-1(16.0g, 69.9mmol)을 디메틸 카보네이트(70mL)에 용해시키고, 반응계를 0℃로 냉각시키고, 수소화붕소나트륨(8.3g, 209.6mmol, 60%)을 천천히 배치로 가하였다. 질소 가스의 보호 하에 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. LCMS는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액에 얼음물(300mL)을 붓고, 에틸 아세테이트(400mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(100mL×2)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:5)로 정제하여 화합물 64-1(11.3g, Y:56%)을 수득하였다. LC-MS m/z (ESI): 287.2/289.1[M+H]+.
단계 2: 화합물 64-1(11.3g, 39.4mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(100mL)에 용해시키고, 아이오딘화메틸(11.2g, 78.8mmol) 및 무수 탄산칼륨(11.0, 79.7mmol)을 순차적으로 가하였다. 질소 가스의 보호 하에 50℃에서 12시간 동안 반응시켰다. LCMS는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액을 얼음물(300mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(200mL×2)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(80mL×2)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:8)로 정제하여 화합물 64-2(10.1g, Y:85%)를 수득하였다. LC-MS m/z (ESI): 301.1/303.1[M+H]+.
단계 3: 화합물 64-2(5.8g, 19.3mmol)를 메탄올(44mL)에 용해시키고, 수산화나트륨 용액(2.3g, 57.5mmol)을 물(11mL)에 용해시키고, 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. LCMS는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액을 물(600mL)에 가하고, 에틸 아세테이트(150mL×2)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(30mL×2)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 화합물 64-3(3.9g, Y:83%)을 수득하였다. LC-MS m/z (ESI): 243.1/245.0[M+H]+.
단계 4: 화합물 64-3(3.9g, 16.0mmol)을 테트라하이드로푸란(35mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 수소화붕소나트륨 고체(1.2g, 31.6mmol)를 배치로 가하였다. TLC는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액에 얼음물(200mL)을 천천히 가하고, 에틸 아세테이트(150mL×2)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(40mL)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:10 내지 EA:PE=1:1, Rf=0.5 및 Rf=0.4)로 정제하여 화합물 64-4a(1.1g, Y:28%, Rf=0.5) 및 화합물 64-4b(1.3g, Y:33%, Rf=0.4)를 수득하였다. NOESY는 화합물 64-4a를 시스 배치로, 64-4b를 트랜스 배치로 동정하였다. 64-4a： 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.17 (s, 1H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.15 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 2.98-2.90 (m, 1H), 2.78-2.70 (m, 1H), 2.54-2.42 (m, 1H), 1.20 (d, J = 6.8 Hz, 3H). 64-4b： 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.15 (s, 1H), 7.06 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.28-3.17 (m, 1H), 2.49-2.36 (m, 2H), 1.21-1.16 (m, 3H).
단계 5: 화합물 64-4a(1.1g, 4.5mmol)를 무수 디클로로메탄(15mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 이미다졸(0.9g, 13.2mmol) 및 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드(1.0g, 6.67mmol)를 순차적으로 가하고, 질소 가스의 보호 하에 실온에서 5시간 동안 반응시켰다. TLC는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액에 물(60mL)을 가하고, 에틸 아세테이트(80mL×2)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(30mL)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:40)로 정제하여 무색 유상 화합물 64-5a(1.3g, Y:80%)를 수득하였다.
단계 6: 화합물 64-5a(1.3g, 3.6mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(10mL)에 용해시키고, 시안화아연(260mg, 2.2mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(330mg, 0.36mmol), 1,1’-비스(디페닐포스피노)페로센(400mg, 0.72mmol)을 순차적으로 가하였다. 질소 가스의 보호 하에 100℃에서 16시간 동안 반응시켰다. TLC는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 25℃로 냉각시키고, 반응 용액에 얼음물(100mL)을 가하고, 에틸 아세테이트(150mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(80mL)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:30)로 정제하여 화합물 64-6a(700mg, Y:63%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.29 (s, 1H), 7.15 (d, J =8.8, 1H), 5.17 (d, J = 5.2, 1H), 2.91-2.72 (m, 2H), 2.49-2.38 (m, 1H), 1.13 (d, J = 6.8, 3H), 0.86 (s, 9H), 0.15 (s, 3H), 0.06 (s, 3H).
단계 7: 화합물 64-6a(700mg, 2.3mmol)를 테트라하이드로푸란(5mL)에 용해시키고 -70℃로 냉각시키고, 리튬 디이소프로필아미드의 테트라하이드로푸란 용액(1.3mL, 2.6mmol, 2M)을 적가하고, -70℃에서 1시간 동안 반응시키고, 1,2-디브로모테트라플루오로에탄(670mg, 2.6mmol)의 테트라하이드로푸란(1mL)을 적가하고, -70℃에서 1시간 동안 반응시켰다. TLC는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액에 포화 염화암모늄 용액(50mL)을 천천히 적가하고, 에틸 아세테이트(50mL×3)를 가하여 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(15mL)로 세척하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:30)로 정제하여 담황색 고체 화합물 64-7a(640mg, Y:72%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.32 (s, 1H), 5.19 (d, J = 5.2, 1H), 2.90-2.69 (m, 2H), 2.51-2.41 (m, 1H), 1.12 (d, J = 6.8, 3H), 0.87 (s, 9H), 0.16 (s, 3H), 0.07 (s, 3H).
단계 8: 화합물 64-7a(640mg, 1.7mmol)를 에탄올(4mL) 및 물(4mL)에 용해시키고, 수산화나트륨(660mg, 16.5mmol)을 가하고, 100℃에서 16시간 동안 반응시켰다. TLC는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액을 0℃로 냉각시키고, 물(20mL)을 가한 후, 반응계의 pH=3 내지 4일 때까지 희염산(0.5M)을 천천히 가하였다. 에틸 아세테이트(70mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(30mL)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 화합물 64-8a(420mg, 조질의 생성물)를 수득하였다.
단계 9: 화합물 64-8a(420mg, 1.5mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(5mL)에 용해시키고, 디이소프로필에틸아민(760mg, 5.9mmol), 2-(7-아자벤조트리아졸)-N,N,N’,N’-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(600mg, 1.6mmol) 및 메틸아민 염산염(180mg, 2.7mmol)을 순차적으로 가하고, 질소 가스의 보호 하에 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. LCMS는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액에 물(30mL)을 가하고, 에틸 아세테이트(30mL×2)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(20mL)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:5)로 정제하여 화합물 64-9a(380mg, Y:86%)를 수득하였다. LC-MS m/z (ESI): 302.0/304.0 [M+H]+.
단계 10: 화합물 64-9a(380mg, 1.7mmol)를 디클로로메탄(6mL)에 용해시키고, 이미다졸(260mg, 3.8mmol) 및 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드(450mg, 3.0mmol)를 순차적으로 가하였다. 질소 가스의 보호 하에 실온에서 12시간 동안 반응시켰다. TLC는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:10)로 정제하여 화합물 64-10a(400mg, Y:76%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.15 (s, 1H), 5.93 (br, 1H), 5.16 (d, J = 5.2, 1H), 3.01 (d, J = 5.2, 3H), 2.84-2.78 (m, 1H), 2.76-2.66 (m, 1H), 2.45-2.38 (m, 1H), 1.11(d, J = 6.8, 3H), 0.86 (s, 9H), 0.15 (s, 3H), 0.07 (s, 3H).
단계 11: 화합물 64-10a(270mg, 0.65mmol) 및 화합물 1-8(353mg, 0.65mmol)을 톨루엔(6mL) 및 물(1.2mL)에 용해시키고, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(60mg, 0.07mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐(75mg, 0.13mmol) 및 무수 탄산칼륨(270mg, 1.96mmol)을 순차적으로 가하였다. 질소 가스의 보호 하에 110℃에서 밤새 반응시켰다. LCMS는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 25℃로 냉각시키고, 반응 용액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:5 내지 1: 1, Rf=0.6 및 Rf=0.5, 여기서 Rf=0.5는 목표 생성물)로 정제하여 화합물 64-11a(100mg, Y:20%)를 수득하였다. LC-MS (1.5ml-3.2min-5-95%B): Rt=2.450, m/z (ESI): 753.4/755.5 [M+H]+.
단계 12: 화합물 64-11a(100mg, 0.13mmol)를 염산/다이옥세인 용액(2mL, 4.0M)에 용해시키고, 25℃에서 0.5시간 동안 반응시켰다. LCMS는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액을 감압농축하고, 분취용 고성능 액체 크로마토그래피(컬럼 모델: Xselect CSH Prep 플루오로-페닐, 150×19 mm, 5μm, 용리액 0.1% FA-CAN, 구배: H2O 중 20 내지 65 MeCN, 유속: 20ml/min, 실행 시간: 12min, 피크 시간 Rt=8.0min/9.0min)로 정제하여 화합물 64a1(41.7mg, Y:58%, Rt=9.0min) 및 화합물 64a2(9.9mg, Y:14%, Rt=8.0min)를 수득하였다.
64a1: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.22-8.17 (br, 2H), 7.44-7.25 (m, 6H), 7.02 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.96 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.66-3.59 (m, 1H), 3.49-3.44 (m, 2H), 2.99-2.67 (m, 4H), 2.62 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.44-2.37 (m, 1H), 1.68-1.41 (m, 4H), 1.10 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LC-MS m/z (ESI): 539.2/541.2 [M+H]+. 카이랄 분석(컬럼 모델: 셀룰로오스-SB, 100×4.6mm, 5μm; 용리액 헥산(0.1%DEA)-IPA, 구배: 등용매 9/1, 유속: 1ml/min: 실행 시간 10.0min, 피크 시간 5.75min).
64a2: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.24 (br, 1H), 8.14-8.11 (br, 1H), 7.43-7.24 (m, 6H), 7.00 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.15 (br, 1H), 4.96 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.53-3.49 (m, 1H), 3.43-3.38 (m, 2H), 2.98-2.64 (m, 4H), 2.62 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.43-2.37 (m, 1H), 1.59-1.35 (m, 4H), 1.10 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LC-MS m/z (ESI): 539.3/541.3 [M+H]+. 카이랄 분석(컬럼 모델: 셀룰로오스-SB, 100×4.6mm, 5μm; 용리액 헥산(0.1%DEA)-IPA, 구배: 등용매 9/1, 유속: 1ml/min: 실행 시간 8.0min, 피크 시간 4.76min).
단계 13: 화합물 64-4b(1.3g, 5.3mmol)를 무수 디클로로메탄(15mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 이미다졸(1.1g, 16.2mmol) 및 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드(1.6g, 10.7mmol)를 순차적으로 가하고, 질소 가스의 보호 하에 실온에서 5시간 동안 반응시켰다. TLC는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액에 물(8mL)을 가하고, 에틸 아세테이트(80mL×2)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(30mL)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:40)로 정제하여 화합물 64-5b(1.6g, Y:84%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.14 (s, 1H), 7.02 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.09 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 2.85-2.70 (m, 2H), 2.42-2.34 (m, 1H), 1.12 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.86 (s, 9H), 0.14 (s, 3H), 0.04 (s, 3H).
단계 14: 화합물 64-5b(1.6g, 4.5mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(10mL)에 용해시키고, 시안화아연(320mg, 2.7mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(400mg, 0.44mmol), 1,1’-비스(디페닐포스피노)페로센(500mg, 0.90mmol)을 순차적으로 가하였다. 질소 가스의 보호 하에 100℃에서 16시간 동안 반응시켰다. TLC는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 25℃로 냉각시키고, 반응 용액에 얼음물(100mL)을 가하고, 에틸 아세테이트(150mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(80mL)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:20)로 정제하여 화합물 64-6b(900mg, Y:66%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.29 (s, 1H), 7.16(d, J =8.4, 1H), 4.95 (d, J = 3.2, 1H), 3.34-3.28 (m, 1H), 2.48-2.38 (m, 2H), 1.08(d, J = 6.8, 3H), 0.89 (s, 9H), 0.16 (s, 3H), 0.13 (s, 3H).
단계 15: 화합물 64-6b(900mg, 2.9mmol)를 테트라하이드로푸란(10mL)에 용해시키고 -70℃로 냉각시키고, 질소 가스의 보호 하에 리튬 디이소프로필아미드의 테트라하이드로푸란 용액(1.7mL, 3.4mmol, 2M)을 적가하고, -70℃에서 1시간 동안 반응시키고, 1,2-디브로모테트라플루오로에탄(850mg, 3.3mmol)의 테트라하이드로푸란(1mL)을 적가하고, -70℃에서 1시간 동안 반응시켰다. TLC는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액에 포화 염화암모늄 용액(50mL)을 천천히 적가하고, 에틸 아세테이트(50mL×3)를 가하여 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(15mL)로 세척하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:20)로 정제하여 화합물 64-7b(750mg, Y:66%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.32 (s, 1H), 4.95 (d, J = 3.2, 1H), 3.31-3.23 (m, 1H), 2.50-2.39 (m, 2H), 1.08 (d, J = 7.2, 3H), 0.89 (s, 9H), 0.16 (s, 3H), 0.14 (s, 3H).
단계 16: 화합물 64-7b(750mg, 1.9mmol)를 에탄올(5mL) 및 물(5mL)에 용해시키고, 수산화나트륨(780mg, 19.5mmol)을 가하고, 100℃에서 16시간 동안 반응시켰다. TLC는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액을 0℃로 냉각시키고, 물(30mL)을 가한 후, 반응계의 pH=3 내지 4일 때까지 희염산(0.5M)을 천천히 가하였다. 에틸 아세테이트(80mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(30mL)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 화합물 64- 88b(480mg, 조질의 생성물)을 수득하였다.
단계 17: 화합물 64-8b(480mg, 1.7mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(5mL)에 용해시키고, 디이소프로필에틸아민(790mg, 6.1mmol), 2-(7-아자벤조트리아졸)-N,N,N’,N’-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(650mg, 1.7mmol) 및 메틸아민 염산염(190mg, 2.8mmol)을 순차적으로 가하고, 질소 가스의 보호 하에 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. TLC는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액에 물(30mL)을 가하고, 에틸 아세테이트(30mL×2)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(20mL)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:4)로 정제하여 화합물 64-9b(450mg, Y:89%)를 수득하였다.
단계 18: 화합물 64- 9b(450mg, 1.7mmol)를 디클로로메탄(6mL)에 용해시키고, 이미다졸(260mg, 3.8mmol) 및 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드(450mg, 3.0mmol)를 순차적으로 가하였다. 질소 가스의 보호 하에 실온에서 12시간 동안 반응시켰다. TLC는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:1=1:10)로 정제하여 화합물 64-10b(400mg, Y:64%)를 수득하였다. LC-MS m/z (ESI): 416.3/418.2 [M+H]+.
단계 19: 화합물 64-10b(270mg, 0.65mmol) 및 화합물 1-8(353mg, 0.65mmol)을 톨루엔(6mL) 및 물(1.2mL)에 용해시키고, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(60mg, 0.07mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐(75mg, 0.13mmol) 및 무수 탄산칼륨(270mg, 1.96mmol)을 순차적으로 가하였다. 질소 가스의 보호 하에 110℃에서 밤새 반응시켰다. LCMS는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 25℃로 냉각시키고, 반응 용액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:5 내지 1: 1, Rf=0.5 및 Rf=0.4, 여기서 Rf=0.4는 목표 생성물)로 정제하여 화합물 64-11b(90mg, Y:18%)를 수득하였다. LC-MS (1.5ml-3.2min-5-95%B): Rt=2.080, m/z (ESI): 753.5/755.5 [M+H]+.
단계 20: 화합물 64-11b(90mg, 0.12mmol)를 염산/다이옥세인 용액(2mL, 4.0M)에 용해시키고, 25℃에서 0.5시간 동안 반응시켰다. LCMS는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액을 감압농축하고, 분취용 고성능 액체 크로마토그래피(컬럼 모델: Xselect CSH Prep 플루오로-페닐, 150×19 mm, 5μm, 용리액 0.1% FA-CAN, 구배: H2O 중 30 내지 50 MeCN, 유속: 20ml/min, 실행 시간: 12min, 피크 시간 9.8min)로 정제하여 화합물 64a3(26.6mg, Y:38%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.17 (br, 2H), 7.44-7.25 (m, 6H), 7.01 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.48 (br, 1H), 4.78 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.65-3.61 (m, 1H), 3.48-3.44 (m, 1H), 3.22-3.16 (m, 1H), 2.87-2.67 (m, 3H), 2.61 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.46-2.44 (m, 1H), 2.33-2.26 (m, 1H), 1.68-1.42 (m, 4H), 1.10 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LC-MS m/z (ESI): 539.3/541.2 [M+H] +. 카이랄 분석(컬럼 모델: 셀룰로오스-SB, 100×4.6mm, 5μm; 용리액 헥산(0.1%DEA)-IPA, 구배: 등용매 4/1, 유속: 1ml/min: 실행 시간 7.0min, 피크 시간 3.06min).
실시예 65
단계 1: 화합물 49a(60mg, 0.10mmol)를 무수 디클로로메탄(2mL)에 용해시키고, 데스-마틴 시약(120mg, 0.28mmol)을 가하였다. 질소 가스의 보호 하에 실온에서 12시간 동안 반응시켰다. TLC는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액에 포화 아황산나트륨 용액(30mL)을 가하고, 실온에서 5분 간 교반하고, 이어서 포화 황산수소나트륨 용액(30mL)을 가하고, 디클로로메탄(20mL×2)으로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(20mL)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:1)로 정제하여 화합물 65-1(30mg, Y: 50%)을 수득하였다.
단계 2: 화합물 65-1(30mg, 0.05mmol)을 염산/다이옥세인 용액(0.5mL, 4.0M)에 용해시키고, 실온에서 0.5시간 동안 반응시켰다. LCMS는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액을 감압농축하고, 분취용 고성능 액체 크로마토그래피(컬럼 모델: Xselect CSH Prep 플루오로-페닐, 150×19mm, 5μm, 용리액 0.05%FA-MeCN, 구배: 21 내지 41% MeCN, 유속: 20ml/min, 실행 시간: 12min, 피크 시간 8.5min)로 정제하여 화합물 65a(5.2mg, Y:19%, FA 염)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.22-8.16 (br, m, 2H), 7.48-7.25 (m, 7H), 7.04 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.74-3.55 (m, 5H), 3.20-3.15 (m, 1H), 2.89-2.73 (m, 3H), 2.63 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 1.63-1.38 (m, 4H). LC-MS m/z (ESI): 523.2/525.2 [M+H]+. 카이랄 분석(컬럼 모델: 아밀로오스-SA, 100×4.6mm, 5μm; 용리액 헥산(0.1%DEA)-IPA, 구배: 등용매 9/1, 유속: 1ml/min: 실행 시간 12min, 피크 시간 6.56min).
실시예 67
단계 1: 화합물 88-4(400mg, 0.95mmol)를 트리플루오로아세트산(2mL)에 용해시키고, 질소 가스의 보호 하에 50℃에서 16시간 동안 반응시킨 후, TLC(PE:EA=1:1)는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 25℃로 온도를 낮추고, 반응 용액을 포화 탄산수소나트륨(20mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(30mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(50mL)로 세척하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=1:1)로 정제하여 화합물 67-1(100mg, Y:34%)을 수득하였다.
단계 2: 화합물 67-1(100mg, 0.32mmol)을 디클로로메탄(2mL)에 용해시키고, 질소 가스의 보호 하에 화합물 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드(297mg, 1.97mmol) 및 이미다졸(179mg, 2.63mmol)을 순차적으로 가하고, 실온의 조건에서 2시간 동안 반응시킨 후, TLC(DCM:MeOH=10:1)는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액을 포화 염화암모늄(50mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(30mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(50mL)로 세척하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=5:1)로 정제하여 화합물 67-2(80mg, Y:45%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.46-8.32 (m, 1H), 7.02 (s, 1H), 4.98 (d, J=4.4 Hz, 1H), 4.46-4.41 (m, 1H), 3.10-3.01 (m, 1H), 2.85-2.78 (m, 1H), 2.75 (d, J=4.4 Hz, 3H), 0.93-0.80 (m, 18H), 0.16-0.06 (m, 12H). NOESY는 화합물 57-3을 시스 배치로 검출하였다.
단계 3: 화합물 67-2(80mg, 0.15mmol)를 톨루엔(2mL) 및 물(0.4mL)에 용해시키고, 질소 가스의 보호 하에 화합물 1-8(122mg, 0.23mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(27.4mg, 0.03mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐(31.1mg, 0.06mmol) 및 무수 탄산칼륨(95mg, 0.45mmol)을 순차적으로 가하고, 110℃에서 밤새 반응시킨 후, TLC(PE:EA=1:1)는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 25℃로 온도를 낮추고, 반응 용액을 포화 염화암모늄(10mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(20mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(20mL)로 세척하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=5:1 내지 1:1)로 정제하여 화합물 67-3a(34mg, Y:26%, Rf=0.30) 및 화합물 67-3b(40mg, Y:30%, Rf=0.40)를 수득하였다. 67-3a：LC-MS (D-1.5ml-3min-10-100%B): Rt=1.850, m/z (ESI): 869.4 [M+H]+. 67-3b：LC-MS (D-1.5ml-3min-10-100%B): Rt=1.697, m/z (ESI): 869.4 [M+H]+.
단계 4: 화합물 67-3a(34mg, 0.039mmol)를 디클로로메탄(1mL)에 용해시키고, 질소 가스의 보호 하에 0℃로 온도를 낮추고, 염화수소 다이옥세인 용액(4M, 1mL)을 가하고, 실온으로 승온시키고 2시간 동안 교반한 후, LCMS는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타나며, 0℃로 온도를 낮추고, 반응 용액을 포화 탄산나트륨(20mL)에 부어 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(20mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(20mL)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축하여 황색 유상 물질을 수득하고, 분취용 고압 액체 크로마토그래피(컬럼 모델: Xselect CSH Prep 플루오로-페닐, 150×19mm, 5μm, 용리액: 0.1%FA-ACN, 구배: 5% 내지 20%, 유속: 20mL/min, 실행 시간: 20min, 피크 시간: 9.0min)로 정제하여 화합물 67a1(4.6mg, Y: 21%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.22-8.13 (m, 2H), 7.46-7.24 (m, 6H), 7.01 (d, J=10.0 Hz, 1H), 5.44-5.34 (m, 1H), 4.96-4.79 (m, 2H), 4.40-4.35 (m, 1H), 3.57-3.43 (m, 2H), 3.03-2.95 (m, 1H), 2.87-2.70 (m, 2H), 2.63 (d, J=4.4 Hz, 3H), 1.63-1.34 (m, 4H). LC-MS m/z (ESI): 541.3 [M+H]+. 카이랄 분석(컬럼 모델: 셀룰로오스-SB 100×4.6mm, 3μm; 용리액 헥산(0.1% DEA)/EtOH, 구배: 등용매 8/2, 유속: 1ml/min: 실행 시간 10min, 피크 시간 3.32min.
단계 5: 화합물 88-2(460mg, 1.61mmol)를 물(5.0mL) 및 테트라하이드로푸란(5.0mL)에 용해시키고, 질소 가스의 보호 하에 50℃에서 12시간 동안 반응시킨 후, TLC(PE:EA=5:1)는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 25℃로 온도를 낮추고, 반응 용액에 물(20mL)을 가하여 희석하고, 에틸 아세테이트(20mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(10mL)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축하여 화합물 67-4(480mg, Y:98%)를 수득하였다. LC-MS m/z (ESI): 304.0[M+H]+.
단계 6: 화합물 67-4(480mg, 1.58mmol)를 디클로로메탄(20mL)에 용해시키고, 질소 가스의 보호 하에 화합물 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드(1.43g, 9.47mmol) 및 이미다졸(967mg, 14.2mmol)을 순차적으로 가하고, 실온의 조건에서 2시간 동안 반응시킨 후, TLC(DCM:MeOH=10:1)는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액을 포화 염화암모늄(50mL)에 부어 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(30mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(50mL)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=5:1)로 정제하여 화합물 67-5(460mg, Y:54%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.41-8.34 (m, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.93 (d, J=5.6 Hz, 1H), 4.32-4.25 (m, 1H), 3.30-3.22 (m, 1H), 2.75 (d, J=4.4 Hz, 3H), 2.69-2.62 (m, 1H),0.93-0.88 (m, 18H), 0.18-0.09 (m, 12H). NOESY는 화합물을 시스 배치로 검출하였다.
단계 7: 화합물 67-5(200mg, 0.38mmol)를 톨루엔(2mL) 및 물(0.4mL)에 용해시키고, 질소 가스의 보호 하에 화합물 1-8(306mg, 0.56mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(68.7mg, 0.075mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐(77.8mg, 0.15mmol) 및 무수 탄산칼륨(238mg, 1.13mmol)을 순차적으로 가하고, 110℃에서 밤새 반응시킨 후, TLC(PE:EA=1:1)는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 25℃로 온도를 낮추고, 반응 용액을 포화 염화암모늄(10mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(20mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(20mL)로 세척하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=5:1 내지 1:1)로 정제하여 화합물 67-6a(194mg, Y:29%, Rf=0.30) 및 화합물 67-6b(400mg, Y:61%, Rf=0.40)를 수득하였다. 67-6a：LC-MS (D-1.5ml-3min-10-100%B) Rt=1.900, m/z (ESI): 869.4 [M+H]+. 67-6b：LC-MS (D-1.5ml-3min-10-100%B) Rt=1.797, m/z (ESI): 869.4 [M+H]+.
단계 8: 화합물 67-6a(194mg, 0.066mmol)를 디클로로메탄(1mL)에 용해시키고, 질소 가스의 보호 하에 0℃로 온도를 낮추고, 염화수소 다이옥세인 용액(4M, 1mL)을 가하고, 25℃로 승온시키고 2시간 동안 교반한 후, LCMS는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타나며, 0℃로 온도를 낮추고, 반응 용액을 포화 탄산나트륨(20mL)에 부어 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(20mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(20mL)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축하여 황색 유상 물질을 수득하고, 분취용 고성능 액체 크로마토그래피(컬럼 모델: YMC-Actus Triart C18, 150×20mm, 5μm, 용리액: 0.05% NH3.H2O/CH3CN, 구배: 34% 내지 54%, 유속: 20mL/min, 실행 시간: 20min, 피크 시간: 10.0min)로 정제하여 화합물 67-7(37.7mg, Y: 31%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.16-8.09 (m, 1H), 7.47-7.22 (m, 6H), 7.02-6.96 (m, 1H), 5.78-5.72 (m, 1H), 5.39-5.33 (m, 1H),4.82-4.74 (m, 1H), 4.23-4.15 (m, 1H), 3.48-3.32 (m, 2H), 3.20-3.11 (m, 1H), 2.87-2.63 (m, 2H), 2.65-2.60 (m, 3H), 1.59-1.28 (m, 4H). LC-MS m/z (ESI): 540.8 [M+H]+. 카이랄 분석(컬럼 모델: 셀룰로오스-SB 100×4.6mm, 3μm; 용리액 헥산(0.1% DEA)/EtOH, 구배: 등용매 8/2, 유속: 1ml/min: 실행 시간 6min, 피크 시간 2.67min 및 3.14min.
단계 9: 화합물 67-7을 카이랄 분할(카이랄 컬럼 모델: 셀룰로오스-SB; 50×250mm 10um. CO2/(메탄올+10mM NH3) 10%，35℃, 유속: 20mL/min)에 의해 분할하여 화합물 67a2(14.0mg, Y:37%) 및 화합물 67a3(16.6mg, Y:44%)을 수득하였다. 67a2: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.17-8.13 (m, 1H), 7.45-7.23 (m, 6H), 7.00 (d, J=10.0 Hz, 1H), 5.77 (d, J=5.6 Hz, 1H), 5.37 (d, J=5.2 Hz, 1H), 4.84-4.78 (m, 1H), 4.23-4.16 (m, 1H), 3.54-3.39 (m, 2H), 3.21-3.13 (m, 1H), 2.88-2.69 (m, 2H), 2.62 (d, J=4.4 Hz, 3H), 1.59-1.28 (m, 4H). LC-MS m/z (ESI): 541.2 [M+H]+. 카이랄 분석(컬럼 모델: 셀룰로오스-SB 100×4.6mm, 3μm; 용리액 헥산(0.1% DEA)/EtOH, 구배: 등용매 8/2, 유속: 1ml/min: 실행 시간 6min, 피크 시간 3.12min. 67a3: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.17-8.12 (m, 1H), 7.45-7.23 (m, 6H), 6.99 (d, J=10.0 Hz, 1H), 5.73 (d, J=6.0 Hz, 1H), 5.39 (d, J=4.8 Hz, 1H), 4.81-4.76 (m, 1H), 4.23-4.17 (m, 1H), 3.54-3.39 (m, 2H), 3.21-3.13 (m, 1H), 2.88-2.69 (m, 2H), 2.62 (d, J=4.8 Hz, 3H), 1.59-1.31 (m, 4H). LC-MS m/z (ESI): 541.2 [M+H]+. 카이랄 분석(컬럼 모델: 셀룰로오스-SB 100×4.6mm, 3μm; 용리액 헥산(0.1% DEA)/EtOH, 구배: 등용매 8/2, 유속: 1ml/min: 실행 시간 6min, 피크 시간 2.67min.
실시예 68
단계 1: 수산화나트륨(51.5g, 1.3mol)을 물(800mL)에 용해시키고, 화합물 68-1(60.0g, 0.26mol)을 가하고, 과망간산칼륨(122.0g, 0.78mol)을 배치로 가하고, 100℃에서 16시간 동안 반응시키고, TLC(DCM:MeOH=10:1)는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 25℃로 온도를 낮추고, 반응 용액을 포화 아황산수소나트륨(2000mL)에 부어 퀀칭시키고, 염산(2M, 1000ml)을 가하여 pH를 2 내지 3으로 조절하고, 에틸 아세테이트(500mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(500mL)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축하여 화합물 68-2(45.0g, Y: 66%)를 수득하였다.
단계 2: 화합물 68-2(24.0g, 91.2mmol)를 염화티오닐(200mL)에 용해시키고, 90℃에서 16시간 동안 반응시킨 후, TLC(DCM:MeOH=10:1)는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 실온으로 온도를 낮추고, 감압농축한 후 화합물 68-3(20.0g, Y: 89%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.99 (s, 1H), 7.78-7.72 (m, 1H).
단계 3: 화합물 68-3(20.0g, 80.2mmol)을 아세트산 무수물(160mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(33.0g, 320.7mmol) 및 tert-부틸 아세토아세테이트(25.8g, 160.4mmol)를 가하고, 60℃에서 16시간 동안 반응시킨 후, TLC(EA:PE:3: 1)는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액을 희염산(100mL, 2M)에 부어 반응을 퀀칭시키고, 디클로로메탄(200mL×3)으로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(50mL)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 건조될 때까지 여액을 감압농축하고, 농염산(50mL)을 가하고, 100℃에서 15분 동안 교반하고, 건조될 때까지 반응 용액을 감압농축하여 화합물 68-4(13.2g, Y: 66%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.93 (s, 1H), 7.67-7.62 (m, 1H), 3.28 (s, 2H).
단계 4: 화합물 68-4(13.1g, 53.9mmol)를 테트라하이드로푸란(130mL)에 용해시키고, 반응계의 온도를 0℃로 낮추고, 수소화붕소나트륨(12.3g, 323.4mmol)을 배치로 가하고, 0℃에서 4시간 반응시킨 후, TLC(EA:PE=1:1)는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액을 포화 차가운 염화암모늄(200mL)에 천천히 부어 반응을 퀀칭시키고, 희염산(2M)으로 pH를 5 내지 6으로 조절하고, 에틸 아세테이트(100mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(100mL)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 건조될 때까지 여액을 감압농축하여 화합물 68-5(10.4g, Y:78%)를 수득하였다.
단계 5: 화합물 68-5(10.0g, 40.48mmol)를 무수 디클로로메탄(100mL)에 용해시키고, 이미다졸(16.6g, 242.91mmol), tert-부틸디메틸실릴 클로라이드(24.3g, 161.94mmol)를 순차적으로 가하고, 질소 가스의 보호 하에 실온에서 2시간 동안 반응시킨 후, TLC(EA:PE=1:50)는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액을 디클로로메탄(100mL)으로 희석하고, 물(50mL×2)로 세척하고, 포화 식염수(100mL)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 건조될 때까지 여액을 감압농축하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:50)로 정제하여 화합물 68-6(13.2g, Y:68%)을 수득하였다.
단계 6: 화합물 68-6(13.2g, 27.7mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(140mL)에 용해시키고, 시안화아연(5.18g, 44.3mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(2.5g, 2.7mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센(3.0g, 5.4mmol)을 순차적으로 가하고, 질소 가스의 보호 하에 100℃에서 16시간 동안 반응시킨 후, TLC(PE:EA=20:1)는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액을 에틸 아세테이트(200mL)로 희석하고, 포화 식염수(100mL)로 세척하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 건조될 때까지 여액을 감압농축하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:THF=20:1)로 정제하여 화합물 68-7(7.0g, Y:60%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.37 (s, 1H), 7.24-7.19 (m, 1H), 5.51- 4.91 (m, 2H), 2.92-1.95 (m, 2H), 0.98-0.89 (m, 18H), 0.21-0.11 (m, 12H).
단계 7: 화합물 68-7(7.0g, 16.6mmol)을 테트라하이드로푸란(70mL)에 용해시키고, 질소 가스의 보호 하에 -70℃로 온도를 낮추고, 리튬 디이소프로필아미드(10mL, 19.9mmol)를 반응 용액에 적가하고, -70℃의 온도를 유지하면서 1시간 동안 교반하고, 디브로모테트라클로로에탄(4.3g, 16.6mmol)을 적가하고, -70℃에서 0.5시간 동안 반응시키고, 자연적으로 실온으로 승온시키고 1시간 동안 반응시켰다. TLC(PE:EA=20:1)는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액을 0℃ 온도를 낮추고, 포화 염화암모늄(100mL)을 적가하여 반응을 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(50mL×3)를 가하여 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(50mL)로 세척하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=50:1)로 정제하여 화합물 68-8(5.0g, Y:60%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.38 (s, 1H),5.50-4.88 (m, 2H), 2.90-2.30 (m, 1H), 2.20-1.91 (m, 1H), 0.99-0.89 (m, 18H), 0.21-0.10(m, 12H).
단계 8: 화합물 68-8(3.0g, 5.98mmol)을 에탄올(60mL) 및 물(60mL)에 용해시키고, 수산화나트륨(2.4g, 59.8mmol)을 가하고, 100℃에서 16시간 동안 반응시킨 후, LCMS는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 희염산(2M)으로 반응 용액의 pH를 2 내지 3으로 조절하고, 에틸 아세테이트(100mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고, 포화 식염수(100mL)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 건조될 때까지 여액을 감압농축하여 화합물 68-9(1.5g, 조질의 생성물)를 수득하였다. LC-MS: m/z (ESI): 288.9 [M-H]-.
단계 9: 화합물 68-9(1.5g, 5.1mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(20mL)에 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민(2.0g, 15.5mmol), 메틸아민 염산염(70.3mg, 10.3mmol), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N’,N’-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(2.4g, 6.2mmol)를 순차적으로 가하고, 실온에서 2시간 동안 반응시킨 후, LCMS는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 에틸 아세테이트(50mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고, 포화 식염수(50mL)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 건조될 때까지 여액을 감압농축한 후 화합물 68-10(1.5g, 조질의 생성물)을 수득하였다.
단계 10: 화합물 68-10(1.5g, 4.9mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(20mL)에 용해시키고, 이미다졸(2.1g, 30.6mmol), tert-부틸디메틸실릴 클로라이드(3.1g, 20.7mmol)를 순차적으로 가하고, 질소 가스의 보호 하에 실온에서 2시간 동안 반응시킨 후, LCMS는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액에 에틸 아세테이트(50mL)를 가하고, 물(20mL) 및 포화 식염수(20mL)로 세척하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=10:1)로 정제하여 화합물 68-11(1.3g, Y:50%)을 수득하였다.
단계 11: 화합물 68-11(1.3g, 2.4mmol)을 분취용 고성능 액체 크로마토그래피(컬럼 모델: YMC-Pack ODS-AQ, 150×20mm, 5um; 용리액: 0.05%NH3H2O-10MMOL/L NH4HCO3-ACN, 구배: 66% 내지 86%, 유속: 100ml/min: 실행 시간 18min, 피크 시간 14min 및 16min)로 정제하여 화합물 68-12a(501mg, Y: 38%, 피크 시간 14min) 및 화합물 68-12b(505mg, Y:38%, 피크 시간 16min)를 수득하였다. NOESY는 화합물 68-12a를 시스 배치로, 68-12b를 트랜스 배치로 동정하였다.
단계 12: 화합물 68-12a(500mg, 0.94mmol) 및 화합물 1-8(613mg, 1.13mmol)을 톨루엔(5mL) 및 물(1mL)에 용해시키고, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(172mg, 0.19mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐(217mg, 0.38mmol) 및 인산칼륨(597mg, 2.82mmol)을 순차적으로 가하고, 질소 가스의 보호 하에 110℃에서 밤새 반응시킨 후, LCMS는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 25℃로 냉각시키고, 반응 용액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:3, Rf=0.30, Rf=0.35, Rf=0.40, 여기서 Rf=0.30 및 Rf=0.35는 목표 생성물)로 정제하여 화합물 68-13a(120mg, Y: 14%, Rf=0.35) 및 화합물 68-13b(120mg, Y: 14%, Rf=0.30)를 수득하였다. 68-13a：LC-MS (D-1.5ml-3min-10-100%B): Rt=1.757, m/z (ESI): 869.4[M+H]+. 68-13b：LC-MS m/z (D-1.5ml-3min-10-100%B): Rt=1.910, (ESI): 869.4[M+H]+.
단계 13: 화합물 68-13a(100mg, 0.12mmol)를 염산 다이옥세인 용액(3mL, 4mol/L)에 용해시키고, 실온에서 2시간 동안 반응시킨 후, LCMS는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액을 감압농축하고, 분취용 고성능 액체 크로마토그래피(컬럼 모델: Xselect CSH Prep 플루오로-페닐, 150×19mm, 5μm, 용리액: 0.1%HCl- ACN, 구배: 21 내지 41, 유속: 20mL/min, 실행 시간: 12.0min, 피크 시간 9.5min)로 정제하여 화합물 68a1(4.0mg, Y:6.4%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.15 (br, 1H), 8.43-8.36 (m, 2H),7.55-7.35 (m, 6H), 7.13 (d, J=9.2 Hz, 1H), 5.79-5.49 (m, 2H), 5.09-5.01 (m, 1H), 4.88-4.80 (m, 1H), 4.31-4.20 (m, 1H), 3.55-3.46 (m, 1H), 3.21-3.01 (m, 2H), 2.93-2.78 (m, 2H), 2.63 (d, J=4.8 Hz, 3H), 2.17-2.06 (m, 1H), 2.00-1.68 (m, 4H). LC-MS m/z (ESI): 541.3 [M+H] +. 카이랄 분석(컬럼 모델: 아밀로오스-C, 100×4.6mm, 3μm; 용리액 헥산/IPA, 구배: 등용매 85/15, 유속: 1ml/min: 실행 시간 11min, 피크 시간 4.10min).
단계 14: 화합물 68-13b(100mg, 0.12mmol)를 염산 다이옥세인 용액(4mL, 4mol/L)에 용해시키고, 실온에서 2시간 동안 반응시킨 후, LCMS는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액을 감압농축하고, 분취용 고성능 액체 크로마토그래피(컬럼 모델: Xselect CSH Prep 플루오로-페닐, 150×19mm, 5μm, 용리액: 0.1%FA- ACN, 구배: 5 내지 16, 유속: 20mL/min, 실행 시간: 9.0min, 피크 시간 8.0min)로 정제하여 화합물 68a2(14.6mg, Y:23%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.27-8.18 (m, 2H), 7.47-7.40 (m, 3H), 7.38-7.23 (m, 3H), 7.02 (d, J=9.6 Hz, 1H), 5.13-5.07 (m, 1H), 4.93-4.87 (m, 1H), 3.67-3.42 (m, 2H), 2.89-2.72 (m, 2H), 2.70-2.60 (m, 5H), 1.79-1.70 (m, 1H), 1.68-1.35 (m, 4H). LC-MS m/z (ESI): 541.3 [M+H] +. 카이랄 분석(컬럼 모델: 아밀로오스-C, 100×4.6mm, 3μm; 용리액 헥산/IPA, 구배: 등용매 85/15, 유속: 1ml/min: 실행 시간 11min, 피크 시간 4.47min).
단계 15: 화합물 68-12b(500mg, 0.94mmol) 및 화합물 1-8(613mg, 1.13mmol)을 톨루엔(5mL) 및 물(1mL)에 용해시키고, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(172mg, 0.19mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐(217mg, 0.38mmol) 및 인산칼륨(597mg, 2.82mmol)을 순차적으로 가하고, 질소 가스의 보호 하에 110℃에서 밤새 반응시킨 후, LCMS는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 25℃로 냉각시키고, 반응 용액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE= 1:3, Rf=0.3 및 0.4, 여기서 Rf=0.3은 목표 생성물)로 정제하여 화합물 68-13c(120mg, Y: 14%)를 수득하였다. LC-MS (1.2ml-5min-5-90%B): Rt=4.487, m/z (ESI): 869.3[M+H]+.
단계 16: 화합물 68-13c(100mg, 0.12mmol)를 염산 다이옥세인 용액(5mL, 4mol/L)에 용해시키고, 실온에서 1시간 동안 반응시킨 후, LCMS는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액을 감압농축하고, 분취용 고성능 액체 크로마토그래피(컬럼 모델: Xselect CSH Prep 플루오로-페닐, 150×19mm, 5μm, 용리액: 0.1%FA- ACN, 구배: 30 내지 50, 유속: 20mL/min, 실행 시간: 9.0min, 피크 시간 7.1min 및 8.0min)로 정제하여 화합물 68a3(8.4mg, Y:13%, 피크 시간 7.1min) 및 화합물 68a4(15.5mg, Y:24%, 피크 시간 8.0min)를 수득하였다. 68a3：1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.29-8.15 (m, 2H), 7.57-7.21 (m, 6H), 7.01(d, J=9.6 Hz, 1H), 5.51-5.23 (m, 2H), 3.62-3.38(m, 2H), 2.93-2.71 (m, 2H), 2.69-2.64 (m, 1H), 2.62 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.31-2.23 (m, 1H), 2.11-2.02 (m, 1H), 1.78-1.30(m, 4H)). LC-MS m/z (ESI): 541.3 [M+H] +. 카이랄 분석(컬럼 모델: 아밀로오스-C, 100×4.6mm, 3μm; 용리액 헥산/IPA, 구배: 등용매 85/15, 유속: 1ml/min: 실행 시간 11min, 피크 시간 5.59min). 68a4：1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.30-8.10 (m, 2H), 7.52-7.21 (m, 6H), 7.02 (d, J=9.2 Hz, 1H), 5.40-5.25 (m, 2H), 3.68-3.40(m, 2H), 2.90-2.70 (m, 3H), 2.63 (d, J=4.4 Hz, 3H), 2.32-2.27 (m, 1H), 2.11-2.03 (m, 1H), 1.70-1.38(m, 4H). LC-MS m/z (ESI): 541.2 [M+H] +. 카이랄 분석(컬럼 모델: 아밀로오스-C, 100×4.6mm, 3μm; 용리액 헥산/IPA, 구배: 등용매 85/15, 유속: 1ml/min: 실행 시간 11min, 피크 시간 4.29min).
실시예 69
단계 1: 화합물 51-7(2.5g, 8.68mmol)을 톨루엔(30mL)에 용해시키고, p-톨루엔술폰산(0.3g, 1.74mmol)을 가하고, 질소 가스의 보호 하에 90℃에서 16시간 동안 반응시켰다. TLC(PE:EA=10:1)는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 25℃로 냉각시키고, 반응 용액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(ea:pe=1:15 내지 1:8)로 정제하여 화합물 69-1(1.5g, Y:64%)을 수득하였다. LC-MS m/z (ESI)):270.1/272.0[M+H]+.
단계 2: 화합물 69-1(1.5g, 5.56mmol)을 무수 디클로로메탄(20mL)에 용해시키고, 3-클로로페록시벤조산(1.8g, 80%)을 가하고, 질소 가스의 보호 하에 25℃에서 16시간 동안 반응시켰다. TLC(PE:EA=10:1)는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액에 포화 탄산수소나트륨 수용액(90mL)을 가하고, 에틸 아세테이트(80mL×2)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(50mL×2)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 조질의 화합물 69-2(0.5g, 조질의 생성물)를 수득하였다. LC-MS m/z (ESI)):286.0/288.0[M+H]+.
단계 3: 화합물 69-2(0.5g, 1.74mmol)를 테트라하이드로푸란(9mL) 및 물(3mL)에 용해시키고, 질소 가스의 보호 하에 50℃에서 12시간 동안 반응시켰다. TLC(PE:EA=1:1)는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액을 감압농축한 후 조질의 화합물 69-3(300mg, 조질의 생성물)을 수득하였다.
단계 4: 화합물 69-3(300mg, 0.99mmol)을 디클로로메탄(8mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 이미다졸(400mg, 5.92mmol) 및 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드(590mg, 3.95mmol)를 순차적으로 가하고, 질소 가스의 보호 하에 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. TLC(PE:EA=1:8 Rf=0.5)는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:10)로 정제하여 화합물 69-4(280mg, Y:53%)를 수득하였다. LC-MS m/z (ESI):532.2/534.2[M+H]+.
단계 5: 화합물 69-3(280mg, 0.53mmol) 및 화합물 1-8(340mg, 0.63mmol)을 톨루엔(6mL) 및 물(1.2mL)에 용해시키고, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(64mg, 0.07mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐(80mg, 0.14mmol) 및 무수 탄산칼륨(220mg, 1.59mmol)을 순차적으로 가하였다. 질소 가스의 보호 하에 110℃에서 밤새 반응시켰다. LCMS는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 25℃로 냉각시키고, 반응 용액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE= 1:8 내지 1:1, Rf=0.6, Rf=0.5, 여기서 Rf=0.5는 목표 생성물)로 정제하여 화합물 69-4(100mg, Y: 22%)를 수득하였다. LC-MS (D-1.5ml-3min-10-100%B): Rt=1.833, m/z (ESI)):869.4/871.5[M+H]+.
단계 6: 화합물 69-4(100mg, 0.11mmol)를 디클로로메탄(1mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(4mL)을 가하고, 25℃에서 2시간 동안 반응시켰다. LCMS는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액을 감압농축하고, 포화 탄산나트륨 수용액(6mL)을 가하고, 에틸 아세테이트(15mL×2)로 추출하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 분취용 고성능 액체 크로마토그래피(컬럼 모델: Xselect CSH Prep 플루오로-페닐, 150×19 mm, 5μm, 용리: 0.1%FA-CAN, 구배: H2O 중 10 내지 60% MeCN, 유속: 20ml/min: 실행 시간 16min, 피크 시간 7.2min/8.1min/8.6min/10.0min)로 정제하여 화합물 69a1(4.5mg, Y:7.1%, FA 염), 69a2(5.2mg, Y:8.1%, FA 염), 69a3(12.8mg, Y:19%, FA 염) 및 69a4(2.6mg, Y:4.2%, FA 염)를 수득하였다.
69a1： 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.25-8.12 (m, 2H), 7.46-7.26 (m, 6H),7.01 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.70-5.40 (br, 1H), 4.87 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.26-4.19 (m, 1H), 3.63-3.56 (m, 1H), 3.49-3.41 (m, 1H), 3.35-3.27 (m, 2H), 2.90-2.66 (m, 3H), 2.62 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 1.66-1.35 (m, 4H). LC-MS m/z (ESI): 541.2/543.3 [M+H] +. 카이랄 분석(컬럼 모델: 셀룰로오스-SC, 100×4.6mm, 3μm; 용리액 헥산(0.1%DEA)-IPA, 구배: 등용매 4/1, 유속: 1ml/min: 실행 시간 15.0min, 피크 시간 6.65min).
69a2： 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.25-8.13 (br, 2H), 7.48-7.26 (m, 6H),7.02 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.30-4.22 (m, 1H), 3.69-3.60 (m, 1H), 3.46-3.39 (m, 1H), 3.08-2.70 (m, 5H), 2.61 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 1.70-1.40 (m, 4H). LC-MS m/z (ESI): 541.3/543.3 [M+H] +. 카이랄 분석(컬럼 모델: 셀룰로오스-SC, 100×4.6mm, 3μm; 용리액 헥산(0.1%DEA)-IPA, 구배: 등용매 4/1, 유속: 1ml/min: 실행 시간 15.0min, 피크 시간 11.46min).
69a3： 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.24-8.15 (br, 2H), 7.48-7.26 (m, 6H),7.03 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.60-5.40 (br, 1H), 4.86 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.25-4.20 (m, 1H), 3.75-3.65 (m, 1H), 3.50-3.43 (m, 1H), 3.35-3.26 (m, 2H), 2.90-2.68 (m, 3H), 2.62 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 1.75-1.42 (m, 4H). LC-MS m/z (ESI): 541.3/543.3 [M+H] +. 카이랄 분석(컬럼 모델: 셀룰로오스-SC, 100×4.6mm, 3μm; 용리액 헥산(0.1%DEA)-IPA, 구배: 등용매 4/1, 유속: 1ml/min: 실행 시간 15.0min, 피크 시간 5.68min).
69a4： 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.23 (br, 1H), 8.19-8.12 (br, 1H), 7.46-7.25 (m, 6H), 7.00 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.94 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.30-4.24 (m, 1H), 3.60-3.44 (m, 2H), 3.09-2.64 (m, 5H), 2.62 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 1.65-1.38 (m, 4H). LC-MS m/z (ESI): 541.2/543.2 [M+H] +. 카이랄 분석(컬럼 모델: 셀룰로오스-SC, 100×4.6mm, 3μm; 용리액 헥산(0.1%DEA)-IPA, 구배: 등용매 4/1, 유속: 1ml/min: 실행 시간 15.0min, 피크 시간 6.71min).
실시예 72
단계 1: 화합물 49-7(250mg, 0.67mmol)을 톨루엔(1mL) 및 물(0.2mL)에 용해시키고, 질소 가스의 보호 하에 화합물 79-8(500mg, 0.81mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(92.6mg, 0.1mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐(104mg, 0.2mmol) 및 무수 탄산칼륨(429mg, 2.03mmol)을 순차적으로 가하고, 110℃에서 밤새 반응시킨 후, TLC(PE:EA=1:1)는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 실온으로 온도를 낮추고, 반응 용액을 포화 염화암모늄(10mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(20mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(20mL)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=5:1)로 정제하여 화합물 72-1(240mg, Y:49%)을 수득하였다. LC-MS (D-1.5ml-3min-10-100%B): Rt=1.603/1.637, m/z (ESI):743.3 [M+Na]+.
단계 2: 화합물 72-1(240mg, 0.33mmol)을 디메틸설폭사이드(4mL)에 용해시키고, 질소 가스의 보호 하에 무수 탄산칼륨(130mg, 1.00mmol) 및 30% 과산화수소(0.2ml)를 순차적으로 가하고, 실온에서 2시간 동안 교반한 후, LCMS는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타나고, 반응 용액을 포화 염화암모늄(20mL)에 부어 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(20mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(20mL)로 세척하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=1:1)로 정제하여 화합물 72-2(192mg, Y:78%)를 수득하였다. LC-MS (D-1.5ml-3min-10-100%B): Rt=1.443/1.483, m/z (ESI):761.3 [M+Na]+.
단계 3: 화합물 72-2(192mg, 0.26mmol)를 디클로로메탄(1mL)에 용해시키고, 질소 가스의 보호 하에 0℃로 온도를 낮추고, 염화수소 다이옥세인 용액(4M, 1mL)을 가하고, 실온으로 승온시키고 2시간 동안 교반한 후, LCMS는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타나며, 0℃로 온도를 낮추고, 반응 용액을 포화 탄산나트륨(20mL)에 부어 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(20mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(20mL)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축하여 황색 유상 물질을 수득하고, 분취용 고성능 액체 크로마토그래피(컬럼 모델: Xselect CSH Prep 플루오로-페닐, 150×19mm, 5μm, 용리액: (0.1%FA)H2O-ACN, 구배: 66% 내지 86%, 유속: 20mL/min, 실행 시간: 12min, 피크 시간: 6.5min, 8.1min, 9.1min 및 10.3min)로 정제하여 화합물 72a1(22.0mg, Y: 16%, 피크 시간 10.3min) 및72a2(15.1mg, Y: 14%, 피크 시간 9.1min)을 수득하였다. 72b1(피크 시간 8.1min) 및 72b2(피크 시간 6.5min)는 이성질체로서 정제되지 않았다. 72a1: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.94 (br, 1H), 8.23 (br, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.61-7.19 (m, 7H), 7.09 (d, J=9.2 Hz, 1H), 4.99 (br, 1H), 4.87-4.62 (m, 1H), 4.49-4.37 (m, 1H), 3.45-3.36 (m, 1H), 3.21-2.68 (m, 6H), 2.20-1.73 (m, 4H), 0.95 (d, J=7.6 Hz, 3H). LC-MS m/z (ESI): 525.2 [M+H]+. 카이랄 분석(컬럼 모델: 셀룰로오스-SB 100×4.6mm, 3μm; 용리액 헥산/IPA, 구배: 등용매 8/2, 유속: 1ml/min: 실행 시간 10min, 피크 시간 6.21min). 72a2: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.15 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.54-7.12 (m, 7H), 7.05 (d, J=9.2 Hz, 1H), 5.09-4.95 (m, 1H), 4.62-4.52 (m, 1H), 4.00-3.84 (m, 1H), 3.25-3.04 (m, 4H), 2.87-2.66 (m, 3H), 1.94-1.05 (m, 4H), 0.99 (d, J=7.2 Hz, 3H). LC-MS m/z (ESI): 525.2 [M+H]+. 카이랄 분석(컬럼 모델: 셀룰로오스-SB 100×4.6mm, 3μm; 용리액 헥산/IPA, 구배: 등용매 8/2, 유속: 1ml/min: 실행 시간 10min, 피크 시간 4.71min).
실시예 73
단계 1: 화합물 41-3(250mg, 0.67mmol)을 톨루엔(1mL) 및 물(0.2mL)에 용해시키고, 질소 가스의 보호 하에 화합물 79-8(500mg, 0.81mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(92.6mg, 0.1mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐(104mg, 0.2mmol) 및 무수 탄산칼륨(429mg, 2.03mmol)을 순차적으로 가하고, 110℃에서 밤새 반응시킨 후, TLC(PE:EA=1:1)는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 실온으로 온도를 낮추고, 반응 용액을 포화 염화암모늄(10mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(20mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(20mL)로 세척하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=5:1)로 정제하여 화합물 73-1(110mg, Y:22%)을 수득하였다. LC-MS m/z (ESI):743.3 [M+Na]+.
단계 3: 화합물 73-1(100mg, 0.069mmol)을 디메틸설폭사이드(2mL)에 용해시키고, 질소 가스의 보호 하에 무수 탄산칼륨(10.8mg, 0.13mmol) 및 30% 과산화수소(0.1ml)를 순차적으로 가하고, 실온에서 2시간 동안 교반한 후, LCMS는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타나고, 반응 용액을 포화 염화암모늄(20mL)에 부어 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(20mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(20mL)로 세척하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=1:1)로 정제하여 화합물 73-2(90mg, Y:87%)를 수득하였다. LC-MS m/z (D-1.5ml-3min-10-100%B): Rt=1.373/1.410, (ESI):761.3 [M+Na]+.
단계 4: 화합물 73-2(90mg, 0.11mmol)를 디클로로메탄(1mL)에 용해시키고, 질소 가스의 보호 하에 0℃로 온도를 낮추고, 염화수소 다이옥세인 용액(4M, 1mL)을 가하고, 실온으로 승온시키고 2시간 동안 교반한 후, LCMS는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타나며, 0℃로 온도를 낮추고, 반응 용액을 포화 탄산나트륨(20mL)에 부어 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(20mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(20mL)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축하여 황색 유상 물질을 수득하고, 분취용 고성능 액체 크로마토그래피(컬럼 모델: Xselect CSH Prep 플루오로-페닐, 150×19mm, 5μm, 용리액: (0.1%FA)H2O-CN, 구배: 35% 내지 55%, 유속: 20mL/min, 실행 시간: 11min, 피크 시간: 9.2min/8.4min/7.6min/6.8min)로 정제하여 화합물 73a1(15.3mg, Y: 23%, 피크 시간 9.2min)과 화합물73a2(12.8mg, Y: 19%, 피크 시간 8.4min) 및 화합물 73b1(4.7mg, Y:7.3%, 피크 시간 7.6min) 및 화합물 73b2(5.9mg, Y:9.1%, 피크 시간 6.8min)를 수득하였다. 73a1： 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.91 (br, 1H), 7.60-7.35 (m, 7H), 7.23 (br, 1H), 7.09 (d, J=9.6 Hz, 1H), 5.58 (d, J=6.0 Hz, 1H), 5.18-5.11 (m, 1H), 4.39 (br, 1H), 3.47-3.37 (m, 1H), 2.98-2.61 (m, 4H), 2.17-1.63 (m, 6H), 0.96 (d, J=7.6 Hz, 3H). LC-MS m/z (ESI): 525.0 [M+H]+. 카이랄 분석(컬럼 모델: 아밀로오스-SA 100×4.6mm, 3μm; 용리액 헥산(0.1% DEA)/EtOH, 구배: 등용매 8/2, 유속: 1ml/min: 실행 시간 8min, 피크 시간 3.90min). 73a2： 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.14 (s, 1H), 7.79 (br, 1H), 7.58-7.12 (m, 7H), 7.06 (d, J=9.6 Hz, 1H), 5.57 (d, J=6.0 Hz, 1H), 5.19-5.12 (m, 1H), 4.05-3.91 (m, 1H), 3.47-3.37 (m, 1H), 2.95-2.86 (m, 1H), 2.78-2.69 (m, 2H), 1.93-1.82 (m, 2H), 1.59-1.42 (m, 2H), 1.21-1.11 (m, 2H), 0.99 (d, J=7.2 Hz, 3H). LC-MS m/z (ESI): 524.8 [M+H]+. 카이랄 분석(컬럼 모델: 아밀로오스-SA 100×4.6mm, 3μm; 용리액 헥산(0.1% DEA)/EtOH, 구배: 등용매 8/2, 유속: 1ml/min: 실행 시간 8min, 피크 시간 3.02min). 73b1： 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.15 (s, 1H), 7.56 (br, 1H), 7.52-7.46, (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.32-7.21 (m, 3H), 7.05 (d, J=9.6 Hz, 1H), 6.50 (br, 1H), 5.63 (d, J=5.6 Hz, 1H ), 5.20-5.15 (m, 1H), 3.91-3.80 (m, 1H), 3.61-3.53 (m, 1H), 3.04-2.95 (m, 1H), 2.86-2.71 (m, 2H), 2.66-2.63 (m, 1H), 1.96-1.75 (m, 2H), 1.54-1.36 (m, 2H), 1.18-1.03 (m, 2H), 0.95 (d, J=7.2 Hz, 3H). LC-MS m/z (ESI): 525.1 [M+H]+. 카이랄 분석(컬럼 모델: 아밀로오스-SA 100×4.6mm, 3μm; 용리액 헥산(0.1% DEA)/EtOH, 구배: 등용매 8/2, 유속: 1ml/min: 실행 시간 8min, 피크 시간 3.35min). 73b2： 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.14 (s, 1H), 7.62-7.21 (m, 7H), 7.06 (d, J=9.2 Hz, 1H), 6.58 (br, 1H), 5.55 (d, J=6.0 Hz, 1H), 5.19-5.13 (m, 1H), 4.01-3.88 (m, 1H), 3.59-3.48 (m, 1H), 3.07-2.95 (m, 1H), 2.84-2.70 (m, 2H), 2.66-2.63 (m, 1H), 1.94-1.18 (m, 6H), 0.90 (d, J=6.8 Hz, 3H). LC-MS m/z (ESI): 525.1 [M+H]+. 카이랄 분석(컬럼 모델: 아밀로오스-SA 100×4.6mm, 3μm; 용리액 헥산(0.1% DEA)/EtOH, 구배: 등용매 8/2, 유속: 1ml/min: 실행 시간 8min, 피크 시간 4.57min).
실시예 74
단계 1: 화합물 40-1(230mg, 0.38mmol)을 아세토니트릴(5mL)에 용해시키고, 에틸브로모아세트산(246mg, 1.47mmol) 및 탄산세슘(480mg, 1.47mmol)을 순차적으로 가하고, 80℃에서 2시간 동안 교반한 후, TLC(PE:EA=3:1)는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타나고, 반응 용액을 물(50mL)에 부어 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(20mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(30mL)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=4:1)로 정제하여 무색 유상 화합물 74-1(150mg, Y:57%)을 수득하였다. LC-MS m/z (ESI): 711.5[M+H]+.
단계 2: 화합물 74-1(150mg, 0.21mmol)을 메탄올(3mL)에 용해시키고, 0℃에서 수소화붕소나트륨(32mg, 0.84mmol)을 천천히 배치로 가하고, 실온으로 승온시키고 2시간 동안 반응시킨 후, TLC(PE:EA=1:1)는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액을 포화 염화암모늄(30mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(30mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(30mL)로 세척하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=2:1)로 정제하여 화합물 74-2(60mg, Y:42%)을 수득하였다. LC-MS m/z (ESI): 669.0[M+H]+.
단계 3: 화합물 74-2(60mg, 0.09mmol)를 디클로로메탄(1mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(1mL)을 가하고, 실온으로 승온시키고 2시간 동안 교반한 후, LCMS는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타나며, 반응 용액을 포화 탄산수소나트륨(50mL)에 적가하여 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(20mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(50mL)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 분취용 고성능 액체 크로마토그래피(컬럼 모델: Xselect CSH Prep 플루오로-페닐, 150×19mm, 5μm, 용리액: 0.05% FA/CH3CN =1:1, 구배: 40% 내지 60%, 유속: 20mL/min, 실행 시간: 15min)로 정제하여 화합물 74a1(5.2mg, Y: 10%, 피크 시간: 8.0min) 및 화합물 74a2(4.0mg, Y:7.8%, 피크 시간: 8.7min)를 수득하였다.
74a1: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.22-8.13 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.46-7.40 (m, 2H), 7.39-7.23 (m, 3H), 7.01 (d, J =10.0 Hz, 1H), 5.05-5.00 (m, 1H), 4.63 (br, 1H), 3.66-3.41 (m, 6H), 3.06-2.92 (m, 1H), 2.90-2.70 (m, 5H), 2.67-2.62 (m, 3H), 2.09-2.00 (m, 1H), 1.66-1.37 (m, 4H). LC-MS m/z (ESI): 569.3[M+H]+. 카이랄 분석(컬럼 모델: 아밀로오스-SA 100×4.6mm, 3μm; 용리액 헥산(0.1% DEA)/EtOH, 구배: 등용매 9/1, 유속: 1ml/min: 실행 시간 10min, 피크 시간 4.97min).
74a2: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.22-8.13 (m, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.46-7.41 (m, 2H), 7.38-7.22 (m, 3H), 7.01 (d, J =10.0 Hz, 1H), 5.05-5.00 (m, 1H), 4.65 (br, 1H), 3.66-3.43 (m, 6H), 3.05-2.93 (m, 1H), 2.91-2.71 (m, 5H), 2.66-2.62 (m, 3H), 2.09-2.00 (m, 1H), 1.61-1.37 (m, 4H). LC-MS m/z (ESI): 569.3[M+H]+. 카이랄 분석(컬럼 모델: 아밀로오스-SA 100×4.6mm, 3μm; 용리액 헥산(0.1% DEA)/EtOH, 구배: 등용매 9/1, 유속: 1ml/min: 실행 시간 10min, 피크 시간 5.22min).
실시예 75
단계 1: 화합물 49-7(4.0g, 10.8mmol)을 무수 테트라하이드로푸란(40mL)에 용해시키고, 테트라부틸암모늄 플루오라이드/테트라하이드로푸란(11mL, 1.0M)을 천천히 가하고, 질소 가스의 보호 하에 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. TLC(EA:PE=1:5)는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액에 물(70mL)을 가하고, 에틸 아세테이트(50mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(30mL×2)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:5)로 정제하여 백색 고체 화합물 75-1(2.0g, Y:72%)을 수득하였다.
단계 2: 화합물 75-1(2.0g, 7.8mmol)을 무수 디클로로메탄(30mL)에 용해시키고, 반응계를 0℃로 냉각시키고, 수소화나트륨(630mg, 15.7mmol, 60%wt) 및 에틸브로모아세트산(2.6g, 15.6mmol)을 순차적으로 가하고, 질소 가스의 보호 하에 25℃에서 12시간 동안 반응시켰다. TLC(EA:PE=1:7)는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응계를 0℃로 냉각시키고, 물(80mL)을 천천히 적가하여 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(100mL×2)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(50mL×2)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:7)로 정제하여 화합물 75-2(1.2g, Y:45%)를 수득하였다. 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34 (s, 1H), 4.57-4.50 (m, 1H), 4.27-4.19 (m, 2H), 4.11 (s, 2H), 3.27-3.09 (m, 4H), 1.33-1.24 (m, 3H).
단계 3: 화합물 75-2(1.2g, 3.5mmol)를 메탄올(6mL) 및 테트라하이드로푸란(6mL)에 용해시키고, 반응계를 0℃로 냉각시키고, 수소화붕소나트륨(0.6g, 15.8mmol)을 천천히 배치로 가하였다. 실온에서 12시간 동안 반응시켰다. TLC(EA:PE=1:4)는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액에 얼음물(100mL)을 천천히 가하고, 에틸 아세테이트(100mL×2)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(60mL)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:3)로 정제하여 화합물 75-3(0.9g, Y:85%)을 수득하였다. 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34 (s, 1H), 4.49-4.41 (m, 1H), 3.78-3.68 (m, 3H), 3.64-3.58 (m, 2H), 3.29-3.02 (m, 4H).
단계 4: 화합물 75-3(0.9g, 3.0mmol)을 디클로로메탄(10mL)에 용해시키고, 3,4-디하이드로-2H-피란(0.75g, 8.9mmol) 및 p-톨루엔술폰산(100mg, 0.58mmol)을 순차적으로 가하고, 질소 가스의 보호 하에 실온에서 12시간 동안 반응시켰다. TLC(EA:PE=1:3)는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:7)로 정제하여 화합물 75-4(810mg, Y:70%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33 (s, 1H), 4.62-4.53 (m, 1H), 4.50-4.42 (m, 1H), 3.90-3.80 (m, 2H), 3.78-3.63 (m, 3H), 3.61-3.52 (m, 1H), 3.23-3.02 (m, 4H),1.62-1.45 (m, 6H).
단계 5: 화합물 75-4(1.0g, 2.60mmol)를 에탄올(3mL) 및 물(8mL)에 용해시키고, 수산화나트륨(1.0g, 25.0mmol)을 가하고, 90℃에서 12시간 동안 반응시켰다. TLC(EA:PE=1:6)는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액을 0℃로 냉각시키고, 물(50mL)을 가하여 희석하고, pH=6일 때까지 희염산(0.5M)을 천천히 가하였다. 에틸 아세테이트(80mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(30mL×2)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 화합물 75-5(0.65g, 조질의 생성물)를 수득하였다. LC-MS m/z (ESI):401.1/403.1[M-H]-.
단계 6: 화합물 75-5(0.65g, 1.61mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(7mL)에 용해시키고, 디이소프로필에틸아민(0.8g, 6.20mmol), 2-(7-아자벤조트리아졸)-N,N,N’,N’-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(0.9g, 2.37mmol) 및 메틸아민 염산염(160mg, 2.39mmol)을 순차적으로 가하고, 질소 가스의 보호 하에 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. TLC(DCM:MeOH=10:1)는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액에 물(50mL)을 가하고, 에틸 아세테이트(40mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(20mL×2)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:2)로 정제하여 화합물 75-6(300mg, Y:44%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.17 (s, 1H), 5.95 (br, 1H), 4.63-4.58 (m, 1H), 4.48-4.41 (m, 1H), 3.90-3.80 (m, 2H), 3.68-3.63 (m, 2H), 3.61-3.53 (m, 1H), 3.51-3.45 (m, 1H), 3.24-2.96 (m, 7H), 1.75-1.45 (m, 6H).
단계 7: 화합물 75-6(300mg, 0.72mmol) 및 화합물 1-8(391mg, 0.72mmol)을 톨루엔(6mL) 및 물(1.2mL)에 용해시키고, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(132mg, 0.14mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐(166mg, 0.29mmol) 및 무수 탄산칼륨(300mg, 2.34mmol)을 순차적으로 가하였다. 질소 가스의 보호 하에 110℃에서 밤새 반응시켰다. LCMS는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 25℃로 냉각시키고, 반응 용액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:10 내지 1:1, Rf=0.6 및 Rf=0.5, 여기서 Rf=0.5는 목표 생성물)로 정제하여 화합물 75-7(85mg, Y: 15%)을 수득하였다. LC-MS(1.5ml-3.2min-5-95%B): Rt=1.700, m/z (ESI): 753.4/755.5 [M+H]+.
단계 8: 화합물 75-7(80mg, 0.11mmol)을 염산/다이옥세인 용액(2mL, 4.0M)에 용해시키고, 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. LCMS는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액을 감압농축한 후, 분취용 고성능 액체 크로마토그래피(컬럼 모델: Xselect CSH Prep 플루오로-페닐, 150×19mm, 5um; 용리: 0.1%FA-ACN, 구배: H2O 중 10 내지 50% MeCN, 유속: 20ml/min: 실행 시간 12min, 피크 시간 8.1min/8.9min)로 정제하여 화합물 75a1(22.6mg, Y:32%, FA 염) 및 화합물 75a2(18.8mg, Y:27%, FA 염)를 수득하였다.
75a1: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.22 (br, 1H), 8.19-8.12 (m, 1H), 7.46-7.23 (m, 6H), 7.01 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.46-4.37 (m, 1H), 3.61-3.40 (m, 7H), 3.28-2.64 (m, 7H), 2.61 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 1.65-1.36 (m, 4H). LC-MS m/z (ESI): 569.3[M+H]+. 카이랄 분석(컬럼 모델: 셀룰로오스-SB, 100×4.6mm, 5μm; 용리액 헥산(0.1%DEA)-IPA, 구배: 등용매 85/15, 유속: 1ml/min: 실행 시간 12.0min, 피크 시간 7.21min).
75a2: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.21 (br, 1H), 8.19-8.14 (m, 1H), 7.48-7.24 (m, 6H), 7.01 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.48-4.39 (m, 1H), 3.62-3.39 (m, 8H), 3.29-2.66 (m, 6H), 2.62 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 1.67-1.39 (m, 4H). LC-MS m/z (ESI): 569.3[M+H]+. 카이랄 분석(컬럼 모델: 셀룰로오스-SB, 100×4.6mm, 5μm; 용리액 헥산(0.1%DEA)-IPA, 구배: 등용매 85/15, 유속: 1ml/min: 실행 시간 12.0min, 피크 시간 8.17min).
실시예 76
단계 1: 화합물 55-4(6.0g, 16.2mmol)를 무수 테트라하이드로푸란(60mL)에 용해시키고, 테트라부틸암모늄 플루오라이드/테트라하이드로푸란 용액(17.0mL, 1.0M)을 천천히 가하고, 질소 가스의 보호 하에 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. TLC(EA:PE=1:4)는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액에 물(100mL)을 가하고, 에틸 아세테이트(50mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(60mL×2)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:4)로 정제하여 화합물 76-1(3.1g, Y:74%)을 수득하였다
단계 2: 화합물 76-1(3.1g, 12.1mmol)을 아세토니트릴(40mL)에 용해시키고, 분말 탄산세슘(11.8g, 36,2mmol) 및 에틸브로모아세트산(6.0g, 35.9mmol)을 순차적으로 가하고, 질소 가스의 보호 하에 80℃에서 12시간 동안 반응시켰다. TLC(EA:PE=1:5)는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응계를 25℃로 냉각시키고, 반응 용액에 물(200mL)을 가하고, 에틸 아세테이트(200mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(80mL×2)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:5)로 정제하여 화합물 76-2(1.9g, Y:46%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39 (s, 1H), 5.23-5. 20 (m, 1H), 4.24-4.18 (m, 4H), 3.26-3.15 (m, 1H), 2.90-2.81 (m, 1H), 2.41-2.34 (m, 2H), 1.32-1.24 (m, 3H).
단계 3: 화합물 76-2(2.0g, 5.8mmol)를 메탄올(10mL) 및 테트라하이드로푸란(10mL)에 용해시키고, 반응계를 0℃로 냉각시키고, 수소화붕소나트륨(0.9g, 23.7mmol)을 천천히 배치로 가하였다. 실온에서 12시간 동안 반응시켰다. TLC(EA:PE=1:5)는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액에 얼음물(100mL)을 천천히 가하고, 에틸 아세테이트(100mL×2)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(60mL)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 화합물 76-3(1.5g, 조질의 생성물)을 수득하였다.
단계 4: 화합물 76-3(1.5g, 5.0mmol)을 디클로로메탄(18mL)에 용해시키고, 3,4-디하이드로-2H-피란(1.2g, 14.3mmol) 및 p-톨루엔술폰산(170mg, 0.1mmol)을 순차적으로 가하고, 질소 가스의 보호 하에 실온에서 12시간 동안 반응시켰다. TLC(EA:PE=1:3)는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:5)로 정제하여 화합물 76-4(1.6g, Y:83%)를 수득하였다.
단계 5: 화합물 76-4(1.6g, 4.17mmol)를 에탄올(5mL) 및 물(15mL)에 용해시키고, 수산화나트륨(1.6g, 40.0mmol)을 가하고, 90℃에서 12시간 동안 반응시켰다. TLC(EA:PE=1:5)는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액을 0℃로 냉각시키고, 물(50mL)을 가한 후, 반응계의 pH=6일 때까지 희염산(0.5M)을 천천히 가하였다. 에틸 아세테이트(80mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(30mL×2)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 화합물 76-5(1.4g, 조질의 생성물)를 수득하였다. LC-MS m/z (ESI):401.1/403.1[M-H]-.
단계 6: 화합물 76-5(1.4g, 3.47mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(20mL)에 용해시키고, 디이소프로필에틸아민(2.2g, 17.05mmol), 2-(7-아자벤조트리아졸)-N,N,N’,N’-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(2.0g, 5.26mmol) 및 메틸아민 염산염(460mg, 6.86mmol)을 순차적으로 가하고, 질소 가스의 보호 하에 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. LCMS는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액에 물(60mL)을 가하고, 에틸 아세테이트(40mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(20mL×2)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:4)로 정제하여 화합물 76-6(900mg, Y:62%)을 수득하였다. LC-MS m/z (ESI): 438.2/ 440.0 [M+Na]+.
단계 7: 화합물 76-6(410mg, 0.99mmol) 및 화합물 1-8(535mg, 0.99mmol)을 톨루엔(8mL) 및 물(1.6mL)에 용해시키고, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(160mg, 0.17mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐(220mg, 0.38mmol) 및 무수 탄산칼륨(410mg, 2.97mmol)을 순차적으로 가하였다. 질소 가스의 보호 하에 110℃에서 밤새 반응시켰다. LCMS는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 25℃로 냉각시키고, 반응 용액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:10 내지 1:1, Rf=0.6 및 Rf=0.55, 여기서 Rf=0.55는 목표 생성물)로 정제하여 화합물 76-7(80mg, Y: 10%)을 수득하였다. LC-MS (1.5ml-3.2min-5-95%B): Rt=1.777, m/z (ESI): 753.4/755.5 [M+H]+.
단계 8: 화합물 76-7(80mg, 0.11mmol)을 염산/다이옥세인 용액(2mL, 4.0M)에 용해시키고, 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. LCMS는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액을 감압농축하고, 분취용 고성능 액체 크로마토그래피(컬럼 모델: Xselect CSH Prep 플루오로-페닐, 150×19mm, 5um; 용리: 0.1%FA-ACN, 구배: H2O 중 10 내지 50% MeCN, 유속: 20ml/min: 실행 시간 12min, 피크 시간 8.7min/9.2min)로 정제하여 화합물 76a1(9.6mg, Y:13.1%, FA 염, 피크 시간 8.7min) 및 76a2(12.3mg, Y:18.7%, FA 염, 피크 시간 9.2min)를 수득하였다.
76a1： 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.32 (br, 1H), 8.22-8.16 (m, 1H), 7.45-7.23 (m, 6H), 7.01 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.12-5.07 (m, 1H), 3.57-3.30 (m, 9H), 3.19-2.64 (m, 4H), 2.62 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.33-2.11 (m, 2H), 1.60-1.21 (m, 4H). LC-MS m/z (ESI): 569.3/571.3 [M+H] +. 카이랄 분석(컬럼 모델: 셀룰로오스-SC, 100×4.6mm, 3μm; 용리액 헥산(0.1%DEA)-IPA, 구배: 등용매 4/1, 유속: 1ml/min: 실행 시간 15.0min, 피크 시간 9.45min).
76a2： 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.26-8.18 (m, 2H), 7.47-7.23 (m, 6H), 7.00 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.12-5.07 (m, 1H), 3.58-3.28 (m, 8H), 3.19-2.82 (m, 4H), 2.80-2.70 (m, 1H), 2.63 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.36-2.10 (m, 2H), 1.60-1.32 (m, 4H). LC-MS m/z (ESI): 569.2/571.3 [M+H] +. 카이랄 분석(컬럼 모델: 셀룰로오스-SC, 100×4.6mm, 3μm; 용리액 헥산(0.1%DEA)-IPA, 구배: 등용매 4/1, 유속: 1ml/min: 실행 시간 9.0min, 피크 시간 6.63min).
실시예 77
단계 1: 화합물 49-10(600mg, 1.49mmol) 및 화합물 10-16(570mg, 1.49mmol)을 톨루엔(12mL) 및 물(2.4mL)에 용해시키고, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(205mg, 0.22mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐(260mg, 0.45mmol) 및 무수 탄산칼륨(620mg, 4.48mmol)을 순차적으로 가하였다. 질소 가스의 보호 하에 110℃에서 밤새 반응시켰다. LCMS는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 25℃로 냉각시키고, 반응 용액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:10 내지 1:1, PE:EA=5:1, Rf=0.6, Rf=0.5, 여기서 Rf=0.5는 목표 생성물)로 정제하여 고체 화합물 77-1(250mg, Y: 22%)을 수득하였다. LC-MS (1.5ml-3.2min-5-95%B): Rt=2.183/2.223, m/z (ESI):765.5/767.4 [M+H] +
단계 2: 화합물 77-1(250mg, 0.33mmol)을 디클로로메탄(3mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(3mL)을 가하고, 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. LCMS는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액을 25℃에서 감압농축하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액(3mL)을 천천히 가하고, 에틸 아세테이트(10mL×2)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(5mL)로 세척하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 분취용 고성능 액체 크로마토그래피(컬럼 모델: Xbridge Prep 페닐 OBD, 150×19mm, 5μm, 용리액: 0.1%FA-ACN, 구배: 55% 내지 75%, 유속: 20ml/min, 실행 시간: 12min, 피크 시간: 8.6min/9.6min)로 정제하여 백색 고체 화합물 77a1(31.9mg, Y:17%, Rt=8.6min) 및 77a2(50.9mg Y: 27.6%, Rt=9.6min)를 수득하였다.
77a1： 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.22-8.14 (m, 1H), 7.54-7.47 (m, 2H), 7.43-7.29 (m, 4H), 7.07 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.64-4.58 (m, 1H), 4.18-4.05 (m, 1H), 3.52-3.45 (m, 1H), 3.21-3.06 (m, 2H), 2.92-2.71 (m, 5H), 2.60 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 1.80-1.61 (m, 2H), 0.59-0.40 (m, 4H). LC-MS m/z (ESI): 551.1/553.2 [M+H] +. 카이랄 분석(컬럼 모델: 아밀로오스-SA, 100×4.6mm, 3μm; 용리액 헥산(0.1%DEA)-IPA, 구배: 등용매 85/15, 유속: 1ml/min: 실행 시간 12.0min, 피크 시간 3.21min).
77a2： 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.24-8.12 (m, 1H), 7.58-7.45 (m, 2H), 7.43-7.29 (m, 4H), 7.07 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.10-5.00 (m, 1H), 4.68-4.58 (m, 1H), 4.22-4.10 (m, 1H), 3.55-3.48 (m, 1H), 3.22-3.07 (m, 2H), 2.96-2.72 (m, 5H), 2.59 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 1.82-1.63 (m, 2H), 0.61-0.40 (m, 4H). LC-MS m/z (ESI): 551.1/553.2 [M+H] +. 카이랄 분석(컬럼 모델: 아밀로오스-SA, 100×4.6mm, 3μm; 용리액 헥산(0.1%DEA)-IPA, 구배: 등용매 85/15, 유속: 1ml/min: 실행 시간 12.0min, 피크 시간 7.29min).
실시예 78
단계 1: 화합물 78-1(50.0g, 426.8mmol)을 사염화탄소(500mL)에 용해시키고, 질소 가스의 보호 하에 N-브로모숙신이미드(98.76g, 454.7mmol), 디벤조일퍼옥사이드(5.16g, 21.3mmol)를 순차적으로 가하고, 80℃로 서서히 승온시키고 16시간 동안 반응시킨 후, TLC(PE:EA=10:1)는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타나고, 반응 용액을 얼음물(500mL)에 부어 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(200mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(200mL×3)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=10:1)로 정제하여 화합물 78-2(65.6g, Y:78%)를 수득하였다.
단계 2: 화합물 78-2(46.8g, 238.70mmol)를 디클로로메탄(500mL)에 용해시키고, 질소 가스의 보호 하에 화합물 11-5(55.0g, 217.00mmol), N,N-디이소프로필(39.26g, 303.8mmol)을 가하고, 25℃에서 16시간 동안 반응시킨 후, TLC(PE:EA=10:1)는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액을 물(500mL)에 부어 반응을 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(500mL×3)를 가하여 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(300mL×3)로 세척하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=25:1)로 정제하여 백색 고체 혼합물(47.6g, Y:59%)을 수득하였다. 카이랄 정제(아밀로오스-C Neo, 5cm×25cm, 20um, MeOH (20mM NH3), 100mL/min)에 의해 화합물 78-3(17.1g, ee>99%, Y: 35%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.58-7.46 (m, 7H), 7.31-7.25 (m, 1H). 카이랄 분석(셀룰로오스-SC 100×4.6mm, 3μm; 0.8mL-95%헥산-5%IPA, 실행 시간 9min, 피크 시간 5.806).
단계 3: 화합물 78-3(15.0g, 39.3mmol)을 테트라하이드로푸란(300mL)에 용해시키고, 질소 가스의 보호 하에 0℃로 온도를 낮추고, 수소화나트륨(1.9g, 60wt%, 46.4mmol)을 상기 반응 용액에 배치로 가하고, 30분 동안 교반한 후 화합물 브로모메틸 메틸 에테르(6.6g, 50.3mmol)를 상기 반응 용액에 적가하였다. 30분 동안 교반한 후, 25℃로 승온시키고 1시간 동안 반응시킨 후, TLC(EA:PE=1:7)는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액을 포화 염화암모늄 수용액(300mL)에 부어 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(300mL×2)를 가하여 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(200mL)로 세척하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=10:1)로 정제하여 화합물 78-4(14.3g, Y:85%)를 수득하였다.
단계 4: 화합물 78-4(14.3g, 34.7mmol)를 무수 디클로로메탄(300mL)에 용해시키고, -78℃로 온도를 낮추고, 디이소부틸알루미늄하이드라이드(1M, 45.1mL)를 상기 반응 용액에 적가하고, 25℃로 승온시키고 1시간 동안 반응시켰다. TLC(EA:PE=1:7)는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 0℃로 온도를 낮추고, 반응 용액을 15%의 수산화나트륨 수용액(200mL)에 적가하여 반응을 퀀칭시키고, 디클로로메탄(200mL×3)을 가하여 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(200mL)로 세척하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=10:1)로 정제하여 화합물 78-5(8.2g, Y:56%)를 수득하였다. 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.84 (s, 1H), 7.62-7.56 (m, 2H), 7.46-7.35 (m, 3H), 6.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.42 (s, 1H), 5.18 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 7.28 Hz, 1H), 3.49 (s, 3H).
단계 5: 화합물 78-5(10.1g, 24.3mmol)를 무수 테트라하이드로푸란(50mL)에 용해시키고, 0℃로 온도를 낮추고, 그리냐르 시약 S(0.36M，150mL)를 상기 반응 용액에 적가하고, 0℃에서 1시간 동안 반응시켰다. LCMS는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액을 차가운 염화암모늄 수용액(200mL)에 적가하여 반응을 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(100mL×3)를 가하여 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(200mL)로 세척하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM 중 1% NH3: MeOH=1:5)로 정제하여 화합물 78-6(4.1g, Y: 35%)을 수득하였다. LC-MS (ESI): 474.1/476.1 [M+H]+.
단계 6: 화합물 78-6(4.0g, 8.4mmol)을 디클로로메탄(50mL)에 용해시키고, 0℃로 온도를 낮추고, 트리에틸아민(2.5g, 25.2mmol)을 가하고, 디-tert-부틸디카보네이트(2.7g, 12.6mmol)을 디클로로메탄(20mL)에 용해시키고 상기 반응 용액에 적가하고, 실온으로 승온시키고 2시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 물(100mL)에 가하여 반응을 퀀칭시키고, 디클로로메탄(100mL×2)을 가하여 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(100mL)로 세척하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=7:1)로 정제하여 화합물 78-7(3.9g, Y: 80%)을 수득하였다. LC-MS (ESI): 596.4/598.1 [M+Na]+.
단계 7: 화합물 78-7(4.0g, 6.96mmol)를 디클로로메탄(40mL)에 용해시키고, 질소 가스의 보호 하에 화합물 데스-마틴 산화제(5.90g, 13.9mmol)를 가하고, 실온에서 2시간 동안 반응시킨 후, TLC(PE:EA=5:1)는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액을 포화 아황산나트륨(100mL)에 부어 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(50mL×3)로 추출하고, 유기상을 포화 탄산나트륨(100mL)으로 세척하며, 유기상을 합병하고 포화 식염수(100mL)로 세척하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=5:1)로 정제하여 화합물 78-8(2.3g, Y:52%)을 수득하였다. LC-MS m/z (ESI): 594.3/596.1[M+Na]+.
단계 8: 화합물 78-8(2.2g, 3.84mmol)을 디클로로메탄(20mL)에 용해시키고, 질소 가스의 보호 하에 0℃로 온도를 낮추고, 염화수소 다이옥세인 용액(4M, 10mL)을 가하고, 실온으로 승온시키고 2시간 동안 반응시킨 후, TLC(PE:EA=5:1)는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 0℃로 온도를 낮추고, 반응 용액을 포화 탄산수소나트륨(50mL)에 부어 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(50mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(50mL)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축하여 화합물 78-9(1.7g, Y:95%, HCl 염)를 수득하였다.
단계 9: 화합물 78-9(1.6g, 3.44mmol)를 무수 메탄올(20mL)에 용해시키고, 질소 가스의 보호 하에 클로로티타늄 트리이소프로폭시드(447mg, 1.72mmol) 및 트리아세톡시수소화붕소나트륨(648mg, 10.3mmol)를 순차적으로 가하고, 실온에서 16시간 동안 교반한 후, LCMS는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타나고, 반응 용액을 포화 탄산수소나트륨(50mL)에 부어 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(50mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(50mL)로 세척하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축하여 화합물 78-10(1.2g, Y:84%)을 수득하였다. LC-MS m/z (ESI): 412.1/414.1[M+H]+.
단계 10: 화합물 78-10(1.2g, 2.80mmol)을 디클로로메탄(10mL)에 용해시키고, 질소 가스의 보호 하에 트리에틸아민(685mg, 6.78mmol) 및 디-tert-부틸 디카보네이트(888mg, 4.07mmol)를 순차적으로 가하고, 실온에서 2시간 동안 교반한 후, LCMS는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타나고, 반응 용액을 포화 염화암모늄(100mL)에 부어 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(150mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(150mL)로 세척하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=1:1)로 정제하여 화합물 78-11(1.0g, Y:67%)을 수득하였다. LC-MS m/z (ESI): 577.1[M+Na+ACN]+.
단계 11: 화합물 78-11(200mg, 0.4mmol)을 톨루엔(3mL)에 용해시키고, 질소 가스의 보호 하에 화합물 비스(피나콜라토)디보론(373mg, 1.6mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(70.9mg, 0.08mmol) 및 아세트산칼륨(240mg, 1.2mmol)을 순차적으로 가하고,80℃에서 16시간 동안 반응시킨 후, LCMS는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 25℃로 온도를 낮추고, 반응 용액을 감압농축한 후 역상으로 정제(C18, CAN:H2O=95:5)하여 화합물 78-12(100mg, Y:46%)를 수득하였다. LC-MS m/z (ESI): 582.2[M+Na]+.
단계 12: 화합물 51-8(200mg, 0.50mmol)을 톨루엔(3mL) 및 물(0.5mL)에 용해시키고, 질소 가스의 보호 하에 화합물 78-12(392mg, 0.70mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(92.6mg, 0.1mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐(104mg, 0.2mmol) 및 무수 탄산칼륨(207mg, 1.5mmol)을 순차적으로 가하고, 110℃에서 밤새 반응시킨 후, LCMS는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 실온으로 온도를 낮추고, 반응 용액을 포화 염화암모늄(10mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(20mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(20mL)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=3:1)로 정제하여 화합물 78-13(20mg, Y:5.3%)을 수득하였다. LC-MS (1.2ml-3.2min-5-90%B): Rt=2.767, m/z (ESI):752.9 [M-H]-.
단계 13: 화합물 78-13(20mg, 0.027mmol)을 디클로로메탄(0.5mL)에 용해시키고, 질소 가스의 보호 하에 0℃로 온도를 낮추고, 염화수소 다이옥세인 용액(4M, 3mL)을 가하고, 실온으로 승온시키고 2시간 동안 교반한 후, LCMS는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타나며, 0℃로 온도를 낮추고, 반응 용액을 포화 탄산나트륨(20mL)에 부어 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(20mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(20mL)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축하여 황색 유상 물질을 수득하고, 분취용 고압 액체 크로마토그래피(컬럼 모델: Xselect CSH Prep 플루오로-페닐, 150×19mm, 5μm, 용리액: (0.1%FA)H2O-CAN, 구배: 30% 내지 50%, 유속: 20mL/min, 실행 시간: 11min, 피크 시간: 8.9min)로 정제하여 화합물 78a1(2.5mg, Y: 17%)를 수득하였다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.76-8.68 (m, 1H), 8.49-8.11 (m, 2H),7.59-7.53 (m, 1H), 7.49-7.32 (m, 5H), 7.06-7.00 (m, 1H), 5.43-5.38 (m, 1H), 5.28-5.17 (m, 2H), 4.21-4.00 (m, 2H), 3.19-2.80 (m, 4H), 2.63 (d, J=4.8 Hz, 3H), 2.11-1.80 (m, 6H). LC-MS m/z (ESI): 541.3 [M+H]+. 카이랄 분석(컬럼 모델:셀룰로오스-C 100×4.6mm, 3μm; 용리액 헥산(0.1% DEA)/IPA, 구배: 등용매 9/1, 유속: 1ml/min: 실행 시간 10min, 피크 시간 5.46min).
실시예 79
단계 1: 염화옥살릴(3.8g, 30.1mmol)을 디클로로메탄(50mL)에 용해시키고, 질소 가스의 보호 하에 -70℃로 온도를 낮추고, 디메틸설폭사이드(4.4g, 56.5mmol)를 디클로로메탄(10mL)에 용해시키고 반응계에 적가하고, 30분 동안 교반한 후 화합물 25-12b(7.0g, 18.8mmol)를 디클로로메탄(10mL)에 용해시키고 반응계에 적가하였다. 30분 동안 교반한 후, 트리에틸아민(5.7g, 56.5mmol)을 가하고, 실온으로 승온시키고 1시간 동안 교반한 후, TLC(EA:PE=1:7)는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타나고, 반응 용액을 물(200mL)에 부어 퀀칭시키고, 디클로로메탄(200mL×2)으로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(200mL)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축하여 화합물 79-2(6.1g, Y:88%)를 수득하였다.
단계 2: 화합물 S1(19.7g, 91.4mmol)을 디클로로메탄(200mL)에 용해시키고, 0℃로 온도를 낮추고, 트리에틸아민(27.7g, 274.1mmol)을 가하고, 0℃에서 10분 동안 교반하고, 1,2-비스(클로로디메틸실릴)에탄(20.0g, 91.4mmol)의 디클로로메탄(100mL) 용액을 적가하고, 적가 완료 후 25℃로 승온시키고 2시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 감압농축한 후, n-헥산(200ml)을 가하여 슬러리화한 후 여과하고, 여액을 농축한 후 화합물 S2(14.50g, Y: 59%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.51 (t, J =6.8 Hz, 2H), 2.90 (t, J =7.2 Hz, 2H), 1.92-1.82 (m, 2H), 0.67 (s, 4H), 0.04 (s, 12H). 화합물 S2(24.0g, 85.6mmol)를 무수 테트라하이드로푸란(240mL)에 용해시키고, 마그네슘 부스러기(4.2g, 171.2mmol) 및 아이오딘 단체(0.22g, 0.86mmol)를 무수 테트라하이드로푸란(20mL)에 용해시키고, 질소 가스의 보호 하에 화합물 S2 테트라하이드로푸란 용액의 약 1/10을 적가하고, 50℃로 승온시키고, 반응이 유도된 후 남은 화합물 S2를 반응계에 적가하고, 50℃에서 1.5시간 동안 반응시켰다. 실온으로 온도를 낮추고, 회색 액체 S(0.36M, 240mL)를 수득하였다. 화합물 79-2(5.1g, 13.7mmol)를 무수 테트라하이드로푸란(50mL)에 용해시키고, 0℃로 온도를 낮추고, S(0.36M, 133mL, 48.0mmol)를 상기 반응 용액에 적가하고, 0℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 세 배치를 병렬로 공급한 후, LCMS는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 세 배치의 반응 용액을 합병하고, 반응 용액을 차가운 염화암모늄 수용액(200mL)에 적가하여 반응을 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(100mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(200mL)로 세척하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH: NH3H2O=10:1: 0.1)로 정제하여 화합물 79-3(5.7g, Y: 32%)을 수득하였다. LC-MS m/z (ESI): 428.1/430.3[M+H]+.
단계 3: 화합물 79-2(5.5g, 12.8mmol)를 디클로로메탄(50mL)에 용해시키고, 0℃로 온도를 낮추고, 트리에틸아민(3.9g, 38.5mmol)을 가하고, 디-tert-부틸디카보네이트(4.2g, 19.2mmol)를 디클로로메탄(20mL)에 용해시키고 상기 반응 용액에 적가하고, 실온으로 승온시키고 1시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 물(100mL)에 적가하여 반응을 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(100mL×2)를 가하여 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(100mL)로 세척하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=7:1)로 정제하여 화합물 79-3(5.7g, Y: 84%)을 수득하였다.
단계 4: 화합물 79-3(2.3g, 4.35mmol)을 디클로로메탄(30mL)에 용해시키고, 질소 가스의 보호 하에 화합물 데스-마틴 산화제(3.69g, 8.70mmol)를 가하고, 실온에서 2시간 동안 반응시킨 후, TLC(PE:EA=1:1)는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액을 포화 아황산나트륨(100mL)에 부어 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(50mL×3)로 추출하고, 유기상을 포화 탄산나트륨(100mL)으로 세척하며, 유기상을 합병하고 포화 식염수(100mL)로 세척하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=1:1)로 정제하여 화합물 79-4(4.00g, Y:87%)를 수득하였다. LC-MS m/z (ESI):548.1[M+Na]+.
단계 5: 화합물 79-4(3.5g, 6.64mmol)를 디클로로메탄(20mL)에 용해시키고, 질소 가스의 보호 하에 0℃로 온도를 낮추고, 염화수소 다이옥세인 용액(4M, 5mL)을 가하고, 실온으로 승온시키고 1시간 동안 반응시킨 후, LCMS는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타나고, 감압농축하여 화합물 79-5(3.00g, Y:97%, HCl 염)를 수득하였다. LC-MS m/z (ESI):426.1[M+H]+.
단계 6: 화합물 79-5(2g, 4.69mmol)를 무수 메탄올(20mL)에 용해시키고, 질소 가스의 보호 하에 클로로티타늄 트리이소프로폭시드(609.32mg, 2.34mmol) 및 트리아세톡시수소화붕소나트륨(883.63mg, 14.06mmol)를 순차적으로 가하고, 25℃에서 4시간 동안 반응시킨 후, LCMS는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타나고, 반응 용액을 포화 탄산수소나트륨(50mL)에 부어 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(50mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(50mL)로 세척하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축하여 황색 유상 물질 79-6(1.90g, Y:98%)을 수득하였다. LC-MS m/z (ESI): 410.1[M+H]+.
단계 7: 화합물 79-6(3g, 7.29mmol)을 디클로로메탄(30mL)에 용해시키고, 질소 가스의 보호 하에 트리에틸아민(1.45g, 14.6mmol) 및 디-tert-부틸 디카보네이트(2.39g, 10.9mmol)를 순차적으로 가하고, 실온에서 1시간 동안 교반한 후, LCMS는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타나고, 반응 용액을 포화 염화암모늄(100mL)에 부어 퀀칭시키고, 디클로로메탄(50mL×3)으로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(150mL)로 세척하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=1:1)로 정제하여 황색 고체 화합물 79-7(3.00g, Y:80%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.42-7.17 (m, 6H), 4.69-4.60 (m, 1H), 3.88-3.70 (m, 1H), 3.50-3.35 (m, 2H), 2.18-1.98 (m, 2H), 1.72-1.51 (m, 5H), 1.30 (s, 9H).
단계 8: 화합물 79-7(500mg, 0.98mmol)을 톨루엔(5mL)에 용해시키고, 질소 가스의 보호 하에 화합물 비스(피나콜라토)디보론(373mg, 1.47mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(70.9mg, 0.098mmol) 및 아세트산칼륨(240mg, 2.45mmol)을 순차적으로 가하고, 100℃에서 15분 동안 반응시킨 후, TLC(PE:EA=10:1)는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 25℃로 온도를 낮추고, 반응 용액을 포화 염화암모늄(20mL)에 부어 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(20mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(20mL)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축하여 화합물 79-8(500mg, Y:91%)을 수득하였다.
단계 9: 화합물 51-5(250mg, 0.67mmol)를 톨루엔(1mL) 및 물(0.2mL)에 용해시키고, 질소 가스의 보호 하에 화합물 79-8(500mg, 0.81mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(92.6mg, 0.1mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐(104mg, 0.2mmol) 및 무수 탄산칼륨(429mg, 2.03mmol)을 순차적으로 가하고, 110℃에서 밤새 반응시킨 후, TLC(PE:EA=1:1)는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 실온으로 온도를 낮추고, 반응 용액을 포화 염화암모늄(10mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(20mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(20mL)로 세척하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=5:1)로 정제하여 화합물 79-9a(90mg, Y:18%, Rf=0.30), 및 RT=1.64/1.68 및 79-9b(120mg, Y:24%, Rf =0.35) RT=1.58/1.63를 수득하였다. 79-9a：LC-MS (D-1.5ml-3min-10-100%B): Rt=1.643/1.683, m/z (ESI):721.3 [M+H]+. 79-9b：LC-MS (D-1.5ml-3min-10-100%B): Rt=1.587/1.633, m/z (ESI):721.3 [M+H]+.
단계 10: 화합물 79-9a(90mg, 0.12mmol)를 디메틸설폭사이드(2mL)에 용해시키고, 질소 가스의 보호 하에 무수 탄산칼륨(49.9mg, 0.57mmol) 및 30% 과산화수소(0.1ml)를 순차적으로 가하고, 실온에서 2시간 동안 교반한 후, LCMS는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타나고, 반응 용액을 포화 염화암모늄(20mL)에 부어 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(20mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(20mL)로 세척하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=1:1)로 정제하여 화합물 79-10(60mg, Y:77%)을 수득하였다. LC-MS m/z (ESI):625.2 [M+H]+.
단계 11: 화합물 79-10(60mg, 0.098mmol)을 디클로로메탄(1mL)에 용해시키고, 질소 가스의 보호 하에 0℃로 온도를 낮추고, 염화수소 다이옥세인 용액(4M, 1mL)을 가하고, 실온으로 승온시키고 2시간 동안 교반한 후, LCMS는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타나며, 0℃로 온도를 낮추고, 반응 용액을 포화 탄산나트륨(20mL)에 부어 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(20mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(20mL)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축하여 황색 유상 물질을 수득하고, 분취용 고성능 액체 크로마토그래피(컬럼 모델: Xselect CSH Prep 플루오로-페닐, 150×19mm, 5μm, 용리액: (0.1%FA)H2O-ACN, 구배: 5% 내지 17%, 유속: 20mL/min, 실행 시간: 9min)로 정제하여 화합물 79a2(8.2mg, Y:15%, Rt=6.5min) 및 화합물 79a1(4.6mg, Y:8.8%, Rt=5.9min)을 수득하였다. 79a2: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.15 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.57-7.13 (m, 7H), 7.04 (d, J=9.6 Hz, 1H), 5.41-5.13 (m, 2H), 3.99-3.84 (m, 1H), 3.50-3.39 (m, 1H), 3.17-3.06 (m, 1H), 2.89-2.75 (m, 1H), 2.73-2.68 (m, 1H), 2.46-2.40 (m, 1H), 2.02-1.78 (m, 2H), 1.58-1.03 (m, 4H), 1.02 (d, J=7.2 Hz, 3H). LC-MS m/z (ESI): 525.0 [M+H]+. 카이랄 분석(컬럼 모델:셀룰로오스 SB 100×4.6mm, 3μm; 용리액 헥산(0.1% DEA)/IPA, 구배: 등용매 85/15, 유속: 1ml/min: 실행 시간 12min, 피크 시간 6.42min). 79a1: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.15 (s, 1H), 7.57-7.42 (m, 3H), 7.36-7.18 (m, 4H), 7.04 (d, J=9.2 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.43-5.22 (m, 2H), 3.93-3.80 (m, 1H), 3.58-3.49 (m, 1H), 3.19-3.07 (m, 1H), 2.91-2.78 (m, 1H), 2.73-2.68 (m, 1H), 2.46-2.40 (m, 1H), 2.02-1.72 (m, 2H), 1.58-1.03 (m, 4H), 0.97 (d, J=7.2 Hz, 3H). LC-MS m/z (ESI): 525.0 [M+H]+. 카이랄 분석(컬럼 모델:셀룰로오스 SB 100×4.6mm, 3μm; 용리액 헥산(0.1% DEA)/IPA, 구배: 등용매 85/15, 유속: 1ml/min: 실행 시간 12min, 피크 시간 4.47min).
실시예 80
단계 1: 화합물 49-10(200mg, 0.50mmol)을 톨루엔(5mL) 및 물(1mL)에 용해시키고, 질소 가스의 보호 하에 화합물 13-2(302mg, 0.0.74mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(91mg, 0.099mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐(115mg, 0.20mmol) 및 무수 탄산칼륨(206mg, 1.49mmol)을 순차적으로 가하고, 110℃에서 16시간 동안 반응시킨 후, TLC(PE:EA=3:1)는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 세 배치를 병렬로 공급하고 합병하여 처리하고, 25℃로 온도를 낮추고, 반응 용액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=3:1)로 정제하여 화합물 80-1b(240mg, Y:40%, Rf=0.40) 및 화합물 80-1a(220mg, Y:37%, Rf=0.30)를 수득하였다. 80-1b: LC-MS (1.5ml-2.0min-5-95%B): Rt=1.577, m/z (ESI): 600.2[M+H]+. 80-1a：LC-MS (1.5ml-2.0min-5-95%B): Rt=1.693, m/z (ESI): 600.2 [M+H] +.
단계 2: 화합물 80-1a(50mg, 0.08mmol)를 무수 디클로로메탄(2mL)에 용해시키고, 데스-마틴 시약(53mg, 0.13mmol)을 및 탄산수소나트륨(21mg, 0.25mmol)을 순차적으로 가하고, 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. LCMS는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 네 배치를 병렬로 공갑하고 합병하여 처리하며, 반응 용액을 포화 아황산나트륨 용액(50mL)에 부어 퀀칭시키고, 디클로로메탄(30mL×3)으로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(50mL)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축하여 황색 고체 화합물 80-2(140mg, 조질의 생성물)를 수득하였다. LC-MS m/z (ESI): 598.3[M+H]+.
단계 3: 화합물 80-2(50mg, 0.08mmol)를 메탄올(1mL)에 용해시키고, 트랜스-4-아미노-1-메틸사이클로헥산올(22mg, 0.17mmol) 및 초산(1mg, 0.02mmol)을 가하고, 55℃로 승온시키고 2시간 동안 교반하고, 이어서 수소화붕소나트륨(6mg, 0.17mmol)을 가하고, 55℃에서 1시간 동안 반응시키고, LCMS는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 세 배치를 병렬로 공급하고 합병하여 처리하며, 25℃로 온도를 낮추고, 반응 용액을 포화 탄산수소나트륨(20mL)에 부어 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(20mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(20mL)로 세척하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=1:1)로 정제하여 화합물 80-3(90mg, Y:75%)을 수득하였다. LC-MS m/z (ESI): 711.0[M+H]+.
단계 4: 화합물 80-3(90mg, 0.13mmol)을 디클로로메탄(2mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(1mL)을 가하고, 실온에서 1시간 동안 교반한 후, LCMS는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타나며, 반응 용액을 포화 탄산수소나트륨(50mL)에 부어 퀀칭시키고, 디클로로메탄(20mL×3)으로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(20mL)로 세척하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축하여 황색 유상 물질을 수득하고, 분취용 고성능 액체 크로마토그래피(컬럼 모델: YMC-ActusTriart C18, 150×20mm, 5μm, 용리액: 0.05%NH3H2O-10MMOL/L NH4HCO3-ACN, 구배: 38% 내지 58%, 유속: 20mL/min, 실행 시간: 9.0min, 피크 시간: 7.1min)로 정제하여 화합물 80a(15.2mg, Y: 20%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.23-8.16 (m, 1H), 7.41-7.22 (m, 6H), 7.01 (d, J=9.6 Hz, 1H), 5.11-5.01 (m, 1H), 4.63-4.56 (m, 1H), 4.11-4.04 (m, 1H), 3.68-3.50(m, 3H), 3.21-3.05 (m, 2H), 2.96-2.76 (m, 4H), 2.62 (d, J=4.4 Hz, 3H), 1.70-1.53 (m, 2H), 1.46-1.33 (m, 2H), 1.30-1.03 (m, 4H), 1.01 (s, 3H). LC-MS m/z (ESI): 597.3[M+H]+. 카이랄 분석(컬럼 모델: 셀룰로오스-SC 100×4.6mm, 3μm; 용리액 헥산/IPA, 구배: 등용매 8/2, 유속: 1ml/min: 실행 시간 9.0min, 피크 시간 4.97min 및 6.09min, dr=49(4.97min):51(6.09min).
실시예 81
단계 1: 화합물 51-8(200mg, 0.50mmol)을 톨루엔(5mL) 및 물(1mL)에 용해시키고, 질소 가스의 보호 하에 화합물 13-2(302mg, 0.074mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(91mg, 0.099mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐(115mg, 0.20mmol) 및 무수 탄산칼륨(206mg, 1.49mmol)을 순차적으로 가하고, 100℃에서 16시간 동안 반응시킨 후, TLC(PE:EA=3:1)는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 세 배치를 병렬로 공급하고 합병하여 처리하고, 25℃로 온도를 낮추고, 반응 용액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=2:3, Rf=0.20 및 Rf=0.30, 여기서 Rf=0.20은 목표 생성물)로 정제하여 화합물 81-1(180mg, Y:30%)을 수득하였다. LC-MS (1.5ml-2.0min-5-95%B): Rt=1.667, m/z (ESI): 600.2[M+H]+.
단계 2: 화합물 81-1(180mg, 0.30mmol)을 디클로로메탄(3mL)에 용해시키고, 질소 가스의 보호 하에 화합물 데스-마틴 산화제(253mg, 0.60mmol)를 가하고, 실온에서 2시간 동안 반응시킨 후, TLC(PE:EA=1:1)는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액을 포화 아황산나트륨(5mL)에 부어 퀀칭시키고, 디클로로메탄(10mL×3)으로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 탄산나트륨(10mL)으로 세척하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(10mL)로 세척하며, 유기상을 무수 황상나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축하여 화합물 81-2(150mg, Y:83%)를 수득하였다.
단계 3: 화합물 81-2(100mg, 0.17mmol)를 무수 메탄올(2mL)에 용해시키고, 질소 가스의 보호 하에 트랜스-4-아미노-1-메틸사이클로헥산올(64.8mg, 0.50mmol), 클로로티타늄 트리이소프로폭시드(43.7mg, 0.17mmol) 및 나트륨 시아노보로하이드리드(31.5mg, 0.50mmol)를 순차적으로 가하고, 45℃로 승온시키고 16시간 동안 교반하고, LCMS는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타나며, 25℃로 온도를 낮추고, 반응 용액을 포화 탄산수소나트륨(20mL)에 부어 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(20mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(20mL)로 세척하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=1:1)로 정제하여 화합물 81-3(80.0mg, Y:67%)을 수득하였다. LC-MS m/z (ESI): 711.3[M+H]+.
단계 4: 화합물 81-3(80mg, 0.12mmol)을 디클로로메탄(1mL)에 용해시키고, 질소 가스의 보호 하에 0℃로 온도를 낮추고, 트리플루오로아세트산(0.2mL)을 가하고, 실온에서 2시간 동안 교반한 후, LCMS는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타나며, 0℃로 온도를 낮추고, 반응 용액을 포화 탄산나트륨(20mL)에 부어 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(20mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(20mL)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축하여 황색 유상 물질을 수득하고, 분취용 고성능 액체 크로마토그래피(컬럼 모델: YMC-Actus Triart C18, 150×20mm, 5μm, 용리액: 0.05%NH3H2O-10MMOL/L NH4HCO3-ACN, 구배: 36% 내지 56%, 유속: 20mL/min, 실행 시간: 9min, 피크 시간: 7min)로 정제하여 화합물 81a(20.0mg, Y:30%)를 수득하였다. LC-MS m/z (ESI): 597.0[M+H]+.
단계 5: 화합물 81a(20mg, 0.034mmol)를 카이랄 분취용으로 정제(Lux-4, 50×250mm, 10μm, 용리액 220mMNH3H2O-IPA-50% 헥산, 35℃, 유속: 3.0mL/min)하여 화합물 81a2(3.1mg, Y:15%) 및 화합물 81a1(3.0mg, Y:15.0%)을 수득하였다. 81a2： 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.30-8.20 (m, 1H), 7.43-7.22 (m, 6H), 7.03 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.37-5.22 (m, 2H), 4.11-4.01 (m, 1H), 3.53-3.42 (m, 2H), 3.17-2.70 (m, 5H), 2.63 (d, J=4.8 Hz, 3H), 2.39-2.28 (m, 1H), 2.00-1.89 (m, 1H), 1.71-1.54 (m, 2H), 1.47-1.03 (m, 6H), 1.01 (s, 3H). LC-MS m/z (ESI): 597.3 [M+H]+. 카이랄 분석(컬럼 모델:셀룰로오스-C 100×4.6mm, 3μm; 용리액 헥산(0.1% DEA)/IPA, 구배: 등용매 4/1, 유속: 1ml/min: 실행 시간 8min, 피크 시간 3.52min). 81a1： 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.29-8.20 (m, 1H), 7.43-7.21 (m, 6H), 7.02 (d, J=9.6 Hz, 1H), 6.22-6.09 (m, 1H), 5.50-5.28 (m, 1H), 5.50-5.28 (m, 1H), 5.26-5.20 (m, 1H), 4.12-3.98 (m, 1H), 3.16-3.00 (m, 2H), 2.94-2.72 (m, 4H), 2.62 (d, J=4.0 Hz, 3H), 2.36-2.27 (m, 1H), 2.00-1.88 (m, 1H), 1.70-1.53 (m, 2H), 1.47-1.03 (m, 6H), 1.00 (s, 3H). LC-MS m/z (ESI): 597.3 [M+H]+. 카이랄 분석(컬럼 모델:셀룰로오스-C 100×4.6mm, 3μm; 용리액 헥산(0.1% DEA)/IPA, 구배: 등용매 4/1, 유속: 1ml/min: 실행 시간 8min, 피크 시간 3.88min).
실시예 82
단계 1: 화합물 64-7a(300mg, 0.78mmol) 및 화합물 1-8(382mg, 0.70mmol)을 톨루엔(6mL) 및 물(1.2mL)에 용해시키고, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(107mg, 0.11mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐(135mg, 0.23mmol) 및 무수 탄산칼륨(323mg, 2.34mmol)을 순차적으로 가하였다. 질소 가스의 보호 하에 110℃에서 밤새 반응시켰다. LCMS는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 25℃로 냉각시키고, 반응 용액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:8)로 정제하여 화합물 82-1(390mg, Y:69%)을 수득하였다. LC-MS m/z (ESI): 665.3 [M-tBu+H]+.
단계 2: 화합물 82-1(390mg, 0.54mmol) 및 무수 탄산칼륨(250mg, 1.81mmol)을 디메틸설폭사이드(7mL)에 용해시키고, 10℃로 냉각시키고, 과산화수소(190mg, 30%)를 천천히 적가하고, 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. LCMS는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액을 물(50mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(50mL×2)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(10mL)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:20 내지 1:5, Rf=0.6, Rf=0.5, 여기서 Rf=0.5는 목표 화합물)로 정제하여 화합물 82-2a(150mg, Y:37%)를 수득하였다. LC-MS m/z (1.5ml-5min-5-95%B): Rt=3.910/3.957, (ESI): 739.3 [M+H]+.
단계 3: 화합물 82-2a(150mg, 0.20mmol)를 염산/다이옥세인 용액(4mL, 4.0M)에 용해시키고, 25℃에서 0.5시간 동안 반응시켰다. LCMS는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액을 감압농축하고, 분취용 고성능 액체 크로마토그래피(컬럼 모델: Xselect CSH Prep 플루오로-페닐, 150×19 mm, 5μm, 용리액 0.1% FA-ACN, 구배: H2O 중 20 내지 55% ACN, 유속: 20ml/min, 실행 시간: 12min, 피크 시간 Rt=7.8min/8.9min)로 정제하여 화합물 82a1(53.0mg, FA 염, Y:45%, Rt=7.8min) 및 화합물 82a2(46.9mg, FA 염, FA 염, Y:40%, Rt=8.9min)를 수득하였다.
82a1： 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.26-8.19 (br, 1H), 7.66 (br, 1H),7.49-7.40 (m, 2H), 7.38-7.24 (m, 5H), 7.02 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.96 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.69-3.56 (m, 1H), 3.52-3.43 (m, 1H), 3.00-2.61 (m, 5H), 2.43-2.36 (m, 1H), 1.71-1.31 (m, 4H), 1.11 (d, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS m/z (ESI): 525.2/527.2 [M+H]+. 카이랄 분석(컬럼 모델: 아밀로오스-SA, 100×4.6mm, 3μm; 용리액 헥산(0.1%DEA)-IPA, 구배: 등용매 9/1, 유속: 1ml/min: 실행 시간 8.5min, 피크 시간 4.91min).
82a2： 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.22 (br, 1H), 7.67 (br, 1H), 7.46-7.22 (m, 7H), 7.02 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.96 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.67-3.59 (m, 1H), 3.54 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 3.00-2.61 (m, 5H), 2.45-2.37 (m, 1H), 1.76-1.31 (m, 4H), 1.11 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LC-MS m/z (ESI): 525.2/527.3 [M+H]+. 카이랄 분석(컬럼 모델: 아밀로오스-SA, 100×4.6mm, 3μm; 용리액 헥산(0.1%DEA)-IPA, 구배: 등용매 9/1, 유속: 1ml/min: 실행 시간 8.5min, 피크 시간 5.05min).
실시예 83
단계 1: 화합물 55-4(3.5g, 9.5mmol)를 무수 테트라하이드로푸란(30mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 테트라부틸암모늄 플루오라이드(9.5mL, 9.5mmol, THF에서 1.0M)를 천천히 가하였다. 실온에서 0.5시간 동안 반응시켰다. TLC는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액에 물(200mL)을 가하고, 에틸 아세테이트(150mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(50mL×2)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:6)로 정제하여 화합물 83-1(2.0g, Y:82%)을 수득하였다.
단계 2: 화합물 83-1(2.0g, 7.8mmol)을 무수 디클로로메탄(20mL)에 용해시키고, 데스-마틴 산화제(5.0g, 11.8mmol)를 가하고, 질소 가스의 분위기 하에 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. TLC는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액에 포화 티오황산나트륨 수용액(50mL) 및 포화 탄산수소나트륨 수용액(50mL)을 천천히 가하고, 0.5시간 동안 교반하고, 디클로로메탄(70mL×3)으로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(60mL)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:7)로 정제하여 화합물 83-2(1.8g, Y:90%)를 수득하였다.
단계 3: 화합물 83-2(1.8g, 7.1mmol)를 무수 메탄올(18mL)에 용해시키고, 1-클로로메틸-4-플루오로-1,4-디아조니아바이사이클로[2.2.2]옥탄 비스(테트라플루오로보레이트)(3.0g, 8.5mmol) 및 농황산(120mg, 1.22mmol)을 순차적으로 가하고, 질소 가스의 분위기 하에 60℃에서 12시간 동안 반응시켰다. TLC는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 25℃로 냉각시키고, 고체를 여과하고, 케이크를 메탄올(30mL)로 세척하였다. 여액을 직접 감압농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:10)로 정제하여 화합물 83-3(1.1g, Y:49%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.39 (s, 1H), 5.21-5.07 (m, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.33-3.20 (m, 4H), 3.11-3.00 (m, 1H).
단계 4: 화합물 83-3(1.1g, 3.46mmol)을 아세톤(8mL) 및 물(4mL)에 용해시키고, p-톨루엔술폰산(650mg, 3.78mmol)을 가하고, 질소 가스의 분위기 하에 65℃에서 2시간 동안 반응시켰다. TLC는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 25℃로 냉각시키고, 반응 용액에 포화 탄산수소나트륨 수용액(30mL)을 가하고, 에틸 아세테이트(40mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(30mL)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 화합물 83-4(700mg, 조질의 생성물)를 수득하였다.
단계 5: 화합물 83-4(700mg, 2.57mmol)를 테트라하이드로푸란(8mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 수소화붕소나트륨(130mg, 3.42mmol)을 천천히 가하고, 질소 가스의 분위기 하에 실온에서 반시간 동안 반응시켰다. TLC는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액에 물(30mL)을 천천히 가하고, 에틸 아세테이트(40mL×2)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(20mL)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 화합물 83-5(500mg, 조질의 생성물)를 수득하였다.
단계 6: 화합물 83-5(500mg, 1.82mmol)를 무수 디클로로메탄(6mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 이미다졸(390mg, 5.72mmol) 및 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드(610mg, 4.06mmol)를 순차적으로 가하고, 질소 가스의 보호 하에 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. TLC는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액에 물(40mL)을 가하고, 디클로로메탄(40mL×2)으로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(10mL)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:25 내지 1:15, Rf=0.7 및 Rf=0.65)로 정제하여 화합물 83-6a(500mg, Y:70%, Rf=0.65) 및 83-6b(30mg, Y:4.2%, Rf=0.7)를 수득하였다. NOESY는 화합물 83-6a를 트랜스 구조로, 83-6b를 시스 배치로 동정하였다. 83-6a: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.36 (s, 1H), 5.38-5.32 (m, 1H), 5.21-5.04 (m, 1H), 3.31-3.03 (m, 2H), 0.94 (s, 9H), 0.20 (s, 6H). 83-6b: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.38 (s, 1H), 5.41-5.37 (m, 1H), 5.22-5.06 (m, 1H), 3.50-3.37 (m, 1H), 3.10-2.99 (m, 1H), 0.89 (s, 9H), 0.22 (s, 3H), 0.17 (s, 3H).
단계 7: 화합물 83-6a(300mg, 0.77mmol) 및 화합물 1-8(420mg, 0.77mmol)을 톨루엔(6mL) 및 물(1.2mL)에 용해시키고, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(80mg, 0.09mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐(100mg, 0.17mmol) 및 무수 인산칼륨(320mg, 2.32mmol)을 순차적으로 가하였다. 질소 가스의 보호 하에 110℃에서 밤새 반응시켰다. TLC는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 25℃로 냉각시키고, 반응 용액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:8)로 정제하여 화합물 83-7(200mg, Y:35%)을 수득하였다. LC-MS m/z (ESI): 669.3/671.3 [M-tBu+H] +.
단계 8: 화합물 83-7(200mg, 0.28mmol) 및 무수 탄산칼륨(120mg, 0.87mmol)을 디메틸설폭사이드(2mL) 및 에탄올(4mL)에 용해시키고, 10℃로 냉각시키고, 과산화수소(400mg, 3.53mmol, 30%)를 천천히 적가하고, 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. LCMS는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액을 물(20mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(20mL×2)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(10mL)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 역상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(C18, 40g, 0.1% FA-MeCN, H2O 중 90% 내지 100% MeCN, 유속: 40ml/min, 실행 시간 12min, 피크 시간 8.0min/9.2min, 여기서 Rt=9.2min은 목표 생성물)로 정제하여 화합물 83-8(70mg, Y:34%)을 수득하였다. LC-MS m/z (ESI): 743.3 [M+H] +.
단계 9: 화합물 83-8(70mg, 0.09mmol)을 염산/다이옥세인 용액(2mL, 4.0M)에 용해시키고, 25℃에서 0.5시간 동안 반응시켰다. LCMS는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액을 감압농축하고, 분취용 고성능 액체 크로마토그래피(컬럼 모델: YMC-Actus Triart C18, 150×20mm, 5μm, 용리액: 0.1%FA-ACN, 구배: 31 내지 51%, 유속: 20ml/min, 실행 시간: 10min, 피크 시간: 7.2min)로 정제하여 화합물 83a1(29.1mg, Y: 58%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.22-8.14 (br, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.46-7.44 (m, 2H), 7.38-7.25 (m, 5H), 7.03 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.74 (br, 1H), 5.32-5.15 (m, 2H), 3.62-3.55 (m, 1H), 3.53-3.50 (m, 1H), 3.25-3.14 (m, 2H), 2.91-2.87 (m, 1H), 2.78-2.65 (m, 2H),1.75-1.38 (m, 4H). LC-MS m/z (ESI): 529.2/531.3 [M+H] +. 카이랄 분석(컬럼 모델: 셀룰로오스-SC, 100×4.6mm, 5μm; 용리액 헥산(0.1%DEA)-IPA, 구배: 등용매 4/1, 유속: 1ml/min: 실행 시간 12.5min, 피크 시간 7.00min).
실시예 84
단계 1: 화합물 55-4(300mg, 0.81mmol) 및 화합물 13-2(327mg, 0.81mmol)를 톨루엔(6mL) 및 물(1.2mL)에 용해시키고, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(75mg, 0.08mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐(95mg, 0.16mmol) 및 무수 인산칼륨(340mg, 2.43mmol)을 순차적으로 가하였다. 질소 가스의 보호 하에 110℃에서 16시간 동안 반응시켰다. TLC는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 25℃로 냉각시키고, 반응 용액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:15 내지 1:5, Rf=0.6, Rf=0.5, 여기서 Rf=0.5는 목표 생성물)로 정제하여 화합물 84-1(200mg, Y:43%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.47 (s, 1H), 7.41-7.28 (m, 5H), 6.86 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 5.52-5.43 (m, 1H), 3.92-3.80 (m, 2H), 3.56-3.48 (m, 1H), 3.29-3.17 (m, 1H), 3.13-3.02 (m, 1H), 2.96-2.86 (m, 1H), 2.50-2.37 (m, 1H), 2.16-2.06 (m, 1H), 2.01-1.92 (m, 1H), 0.86-0.84 (m, 9H), 0.11-0.07 (m, 6H). LC-MS (1.5ml-3.2min-5-95%B): Rt=1.900, m/z (ESI): 590.2[M+Na]+.
단계 2: 디메틸설폭사이드(160mg, 2.05mmol)를 무수 디클로로메탄(3mL)에 용해시키고, 반응계를 -78℃로 냉각시키고, 이어서 옥살릴 클로라이드(135mg, 1.06mmol)를 무수 디클로로메탄(0.5mL)에 용해시키고, -78℃에서 상기 용액에 천천히 적가하고, -78℃에서 0.5시간 반응시키고, 화합물 84-1(200mg, 0.35mmol)을 무수 디클로로메탄(0.5mL)에 용해시키고, -78℃에서 상기 반응 용액에 천천히 적가하고, -78℃에서 0.5시간 동안 반응시켰다. 트리에틸아민(290mg, 2.87mmol)을 디클로로메탄(0.3mL)에 용해시키고, -78℃에서 상기 반응 용액에 천천히 적가하고, -78℃에서 0.5시간 반응시키고, 자연적으로 25℃로 승온시키고, 계속하여 2시간 동안 교반하였다. TLC는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액에 물(20mL)을 가하고, 디클로로메탄(10mL)으로 추출하고, 유기상을 포화 식염수(20mL)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 화합물 84-2(170mg, 조질의 생성물)를 수득하였다.
단계 3: 화합물 84-2(170mg, 0.32mmol)를 디클로로에탄(5mL)에 용해시키고, 트랜스-4-아미노-1-메틸사이클로헥산올(40mg, 0.31mmol) 및 아세트산(27mg, 0.45mmol)을 가하고, 85℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 25℃로 냉각시키고, 트리아세톡시수소화붕소나트륨(127mg, 0.60mmol)를 가하고, 60℃에서 0.5시간 동안 반응시켰다. LCMS는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 25℃로 냉각시키고, 반응 용액에 물(20mL)을 가하고, 디클로로메탄(30mL×2)으로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(20mL)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 플레이트(EA:PE=1:2, Rf=0.6, Rf=0.5)로 정제하여 화합물 84-3a(30mg, Y:14%, Rf=0.6) 및 84-3b(30mg, Y:14%, Rf=0.5)를 수득하였다. 84-3a: LC-MS (1.5ml-2.0min-5-90%B): Rt=1.587, m/z (ESI): 679.2 [M+H]+. 84-3b: LC-MS (1.5ml-2.0min-5-90%B): Rt=1.650, m/z (ESI): 679.2 [M+H]+.
단계 4: 화합물 84-3a(48mg, 0.07mmol) 및 무수 탄산칼륨(30mg, 0.22mmol)을 디메틸설폭사이드(1mL)에 용해시키고, 10℃로 냉각시키고, 과산화수소(50mg, 30%)를 천천히 적가하고, 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. LCMS는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액을 물(10mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(15mL×2)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(10mL)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 화합물 84-4a(30mg, 조질의 생성물)를 수득하였다. LC-MS m/z (ESI): 697.4 [M+H]+.
단계 5: 화합물 84-4a(30mg, 0.04mmol)를 무수 디클로로메탄(1mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(1mL)을 가하고, 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. LCMS는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액을 포화 탄산나트륨 수용액(50mL)에 붓고 10분 동안 교반하고, 에틸 아세테이트(15mL×2)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(10mL)로 세척하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축하고, 분취용 고성능 액체 크로마토그래피(컬럼 모델: Xselect CSH Prep 플루오로-페닐, 150×20mm, 5μm, 용리액: 0.1%FA-ACN, 구배: 48 내지 68%, 유속: 20ml/min, 실행 시간: 12min, 피크 시간: 8.5min)로 정제하여 화합물 84a1(12.0mg, Y: 47%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.17 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.40-7.25 (m, 7H), 7.03 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.38 (br, 1H), 5.28-5.20 (m, 1H), 3.20-3.08 (m, 1H), 2.92-2.75 (m, 4H),2.40-2.22 (m, 2H), 1.98-1.91 (m, 1H), 1.65-1.56 (m, 2H), 1.42-1.35 (m, 2H), 1.22-1.16 (m, 2H),1.10-0.96 (m, 5H). LC-MS m/z (ESI): 583.3/585.3 [M+H]+. 카이랄 분석(컬럼 모델: 아밀로오스-SA, 100×4.6mm, 5μm; 용리액 헥산(0.1%DEA)-IPA, 구배: 등용매 4/1, 유속: 1ml/min: 실행 시간 8.0min, 피크 시간 3.56min).
단계 6: 화합물 84-3b(48mg, 0.07mmol) 및 무수 탄산칼륨(30mg, 0.22mmol)을 디메틸설폭사이드(1mL)에 용해시키고, 10℃로 냉각시키고, 과산화수소(50mg, 30%)를 천천히 적가하고, 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. TLC는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액을 물(10mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(15mL×2)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(10mL)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 화합물 84-4b(30mg, 조질의 생성물)를 수득하였다. LC-MS m/z (ESI): 697.4 [M+H]+.
단계 7: 화합물 84-4b(30mg, 0.04mmol)를 무수 디클로로메탄(1mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(1mL)을 가하고, 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. LCMS는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액을 포화 탄산나트륨 수용액(50mL)에 붓고 10분 동안 교반하고, 에틸 아세테이트(15mL×2)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(10mL)로 세척하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축하고, 분취용 고성능 액체 크로마토그래피(컬럼 모델: Xselect CSH Prep 플루오로-페닐, 150×20mm, 5μm, 용리액: 0.1%FA-CAN, 구배: 48 내지 68%, 유속: 20ml/min, 실행 시간: 12min, 피크 시간: 9.1min)로 정제하여 화합물 84a2(11.9mg, Y: 47%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.26 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.40-7.25 (m, 7H), 7.03 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.33 (br, 1H), 5.28-5.20 (m, 1H), 3.48-3.44 (m, 1H), 3.15-3.07 (m, 1H), 2.96-2.80 (m, 4H), 2.38-2.32 (m, 2H), 1.98-1.90 (m, 1H), 1.68-1.54 (m, 2H), 1.40-1.30 (m, 2H), 1.23-1.12 (m, 2H),1.10-0.96 (m, 5H). LC-MS m/z (ESI): 583.2/585.4 [M+H]+. 카이랄 분석(컬럼 모델: 아밀로오스-SA, 100×4.6mm, 5μm; 용리액 헥산(0.1%DEA)-IPA, 구배: 등용매 4/1, 유속: 1ml/min: 실행 시간 8.0min, 피크 시간 3.40min).
실시예 85
단계 1: 화합물 37-11(120mg, 0.16mmol)을 무수 테트라하이드로푸란(3mL)에 용해시키고, 테트라부틸암모늄 플루오라이드/테트라하이드로푸란 용액(0.4mL, 1.0M)을 천천히 가하고, 질소 가스의 보호 하에 실온에서 0.5시간 동안 반응시켰다. TLC는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액에 물(40mL)을 가하고, 에틸 아세테이트(20mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(20mL)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:1)로 정제하여 화합물 85-1(100mg, Y:98%)을 수득하였다.
단계 2: 화합물 85-1(100mg, 0.16mmol)을 무수 디클로로메탄(2mL)에 용해시키고, 데스-마틴 시약(120mg, 0.28mmol)을 가하였다. 질소 가스의 보호 하에 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. TLC는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액에 포화 아황산나트륨 용액(20mL)을 가하고, 실온에서 5분 동안 교반하고, 이어서 포화 황산수소나트륨 용액(20mL)을 가하고, 디클로로메탄(20mL×2)으로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(20mL)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:1)로 정제하여 화합물 85-2(90mg, Y: 90%)를 수득하였다.
단계 3: 화합물 85-2(90mg, 0.14mmol)를 무수 에탄올(3mL)에 용해시키고, 아세트산나트륨 삼수화물(60mg, 0.44mmol) 및 염산 하이드록실아민(20mg, 0.29mmol)를 순차적으로 가하고, 질소 가스의 보호 하에 50℃에서 2시간 동안 반응시켰다. TLC는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액에 물(20mL)을 가하고, 에틸 아세테이트(20mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(10mL)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=2:1)로 정제하여 화합물 85-3(90mg, Y: 97%)을 수득하였다. LC-MS m/z (ESI): 652.3 [M+H]+.
단계 4: 화합물 85-3(90mg, 0.14mmol)을 초산(4mL)에 용해시키고, 아연 분말 용액(100mg, 1.56mmol)을 가하고, 질소 가스의 보호 하에 60℃에서 2시간 동안 반응시켰다. LCMS로 검출하였다. 반응 용액을 25℃로 냉각시키고, 규조토로 여과하고, 에틸 아세테이트(20mL)로 헹구어 세척하고, 여액을 감압농축한 후, 역상 컬럼(C18, H2O 중 0.5% FA, H2O 중 70% 내지 90% MeCN)로 정제하여 화합물 85-4(55mg, Y: 62%)를 수득하였다.
단계 5: 화합물 85-4(55mg, 0.13mmol)를 염산/다이옥세인 용액(1mL, 4.0M)에 용해시키고, 25℃에서 0.5시간 동안 반응시켰다. LCMS는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액을 감압농축하고, 분취용 고성능 액체 크로마토그래피(컬럼 모델: Xselect CSH Prep 플루오로-페닐, 150×19mm, 5μm, 용리액 0.1%HCl-CAN, 구배: H2O 중 12 내지 32% MeCN, 유속: 20ml/min, 실행 시간: 9min, 피크 시간 Rt=7.8min/8.3min)로 정제하여 화합물 85a1(12.6mg, Y:12.7%, Rt=7.8min) 및 화합물 85a2(2.0mg, Y:2.0%, Rt=8.3min)를 수득하였다.
85a1： 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.36 (br, 1H), 8.58 (br, 3H), 8.35 (br, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.52-7.36 (m, 5H), 7.16 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.67 (br, 1H), 4.44-4.32 (m, 1H), 3.64 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 3.20-3.12 (m, 3H), 2.90-2.72 (m, 3H), 2.64 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.22-2.12 (m, 1H), 2.00-1.50 (m, 3H), 1.15 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LC-MS m/z (ESI): 538.3/540.3 [M+H]+. 카이랄 분석(컬럼 모델: 아밀로오스-SA, 100×4.6mm, 5μm; 용리액 헥산(0.1%DEA)-IPA, 구배: 등용매 4/1, 유속: 1ml/min: 실행 시간 10.0min, 피크 시간 3.45min).
85a2： 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.49 (br, 1H), 8.84 (br, 2H), 8.40-8.31 (br, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.53-7.36 (m, 5H), 7.16 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.42-4.32 (m, 2H), 3.63 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 3.30-3.28 (m, 1H), 3.20-3.04 (m, 2H), 2.88 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 2.63 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.60-2.52 (m, 2H), 2.20-1.68 (m, 4H), 1.25 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LC-MS m/z (ESI): 538.3/540.3 [M+H]+. 카이랄 분석(컬럼 모델: 아밀로오스-SA, 100×4.6mm, 5μm; 용리액 헥산(0.1%DEA)-IPA, 구배: 등용매 4/1, 유속: 1ml/min: 실행 시간 10.0min, 피크 시간 3.53min).
실시예 86
단계 1: 화합물 51-1(15.0g, 65.5mmol)을 무수 테트라하이드로푸란(160mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 수소화붕소나트륨(4.6g, 122.1mmol)을 배치로 가하였다. 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. TLC는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액에 얼음물(300mL)을 천천히 가하고, 에틸 아세테이트(300mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(100mL)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 화합물 86-1(14.8g, Y:98%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.20 (s, 1H), 7.07 (d, J = 9.2, 1H), 5.47-5.44 (m, 1H), 3.18-3.10 (m, 1H), 2.87-2.79 (m, 1H), 2.49-2.40 (m, 1H), 2.11-2.05 (m, 1H).
단계 2: 화합물 86-1(14.8g, 64.1mmol)을 무수 디클로로메탄(160mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 이미다졸(13.1g, 192.6mmol) 및 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드(19.2g, 128.0mmol)를 순차적으로 가하고, 질소 가스의 보호 하에 실온에서 12시간 동안 반응시켰다. TLC는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 고체를 여과하고, 케이크를 디클로로메탄(30mL×2)으로 세척하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:50)로 정제하여 화합물 86-2(16.0g, Y:72%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.16 (s, 1H), 7.03 (d, J = 8.8, 1H), 5.40-5.37 (m, 1H), 3.15-3.07 (m, 1H), 2.81-2.73 (m, 1H), 2.38-2.29 (m, 1H), 2.05-1.97 (m, 1H), 0.89 (s, 9H), 0.14 (s, 3H), 0.12 (s, 3H).
단계 3: 화합물 86-2(13.0g, 37.7mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(150mL)에 용해시키고, 시안화아연(3.0g, 25.6mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(2.8g, 3.1mmol), 1,1’-비스(디페닐포스피노)페로센(3.4g, 6.1mmol)을 순차적으로 가하였다. 질소 가스의 보호 하에 100℃에서 16시간 동안 반응시켰다. TLC는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 25℃로 냉각시키고, 반응 용액에 얼음물(600mL)을 가하고, 에틸 아세테이트(500mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(100mL×2)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:40)로 정제하여 화합물 86-3(8.1g, Y:74%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.31 (s, 1H), 7.15 (d, J = 8.4, 1H), 5.47-5.44 (m, 1H), 3.19-3.11 (m, 1H), 2.87-2.79 (m, 1H), 2.43-2.34 (m, 1H), 2.10-2.02 (m, 1H), 0.89 (s, 9H), 0.16 (s, 3H), 0.13 (s, 3H).
단계 4: 화합물 86-3(8.1g, 27.8mmol)을 무수 테트라하이드로푸란(80mL)에 용해시키고, 반응계를 -70℃로 냉각시키고, 리튬 디이소프로필아미드(15.3mL, 2M)를 적가하고, 1,2-디브로모테트라플루오로에탄(8.5g, 32.8mmol)을 테트라하이드로푸란(7mL)에 용해시키고, -70℃에서 상기 반응 용액에 천천히 적가하고, -70℃에서 1시간 동안 반응시켰다. TLC는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액에 포화 염화암모늄 수용액(200mL), 물(100mL)을 천천히 적가하고, 에틸 아세테이트(300mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(80mL×2)로 세척하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:30)로 정제하여 화합물 86-4(7.7g, Y:74%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.34 (s, 1H), 5.48-5.44 (m, 1H), 3.15-3.07 (m, 1H), 2.84-2.76 (m, 1H), 2.46-2.37 (m, 1H), 2.11-2.04 (m, 1H), 0.90 (s, 9H), 0.16 (s, 3H), 0.15 (s, 3H).
단계 5: 화합물 86-4(7.7g, 20.8mmol)를 에탄올(35mL)에 용해시키고, 물(35mL) 및 수산화나트륨(8.3g, 207.5mmol)을 가하였다. 질소 가스의 보호 하에 100℃에서 16시간 동안 반응시켰다. TLC는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액을 0℃로 냉각시키고, 물(70mL)을 가한 후, 반응계의 pH=4 내지 5일 때까지 희염산(0.5M)을 천천히 가하였다. 에틸 아세테이트(250mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(50mL×2)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 화합물 86-5(3.9g, 조질의 생성물)를 수득하였다.
단계 6: 화합물 86-5(3.9g, 14.2mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(40mL)에 용해시키고, 2-(7-아자벤조트리아졸)-N,N,N’,N’-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(6.4g, 16.8mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(5.5g, 42.6mmol) 및 메틸아민 염산염(1.5g, 22.4mmol)을 순차적으로 가하였다. 질소 가스의 보호 하에 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. LCMS는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액에 얼음물(250mL)을 가하고, 에틸 아세테이트(250mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(50mL×2)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:4)로 정제하여 화합물 86-6(3.1g, Y:76%)을 수득하였다. LC-MS m/z (ESI): 288.1/290.1 [M+H]+.
단계 7: 화합물 86-6(1.6g, 5.6mmol)을 무수 디클로로메탄(20mL)에 용해시키고, 데스-마틴 산화제(3.5g, 8.3mmol)를 가하고, 질소 가스의 분위기 하에 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. LCMS는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액에 포화 티오황산나트륨 수용액(50mL) 및 포화 탄산수소나트륨 수용액(50mL)을 천천히 가하고, 0.5시간 동안 교반하고, 디클로로메탄(60mL×3)으로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(60mL)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:5)로 정제하여 화합물 86-7(1.3g, Y:82%)을 수득하였다. LC-MS m/z (ESI): 286.1/288.1 [M+H]+.
단계 8: 화합물 86-7(1.3g, 4.5mmol)을 무수 메탄올(15mL)에 용해시키고, 1-클로로메틸-4-플루오로-1,4-디아조니아바이사이클로[2.2.2]옥탄 비스(테트라플루오로보레이트)(1.9g, 5.4mmol) 및 농황산(68mg, 0.69mmol)을 질소 가스의 분위기 하에 60℃에서 12시간 동안 반응시켰다. LCMS는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 25℃로 냉각시키고, 고체를 여과하고, 케이크를 메탄올(30mL)로 세척하였다. 여액을 직접 감압농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:8)로 정제하여 화합물 86-8(0.9g, Y:57%)을 수득하였다. LC-MS m/z (ESI): 350.2/352.2 [M+H]+.
단계 9: 화합물 86-8(0.9g, 2.57mmol)을 아세톤(10mL) 및 물(5mL)에 용해시키고, p-톨루엔술폰산(540mg, 3.14mmol)을 가하고, 질소 가스의 분위기 하에 65℃에서 2시간 동안 반응시켰다. LCMS는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 25℃로 냉각시키고, 반응 용액에 포화 탄산수소나트륨 수용액(30mL)을 가하고, 에틸 아세테이트(40mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(30mL)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 조질의 화합물 86-9(550mg, 조질의 생성물)를 수득하였다. LC-MS m/z (ESI): 304.1/306.1 [M+H]+.
단계 10: 화합물 86-9(550mg, 1.64mmol)를 테트라하이드로푸란(6mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 수소화붕소나트륨(160mg, 4.27mmol)을 천천히 가하고, 질소 가스의 분위기 하에 0℃에서 실온으로 반시간 동안 반응시켰다. TLC는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액에 물(40mL)을 천천히 가하고, 에틸 아세테이트(50mL×2)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(30mL)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 화합물 86-10(480mg, 조질의 생성물)을 수득하였다.
단계 11: 화합물 86-10(480mg, 1.57mmol)을 무수 디클로로메탄(6mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 이미다졸(390mg, 5.72mmol) 및 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드(610mg, 4.06mmol)를 순차적으로 가하고, 질소 가스의 보호 하에 실온에서 3시간 동안 반응시켰다. TLC는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액에 물(40mL)을 가하고, 디클로로메탄(40mL×2)으로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(10mL)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:15)로 정제하여 화합물 86-11(520mg, Y:79%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.18 (s, 1H), 5.89 (br, 1H), 5.32-5.29 (m, 1H), 5.17-4.99 (m, 1H), 3.27-3.04 (m, 2H), 3.01 (d, J = 4.8, 1H), 0.93 (s, 9H), 0.18 (s, 6H).
단계 12: 화합물 86-11(360mg, 0.89mmol) 및 화합물 1-8(389mg, 0.72mmol)을 톨루엔(8mL) 및 물(1.6mL)에 용해시키고, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(80mg, 0.09mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐(100mg, 0.17mmol) 및 무수 인산칼륨(370mg, 2.68mmol)을 순차적으로 가하였다. 질소 가스의 보호 하에 110℃에서 밤새 반응시켰다. TLC는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 25℃로 냉각시키고, 반응 용액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE= 1:5 내지 1:1, PE:EA=5:1, Rf=0.6, Rf= 0.5, 여기서 Rf=0.6는 목표 생성물)로 정제하여 화합물 86-12(96mg, Y: 14%)를 수득하였다. LC-MS (1.5ml-5min-5-95%B): Rt=3.723, m/z (ESI): 757.3 [M+H]+.
단계 13: 화합물 86-12(96mg, 0.13mmol)를 염산/다이옥세인 용액(2mL, 4.0M)에 용해시키고, 25℃에서 0.5시간 동안 반응시켰다. LCMS는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액을 감압농축하고, 분취용 고성능 액체 크로마토그래피(컬럼 모델: Xselect CSH Prep 플루오로-페닐, 150×19mm, 5μm, 용리액 0.1%FA-CAN, 구배: 435 내지 65%, 유속: 20ml/min, 실행 시간: 12min, 피크 시간 8.0min/8.6min)로 정제하여 화합물 86a1(22.5mg, Y:32.7%, Rt=8.6min), 화합물 86a2(4.1mg, Y:5.9%, Rt=8.0min)를 수득하였다.
86a1： 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.23-8.16 (br, 2H), 7.58-7.25 (m, 6H), 7.01 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.73 (br, 1H), 5.31-5.15 (m, 2H), 3.61-3.57 (m, 1H), 3.46 (d, J =16.0 Hz, 1H), 3.25-3.14 (m, 2H), 2.90-2.67 (m, 3H), 2.62 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 1.65-1.40 (m, 4H). LC-MS m/z (ESI): 543.2/545.3 [M+H] +. 카이랄 분석(컬럼 모델: 셀룰로오스-SC, 100×4.6mm, 5μm; 용리액 헥산(0.1%DEA)-IPA, 구배: 등용매 4/1, 유속: 1ml/min: 실행 시간 12.5min, 피크 시간 7.48min).
86a2： 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.22-8.18 (br, 2H), 7.45-7.25 (m, 6H), 7.01 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.31-5.16 (m, 2H), 3.60-3.52 (m, 1H), 3.45 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.28-3.14 (m, 2H), 2.90-2.66 (m, 3H), 2.62 (d, J =4.8 Hz, 3H), 1.60-1.39 (m, 4H). LC-MS m/z (ESI): 543.2/545.2 [M+H] +. 카이랄 분석(컬럼 모델: 셀룰로오스-SC, 100×4.6mm, 5μm; 용리액 헥산(0.1%DEA)-IPA, 구배: 등용매 4/1, 유속: 1ml/min: 실행 시간 12.5min, 피크 시간 8.86min).
실시예 87
단계 1: 화합물 31-1(50.0g, 219.3mmol)을 톨루엔(600mL)에 용해시키고, 에틸렌글리콜(40.7g, 656.5mmol) 및 p-톨루엔술폰산(37.7g, 219.2mmol)을 순차적으로 가하고, 115℃에서 72시간 동안 환류하고 물을 분리하였다. TLC는 약 60%의 원료와 40%의 생성물로 나타났다. 25℃로 냉각시키고, 반응 용액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:40)로 정제하여 화합물 87-1(21.2g, Y:35%)을 수득하였다.
단계 2: 화합물 87-1(10.0g, 36.8mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(120mL)에 용해시키고, 시안화아연(2.6g, 22.2mmol), 1,1’-비스(디페닐포스피노)페로센(2.1g, 3.8mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(1.7g, 1.9mmol)을 순차적으로 가하였다. 질소 가스의 보호 하에 100℃에서 16시간 동안 반응시켰다. TLC는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 25℃로 냉각시키고, 반응 용액을 얼음물(900mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(150mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(100mL×2)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:30)로 정제하여 화합물 87-2(6.1g, Y:75%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.82-7.76 (m, 2H), 4.19-4.15 (m, 2H), 4.04-3.99 (m, 2H), 2.97-2.93 (m, 2H), 2.30-2.26 (m, 2H).
단계 3: 화합물 87-2(6.0g, 2.3mmol)를 테트라하이드로푸란(60mL)에 용해시키고, -70℃로 냉각시키고, 질소 가스의 보호 하에 리튬 디이소프로필아미드의 테트라하이드로푸란 용액(16.4mL, 32.8mmol, 2M)을 적가하고, -70℃에서 1시간 동안 반응시키고, 1,2-디브로모테트라클로로에탄(10.7g, 32.9mmol)의 테트라하이드로푸란(18mL) 용액을 천천히 적가하고, -70℃에서 1시간 동안 반응시켰다. TLC는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액에 포화 염화암모늄 용액(200mL)을 천천히 적가하고, 에틸 아세테이트(200mL×3)를 가하여 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(80mL)로 세척하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:30)로 정제하여 화합물 87-3(2.1g, Y:26%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.88 (s, 1H), 4.21-4.15 (m, 2H), 4.03-3.99 (m, 2H), 3.00-2.97 (m, 2H), 2.31-2.26 (m, 2H).
단계 4: 화합물 87-3(850mg, 2.85mmol)을 아세톤(10mL) 및 물(5mL)에 용해시키고, p-톨루엔술폰산(540mg, 3.14mmol)을 가하고, 질소 가스의 분위기 하에 60℃에서 1시간 동안 반응시켰다. TLC는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액을 감압농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:10)로 정제하여 화합물 87-4(680mg, Y:93%)를 수득하였다.
단계 5: 화합물 87-4(680mg, 2.68mmol)를 무수 메탄올(10mL)에 용해시키고, 1-클로로메틸-4-플루오로-1,4-디아조니아바이사이클로[2.2.2]옥탄 비스(테트라플루오로보레이트)(1.0g, 2.82mmol) 및 농황산(52mg, 0.53mmol)을 순차적으로 가하고, 질소 가스의 분위기 하에 60℃에서 12시간 동안 반응시켰다. TLC는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 25℃로 냉각시키고, 고체를 여과하고, 케이크를 메탄올(20mL)로 세척하였다. 여액을 직접 감압농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:15)로 정제하여 화합물 87-5(710mg, Y:83%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.53 (s, 1H), 5.24-5.10 (m, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.39-3.24 (m, 1H), 3.19-3.14 (m, 4H).
단계 6: 화합물 87-5(710mg, 2.23mmol)를 아세톤(6mL) 및 물(3mL)에 용해시키고, p-톨루엔술폰산(422mg, 2.45mmol)을 가하고, 질소 가스의 분위기 하에 60℃에서 1시간 동안 반응시켰다. TLC는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액을 감압농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:10)로 정제하여 화합물 87-6(510mg, Y:84%)을 수득하였다.
단계 4: 화합물 87-6(500mg, 1.84mmol)을 테트라하이드로푸란(6mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 수소화붕소나트륨 고체(140mg, 3.68mmol)를 천천히 가하고, 질소 가스의 분위기 하에 0℃에서 반시간 동안 반응시켰다. TLC는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액에 물(20mL)을 천천히 가하고, 에틸 아세테이트(30mL×2)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(10mL)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:20 내지 1:5 Rf=0.6, Rf=0.4)로 정제하여 화합물 87-7a(400mg, Y:79%, Rf=0.4) 및 화합물 87-7b(60mg, Y:12%, Rf=0.6)를 수득하였다. NOESY는 화합물 87-7a를 트랜스 구조로, 87-7b를 시스 배치로 동정하였다. 87-7a： 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.59 (s, 1H), 5.45-5.29 (m, 1H), 5.20-5.08 (m, 1H), 3.46-3.35 (m, 1H), 3.25-3.08 (m, 1H), 2.65-2.53 (m, 1H). 87-7b： 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.55 (s, 1H), 5.35-5.12 (m, 2H), 3.60-3.48 (m, 1H), 3.25-3.08 (m, 1H), 2.62-2.54 (m, 1H).
단계 5: 화합물 87-7a(200mg, 0.73mmol)를 무수 디클로로메탄(4mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 이미다졸(150mg, 2.19mmol) 및 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드(220mg, 1.46mmol)를 순차적으로 가하고, 질소 가스의 보호 하에 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. TLC는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액에 물(10mL)을 가하고, 에틸 아세테이트(20mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(10mL)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:20)로 정제하여 화합물 87-8(250mg, Y:88%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.41 (s, 1H), 5.28-5.05 (m, 2H), 3.40-3.31 (m, 1H), 3.20-3.06 (m, 1H), 0.98-0.94 (m, 9H), 0.24-0.19 (m, 6H).
단계 6: 화합물 87-8(250mg, 0.64mmol) 및 화합물 1-8(350mg, 0.64mmol)을 톨루엔(6mL) 및 물(1.2mL)에 용해시키고, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(80mg, 0.09mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐(100mg, 0.17mmol) 및 무수 인산칼륨(280mg, 2.19mmol)을 순차적으로 가하였다. 질소 가스의 보호 하에 110℃에서 밤새 반응시켰다. TLC는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 25℃로 냉각시키고, 반응 용액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:5 내지 1:1, Rf=0.6 및 Rf=0.5, 여기서 Rf=0.5는 목표 생성물)로 정제하여 화합물 87-9(160mg, Y: 34%, Rf=0.5)를 수득하였다. LC-MS (1.5ml-5min-5-95%B): Rt=3.74min, m/z (ESI): 669.5 [M-56+H]+.
단계 7: 화합물 87-9(160mg, 0.22mmol) 및 무수 탄산칼륨(90mg, 0.65mmol)을 디메틸설폭사이드(6mL) 및 에탄올(6mL)에 용해시키고, 10℃로 냉각시키고, 과산화수소(599mg, 5.28mmol, 30%)를 천천히 적가하고, 25℃에서 1시간 동안 반응시켰다. LCMS는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액을 물(30mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(30mL×2)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(30mL)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 화합물 87-10(150mg, 조질의 생성물)을 수득하였다. LC-MS m/z (ESI): 743.4 [M+H]+.
단계 8: 화합물 87-10(140mg, 0.19mmol)을 염산/다이옥세인 용액(3mL, 4.0M)에 용해시키고, 25℃에서 1시간 동안 반응시켰다. LCMS는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액을 감압농축하고, 분취용 고성능 액체 크로마토그래피(컬럼 모델: Xselect CSH Prep 플루오로-페닐, 150×19mm, 5μm, 용리액 0.1%HCl-CAN, 구배: 21 내지 41%, 유속: 20ml/min, 실행 시간: 12min, 피크 시간 Rt=7.2min/8.5min)로 정제하여 화합물 87a1(18.6mg, Y:15%, Rt=7.2min) 및 화합물 87a2(46.7mg, Y:38%, Rt=8.5min)를 수득하였다.
87a1： 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.36 (br, 1H), 8.41 (br, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.55-7.50 (m, 2H), 7.47-7.32 (m, 4H), 7.12-7.09 (m, 1H), 5.42-5.28 (m, 1H), 5.20-5.10 (m, 1H), 4.24-4.16 (m, 1H), 3.50-3.47 (m, 1H), 3.32-3.05 (m, 5H), 2.06-1.58 (m, 4H). LC-MS m/z (ESI): 529.2/531.2 [M+H] +. 카이랄 분석(컬럼 모델: 아밀로오스-SA, 100×4.6mm, 5μm; 용리액 헥산(0.1%DEA)-IPA, 구배: 등용매 4/1, 유속: 1ml/min: 실행 시간 12min, 피크 시간 5.91min).
87a2： 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.43 (br, 1H), 8.29 (br, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.55-7.34 (m, 7H), 7.13 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.38-5.21 (m, 1H), 5.18-5.10 (m, 1H), 4.30-4.23 (m, 1H), 3.64-3.59 (m, 2H), 3.24-3.05 (m, 4H), 2.92-2.88 (m, 1H), 2.19-2.13 (m, 1H), 1.95-1.70 (m, 3H). LC-MS m/z (ESI): 529.3/531.3 [M+H] +. 카이랄 분석(컬럼 모델: 아밀로오스-SA, 100×4.6mm, 5μm; 용리액 헥산(0.1%DEA)-IPA, 구배: 등용매 4/1, 유속: 1ml/min: 실행 시간 12min, 피크 시간 4.72min).
실시예 88
단계 1: 화합물 41-5(1.0g, 3.47mmol)를 톨루엔(10.0mL)에 용해시키고, 질소 가스의 보호 하에 무수 p-톨루엔술폰산(36.2mg, 0.67mmol)을 가하고, 90℃에서 16시간 동안 반응시킨 후, TLC(PE:EA=1:1)는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 0℃로 온도를 낮추고, 반응 용액을 포화 탄산수소나트륨(50mL)에 부어 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(50mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(50mL)로 세척하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=10:1)로 정제하여 화합물 88-1(810mg, Y:43%)을 수득하였다. LC-MS m/z (ESI): 270.0 [M+H]+.
단계 2: 화합물 88-1(500mg, 1.85mmol)을 무수 디클로로메탄(10mL)에 용해시키고, 질소 가스의 보호 하에 3-클로로페록시벤조산(638mg, 3.70mmol)을 가하고, 실온에서 16시간 동안 반응시킨 후, TLC(PE:EA=5:1)는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액을 포화 탄산수소나트륨(20mL)에 부어 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(10mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(20mL)로 세척하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=10:1)로 정제하여 화합물 88-2(430mg, Y:81%)를 수득하였다. LC-MS m/z (ESI): 286.0 [M+H]+.
단계 3: 화합물 88-2(400mg, 1.4mmol)를 트리에틸아민 트리하이드로플루오라이드(10mL)에 용해시키고, 실온에서 5시간 동안 반응시킨 후, TLC(PE:EA=1:1)는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액을 포화 탄산수소나트륨(20mL)에 부어 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(10mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(20mL)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축하여 화합물 88-3(400mg, Y:93%)을 수득하였다. LC-MS m/z (ESI): 306.0 [M+H]+.
단계 4: 화합물 88-3(400mg, 1.31mmol)을 무수 디클로로메탄(10mL)에 용해시키고, 화합물 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드(394mg, 2.61mmol) 및 이미다졸(267mg, 3.92mmol)을 순차적으로 가하고, 실온에서 2시간 동안 반응시킨 후, TLC(PE:EA=1:1)는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액을 포화 염화암모늄(50mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(30mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(50mL)로 세척하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=10:1 내지 1: 1)로 정제하여 화합물 86-4a(200mg, Y:36%, Rf=0.35) 및 화합물 86-4b(100mg, Y:18%, Rf=0.30)를 수득하였다. 86-4a： 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.36 (s, 1H), 5.73 (d, J=4.4 Hz, 0.5H), 5.59 (d, J=4.4 Hz, 0.5H), 4.69-4.58 (m, 1H), 3.41-3.32 (m, 1H), 3.03 (d, J=5.2 Hz, 3H), 2.86-2.77 (m, 1H), 0.91 (s, 9H), 0.14 (d, J=5.2 Hz, 6H). LC-MS (1.5ml-2min-5-95%B): Rt=1.483, m/z (ESI): 420.1/422.0 [M+H]+. 86-4b： 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.42 (s, 1H), 5.55 (d, J=3.6 Hz, 0.5H), 5.41 (d, J=5.6 Hz, 0.5H), 4.54-4.44 (m, 1H), 3.32-3.15 (m, 1H), 3.09-3.01 (m, 4H), 0.93 (s, 9H), 0.15 (d, J=5.2 Hz, 6H). LC-MS (1.5ml-2min-5-95%B): Rt=1.443, m/z (ESI): 420.1/422.0 [M+H]+. NOESY는 화합물 86-4a를 트랜스 구조로, 86-4b를 시스 배치로 동정하였다.
단계 5: 화합물 88-4a(200mg, 0.47mmol)를 톨루엔(1mL) 및 물(0.2mL)에 용해시키고, 질소 가스의 보호 하에 화합물 1-8(388mg, 0.71mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(43.5mg, 0.045mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐(49.2mg, 0.09mmol) 및 무수 탄산칼륨(302mg, 1.43mmol)을 순차적으로 가하고, 110℃에서 16시간 동안 반응시킨 후, TLC(PE:EA=1:1)는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 25℃로 온도를 낮추고, 반응 용액을 포화 염화암모늄(10mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(20mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(20mL)로 세척하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=1:1)로 정제하여 화합물 88-5a(60.00mg, Y:16%, Rf=0.30) 및 화합물 88-5b(100mg, Y:27%, Rf=0.35)를 수득하였다. 88-5a：LC-MS (1.5ml-5min-5-90%B): Rt=3.600, m/z (ESI): 757.1 [M+H]+. 88-5b：LC-MS (1.5ml-5min-5-90%B): Rt=3.523, m/z (ESI): 757.1 [M+H]+.
단계 6: 화합물 88-5a(60mg, 0.081mmol)를 디클로로메탄(1mL)에 용해시키고, 질소 가스의 보호 하에 0℃로 온도를 낮추고, 트리플루오로아세트산(1mL)을 가하고, 실온으로 승온시키고 2시간 동안 교반한 후, LCMS는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타나며, 0℃로 온도를 낮추고, 반응 용액을 포화 탄산나트륨(20mL)에 부어 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(20mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(20mL)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축하여 황색 유상 물질을 수득하고, 분취용 고성능 액체 크로마토그래피(컬럼 모델: Xselect CSH Prep 플루오로-페닐, 150×19mm, 5μm, 용리액: (0.1%FA)H2O-ACN, 구배: 26.0% 내지 36.0%, 유속: 20mL/min, 실행 시간: 9min)로 정제하여 화합물 88a1(8.5mg, Y:19%, Rt=7.3min) 및 화합물 88a2(15.6mg, Y:35%, Rt=8.2min)를 수득하였다. 88a1: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.32-8.26 (m, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.47-7.25 (m, 5H), 7.03 (d, J=9.6 Hz, 1H), 5.92-5.87 (m, 1H), 5.77-5.71 (m, 1H), 4.63-4.50 (m, 1H), 3.53-3.40 (m, 3H), 2.93-2.68 (m, 4H), 2.63 (d, J=4.8 Hz, 3H), 1.68-1.38 (m, 4H). LC-MS m/z (ESI): 543.3 [M+H]+. 카이랄 분석(컬럼 모델: 아밀로오스-C, 100×4.6mm, 3μm; 용리액 헥산(0.1% DEA)/IPA, 구배: 등용매 8/2, 유속: 1ml/min: 실행 시간 9min, 피크 시간 2.09min). 88a2: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.32-8.26 (m, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.47-7.25 (m, 5H), 7.03 (d, J=10.0 Hz, 1H), 5.91-5.86 (m, 1H), 5.77-5.71 (m, 1H), 4.63-4.50 (m, 1H), 3.64-3.40 (m, 3H), 2.91-2.68 (m, 4H), 2.63 (d, J=4.4 Hz, 3H), 1.68-1.35 (m, 4H). LC-MS m/z (ESI): 543.2 [M+H]+. 카이랄 분석(컬럼 모델: 아밀로오스-C, 100×4.6mm, 3μm; 용리액 헥산(0.1% DEA)/IPA, 구배: 등용매 8/2, 유속: 1ml/min: 실행 시간 9min, 피크 시간 4.03min).
단계 7: 화합물 88-4b(100mg, 0.24mmol)를 톨루엔(1mL) 및 물(0.2mL)에 용해시키고, 질소 가스의 보호 하에 화합물 1-8(194mg, 0.36mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(21.7mg, 0.023mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐(24.6mg, 0.045mmol) 및 무수 탄산칼륨(151mg, 0.72mmol)을 순차적으로 가하고, 110℃에서 16시간 동안 반응시킨 후, LCMS는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 25℃로 온도를 낮추고, 반응 용액을 포화 염화암모늄(10mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(20mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(20mL)로 세척하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=1:1)로 정제하여 화합물 88-6a(20.0mg, Y:11%, Rf=0.30) 및 화합물 88-6b(15mg, Y:8.3%, Rf=0.35)를 수득하였다. 88-6a：LC-MS (1.5ml-5min-5-90%B): Rt=3.680, m/z (ESI): 757.1 [M+H]+. 88-6b：LC-MS (1.5ml-5min-5-90%B): Rt=3.647, m/z (ESI): 757.1 [M+H]+.
단계 8: 화합물 88-6a(20mg, 0.026mmol)를 디클로로메탄(1mL)에 용해시키고, 질소 가스의 보호 하에 0℃로 온도를 낮추고, 트리플루오로아세트산(1mL)을 가하고, 실온으로 승온시키고 2시간 동안 반응시킨 후, LCMS는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타나며, 0℃로 온도를 낮추고, 반응 용액을 포화 탄산나트륨(20mL)에 부어 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(20mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(20mL)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축하여 황색 유상 물질을 수득하고, 분취용 고성능 액체 크로마토그래피(컬럼 모델: Xselect CSH Prep 플루오로-페닐, 150×19mm, 5μm, 용리액: (0.1%FA)H2O-ACN, 구배: 32.0% 내지 52.0%, 유속: 20mL/min, 실행 시간: 8min, 피크 시간 7.2min)로 정제하여 화합물 88a3(9.7mg, Y:67%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.29-8.24 (m, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.44-7.24 (m, 5H), 7.03 (d, J=9.6 Hz, 1H), 5.82-5.64 (m, 1H), 5.61-5.52 (m, 1H), 4.52-4.39 (m, 1H), 3.60-3.39 (m, 3H), 3.20-3.11 (m, 1H), 2.88-2.70 (m, 3H), 2.63 (d, J=4.8 Hz, 3H), 1.66-1.32 (m, 4H). LC-MS m/z (ESI): 543.2 [M+H]+. 카이랄 분석(컬럼 모델: 아밀로오스-C, 100×4.6mm, 3μm; 용리액 헥산(0.1% DEA)/IPA, 구배: 등용매 8/2, 유속: 1ml/min: 실행 시간 6min, 피크 시간 2.92min).
실시예 89
단계 1: 화합물 57-1(20.0g, 81.6mmol)을 디클로로메탄(200mL)에 용해시키고, 질소 가스의 보호 하에 0℃로 온도를 낮추고, 트리에틸실란(57.9g, 408.0mmol) 및 삼불화붕소 디에틸에테레이트(48%wt, 37.8g，163.2mmol)를 순차적으로 가하고, 질소 가스의 보호 하에 실온에서 12시간 동안 반응시켰다. TLC는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타나고, 반응 용액을 포화 탄산수소나트륨(400mL)에 부어 퀀칭시키고, 디클로로메탄(300mL×2)으로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(200mL)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:50)로 정제하여 화합물 89-1(16.0g, Y:85%)를 수득하였다.
단계 2: 화합물 89-1(16.0g, 69.8mmol)을 아세토니트릴(200mL) 및 순수한 물 (100mL)에 용해시키고, 황산구리 5수화물(16.7g, 104.7mmol) 및 과황산칼륨(56.6g, 209.4mmol)을 순차적으로 가하고, 질소 가스의 보호 하에 80℃에서 16시간 동안 교반한 후, TLC는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타나고, 반응 용액을 물(400mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(200mL×2)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(300mL)로 세척하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:20)로 정제하여 화합물 89-2(4.6g, Y:27%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48-7.42 (m, 1H), 7.22-7.14 (m, 1H), 3.47-3.39 (m, 1H), 2.98-2.87 (m, 1H), 2.34-2.21 (m, 1H), 1.45-1.34 (m, 3H).
단계 3: 화합물 89-2(4.6g, 19.0mmol)를 메탄올(50mL)에 용해시키고, -70℃로 냉각시키고, 수소화붕소나트륨(1.0g, 26.3mmol)을 배치로 가하였다. 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. TLC는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액에 얼음물(200mL)을 천천히 가하고, 에틸 아세테이트(150mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(80mL)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 화합물 89-3(4.2g, 조질의 생성물)을 수득하였다.
단계 4: 화합물 89-3(4.0g, 16.4mmol)을 디클로로메탄(50mL)에 용해시키고, 이미다졸(3.4g, 50.0mmol) 및 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드(3.7g, 24.7mmol)를 순차적으로 가하였다. 질소 가스의 보호 하에 실온에서 12시간 동안 반응시켰다. TLC는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:40)로 정제하여 화합물 89-4(4.1g, Y:70%)를 수득하였다.
단계 5: 화합물 89-4(4.0g, 11.2mmol)를 무수 N,N-디메틸포름아미드(45mL)에 용해시키고, 시안화아연(0.9g, 7.7mmol), 1,1’-비스(디페닐포스피노)페로센(1.2g, 2.2mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(1.0g, 1.1mmol)을 순차적으로 가하였다. 질소 가스의 보호 하에 100℃에서 16시간 동안 반응시켰다. TLC는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 25℃로 냉각시키고, 반응 용액을 얼음물(200mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(200mL×2)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(50mL×2)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:30)로 정제하여 화합물 89-5(2.2g, Y:64%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.28 (s, 1H), 7.16 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.42-5.32 (m, 1H), 3.10-3.02 (m, 1H), 2.68-2.61 (m, 1H), 1.72-1.62 (m, 1H), 1.36 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.91 (s, 9H), 0.15 (m, 6H).
단계 6: 화합물 89-5(2.2g, 7.2mmol)를 테트라하이드로푸란(15mL)에 용해시키고, -70℃로 냉각시키고, 질소 가스의 보호 하에 리튬 디이소프로필아미드의 테트라하이드로푸란 용액(4.3mL, 8.6mmol, 2M)을 적가하고, -70℃에서 1시간 동안 반응시키고, 1,2-디브로모테트라클로로에탄(2.3g, 8.9mmol)의 테트라하이드로푸란(2mL)을 적가하고, -70℃에서 1시간 동안 반응시켰다. TLC는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액에 포화 염화암모늄 용액(100mL)을 천천히 적가하고, 에틸 아세테이트(100mL×3)를 가하여 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(100mL)로 세척하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:30)로 정제하여 화합물 89-6(2.1g, Y:76%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.30 (s, 1H), 5.48-5.32 (m, 1H), 3.10-3.02 (m, 1H), 2.69-2.61 (m, 1H), 1.75-1.68 (m, 1H), 1.36 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.91 (s, 9H), 0.16 (m, 6H).
단계 7: 화합물 89-6(1.1g, 2.9mmol)을 에탄올(4mL) 및 물(4mL)에 용해시키고, 수산화나트륨(0.9g, 22.5mmol)을 가하고, 100℃에서 16시간 동안 반응시켰다. TLC는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액을 0℃로 냉각시키고, 물(15mL)을 가한 후, 반응계의 pH=3 내지 4일 때까지 희염산(0.5M)을 천천히 가하였다. 에틸 아세테이트(60mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(30mL)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 화합물 89-7(600mg, 조질의 생성물)을 수득하였다.
단계 8: 화합물 89-7(0.6g, 2.1mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(8mL)에 용해시키고, 디이소프로필에틸아민(1.0g, 7.8mmol), 2-(7-아자벤조트리아졸)-N,N,N’,N’-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(1.0g, 2.6mmol) 및 메틸아민 염산염(0.2g, 2.9mmol)을 순차적으로 가하고, 질소 가스의 보호 하에 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. LCMS는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액에 물(20mL)을 가하고, 에틸 아세테이트(20mL×2)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(20mL)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:1)로 정제하여 화합물 89-8(450mg, Y:75%)을 수득하였다. LC-MS m/z (ESI): 302.2/304.2 [M+H]+.
단계 9: 화합물 89-8(450mg, 1.5mmol)을 디클로로메탄(6mL)에 용해시키고, 이미다졸(310mg, 4.6mmol) 및 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드(330mg, 2.2mmol)를 순차적으로 가하였다. 질소 가스의 보호 하에 실온에서 12시간 동안 반응시켰다. TLC는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:1=1:10)로 정제하여 화합물 89-9(500mg, Y:80%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.15 (s, 1H), 5.90 (br, 1H), 5.40-5.32 (m, 1H), 3.08-2.96 (m, 4H), 2.68-2.58 (m, 1H), 1.70-1.62 (m, 1H), 1.36 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.91 (m, 9H), 0.15 (m, 6H).
단계 10: 화합물 89-9(320mg, 0.77mmol) 및 화합물 1-8(420mg, 0.77mmol)을 톨루엔(6mL) 및 물(1.2mL)에 용해시키고, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(70mg, 0.07mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐(90mg, 0.16mmol) 및 무수 탄산칼륨(320mg, 2.32mmol)을 순차적으로 가하였다. 질소 가스의 보호 하에 110℃에서 밤새 반응시켰다. LCMS는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 25℃로 냉각시키고, 반응 용액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:10 내지 1:1, Rf=0.6 및 Rf=0.5, Rf=0.5는 목표 생성물)로 정제하여 화합물 89-10(110mg, Y: 19%)을 수득하였다. LC-MS (1.5ml-5min-5-90%B): Rt=3.913, m/z (ESI): 753.4 [M+H]+.
단계 11: 화합물 89-10(110mg, 0.15mmol)을 염산/다이옥세인 용액(1mL, 4.0M)에 용해시키고, 25℃에서 0.5시간 동안 반응시켰다. LCMS는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 포화 탄산나트륨 수용액(40mL)을 천천히 가하고, 에틸 아세테이트(40mL×2)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(15mL)로 세척하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축하고, 분취용 고성능 액체 크로마토그래피(컬럼 모델: Xselect CSH Prep 플루오로-페닐, 150×19 mm, 5μm, 용리: 0.1%FA-CAN, 구배: H2O 중 21 내지 41% MeCN, 유속: 20ml/min: 실행 시간 12min, 피크 시간 8.3min 및 9.2min)로 정제하여 백색 고체 화합물 89a1(4.1mg, Y:4.8%, FA 염, 피크 시간 8.3min) 및 89a2(30.8mg, Y:36%, FA 염, 피크 시간 9.2min)를 수득하였다.
89a1：1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.23 (br, 1H), 8.37-8.24 (br, 2H), 7.53-7.35 (m, 6H), 7.12 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.28-5.19 (m, 2H), 4.35-4.26 (m, 1H), 3.60-3.40 (m, 2H), 3.28-3.02 (m, 4H), 2.90 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 2.64 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.23-2.10 (m, 1H), 1.98-1.70 (m, 3H), 1.30 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LC-MS m/z (ESI): 539.3/541.3 [M+H] +. 카이랄 분석(컬럼 모델: 아밀로오스-SA, 100×4.6mm, 3μm; 용리액 헥산(0.1%DEA)-IPA, 구배: 등용매 9/1, 유속: 1ml/min: 실행 시간 10.0min, 피크 시간 5.32min).
89a2： 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.22-8.13 (br, 1H), 7.48-7.24 (m, 6H), 7.02 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.43 (br, 1H), 5.24-5.20 (m, 1H), 3.70-3.62 (m, 1H), 3.49 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 3.15-3.05 (m, 1H), 2.90-2.70 (m, 4H), 2.63 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 1.72-1.43 (m, 4H), 1.25 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LC-MS m/z (ESI): 539.3 [M+H] +. 카이랄 분석(컬럼 모델: 아밀로오스-SA, 100×4.6mm, 5μm; 용리액 헥산(0.1%DEA)-IPA, 구배: 등용매 9/1, 유속: 1ml/min: 실행 시간 10.0min, 피크 시간 4.62min).
실시예 90
단계 1: 화합물 64-10a(300mg, 0.72mmol) 및 화합물 13-2(466mg, 1.15mmol)를 톨루엔(5mL) 및 물(1mL)에 용해시키고, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(99mg, 0.11mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐(125mg, 0.22mmol) 및 무수 탄산칼륨(298mg, 2.16mmol)을 순차적으로 가하였다. 질소 가스의 보호 하에 110℃에서 밤새 반응시켰다. LCMS는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 25℃로 냉각시키고, 반응 용액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:10 내지 1:1, Rf=0.6 및 Rf=0.5, 여기서 Rf=0.5는 목표 생성물)에 의해 조질의 생성물을 수득하였다. 조질의 생성물은 C18 실리카겔 컬럼(C18, 40.0g, 구배: H2O 중 70 내지 90% MeCN; 유속: 30ml/min, 실행 시간 10min)로 정제하여 화합물 90-1(160mg, Y: 36%)을 수득하였다. LC-MS (1.5ml-3.2min-5-95%B): Rt=1.847, m/z (ESI)):614.3/616.3[M+H]+.
단계 2: 화합물 90-1(160mg, 0.26mmol)을 무수 디클로로메탄(4mL)에 용해시키고, 데스-마틴 산화제(165mg, 0.39mmol) 및 탄산수소나트륨 고체(60mg, 0.71mmol)를 순차적으로 가하고, 질소 가스의 보호 하에 25℃에서 0.5시간 동안 반응시켰다. LCMS는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액에 포화 탄산나트륨 수용액(20mL)을 가하고, 에틸 아세테이트(15mL×2)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(10mL×2)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 조질의 화합물 90-2(120mg, 조질의 생성물)를 수득하였다. LC-MS m/z (ESI):612.2[M+H]+.
단계 3: 화합물 90-2(120mg, 0.20mmol)를 디클로로에탄(4mL)에 용해시키고, 트랜스-4-아미노-1-메틸사이클로헥산올(46mg, 0.35mmol) 및 아세트산(15mg, 0.32mmol)을 가하고, 80℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 25℃로 냉각시키고, 트리아세톡시수소화붕소나트륨(127mg, 0.60mmol)을 가하고, 60℃에서 0.5시간 동안 반응시켰다. LCMS는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 25℃로 냉각시키고, 반응 용액에 물(20mL)을 가하고, 디클로로메탄(30mL×2)으로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수(20mL)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축한 후 실리카겔 플레이트(EA:PE=1:4)로 정제하여 화합물 90-3(60mg, Y:42%)을 수득하였다. LC-MS m/z (ESI)):725.4/727.4[M+H]+.
단계 4: 화합물 90-3(60mg, 0.08mmol)을 염산/다이옥세인 용액(2mL, 4.0M)에 용해시키고, 25℃에서 0.5시간 동안 반응시켰다. LCMS는 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액을 감압농축한 후 분취용 고성능 액체 크로마토그래피(컬럼 모델: YMC-Actus Triart C18, 150×20mm, 5um; 용리: 0.1%FA-CAN, 구배: H2O 중 20 내지 50% MeCN, 유속: 20ml/min: 실행 시간 11min, 피크 시간 8.5min/9.3min)로 정제하여 화합물 90a1(4.5mg, Y:8.3%, FA 염, 피크 시간 8.5min) 및 90a2(16.6mg, Y:30%, FA 염, 피크 시간 9.3min)를 수득하였다.
90a1： 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.25-8.19 (br, 1H), 7.40-7.24 (m, 6H),7.02 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.20-5.11 (br, 1H), 4.97-4.90 (m, 1H), 4.09-4.10 (br, 1H), 3.45-3.38 (m, 1H), 2.98-2.69 (m, 5H), 2.63 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.43-2.34 (m, 1H), 1.70-1.14 (m, 6H), 1.13-1.02 (m, 5H), 1.00 (s, 3H). LC-MS m/z (ESI): 611.4/613.4 [M+H] +. 카이랄 분석(컬럼 모델: 셀룰로오스-C, 100×4.6mm, 3μm; 용리액 헥산(0.1%DEA)-IPA, 구배: 등용매 4/1, 유속: 1ml/min: 실행 시간 8.0min, 피크 시간 3.26min).
90a2： 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.27-8.11 (br, 1H), 8.17 (br, 1H), 7.40-7.25 (m, 6H),7.03 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.22-5.00 (br, 1H), 4.95 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.15-3.90 (br, 1H), 3.50-3.43 (m, 1H), 3.00-2.65 (m, 5H), 2.63 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.44-2.34 (m, 1H), 1.70-1.16 (m, 6H), 1.14-1.03 (m, 5H), 1.01 (s, 3H). LC-MS m/z (ESI): 611.4/613.4 [M+H] +. 카이랄 분석(컬럼 모델: 셀룰로오스-C, 100×4.6mm, 3μm; 용리액 헥산(0.1%DEA)-IPA, 구배: 등용매 4/1, 유속: 1ml/min: 실행 시간 8.0min, 피크 시간 2.90min).
화합물 91, 93 및 95의 제조는 실시예 84를 참조하고, 화합물 92 및 94의 제조는 실시예 90을 참조하고, 화합물 70, 71, 96 및 98의 제조는 실시예 78을 참조하고, 화합물 97 및 99의 제조는 실시예 79를 참조하였다.
효과 실시예 1: 종양 세포 증식 억제 실험
본 발명의 화합물의 효과 시험 실험에서 MSTO-211H 및 NCI-H2052 폐암 세포를 선택하고, 실시예 화합물의 세포 증식 억제 활성 IC50을 시험하였다. Cell Titer Glo 발광법 검출 세포 생존성 키트로 세포 내 ATP 함량을 정량화하여 생존 가능한 세포 수를 정량화하였다. MSTO-211H 및 NCI-H2052 세포(ATCC)를 1000개 세포의 접종양으로 96웰 플레이트(각 웰의 부피는 100μl)에 접종하고, 5% 이산화탄소 인큐베이터에서 37℃로 밤새 배양하였다. 둘째 날, 화합물을 3배 희석하는 방법으로 8개 농도로 희석한 후 96웰 플레이트에 가하고, 5% 이산화탄소 인큐베이터에서 37℃로 3일 동안 배양하였다. Cell Titer Glo 발광법 검출 세포 생존성 키트(Promega G7570) 시약을 가하여 배양액을 처리하고, 10분 동안 배양한 다음, Envision(Pelkin Elmer)에 넣어 발광 신호를 판독하였다. 대조군으로 화합물 대신 DMSO를 사용하고, 억제율(억제율 %= (1-화합물 신호/DMSO 신호)×100)을 계산한 다음, 표준 4개 매개변수 곡선 피팅을 사용하여 억제 활성 IC50을 계산하였다.
본 발명의 화합물은 MSTO-211H 세포 및 NCI-H2052 세포에 대한 항증식 활성을 가지며, 일부 화합물의 IC50 데이터는 표 1에 나타내었다.
결과에 따르면 본 발명의 화합물은 우수한 억제 활성을 가진다.
효과 실시예 2: 마우스 약동학 평가 실험
건강한 성체 수컷 ICR 마우스 120마리를 선정하여 유사체중 원칙에 따라 20개 군으로 나누고, IV군(10군)은 각 군 6마리, PO군(10군)은 각 군 6마리로 하였다. 적당량의 시료를 칭량하고, 10:10:80의 부피비로 적당량의 DMA, 솔루톨, 식염수를 가하고, 교반하고 초음파 처리 후 1mg/mL의 맑은 상태가 되었다. 밤새 금식시킨 후, IV군에는 각각 5mL/kg의 투여 부피, 5mg/kg의 투여량으로 정맥 투여하고, PO군에는 각각 30mL/kg의 투여 부피, 30mg/kg의 투여량으로 위내 투여하였다. 마우스에게 시험 화합물을 투여한 후, 6마리마다 교차 샘플링하고, 정맥 주사군은 0.0833, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8 및 24시간에 약 30μl의 혈액을 채취하고, EDTA-K2가 미리 첨가된 시판 항응고제 튜브에 넣었다. 위내 투여군은 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8 및 24시간에 약 30μl의 혈액을 채취하고, EDTA-K2가 미리 첨가된 시판 항응고제 튜브에 넣었다. 튜브를 15분 동안 원심분리하여 혈장을 분리하고, -80℃에서 보관하였다. 투여 2시간 후 동물에게 먹일 수 있다. LC/MS/MS 방법으로 정맥 및 위내 투여 후 마우스 혈장 내 시험 화합물의 함량을 측정하였다. 상기 방법의 선형 범위는 1.00 내지 1000ng/mL이고, 혈장 시료는 단백질 침전 처리한 후에 분석되었다.
마우스에게 정맥 및 위내 투여된 본 발명의 화합물의 약동학 데이터는 표 2 및 표 3에 나타내었다.
결과에 따르면 본 발명의 화합물은 우수한 약동학 특성을 가진다.
Claims (19)
- 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물:
상기 식에서,
“”는 단일 결합 또는 이중 결합이고;
Y는 CH 또는 N이고;
W는 O 또는 CH-RW이고, RW는 H, OH, C1-C6알콕시, -C1-C6알킬-ORW-1 또는 C1-C6알킬이고, RW-1은 H 또는 C1-C6알킬이고;
Z는 CH2, O, S 또는 NH이고;
R2는 H 또는 할로겐이고;
R6은 H, CN, -CONHR6-1, -NHR6-2 또는 1개, 2개 또는 3개의 NH2 또는 OH에 의해 치환된 C1-C6알콕시이며;
R6-1은 H, C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 5원 내지 6원 단일 고리인 헤테로아릴” 또는 1개, 2개 또는 3개의 C1-C6 알킬에 의해 치환된 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 5원 내지 6원 단일 고리인 헤테로아릴”이고;
R6-2는 1개, 2개 또는 3개의 NH2 또는 OH에 의해 치환된 C1-C6알킬이고;
R1, R3, R4, X, A 및 Q의 정의는 하기 임의의 방안에 기재된 바와 같으며,
방안 1:
X에 연결된 “”가 이중 결합인 경우, X는 N, CH 또는 C-RX1이고;
X가 C-RX1인 경우, RX1, R1은 이들에 연결된 원자와 함께 고리 B를 형성하며, 즉 는 이고, 고리 B는 5원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 탄소 고리, 1개, 2개 또는 3개의 R1-1에 의해 치환된 5원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 탄소 고리, “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 5원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 헤테로 고리” 또는 1개, 2개 또는 3개의 R1-2에 의해 치환된 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 5원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 헤테로 고리”이며;
X가 N 또는 CH인 경우, R1은 -(CH2)m1-O-(CH2)m2-O-R1-6이고, m1은 0, 1 또는 2이고, m2는 1 또는 2이고, R1-6은 C3-C6사이클로알킬 또는 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬”이며;
X에 연결된 “”가 단일 결합인 경우, X는 N-RX2이고, RX2, R1은 이들에 연결된 원자와 함께 고리 C를 형성하며, 즉 는 이고, 고리 C는 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 5원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 헤테로 고리” 또는 1개, 2개 또는 3개의 R1-3에 의해 치환된 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 5원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 헤테로 고리”이며;
R1-1, R1-2 및 R1-3은 독립적으로 옥소(=O), OH, NH2, 할로겐, -S(O)2-C1-C6알킬, CN, C1-C6알킬, 1개, 2개 또는 3개의 R1-1-1에 의해 치환된 C1-C6알킬, 1개, 2개 또는 3개의 R1-1-2에 의해 치환된 C1-C6알콕시, -(CH2)n1-O-(CH2)n2-O-C3-C6사이클로알킬이고, n1은 0, 1 또는 2이고, n2는 1 또는 2이고; R1-1-1 및 R1-1-2는 각각 독립적으로 OH, NH2 또는 할로겐이며;
R4는 할로겐, NH2, CN, OH, C1-C6알콕시, 1개의 하이드록시에 의해 치환된 C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, 1개, 2개 또는 3개의 할로겐에 의해 치환된 C1-C6알킬 또는 C2-C6알키닐이고;
R3은 할로겐, CN, C2-C6알키닐, NH2, OH 또는 C1-C6알콕시이고;
A는 C6-C10 단일 고리 또는 이중 고리 아릴, 1개, 2개 또는 3개의 RA-1에 의해 치환된 C6-C10 단일 고리 또는 이중 고리 아릴, “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 8원 내지 12원 이중 고리 헤테로아릴” 또는 1개, 2개 또는 3개의 RA-2에 의해 치환된 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 8원 내지 12원 이중 고리 헤테로아릴”이고;
RA-1 및 RA-2는 독립적으로 할로겐, C1-C6알콕시, NH2, CN, C3-C6사이클로알킬, 1개의 하이드록시에 의해 치환된 C1-C6알킬 또는 옥소(=O)이고;
Q는 -CR7R8-NR9-R10 또는 R11이고;
R7, R8 및 R9는 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이고;
R10은 H, C1-C6알킬 또는 -(CH2)0-2-R10-1이며;
R10-1은 1개, 2개 또는 3개의 OH에 의해 치환된 C1-C6알킬, C1-C6알콕시 또는 R10-2이고;
R10-2 및 R11은 독립적으로 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 3원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 헤테로 고리”, 1개, 2개 또는 3개의 RQ-1에 의해 치환된 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 3원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 헤테로 고리”, C3-C6사이클로알킬 또는 1개, 2개 또는 3개의 RQ-1에 의해 치환된 C3-C6사이클로알킬이고;
RQ-1은 독립적으로 OH, 할로겐, NRQ-1-1RQ-1-2, C1-C6알킬, 1개, 2개 또는 3개의 RQ-1-3에 의해 치환된 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 1개, 2개 또는 3개의 RQ-1-4에 의해 치환된 C1-C6알콕시, 옥소(=O), 메틸렌(=CH2) 또는 C2-C6알케닐이고;
RQ-1-1 및 RQ-1-2는 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이고;
RQ-1-3 및 RQ-1-4는 독립적으로 할로겐, OH 또는 NH2이고;
방안 2:
Q는 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 3원 내지 15원 단일 고리 또는 이중 고리 헤테로아릴”, 1개, 2개 또는 3개의 RQ-2에 의해 치환된 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 3원 내지 15원 단일 고리 또는 이중 고리 헤테로아릴”, 1개, 2개 또는 3개의 RQ-5에 의해 치환된 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬” 또는 이고,
상기 식에서, RQ-3, RQ-4는 이들에 연결된 원자와 함께 3원 내지 15원 단일 고리 또는 이중 고리인 포화 또는 불포화 탄소 고리, 1개, 2개 또는 3개의 RQ-1에 의해 치환된 3원 내지 15원 단일 고리 또는 이중 고리인 포화 또는 불포화 탄소 고리, “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 3원 내지 15원 단일 고리 또는 이중 고리인 포화 또는 불포화 헤테로 고리” 또는 1개, 2개 또는 3개의 RQ-2에 의해 치환된 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 3원 내지 15원 단일 고리 또는 이중 고리인 포화 또는 불포화 헤테로 고리”이며;
RQ-1 및 RQ-2는 독립적으로 OH, 할로겐, NRQ-1-1RQ-1-2, C1-C6알킬, 1개, 2개 또는 3개의 RQ-1-3에 의해 치환된 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 1개, 2개 또는 3개의 RQ-1-4에 의해 치환된 C1-C6알콕시, 옥소(=O), 메틸렌(=CH2) 또는 C2-C6알케닐이고;
RQ-1-1 및 RQ-1-2는 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이고;
RQ-1-3 및 RQ-1-4는 독립적으로 할로겐, OH 또는 NH2이고;
RQ-5는 독립적으로 옥소(=O), 메틸렌(=CH2) 또는 C2-C6알케닐이고;
X에 연결된 “”가 이중 결합인 경우, X는 N, CH 또는 C-RX1이고,
X가 N 또는 CH인 경우, R1은 H, OH, 할로겐, -L1-R1-4, “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 3원 내지 6원 헤테로아릴” 또는 -(CH2)m1-O-(CH2)m2-O-R1-6이고;
L1은 부재, -O-, -NH-, -S- 또는 -S(O)2-이고;
R1-4는 C1-C6알킬 또는 1개, 2개 또는 3개의 R1-5에 의해 치환된 C1-C6알킬이고;
R1-5는 독립적으로 OH, 할로겐, COOH, C3-C6사이클로알킬, “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬”, “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 3원 내지 6원 헤테로아릴”, C1-C6알콕시 또는 -S(O)2-C1-C6알킬이고;
m1은 0, 1 또는 2이고, m2는 1 또는 2이며; R1-6은 C3-C6사이클로알킬 또는 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬”이고;
X가 C-RX1인 경우, RX1, R1은 이들에 연결된 원자와 함께 고리 B를 형성하며, 즉 는 이고, 고리 B는 5원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 탄소 고리, 1개, 2개 또는 3개의 R1-1에 의해 치환된 5원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 탄소 고리, “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 5원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 헤테로 고리” 또는 1개, 2개 또는 3개의 R1-2에 의해 치환된 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 5원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 헤테로 고리”이며;
X에 연결된 “”가 단일 결합인 경우, X는 N-RX2이고, RX2, R1은 이들에 연결된 원자와 함께 고리 C를 형성하며, 즉 는 이고, 고리 C는 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 5원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 헤테로 고리” 또는 1개, 2개 또는 3개의 R1-3에 의해 치환된 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 5원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 헤테로 고리”이며;
R1-1, R1-2 및 R1-3은 독립적으로 옥소(=O), OH, NH2, 할로겐, -S(O)2-C1-C6알킬, CN, C1-C6알킬, 1개, 2개 또는 3개의 R1-1-1에 의해 치환된 C1-C6알킬, 1개, 2개 또는 3개의 R1-1-2에 의해 치환된 C1-C6알콕시, -(CH2)n1-O-(CH2)n2-O-C3-C6사이클로알킬이고, n1은 0, 1 또는 2이고, n2는 1 또는 2이고; R1-1-1 및 R1-1-2는 각각 독립적으로 OH, NH2 또는 할로겐이며;
R4는 할로겐, NH2, CN, OH, C1-C6알콕시, 1개의 하이드록시에 의해 치환된 C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, 1개, 2개 또는 3개의 할로겐에 의해 치환된 C1-C6알킬 또는 C2-C6알키닐이고;
R3은 할로겐, CN, C2-C6알키닐, NH2, OH 또는 C1-C6알콕시이고;
A는 C6-C10 단일 고리 또는 이중 고리 아릴, 1개, 2개 또는 3개의 RA-1에 의해 치환된 C6-C10 단일 고리 또는 이중 고리 아릴, “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 8원 내지 12원 이중 고리 헤테로아릴” 또는 1개, 2개 또는 3개의 RA-2에 의해 치환된 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 8원 내지 12원 이중 고리 헤테로아릴”이고;
RA-1 및 RA-2는 독립적으로 할로겐, C1-C6알콕시, NH2, CN, C3-C6사이클로알킬, 1개의 하이드록시에 의해 치환된 C1-C6알킬 또는 옥소(=O)이고;
방안 3:
A는 1개, 2개 또는 3개의 RA-1에 의해 치환된 C6-C10 단일 고리 또는 이중 고리 아릴, “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 8원 내지 12원 이중 고리 헤테로아릴” 또는 1개, 2개 또는 3개의 RA-2에 의해 치환된 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 8원 내지 12원 이중 고리 헤테로아릴”이고; A는 이 아니며;
RA-1은 독립적으로 할로겐, C1-C6알콕시, NH2, CN, C3-C6사이클로알킬, 1개의 하이드록시에 의해 치환된 C1-C6알킬 또는 옥소(=O)이며, 또한 적어도 1개의 RA-1이 C1-C6알콕시, NH2, CN, C3-C6사이클로알킬, 1개의 하이드록시에 의해 치환된 C1-C6알킬 또는 옥소(=O)이고;
RA-2는 독립적으로 할로겐, C1-C6알콕시, NH2, CN, C3-C6사이클로알킬, 1개의 하이드록시에 의해 치환된 C1-C6알킬 또는 옥소(=O)이고;
X에 연결된 “”가 이중 결합인 경우, X는 N, CH 또는 C-RX1이고,
X가 N 또는 CH인 경우, R1은 H, OH, 할로겐, -L1-R1-4, “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 3원 내지 6원 헤테로아릴” 또는 -(CH2)m1-O-(CH2)m2-O-R1-6이고;
L1은 부재, -O-, -NH-, -S- 또는 -S(O)2-이고;
R1-4는 C1-C6알킬 또는 1개, 2개 또는 3개의 R1-5에 의해 치환된 C1-C6알킬이고;
R1-5는 독립적으로 OH, 할로겐, COOH, C3-C6사이클로알킬, “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬”, “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 3원 내지 6원 헤테로아릴”, C1-C6알콕시 또는 -S(O)2-C1-C6알킬이고;
m1은 0, 1 또는 2이고, m2는 1 또는 2이며; R1-6은 C3-C6사이클로알킬 또는 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬”이고;
X가 C-RX1인 경우, RX1, R1은 이들에 연결된 원자와 함께 고리 B를 형성하며, 즉 는 이고, 고리 B는 5원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 탄소 고리, 1개, 2개 또는 3개의 R1-1에 의해 치환된 5원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 탄소 고리, “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 5원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 헤테로 고리” 또는 1개, 2개 또는 3개의 R1-2에 의해 치환된 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 5원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 헤테로 고리”이며;
X에 연결된 “”가 단일 결합인 경우, X는 N-RX2이고, RX2, R1은 이들에 연결된 원자와 함께 고리 C를 형성하며, 즉 는 이고, 고리 C는 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 5원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 헤테로 고리” 또는 1개, 2개 또는 3개의 R1-3에 의해 치환된 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 5원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 헤테로 고리”이며;
R1-1, R1-2 및 R1-3은 독립적으로 옥소(=O), OH, NH2, 할로겐, -S(O)2-C1-C6알킬, CN, C1-C6알킬, 1개, 2개 또는 3개의 R1-1-1에 의해 치환된 C1-C6알킬, 1개, 2개 또는 3개의 R1-1-2에 의해 치환된 C1-C6알콕시, -(CH2)n1-O-(CH2)n2-O-C3-C6사이클로알킬이고, n1은 0, 1 또는 2이고, n2는 1 또는 2이고; R1-1-1 및 R1-1-2는 각각 독립적으로 OH, NH2 또는 할로겐이며;
R4는 할로겐, NH2, CN, OH, C1-C6알콕시, 1개의 하이드록시에 의해 치환된 C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, 1개, 2개 또는 3개의 할로겐에 의해 치환된 C1-C6알킬 또는 C2-C6알키닐이고;
R3은 할로겐, CN, C2-C6알키닐, NH2, OH 또는 C1-C6알콕시이고;
Q는 -CR7R8-NR9-R10 또는 R11이고;
R7, R8 및 R9는 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이고;
R10은 H, C1-C6알킬 또는 -(CH2)0-2-R10-1이며;
R10-1은 1개, 2개 또는 3개의 OH에 의해 치환된 C1-C6알킬, C1-C6알콕시 또는 R10-2이고;
R10-2 및 R11은 독립적으로 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 3원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 헤테로 고리”, 1개, 2개 또는 3개의 RQ-1에 의해 치환된 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 3원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 헤테로 고리”, C3-C6사이클로알킬 또는 1개, 2개 또는 3개의 RQ-1에 의해 치환된 C3-C6사이클로알킬이고;
RQ-1은 독립적으로 OH, 할로겐, NRQ-1-1RQ-1-2, C1-C6알킬, 1개, 2개 또는 3개의 RQ-1-3에 의해 치환된 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 1개, 2개 또는 3개의 RQ-1-4에 의해 치환된 C1-C6알콕시, 옥소(=O), 메틸렌(=CH2) 또는 C2-C6알케닐이고;
RQ-1-1 및 RQ-1-2는 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이고;
RQ-1-3 및 RQ-1-4는 독립적으로 할로겐, OH 또는 NH2이고;
방안 4:
R4는 NH2, CN, OH, C1-C6알콕시, 1개의 하이드록시에 의해 치환된 C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, 1개, 2개 또는 3개의 할로겐에 의해 치환된 C1-C6알킬 또는 C2-C6알키닐이고;
X에 연결된 “”가 이중 결합인 경우, X는 N, CH 또는 C-RX1이고,
X가 N 또는 CH인 경우, R1은 H, OH, 할로겐, -L1-R1-4, “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 3원 내지 6원 헤테로아릴” 또는 -(CH2)m1-O-(CH2)m2-O-R1-6이고;
L1은 부재, -O-, -NH-, -S- 또는 -S(O)2-이고;
R1-4는 C1-C6알킬 또는 1개, 2개 또는 3개의 R1-5에 의해 치환된 C1-C6알킬이고;
R1-5는 독립적으로 OH, 할로겐, COOH, C3-C6사이클로알킬, “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬”, “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 3원 내지 6원 헤테로아릴”, C1-C6알콕시 또는 -S(O)2-C1-C6알킬이고;
m1은 0, 1 또는 2이고, m2는 1 또는 2이며; R1-6은 C3-C6사이클로알킬 또는 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬”이고;
X가 C-RX1인 경우, RX1, R1은 이들에 연결된 원자와 함께 고리 B를 형성하며, 즉 는 이고, 고리 B는 5원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 탄소 고리, 1개, 2개 또는 3개의 R1-1에 의해 치환된 5원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 탄소 고리, “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 5원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 헤테로 고리” 또는 1개, 2개 또는 3개의 R1-2에 의해 치환된 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 5원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 헤테로 고리”이며;
X에 연결된 “”가 단일 결합인 경우, X는 N-RX2이고, RX2, R1은 이들에 연결된 원자와 함께 고리 C를 형성하며, 즉 는 이고, 고리 C는 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 5원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 헤테로 고리” 또는 1개, 2개 또는 3개의 R1-3에 의해 치환된 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 5원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 헤테로 고리”이며;
R1-1, R1-2 및 R1-3은 독립적으로 옥소(=O), OH, NH2, 할로겐, -S(O)2-C1-C6알킬, CN, C1-C6알킬, 1개, 2개 또는 3개의 R1-1-1에 의해 치환된 C1-C6알킬, 1개, 2개 또는 3개의 R1-1-2에 의해 치환된 C1-C6알콕시, -(CH2)n1-O-(CH2)n2-O-C3-C6사이클로알킬이고, n1은 0, 1 또는 2이고, n2는 1 또는 2이고; R1-1-1 및 R1-1-2는 독립적으로 OH, NH2 또는 할로겐이며;
R3은 할로겐, CN, C2-C6알키닐, NH2, OH 또는 C1-C6알콕시이고;
A는 C6-C10 단일 고리 또는 이중 고리 아릴, 1개, 2개 또는 3개의 RA-1에 의해 치환된 C6-C10 단일 고리 또는 이중 고리 아릴, “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 8원 내지 12원 이중 고리 헤테로아릴” 또는 1개, 2개 또는 3개의 RA-2에 의해 치환된 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 8원 내지 12원 이중 고리 헤테로아릴”이고;
RA-1 및 RA-2는 독립적으로 할로겐, C1-C6알콕시, NH2, CN, C3-C6사이클로알킬, 1개의 하이드록시에 의해 치환된 C1-C6알킬 또는 옥소(=O)이고;
Q는 -CR7R8-NR9-R10 또는 R11이고;
R7, R8 및 R9는 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이고;
R10은 H, C1-C6알킬 또는 -(CH2)0-2-R10-1이며;
R10-1은 1개, 2개 또는 3개의 OH에 의해 치환된 C1-C6알킬, C1-C6알콕시 또는 R10-2이고;
R10-2 및 R11은 독립적으로 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 3원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 헤테로 고리”, 1개, 2개 또는 3개의 RQ-1에 의해 치환된 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 3원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 헤테로 고리”, C3-C6사이클로알킬 또는 1개, 2개 또는 3개의 RQ-1에 의해 치환된 C3-C6사이클로알킬이고;
RQ-1은 독립적으로 OH, 할로겐, NRQ-1-1RQ-1-2, C1-C6알킬, 1개, 2개 또는 3개의 RQ-1-3에 의해 치환된 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 1개, 2개 또는 3개의 RQ-1-4에 의해 치환된 C1-C6알콕시, 옥소(=O), 메틸렌(=CH2) 또는 C2-C6알케닐이고;
RQ-1-1 및 RQ-1-2는 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이고;
RQ-1-3 및 RQ-1-4는 독립적으로 할로겐, OH 또는 NH2이고;
방안 5:
R3은 C2-C6알키닐, NH2, OH 또는 C1-C6알콕시이고;
X에 연결된 “”가 이중 결합인 경우, X는 N, CH 또는 C-RX1이고,
X가 N 또는 CH인 경우, R1은 H, OH, 할로겐, -L1-R1-4, “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 3원 내지 6원 헤테로아릴” 또는 -(CH2)m1-O-(CH2)m2-O-R1-6이고;
L1은 부재, -O-, -NH-, -S- 또는 -S(O)2-이고;
R1-4는 C1-C6알킬 또는 1개, 2개 또는 3개의 R1-5에 의해 치환된 C1-C6알킬이고;
R1-5는 독립적으로 OH, 할로겐, COOH, C3-C6사이클로알킬, “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬”, “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 3원 내지 6원 헤테로아릴”, C1-C6알콕시 또는 -S(O)2-C1-C6알킬이고;
m1은 0, 1 또는 2이고, m2는 1 또는 2이며; R1-6은 C3-C6사이클로알킬 또는 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬”이고;
X가 C-RX1인 경우, RX1, R1은 이들에 연결된 원자와 함께 고리 B를 형성하며, 즉 는 이고, 고리 B는 5원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 탄소 고리, 1개, 2개 또는 3개의 R1-1에 의해 치환된 5원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 탄소 고리, “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 5원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 헤테로 고리” 또는 1개, 2개 또는 3개의 R1-2에 의해 치환된 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 5원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 헤테로 고리”이며;
X에 연결된 “”가 단일 결합인 경우, X는 N-RX2이고, RX2, R1은 이들에 연결된 원자와 함께 고리 C를 형성하며, 즉 는 이고, 고리 C는 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 5원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 헤테로 고리” 또는 1개, 2개 또는 3개의 R1-3에 의해 치환된 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 5원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 헤테로 고리”이며;
R1-1, R1-2 및 R1-3은 독립적으로 옥소(=O), OH, NH2, 할로겐, -S(O)2-C1-C6알킬, CN, C1-C6알킬, 1개, 2개 또는 3개의 R1-1-1에 의해 치환된 C1-C6알킬, 1개, 2개 또는 3개의 R1-1-2에 의해 치환된 C1-C6알콕시, -(CH2)n1-O-(CH2)n2-O-C3-C6사이클로알킬이고, n1은 0, 1 또는 2이고, n2는 1 또는 2이고; R1-1-1 및 R1-1-2는 각각 독립적으로 OH, NH2 또는 할로겐이며;
R4는 할로겐, NH2, CN, OH, C1-C6알콕시, 1개의 하이드록시에 의해 치환된 C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, 1개, 2개 또는 3개의 할로겐에 의해 치환된 C1-C6알킬 또는 C2-C6알키닐이고;
A는 C6-C10 단일 고리 또는 이중 고리 아릴, 1개, 2개 또는 3개의 RA-1에 의해 치환된 C6-C10 단일 고리 또는 이중 고리 아릴, “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 8원 내지 12원 이중 고리 헤테로아릴” 또는 1개, 2개 또는 3개의 RA-2에 의해 치환된 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 8원 내지 12원 이중 고리 헤테로아릴”이고;
RA-1 및 RA-2는 독립적으로 할로겐, C1-C6알콕시, NH2, CN, C3-C6사이클로알킬, 1개의 하이드록시에 의해 치환된 C1-C6알킬 또는 옥소(=O)이고;
Q는 -CR7R8-NR9-R10 또는 R11이고;
R7, R8 및 R9는 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이고;
R10은 H, C1-C6알킬 또는 -(CH2)0-2-R10-1이며;
R10-1은 1개, 2개 또는 3개의 OH에 의해 치환된 C1-C6알킬, C1-C6알콕시 또는 R10-2이고;
R10-2 및 R11은 독립적으로 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 3원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 헤테로 고리”, 1개, 2개 또는 3개의 RQ-1에 의해 치환된 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 3원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 헤테로 고리”, C3-C6사이클로알킬 또는 1개, 2개 또는 3개의 RQ-1에 의해 치환된 C3-C6사이클로알킬이고;
RQ-1은 독립적으로 OH, 할로겐, NRQ-1-1RQ-1-2, C1-C6알킬, 1개, 2개 또는 3개의 RQ-1-3에 의해 치환된 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 1개, 2개 또는 3개의 RQ-1-4에 의해 치환된 C1-C6알콕시, 옥소(=O), 메틸렌(=CH2) 또는 C2-C6알케닐이고;
RQ-1-1 및 RQ-1-2는 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이고;
RQ-1-3 및 RQ-1-4는 독립적으로 할로겐, OH 또는 NH2이다. - 제1항에 있어서,
식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물:
“”는 단일 결합 또는 이중 결합이고;
Y는 CH 또는 N이고;
W는 O 또는 CH-RW이고, RW는 H, OH, C1-C6알콕시, -C1-C6알킬-ORW-1 또는 C1-C6알킬이고, RW-1은 H 또는 C1-C6알킬이고;
Z는 CH2, O, S 또는 NH이고;
R2는 H 또는 할로겐이고;
R6은 H, CN, -CONHR6-1, -NHR6-2 또는 1개, 2개 또는 3개의 NH2 또는 OH에 의해 치환된 C1-C6알콕시이며;
R6-1은 H, C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 5원 내지 6원 단일 고리인 헤테로아릴” 또는 1개, 2개 또는 3개의 C1-C6 알킬에 의해 치환된 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 5원 내지 6원 단일 고리인 헤테로아릴”이고;
R6-2는 1개, 2개 또는 3개의 NH2 또는 OH에 의해 치환된 C1-C6알킬이고;
R1, R3, R4, X, A 및 Q의 정의는 하기 임의의 방안에 기재된 바와 같으며,
방안 1:
X에 연결된 “”가 이중 결합인 경우, X는 N, CH 또는 C-RX1이고;
X가 C-RX1인 경우, RX1, R1은 이들에 연결된 원자와 함께 고리 B를 형성하며, 즉 는 이고, 고리 B는 5원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 탄소 고리, 1개, 2개 또는 3개의 R1-1에 의해 치환된 5원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 탄소 고리, “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 5원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 헤테로 고리” 또는 1개, 2개 또는 3개의 R1-2에 의해 치환된 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 5원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 헤테로 고리”이며;
X가 N 또는 CH인 경우, R1은 -(CH2)m1-O-(CH2)m2-O-R1-6이고, m1은 0, 1 또는 2이고, m2는 1 또는 2이고, R1-6은 C3-C6사이클로알킬 또는 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬”이며;
X에 연결된 “”가 단일 결합인 경우, X는 N-RX2이고, RX2, R1은 이들에 연결된 원자와 함께 고리 C를 형성하며, 즉 는 이고, 고리 C는 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 5원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 헤테로 고리” 또는 1개, 2개 또는 3개의 R1-3에 의해 치환된 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 5원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 헤테로 고리”이며;
R1-1, R1-2 및 R1-3은 독립적으로 옥소(=O), OH, NH2, 할로겐, -S(O)2-C1-C6알킬, CN, C1-C6알킬, 1개, 2개 또는 3개의 R1-1-1에 의해 치환된 C1-C6알킬, -(CH2)n1-O-(CH2)n2-O-C3-C6사이클로알킬이고, n1은 0, 1 또는 2이고, n2는 1 또는 2이고; R1-1-1은 독립적으로 OH, NH2 또는 할로겐이며;
R4는 할로겐, NH2, CN, OH, C1-C6알콕시, 1개의 하이드록시에 의해 치환된 C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, 1개, 2개 또는 3개의 할로겐에 의해 치환된 C1-C6알킬 또는 C2-C6알키닐이고;
R3은 할로겐, CN, C2-C6알키닐, NH2, OH 또는 C1-C6알콕시이고;
A는 C6-C10 단일 고리 또는 이중 고리 아릴, 1개, 2개 또는 3개의 RA-1에 의해 치환된 C6-C10 단일 고리 또는 이중 고리 아릴, “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 8원 내지 12원 이중 고리 헤테로아릴” 또는 1개, 2개 또는 3개의 RA-2에 의해 치환된 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 8원 내지 12원 이중 고리 헤테로아릴”이고;
RA-1 및 RA-2는 독립적으로 할로겐, C1-C6알콕시, NH2, CN, C3-C6사이클로알킬, 1개의 하이드록시에 의해 치환된 C1-C6알킬 또는 옥소(=O)이고;
Q는 -CR7R8-NR9-R10 또는 R11이고;
R7, R8 및 R9는 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이고;
R10은 H, C1-C6알킬 또는 -(CH2)0-2-R10-1이며;
R10-1은 1개, 2개 또는 3개의 OH에 의해 치환된 C1-C6알킬, C1-C6알콕시 또는 R10-2이고;
R10-2 및 R11은 독립적으로 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 3원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 헤테로 고리”, 1개, 2개 또는 3개의 RQ-1에 의해 치환된 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 3원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 헤테로 고리”, C3-C6사이클로알킬 또는 1개, 2개 또는 3개의 RQ-1에 의해 치환된 C3-C6사이클로알킬이고;
RQ-1은 독립적으로 OH, 할로겐, NRQ-1-1RQ-1-2, C1-C6알킬, 1개, 2개 또는 3개의 RQ-1-3에 의해 치환된 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 1개, 2개 또는 3개의 RQ-1-4에 의해 치환된 C1-C6알콕시, 옥소(=O), 메틸렌(=CH2) 또는 C2-C6알케닐이고;
RQ-1-1 및 RQ-1-2는 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이고;
RQ-1-3 및 RQ-1-4는 독립적으로 할로겐, OH 또는 NH2이고;
방안 2:
Q는 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 3원 내지 15원 단일 고리 또는 이중 고리 헤테로아릴”, 1개, 2개 또는 3개의 RQ-2에 의해 치환된 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 3원 내지 15원 단일 고리 또는 이중 고리 헤테로아릴”, 1개, 2개 또는 3개의 RQ-5에 의해 치환된 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬” 또는 이고,
상기 식에서, RQ-3, RQ-4는 이들에 연결된 원자와 함께 3원 내지 15원 단일 고리 또는 이중 고리인 포화 또는 불포화 탄소 고리, 1개, 2개 또는 3개의 RQ-1에 의해 치환된 3원 내지 15원 단일 고리 또는 이중 고리인 포화 또는 불포화 탄소 고리, “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 3원 내지 15원 단일 고리 또는 이중 고리인 포화 또는 불포화 헤테로 고리” 또는 1개, 2개 또는 3개의 RQ-2에 의해 치환된 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 3원 내지 15원 단일 고리 또는 이중 고리인 포화 또는 불포화 헤테로 고리”이며;
RQ-1 및 RQ-2는 독립적으로 OH, 할로겐, NRQ-1-1RQ-1-2, C1-C6알킬, 1개, 2개 또는 3개의 RQ-1-3에 의해 치환된 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 1개, 2개 또는 3개의 RQ-1-4에 의해 치환된 C1-C6알콕시, 옥소(=O), 메틸렌(=CH2) 또는 C2-C6알케닐이고;
RQ-1-1 및 RQ-1-2는 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이고;
RQ-1-3 및 RQ-1-4는 독립적으로 할로겐, OH 또는 NH2이고;
RQ-5는 독립적으로 옥소(=O), 메틸렌(=CH2) 또는 C2-C6알케닐이고;
X에 연결된 “”가 이중 결합인 경우, X는 N, CH 또는 C-RX1이고,
X가 N 또는 CH인 경우, R1은 H, OH, 할로겐, -L1-R1-4, “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 3원 내지 6원 헤테로아릴” 또는 -(CH2)m1-O-(CH2)m2-O-R1-6이고;
L1은 부재, -O-, -NH-, -S- 또는 -S(O)2-이고;
R1-4는 C1-C6알킬 또는 1개, 2개 또는 3개의 R1-5에 의해 치환된 C1-C6알킬이고;
R1-5는 독립적으로 OH, 할로겐, COOH, C3-C6사이클로알킬, “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬”, “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 3원 내지 6원 헤테로아릴”, C1-C6알콕시 또는 -S(O)2-C1-C6알킬이고;
m1은 0, 1 또는 2이고, m2는 1 또는 2이며; R1-6은 C3-C6사이클로알킬 또는 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬”이고;
X가 C-RX1인 경우, RX1, R1은 이들에 연결된 원자와 함께 고리 B를 형성하며, 즉 는 이고, 고리 B는 5원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 탄소 고리, 1개, 2개 또는 3개의 R1-1에 의해 치환된 5원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 탄소 고리, “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 5원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 헤테로 고리” 또는 1개, 2개 또는 3개의 R1-2에 의해 치환된 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 5원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 헤테로 고리”이며;
X에 연결된 “”가 단일 결합인 경우, X는 N-RX2이고, RX2, R1은 이들에 연결된 원자와 함께 고리 C를 형성하며, 즉 는 이고, 고리 C는 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 5원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 헤테로 고리” 또는 1개, 2개 또는 3개의 R1-3에 의해 치환된 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 5원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 헤테로 고리”이며;
R1-1, R1-2 및 R1-3은 독립적으로 옥소(=O), OH, NH2, 할로겐, -S(O)2-C1-C6알킬, CN, C1-C6알킬, 1개, 2개 또는 3개의 R1-1-1에 의해 치환된 C1-C6알킬, -(CH2)n1-O-(CH2)n2-O-C3-C6사이클로알킬이고, n1은 0, 1 또는 2이고, n2는 1 또는 2이고; R1-1-1은 독립적으로 OH, NH2 또는 할로겐이며;
R4는 할로겐, NH2, CN, OH, C1-C6알콕시, 1개의 하이드록시에 의해 치환된 C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, 1개, 2개 또는 3개의 할로겐에 의해 치환된 C1-C6알킬 또는 C2-C6알키닐이고;
R3은 할로겐, CN, C2-C6알키닐, NH2, OH 또는 C1-C6알콕시이고;
A는 C6-C10 단일 고리 또는 이중 고리 아릴, 1개, 2개 또는 3개의 RA-1에 의해 치환된 C6-C10 단일 고리 또는 이중 고리 아릴, “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 8원 내지 12원 이중 고리 헤테로아릴” 또는 1개, 2개 또는 3개의 RA-2에 의해 치환된 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 8원 내지 12원 이중 고리 헤테로아릴”이고;
RA-1 및 RA-2는 독립적으로 할로겐, C1-C6알콕시, NH2, CN, C3-C6사이클로알킬, 1개의 하이드록시에 의해 치환된 C1-C6알킬 또는 옥소(=O)이고;
방안 3:
A는 1개, 2개 또는 3개의 RA-1에 의해 치환된 C6-C10 단일 고리 또는 이중 고리 아릴, “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 8원 내지 12원 이중 고리 헤테로아릴” 또는 1개, 2개 또는 3개의 RA-2에 의해 치환된 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 8원 내지 12원 이중 고리 헤테로아릴”이고; A는 이 아니며;
RA-1은 독립적으로 할로겐, C1-C6알콕시, NH2, CN, C3-C6사이클로알킬, 1개의 하이드록시에 의해 치환된 C1-C6알킬 또는 옥소(=O)이며, 또한 적어도 1개의 RA-1이 C1-C6알콕시, NH2, CN, C3-C6사이클로알킬, 1개의 하이드록시에 의해 치환된 C1-C6알킬 또는 옥소(=O)이고;
RA-2는 독립적으로 할로겐, C1-C6알콕시, NH2, CN, C3-C6사이클로알킬, 1개의 하이드록시에 의해 치환된 C1-C6알킬 또는 옥소(=O)이고;
X에 연결된 “”가 이중 결합인 경우, X는 N, CH 또는 C-RX1이고,
X가 N 또는 CH인 경우, R1은 H, OH, 할로겐, -L1-R1-4, “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 3원 내지 6원 헤테로아릴” 또는 -(CH2)m1-O-(CH2)m2-O-R1-6이고;
L1은 부재, -O-, -NH-, -S- 또는 -S(O)2-이고;
R1-4는 C1-C6알킬 또는 1개, 2개 또는 3개의 R1-5에 의해 치환된 C1-C6알킬이고;
R1-5는 독립적으로 OH, 할로겐, COOH, C3-C6사이클로알킬, “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬”, “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 3원 내지 6원 헤테로아릴”, C1-C6알콕시 또는 -S(O)2-C1-C6알킬이고;
m1은 0, 1 또는 2이고, m2는 1 또는 2이며; R1-6은 C3-C6사이클로알킬 또는 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬”이고;
X가 C-RX1인 경우, RX1, R1은 이들에 연결된 원자와 함께 고리 B를 형성하며, 즉 는 이고, 고리 B는 5원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 탄소 고리, 1개, 2개 또는 3개의 R1-1에 의해 치환된 5원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 탄소 고리, “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 5원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 헤테로 고리” 또는 1개, 2개 또는 3개의 R1-2에 의해 치환된 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 5원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 헤테로 고리”이며;
X에 연결된 “”가 단일 결합인 경우, X는 N-RX2이고, RX2, R1은 이들에 연결된 원자와 함께 고리 C를 형성하며, 즉 는 이고, 고리 C는 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 5원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 헤테로 고리” 또는 1개, 2개 또는 3개의 R1-3에 의해 치환된 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 5원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 헤테로 고리”이며;
R1-1, R1-2 및 R1-3은 독립적으로 옥소(=O), OH, NH2, 할로겐, -S(O)2-C1-C6알킬, CN, C1-C6알킬, 1개, 2개 또는 3개의 R1-1-1에 의해 치환된 C1-C6알킬, -(CH2)n1-O-(CH2)n2-O-C3-C6사이클로알킬이고, n1은 0, 1 또는 2이고, n2는 1 또는 2이고; R1-1-1은 독립적으로 OH, NH2 또는 할로겐이며;
R4는 할로겐, NH2, CN, OH, C1-C6알콕시, 1개의 하이드록시에 의해 치환된 C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, 1개, 2개 또는 3개의 할로겐에 의해 치환된 C1-C6알킬 또는 C2-C6알키닐이고;
R3은 할로겐, CN, C2-C6알키닐, NH2, OH 또는 C1-C6알콕시이고;
Q는 -CR7R8-NR9-R10 또는 R11이고;
R7, R8 및 R9는 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이고;
R10은 H, C1-C6알킬 또는 -(CH2)0-2-R10-1이며;
R10-1은 1개, 2개 또는 3개의 OH에 의해 치환된 C1-C6알킬, C1-C6알콕시 또는 R10-2이고;
R10-2 및 R11은 독립적으로 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 3원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 헤테로 고리”, 1개, 2개 또는 3개의 RQ-1에 의해 치환된 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 3원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 헤테로 고리”, C3-C6사이클로알킬 또는 1개, 2개 또는 3개의 RQ-1에 의해 치환된 C3-C6사이클로알킬이고;
RQ-1은 독립적으로 OH, 할로겐, NRQ-1-1RQ-1-2, C1-C6알킬, 1개, 2개 또는 3개의 RQ-1-3에 의해 치환된 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 1개, 2개 또는 3개의 RQ-1-4에 의해 치환된 C1-C6알콕시, 옥소(=O), 메틸렌(=CH2) 또는 C2-C6알케닐이고;
RQ-1-1 및 RQ-1-2는 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이고;
RQ-1-3 및 RQ-1-4는 독립적으로 할로겐, OH 또는 NH2이고;
방안 4:
R4는 NH2, CN, OH, C1-C6알콕시, 1개의 하이드록시에 의해 치환된 C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, 1개, 2개 또는 3개의 할로겐에 의해 치환된 C1-C6알킬 또는 C2-C6알키닐이고;
X에 연결된 “”가 이중 결합인 경우, X는 N, CH 또는 C-RX1이고,
X가 N 또는 CH인 경우, R1은 H, OH, 할로겐, -L1-R1-4, “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 3원 내지 6원 헤테로아릴” 또는 -(CH2)m1-O-(CH2)m2-O-R1-6이고;
L1은 부재, -O-, -NH-, -S- 또는 -S(O)2-이고;
R1-4는 C1-C6알킬 또는 1개, 2개 또는 3개의 R1-5에 의해 치환된 C1-C6알킬이고;
R1-5는 독립적으로 OH, 할로겐, COOH, C3-C6사이클로알킬, “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬”, “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 3원 내지 6원 헤테로아릴”, C1-C6알콕시 또는 -S(O)2-C1-C6알킬이고;
m1은 0, 1 또는 2이고, m2는 1 또는 2이며; R1-6은 C3-C6사이클로알킬 또는 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬”이고;
X가 C-RX1인 경우, RX1, R1은 이들에 연결된 원자와 함께 고리 B를 형성하며, 즉 는 이고, 고리 B는 5원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 탄소 고리, 1개, 2개 또는 3개의 R1-1에 의해 치환된 5원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 탄소 고리, “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 5원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 헤테로 고리” 또는 1개, 2개 또는 3개의 R1-2에 의해 치환된 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 5원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 헤테로 고리”이며;
X에 연결된 “”가 단일 결합인 경우, X는 N-RX2이고, RX2, R1은 이들에 연결된 원자와 함께 고리 C를 형성하며, 즉 는 이고, 고리 C는 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 5원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 헤테로 고리” 또는 1개, 2개 또는 3개의 R1-3에 의해 치환된 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 5원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 헤테로 고리”이며;
R1-1, R1-2 및 R1-3은 독립적으로 옥소(=O), OH, NH2, 할로겐, -S(O)2-C1-C6알킬, CN, C1-C6알킬, 1개, 2개 또는 3개의 R1-1-1에 의해 치환된 C1-C6알킬, -(CH2)n1-O-(CH2)n2-O-C3-C6사이클로알킬이고, n1은 0, 1 또는 2이고, n2는 1 또는 2이고; R1-1-1은 독립적으로 OH, NH2 또는 할로겐이며;
R3은 할로겐, CN, C2-C6알키닐, NH2, OH 또는 C1-C6알콕시이고;
A는 C6-C10 단일 고리 또는 이중 고리 아릴, 1개, 2개 또는 3개의 RA-1에 의해 치환된 C6-C10 단일 고리 또는 이중 고리 아릴, “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 8원 내지 12원 이중 고리 헤테로아릴” 또는 1개, 2개 또는 3개의 RA-2에 의해 치환된 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 8원 내지 12원 이중 고리 헤테로아릴”이고;
RA-1 및 RA-2는 독립적으로 할로겐, C1-C6알콕시, NH2, CN, C3-C6사이클로알킬, 1개의 하이드록시에 의해 치환된 C1-C6알킬 또는 옥소(=O)이고;
Q는 -CR7R8-NR9-R10 또는 R11이고;
R7, R8 및 R9는 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이고;
R10은 H, C1-C6알킬 또는 -(CH2)0-2-R10-1이며;
R10-1은 1개, 2개 또는 3개의 OH에 의해 치환된 C1-C6알킬, C1-C6알콕시 또는 R10-2이고;
R10-2 및 R11은 독립적으로 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 3원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 헤테로 고리”, 1개, 2개 또는 3개의 RQ-1에 의해 치환된 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 3원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 헤테로 고리”, C3-C6사이클로알킬 또는 1개, 2개 또는 3개의 RQ-1에 의해 치환된 C3-C6사이클로알킬이고;
RQ-1은 독립적으로 OH, 할로겐, NRQ-1-1RQ-1-2, C1-C6알킬, 1개, 2개 또는 3개의 RQ-1-3에 의해 치환된 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 1개, 2개 또는 3개의 RQ-1-4에 의해 치환된 C1-C6알콕시, 옥소(=O), 메틸렌(=CH2) 또는 C2-C6알케닐이고;
RQ-1-1 및 RQ-1-2는 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이고;
RQ-1-3 및 RQ-1-4는 독립적으로 할로겐, OH 또는 NH2이고;
방안 5:
R3은 C2-C6알키닐, NH2, OH 또는 C1-C6알콕시이고;
X에 연결된 “”가 이중 결합인 경우, X는 N, CH 또는 C-RX1이고,
X가 N 또는 CH인 경우, R1은 H, OH, 할로겐, -L1-R1-4, “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 3원 내지 6원 헤테로아릴” 또는 -(CH2)m1-O-(CH2)m2-O-R1-6이고;
L1은 부재, -O-, -NH-, -S- 또는 -S(O)2-이고;
R1-4는 C1-C6알킬 또는 1개, 2개 또는 3개의 R1-5에 의해 치환된 C1-C6알킬이고;
R1-5는 독립적으로 OH, 할로겐, COOH, C3-C6사이클로알킬, “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬”, “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 3원 내지 6원 헤테로아릴”, C1-C6알콕시 또는 -S(O)2-C1-C6알킬이고;
m1은 0, 1 또는 2이고, m2는 1 또는 2이며; R1-6은 C3-C6사이클로알킬 또는 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬”이고;
X가 C-RX1인 경우, RX1, R1은 이들에 연결된 원자와 함께 고리 B를 형성하며, 즉 는 이고, 고리 B는 5원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 탄소 고리, 1개, 2개 또는 3개의 R1-1에 의해 치환된 5원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 탄소 고리, “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 5원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 헤테로 고리” 또는 1개, 2개 또는 3개의 R1-2에 의해 치환된 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 5원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 헤테로 고리”이며;
X에 연결된 “”가 단일 결합인 경우, X는 N-RX2이고, RX2, R1은 이들에 연결된 원자와 함께 고리 C를 형성하며, 즉 는 이고, 고리 C는 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 5원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 헤테로 고리” 또는 1개, 2개 또는 3개의 R1-3에 의해 치환된 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 5원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 헤테로 고리”이며;
R1-1, R1-2 및 R1-3은 독립적으로 옥소(=O), OH, NH2, 할로겐, -S(O)2-C1-C6알킬, CN, C1-C6알킬, 1개, 2개 또는 3개의 R1-1-1에 의해 치환된 C1-C6알킬, -(CH2)n1-O-(CH2)n2-O-C3-C6사이클로알킬이고, n1은 0, 1 또는 2이고, n2는 1 또는 2이고; R1-1-1은 독립적으로 OH, NH2 또는 할로겐이며;
R4는 할로겐, NH2, CN, OH, C1-C6알콕시, 1개의 하이드록시에 의해 치환된 C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, 1개, 2개 또는 3개의 할로겐에 의해 치환된 C1-C6알킬 또는 C2-C6알키닐이고;
A는 C6-C10 단일 고리 또는 이중 고리 아릴, 1개, 2개 또는 3개의 RA-1에 의해 치환된 C6-C10 단일 고리 또는 이중 고리 아릴, “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 8원 내지 12원 이중 고리 헤테로아릴” 또는 1개, 2개 또는 3개의 RA-2에 의해 치환된 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 8원 내지 12원 이중 고리 헤테로아릴”이고;
RA-1 및 RA-2는 독립적으로 할로겐, C1-C6알콕시, NH2, CN, C3-C6사이클로알킬, 1개의 하이드록시에 의해 치환된 C1-C6알킬 또는 옥소(=O)이고;
Q는 -CR7R8-NR9-R10 또는 R11이고;
R7, R8 및 R9는 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이고;
R10은 H, C1-C6알킬 또는 -(CH2)0-2-R10-1이며;
R10-1은 1개, 2개 또는 3개의 OH에 의해 치환된 C1-C6알킬, C1-C6알콕시 또는 R10-2이고;
R10-2 및 R11은 독립적으로 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 3원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 헤테로 고리”, 1개, 2개 또는 3개의 RQ-1에 의해 치환된 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 3원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 헤테로 고리”, C3-C6사이클로알킬 또는 1개, 2개 또는 3개의 RQ-1에 의해 치환된 C3-C6사이클로알킬이고;
RQ-1은 독립적으로 OH, 할로겐, NRQ-1-1RQ-1-2, C1-C6알킬, 1개, 2개 또는 3개의 RQ-1-3에 의해 치환된 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 1개, 2개 또는 3개의 RQ-1-4에 의해 치환된 C1-C6알콕시, 옥소(=O), 메틸렌(=CH2) 또는 C2-C6알케닐이고;
RQ-1-1 및 RQ-1-2는 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이고;
RQ-1-3 및 RQ-1-4는 독립적으로 할로겐, OH 또는 NH2이다. - 제1항에 있어서,
식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물:
“”는 단일 결합 또는 이중 결합이고;
Y는 CH 또는 N이고;
W는 O 또는 CH-RW이고, RW는 H, OH, C1-C6알콕시, -C1-C6알킬-ORW-1 또는 C1-C6알킬이고, RW-1은 H 또는 C1-C6알킬이고;
Z는 CH2, O, S 또는 NH이고;
R2는 H 또는 할로겐이고;
R6은 H, CN, -CONHR6-1, -NHR6-2 또는 1개, 2개 또는 3개의 NH2 또는 OH에 의해 치환된 C1-C6알콕시이며;
R6-1은 H, C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 5원 내지 6원 단일 고리인 헤테로아릴” 또는 1개, 2개 또는 3개의 C1-C6 알킬에 의해 치환된 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 5원 내지 6원 단일 고리인 헤테로아릴”이고;
R6-2는 1개, 2개 또는 3개의 NH2 또는 OH에 의해 치환된 C1-C6알킬이고;
R1, R3, R4, X, A 및 Q의 정의는 하기 임의의 방안에 기재된 바와 같으며,
방안 1:
X에 연결된 “”가 이중 결합인 경우, X는 N, CH 또는 C-RX1이고;
X가 C-RX1인 경우, RX1, R1은 이들에 연결된 원자와 함께 고리 B를 형성하며, 즉 는 이고, 고리 B는 5원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 탄소 고리, 1개, 2개 또는 3개의 R1-1에 의해 치환된 5원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 탄소 고리, “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 5원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 헤테로 고리” 또는 1개, 2개 또는 3개의 R1-2에 의해 치환된 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 5원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 헤테로 고리”이며;
X가 N 또는 CH인 경우, R1은 -(CH2)m1-O-(CH2)m2-O-R1-6이고, m1은 0, 1 또는 2이고, m2는 1 또는 2이고, R1-6은 C3-C6사이클로알킬 또는 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬”이며;
X에 연결된 “”가 단일 결합인 경우, X는 N-RX2이고, RX2, R1은 이들에 연결된 원자와 함께 고리 C를 형성하며, 즉 는 이고, 고리 C는 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 5원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 헤테로 고리” 또는 1개, 2개 또는 3개의 R1-3에 의해 치환된 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 5원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 헤테로 고리”이며;
R1-1, R1-2 및 R1-3은 독립적으로 옥소(=O), OH, NH2, 할로겐, -S(O)2-C1-C6알킬, CN, C1-C6알킬, 1개, 2개 또는 3개의 R1-1-1에 의해 치환된 C1-C6알킬, -(CH2)n1-O-(CH2)n2-O-C3-C6사이클로알킬이고, n1은 0, 1 또는 2이고, n2는 1 또는 2이고; R1-1-1은 독립적으로 OH, NH2 또는 할로겐이며;
R4는 할로겐, NH2, CN, OH, C1-C6알콕시, 1개의 하이드록시에 의해 치환된 C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, 1개, 2개 또는 3개의 할로겐에 의해 치환된 C1-C6알킬 또는 C2-C6알키닐이고;
R3은 할로겐, CN, C2-C6알키닐, NH2, OH 또는 C1-C6알콕시이고;
A는 C6-C10 단일 고리 또는 이중 고리 아릴, 1개, 2개 또는 3개의 RA-1에 의해 치환된 C6-C10 단일 고리 또는 이중 고리 아릴, “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 8원 내지 12원 이중 고리 헤테로아릴” 또는 1개, 2개 또는 3개의 RA-2에 의해 치환된 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 8원 내지 12원 이중 고리 헤테로아릴”이고;
RA-1 및 RA-2는 독립적으로 할로겐, C1-C6알콕시, NH2, CN, C3-C6사이클로알킬, 1개의 하이드록시에 의해 치환된 C1-C6알킬 또는 옥소(=O)이고;
Q는 -CR7R8-NR9-R10 또는 R11이고;
R7, R8 및 R9는 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이고;
R10은 H, C1-C6알킬 또는 -(CH2)0-2-R10-1이며;
R10-1은 1개, 2개 또는 3개의 OH에 의해 치환된 C1-C6알킬, C1-C6알콕시 또는 R10-2이고;
R10-2 및 R11은 독립적으로 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 3원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 헤테로 고리”, 또는 1개, 2개 또는 3개의 RQ-1에 의해 치환된 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 3원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 헤테로 고리”이고;
RQ-1은 독립적으로 OH, 할로겐, NRQ-1-1RQ-1-2, C1-C6알킬, 1개, 2개 또는 3개의 RQ-1-3에 의해 치환된 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 1개, 2개 또는 3개의 RQ-1-4에 의해 치환된 C1-C6알콕시, 옥소(=O), 메틸렌(=CH2) 또는 C2-C6알케닐이고;
RQ-1-1 및 RQ-1-2는 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이고;
RQ-1-3 및 RQ-1-4는 독립적으로 할로겐, OH 또는 NH2이고;
방안 2:
Q는 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 3원 내지 15원 단일 고리 또는 이중 고리 헤테로아릴”, 1개, 2개 또는 3개의 RQ-2에 의해 치환된 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 3원 내지 15원 단일 고리 또는 이중 고리 헤테로아릴”, 1개, 2개 또는 3개의 RQ-5에 의해 치환된 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬” 또는 이고,
상기 식에서, RQ-3, RQ-4는 이들에 연결된 원자와 함께 3원 내지 15원 단일 고리 또는 이중 고리인 포화 또는 불포화 탄소 고리, 1개, 2개 또는 3개의 RQ-1에 의해 치환된 3원 내지 15원 단일 고리 또는 이중 고리인 포화 또는 불포화 탄소 고리, “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 3원 내지 15원 단일 고리 또는 이중 고리인 포화 또는 불포화 헤테로 고리” 또는 1개, 2개 또는 3개의 RQ-2에 의해 치환된 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 3원 내지 15원 단일 고리 또는 이중 고리인 포화 또는 불포화 헤테로 고리”이며;
RQ-1 및 RQ-2는 독립적으로 OH, 할로겐, NRQ-1-1RQ-1-2, C1-C6알킬, 1개, 2개 또는 3개의 RQ-1-3에 의해 치환된 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 1개, 2개 또는 3개의 RQ-1-4에 의해 치환된 C1-C6알콕시, 옥소(=O), 메틸렌(=CH2) 또는 C2-C6알케닐이고;
RQ-1-1 및 RQ-1-2는 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이고;
RQ-1-3 및 RQ-1-4는 독립적으로 할로겐, OH 또는 NH2이고;
RQ-5는 독립적으로 옥소(=O), 메틸렌(=CH2) 또는 C2-C6알케닐이고;
X에 연결된 “”가 이중 결합인 경우, X는 N, CH 또는 C-RX1이고,
X가 N 또는 CH인 경우, R1은 H, OH, 할로겐, -L1-R1-4, “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 3원 내지 6원 헤테로아릴” 또는 -(CH2)m1-O-(CH2)m2-O-R1-6이고;
L1은 부재, -O-, -NH-, -S- 또는 -S(O)2-이고;
R1-4는 C1-C6알킬 또는 1개, 2개 또는 3개의 R1-5에 의해 치환된 C1-C6알킬이고;
R1-5는 독립적으로 OH, 할로겐, COOH, C3-C6사이클로알킬, “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬”, “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 3원 내지 6원 헤테로아릴”, C1-C6알콕시 또는 -S(O)2-C1-C6알킬이고;
m1은 0, 1 또는 2이고, m2는 1 또는 2이며; R1-6은 C3-C6사이클로알킬 또는 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬”이고;
X가 C-RX1인 경우, RX1, R1은 이들에 연결된 원자와 함께 고리 B를 형성하며, 즉 는 이고, 고리 B는 5원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 탄소 고리, 1개, 2개 또는 3개의 R1-1에 의해 치환된 5원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 탄소 고리, “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 5원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 헤테로 고리” 또는 1개, 2개 또는 3개의 R1-2에 의해 치환된 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 5원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 헤테로 고리”이며;
X에 연결된 “”가 단일 결합인 경우, X는 N-RX2이고, RX2, R1은 이들에 연결된 원자와 함께 고리 C를 형성하며, 즉 는 이고, 고리 C는 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 5원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 헤테로 고리” 또는 1개, 2개 또는 3개의 R1-3에 의해 치환된 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 5원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 헤테로 고리”이며;
R1-1, R1-2 및 R1-3은 독립적으로 옥소(=O), OH, NH2, 할로겐, -S(O)2-C1-C6알킬, CN, C1-C6알킬, 1개, 2개 또는 3개의 R1-1-1에 의해 치환된 C1-C6알킬, -(CH2)n1-O-(CH2)n2-O-C3-C6사이클로알킬이고, n1은 0, 1 또는 2이고, n2는 1 또는 2이고; R1-1-1은 독립적으로 OH, NH2 또는 할로겐이며;
R4는 할로겐, NH2, CN, OH, C1-C6알콕시, 1개의 하이드록시에 의해 치환된 C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, 1개, 2개 또는 3개의 할로겐에 의해 치환된 C1-C6알킬 또는 C2-C6알키닐이고;
R3은 할로겐, CN, C2-C6알키닐, NH2, OH 또는 C1-C6알콕시이고;
A는 C6-C10 단일 고리 또는 이중 고리 아릴, 1개, 2개 또는 3개의 RA-1에 의해 치환된 C6-C10 단일 고리 또는 이중 고리 아릴, “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 8원 내지 12원 이중 고리 헤테로아릴” 또는 1개, 2개 또는 3개의 RA-2에 의해 치환된 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 8원 내지 12원 이중 고리 헤테로아릴”이고;
RA-1 및 RA-2는 독립적으로 할로겐, C1-C6알콕시, NH2, CN, C3-C6사이클로알킬, 1개의 하이드록시에 의해 치환된 C1-C6알킬 또는 옥소(=O)이고;
방안 3:
A는 1개, 2개 또는 3개의 RA-1에 의해 치환된 C6-C10 단일 고리 또는 이중 고리 아릴, “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 8원 내지 12원 이중 고리 헤테로아릴” 또는 1개, 2개 또는 3개의 RA-2에 의해 치환된 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 8원 내지 12원 이중 고리 헤테로아릴”이고; A는 이 아니며;
RA-1은 독립적으로 할로겐, C1-C6알콕시, NH2, CN, C3-C6사이클로알킬, 1개의 하이드록시에 의해 치환된 C1-C6알킬 또는 옥소(=O)이며, 또한 적어도 1개의 RA-1이 C1-C6알콕시, NH2, CN, C3-C6사이클로알킬, 1개의 하이드록시에 의해 치환된 C1-C6알킬 또는 옥소(=O)이고;
RA-2는 독립적으로 할로겐, C1-C6알콕시, NH2, CN, C3-C6사이클로알킬, 1개의 하이드록시에 의해 치환된 C1-C6알킬 또는 옥소(=O)이고;
X에 연결된 “”가 이중 결합인 경우, X는 N, CH 또는 C-RX1이고,
X가 N 또는 CH인 경우, R1은 H, OH, 할로겐, -L1-R1-4, “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 3원 내지 6원 헤테로아릴” 또는 -(CH2)m1-O-(CH2)m2-O-R1-6이고;
L1은 부재, -O-, -NH-, -S- 또는 -S(O)2-이고;
R1-4는 C1-C6알킬 또는 1개, 2개 또는 3개의 R1-5에 의해 치환된 C1-C6알킬이고;
R1-5는 독립적으로 OH, 할로겐, COOH, C3-C6사이클로알킬, “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬”, “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 3원 내지 6원 헤테로아릴”, C1-C6알콕시 또는 -S(O)2-C1-C6알킬이고;
m1은 0, 1 또는 2이고, m2는 1 또는 2이며; R1-6은 C3-C6사이클로알킬 또는 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬”이고;
X가 C-RX1인 경우, RX1, R1은 이들에 연결된 원자와 함께 고리 B를 형성하며, 즉 는 이고, 고리 B는 5원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 탄소 고리, 1개, 2개 또는 3개의 R1-1에 의해 치환된 5원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 탄소 고리, “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 5원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 헤테로 고리” 또는 1개, 2개 또는 3개의 R1-2에 의해 치환된 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 5원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 헤테로 고리”이며;
X에 연결된 “”가 단일 결합인 경우, X는 N-RX2이고, RX2, R1은 이들에 연결된 원자와 함께 고리 C를 형성하며, 즉 는 이고, 고리 C는 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 5원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 헤테로 고리” 또는 1개, 2개 또는 3개의 R1-3에 의해 치환된 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 5원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 헤테로 고리”이며;
R1-1, R1-2 및 R1-3은 독립적으로 옥소(=O), OH, NH2, 할로겐, -S(O)2-C1-C6알킬, CN, C1-C6알킬, 1개, 2개 또는 3개의 R1-1-1에 의해 치환된 C1-C6알킬, -(CH2)n1-O-(CH2)n2-O-C3-C6사이클로알킬이고, n1은 0, 1 또는 2이고, n2는 1 또는 2이고; R1-1-1은 독립적으로 OH, NH2 또는 할로겐이며;
R4는 할로겐, NH2, CN, OH, C1-C6알콕시, 1개의 하이드록시에 의해 치환된 C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, 1개, 2개 또는 3개의 할로겐에 의해 치환된 C1-C6알킬 또는 C2-C6알키닐이고;
R3은 할로겐, CN, C2-C6알키닐, NH2, OH 또는 C1-C6알콕시이고;
Q는 -CR7R8-NR9-R10 또는 R11이고;
R7, R8 및 R9는 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이고;
R10은 H, C1-C6알킬 또는 -(CH2)0-2-R10-1이며;
R10-1은 1개, 2개 또는 3개의 OH에 의해 치환된 C1-C6알킬, C1-C6알콕시 또는 R10-2이고;
R10-2 및 R11은 독립적으로 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 3원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 헤테로 고리”, 또는 1개, 2개 또는 3개의 RQ-1에 의해 치환된 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 3원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 헤테로 고리”이고;
RQ-1은 독립적으로 OH, 할로겐, NRQ-1-1RQ-1-2, C1-C6알킬, 1개, 2개 또는 3개의 RQ-1-3에 의해 치환된 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 1개, 2개 또는 3개의 RQ-1-4에 의해 치환된 C1-C6알콕시, 옥소(=O), 메틸렌(=CH2) 또는 C2-C6알케닐이고;
RQ-1-1 및 RQ-1-2는 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이고;
RQ-1-3 및 RQ-1-4는 독립적으로 할로겐, OH 또는 NH2이고;
방안 4:
R4는 NH2, CN, OH, C1-C6알콕시, 1개의 하이드록시에 의해 치환된 C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, 1개, 2개 또는 3개의 할로겐에 의해 치환된 C1-C6알킬 또는 C2-C6알키닐이고;
X에 연결된 “”가 이중 결합인 경우, X는 N, CH 또는 C-RX1이고,
X가 N 또는 CH인 경우, R1은 H, OH, 할로겐, -L1-R1-4, “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 3원 내지 6원 헤테로아릴” 또는 -(CH2)m1-O-(CH2)m2-O-R1-6이고;
L1은 부재, -O-, -NH-, -S- 또는 -S(O)2-이고;
R1-4는 C1-C6알킬 또는 1개, 2개 또는 3개의 R1-5에 의해 치환된 C1-C6알킬이고;
R1-5는 독립적으로 OH, 할로겐, COOH, C3-C6사이클로알킬, “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬”, “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 3원 내지 6원 헤테로아릴”, C1-C6알콕시 또는 -S(O)2-C1-C6알킬이고;
m1은 0, 1 또는 2이고, m2는 1 또는 2이며; R1-6은 C3-C6사이클로알킬 또는 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬”이고;
X가 C-RX1인 경우, RX1, R1은 이들에 연결된 원자와 함께 고리 B를 형성하며, 즉 는 이고, 고리 B는 5원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 탄소 고리, 1개, 2개 또는 3개의 R1-1에 의해 치환된 5원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 탄소 고리, “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 5원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 헤테로 고리” 또는 1개, 2개 또는 3개의 R1-2에 의해 치환된 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 5원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 헤테로 고리”이며;
X에 연결된 “”가 단일 결합인 경우, X는 N-RX2이고, RX2, R1은 이들에 연결된 원자와 함께 고리 C를 형성하며, 즉 는 이고, 고리 C는 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 5원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 헤테로 고리” 또는 1개, 2개 또는 3개의 R1-3에 의해 치환된 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 5원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 헤테로 고리”이며;
R1-1, R1-2 및 R1-3은 독립적으로 옥소(=O), OH, NH2, 할로겐, -S(O)2-C1-C6알킬, CN, C1-C6알킬, 1개, 2개 또는 3개의 R1-1-1에 의해 치환된 C1-C6알킬, -(CH2)n1-O-(CH2)n2-O-C3-C6사이클로알킬이고, n1은 0, 1 또는 2이고, n2는 1 또는 2이고; R1-1-1은 독립적으로 OH, NH2 또는 할로겐이며;
R3은 할로겐, CN, C2-C6알키닐, NH2, OH 또는 C1-C6알콕시이고;
A는 C6-C10 단일 고리 또는 이중 고리 아릴, 1개, 2개 또는 3개의 RA-1에 의해 치환된 C6-C10 단일 고리 또는 이중 고리 아릴, “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 8원 내지 12원 이중 고리 헤테로아릴” 또는 1개, 2개 또는 3개의 RA-2에 의해 치환된 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 8원 내지 12원 이중 고리 헤테로아릴”이고;
RA-1 및 RA-2는 독립적으로 할로겐, C1-C6알콕시, NH2, CN, C3-C6사이클로알킬, 1개의 하이드록시에 의해 치환된 C1-C6알킬 또는 옥소(=O)이고;
Q는 -CR7R8-NR9-R10 또는 R11이고;
R7, R8 및 R9는 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이고;
R10은 H, C1-C6알킬 또는 -(CH2)0-2-R10-1이며;
R10-1은 1개, 2개 또는 3개의 OH에 의해 치환된 C1-C6알킬, C1-C6알콕시 또는 R10-2이고;
R10-2 및 R11은 독립적으로 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 3원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 헤테로 고리”, 또는 1개, 2개 또는 3개의 RQ-1에 의해 치환된 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 3원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 헤테로 고리”이고;
RQ-1은 독립적으로 OH, 할로겐, NRQ-1-1RQ-1-2, C1-C6알킬, 1개, 2개 또는 3개의 RQ-1-3에 의해 치환된 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 1개, 2개 또는 3개의 RQ-1-4에 의해 치환된 C1-C6알콕시, 옥소(=O), 메틸렌(=CH2) 또는 C2-C6알케닐이고;
RQ-1-1 및 RQ-1-2는 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이고;
RQ-1-3 및 RQ-1-4는 독립적으로 할로겐, OH 또는 NH2이고;
방안 5:
R3은 C2-C6알키닐, NH2, OH 또는 C1-C6알콕시이고;
X에 연결된 “”가 이중 결합인 경우, X는 N, CH 또는 C-RX1이고,
X가 N 또는 CH인 경우, R1은 H, OH, 할로겐, -L1-R1-4, “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 3원 내지 6원 헤테로아릴” 또는 -(CH2)m1-O-(CH2)m2-O-R1-6이고;
L1은 부재, -O-, -NH-, -S- 또는 -S(O)2-이고;
R1-4는 C1-C6알킬 또는 1개, 2개 또는 3개의 R1-5에 의해 치환된 C1-C6알킬이고;
R1-5는 독립적으로 OH, 할로겐, COOH, C3-C6사이클로알킬, “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬”, “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 3원 내지 6원 헤테로아릴”, C1-C6알콕시 또는 -S(O)2-C1-C6알킬이고;
m1은 0, 1 또는 2이고, m2는 1 또는 2이며; R1-6은 C3-C6사이클로알킬 또는 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬”이고;
X가 C-RX1인 경우, RX1, R1은 이들에 연결된 원자와 함께 고리 B를 형성하며, 즉 는 이고, 고리 B는 5원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 탄소 고리, 1개, 2개 또는 3개의 R1-1에 의해 치환된 5원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 탄소 고리, “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 5원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 헤테로 고리” 또는 1개, 2개 또는 3개의 R1-2에 의해 치환된 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 5원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 헤테로 고리”이며;
X에 연결된 “”가 단일 결합인 경우, X는 N-RX2이고, RX2, R1은 이들에 연결된 원자와 함께 고리 C를 형성하며, 즉 는 이고, 고리 C는 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 5원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 헤테로 고리” 또는 1개, 2개 또는 3개의 R1-3에 의해 치환된 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 5원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 헤테로 고리”이며;
R1-1, R1-2 및 R1-3은 독립적으로 옥소(=O), OH, NH2, 할로겐, -S(O)2-C1-C6알킬, CN, C1-C6알킬, 1개, 2개 또는 3개의 R1-1-1에 의해 치환된 C1-C6알킬, -(CH2)n1-O-(CH2)n2-O-C3-C6사이클로알킬이고, n1은 0, 1 또는 2이고, n2는 1 또는 2이고; R1-1-1은 독립적으로 OH, NH2 또는 할로겐이며;
R4는 할로겐, NH2, CN, OH, C1-C6알콕시, 1개의 하이드록시에 의해 치환된 C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, 1개, 2개 또는 3개의 할로겐에 의해 치환된 C1-C6알킬 또는 C2-C6알키닐이고;
A는 C6-C10 단일 고리 또는 이중 고리 아릴, 1개, 2개 또는 3개의 RA-1에 의해 치환된 C6-C10 단일 고리 또는 이중 고리 아릴, “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 8원 내지 12원 이중 고리 헤테로아릴” 또는 1개, 2개 또는 3개의 RA-2에 의해 치환된 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 8원 내지 12원 이중 고리 헤테로아릴”이고;
RA-1 및 RA-2는 독립적으로 할로겐, C1-C6알콕시, NH2, CN, C3-C6사이클로알킬, 1개의 하이드록시에 의해 치환된 C1-C6알킬 또는 옥소(=O)이고;
Q는 -CR7R8-NR9-R10 또는 R11이고;
R7, R8 및 R9는 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이고;
R10은 H, C1-C6알킬 또는 -(CH2)0-2-R10-1이며;
R10-1은 1개, 2개 또는 3개의 OH에 의해 치환된 C1-C6알킬, C1-C6알콕시 또는 R10-2이고;
R10-2 및 R11은 독립적으로 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 3원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 헤테로 고리”, 또는 1개, 2개 또는 3개의 RQ-1에 의해 치환된 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 3원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 헤테로 고리”이고;
RQ-1은 독립적으로 OH, 할로겐, NRQ-1-1RQ-1-2, C1-C6알킬, 1개, 2개 또는 3개의 RQ-1-3에 의해 치환된 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 1개, 2개 또는 3개의 RQ-1-4에 의해 치환된 C1-C6알콕시, 옥소(=O), 메틸렌(=CH2) 또는 C2-C6알케닐이고;
RQ-1-1 및 RQ-1-2는 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이고;
RQ-1-3 및 RQ-1-4는 독립적으로 할로겐, OH 또는 NH2이다. - 제1항 내지 제3항 중 적어도 한 항에 있어서,
식(I)으로 표시되는 화합물이 하기 조건 중 하나 또는 복수를 충족하는 것을 특징으로 하는 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물:
(1) 각 C1-C6알킬은 독립적으로 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸이고;
(2) 각 C1-C6알콕시는 독립적으로 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시 또는 tert-부톡시이고;
(3) 각 할로겐은 독립적으로 F, Cl, Br 또는 I이고;
(4) 각 C3-C6사이클로알킬은 독립적으로 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이며;
(5) 각 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 5원 내지 6원 단일 고리인 헤테로아릴”은 독립적으로 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종 또는 2종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 5원 또는 6원 단일 고리인 헤테로아릴”이고;
(6) 각 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬”은 독립적으로 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종 또는 2종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 5원 또는 6원 헤테로사이클로알킬”이고;
(7) 각 C2-C6알키닐은 독립적으로 , 또는 이고;
(8) 각 C2-C6알케닐은 독립적으로 , , 또는 이고;
(9) 각 “C6-C10 단일 고리 또는 이중 고리 아릴”은 독립적으로 페닐 또는 나프틸이며;
(10) 각 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 8원 내지 12원 이중 고리 헤테로아릴”은 독립적으로 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 9원 또는 10원 이중 고리 헤테로아릴”이고;
(11) 각 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 3원 내지 15원 단일 고리 또는 이중 고리 헤테로아릴”은 독립적으로 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 5원 내지 10원 단일 고리 또는 이중 고리 헤테로아릴”이고;
(12) 각 5원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 탄소 고리는 독립적으로 5원 내지 6원 단일 고리, 6원 내지 10원 이중 고리 또는 8원 내지 15원 삼중 고리인 포화 또는 불포화 탄소 고리이며;
(13) 각 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 5원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 헤테로 고리”는 독립적으로 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 5원 내지 6원 단일 고리, 6원 내지 10원 이중 고리 또는 8원 내지 15원 삼중 고리인 포화 또는 불포화 헤테로 고리”이고;
(14) 각 3원 내지 15원 단일 고리 또는 이중 고리인 포화 또는 불포화 탄소 고리는 독립적으로 3원 내지 6원 단일 고리 또는 6원 내지 10원 이중 고리인 포화 또는 불포화 탄소 고리이고;
(15) 각 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 3원 내지 15원 단일 고리 또는 이중 고리인 포화 또는 불포화 헤테로 고리”는 독립적으로 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종 또는 2종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개 또는 2개인 3원 내지 6원 단일 고리인 포화 헤테로 고리 또는 6원 내지 10원 이중 고리인 포화 또는 불포화 헤테로 고리”이다. - 제1항 내지 제3항 중 적어도 한 항에 있어서,
식(I)으로 표시되는 화합물이 하기 조건 중 하나 또는 복수를 충족하는 것을 특징으로 하는 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물:
(1) 각 C1-C6알킬은 독립적으로 메틸 또는 에틸이고;
(2) 각 C1-C6알콕시는 독립적으로 메톡시 또는 에톡시이고;
(3) 각 할로겐은 독립적으로 F 또는 Cl이고;
(4) 각 C3-C6사이클로알킬은 독립적으로 사이클로프로필이며;
(5) 각 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 5원 내지 6원 단일 고리인 헤테로아릴”은 독립적으로 또는 이고;
(6) 각 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬”은 독립적으로 이고;
(7) 각 C2-C6알키닐은 독립적으로 이고;
(8) 각 C2-C6알케닐은 독립적으로 이며;
(9) 각 “C6-C10 단일 고리 또는 이중 고리 아릴”은 독립적으로 페닐이고;
(10) 각 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 8원 내지 12원 이중 고리 헤테로아릴”은 독립적으로 , , , , , , , , , , , , , , 또는 이고;
(11) 각 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 3원 내지 15원 단일 고리 또는 이중 고리 헤테로아릴”은 독립적으로 또는 이고;
(12) 각 5원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 탄소 고리는 독립적으로 5원 내지 6원 단일 고리, 6원 내지 10원 이중 고리 또는 8원 내지 15원 삼중 고리인, 포화 탄소 고리이고;
(13) 각 3원 내지 15원 단일 고리 또는 이중 고리인 포화 또는 불포화 탄소 고리는 독립적으로 3원 내지 6원 단일 고리인 포화 탄소 고리 또는 6원 내지 10원 이중 고리인 포화 또는 불포화 탄소 고리이다. - 제1항에 있어서,
상기 식(I)으로 표시되는 화합물이 하기 조건 중 하나 또는 복수를 충족하는 것을 특징으로 하는 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물:
(1) W는 CH-RW이고;
(2) RW는 H, OH 또는 C1-C6알킬이고;
(3) R6은 -CONHR6-1이고;
(4) R6-1은 H 또는 C1-C6알킬이고;
(5) R1-1은 옥소(=O), OH, NH2, CN, 할로겐, -S(O)2-C1-C6알킬, C1-C6알킬 또는 1개, 2개 또는 3개의 R1-1-2에 치환된 C1-C6알콕시이며;
(6) R1-1-2는 OH이고;
(7) R1-2는 OH 또는 할로겐이다. - 제1항에 있어서,
상기 식(I)으로 표시되는 화합물이 하기 조건 중 하나 또는 복수를 충족하는 것을 특징으로 하는 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물:
(1) W는 CH-RW이고, RW는 H, OH 또는 C1-C6알킬이며, 예를 들어 CH2, CH-OH 또는 CH-CH3이고;
(2) R6은 또는 이고;
(3) R1-1은 옥소(=O), OH, NH2, CN, 할로겐, -S(O)2-C1-C6알킬, C1-C6알킬 또는 1개, 2개 또는 3개의 R1-1-2에 치환된 C1-C6알콕시이고, R1-1-2는 OH이다. - 제1항 내지 제3항 중 적어도 한 항에 있어서,
상기 식(I)으로 표시되는 화합물이 하기 조건 중 하나 또는 복수를 충족하는 것을 특징으로 하는 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물:
(1) R2는 할로겐이고;
(2) R1-6은 C3-C6사이클로알킬이다. - 제1항 내지 제3항 중 적어도 한 항에 있어서,
상기 식(I)으로 표시되는 화합물이 하기 조건 중 하나 또는 복수를 충족하는 것을 특징으로 하는 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물:
(1) Y는 CH이고;
(2) W는 CH2이고;
(3) Z는 O이고;
(4) R2은 또는 F이며;
(5) R6은 H, CN, , , , , , , 또는 이다. - 제1항에 있어서,
상기 식(I)으로 표시되는 화합물이 하기 조건 중 하나 또는 복수를 충족하는 것을 특징으로 하는 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물:
(1) 방안 1에서, 는 이고, 고리 B는 5원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 탄소 고리, 1개, 2개 또는 3개의 R1-1에 의해 치환된 5원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 탄소 고리, “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 5원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 헤테로 고리” 또는 1개, 2개 또는 3개의 R1-2에 의해 치환된 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 5원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 헤테로 고리”이며;
R1-1은 옥소(=O), OH, NH2, CN, 할로겐, -S(O)2-C1-C6알킬, C1-C6알킬 또는 1개, 2개 또는 3개의 R1-1-2에 치환된 C1-C6알콕시이고;
R1-2는 OH 또는 할로겐이고;
R1-1-2는 OH이며;
(2) 방안 2 내지 5에서, 는 또는 이고;
R1은 -L1-R1-4이고;
L1은 -O-이고;
R1-4는 1개, 2개 또는 3개의 R1-5에 의해 치환된 C1-C6알킬이고; R1-5는 독립적으로 OH이고;
고리 B는 5원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 탄소 고리, 1개, 2개 또는 3개의 R1-1에 의해 치환된 5원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 탄소 고리, “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 5원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 헤테로 고리” 또는 1개, 2개 또는 3개의 R1-2에 의해 치환된 “헤테로 원자는 N, O 및 S 중 1종, 2종 또는 3종에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개인 5원 내지 15원 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리인 포화 또는 불포화 헤테로 고리”이며;
R1-1은 옥소(=O), OH, NH2, CN, 할로겐, -S(O)2-C1-C6알킬, C1-C6알킬 또는 1개, 2개 또는 3개의 R1-1-2에 치환된 C1-C6알콕시이고;
R1-2는 OH 또는 할로겐이고;
R1-1-2는 OH이며;
(3) 방안 4에서, R4는 OH, NH2, C1-C6알콕시 또는 C2-C6알키닐이고，예를 들어 , , 또는 이고;
(4) 방안 1 내지 3 및 5에서, R4는 독립적으로 할로겐, OH, NH2, C1-C6알콕시 또는 C2-C6알키닐이고，예를 들어 F, , , 또는 이다. - 제1항에 있어서,
상기 식(I)으로 표시되는 화합물이 하기 조건 중 하나 또는 복수를 충족하는 것을 특징으로 하는 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물:
(1) 방안 1에서, 는
이고;
바람직하게는 ,
이고;
더한층 바람직하게는 ,
이고;
보다 더한층 바람직하게는 ,
이며;
(2) 방안 2 내지 5에서, 는 독립적으로
이고;
바람직하게는
이고;
더한층 바람직하게는
이고;
보다 더한층 바람직하게는
이며;
(3) 방안 4에서, R4는 , , , , , , 또는 이고;
(4) 방안 1 내지 3 및 5에서, R4는 독립적으로 , , , , , , , 또는 이고;
(5) 방안 5에서, R3은 이고;
(6) 방안 1 내지 4에서, R3은 독립적으로 , , 이며;
(7) 방안 3에서, A는
이고;
(8) 방안 1 내지 2 및 4 내지 5에서, A는 독립적으로
이고;
(9) 방안 2에서, Q는
이고;
(10) 방안 1 및 3 내지 5에서, Q는
이다. - 제1항 내지 제3항 중 적어도 한 항에 있어서,
상기 식(I)으로 표시되는 화합물이 하기 식으로 표시되는 바와 같은 것을 특징으로 하는 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물:
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R6, X, Y, W, Z, A 및 Q의 정의는 제1항 내지 제3항 중 적어도 한 항에 기재된 바와 같다. - 제1항 내지 제3항 중 적어도 한 항에 있어서,
상기 식(I)으로 표시되는 화합물이 하기 식으로 표시되는 바와 같은 것을 특징으로 하는 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물:
상기 식에서, 고리 B, R2, R3, R4, R6, Y, W, Z, A 및 Q의 정의는 제1항 내지 제3항 중 적어도 한 항에 기재된 바와 같다. - 제1항 내지 제3항 중 적어도 한 항에 있어서,
상기 식(I)으로 표시되는 화합물이 하기 식으로 표시되는 바와 같은 것을 특징으로 하는 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물:
상기 식에서, 고리 B, R2, R3, R4, R6, Y, W, Z, A 및 Q의 정의는 제1항 내지 제3항 중 적어도 한 항에 기재된 바와 같다. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 식(I)으로 표시되는 화합물이 식(I-D)으로 표시되는 화합물 또는 식(I-E)으로 표시되는 화합물인 것을 특징으로 하는 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물:
상기 식에서, n1은 0, 1, 2 또는 3이고; R1-1, R6-1 및 Rw의 정의는 제1항 내지 제3항 중 적어도 한 항에 기재된 바와 같다. - 제1항에 있어서,
상기 식(I)으로 표시되는 화합물이 다음의 어느 한 화합물인 것을 특징으로 하는 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물:
- 제1항에 있어서,
상기 식(I)으로 표시되는 화합물이 다음의 어느 한 화합물인 것을 특징으로 하는 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물:
하기 조건에서 머무름 시간이 1.89min인 화합물로서 중 1개의 입체 이성질체이고, 카이랄 컬럼 모델: 셀룰로오스-SB, 용리액: 이산화탄소/(메탄올+20mM NH3), 구배 10%, 유속: 3.0mL/min이며;
하기 조건에서 머무름 시간이 2.12min인 화합물로서 중 1개의 입체 이성질체이고, 카이랄 컬럼 모델: 셀룰로오스-SB, 용리액: 이산화탄소/(메탄올+20mM NH3), 구배 10%, 유속: 3.0mL/min이며;
하기 조건에서 머무름 시간이 6.50min인 화합물 중 1개의 입체 이성질체이고 , 컬럼 모델: 셀룰로오스-SB, 100×4.6mm, 5μm, 용리액 헥산(0.1%DEA)/IPA, 구배: 등용매 9/1, 유속: 1ml/min이며;
하기 조건에서 머무름 시간이 7.62min인 화합물로서, 중 1개의 입체 이성질체이고, 컬럼 모델: 셀룰로오스-SB, 100×4.6mm, 5μm, 용리액 헥산(0.1%DEA)/IPA, 구배: 등용매 9/1, 유속: 1ml/min이며;
하기 조건에서 머무름 시간이 4.68min인 화합물로서, 중 1개의 입체 이성질체이고, 컬럼 모델: 셀룰로오스-SB, 100×4.6mm, 5μm, 용리액 헥산(0.1%DEA)/IPA, 구배: 등용매 4/1, 유속: 1ml/min이며;
하기 조건에서 머무름 시간이 4.20min인 화합물로서, 중 1개의 입체 이성질체이고, 컬럼 모델: 셀룰로오스-SB, 100×4.6mm, 5μm, 용리액 헥산(0.1%DEA)/IPA, 구배: 등용매 4/1, 유속: 1ml/min이며;
하기 조건에서 머무름 시간이 4.21min 및 4.71min인 혼합물로서, 의 한 쌍의 부분입체 이성질체이고, 컬럼 모델: 아밀로오스-SA, 100×4.6mm, 5μm, 용리액 헥산(0.1%DEA)-IPA, 구배: 등용매 9/1, 유속: 1ml/min, dr=54(4.21min):46(4.71min)이며;
하기 조건에서 머무름 시간이 4.60min 및 6.10min인 혼합물로서, 의 한 쌍의 부분입체 이성질체이고, 컬럼 모델: 아밀로오스-SA, 100×4.6mm, 5μm, 용리액 헥산(0.1%DEA)-IPA, 구배: 등용매 9/1, 유속: 1ml/min, dr=48(4.60min):52(6.10min)이며;
하기 조건에서 머무름 시간이 6.20min 및 6.81min인 혼합물로서, 의 한 쌍의 부분입체 이성질체이고, 컬럼 모델: 아밀로오스-SA, 100×4.6mm, 5μm, 용리액 헥산(0.1%DEA)-IPA, 구배: 등용매 9/1, 유속: 1ml/min, dr=8(6.20min):92(6.81min)이며;
하기 조건에서 머무름 시간이 2.43min인 화합물로서, 의 1개의 입체 이성질체이고, 컬럼 모델: 셀룰로오스-SB, 100×4.6mm, 5μm, 용리액 헥산/IPA, 구배: 등용매 7/3, 유속: 1ml/min이며;
하기 조건에서 머무름 시간이 3.37min인 화합물로서, 중 1개의 입체 이성질체이고, 컬럼 모델: 셀룰로오스-SB, 100×4.6mm, 5μm, 용리액 헥산/IPA, 구배: 등용매 7/3, 유속: 1ml/min이며;
하기 조건에서 머무름 시간이 2.86min 및 3.75min인 혼합물로서, 의 한 쌍의 부분입체 이성질체이고, 컬럼 모델: 아밀로오스-C, 100×4.6mm, 3μm, 용리액 헥산(0.1%DEA)/IPA, 구배: 등용매 8/2, 유속: 1ml/min, dr=52(2.86min):48(3.75min)이며;
하기 조건에서 머무름 시간이 8.87min인 화합물로서, 중 1개의 입체 이성질체이고, 컬럼 모델: 셀룰로오스-SC, 100×4.6mm, 5μm, 용리액 헥산(0.1% DEA)/IPA, 구배: 등용매 7/3, 유속: 1ml/min이며;
하기 조건에서 머무름 시간이 9.60min인 화합물로서, 중 1개의 입체 이성질체이고, 컬럼 모델: 셀룰로오스-SB, 100×4.6mm, 5μm, 용리액 헥산/IPA, 구배: 등용매 7/3, 유속: 1ml/min이며;
하기 조건에서 머무름 시간이 4.16min인 화합물로서, 중 1개의 입체 이성질체이고, 컬럼 모델: 셀룰로오스-C, 100×4.6mm, 5μm, 용리액 헥산(0.1%DEA)-IPA, 구배: 등용매 4/1, 유속: 1ml/min이며;
하기 조건에서 머무름 시간이 2.68min인 화합물로서, 중 1개의 입체 이성질체이고, 컬럼 모델: 셀룰로오스-C, 100×4.6mm, 5μm, 용리액 헥산(0.1%DEA)-IPA, 구배: 등용매 4/1, 유속: 1ml/min이며;
하기 조건에서 머무름 시간이 4.92min인 화합물로서, 중 1개의 입체 이성질체이고, 컬럼 모델: 셀룰로오스-C, 100×4.6mm, 5μm, 용리액 헥산(0.1%DEA)-IPA, 구배: 등용매 4/1, 유속: 1ml/min이며;
하기 조건에서 머무름 시간이 4.87min인 화합물로서, 중 1개의 입체 이성질체이고, 컬럼 모델: 셀룰로오스-C, 100×4.6mm, 5μm, 용리액 헥산(0.1%DEA)-IPA, 구배: 등용매 4/1, 유속: 1ml/min이며;
하기 조건에서 머무름 시간이 2.197min인 화합물로서, 중 1개의 입체 이성질체이고, 컬럼 모델: 아밀로오스-C, 100×4.6mm, 5μm, 용리액 헥산-IPA, 구배: 등용매 7/3, 유속: 1ml/min이며;
하기 조건에서 머무름 시간이 2.646min인 화합물로서, 중 1개의 입체 이성질체이고, 컬럼 모델: 아밀로오스-C, 100×4.6mm, 5μm, 용리액 헥산-IPA, 구배: 등용매 7/3, 유속: 1ml/min이며;
하기 조건에서 머무름 시간이 3.14min인 화합물로서, 중 1개의 입체 이성질체이고, 컬럼 모델: 아밀로오스-SA, 100×4.6mm, 5μm, 용리액 헥산(0.1%DEA)-IPA, 구배: 등용매 4/1, 유속: 1ml/min이며;
하기 조건에서 머무름 시간이 3.04min인 화합물로서, 중 1개의 입체 이성질체이고, 컬럼 모델: 아밀로오스-SA, 100×4.6mm, 5μm, 용리액 헥산(0.1%DEA)-IPA, 구배: 등용매 4/1, 유속: 1ml/min이며;
하기 조건에서 머무름 시간이 3.89min인 화합물로서, 중 1개의 입체 이성질체이고, 컬럼 모델: 셀룰로오스-SB 100×4.6mm, 5μm, 용리액 헥산(0.1%DEA)-IPA, 구배: 등용매 6/4, 유속: 1ml/min이며;
하기 조건에서 머무름 시간이 3.53min인 화합물로서, 중 1개의 입체 이성질체이고, 컬럼 모델: 셀룰로오스-SB 100×4.6mm, 5μm, 용리액 헥산(0.1%DEA)-IPA, 구배: 등용매 6/4, 유속: 1ml/min이며;
하기 조건에서 머무름 시간이 1.95min 및 2.88min인 혼합물로서, 의 한 쌍의 부분입체 이성질체이고, 컬럼 모델: 아밀로오스-C, 100×4.6mm, 5μm, 용리액 헥산(0.1% DEA)/IPA, 구배: 등용매 8/2, 유속: 1ml/min, dr=65(1.95min):35(2.88min)이며;
하기 조건에서 머무름 시간이 5.75min인 화합물로서, 중 1개의 입체 이성질체이고, 컬럼 모델: 셀룰로오스-SB, 100×4.6mm, 5μm, 용리액 헥산(0.1%DEA)-IPA, 구배: 등용매 9/1, 유속: 1ml/min이며;
하기 조건에서 머무름 시간이 4.76min인 화합물로서, 중 1개의 입체 이성질체이고, 컬럼 모델: 셀룰로오스-SB, 100×4.6mm, 5μm, 용리액 헥산(0.1%DEA)-IPA, 구배: 등용매 9/1, 유속: 1ml/min이며;
하기 조건에서 머무름 시간이 3.06min인 화합물로서, 중 1개의 입체 이성질체이고, 컬럼 모델: 셀룰로오스-SB, 100×4.6mm, 5μm, 용리액 헥산(0.1%DEA)-IPA, 구배: 등용매 4/1, 유속: 1ml/min이며;
하기 조건에서 머무름 시간이 3.32min인 화합물로서, 중 1개의 입체 이성질체이고, 컬럼 모델: 셀룰로오스-SB 100×4.6mm, 3μm, 용리액 헥산(0.1% DEA)/EtOH, 구배: 등용매 8/2, 유속: 1ml/min이며;
하기 조건에서 머무름 시간이 3.12min인 화합물로서, 중 1개의 입체 이성질체이고, 컬럼 모델: 셀룰로오스-SB 100×4.6mm, 3μm, 용리액 헥산(0.1% DEA)/EtOH, 구배: 등용매 8/2, 유속: 1ml/min이며;
하기 조건에서 머무름 시간이 2.67min인 화합물로서, 중 1개의 입체 이성질체이고, 컬럼 모델: 셀룰로오스-SB 100×4.6mm, 3μm, 용리액 헥산(0.1% DEA)/EtOH, 구배: 등용매 8/2, 유속: 1ml/min이며;
하기 조건에서 머무름 시간이 4.10min인 화합물로서, 중 1개의 입체 이성질체이고, 컬럼 모델: 아밀로오스-C, 100×4.6mm, 3μm, 용리액 헥산/IPA, 구배: 등용매 85/15, 유속: 1ml/min이며;
하기 조건에서 머무름 시간이 4.47min인 화합물로서, 중 1개의 입체 이성질체이고, 컬럼 모델: 아밀로오스-C, 100×4.6mm, 3μm, 용리액 헥산/IPA, 구배: 등용매 85/15, 유속: 1ml/min이며;
하기 조건에서 머무름 시간이 5.59min인 화합물로서, 중 1개의 입체 이성질체이고, 컬럼 모델: 아밀로오스-C, 100×4.6mm, 3μm, 용리액 헥산/IPA, 구배: 등용매 85/15, 유속: 1ml/min이며;
하기 조건에서 머무름 시간이 4.29min 화합물로서, 중 1개의 입체 이성질체이고, 컬럼 모델: 아밀로오스-C, 100×4.6mm, 3μm, 용리액 헥산/IPA, 구배: 등용매 85/15, 유속: 1ml/min이며;
하기 조건에서 머무름 시간이 6.65min인 화합물로서, 중 1개의 입체 이성질체이고, 컬럼 모델: 셀룰로오스-SC, 100×4.6mm, 3μm, 용리액 헥산(0.1%DEA)-IPA, 구배: 등용매 4/1, 유속: 1ml/min이며;
하기 조건에서 머무름 시간이 11.46min인 화합물로서, 중 1개의 입체 이성질체이고, 컬럼 모델: 셀룰로오스-SC, 100×4.6mm, 3μm, 용리액 헥산(0.1%DEA)-IPA, 구배: 등용매 4/1, 유속: 1ml/min이며;
하기 조건에서 머무름 시간이 5.68min인 화합물로서, 중 1개의 입체 이성질체이고, 컬럼 모델: 셀룰로오스-SC, 100×4.6mm, 3μm, 용리액 헥산(0.1%DEA)-IPA, 구배: 등용매 4/1, 유속: 1ml/min이며;
하기 조건에서 머무름 시간이 6.71min인 화합물로서, 중 1개의 입체 이성질체이고, 컬럼 모델: 셀룰로오스-SC, 100×4.6mm, 3μm, 용리액 헥산(0.1%DEA)-IPA, 구배: 등용매 4/1, 유속: 1ml/min이며;
하기 조건에서 머무름 시간이 6.21min인 화합물로서, 중 1개의 입체 이성질체이고, 컬럼 모델: 셀룰로오스-SB 100×4.6mm, 3μm, 용리액 헥산/IPA, 구배: 등용매 8/2, 유속: 1ml/min이며;
하기 조건에서 머무름 시간이 4.71min인 화합물로서, 중 1개의 입체 이성질체이고, 컬럼 모델: 셀룰로오스-SB 100×4.6mm, 3μm, 용리액 헥산/IPA, 구배: 등용매 8/2, 유속: 1ml/min이며;
하기 조건에서 머무름 시간이 8.1min인 화합물로서, 중 1개의 입체 이성질체이고, Xselect CSH Prep 플루오로-페닐, 150×19mm, 5μm, 용리액: (0.1%FA)H2O-ACN, 구배: 66% 내지 86%, 유속: 20ml/min이며;
하기 조건에서 머무름 시간이 6.5min인 화합물로서, 중 1개의 입체 이성질체이고, Xselect CSH Prep 플루오로-페닐, 150×19mm, 5μm, 용리액: (0.1%FA)H2O-ACN, 구배: 66% 내지 86%, 유속: 20ml/min이며;
하기 조건에서 머무름 시간이 3.90min인 화합물로서, 중 1개의 입체 이성질체이고, 컬럼 모델: 아밀로오스-SA 100×4.6mm, 3μm, 용리액 헥산(0.1% DEA)/EtOH, 구배: 등용매 8/2, 유속: 1ml/min이며;
하기 조건에서 머무름 시간이 3.02min인 화합물로서, 중 1개의 입체 이성질체이고, 컬럼 모델: 아밀로오스-SA 100×4.6mm, 3μm, 용리액 헥산(0.1% DEA)/EtOH, 구배: 등용매 8/2, 유속: 1ml/min이며;
하기 조건에서 머무름 시간이 3.35min인 화합물로서, 중 1개의 입체 이성질체이고, 컬럼 모델: 아밀로오스-SA 100×4.6mm, 3μm, 용리액 헥산(0.1% DEA)/EtOH, 구배: 등용매 8/2, 유속: 1ml/min이며;
하기 조건에서 머무름 시간이 4.57min인 화합물로서, 중 1개의 입체 이성질체이고, 컬럼 모델: 아밀로오스-SA 100×4.6mm, 3μm, 용리액 헥산(0.1% DEA)/EtOH, 구배: 등용매 8/2, 유속: 1ml/min이며;
하기 조건에서 머무름 시간이 4.97min인 화합물로서, 중 1개의 입체 이성질체이고, 컬럼 모델: 아밀로오스-SA 100×4.6mm, 3μm, 용리액 헥산(0.1% DEA)/EtOH, 구배: 등용매 9/1, 유속: 1ml/min이며;
하기 조건에서 머무름 시간이 5.22min인 화합물로서, 중 1개의 입체 이성질체이고, 컬럼 모델: 아밀로오스-SA 100×4.6mm, 3μm, 용리액 헥산(0.1% DEA)/EtOH, 구배: 등용매 9/1, 유속: 1ml/min이며;
하기 조건에서 머무름 시간이 7.21min인 화합물로서, 중 1개의 입체 이성질체이고, 컬럼 모델: 셀룰로오스-SB, 100×4.6mm, 5μm, 용리액 헥산(0.1%DEA)-IPA, 구배: 등용매 85/15, 유속: 1ml/min이며;
하기 조건에서 머무름 시간이 8.17min인 화합물로서, 중 1개의 입체 이성질체이고, 컬럼 모델: 셀룰로오스-SB, 100×4.6mm, 5μm, 용리액 헥산(0.1%DEA)-IPA, 구배: 등용매 85/15, 유속: 1ml/min이며;
하기 조건에서 머무름 시간이 9.45min인 화합물로서, 중 1개의 입체 이성질체이고, 컬럼 모델: 셀룰로오스-SC, 100×4.6mm, 3μm, 용리액 헥산(0.1%DEA)-IPA, 구배: 등용매 4/1, 유속: 1ml/min이며;
하기 조건에서 머무름 시간이 6.63min인 화합물로서, 중 1개의 입체 이성질체이고, 컬럼 모델: 셀룰로오스-SC, 100×4.6mm, 3μm, 용리액 헥산(0.1%DEA)-IPA, 구배: 등용매 4/1, 유속: 1ml/min이며;
하기 조건에서 머무름 시간이 3.21min인 화합물로서, 중 1개의 입체 이성질체이고, 컬럼 모델: 아밀로오스-SA, 100×4.6mm, 3μm, 용리액 헥산(0.1%DEA)-IPA, 구배: 등용매 85/15, 유속: 1ml/min이며;
하기 조건에서 머무름 시간이 7.29min인 화합물로서, 중 1개의 입체 이성질체이고, 컬럼 모델: 아밀로오스-SA, 100×4.6mm, 3μm, 용리액 헥산(0.1%DEA)-IPA, 구배: 등용매 85/15, 유속: 1ml/min이며;
하기 조건에서 머무름 시간이 5.46min인 화합물로서, 중 1개의 입체 이성질체이고, 셀룰로오스-C 100×4.6mm, 3μm, 용리액 헥산(0.1%DEA)/IPA, 구배: 등용매 9/1, 유속: 1ml/min이며;
하기 조건에서 머무름 시간이 6.42min인 화합물로서, 중 1개의 입체 이성질체이고, 컬럼 모델: 셀룰로오스-SB 100×4.6mm, 3μm, 용리액 헥산(0.1% DEA)/IPA, 구배: 등용매 85/15, 유속: 1ml/min이며;
하기 조건에서 머무름 시간이 4.47min인 화합물로서, 중 1개의 입체 이성질체이고, 컬럼 모델: 셀룰로오스-SB 100×4.6mm, 3μm, 용리액 헥산(0.1% DEA)/IPA, 구배: 등용매 85/15, 유속: 1ml/min이며;
하기 조건에서 머무름 시간이 4.97min 및 6.09min인 혼합물로서, 의 한 쌍의 부분입체 이성질체이고, 컬럼 모델: 셀룰로오스-SC 100×4.6mm, 3μm, 용리액 헥산/IPA, 구배: 등용매 8/2, 유속: 1ml/min, dr=49(4.97min):51(6.09min)이며;
하기 조건에서 머무름 시간이 3.88min인 화합물로서, 중 1개의 입체 이성질체이고, 컬럼 모델: 셀룰로오스-C 100×4.6mm, 3μm, 용리액 헥산(0.1% DEA)/IPA, 구배: 등용매 4/1, 유속: 1ml/min이며;
하기 조건에서 머무름 시간이 3.52min인 화합물로서, 중 1개의 입체 이성질체이고, 컬럼 모델: 셀룰로오스-C 100×4.6mm, 3μm, 용리액 헥산(0.1% DEA)/IPA, 구배: 등용매 4/1, 유속: 1ml/min이며;
하기 조건에서 머무름 시간이 4.91min인 화합물로서, 중 1개의 입체 이성질체이고, 컬럼 모델: 아밀로오스-SA, 100×4.6mm, 3μm, 용리액 헥산(0.1%DEA)-IPA, 구배: 등용매 9/1, 유속: 1ml/min이며;
하기 조건에서 머무름 시간이 5.05min인 화합물로서, 중 1개의 입체 이성질체이고, 컬럼 모델: 아밀로오스-SA, 100×4.6mm, 3μm, 용리액 헥산(0.1%DEA)-IPA, 구배: 등용매 9/1, 유속: 1ml/min이며;
하기 조건에서 머무름 시간이 7.00min인 화합물로서, 중 1개의 입체 이성질체이고, 컬럼 모델: 셀룰로오스-SC, 100×4.6mm, 5μm, 용리액 헥산(0.1%DEA)-IPA, 구배: 등용매 4/1, 유속: 1ml/min이며;
하기 조건에서 머무름 시간이 3.56min인 화합물로서, 중 1개의 입체 이성질체이고, 컬럼 모델: 아밀로오스-SA, 100×4.6mm, 5μm, 용리액 헥산(0.1%DEA)-IPA, 구배: 등용매 4/1, 유속: 1ml/min이며;
하기 조건에서 머무름 시간이 3.40min인 화합물로서, 중 1개의 입체 이성질체이고, 컬럼 모델: 아밀로오스-SA, 100×4.6mm, 5μm, 용리액 헥산(0.1%DEA)-IPA, 구배: 등용매 4/1, 유속: 1ml/min이며;
하기 조건에서 머무름 시간이 3.45min인 화합물로서, 중 1개의 입체 이성질체이고, 컬럼 모델: 아밀로오스-SA, 100×4.6mm, 5μm, 용리액 헥산(0.1%DEA)-IPA, 구배: 등용매 4/1, 유속: 1ml/min이며;
하기 조건에서 머무름 시간이 3.53min인 화합물로서, 중 1개의 입체 이성질체이고, 컬럼 모델: 아밀로오스-SA, 100×4.6mm, 5μm, 용리액 헥산(0.1%DEA)-IPA, 구배: 등용매 4/1, 유속: 1ml/min이며;
하기 조건에서 머무름 시간이 7.48min인 화합물로서, 중 1개의 입체 이성질체이고, 컬럼 모델: 셀룰로오스-SC, 100×4.6mm, 5μm, 용리액 헥산(0.1%DEA)-IPA, 구배: 등용매 4/1, 유속: 1ml/min이며;
하기 조건에서 머무름 시간이 7.48min인 화합물로서, 중 1개의 입체 이성질체이고, 컬럼 모델: 셀룰로오스-SC, 100×4.6mm, 5μm, 용리액 헥산(0.1%DEA)-IPA, 구배: 등용매 4/1, 유속: 1ml/min이며;
하기 조건에서 머무름 시간이 5.91min인 화합물로서, 중 1개의 입체 이성질체이고, 컬럼 모델: 아밀로오스-C, 100×4.6mm, 5μm, 용리액 헥산(0.1%DEA)-IPA, 구배: 등용매 4/1, 유속: 1ml/min이며;
하기 조건에서 머무름 시간이 4.72min인 화합물로서, 중 1개의 입체 이성질체이고, 컬럼 모델: 아밀로오스-C, 100×4.6mm, 5μm, 용리액 헥산(0.1%DEA)-IPA, 구배: 등용매 4/1, 유속: 1ml/min이며;
하기 조건에서 머무름 시간이 2.09min 화합물로서, 중 1개의 입체 이성질체이고, 컬럼 모델: 아밀로오스-C, 100×4.6mm, 3μm, 용리액 헥산(0.1%DEA)/IPA, 구배: 등용매 8/2, 유속: 1ml/min이며;
하기 조건에서 머무름 시간이 4.03min 화합물로서, 중 1개의 입체 이성질체이고, 컬럼 모델: 아밀로오스-C, 100×4.6mm, 3μm, 용리액 헥산(0.1%DEA)/IPA, 구배: 등용매 8/2, 유속: 1ml/min이며;
하기 조건에서 머무름 시간이 2.92min 화합물로서, 중 1개의 입체 이성질체이고, 컬럼 모델: 아밀로오스-C, 100×4.6mm, 3μm, 용리액 헥산(0.1%DEA)/IPA, 구배: 등용매 8/2, 유속: 1ml/min이며;
하기 조건에서 머무름 시간이 4.62min인 화합물로서, 중 1개의 입체 이성질체이고, 컬럼 모델: 아밀로오스-SA, 100×4.6mm, 5μm, 용리액 헥산(0.1%DEA)-IPA, 구배: 등용매 9/1, 유속: 1ml/min이며;
하기 조건에서 머무름 시간이 5.32min인 화합물로서, 중 1개의 입체 이성질체이고, 컬럼 모델: 아밀로오스-SA, 100×4.6mm, 3μm, 용리액 헥산(0.1%DEA)-IPA, 구배: 등용매 9/1, 유속: 1ml/min이며;
하기 조건에서 머무름 시간이 3.26min인 화합물로서, 중 1개의 입체 이성질체이고, 컬럼 모델: 셀룰로오스-C, 100×4.6mm, 3μm, 용리액 헥산(0.1%DEA)-IPA, 구배: 등용매 4/1, 유속: 1ml/min이며;
하기 조건에서 머무름 시간이 2.90min인 화합물로서, 중 1개의 입체 이성질체이고, 컬럼 모델: 셀룰로오스-C, 100×4.6mm, 3μm, 용리액 헥산(0.1%DEA)-IPA, 구배: 등용매 4/1, 유속: 1ml/min이다. - 약학 조성물로서,
(1) 제1항 내지 제17항에 중 적어도 한 항에 따른 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물;
(2) 약학적으로 허용 가능한 보조재;
를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물. - 암 예방 및/또는 치료에 사용되는 약물의 제조에 있어서의,
제1항 내지 제17항에 중 적어도 한 항에 따른 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물 또는 제18항에 따른 약학 조성물의 용도.
Applications Claiming Priority (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202111458624.4 | 2021-12-02 | ||
| CN202111458624 | 2021-12-02 | ||
| CN202210864227.5 | 2022-07-20 | ||
| CN202210864227 | 2022-07-20 | ||
| CN202211195846 | 2022-09-28 | ||
| CN202211195846.6 | 2022-09-28 | ||
| PCT/CN2022/135909 WO2023098815A1 (zh) | 2021-12-02 | 2022-12-01 | 芳香类化合物、其药物组合物及其应用 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20240027782A true KR20240027782A (ko) | 2024-03-04 |
Family
ID=86583182
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020247003404A KR20240027782A (ko) | 2021-12-02 | 2022-12-01 | 방향족 화합물, 이의 약학 조성물 및 이의 용도 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR20240027782A (ko) |
| CN (1) | CN116217554A (ko) |
| AU (1) | AU2022402892A1 (ko) |
| CA (1) | CA3223728A1 (ko) |
| WO (1) | WO2023098815A1 (ko) |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106883241B (zh) * | 2017-02-06 | 2018-10-16 | 华侨大学 | 一种多取代二氢呋喃[2,3-b]吡啶衍生物的制备方法 |
| US20220288030A1 (en) * | 2020-01-29 | 2022-09-15 | Gilead Sciences, Inc. | Glp-1r modulating compounds |
| TW202200554A (zh) * | 2020-03-16 | 2022-01-01 | 瑞士商諾華公司 | 作為ｙａｐ／ｔａｚ—ｔｅａｄ蛋白—蛋白相互作用抑制劑之聯芳基衍生物 |
| CN113493438B (zh) * | 2020-03-20 | 2023-10-20 | 南京再明医药有限公司 | 四氢异喹啉类化合物 |
| WO2023155927A1 (zh) * | 2022-02-21 | 2023-08-24 | 上海奕拓医药科技有限责任公司 | Yap/taz与tead相互作用的抑制剂、其制备、药物组合物及应用 |
-
2022
- 2022-12-01 CN CN202211544725.8A patent/CN116217554A/zh active Pending
- 2022-12-01 WO PCT/CN2022/135909 patent/WO2023098815A1/zh active Application Filing
- 2022-12-01 AU AU2022402892A patent/AU2022402892A1/en active Pending
- 2022-12-01 KR KR1020247003404A patent/KR20240027782A/ko unknown
- 2022-12-01 CA CA3223728A patent/CA3223728A1/en active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2023098815A1 (zh) | 2023-06-08 |
| AU2022402892A1 (en) | 2024-01-18 |
| CA3223728A1 (en) | 2023-06-08 |
| CN116217554A (zh) | 2023-06-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TWI736517B (zh) | 作為抗癌劑之新穎三環化合物 | |
| CN104470925B (zh) | 作为激酶抑制剂的咪唑并三嗪甲腈 | |
| TWI547480B (zh) | Ｃ型肝炎病毒抑制劑 | |
| IL311187A (en) | Compressed ring compounds | |
| CN105008352B (zh) | 用作溴区结构域抑制剂的咔唑化合物 | |
| CN115298170A (zh) | 作为yap/taz-tead蛋白-蛋白相互作用抑制剂的联芳基衍生物 | |
| CN114615981A (zh) | Kras g12d抑制剂 | |
| TWI610916B (zh) | 作爲丙型肝炎抑制劑的橋環化合物及其在藥物中的應用 | |
| CN101511796B (zh) | 咪唑衍生物 | |
| TWI781342B (zh) | KEAP1-Nrf2蛋白-蛋白交互作用抑制劑 | |
| CN108368090A (zh) | 作为免疫调节剂的化合物 | |
| CN106999479A (zh) | 可用作sumo活化酶抑制剂的杂芳基化合物 | |
| CN108026105B (zh) | TGFβ受体拮抗剂 | |
| CN113444063A (zh) | 氨磺酰基-芳基酰胺和其作为药物用于治疗乙型肝炎的用途 | |
| CN109111451A (zh) | 二氢嘧啶类化合物及其在药物中的应用 | |
| CN113056305A (zh) | 化合物 | |
| TWI758291B (zh) | 經取代5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2h)-酮及2,5,6,7-四氫-3h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-酮及其用途 | |
| TW202039474A (zh) | 吡唑基-氨基-嘧啶基衍生物的苯甲醯胺及其組合物和方法 | |
| TW201620887A (zh) | 化合物及方法 | |
| CN112513021A (zh) | RORγ拮抗剂及其在药物中的应用 | |
| JP2024505261A (ja) | Ｃｄｋ２阻害剤およびその使用方法 | |
| WO2023284651A1 (zh) | N-(2-氨基苯基)苯甲酰胺类化合物及其应用 | |
| KR20230024361A (ko) | Il-17의 소분자 조절제 | |
| WO2023179600A1 (zh) | 新型取代大杂环类新化合物及其应用 | |
| CN103459399A (zh) | 用于治疗丙型肝炎病毒感染的四环吲哚衍生物 |