TWI781342B - KEAP1-Nrf2蛋白-蛋白交互作用抑制劑 - Google Patents

KEAP1-Nrf2蛋白-蛋白交互作用抑制劑 Download PDF

Info

Publication number
TWI781342B
TWI781342B TW108129422A TW108129422A TWI781342B TW I781342 B TWI781342 B TW I781342B TW 108129422 A TW108129422 A TW 108129422A TW 108129422 A TW108129422 A TW 108129422A TW I781342 B TWI781342 B TW I781342B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
methyl
pyridin
triazolo
dioxo
trifluoromethyl
Prior art date
Application number
TW108129422A
Other languages
English (en)
Other versions
TW202021594A (zh
Inventor
肯特 巴貝
文英 柴
嘉文 赫斯特
凱文 克魯特
大衛 庫默
凱莉 麥克科魯爾
瑞吉兒 西川
郁婷 史
珍妮佛 維納布爾
哈里哈倫 汎卡堤山
建梅 魏
Original Assignee
比利時商健生藥品公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 比利時商健生藥品公司 filed Critical 比利時商健生藥品公司
Publication of TW202021594A publication Critical patent/TW202021594A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI781342B publication Critical patent/TWI781342B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D513/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/554—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one sulfur as ring hetero atoms, e.g. clothiapine, diltiazem
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D419/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D419/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D419/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D419/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D419/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D515/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D515/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D515/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D515/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D515/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D515/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D515/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D515/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D515/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D515/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D515/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D515/20—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

磺內醯胺(Sultam)化合物、含有其等之醫藥組成物、製造其等之方法、及使用其等之方法，包括用於治療與KEAP1-Nrf2交互作用相關之疾病狀態、病症、及病況(諸如發炎性腸疾病，包括克隆氏病及潰瘍性結腸炎)的方法。

Description

KEAP1-Nrf2蛋白-蛋白交互作用抑制劑
本發明係關於某些磺內醯胺化合物、含有彼等之醫藥組成物、製造彼等之方法、及使用彼等之方法包括治療與KEAP1-Nrf2交互作用相關之疾病狀態、病症、及病況的方法。
KEAP1已顯示可與Nrf2交互作用，Nrf2係一種抗氧化劑反應的調節劑且對於氧化應力的減小係重要的。Nrf2活化係所欲的，因為其導致經協調之抗氧化劑及抗發炎反應。然而，KEAP1抑制Nrf2活化。因此，抑制KEAP1對Nrf2的交互作用受到關注。
詳言之，核因子紅血球2相關因子2(Nrf2)係一種包含Neh1(Nrf2-ECH同源性)至Neh7之七個功能性結構域的鹼性白胺酸拉鍊轉錄因子。Neh1係CNC-bZIP結構域，其允許Nrf2與小肌肉腱膜纖維肉瘤(Maf)蛋白質、其他轉錄夥伴及DNA交互作用，而Neh3、Neh4、及Neh5與其他共活化子結合以增強Nrf2靶向基因表現。Neh2含有二個重要模體稱為DLG及ETGE，彼等係Nrf2與其負調節子KEAP1(Kelch樣ECH相關蛋白質1)之間的交互作用所需。
KEAP1係基於滯蛋白(cullin)之E3泛素接合酶的受質轉接蛋白，其在鹼性條件下與Nrf2結合且經由Nrf2的泛素化及蛋白酶體性降解來抑制Nrf2的轉錄活性。KEAP1同型二聚體之KELCH結構域在胞質液中與Nrf2-Neh2結構域的ETGE及DLG模體結合。在氧化應力下，KEAP1半胱胺酸殘基的氫硫基修飾導致KEAP1構形改變及Nrf2自KEAP1解離，防止Nrf2的泛素化及蛋白酶體性降解。Nrf2接著轉位至核中且藉由與抗氧化劑基因之啟動子中的ARE(抗氧化劑反應元件)結合來誘導抗氧化反應。最近，Nrf2已顯示可與促發炎細胞介素基因之啟動子區域(含有或不含ARE)結合且抑制RNA Pol II招募，導致抑制 細胞介素基因表現。此外，Nrf2負向調節NF-kB傳訊途徑，該途徑涉及發炎及細胞凋亡。氧化應力及發炎係許多疾病的共同特徵。Nrf2傳訊途徑藉由調節>600個基因而在抗氧化劑及抗發炎反應中扮演關鍵作用，其中許多基因與免疫疾病有關。臨床前及臨床數據已顯示靶向神經元、腎、心血管、呼吸、眼、皮膚、及發炎性腸疾病中之途徑的治療潛力。Nrf2活化子亦可用於治療其他神經元疾病，包括帕金森氏症(PD)、阿茲海默症(AD)、肌萎縮性脊髓側索硬化(ALS)(Mimoto,T.et al.,Brain Research.2012,1446,109-118)及Friedreich氏失調症。
在臨床上，反丁烯二酸二甲酯是一種經由強健修飾KEAP1之半胱胺酸殘基而可活化Nrf2(及其他目標)的共價小分子且在美國獲准用於治療多發性硬化症(MS)。另一種藉由共價修飾KEAP1而靶向Nrf2途徑的小分子甲基巴多索龍(bardoxolone methyl)已顯示在慢性腎疾病(CKD)的臨床療效(Aleksunes,L.M.,et al.,J.Pharmacol.Exp.Ther.2010,335,2-12)，儘管第三期試驗因為不良事件而終止。(Chin,M.P.,et al.,Am.J.Nephrol.2014,39,499-508)。有越來越多的證據支持KEAP1-Nrf2 ARE途徑調節生理過程以抑制多種影響腎之疾病的發展及進展的作用(Shelton,L.M.,et al.,Kidney International 2013,84,1090-1095)。
儘管甲基巴多索龍用於CKD之第三期試驗終止，此藥物持續用於肺動脈高血壓患者之臨床試驗<https：//clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02036970>，2017年11月20日訪問。Nrf2活化可涉及心肌修復及心臟重塑且可用於治療心血管疾病包括但不限於動脈粥樣硬化(Niture,S.K.,et al.,Free Radic.Biol.Med.2014,66,36-44)、高血壓、及心衰竭(Howden,R.Oxidative Medicine and Cellular Longevity 2013,1-10)、急性冠狀動脈症候群、心肌梗塞、心律不整、保留射出率心衰竭、減少射出率心衰竭及糖尿病性心肌病。(Jiang,S.et al.,Expert Opinion on Therapeutic Targets 2016,20,1413-1424)。
調節KEAP1-Nrf2交互作用係一吸引人的慢性阻塞性肺病(COPD)介入及預防策略方案(Davies,T.G.et al.,J.Med.Chem.2016,59,3991-4006)。證據表明肺部的低Nrf2活性促成COPD的病理生理學(Yamada,K.,et al.,BMC Pulmonary Medicine,2016,16,27)，可能是因為正向及負向Nrf2調節子之 間的平衡改變。相較於野生型同窩小鼠，Nrf2基因剔除小鼠的支氣管肺泡灌洗術顯示更為明顯的發炎及嗜中性彈性酶活性且展現對抽菸或彈性酶誘導肺氣腫更高的感受性。相反地，在小鼠肺部刪除KEAP1活化Nrf2傳訊且減弱急性抽菸誘導氧化應力及發炎(Boutten,A.,et al.,Trends Mol.Med.2011,17,363-371)。靶向KEAP1-Nrf2蛋白-蛋白交互作用之分子可治療COPD及其他呼吸疾病，諸如氣喘、肺纖維化(Cho,H-Y.,et al.,Toxicol.Appl.Pharmacol.2010,244,43-56,Adenuga,D.et al.,Biochem.Biophys.Res.Commun.2010,403,(3-4),452-456)、及抽菸誘導肺氣腫(Iizuka,T.et al.,Genes to Cells,2005,10(12)1113-1125)。
發炎性腸疾病(IBD)包括克隆氏病(CD)及潰瘍性結腸炎(UC)係對環境變化及遺傳易感背景中之腸微生物相的不當免疫反應。來自實驗模型及臨床研究的累積數據指示氧化應力及Nrf2傳訊功能異常促成IBD的發展。
UC或CD患者的腸黏膜顯示反應性氧物種(ROS)增加及氧化損傷(Cracowski,J-L.,et al.,Am.J.Gastroenterol.2002,97,99-103；Hatsugai,M.,et al.,J.Gastroenterol.2010,45,488-500)。另一方面，腸黏膜抗氧化劑的水準在IBD患者相較於對照對象減少(Rezaie,A.,et al.,Dig.Dis.Sci.2007,52,2015-2021；Kruidenier,L.,et al.,Aliment Pharmacol.Ther.2002,16,1997-2015；Catarzi,S.,et al.,Inflamm.Bowel Dis.2011,17,1674-84)。抗氧化劑水準及氧化應力生物標記通常與IBD患者的疾病嚴重性及腸發炎程度相關。IBD中許多減少的抗氧化劑(包括麩胱甘肽、麩胱甘肽S-轉移酶(GST)、過氧化物歧化酶、過氧化氫酶、對氧磷酶1及金屬硫蛋白)係由Nrf2調節。
全基因體相關研究已將IBD相關單核苷酸多型性(SNP)與涉及氧化應力反應之基因(例如GPX1、GPX4、PARK7、BACH2、PRDX5、ADO、SLC22A4、LRRK2、NOD2、CARD9、HSPA6、DLD、UTS2、及PEX13)做出連結(Khor,B.,et al.Nature 2011,474(7351),307-317)，其中許多係Nrf2目標基因或Nrf2傳訊之調節子。
與這些發現一致的是，Nrf2基因啟動子中之突變降低Nrf2表現且在日本人族群中使UC易發(Arisawa,T.et al.Hepato-Gastroenterology 2008,55,394-397)。此外，在IBD領域中最強的流行病學觀察之一係抽菸可防止UC的發展(Cope,G.F.,et al.,Human Toxicol.1987,6,189-193)且該效應係連結至香菸煙 霧之主要組分一氧化碳(CO)所致之Nrf2活化(Onyiah,J.C.et al.,Gut Microbes 2014,5(2),220-224)。
臨床前數據指示Nrf2在保護腸的完整性上扮演重要角色，且保留對腸微生物相的耐受性。經發現Nrf2基因剔除小鼠對於DSS誘導之結腸炎較具感受性，相較於野生型實質損失隱窩。發現Nrf2基因剔除小鼠之結腸炎的嚴重性增加係與抗氧化劑/第二相解毒酶(包括原血紅素加氧酶1(HO-1)、NAD(P)H醌還原酶1(NQO1)、UDP葡糖醛酸基轉移酶1A1(UGT1A1)、及麩胱甘肽S-轉移酶Mu-1(GSTM1))表現降低及促發炎基因(包括IL-1β、IL-6、IL-8、iNOS、及COX-2)表現增加相關(Khor,T.O.,et al.,Cancer Res.2006,66(24),11580-11584)。此外，顯示腸微生物相活化Nrf2，導致誘導Nrf2目標基因諸如HO-1。Nrf2活化/HO-1誘導在IL-10基因剔除小鼠中防止腸微生物相誘導結腸炎且擴大細菌廓清(Onyiah,J.C.,et al.,Gastroenterology 2013,144,789-798)。最近，非共價KEAP1-Nrf2小分子蛋白-蛋白交互作用(PPI)抑制劑顯示在體外保護人結腸細胞免受應力誘導細胞損害且在小鼠改善DSS誘導之結腸炎(Lu,M.C.,et al.,Nature,Sci Rep.2016,6,26585)。相同分子亦在小鼠顯示減弱LPS誘導之血清細胞介素(TNFα、IFNγ、IL-6、IL-12、IL-17)(Jiang,Z-Y.,et al.,J.Med.Chem.2015,58(16),6410-6421)。
氧化應力導致消化道黏膜層損害及細菌入侵，進而刺激免疫反應及起始IBD。Nrf2可藉由防止IBD中的氧化損傷及促發炎反應維持黏膜恆定。因此，藥理活化Nrf2傳訊可代表人IBD之有效介入策略(Almenier,H.A.et al.,Fronteirs in Bioscience E4,2012,1335-1344)。
亦認為KEAP1-Nrf2交互作用涉及皮膚疾病，諸如牛皮癬(Kadam,D.P.,et al.,Ind.J.Clin.Biochem.2010,25(4),388-392)及發炎性眼疾病，諸如年齡相關性黃斑變性(Schimel,A.M.et al.,Am.J.Pathol.2011,178,2032-2043)、Fuchs氏內皮細胞角膜失養症(FECD)(Bitar,M.S.et al.,2012,Invest.Ophthalmol.Visual Sci,2012,53(9),5806-5813)、眼色素層炎及其他發炎性眼病況。一般來說Nrf2活化可具有治療氧化應力相關性發炎性疾病的潛力。此外，KEAP1-Nrf2交互作用抑制劑(在本文中稍後亦稱為「KEAP1-Nrf2抑制劑(KEAP1-Nrf2 inhibitor)」係設想為其他疾病的候選治療(Abed,D.A.et al.,Acta Pharmaceutica Sinica B,2015,5(4),285-299)。它們被設想用於治療第1型糖 尿病(Aleksunes,L.M.et al.,J.Pharmacol.Exp.Ther.2010,333(1),140-151)、第2型糖尿病(Bitar,M.S.et al.,Am.J.Phsiol.Endocrinol.Metab.2011,301(6),E1119-1129；Rochette,L.et al.,Biochimica et Biophysica Acta 2014,1840(9),2709-2729；Bhakkiyalakshmi,E.et al.,Pharmacol.Research 2015,91,104-114)、及胰島素抗性(Houstis,N.et al.,Nature,2006,440(7086)944-948)、敗血症誘導性急性腎損傷及急性腎損傷(見Shelton,2013，如上引述)、子癎前症(Kweider,N.et al.,Annals of Anatomy,2014,196,268-277)、急性高山症(Lisk,C.et al.,Free Radical Biology and Medicine,2013,63,264-273)、皮炎及局部輻射反應(Schafer,M.et al.,Genes and Development 2010,24(10),1045)、因輻射暴露所致之免疫抑制(Kim,J.-H.et al.,J.Clin.Investigation 2014,124,730-741)、非酒精性脂肪肝炎(Shimozono,R.et al.,Mol.Pharmacol.2013,84,62-70；Chowdry,S.et al.,Free Radical Biology and Medicine,2010,48,357-371)、病毒性肝炎、肝硬化、及諸如乙醯胺苯酚誘導性肝疾病之毒素誘導性肝疾病(見Howden,2013，如上引述)。
本發明之實施例關於化合物、含有彼等之醫藥組成物、製造及純化彼等之方法、及用彼等作為KEAP1-Nrf2抑制劑的方法以及使用彼等治療與KEAP1-Nrf2交互作用相關之疾病狀態、病症、及病況的方法。本發明之一額外實施例係一種使用本發明之化合物或本發明之活性劑治療患有或經診斷有與KEAP1-Nrf2交互作用相關之疾病、病症、或醫療病況之對象的方法。
本發明之額外實施例、特性及優點將由以下實施方式及透過本發明之實施而顯見。
本發明之實施例為式(I)之化合物、及其醫藥上可接受之鹽
Figure 108129422-A0202-12-0005-2422
其中
X係CH或N；
Q係CH或N；
M係CH或N；
其中
當X係N時，Q及M各係CH；
當Q係N時，X及M各係CH；且
當M係N時，X及Q各係CH；
R15係CH3或Cl；
R13係H、F、或C1-C4烷基；
R14係H、F、或C1-C4烷基；
HetA係選自由下列所組成之群組：
Figure 108129422-A0202-12-0006-2423
其中
R1係選自由C3-C4環烷基、C1-C4烷基、及經環丙基或環丁基單取代的C1-C4烷基所組成之群組；
R2係選自由H、C1-C4烷基、及C1-C4全鹵烷基所組成之群組；
R3係H或C1-C4烷基；
R4係選自由C1-C4烷基、C1-C4全鹵烷基、及C3-C4環烷基所組成之群組；
R7係H或C1-C4烷基；
R8係C1-C4烷基；
R9係C1-C4烷基；
R10係選自由H、-OC3-C4環烷基、及-OC1-C4全鹵烷基所組成之群組；
HetB係選自由下列所組成之群組：
Figure 108129422-A0202-12-0007-2430
其中
Z係選自由O、CH2、NH、及N(CH3)所組成之群組；
T係CH或N；
Y係CH或N；
W係CH或N；
V係O或N(CH3)；
R16係H或F；
R17係H或F；
n係0、1、或2；
R18係選自由H、-CN、鹵基、C(O)NH2、C1-C4烷基、及C1-C4全鹵烷基所組成之群組；
R19係選自由下列所組成之群組：H；CN；鹵基；C(O)NH2；
N(R38)C1-C6烷基；C1-C4烷基；C1-C4全鹵烷基；
Figure 108129422-A0202-12-0007-2424
；
Figure 108129422-A0202-12-0007-2425
；
Figure 108129422-A0202-12-0007-2426
；
Figure 108129422-A0202-12-0007-2427
；OC1-C6烷基；
經一或二個取代基取代的OC1-C6烷基，該一或二個取代基係選自由-OH、-OCH3、-O(CH2)3OH、-N(R36)R37、C1-C4烷基、
Figure 108129422-A0202-12-0007-2428
、
Figure 108129422-A0202-12-0007-2431
Figure 108129422-A0202-12-0007-2429
所組成之群組；
經一或二個取代基取代的-N(R38)C1-C6烷基，該一或二個取代基係選自由OH、-OCH3、-N(R36)R37、C1-C4烷基、
Figure 108129422-A0202-12-0008-2432
、
Figure 108129422-A0202-12-0008-2433
、
Figure 108129422-A0202-12-0008-2434
、
Figure 108129422-A0202-12-0008-2435
、
Figure 108129422-A0202-12-0008-2436
、
Figure 108129422-A0202-12-0008-2437
、及
Figure 108129422-A0202-12-0008-2438
所組成之群組；及
經取代基單取代的C1-C4烷基，該取代基係選自由-C(O)NHCH2CH2OH、-C(O)NHCH2CH2OCH2CH2NH2、C(O)NH2、及OH所組成之群組；
R20係H或C1-C4烷基；
R21係選自由H、-CN、鹵基、C1-C4烷基、及C1-C4全鹵烷基所組成之群組；
R22及R23與其等所附接之碳一起形成
(a)部份
Figure 108129422-A0202-12-0008-2439
，其中R係選自由CH2、NR38、及O所組成之群組，m係0或1，且p係0或1；或
(b)部份
Figure 108129422-A0202-12-0008-2440
；
R22’係選自由H、C1-C4烷基、及C3-C4環烷基所組成之群組，且
R23’係選自由H、C1-C4烷基、及C3-C4環烷基所組成之群組；
R24係選自由下列所組成之群組：H；CN；鹵基；C(O)NH2；
C(O)(NH)C3-C4環烷基N(R38)C1-C6烷基；C1-C4烷基；C1-C4全鹵烷基；
Figure 108129422-A0202-12-0008-2441
；
Figure 108129422-A0202-12-0008-2442
；
Figure 108129422-A0202-12-0008-2443
；
Figure 108129422-A0202-12-0008-2444
；OC1-C6烷基；
經一或二個取代基取代的OC1-C6烷基，該一或二個取代基係選自由下列所組成之群組：-OH、-OCH3、-O(CH2)3OH、-N(R36)R37、C1-C4烷 基；
Figure 108129422-A0202-12-0009-2445
、
Figure 108129422-A0202-12-0009-2446
、
Figure 108129422-A0202-12-0009-2447
、
Figure 108129422-A0202-12-0009-2448
、
Figure 108129422-A0202-12-0009-2449
、
Figure 108129422-A0202-12-0009-2465
經一或二個取代基取代的-N(R38)C1-C6烷基，該一或二個取代基係選自由OH、-OCH3、-N(R36)R37、C1-C4烷基、
Figure 108129422-A0202-12-0009-2450
、
Figure 108129422-A0202-12-0009-2451
、
Figure 108129422-A0202-12-0009-2452
、
Figure 108129422-A0202-12-0009-2453
、
Figure 108129422-A0202-12-0009-2454
、
Figure 108129422-A0202-12-0009-2455
、及
Figure 108129422-A0202-12-0009-2456
所組成之群組；及
經取代基單取代的C1-C4烷基，該取代基係選自由-C(O)NHCH2CH2OH、-C(O)NHCH2CH2OCH2CH2NH2、C(O)NH2、及OH所組成之群組；
R25係選自由下列所組成之群組：H；CN；鹵基；C(O)NH2；
N(R38)C1-C6烷基；C1-C4烷基；C1-C4全鹵烷基；
Figure 108129422-A0202-12-0009-2457
；
Figure 108129422-A0202-12-0009-2458
；
Figure 108129422-A0202-12-0009-2459
；
Figure 108129422-A0202-12-0009-2460
；OC1-C6烷基；
經一或二個取代基取代的OC1-C6烷基，該一或二個取代基係選自由-OH、-OCH3、-O(CH2)3OH、-N(R36)R37、C1-C4烷基、
Figure 108129422-A0202-12-0009-2461
、
Figure 108129422-A0202-12-0009-2466
Figure 108129422-A0202-12-0009-2462
所組成之群組；
經一或二個取代基取代的-N(R38)C1-C6烷基，該一或二個取代基係選自由OH、-OCH3、-N(R36)R37、C1-C4烷基、
Figure 108129422-A0202-12-0009-2463
、
Figure 108129422-A0202-12-0009-2464
、
Figure 108129422-A0202-12-0010-2467
、
Figure 108129422-A0202-12-0010-2468
、
Figure 108129422-A0202-12-0010-2469
、
Figure 108129422-A0202-12-0010-2470
、及
Figure 108129422-A0202-12-0010-2471
所組成之群組；及
經取代基單取代的C1-C4烷基，該取代基係選自由-C(O)NHCH2CH2OH、-C(O)NHCH2CH2OCH2CH2NH2、C(O)NH2、及OH所組成之群組；
R26係選自由H、-CN、鹵基、C1-C4烷基、及C1-C4全鹵烷基所組成之群組；
R27係H或C1-C4烷基；
R36及R37係獨立地選自由H及C1-C4烷基所組成之群組；
R38係H或C1-C4烷基；
惟當HetA係
Figure 108129422-A0202-12-0010-2473
時，則HetB不是
Figure 108129422-A0202-12-0010-2472
。
式(I)之例示性實施例係選自由下列所組成之群組的化合物：
3-(7-(二氟甲氧基)-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
(*S)-3-(7-(二氟甲氧基)-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
(*R)-3-(7-(二氟甲氧基)-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
3-(7-環丙氧基-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸
(*S)-3-(7-環丙氧基-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
(*R)-3-(7-環丙氧基-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
(*S)-3-(3-((1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*R)-3-(3-((1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(3-(((*R)-3-氰基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(3-(((*S)-3-氰基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
3-(1-(環丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-(((*S)-7a-甲基-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)苯基)丙酸；
(*S)-3-(1-(環丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-(((*S)-7a-甲基-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)苯基)丙酸；
(*R)-3-(1-(環丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-(((*S)-7a-甲基-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)苯基)丙酸；
3-(3-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸；
(*S)-3-(3-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸；
(R)-3-(3-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸；
2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*R)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
3-(3-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸；
(*S)-3-(3-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸；
(*R)-3-(3-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸；
3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧橋-7a,8,10,11-四氫-[1,4]
Figure 108129422-A0202-12-0012-1335
并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
(*S)-3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧橋-7a,8,10,11-四氫-[1,4]
Figure 108129422-A0202-12-0012-1337
并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
(*R)-3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧橋-7a,8,10,11-四氫-[1,4]
Figure 108129422-A0202-12-0013-1338
并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
(*S)-3-(3-((1,1-二氧橋螺[苯并[b][1,4,5]氧雜噻氮呯-4,3'-氧呾]-2(3H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
3-(3-((3-氰基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*R)-3-(3-(((*S)-3-氰基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*R)-3-(3-(((*R)-3-氰基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(3-(((*S)-3-氰基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(3-(((*R)-3-氰基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
3-(6-((3-氰基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(6-(((*S)-3-氰基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(6-(((*R)-3-氰基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*R)-3-(6-(((*R)-3-氰基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*R)-3-(6-(((*S)-3-氰基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(6-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*R)-3-(6-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(R/S)-3-(3-環丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸；
(*S)-3-(3-環丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸；
(*R)-3-(3-環丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸；
(R/S)-3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(5-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-2,2-二甲基丙酸；
(*S)-3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(5-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-2,2-二甲基丙酸；
(*R)-3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(5-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-2,2-二甲基丙酸；
2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((7’-(2-嗎啉基乙氧基)-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((7’-(2-嗎啉基乙氧基)-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*R)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((7’-(2-嗎啉基乙氧基)-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
3-(3-((7’-(3-羥基丙氧基)-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基-2,2’-二甲基-3-(8-甲基-3-三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)3-(3-((7’-(3-羥基丙氧基)-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基-2,2’-二甲基-3-(8-甲基-3-三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*R)3-(3-((7’-(3-羥基丙氧基)-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基-2,2’-二甲基-3-(8-甲基-3-三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(R/S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸；
(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸；
(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸；
(R/S)-3-(4-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(4-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*R)-3-(4-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(R/S)-3-(5-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸；
(*S)-3-(5-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸；
(*R)-3-(5-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸；
(R/S)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(6-甲基-5-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-3-基)丙酸；
(*S)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(6-甲基-5-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-3-基)丙酸；
(*R)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(6-甲基-5-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-3-基)丙酸；
(*R)-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
3-(1-(環丙基甲基)-4-(二氟甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((R-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
(*S)-3-(1-(環丙基甲基)-4-(二氟甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((R-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
3-(1-(環丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((1’,1’-二氧橋螺[氧呾-3,3’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
(*R)-3-(1-(環丙基甲基)-4-(二氟甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((R-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
(*S)-3-(1-(環丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((1’,1’-二氧橋螺[氧呾-3,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
(*R)-3-(1-(環丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((1’,1’-二氧橋螺[氧呾-3,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
3-(4-(二氟甲基-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
(*S)-3-(4-(二氟甲基-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
(*R)3-(4-(二氟甲基-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
3-(1-(環丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((1’,1’-二氧橋螺[苯并[b][1,4,5]氧雜噻氮呯-4,3’-氧呾]-2,(3H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
3-(1-(環丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-((5’-甲基-1’,1’-二氧橋-5’H-螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)丙酸；
(*R)-3-(1-(環丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((1’,1’-二氧橋螺[苯并[b][1,4,5]氧雜噻氮呯-4,3’-氧呾]-2,(3H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
(*S)-3-(1-(環丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((1’,1’-二氧橋螺[苯并[b][1,4,5]氧雜噻氮呯-4,3’-氧呾]-2,(3H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
(*S)-3-(1-(環丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-((5’-甲基-1’,1’-二氧橋-5’H-螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)丙酸；
(*R)-3-(1-(環丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-((5’-甲基-1’,1’-二氧橋-5’H-螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)丙酸；
3-(1-(環丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-(((*R)-7a-甲基-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)苯基)丙酸；
(*R)-3-(1-(環丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-(((*R)-7a-甲基-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)苯基)丙酸；
(*S)-3-(1-(環丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-(((*R)-7a-甲基-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)苯基)丙酸；
3-(4-氯-3-(((*S)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2’,3’-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(4-氯-3-(((*S)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2’,3’-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*R)-3-(4-氯-3-(((*S)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2’,3’-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
3-(4-氯-3-((1’,1’-二氧橋螺[氧呾-3,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*R)-3-(4-氯-3-((1’,1’-二氧橋螺[氧呾-3,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(4-氯-3-((1’,1’-二氧橋螺[氧呾-3,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
3-(4-氯-3-(((*S)-3-甲基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2’,3’-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*R)-3-(4-氯-3-(((*S)-3-甲基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2’,3’-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(4-氯-3-(((*S)-3-甲基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2’,3’-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
3-(4-氯-3-(((*S)-3-氟-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2’,3’-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*R)-3-(4-氯-3-(((*S)-3-氟-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2’,3’-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(4-氯-3-(((*S)-3-氟-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2’,3’-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
3-(4-氯-3-((1’,1’-二氧橋螺[苯并[b]]氧雜噻氮呯-4,3’-氧呾]-2(3H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*R)-3-(4-氯-3-((1’,1’-二氧橋螺[苯并[b]]氧雜噻氮呯-4,3’-氧呾]-2(3H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(4-氯-3-((1’,1’-二氧橋螺[苯并[b]]氧雜噻氮呯-4,3’-氧呾]-2(3H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(3-((8-氟-1,1-二氧橋螺[苯并[b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-4,1’-環丙]-2(3H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(3-((8-氟-1,1-二氧橋螺[苯并[b][1,4,5]氧雜噻氮呯-4,3’-氧呾]-2(3H)-基)甲基]-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(3-((7’-氯-1’,1’-二氧橋螺(環丙烷-1.4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(3-((7’-((2-羥乙基)胺基-1’,1’-二氧橋螺[環丙烷-1.4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(3-((7’-((2-羥丙基)胺基-1’,1’-二氧橋螺[環丙烷-1.4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(3-((7’-羥基-1’,1’-二氧橋螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3,-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
3-(4-氰基-3-((8’-甲基-1’,1’-二氧橋螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(4-氰基-3-((8’-甲基-1’,1’-二氧橋螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*R)-3-(4-氰基-3-((8’-甲基-1’,1’-二氧橋螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(3-((7’-((3-甲氧基丙基)胺基)-1’,1’-二氧橋螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(-3-((7’-((3-羥丙基)(甲基)胺基)-1’,1’-二氧橋螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4[三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(-3-((7’-((3-甲氧基丙氧基)-1’,1’-二氧橋螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4[三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(-3-((7’-((3-羥乙基)(甲基)胺基)-1’,1’-二氧橋螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4[三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(4-甲基-((7’-((2-嗎啉基乙基)胺基)-1’,1’-二氧橋螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4[三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(3-((1’,1’-二氧橋-7’-((2-(哌啶-1-基)乙基)胺基)螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯1-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4[三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(3-((7’-(丁基胺基)-1’,1’-二氧橋螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4[三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
3-(3-((7’-((3-羥丙基)胺基)-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4[三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(3-((7’-((3-羥丙基)胺基)-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4[三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*R)-3-(3-((7’-((3-羥丙基)胺基)-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4[三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
3-(3-((7’-(((R)-4-羥丁-2-基)胺基)-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4[三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
3-(3-((7’-(((S)-4-羥丁-2-基)胺基)-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4[三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(3-((7’-(((R)-4-羥丁-2-基)胺基)-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4[三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*R)-3-(3-((7’-(((R)-4-羥丁-2-基)胺基)-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4[三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(3-((7’-(((S)-4-羥丁-2-基)胺基)-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4[三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*R)-3-(3-((7’-(((S)-4-羥丁-2-基)胺基)-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4[三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(3-((7’-(((S)-4-羥丁-2-基)胺基)-8’-甲基-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4[三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(3-((7’-(((R)-3-羥基-3-甲基丁-2-基)胺基)-8’-甲基-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a1吡啶-7-基)丙酸；
(*R)-3-(3-((7’-(((1s,3S)-3-羥環丁基)胺基)-8’-甲基-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8’-甲基-1’,1’-二氧橋3-(3-((7’-(((*S)-4-羥丁-2-基)胺基)-8’-甲基-1’,1’-二氧橋-7’-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8’-甲基-1’,1’-二氧橋-3-(3-((7’-(((*S)-4-羥丁-2-基)胺基)-8’-甲基-1’,1’-二氧橋-7’-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*R)-3-(3-((7’-(3-((2-羥乙基)胺基)-3-側氧基丙基)-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
3-(3-(((*S)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2’,3’-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(3*R)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2’,3’-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(3*S)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,1]-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2’,3’-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
3-(5,8-二甲基-3)-(三氟甲基)-[1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2’,3’-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基丙酸；
(3*R)-3-(5,8-二甲基-3)-(三氟甲基)-[1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2’,3’-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基丙酸；
(3*S)-3-(5,8-二甲基-3)-(三氟甲基)-[1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2’,3’-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基丙酸；
(R/S)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧橋-7a,8,10,11-四氫-[1,4]
Figure 108129422-A0202-12-0024-1339
并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸；
(*S)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧橋-7a,8,10,11-四氫-[1,4]
Figure 108129422-A0202-12-0024-1340
并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸；
(*R)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧橋-7a,8,10,11-四氫-[1,4]
Figure 108129422-A0202-12-0024-1342
并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸；
(R/S)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧橋-7a,8,10,11-四氫-[1,4]
Figure 108129422-A0202-12-0024-1343
并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸；
(*S)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧橋-7a,8,10,11-四氫-[1,4]
Figure 108129422-A0202-12-0024-1344
并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸；
(*R)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧橋-7a,8,10,11-四氫-[1,4]
Figure 108129422-A0202-12-0024-1345
并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸；
(R/S)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸；
(*S)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸；
(*R)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸；
(R/S)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸；
(*S)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸；
(*R)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸；
(R/S)-3-(3-(((S)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫苯并[f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸；
(*S)-3-[3-[(5,5-二側氧基-7a,8,9,10-四氫-7H-吡咯并[2,1-d][1,2,5]苯并噻二氮呯-6-基)甲基]-4-甲基-苯基]-3-(1-乙基-4-甲基-苯并三唑-5-基)丙酸；
(*R)-3-[3-[(5,5-二側氧基-7a,8,9,10-四氫-7H-吡咯并[2,1-d][1,2,5]苯并噻二氮呯-6-基)甲基]-4-甲基-苯基]-3-(1-乙基-4-甲基-苯并三唑-5-基)丙酸；
(R/S)-3-[3-[(4,4-二甲基-1,1-二側氧基-3H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基)甲基]-4-甲基-苯基]-3-(1-乙基-4-甲基-苯并三唑-5-基)丙酸；
(R/S)-3-(3-((4,4-二甲基-1,1-二氧橋-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸；
(R/S)-3-(3-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫苯并[f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸；
(*S)-3-(3-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫苯并[f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸；
(*R)-3-(3-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫苯并[f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸；
(R/S)-3-(3-(((S)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸；
(*S)-3-(3-(((S)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸；
(*R)-3-(3-(((S)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸；
(*S)-3-(3-((4,4-二甲基-1,1-二氧橋-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸；
(*R)-3-(3-((4,4-二甲基-1,1-二氧橋-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸；
(R/S)-3-(3-((4,4-二甲基-1,1-二氧橋-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(R/S)-3-(3-((4,4-二甲基-1,1-二氧橋-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(R/S)-3-(3-(((R)-4-乙基-1,1-二氧橋-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(3-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*R)-3-(3-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(3-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫苯并[f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*R)-3-(3-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫苯并[f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(R/S)-3-(3-環丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
(*S)-3-(3-環丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
(*R)-3-(3-環丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
(*S)-3-(1-(環丙基甲基)-4-(二氟甲基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
(*R)-3-(1-(環丙基甲基)-4-(二氟甲基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
(*S)-3-(1-(環丙基甲基)-4-(二氟甲基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
(*R)-3-(1-(環丙基甲基)-4-(二氟甲基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
(R/S)-3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(6-(((R)-4-乙基-1,1-二氧橋-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)丙酸；
(*S)-3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(6-(((R)-4-乙基-1,1-二氧橋-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)丙酸；
(*R)-3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(6-(((R)-4-乙基-1,1-二氧橋-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)丙酸；
(R/S)-3-(4-甲基-3-(((*S)-9-甲基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-吡
Figure 108129422-A0202-12-0028-1346
并[2,1-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(4-甲基-3-(((S)-9-甲基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-吡
Figure 108129422-A0202-12-0028-1347
并[2,1-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*R)-3-(4-甲基-3-(((*S)-9-甲基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-吡
Figure 108129422-A0202-12-0028-1348
并[2,1-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(R/S)-3-(4-甲基-3-(((*R)-9-甲基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-吡
Figure 108129422-A0202-12-0028-1349
并[2,1-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(4-甲基-3-(((*R)-9-甲基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-吡
Figure 108129422-A0202-12-0028-1350
并[2,1-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*R)-3-(4-甲基-3-(((*R)-9-甲基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-吡
Figure 108129422-A0202-12-0028-1352
并[2,1-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(R/S)-3-(4-甲基-3-((5'-甲基-1',1'-二氧橋-5'H-螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(4-甲基-3-((5'-甲基-1',1'-二氧橋-5'H-螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(*三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*R)-3-(4-甲基-3-((5'-甲基-1',1'-二氧橋-5'H-螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(4-甲基-3-(((*S)-7a-甲基-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*R)-3-(4-甲基-3-(((*S)-7a-甲基-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(R/S)-3-(3-(((R)-4-乙基-1,1-二氧橋-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(3-(((R)-4-乙基-1,1-二氧橋-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*R)-3-(3-(((R)-4-乙基-1,1-二氧橋-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(3*S)-3-(3-((3-氯-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(3-(((*S)-3-氯-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(3-(((*R)-3-氯-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(3-(((*R)-4-乙基-8-甲基-1,1-二氧橋-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(3-((8'-氯-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(3-(((*S)-3-氰基-5,5-二氧橋-7a,8,10,11-四氫-[1,4]
Figure 108129422-A0202-12-0029-1353
并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(3-(((*S)-3-氯-5,5-二氧橋-7a,8,10,11-四氫-[1,4]
Figure 108129422-A0202-12-0030-1354
并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧橋-3-(三氟甲基)-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧橋-3-(三氟甲基)-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(3-((8'-氰基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(3-((8'-胺甲醯基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(3-(((*S)-2-氰基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(3-(((*S)-2-胺甲醯基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(3-(((*R)-2-氰基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(3-(((*R)-2-胺甲醯基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(3-(((S)-3-氰基-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(3-(((R)-3-氰基-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(R/S)-3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
(*S)-3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
(*R)-3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
(*S)-3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
(*R)-3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
(R/S)-3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((1,1-二氧橋螺[苯并[b][1,4,5]氧雜噻氮呯-4,3'-氧呾]-2(3H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
(*S)-3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((1,1-二氧橋螺[苯并[b][1,4,5]氧雜噻氮呯-4,3'-氧呾]-2(3H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
(*R)-3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((1,1-二氧橋螺[苯并[b][1,4,5]氧雜噻氮呯-4,3'-氧呾]-2(3H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
(R/S)-3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-苯并[f]吡啶并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
(R/S)-3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-(((*S)-7a-甲基-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)苯基)丙酸；
(*S)-3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-(((*S)-7a-甲基-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)苯基)丙酸；
(*R)-3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-(((*S)-7a-甲基-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)苯基)丙酸；
(R/S)-3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-(((*R)-7a-甲基-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)苯基)丙酸；
(*S)-3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-(((*R)-7a-甲基-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)苯基)丙酸；
(*R)-3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-(((*R)-7a-甲基-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)苯基)丙酸；
(R/S)-3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-((5'-甲基-1',1'-二氧橋-5'H-螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)丙酸；
(*S)-3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-((5'-甲基-1',1'-二氧橋-5'H-螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)丙酸；
(*R)-3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-((5'-甲基-1',1'-二氧橋-5'H-螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)丙酸；
(R/S)-3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(6-甲基-5-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-3-基)丙酸；
(*S)-3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(6-甲基-5-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-3-基)丙酸；
(*R)-3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(6-甲基-5-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-3-基)丙酸；
(*S)-3-(3-環丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((8'-氟-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
(R/S)-3-(1-(環丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
(*S)-3-(1-(環丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
(*R)-3-(1-(環丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
(R/S)-3-(1-(環丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
(*R)-3-(1-(環丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
(*S)-3-(1-(環丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
(R/S)-3-(6-((1,1-二氧橋螺[苯并[b][1,4,5]氧雜噻氮呯-4,3'-氧呾]-2(3H)-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸；
(*S)-3-(6-((1,1-二氧橋螺[苯并[b][1,4,5]氧雜噻氮呯-4,3'-氧呾]-2(3H)-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸；
(*R)-3-(6-((1,1-二氧橋螺[苯并[b][1,4,5]氧雜噻氮呯-4,3'-氧呾]-2(3H)-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸；
(R/S)-3-(6-((1',1'-二氧橋螺[氧呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸；
(*S)-3-(6-((1',1'-二氧橋螺[氧呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸；
(*R)-3-(6-((1',1'-二氧橋螺[氧呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸；
(R/S)-3-(6-((1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸；
(*S)-3-(6-((1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸；及
(*R)-3-(6-((1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸；
3-(7-(二氟甲氧基)-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
(*S)-3-(7-(二氟甲氧基)-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
(*R)-3-(7-(二氟甲氧基)-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
3-(7-(二氟甲氧基)-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-4-乙基-1,1-二氧橋-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
(*S)-3-(7-(二氟甲氧基)-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-4-乙基-1,1-二氧橋-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
(*R)-3-(7-(二氟甲氧基)-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-4-乙基-1,1-二氧橋-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
3-(3-((1',1'-二氧橋螺[氧呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸；
3-(3-(((S)-5,5--二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(3-(((S)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*R)-3-(3-(((S)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
3-(3-(((R)-4-乙基-1,1-二氧橋-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(3-(((R)-4-乙基-1,1-二氧橋-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*R)-3-(3-(((R)-4-乙基-1,1-二氧橋-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
3-(3-((1',1'-二氧橋螺[氧呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(3-((1',1'-二氧橋螺[氧呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*R)-3-(3-((1',1'-二氧橋螺[氧呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧橋-7a,8,10,11-四氫-[1,4]
Figure 108129422-A0202-12-0036-1355
并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*R)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧橋-7a,8,10,11-四氫-[1,4]
Figure 108129422-A0202-12-0036-1356
并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
3-(3-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
3-(3-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫苯并[f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(3-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫苯并[f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*R)-3-(3-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫苯并[f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
3-(3-((4,4-二甲基-1,1-二氧橋-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(3-((4,4-二甲基-1,1-二氧橋-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*R)-3-(3-((4,4-二甲基-1,1-二氧橋-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
3-(3-(((*R)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*R)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(3-(((S)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫苯并[f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*R)-3-(3-(((S)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫苯并[f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧橋-7a,8,10,11-四氫-[1,4]
Figure 108129422-A0202-12-0037-1357
并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*R)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧橋-7a,8,10,11-四氫-[1,4]
Figure 108129422-A0202-12-0037-1358
并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
3-(3-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫苯并[f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-乙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(3-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫苯并[f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-乙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*R)-3-(3-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫苯并[f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-乙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
3-(3-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-乙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(3-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-乙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*R)-3-(3-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-乙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
3-(3-((4,4-二甲基-1,1-二氧橋-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(3-((4,4-二甲基-1,1-二氧橋-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*R)-3-(3-((4,4-二甲基-1,1-二氧橋-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
3-(3-((1,1-二氧橋螺[苯并[b][1,4,5]氧雜噻氮呯-4,3'-氧呾]-2(3H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*R)-3-(3-((1,1-二氧橋螺[苯并[b][1,4,5]氧雜噻氮呯-4,3'-氧呾]-2(3H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
3-(3-(((*S)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*R)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9-四氫-6H-吖唉并[2,1-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*R)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9-四氫-6H-吖唉并[2,1-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9-四氫-6H-吖唉并[2,1-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*R)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9-四氫-6H-吖唉并[2,1-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
3-(6-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸；
(*S)-3-(6-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸；
(*R)-3-(6-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸；
(*S)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-苯并[f]吡啶并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-苯并[f]吡啶并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
3-(6-(((*S)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸；
(*S)-3-(6-(((*S)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸；
(*R)-3-(6-(((*S)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸；
3-(6-(((*R)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸；
(*S)-3-(6-(((*R)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸；
(*R)-3-(6-(((*R)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸；
(*S)-3-(4-甲基-3-(((*S)-3-甲基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(4-甲基-3-(((*R)-3-甲基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(3-(((*S)-3-氟-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(3-(((*R)-3-氟-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(3-((8'-氟-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(3-((3-氰基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*R)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
3-(3-((1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(3-((1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*R)-3-(3-((1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
3-(3-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(3-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*R)-3-(3-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)-3-(3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)-3-(3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*R)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)-3-(3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(5-甲基-6-((7'-(2-嗎啉基乙氧基)-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸；
(*R)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(5-甲基-6-((7'-(2-嗎啉基乙氧基)-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸；
3-(1-(環丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-6-((7'-(2-嗎啉基乙氧基)-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸；
(*S)-3-(1-(環丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-6-((7'-(2-嗎啉基乙氧基)-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸；
(*R)-3-(1-(環丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-6-((7'-(2-嗎啉基乙氧基)-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸；
(*S)-3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]嗒
Figure 108129422-A0202-12-0042-1359
-6-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)丙酸；
(*R)-3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]嗒
Figure 108129422-A0202-12-0043-1365
-6-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)丙酸；
(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-4-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸；
(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-4-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸；
(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-6-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸；
(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-6-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸；
(*S)-3-(3-((1',1'-二氧橋螺[哌啶-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*R)-3-(3-((1',1'-二氧橋螺[哌啶-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(3-((1',1'-二氧橋螺[吖呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*R)-3-(3-((1',1'-二氧橋螺[吖呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[哌啶-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*R)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[哌啶-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[吖呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*R)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[吖呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*R)-3-(3-((7'-(3-((2-(2-胺基乙氧基)乙基)胺基)-3-側氧基丙基)-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(3-((7'-(3-((2-(2-胺基乙氧基)乙基)胺基)-3-側氧基丙基)-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]嗒
Figure 108129422-A0202-12-0044-1361
-6-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-7'-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)丙酸；
(*R)-3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]嗒
Figure 108129422-A0202-12-0044-1362
-6-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8’-甲基-1’,1’-二氧橋-7’-(2-(吡咯啶-1-基)-乙氧基)2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’,(3’H)-基)甲基)苯基)丙酸；
(*S)-3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]嗒
Figure 108129422-A0202-12-0044-1363
-6-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8’-甲基-1’,1’-二氧橋-7’-(2-(哌啶-1-基)-乙氧基)2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’,(3’H)-基)甲基)苯基)丙酸；
(*R)-3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]嗒
Figure 108129422-A0202-12-0044-1364
-6-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8’-甲基-1’,1’-二氧橋-7’-(2-(哌啶-1-基)-乙氧基)2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’,(3’H)-基)甲基)苯基)丙酸；
(*S)-3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]嗒
Figure 108129422-A0202-12-0045-1376
-6-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8’-甲基-1’,1’-二氧橋-7’-(2-(哌啶-1-基)-乙氧基)螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’,(3’H)-基)甲基)苯基)丙酸；
(*R)-3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]嗒
Figure 108129422-A0202-12-0045-1381
-6-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8’-甲基-1’,1’-二氧橋-7’-(2-(哌啶-1-基)-乙氧基)螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’,(3’H)-基)甲基)苯基)丙酸；
(*S)-3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]嗒
Figure 108129422-A0202-12-0045-1382
-6-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8’-甲基-1’,1’-二氧橋-7’-(2-(吡咯啶-1-基)-乙氧基)螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’,(3’H)-基)甲基)苯基)丙酸；
(*R)-3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]嗒
Figure 108129422-A0202-12-0045-1383
-6-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8’-甲基-1’,1’-二氧橋-7’-(2-(吡咯啶-1-基)-乙氧基)螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’-(3’H)-基)甲基)苯基)丙酸；
(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-6-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-7'-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸；
(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-6-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-7'-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸；
(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-6-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-7'-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸；
(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-6-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-7'-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸；
(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-6-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-7'-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸；
(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-6-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-7'-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸；
(*R)-3-(3-((7’-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙氧基)-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a][吡啶-7-基)丙酸；
(*R)-3-(3-((7’-(((1R,3R)-3-羥環丁基)胺基)-8’-甲基-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*R)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8’-甲基-7’-(((R-1-嗎啉基丙-2-基)胺基)-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*R)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8’-甲基-7’-(((S-1-嗎啉基丙-2-基)胺基)-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*R)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8’-甲基-7’-(((1-嗎啉基丙-2-基)胺基)-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*R)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8’-甲基-7’-((2-嗎啉基乙基)胺基)-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*R)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8’-甲基-7’-((2-嗎啉基乙基)胺基)-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*R)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8’-甲基-1’,1’-二氧橋-7’-(((S)-1-(吡咯啶-1-基)丙-2-基)胺基)-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*R)-3-(3-((1’,1’-二氧橋-7’-(2-(哌
Figure 108129422-A0202-12-0046-1370
-1-基)乙氧基)-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a][吡啶-7-基)丙酸；
(*R)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-(8’-甲基-1’,1’-二氧橋-7’-(2-(哌啶-4-基)乙氧基)-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)- 4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a][吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8’-甲基-1’,1’-二氧橋-7’-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a][吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(3-1’,1’-二氧橋-7’-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a][吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8’-甲基-1’,1’-二氧橋-7’-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8’-甲基-1’,1’-二氧橋-7’-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8’-甲基-1’,1’-二氧橋-7’-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)丙酸；
(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8’-甲基-1’,1’-二氧橋-7’-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)丙酸；
3-(*R)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8’-甲基-1’,1’-二氧橋-7’-((1-哌啶-1-基)丙-2-基)胺基)-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8’-甲基-1’,1’-二氧橋-7’-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)丙酸；
(*S)-3-(3-((7’-(2-(4-甲氧基哌啶-1-基)乙氧基)-8’-甲基-1’,1’-二氧橋螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8’-甲基-1’,1’-二氧橋-7’-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)丙酸；
(*R)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8’-甲基-1’,1’-二氧橋-7’-(((S)-1-哌啶-1-基)丙-2-基)胺基)螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(3-(((*S)-1',1'-二氧橋-4,5-二氫-2H-螺[呋喃-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(3-(((*R)-1',1'-二氧橋-4,5-二氫-2H-螺[呋喃-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-(((*S)-8'-甲基-1',1'-二氧橋-4,5-二氫-2H-螺[呋喃-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-(((*R)-8'-甲基-1',1'-二氧橋-4,5-二氫-2H-螺[呋喃-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*R)-3-(3-(((*S)-1',1'-二氧橋-4,5-二氫-2H-螺[呋喃-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*R)-3-(3-(((*R)-1',1'-二氧橋-4,5-二氫-2H-螺[呋喃-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*R)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-(((*S)-8'-甲基-1',1'-二氧橋-4,5-二氫-2H-螺[呋喃-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*R)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-(((*R)-8'-甲基-1',1'-二氧橋-4,5-二氫-2H-螺[呋喃-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(3-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*R)-3-(3-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(R/S)-3-(3-環丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)丙酸；
(*S)-3-(3-環丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)丙酸；
(*R)-3-(3-環丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)丙酸；
(R/S)-3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(6-甲基-5-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-3-基)丙酸；
(*S)-3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(6-甲基-5-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-3-基)丙酸；
(*R)-3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(6-甲基-5-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-3-基)丙酸；
(R/S)-3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
(*S)-3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
(*R)-3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
3-(1-(環丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
(*R)-3-(1-(環丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
(*S)-3-(1-(環丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
3-(7-環丙氧基-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
(*R)-3-(7-環丙氧基-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
(*S)-3-(7-環丙氧基-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*R)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(3-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*R)-3-(3-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(3-((8'-氟-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(3-((8-氟-1,1-二氧橋-2',3',5',6'-四氫螺[苯并[b][1,4,5]氧雜噻氮呯-4,4'-哌喃]-2(3H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(3S*)-3-(3-((8-氟-1,1-二氧橋-2',3',5',6'-四氫螺[苯并[b][1,4,5]氧雜噻氮呯-4,4'-哌喃]-2(3H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2-3]三唑-5-基)-3-(6-((8-氟-1,1-二氧橋-2',3',5',6'-四氫螺[苯并[b][1,4,5]氧雜噻氮呯-4,4'-哌喃]-2(3H)-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)丙酸；
(*S)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(6-((8-氟-1,1-二氧橋-2',3',5',6'-四氫螺[苯并[b][1,4,5]氧雜噻氮呯-4,4'-哌喃]-2(3H)-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)丙酸；
(*R)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(6-((8-氟-1,1-二氧橋-2',3',5',6'-四氫螺[苯并[b][1,4,5]氧雜噻氮呯-4,4'-哌喃]-2(3H)-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)丙酸；
(*S)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)丙酸；
(*R)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)丙酸；
(*S)-3-(3-(((*R)-3-氰基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*R)-3-(3-(((*R)-3-氰基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(3-(((*S)-3-氰基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*R)-3-(3-(((*S)-3-氰基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(S)-3-(7-(二氟甲氧基)-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸；
(R*)-3-(7-(二氟甲氧基)-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸；
(S*)-3-(1-(環丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸；
(R*)-3-(1-(環丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸；
(*S)-3-(3-((4,4-二甲基-1,1-二氧橋-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*R)-3-(3-((4,4-二甲基-1,1-二氧橋-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(3-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-2,2-二氟-3-(3-((8-氟-1,1-二氧橋-2',3',5',6'-四氫螺[苯并[b][1,4,5]氧雜噻氮呯-4,4'-哌喃]-2(3H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]嗒
Figure 108129422-A0202-12-0053-1384
-6-基)-3-(3-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
(*S)-3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]嗒
Figure 108129422-A0202-12-0053-1385
-6-基)-3-(3-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
(*R)-3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]嗒
Figure 108129422-A0202-12-0053-1386
-6-基)-3-(3-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]嗒
Figure 108129422-A0202-12-0053-1387
-6-基)-3-(3-(((S)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
(*S)-3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]嗒
Figure 108129422-A0202-12-0053-1388
-6-基)-3-(3-(((S)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
(*R)-3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]嗒
Figure 108129422-A0202-12-0053-1389
-6-基)-3-(3-(((S)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]嗒
Figure 108129422-A0202-12-0053-1390
-6-基)-3-(3-(((S)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
(*S)-3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]嗒
Figure 108129422-A0202-12-0053-1391
-6-基)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
(*R)-3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]嗒
Figure 108129422-A0202-12-0054-1392
-6-基)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]嗒
Figure 108129422-A0202-12-0054-1393
-6-基)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
(*S)-3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]嗒
Figure 108129422-A0202-12-0054-1394
-6-基)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
(*R)-3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]嗒
Figure 108129422-A0202-12-0054-1395
-6-基)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
3-(3-((10,10-二氟-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(3-(((*S)-10,10-二氟-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(3-(((*R)-10,10-二氟-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*R)-3-(3-(((*S)-10,10-二氟-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*R)-3-(3-(((*R)-10,10-二氟-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧橋-7a,8,10,11-四氫-[1,4]
Figure 108129422-A0202-12-0055-1396
并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧橋-7a,8,10,11-四氫-[1,4]
Figure 108129422-A0202-12-0055-1397
并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧橋-7a,8,10,11-四氫-[1,4]
Figure 108129422-A0202-12-0055-1398
并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧橋-7a,8,10,11-四氫-[1,4]
Figure 108129422-A0202-12-0055-1399
并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧橋-7a,8,10,11-四氫-[1,4]
Figure 108129422-A0202-12-0055-1400
并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧橋-7a,8,10,11-四氫-[1,4]
Figure 108129422-A0202-12-0056-1401
并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((R)-4-乙基-1,1-二氧橋-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((R)-4-乙基-1,1-二氧橋-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((R)-4-乙基-1,1-二氧橋-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1,1-二氧橋螺[苯并[b][1,4,5]氧雜噻氮呯-4,3'-氧呾]-2(3H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1,1-二氧橋螺[苯并[b][1,4,5]氧雜噻氮呯-4,3'-氧呾]-2(3H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1,1-二氧橋螺[苯并[b][1,4,5]氧雜噻氮呯-4,3'-氧呾]-2(3H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1',1'-二氧橋螺[氧呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1',1'-二氧橋螺[氧呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1',1'-二氧橋螺[氧呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(4-甲基-3-(((*S)-7a-甲基-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)苯基)丙酸；
(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(4-甲基-3-(((*S)-7a-甲基-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)苯基)丙酸；
(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(4-甲基-3-(((*S)-7a-甲基-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)苯基)丙酸；
3-(6-(((*S)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(6-(((*S)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*R)-3-(6-(((*S)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(R/S)-3-(6-((1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(6-((1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*R)-3-(6-((1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
3-(6-((1,1-二氧橋螺[苯并[b][1,4,5]氧雜噻氮呯-4,3'-氧呾]-2(3H)-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(6-((1,1-二氧橋螺[苯并[b][1,4,5]氧雜噻氮呯-4,3'-氧呾]-2(3H)-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*R)-3-(6-((1,1-二氧橋螺[苯并[b][1,4,5]氧雜噻氮呯-4,3'-氧呾]-2(3H)-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(5-甲基-6-(((*S)-3-甲基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸；
(*S)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(5-甲基-6-(((*S)-3-甲基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸；
(*R)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(5-甲基-6-(((*S)-3-甲基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸；
3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(5-甲基-6-(((*R)-3-甲基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸；
(*S)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(5-甲基-6-(((*R)-3-甲基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸；
(*R)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(5-甲基-6-(((*R)-3-甲基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸；
3-(6-((1',1'-二氧橋螺[氧呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(6-((1',1'-二氧橋螺[氧呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*R)-3-(6-((1',1'-二氧橋螺[氧呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
3-(6-(((*S)-3-氟-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(6-(((*S)-3-氟-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*R)-3-(6-(((*S)-3-氟-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(4-甲基-3-(((*S)-3-甲基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)苯基)丙酸；
(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(4-甲基-3-(((*S)-3-甲基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)苯基)丙酸；
(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(4-甲基-3-(((*S)-3-甲基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)苯基)丙酸；
3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(4-甲基-3-(((*R)-3-甲基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)苯基)丙酸；
(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(4-甲基-3-(((*R)-3-甲基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)苯基)丙酸；
(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(4-甲基-3-(((*R)-3-甲基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)苯基)丙酸；
3-(6-(((*S)-3-氟-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-2-甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(3*S)-3-(6-(((S)-3-氟-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-2-甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(3*R)-3-(6-(((*S)-3-氟-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-2-甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
3-(6-((8'-氟-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(6-((8'-氟-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*R)-3-(6-((8'-氟-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((*S)-3-氟-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((*R)-3-氟-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
(3*S)-3-(8-乙基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2-甲基-3-(4-甲基-3-(((*S)-3-甲基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)苯基)丙酸；
(3*S)-2-甲基-3-(4-甲基-3-(((*S)-3-甲基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(3*S)-3-(8-乙基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2-甲基-3-(4-甲基-3-(((*R)-3-甲基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)苯基)丙酸；
(*S)-3-(8-乙基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(4-甲基-3-(((*R)-3-甲基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)苯基)丙酸；
(*S)-3-(8-乙基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(4-甲基-3-(((*S)-3-甲基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)苯基)丙酸；
3-(6-((3-氯-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(6-(((*S)-3-氯-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(6-(((*R)-3-氯-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*R)-3-(6-(((*S)-3-氯-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*R)-3-(6-(((*R)-3-氯-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f1[1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((8-氟-1,1-二氧橋-2',3',5',6'-四氫螺[苯并[b][1,4,5]氧雜噻氮呯-4,4'-哌喃]-2(3H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((8-氟-1,1-二氧橋-2',3',5',6'-四氫螺[苯并[b][1,4,5]氧雜噻氮呯-4,4'-哌喃]-2(3H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((8-氟-1,1-二氧橋-2',3',5',6'-四氫螺[苯并[b][1,4,5]氧雜噻氮呯-4,4'-哌喃]-2(3H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((8'-氟-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((8'-氟-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((8'-氟-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
3-(3-((8'-氯-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(3-((8'-氯-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*R)-3-(3-((8'-氯-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((8'-氟-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((8'-氟-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((8'-氟-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)丙酸；
(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)丙酸；
(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)丙酸；
(*S)-3-(4-甲基-3-((7'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
3-(3-(((*R)-3-氰基-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(3-(((*R)-3-氰基-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*R)-3-(3-(((*R)-3-氰基-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
3-(3-(((S)-3-氰基-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(3-(((S)-3-氰基-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*R)-3-(3-(((S)-3-氰基-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(2*S,3*R)-2-甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(2*R,3*R)-2-甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
3-(3-(((*S)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙醯胺；
(*S)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙醯胺；
(*R)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙醯胺；
3-(3-((8'-胺甲醯基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(3-((8'-胺甲醯基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*R)-3-(3-((8'-胺甲醯基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(2S,3*R)-3-(3-(三氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基丙酸；
(*S)-3-(6-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸；
(*R)-3-(6-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸；
(*S)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-6-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸；
(*R)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-6-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸；
(R/S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)丙酸；
(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)丙酸；
(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)丙酸；
(*S)-3-(5-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(6-甲基-5-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-3-基)丙酸；
(*R)-3-(5-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*R)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(6-甲基-5-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4’5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-3-基)丙酸；
(R/S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸；
(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸；
(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2,(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸；
(R/S)-3-(5-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(5-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(R/S)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(6-甲基-5-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-3-基)丙酸；
(*S)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(6-甲基-5-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-3-基)丙酸；
(*R)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(6-甲基-5-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-3-基)丙酸；
(R/S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)丙酸；
(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)丙酸；
(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)丙酸；
3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((7'-(2-嗎啉基乙氧基)-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)丙酸；
(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((7'-(2-嗎啉基乙氧基)-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)丙酸；
(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((7'-(2-嗎啉基乙氧基)-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)丙酸；
3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((7'-甲氧基-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸；
(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((7'-甲氧基-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸；
(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((7'-甲氧基-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸；
(R/S)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(6-甲基-5-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-3-基)丙酸；
(*S)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(6-甲基-5-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-3-基)丙酸；
(*R)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(6-甲基-5-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-3-基)丙酸；
(R/S)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(5-甲基-4-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸；
(*S)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(5-甲基-4-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸；
(*R)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(5-甲基-4-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸；
(*S)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(5-甲基-4-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-7'-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸；
(*S)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(5-甲基-4-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸；
(*S)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(5-甲基-4-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-7'-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸；
(*S)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(5-甲基-4-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-7'-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸；
(*S)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-4-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸；
(*S)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-4-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[吖呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸；
(*S)-3-(3-((7’-(2-(3-氟吖呾-1-基)乙氧基)-8’-甲基-1’,1’-二氧橋螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8’-甲基-7’-(2-嗎啉基乙氧基)-1’,1’-二氧橋螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’,(3’H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(3-((1’,1’-二氧橋-7’-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(3-((7’-(3-胺基-3-側氧基丙基)-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8’-甲基-1’,1’-二氧橋-7’-((1-(哌啶-1-基)丙-2-基)氧基)-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’,(3’H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8’-甲基-1’,1’-二氧橋-7’-(((*R)-1-(哌啶-1-基)丙-2-基)氧基)-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’,(3’H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8’-甲基-1’,1’-二氧橋-7’-(((*S)-1-(哌啶-1-基)丙-2-基)氧基)-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’,(3’H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*R)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8’-甲基-1’,1’-二氧橋-7’-(((*R)-1-(哌啶-1-基)丙-2-基)胺基)-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(3-((7’-(2-(吖呾-1-基)乙氧基)-8’-甲基-1’,1’-二氧橋螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(3-((7’-(3-環丁基胺基-3-側氧基丙基)-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(3-((7’-(2-羥乙氧基)-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(3-((7'-(3-(3-羥基丙氧基)丙氧基)-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*R)-3-(3-((7'-(3-(3-羥基丙氧基)丙氧基)-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*R)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-7'-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(6-((1',1'-二氧橋螺[氧呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-2,2-二甲基丙酸；
(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(6-((1',1'-二氧橋螺[氧呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-2,2-二甲基丙酸；
(*S)-3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(5-((1',1'-二氧橋螺[氧呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-2,2-二甲基丙酸；
(*R)-3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(5-((1',1'-二氧橋螺[氧呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-2,2-二甲基丙酸；
(*S)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8’-甲基-1’,1’-二氧橋螺[氧呾-3,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(3-((1’,1’-二氧橋螺[氧呾-3,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1’,1’-二氧橋螺[氧呾-3,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸；
(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[氧呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)丙酸；
(R/S)-3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-7'-(((S)-1-(哌啶-1-基)丙-2-基)胺基)螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)丙酸；
(*R)-3-(3-環丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[氧呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)丙酸；
(*R)-3-(3-環丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1',1'-二氧橋螺[氧呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸；
(*S)-3-(3-環丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1',1'-二氧橋螺[氧呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸；
(*S)-3-(3-環丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[氧呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)丙酸；
(*R)-3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(6-甲基-5-((8’-甲基-1’,1’-二氧橋螺[氧呾-3,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)吡啶-3-基)丙酸；
(*S)-3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(6-甲基-5-((8’-甲基-1’,1’-二氧橋螺[氧呾-3,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)吡啶-3-基)丙酸；
(*R)-3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(6-甲基-5-((8’-甲基-1’,1’-二氧橋-7’-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)吡啶-3-基)丙酸；
(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-6-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[氧呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸；
(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-6-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[氧呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸；
(*S)-3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(6-甲基-5-((8’-甲基-1’,1’-二氧橋-7’-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)吡啶-3-基)丙酸；
(*R)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(5-甲基-6-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[吖呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸；
(*S)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(5-甲基-6-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[吖呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸；
(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-6-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[吖呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸；
(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-6-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[吖呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸；
(*R)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(5-甲基-6-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-7'-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸；
(*S)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(5-甲基-6-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-7'-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸
(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-4-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-7'-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸；
(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-4-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-7'-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸；
(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-4-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-7'-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸；
(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-4-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-7'-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸；
(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-4-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-7'-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸；
(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-4-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-7'-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸；
(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-4-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-7'-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸；
(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-4-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-7'-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸；
(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-6-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-7'-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸；
(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-6-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-7'-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸；
(*R)-3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[吖呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)丙酸；
(*S)-3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[吖呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)丙酸；
(*R)-3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((1',1'-二氧橋螺[哌啶-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸；
(*S)-3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((1',1'-二氧橋螺[哌啶-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸；
(*R)-3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[哌啶-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)丙酸；
(*S)-3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[哌啶-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)丙酸；
(R/S)-3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[吖呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)丙酸；
(R/S)-3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((1',1'-二氧橋螺[哌啶-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸；
(R/S)-3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[哌啶-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)丙酸；
(*R)-3-(5-(((*R)-3-氰基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*R)-3-(5-(((*S)-3-氰基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(5-(((*R)-3-氰基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(5-(((*S)-3-氰基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*R)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-7'-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸
(*S)-3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-7'-(((S)-1-(哌啶-1-基)丙-2-基)胺基)螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)丙酸；
(*R)-3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-7'-(((S)-1-(哌啶-1-基)丙-2-基)胺基)螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)丙酸；
(*S)-3-(3-((7’-(2-(4-氟哌啶-1-基)乙氧基)-8’-甲基-1’,1’-二氧橋螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(3-((7’-(2-(4-氟哌啶-1-基)乙氧基)-8’-甲基-1’,1’-二氧橋螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(3-環丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-7'-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)丙酸；
(*R)-3-(3-環丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-7'-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)丙酸；
(*R)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-4-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸；及
其醫藥上可接受之鹽、及組合。
如本文中所使用，用語「包括(including)」、「含有(containing)」、及「包含(comprising)」係以其開放的、非限制性的意義使用。
除非特別限制於特定的使用情況，否則用語「烷基(alkyl)」係指在鏈中具有1至8個碳原子的直鏈或支鏈烷基。烷基的實例包括甲基(Me)、乙基(Et)、正丙基、異丙基、丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基(tBu)、戊基、異戊基、三級戊基、己基、異己基、及根據所屬技術領域中之通常知識及本文所提供之教示被認為與上述實例中之任一者均等之基團。「C1-C4烷基」係指在鏈中具有1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基。
用語「環烷基(cycloalkyl)」係指每個碳環具有3至12個碳原子之飽和或部分飽和的單環、稠合多環、或螺多環碳環。環烷基之例示實例包括下列實體(呈適當鍵結部份形式)：
Figure 108129422-A0202-12-0076-2474
用語「鹵素(halogen)」或「鹵基(halo)」表示氯、氟、溴、或碘。
用語「全鹵烷基(perhaloalkyl)」或「鹵烷基(haloalkyl)」係指在鏈中具有1至6個碳原子且氫可選地經鹵素取代的直鏈或支鏈烷基。本文中所使用之用語「C1-C4鹵烷基」係指在鏈中具有1至4個碳原子且氫可選地經鹵素取代的直鏈或支鏈烷基。「全鹵烷基」、「鹵烷基」的實例包括三氟甲基(CF3)、 二氟甲基(CF2H)、單氟甲基(CH2F)、五氟乙基(CF2CF3)、四氟乙基(CHFCF3)、單氟乙基(CH2CH2F)、三氟乙基(CH2CF3)、四氟三氟甲基乙基(CF(CF3)2)、及有鑑於在所屬技術領域中之尋常技藝及本文提供之教示將被認為與任一前述實例等效之基團。
所屬技術領域中具有通常知識者將認可在以上列示或繪示之環烷基物種並非窮舉，且亦可選擇在這些定義用語範圍內之額外物種。
用語「經取代(substituted)」係指該指定基團或部分帶有一或多個取代基。用語「未經取代(unsubstituted)」係指該指定基團不帶有取代基。用語「可選地經取代(optionally substituted)」係指該指定基團未經取代或經一或多個取代基取代。當用語「經取代(substituted)」係用來描述結構性系統時，該取代應發生在該系統上任何價數允許的位置。
在本文中給定之任何式係意欲代表具有由該結構式以及某些變異或形式所繪示之結構的化合物。特定而言，在本文中給定之任何式的化合物可具有不對稱中心，且因此以不同的鏡像異構物形式存在。通式化合物的所有光學異構物及立體異構物及其混合物，被認定屬於該式之範疇內。本發明之化合物可具有一或多個不對稱中心；該等化合物可因此經生產為個別的(R)或(S)立體異構物或為彼等之混合物。因此，在本文中給定之任何式係意欲代表外消旋物、一或多種其鏡像異構物形式、一或多種其非鏡像異構物形式、及其混合物。此外，在本文中給定之任何式也意欲表示該等化合物之水合物、溶劑合物、多形體的任一者、及彼等之混合物，即使該些形式並未被明確列出。
提及本文中的化合物代表提及以下任一者：(a)該化合物之實際記載形式，以及(b)存在於介質中之該化合物的任何形式，該介質係命名該化合物時認定該化合物所在之處。例如，本文中提及化合物如R-COOH時包含提及(例如)R-COOH(s)、R-COOH(sol)、及R-COO-(sol)中之任一者。在此實例中，R-COOH(s)係指固體化合物，因其可為例如錠劑或一些其他的固體醫藥組成物或製劑；R-COOH(sol)係指該化合物在溶劑中的未解離形式；且R-COO-(sol)係指該化合物在溶劑中的解離形式，例如該化合物在水性環境中的解離形式，無論該解離形式係衍生自R-COOH、其鹽類、或任何其他在所認為的介質中解離後會產生R-COO-的實體。在另一實例中，諸如「使實體暴露於式R-COOH之化合物(exposing an entity to compound of formula R-COOH)」的表達方 式係指使該實體暴露於存在於介質中的化合物R-COOH之(多個)形式，其中該介質係暴露發生之所在。在又另一實例中，如「將實體與式R-COOH之化合物反應(reacting an entity with a compound of formula R-COOH)」這樣的表示係指，將(a)存在於該反應發生所在之介質中的呈化學相關形式之該實體與(b)存在於該反應發生所在之介質中的呈化學相關形式之化合物R-COOH反應。就此而言，如果該實體係例如在水性環境中，應理解到該化合物R-COOH係存在該相同介質中，且因此該實體係經暴露於諸如R-COOH(aq)及/或R-COO-(aq)之物種，其中下標「(aq)」代表根據化學及生化上習知的「水性(aqueous)」之意義。在這些命名實例中選用羧酸官能基；然而，此選擇並無限制之意，只是一種例示說明。應理解到類似的實例可用其他官能基提供，包括但不限於羥基、鹼性氮員，例如那些在胺中者、及任何其他根據已知方式在含有該化合物之介質中進行交互作用或轉變之基團。該等交互作用及轉變包括但不限於：解離、締合作用、互變異構現象、溶劑分解(包括水解)、溶劑合作用(solvation)(包括水合作用)、質子化作用、及去質子化作用。由於在給定介質中的這些交互作用及轉變係為任何所屬技術領域中具有通常知識者所習知，故本文未就此點提供更進一步的實例。
本文中給定的任何式(formula)也意欲表示化合物之未經標記形式以及經同位素標記形式。經同位素標記之化合物具有本文給定之式所述的結構，除了一或多個原子係由具有選定原子質量或質量數的原子以富集形式置換。可以超過天然豐度的形式併入本發明化合物中的同位素實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟、氯、及碘的同位素，例如分別為2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、36Cl、及125I。該經同位素標記的化合物可用於代謝研究(較佳的是用14C)、反應動力學研究(利用例如2H或3H)、偵測或影像技術(例如正電子發射斷層攝影術(PET)或單光子放射電腦斷層攝影(SPECT))包括藥物或受質組織分布檢定法、或用於患者之放射性治療。尤其，經18F或11C標記的化合物可能特別適用於PET或SPECT研究。此外，以諸如氘(即2H)之較重同位素取代可得到由較高代謝穩定性帶來的某些治療優點，例如體內半衰期增長或劑量需求降低。本發明之經同位素標記之化合物大致上可藉由進行下述方案或實例及製備方法中所揭示之程序，並以容易取得的經同位素標記之試劑取代未經同位素標記之試劑來製備。
用語Cn-m烷基係指無論直鏈或支鏈之脂族鏈，該鏈中的碳成員總數N滿足n
Figure 108129422-A0202-12-0079-1404
N
Figure 108129422-A0202-12-0079-1403
m，且m>n。
當指派相同複數個取代基給各種基團時，對於該等基團之各者的特定個別取代基指派旨在無關於剩餘基團之特定個別取代基指派進行。作為說明而非作為限制，如果基團Q及R之各者可為H或F，則Q係H或F之選擇係獨立於R係H或F之選擇，因此Q之指派選擇不決定或影響R之指派選擇，反之亦然，除非另有明示說明。就此而言之例示性請求項陳述將讀為「Q及R之各者係獨立地H或F(each of Q and R is independently H or F)」或「Q及R之各者係獨立地選自由H及F所組成之群組(each of Q and R is independently selected from the group consisting of H and F)」。
除非另有說明，本說明書及申請專利範圍中對特定化合物之描述或命名係意欲包括兩種個別的鏡像異構物、及彼等之外消旋混合物或其他混合物。用於判定立體化學及分離立體異構物的方法在本技術領域中為習知。
在另一實例中，本文藉由提及已知會形成兩性離子之化合物而將涵蓋兩性離子化合物，即使該化合物並未被明確地命名為其兩性離子形式。用語如「兩性離子(zwittcrion)」及其同義字「兩性離子化合物(zwitterionic compound)」為IUPAC認可之標準命名，其係眾所周知且為科學名稱定義標準集的一部分。關於此點，該名稱兩性離子係在分子實體字典Chemical Entities of Biological Interest(ChEBI)中被指派為名稱編號CHEBI：27369。如一般所熟知，兩性離子或兩性離子化合物係中性化合物，其具有相反符號之形式單位電荷。有些時候該些化合物係由用語「內鹽(inner salt)」指稱。其他來源稱該些化合物為「雙極離子(dipolar ion)」，儘管仍有其他來源認為後者用語是一種誤稱。舉具體實例來說，胺基乙酸(胺基酸甘胺酸)具有式H2NCH2COOH，且其以兩性離子+H3NCH2COO-之形式存在於一些介質(本例為中性介質)中。所屬技術領域中具有通常知識者無論如何都將能理解，該些用語：兩性離子、兩性離子化合物、內鹽及雙極離子之所被習知且公認的意義皆被包含在本發明之範疇內。由於並不需要列舉所屬技術領域中具有通常知識者將認可之各個及每個實施例，因此本文中未明確給定與本發明之化合物有關之兩性離子化合物的結構。然而，它們為本發明之實施例的一部分。由於在給定介質中導致給定化合 物之各種形式的交互作用及轉變，係為任何所屬技術領域中具有通常知識者所習知，故本文未就此點提供更進一步的實例。
當提及任何本文所給出之式時，從列出的可能物種中針對指定變數選擇特定部份(moiety)並非意欲為別處出現的該變數界定相同的物種選擇。換句話說，當一變數出現超過一次時，除非特別指明，否則從指定清單所做出的物種選擇與式中它處之該相同變數的物種選擇無關。
舉第一個實例說明取代基用語，倘若取代基S1 實例係S1及S2中之一者，且取代基S2 實例係S3及S4中之一者，則這些指派(assignment)係指根據以下選擇給定之本發明之實施例：S1 實例係S1且S2 實例係S3；S1 實例係S1且S2 實例係S4；S1 實例係S2且S2 實例係S3；S1 實例係S2且S2 實例係S4；及該等選擇之各者的均等物。為簡明起見，本文因此使用較短之用語「S1 實例係S1及S2中之一者，且S2 實例係S3及S4中之一者」，但並非作為限制。前述以通用用語陳述之關於取代基用語的第一個實例，旨在說明本文所述之各種取代基指派。
此外，當給定任何成員或取代基超過一種指派時，本發明的實施例包含可自所列指派中產生且經獨立地採用之各種群組、及其均等物。舉第二個實例說明取代基用語，倘若在本文中描述取代基S實例係S1、S2、及S3中之一者，此表列係指下列之本發明實施例：S實例係S1；S實例係S2；S實例係S3；S實例係S1及S2中之一者；S實例係S1及S3中之一者；S實例係S2及S3中之一者；S實例係S1、S2及S3中之一者；及S實例係這些選擇之各者的任何均等物。為簡明起見，本文因此使用較短之用語「S實例係S1、S2、及S3中之一者」，但並非作為限制。前述以通用用語陳述之關於取代基用語的第二個實例，旨在說明本文所述之各種取代基指派。
當命名「Ci-Cj」(其中j>i)應用於本文中的一類取代基時，係指其中每一且各自之從i至j包括i及j之碳成員數目係獨立地實現之本發明實施例。舉例來說，用語C1-C3係獨立地指具有一個碳成員(C1)的實施例、具有兩個碳成員(C2)的實施例、及具有三個碳成員(C3)的實施例。
「醫藥上可接受之鹽(pharmaceutically acceptable salt)」係意欲表示無毒、具生物可耐受性、或其他生物學上適合用於投予至個體之由式(I)代表的化合物之酸或鹼的鹽。大致上參見S.M.Berge,et al.,“Pharmaceutical Salts”,J.Pharm.Sci.,1977,66：1-19、及Handbook of Pharmaceutical Salts,Properties, Selection,and Use,Stahl and Wermuth,Eds.,Wiley-VCH and VHCA,Zurich,2002。較佳醫藥上可接受之鹽係該些藥學上有效並適合用於與病患組織接觸且無不當毒性、刺激性、或過敏性反應之鹽類。
式(I)化合物可能擁有一足夠酸性的基團、一足夠鹼性的基團、或兩種類型之官能基，並因此可與許多的無機或有機鹼類以及無機及有機酸類反應而形成一種藥學上可接受的鹽。
醫藥上可接受的鹽之實例包括硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、醋酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸酯、甲酸酯、異丁酸鹽、己酸鹽、庚酸鹽、丙炔酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、栓酸鹽、癸二酸鹽、反丁烯二酸鹽、順丁烯二酸鹽、丁炔-1,4-二酸、己炔-1,6-二酸、苯甲酸、氯苯甲酸、苯甲酸甲酯、二硝基苯甲酸、羥苯甲酸、甲氧苯甲酸、苯二甲酸鹽、磺酸鹽、茬磺酸鹽、苯乙酸鹽、苯丙酸、苯丁酸、檸檬酸、乳酸、γ-羥丁酸鹽、甘醇酸鹽、酒石酸鹽、甲烷磺酸鹽、丙烷磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽以及杏仁酸鹽。
式(I)之化合物可含有至少一種鹼性氮，因此所欲之醫藥上可接受之鹽可藉由所屬技術領域中可得之任何合適方法來製備，例如，用以下處理游離鹼：無機酸(諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、胺磺酸、硝酸、硼酸、磷酸、及類似者)、或有機酸(諸如乙酸、苯乙酸、丙酸、硬脂酸、乳酸、抗壞血酸、順丁烯二酸、羥基順丁烯二酸、2-羥乙磺酸、琥珀酸、戊酸、反丁烯二酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水楊酸、油酸、棕櫚酸、月桂酸)、哌喃糖苷酸(諸如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸)、α羥酸(諸如苦杏仁酸、檸檬酸、或酒石酸)、胺基酸(諸如天冬胺酸或麩胺酸)、芳香酸(諸如苯甲酸、2-乙醯氧基苯甲酸、萘甲酸、或肉桂酸)、磺酸(諸如月桂基磺酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸)、任何相容的酸混合物(諸如本文中提供作為實例者)、及被視為均等物之任何其他酸及其混合物。
由於式(I)之化合物含有羧酸部份，所欲的醫藥上可接受的鹽可藉由任何適當的方法製備，例如，用下列處理游離酸：無機或有機鹼，例如胺(一級、二級、或三級)、鹼金屬氫氧化物、鹼土金屬氫氧化物、任何相容的鹼混合物(如那些本文中提供作為實例者)、以及根據所屬技術領域中之通常 知識被視為均等物或可接受的替代品之任何其他鹼與彼等之混合物。合適鹽類的說明性實例包括源自胺基酸(例如甘胺酸及精胺酸)、氨、碳酸鹽、重碳酸鹽、一級胺、二級胺、三級胺、以及環胺(例如苄胺、吡咯啶、哌啶、嗎啉、哌
Figure 108129422-A0202-12-0082-1411
、N-甲基-還原葡糖胺、及胺丁三醇)的有機鹽類，以及源自鈉、鈣、鉀、鎂、錳、鐵、銅、鋅、鋁、及鋰的無機鹽類。
本發明之化合物，包括彼等醫藥上可接受之鹽，無論單獨或組合(統稱，本發明之「活性劑(active agent)」)，係可用作為本發明方法中的KEAP1-Nrf2抑制劑。用於調節KEAP1-Nrf2交互作用的此類方法包含使用有效量的至少一種本發明之化學化合物。
在一些實施例中，KEAP1-Nrf2抑制劑係使用在經診斷有或患有與KEAP1-Nrf2交互作用相關之疾病、病症、或醫療病況的對象上，諸如本文中所述者。症狀或疾病狀態意欲包括在「疾病、病症、或醫療病況」之範疇內。
因此，本發明係關於使用本文所述之活性劑以治療經診斷有或患有與KEAP1-Nrf2交互作用相關之疾病、病症、或醫療病況的對象之方法。本文中使用之用語「治療(treat或treating)」係意欲指將本發明之活性劑或組成物投予至對象以達到透過調節KEAP1-Nrf2交互作用來致效治療性或預防性效益的目的。治療包括反轉、改善、減輕、抑制進展、減輕嚴重程度或預防與KEAP1-Nrf2交互作用相關之疾病、病症或病況、或一或多種該疾病、病症或病況的症狀。用語「對象(subject)」係指需要該治療之哺乳類患者，諸如人類。用語「抑制劑(inhibitor)」係指減少、預防、去活化、去敏、或下調KEAP1-Nrf2交互作用之化合物。
在根據本發明之治療方法中，向患有或經診斷有此疾病、病症、或醫療病況之對象投予有效量的至少一種根據本發明之活性劑。「有效量(effective amount)」係指一量或劑量，其足以在需要該指定疾病、病症、或病況的治療之患者身上一般性地得到所欲之治療或預防效益。本發明之活性劑的有效量或劑量可藉由常規方法(諸如模型實驗、劑量遞增研究、或臨床試驗)，以及藉由考量常規因素(例如投予或藥物遞送的模式或途徑、藥劑之藥物動力學、疾病、病症、或病況的嚴重程度和病程、對象先前或進行中的療法、對象的健康狀況和對藥物的反應、及主治醫師的判斷)來確認。對於70公 斤的人來說，合適劑量之例示性範圍係自約1至1000mg/天的單次或多次劑量單位(例如BID、TID、QID、或依模式所需)。
一旦患者的疾病、病症、或病況獲得改善，則可將劑量調整為預防性或維持性的治療。例如，投予的劑量或頻率、或兩者可隨著症狀變化而減少至可維持所欲治療或預防效果之程度。當然，假使症狀已減輕至適當程度，則可停止治療。然而，若有任何症狀的復發，則患者可能需要長期的間歇性治療。
此外，本發明之化合物係設想為單獨使用、與一或多種本發明之其他化合物組合使用、或與額外的活性成分組合使用於治療下面討論的病況。額外的活性成分可與本發明之至少一種化合物、與本發明之活性劑分開共投，或將該藥劑包括在根據本發明之醫藥組成物之中。在一說明性實施例中，額外的活性成分係已知或被發現能有效治療與KEAP1-Nrf2交互作用相關之病況、病症、或疾病者，諸如另一個KEAP1-Nrf2抑制劑或對與特定病況、病症、或疾病相關之另一目標具活性之化合物。該組合可用於增加療效(例如，藉由於該組合中包括增強根據本發明之藥劑的效力或有效性之化合物)、降低一或多種副作用、或降低根據本發明之活性劑之所需劑量。
當提及抑制目標時，「有效量(effective amount)」意指足以影響KEAP1-Nrf2交互作用的量。
本發明之活性劑係設想為單獨使用或與一或多個額外的活性成分組合使用，以配製本發明之醫藥組成物。本發明之醫藥組成物包含有效量的至少一種依據本發明之活性劑。
醫藥組成物中經常使用之醫藥上可接受的賦形劑係無毒、具生物耐受性或生物學上適合用於投予至對象之物質，諸如添加至藥用組成物或以其他方式用作為媒劑、載劑、或稀釋劑以促進藥劑投予並與其相容之惰性物質。此類賦形劑之實例包括碳酸鈣、磷酸鈣、各種糖類及各種類型的澱粉、纖維素衍生物、明膠、植物油、及聚乙二醇。
含有一或多個劑量單位的活性劑之醫藥組成物的遞送形式可使用所屬技術領域中具有通常知識者已知或可得之醫藥上可接受的賦形劑及化合技術來製備。在本發明之方法中，組成物可藉由合適遞送途徑投予，例如經口、非經腸、直腸、局部、或經眼途徑、或藉由吸入。
製劑之形式可為錠劑、膠囊、囊劑(sachet)、糖衣錠(dragee)、粉劑、粒劑、口含錠(lozenge)、重構用粉劑、液體製劑、或栓劑。組成物可經配製為用於複數個投予途徑中之任一者，諸如靜脈內輸注、局部投予、或口服投予。較佳的是，組成物可經配製為用於口服投予。
針對口服投予，本發明之活性劑可以錠劑或膠囊之形式提供，或以溶液、乳化液、或懸浮液之形式提供。為製備口服組成物，活性劑可配製為例如對於70公斤的人產生約1至1000mg/天的單次或多次劑量單位的合適劑量之例示性範圍的劑量。
口服錠劑可以包括與相容的醫藥上可接受之賦形劑混合的(多種)活性成分，賦形劑諸如稀釋劑、崩解劑、黏合劑、潤滑劑、甜味劑、調味劑、著色劑、及防腐劑。合適的惰性填料包括碳酸鈉、碳酸鈣、磷酸鈉、磷酸鈣、乳糖、澱粉、糖、葡萄糖、甲基纖維素、硬脂酸鎂、甘露醇、山梨糖醇、及類似者。液體口服賦形劑的例示性實例包括乙醇、甘油、水及類似者。澱粉、聚乙烯吡咯啶酮(PVP)、澱粉羥乙酸鈉、微晶纖維素及藻酸是崩解劑的實例。黏合劑可包括澱粉及明膠。潤滑劑(若存在的話)可為硬脂酸鎂、硬脂酸、或滑石。若為所欲，錠劑可經諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯之材料包覆，以延遲在胃腸道的吸收，或者可經腸溶衣包覆。
用於口服投予之膠囊包括硬明膠及軟明膠或(羥基丙基)甲基纖維素膠囊。為了製備硬明膠膠囊，可以將(多種)活性成分與固體、半固體、或液體稀釋劑混合。用於口服投予之液體可為懸浮液、溶液、乳液、或糖漿之形式，或可經凍乾或呈現為使用前用於以水或其他合適媒劑重構之乾燥產物。該等液體組成物可能可選地含有：醫藥上可接受的賦形劑，例如懸浮劑(例如山梨糖醇、甲基纖維素、藻酸鈉、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠、及類似者)；非水性媒劑，例如油(例如杏仁油、或分餾椰子油)、丙二醇、乙醇、或水；防腐劑(例如對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、或山梨酸)；潤溼劑，例如卵磷脂；以及(若需要的話)調味劑、或著色劑。
本發明之活性劑亦可由非口服途徑投予。例如，組成物可經配製為用於直腸投予之栓劑、灌腸劑、或泡沫劑(foam)。針對腸胃外使用(包括靜脈內、肌肉內、腹膜內、或皮下途徑)，本發明之劑可於緩衝至適當pH值及 等滲性的無菌水性溶液或懸浮液中提供，或於腸胃外可接受的油中提供。合適水性媒劑包括林格氏液及等滲氯化鈉。此類形式可以單位劑量形式(諸如安瓿或一次性注射裝置)、以多劑量形式(諸如可自其中抽取適當劑量的小瓶)、或以可用於製備可注射配方的固體形式或預濃縮物呈現。例示性的輸注劑量範圍為在數分鐘至數天之期間內，約1至1000μg/kg/分鐘的與醫藥載劑混合之藥劑。
針對局部投予，藥劑可與醫藥載劑以約0.01%至約20%之藥物對媒劑的濃度混合，較佳的是0.1%至10%。另一投予本發明之藥劑之模式可利用貼片配方來影響經皮遞送。
或者在本發明之方法中，活性劑可經由鼻腔或口腔途徑藉由吸入投予，例如在亦含有合適載劑的噴霧配方中。
在進一步實施例中，本發明係關於一種治療患有或經診斷有與KEAP1-Nrf2交互作用相關之疾病、病症、或醫療病況之對象的方法，包含向需要該治療之對象投予有效量的活性劑。
在本發明方法之某些實施例中，該疾病、病症、或醫療病況係發炎性腸疾病，諸如克隆氏病及潰瘍性結腸炎。
本發明之其他實施例提供一種用於調節KEAP1-Nrf2交互作用的方法，包括當KEAP1-Nrf2交互作用在對象中時，該方法包含使KEAP1-Nrf2暴露於有效量的至少一種選自本發明之化合物的化合物。
本發明之實施例為式(I)之化合物、及其醫藥上可接受之鹽
Figure 108129422-A0202-12-0085-2475
其中
X係CH或N；
Q係CH或N；
M係CH或N；
其中
當X係N時，Q及M各係CH；
當Q係N時，X及M各係CH；且
當M係N時，X及Q各係CH；
R15係CH3或Cl；
R13係H、F、或C1-C4烷基；
R14係H、F、或C1-C4烷基；
HetA係選自由下列所組成之群組：
Figure 108129422-A0202-12-0086-2476
其中
R1係選自由C3-C4環烷基、C1-C4烷基、及經環丙基或環丁基單取代的C1-C4烷基所組成之群組；
R2係選自由H、C1-C4烷基、及C1-C4全鹵烷基所組成之群組；
R3係H或C1-C4烷基；
R4係選自由C1-C4烷基、C1-C4全鹵烷基、及C3-C4環烷基所組成之群組；
R7係H或C1-C4烷基；
R8係C1-C4烷基；
R9係C1-C4烷基；
R10係選自由H、-OC3-C4環烷基、及-OC1-C4全鹵烷基所組成之群組；
HetB係選自由下列所組成之群組：
Figure 108129422-A0202-12-0086-2477
其中
Z係選自由O、CH2、NH、及N(CH3)所組成之群組；
T係CH或N；
Y係CH或N；
W係CH或N；
V係O或N(CH3)；
R16係H或F；
R17係H或F；
n係0、1、或2；
R18係選自由H、-CN、鹵基、C(O)NH2、C1-C4烷基、及C1-C4全鹵烷基所組成之群組；
R19係選自由下列所組成之群組：H；CN；鹵基；C(O)NH2；
N(R38)C1-C6烷基；C1-C4烷基；C1-C4全鹵烷基；
Figure 108129422-A0202-12-0087-2478
；
Figure 108129422-A0202-12-0087-2479
；
Figure 108129422-A0202-12-0087-2480
；
Figure 108129422-A0202-12-0087-2481
；OC1-C6烷基；
經一或二個取代基取代的OC1-C6烷基，該一或二個取代基係選自由-OH、-OCH3、-O(CH2)3OH、-N(R36)R37、C1-C4烷基、
Figure 108129422-A0202-12-0087-2482
、
Figure 108129422-A0202-12-0087-2491
Figure 108129422-A0202-12-0087-2483
所組成之群組；
經一或二個取代基取代的-N(R38)C1-C6烷基，該一或二個取代基係選 自由OH、-OCH3、-N(R36)R37、C1-C4烷基、
Figure 108129422-A0202-12-0087-2484
、
Figure 108129422-A0202-12-0087-2485
、
Figure 108129422-A0202-12-0087-2486
、
Figure 108129422-A0202-12-0087-2487
、
Figure 108129422-A0202-12-0087-2488
、
Figure 108129422-A0202-12-0087-2489
、及
Figure 108129422-A0202-12-0087-2490
所組成之群組；及
經取代基單取代的C1-C4烷基，該取代基係選自由-C(O)NHCH2CH2OH、-C(O)NHCH2CH2OCH2CH2NH2、C(O)NH2、及OH所組成之群組；
R20係H或C1-C4烷基；
R21係選自由H、-CN、鹵基、C1-C4烷基、及C1-C4全鹵烷基所組成之群組；
R22及R23與其等所附接之碳一起形成
(a)部份
Figure 108129422-A0202-12-0088-2492
，其中R係選自由CH2、NR38、及O所組成之群組，m係0或1，且p係0或1；或
(b)部份
Figure 108129422-A0202-12-0088-2493
；
R22’係選自由H、C1-C4烷基、及C3-C4環烷基所組成之群組，且
R23’係選自由H、C1-C4烷基、及C3-C4環烷基所組成之群組；
R24係選自由下列所組成之群組：H；CN；鹵基；C(O)NH2；
C(O)(NH)C3-C4環烷基；N(R38)C1-C6烷基；C1-C4烷基；C1-C4全鹵烷 基；
Figure 108129422-A0202-12-0088-2494
；
Figure 108129422-A0202-12-0088-2495
；
Figure 108129422-A0202-12-0088-2496
；
Figure 108129422-A0202-12-0088-2497
；OC1-C6烷基；
經一或二個取代基取代的OC1-C6烷基，該一或二個取代基係選自由下列所組成之群組：-OH、-OCH3、-O(CH2)3OH、-N(R36)R37、C1-C4烷 基；
Figure 108129422-A0202-12-0088-2498
、
Figure 108129422-A0202-12-0088-2499
、
Figure 108129422-A0202-12-0088-2500
、
Figure 108129422-A0202-12-0088-2501
、
Figure 108129422-A0202-12-0088-2502
、
Figure 108129422-A0202-12-0088-2505
經一或二個取代基取代的-N(R38)C1-C6烷基，該一或二個取代基係選 自由OH、-OCH3、-N(R36)R37、C1-C4烷基、
Figure 108129422-A0202-12-0088-2503
、
Figure 108129422-A0202-12-0088-2504
、
Figure 108129422-A0202-12-0089-2506
、
Figure 108129422-A0202-12-0089-2507
、
Figure 108129422-A0202-12-0089-2508
、
Figure 108129422-A0202-12-0089-2509
、及
Figure 108129422-A0202-12-0089-2510
所組成之群組；及
經取代基單取代的C1-C4烷基，該取代基係選自由-C(O)NHCH2CH2OH、-C(O)NHCH2CH2OCH2CH2NH2、C(O)NH2、及OH所組成之群組；
R25係選自由下列所組成之群組：H；CN；鹵基；C(O)NH2；
N(R38)C1-C6烷基；C1-C4烷基；C1-C4全鹵烷基；
Figure 108129422-A0202-12-0089-2511
；
Figure 108129422-A0202-12-0089-2512
；
Figure 108129422-A0202-12-0089-2513
；
Figure 108129422-A0202-12-0089-2514
；OC1-C6烷基；
經一或二個取代基取代的OC1-C6烷基，該一或二個取代基係選自由- OH、-OCH3、-O(CH2)3OH、-N(R36)R37、C1-C4烷基、
Figure 108129422-A0202-12-0089-2515
、
Figure 108129422-A0202-12-0089-2524
Figure 108129422-A0202-12-0089-2516
所組成之群組；
經一或二個取代基取代的-N(R38)C1-C6烷基，該一或二個取代基係選 自由OH、-OCH3、-N(R36)R37、C1-C4烷基、
Figure 108129422-A0202-12-0089-2517
、
Figure 108129422-A0202-12-0089-2518
、
Figure 108129422-A0202-12-0089-2519
、
Figure 108129422-A0202-12-0089-2520
、
Figure 108129422-A0202-12-0089-2521
、
Figure 108129422-A0202-12-0089-2522
、及
Figure 108129422-A0202-12-0089-2523
所組成之群組；及
經取代基單取代的C1-C4烷基，該取代基係選自由-C(O)NHCH2CH2OH、-C(O)NHCH2CH2OCH2CH2NH2、C(O)NH2、及OH所組成之群組；
R26係選自由H、-CN、鹵基、C1-C4烷基、及C1-C4全鹵烷基所組成之群組；
R27係H或C1-C4烷基；
R36及R37係獨立地選自由H及C1-C4烷基所組成之群組；
R38係H或C1-C4烷基；
惟當HetA係
Figure 108129422-A0202-12-0090-2525
時，則HetB不是
Figure 108129422-A0202-12-0090-2526
。
本發明之一額外例示性實施例係式(I)之化合物，其中HetA係
Figure 108129422-A0202-12-0090-2530
本發明之一額外例示性實施例係式(I)之化合物，其中HetA係
Figure 108129422-A0202-12-0090-2531
本發明之一額外例示性實施例係式(I)之化合物，其中HetA係
Figure 108129422-A0202-12-0090-2527
，R1係C1-C4烷基，R10係H，且R2係C1-C4烷基。
本發明之一額外例示性實施例係式(I)之化合物，其中HetA係
Figure 108129422-A0202-12-0090-2528
，R1係C1-C4烷基，R10係H，且R2係CH3。
本發明之一額外例示性實施例係式(I)之化合物，其中HetA係
Figure 108129422-A0202-12-0090-2529
，R1係C1-C2烷基，R10係H，且R2係CH3。
本發明之一額外例示性實施例係式(I)之化合物，其中HetA係
Figure 108129422-A0202-12-0091-2532
，R1係CH2CH3，R10係H，且R2係CH3。
本發明之一額外例示性實施例係式(I)之化合物，其中HetA係
Figure 108129422-A0202-12-0091-2533
，R1係CH3，R10係H，且R2係CH3。
本發明之一額外例示性實施例係式(I)之化合物，其中HetA係
Figure 108129422-A0202-12-0091-2538
本發明之一額外例示性實施例係式(I)之化合物，其中HetA係
Figure 108129422-A0202-12-0091-2534
且R4係C1-C4烷基或C1-C4全鹵烷基。
本發明之一額外例示性實施例係式(I)之化合物，其中HetA係
Figure 108129422-A0202-12-0091-2535
且R4係C1-C4全鹵烷基。
本發明之一額外例示性實施例係式(I)之化合物，其中HetA係
Figure 108129422-A0202-12-0091-2536
且R4係C1-C2全鹵烷基。
本發明之一額外例示性實施例係式(I)之化合物，其中HetA係
Figure 108129422-A0202-12-0091-2537
且R4係CF3。
本發明之一額外例示性實施例係式(I)之化合物，其中HetA係
Figure 108129422-A0202-12-0092-2539
，R4係C1-C4全鹵烷基，R3係C1-C4烷基，且R7係H。
本發明之一額外例示性實施例係式(I)之化合物，其中HetA係
Figure 108129422-A0202-12-0092-2540
，R4係C1-C2全鹵烷基，R3係C1-C4烷基，且R7係H。
本發明之一額外例示性實施例係式(I)之化合物，其中HetA係
Figure 108129422-A0202-12-0092-2541
，R4係C1-C2全鹵烷基，R3係C1-C2烷基，且R7係H。
本發明之一額外例示性實施例係式(I)之化合物，其中HetA係
Figure 108129422-A0202-12-0092-2542
，R4係C1-C2全鹵烷基，R3係CH3，且R7係H。
本發明之一額外例示性實施例係式(I)之化合物，其中HetA係
Figure 108129422-A0202-12-0092-2543
，R4係CF3，R3係CH3，且R7係H。
本發明之一額外例示性實施例係式(I)之化合物，其中X係N。
本發明之一額外例示性實施例係式(I)之化合物，其中X係CH。
本發明之一額外例示性實施例係式(I)之化合物，其中Q係N。
本發明之一額外例示性實施例係式(I)之化合物，其中Q係CH。
本發明之一額外例示性實施例係式(I)之化合物，其中M係N。
本發明之一額外例示性實施例係式(I)之化合物，其中M係CH。
本發明之一額外例示性實施例係式(I)之化合物，其中R15係CH3。
本發明之一額外例示性實施例係式(I)之化合物，其中R15係Cl。
本發明之一額外例示性實施例係式(I)之化合物，其中R13係CH3。
本發明之一額外例示性實施例係式(I)之化合物，其中R13係CH3且R14係H。
本發明之一額外例示性實施例係式(I)之化合物，其中R13係CH3且R14係CH3。
本發明之一額外例示性實施例係式(I)之化合物，其中R13係H且R14係H。
本發明之一額外例示性實施例係式(I)之化合物，其中HetA係
Figure 108129422-A0202-12-0093-2544
，R4係CF3，R3係CH3，R7係H，且X係N。
本發明之一額外例示性實施例係式(I)之化合物，其中HetA係
Figure 108129422-A0202-12-0093-2545
，R4係CF3，R3係CH3，R7係H，X係N，且R15係CH3。
本發明之一額外例示性實施例係式(I)之化合物，其中HetA係
Figure 108129422-A0202-12-0093-2546
，R4係CF3，R3係CH3，R7係H，X係N，R15係CH3，R13係H，且R14係H。
本發明之一額外例示性實施例係式(I)之化合物，其中HetA係
Figure 108129422-A0202-12-0093-2547
，R4係CF3，R3係CH3，R7係H，X係N，R15係CH3，R13係CH3，且R14係CH3。
本發明之一額外例示性實施例係式(I)之化合物，其中HetA係
Figure 108129422-A0202-12-0094-2548
，R4係CF3，R3係CH3，R7係H，且X係CH。
本發明之一額外例示性實施例係式(I)之化合物，其中HetA係
Figure 108129422-A0202-12-0094-2549
，R4係CF3，R3係CH3，R7係H，X係CH，且R15係Cl。
本發明之一額外例示性實施例係式(I)之化合物，其中HetA係
Figure 108129422-A0202-12-0094-2550
，R1係CH2CH3，R10係H，R2係CH3，且X係N。
本發明之一額外例示性實施例係式(I)之化合物，其中HetA係
Figure 108129422-A0202-12-0094-2551
，R1係CH2CH3，R10係H，R2係CH3，X係N，R15係CH3，R13係H，且R14係H。
本發明之一額外例示性實施例係式(I)之化合物，其中HetA係
Figure 108129422-A0202-12-0094-2552
，R1係CH2CH3，R10係H，R2係CH3，X係N，且R15係Cl。
本發明之一額外例示性實施例係式(I)之化合物，其中HetA係
Figure 108129422-A0202-12-0094-2553
，R1係CH2CH3，R10係H，R2係CH3，X係CH，R15係CH3，R13係H，且R14係H。
本發明之一額外例示性實施例係式(I)之化合物，其中HetA係
Figure 108129422-A0202-12-0095-2554
，R1係CH2CH3，R10係H，R2係CH3，X係CH，且R15係Cl。
本發明之一額外例示性實施例係式(I)之化合物，其中HetB係選自由下列所組成之群組：
Figure 108129422-A0202-12-0095-2555
本發明之一額外例示性實施例係式(I)之化合物，其中HetB係選自由下列所組成之群組：
Figure 108129422-A0202-12-0095-2556
本發明之一額外例示性實施例係式(I)之化合物，其中HetB係
Figure 108129422-A0202-12-0095-2557
本發明之一額外例示性實施例係式(I)之化合物，其中HetB係
Figure 108129422-A0202-12-0095-2558
本發明之一額外例示性實施例係式(I)之化合物，其中HetB係
Figure 108129422-A0202-12-0096-2565
本發明之一額外例示性實施例係式(I)之化合物，其中HetB係
Figure 108129422-A0202-12-0096-2566
本發明之一額外例示性實施例係式(I)之化合物，其中HetB係
Figure 108129422-A0202-12-0096-2559
，R22及R23與其等所附接之碳一起形成部份
Figure 108129422-A0202-12-0096-2560
，其中R係CH2或O，m係0或1，且p係0或1。
本發明之一額外例示性實施例係式(I)之化合物，其中HetB係
Figure 108129422-A0202-12-0096-2561
，R22及R23與其等所附接之碳一起形成部份
Figure 108129422-A0202-12-0096-2562
，其中R係O，m係0或1，且p係0或1。
本發明之一額外例示性實施例係式(I)之化合物，HetB係
Figure 108129422-A0202-12-0096-2563
，R22及R23與其等所附接之碳一起形成部份
Figure 108129422-A0202-12-0096-2564
，其中R係O，m係1，且p係1。
本發明之一額外例示性實施例係式(I)之化合物，其中HetB係
Figure 108129422-A0202-12-0097-2567
，R22及R23與其等所附接之碳一起形成部份
Figure 108129422-A0202-12-0097-2568
，其中R係O，m係1，p係1，R13係C1-C4烷基，且R14係C1-C4烷基。
本發明之一額外例示性實施例係式(I)之化合物，其中HetB係
Figure 108129422-A0202-12-0097-2569
，R22及R23與其等所附接之碳一起形成部份
Figure 108129422-A0202-12-0097-2570
，其中R係O，m係1，p係1，R13係CH3，且R14係CH3。
本發明之一額外例示性實施例係式(I)之化合物，其中HetA係
Figure 108129422-A0202-12-0097-2572
，HetB係
Figure 108129422-A0202-12-0097-2573
，R4係CF3，R3係CH3，R7係H，X係CH，R15係CH3，R22及R23與其等所附接之碳一起形成部份
Figure 108129422-A0202-12-0097-2571
，其中R係O，m係1，p係1，R13係CH3，且R14係CH3
本發明之一額外例示性實施例係式(I)之化合物，其中HetA係
Figure 108129422-A0202-12-0097-2574
，HetB係
Figure 108129422-A0202-12-0097-2575
，R4係CHF2，R3係CH3，R7係H，X係CH，Q係CH，M係CH，W係N，R24係H，R21係H，R15係CH3，R22及R23與其等所附接之碳一起形成部份
Figure 108129422-A0202-12-0097-2576
，其中R係O，m係1，p係1，R13係CH3，且R14係CH3。
本發明之一額外例示性實施例係式(I)之化合物，其中 HetA係
Figure 108129422-A0202-12-0098-2577
，HetB係
Figure 108129422-A0202-12-0098-2578
，R4係CF3，R3係CH3，R7係H，X係CH，R15係CH3，R22及R23與其等所附接之碳一起形成部份
Figure 108129422-A0202-12-0098-2579
，其中R係O，m係1，p係1，R13係CH3，R14係CH3，且R24係OC2-C4烷基或OC2-C4烷基經
Figure 108129422-A0202-12-0098-2580
取代。
本發明之一額外例示性實施例係式(I)之化合物，其中HetA係
Figure 108129422-A0202-12-0098-2581
，HetB係
Figure 108129422-A0202-12-0098-2582
，R4係環丙基，R3係CH3，R7係H，X係CH，Q係CH，M係CH，R15係CH3，R22及R23與其等所附接之碳一起形成部份
Figure 108129422-A0202-12-0098-2583
，其中R係O，m係1，p係1，R13係CH3，且R14係CH3。
本發明之一額外例示性實施例係式(I)之化合物，其中HetA係
Figure 108129422-A0202-12-0098-2584
，HetB係
Figure 108129422-A0202-12-0098-2585
，R1係CH2CH3，R2係CH3，R10係H，X係CH，Q係CH，M係N，R15係CH3，R22及R23與其等所附接之碳一起形成部份
Figure 108129422-A0202-12-0098-2586
，其中R係O，m係1，p係1，R13係CH3，且R14係CH3。
本發明之一額外例示性實施例係式(I)之化合物，其中 HetA係
Figure 108129422-A0202-12-0099-2588
，HetB係
Figure 108129422-A0202-12-0099-2589
，R1係環丙基，R2係CH3，R10係H，X係CH，Q係CH，M係N，R15係CH3，R22及R23與其等所附接之碳一起形成部份
Figure 108129422-A0202-12-0099-2587
，其中R係O，m係1，p係1，R13係CH3，且R14係CH3。
本發明之一額外例示性實施例係式(I)之化合物，其中R1係經環丙基及環丁基中之一取代的C1-C4烷基。
本發明之一額外例示性實施例係式(I)之化合物，其中R18係經-OH、-N(R36)R37、及
Figure 108129422-A0202-12-0099-2590
中之一取代的OC1-C4烷基。
本發明之一額外例示性實施例係式(I)之化合物，其中R18係經OH及CH3中之一取代的NHC1-C4烷基。
本發明之一額外例示性實施例係式(I)之化合物，其中R18係經C(O)NHCH2CH2OH及OH中之一取代的C1-C4烷基。
本發明之一額外例示性實施例係式(I)之化合物，其中R24係經-OH、-N(R36)R37、及
Figure 108129422-A0202-12-0099-2591
中之一取代的OC1-C4烷基。
本發明之一額外例示性實施例係式(I)之化合物，其中R24係經OH及CH3中之一取代的NHC1-C4烷基。
本發明之一額外例示性實施例係式(I)之化合物，其中R24係經C(O)NHCH2CH2OH及OH中之一取代的C1-C4烷基。
本發明之一額外例示性實施例係式(I)之化合物，其中R25係經-OH、-N(R36)R37、及
Figure 108129422-A0202-12-0099-2592
中之一取代的OC1-C4烷基。
本發明之一額外例示性實施例係式(I)之化合物，其中R25係經OH及CH3中之一取代的NHC1-C4烷基。
本發明之一額外例示性實施例係式(I)之化合物，其中R25係經C(O)NHCH2CH2OH及OH中之一取代的C1-C4烷基。
本發明之一額外例示性實施例係式(I)之化合物，其係選自由下列所組成之群組：
3-(7-(二氟甲氧基)-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
(*S)-3-(7-(二氟甲氧基)-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
(*R)-3-(7-(二氟甲氧基)-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
3-(7-環丙氧基-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸
(*S)-3-(7-環丙氧基-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
(*R)-3-(7-環丙氧基-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
(*S)-3-(3-((1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*R)-3-(3-((1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(3-(((*R)-3-氰基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(3-(((*S)-3-氰基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
3-(1-(環丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-(((*S)-7a-甲基-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)苯基)丙酸；
(*S)-3-(1-(環丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-(((*S)-7a-甲基-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)苯基)丙酸；
(*R)-3-(1-(環丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-(((*S)-7a-甲基-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)苯基)丙酸；
3-(3-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸；
(*S)-3-(3-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸；
(R)-3-(3-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸；
2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
3-(3-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸；
(*S)-3-(3-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸；
(*R)-3-(3-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸；
3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧橋-7a,8,10,11-四氫-[1,4]
Figure 108129422-A0202-12-0102-1407
并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
(*S)-3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧橋-7a,8,10,11-四氫-[1,4]
Figure 108129422-A0202-12-0102-1412
并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
(*R)-3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧橋-7a,8,10,11-四氫-[1,4]
Figure 108129422-A0202-12-0102-1413
并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
(*S)-3-(3-((1,1-二氧橋螺[苯并[b][1,4,5]氧雜噻氮呯-4,3'-氧呾]-2(3H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
3-(3-((3-氰基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*R)-3-(3-(((*S)-3-氰基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*R)-3-(3-(((*R)-3-氰基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(3-(((*S)-3-氰基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(3-(((*R)-3-氰基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
3-(6-((3-氰基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(6-(((*S)-3-氰基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(6-(((*R)-3-氰基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*R)-3-(6-(((*R)-3-氰基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*R)-3-(6-(((*S)-3-氰基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(6-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*R)-3-(6-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(R/S)-3-(3-環丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸；
(*S)-3-(3-環丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸；
(*R)-3-(3-環丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸；
(R/S)-3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(5-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-2,2-二甲基丙酸；
(*S)-3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(5-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-2,2-二甲基丙酸；
(*R)-3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(5-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-2,2-二甲基丙酸；
2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((7’-(2-嗎啉基乙氧基)-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((7’-(2-嗎啉基乙氧基)-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*R)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((7’-(2-嗎啉基乙氧基)-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
3-(3-((7’-(3-羥基丙氧基)-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基-2,2’-二甲基-3-(8-甲基-3-三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)3-(3-((7’-(3-羥基丙氧基)-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基-2,2’-二甲基-3-(8-甲基-3-三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*R)3-(3-((7’-(3-羥基丙氧基)-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基-2,2’-二甲基-3-(8-甲基-3-三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(R/S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸；
(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸；
(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸；
(R/S)-3-(4-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(4-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*R)-3-(4-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(R/S)-3-(5-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸；
(*S)-3-(5-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸；
(*R)-3-(5-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸；
(R/S)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(6-甲基-5-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-3-基)丙酸；
(*S)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(6-甲基-5-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-3-基)丙酸；
(*R)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(6-甲基-5-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-3-基)丙酸；
(*R)-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
3-(1-(環丙基甲基)-4-(二氟甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((R-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
(*S)-3-(1-(環丙基甲基)-4-(二氟甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((R-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
3-(1-(環丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((1’,1’-二氧橋螺[氧呾-3,3’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
(*R)-3-(1-(環丙基甲基)-4-(二氟甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((R-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
(*S)-3-(1-(環丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((1’,1’-二氧橋螺[氧呾-3,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
(*R)-3-(1-(環丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((1’,1’-二氧橋螺[氧呾-3,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
3-(4-(二氟甲基-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
(*S)-3-(4-(二氟甲基-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
(*R)3-(4-(二氟甲基-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
3-(1-(環丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((1’,1’-二氧橋螺[苯并[b][1,4,5]氧雜噻氮呯-4,3’-氧呾]-2,(3H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
3-(1-(環丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-((5’-甲基-1’,1’-二氧橋-5’H-螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)丙酸；
(*R)-3-(1-(環丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((1’,1’-二氧橋螺[苯并[b][1,4,5]氧雜噻氮呯-4,3’-氧呾]-2,(3H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
(*S)-3-(1-(環丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((1’,1’-二氧橋螺[苯并[b][1,4,5]氧雜噻氮呯-4,3’-氧呾]-2,(3H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
(*S)-3-(1-(環丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-((5’-甲基-1’,1’-二氧橋-5’H-螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)丙酸；
(*R)-3-(1-(環丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-((5’-甲基-1’,1’-二氧橋-5’H-螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)丙酸；
3-(1-(環丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-(((*R)-7a-甲基-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)苯基)丙酸；
(*R)-3-(1-(環丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-(((*R)-7a-甲基-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)苯基)丙酸；
(*S)-3-(1-(環丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-(((*R)-7a-甲基-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)苯基)丙酸；
3-(4-氯-3-(((*S)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2’,3’-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(4-氯-3-(((*S)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2’,3’-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*R)-3-(4-氯-3-(((*S)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2’,3’-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
3-(4-氯-3-((1’,1’-二氧橋螺[氧呾-3,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*R)-3-(4-氯-3-((1’,1’-二氧橋螺[氧呾-3,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(4-氯-3-((1’,1’-二氧橋螺[氧呾-3,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
3-(4-氯-3-(((*S)-3-甲基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2’,3’-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*R)-3-(4-氯-3-(((*S)-3-甲基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2’,3’-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(4-氯-3-(((*S)-3-甲基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2’,3’-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
3-(4-氯-3-(((*S)-3-氟-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2’,3’-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*R)-3-(4-氯-3-(((*S)-3-氟-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2’,3’-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(4-氯-3-(((*S)-3-氟-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2’,3’-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
3-(4-氯-3-((1’,1’-二氧橋螺[苯并[b]]氧雜噻氮呯-4,3’-氧呾]-2(3H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*R)-3-(4-氯-3-((1’,1’-二氧橋螺[苯并[b]]氧雜噻氮呯-4,3’-氧呾]-2(3H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(4-氯-3-((1’,1’-二氧橋螺[苯并[b]]氧雜噻氮呯-4,3’-氧呾]-2(3H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(3-((8-氟-1,1-二氧橋螺[苯并[b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-4,1’-環丙]-2(3H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(3-((8-氟-1,1-二氧橋螺[苯并[b][1,4,5]氧雜噻氮呯-4,3’-氧呾]-2(3H)-基)甲基]-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(3-((7’-氯-1’,1’-二氧橋螺(環丙烷-1.4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(3-((7’-((2-羥乙基)胺基-1’,1’-二氧橋螺[環丙烷-1.4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(3-((7’-((2-羥丙基)胺基-1’,1’-二氧橋螺[環丙烷-1.4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(3-((7’-羥基-1’,1’-二氧橋螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3,-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
3-(4-氰基-3-((8’-甲基-1’,1’-二氧橋螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(4-氰基-3-((8’-甲基-1’,1’-二氧橋螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*R)-3-(4-氰基-3-((8’-甲基-1’,1’-二氧橋螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(3-((7’-((3-甲氧基丙基)胺基)-1’,1’-二氧橋螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(-3-((7’-((3-羥丙基)(甲基)胺基)-1’,1’-二氧橋螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4[三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(-3-((7’-((3-甲氧基丙氧基)-1’,1’-二氧橋螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4[三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(-3-((7’-((3-羥乙基)(甲基)胺基)-1’,1’-二氧橋螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4[三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(4-甲基-((7’-((2-嗎啉基乙基)胺基)-1’,1’-二氧橋螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4[三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(3-((1’,1’-二氧橋-7’-((2-(哌啶-1-基)乙基)胺基)螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4[三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(3-((7’-(丁基胺基)-1’,1’-二氧橋螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4[三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
3-(3-((7’-((3-羥丙基)胺基)-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4[三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(3-((7’-((3-羥丙基)胺基)-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4[三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*R)-3-(3-((7’-((3-羥丙基)胺基)-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4[三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
3-(3-((7’-(((R)-4-羥丁-2-基)胺基)-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4[三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
3-(3-((7’-(((S)-4-羥丁-2-基)胺基)-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4[三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(3-((7’-(((R)-4-羥丁-2-基)胺基)-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4[三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*R)-3-(3-((7’-(((R)-4-羥丁-2-基)胺基)-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4[三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(3-((7’-(((S)-4-羥丁-2-基)胺基)-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4[三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*R)-3-(3-((7’-(((S)-4-羥丁-2-基)胺基)-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4[三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(3-((7’-(((S)-4-羥丁-2-基)胺基)-8’-甲基-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4[三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(3-((7’-(((R)-3-羥基-3-甲基丁-2-基)胺基)-8’-甲基-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*R)-3-(3-((7’-(((1s,3S)-3-羥環丁基)胺基)-8’-甲基-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8’-甲基-1’,1’-二氧橋3-(3-((7’-(((*S)-4-羥丁-2-基)胺基)-8’-甲基-1’,1’-二氧橋-7’-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8’-甲基-1’,1’-二氧橋-3-(3-((7’-(((*S)-4-羥丁-2-基)胺基)-8’-甲基-1’,1’-二氧橋-7’-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*R)-3-(3-((7’-(3-((2-羥乙基)胺基)-3-側氧基丙基)-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
3-(3-(((*S)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2’,3’-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(3*R)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2’,3’-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(3*S)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2’,3’-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
3-(5,8-二甲基-3)-(三氟甲基)-[1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2’,3’-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基丙酸；
(3*R)-3-(5,8-二甲基-3)-(三氟甲基)-[1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2’,3’-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基丙酸；及
(3*S)-3-(5,8-二甲基-3)-(三氟甲基)-[1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2’,3’-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基丙酸；及
其醫藥上可接受之鹽、及組合。
本發明之一額外例示性實施例係式(I)之化合物，其係選自由下列所組成之群組：
(*S)-3-(3-((1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(3-(((*R)-3-氰基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(3-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸；
(*S)-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*R)-3-(6-(((*R)-3-氰基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；及
其醫藥上可接受之鹽、及組合。
本發明之一額外例示性實施例係式(I)之化合物，其中該化合物係選自由下列所組成之群組：
(*S)-3-(3-((1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(3-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸；
(*S)-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(3-(((*R)-3-氰基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；及
其醫藥上可接受之鹽、及組合。
本發明之一額外例示性實施例係式(I)之化合物，其中該化合物係選自由下列所組成之群組：
(*S)-3-(3-((1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(3-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸；
(*S)-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；及
其醫藥上可接受之鹽、及組合。
本發明之一額外例示性實施例係式(I)之化合物，其中該化合物係選自由下列所組成之群組：
(*S)-3-(3-((1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(3-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸
(*S)-3-(3-(((*R)-3-氰基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；及
其醫藥上可接受之鹽、及組合。
本發明之一額外例示性實施例係式(I)之化合物，其中該化合物係
(*S)-3-(3-((1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；及
其醫藥上可接受之鹽。
本發明之一額外例示性實施例係式(I)之化合物，其中該化合物係
(*S)-3-(3-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸；及
其醫藥上可接受之鹽。
本發明之一額外例示性實施例係式(I)之化合物，其中該化合物係選自由下列所組成之群組：
(*S)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；及
其醫藥上可接受之鹽。
本發明之一額外例示性實施例係式(I)之化合物，其中該化合物係
(*S)-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；及
其醫藥上可接受之鹽。
本發明之一額外例示性實施例係式(I)之化合物，其中該化合物係
(*S)-3-(3-(((*R)-3-氰基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；及
其醫藥上可接受之鹽。
本發明之一額外例示性實施例係式(I)之化合物，其中該化合物係選自由下列所組成之群組：
(*S)-3-(6-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*R)-3-(6-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(R/S)-3-(3-環丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸；
(*S)-3-(3-環丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸；
(*R)-3-(3-環丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸；
(R/S)-3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(5-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-2,2-二甲基丙酸；
(*S)-3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(5-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-2,2-二甲基丙酸；
(*R)-3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(5-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-2,2-二甲基丙酸；
2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((7’-(2-嗎啉基乙氧基)-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((7’-(2-嗎啉基乙氧基)-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*R)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((7’-(2-嗎啉基乙氧基)-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
3-(3-((7’-(3-羥基丙氧基)-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基-2,2’-二甲基-3-(8-甲基-3-三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)3-(3-((7’-(3-羥基丙氧基)-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基-2,2’-二甲基-3-(8-甲基-3-三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*R)3-(3-((7’-(3-羥基丙氧基)-1’,1’二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基-2,2’-二甲基-3-(8-甲基-3-三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(R/S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸；
(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸；
(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸；
(R/S)-3-(4-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(4-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*R)-3-(4-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(R/S)-3-(5-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸；
(*S)-3-(5-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸；
(*R)-3-(5-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸；
(R/S)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(6-甲基-5-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-3-基)丙酸；
(*S)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(6-甲基-5-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-3-基)丙酸；
(*R)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2，3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(6-甲基-5-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-3-基)丙酸；
(*R)-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；及
其醫藥上可接受之鹽、及組合。
本發明之一額外例示性實施例係式(I)之化合物，其中該化合物係選自由下列所組成之群組：
(*S)-3-(6-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*R)-3-(6-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(R/S)-3-(3-環丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸；
(*S)-3-(3-環丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸；
(*R)-3-(3-環丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸；
(R/S)-3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(5-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-2,2-二甲基丙酸；
(*S)-3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(5-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-2,2-二甲基丙酸；
(*R)-3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(5-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-2,2-二甲基丙酸；
2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((7’-(2-嗎啉基乙氧基)-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((7’-(2-嗎啉基乙氧基)-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*R)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((7’-(2-嗎啉基乙氧基)-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
3-(3-((7’-(3-羥基丙氧基)-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基-2,2’-二甲基-3-(8-甲基-3-三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)3-(3-((7’-(3-羥基丙氧基)-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基-2,2’-二甲基-3-(8-甲基-3-三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*R)3-(3-((7’-(3-羥基丙氧基)-1’,1’二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基-2,2’-二甲基-3-(8-甲基-3-三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；及
其醫藥上可接受之鹽、及組合。
本發明之一額外例示性實施例係式(I)之化合物，其中該化合物係選自由下列所組成之群組：
2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((7’-(2-嗎啉基乙氧基)-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((7’-(2-嗎啉基乙氧基)-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*R)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((7’-(2-嗎啉基乙氧基)-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
3-(3-((7’-(3-羥基丙氧基)-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基-2,2’-二甲基-3-(8-甲基-3-三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)3-(3-((7’-(3-羥基丙氧基)-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基-2,2’-二甲基-3-(8-甲基-3-三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*R)3-(3-((7’-(3-羥基丙氧基)-1’,1’二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基-2,2’-二甲基-3-(8-甲基-3-三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；及
其醫藥上可接受之鹽、及組合。
本發明之一額外例示性實施例係式(I)之化合物，其中該化合物係選自由下列所組成之群組：
(*S)-3-(3-環丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2,(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸；
(*S)-3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(5-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-2,2-二甲基丙酸；
(*S)2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((7’-(2-嗎啉基乙氧基)-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸；
(*S)-3-(4-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(5-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸；及
其醫藥上可接受之鹽、及組合。
本發明之一額外例示性實施例係式(I)之化合物，其中該化合物係
(*S)-3-(3-環丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸；及
其醫藥上可接受之鹽。
本發明之一額外例示性實施例係式(I)之化合物，其中該化合物係
(*S)-3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(5-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-2,2-二甲基丙酸；及
其醫藥上可接受之鹽。
本發明之一額外例示性實施例係式(I)之化合物，其中該化合物係
(*S)2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((7’-(2-嗎啉基乙氧基)-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；及
其醫藥上可接受之鹽。
本發明之一額外例示性實施例係式(I)之化合物，其中該化合物係
(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸；及
其醫藥上可接受之鹽。
本發明之一額外例示性實施例係式(I)之化合物，其中該化合物係
(*S)-3-(4-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；及
其醫藥上可接受之鹽。
本發明之一額外例示性實施例係式(I)之化合物，其中該化合物係
(*S)-3-(5-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸；及
其醫藥上可接受之鹽。
本發明之一額外例示性實施例係式(I)之化合物，其中該化合物係選自由下列所組成之群組：
3-(1-(環丙基甲基)-4-(二氟甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((R-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
(*S)-3-(1-(環丙基甲基)-4-(二氟甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((R-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
3-(1-(環丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((1’,1’-二氧橋螺[氧呾-3,3’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
(*R)-3-(1-(環丙基甲基)-4-(二氟甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((R-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
(*S)-3-(1-(環丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((1’,1’-二氧橋螺[氧呾-3,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
(*R)-3-(1-(環丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((1’,1’-二氧橋螺[氧呾-3,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
3-(4-(二氟甲基-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
(*S)-3-(4-(二氟甲基-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
(*R)3-(4-(二氟甲基-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
3-(1-(環丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((1’,1’-二氧橋螺[苯并[b][1,4,5]氧雜噻氮呯-4,3’-氧呾]-2,(3H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
3-(1-(環丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-((5’-甲基-1’,1’-二氧橋-5’H-螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)丙酸；
(*R)-3-(1-(環丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((1’,1’-二氧橋螺[苯并[b][1,4,5]氧雜噻氮呯-4,3’-氧呾]-2,(3H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
(*S)-3-(1-(環丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((1’,1’-二氧橋螺[苯并[b][1,4,5]氧雜噻氮呯-4,3’-氧呾]-2,(3H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
(*S)-3-(1-(環丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-((5’-甲基-1’,1’-二氧橋-5’H-螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)丙酸；
(*R)-3-(1-(環丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-((5’-甲基-1’,1’-二氧橋-5’H-螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)丙酸；
3-(1-(環丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-(((*R)-7a-甲基-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)苯基)丙酸；
(*R)-3-(1-(環丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-(((*R)-7a-甲基-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)苯基)丙酸；
(*S)-3-(1-(環丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-(((*R)-7a-甲基-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)苯基)丙酸；
3-(4-氯-3-(((*S)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2’,3’-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(4-氯-3-(((*S)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2’,3’-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*R)-3-(4-氯-3-(((*S)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2’,3’-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
3-(4-氯-3-((1’,1’-二氧橋螺[氧呾-3,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*R)-3-(4-氯-3-((1’,1’-二氧橋螺[氧呾-3,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(4-氯-3-((1’,1’-二氧橋螺[氧呾-3,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
3-(4-氯-3-(((*S)-3-甲基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2’,3’-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*R)-3-(4-氯-3-(((*S)-3-甲基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2’,3’-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(4-氯-3-(((*S)-3-甲基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2’,3’-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
3-(4-氯-3-(((*S)-3-氟-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2’,3’-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*R)-3-(4-氯-3-(((*S)-3-氟-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2’,3’-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(4-氯-3-(((*S)-3-氟-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2’,3’-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
3-(4-氯-3-((1’,1’-二氧橋螺[苯并[b]]氧雜噻氮呯-4,3’-氧呾]-2(3H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*R)-3-(4-氯-3-((1’,1’-二氧橋螺[苯并[b]]氧雜噻氮呯-4,3’-氧呾]-2(3H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(4-氯-3-((1’,1’-二氧橋螺[苯并[b]]氧雜噻氮呯-4,3’-氧呾]-2(3H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(3-((8-氟-1,1-二氧橋螺[苯并[b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-4,1’-環丙]-2(3H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(3-((8-氟-1,1-二氧橋螺[苯并[b][1,4,5]氧雜噻氮呯-4,3’-氧呾]-2(3H)-基)甲基]-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(3-((7’-氯-1’,1’-二氧橋螺(環丙烷-1.4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(3-((7’-((2-羥乙基)胺基-1’,1’-二氧橋螺[環丙烷-1.4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(3-((7’-((2-羥丙基)胺基-1’,1’-二氧橋螺[環丙烷-1.4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(3-((7’-羥基-1’,1’-二氧橋螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3,-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
3-(4-氰基-3-((8’-甲基-1’,1’-二氧橋螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(4-氰基-3-((8’-甲基-1’,1’-二氧橋螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*R)-3-(4-氰基-3-((8’-甲基-1’,1’-二氧橋螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(3-((7’-((3-甲氧基丙基)胺基)-1’,1’-二氧橋螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(-3-((7’-((3-羥丙基)(甲基)胺基)-1’,1’-二氧橋螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4[三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(-3-((7’-((3-甲氧基丙氧基)-1’,1’-二氧橋螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4[三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(-3-((7’-((3-羥乙基)(甲基)胺基)-1’,1’-二氧橋螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4[三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(4-甲基-((7’-((2-嗎啉基乙基)胺基)-1’,1’-二氧橋螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4[三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(3-((1’,1’-二氧橋-7’-((2-(哌啶-1-基)乙基)胺基)螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4[三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(3-((7’-(丁基胺基)-1’,1’-二氧橋螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4[三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
3-(3-((7’-((3-羥丙基)胺基)-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4[三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(3-((7’-((3-羥丙基)胺基)-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4[三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*R)-3-(3-((7’-((3-羥丙基)胺基)-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4[三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
3-(3-((7’-(((R)-4-羥丁-2-基)胺基)-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4[三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
3-(3-((7’-(((S)-4-羥丁-2-基)胺基)-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4[三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(3-((7’-(((R)-4-羥丁-2-基)胺基)-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4[三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*R)-3-(3-((7’-(((R)-4-羥丁-2-基)胺基)-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4[三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(3-((7’-(((S)-4-羥丁-2-基)胺基)-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4[三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*R)-3-(3-((7’-(((S)-4-羥丁-2-基)胺基)-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4[三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(3-((7’-(((S)-4-羥丁-2-基)胺基)-8’-甲基-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4[三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(3-((7’-(((R)-3-羥基-3-甲基丁-2-基)胺基)-8’-甲基-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*R)-3-(3-((7’-(((1s,3S)-3-羥環丁基)胺基)-8’-甲基-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8’-甲基-1’,1’-二氧橋3-(3-((7’-(((*S)-4-羥丁-2-基)胺基)-8’-甲基-1’,1’-二氧橋-7’-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8’-甲基-1’,1’-二氧橋-3-(3-((7’-(((*S)-4-羥丁-2-基)胺基)-8’-甲基-1’,1-’-二氧橋-7’-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*R)-3-(3-((7’-(3-((2-羥乙基)胺基)-3-側氧基丙基)-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
3-(3-(((*S)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2’,3’-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(3*R)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2’,3’-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(3*S)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2’,3’-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
3-(5,8-二甲基-3)-(三氟甲基)-[1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2’,3’-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基丙酸；
(3*R)-3-(5,8-二甲基-3)-(三氟甲基)-[1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2’,3’-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基丙酸；及
(3*S)-3-(5,8-二甲基-3)-(三氟甲基)-[1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2’,3’-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基丙酸；及
其醫藥上可接受之鹽、及組合。
本發明之一額外例示性實施例係式(I)之化合物，其中該化合物係選自由下列所組成之群組：
(R/S)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧橋-7a,8,10,11-四氫-[1,4]
Figure 108129422-A0202-12-0130-1414
并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸；
(*S)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧橋-7a,8,10,11-四氫-[1,4]
Figure 108129422-A0202-12-0130-1415
并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸；
(*R)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧橋-7a,8,10,11-四氫-[1,4]
Figure 108129422-A0202-12-0130-1416
并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸；
(R/S)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧橋-7a,8,10,11-四氫-[1,4]
Figure 108129422-A0202-12-0130-1417
并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸；
(*S)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧橋-7a,8,10,11-四氫-[1,4]
Figure 108129422-A0202-12-0130-1418
并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸；
(*R)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧橋-7a,8,10,11-四氫-[1,4]
Figure 108129422-A0202-12-0130-1419
并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸；
(R/S)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸；
(*S)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸；
(*R)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸；
(R/S)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸；
(*S)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸；
(*R)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸；
(R/S)-3-(3-(((S)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫苯并[f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸；
(*S)-3-[3-[(5,5-二側氧基-7a,8,9,10-四氫-7H-吡咯并[2,1-d][1,2,5]苯并噻二氮呯-6-基)甲基]-4-甲基-苯基]-3-(1-乙基-4-甲基-苯并三唑-5-基)丙酸；
(*R)-3-[3-[(5,5-二側氧基-7a,8,9,10-四氫-7H-吡咯并[2,1-d][1,2,5]苯并噻二氮呯-6-基)甲基]-4-甲基-苯基]-3-(1-乙基-4-甲基-苯并三唑-5-基)丙酸；
(R/S)-3-[3-[(4,4-二甲基-1,1-二側氧基-3H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基)甲基]-4-甲基-苯基]-3-(1-乙基-4-甲基-苯并三唑-5-基)丙酸；
(R/S)-3-(3-((4,4-二甲基-1,1-二氧橋-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸；
(R/S)-3-(3-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫苯并[f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸；
(*S)-3-(3-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫苯并[f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸；
(*R)-3-(3-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫苯并[f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸；
(R/S)-3-(3-(((S)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸；
(*S)-3-(3-(((S)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸；
(*R)-3-(3-(((S)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸；
(*S)-3-(3-((4,4-二甲基-1,1-二氧橋-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸；
(*R)-3-(3-((4,4-二甲基-1,1-二氧橋-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸；
(R/S)-3-(3-((4,4-二甲基-1,1-二氧橋-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(R/S)-3-(3-((4,4-二甲基-1,1-二氧橋-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(R/S)-3-(3-(((R)-4-乙基-1,1-二氧橋-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(3-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*R)-3-(3-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(3-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫苯并[f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*R)-3-(3-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫苯并[f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(R/S)-3-(3-環丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
(*S)-3-(3-環丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
(*R)-3-(3-環丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
(*S)-3-(1-(環丙基甲基)-4-(二氟甲基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
(*R)-3-(1-(環丙基甲基)-4-(二氟甲基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
(*S)-3-(1-(環丙基甲基)-4-(二氟甲基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
(*R)-3-(1-(環丙基甲基)-4-(二氟甲基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
(R/S)-3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(6-(((R)-4-乙基-1,1-二氧橋-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)丙酸；
(*S)-3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(6-(((R)-4-乙基-1,1-二氧橋-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)丙酸；
(*R)-3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(6-(((R)-4-乙基-1,1-二氧橋-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)丙酸；
(R/S)-3-(4-甲基-3-(((*S)-9-甲基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-吡
Figure 108129422-A0202-12-0134-1420
并[2,1-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(4-甲基-3-(((S)-9-甲基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-吡
Figure 108129422-A0202-12-0134-1421
并[2,1-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*R)-3-(4-甲基-3-(((*S)-9-甲基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-吡
Figure 108129422-A0202-12-0134-1422
并[2,1-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(R/S)-3-(4-甲基-3-(((*R)-9-甲基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-吡
Figure 108129422-A0202-12-0134-1423
并[2,1-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(4-甲基-3-(((*R)-9-甲基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-吡
Figure 108129422-A0202-12-0134-1426
并[2,1-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*R)-3-(4-甲基-3-(((*R)-9-甲基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-吡
Figure 108129422-A0202-12-0134-1427
并[2,1-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(R/S)-3-(4-甲基-3-((5'-甲基-1',1'-二氧橋-5'H-螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(4-甲基-3-((5'-甲基-1',1'-二氧橋-5'H-螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(*三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*R)-3-(4-甲基-3-((5'-甲基-1',1'-二氧橋-5'H-螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(4-甲基-3-(((*S)-7a-甲基-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*R)-3-(4-甲基-3-(((*S)-7a-甲基-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(R/S)-3-(3-(((R)-4-乙基-1,1-二氧橋-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(3-(((R)-4-乙基-1,1-二氧橋-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*R)-3-(3-(((R)-4-乙基-1,1-二氧橋-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(3*S)-3-(3-((3-氯-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(3-(((*S)-3-氯-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(3-(((*R)-3-氯-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(3-(((*R)-4-乙基-8-甲基-1,1-二氧橋-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(3-((8'-氯-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(3-(((*S)-3-氰基-5,5-二氧橋-7a,8,10,11-四氫-[1,4]
Figure 108129422-A0202-12-0136-1428
并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(3-(((*S)-3-氯-5,5-二氧橋-7a,8,10,11-四氫-[1,4]
Figure 108129422-A0202-12-0136-1429
并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧橋-3-(三氟甲基)-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧橋-3-(三氟甲基)-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(3-((8'-氰基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(3-((8'-胺甲醯基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(3-(((*S)-2-氰基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(3-(((*S)-2-胺甲醯基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(3-(((*R)-2-氰基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(3-(((*R)-2-胺甲醯基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(3-(((S)-3-氰基-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(3-(((R)-3-氰基-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(R/S)-3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
(*S)-3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
(*R)-3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
(*S)-3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
(*R)-3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
(R/S)-3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((1,1-二氧橋螺[苯并[b][1,4,5]氧雜噻氮呯-4,3'-氧呾]-2(3H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
(*S)-3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((1,1-二氧橋螺[苯并[b][1,4,5]氧雜噻氮呯-4,3'-氧呾]-2(3H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
(*R)-3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((1,1-二氧橋螺[苯并[b][1,4,5]氧雜噻氮呯-4,3'-氧呾]-2(3H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
(R/S)-3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-苯并[f]吡啶并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
(R/S)-3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-(((*S)-7a-甲基-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)苯基)丙酸；
(*S)-3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-(((*S)-7a-甲基-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)苯基)丙酸；
(*R)-3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-(((*S)-7a-甲基-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)苯基)丙酸；
(R/S)-3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-(((*R)-7a-甲基-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)苯基)丙酸；
(*S)-3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-(((*R)-7a-甲基-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)苯基)丙酸；
(*R)-3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-(((*R)-7a-甲基-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)苯基)丙酸；
(R/S)-3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-((5'-甲基-1',1'-二氧橋-5'H-螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)丙酸；
(*S)-3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-((5'-甲基-1',1'-二氧橋-5'H-螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)丙酸；
(*R)-3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-((5'-甲基-1',1'-二氧橋-5'H-螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)丙酸；
(R/S)-3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(6-甲基-5-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-3-基)丙酸；
(*S)-3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(6-甲基-5-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-3-基)丙酸；
(*R)-3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(6-甲基-5-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-3-基)丙酸；
(*S)-3-(3-環丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((8'-氟-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
(R/S)-3-(1-(環丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
(*S)-3-(1-(環丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
(*R)-3-(1-(環丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
(R/S)-3-(1-(環丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
(*R)-3-(1-(環丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
(*S)-3-(1-(環丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
(R/S)-3-(6-((1,1-二氧橋螺[苯并[b][1,4,5]氧雜噻氮呯-4,3'-氧呾1-2(3H)-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸；
(*S)-3-(6-((1,1-二氧橋螺[苯并[b][1,4,5]氧雜噻氮呯-4,3'-氧呾]-2(3H)-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸；
(*R)-3-(6-((1,1-二氧橋螺[苯并[b][1,4,5]氧雜噻氮呯-4,3'-氧呾]-2(3H)-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸；
(R/S)-3-(6-((1',1'-二氧橋螺[氧呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸；
(*S)-3-(6-((1',1'-二氧橋螺[氧呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸；
(*R)-3-(6-((1',1'-二氧橋螺[氧呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸；
(R/S)-3-(6-((1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸；
(*S)-3-(6-((1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸；及
(*R)-3-(6-((1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸；及
其醫藥上可接受之鹽、及組合。
本發明之一額外例示性實施例係式(I)之化合物，其中該化合物係選自由下列所組成之群組：
3-(7-(二氟甲氧基)-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
(*S)-3-(7-(二氟甲氧基)-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
(*R)-3-(7-(二氟甲氧基)-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
3-(7-(二氟甲氧基)-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-4-乙基-1,1-二氧橋-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
(*S)-3-(7-(二氟甲氧基)-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-4-乙基-1,1-二氧橋-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
(*R)-3-(7-(二氟甲氧基)-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-4-乙基-1,1-二氧橋-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
3-(3-((1',1'-二氧橋螺[氧呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸；
3-(3-(((S)-5,5--二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(3-(((S)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*R)-3-(3-(((S)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
3-(3-(((R)-4-乙基-1,1-二氧橋-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(3-(((R)-4-乙基-1,1-二氧橋-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*R)-3-(3-(((R)-4-乙基-1,1-二氧橋-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
3-(3-((1',1'-二氧橋螺[氧呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(3-((1',1'-二氧橋螺[氧呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*R)-3-(3-((1',1'-二氧橋螺[氧呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧橋-7a,8,10,11-四氫-[1,4]
Figure 108129422-A0202-12-0142-1430
并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*R)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧橋-7a,8,10,11-四氫-[1,4]
Figure 108129422-A0202-12-0142-1431
并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
3-(3-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
3-(3-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫苯并[f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(3-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫苯并[f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*R)-3-(3-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫苯并[f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
3-(3-((4,4-二甲基-1,1-二氧橋-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(3-((4,4-二甲基-1,1-二氧橋-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*R)-3-(3-((4,4-二甲基-1,1-二氧橋-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
3-(3-(((*R)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*R)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(3-(((S)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫苯并[f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*R)-3-(3-(((S)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫苯并[f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧橋-7a,8,10,11-四氫-[1,4]
Figure 108129422-A0202-12-0144-1432
并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*R)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧橋-7a,8,10,11-四氫-[1,4]
Figure 108129422-A0202-12-0144-1433
并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
3-(3-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫苯并[f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-乙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(3-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫苯并[f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-乙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*R)-3-(3-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫苯并[f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-乙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
3-(3-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-乙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(3-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-乙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*R)-3-(3-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-乙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
3-(3-((4,4-二甲基-1,1-二氧橋-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(3-((4,4-二甲基-1,1-二氧橋-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*R)-3-(3-((4,4-二甲基-1,1-二氧橋-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
3-(3-((1,1-二氧橋螺[苯并[b][1,4,5]氧雜噻氮呯-4,3'-氧呾]-2(3H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*R)-3-(3-((1,1-二氧橋螺[苯并[b][1,4,5]氧雜噻氮呯-4,3'-氧呾]-2(3H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
3-(3-(((*S)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*R)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9-四氫-6H-吖唉并[2,1-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*R)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9-四氫-6H-吖唉并[2,1-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9-四氫-6H-吖唉并[2,1-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*R)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9-四氫-6H-吖唉并[2,1-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
3-(6-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸；
(*S)-3-(6-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸；
(*R)-3-(6-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸；
(*S)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-苯并[f]吡啶并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-苯并[f]吡啶并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
3-(6-(((*S)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸；
(*S)-3-(6-(((*S)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸；
(*R)-3-(6-(((*S)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸；
3-(6-(((*R)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸；
(*S)-3-(6-(((*R)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸；
(*R)-3-(6-(((*R)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸；
(*S)-3-(4-甲基-3-(((*S)-3-甲基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(4-甲基-3-(((*R)-3-甲基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(3-(((*S)-3-氟-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(3-(((*R)-3-氟-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(3-((8'-氟-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(3-((3-氰基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*R)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
3-(3-((1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(3-((1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*R)-3-(3-((1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
3-(3-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(3-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*R)-3-(3-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)-3-(3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)-3-(3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*R)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)-3-(3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(5-甲基-6-((7'-(2-嗎啉基乙氧基)-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸；
(*R)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(5-甲基-6-((7'-(2-嗎啉基乙氧基)-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸；
3-(1-(環丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-6-((7'-(2-嗎啉基乙氧基)-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸；
(*S)-3-(1-(環丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-6-((7'-(2-嗎啉基乙氧基)-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸；
(*R)-3-(1-(環丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-6-((7'-(2-嗎啉基乙氧基)-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸；
(*S)-3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]嗒
Figure 108129422-A0202-12-0149-1434
-6-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)丙酸；
(*R)-3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]嗒
Figure 108129422-A0202-12-0149-1435
-6-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)丙酸；
(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-4-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸；
(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-4-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸；
(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-6-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸；
(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-6-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸；
(*S)-3-(3-((1',1'-二氧橋螺[哌啶-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*R)-3-(3-((1',1'-二氧橋螺[哌啶-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(3-((1',1'-二氧橋螺[吖呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*R)-3-(3-((1',1'-二氧橋螺[吖呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[哌啶-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*R)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[哌啶-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[吖呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*R)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[吖呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*R)-3-(3-((7'-(3-((2-(2-胺基乙氧基)乙基)胺基)-3-側氧基丙基)-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲 基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(3-((7'-(3-((2-(2-胺基乙氧基)乙基)胺基)-3-側氧基丙基)-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]嗒
Figure 108129422-A0202-12-0151-1436
-6-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-7'-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)丙酸；
(*R)-3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]嗒
Figure 108129422-A0202-12-0151-1437
-6-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8’-甲基-1’,1’-二氧橋-7’-(2-(吡咯啶-1-基)-乙氧基)2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’,(3’H)-基)甲基)苯基)丙酸；
(*S)-3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]嗒
Figure 108129422-A0202-12-0151-1438
-6-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8’-甲基-1’,1’-二氧橋-7’-(2-(哌啶-1-基)-乙氧基)2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’,(3’H)-基)甲基)苯基)丙酸；
(*R)-3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]嗒
Figure 108129422-A0202-12-0151-1439
-6-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8’-甲基-1’,1’-二氧橋-7’-(2-(哌啶-1-基)-乙氧基)2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’,(3’H)-基)甲基)苯基)丙酸；
(*S)-3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]嗒
Figure 108129422-A0202-12-0151-1440
-6-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8’-甲基-1’,1’-二氧橋-7’-(2-(哌啶-1-基)-乙氧基)螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’,(3’H)-基)甲基)苯基)丙酸；
(*R)-3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]嗒
Figure 108129422-A0202-12-0151-1441
-6-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8’-甲基-1’,1’-二氧橋-7’-(2-(哌啶-1-基)-乙氧基)螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’,(3’H)-基)甲基)苯基)丙酸；
(*S)-3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]嗒
Figure 108129422-A0202-12-0151-1442
-6-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8’-甲基-1’,1’-二氧橋-7’-(2-(吡咯啶-1-基)-乙氧基)螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’,(3’H)-基)甲基)苯基)丙酸；
(*R)-3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]嗒
Figure 108129422-A0202-12-0151-1443
-6-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8’-甲基-1’,1’-二氧橋-7’-(2-(吡咯啶-1-基)-乙氧基)螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’-(3’H)-基)甲基)苯基)丙酸；
(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-6-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-7'-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸；
(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-6-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-7'-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸；
(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-6-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-7'-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸；
(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-6-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-7'-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸；
(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-6-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-7'-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸；
(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-6-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-7'-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸；
(*R)-3-(3-((7’-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙氧基)-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a][吡啶-7-基)丙酸；
(*R)-3-(3-((7’-(((1R,3R)-3-羥環丁基)胺基)-8’-甲基-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*R)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8’-甲基-7’-(((R-1-嗎啉基丙-2-基)胺基)-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*R)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8’-甲基-7’-(((S-1-嗎啉基丙-2-基)胺基)-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*R)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8’-甲基-7’-(((1-嗎啉基丙-2-基)胺基)-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*R)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8’-甲基-7’-((2-嗎啉基乙基)胺基)-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*R)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8’-甲基-7’-((2-嗎啉基乙基)胺基)-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*R)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8’-甲基-1’,1’-二氧橋-7’-(((S)-1-(吡咯啶-1-基)丙-2-基)胺基)-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*R)-3-(3-((1’,1’-二氧橋-7’-(2-(哌
Figure 108129422-A0202-12-0153-1444
-1-基)乙氧基)-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a][吡啶-7-基)丙酸；
(*R)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-(8’-甲基-1’,1’-二氧橋-7’-(2-(哌啶-4-基)乙氧基)-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a][吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8’-甲基-1’,1’-二氧橋-7’-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a][吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(3-1’,1’-二氧橋-7’-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a][吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8’-甲基-1’,1’-二氧橋-7’-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8’-甲基-1’,1’-二氧橋-7’-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8’-甲基-1’,1’-二氧橋-7’-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)丙酸；
(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8’-甲基-1’,1’-二氧橋-7’-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)丙酸；
3-(*R)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8’-甲基-1’,1’-二氧橋-7’-((1-哌啶-1-基)丙-2-基)胺基)-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8’-甲基-1’,1’-二氧橋-7’-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)丙酸；
(*S)-3-(3-((7’-(2-(4-甲氧基哌啶-1-基)乙氧基)-8’-甲基-1’,1’-二氧橋螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8’-甲基-1’,1’-二氧橋-7’-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)丙酸；
(*R)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8’-甲基-1’,1’-二氧橋-7’-(((S)-1-哌啶-1-基)丙-2-基)胺基)螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(3-(((*S)-1',1'-二氧橋-4,5-二氫-2H-螺[呋喃-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(3-(((*R)-1',1'-二氧橋-4,5-二氫-2H-螺[呋喃-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-(((*S)-8'-甲基-1',1'-二氧橋-4,5-二氫-2H-螺[呋喃-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-(((*R)-8'-甲基-1',1'-二氧橋-4,5-二氫-2H-螺[呋喃-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*R)-3-(3-(((*S)-1',1'-二氧橋-4,5-二氫-2H-螺[呋喃-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*R)-3-(3-(((*R)-1',1'-二氧橋-4,5-二氫-2H-螺[呋喃-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*R)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-(((*S)-8'-甲基-1',1'-二氧橋-4,5-二氫-2H-螺[呋喃-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*R)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-(((*R)-8'-甲基-1',1'-二氧橋-4,5-二氫-2H-螺[呋喃-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(3-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*R)-3-(3-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(R/S)-3-(3-環丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)丙酸；
(*S)-3-(3-環丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)丙酸；
(*R)-3-(3-環丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)丙酸；
(R/S)-3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(6-甲基-5-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-3-基)丙酸；
(*S)-3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(6-甲基-5-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-3-基)丙酸；
(*R)-3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(6-甲基-5-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-3-基)丙酸；
(R/S)-3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
(*S)-3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
(*R)-3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
3-(1-(環丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
(*R)-3-(1-(環丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
(*S)-3-(1-(環丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
3-(7-環丙氧基-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
(*R)-3-(7-環丙氧基-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
(*S)-3-(7-環丙氧基-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；及
其醫藥上可接受之鹽、及組合。
本發明之一額外例示性實施例係式(I)之化合物，其中該化合物係選自由下列所組成之群組：
(*R)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)丙酸；
(*S)-3-(6-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸；
(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)丙酸；
(*R)-3-(3-(((*S)-1',1'-二氧橋-4,5-二氫-2H-螺[呋喃-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(3-環丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)丙酸；
(*S)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8’-甲基-1’,1’-二氧橋-7’-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8’-甲基-1’,1’-二氧橋-7’-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)丙酸；
(*S)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-4-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸；
(*S)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(5-甲基-6-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-7'-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸；
及
其醫藥上可接受之鹽。
本發明之一額外例示性實施例係式(I)之化合物，其中該化合物係
(*R)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)丙酸；及
其醫藥上可接受之鹽。
本發明之一額外例示性實施例係式(I)之化合物，其中該化合物係
(*S)-3-(6-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸；及
其醫藥上可接受之鹽。
本發明之一額外例示性實施例係式(I)之化合物，其中該化合物係
(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)丙酸；及
其醫藥上可接受之鹽。
本發明之一額外例示性實施例係式(I)之化合物，其中該化合物係
(*R)-3-(3-(((*S)-1',1'-二氧橋-4,5-二氫-2H-螺[呋喃-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；及
其醫藥上可接受之鹽。
本發明之一額外例示性實施例係式(I)之化合物，其中該化合物係
：(*S)-3-(3-環丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)丙酸；及
其醫藥上可接受之鹽。
本發明之一額外例示性實施例係式(I)之化合物，其中該化合物係
(*S)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8’-甲基-1’,1’-二氧橋-7’-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；及
其醫藥上可接受之鹽。
本發明之一額外例示性實施例係式(I)之化合物，其中該化合物係
(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8’-甲基-1’,1’-二氧橋-7’-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)丙酸；及
其醫藥上可接受之鹽。
本發明之一額外例示性實施例係式(I)之化合物，其中該化合物係
(*S)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-4-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸；及
其醫藥上可接受之鹽。
本發明之一額外例示性實施例係式(I)之化合物，其中該化合物係
(*S)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(5-甲基-6-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-7'-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸；及
其醫藥上可接受之鹽。
在本文中使用之縮寫及頭字語包括表1所列者。
Figure 108129422-A0202-12-0160-2274
Figure 108129422-A0202-12-0161-2275
Figure 108129422-A0202-12-0162-2276
Figure 108129422-A0202-12-0163-2277
可用於本發明方法的例示性化合物係參照例示性合成方案(「方案」)及其製備的具體實例於下描述。式(I)化合物
Figure 108129422-A0202-12-0163-2278
係根據方案合成。舉例來說(但無限制之意)，根據本發明之化合物係根據下列方案1至12給出的一般製備程序製備。所屬技術領域中具有通常知識者將能夠瞭解，為獲得本文之各種化合物，可適當地選擇起始材料，使得透過反應方案將會帶有最終所欲取代基(在有或沒有適當的保護下)以產生所欲產物。或者，在最終所欲取代基的位置可能需要或希望採用合適基團，該合適基團可在整個反應方案中攜帶，並在適當時經所欲取代基取代。
除非另有指明，方案1至12中之變量係參考如上述式(I)之定義。下列關於反應溫度、保護基PG、脫離基LG、及取代基R35之一般特徵(如適用)係適用於所有方案1至12。
若未陳述溫度或溫度範圍，應瞭解該反應係在室溫下進行。
下列方案中的用語PG代表保護基，諸如乙醯基(Ac)、或三級丁基二甲基矽基(TBS)。
保護醇為乙醯基的條件包括：(i)在鹼(諸如三乙胺、DIPEA、或吡啶)存在下，於由溶劑(諸如二氯甲烷、DMF、或THF)所提供之反應介質中，在約0℃至約室溫之範圍內的溫度下用乙醯氯處理醇，其中可選地可添加DMAP，或(ii)在鹼(諸如三乙胺、DIPEA、或吡啶)存在下，於由溶劑(諸如二氯甲烷、DMF、或THF)所提供之反應介質中，在約0℃至約室溫之範圍內的溫度下用乙酐處理醇，其中可選地可添加DMAP。這些條件稱為「乙醯基保護條件(acetyl protection conditions)」。移除乙醯基之條件包括於由溶劑(諸如THF、甲醇、乙醇、水、或其混合物)所提供之反應介質中使用鹼(諸如碳酸鉀)。這些去保護條件稱為「乙醯基去保護條件(acetyl group deprotection conditions)」。
其他保護醇的條件依賴其作為TBS醚之保護，該TBS醚藉由將醇與TBS-Cl或TBS-OTf在鹼(諸如咪唑、2,6-二甲吡啶、三乙胺、DIPEA、或吡啶)存在下，於由溶劑(諸如二氯甲烷、DMF、或THF)所提供之反應介質中，在約0℃至約室溫之範圍內的溫度下偶合而成，其中可選地可添加DMAP。這些條件稱為「TBS保護基條件(TBS protecting group conditions)」。TBS基團藉由下列移除：(i)在約0℃至約70℃之範圍內的溫度下之溶劑(諸如THF或DMF)中的TBAF，或(ii)在約0℃至約室溫之範圍內的溫度下由溶劑(諸如THF、乙醇、甲醇、水、或其混合物)所提供之反應介質中的HCl或CSA。這些去保護條件稱為「TBS基團去保護條件(TBS group deprotection conditions)」。
R35係定義為C1-C4烷基。
用語LG係指脫離基。脫離基之實例包括I、Cl、Br、OMs、及OTs。
當異構純樣本為所欲時，根據方案1合成之化合物的異構物混合物可藉由掌性SFC或HPLC分離。
Figure 108129422-A0202-12-0165-2279
如方案1所示，化合物II係藉由在Mitsunobu反應條件下與化合物IIIa’至d’(HetBH)中之一者偶合而轉換成化合物IV。此Mitsunobu反應係藉由在三苯膦或固體支持的三苯膦存在下，於由溶劑(諸如THF、DMF、二氯甲烷、或其混合物)所提供之反應介質中，在約室溫至約溶劑回流溫度之溫度範圍下，使用二異丙基偶氮二羧酸酯或二-三級丁基偶氮二羧酸酯來執行。這些條件稱為「Mitsunobu反應條件」。化合物IIIa’係如方案10a及12a所示製造，化 合物IIIb’係如方案10b及12b所示製造，化合物IIIc’係如方案10c所示製造及化合物IIId’係如方案10d所示製造。化合物V係藉由在烷化反應中與化合物IIIa’至d’(HetBH)中之一者偶合而轉換成化合物IV。此烷化反應係藉由於由溶劑(諸如THF或DMF)所提供之反應介質中使用鹼(諸如氫化鈉或三級丁醇鉀)來執行。替代地，化合物IV係如方案3b所示製造。化合物IV係在水解反應條件下，採用NaOH或LiOH之水溶液，於由溶劑(諸如水、THF、1,4-二
Figure 108129422-A0202-12-0166-345
烷、甲醇、乙醇、或其混合物)所提供之反應介質中，在約室溫至約溶劑回流溫度之溫度範圍下轉換成化合物(I)。這些條件稱為「鹼性水解反應條件」。化合物VI(PG係Ac)係在乙醯基去保護條件下轉換成化合物II。替代地，化合物II係如方案3b所示製造。化合物VI(PG係TBS)係藉由氯化劑(諸如亞硫醯氯)處理而轉換成化合物V，該處理含有或不含作為添加劑之DMF，且於由溶劑(諸如二氯甲烷或二氯乙烷)所提供之反應介質中進行以產生化合物V。化合物VI係如方案2、3b、及4所示製造。
Figure 108129422-A0202-12-0166-2280
如方案2所示，化合物VIIa係藉由兩步驟過程轉換成化合物VIIb。此兩步驟過程中的第一步驟係將苯甲酸酯VIIa於由溶劑(諸如THF)所提供之反應介質中，在約0℃至約15℃之範圍內的溫度下，以還原劑(諸如LiAlH4)還原至苯甲醇(結構未顯示)。此二步驟規程中之第二步驟係在TBS保護條件下將苯甲醇保護為TBS醚。化合物VIIb係藉由下列轉換成化合物IX： 起初用試劑(諸如正丁基鋰)在低溫度(諸如約-78℃)下於由溶劑(諸如THF)所提供之反應介質中處理化合物VIIB，形成有機鋰中間物(結構未顯示)，此有機鋰中間物接著用化合物VIIIa(如方案4及9所示製造)或VIIIb(如方案5所示製造)處理以形成化合物IX。化合物IX係藉由使用三氯乙腈在添加劑DBU及三氟甲烷磺醯胺存在下，於由溶劑(諸如乙腈)所提供之反應介質中，在約室溫至約反應溶劑回流溫度之範圍內的溫度下與矽基烯酮縮醛X偶合而轉換成化合物VI。替代地，此偶合亦可藉由使用化合物X及試劑(諸如BF3-Et2O或TiCl4)於由溶劑(諸如二氯甲烷)所提供之反應介質中完成。化合物XIV亦使用如方案8所示之不同HetA基團製造。
Figure 108129422-A0202-12-0167-2281
如方案3a所示，HetA-Br(XIa或XIb)係以鈀催化劑(諸如Pd(dppf)Cl2或Pd(dppf)Cl2˙CH2Cl2)，在鹼添加劑(諸如碳酸鉀或碳酸鈉)存在下，於由溶劑(諸如1,4-二
Figure 108129422-A0202-12-0167-346
烷及水之混合物)所提供之反應介質中，在約室溫至約溶劑回流溫度之範圍內的溫度下，藉由與化合物XII進行鈀催化偶合而 轉換成化合物XIV。當使用化合物XIII時，化合物XIa(如方案6及7所示製造)或XIb(如方案5所示製造)係在添加劑(諸如四丁氯化銨水合物或P(o-tol)3)及鹼(諸如乙酸鈉、三乙胺、二異丙基乙基胺或N,N-二環己基甲基胺)存在下，於由溶劑(諸如DMF或DMA)所提供之反應介質中，在約室溫至約溶劑回流溫度之範圍內的溫度下用鈀催化劑(諸如Herrmann氏鈀環、Pd(dppf)Cl2、Pd(dtbpf)Cl2、Pd(PPh3)4、或Pd(OAc)2)處理。
Figure 108129422-A0202-12-0168-2282
如方案3b所示，化合物XIV(如方案3a所示製造)係藉由使用銠催化共軛加成反應與化合物XV偶合而轉換成化合物II。此共軛加成反應係以銠催化劑(諸如[Rh(COD)Cl]2)在鹼存在下(諸如三乙胺、碳酸鈉、或KOH)；於由溶劑(諸如1,4-二
Figure 108129422-A0202-12-0168-347
烷、水、THF、異丙醇、或其混合物)所提 供之反應介質中；在約室溫至約溶劑回流溫度之範圍內的溫度下完成。這些反應條件在本文中稱為「銠催化共軛加成反應條件(rhodium-catalyzed conjugate addition reaction conditions)」。化合物XIV係藉由在銠催化共軛加成反應條件下用化合物XVI處理而轉換成化合物VI。化合物VIIb係藉由於由溶劑(諸如DMF、DMSO、甲苯、或1,4-二
Figure 108129422-A0202-12-0169-348
烷)所提供之反應介質中，在約室溫至約溶劑回流溫度之範圍內的溫度下，用雙(頻哪醇根基)二硼、催化劑(諸如Pd(dppf)Cl2)、添加劑(諸如KOAc)處理而轉換成化合物XVI。
Figure 108129422-A0202-12-0169-2283
如方案4所示，化合物XVII係藉由三步驟過程轉換成化合物XVIII。在第一步驟中，化合物XVII係於由溶劑(諸如甲醇或乙醇)所提供之反應介質中，在約0℃至約50℃之範圍內的溫度下使用試劑(諸如亞硫醯氯)轉換成酯(結構未顯示)。在第二步驟中，步驟一所形成之酯基團係於由溶劑(諸如THF)所提供之反應介質中，在約0℃至約30℃之範圍內的溫度下藉由以試劑(諸如硼氫化鈉)還原而轉換成對應醇(結構未顯示)。在第三步驟中，步驟二所形成之醇係使用乙醯基保護條件轉換成化合物XVIII。化合物XVIII係在Heck反應條件下，使用化合物XIII、催化劑(諸如Pd(OAc)2)、添加劑(諸如三乙胺及TBAB)，於由溶劑(諸如DMF)所提供之反應介質中，在約120℃的溫度下轉換成化合物XIX。化合物XIX係藉由使用銠催化共軛加成反應條件與化合物XX偶合而轉換成化合物VI。
Figure 108129422-A0202-12-0170-2284
如方案5所示，化合物XXI係在約室溫至約65℃的溫度下，藉由水性肼處理而轉換成化合物XXII。化合物XXII係藉由與酸酐(諸如LXXVII)之環化反應而轉換成化合物XIb。替代地，化合物XXII係於由溶劑(諸如丙酸)所提供之反應介質中，在約室溫至約140℃的溫度下，用R4CO2H(LXXVIII)處理以提供XIb。化合物XIb係藉由於由溶劑(諸如DMF、DMSO、甲苯、或1,4-二
Figure 108129422-A0202-12-0170-349
烷)所提供之反應介質中，在約70℃至100℃的溫度下，用雙(頻哪醇根基)二硼、Pd(dppf)Cl2、及KOAc處理而轉換成化合物XX。化合物XIb係於由溶劑(諸如1,4-二
Figure 108129422-A0202-12-0170-350
烷及水之混合物)所提供之反應介質中，在約100℃至110℃的溫度下，藉由乙烯三氟硼酸鉀、鈀催化劑(諸如(Ph3P)4Pd、Pd(OAc)2、Pd(dppf)Cl2、或Pd(dppf)Cl2˙CH2Cl2)、鹼(諸如K3PO4、TEA、K2CO3、或NaOAc)處理而轉換成化合物XXIII。化合物XXIII係藉由下列轉換成化合物VIIIb：(i)於由溶劑(諸如二氯甲烷、MeOH、或其混合物)所提供之反應介質中，在約-78℃的溫度下用臭氧處理，隨後添加三苯膦或二甲硫醚，或(ii)於由溶劑(諸如1,4-二
Figure 108129422-A0202-12-0170-351
烷及水之混合物)所提供之反應介質中用OsO4處理，隨後用過碘酸鈉處理，或(iii)在過碘酸鈉存在下，於由溶劑(諸如1,4-二
Figure 108129422-A0202-12-0170-352
烷及水之混合物)所提供之反應介質中用K2OsO4˙2H2O處理。
方案6
Figure 108129422-A0202-12-0171-2285
如方案6所描繪，化合物XXIV係在鹼(諸如氫氧化銫水合物或碳酸鉀)存在下，於由溶劑(諸如DMSO、DMF、及水、或其混合物)所提供之反應介質中，在約150℃的溫度下藉由R36-LG(LXXVI)處理而轉換成化合物XXV，其中R36係-C3-C4環烷基或-C1-C4全鹵烷基且LG係如上定義。化合物XXV係藉由下列轉換成化合物XXVI：(i)在乙酸鈉存在下，於由溶劑(諸如乙酸)所提供之反應介質中的溴鹵化反應，或(ii)於由溶劑(諸如乙酸)所提供之反應介質中的NBS。化合物XXVI係在鹼(諸如氫化鈉)存在下，於由溶劑(諸如DMF)所提供之反應介質中，藉由以R1-LG(LXXIX)烷化苯胺而轉換成化合物XXVII，其中LG係如上定義之脫離基。化合物XXVII係於由溶劑(諸如丙酮、乙醇、水、乙酸、氯化銨水溶液、或其混合物)所提供之反應介質中，在約0℃之溫度至約室溫之溫度下，藉由以鐵或鋅還原硝基而轉換成化合物XXVIII。替代地，此還原係於由溶劑(諸如乙醇)所提供之反應介質中，在氫氣氣氛下，藉由使用催化劑進行氫化完成，該催化劑係大部分由衍生自鎳鋁合金之鎳所構成的細磨固體，諸如雷氏鎳。化合物XXVIII係在酸(諸如硫酸水溶液或HCl水溶液)存在下，於由溶劑(諸如水、乙酸、或甲醇、或其混合物)所提供之反應介質中，藉由以硝酸鈉進行環化而轉換成化合物XIa。
Figure 108129422-A0202-12-0172-2286
如方案7所示，化合物XXIX係藉由以R1-NH2(LXXX)置換氟原子而轉換成化合物XXV；其條件含有或不含鹼(諸如三乙胺)；含有或不含由溶劑(諸如乙醇或乙腈)所提供之反應介質，在介於約50℃至約150℃之間之範圍內的溫度下進行範圍介於4至48小時之間的時間量。化合物XXV係藉由三步驟過程轉換成化合物XIa，該三步驟過程包括溴化反應、硝基還原反應、及環化反應。用於這些反應的條件係如方案6所述如下：溴化反應條件係如XXV轉換成XXVI所述、硝基條件係如XXVII轉換成XXVIII所述、及環化反應條件係如XXVIII轉換成XIa所述。替代地，化合物XXV係使用類似三步驟過程轉換成化合物XIa，其中反應步驟的順序係硝基還原反應、接著環化反應、隨後溴化反應。
Figure 108129422-A0202-12-0173-2287
如方案8所述，化合物L係藉由兩步驟過程轉換成化合物LI。在第一步驟中，氯原子係於由溶劑(諸如甲醇)所提供之反應介質中，在約110℃的溫度下經置換成R9-NH2(LXXXI)。在第二步驟中，第一步驟所產生的苯胺(結構未顯示)係於由溶劑(諸如乙酸)所提供之反應介質中用溴處理以提供化合物LI。化合物LI係使用鈀催化劑(諸如Pd(PPh3)2Cl2)，在添加劑(諸如CuI及三乙胺)存在下，在約65℃的溫度下，藉由與3,3-二乙氧基丙-1-炔(結構未顯示)偶合約1.5小時而轉換成化合物LII。化合物LII係於由溶劑(諸如THF)所提供之反應介質中，在約65℃的溫度下，藉由以試劑(諸如TBAF)處理而轉換成化合物LIII。化合物LIII係於由溶劑(諸如1,4-二
Figure 108129422-A0202-12-0173-353
烷)所提供之反應介質中，使用酸(諸如HCl)轉換成化合物LIV。化合物LIV係於由溶劑(諸如THF)所提供之反應介質中使用鹼(諸如氫化鈉)，以試劑諸如乙基2-(二乙氧基磷醯基)乙酸酯(結構未顯示)轉換成化合物XIV。
方案9
Figure 108129422-A0202-12-0174-2288
如方案9所示，化合物XIV係於由溶劑(諸如二氯甲烷、MeOH、或其混合物)所提供之反應介質中，在約-78℃至約15℃的溫度下，藉由臭氧處理隨後添加三苯膦或二甲硫醚而轉換成化合物VIIIa。
Figure 108129422-A0202-12-0174-2289
如方案10a所描繪，化合物LVa係於由溶劑之混合物(諸如THF及水)所提供之反應介質中使用鹼(諸如碳酸鉀)，藉由與胺試劑LVIa偶合而轉換成化合物LVIIa。這些條件稱為「磺醯胺形成反應條件(sulfonamide forming reaction conditions)」。化合物LVIIa係經由兩步驟過程轉換成化合物IIIa’。此二步驟過程之第一步驟係移除三級丁基羧基保護基以產生游離胺(游離胺結構未顯示)。在此第一步驟中，化合物LVIIa係於由溶劑(諸如二氯甲烷)所提供之反應介質中用TFA處理。這些條件稱為「三級丁基羧基保護基移除條件(tert-butyl carboxy protecting group removal conditions)」。在此二步驟過程之第二步驟中，步驟一所產生之游離胺在約THF或甲苯之回流溫度至約160℃之範圍內 的溫度下，於由溶劑(諸如甲苯、DMSO、或THF)所提供之反應介質中，藉由以鹼(諸如三乙胺或DIPEA)處理而環化成IIIa’。這些條件稱為「鹼環化條件(base cyclization conditions)」。當此反應係以其中Z係N-Cbz之化合物LVIa進行時，則化合物IIIa’之Cbz基團可使用氫解條件移除，諸如Pd(OH)2/C在H2下於溫度範圍約室溫至約50℃之溶劑(諸如MeOH)中。這些條件稱為「Cbz保護基移除條件(Cbz protecting group removal conditions)」。自此Cbz移除所產生之游離胺可接著在約室溫至約50℃之溫度範圍下，藉由37%水性HCHO及於溶劑混合物(諸如MeOH：DCM(2：1))中之NaBH3CN處理而甲基化，以提供其中Z係NMe之化合物IIIa’。
Figure 108129422-A0202-12-0175-2290
如方案10b所描繪，化合物LVb係使用磺醯胺形成反應條件，藉由與胺試劑LVIb(如方案11所示製造)偶合而轉換成化合物LVIIb。化合物LVIIb係經由兩步驟過程轉換成化合物IIIb。在此第一步驟中，化合物LVIIb係經三級丁基羧基保護基移除條件處理。在此二步驟過程之第二步驟中，步驟一所產生之游離胺係使用鹼環化條件環化成IIIb’。
方案10c
Figure 108129422-A0202-12-0176-2291
如方案10c所描繪，化合物LVc係使用磺醯胺形成反應條件，藉由與胺試劑LVIc偶合而轉換成化合物LVIIc。化合物LVIIc係於由溶劑(諸如DMSO、或水、或其混合物)所提供之反應介質中，在約80℃至約110℃之溫度範圍下，藉由鹼(諸如碳酸鉀或三級丁醇鉀)處理介於2至40小時之間之時間範圍而轉換成化合物IIIc’。這些條件稱為「替代性鹼環化條件(alternative base cyclization conditions)」。在胺試劑LVIc中，當R22及R23與其等所附接之碳一起形成吖呾、吡咯啶、或哌啶時，該吖呾、吡咯啶、或哌啶之氮原子係經保護基(諸如三級丁基羧基)保護。此保護基接著可在使用「三級丁基羧基保護基移除條件」形成化合物IIIc’之後移除。
Figure 108129422-A0202-12-0176-2292
如方案10d所描繪，化合物LVd係使用磺醯胺形成反應條件，藉由與胺試劑LVId偶合而轉換成化合物LVIId。化合物LVII係使用替代性鹼環化條件轉換成化合物III’。
Figure 108129422-A0202-12-0177-2293
如方案10e所描繪，化合物LVd係使用磺醯胺形成反應條件，藉由與胺試劑XXXe偶合而轉換成化合物CXX。當PG係Cbz時，化合物CXX係藉由使用Cbz保護基移除條件移除保護基(PG)而轉換成化合物CXXI。化合物CXXI係使用替代性鹼環化條件轉換成化合物III’d。
Figure 108129422-A0202-12-0177-2294
如方案11所述，化合物LX係藉由以鹼(諸如LDA)於由溶劑(諸如THF、醚、己烷、甲苯、及其混合物)所提供之反應介質中處理化合物LX且接著添加烷基鹵化物試劑R20-LG(LXXXII)而轉換成化合物LXI。化合物LXI係使用大部分由衍生自鎳鋁合金之鎳所構成的細磨固體的催化劑(諸如雷 氏鎳)，於由溶劑混合物(諸如甲醇及氨水)所提供之反應介質中，在氫氣氛下轉換成化合物LVIb。
Figure 108129422-A0202-12-0178-2295
如方案12a所示，化合物LXX係於由溶劑(諸如乙腈)所提供之反應介質中，在約0℃的溫度下藉由以HBF4及亞硝酸三級丁酯處理而轉換成化合物LXXI。化合物LXXI(顯示於上方框中)未經單離，且係藉由將含有LXXI之反應溶液添加至CuCl於由溶劑(諸如乙酸)所提供之反應介質中之分開溶液而轉換成化合物LXXII，且該溶劑係藉由SO2氣體鼓泡飽和。化合物LXXII係使用二步驟過程轉換成化合物LXXXIV，其中化合物LXXII係使用磺醯胺形成反應條件與化合物LVIa偶合。此產物接著係經三級丁基羧基保護基移除條件處理以提供化合物LXXXIV。化合物LXXXIV係使用鹼催化環化條件或替代性鹼催化環化條件轉換成化合物LXXIII。化合物LXXIII係藉由鈀催化氰化反應轉換成化合物IIIa’，其中R26係-CN。此氰化反應係藉由使用鈀催化劑(諸如Pd(dppf)Cl2或Pd2(dba)3)，使用氰化鋅、鋅作為添加劑，且添加或不添加X-Phos，於由溶劑(諸如DMF或DMA)所提供之反應介質中，在約110℃至約 140℃的溫度下進行3至16小時的時間範圍達成這些條件稱為「鈀催化氰化反應條件(palladium-catalyzed cyanation reaction conditions)」。
Figure 108129422-A0202-12-0179-2296
如方案12b所示，化合物LXXIV係使用二步驟過程轉換成化合物LXXXIII，其中化合物LXXIV係使用磺醯胺形成反應條件與化合物LVIb(如方案11所示製造)偶合。此產物接著係經三級丁基羧基保護基移除條件處理以提供化合物LXXXIII。化合物LXXXIII係使用鹼催化環化條件或替代性鹼催化環化條件轉換成化合物LXXV。化合物LXXV係使用鈀催化氰化反應條件轉換成化合物IIIb’，其中R18係-CN。
Figure 108129422-A0202-12-0179-2297
如方案13所示，化合物XC係藉由於由溶劑(諸如水、二
Figure 108129422-A0202-12-0180-354
烷、THF、或其混合物)所提供之反應介質中，在約室溫至約溶劑回流溫度之溫度範圍下經受酸性水解條件(諸如HCl水溶液)而轉換成化合物XCI。化合物XCI係在羰基化條件下，採用催化劑(諸如Pd(OAc)2)、添加劑(諸如dccp˙2HBF4)，在鹼(諸如K2CO3)存在下，於由溶劑(諸如MeOH)所提供之反應介質中，在約室溫至約溶劑回流溫度之溫度範圍下，在CO氣氛下，在約15psi至約50psi之壓力範圍下轉換成化合物XCII。化合物XCII係藉由於由溶劑(諸如甲苯)所提供之反應介質中，在約室溫至約溶劑回流溫度之溫度範圍下以POBr3處理而轉換成XCIII。化合物XCIII係於由溶劑(諸如THF)所提供之反應介質中，在約0℃至約30℃之範圍內的溫度下，藉由以試劑(諸如硼氫化鈉)還原而轉換成化合物XCIV。化合物XCIV係藉由使其經TBS保護基條件處理而轉換成化合物XCV。
Figure 108129422-A0202-12-0180-2298
如方案14所示，化合物XCVI係於由溶劑(諸如THF)所提供之反應介質中，在約0℃至約30℃之範圍內的溫度下藉由以試劑(諸如硼氫化鈉)還原而轉換成化合物XCVII。化合物XCVII係藉由使XCVII經TBS保護基條件處理而轉換成化合物XCVIII。
Figure 108129422-A0202-12-0181-2299
如方案15所示，化合物XVII係於由溶劑(諸如甲醇)所提供之反應介質中，在約0℃至約50℃之範圍內的溫度下使用亞硫醯氯轉換成化合物XCIX。XCIX係於由溶劑(諸如THF)所提供之反應介質中，在約0℃至約30℃之範圍內的溫度下藉由以試劑(諸如硼氫化鈉)還原而轉換成化合物C。化合物C係藉由使C經TBS保護基條件處理而轉換成化合物CI。化合物CI係在羰基化條件下，採用催化劑(諸如Pd(dppf)2Cl2)，在鹼(諸如TEA)存在下，於由溶劑(諸如MeOH、DMF、或其混合物)所提供之反應介質中，在約室溫至約100℃之溫度範圍下，在CO氣氛下，在約15psi至約50psi之壓力範圍下轉換成化合物CII。化合物CII係於由溶劑(諸如二氯甲烷)所提供之反應介質中，在約-78℃至約-50℃之範圍內的溫度下，藉由以DIBAL-H處理而轉換成化合物CIII。
方案16
Figure 108129422-A0202-12-0182-2300
如方案16所示，化合物CVIII係自化合物CIV透過數種不同途徑製備，取決於所使用的條件及所選擇的R24取代基。例如，化合物CIV係透過二步驟反應轉換成化合物CV。在第一步驟中，將化合物XXXa或XXXb用tBuOK或NaH於由溶劑(諸如當使用tBuOK時之三級丁醇或當使用NaH時之THF)所提供之反應介質中處理。來自此第一步驟之產物接著在約室溫至約100℃之範圍內的溫度下被添加至化合物CIV於由溶劑(諸如DMSO)所提供之反應介質中之溶液。替代地，化合物CIV係透過不同的二步驟過程轉換成化合物CV。在第一步驟中，將化合物XXXa或XXXb用tBuOK或NaH於由溶劑(諸如當使用 tBuOK時之三級丁醇或當使用NaH時之THF)所提供之反應介質中處理。來自此第一步驟之產物接著被添加至在使用試劑(諸如NaH、Pd2dba3、外消旋2-(二-三級丁基膦基)-1,1'-聯萘)之鈀催化條件下，在約室溫至約溶劑回流溫度之範圍內的溫度下之化合物CIV於溶劑介質(諸如甲苯)中之溶液。替代地，化合物CIV係藉由以化合物XXXc或XXXd於由溶劑(諸如DMSO)所提供之反應介質中，在約室溫至約100℃之範圍內的溫度下處理化合物CIV而轉換成化合物CV。化合物CV係藉由在Mitsunobu反應條件與化合物II偶合而轉換成化合物CVII。替代地，化合物CV係藉由在烷化反應中與化合物V偶合而轉換成化合物CVII。此烷化反應係藉由以鹼(諸如氫化鈉、三級丁醇鉀、或K2CO3)於由溶劑(諸如THF、DMF、CH3CN、或其混合物)所提供之反應介質中處理化合物CV來執行。化合物V接著被添加至此混合物以提供化合物CVII。這些條件稱為「烷化反應條件(alkylation reaction conditions)」。化合物CIV係藉由在Mitsunobu反應條件與II偶合而轉換成化合物CVI。替代地，化合物CIV係藉由在烷化反應條件下與化合物V偶合而轉換成化合物CVI。化合物CVI係使用上述用於轉換化合物CIV成化合物CV的條件而轉換成CVII。化合物CVII係在鹼性水解反應條件下轉換成化合物CVIII。替代地，水解亦在酸性條件下使用TFA於由溶劑(諸如DCM)所提供之反應介質中，在約室溫至約溶劑回流溫度之溫度範圍下執行。這些條件稱為「酸性水解條件(acidic hydrolysis conditions)」。在R35係Bn的情形中，採用氫化條件移除苄基，諸如使用Pd/C作為催化劑及環己二烯於由溶劑(諸如乙醇)所提供之反應介質中，在約室溫至約溶劑回流溫度之溫度範圍下進行之轉移氫化條件。替代地，苄基係使用10% Pd(OH)2/C或10%Pd/C於作為溶劑之反應介質(諸如甲醇)中，在約室溫至約50℃之溫度範圍下，在H2氣氣氛下移除，其中反應可在習知反應燒瓶中或使用連續流動氫化反應器進行。上述移除苄基之條件稱為「苄基去保護條件(benzyl deprotection conditions)」。當使用化合物XXXb及XXXc時，保護基PG係使用TBS去保護條件(當PG係TBS時)或苄基保護基條件移除(當PG係苄基時)。
方案17
Figure 108129422-A0202-12-0184-2301
方案18
Figure 108129422-A0202-12-0185-2302
Figure 108129422-A0202-12-0186-2303
如方案19所示，化合物CVIII係自化合物CIV藉由進行經過關鍵中間物CXX及CXXI之途徑製備。化合物CIV係藉由二步驟次序轉變成化合物CXX。在使用Heck反應條件之第一步驟中，其中R29係鹵基之化合物CIV係使用丙烯酸三級丁酯、催化劑(諸如乙酸鈀)、添加劑(諸如三乙胺及2-(二-三級丁基膦基)聯苯)，於由溶劑(諸如DMF)所提供之反應介質中，在約120℃的溫度下轉換成其中R29係(CH3)3(C)C(O)CH=CH之化合物CIV(結構未顯示)。在第二步驟中，其中R29係(CH3)3(C)C(O)CH=CH-之化合物CIV係在氫氣氣氛下，在約50psi之壓力下，使用催化劑(諸如碳載鈀)，於由溶劑(諸如甲醇)所提供之反應介質中，在約室溫的溫度下還原成其中R29係(CH3)3(C)C(O)CH2CH2之化合物CIV(化合物CXX)。化合物CXX係藉由二步驟次序轉變成化合物CXXI。在第一步驟中，化合物CXX及化合物II(如方案1所示)係在如以上方案1所述之Mitsunobu反應條件下偶合。在第二步驟中。三級 丁基羧基保護基係在以上方案10a所述之反應條件下移除。化合物CXXI係藉由二步驟反應次序或三步驟反應次序轉變成化合物CVIII，取決於R24取代基。如果R24取代基含有一級醯胺(取代基AA)、經環丁基取代的二級醯胺(取代基BB)、或乙醇胺醯胺基(取代基CC)，則使用二步驟反應次序。在二步驟反應次序的第一步驟中，醯胺鍵係在添加劑(諸如HATU及DIPEA)存在下，於由溶劑(諸如DMF)所提供之反應介質中，在約室溫的溫度下以適當胺形成。在二步驟反應次序的第二步驟中，R35酸保護基係在鹼性水解條件下(R35=甲基)或在氫化條件下(R35=Bn)移除，如方案16所述。在其中R24取代基係N-(2-(2-胺基乙氧基)乙基)丙醯胺基團(取代基DD)的情形中，遵守三步驟反應次序。此三步驟反應次序係由以上的二步驟反應次序及隨後新增的第三步驟組成，在第三步驟中取代基DD之末端NH2係經去保護。Boc基團在三級丁基羧基保護基移除條件下的去保護描述於方案10a。
提供以下的實例以進一步說明本發明的態樣和各種較佳實施例。
除非另有指示，否則依循下列實驗及分析規程，以獲得以下實例中所述之化合物及相應的分析數據。
反應混合物係於室溫下磁性攪拌。當溶液的特徵為「乾燥(dried)」，其通常係以乾燥劑乾燥，諸如Na2SO4或MgSO4。當混合物、溶液及萃取物被「濃縮(concentrated)」，其一般係在旋轉蒸發器上於減壓下濃縮。
使用墨克矽膠60 F254 2.5cm×7.5cm、250μm或5.0cm×10.0cm、250μm預塗覆的矽膠板進行薄層層析。
除非另有註明，否則正相快速管柱層析(flash column chromatography)係在矽膠(SiO2)上執行，並用於MeOH/CH2Cl2中之2M NH3洗提。
除非另有指明，否則質譜(mass spectra,MS)係在Agilent系列1100 MSD上使用正模式電灑游離(electrospray ionization,ESI)獲得。計算出的(calcd.)質量相對應於實際質量。
高效液相層析法的執行如個別化合物所述。化合物純化在一些情況下係藉由酸性HPLC進行，其涉及在逆相HPLC系統上使用不同動相純化，起初以5% ACN於H2O中(兩者皆含有0.05% TFA)之動相開始且維持1min， 接著改變成在6min內5至99% ACN之梯度，其維持在99% ACN達3min，且流速為80mL/min。使用下列端蓋管柱：Waters Xbridge Prep OBD C18(孔徑130Å，表面積185m2/g，碳量18%)、Phenomenex Luna C18(孔徑100Å，表面積440m2/g，碳量19%)、Phenomenex Synergi-Max C18(孔徑100Å，表面積475m2/g，碳量11至19%)、SunFire Prep C18 OBD(孔徑100Å，表面積340m2/g，碳量16%)、及Phenomenex Gemini(孔徑110Å，表面積375m2/g，碳量14%)。
SFC的執行如個別化合物所述，使用下列固定相管柱Chiralpak AD-H、Chiralpak IG、Chiralpak IC、Chiralpak AS-H、Chiralcel OJ-H、Chiralcel OZ-H、Phenomenex纖維素-2、Whelk O1(S,S)。所使用的動相如個別實驗書面報告所述且通常由各種量的CO2及醇系溶劑(諸如甲醇、乙醇、異丙醇、含有0.1% NH3之EtOH/H2O)組成。
核磁共振(nuclear magnetic resonance,NMR)光譜係於Bruker型號DRX光譜儀上獲得。以下1H NMR數據之格式為：以溶劑中之四甲基矽烷參考物或殘餘氕之低磁場化學位移(以ppm為單位)(多重性，偶合常數J(以Hz為單位)，積分)。
化學名稱係使用ChemDraw(CambridgeSoft,Cambridge,MA)或ACD/Name版本9(Advanced Chemistry Development,Toronto,Ontario,Canada)產生。
為提供更簡明敘述，本文中給定的一些量化表示未使用用語「約(about)」來修飾。應理解到，不論是否明確地使用用語「約(about)」，本文中每個給定之數量係指實際給定數值，亦指基於該領域中之通常知識可合理推論之該給定數值的近似值，包括該給定數值在實驗及/或測量條件下所得之均等值及近似值。
當產量以百分比表示時，該產量係指實體之質量且係相對於該相同實體在特定化學計量條件下可獲得的最大量來表示。除非另有指示，否則以百分比給出之試劑濃度係指質量比。
中間物1：7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物。
Figure 108129422-A0202-12-0189-2304
步驟A：三級丁基2-((2-氯吡啶-3-磺醯胺基)甲基)哌啶-1-羧酸酯。將K2CO3(22.6g,163mmol)添加至三級丁基2-(胺甲基)哌啶-1-羧酸酯(50.08g,233.7mmol)於THF(525mL)及H2O(105mL)中之混合物。接著添加2-氯吡啶-3-磺醯氯(33.0g,156mmol)，並將混合物在室溫下攪拌6.5小時。將混合物在減壓下濃縮至乾，並分配在乙酸乙酯與水之間。用乙酸乙酯萃取水層。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、在無水MgSO4上乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾、且藉由快速管柱層析法純化(洗提液：己烷/乙酸乙酯，1：0至1：1，梯度洗提)，以提供呈白色固體之標題化合物(60g,99%)。MS(ESI)：C16H24ClN3O4S之計算質量為389.1；m/z測得為290.1[M-BOC+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.57(dd,J=4.8,1.9Hz,1H),8.40(dd,J=7.8,1.9Hz,1H),7.44(dd,J=7.8,4.8Hz,1H),5.73(s,1H),4.38(dt,J=10.2,5.5Hz,1H),3.93(d,J=14.2Hz,1H),3.34(s,1H),2.93(dt,J=12.3,5.1Hz,1H),2.74-2.69(m,1H),2.05(s,1H),1.62-1.52(m,3H),1.48(s,9H),1.39(tdd,J=10.1,4.8,2.5Hz,2H)。
步驟B：7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物。將20% TFA於DCM(165mL,2.15mol)中之溶液添加至三級丁基2-((2-氯吡啶-3-磺醯胺基)甲基)哌啶-1-羧酸酯(55.0g,141mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌2.5小時、在減壓下濃縮至乾並再溶解於甲苯(645mL)。添加TEA(119.1mL,857.2mmol)並將所得混合物加熱至回流15小時、冷卻至室溫、且在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(洗提液：己烷/乙酸乙酯，1：0至0：1，梯度洗提)，以提供標題化合物(31g，82%(95%純度))。MS(ESI)：C11H15N3O2S之計算質量為253.1；m/z測得為254.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.24(dd,J=4.7,1.9Hz,1H),7.92(dd,J=7.8,1.8Hz,1H),6.77(dd,J=7.8,4.6Hz,1H),5.30(s,1H),4.36-4.20(m,2H),3.49(t,J=12.7Hz,1H),3.44-3.31(m,2H),1.84-1.74(m,3H),1.71-1.55(m,3H)。
中間物2：(*S)-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物。
Figure 108129422-A0202-12-0190-2305
7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物鏡像異構物之外消旋混合物(中間物1，31g)係藉由掌性SFC分離(固定相：Chiralpak AD-H 5μm 250×30mm，動相：70% CO2、30% MeOH)，以提供二種鏡像異構物。第一洗提異構物(14.6g)係指定為(*S)。MS(ESI)：C11H15N3O2S之計算質量為253.1；m/z測得為254.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.25(dd,J=4.6,1.8Hz,1H),7.93(dd,J=7.8,1.8Hz,1H),6.77(dd,J=7.8,4.6Hz,1H),5.24(t,J=6.0Hz,1H),4.37-4.28(m,1H),4.24(dt,J=13.3,4.9Hz,1H),3.50(ddd,J=13.4,11.9,6.4Hz,1H),3.47-3.32(m,2H),1.87-1.75(m,3H),1.72-1.56(m,3H)。
中間物3：(*R)-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物。
Figure 108129422-A0202-12-0190-2306
來自中間物2所述之掌性SFC異構物分離之第二洗提異構物(15.2g)係指定為(*R)。MS(ESI)：C11H15N3O2S之計算質量為253.1；m/z測得為254.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.23(dd,J=4.7,1.9Hz,1H),7.90(dd,J=7.8,1.8Hz,1H),6.75(dd,J=7.8,4.6Hz,1H),5.42(t,J=5.9Hz,1H),4.31(dq,J=12.0,4.7Hz,1H),4.23(dt,J=13.3,4.8Hz,1H),3.50(ddd,J=13.5,12.0,6.4Hz,1H),3.47-3.31(m,2H),1.85-1.73(m,3H),1.69-1.55(m,3H)。
中間物4：(R)-6,7,7a,8,9,10-六氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物。
Figure 108129422-A0202-12-0191-2307
步驟A：三級丁基(R)-2-(((2-氯吡啶)-3-磺醯胺基)甲基)吡咯啶-1-羧酸酯。將水(17mL)添加至三級丁基(R)-2-(胺甲基)吡咯啶-1-羧酸酯(7.50g,37.4mmol)於THF中之溶液。依序添加K2CO3(3.67g,26.6mmol)及2-氯吡啶-3-磺醯氯(5.25g,24.8mmol)，並將所得混合物在室溫下攪拌2小時。在減壓下移除THF，並將混合物分配在乙酸乙酯與水之間。用乙酸乙酯萃取水層。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、用鹽水洗滌、用無水MgSO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(洗提液：0至20% EtOAc/DCM，梯度洗提)，以提供標題化合物(8.9g,95%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.64(dd,J=4.8,1.8Hz,1H),8.39-8.26(m,2H),7.66(dd,J=7.8,4.8Hz,1H),3.74-3.51(m,1H),3.12(t,J=14.1Hz,3H),2.93-2.78(m,1H),1.94-1.63(m,4H),1.36(s,9H)。
步驟B：(R)-6,7,7a,8,9,10-六氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物。將TFA於DCM中(1：4 v/v,80mL)在室溫下添加至三級丁基(R)-2-(((2-氯吡啶)-3-磺醯胺基)甲基)吡咯啶-1-羧酸酯(8.50g,22.6mmol)。將所得混合物攪拌1小時，並在減壓下移除溶劑。添加THF(80mL)及TEA(20mL,143.8mmol)，並將所得混合物加熱至回流18小時。將反應混合物冷卻至室溫，並在減壓下移除溶劑。將乙酸乙酯添加至殘餘物。將所得溶液用鹽水洗滌、用無水MgSO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(洗提液：0至30% EtOAc/DCM，梯度洗提)，以提供標題化合物(4.7g,86%)。MS(ESI)：C10H13N3O2S之計算質量為239.1；m/z測得為240.1[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO-d 6)δ 8.27(dd,J=4.7,1.8Hz,1H),8.06(s,1H),7.94(dd,J=7.7,1.8Hz,1H),6.85(dd,J=7.7,4.7Hz,1H),4.25-4.15(m,1H),3.66-3.56(m,1H),3.56-3.48(m,1H),3.29(dd,J=13.2,3.4Hz,1H),3.03 (dd,J=13.2,11.9Hz,1H),2.15-2.02(m,1H),1.94-1.84(m,2H),1.74-1.65(m,1H)。
中間物5：2',3'-二氫螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1',1'-二氧化物。
Figure 108129422-A0202-12-0192-2308
步驟A：2-氯-N-((1-羥環丙基)甲基)吡啶-3-磺醯胺。將2-氯吡啶-3-磺醯氯(13.0g,61.3mmol)於THF(30mL)中之溶液在0℃下逐滴添加至1-(胺甲基)環丙醇(5.0g,57mmol)、K2CO3(15.0g,109mmol)、THF(20mL)、及H2O(10mL)之混合物。將所得混合物攪拌12小時且逐漸回溫至室溫，然後在減壓下濃縮至乾。將殘餘物用水(150mL)稀釋，並用乙酸乙酯(100mL×3)萃取水層。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、用無水Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾，以提供呈黃色油狀物之標題化合物(10g)，其不經進一步純化即用於下一步驟。MS(ESI)：C9H11ClN2O3S之計算質量為262.0；m/z測得為262.8[M+H]+。
步驟B：2',3'-二氫螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1',1'-二氧化物。將t-BuOK(10g,89mmol)在0℃下分批添加至2-氯-N-((1-羥環丙基)甲基)吡啶-3-磺醯胺(10g)於DMSO(50mL)中之溶液。將所得混合物加熱至80℃達4小時，然後在減壓下濃縮至乾。將殘餘物用H2O(100mL)稀釋，並以1N HCl水溶液將pH調整至pH約6。用乙酸乙酯(100mL×3)萃取水層。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、用無水Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(洗提液：石油醚/乙酸乙酯，1：0至1：4，梯度洗提)，以提供呈黃色固體之標題化合物(4.3g,47%)。MS(ESI)：C9H10N2O3S之計算質量為226.0；m/z測得為227.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.44-8.35(m,1H),8.24-8.13(m,2H),7.42-7.37(m,1H),3.54-3.43(m,2H),0.91-0.84(m,2H),0.77-0.70(m,2H)。
中間物6：8'-甲基-2',3'-二氫螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1',1'-二氧化物。
Figure 108129422-A0202-12-0193-2309
步驟A：2-氯-N-((1-羥環丙基)甲基)-5-甲基吡啶-3-磺醯胺。將2-氯-5-甲基吡啶-3-磺醯氯(89.0g,394mmol)於THF(300mL)中逐滴添加至1-(胺甲基)環丙醇(68.5g,413mmol)及K2CO3(136g,984mmol)於THF(1.3L)及H2O(400mL)中之混合物，同時保持內部溫度約0至5℃。允許反應混合物升溫至室溫，並在25℃下攪拌16小時。將反應混合物用水(500mL)稀釋，並用乙酸乙酯(500mL×1,300mL×2)萃取水層。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、用鹽水(800mL)洗滌、用Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮。殘餘物係藉由管柱層析法純化(洗提液：石油醚/乙酸乙酯/乙醇，9：3：1至3：1：0，梯度洗提)，隨後於MTBE(120mL)中研磨，以提供標題化合物(42g,39%)。MS(ESI)：C10H13ClN2O3S之計算質量為276.1；m/z測得為276.8[M+H]+。
步驟B：8'-甲基-2',3'-二氫螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1',1'-二氧化物。將K2CO3(3M,152mL)之水溶液添加至2-氯-N-((1-羥環丙基)甲基)-5-甲基吡啶-3-磺醯胺(42.0g,152mmol)於DMSO(800mL)中之混合物且將溶液在95℃下在N2下攪拌40小時。獲得黑棕色懸浮液。將混合物用H2O(1.5L)稀釋，並將4N HCl於MeOH中添加至溶液直到pH為約7。用EtOAc(1L且接著500mL×6)萃取水層。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、用鹽水(1L)洗滌、用無水Na2SO4乾燥、並在減壓下濃縮。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(洗提液：石油醚/乙酸乙酯，1：1至1：4，梯度洗提)並於MTBE(100mL)中研磨0.5小時，以提供標題化合物(21.5g,59%)。MS(ESI)：C10H12N2O3S之計算質量為240.1；m/z測得為241.3。[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.24(d,J=1.8Hz,1H)8.13(br s,1H)8.05(d,J=2.0Hz,1H)3.49(s,2H)2.34(s,3H)0.86-0.93(m,2H)0.69-0.79(m,2H)。
中間物7：2,3-二氫螺[苯并[b][1,4,5]氧雜噻氮呯-4,3'-氧呾]1,1-二氧化物。
Figure 108129422-A0202-12-0194-2310
步驟A：2-氟-N-((3-羥基氧呾-3-基)甲基)苯磺醯胺。將3-(胺甲基)氧雜環丁烷-3-醇(30.0g,291mmol)、2-氟苯-1-磺醯氯(38.0g,195mmol)、K2CO3(23.0g,217mmol)、THF(240mL)、及H2O(60mL)之混合物在室溫下攪拌2.5小時。將反應混合物倒入H2O(50mL)中，並用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、用鹽水(20mL)洗滌、用無水MgSO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾，以提供標題化合物(40g)，其不經進一步純化即用於下一步驟。MS(ESI)：C10H12FNO4S之計算質量為261.1；m/z測得為262.2[M+H]+。
步驟B：2,3-二氫螺[苯并[b][1,4,5]氧雜噻氮呯-4,3'-氧呾]1,1-二氧化物。將2-氟-N-((3-羥基氧呾-3-基)甲基)苯磺醯胺(40g)、t-BuOK(47.0g,419mmol)、及DMSO(150mL)之混合物用N2噴氣5分鐘，並在95℃下攪拌4小時。將反應混合物冷卻至室溫，以5N HCl水溶液酸化至pH約2，並倒入H2O(50mL)中。將所得懸浮液過濾，並用H2O(30mL)及石油醚(20mL)洗滌。將固體用石油醚/乙酸乙酯(4：1,50mL)研磨且過濾、在減壓下乾燥，以提供呈黃色固體之標題化合物(23.6g,62%)。為了獲得第二部分的標題化合物，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取濾液。將合併之有機萃取物用鹽水(30mL)洗滌、用無水MgSO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾，以給出第二部分的標題化合物，其藉由使用Phenomenex Synergi Max-RP 250×50mm×10μm管柱之製備型HPLC純化(洗提液：10%至40%(v/v)CH3CN及含有0.225% HCOOH之H2O)，以提供純產物。將產物懸浮於水(20mL)中，使用乾冰/丙酮將混合物冷凍，且接著冷凍乾燥至乾，以提供呈黃色固體之標題化合物(6.35g)。自此實驗獲得之總化合物係30.0g。LC-MS(ESI)：RT=3.27min，C10H11NO4S之計算質量為241.0，m/z測得為242.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.13(t,J=6.7Hz,1H), 7.71(dd,J=7.8,1.7Hz,1H),7.61(dt,J=7.8,1.7Hz,1H),7.44-7.40(m,1H),7.35-7.30(m,1H),4.43(d,J=7.3Hz,2H),4.33(d,J=7.5Hz,2H),3.74(d,J=6.6Hz,2H)。
中間物8：7a-甲基-6,7,7a,8,9,10-六氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物。
Figure 108129422-A0202-12-0195-2311
步驟A：三級丁基2-氰基-2-甲基吡咯啶-1-羧酸酯。將n-BuLi(20mL，2.5M於正己烷中，50mmol)在-78℃下逐滴添加至二異丙胺(8.6mL,61mmol)及THF(120mL)之溶液。將所得混合物在-78℃下攪拌30分鐘，並在-78℃下逐滴添加至三級丁基2-氰基吡咯啶-1-羧酸酯(8.0g,41mmol)於THF(150mL)中之溶液。將所得混合物在-78℃下攪拌2小時，且接著用MeI(5.0mL,80mmol)處理。將此混合物在0℃下攪拌2小時，然後用水(100mL)淬熄。用乙酸乙酯(100mL×3)萃取水層。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、用無水Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(洗提液：石油醚/乙酸乙酯，50：1至5：1，梯度洗提)，以提供呈黃色油狀物之標題化合物(5g,58%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 3.59(br s,1H),3.48-3.36(m,1H),2.58-2.45(m,1H),2.04-1.85(m,3H),1.70(br s,3H),1.52(br s,9H)。
步驟B：三級丁基2-(胺甲基)-2-甲基吡咯啶-1-羧酸酯。將雷氏Ni(1g)在Ar下添加至三級丁基2-氰基-2-甲基吡咯啶-1-羧酸酯(1.0g,4.8mmol)、甲醇(20mL)、及25%水性NH3(5mL)之混合物。將所得混合物在H2(15psi)下在室溫下攪拌2小時。將懸浮液過濾通過矽藻土諸如Celite®，並將濾液在減壓下濃縮至乾，以提供呈黃色油狀物之標題化合物(750mg,74%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 3.61(d,J=5.1Hz,1H),3.41-3.28(m,1H),3.23(d,J=13.0Hz,1H),3.08(d,J=13.0Hz,1H),2.72-2.59(m,1H),2.12-1.96(m,1H),1.69-1.54(m,2H),1.47(d,J=13.9Hz,12H)。
步驟C：三級丁基2-((2-氯吡啶-3-磺醯胺基)甲基)-2-甲基吡咯啶-1-羧酸酯。將2-氯吡啶-3-磺醯氯(3.5g,16mmol)分批添加至三級丁基2-(胺甲基)-2-甲基吡咯啶-1-羧酸酯(3.6g,17mmol)、K2CO3(2.74g,20.0mmol)於THF(60mL)及H2O(15mL)中之混合物。將所得混合物在室溫下攪拌16小時，然後用H2O(25mL)稀釋，並用乙酸乙酯(50mL×2)萃取水層。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、用無水Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(洗提液：石油醚/乙酸乙酯，10：1至5：1，梯度洗提)，以提供標題化合物(5.5g,85%)。MS(ESI)：C16H24ClN3O4S之計算質量為389.1；m/z測得為412.0[M+Na]+。
步驟D：2-氯-N-((2-甲基吡咯啶-2-基)甲基)吡啶-3-磺醯胺。將TFA(6.5mL,85mmol)添加至三級丁基2-((2-氯吡啶-3-磺醯胺基)甲基)-2-甲基吡咯啶-1-羧酸酯(5.5g,14mmol)於二氯甲烷(20mL)中之溶液。將所得混合物在室溫下攪拌5小時，並在減壓下濃縮至乾，以提供呈黃色油狀物之標題化合物(4g)，其不經進一步純化即用於下一步驟。MS(ESI)：C11H16ClN3O2S之計算質量為289.1；m/z測得為289.9[M+H]+。
步驟E：7a-甲基-6,7,7a,8,9,10-六氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物。將DIPEA(9.1mL,55mmol)添加至2-氯-N-((2-甲基吡咯啶-2-基)甲基)吡啶-3-磺醯胺(4.0g,14mmol)及DMSO(30mL)之溶液。將所得混合物在160℃下攪拌6小時，然後冷卻至室溫，並在減壓下濃縮至乾。將殘餘物溶解於乙酸乙酯(200mL)，並將所得混合物用H2O(100mL×3)洗滌。將有機層用無水Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由使用Phenomenex Gemini管柱150×25mm×5μm之製備型HPLC純化(洗提液：15%至35%(v/v)CH3CN及含有0.05% NH3之H2O)，以提供標題化合物。將產物懸浮於水(50mL)中，使用乾冰/丙酮將混合物冷凍，且接著冷凍乾燥至乾，以提供標題化合物(2.9g,82%)。MS(ESI)：C11H15N3O2S之計算質量為253.1；m/z測得為254.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.39-8.32(m,1H),8.04-7.99(m,1H),7.98-7.92(m,1H),7.02-6.96(m,1H),3.92-3.82(m,1H),3.31-3.20(m,2H),3.17-3.08(m,1H),2.01-1.68(m,4H),0.78(s,3H)。
中間物9：7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-3-甲腈5,5-二氧化物。
Figure 108129422-A0202-12-0197-2312
步驟A：5-溴-2-氯吡啶-3-磺醯氯。將HBF4(29.0mL,189mmol)逐滴添加至5-溴-2-氯吡啶-3-胺(25.0g,121mmol)於乙腈(200mL)中之溶液，並將溶液溫度保持在介於0℃至5℃之間。將所得混合物在0℃下攪拌10分鐘，然後在N2氣氛下逐滴添加亞硝酸三級丁酯(22.0mL,185mmol)。將所得混合物在0℃下攪拌另外2小時，以提供溶液一。在溶液一攪拌的同時，製備分開的第二溶液，其中將氯化銅(I)(18.0g,182mmol)及乙酸(200mL)之混合物冷卻至0℃，並將SO2氣體鼓泡通過溶液(>1.3M)達1小時。接著將溶液一在0℃下在N2氣氛下逐滴添加至溶液二。將所得混合物攪拌16小時且逐漸回溫至室溫。將懸浮液過濾，並用乙酸乙酯(30mL×2)洗滌。將濾液在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(洗提液：石油醚)，以提供呈棕色液體之標題化合物(24.5g,71%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.50(d,J=2.6Hz,1H),8.27(d,J=2.4Hz,1H)。
步驟B：三級丁基2-(((5-溴-2-氯吡啶)-3-磺醯胺基)甲基)哌啶-1-羧酸酯。將三級丁基2-(胺甲基)哌啶-1-羧酸酯(18.1g,84.5mmol)在0℃下添加至K2CO3(34.9g,253mmol)於THF(150mL)及H2O(30mL)中之懸浮液。將反應混合物在0℃下攪拌10分鐘，且接著用5-溴-2-氯吡啶-3-磺醯氯(24.5g,84.2mmol)處理。將所得混合物在0℃下攪拌2.5小時，並在減壓下濃縮至乾。將殘餘物溶解於水(50mL)，並用乙酸乙酯(50mL×3)萃取水層。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、用鹽水(50mL)洗滌、用無水Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(洗提液：石油醚/乙酸乙酯，1：0至7：3，梯度洗提)，以提供呈黃色固體之標題化合物(31g,74%)。MS(ESI)：C16H23BrClN3O4S之計算質量為467.0；m/z測得為490.1[M+Na]+。
步驟C：5-溴-2-氯-N-(哌啶-2-基甲基)吡啶-3-磺醯胺。將TFA(69.0mL,995mmol)在0℃下逐滴添加至三級丁基2-((5-溴-2-氯吡啶-3-磺醯胺基) 甲基)哌啶-1-羧酸酯(31g,66mmol)於二氯甲烷(120mL)中之溶液。將所得混合物攪拌16小時且逐漸回溫至室溫。接著在減壓下濃縮至乾，以提供標題化合物(35g)，其不經進一步純化即用於下一步驟。MS(ESI)：C11H15BrClN3O2S之計算質量為367.0；m/z測得為367.8[M+H]+。
步驟D：3-溴-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物。將DIPEA(120mL,881mol)添加至5-溴-2-氯-N-(哌啶-2-基甲基)吡啶-3-磺醯胺(35g)於甲苯(120mL)中之混合物。將所得溶液在130℃下攪拌2小時，然後冷卻至室溫，並在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(洗提液：石油醚/乙酸乙酯，1：0至3：1，梯度洗提)，以提供呈黃色固體之標題化合物(19g,96%)。MS(ESI)：C11H14BrN3O2S之計算質量為331.0；m/z測得為331.7[M+H]+。
步驟E：7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-3-甲腈5,5-二氧化物。將Zn(CN)2(16.7g,142mmol)添加至3-溴-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物(23.0g,69.2mmol)、Zn(906mg,13.9mmol)、及DMF(100mL)之混合物。將混合物用Ar噴氣5分鐘，且接著用Pd(dppf)Cl2(5.07g,6.93mmol)處理。將所得混合物用Ar噴氣另外5分鐘，且接著在140℃下攪拌3小時，然後冷卻至室溫。將反應混合物過濾，並將固體用乙酸乙酯(10mL×2)潤洗。將濾液在減壓下濃縮至乾並藉由快速管柱層析法純化(洗提液：石油醚/乙酸乙酯，1：0至1：1)，以提供呈棕色固體之標題化合物。MS(ESI)：C12H14N4O2S之計算質量為278.1；m/z測得為278.9[M+H]+。
中間物10：(*R)-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-3-甲腈5,5-二氧化物。
Figure 108129422-A0202-12-0198-2313
7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-3-甲腈5,5-二氧化物鏡像異構物之混合物(中間物9，30.0g)係藉由掌性SFC分離(固定相：Phenomenex纖維素-2，10μm 250×50mm，動相：60% CO2、40% EtOH/H2O含有0.1% NH3)，以提供2種鏡像異構物。第一洗提鏡像異構物(12.9g)係指定為(*R)。MS(ESI)：C12H14N4O2S之計算質量為278.1；m/z測得為279.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.62(d,J=2.0Hz,1H),8.32(d,J=2.0Hz,1H),8.48-8.00(m,1H),4.45-4.33(m,2H),3.54(t,J=13.0Hz,1H),3.42-3.35(m,1H),3.26(dd,J=13.6,Hz,1H),1.79-1.49(m,6H)。
中間物11：(*S)-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-3-甲腈5,5-二氧化物。
Figure 108129422-A0202-12-0199-2314
來自中間物10所述之掌性SFC異構物分離之第二洗提鏡像異構物係指定為(*S)(13.1g,43%)。MS(ESI)：C12H14N4O2S之計算質量為278.08；m/z測得為279.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.62(d,J=2.0Hz,1H),8.33-8.30(m,1H),8.32(d,J=2.0Hz,1H),4.44-4.34(m,2H),3.54(t,J=13.2Hz,1H),3.42-3.35(m,1H),3.26(dd,J=13.2,3.6Hz,1H),1.79-1.49(m,6H)。
中間物12：6,7,7a,8,10,11-六氫-[1,4]
Figure 108129422-A0202-12-0199-355
并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物。
Figure 108129422-A0202-12-0199-2315
步驟A：三級丁基4-(((2-氯吡啶)-3-磺醯胺基)甲基)-1,3-
Figure 108129422-A0202-12-0200-356
烷-3-羧酸酯。將2-氯吡啶-3-磺醯氯(8.9g,42mmol)在室溫下添加至三級丁基4-(胺甲基)-1,3-
Figure 108129422-A0202-12-0200-357
烷-3-羧酸酯(10g,46mmol)及碳酸鉀(6.8g,49mmol)於THF(150mL)中之混合物。在5小時後，將混合物在減壓下濃縮，並將殘餘物分配在水與乙酸乙酯之間。將層分離並用乙酸乙酯萃取水層。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、用Na2SO4乾燥、並過濾。在靜置時濾液析出固體。添加乙醚並將漿液在室溫下攪拌，將固體濾出，以提供呈固體之標題化合物(16.5g,100%)。MS(ESI)：C15H22ClN3O5S之計算質量為391.1；m/z測得為292.0[M-CO2 t Bu]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.61-8.55(m,1H),8.45-8.39(m,1H),7.44(dd,J=7.8,4.8Hz,1H),5.85-5.32(m,1H),4.28-4.04(m,1H),3.92-3.67(m,3H),3.60-3.55(m,1H),3.48-3.40(m,1H),3.23-2.97(m,2H),1.50(s,9H)。
步驟B：6,7,7a,8,10,11-六氫-[1,4]
Figure 108129422-A0202-12-0200-358
并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物。將三氟乙酸於DCM(165mL)中在室溫下添加至三級丁基4-(((2-氯吡啶)-3-磺醯胺基)甲基)-1,3-
Figure 108129422-A0202-12-0200-359
烷-3-羧酸酯(23g,58.7mmol)。在2.5小時後，將混合物在減壓下濃縮，並將殘餘物溶解於甲苯(270mL)。添加TEA(50.0mL,357mmol)，並將反應混合物在130℃下攪拌15小時。允許反應冷卻至室溫，並在減壓下濃縮。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(0至100%乙酸乙酯/己烷，梯度洗提)，以提供呈白色固體之標題化合物(18.0g)。MS(ESI)：C10H13N3O3S之計算質量為255.3；m/z測得為256.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.25(dd,J=4.6,1.8Hz,1H),7.94(dd,J=7.8,1.8Hz,1H),6.82(dd,J=7.9,4.6Hz,1H),5.46(t,J=5.7Hz,1H),4.38(ddt,J=12.0,4.7,2.7Hz,2H),4.20-3.98(m,1H),3.89-3.65(m,4H),3.58-3.38(m,2H)。
中間物13：(*S)-6,7,7a,8,10,11-六氫-[1,4]
Figure 108129422-A0202-12-0200-360
并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物。
Figure 108129422-A0202-12-0200-2316
6,7,7a,8,10,11-六氫-[1,4]
Figure 108129422-A0202-12-0201-361
并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物鏡像異構物之混合物(中間物12，18g)係藉由掌性SFC分離(固定相：Chiralpak AS-H 5μm 250×20mm，動相：60% CO2、40% MeOH)，以提供2種鏡像異構物。第一洗提異構物(8.25g)係指定為(*S)。MS(ESI)：C10H13N3O3S之計算質量為255.3；m/z測得為256.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.28(dd,J=4.6,1.8Hz,1H),7.96(dd,J=7.8,1.8Hz,1H),6.84(dd,J=7.9,4.6Hz,1H),5.29(t,J=5.6Hz,1H),4.46-4.37(m,2H),4.05(dt,J=11.2,3.7Hz,1H),3.91-3.82(m,1H),3.85-3.76(m,2H),3.74(dd,J=12.2,2.0Hz,1H),3.60-3.45(m,2H)。
中間物14：(*R)-6,7,7a,8,10,11-六氫-[1,4]
Figure 108129422-A0202-12-0201-362
并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物。
Figure 108129422-A0202-12-0201-2317
來自中間物13所述之掌性SFC異構物分離之第二洗提異構物(8.25g)係指定為(*R)。MS(ESI)：C10H13N3O3S之計算質量為255.3；m/z測得為256.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.28(dd,J=4.6,1.8Hz,1H),7.97(dd,J=7.8,1.8Hz,1H),6.85(dd,J=7.8,4.6Hz,1H),5.23(t,J=5.6Hz,1H),4.46-4.38(m,2H),4.05(dt,J=11.3,3.7Hz,1H),3.92-3.83(m,1H),3.86-3.77(m,2H),3.74(dd,J=12.2,2.0Hz,1H),3.60-3.46(m,2H)。
中間物15：乙基(E)-3-(6-(乙醯氧基甲基)-5-甲基吡啶-2-基)丙烯酸酯。
Figure 108129422-A0202-12-0201-2318
步驟A：甲基6-氯-3-甲基吡啶甲酯。將SOCl2(90.1g,757.6mmol)在0℃下添加至6-氯-3-甲基2-吡啶甲酸(65.0g,379mmol)於MeOH(300mL)中之溶液。將所得溶液在0℃下攪拌15分鐘，在20至30℃下攪拌0.5小時，並在50℃下攪拌6小時。將反應混合物在減壓下濃縮，並用EtOAc(300mL)稀釋。將有機流份用飽和Na2CO3水溶液(100mL×3)、鹽水(300mL)洗滌，用Na2SO4乾燥、過濾、並濃縮，以提供呈黃色油狀物之標題化合物(133.0g,94%)。1H NMR(400MHz CDCl3)δ 7.53(d,J=8.0Hz,1H),7.31(d,J=12Hz,1H),3.89(s,3H),2.49(s,3H)。
步驟B：6-氯-3-甲基吡啶-2-基)甲醇。向在0℃下在N2下之甲基6-氯-3-甲基吡啶甲酯(65.0g,350mmol)於THF(300mL)中之懸浮液分批添加NaBH4(79.5g,2.1mol)。將所得混合物加熱至70℃並攪拌20分鐘。接著將反應冷卻至20至30℃，並將MeOH(60.0mL)在15分鐘內逐滴添加，且觀察到起泡。將此混合物在60℃下攪拌3小時。接著將反應冷卻至室溫，用飽和NH4Cl水溶液(500mL)淬熄，並攪拌1.5小時。將有機層分離並用EtOAc(250mL×3)萃取水層。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、用鹽水(100mL)洗滌、用Na2SO4乾燥、過濾、並濃縮，以提供呈黃色油狀物之標題化合物(104.0g,94%)。1H NMR(400MHz CDCl3)δ 7.34(d,J=8.0Hz,1H),7.06(d,J=8Hz,1H),4.57(s,2H),2.12(s,3H)。
步驟C：6-氯-3-甲基吡啶-2-基)甲基乙酸酯。將乙醯氯(213.8g,2.09mol)在0℃下添加至6-氯-3-甲基吡啶-2-基)甲醇(110.0g,697.9mmol)及TEA(353g,3.49mol)於THF(1.0L)中之溶液。將反應混合物攪拌16小時，並在24小時期間逐漸升溫至40℃。將混合物在減壓下濃縮，並用EtOAc(350mL)稀釋。將有機部分用飽和NaHCO3水溶液(250mL×3)、鹽水(300mL×3)洗滌，用Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮，以提供標題化合物。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(石油醚/乙酸乙酯，100：1至50：1，梯度洗提)，以提供呈黃色固體之標題化合物(95.0g,68%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.42(d,J=8.0Hz,1H),7.16(d,J=8Hz,1H),5.10(s,2H),2.28(s,3H),2.07(s,3H)。
步驟D：乙基(E)-3-(6-(乙醯氧基甲基)-5-甲基吡啶-2-基)丙烯酸酯。將DMF(500mL)添加至6-氯-3-甲基吡啶-2-基)甲基乙酸酯(56.0g,280 mmol)、丙烯酸乙酯(112g,1.12mol)、TEA(56.77g,561.0mmol)、TBAB(78.40g,243.2mmol)、DPPF(22.40g,40.41mmol)、及Pd(OAc)2(9.07g,40.4mmol)之懸浮液。將混合物用N2噴氣10分鐘，加熱至120℃，並在此溫度下在N2氣氛下攪拌24小時。將反應混合物冷卻至室溫，用EtOAc(100mL)稀釋，並將有機部分依序用10% NaHCO3水溶液(500mL)及鹽水(500mL)洗滌。將所得有機部分用Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(石油醚/乙酸乙酯，60：1至15：1，梯度洗提)，以提供呈綠色油狀物之標題化合物(47g,63%)。MS(ESI)：C14H17NO4之計算質量為263.1；m/z測得為263.9[M+H]+。1H NMR：(400MHz CDCl3)δ 7.65(d,J=15.6Hz,1 H),7.50(d,J=8.0Hz,1 H),7.30(d,J=8Hz,1 H),6.87(d,J=16Hz,1 H),5.24(s,2 H),4.29-4.24(m,2 H),2.36(s,3 H),2.16(s,3 H),1.33(t,J=8Hz,3 H)。
中間物16：5-溴-1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑。
Figure 108129422-A0202-12-0203-2319
步驟A：N-乙基-3-甲基-2-硝基苯胺。將乙胺(210mL,3.22mol)添加至1-氟-3-甲基-2-硝基苯(50.0g,322mmol)於乙醇(500mL)中之溶液。將混合物在50℃下攪拌48小時。將反應混合物在減壓下濃縮，且紅色油狀殘餘物(57.0g,98%)不經純化即用於下一步驟。1H NMR：(400MHz,CDCl3)δ 7.22(t,J=8.0Hz,1H),6.66(d,J=8.6Hz,1H),6.52(d,J=7.4Hz,1H),6.46(br s,1H),3.21-3.30(m,2H),2.48(s,3H),1.28-1.36(m,3H)。
步驟B：4-溴-N-乙基-3-甲基-2-硝基苯胺。二批次的此反應次序係平行進行。將NBS(23.4g,131mmol)在15℃下一次性添加至N-乙基-3-甲基-2-硝基苯胺(25.0g,138mmol)於AcOH(125mL)中之混合物。將混合物攪拌12小時。將來自二個平行批次之反應混合物合併。將所得混合物在減壓下濃縮。添加DCM(500mL)。將有機相用H2O(300mL×2)、飽和NaHCO3水溶液(300mL)洗滌，用無水Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮，以提供呈紅色固體之標題化合物(70.0g,97%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
步驟C：4-溴-N 1-乙基-3-甲苯-1,2-二胺。將Fe(32.3g,578mmol)在50℃下一次性添加至4-溴-N-乙基-3-甲基-2-硝基苯胺(50.0g,192mmol)及NH4Cl(62.1g,1.16mol)於乙醇(400mL)及H2O(100mL)混合物中之混合物。將所得混合物攪拌12小時。將反應混合物過濾，並在減壓下濃縮。接著用H2O(200mL)處理殘餘物並用DCM(200mL×3)萃取水層。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併並用鹽水(100mL×2)洗滌、用無水Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮，以提供呈紅色固體之標題化合物(42.0g,94%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。1H NMR：(400MHz,CDCl3)δ 7.02(d,J=8.4Hz,1H),6.46(d,J=8.4Hz,1H),3.45(br s,2H),3.12(d,J=6.6Hz,2H),2.32(br s,3H),1.31(t,J=6.4Hz,3H)。
步驟D：5-溴-1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑。向在10℃下之4-溴-N 1-乙基-3-甲苯-1,2-二胺(42.0g,183mmol)於AcOH(200mL)中之混合物一次性添加NaNO2(13.9g,201mmol)於水(10.9mL)中之溶液。將混合物在15℃下攪拌12小時。將反應混合物在減壓下濃縮並添加至H2O(200mL)。用DCM(200mL×3)萃取混合物。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、用鹽水(100mL×2)洗滌、用無水Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(洗提液：石油醚/乙酸乙酯，10：1至5：1，梯度洗提)，以提供呈棕色固體之標題化合物(25.0g,40%)。MS(ESI)：C9H10BrN3之計算質量為239.0；m/z測得為240.0[M+H]+。1H NMR：(400MHz,CDCl3)δ 7.60(d,J=8.8Hz,1H),7.24(d,J=8.8Hz,1H),4.66(q,J=7.6Hz,2H),2.84(s,3H),1.55-1.67(m,3H)。
中間物17：乙基(E)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙烯酸酯。
Figure 108129422-A0202-12-0204-2320
將5-溴-1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑(中間物16，13.0g，54.1mmol)、乙基丙-2-烯酸酯(6.51g,64.9mmol,7.08mL)、Pd(PPh3)4(5.0 g,4.33mmol)、TEA(10.9g,108mmol,15.0mL)於DMF(65mL)中之混合物用N2噴氣，且接著在N2下加熱至130℃達12小時。將殘餘物倒入水(200mL)中，並攪拌10分鐘。用乙酸乙酯(200mL×3)萃取水層。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、用鹽水(100mL×2)洗滌、用無水Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(洗提液：石油醚/乙酸乙酯，10：1至3：1，梯度洗提)，以提供呈黃色固體之標題化合物(13.0g,92%)。MS(ESI)：C14H17N3O2之計算質量為259.1；m/z測得為260.1[M+H]+。1H NMR：(400MHz,CDCl3)δ 8.15(d,J=15.4Hz,1H),7.71(d,J=8.8Hz,1H),7.36(d,J=8.4Hz,1H),6.42(d,J=15.8Hz,1H),4.63-4.74(m,2H),4.31(d,J=6.6Hz,2H),2.93(br s,3H),1.64(t,J=6.6Hz,3H),1.37(t,J=6.2Hz,3H)。
中間物18：(5-溴-2-甲基苯基)甲醇。
Figure 108129422-A0202-12-0205-2321
二批次的反應係平行進行。將LiAlH4(4.74g,124mmol)在0℃下在10分鐘期間在N2下添加至甲基5-溴-2-甲基苯甲酸酯(26.0g,113mmol)於THF(260mL)中之溶液。將反應混合物升溫至15℃並攪拌12小時。將反應混合物藉由依序添加下列淬熄：水(4.75mL)、15% NaOH水溶液(4.75mL)、及水(14.2mL)。用DCM(300mL)萃取水相，並將此有機溶劑流份用無水Na2SO4乾燥及過濾。將來自二批次之濾液合併並在減壓下濃縮，以提供呈白色固體之標題化合物(42.0g,92%)，其不經純化即用於下一步驟。1H NMR：(400MHz,CDCl3)δ 7.54(s,1H),7.33(dd,J=7.8,1.6Hz,1H),7.00-7.09(m,1H),4.67(s,2H),2.28(s,3H)。
中間物19：((5-溴-2-甲基苄基)氧基)(三級丁基)二甲基矽烷。
Figure 108129422-A0202-12-0206-2322
將TBSCl(89.96g,596.8mmol)添加至5-溴-2-甲基苯基)甲醇(80.0g,398mmol)及咪唑(54.2g,796mmol)於DMF(1.5L)中之溶液，並在25℃下在N2下攪拌反應混合物16小時。將反應混合物倒入H2O(2L)中，並用EtOAc(1L×3)萃取。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、用鹽水(2L)洗滌、用無水Na2SO4乾燥、並在減壓下濃縮。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(洗提液：石油醚/乙酸乙酯)，以提供呈無色液體之標題化合物(106g,83%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.44(d,J=2.1Hz,1H),7.16(dd,J=8.0,2.3Hz,1H),6.87(dd,J=8.1,0.8Hz,1H),4.53(s,2H),2.08(s,3H),0.84(s,9H)。
中間物20：2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苄基乙酸酯。
Figure 108129422-A0202-12-0206-2323
步驟A：5-溴-2-甲基苄基乙酸酯。將乙醯氯(10.6mL,149mmol)於DCM(30mL)中之溶液在0℃下在30分鐘期間內逐滴添加至(5-溴-2-甲基苯基)甲醇(25.0g,124mmol)及Et3N(25.1g,248mmol)於DCM(200mL)中之混合物。在添加後，將反應混合物在15℃下攪拌3小時。將水(200mL)添加至反應混合物並用DCM(200mL×2)萃取水層。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、用Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(石油醚/乙酸乙酯，1：0至15：1，梯度洗提)，以提供呈淺黃色油狀物之標題化合物(26.0g,86%)。1H NMR：(400MHz,CDCl3)δ 7.48(d,J=0.8Hz,1H), 7.36(dd,J=8.2,1.6Hz,1H),7.07(d,J=8.2Hz,1H),5.08(s,2H),2.29(s,3H),2.13(s,3H)。
步驟B：2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苄基乙酸酯。將B2Pin2(32.6g,128mmol)、AcOK(15.7g,160mmol)、及Pd(dppf)Cl2(7.83g,10.7mmol)依序添加至5-溴-2-甲基苄基乙酸酯(26.0g,106mmol)於1,4-二
Figure 108129422-A0202-12-0207-363
烷(150mL)中之溶液。將混合物在90℃下攪拌12小時。反應混合物係在減壓下濃縮並藉由快速管柱層析法純化(洗提液：石油醚/乙酸乙酯，1：0至15：1，梯度洗提)，以提供呈白色固體之標題化合物(5.0g,16%)。1H NMR：(400MHz,CDCl3)δ δ 7.76(s,1H),7.70(d,J=7.4Hz,1H),7.22(d,J=7.4Hz,1H),5.14(s,2H),2.38(s,3H),2.10(s,3H),1.35(s,12H)。
中間物21：乙基3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)丙酸酯。
Figure 108129422-A0202-12-0207-2324
步驟A：乙基3-(3-(乙醯氧基甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸酯。五批次的此反應次序係平行進行。將[Rh(COD)Cl]2(1.33g,2.7mmol)添加至乙基(E)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙烯酸酯(中間物17，7.0g，27mmol)、2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苄基乙酸酯(中間物20，15.6g，54.0mmol)及KOH(1.51g,27mmol)於1,4-二
Figure 108129422-A0202-12-0207-364
烷(80mL)及H2O(8mL)中之混合物。將混合物在110℃下在N2下攪拌12小時。五批次的反應混合物係經合併、過濾、並在減壓下濃縮、且藉由快速管柱層析法純化(洗提液：石油醚/乙酸乙酯，2：1)，以提供呈黃色油狀物之標題化合物(30.0g,52%)。1H NMR：(400MHz,CDCl3)δ 7.26-7.37(m,2H),7.04-7.16(m,3H),5.02(s,2H),4.96(t,J=7.5Hz,1H),4.62(q,J=7.6Hz,2H),3.95-4.07(m,2H),2.94-3.15(m,2H), 2.83(br s,3H),2.22-2.31(m,3H),2.03-2.09(m,3H),1.58(t,J=7.2Hz,3H),1.08(t,J=7.0Hz,3H)。
步驟B：乙基3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)丙酸酯。將乙基3-(3-(乙醯氧基甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸酯(1.39g,3.00mmol)及碳酸鉀(870.4mg,6.298mmol)於乙醇(15mL)中之混合物在室溫下攪拌隔夜。將反應混合物在減壓下濃縮至乾，接著溶解於水及DCM。將所得雙相混合物分離並用DCM萃取水層。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、用MgSO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾，以提供呈發泡體之標題化合物(1.14g,96%)，其不經進一步純化即供使用。MS(ESI)：C22H27N3O3之計算質量為381.2；m/z測得為382.1[M+H]+。
中間物22：1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-甲醛。
Figure 108129422-A0202-12-0208-2325
將臭氧在-78℃下鼓泡至乙基(E)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙烯酸酯(中間物17，13.0g，50.1mmol)於DCM(130mL)中之溶液45分鐘。將反應混合物升溫至15℃，並藉由氧鼓泡通過溶液而將臭氧吹掃出反應混合物。添加Me2S(30mL)，並將混合物在15℃下攪拌12小時。反應混合物係經濃縮並藉由快速管柱層析法純化(石油醚/乙酸乙酯，10：1至1：1，梯度洗提)，以提供呈黃色固體之標題化合物(5.6g,58%)。MS(ESI)：C10H11N3O之計算質量為189.1；m/z測得為190.1[M+H]+。1H NMR：(400MHz,CDCl3)δ 10.53(s,1H),8.01(d,J=8.4Hz,1H),7.44(d,J=8.4Hz,1H),4.63-4.77(m,2H),3.18(s,3H),1.66(t,J=6.6Hz,3H)。
中間物23：4-溴-2-肼基-3-甲基吡啶。
Figure 108129422-A0202-12-0209-2326
將水合肼(87.4g,1.75mol)及4-溴-2-氟-3-甲基吡啶(32.50g,171.0mmol)之混合物在25℃下攪拌6天。接著將NaOH水溶液(70mL,3M)及水(70mL)添加至混合物，並將懸浮液在25℃下攪拌1小時。將固體過濾、用水洗滌(100mL)，並將固體在減壓下乾燥，以提供呈白色固體之標題化合物(28.9g,84%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。1H NMR：(400MHz,CD3OD)δ 7.78(d,J=5.6Hz,1 H),6.88(d,J=5.6Hz,1 H),2.20(s,3 H)。
中間物24：7-溴-8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶。
Figure 108129422-A0202-12-0209-2327
將TFAA(151.5mL,1.1mol)緩慢添加至4-溴-2-肼基-3-甲基吡啶(中間物23，10.0g，49.5mmol)並將混合物在N2氣氛下加熱至回流24小時。將殘餘物溶解於EtOAc(100mL)。將所得溶液用飽和NaHCO3水溶液(50mL×2)、鹽水(80mL)洗滌，用Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮，以提供呈黃色固體之標題化合物(13.0g,93.8%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。1H NMR：(400MHz,CDCl3)δ 7.95(d,J=7.2Hz,1 H),7.19(d,J=7.2Hz,1 H),2.79(s,3 H)。
中間物25：乙基3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯。
Figure 108129422-A0202-12-0209-2328
步驟A：乙基(E)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙烯酸酯。將7-溴-8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(中間物24，10.0g，35.7mmol)、丙烯酸乙酯(10.7g,107.1mmol)、Pd(PPh3)4(3.3g,2.9mmol)、及TEA(10.8g,107.1mmol)於DMF(100mL)中之懸浮液用N2噴氣10分鐘，且接著將混合物加熱至110℃並在N2氣氛下攪拌58小時。添加水(100mL)，並將混合物在25℃下攪拌10分鐘。用CH2Cl2(80mL×2)萃取水層。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、用水(50mL×4)、鹽水(50mL)洗滌、用Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(洗提液：石油醚/乙酸乙酯，6：1)，以提供呈白色固體之標題化合物(10.7g,84%)。1H NMR：(400MHz,CDCl3)δ 8.07(d,J=7.2Hz,1 H),7.98(d,J=16.0Hz,1 H),7.21(d,J=7.2Hz,1 H),6.50(d,J=16.0Hz,2 H),4.31(q,J=7.2Hz,2 H),2.86(s,3H),1.36(t,J=7.2Hz,3 H)。
步驟B：乙基3-(3-(乙醯氧基甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯。八批次的反應係平行進行。將乙基(E)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙烯酸酯(2.0g,6.7mmol)、2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苄基乙酸酯(中間物20，2.91g，10.0mmol)、[Rh(COD)Cl]2(329.5mg,0.668mmol)、及Na2CO3(708.4mg,6.7mmol)於1,4-二
Figure 108129422-A0202-12-0210-365
烷(18mL)及水(3mL)中之混合物用N2噴氣10分鐘，並在80℃下在N2氣氛下攪拌25小時。將八批次的反應合併。將所得混合物過濾以移除固體，並收集濾液。將濾液在減壓下濃縮且殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(洗提液：石油醚/乙酸乙酯，15：1至8：1，梯度洗提)，以提供呈黃色膠狀物之標題化合物(18.0g,75%)。1H NMR：(400MHz,CDCl3)δ 8.01(d,J=7.2Hz,1 H),7.18-7.07(m,3 H),6.95(d,J=7.2Hz,1 H),5.07(s,2 H),4.97(t,J=8.0Hz,1 H),4.08(q,J=7.2Hz,2 H),3.14(dd,J=15.6,6.8Hz,1 H),3.01(dd,J=15.6,6.8Hz,1 H),2.86(s,3 H),2.31(s,3 H),2.09(s,3 H),1.17(t,J=7.2Hz,3 H)。
步驟C：乙基3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯。二批次的反應係平行進行。將乙基3-(3-(乙醯氧基甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7- 基)丙酸酯(8.5g,18.3mmol)溶解於乙醇(200mL)並在25℃下攪拌。將2M HCl水溶液(90mL)添加至上述溶液，並將混合物在25℃下攪拌24小時。將二批次的反應合併，並將所得反應混合物用飽和NaHCO3水溶液緩慢淬熄。在減壓下移除乙醇，並用CH2Cl2(200mL×3)萃取水層。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、用Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮。殘餘物係藉由管柱層析法在矽膠上純化(洗提液：石油醚/乙酸乙酯，8：1至4：1，梯度洗提)，以提供呈黃色膠狀物之標題化合物(10.0g,65%)。MS(ESI)：C21H22F3N3O3之計算質量為421.2；m/z測得為422.2[M+H]+。1H NMR：(400MHz,CDCl3)δ 7.99(d,J=7.2Hz,1 H),7.25(s,1 H),7.13(d,J=7.6Hz,1 H),7.06(d,J=8.0Hz,1 H),6.92(d,J=7.2Hz,1 H),4.96(t,J=8.0Hz,1 H),4.67(s,2 H),4.06(q,J=7.2Hz,2 H),3.15(dd,J=15.6,6.8Hz,1 H),3.01(dd,J=15.6,6.8Hz,1 H),2.85(s,3 H),2.29(s,3 H),1.16(t,J=7.2Hz,3 H)。
中間物26：乙基(*S)-3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯。
Figure 108129422-A0202-12-0211-2329
乙基3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯鏡像異構物之混合物(中間物25，16g)係藉由掌性SFC分離(固定相：Chiralpak AD-H 5μm 250×30mm，動相：65% CO2、35% MeOH)，以提供二種鏡像異構物。第一洗提異構物(8.04g)係指定為(*S)。MS(ESI)：C21H22F3N3O3之計算質量為421.2；m/z測得為422.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.99(d,J=7.2Hz,1H),7.27-7.26(m,1H),7.14-7.10(m,1H),7.07-7.03(m,1H),6.93(d,J=7.3Hz,1H),5.01-4.91(m,1H),4.67(d,J=3.2Hz,2H),4.11-4.02(m,2H),3.20-3.11(m,1H),3.08-2.98(m,1H),2.84(s,3H),2.28(s,3H),2.15-2.06(m,1H),1.20-1.13(m,3H)。
中間物27：乙基(*R)-3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯。
Figure 108129422-A0202-12-0212-2330
來自中間物26所述之掌性SFC異構物分離之第二洗提異構物(7.94g)係指定為(*R)。MS(ESI)：C21H22F3N3O3之計算質量為421.2；m/z測得為422.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.99(d,J=7.2Hz,1H),7.29-7.24(m,1H),7.14-7.10(m,1H),7.08-7.03(m,1H),6.93(d,J=7.3Hz,1H),4.99-4.94(m,1H),4.67(d,J=5.0Hz,2H),4.12-4.01(m,2H),3.20-3.11(m,1H),3.08-2.97(m,1H),2.84(s,3H),2.28(s,3H),2.15-2.09(m,1H),1.16(t,J=7.1Hz,3H)。
中間物28：8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-甲醛。
Figure 108129422-A0202-12-0212-2331
步驟A：8-甲基-3-(三氟甲基)-7-乙烯基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶。將7-溴-8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(中間物24，38.0g，136mmol)、三氟(乙烯基)硼酸鉀(36.3g,271mmol)、K3PO4(86.0g,405mmol)、1,4-二
Figure 108129422-A0202-12-0212-366
烷(400mL)、及H2O(80mL)之混合物用Ar噴氣5分鐘，且接著用Pd(dppf)Cl2(5.0g,6.8mmol)處理。將所得混合物用Ar噴氣另外5分鐘，且接著在110℃下攪拌16小時。在冷卻至室溫後，將所得懸浮液過濾。將濾液倒入H2O(100mL)中，並用乙酸乙酯(200mL×3)萃取水層。這些萃取導致數種有機 溶劑流份，將其合併、用無水Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(洗提液：石油醚/乙酸乙酯，10：1至1：1，梯度洗提)，以提供呈棕色固體之標題化合物(33g,99%)。MS(ESI)：C10H8F3N3之計算質量為227.1 m/z，測得為227.9[M+H]+。
步驟B：8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-甲醛。將K2OsO4˙2H2O(1.6g,4.3mmol)添加至8-甲基-3-(三氟甲基)-7-乙烯基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(25.0g,110mmol)及1,4-二
Figure 108129422-A0202-12-0213-367
烷(600mL)於蒸餾H2O(600mL)中之溶液。將所得混合物用NaIO4(75.0g,351mmol)處理，在室溫下攪拌2小時，且接著在減壓下濃縮至乾。將殘餘物用H2O(100mL)稀釋，並用乙酸乙酯(150mL×3)萃取水層。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、用無水Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(洗提液：石油醚/乙酸乙酯，10：1至1：1，梯度洗提)，以提供呈灰色固體之標題化合物(22g,87%)。MS(ESI)：C9H6F3N3O之計算質量為229.1 m/z；測得為230.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.44(s,1H),8.52(d,J=6.4Hz,1H),7.42(d,J=7.2Hz,1H),2.98(s,3H)。
中間物29：5-溴-1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑。
Figure 108129422-A0202-12-0213-2332
步驟A：N-環丙基-3-甲基-2-硝基苯胺。三批次的反應係平行進行。將1-氟-3-甲基-2-硝基苯(10g,64.46mmol)、環丙烷胺(18.40g,322.3mmol,22.33mL)、及TEA(13.05g,128.9mmol)於MeCN(30mL)中之混合物在112℃下攪拌16小時。在冷卻至室溫後，將來自三批次的反應混合物合併，用EtOAc(200mL)稀釋，並依序用10% NaHCO3水溶液(100mL)及鹽水(100mL)洗滌。將有機層在減壓下濃縮，以提供呈黃色固體之標題化合物(35g,94%)，其不經進一步純化即供使用。
步驟B：4-溴-N-環丙基-3-甲基-2-硝基苯胺。將NBS(30.79g,172.9mmol)在20℃下添加至N-環丙基-3-甲基-2-硝基苯胺(35.0g,182mmol)於 AcOH(300mL)中之混合物，並將反應在20℃下攪拌6小時。將反應倒入水(1000mL)中，並用EtOAc(500mL×2)萃取水層。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、用飽和NaHCO3(500mL×3)水溶液洗滌、用Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮，以提供呈紅色固體之標題化合物(46g,93%)。MS(ESI)：C10H11BrN2O2之計算質量為270.0；m/z測得為270.9[M+H]+。
步驟C：4-溴-N 1-環丙基-3-甲苯-1,2-二胺。將雷氏Ni(8.60g,100mmol)及4-溴-N-環丙基-3-甲基-2-硝基苯胺(30.0g,110mmol)於乙醇(300mL)中之混合物在室溫下在H2(50psi)下攪拌6小時。將反應混合物過濾、用乙醇(50mL×2)洗滌、並在減壓下移除溶劑，以提供呈紅色固體之標題化合物(21g,61%)。MS(ESI)：C10H13BrN2之計算質量為240.0；m/z測得為240.7[M+H]+。
步驟D：5-溴-1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑。將NaNO2(7.76g,112mmol)於H2O(30mL)中之溶液在0℃下添加至4-溴-N 1-環丙基-3-甲苯-1,2-二胺(26.0g,107mmol)於2M HCl(250mL,500mmol)中之溶液，並在0至10℃下攪拌反應1小時。將CH2Cl2(300mL)添加至反應混合物，並用CH2Cl2(200mL×2)萃取水相。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、用鹽水(200mL)洗滌、用無水Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(洗提液：石油醚/CH2Cl2，10：1至3：1，梯度洗提)，以提供呈灰白色固體之標題化合物(8.4g,27%)。MS(ESI)：C10H10BrN3之計算質量為251.0；m/z測得為251.8[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.61(d,J=8.7Hz,1H),7.38-7.35(m,1H),3.80-3.69(m,1H),2.82(s,3H),1.38-1.27(m,4H)。
中間物30：8-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶。
Figure 108129422-A0202-12-0214-2333
將7-溴-8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(中間物24，1.2g，4.3mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷)(5.4g,21mmol)、KOAc(1.26g,12.8mmol)、及甲苯(15mL)之混合物用N2噴氣5分鐘，且接著用Pd(dppf)Cl2(314mg,0.429mmol)處理。將混合物用N2噴氣另外5分鐘，且接著在80℃下攪拌36小時。在冷卻至室溫後，將懸浮液過濾通過矽藻土諸如Celite®，並用乙酸乙酯(30mL)洗滌。將濾液在減壓下濃縮至乾且殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(洗提液：石油醚/乙酸乙酯，50：1至5：1，梯度洗提)，以提供呈白色固體之標題化合物(1.1g,63%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.98(d,J=6.8Hz,1H),7.30(d,J=7.1Hz,1H),2.95(s,3H),1.36(s,12H)。
中間物31：乙基3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸酯。
Figure 108129422-A0202-12-0215-2334
將亞硫醯氯(0.85mL,12mmol)添加至乙基3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)丙酸酯(中間物21，2.94g，7.71mmol)於DCM(38mL)中之溶液。將五滴DMF添加至溶液，並將反應在室溫下攪拌4小時。將反應用飽和NaHCO3水溶液淬熄，接著用DCM萃取。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、用MgSO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾，以提供呈油狀物之標題化合物(3.05g,99%)，其不經進一步純化即供使用。MS(ESI)：C22H26ClN3O2之計算質量為399.2；m/z測得為400.0[M+H]+。
中間物32：乙基3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸酯。
Figure 108129422-A0202-12-0216-2335
步驟A：乙基(E)-3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙烯酸酯。將1,4-二
Figure 108129422-A0202-12-0216-368
烷(17mL)及水(5mL)添加至5-溴-1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑(中間物29，1.25g，4.96mmol)、碳酸鉀(1.38g,9.99mmol)、Pd(dppf)Cl2(364mg,0.497mmol)、及乙基(E)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)丙烯酸酯(1.37g,6.05mmol)之混合物。將混合物加熱至90℃，並攪拌4.5小時。在此時間後，將反應冷卻至室溫，接著過濾通過矽藻土諸如Celite®墊。將該墊用乙酸乙酯潤洗。收集濾液、用鹽水洗滌、接著用MgSO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。產物係藉由快速管柱層析法純化(0至20%乙酸乙酯/DCM，梯度洗提)，以提供標題化合物(980mg,73%)。MS(ESI)：C15H17N3O2之計算質量為271.1；m/z測得為272.2[M+H]+。
步驟B：乙基3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)丙酸酯。將(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)硼酸(907mg,5.46mmol)、三乙胺(0.76mL,5.5mmol)、及[Rh(COD)Cl]2(92mg,0.19mmol)添加至乙基(E)-3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙烯酸酯(980mg,3.6mmol)於1,4-二
Figure 108129422-A0202-12-0216-369
烷(25mL)及水(12mL)中之溶液。將混合物在95℃下攪拌2小時。接著添加額外(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)硼酸(905mg,5.45mmol)及[Rh(COD)Cl]2(92mg,0.19mmol)，並將反應在95℃下攪拌1小時。在此時間後，將反應冷卻至室溫，接著用水及乙酸乙酯稀釋。將所得雙相混合物分離並用乙酸乙酯萃取水層。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、用MgSO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。產物係藉由快速管柱層析法純化(0至50%乙酸乙酯/己烷，梯度洗提)，以提供標題化合物(1.2g,84%)。MS(ESI)：C23H27N3O3之計算質量為393.2；m/z測得為394.1[M+H]+。
步驟C：乙基3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸酯。標題化合物(1.2g,97%)係使用中間物31所述 之類似條件製備，其中使用乙基3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)丙酸酯而非乙基3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)丙酸酯。MS(ESI)：C23H26ClN3O2之計算質量為411.2；m/z測得為412.1[M+H]+。
中間物33：5-溴-7-(二氟甲氧基)-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑。
Figure 108129422-A0202-12-0217-2336
步驟A：2-(二氟甲氧基)-6-硝基苯胺。向2-胺基-3-硝基苯酚(20.2g,131mmol)於DMF(130mL)及水(13mL)中之溶液添加氯二氟乙酸鈉(49.8g,327mmol)及K2CO3(27.1g,196mmol)。將反應混合物在Ar下在回流冷凝器下加熱至100℃達2.5小時。將反應混合物用水(300mL)稀釋，並用EtOAc(300mL)萃取。將有機相用1N NaOH水溶液(200mL)洗滌。將鹼性水相用EtOAc(200mL)萃取。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、用Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(洗提液：40% DCM/庚烷)，以提供呈黃色油狀物之標題化合物(14.6g,55%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.02(dd,J=8.8,1.3Hz,1H),7.30-7.25(m,1H),6.67(dd,J=8.8,7.8Hz,1H),6.54(t,J=72.8Hz,1H),6.47-6.25(m,2H)。
步驟B：4-溴-2-(二氟甲氧基)-6-硝基苯胺。向2-(二氟甲氧基)-6-硝基苯胺(14.6g,71.3mmol)於AcOH(182mL)中之溶液添加乙酸鈉(9.36g,114mmol)隨後添加溴(4.05mL,78.5mmol)。將反應混合物在室溫下在空氣下攪拌20分鐘。添加水(180mL)並藉由真空過濾收集沉澱物且風乾。將此黃色固體進一步在真空下乾燥，以提供標題化合物(15.3g,76%)。MS(ESI)：C7H5BrF2N2O3之計算質量為284.0；m/z測得為284.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.19(d,J=2.0Hz,1H),7.39(d,J=2.5Hz,1H),6.56(t,J=72.0Hz,1H),6.49-6.26(m,2H)。
步驟C：4-溴-2-(二氟甲氧基)-N-甲基-6-硝基苯胺。向在0℃下之4-溴-2-(二氟甲氧基)-6-硝基苯胺(15.3g,54.2mmol)於DMF(100mL)中之溶液添加NaH(60%分散於礦物油中，2.60g，65.0mmol)，並將反應混合物在0℃下在Ar下下攪拌45分鐘。接著添加碘甲烷(3.71mL,59.6mmol)，並將反應混合物在0℃下攪拌30分鐘。將反應混合物倒入水(250mL)中。將混合物過濾，並將沉澱物用水洗滌、風乾、並在真空下乾燥，以產生標題化合物(15.7g)，其不經進一步純化即用於下一反應。MS(ESI)：C8H7BrF2N2O3之計算質量為298.0；m/z測得為299.0[M+H]+。
步驟D：4-溴-6-(二氟甲氧基)-N 1-甲苯-1,2-二胺。向4-溴-2-(二氟甲氧基)-N-甲基-6-硝基苯胺(15.7g,52.9mmol)於AcOH(160mL)中之溶液添加鋅(10.4g,159mmol)。將反應混合物在Ar下在室溫下攪拌16小時。將反應混合物過濾通過矽藻土諸如Celite®床，用EtOAc徹底洗滌。將濾液濃縮以提供殘餘物。將殘餘物在減壓下自甲苯濃縮二次以移除殘餘AcOH。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(洗提液：0至40% EtOAc/庚烷，梯度洗提)，以提供呈紅色油狀物之標題化合物(6.34g,45%)。MS(ESI)：C8H9BrF2N2O之計算質量為268.0；m/z測得為269.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.72(d,J=2.0Hz,1H),6.65-6.63(m,1H),6.47(t,J=73.8Hz,1H),3.88-4.16(m,2H),2.66(s,3H)。
步驟E：5-溴-7-(二氟甲氧基)-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑。向4-溴-6-(二氟甲氧基)-N 1-甲苯-1,2-二胺(6.34g,23.7mmol)添加H2SO4(10%水溶液，24mL，450mmol)。將所得懸浮液冷卻至0℃。將亞硝酸鈉(2.29g,33.2mmol)在6分鐘內緩慢添加，並將反應混合物在0℃下攪拌30分鐘。添加水(50mL)，並將混合物過濾。將所收集的褐色固體用水洗滌(二次)且風乾。後續在真空下進一步乾燥，以提供標題化合物(6.71g)，其不經進一步純化即用於下一步驟。MS(ESI)：C8H6BrF2N3O之計算質量為279.0；m/z測得為280.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.05(d,J=1.0Hz,1H),7.28-7.27(m,1H),6.72(t,J=72.0Hz,1H),4.45(s,3H)。
中間物34：5-溴-7-環丙氧基-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑。
Figure 108129422-A0202-12-0219-2337
步驟A：2-環丙氧基-6-硝基苯胺。將氫氧化銫一水合物(16.08g,95.76mmol)、DMSO(50mL)、2-胺基-3-硝基苯酚(14.71g,95.44mmol)、及環丙基溴化物(21.1g,174mmol)之混合物放入500mL具有旋蓋之高壓燒瓶，用氬沖洗1分鐘，接著密封並在150℃下攪拌。在16小時後，將反應冷卻至室溫，用額外環丙基溴化物(24.44g,202.0mmol)處理，將氬鼓泡通過溶液30秒，接著將反應容器再密封並在150℃下攪拌。在24小時後，將反應冷卻至室溫，並允許反應混合物靜置9週。接著將反應混合物倒入水(400mL)中，並添加5：1二乙基醚：DCM(600mL)。形成深色乳液，並將其過濾通過矽藻土諸如Celite®，以允許有機層及水層分離。將濾液的水層分離，並用DCM(1×600mL)萃取。將合併之有機層用Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。殘餘物起初係藉由快速管柱層析法純化(洗提液：庚烷/乙酸乙酯，95：5至70：30，梯度洗提)。由於雜質仍然存在，殘餘物後續係藉由快速管柱層析法再次純化(洗提液：庚烷/乙酸乙酯，95：5至80：20，梯度洗提)，以提供標題化合物(2.22g,12%)。MS(ESI)：C9H10N2O3之計算質量為194.1；m/z測得為195.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.75(dd,J=1.3,8.8Hz,1H),7.28-7.24(m,1H),6.62(t,J=8.2Hz,1H),6.33(br s,2H),3.83-3.78(m,1H),0.90-0.80(m,4H)。
步驟B：4-溴-2-環丙氧基-6-硝基苯胺。將4-溴-2-環丙氧基-6-硝基苯胺(2.10g,10.8mmol)、HOAc(23mL)、及乙酸鈉(1.405g,17.13mmol)之混合物在10至15℃下攪拌，同時將溴(1.92g,12.0mmol)於HOAc(5mL)中之溶液在6分鐘內逐滴添加。立即移除冷卻浴，並將反應在室溫下攪拌。在2.5小時後，將反應用水(90mL)處理3至4分鐘、過濾、並將濾餅用水(2×25mL)洗滌且在減壓下乾燥，以提供標題化合物(2.92g,99%)。MS(ESI)：C9H9BrN2O3之計算質量為272.0；m/z測得為273.0、275.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.92(d,J=2.0Hz,1H),7.32(d,J=2.0Hz,1H),6.36(br s,2H),3.80(tt,J=5.8,3.0Hz,1H),0.95-0.82(m,5H)。
步驟C：4-溴-2-環丙氧基-N-甲基-6-硝基苯胺。將4-溴-2-環丙氧基-6-硝基苯胺(2.79g,10.2mmol)及DMF(41mL)之溶液在0℃下在氬下攪拌，同時一次性添加NaH(60.8%分散於礦物油中，0.451g，11.4mmol)。將反應攪拌30分鐘。同時保持反應混合物在0℃下，將MeI(1.605g,11.31mmol)於DMF(8.5mL,10.2mmol)中之溶液在10分鐘內逐滴添加。將反應在0℃下攪拌額外40分鐘，且接著用水(60mL)在6分鐘內逐滴處理。仍在0℃下時停止攪拌約30分鐘，且接著將反應混合物過濾。濾餅係用水洗滌(2×25mL)、在減壓下乾燥、且藉由快速管柱層析法純化(洗提液：庚烷/乙酸乙酯，100：0至80：20，梯度洗提)，以提供標題化合物(1.54g,53%)。MS(ESI)：C10H11BrN2O3之計算質量為286.0；m/z測得為287.1、289.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.87(d,J=2.0Hz,1H),7.65(br s,1H),7.32(d,J=2.5Hz,1H),3.72(tt,J=5.9,3.0Hz,1H),3.13(d,J=5.1Hz,3H),0.90-0.80(m,4H)。
步驟D：4-溴-6-環丙氧基-N 1-甲苯-1,2-二胺。將4-溴-2-環丙氧基-N-甲基-6-硝基苯胺(1.51g,5.26mmol)及HOAc(26mL)之溶液在室溫下攪拌，同時一次性添加鐵粉末(1.47g,26.3mmol)。將反應攪拌2小時，且接著用EtOAc(30mL)稀釋並過濾通過矽藻土諸如Celite®。將濾餅用EtOAc(4×30mL)洗滌，將合併濾液在減壓下濃縮至乾，並將殘餘物分配在EtOAc(100mL)與10M NaOH(20mL)之間。將所得乳液過濾通過矽藻土諸如Celite®，並將濾餅用EtOAc(2×50mL)洗滌。用EtOAc萃取水層(1×100mL)並將有機溶劑流份合併、用Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾，以提供標題化合物。MS(ESI)：C10H13BrN2O之計算質量為256.0；m/z測得為257.0、259.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.78(d,J=2.0Hz,1H),6.53(d,J=2.0Hz,1H),3.94-3.82(m,2H),3.82-3.58(m,1H),2.65-2.57(m,3H),0.84-0.70(m,4H)。
步驟E：5-溴-7-環丙氧基-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑。將在0℃下之4-溴-6-環丙氧基-N 1-甲苯-1,2-二胺(1.39g,5.41mmol)於水(4.9mL)及H2SO4(1.2mL,23mmol)中之濃厚漿液用亞硝酸鈉(0.536g,7.77mmol)於水(4.9mL)中之溶液藉由注射器間歇性稀化流之處理4分鐘，且週期性刮勺攪拌濃厚混合物。將混合物用刮勺間歇性攪拌並在0℃下振盪額外10分鐘，此時反應稀化成容易攪拌混合物。在0℃下35分鐘後，將反應用水(10mL)淬熄、允許在冰浴中冰鎮、並過濾。將濾餅用水(4×10mL)洗滌，並將濾餅在減壓下乾燥，以提 供標題化合物(1.31g,90%)，其不經進一步純化即供使用。MS(ESI)：C10H10BrN3O之計算質量為267.0；m/z測得為268.0、270.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.77(d,J=1.5Hz,1H),7.21(d,J=1.0Hz,1H),4.39(s,3H),3.94-3.88(m,1H),0.98-0.85(m,4H)。
中間物35：乙基(E)-3-(1-(環丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙烯酸酯。
Figure 108129422-A0202-12-0221-2338
步驟A：N-(環丙基甲基)-3-甲基-2-硝基苯胺。將3-氟-2-硝基甲苯(6.92g,44.6mmol)、環丙甲胺(4.45g,62.6mmol)、及TEA(6.2mL,45mmol)之溶液在密封管中在氬下加熱至150℃。在4小時後，將反應冷卻至室溫、合併、並分配在EtOAc(80mL)與1M NaH2PO4(80mL)之間。將有機溶劑流份用Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾，以提供受到7mol% EtOAc汙染之標題化合物(9.36g,102%)。MS(ESI)：C11H14N2O2之計算質量為206.2；m/z測得為207.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.21(t,J=7.8Hz,1H),6.62(d,J=8.6Hz,2H),6.51(d,J=7.6Hz,1H),3.04(dd,J=7.1,5.1Hz,2H),2.47(s,3H),1.18-1.08(m,1H),0.66-0.55(m,2H),0.33-0.24(m,2H)。
步驟B：4-溴-N-(環丙基甲基)-3-甲基-2-硝基苯胺。將N-(環丙基甲基)-3-甲基-2-硝基苯胺(9.2g,44.6mmol)、HOAc(90mL)、及N-溴琥珀醯亞胺(7.93g,44.6mmol)之混合物在0℃下攪拌4分鐘，且接著升溫至室溫。在3小時後，將反應在減壓下濃縮以給出35g的透明橘紅色油狀物。將10M NaOH(40mL)分批添加至透明橘紅色油狀物，且接著將反應混合物分配在水(60mL)與EtOAc(100mL)之間。用EtOAc(1×50mL)萃取水層(pH約14)，並將有機溶劑流份合併、用Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾，以提供標題化合物(12.1g,95%)。MS(ESI)：C11H13BrN2O2之計算質量為284.0；m/z測得為285.0、287.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.46(d,J=9.1Hz,1H),6.52 (d,J=9.1Hz,1H),5.78(br s,1H),2.99(dd,J=7.1,5.1Hz,2H),2.44(s,3H),1.14-1.04(m,1H),0.63-0.54(m,2H),0.29-0.22(m,2H)。
步驟C：4-溴-N 1-(環丙基甲基)-3-甲苯-1,2-二胺。將4-溴-N-(環丙基甲基)-3-甲基-2-硝基苯胺(11.71g,41.07mmol)、HOAc(123mL)、及鐵粉末(11.48g,205.6mmol)之混合物在室溫下攪拌2.5小時。接著將反應過濾通過矽藻土諸如Celite®，並將濾餅用EtOAc(2×50mL)洗滌。將濾液在減壓下濃縮以提供33.7g之深色油狀物。接著，將3M NaOH(133mL)及EtOAc(1×100mL)添加至殘餘物，將所得乳液過濾通過矽藻土諸如Celite®，並將濾餅用EtOAc(2×50mL)洗滌。此導致數種有機溶劑流份，將其合併、用Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾，以提供標題化合物(9.6g,91%)。MS(ESI)：C11H15BrN2之計算質量為255.2；m/z測得為255.1、257.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.99(d,J=8.6Hz,1H),6.41(d,J=8.6Hz,1H),3.51(br s,3H),2.90(d,J=6.6Hz,2H),2.31(s,3H),1.21-1.07(m,1H),0.63-0.50(m,2H),0.29-0.14(m,2H)。
步驟D：5-溴-1-(環丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑。將含有4-溴-N 1-(環丙基甲基)-3-甲苯-1,2-二胺(9.34g,36.6mmol)、HOAc(110mL)、及MeOH(110mL)之溶液在0℃下攪拌，同時將亞硝酸鈉(3.55g,51.4mmol)於水(50mL)中之溶液在5分鐘內經由等壓添加漏斗逐滴添加。將反應在室溫下攪拌2小時，且接著在減壓下部分濃縮以移除揮發性有機溶劑。將剩餘溶液倒至冰(300mL)上，以固體K2CO3中和至pH約7，並用EtOAc(2×100mL)萃取。這些萃取導致多種有機溶劑流份，將其合併、用Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由使用二組不同條件之快速管柱層析法純化。第一管柱使用庚烷/乙酸乙酯80：20至60：40梯度洗提作為洗提液，且第二管柱使用庚烷/乙酸乙酯90：10至75：25梯度洗提作為洗提液，以提供標題化合物(3.9g,40%)。MS(ESI)：C11H12BrN3之計算質量為265.0；m/z測得為266.0、268.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.60(d,J=8.6Hz,1H),7.28(d,J=9.6Hz,1H),4.49(d,J=7.1Hz,2H),2.84(s,3H),1.43-1.33(m,1H),0.70-0.59(m,2H),0.54-0.46(m,2H)。
步驟E：乙基(E)-3-(1-(環丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙烯酸酯。將5-溴-1-(環丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑(3.9g, 14.7mmol)、DMF(7.3mL)、DIPEA(7.6mL,44mmol)、三-鄰甲苯基膦(0.894g,2.94mmol)、丙烯酸乙酯(3.2mL,29mmol)、及Pd(OAc)2(0.331g,1.47mmol)之混合物在氬下在80℃下攪拌。在60小時後，將反應冷卻至室溫、分配在0.5M NaH2PO4(100mL)與1：1 EtOAc：二乙基醚(100mL)之間。將有機溶劑流份分離，並用0.5M NaH2PO4(1×100mL)洗滌、用Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(洗提液：庚烷/乙酸乙酯，60：40至80：20，梯度洗提)，以提供仍含有一些雜質之標題化合物2.9g。為了進一步純化標題化合物，將其於200mL二乙基醚中加熱至回流約10分鐘、冷卻至室溫、並過濾。將濾液在減壓下濃縮至乾，以提供標題化合物(2.49g,60%)。MS(ESI)：C16H19N3O2之計算質量為285.2；m/z測得為286.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.15(d,J=15.7Hz,1H),7.71(d,J=9.1Hz,1H),7.39(d,J=9.1Hz,1H),6.42(d,J=15.7Hz,1H),4.50(d,J=7.1Hz,2H),4.30(q,J=7.1Hz,2H),2.93(s,3H),1.44-1.34(m,4H),0.69-0.62(m,2H),0.52-0.47(m,2H)。
中間物36：2,2',3,3',5,6-六氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1',1'-二氧化物。
Figure 108129422-A0202-12-0223-2339
步驟A：將2-氯吡啶-3-磺醯氯(4.24g,20.0mmol)在室溫下添加至4-(胺甲基)四氫-2H-哌喃-4-醇(2.62g,20.0mmol)及K2CO3(4.14g,30.0mmol)於THF(70mL)及水(15mL)中之混合物。在2小時後，添加H2O(30mL)並用EtOAc(60mL×2)萃取水層。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併並在減壓下濃縮，以提供2-氯-N-((1-羥環己基)甲基)吡啶-3-磺醯胺。MS(ESI)：C21H17ClN2O3S之計算質量為304.1；m/z測得為307.1[M+H]+。
步驟B：將2-氯-N-((1-羥環己基)甲基)吡啶-3-磺醯胺再溶解於DMF(20mL)，並添加K t OBu(5.60g,50mmol)，且將混合物在110℃下加熱2小時。將混合物冷卻至室溫，並藉由添加1M HCl水溶液將pH調整至約3至4。將 沉澱固體過濾並在減壓下乾燥，以提供標題化合物(3.20g,59%)。MS(ESI)：C11H14N2O4S之計算質量為270.1；m/z測得為271.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.56-8.37(m,1H),8.25(dd,J=7.7,1.9Hz,1H),7.49-7.29(m,1H),4.01(s,2H),3.75-3.52(m,4H),1.84-1.57(m,4H)。
中間物37：8'-甲基-2,2',3,3',5,6-六氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1',1'-二氧化物。
Figure 108129422-A0202-12-0224-2340
步驟A：2-氯-N-((4-羥基四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-5-甲基吡啶-3-磺醯胺。將2-氯-5-甲基吡啶-3-磺醯氯(2.60g,20mmol)在室溫下添加至4-(胺甲基)四氫-2H-哌喃-4-醇(2.62g,20.0mmol)及K2CO3(4.14g,30.0mmol)於THF(70mL)及水(15mL)中之混合物。在2小時後，添加H2O(30mL)及乙酸乙酯。將層分離，並用乙酸乙酯(60mL×2)進一步萃取水層。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併並濃縮，以提供標題化合物(4.30g,68%)。MS(ESI)：C12H17ClN2O4S之計算質量為320.1；m/z測得為321.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.51-8.36(m,1H),8.34-8.24(m,1H),3.81-3.57(m,4H),2.99(s,2H),2.45(s,3H),1.76-1.60(m,2H),1.54-1.37(m,2H)。
步驟B：8'-甲基-2,2',3,3',5,6-六氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1',1'-二氧化物。將2-氯-N-((4-羥基四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-5-甲基吡啶-3-磺醯胺(4.20g,13.2mmol)溶解於DMSO(12mL)，並添加K t OBu(3.68g,32.8mmol)。將混合物加熱至95℃達2小時。接著將混合物冷卻，藉由添加5M HCl水溶液將混合物之pH調整至5。將乙酸乙酯添加至溶液。將水層分離並用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併並濃縮。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(10% EtOAc/己烷)，以提供標題化合物(1.70g,45%)。MS(ESI)：C12H16N2O4S之計算質量為284.1；m/z測得為285.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.29(d,J=2.2Hz,1H), 8.07(d,J=2.2Hz,1H),4.14-3.90(m,2H),3.79-3.63(m,2H),3.54(s,2H),2.41(s,3H),1.67(d,J=6.0Hz,4H)。
中間物38：7-溴-3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶。
Figure 108129422-A0202-12-0225-2341
將2,2-二氟乙酸酐(34.50g,197.9mmol)緩慢添加至4-溴-2-肼基-3-甲基吡啶(中間物23，2.00g，9.99mmol)。反應起初開始回流且固體變為黃色，但在5分鐘內反應為均質。將反應混合物升溫至50℃。在18小時後，將反應混合物在減壓下濃縮。添加乙酸乙酯(100mL)，隨後添加飽和NaHCO3水溶液直到溶液之pH為7至8並將層分離。用乙酸乙酯萃取水層。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併並依序用水及鹽水溶液洗滌。將有機物用MgSO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(0至100% EtOAc/己烷，梯度洗提)，以提供呈白色固體之標題化合物(2.50g,96%)。MS(ESI)：C8H6BrF2N3之計算質量為262.1；m/z測得為262.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.11(d,J=7.2Hz,1H),7.18-7.09(m,2H),2.76(d,J=0.8Hz,3H)。
中間物39：(*S)-7a-甲基-6,7,7a,8,9,10-六氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物。
Figure 108129422-A0202-12-0225-2342
7a-甲基-6,7,7a,8,9,10-六氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物鏡像異構物之混合物(中間物8，2.9g)係藉由掌性SFC分離(固定相：Whelk O1(S,S)5μm 250×21.1mm，動相：65% CO2、35%異丙 醇)，以提供二種鏡像異構物。第一洗提異構物(1.3g)係指定為(*S)。MS(ESI)：C11H15N3O2S之計算質量為253.1；m/z測得為254.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.40-8.36(m,1H),8.13-8.10(m,1H),6.93-6.88(m,1H),4.85-4.72(m,1H),4.06-3.97(m,1H),3.67-3.56(m,2H),3.18-3.11(m,1H),2.07-1.88(m,4H),0.94(s,3H)。
中間物40：(*R)-7a-甲基-6,7,7a,8,9,10-六氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物。
Figure 108129422-A0202-12-0226-2343
來自中間物39所述之掌性SFC異構物分離之第二洗提異構物(1.25g)係指定為(*R)。MS(ESI)：C11H15N3O2S之計算質量為253.1；m/z測得為254.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.41-8.36(m,1H),8.14-8.09(m,1H),6.92-6.89(m,1H),4.90-4.74(m,1H),4.07-3.94(m,1H),3.69-3.56(m,2H),3.19-3.09(m,1H),2.07-1.88(m,4H),0.94(s,3H)。
中間物41：5-溴-2-甲基苄基三甲基乙酸酯。
Figure 108129422-A0202-12-0226-2344
將三甲基乙醯基氯化物(119mL,966mmol)逐滴添加至已被冷卻至0℃之(5-溴-2-甲基苯基)甲醇(87.8g,437mmol)、三乙胺(243mL,1.75mol)、及二氯甲烷(800mL)之溶液。允許所得混合物緩慢升溫至室溫，並攪拌4小時，然後倒入水(600mL)中。用二氯甲烷(300mL×2)萃取水層。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、用鹽水(300mL)洗滌、用無水Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(洗提液：石油醚)，以提供呈黃色固體之標題化合物(160g,96%)。1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 )δ 7.44(d,J=2.2Hz,1H),7.39(dd,J=8.1,2.2Hz,1H),7.15(d,J=8.1Hz,1H),5.03(s,2H),2.21(s,3H),1.13(s,9H)。
中間物42：2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苄基三甲基乙酸酯。
Figure 108129422-A0202-12-0227-2345
將5-溴-2-甲基苄基三甲基乙酸酯(中間物41，40.0g，140mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷)(53.5g,211mmol)、KOAc(55.1g,561mmol)、及1,4-二
Figure 108129422-A0202-12-0227-370
烷(600mL)之混合物用N2噴氣5分鐘，且接著用Pd(dppf)Cl2(8.2g,11mmol)處理。將混合物用N2噴氣另外5分鐘，且接著加熱至90℃達4小時，然後冷卻至室溫。接著將此混合物倒入H2O(200mL)中，並用乙酸乙酯(200mL×3)萃取。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、用鹽水(50mL)洗滌、用無水Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。此殘餘物起初係藉由快速管柱層析法純化(洗提液：石油醚/乙酸乙酯，10：1)且進一步藉由使用SANPONT C18 250mm×50mm×5μm管柱之製備型HPLC純化(洗提液：50%至95%(v/v)CH3CN及含有0.1% TFA之H2O)，以提供呈白色固體之標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.60(s,1H),7.54(d,J=7.5Hz,1H),7.24(d,J=7.5Hz,1H),5.09(s,2H),2.31(s,3H),1.28(s,12H),1.14(s,9H)。
中間物43：三級丁基二甲基((2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苄基)氧基)矽烷。
Figure 108129422-A0202-12-0228-2346
將1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷錯合物(655mg,0.79mmol)添加至((5-溴-2-甲基苄基)氧基)(三級丁基)二甲基矽烷(中間物19，5.00g，15.9mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(8.19g,32.3mmol)、乙酸鉀(4.64g,47.3mmol)、及1,4-二
Figure 108129422-A0202-12-0228-371
烷(45.0mL)之混合物。將反應混合物在90℃下在氮下攪拌4小時。在將混合物過濾通過矽藻土墊後，將濾液在減壓下濃縮。將所得殘餘物分配在乙酸乙酯與水之間，並進一步用乙酸乙酯萃取水層。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併並用Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(洗提液：0至50%乙酸乙酯/己烷，梯度洗提)，以提供標題化合物(4.00g,70%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.67(d,J=1.3Hz,1H),7.55-7.51(m,1H),7.06(d,J=7.4Hz,1H),4.61(s,2H),2.25(s,3H),1.24(s,12H),0.84(s,9H),0.10(s,6H)。
中間物45：3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-甲醛。
Figure 108129422-A0202-12-0228-2347
步驟A：3-(二氟甲基)-8-甲基-7-乙烯基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶。將Pd(dppf)Cl2(11.1g,15.2mmol)在25℃下添加至7-溴-3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(中間物38，40.0g，152mmol)、乙烯三氟硼酸鉀(40.9g,305mmol)、及K3PO4(97.2g,457mmol)於H2O(100mL)及1,4-二
Figure 108129422-A0202-12-0228-372
烷(400mL)中之混合物。將混合物加熱至80℃，並在N2下攪拌1小時。將棕色懸浮液過濾，將濾液倒入H2O(200mL)中，並用DCM(300mL×3)萃取此水懸 液。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併並用鹽水(300mL×3)洗滌、用無水Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。將產物用石油醚(300mL)研磨並過濾、在真空下乾燥，以提供呈灰白色固體之標題化合物(30g,89%)。
步驟B：3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-甲醛。將K2OsO4.2H2O(2.11g,5.74mmol)在25℃下添加至由3-(二氟甲基)-8-甲基-7-乙烯基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(30.0g,143mmol)於1,4-二
Figure 108129422-A0202-12-0229-373
烷(450mL)中及H2O(450mL)所組成之溶液，且接著添加NaIO4(92.0g,430mmol)。將所得懸浮液在25℃下攪拌2小時，接著過濾並將濾液在減壓下濃縮至乾。將所得殘餘物用水稀釋，並用CH2Cl2(500mL×3)萃取水相。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、用鹽水(500mL×2)洗滌、用無水Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。將殘餘物用石油醚(500mL)研磨，接著將溶劑濾出並將固體在真空烘箱中乾燥，以提供呈灰白色固體之標題化合物(20.6g,67%)。MS(ESI)：C9H7F2N3O之計算質量為211.1；m/z測得為211.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.55(s,1H),8.28(d,J=7.2Hz,1H),7.47(d,J=7.2Hz,1H),7.40-7.17(m,1H),3.12(s,3H)。
中間物46：5-溴-3-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-2-甲基吡啶。
Figure 108129422-A0202-12-0229-2348
步驟A：(5-溴-2-甲基吡啶-3-基)甲醇。將NaBH4(9.40g,248mmol)在0℃下分批添加至乙基5-溴-2-甲基菸鹼酸酯(20.2g,82.8mmol)及MeOH(100mL)之溶液。將所得混合物攪拌4小時且逐漸回溫至室溫。將混合物用H2O(80mL)淬熄，並用二氯甲烷(120mL×3)萃取。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、並用無水Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(洗提液：石油醚/乙酸乙酯，100：0至4：1，梯度洗提)，以提供呈油狀物之標題化合物(14.2g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.39(d,J=2.0Hz,1H),7.86(d,J=1.3Hz,1H),5.47(t,J=5.5Hz,1H),4.50(d,J=5.5Hz,2H),2.34(s,3H)。
步驟B：5-溴-3-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-2-甲基吡啶。將TBSCl(14.5g,96.2mmol)添加至(5-溴-2-甲基吡啶-3-基)甲醇(13g,64mmol)、1H-咪唑(13.1g,192mmol)、及二氯甲烷(120mL)之溶液。將混合物在室溫下攪拌20分鐘。將反應混合物過濾通過矽藻土墊，並將該墊用乙酸乙酯(60mL)洗滌。合併之有機萃取物係在減壓下濃縮至乾且藉由快速管柱層析法純化(洗提液：石油醚/乙酸乙酯，100：0至10：1，梯度洗提)，以提供標題化合物(16.8g,)。將仍不純的產物(16.8g)與另一自(5-溴-2-甲基吡啶-3-基)甲醇(14.2g,70.3mmol)製備之批次合併，以給出總共35.4g，將其溶解於乙酸乙酯，並用飽和NaHCO3水溶液(200mL×2)洗滌、用無水Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。殘餘物進一步藉由快速管柱層析法純化(洗提液：石油醚/乙酸乙酯，100：0至10：1，梯度洗提)且進一步藉由使用Phenomenex Synergi Max-RP 250mm×50mm×10μm管柱之製備型HPLC純化(洗提液：50%至99%(v/v)CH3CN及含有10mM NH4HCO3之H2O)，以提供標題化合物。將產物懸浮於水(50mL)中，使用乾冰/丙酮將混合物冷凍，且接著冷凍乾燥至乾，以提供標題化合物(26g,58%)。MS(ESI)：C13H22BrNOSi之計算質量為315.1；m/z測得為316[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.41(d,J=2.2Hz,1H),7.83(d,J=2.2Hz,1H),4.67(s,2H),2.35(s,3H),0.89(s,9H),0.08(s,6H)。
中間物47：2-溴-4-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-5-甲基吡啶。
Figure 108129422-A0202-12-0230-2349
步驟A：4-碘-5-甲基吡啶-2(1H)-酮。將濃縮HCl(200mL)添加至2-氟-4-碘-5-甲基吡啶(100g,422mmol)於1,4-二
Figure 108129422-A0202-12-0230-374
烷：水(1：1,400mL)中。將所得混合物加熱至100℃達2小時，且接著冷卻至室溫。接著將反應用水(400mL)淬熄，並在室溫下攪拌1小時。接著將混合物冷卻至0℃，並將固體經由過濾單 離。將濾餅用二乙基醚(100mL)洗滌，然後在減壓下乾燥，以提供標題化合物(79g,80%)。MS(ESI)：C6H6INO之計算質量為234.9；m/z測得為235.8[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.47(s,1H),7.23(s,1H),2.10(s,3H)。
步驟B：甲基5-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-羧酸酯。將4-碘-5-甲基吡啶-2(1H)-酮(59.5g,253mmol)、MeOH(1L)、及K2CO3(35.0g,253mmol)添加至2L氫化瓶。將所得混合物用N2吹掃5分鐘，且接著用Pd(OAc)2(11.4g,50.8mmol)及dcpp˙2HBF4(31.0g,50.6mmol)處理。將所得混合物在CO(50psi)下在80℃下攪拌36小時。將懸浮液過濾通過矽藻土墊，並將濾液在減壓下濃縮至乾。將殘餘物用乙酸乙酯(500mL)研磨，並將固體藉由過濾單離。將濾餅用乙酸乙酯(50mL)洗滌，然後在減壓下乾燥，以提供標題化合物(58g)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
步驟C：甲基2-溴-5-甲基異菸鹼酸酯。將POBr3(222.3g,775.4mmol)添加至5-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-羧酸酯(45.0g)於甲苯(500mL)中之溶液。將所得混合物加熱至120℃達15小時，然後冷卻至室溫。將混合物與另一自甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-羧酸酯(13.0g)製備之批次合併，並將所得混合物倒入冰/水(500mL)中。將所得溶液之pH以NaOH水溶液(5N)調整至pH =8。且接著用乙酸乙酯(500mL×2)萃取溶液。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、用鹽水(400mL×2)洗滌、用無水Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。產物係藉由快速管柱層析法純化(洗提液：石油醚/乙酸乙酯，100：1至20：1，梯度洗提)，以提供呈淺黃色固體之標題化合物(18g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.32(s,1H),8.39-8.23(m,1H),7.89(s,1H),3.94(s,3H),2.51(s,3H)。
步驟D：(2-溴-5-甲基吡啶-4-基)甲醇。將NaBH4(5.92g,157mmol)在0℃下添加至甲基2-溴-5-甲基異菸鹼酸酯(18g,78mmol)於MeOH(400mL)中之溶液。將所得混合物在0℃下攪拌1小時，然後用H2O(50mL)淬熄。在減壓下移除溶劑，並用乙酸乙酯(150mL×3)萃取所得混合物。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、用無水Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾，以提供呈白色固體之標題化合物(17g)。MS(ESI)：C7H8BrNO之計算質量 為200.9；m/z測得為201.8[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.10(s,1H),7.54(s,1H),5.55(br s,1H),4.51(s,2H),2.18-2.09(m,3H)。
步驟E：2-溴-4-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-5-甲基吡啶。將TBSCl(7.76g,51.5mmol)添加至(2-溴-5-甲基吡啶-4-基)甲醇(8.00g,39.6mmol)、1H-咪唑(8.08g,119mmol)、及二氯甲烷(100mL)之溶液。將所得混合物在室溫下攪拌1小時。將混合物與另一自(2-溴-5-甲基吡啶-4-基)甲醇(1.6g,7.9mmol)製備之批次合併。將合併之混合物在減壓下濃縮至乾以給出殘餘物，其係藉由使用SANPONT C18 250mm×80mm×10μm管柱之製備型HPLC純化(洗提液：70%至100%(v/v)CH3CN及H2O含有10mM NH4HCO3)。收集含有所欲產物之流份、懸浮於水(25mL)中，使用乾冰/丙酮將混合物冷凍，接著凍乾至乾以提供呈白色固體之標題化合物(10g,67%)。MS(ESI)：C13H22BrNOSi之計算質量為315.1，m/z測得為316.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.07(s,1H),7.59(s,1H),4.64(s,2H),2.15(s,3H),0.97(s,9H),0.14(s,6H)。
中間物48：甲基3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯。
Figure 108129422-A0202-12-0232-2350
步驟A：5-(羥基(3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)甲基)-2-甲基苄基三甲基乙酸酯。向3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-甲醛(中間物28，2.00g，8.73mmol)、2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苄基三甲基乙酸酯(中間物42，3.80g，11.4mmol)、及K2CO3(3.74g,27.1mmol)於THF中之混合物添加三(1-萘基)膦(106mg,0.60mmol)及氯化鈀II(285mg,0.67mmol)。在60℃下加熱24小時後，將反應混合物冷卻、倒入水中、並用乙酸乙酯萃取。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、用鹽水洗滌、用Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由快速矽 膠層析法純化(洗提液：0至60%乙酸乙酯/己烷)，以提供標題化合物(1.90g,50.0%)。MS(ESI)：C22H24F3N3O3之計算質量為435.2；m/z測得為436.1[M+H]+。
步驟B：5-(氯-(3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)甲基)-2-甲基苄基三甲基乙酸酯。向5-(羥基(3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)甲基)-2-甲基苄基三甲基乙酸酯(1.80g,4.13mmol)於DCM(50mL)中之溶液逐滴添加亞硫醯氯(3.50mL,47.8mmol)。在24小時後，將反應混合物緩慢添加至飽和重碳酸鹽水溶液，並用二乙基醚萃取。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、用鹽水洗滌、用Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由快速矽膠層析法純化(洗提液：0至50%乙酸乙酯/己烷)，以提供標題化合物(1.40g,75%)。MS(ESI)：C22H23ClF3N3O2之計算質量為453.1；m/z測得為454.1[M+H]+。
步驟C：甲基2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((三甲基乙醯基氧基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯。向5-(氯-(3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)甲基)-2-甲基苄基三甲基乙酸酯(1.10g,2.42mmol)、二甲基烯酮甲基三甲基矽基縮醛(1.61mL,7.93mmol)於DCM(32mL)中之混合物添加溴化銦III(200mg,0.56mmol)。在18小時後，將反應倒入飽和碳酸氫鈉水溶液並用DCM萃取。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、用鹽水洗滌、用MgSO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由快速矽膠層析法純化(洗提液：0至50%乙酸乙酯/己烷)，以提供標題化合物(760mg,60%)。MS(ESI)：C27H32F3N3O4之計算質量為519.2；m/z測得為520.2[M+H]+。
步驟D：3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯。將甲氧化鈉於甲醇(1.0mL,4.37mmol,25% w/w)中之溶液添加至甲基2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((三甲基乙醯基氧基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(760mg,1.46mmol)於甲醇中之溶液並攪拌2小時。將反應倒入飽和氯化銨水溶液並用DCM萃取三次。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、用鹽水洗滌、用Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由快速矽膠層析法純化(洗提液：0至80%乙酸乙酯/己烷)，以提供標題化合物(630mg,99%)。此 化合物之替代製備係描述於中間物48之製備，步驟A至I。MS(ESI)：C27H32F3N3O4之計算質量為435.2；m/z測得為436.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.41(d,J=7.3Hz,1H),7.27(d,J=7.4Hz,2H),7.12(dd,J=7.8,2.1Hz,1H),7.06(d,J=7.9Hz,1H),5.03(t,J=5.4Hz,1H),4.76(s,1H),4.43(d,J=5.4Hz,2H),3.52(s,3H),2.68(s,3H),2.18(s,3H),1.33(s,3H),1.28(s,3H)。
中間物49：甲基3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸酯。
Figure 108129422-A0202-12-0234-2351
步驟A：(3-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)甲醇。將3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-甲醛(中間物19，0.5g，2.4mmol)、三級丁基二甲基((2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苄基)氧基)矽烷(中間物45，1.3g，3.5mmol)、氯化鈀(II)(22mg,0.1mmol)、碳酸鉀(1.0g,7.3mmol)、及三-1-萘基膦(57mg,0.1mmol)之混合物倒入反應容器，隨後添加THF(15mL)。將小瓶加蓋並藉由氬鼓泡通過反應5分鐘除氣，接著將反應在75℃預熱區塊中攪拌隔夜。將反應冷卻至室溫，接著過濾通過矽藻土，並在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(0至100%乙酸乙酯/己烷，梯度洗提)，以提供標題化合物(0.9g,85%)。MS(ESI)：C23H31F2N3O2Si之計算質量為447.2；m/z測得為448.3[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.15(d,J=7.2Hz,1H),7.38(d,J=7.2Hz,1H),7.29(d,J=2.0Hz,1H),7.20(dd,J=7.7,2.0Hz,1H),7.15(s,1H),7.09-7.02(m,1H),6.08(s,1H),4.61(s,2H),3.26(s,1H),2.57(s,3H),2.17(s,3H),0.80(s,9H),0.00(d,J=4.7Hz,6H)。
步驟B：7-((3-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)氯甲基)-3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶。將亞硫醯氯(1.6mL,23mmol)添加至(3-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)甲醇(7.8g,17mmol)及2,6-二-三級丁基吡啶(7.8ml,35mmol)於DCM(86mL)中之溶液。將反應在室溫下攪拌1小時。將反應用飽和NaHCO3水溶液淬熄，接著用DCM萃取二次。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、用MgSO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。產物係藉由快速管柱層析法純化(0至100%乙酸乙酯/己烷，梯度洗提)，以提供標題化合物(7.5g,92%)。MS(ESI)：C23H30ClF2N3OSi之計算質量為465.2；m/z測得為466.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.15(d,J=7.3Hz,1H),7.42-7.36(m,1H),7.31(s,1H),7.26-7.03(m,4H),6.42(s,1H),4.62(s,2H),4.08(q,J=7.1Hz,1H),2.74(d,J=0.7Hz,3H),2.19(s,3H),0.79(s,9H),0.29--0.22(m,6H)。
步驟C：甲基3-(3-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基丙酸酯。將((1-甲氧基-2-甲基丙-1-烯-1-基)氧基)三甲基矽烷(16ml,79mmol)添加至7-((3-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)氯甲基)-3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(7.5g,16mmol)於DCM(80ml)中之溶液。添加溴化銦(III)(1.7g,4.9mmol)，並將反應在室溫下攪拌3小時。將反應過濾、濃縮、且藉由快速管柱層析法純化(0至100%乙酸乙酯/己烷，梯度洗提)，以提供標題化合物(6.0g,70%)。MS(ESI)：C28H39F2N3O3Si之計算質量為531.3；m/z測得為532.3[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.09(d,J=7.3Hz,1H),7.23(d,J=1.7Hz,1H),7.18(s,1H),7.14-7.06(m,1H),7.06-6.96(m,2H),4.79(s,1H),4.60(s,2H),3.54(s,3H),2.73-2.67(m,3H),2.16(s,3H),1.39(s,3H),1.32(s,3H),1.23(t,J=7.1Hz,0H),0.83(s,9H),0.00(dd,J=16.9,5.9Hz,6H)。
步驟D：甲基3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸酯。將氟化四丁銨(1M於THF中，23ml，23mmol)添加至甲基3-(3-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基丙酸酯(6.0g,11mmol)於THF(62ml)中之溶液。將反應在室溫下攪拌1小時。將反 應用飽和NH4Cl水溶液淬熄，接著用乙酸乙酯萃取二次。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、用MgSO4乾燥、過濾、濃縮並藉由快速管柱層析法純化(0至100%乙酸乙酯/己烷，梯度洗提)，以提供標題化合物(4.6,98%)。MS(ESI)：C22H25F2N3O3之計算質量為417.2；m/z測得為418.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.14(d,J=7.3Hz,1H),7.29(d,J=4.7Hz,1H),7.18(d,J=7.7Hz,2H),7.09(d,J=1.3Hz,2H),4.81(s,1H),4.68(d,J=3.8Hz,2H),4.13(q,J=7.1Hz,1H),3.58(s,3H),2.73(s,3H),2.28(s,3H),1.35(s,6H)。
中間物50：甲基3-(4-(羥甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯。
Figure 108129422-A0202-12-0236-2352
步驟A：(4-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)甲醇。將正丁基鋰(2.0M,3.1ml,6.2mmol)逐滴添加至在-78℃下在氮下之2-溴-4-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-5-甲基吡啶(中間物47，2.0g，6.3mmol)於THF(14ml)中之攪拌溶液。將此反應在-78℃下攪拌2分鐘以製備鋰化反應混合物。將3-(三氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-甲醛(中間物28，1.2g，5.1mmol)於THF(10ml)中之溶液逐滴添加至鋰化反應混合物。將所得反應混合物在-78℃下攪拌5分鐘。接著將反應用飽和NaHCO3水溶液淬熄，且接著用EtOAc萃取二次。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、用MgSO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。產物係藉由快速管柱層析法純化(0至100%乙酸乙酯/己烷，梯度洗提)，以提供標題化合物(1.0g,42%)。MS(ESI)：C22H29F3N4O2Si之計算質量為466.2；m/z測得為467.3[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.30(t,J=0.8Hz,1H),8.05-7.99(m,1H),7.25(s,1H),7.16(d,J=7.2Hz,1H),6.19(s,1H),5.94(s,1H),4.65(dd,J=15.6,1.1Hz,1H),4.60(dd,J=15.6,1.0Hz,1H), 2.86(s,3H),2.20(s,3H),2.06(s,1H),1.27(t,J=7.1Hz,1H),0.78(s,9H),0.84-0.72(m,1H),0.05(s,3H)。
步驟B：7-((4-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)氯甲基)-8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶。將亞硫醯氯(0.3mL,4.2mmol)添加至(4-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)甲醇(1.5g,3.2mmol)及2,6-二-三級丁基吡啶(1.4ml,6.4mmol)於DCM(16mL)中之溶液。將反應在室溫下攪拌1小時。將反應用飽和NaHCO3水溶液淬熄，接著用DCM萃取二次。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、用MgSO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。產物係藉由快速管柱層析法純化(0至100%乙酸乙酯/己烷，梯度洗提)，以提供標題化合物(1.0g，64%產率)。MS(ESI)：C22H28ClF3N4OSi之計算質量為484.2；m/z測得為485.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.15(t,J=0.8Hz,1H),7.96(d,J=7.2Hz,1H),7.62(s,1H),7.25(d,J=7.3Hz,1H),6.35(s,1H),4.58(d,J=1.0Hz,2H),3.98(q,J=7.1Hz,1H),2.71(d,J=0.7Hz,3H),2.08(s,3H),1.12(t,J=7.1Hz,1H),0.80(s,9H),0.86-0.74(m,1H),0.05(s,3H)。
步驟C：甲基3-(4-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯。將((1-甲氧基-2-甲基丙-1-烯-1-基)氧基)三甲基矽烷(6.1ml,30mmol)添加至7-((4-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)氯甲基)-8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(3.0g,6.2mmol)於DCM(31ml)中之溶液。添加溴化銦(III)(0.67g,1.9mmol)，並將反應在室溫下攪拌3小時。將反應過濾、濃縮、且藉由快速管柱層析法純化(0至100%乙酸乙酯/己烷，梯度洗提)，以提供標題化合物(0.5g，15%產率)。MS(ESI)：C27H37F3N4O3Si之計算質量為550.2；m/z測得為551.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.22(d,J=0.8Hz,1H),7.91(d,J=7.4Hz,1H),7.28(d,J=7.3Hz,1H),7.06(s,1H),5.04(s,1H),4.60-4.49(m,2H),3.59(s,3H),2.86(s,3H),2.11(s,3H),2.01(s,1H),1.28(s,3H),1.22(t,J=7.1Hz,1H),0.74(s,9H),0.76-0.70(m,1H),0.14-0.07(m,6H)。
步驟D：甲基3-(4-(羥甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯。將氟化四丁銨(1M於THF中，1.4ml，1.4mmol)添加至甲基3-(4-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲 基)-5-甲基吡啶-2-基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(0.5g,0.9mmol)於THF(5ml)中之溶液。將反應在室溫下攪拌1小時。將反應用飽和NH4Cl水溶液淬熄，接著用乙酸乙酯萃取二次。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、用MgSO4乾燥、過濾、濃縮並藉由快速管柱層析法純化(0至100%乙酸乙酯/己烷，梯度洗提)，以提供標題化合物(280mg，71%產率)。MS(ESI)：C21H23F3N4O3之計算質量為436.2；m/z測得為437.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.28(d,J=0.8Hz,1H),7.92(d,J=7.3Hz,1H),7.47(d,J=7.4Hz,1H),7.23(s,1H),5.00(s,1H),4.71-4.66(m,2H),3.60(s,4H),2.86-2.82(m,3H),2.19(s,3H),1.40(s,3H),1.32(s,3H)。
中間物51：甲基3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(5-(羥甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-2,2-二甲基丙酸酯。
Figure 108129422-A0202-12-0238-2353
步驟A：(5-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-6-甲基吡啶-3-基)(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)甲醇。將正丁基鋰(2.5M,9.2ml,23mmol)逐滴添加至在-78℃下在氮下之5-溴-3-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-2-甲基吡啶(中間物46，4.8g，15mmol)於THF(20ml)中之攪拌溶液。將反應混合物在-78℃下攪拌2分鐘以製備鋰化反應混合物。將1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-甲醛(中間物22，2.9g，15mmol)於THF(10ml)中之溶液逐滴添加至鋰化反應混合物。將反應在-78℃下攪拌5分鐘。將反應用飽和NaHCO3水溶液淬熄，且接著用EtOAc萃取二次。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、用MgSO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。產物係藉由快速管柱層析法純化(0至100%乙酸乙酯/己烷，梯度洗提)，以提供標題化合物(4.0g,61%)。MS(ESI)：C23H34N4O2Si之計算質量為426.2；m/z測得為427.2[M+H]+。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ 7.25(dd,J=8.3,1.7Hz,2H),7.16(d,J= 8.7Hz,1H),6.66(d,J=7.8Hz,1H),6.04(s,1H),5.64(s,1H),4.79(d,J=0.9Hz,2H),4.53(q,J=7.3Hz,2H),2.80(s,3H),2.28(s,3H),1.47(t,J=7.3Hz,3H),0.81(s,9H),0.00(d,J=1.1Hz,6H)。
步驟B：甲基3-(5-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸酯。將三氯乙腈(1.4g,9.4mmol)及DBU(0.1g,0.7mmol)添加至(5-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-6-甲基吡啶-3-基)(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)甲醇(2.0g,4.7mmol)於ACN(25ml)中之溶液。將反應在室溫下在氮下攪拌1小時。接著將((1-甲氧基-2-甲基丙-1-烯-1-基)氧基)三甲基矽烷(1.6g,9.4mmol)添加至反應，隨後添加三氟甲烷磺醯胺(0.7g,2.3mmol)，並將反應在室溫下在氮下攪拌3小時。將反應用飽和NaHCO3水溶液淬熄，接著用EtOAc萃取二次。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、用MgSO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。產物係藉由快速管柱層析法純化(0至50% EtOAc/己烷，梯度洗提)，以提供標題化合物，其不經進一步純化而繼續使用(1.5g，63%產率)。MS(ESI)：C28H42N4O3Si之計算質量為510.3；m/z測得為511.3[M+H]+。
步驟C：甲基3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(5-(羥甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-2,2-二甲基丙酸酯。將氟化四丁銨(1M於THF中，11.7ml，11.7mmol)添加至甲基3-(5-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸酯(3.0g,5.8mmol)及3滴DMF於THF(60ml)中之溶液。將反應在室溫下攪拌1.5小時。將反應用飽和NaHCO3水溶液淬熄，接著用EtOAc萃取二次。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、用MgSO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至油狀物。產物係藉由快速管柱層析法純化(0至100%乙酸乙酯/己烷，梯度洗提)，以提供標題化合物(1.8g，77%產率)。MS(ESI)：C22H28N4O3之計算質量為396.2；m/z測得為397.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.28(d,J=2.3Hz,1H),7.67(d,J=2.4Hz,1H),7.58(d,J=8.8Hz,1H),7.29(d,J=8.7Hz,1H),4.83(s,1H),4.69-4.56(m,4H),4.35(s,1H),3.50(s,3H),2.74(s,3H),2.37(s,3H),1.57(t,J=7.3Hz,3H),1.36(s,3H),1.29(s,3H)。
中間物52：2-肼基-4-碘-3-甲基吡啶。
Figure 108129422-A0202-12-0240-2354
將水合肼(47.0mL,630mmol)及2-氟-4-碘-3-甲基吡啶(23.39g,98.69mmol)之混合物在60℃下攪拌24小時。將混合物冷卻至室溫，且接著將NaOH水溶液(60mL,3M)及水(60mL)添加至混合物，並將懸浮液在25℃下攪拌45分鐘。將固體過濾、用水洗滌，並將固體在減壓下乾燥，以提供呈白色固體之標題化合物(20.4g,83%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。MS(ESI)：C6H8IN3之計算質量為249.05；m/z測得為250[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.57(d,J=5.3Hz,1H),7.44(s,1H),7.03(d,J=5.3Hz,1H),4.17(s,2H),2.19-2.11(m,3H)。
中間物53：7-碘-8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶
Figure 108129422-A0202-12-0240-2355
將TFAA(53.0mL,375mmol)緩慢添加至2-肼基-4-碘-3-甲基吡啶(中間物52，20.4g，81.9mmol)於甲苯(40mL)中之混合物。將混合物在氮氣氛下加熱至60℃達22小時。在減壓下移除溶劑，並將殘餘物溶解於乙酸乙酯。將所得溶液用飽和NaHCO3水溶液、鹽水洗滌、乾燥、並在減壓下濃縮。將殘餘物用DCM/己烷研磨，以提供呈白色固體之標題化合物。MS(ESI)：C8H5F3IN3之計算質量為327.0；m/z測得為328.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.24(d,J=7.2Hz,1H),7.52(d,J=7.2Hz,1H),2.68(d,J=0.8Hz,3H)。
中間物54：7-溴-3-環丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶。
Figure 108129422-A0202-12-0241-2356
步驟A：4-溴-2-肼基-3-甲基吡啶。將水合肼(391mL,8.04mol)添加至4-溴-2-氟-3-甲基吡啶(240g,1.3mol)，並將白色懸浮液加熱至60℃達7小時。將白色懸浮液在減壓下濃縮，並藉由過濾收集所得白色沉澱物。將固體用甲基三級丁基醚(200mL)研磨，以提供呈白色固體之標題化合物(255g，99.7%產率)，其不經進一步純化即用於下一步驟，MS(ESI)：C6H8BrN3之計算質量為203.0；m/z測得為203.8[M+H]+。
步驟B：7-溴-3-環丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶。將環丙烷甲醛(28.5mL,381mmol)添加至4-溴-2-肼基-3-甲基吡啶(70.0g,346mmol)於EtOH(700mL)中之溶液，並在30℃下攪拌淺黃色混合物3小時。接著分批添加H2O(175mL)、CuBr2(1.62mL,34.6mmol)、及oxone(255.5g,415.7mmol)，並將所得黃色溶液在30℃下攪拌額外3小時。將混合物過濾，並將濾液在減壓下濃縮。將水(200mL)添加至反應混合物，以飽和NaHCO3水溶液將pH調整至8，並用二氯甲烷(200mL×3)萃取水層。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、並用鹽水(500mL)洗滌、用無水硫酸鈉乾燥、過濾、並在減壓下濃縮。將產物用EtOAc(200mL)研磨並過濾。將所得固體餅狀物在減壓下乾燥，以提供呈固體之標題化合物(48g，52%產率)，其不經進一步純化即供使用，MS(ESI)：C10H10BrN3之計算質量為253.0；m/z測得為253.8[M+H]+。.
中間物55：甲基3-(3-環丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸酯。
Figure 108129422-A0202-12-0241-2357
步驟A：3-環丙基-8-甲基-7-乙烯基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶。將7-溴-3-環丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(中間物54，48.0g，190mmol)、三氟(乙烯基)硼酸鉀(25.5g,190mmol)、磷酸鉀(121.6g,573.1mmol)、及Pd(dppf)Cl2(16.1g,19.8mmol)於EtOH(720mL)中之混合物除氣並用氮吹掃3次，且接著將懸浮液在85℃下在氮下攪拌12小時。將混合物在減壓下濃縮，並將所得殘餘物過濾通過矽藻土，並用DCM(200mL)潤洗。將濾液濃縮並藉由FCC純化(5% MeOH/DCM)，以提供標題化合物(38.0g，80%，80%純度)。MS(ESI)：C12H13N3之計算質量為199.1；m/z測得為200.2[M+H]+。
步驟B：3-環丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-甲醛。將鋨酸鉀(2.44g,6.62mmol)添加至3-環丙基-8-甲基-7-乙烯基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(33.0g,166mmol)、二
Figure 108129422-A0202-12-0242-375
烷(825mL)及H2O(825mL)之溶液。接著添加過碘酸鈉(113.3g,530mmol)，並將懸浮液在30℃下攪拌2小時。將反應混合物過濾通過矽藻土塞子，並將濾液在減壓下濃縮。接著藉由添加H2O(200mL)稀釋所得殘餘物並用DCM(200mL×3)萃取水層。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、用鹽水洗滌、用硫酸鈉乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。將產物用DCM/己烷(50ml/250ml)研磨且進一步藉由快速管柱層析法純化(5% EtOAc/DCM)，以提供標題化合物(20.9g,62%)。MS(ESI)：C11H11N3O之計算質量為201.1；m/z測得為202.0[M+H]+。
步驟C：(3-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)(3-環丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)甲醇。將3-環丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-甲醛(3.0g,15mmol)、三級丁基二甲基((2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苄基)氧基)矽烷(中間物43，6.9g，18mmol)、氯化鈀(II)(0.26g,1.5mmol)、碳酸鉀(6.2g,45mmol)、及三-1-萘基膦(0.93g,2.2mmol)倒入燒瓶。將該燒瓶抽真空並以氮氣回填。將THF(75ml)用氬除氣，接著經由注射器添加。將氬鼓泡通過反應混合物1分鐘，接著將反應在回流冷凝器及氮下在75℃預熱區塊中攪拌隔夜。將反應冷卻至室溫，接著過濾通過矽藻土，並在減壓下濃縮至乾。產物係藉由快速管柱層析法純化(乾裝載矽膠，0至5% MeOH/DCM，梯度洗提)，以提供標題化合物，其不經進一步純化而繼續使用(0.66g,10%)。MS(ESI)：C25H35N3O2Si之計算質量為437.2；m/z測得為438.3[M+H]+。一種用於製備(3-(((三級丁基二甲基矽基)氧基) 甲基)-4-甲基苯基)(3-環丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)甲醇之替代方法係顯示於下：將3-環丙基-7-碘-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(中間物162，5.05g，16.9mmol)於2-甲基四氫呋喃(60mL)中在冰浴中在氮下冷卻，導致懸浮液。將異丙基氯化鎂氯化鋰錯合物溶液(1.3M,17mL,22mmol)逐滴添加至懸浮液，並將反應自冰浴移出，且允許回溫至室溫30分鐘。接著將3-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-4-甲基苯甲醛(中間物163，5.34g，20.2mmol)經由使用2-甲基四氫呋喃(4mL)之注射器添加至反應。將懸浮液攪拌2小時變成橘色溶液，接著用水及乙酸乙酯稀釋。將所得雙相混合物分離並用乙酸乙酯萃取水層。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、用MgSO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。材料係藉由快速管柱層析法純化(0至10% MeOH/DCM)，以提供標題化合物(5.99g，81%產率)。MS(ESI)：C25H35N3O2Si之計算質量為437.2；m/z測得為438.3[M+H]+。
步驟D：7-((3-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)氯甲基)-3-環丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶。將亞硫醯氯(0.2mL,3mmol)添加至(3-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)(3-環丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)甲醇(0.59g,1.3mmol)及2,6-二-三級丁基吡啶(0.7ml,3.1mmol)於DCM(7mL)中之溶液。將反應在室溫下攪拌1小時。將反應用飽和NaHCO3水溶液淬熄，接著用DCM萃取二次。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、用MgSO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。產物係藉由快速管柱層析法純化(乾裝載矽膠，0至50%乙酸乙酯/己烷，梯度洗提)，以提供標題化合物(200mg,32%)。MS(ESI)：C25H34ClN3OSi之計算質量為455.2；m/z測得為456.2[M+H]+。
步驟E：甲基3-(3-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-環丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基丙酸酯。將((1-甲氧基-2-甲基丙-1-烯-1-基)氧基)三甲基矽烷(0.6ml,3.0mmol)添加至7-((3-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)氯甲基)-3-環丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(267mg,0.585mmol)於DCM(3mL)中之溶液。添加溴化銦(III)(114mg,0.322mmol)，並將反應在室溫下攪拌3小時。將反應混合物過濾、在氮氣流下濃縮、且藉由快速管柱層析法純化(0至10% MeOH/EtOAc， 梯度洗提)，以提供標題化合物(197mg,64%)。MS(ESI)：C30H43N3O3Si之計算質量為521.3；m/z測得為522.3[M+H]+。
步驟F：甲基3-(3-環丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸酯。將氟化四丁銨(1M於THF中，0.5ml，0.5mmol)添加至甲基3-(3-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-環丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基丙酸酯(197mg,0.38mmol)於THF(2ml)中之溶液。將反應在室溫下攪拌1小時。添加額外氟化四丁銨(1M於THF中，0.1ml，0.1mmol)，並將反應在室溫下攪拌額外3.5小時。將反應用飽和NH4Cl水溶液淬熄，接著用乙酸乙酯萃取二次。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、用MgSO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾，以提供標題化合物(145mg,94%)，其不經進一步純化即供使用。MS(ESI)：C24H29N3O3之計算質量為407.2；m/z測得為408.2[M+H]+。
中間物56：甲基3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(5-(羥甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-2,2-二甲基丙酸酯。
Figure 108129422-A0202-12-0244-2358
步驟A：1-環丙基-4-甲基-5-乙烯基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑。將5-溴-1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑(中間物29，17g，67.4mmol)、三氟(乙烯基)硼酸鉀(18.1g,135mmol)、磷酸鉀(42.9g,202mmol)、及Pd(dppf)Cl2(2.75g,3.37mmol)之混合物添加至燒瓶，接著將其抽真空並以氮回填。將1,4-二
Figure 108129422-A0202-12-0244-376
烷(170ml)及水(30ml)用氮鼓泡10分鐘，接著添加至固體試劑。將反應混合物在回流冷凝器及氮下加熱至100℃達4小時。接著將反應冷卻至室溫並過濾通過矽藻土，用EtOAc潤洗。將濾液用鹽水洗滌、接著用MgSO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。產物係藉由FCC純化(0至20% EtOAc/己 烷)，以提供標題化合物，其不經進一步純化而繼續使用(2.1g,52%)。MS(ESI)：C12H13N3之計算質量為199.1；m/z測得為200.2[M+H]+。
步驟B：1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-甲醛。將鋨酸鉀(2.22g,6.0mmol)添加至1-環丙基-4-甲基-5-乙烯基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑(30g,150mmol)、1,4-二
Figure 108129422-A0202-12-0245-377
烷(750ml)、及H2O(750ml)之溶液。接著添加過碘酸鈉(103g,482mmol)。將懸浮液在25℃下攪拌2小時。將反應混合物過濾通過矽藻土塞子，用EtOAc潤洗。用EtOAc萃取濾液二次。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其用鹽水洗滌、合併、用硫酸鈉乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由FCC純化(10至30% EtOAc/己烷)以提供殘餘物。接著將此殘餘物與己烷(100ml)攪拌2小時、過濾、並將濾餅在減壓下乾燥，以提供標題化合物(21.2g,70%)。MS(ESI)：C11H11N3O之計算質量為201.1；m/z測得為201.9[M+H]+。
步驟C：(5-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-6-甲基吡啶-3-基)(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)甲醇。將正丁基鋰(1.6M,9ml,14mmol)逐滴添加至5-溴-3-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-2-甲基吡啶(中間物46，4.05g，12.8mmol)於在氮下之THF(95ml)中之冷卻至-78℃之溶液，以製備鋰化反應混合物。在分開之燒瓶中，將1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-甲醛(2.81g,14mmol)與THF(70ml)混合，並將所得懸浮液攪拌且加熱以形成溶液。在所有固體溶解之後，將此1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-甲醛溶液冷卻至室溫，接著作為流添加至鋰化反應混合物。接著將所得反應混合物自-78℃浴移出，並允許回溫至室溫30分鐘。將反應用飽和NaHCO3水溶液淬熄，且接著用EtOAc萃取二次。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、用MgSO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。產物係藉由快速管柱層析法純化(乾裝載矽膠，0至5% MeOH/DCM，梯度洗提)，以提供標題化合物(1.96g,35%)。MS(ESI)：C24H34N4O2Si之計算質量為438.2；m/z測得為439.3[M+H]+。
步驟D：甲基3-(5-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸酯。將三氯乙腈(0.9ml,9mmol)及DBU(0.15ml,1mmol)添加至(5-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-6-甲基吡啶-3-基)(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基) 甲醇(1.91g,4.4mmol)於ACN(22ml)中之溶液。將反應在室溫下在氮下攪拌1小時。接著將((1-甲氧基-2-甲基丙-1-烯-1-基)氧基)三甲基矽烷(4.4ml,22mmol)添加至反應，隨後添加三氟甲烷磺醯胺(1.28g,4.6mmol)，並將反應在室溫下在氮下攪拌3小時。將反應用飽和NaHCO3水溶液淬熄，接著用EtOAc萃取二次。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、用MgSO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。產物係藉由快速管柱層析法純化(0至50% EtOAc/己烷，梯度洗提)，以提供標題化合物，其不經進一步純化而繼續使用(1.5g,66%)。MS(ESI)：C29H42N4O3Si之計算質量為522.3；m/z測得為523.4[M+H]+。
步驟E：甲基3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(5-(羥甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-2,2-二甲基丙酸酯。將氟化四丁銨(1M於THF中，5.7ml，5.7mmol)添加至甲基3-(5-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸酯(1.5g,2.9mmol)及3滴DMF於THF(29ml)中之溶液。將反應在室溫下攪拌1.5小時。將反應用飽和NaHCO3水溶液淬熄，接著用EtOAc萃取二次。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、用MgSO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至油狀物。產物係藉由快速管柱層析法純化(0至100% EtOAc/己烷，梯度洗提)，以提供標題化合物(0.77g,66%)。MS(ESI)：C23H28N4O3之計算質量為408.2；m/z測得為409.2[M+H]+，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.33-8.28(m,1H),7.63-7.56(m,2H),7.42(d,J=8.7Hz,1H),4.82(s,1H),4.68-4.57(m,2H),3.77-3.66(m,1H),3.51(s,3H),3.26(s,1H),2.74(s,3H),2.40(s,3H),1.39-1.23(m,10H)。
中間物57：6-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-5-甲基吡啶-2-甲醛。
Figure 108129422-A0202-12-0246-2359
步驟A：甲基6-氯-3-甲基吡啶甲酯。將亞硫醯氯(208g,1.75mol)添加至6-氯-3-甲基2-吡啶甲酸(200g,1.17mol)於甲醇(300mL)中之溶液並 將反應混合物升溫至65℃。在3小時後，將反應混合物在減壓下濃縮，並添加飽和NaHCO3水溶液(1L)。用乙酸乙酯萃取水層二次，導致數種有機溶劑流份，將其合併、用Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾，以提供呈深棕色固體之標題化合物(210g,97%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)7.57(d,J=8.0Hz,1 H)7.36(d,J=8.0Hz,1 H)3.95(s,3 H)2.53(s,3 H)。
步驟B：(6-氯-3-甲基吡啶-2-基)甲醇。將硼氫化鈉(257g,6.79mol)添加至甲基6-氯-3-甲基吡啶甲酯(210g,1.13mol)於THF(200mL)中之攪拌溶液，並將混合物升溫至66℃。在30分鐘後，將混合物冷卻至室溫，並逐滴添加甲醇(50mL)。將所得溶液升溫至66℃。在2小時後，將反應混合物冷卻至室溫，添加飽和NH4Cl水溶液，並將雙相混合物攪拌1.5小時。將混合物過濾，並用乙酸乙酯萃取水層二次。此導致數種有機溶劑流份，將其合併、用飽和NaCl水溶液洗滌、用Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾，以提供呈淺黃色油狀物之標題化合物(140g,78%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.35-7.33(d,J=8.0Hz,1 H),7.07-7.05(d,J=8Hz,1 H),4.57(s,2 H),2.12(s,3 H)。
步驟C：2-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-6-氯-3-甲基吡啶。將TBSCl(36.8g,244mmol)添加至(6-氯-3-甲基吡啶-2-基)甲醇(35g,222mmol)及咪唑(30.2g,444mmol)於二氯甲烷(450mL)中之攪拌溶液。在16小時後，添加二氯甲烷(400mL)，並將混合物依序用水及飽和NaCl水溶液洗滌。將有機層用Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾，以提供殘餘物。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(石油醚(含有1%三乙胺)/乙酸乙酯(50：1至5：1)梯度洗提)，以提供呈無色液體之標題化合物(58g,94%)。MS(ESI)：C13H22ClNOSi之計算質量為271.1；m/z測得為271.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)7.39(d,J=7.6Hz,1 H)7.12(d,J=7.6Hz,1 H)4.75(s,2 H)2.36(s,3 H)0.87(s,9 H)0.07(s,6 H)。
步驟D：甲基6-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-5-甲基吡啶甲酯。將含有2-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-6-氯-3-甲基吡啶(65g,239mmol)、三乙胺(66.6mL)、及Pd(dppf)2Cl2(17.5g,23.9mmol)於DMF(350mL)及甲醇(350mL)中之混合物在80℃下在50psi一氧化碳氣氛下攪拌。在16小時後，將反應混合物過濾、在減壓下濃縮、並將殘餘物溶解於乙酸乙酯。將此混合物用水洗滌，並用乙酸乙酯萃取水層。此導致數種有機流份，將其合併、用 Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(含有1%三乙胺之石油醚-乙酸乙酯)，以提供呈淺黃色固體之標題化合物(60g,84%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)7.95(d,J=7.6Hz,1 H)7.58(d,J=7.8Hz,1 H)4.88(s,2 H)3.97(s,3 H)2.47(s,3 H)0.88(s,9 H)0.07(s,6 H)。
步驟E：6-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-5-甲基吡啶-2-甲醛。將DIBAL-H於二氯甲烷(264mL,264mmol)中之1M溶液以維持內部溫度小於-60℃之速率逐滴添加至甲基6-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-5-甲基吡啶甲酯(68g,219mmol)於二氯甲烷(1.5L)中之攪拌混合物。在2小時後，添加甲醇(20mL)，並允許反應升溫至室溫。添加飽和酒石酸鉀鈉水溶液(1L)，並將所得雙相混合物攪拌1小時。用二氯甲烷萃取混合物二次，導致數種有機溶劑流份，將其合併、用飽和NaCl水溶液洗滌、用Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(石油醚-乙酸乙酯)，以提供呈淺黃色固體之標題化合物(33.1g,53%)。MS(ESI)：C14H23NO2Si之計算質量為265.2；m/z測得為266.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)10.03(s,1 H)7.81(d,J=7.8Hz,1 H)7.62(d,J=7.8Hz,1 H)4.91(s,2 H)2.50(s,3 H)0.90(s,9 H)0.09(s,6 H)。
中間物58：乙基3-(1-(環丙基甲基)-4-(二氟甲基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)丙酸酯。
Figure 108129422-A0202-12-0248-2360
步驟A：1-氯-3-(二氟甲基)-2-硝基苯。將二乙基胺基三氟化硫(32.6g,202mmol)添加至由3-氯-2-硝基苯甲醛(15g,81mmol)及二氯甲烷(200mL)所組成之0℃(冰/水)溶液。將所得混合物攪拌3小時且逐漸回溫至室溫，然後用H2O(200mL)淬熄並用二氯甲烷(3X)萃取。這些萃取導致數種流份，將其合併、用硫酸鈉乾燥、並在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由快速管柱層析法 純化(洗提液：石油醚/乙酸乙酯，1：0至20：1，梯度洗提)，以給出標題化合物(12g,64%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.06-7.95(m,1H),7.86-7.77(m,2H),7.42-7.11(m,1H)。
步驟B：N-(環丙基甲基)-3-(二氟甲基)-2-硝基苯胺。將1-氯-3-(二氟甲基)-2-硝基苯(2.0g,9.6mmol)及環丙基甲胺(10mL)添加至20mL密封管。將所得混合物在80℃下攪拌16小時，然後冷卻至室溫，用水(60mL)淬熄，並用乙酸乙酯(3X)萃取。這些萃取導致數種流份，將其合併、用硫酸鈉乾燥、並在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(洗提液：石油醚/乙酸乙酯，1：0至5：1，梯度洗提)，以給出標題化合物(2.1g,90%)。MS(ESI)：C11H12F2N2O2之計算質量為242.1，m/z測得為242.7[M+H]+。
步驟C：4-溴-N-(環丙基甲基)-3-(二氟甲基)-2-硝基苯胺。將N-(環丙基甲基)-3-(二氟甲基)-2-硝基苯胺(2.1g,8.7mmol)、NBS(1.54g,8.65mmol)、及DMF(10mL)添加至50mL圓底燒瓶。將所得混合物在室溫下攪拌4小時，然後用水(50mL)淬熄，並用乙酸乙酯(3X)萃取。這些萃取導致數種流份，將其合併、用硫酸鈉乾燥、並在減壓下濃縮至乾。所得殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(洗提液：石油醚/乙酸乙酯，1：0至5：1，梯度洗提)，以給出標題化合物(2.1g,68%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.47(d,J=9.0Hz,1H),7.09-6.79(m,2H),6.22(t,J=5.6Hz,1H),2.86(t,J=6.2Hz,2H),0.91-0.79(m,1H),0.28-0.18(m,2H),0.05-0.04(m,2H)。
步驟D：4-溴-N 1-(環丙基甲基)-3-(二氟甲基)苯-1,2-二胺。將Zn(3.4g,52mmol)添加至4-溴-N-(環丙基甲基)-3-(二氟甲基)-2-硝基苯胺(2.1g,6.5mmol)、NH4Cl(5.6g,105mmol)、及THF(20mL)之溶液。將所得混合物在室溫下攪拌16小時。將懸浮液過濾通過矽藻土墊，並將該墊用乙酸乙酯(1X)洗滌。將濾液在減壓下濃縮至乾，以提供標題產物(1.8g,95%)。MS(ESI)：C11H13BrF2N2之計算質量為290.0，m/z測得為292.8[M+H]+。
步驟E：5-溴-1-(環丙基甲基)-4-(二氟甲基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑。將NaNO2(5.7g,83mmol)及H2O(10mL)之溶液添加至4-溴-N 1-(環丙基甲基)-3-(二氟甲基)苯-1,2-二胺(8.0g,27mmol)、4-甲基苯磺酸水合物(18.3g,96.2mmol)、及CH3CN(100mL)之0℃(冰/水)混合物。將所得混合物在0℃下攪拌3小時，然後用aq.NaHCO3(300mL)淬熄，並用乙酸乙酯(3X)萃取。這些萃取 導致數種流份，將其合併、用硫酸鈉乾燥、並在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(洗提液：石油醚/乙酸乙酯，1：0至5：1)，以給出標題化合物(6.2g,75%)。MS(ESI)：C11H10BrF2N3之計算質量為301.0，m/z測得為303.7[M+H]+。
步驟F：(E)-乙基3-(1-(環丙基甲基)-4-(二氟甲基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙烯酸酯。將5-溴-1-(環丙基甲基)-4-(二氟甲基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑(2.0g,6.6mmol)、(E)-乙基3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)丙烯酸酯(3.0g,13mmol)、及Na2CO3(1.4g,13mmol)添加至100mL三頸圓底燒瓶，並將所得混合物溶解於1,4-二
Figure 108129422-A0202-12-0250-378
烷(30mL)及H2O(6mL)。將混合物用N2噴氣5分鐘，且接著用Pd(dppf)Cl2(484mg,0.661mmol)處理。將混合物用N2噴氣另外5分鐘，且接著在100℃下攪拌且加熱16小時，然後冷卻至室溫，用水(60mL)淬熄，並用乙酸乙酯(3X)萃取。這些萃取導致數種流份，將其合併、用硫酸鈉乾燥、並在減壓下濃縮至乾。所得殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(洗提液：石油醚/乙酸乙酯，20：1至5：1，梯度洗提)，以給出呈黑色固體之標題化合物(2.0g,80%)。MS(ESI)：C16H17F2N3O2之計算質量為321.1，m/z測得為321.9[M+H]+。
步驟G：乙基3-(1-(環丙基甲基)-4-(二氟甲基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)丙酸酯。將(E)-乙基3-(1-(環丙基甲基)-4-(二氟甲基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙烯酸酯(1.5g,4.7mmol)、(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)硼酸(2.3g,14mmol)、KOH水溶液(5.6mL,1.0M,5.6mmol)、及1,4-二
Figure 108129422-A0202-12-0250-379
烷(20mL)添加至100mL圓底燒瓶。將混合物用N2噴氣5分鐘，且接著用氯(1,5-環辛二烯)銠(I)二聚體(230mg,0.47mmol)處理。將反應混合物在室溫下攪拌16小時，然後用H2O(60mL)淬熄，並用乙酸乙酯(3X)萃取。這些萃取導致數種流份，將其合併、用硫酸鈉乾燥、並在減壓下濃縮至乾。所得殘餘物係藉由逆相製備型HPLC純化(洗提液：MeCN/水含有0.05% NH3，3：7至7：3，梯度洗提)。將產物懸浮於水(10mL)中，使用乾冰/丙酮將混合物冷凍，且接著冷凍乾燥至乾，以提供標題化合物(510mg,24%)。MS(ESI)：C24H27F2N3O3之計算質量為443.20，m/z測得為444.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.07-7.75(m,2H),7.57(d,J=8.8Hz,1H),7.31(s,1H),7.18-7.12(m,1H),7.07-7.01(m,1H),5.17-5.07(m,1H),5.01(t,J=5.3Hz,1H),4.58(d,J=7.3Hz,2H), 4.43-4.35(m,2H),3.97-3.88(m,2H),3.28-3.19(m,1H),3.14-3.05(m,1H),2.14(s,3H),1.38-1.26(m,1H),1.01(t,J=7.2Hz,3H),0.55-0.39(m,4H)。
中間物59：2’,3’-二氫螺[氧呾-3,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1’,1’-二氧化物。
Figure 108129422-A0202-12-0251-2361
步驟A：3-(硝基甲基)氧雜環丁烷-3-醇。將Et3N(0.5mL)逐滴添加至由氧雜環丁烷-3-酮(10.0g,139mmol)及MeNO2(25mL)所組成之溶液。將所得混合物在室溫下攪拌16小時，然後濃縮至乾以給出產物，其係藉由快速管柱層析法純化(洗提液：石油醚/乙酸乙酯，10：1至1：1梯度洗提)，以提供標題化合物(15g,81%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.76(s,2H),4.68-4.59(m,4H),4.26(s,1H)。
步驟B：3-(胺甲基)氧雜環丁烷-3-醇。將乾Pd/C(1.0g,10wt.%,0.95mmol)在N2下添加至3-(硝基甲基)氧雜環丁烷-3-醇(10g,75mmol)及乙醇(50mL)之溶液。將所得混合物在H2(1atm)下在室溫下攪拌16小時。將懸浮液過濾通過矽藻土墊，並將該墊用乙醇(50mL)洗滌。將濾液在減壓下濃縮至乾，以提供產物(8g)，其不經進一步純化即用於下一步驟。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 5.52(br s,2H),4.45(d,J=6.6Hz,2H),4.37-4.32(m,2H),2.97(s,2H),2.69(s,1H)。
步驟C：2-氯-N-((3-羥基氧呾-3-基)甲基)吡啶-3-磺醯胺。將2-氯吡啶-3-磺醯氯(10g,47mmol)添加至3-(胺甲基)氧雜環丁烷-3-醇(7.3g)、K2CO3(7.8g,56mmol)、THF(90mL)、及H2O(20mL)之溶液。將所得混合物在室溫下攪拌16小時，然後在減壓下濃縮至乾。將殘餘物用水(30mL)溶解，並用乙酸乙酯(3X)萃取。這些萃取導致數種流份，將其合併、用硫酸鈉乾燥、並在減壓下濃縮至乾，以提供標題化合物(7g)，其不經進一步純化即用於下一步驟。MS(ESI)：C9H11ClN2O4S之計算質量為278.01，m/z測得為279.1[M+H]+。
步驟D：2',3'-二氫螺[氧呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1',1'-二氧化物。將t-BuOK(7.1g,63mmol)添加至由2-氯-N-((3-羥基氧呾-3-基)甲基)吡啶-3-磺醯胺(6.5g)及DMSO(24mL)所組成之溶液。將所得混合物在95℃下加熱攪拌2小時，然後冷卻至室溫，用水(20mL)稀釋，以1N HCl酸化pH至4，並用乙酸乙酯(50mL×4)萃取。這些萃取導致數種流份，將其合併、用硫酸鈉乾燥、並在減壓下濃縮至乾，其係藉由使用製備型HPLC之製備型HPLC純化(洗提液：CH3CN/H2O含有0.225% HCOOH，1：99至1：4梯度洗提)以提供純產物。將產物懸浮於水(20mL)中，使用乾冰/丙酮將混合物冷凍，且接著冷凍乾燥至乾，以提供標題化合物(2.1g)。MS(ESI)：C9H10N2O4S之計算質量為242.0，m/z測得為243.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.52(dd,J=2.0,4.9Hz,1H),8.36(br s,1H),8.16(dd,J=2.0,7.7Hz,1H),7.50-7.35(m,1H),4.40(s,4H),3.90-3.77(m,2H)。
中間物60：乙基3-(4-二氟甲基)-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-羥甲基)-4-甲基苯基)丙酸酯。
Figure 108129422-A0202-12-0252-2362
步驟A：3-(二氟甲基)-N-甲基-2-硝基苯胺。將1-氯-3-(二氟甲基)-2-硝基苯(9.0g,43mmol)及甲胺(30mL，33%純度於乙醇中)添加至100mL密封管。將所得混合物在70℃下攪拌16小時，然後冷卻至室溫，並在減壓下濃縮至乾，以提供標題化合物(10g)，其不經進一步純化即用於下一步驟。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.51-7.45(m,1H),7.43-7.13(m,1H),7.07(d,J=7.3Hz,1H),6.98(d,J=8.6Hz,1H),3.01(d,J=5.1Hz,3H)。
步驟B：4-溴-3-(二氟甲基)-N-甲基-2-硝基苯胺。將NBS(8.8g,49mmol)添加至3-(二氟甲基)-N-甲基-2-硝基苯胺(10.0g,49.5mmol)及DMF(100mL)之溶液。將所得混合物在室溫下攪拌16小時，然後倒入水(300mL)中，並 用乙酸乙酯(3X)萃取。這些萃取導致數種流份，將其合併、用硫酸鈉乾燥、並在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由快速層析法純化(洗提液：石油醚/乙酸乙酯1：0至5：1，梯度洗提)，以提供標題化合物(13g,93%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.00(br s,2H),7.56(d,J=9.0Hz,1H),7.06-6.80(m,1H),6.78(d,J=2.6Hz,1H),5.63(br s,1H),2.91(d,J=5.1Hz,3H)。
步驟C：4-溴-3-(二氟甲基)-N 1-甲苯-1,2-二胺。將Zn(22.3g,341mmol)添加至4-溴-3-(二氟甲基)-N-甲基-2-硝基苯胺(12.0g,42.7mmol)、NH4Cl(36.5g,682mmol)、及THF(300mL)之混合物。將所得混合物在室溫下攪拌16小時。將懸浮液過濾通過矽藻土墊，並將該墊用乙酸乙酯(200mL)洗滌。將濾液在減壓下濃縮至乾以給出產物，其係藉由快速層析法純化(洗提液：石油醚/乙酸乙酯，50：1至10：1，梯度洗提)，以提供標題化合物(9.5g,89%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.40-7.06(m,1H),7.03-6.95(m,1H),6.58(d,J=8.6Hz,1H),2.91-2.82(m,3H)。
步驟D：5-溴-4-(二氟甲基)-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑。將由NaNO2(7.4g,0.11mol)及H2O(20mL)所組成之溶液添加至由4-溴-3-(二氟甲基)-N 1-甲基苯-1,2-二胺(9.0g,36mmol)、對甲苯磺酸一水合物(23.9g,126mmol)、及CH3CN(300mL)所組成之0℃(冰/水)混合物。將所得混合物在0℃下攪拌3小時，然後用sat.NaHCO3(500mL)淬熄，並用乙酸乙酯(3X)萃取。這些萃取導致數種流份，將其合併、用硫酸鈉乾燥、並在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由快速層析法純化(洗提液：石油醚/乙酸乙酯，1：0至5：1，梯度洗提)，以提供標題化合物(5.0g,47%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ(d,J=8.8Hz,1H),7.83(d,J=8.8Hz,1H),7.55(t,J=52.4Hz,1H),4.40-4.26(m,3H)。
步驟E：(E)-乙基3-(4-(二氟甲基)-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙烯酸酯。將5-溴-4-(二氟甲基)-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑(3.2g,12mmol)、(E)-乙基3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)丙烯酸酯(5.5g,24mmol)、及Na2CO3(3.9g,37mmol)溶解於1,4-二
Figure 108129422-A0202-12-0253-380
烷(100mL)及H2O(20mL)。將混合物用氮噴氣5分鐘，且接著用Pd(dppf)Cl2(0.89g,1.2mmol)處理。將混合物用氮噴氣另外5分鐘，且接著在100℃下在氮下攪拌16小時，然後冷卻至室溫，並用乙酸乙酯(100mL)稀釋。將有機層用無水Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾，以給出產物，其係藉由快速層析法純化(洗提液：石油醚/ 乙酸乙酯，1：0至1：2，梯度洗提)，以提供標題化合物(2.3g,93%)。MS(ESI)：C13H13F2N3O2之計算質量為281.1，m/z 281.9。
步驟F：乙基3-(4-(二氟甲基)-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)丙酸酯。將(E)-乙基3-(4-(二氟甲基)-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙烯酸酯(500mg,1.78mmol)、(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)硼酸(885mg,5.33mmol)、及aq.KOH(1.8mL,1M,1.8mmol)添加至密封管，並將所得混合物溶解於1,4-二
Figure 108129422-A0202-12-0254-381
烷(15mL)。將混合物用Ar噴氣20分鐘，且接著用[Rh(cod)Cl]2(88mg,0.18mmol)處理。將混合物用Ar噴氣另外20分鐘。將所得混合物在室溫下在Ar下攪拌16小時。將懸浮液過濾，並將濾液在減壓下濃縮至乾，以給出產物，其係藉由快速層析法純化(洗提液：石油醚/乙酸乙酯，10：1至0：1，二氯甲烷/甲醇，20：1，等位)，以提供標題化合物(378.7mg,52%)。MS(ESI)：C21H23F2N3O3之計算質量為403.17 m/z，測得為404.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.07-7.75(m,2H),7.60(d,J=8.8Hz,1H),7.33-7.30(m,1H),7.19-7.12(m,1H),7.06(d,J=8.0Hz,1H),5.14(t,J=7.8Hz,1H),5.01(t,J=5.3Hz,1H),4.46-4.36(m,2H),4.30(s,3H),3.99-3.90(m,2H),3.30-3.21(m,1H),3.15-3.06(m,1H),2.16(s,3H),1.04(t,J=7.2Hz,3H)。
中間物61：5‘-甲基-2‘,3‘-二氫-5’H-螺[環丙烷-1,4‘-吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯]1‘,1‘-二氧化物。
Figure 108129422-A0202-12-0254-2363
步驟A：三級丁基(1-胺甲醯基環丙基)胺甲酸酯。將吡啶(11.8g,149mmol)在10分鐘期間逐滴添加至1-((三級丁氧基羰基)胺基)環丙烷羧酸(50.0g,248mmol)、Boc2O(70.5g,323mmol)、NH4HCO3(24.6g,311mmol)、及MeCN(500mL)之混合物。將混合物在室溫下攪拌16小時，然後在減壓下濃縮至乾。將殘餘物用H2O(100mL)稀釋，以1N HCl將pH調整至7，且接著用乙酸乙酯(3X)萃取所得混合物。將合併之有機萃取物用無水Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾，以提供標題化合物(40.1g,80%)，其不經進一步純化即用 於下一步驟。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 6.42(br s,1H),5.71(br s,1H),5.18(br s,1H),1.61-1.56(m,2H),1.46-1.45(m,9H),1.09-0.98(m,2H)。
步驟B：三級丁基(1-氰基環丙基)胺甲酸酯。將TFAA(47.3g,225mmol)在1小時期間逐滴添加至三級丁基(1-胺甲醯基環丙基)胺甲酸酯(30.0g,150mmol)、三乙胺(62.7g,450mmol)、及二氯甲烷(180mL)之溶液。將所得混合物在室溫下攪拌4小時，然後在減壓下濃縮至乾以給出產物，其係藉由FCC純化(洗提液：石油醚/乙酸乙酯，1：0至5：1，梯度洗提)，以提供標題化合物(22.5g,82.3%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.60(br s,1H),2.63(s,9H),1.28(s,2H),1.24-1.20(m,1H),1.07-1.01(m,1H)。
步驟C：三級丁基(1-氰基環丙基)(甲基)胺甲酸酯。將於礦物油中之氫化鈉(15.0g，60%純度，375mmol)分批添加至三級丁基(1-氰基環丙基)胺甲酸酯(22.5g,123mmol)及THF(150mL)之0℃(冰/水)溶液。將所得混合物在0℃下藉由逐滴添加碘甲烷(34.7g,244mmol)處理，且接著攪拌12小時且逐漸回溫至室溫，然後用sat.NH4Cl(100mL)淬熄，並用乙酸乙酯(3X)萃取。這些萃取導致數種流份，將其合併、用鹽水洗滌、用硫酸鈉乾燥、並在減壓下濃縮至乾，以提供標題化合物(23.0g)，其不經進一步純化即用於下一步驟。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 2.90(s,3H),1.48(s,9H),1.27-1.26(m,2H),0.86-0.82(m,2H)。
步驟D：三級丁基(1-(胺甲基)環丙基)(甲基)胺甲酸酯。將雷氏Ni(2g)在Ar下添加至含有三級丁基(1-氰基環丙基)(甲基)胺甲酸酯(23g)、甲醇(200mL)、及25% NH3水溶液(aq)(5mL)之混合物之1L圓底燒瓶。將所得混合物在H2(15psi)下在室溫下攪拌15小時。將懸浮液過濾通過矽藻土墊，並將該墊用乙酸乙酯洗滌。將濾液在減壓下濃縮至乾，以提供標題產物(25g)，其不經進一步純化即用於下一步驟。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 2.86(br s,3H),1.84-1.80(m,2H),1.44(br s,9H),1.23-1.22(m,2H),0.85-0.81(m,2H)。
步驟E：三級丁基(1-((2-氯吡啶-3-磺醯胺基)甲基)環丙基)(甲基)胺甲酸酯。將2-氯吡啶-3-磺醯氯(20g,94mmol)及THF(50mL)之溶液逐滴添加至三級丁基(1-(胺甲基)環丙基)(甲基)胺甲酸酯(20g)、K2CO3(20.0g,145mmol)、THF(150mL)、及H2O(40mL)之0℃混合物。將混合物攪拌12小時且逐漸回溫至室溫，然後在減壓下濃縮至乾。將殘餘物用水(100mL)稀釋，並用 乙酸乙酯(2X)萃取。這些萃取導致數種流份，將其合併、用硫酸鈉乾燥、並在減壓下濃縮至乾，以提供標題化合物(30g)，其不經純化即用於下一步驟。MS(ESI)：C15H22ClN3O4S之計算質量為375.1 m/z，測得為398.0[M+Na]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.58-8.54(m,1H),8.40-8.35(m,1H),7.45-7.36(m,1H),6.83(br s,1H),3.07-2.98(m,2H),2.82(s,3H),1.47(s,9H),0.97-0.93(m,2H),0.85-0.78(m,2H)。
步驟F：2-氯-N-((1-(甲基胺基)環丙基)甲基)吡啶-3-磺醯胺。將TFA(30.0mL,433mmol)添加至三級丁基(1-((2-氯吡啶-3-磺醯胺基)甲基)環丙基)(甲基)胺甲酸酯(35g)及二氯甲烷(100mL)之0℃溶液。將混合物攪拌2小時且逐漸回溫至室溫，然後在減壓下濃縮至乾以提供標題化合物(30g)，其不經進一步純化即用於下一步驟。MS(ESI)：C10H14ClN3O2S之計算值為275.1，m/z測得為275.9[M+H]+。
步驟G：5'-甲基-3',5'-二氫-2'H-螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯]1',1'-二氧化物。將DIPEA(30.0mL,172mmol)逐滴添加至2-氯-N-((1-(甲基胺基)環丙基)甲基)吡啶-3-磺醯胺(10g)及DMSO(60mL)之溶液。將所得混合物在160℃下加熱攪拌2小時，然後冷卻至室溫，並在減壓下濃縮至乾。將殘餘物用H2O(200mL)稀釋，並用乙酸乙酯(3X)萃取。這些萃取導致數種流份，將其合併、用硫酸鈉乾燥、並在減壓下濃縮至乾。將所得殘餘物用乙酸乙酯：石油醚(1：10,80mL)研磨。將懸浮液經由過濾單離，並將濾餅用乙酸乙酯：石油醚(1：30,30mL)洗滌，然後在減壓下乾燥，以提供標題化合物(3.58g,41%)。MS(ESI)：C10H13N3O2S之計算質量為239.1 m/z，測得為240.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.30-8.19(m,1H),8.15-7.79(m,2H),6.98-6.89(m,1H),3.32-3.06(m,2H),3.02(s,3H),0.99-0.57(m,4H)。
中間物62：(2-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)甲醇。
Figure 108129422-A0202-12-0257-2364
將(5-溴-2-氯苯基)甲醇(15.0g,67.7mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷)(27.5g,108mmol)、KOAc(19.9g,203mmol)、及1,4-二
Figure 108129422-A0202-12-0257-382
烷(100mL)在N2下添加至250mL圓底燒瓶。將混合物用N2噴氣5分鐘，且接著用Pd(dppf)Cl2˙CH2Cl2(4.96g,6.07mmol)處理。將混合物用N2噴氣另外5分鐘，且接著在100℃下攪拌16小時，然後冷卻至室溫。將所得混合物過濾，並將濾液在減壓下濃縮至乾，以提供產物，其係藉由製備型HPLC純化(洗提液：CH3CN/H2O及H2O含有0.04% NH3，1：5至1：1，梯度洗提)，以提供純產物。將產物懸浮於水(10mL)中，使用乾冰/丙酮將混合物冷凍，且接著冷凍乾燥至乾，以提供呈白色固體之標題產物(6.8g)。白色固體(6.8g)進一步藉由FCC純化(洗提液：石油醚/乙酸乙酯，20：1至0：1)，以提供標題化合物(4.0g,22%)。MS(ESI)：C13H18BClO3之計算質量為268.1 m/z，測得為251.0[M-H2O+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.88(s,1H),7.68-7.63(m,1H),7.35(d,J=7.9Hz,1H),4.77(d,J=6.4Hz,2H),1.90(t,J=6.6Hz,1H),1.33(s,12H)。
中間物63：(S*)-3-甲基-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物。
Figure 108129422-A0202-12-0257-2365
步驟A：2-氯-5-甲基吡啶-3-磺醯氯。將HBF4(7.6mL,48mmol)逐滴添加至含有2-氯-5-甲基吡啶-3-胺(5.0g,35mmol)及乙腈(30mL)之0℃溶液之100mL三頸圓底燒瓶。將所得混合物在0℃下攪拌10分鐘，然後在0℃下逐滴添加亞硝酸三級丁酯(6.3mL,53mmol)。將所得混合物在0℃下攪拌另外1小時。將氯化銅(I)(5.5g,56mmol)及乙酸(50mL)添加至250mL三頸圓底燒瓶。 將所得混合物冷卻至0℃，用SO2氣體(>1.3M)在0℃下鼓泡1小時，且接著在0℃下藉由逐滴添加上述2-氯-5-甲基吡啶-3-重氮四氟硼酸鹽溶液處理。將所得混合物攪拌4小時且逐漸回溫至室溫，然後用sat.NaHCO3(100mL)淬熄。將所得混合物攪拌20分鐘，且接著用乙酸乙酯(3X)萃取。這些萃取導致數種流份，將其合併、用水(2X)洗滌、用硫酸鈉乾燥、並在減壓下濃縮至乾以給出產物，其係藉由FCC純化(洗提液：石油醚/乙酸乙酯，1：0至10：1，梯度洗提)，以提供標題化合物(3g,38%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.51(s,1H),8.27-8.19(m,1H),2.46(s,3H)。
步驟B：三級丁基2-((2-氯-5-甲基吡啶-3-磺醯胺基)甲基)哌啶-1-羧酸酯。將由2-氯-5-甲基吡啶-3-磺醯氯(2.5g,11mmol)及THF(10mL)所組成之溶液逐滴添加至三級丁基2-(胺甲基)哌啶-1-羧酸酯(2.5g,12mmol)、K2CO3(2.5g,18mmol)、THF(10mL)、及H2O(5mL)之0℃混合物。將所得混合物攪拌2小時且逐漸回溫至室溫，然後在減壓下濃縮至乾。將殘餘物用水(100mL)稀釋，並用乙酸乙酯(2X)萃取所得混合物。這些萃取導致數種流份，將其合併、用硫酸鈉乾燥、並在減壓下濃縮至乾，以提供標題化合物(3.5g,77%)。MS(ESI)：C17H26ClN3O4S之計算質量為403.1，測得為426.0[M+Na]+。
步驟C：2-氯-5-甲基-N-(哌啶-2-基甲基)吡啶-3-磺醯胺。將TFA(5.0mL,72mmol)添加至由三級丁基2-((2-氯-5-甲基吡啶-3-磺醯胺基)甲基)哌啶-1-羧酸酯(3.5g,8.7mmol)及二氯甲烷(20mL)所組成之0℃溶液。將所得混合物攪拌12小時且逐漸回溫至室溫，然後在減壓下濃縮至乾以提供標題化合物(3.1g)，其不經進一步純化即用於下一步驟。MS(ESI)：C12H18ClN3O2S之計算質量為303.1，測得為303.9[M+H]+。
步驟D：3-甲基-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物。將DIPEA(8.0mL,46mmol)逐滴添加至2-氯-5-甲基-N-(哌啶-2-基甲基)吡啶-3-磺醯胺(3.0g)及DMSO(20mL)之溶液。將所得混合物在160℃下攪拌且加熱2小時，然後在減壓下濃縮至乾。將殘餘物用H2O(200mL)稀釋，並用乙酸乙酯(3X)萃取所得混合物。這些萃取導致數種流份，將其合併、用硫酸鈉乾燥、並在減壓下濃縮至乾以給出產物，其係藉由FCC純化(洗提液：石油醚/乙酸乙酯，1：0至3：1，梯度洗提)，以提供標題化合物 (1.6g)。MS(ESI)：C12H17N3O2S之計算質量為267.1，m/z測得為267.9[M+H]+。
步驟E：(S*)-3-甲基-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物。3-甲基-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物(1.6g,6.0mmol)異構物之混合物係藉由掌性SFC純化分離(固定相：AD 250mm×50mm，動相：40% CO2、40% EtOH及H2O含有0.1% NH3)，以提供二種非鏡像異構物。第一洗提異構物(370mg)係指定為*S：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.11-8.07(m,1H),8.05-7.99(m,1H),7.72-7.66(m,1H),4.19-4.06(m,2H),3.47-3.38(m,1H),3.32-3.24(m,1H),3.19-3.10(m,1H),2.18(s,3H),1.72-1.49(m,6H)。
中間物64：(S*)-3-氟-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物。
Figure 108129422-A0202-12-0259-2366
步驟A：2-氯-5-氟吡啶-3-胺。將Fe(15.2g,272mmol)分批添加至2-氯-5-氟-3-硝基吡啶(12g,68mmol)及HOAc(200mL)之溶液。將反應混合物在80℃下攪拌0.5小時，然後冷卻至室溫，並在減壓下濃縮至乾。將殘餘物懸浮於乙酸乙酯(100mL)中，將所得懸浮液過濾通過Celite®墊，並將該墊用乙酸乙酯(20mL)洗滌。將濾液用sat.NaHCO3(200mL)中和，並將所得混合物用乙酸乙酯(3X)萃取。這些萃取導致數種流份，將其合併、用硫酸鈉乾燥、並在減壓下濃縮至乾以給出產物(11g)，其不經進一步純化即用於下一步驟。MS(ESI)：C5H4ClFN2之計算質量為146.0，測得為146.8[M+H]+。
步驟B：2-氯-5-氟吡啶-3-磺醯氯。將HBF4(59.2mL,380mmol)逐滴添加至含有2-氯-5-氟吡啶-3-胺(40.0g,273mmol)及乙腈(300mL)之0℃混合物之1L三頸圓底燒瓶。將所得混合物在0℃下攪拌10分鐘，然後在0℃下逐滴添加亞硝酸三級丁酯(48.8mL,410mmol)。將所得混合物在0℃下攪拌另外1小時。將氯化銅(I)(30.3g,303mmol)及乙酸(100mL)添加至1L三頸圓底燒瓶。將 所得混合物冷卻至0℃，用SO2氣體(>1.3M)在0℃下鼓泡1小時，隨後在0℃下逐滴添加上述2-氯-5-氟吡啶-3-重氮四氟硼酸鹽溶液。將所得混合物攪拌4小時且逐漸回溫至室溫，然後用sat.NaHCO3(100mL)淬熄。將所得混合物攪拌20分鐘，且接著用乙酸乙酯(3X)萃取。這些萃取導致數種流份，將其合併、用水(2X)、鹽水(1X)洗滌、用硫酸鈉乾燥、並在減壓下濃縮至乾以提供產物，其係藉由FCC純化(洗提液：石油醚/乙酸乙酯，1：0至9：1，梯度)，以提供標題化合物(30g)。
步驟C：三級丁基2-((2-氯-5-氟吡啶-3-磺醯胺基)甲基)哌啶-1-羧酸酯。將由三級丁基2-(胺甲基)哌啶-1-羧酸酯(30.7g,143mmol)及THF(100mL)所組成之溶液逐滴添加至由2-氯-5-氟吡啶-3-磺醯氯(30g)、K2CO3(28.8g,208mmol)、THF(100mL)、及H2O(40mL)所組成之0℃混合物。將所得混合物攪拌2小時且逐漸回溫至室溫，然後在減壓下濃縮至乾。將殘餘物用水(80mL)稀釋，並用乙酸乙酯(3X)萃取。這些萃取導致數種流份，將其合併、用硫酸鈉乾燥、並在減壓下濃縮至乾以提供產物，其係藉由FCC純化(洗提液：石油醚/乙酸乙酯，1：0至5：1，梯度)，以提供標題化合物(35g,64%)。MS(ESI)：C16H23ClFN3O4S之計算質量為407.1，測得為308.1[M+H-Boc]+。
步驟D：2-氯-5-氟-N-(哌啶-2-基甲基)吡啶-3-磺醯胺。將TFA(40mL)添加至三級丁基2-((2-氯-5-氟吡啶-3-磺醯胺基)甲基)哌啶-1-羧酸酯(23.0g,56.4mmol)及二氯甲烷(80mL)之溶液。將所得混合物在室溫下攪拌3小時，然後在減壓下濃縮至乾，以提供標題產物(17g)，其不經純化即用於下一步驟。MS(ESI)：C11H15ClFN3O2S之計算質量為307.1，測得為308.0[M+H]+。
步驟E：3-氟-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物。將DIPEA(50.0mL,287mmol)在室溫下逐滴添加至2-氯-5-氟-N-(哌啶-2-基甲基)吡啶-3-磺醯胺(17g)及DMSO(150mL)之溶液。將所得混合物在160℃下攪拌2小時，然後在減壓下濃縮至乾。將殘餘物用H2O(200mL)稀釋，並用乙酸乙酯(3X)萃取所得混合物。這些萃取導致數種流份，將其合併、用硫酸鈉乾燥、並在減壓下濃縮至乾以給出產物，其係藉由FCC純化(洗提液：石油醚/乙酸乙酯，1：0至3：1，梯度)，以提供標題化合物(11g)。MS(ESI)：C11H14FN3O2S之計算質量為271.1，m/z測得為271.9[M+H]+。
步驟F：(*S)-3-氟-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物。3-氟-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物(11g,40mmol)異構物之混合物係藉由掌性SFC純化分離(AS 250mm×50mm，動相：30% CO2、30% EtOH及H2O含有0.1% NH3)，以提供二種非鏡像異構物。第一洗提異構物(5.2g)係指定為*S。MS(ESI)：C11H14FN3O2S之計算質量為271.1，m/z測得為272.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.29(d,J=3.2Hz,1H),8.22(br s,1H),7.86-7.74(m,1H),4.20-4.08(m,2H),3.47(t,J=12.8Hz,1H),3.30-3.22(m,1H),3.21-3.11(m,1H),1.71-1.48(m,6H)。
中間物65：8-氟-2,3-二氫螺[苯并][b][1,4,5]氧雜噻氮呯-4,1’-環丙烷]1’,1’-二氧化物。
Figure 108129422-A0202-12-0261-2367
步驟A：2,5-二氟-N-((1-羥環丙基)甲基)苯磺醯胺。在250mL圓底燒瓶中添加1-(胺甲基))環丙醇(3.1g,35mmol)、THF(90mL)、及水(21mL)。向此混合物添加碳酸鉀(3.9g,28mmol)及2,5-二氟苯磺醯氯(5.0g,23mmol)。在r.t.下攪拌18h後，將混合物分配在乙酸乙酯/水之間，並用乙酸乙酯再一次萃取水層。這些萃取導致數種流份，將其合併、用硫酸鈉乾燥、並在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(洗提液：乙酸乙酯/己烷，0：1至1：0，梯度洗提)以提供標題產物。MS(ESI)：C10H11F2NO3S之計算質量為263.0，m/z測得為264.0[M+H]+。
步驟B：8-氟-2,3-二氫螺[苯并][b][1,4,5]氧雜噻氮呯-4,1’-環丙烷]1’,1’-二氧化物。向100mL圓底燒瓶添加2,5-二氟-N-((1-羥環丙基)甲基)苯磺醯胺(938mg,3.6mmol)、碳酸鉀(3.5mL，10.5mmol，於水中之3M溶液)、及DMSO(15mL)。將反應加熱至90℃，並允許攪拌20h。將反應冷卻、體積減少至約一半、倒入水中、並用乙酸乙酯(5X)萃取。這些萃取導致數種流份，將其合併、用硫酸鈉乾燥、並在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由快速管柱層析法 純化(洗提液：乙酸乙酯/己烷，0：1至1：0，梯度洗提)，以提供標題化合物(365mg,42%)。MS(ESI)：C10H10FNO3S之計算質量為243.0，m/z測得為243.9[M+H]+。
中間物66：8-氟-2,3-二氫螺[苯并][b][1,4,5]氧雜噻氮呯-4,3’-氧呾]1’,1’-二氧化物。
Figure 108129422-A0202-12-0262-2368
標題化合物(820mg,34%)係使用中間物65所述之類似條件製備，其中在步驟A中使用3-(胺甲基)氧雜環丁烷-3-醇而非1-(胺甲基))環丙醇。MS(ESI)：C10H10FNO4S之計算質量為259.0，m/z測得為260.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.47(dd,J=7.4,3.0Hz,1H),7.34(dd,J=8.8,4.3Hz,1H),7.25-7.20(m,1H),5.08(s,1H),4.67(d,J=7.5Hz,2H),4.38-4.27(m,2H),3.95(d,J=5.7Hz,2H)。
中間物67：7’-氯-2’,3’-二氫螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1’,1’-二氧化物。
Figure 108129422-A0202-12-0262-2369
步驟A：2,6-二氯吡啶-3-磺醯氯。將SOCl2(365g,3.07mol)逐滴添加至冰鎮至0至5℃之H2O(1.6L)，並允許在0至15℃下攪拌16h。向第二燒瓶添加2,6-二氯吡啶-3-胺(100g,613mmol)及HCl(745g，7.36mol，36%純度)。在0℃下向此混合物添加NaNO2(50.8g,736mmol)於H2O(160mL)中之溶液。在添加後，將橘色懸浮液在0℃下攪拌0.5h。將CuCl(6.07g,61.3mmol)添加至第一燒瓶，隨後立即在0至5℃下逐滴添加來自第二燒瓶之懸浮液。將懸浮 液在0至5℃下攪拌1h。用EtOAc(3X)萃取懸浮液。這些萃取導致數種流份，將其用鹽水(2X)洗滌、合併、用硫酸鈉乾燥、並在減壓下濃縮至乾。將殘餘物在石油醚(300mL)中攪拌1h。將混合物過濾，並將餅狀物用石油醚(50mL)洗滌。將餅狀物在真空中乾燥，以給出所欲產物(94.1g，48%產率)。MS(ESI)：C5H2Cl3NO2S之計算質量為244.9，m/z測得為297.1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.39(d,J=8.4Hz,1H),7.54(d,J=8.4Hz,1H)。
步驟B：2,6-二氯-N-((1-羥環丙基)甲基)吡啶-3-磺醯胺。向1-(胺甲基)環丙烷-1-醇(18.5g,212mmol)及K2CO3(42.0g,304.2mmol)於THF(500mL)及H2O(150mL)中之混合物逐滴添加於THF(150mL)中之2,6-二氯吡啶-3-磺醯氯(50.0g,202mmol)，同時保持反應溫度介於0至5℃之間。將反應混合物在20℃下攪拌16hrs，隨後用EtOAc(3X)萃取懸浮液。這些萃取導致數種流份，將其合併、用水(1X)、鹽水(1X)洗滌、用硫酸鈉乾燥、並在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由快速矽膠層析法純化(洗提液：乙酸乙酯/石油醚，0：1至1：3，梯度洗提)，以提供標題化合物(63.1g,86.9%)。MS(ESI)：C9H10C12N2O3S之計算質量為296.0，m/z測得為296.9[M+H]+。
步驟C：7’-氯-2’,3’-二氫螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1’,1’-二氧化物。向2,6-二氯-N-((1-羥環丙基)甲基)吡啶-3-磺醯胺(61.3g,173mmol)於DMSO(1.2L)中之溶液添加K2CO3(71.8g,519mmol)。將黃色懸浮液在60℃下攪拌4hrs。將懸浮液倒入水(3L)中，並用EtOAc(3X)萃取。這些萃取導致數種流份，將其合併、用水(2X)及鹽水(1X)洗滌、用無水Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮。殘餘物係藉由製備型HPLC純化(洗提液：MeCN/水(0.1%TFA)，1：9至2：3，梯度洗提)，以提供標題化合物(18.5g,40.0%)。MS(ESI)：C9H19ClN2O3S之計算質量為260.0，m/z測得為261.0[M+H]+。
中間物68：7’-氯-2,2’,3,3’,5,6-六氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1’,1’-二氧化物。
Figure 108129422-A0202-12-0264-2370
步驟A：4-羥基四氫-2H-4-甲腈。向四氫-4H-4-酮(50.0g,499mmol)於THF(1.5L)中之溶液添加TMSCN(49.5g,499mmol)，隨後添加BF3.Et2O(74.4g,524mmol)。在添加BF3.Et2O期間，將反應的內部溫度維持在低於10℃。將反應混合物在20℃下攪拌3hrs。將反應混合物用sat.aq.NaHCO3(1.5L)稀釋，並用EtOAc(3X)萃取。這些萃取導致數種流份，將其合併、用鹽水(1X)洗滌、用無水Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮。殘餘物係藉由快速矽膠層析法純化(洗提液：乙酸乙酯/石油醚，0：1至3：7，梯度洗提)，以提供標題化合物(56.4g,88.8%)。
步驟B：4-(胺甲基)四氫-2H-哌喃-4-醇。向在0℃下在N2下之LAH(19.0g,487mmol)於THF(500mL)中之溶液逐滴添加於THF(100mL)中之4-羥基四氫哌喃-4-甲腈(56.4g,443mmol)。允許反應升溫至20℃，隨後添加H2O(19mL)、15% NaOH(19mL)、及H2O(19mL)。將反應過濾並在減壓下濃縮，以給出標題化合物(43.6g,74.9%)，其不經純化直接用於下一步驟。
步驟C。2,6-二氯-N-((4-羥基四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)吡啶-3-磺醯胺。向4-(胺甲基)四氫-2H-哌喃-4-醇(30.0g,229mmol)及K2CO3(45.2g,327mmol)於THF(300mL)及H2O(90mL)中之混合物逐滴添加於THF(90mL)中之2,6-二氯吡啶-3-磺醯氯(63.1g,217mmol)，保持內部溫度介於0℃與5℃之間。接著將反應混合物在15℃下攪拌13hrs。將懸浮液倒入水(200mL)中，並用EtOAc(3X)萃取。這些萃取導致數種流份，將其合併、用鹽水(1X)洗滌、用無水Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮。殘餘物係藉由快速矽膠層析法純化(洗提液：乙酸乙酯/石油醚，0：1至3：7，梯度洗提)，以提供標題化合物(45.4g,58.0%)。MS(ESI)：C11H14C12N2O4S之計算質量為340.0，m/z測得為341.1[M+H]+。
步驟D：7’-氯-2,2’,3,3’,5,6-六氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1’,1’-二氧化物。向2,6-二氯-N-((4-羥基四氫-2H-哌喃-4-基) 甲基)吡啶-3-磺醯胺(14.6g,42.8mmol)於THF(300mL)中之溶液添加t-BuOK(4.80g,42.8mmol)。將混合物在10℃下攪拌1.5hrs。將懸浮液倒入水(50mL)中，用EtOAc(5X)萃取。這些萃取導致數份組份，將其合併、用鹽水(1X)洗滌、以無水Na2SO4乾燥、過濾然後在減壓下濃縮洗滌。將殘餘物在石油醚：乙酸乙酯之30mL混合物(3：1,50mL)中攪拌30min。將混合物濾出，並將餅狀物用石油醚及乙酸乙酯(5：1,20mL)洗滌且在真空下乾燥，以給出標題化合物(10.7g,48.4%)。MS(ESI)：C11H13ClN2O4S之計算質量為304.0，m/z測得為304.8[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.55(s,1H)8.17(d,J=8.0,1H)7.5(d,J=8.0Hz,1H)3.75(m,2H)3.62(d,J=11.3Hz,2H)3.53(s,2H)1.64(m,4H)。
中間物69：甲基3-(3-((7’-氯-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯。
Figure 108129422-A0202-12-0265-2371
標題化合物(760mg,73%)係使用實例11所述之類似條件製備，其中使用甲基3-(3-(羥基甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(中間物48)而非乙基3-(1-(環丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-羥甲基)-4-甲基苯基)丙酸酯(實例11，步驟A)，且在步驟B中使用7’-氯-2,2’,3,3’,5,6-六氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1’,1’-二氧化物(中間物68)而非(*S)-7a-甲基-6,7,7a,8,9,19-六氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物(中間物39)。MS(ESI)：C33H35ClF3N5O6S之計算質量為721.2；m/z測得為722.1 [M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.05(d,J=8.0Hz,1H),7.96(d,J=7.3Hz,1H),7.17-7.10(m,2H),7.03(d,J=1.2Hz,2H),4.72(s,1H),4.47-4.33(m,2H),3.98-3.90(m,2H),3.60-3.45(m,6H),3.38-3.32(m,1H),2.71(s,3H),2.16(s,3H),1.71-1.57(m,2H),1.49-1.37(m,2H),1.35(s,3H),1.29(s,3H)。
中間物71：苄基(*S)-3-(3-羥甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯。
Figure 108129422-A0202-12-0266-2372
步驟A：(*S)-3-(3-羥甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。向甲基(*S)-3-(3-羥甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(中間物145，2.64g，5.9mmol)於甲醇(24mL)及THF(24mL)之1：1混合物中之溶液添加LiOH於水(42mL)中之1M溶液。將混合物在60℃下加熱18h、冷卻、並以1M HCl將pH調整至約5。收集所得沉澱物並用水洗滌。用乙酸乙酯萃取(4X)水性濾液導致數種流份，將其合併、用硫酸鈉乾燥、並在減壓下濃縮至乾。將沉澱物及來自萃取之殘餘物合併，以提供標題化合物(2.48g,99%)。MS(ESI)：C21H22F3N3O3之計算質量為421.2；m/z測得為422.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 12.43(s,1H),8.43(d,J=7.3Hz,1H),7.35-7.25(m,2H),7.15(dd,J=7.9,2.1Hz,1H),7.06(d,J=7.9Hz,1H),5.02(s,1H),4.79(s,1H),4.43(s,2H),2.67(s,3H),2.18(s,3H),1.32-1.24(m,6H)。
步驟B：苄基(*S)-3-(3-羥甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯。向在N2下之培養瓶添加(*S)-3-(3-羥甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸(500mg,1.19mmol)、碳酸鉀(410mg,2.97mmol)、及乙腈(5.0mL)。在攪拌5分鐘後，將溴化苄基(0.17mL,1.43mmol)添加至混合物， 隨後在r.t.下攪拌額外24h。將反應倒入水中，並用乙酸乙酯(3X)萃取。這些萃取導致數種流份，將其合併、用硫酸鈉乾燥、並在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(洗提液：乙酸乙酯/己烷，0：1至1：0，梯度洗提)，以提供標題化合物(540mg,89%)。MS(ESI)：C28H28F3N3O3之計算質量為511.2；m/z測得為512.3[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO-d 6)δ 8.25(d,J=7.2Hz,1H),7.28-7.22(m,2H),7.10-7.00(m,7H),5.09-5.00(m,2H),4.87(d,J=12.1Hz,1H),4.71(s,1H),4.41(d,J=5.4Hz,2H),2.54(s,3H),2.16(s,3H),1.35(s,3H),1.29(s,3H)。
中間物72：8’-甲基-7’-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-2,2’,3,3’,5,6-六氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1’,1’-二氧化物。
Figure 108129422-A0202-12-0267-2373
步驟A：6-溴-2-氯-N-((4-羥基四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-5-甲基吡啶-3-磺醯胺。將4-(胺甲基)四氫-2H-哌喃-4-醇(14.0g,83.5mmol)於THF：H2O(230mL,4：1)中之溶液冷卻至0℃，並將K2CO3(26.2g,189mmol)分批添加至其中。將所得混合物在0℃下攪拌5min，且接著用6-溴-2-氯-5-甲基吡啶-3-磺醯氯(23.1g,75.7mmol)處理。將此混合物在室溫下攪拌12小時，然後倒入水(80mL)中，並用乙酸乙酯(3X)萃取。這些萃取導致數種有機流份，將其合併、用鹽水(100mL)洗滌、用無水Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾，以提供標題化合物(27.8g)。MS(ESI)：C12H16BrClN2O4S之計算質量為399.7，m/z測得為400.8[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.25(m,1H),8.05(m,1H),4.39(s,1H),3.57-3.51(m,4H),2.89(d,J=5.1Hz,2H),2.40(s,3H),1.55-1.45(m,2H),1.33(d,J=13.0Hz,2H)。
步驟B：7'-溴-8'-甲基-2,2',3,3',5,6-六氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1',1'-二氧化物。將t-BuOK(7.91g,70.5mmol)在0℃下分批 添加至6-溴-2-氯-N-((4-羥基四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)吡啶-3-磺醯胺(14.1g,35.2mmol)及DMSO(110mL)之溶液。將所得混合物在100℃下攪拌2小時，然後冷卻至室溫，並在減壓下濃縮至乾。將殘餘物用H2O(60mL)稀釋，以1N HCl(100mL)將混合物酸化至pH=6，且經由過濾單離懸浮液。將濾餅用石油醚(60mL)洗滌，然後在減壓下乾燥，以給出產物(10.08g,79%)。產物(8.28g)係藉由製備型HPLC純化(固定相：YMC Triart C18 250mm×50mm×7μm管柱；洗提液：10%至40%(v/v)CH3CN及H2O含有0.225% HCOOH)，以提供標題化合物(7.13g,56%)。MS(ESI)：C12H15BrN2O4S之計算質量為363.2，m/z測得為363.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.50(m,1H),8.09(m,1H),3.79-3.70(m,2H),3.61(d,J=11.2Hz,2H),3.50(s,2H),2.36(s,3H),1.69-1.55(m,4H)。
步驟C：8'-甲基-7'-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-2,2',3,3',5,6-六氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1',1'-二氧化物。將Cs2CO3(6.72g,20.6mmol)在N2下添加至7'-溴-8'-甲基-2,2',3,3',5,6-六氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1',1'-二氧化物(2.5g,6.9mmol)、2-(吡咯啶-1-基)乙醇(2.67g,20.7mmol)、JosiPhos預催化劑G3(0.64g,0.70mmol)、及DMA(30mL)之混合物。將所得混合物在95℃下攪拌16小時，然後用H2O淬熄，並用乙酸乙酯(2X)萃取。這些萃取導致數種流份，將其合併、用無水Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由快速層析法純化(洗提液：石油醚/乙酸乙酯；1：0至0：1，梯度)，以提供標題化合物(2.1g,69.5%)。MS(ESI)：C19H29N3O5S之計算質量為411.5，m/z測得為412.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.15(m,1H),7.83(m,1H),4.39(t,J=6.1Hz,2H),3.87-3.76(m,2H),3.62(d,J=11.0Hz,2H),3.43(s,2H),2.66(t,J=6.1Hz,2H),2.44(s,4H),2.12(s,3H),1.60(s,4H),1.51-1.45(m,4H),1.40-1.33(m,2H)。
中間物73：7’-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-2,2’,3,3’,5,6-六氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1’,1’-二氧化物。
Figure 108129422-A0202-12-0269-2374
向已被冷卻至0℃之2-哌啶-1-基)乙-1-醇(2.00mL,14.9mmol)於DMSO(20mL)中之溶液添加NaH(558mg,13.9mmol)。將混合物在0℃下攪拌2分鐘，接著允許升溫至室溫，並攪拌額外45分鐘。接著一次性添加呈固體之7’-氯-2,2’,3,3’,5,6-六氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1’,1’-二氧化物(1.00g，3.28mmol，中間物68)，且將反應攪拌額外15h。接著將反應用飽和NH4Cl淬熄，並以1M HCl水溶液將pH調整至約7。用乙酸乙酯(5X)萃取水層導致數種有機流份，將其合併、用鹽水(1X)洗滌、用MgSO4乾燥、並在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由快速層析法純化(洗提液：乙酸乙酯/甲醇；1：0至9：1，梯度洗提)，以提供標題化合物(1.00g,77%)。MS(ESI)：C18H27N3O5S之計算質量為397.2，m/z測得為398.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.18(s,1H),7.98(d,J=8.4Hz,1H),6.72(d,J=8.4Hz,1H),4.38(t,J=6.0Hz,2H),3.85-3.78(m,2H),3.67-3.60(m,2H),3.47(s,2H),2.65(t,J=6.0Hz,2H),2.45-2.38(m,4H),1.69-1.58(m,4H),1.52-1.45(m,4H),1.41-1.33(m,2H)。
中間物74：(*R)-甲基3-(3-((7'-(3-(三級丁氧基)-3-側氧基丙基)-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯。
Figure 108129422-A0202-12-0270-2375
步驟A：(E)-三級丁基3-(1',1'-二氧橋-2,2',3,3',5,6-六氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-7'-基)丙烯酸酯。將丙烯酸三級丁酯(477mg,3.72mmol)、Pd(OAc)2(32.1mg,0.143mmol)、2-(二-三級丁基膦基)聯苯(85.5mg,0.287mmol)、及Et3N(580mg,5.73mmol)添加至7'-溴-2,2',3,3',5,6-六氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1',1'-二氧化物(1.00g,2.86mmol)及DMF(18mL)之溶液。將所得混合物用N2噴氣5分鐘，且接著在120℃下加熱攪拌3小時，然後冷卻至室溫，並在減壓下濃縮至乾。將殘餘物用sat.NH4Cl(7mL)稀釋，並用乙酸乙酯(2X)萃取所得混合物。這些萃取導致數種流份，將其合併、用硫酸鈉乾燥、並在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(洗提液：石油醚/乙酸乙酯，10：1至1：5，梯度洗提)，以提供標題化合物(805mg,71%)。MS(ESI)：C18H24N2O6S之計算質量為396.1，m/z測得為396.9[M+H]+。
步驟B：三級丁基3-(1',1'-二氧橋-2,2',3,3',5,6-六氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-7'-基)丙酸酯。將(E)-三級丁基3-(1',1'-二氧橋-2,2',3,3',5,6-六氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-7'-基)丙烯酸酯(805mg,2.03mmol)、MeOH(10mL)、及乾Pd/C(200mg,10wt.%,0.189mmol)添加至75mL氫化瓶。將所得混合物在室溫下在H2(50psi)下攪拌16小時。將懸浮液過濾通過矽藻土墊，並將該墊用MeOH(20mL)洗滌。將濾液在減壓下濃縮至乾以給出產物，其係藉由快速管柱層析法純化(洗提液：石油醚/乙酸乙酯，10：1至1：5，梯度洗提)，以提供標題化合物(780.5mg)。MS(ESI)： C18H26N2O6S之計算質量為398.1，m/z測得為399.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.60-8.10(m,1H),8.02(d,J=7.83Hz,1H),7.24(d,J=7.83Hz,1H),3.81(t,J=9.78Hz,2H),3.57(d,J=10.76Hz,2H),3.47(s,2H),2.97(t,J=6.97Hz,2H),2.64(t,J=6.97Hz,2H),1.72-1.46(m,4H),1.34(s,9H)。
步驟C：(*R)-甲基3-(3-((7'-(3-(三級丁氧基)-3-側氧基丙基)-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯。將DIAD(2.33g,11.5mmol)添加至(*R)-甲基3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(中間物141，2.5g，5.7mmol)、三級丁基3-(1',1'-二氧橋-2,2',3,3',5,6-六氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-7'-基)丙酸酯(2.75g,6.90mmol)、PPh3(3.02g,11.5mmol)、及THF(30mL)之溶液。將所得混合物在室溫下攪拌3小時，然後在減壓下濃縮至乾以給出產物，其係藉由快速管柱層析法純化(洗提液：石油醚/乙酸乙酯，10：1至1：3，梯度洗提)，以提供標題化合物(6.1g,47%)。MS(ESI)：C40H48F3N5O8S之計算質量為815.32，m/z測得為816.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.41(d,J=7.09Hz,1H),8.05(d,J=7.83Hz,1H),7.29(d,J=7.83Hz,1H),7.25-7.16(m,H),7.16-7.09(m,1H),4.80(s,1H),4.54-4.24(m,2H),3.76(d,J=9.05Hz,2H),3.55-3.40(m,6H),2.99(t,J=6.85Hz,2H),2.76-2.59(m,5H),2.15(s,3H),2.07(s,1H),1.52-1.40(m,4H),1.36(s,12H),1.29(s,3H)。
中間物75：(S)-6,7,7a,8,9,10-六氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物。
Figure 108129422-A0202-12-0271-2376
標題化合物(4.3g)係使用中間物4所述之類似條件製備，在步驟A中使用三級丁基(S)-2-(胺甲基)吡咯啶-1-羧酸酯而非三級丁基(R)-2-(胺甲基)吡 咯啶-1-羧酸酯。MS(ESI)：C10H13N3O2S之計算質量為239.1；m/z測得為240.1[M+H]+。
中間物76：(*S)-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-苯并[f]吡啶并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物。
Figure 108129422-A0202-12-0272-2377
步驟A：三級丁基2-(((2-氟苯基)磺醯胺基)甲基)哌啶-1-羧酸酯。將2-氟苯-1-磺醯氯(15g,77mmol)分批添加至三級丁基2-(胺甲基)哌啶-1-羧酸酯(17g,81mmol)及碳酸鉀(13g,93mmol)於THF(150mL)及水(38mL)中之混合物。在16小時後，添加硫酸鈉，並將懸浮液過濾通過矽藻土。將濾液在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(石油醚-乙酸乙酯)，以提供呈黃色油狀物之標題化合物(28g,93%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.89(dt,J=7.5,1.8Hz,1H),7.61-7.53(m,1H),7.30-7.25(m,1H),7.21(t,J=9.5Hz,1H),5.14(br s,1H),4.33(br s,1H),3.88(br d,J=12.6Hz,1H),3.34(br s,1H),2.59(br s,1H),1.69-1.52(m,5H),1.47(s,9H),1.41-1.33(m,2H)。
步驟B：2-氟-N-(哌啶-2-基甲基)苯磺醯胺鹽酸鹽。將三級丁基2-(((2-氟苯基)磺醯胺基)甲基)哌啶-1-羧酸酯(24g,64mmol)溶解於4M HCl於甲醇(81mL,320mmol)中之混合物。在2小時後，將混合物在減壓下濃縮至乾，以提供呈白色固體之標題化合物，其不經進一步純化即用於下一步驟(19.9g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.26-9.05(m,2H),8.38(br t,J=5.7Hz,1H),7.82(dt,J=7.6,1.5Hz,1H),7.77-7.70(m,1H),7.51-7.38(m,2H),3.24-3.16(m,2H),3.10-2.98(m,2H),2.87-2.73(m,1H),1.88-1.56(m,4H),1.40(br s,2H)。
步驟C：(*S)-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-苯并[f]吡啶并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物。以下反應以2種不同規模運行三次：二次使用5g之2-氟-N-(哌啶-2-基甲基)苯磺醯胺鹽酸鹽，及一次使用13.2g。提供13.2g規模反應細節。將含有2-氟-N-(哌啶-2-基甲基)苯磺醯胺鹽酸鹽(13.2g,42.7mmol)、DIPEA(27.6g,214mmol)、及DMSO(240mL)之溶液藉由氮鼓泡通過溶液5分鐘除氣。 將混合物升溫至160℃。在6小時後，將溶液冷卻至室溫。此時，將冷卻之反應混合物與上述兩種額外反應混合物合併，以用於進一步處理。將合併之混合物在減壓下濃縮至乾。將殘餘物溶解於乙酸乙酯，並用水洗滌。將有機萃取物用硫酸鈉乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。將殘餘物用石油醚及乙酸乙酯(4：1,40mL)之混合物研磨以提供懸浮液。將固體藉由過濾單離且接著乾燥，以提供為鏡像異構物混合物之標題化合物(5.73g)。異構物之混合物係藉由掌性SFC分離(固定相：Chiralcel OD-H 5μm 3×25cm；動相：25%甲醇、75% CO2含有0.3% iPrNH2)，以提供二種鏡像異構物。第一洗提異構物(2.16g)係指定為(*S)：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.79-7.69(m,1H),7.61-7.56(m,1H),7.42-7.35(m,1H),7.19-7.14(m,1H),7.03-6.96(m,1H),3.73(s,1H),3.52-3.33(m,3H),3.10-2.98(m,1H),1.74-1.51(m,6H)。
中間物77：(*S)-3-甲基-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物。
Figure 108129422-A0202-12-0273-2378
步驟A：2-氯-5-甲基吡啶-3-磺醯氯。將HBF4(7.6mL,48mmol)在0℃下逐滴添加至2-氯-5-甲基吡啶-3-胺(5.0g,35mmol)於乙腈(30mL)中之溶液。在10分鐘後，逐滴添加亞硝酸三級丁酯(6.3mL,53mmol)。在1小時後，將此溶液添加至氯化銅(5.5g,56mmol)及乙酸(50mL)之混合物，該混合物已藉由在0℃下SO2鼓泡通過1小時除氣。在4小時後，將混合物升溫至室溫，且接著添加飽和碳酸氫鈉水溶液。在20分鐘後，用乙酸乙酯萃取水溶液部分且這些萃取導致數種有機流份，將其合併、用鹽水洗滌、用無水Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(石油醚-乙酸乙酯)，以提供呈黃色油狀物之標題化合物(3g,38%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.51(s,1H),8.27-8.19(m,1H),2.46(s,3H)。
步驟B：3-甲基-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物。標題化合物(1.6g)係使用製備中間物76所述之 類似條件製備，步驟A使用2-氯-5-甲基吡啶-3-磺醯氯而非2-氟苯-1-磺醯氯且步驟B使用TFA於二氯甲烷中而非4M HCl於甲醇中。MS(ESI)：C12H17N3O2S之計算質量為267.1；m/z測得為267.9[M+H]+。
步驟C：(*S)-3-甲基-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物。來自步驟B之3-甲基-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物異構物之混合物係藉由掌性SFC分離(固定相：Chiralpak AD 10μm 5×25cm；動相：40%乙醇、60% CO2含有0.1% NH3)，以提供二種鏡像異構物。第一洗提異構物(370mg)係指定為(*S)：MS(ESI)：C12H17N3O2S之計算質量為267.1；m/z測得為268.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.11-8.07(m,1H),8.05-7.99(m,1H),7.72-7.66(m,1H),4.19-4.06(m,2H),3.47-3.38(m,1H),3.32-3.24(m,1H),3.19-3.10(m,1H),2.18(s,3H),1.72-1.49(m,6H)。
中間物78：(*S)-3-氟-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物。
Figure 108129422-A0202-12-0274-2379
步驟A：2-氯-5-氟吡啶-3-胺。將鐵(15g,270mmol)分批添加至2-氯-5-氟-3-硝基吡啶(12g,68mmol)及乙酸(200mL)之溶液。將混合物升溫至80℃。在30分鐘後，將混合物冷卻至室溫並在減壓下濃縮至乾。將殘餘物懸浮於乙酸乙酯中並將懸浮液過濾通過矽藻土墊。藉由添加飽和碳酸氫鈉水溶液，將濾液調整至中性pH。用乙酸乙酯萃取水層且這些萃取導致數種有機流份，將其合併、用無水Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾，以提供呈白色固體之標題化合物，其不經進一步純化即用於下一步驟(11g)。MS(ESI)：C5H4ClFN2之計算質量為146.0；m/z測得為146.8[M+H]+。
步驟B：3-氟-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物。標題化合物(11g)係使用中間物77所述之類似條 件製備，在步驟A中使用2-氯-5-氟吡啶-3-胺而非2-氯-5-甲基吡啶-3-胺。MS(ESI)：C11H14FN3O2S之計算質量為271.1；m/z測得為271.9[M+H]+。
步驟C：(*S)-3-氟-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物。在步驟B中製備之3-氟-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物異構物之混合物係藉由掌性SFC分離(固定相：Chiralpak AS 10μm 5×25cm；動相：30%乙醇、70% CO2含有0.1% NH3)，以提供二種鏡像異構物。第一洗提異構物(5.22g)係指定為(*S)：MS(ESI)：C11H14FN3O2S之計算質量為271.1；m/z測得為272.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.29(d,J=3.2Hz,1H),8.22(br s,1H),7.86-7.74(m,1H),4.20-4.08(m,2H),3.47(t,J=12.8Hz,1H),3.30-3.22(m,1H),3.21-3.11(m,1H),1.71-1.48(m,6H)。
中間物79：(*R)-3-氟-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物。
Figure 108129422-A0202-12-0275-2380
來自中間物78所述之掌性SFC異構物分離之第二洗提異構物(4.95g)係指定為(*R)：MS(ESI)：C11H14FN3O2S之計算質量為271.1；m/z測得為272.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.29(d,J=2.8Hz,1H),8.26-8.19(m,1H),7.85-7.78(m,1H),4.22-4.07(m,2H),3.53-3.42(m,1H),3.31-3.23(m,1H),3.22-3.12(m,1H),1.72-1.49(m,6H)。
中間物80：8'-氟-2',3'-二氫螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1',1'-二氧化物。
Figure 108129422-A0202-12-0275-2381
標題化合物(2.2g)係使用中間物78所述之類似條件製備，在步驟B中使用1-(胺甲基)環丙-1-醇而非三級丁基2-(胺甲基)哌啶-1-羧酸酯。MS(ESI)：C9H9FN2O3S之計算質量為244.0；m/z測得為245.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.24(d,J=3.0Hz,1H),7.99-7.95(m,1H),5.02-4.87(m,1H),3.70(d,J=7.0Hz,2H),1.29-1.17(m,2H),0.82-0.67(m,2H)。
中間物81：4,4-二甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4,5]氧雜噻氮呯1,1-二氧化物。
Figure 108129422-A0202-12-0276-2382
標題化合物(238mg)係使用中間物7所述之類似條件製備，在步驟A中使用1-胺基-2-甲基丙-2-醇而非3-(胺甲基)氧雜環丁烷-3-醇。MS(ESI)：C10H13NO3S之計算質量為227.1；m/z測得為228.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.80(dd,J=7.8,1.7Hz,1H),7.45(td,J=7.8,1.7Hz,1H),7.20(td,J=7.7,1.2Hz,1H),7.09(dd,J=8.0,1.2Hz,1H),4.85-4.74(m,1H),3.61-3.40(m,2H),1.29(s,6H)。
中間物82：4,4-二甲基-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯1,1-二氧化物。
Figure 108129422-A0202-12-0276-2383
標題化合物(139mg)係使用中間物5所述之類似條件製備，在步驟A中使用1-胺基-2-甲基丙-2-醇而非1-(胺甲基)環丙醇。MS(ESI)：C9H12N2O3S之計算質量為228.1；m/z測得為229.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.45(dd,J=4.9,2.0Hz,1H),8.30(s,1H),8.11(dd,J=7.6,2.0Hz,1H),7.36(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),3.43(s,2H),1.21(s,6H)。
中間物83：(R)-6,7,7a,8,9,10-六氫苯并[f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物。
Figure 108129422-A0202-12-0277-2384
步驟A：(R)-2-氟-N-(吡咯啶-2-基甲基)苯磺醯胺。將2-氟苯磺醯胺(11.2g,64.2mmol)、(R)-吡咯啶-2-基甲醇(19g,188mmol)於DMSO(33mL)中之混合物升溫至150℃。在2.5小時後，將混合物冷卻至室溫且接著添加乙酸乙酯。將有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，且接著用飽和氯化鈉溶液洗滌。將有機層用無水硫酸鈉乾燥、過濾、且接著在減壓下濃縮。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(二氯甲烷-乙酸乙酯)，以提供標題化合物(5.5g,33%)。將不純產物流份濃縮、用二氯甲烷研磨、過濾、並收集固體，以獲得額外部分之標題化合物(5.4g,33%)。MS(ESI)：C11H16N2O3S之計算質量為256.1；m/z測得為257.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.08-7.99(m,1H),7.60(t,J=7.7Hz,1H),7.44(d,J=8.1Hz,1H),7.37-7.27(m,1H),5.96(s,2H),3.78-3.51(m,4H),2.88(s,1H),2.66(s,1H),2.19-1.91(m,4H)。
步驟B：(R)-6,7,7a,8,9,10-六氫苯并[f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物。將二-三級丁基偶氮二羧酸酯(5.6g,24mmol)添加至(R)-2-氟-N-(吡咯啶-2-基甲基)苯磺醯胺(5.2g,20mmol)及三苯膦(8g,30mmol)於二氯甲烷(104mL)中之攪拌漿液。在30分鐘後，將混合物在減壓下濃縮且殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(二氯甲烷-乙酸乙酯)，以提供標題化合物(1.5g,31%)。MS(ESI)：C11H14N2O2S之計算質量為238.1；m/z測得為238.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.90(dd,J=8.0,1.7Hz,1H),7.40(ddd,J=8.6,7.1,1.6Hz,1H),7.00-6.90(m,2H),4.84(s,1H),4.16(s,1H),3.55-3.35(m,3H),3.18-3.02(m,1H),2.21-1.99(m,3H),1.83-1.73(m,1H)。
中間物84：(S)-6,7,7a,8,9,10-六氫苯并[f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物。
Figure 108129422-A0202-12-0278-2385
標題化合物(1.7g)係使用中間物83所述之類似條件製備，在步驟A中使用(S)-吡咯啶-2-基甲醇而非(R)-吡咯啶-2-基甲醇。MS(ESI)：C11H14N2O2S之計算質量為238.1；m/z測得為239.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.79-7.71(m,1H),7.67(dd,J=7.9,1.6Hz,1H),7.38(ddd,J=8.6,7.1,1.7Hz,1H),7.00-6.94(m,1H),6.90(ddd,J=8.0,7.1,1.1Hz,1H),3.86-3.74(m,1H),3.37-3.24(m,2H),3.17(ddd,J=13.4,4.7,3.3Hz,1H),2.95(ddd,J=13.3,11.6,7.8Hz,1H),2.12-1.82(m,3H),1.67(ddt,J=12.2,6.0,1.8Hz,1H)。
中間物85：(*S)-9-甲基-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-吡
Figure 108129422-A0202-12-0278-383
并[2,1-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物。
Figure 108129422-A0202-12-0278-2386
步驟A：4-苄基1-(三級丁基)2-胺甲醯基哌
Figure 108129422-A0202-12-0278-384
-1,4-二羧酸酯。將NH4HCO3(9g,114mmol)添加至4-((苄氧基)羰基)-1-(三級丁氧基羰基)哌
Figure 108129422-A0202-12-0278-385
-2-羧酸(33g,91mmol)、Boc2O(25.7g,118mmol)、吡啶(4.3g,54mmol)、及1,4-二
Figure 108129422-A0202-12-0278-386
烷(462mL)之溶液。在14小時後，將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於乙酸乙酯(300mL)，並將溶液用鹽水洗滌。將有機層用無水Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮，以提供標題化合物(36g)。此材料不經進一步純化直接用於下一步驟。MS(ESI)：C18H25N3O5之計算質量為363.2；m/z測得為386.0[M+Na]+。
步驟B：4-苄基1-(三級丁基)2-氰基哌
Figure 108129422-A0202-12-0278-387
-1,4-二羧酸酯。以下反應以2種不同規模運行二次：一次使用10g之4-苄基1-三級丁基2-胺甲醯基哌
Figure 108129422-A0202-12-0278-388
-1,4-二羧酸酯，及一次使用26g。提供26g規模反應細節。將TFAA(19.5g,93.0 mmol)添加至4-苄基1-三級丁基2-胺甲醯基哌
Figure 108129422-A0202-12-0279-389
-1,4-二羧酸酯(26g,72mmol)、Et3N(23g,230mmol)、及THF(260mL)之冰-水冷卻溶液。將所得混合物攪拌2小時且逐漸回溫至室溫，且接著與如上述以10g的4-苄基1-三級丁基2-胺甲醯基哌
Figure 108129422-A0202-12-0279-390
-1,4-二羧酸酯開始之類似反應混合物合併。將合併之混合物在減壓下濃縮。殘餘物係藉由管柱層析法純化(石油醚/乙酸乙酯，10：1至2：1，梯度洗提)，以提供呈淺黃色油狀物之標題化合物(26g)。MS(ESI)：C18H23N3O4之計算質量為345.2；m/z測得為345.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.42-7.29(m,5H),5.24-4.98(m,3H),4.54-4.16(m,2H),3.95(br s,1H),3.24-3.01(m,2H),2.88(br s,1H),1.49(s,9H)。
步驟C：4-苄基1-(三級丁基)2-(胺甲基)哌
Figure 108129422-A0202-12-0279-391
-1,4-二羧酸酯。以下反應以2種不同規模運行二次：4-苄基1-三級丁基2-氰基哌
Figure 108129422-A0202-12-0279-392
-1,4-二羧酸酯，及第二次使用16g之4-苄基1-三級丁基2-氰基哌
Figure 108129422-A0202-12-0279-393
-1,4-二羧酸酯。16g反應之細節係顯示於下。將NaBH4(17.5g,463mmol)分批添加至4-苄基1-三級丁基2-氰基哌
Figure 108129422-A0202-12-0279-395
-1,4-二羧酸酯(16g,46mmol)及CoCl2(22g,93mmol)及MeOH(347mL)之冰-水冷卻溶液。允許混合物升溫至室溫。在2小時後，將混合物與如上述以10g的4-苄基1-三級丁基2-氰基哌
Figure 108129422-A0202-12-0279-396
-1,4-二羧酸酯開始之反應混合物合併。將混合物用乙酸乙酯(300mL)稀釋，並使懸浮液過濾通過矽藻土墊。將濾液在減壓下濃縮並將水添加至殘餘物。用二氯甲烷萃取混合物，導致數種有機流份。將這流份合併、用無水Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮，以提供呈深黃色油狀物之標題化合物(21g)，其不經進一步純化即用於下一步驟。MS(ESI)：C18H27N3O4之計算質量為349.2；m/z測得為350.0[M+H]+。
步驟D：4-苄基1-(三級丁基)2-(((2-氯吡啶)-3-磺醯胺基)甲基)哌
Figure 108129422-A0202-12-0279-397
-1,4-二羧酸酯。將K2CO3(5.44g,39.4mmol)添加至4-苄基1-三級丁基2-(胺甲基)哌
Figure 108129422-A0202-12-0279-398
-1,4-二羧酸酯(11.5g)、THF(124mL)、及H2O(31mL)之混合物。在5分鐘後，分批添加2-氯吡啶-3-磺醯氯(6.96g,32.8mmol)。在2小時後，用乙酸乙酯萃取混合物，導致許多有機流份。將這流份合併、用無水Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮，以提供標題化合物(18g)，其不經進一步純化即用於下一步驟。MS(ESI)：C23H29ClN4O6S之計算質量為524.2；m/z測得為547.0[M+Na]+。
步驟E：苄基3-(((2-氯吡啶)-3-磺醯胺基)甲基)哌
Figure 108129422-A0202-12-0280-399
-1-羧酸酯2,2,2-三氟乙酸酯。將TFA(20.0mL,269mmol)添加至4-苄基1-三級丁基2-((2-氯吡啶-3-磺醯胺基)甲基)哌
Figure 108129422-A0202-12-0280-400
-1,4-二羧酸酯(13.0g,24.8mmol)及二氯甲烷(100mL)之溶液。在2小時後，將混合物在減壓下濃縮，以提供呈黃色油狀物之標題化合物(14.5g)，其不經進一步純化即用於下一步驟。MS(ESI)：C18H21ClN4O4S之計算質量為424.1；m/z測得為425.0[M+H]+。
步驟F：苄基6,7,7a,8,10,11-六氫-9H-吡
Figure 108129422-A0202-12-0280-401
并[2,1-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯-9-羧酸酯5,5-二氧化物。將Cs2CO3(43.8g,134mmol)添加至苄基3-((2-氯吡啶-3-磺醯胺基)甲基)哌
Figure 108129422-A0202-12-0280-402
-1-羧酸酯2,2,2-三氟乙酸鹽(14.5g)及DMSO(250mL)之溶液。將混合物升溫至160℃。在6小時後，將混合物冷卻至室溫且接著在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於乙酸乙酯(350mL)，並用水洗滌。將有機層用無水Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮。殘餘物係藉由管柱層析法純化(石油醚：乙酸乙酯=10：1至2：1，梯度洗提)，以提供呈黃色油狀物之標題化合物(4.5g,43%)。MS(ESI)：C18H20N4O4S之計算質量為388.1；m/z測得為389.0[M+H]+。
步驟G：7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-吡
Figure 108129422-A0202-12-0280-403
并[2,1-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物。將苄基6,7,7a,8,10,11-六氫-9H-吡
Figure 108129422-A0202-12-0280-404
并[2,1-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯-9-羧酸酯5,5-二氧化物(4.0g,10mmol)、MeOH(200mL)、及Pd(OH)2在碳上(2.0g,10wt.%,1.4mmol)添加至500-mL圓底燒瓶。將混合物在H2氣氛(15psi)下在室溫下攪拌。在1小時後，將懸浮液過濾通過矽藻土墊，並將該墊用MeOH洗滌。將濾液在減壓下濃縮，以提供呈白色固體之標題化合物(2.5g)，其不經進一步純化即用於下一步驟。MS(ESI)：C10H14N4O2S之計算質量為254.1；m/z測得為255.1[M+H]+。
步驟H：(*S)-9-甲基-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-吡
Figure 108129422-A0202-12-0280-405
并[2,1-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物。將NaBH3CN(3.7g,59mmol)分批添加至7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-吡
Figure 108129422-A0202-12-0280-406
并[2,1-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物(2.5g)、37%甲醛水溶液(16g,197mmol)、MeOH(100mL)、及二氯甲烷(50mL)之冰-水冷卻溶液。允許混合物升溫至室溫。在1小時後，將混合物在減壓下濃縮。將水添加至殘餘物，並用乙酸乙酯萃取水層。此導致數種有機流份，將其合併、用鹽水洗滌、用無水Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮。殘餘物 係藉由製備型HPLC純化(Waters Xbridge Prep OBD C18 250×50mm×10μm管柱，洗提液：5%至25%(v/v)CH3CN於含有0.05% NH3之H2O中)，以提供呈粉紅色固體之為外消旋混合物之標題化合物(900mg,33%)。將此與額外750mg的外消旋混合物(總共1.6g)合併。第二純化係藉由製備型液相層析法執行(不規則裸矽石，5%甲醇於含有0.5% NH4OH之二氯甲烷中)，以提供為外消旋混合物之標題化合物(1.4g)。異構物係藉由掌性SFC分離(固定相：Chiralcel OD-H 5μm 250×30mm，動相：80% CO2及20%乙醇)，以提供二種鏡像異構物。第一洗提鏡像異構物(625mg)係指定為(*S)。MS(ESI)：C11H16N4O2S之計算質量為268.1；m/z測得為268.9[M+H]+。
中間物86：(*R)-9-甲基-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-吡
Figure 108129422-A0202-12-0281-407
并[2,1-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物。
Figure 108129422-A0202-12-0281-2387
來自中間物85所述之掌性SFC異構物分離之第二洗提異構物(650mg)係指定為(*R)。MS(ESI)：C11H16N4O2S之計算質量為268.1；m/z測得為268.9[M+H]+。
中間物87：(R)-6,7,7a,8,9,10-六氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-3-甲腈5,5-二氧化物。
Figure 108129422-A0202-12-0281-2388
步驟A：三級丁基(R)-2-(((2,5-二氯吡啶)-3-磺醯胺基)甲基)吡咯啶-1-羧酸酯。將三級丁基(R)-2-(胺甲基)吡咯啶-1-羧酸酯(2.44g,12.2mmol)在0℃下添加至由K2CO3(1.18g,8.52mmol)、THF(27mL)、及H2O(5.5mL)所組成 之懸浮液。將反應混合物在0℃下攪拌10分鐘，且接著用2,5-二氯吡啶-3-磺醯氯(2.0g,8.1mmol)處理。將所得混合物在室溫下攪拌6.5小時，並在減壓下濃縮至乾。將殘餘物溶解於水(20mL)，並用乙酸乙酯(20mL×3)萃取水層。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、用鹽水(20mL)洗滌、用無水Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(洗提液：0至100%乙酸乙酯/己烷，梯度洗提)，以提供呈黃色固體之標題化合物(3.0g,90%)。MS(ESI)：C15H21Cl2N3O4S之計算質量為409.1；m/z測得為310.1[M-100]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.47(d,J=2.5Hz,1H),8.33(d,J=2.6Hz,1H),7.51(s,1H),4.09(q,J=7.1Hz,1H),4.01-3.95(m,1H),3.42-3.33(m,1H),3.25(dt,J=11.5,6.3Hz,1H),3.20-3.12(m,1H),2.94-2.85(m,1H),2.08-1.96(m,2H),1.85-1.72(m,1H),1.43(s,9H)。
步驟B：(R)-3-氯-6,7,7a,8,9,10-六氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物。將TFA(5mL)在0℃下逐滴添加至三級丁基(R)-2-(((2,5-二氯吡啶)-3-磺醯胺基)甲基)吡咯啶-1-羧酸酯(3.0g,7.3mmol)及二氯甲烷(20mL)之溶液。將所得混合物攪拌16小時且逐漸回溫至室溫。接著將其在減壓下濃縮至乾。將TEA(6.2mL,44mol)添加至於甲苯(33mL)中之殘餘物。將所得溶液在回流溫度下攪拌16小時，然後冷卻至室溫，並在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(洗提液：0至100%乙酸乙酯/己烷，梯度洗提)，以提供呈黃色固體之標題化合物(2.0g,99%)。MS(ESI)：C10H12ClN3O2S之計算質量為273.0；m/z測得為274.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.16-8.09(m,1H),7.83(dd,J=5.3,2.5Hz,1H),5.84(d,J=11.6Hz,1H),4.46-4.35(m,1H),4.15-4.00(m,2H),3.61(p,J=4.8Hz,2H),3.49-3.39(m,1H),3.17-3.03(m,1H),2.15-2.05(m,1H),1.76-1.68(m,1H)。
步驟C：(R)-6,7,7a,8,9,10-六氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-3-甲腈5,5-二氧化物。將Zn(CN)2(1.47g,12.5mmol)添加至(R)-3-氯-6,7,7a,8,9,10-六氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物(2.0g,7.3mmol)、Zn(185mg,2.83mmol)、及DMA(42mL)之混合物。將混合物用Ar噴氣5分鐘，且接著用Pd(dppf)Cl2(631mg,0.69mmol)及X-Phos(526mg,1.10mmol)處理。將所得混合物用Ar噴氣另外5分鐘，且接著在110℃下攪拌18小時，然後冷卻至室溫。將反應混合物過濾，並將固體用乙酸乙酯(10mL×2)潤 洗。將濾液在減壓下濃縮至乾且藉由快速管柱層析法純化(洗提液：0至100%乙酸乙酯/己烷，梯度洗提)，以提供呈棕色固體之標題化合物(1.7g,88%)。MS(ESI)：C11H12N4O2S之計算質量為264.1；m/z測得為264.9[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.39(d,J=2.2Hz,1H),8.06(d,J=2.1Hz,1H),5.65(dd,J=6.6,3.8Hz,1H),4.85-4.75m,1H),3.86-3.65(m,2H),3.56(dt,J=12.9,3.7Hz,1H),3.20(td,J=12.6,6.5Hz,1H),2.11-1.94(m,3H),1.84-1.74(m,1H)。
中間物88：(S)-6,7,7a,8,9,10-六氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-3-甲腈5,5-二氧化物。
Figure 108129422-A0202-12-0283-2389
步驟A：三級丁基(S)-2-(((2,5-二氯吡啶)-3-磺醯胺基)甲基)吡咯啶-1-羧酸酯。將三級丁基(S)-2-(胺甲基)吡咯啶-1-羧酸酯(2.44g,12.2mmol)在0℃下添加至由K2CO3(1.18g,8.52mmol)、THF(27mL)、及H2O(5.5mL)所組成之懸浮液。將反應混合物在0℃下攪拌10分鐘，且接著用2,5-二氯吡啶-3-磺醯氯(2.0g,8.1mmol)處理。將所得混合物在室溫下攪拌6.5小時，並在減壓下濃縮至乾。將殘餘物溶解於水(20mL)，並用乙酸乙酯(20mL×3)萃取水層。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、用鹽水(20mL)洗滌、用無水Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(洗提液：0至100%乙酸乙酯/己烷，梯度洗提)，以提供呈黃色固體之標題化合物(3.0g,90%)。MS(ESI)：C15H21Cl2N3O4S之計算質量為409.1；m/z測得為310.1[M-100]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.44(d,J=2.5Hz,1H),8.29(d,J=2.5Hz,1H),7.49(dd,J=6.4,3.1Hz,1H),3.93(tt,J=8.4,4.1Hz,1H),3.33(dt,J=10.9,7.5Hz,1H),3.22(dt,J=11.6,6.3Hz,1H),3.15-3.07(m,1H),2.92-2.83(m,1H),2.04-1.91(m,2H),1.83-1.69(m,2H),1.39(s,9H)。
步驟B：(S)-3-氯-6,7,7a,8,9,10-六氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物。將TFA(5mL)在0℃下逐滴添加至三級丁基(S)-2-(((2,5-二氯吡啶)-3-磺醯胺基)甲基)吡咯啶-1-羧酸酯(3.0g,7.3mmol)及二氯甲 烷(20mL)之溶液。將所得混合物攪拌16小時且逐漸回溫至室溫。接著將其在減壓下濃縮至乾。將TEA(6.2mL,44mol)添加至於甲苯(33mL)中之殘餘物。將所得溶液在130℃下攪拌16小時，然後冷卻至室溫，並在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(洗提液：0至100%乙酸乙酯/己烷，梯度洗提)，以提供呈黃色固體之標題化合物(2.0g,99%)。MS(ESI)：C10H12ClN3O2S之計算質量為273.0；m/z測得為273.9[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.12(d,J=2.5Hz,1H),7.80(d,J=2.5Hz,1H),6.00(s,1H),4.44-4.35(m,1H),3.68-3.53(m,2H),3.43(dd,J=13.1,3.6Hz,1H),3.10(dd,J=13.1,12.1Hz,1H),2.03-1.88(m,3H),1.76-1.67(m,1H)。
步驟C：(S)-6,7,7a,8,9,10-六氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-3-甲腈5,5-二氧化物。將Zn(CN)2(1.47g,12.5mmol)添加至(R)-3-氯-6,7,7a,8,9,10-六氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物(2.0g,7.3mmol)、Zn(185mg,2.83mmol)、及DMA(42mL)之混合物。將混合物用Ar噴氣5分鐘，且接著用Pd(dppf)Cl2(631mg,0.69mmol)及X-Phos(526mg,1.10mmol)處理。將所得混合物用Ar噴氣另外5分鐘，且接著在110℃下攪拌18小時，然後冷卻至室溫。將反應混合物過濾，並將固體用乙酸乙酯(10mL×2)潤洗。將濾液在減壓下濃縮至乾且藉由快速管柱層析法純化(洗提液：0至100%乙酸乙酯/己烷，梯度洗提)，以提供呈棕色固體之標題化合物(1.7g,87%)。MS(ESI)：C11H12N4O2S之計算質量為264.1；m/z測得為264.9[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.42(d,J=2.1Hz,1H),8.09(d,J=2.2Hz,1H),5.50(s,1H),4.87-4.75(m,1H),3.86-3.64(m,2H),3.58(dt,J=12.9,3.5Hz,1H),3.20(td,J=12.5,6.2Hz,1H),2.25-2.15(m,J=12.7,11.4,8.6,6.7Hz,1H),2.12-1.93(m,2H),1.84-1.75(m,1H)。
中間物89：(*S)-3-氯-6,7,7a,8,10,11-六氫-[1,4]
Figure 108129422-A0202-12-0284-408
并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物。
Figure 108129422-A0202-12-0284-2390
將(*S)-6,7,7a,8,10,11-六氫-[1,4]
Figure 108129422-A0202-12-0285-409
并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物(中間物13，300mg，1.18mmol)溶解於DCM(24mL)。在室溫下，添加N-氯琥珀醯亞胺(314mg,2.35mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌2小時。將反應混合物溶解於水(10mL)，並用乙酸乙酯(10mL×3)萃取水層。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、用鹽水(10mL)洗滌、用無水Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(洗提液：0至100%乙酸乙酯/己烷)，以提供呈黃色固體之標題化合物(200mg,59%)。MS(ESI)：C10H12ClN3O3S之計算質量為289.0；m/z測得為290.0[M+1]+。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ 8.14(d,J=2.5Hz,1H),7.77(d,J=2.5Hz,1H),5.88-5.83(m,1H),4.37-4.28(m,2H),4.10-4.00(m,1H),3.84(td,J=13.0,6.4Hz,1H),3.79-3.71(m,2H),3.70(dd,J=12.2,2.0Hz,1H),3.55-3.47(m,1H),3.42(dt,J=13.4,4.5Hz,1H)。
中間物90：乙基3-(6-(乙醯氧基甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸酯。
Figure 108129422-A0202-12-0285-2391
步驟A：1-環丙基-4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑。將5-溴-1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑(中間物29，135mg，0.54mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷)(166mg,0.64mmol)、KOAc(158mg,1.61mmol)、及二
Figure 108129422-A0202-12-0285-411
烷(15mL)之混合物用N2噴氣5分鐘，且接著用Pd(dppf)Cl2(12mg,0.02mmol)處理。將混合物用N2噴氣另外5分鐘，且接著在90℃下攪拌4小時。在冷卻至室溫後，將懸浮液過濾通過矽藻土，並用乙酸乙酯(10mL)洗滌。將濾液在減壓下濃縮至乾且殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(洗提液：0至100%乙酸乙酯/己烷， 梯度洗提)，以提供呈白色固體之標題化合物(150mg,94%)。MS(ESI)：C16H22BN3O2之計算質量為299.2；m/z測得為299.0[M]+。
步驟B：乙基3-(6-(乙醯氧基甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸酯。將1-環丙基-4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑(258mg,0.86mmol)、三乙胺(0.12mL,0.86mmol)、及[Rh(COD)Cl]2(14mg,0.03mmol)添加至乙基(E)-3-(6-(乙醯氧基甲基)-5-甲基吡啶-2-基)丙烯酸酯(中間物15，150mg，0.57mmol)於1,4-二
Figure 108129422-A0202-12-0286-412
烷(4mL)及水(2mL)中之溶液。將反應混合物在95℃下攪拌2小時。
在此時間後，將反應冷卻至室溫，接著用水及乙酸乙酯稀釋。將所得雙相混合物分離並用乙酸乙酯萃取水層。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、用MgSO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。材料係藉由快速管柱層析法純化(洗提液：0至20%乙酸乙酯/己烷)，以提供標題化合物(50mg，20%產率)。MS(ESI)：C24H28N4O4之計算質量為436.2；m/z測得為437.0[M+H]+。
中間物91：(R)-4-乙基-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯1,1-二氧化物。
Figure 108129422-A0202-12-0286-2392
步驟A：(R)-1-胺基丁-2-醇。將(R)-2-乙基環氧乙烷(6.0g,83mmol)及28% NH3水溶液(100mL,727mmol)添加至250mL三頸圓底燒瓶。將混合物在室溫下攪拌18小時，然後在減壓下濃縮至乾，以提供呈黃色油狀物之標題化合物(8g)，其不經進一步純化即用於下一步驟。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 3.47-3.38(m,1H),2.85-2.74(m,1H),2.57-2.48(m,4H),1.50-1.35(m,2H),0.93(t,J=7.6Hz,3H)。
步驟B：(R)-2-氯-N-(2-羥丁基)吡啶-3-磺醯胺。將2-氯吡啶-3-磺醯基(20g,94mmol)及THF(80mL)之溶液逐滴添加至(R)-1-胺基丁-2-醇(8.0g)、 K2CO3(24.0g,173mmol)、THF(80mL)、及H2O(40mL)之0℃混合物。將混合物在室溫下攪拌12小時，接著在減壓下濃縮至乾。將殘餘物用水(150mL)稀釋，並用乙酸乙酯(100mL×3)萃取所得混合物。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、用無水Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾，以提供呈黃色油狀物之標題化合物(20g)，其不經進一步純化即用於下一步驟。MS(ESI)：C9H13ClN2O3S之計算質量為264.03 m/z，測得為264.8[M+H]+。
步驟C：(R)-4-乙基-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯1,1-二氧化物。將t-BuOK(25.0g,223mmol)分批添加至(R)-2-氯-N-(2-羥丁基)吡啶-3-磺醯胺(20g)及DMSO(100ml)之0℃溶液。將混合物在80℃下加熱12小時，然後冷卻至室溫並在減壓下濃縮至乾。將殘餘物用H2O(200mL)稀釋，並以1N HCl將所得混合物酸化至pH 6，並用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、用無水Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。材料係藉由使用Xtimate C18 150×25mm×5μm管柱之製備型酸性HPLC純化(洗提液：5%至35%(v/v)CH3CN及H2O含有0.225% HCOOH)，以提供標題化合物(6g)。產物含有雜質且經石油醚：乙酸乙酯(30：1,100mL)研磨，並將懸浮液經由過濾單離。將濾餅用石油醚(50mL)洗滌，然後在減壓下乾燥，以提供呈白色固體之標題化合物(5.67g)。MS(ESI)：C9H12N2O3S之計算質量為228.06 m/z，測得為229.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.04(s,1H),8.85(d,J=5.2Hz,1H),7.72-7.67(m,2H),6.76-6.70(m,1H),6.68-6.65(m,1H),5.40(s,2H),4.49(t,J=6.4Hz,2H),2.69(t,J=6.4Hz,2H)。
中間物92：乙基3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-(環丙基甲基)-4-(二氟甲基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸酯。
Figure 108129422-A0202-12-0287-2393
步驟A：1-氯-3-(二氟甲基)-2-硝基苯。將二乙基胺基三氟化硫(32.6g,202mmol)添加至3-氯-2-硝基苯甲醛(15g,81mmol)及二氯甲烷(200mL)之0℃溶液。將混合物攪拌3小時且逐漸回溫至室溫，然後用H2O(200mL)淬熄並用二氯甲烷(100mL×3)萃取。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、用無水Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。材料係藉由FCC純化(石油醚：乙酸乙酯=1：0至20：1，梯度洗提)，以提供呈黃色油狀物之標題化合物(12g,64%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.06-7.95(m,1H),7.86-7.77(m,2H),7.42-7.11(m,1H)。
步驟B：N-(環丙基甲基)-3-(二氟甲基)-2-硝基苯胺。將1-氯-3-(二氟甲基)-2-硝基苯(2.0g,9.6mmol)及環丙基甲胺(10mL)添加至20mL密封管。將混合物在80℃下攪拌16小時，然後冷卻至室溫。此時將反應混合物用水(60mL)淬熄，並用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、用無水Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。材料係藉由FCC純化(石油醚：乙酸乙酯，1：0至5：1，梯度洗提)，以給出呈紅色固體之標題化合物(2.1g,90%)。
步驟C：4-溴-N-(環丙基甲基)-3-(二氟甲基)-2-硝基苯胺。將N-(環丙基甲基)-3-(二氟甲基)-2-硝基苯胺(2.1g,8.7mmol)、NBS(1.54g,8.65mmol)、及DMF(10mL)添加至50mL圓底燒瓶。將混合物在室溫下攪拌4小時，然後用水(50mL)淬熄，並用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、用無水Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。材料係藉由FCC純化(石油醚：乙酸乙酯，1：0至5：1，梯度洗提)，以給出呈黃色固體之標題化合物(2.1g,68%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.47(d,J=9.0Hz,1H),7.09-6.79(m,2H),6.22(t,J=5.6Hz,1H),2.86(t,J=6.2Hz,2H),0.91-0.79(m,1H),0.28-0.18(m,2H),0.05-0.04(m,2H)。
步驟D：4-溴-N 1-(環丙基甲基)-3-(二氟甲基)苯-1,2-二胺。將Zn(3.4g,52mmol)添加至4-溴-N-(環丙基甲基)-3-(二氟甲基)-2-硝基苯胺(2.1g,6.5mmol)、NH4Cl(5.60g,105mmol)、及THF(20mL)之溶液。將所得混合物在室溫下攪拌16小時。將懸浮液過濾通過矽藻土墊，並將該墊用乙酸乙酯(60mL)洗滌。將濾液在減壓下濃縮至乾，以提供呈黃色固體之標題產物(1.8g,95%)。MS(ESI)：C11H13BrF2N2之計算質量為290.02，m/z測得為292.8[M+H]+。
步驟E：5-溴-1-(環丙基甲基)-4-(二氟甲基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑。將NaNO2(5.7g,83mmol)及H2O(10mL)之溶液添加至4-溴-N 1-(環丙基甲基)-3-(二氟甲基)苯-1,2-二胺(8.0g,27mmol)、4-甲基苯磺酸水合物(18.3g,96.2mmol)、及CH3CN(100mL)之0℃混合物。將所得混合物在0℃下攪拌3小時，然後用aq.NaHCO3(300mL)淬熄，並用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、用無水Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。材料係藉由FCC純化(石油醚：乙酸乙酯，1：0至5：1，梯度洗提)，以給出呈棕色固體之標題化合物(6.2g,75%)。
步驟F：(E)-乙基3-(1-(環丙基甲基)-4-(二氟甲基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙烯酸酯。將5-溴-1-(環丙基甲基)-4-(二氟甲基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑(2.0g,6.6mmol)、(E)-乙基3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)丙烯酸酯(3.0g,13mmol)、及Na2CO3(1.4g,13mmol)添加至100mL三頸圓底燒瓶，並將混合物溶解於1,4-二
Figure 108129422-A0202-12-0289-413
烷(30mL)及H2O(6mL)。將混合物用N2噴氣5分鐘，且接著用Pd(dppf)Cl2(484mg,0.661mmol)處理。將混合物用N2噴氣另外5分鐘，且接著在100℃下攪拌且加熱16小時，然後冷卻至室溫，用水(60mL)淬熄，並用乙酸乙酯(40mL×3)萃取。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、用無水Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。材料係藉由FCC純化(石油醚：乙酸乙酯，20：1至5：1，梯度洗提)，以給出呈黑色固體之標題化合物(2.0g,80%)。MS(ESI)：C16H17F2N3O2之計算質量為321.13，m/z測得為321.9[M+H]+。
步驟G：乙基3-(1-(環丙基甲基)-4-(二氟甲基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)丙酸酯。將(E)-乙基3-(1-(環丙基甲基)-4-(二氟甲基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙烯酸酯(1.5g,4.7mmol)、(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)硼酸(2.3g,14mmol)、aq.KOH(5.6mL,1.0M,5.6mmol)、及1,4-二
Figure 108129422-A0202-12-0289-414
烷(20mL)添加至100mL圓底燒瓶。將混合物用N2噴氣5分鐘，且接著用氯(1,5-環辛二烯)銠(I)二聚體(230mg,0.466mmol)處理。將反應混合物在室溫下攪拌16小時，然後用H2O(60mL)淬熄，並用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、用無水Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。材料係藉由使用Phenomenex Gemini C18 250mm×50mm 10μm管柱之製備型鹼性HPLC純化(洗提液：30%至70%(v/v)CH3CN及含有0.05% NH3 之H2O)，以提供標題化合物。MS(ESI)：C24H27F2N3O3之計算質量為443.20，m/z測得為444.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.07-7.75(m,2H),7.57(d,J=8.8Hz,1H),7.31(s,1H),7.18-7.12(m,1H),7.07-7.01(m,1H),5.17-5.07(m,1H),5.01(t,J=5.3Hz,1H),4.58(d,J=7.3Hz,2H),4.43-4.35(m,2H),3.97-3.88(m,2H),3.28-3.19(m,1H),3.14-3.05(m,1H),2.14(s,3H),1.38-1.26(m,1H),1.01(t,J=7.2Hz,3H),0.55-0.39(m,4H)。
步驟H：乙基3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-(環丙基甲基)-4-(二氟甲基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸酯。將亞硫醯氯(0.16mL,2.2mmol)添加至乙基3-(1-(環丙基甲基)-4-(二氟甲基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)丙酸酯(502mg,1.1mmol)於DCM(5.5mL)及2滴DMF中之溶液。將反應在室溫下攪拌5分鐘。將反應用飽和NaHCO3水溶液淬熄，接著用DCM萃取。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、用MgSO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾，以提供標題化合物，其不經進一步純化即供使用。MS(ESI)：C24H26ClF2N3O2之計算質量為461.9；m/z測得為462.3[M+H]+。
中間物93：5'-甲基-2',3'-二氫-5'H-螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯]1',1'-二氧化物。
Figure 108129422-A0202-12-0290-2394
步驟A：三級丁基(1-胺甲醯基環丙基)胺甲酸酯。將吡啶(11.8g,149mmol)在10分鐘期間逐滴添加至由1-((三級丁氧基羰基)胺基)環丙烷羧酸(50.0g,248mmol)、Boc2O(70.5g,323mmol)、NH4HCO3(24.6g,311mmol)、及MeCN(500mL)所組成之混合物。將所得混合物在室溫下攪拌16小時，然後在減壓下濃縮至乾。將殘餘物用H2O(100mL)稀釋，以1N HCl調整至pH 7，且接著用乙酸乙酯(300mL×3)萃取所得混合物。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、用MgSO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾，以提供呈白色固體之標題化合物(40.1g,80%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。1H NMR (400MHz,DMSO-d 6)δ 6.42(br.s,1 H),5.71(br.s,1 H),5.18(br.s,1 H),1.61-1.56(m,2 H),1.46-1.45(m,9 H),1.09-0.98(m,2 H)。
步驟B：三級丁基(1-氰基環丙基)胺甲酸酯。將TFAA(47.3g,225mmol)在1小時期間逐滴添加至由三級丁基(1-胺甲醯基環丙基)胺甲酸酯(30.0g,150mmol)、三乙胺(62.7g,450mmol)、及二氯甲烷(180mL)所組成之溶液。將所得混合物在室溫下攪拌4小時，然後在減壓下濃縮至乾以給出標題化合物，其係藉由FCC純化(石油醚：乙酸乙酯，1：0至5：1，梯度洗提)，以提供呈淺黃色固體之標題化合物(22.5g,82.3%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.60(br s,1 H),2.63(s,9 H),1.28(s,2 H),1.24-1.20(m,1 H),1.07-1.01(m,1 H)。
步驟C：三級丁基(1-氰基環丙基)(甲基)胺甲酸酯。將於礦物油中之氫化鈉(15.0g，60%純度，375mmol)分批添加至三級丁基(1-氰基環丙基)胺甲酸酯(22.5g,123mmol)及THF(150mL)之0℃溶液。將所得混合物藉由在0℃下逐滴添加碘甲烷(34.7g,244mmol)處理，且接著攪拌12小時且逐漸回溫至室溫，然後用飽和NH4Cl水溶液(100mL)淬熄並用乙酸乙酯(150mL×3)萃取。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、用鹽水(100mL)洗滌、用MgSO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾，以提供標題化合物(23.0g)，其不經進一步純化即用於下一步驟。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 2.90(s,3H),1.48(s,9H),1.27-1.26(m,2H),0.86-0.82(m,2H)。
步驟D：三級丁基(1-(胺甲基)環丙基)(甲基)胺甲酸酯。將雷氏Ni(2g)添加至含有三級丁基(1-氰基環丙基)(甲基)胺甲酸酯(23g)、甲醇(200mL)、及25%已用氬除氣之NH3水溶液(5mL)之混合物之1L圓底燒瓶。將混合物在H2(15psi)氣氛下在室溫下攪拌15小時。將懸浮液過濾通過矽藻土墊，並將該墊用乙酸乙酯(150mL)洗滌。將濾液在減壓下濃縮至乾，以提供標題產物(25g)，其不經進一步純化即用於下一步驟。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 2.86(br s,3H),1.84-1.80(m,2H),1.44(br.s,9H),1.23-1.22(m,2H),0.85-0.81(m,2H)。
步驟E：三級丁基(1-((2-氯吡啶-3-磺醯胺基)甲基)環丙基)(甲基)胺甲酸酯。將由2-氯吡啶-3-磺醯氯(20g,94mmol)及THF(50mL)所組成之溶液逐滴添加至已被冷卻至0℃之三級丁基(1-(胺甲基)環丙基)(甲基)胺甲酸酯(20 g)、K2CO3(20.0g,145mmol)、THF(150mL)、及H2O(40mL)之混合物。將所得混合物攪拌12小時且逐漸回溫至室溫，然後在減壓下濃縮至乾。將殘餘物用水(100mL)稀釋，並用乙酸乙酯(200mL×2)萃取。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、用MgSO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾，以提供呈黃色固體之標題化合物(30g)，其不經純化即用於下一步驟。MS(ESI)：C15H22ClN3O4S之計算質量為375.10 m/z，測得為398.0[M+Na]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.58-8.54(m,1H),8.40-8.35(m,1H),7.45-7.36(m,1H),6.83(br.s,1H),3.07-2.98(m,2H),2.82(s,3H),1.47(s,9H),0.97-0.93(m,2H),0.85-0.78(m,2H)。
步驟F：2-氯-N-((1-(甲基胺基)環丙基)甲基)吡啶-3-磺醯胺。將TFA(30.0mL,433mmol)添加至由三級丁基(1-((2-氯吡啶-3-磺醯胺基)甲基)環丙基)(甲基)胺甲酸酯(35g)及二氯甲烷(100mL)所組成之0℃溶液。將混合物攪拌2小時且逐漸回溫至室溫，然後在減壓下濃縮至乾以提供標題化合物(30g)，其不經進一步純化即用於下一步驟。MS(ESI)：C10H14ClN3O2S之計算質量為275.05，m/z測得為275.9[M+H]+。
步驟G：5'-甲基-3',5'-二氫-2'H-螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯]1',1'-二氧化物。將DIPEA(30.0mL,172mmol)逐滴添加至2-氯-N-((1-(甲基胺基)環丙基)甲基)吡啶-3-磺醯胺(10g)及DMSO(60mL)之溶液。將混合物在160℃下加熱2小時，然後冷卻至室溫並在減壓下濃縮至乾。將殘餘物用H2O(200mL)稀釋，並用乙酸乙酯(150mL×3)萃取所得溶液。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、用MgSO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾，以給出產物，將產物用乙酸乙酯：石油醚(1：10)研磨。將懸浮液經由過濾單離，並將濾餅用乙酸乙酯：石油醚(1：30)洗滌，然後在減壓下乾燥，以提供標題化合物(3.58g,41%)。MS(ESI)：C10H13N3O2S之計算質量為239.07 m/z，測得為240.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.30-8.19(m,1H),8.15-7.79(m,2H),6.98-6.89(m,1H),3.32-3.06(m,2H),3.02(s,3H),0.99-0.57(m,4H)。
中間物94：2,5-二氯吡啶-3-磺醯氯。
Figure 108129422-A0202-12-0293-2395
向已被冷卻至0℃之2,5-二氯吡啶-3-胺(50g,307mmol)於CH3CN(300mL)中之溶液在0℃下添加氟硼酸(71.6mL，460mmol，40%純度)，並將混合物在0℃下攪拌10分鐘。接著逐滴添加亞硝酸三級丁酯(44.3g,429mmol)，並將混合物在0℃下攪拌1小時。所得溶液係重氮鹽溶液。在分開的燒瓶中，將H2O(500mL)逐滴添加至SOCl2(100mL,1.38mol)，同時保持內部溫度低於7℃，接著將溶液在15℃下攪拌16小時。添加CuCl(734uL,30.7mmol)，接著在0℃下逐滴添加先前製備之重氮鹽溶液(在添加期間重氮鹽溶液係維持在-5℃下)。將反應在0℃下攪拌1小時。獲得灰色懸浮液。用EtOAc(500ml×3)萃取混合物。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、用鹽水(600mL)洗滌、用Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。材料係藉由FCC純化(石油醚/乙酸乙酯=15：1)，以提供呈黃色油狀物之標題化合物(65.0g，81.7%產率)。
中間物95：3-氯-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物。
Figure 108129422-A0202-12-0293-2396
步驟A：三級丁基2-(((2,5-二氯吡啶)-3-磺醯胺基)甲基)哌啶-1-羧酸酯。向2,5-二氯吡啶-3-磺醯氯(中間物94，38.3g，179mL)於THF(550mL)及H2O(200mL)中之溶液添加K2CO3(35.9g,260mmol)。將2,5-二氯吡啶-3-磺醯氯(40.0g,162mmol)於THF(250mL)中之溶液添加至已被冷卻至0℃之反應混合物。在升溫至20℃後，將反應混合物在20℃下攪拌2小時。獲得黃色懸浮液。將反應混合物用水(400mL)稀釋，並用乙酸乙酯萃取。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、用鹽水(600mL)洗滌、用Na2SO4乾燥、過濾、並在 減壓下濃縮至乾。材料係藉由FCC純化(石油醚/乙酸乙酯，3：1含有1%之Et3N)，以提供呈黃色固體之標題化合物(55.0g，76%產率)。
步驟B：2,5-二氯-N-(哌啶-2-基甲基)吡啶-3-磺醯胺。向三級丁基2-(((2,5-二氯吡啶)-3-磺醯胺基)甲基)哌啶-1-羧酸酯(55.0g,130mmol)於DCM(500mL)中之溶液添加TFA(28.8mL,389mmol)，並將反應混合物在20℃下攪拌2小時。將反應混合物在減壓下濃縮，將殘餘物溶解於DCE(200mL)，並將溶液在減壓下再次濃縮。將材料在MTBE(100mL)中攪拌30分鐘並藉由過濾收集固體，以提供呈白色固體之其TFA鹽之標題化合物(40.0g，70%產率)。
步驟C：3-氯-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物。向2,5-二氯-N-(哌啶-2-基甲基)吡啶-3-磺醯胺作為其TFA鹽(40.0g,91.3mmol)於DMF(600mL)中之溶液添加Cs2CO3(89.2g,274mmol)，並將反應混合物在120℃下攪拌4小時。將反應混合物用水(400mL)稀釋，並用乙酸乙酯(500mL×3)萃取。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、用水(500mL)及鹽水(500mL)洗滌、用Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。材料係藉由FCC純化(石油醚/乙酸乙酯=5：1)。將產物在MTBE(60mL)中攪拌30分鐘並藉由過濾收集固體，以提供標題化合物(30g)。
中間物96：8'-氯-2',3'-二氫螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1',1'-二氧化物。
Figure 108129422-A0202-12-0294-2397
步驟A：2,5-二氯-N-((1-羥環丙基)甲基)吡啶-3-磺醯胺。向1-(胺甲基)環丙-1-醇(35.0g，283mmol，為其HCl鹽)於THF(1L)及H2O(200mL)中之溶液添加K2CO3(126g,913mmol)。將2,5-二氯吡啶-3-磺醯氯(中間物94，90.0g，365mmol)於THF(500mL)中之溶液添加至已被冷卻至0℃之反應混合物，且接著將反應混合物在20℃下攪拌16小時。獲得黃色溶液。將反應混合物用EtOAc(1L×3)萃取。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、用鹽水(1L)洗滌、用Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由FCC純 化(石油醚/乙酸乙酯，5：1)，以提供呈白色固體之標題化合物(66.0g，60%產率)。
步驟B：8'-氯-2',3'-二氫螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1',1'-二氧化物。向2,5-二氯-N-((1-羥環丙基)甲基)吡啶-3-磺醯胺(33.0g,111mmol)於DMSO(500mL)中之溶液添加K2CO3水溶液(3M,111mL)，將反應混合物在100℃下攪拌16小時。獲得無色溶液。將反應混合物用水(400mL)稀釋，並用乙酸乙酯(500mL×3)萃取。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、用水(500mL)及鹽水(500mL)洗滌、用Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。將殘餘物在MTBE(100mL)中攪拌30分鐘並藉由過濾收集固體，以提供呈白色固體之標題化合物(30.0g，51%產率，98%純度)。
中間物97：7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-2-甲腈5,5-二氧化物。
Figure 108129422-A0202-12-0295-2398
步驟A：6-溴-2-氯吡啶-3-磺醯氯。將HBF4(22.2mL，40wt.%於水中，145mmol)逐滴添加至已被冷卻至0℃之6-溴-2-氯吡啶-3-胺(20.0g,96.4mmol)及乙腈(100mL)之溶液。將此混合物在0℃下攪拌10分鐘，然後用亞硝酸三級丁酯(17.2mL,145mmol)逐滴處理。將所得混合物在室溫下攪拌另外2小時。將氯化銅(I)(14.3g,144mmol)及乙酸(100mL)在分開燒瓶中混合。將此混合物冷卻至0℃，用SO2氣體(>1.3M)在0℃下鼓泡1小時。將氯化銅(I)於乙酸中之混合物冷卻至0℃，且接著用上述6-溴-2-氯吡啶-3-重氮四氟硼酸鹽溶液逐滴處理。將此混合物攪拌16小時且逐漸回溫至室溫。將懸浮液過濾通過矽藻土墊，並將該墊用乙酸乙酯(50mL×3)洗滌。將濾液在減壓下濃縮至乾以給出產物，其係藉由FCC純化(石油醚：乙酸乙酯，1：0至10：1，梯度洗提)，以提供呈棕色液體之標題化合物(11.4g)，其不經進一步純化即用於下一步驟。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 13.52(br s,1H),8.29-7.95(m,2H),7.74-7.46(m,2H)。
步驟B：三級丁基2-((6-溴-2-氯吡啶-3-磺醯胺基)甲基)哌啶-1-羧酸酯。將6-溴-2-氯吡啶-3-磺醯氯(11.4g,39.2mmol)添加至含有已被冷卻至0℃之K2CO3(16.3g,118mmol)、THF(50mL)、及H2O(10mL)之混合物之250mL三頸圓底燒瓶。將所得混合物在0℃下攪拌10分鐘，然後用三級丁基2-(胺甲基)哌啶-1-羧酸酯(8.4g,39mmol)處理。將此混合物在室溫下攪拌8小時，且接著在減壓下濃縮至乾。將殘餘物用水(100mL)稀釋，並用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、用Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。材料係藉由FCC純化(石油醚：乙酸乙酯，1：0至3：2，梯度洗提)，以提供呈黃色固體之標題化合物(10.7g)。MS(ESI)：C16H23BrClN3O4S之計算質量為467.03，m/z測得為369.8[M-100+H]+。
步驟C：6-溴-2-氯-N-(哌啶-2-基甲基)吡啶-3-磺醯胺。將TFA(11.4mL,164mmol)逐滴添加至含有溶液之100mL圓底燒瓶，該溶液由下列組成：三級丁基2-((6-溴-2-氯吡啶-3-磺醯胺基)甲基)哌啶-1-羧酸酯(7.70g,16.4mmol)及二氯甲烷(20mL)，且該溶液已被冷卻至0℃。將所得混合物攪拌6小時且逐漸回溫至室溫，然後在減壓下濃縮至乾以提供呈棕色液體之標題化合物(8.3g)，其不經進一步純化即用於下一步驟。MS(ESI)：C11H15BrClN3O2S之計算質量為366.98，m/z測得為369.8[M+H]+。
步驟D：2-溴-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物。將DIPEA(42.2mL,310mmol)添加至6-溴-2-氯-N-(哌啶-2-基甲基)吡啶-3-磺醯胺(8.3g,17mmol)於甲苯(20mL)中之混合物。將反應混合物在130℃下加熱2小時，然後冷卻至室溫。將混合物在減壓下濃縮至乾，且接著藉由FCC純化(石油醚：乙酸乙酯，1：0至1：1，梯度洗提)，以提供呈黃色固體之標題化合物(7.6g)。MS(ESI)：C11H14BrN3O2S之計算質量為331.00，m/z測得為333.7[M+H]+。
步驟E：7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-2-甲腈5,5-二氧化物。將Zn(CN)2(5.4g,46mmol)添加至含有2-溴-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物(7.6g,23mmol)、Zn(310mg,4.74mmol)、及DMF(30mL)之混合物之250mL圓底燒瓶。將混合物用氬噴氣5分鐘，且接著用Pd(dppf)Cl2(1.8g,2.5mmol)處理。接 著將混合物用氬噴氣另外5分鐘，且在140℃下加熱3小時，然後冷卻至室溫。將懸浮液過濾通過矽藻土墊，將濾液倒入水(50mL)中，並用乙酸乙酯(50mL×3)萃取濾液水混合物。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、用鹽水(50mL)洗滌、用Na2SO4乾燥、過濾、在減壓下濃縮至乾、並藉由FCC純化(石油醚：乙酸乙酯，10：1至3：7，梯度洗提)，以提供呈綠色固體之標題化合物(5.6g,86%)。MS(ESI)：C12H14N4O2S之計算質量為278.08，m/z測得為278.9[M+H]+。
中間物98：(*S)-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-2-甲腈5,5-二氧化物。
Figure 108129422-A0202-12-0297-2399
7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-2-甲腈5,5-二氧化物(中間物97)係藉由使用AD 250mm×50mm 10μm之SFC純化(洗提液：40%至40%(v/v)超臨界CO2於EtOH中及H2O含有0.1% NH3)，以提供二種非鏡像異構物。第一洗提異構物(1.974g)係指定為(*S)：MS(ESI)：C12H14N4O2S之計算質量為278.08，m/z測得為279.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)8.00(d,J=8.0Hz,1H),7.08(d,J=7.6Hz,1H),5.25-5.14(m,1H),4.49-4.37(m,1H),4.37-4.26(m,1H),3.57-3.42(m,2H),3.40-3.27(m,1H),1.87-1.73(m,3H),1.69-1.58(m,3H)。
中間物99：(*R)-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-2-甲腈5,5-二氧化物。
Figure 108129422-A0202-12-0298-2400
來自中間物98所述之掌性SFC異構物分離之第二洗提異構物(1.9g)係指定為(*R)：MS(ESI)：C12H14N4O2S之計算質量為278.08，m/z測得為279.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)8.00(d,J=7.6Hz,1H),7.08(d,J=7.6Hz,1H),5.22-5.15(m,1H),4.46-4.38(m,1H),4.35-4.28(m,1H),3.53-3.41(m,2H),3.38-3.28(m,1H),1.87-1.73(m,3H),1.68-1.58(m,3H)。替代地，1H NMR係於DMSO-d 6中運行且數據如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.39-8.32(m,1H),8.07(d,J=8.0Hz,1H),7.37(d,J=8.0Hz,1H),4.29-4.12(m,2H),3.53-3.43(m,1H),3.30-3.25(m,1H),3.23-3.15(m,1H),1.74-1.46(m,5H),1.76-1.45(m,1H)。
中間物100：3-(三氟甲基)-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物。
Figure 108129422-A0202-12-0298-2401
步驟A：2-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-重氮四氟硼酸酯。將HBF4(11.7mL，40wt.%於水中，76.2mmol)逐滴添加至已被冷卻至0℃之2-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-胺(10g,51mmol)及乙腈(80mL)之混合物。在10分鐘後，在N2氣氛下逐滴添加亞硝酸三級丁酯(9.1mL,77mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌2小時。混合物不經進一步純化直接用於下一步驟。
步驟B：2-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-磺醯氯。將氯化銅(I)(7.6g,77mmol)及乙酸(150mL)冷卻至0℃，用SO2氣體(>1.3M)在0℃下鼓泡1小時，且接著在0℃下在N2氣氛下用2-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-重氮四氟硼酸鹽溶液逐 滴處理。將此反應混合物攪拌16小時且逐漸回溫至室溫。將懸浮液過濾通過矽藻土墊，並將濾液在減壓下濃縮至乾以給出產物，其進一步藉由FCC純化(石油醚：乙酸乙酯，1：0)，以提供呈棕色液體之標題化合物(12.1g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.80-8.76(m,1H),8.38(d,J=2.0Hz,1H)。
步驟C：三級丁基2-((2-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-磺醯胺基)甲基)哌啶-1-羧酸酯。將三級丁基2-(胺甲基)哌啶-1-羧酸酯(7.35g,34.3mmol)添加至已被冷卻至0℃之K2CO3(17.8g,129mmol)、THF(80mL)、及H2O(16mL)之懸浮液。將此反應混合物在0℃下攪拌10分鐘，且接著用2-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-磺醯氯(12g,43mmol)處理。將混合物在0℃下攪拌2.5小時，然後在減壓下濃縮至乾。將殘餘物用水(50mL)稀釋，並用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、用鹽水(50mL)洗滌、用Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾，以給出產物，該產物藉由FCC純化(石油醚：乙酸乙酯，1：0至3：2，梯度洗提)，以提供呈棕色液體之標題化合物(12g,61%)。MS(ESI)：C17H23ClF3N3O4S之計算質量為457.10，m/z測得為357.9[M-100+H]+。
步驟D：2-氯-N-(哌啶-2-基甲基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-磺醯胺。將TFA(18.2mL,263mmol)逐滴添加至已被冷卻至0℃之由三級丁基2-((2-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-磺醯胺基)甲基)哌啶-1-羧酸酯(12g,26mmol)及二氯甲烷(30mL)所組成之溶液。將此混合物攪拌16小時且逐漸回溫至室溫，然後在減壓下濃縮至乾以給出呈棕色液體之產物(14g)，其不經進一步純化即用於下一步驟。MS(ESI)：C12H15ClF3N3O2S之計算質量為357.05，m/z測得為357.9[M+H]+。
步驟E：3-(三氟甲基)-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物。將DIPEA(48.0mL,352mmol)添加至2-氯-N-(哌啶-2-基甲基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-磺醯胺(14g)及甲苯(30mL)之混合物。將所得混合物在130℃下攪拌2小時，然後冷卻至室溫，並在減壓下濃縮至乾。材料係藉由FCC純化(石油醚：乙酸乙酯，1：0至3：1，梯度洗提)，以提供呈黃色固體之標題化合物(7.2g,94%)。MS(ESI)：C12H14F3N3O2S之計算質量為321.08，m/z測得為321.9[M+H]+。
中間物101：(* S)-3-(三氟甲基)-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物。
Figure 108129422-A0202-12-0300-2402
3-(三氟甲基)-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物(中間物100，7.2g，17mmol)係藉由使用OD 250mm×50mm 10μm之SFC純化(洗提液：20%至20%(v/v)超臨界CO2於EtOH中及H2O含有0.1% NH3)，以提供二種非鏡像異構物。第一洗提異構物(3.0g)係指定為(*S)：MS(ESI)：C12H14F3N3O2S之計算質量為321.08，m/z測得為322.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.58-8.53(m,1H),8.31(s,1H),8.05(d,J=2.0Hz,1H),4.39-4.29(m,2H),3.50(t,J=13.2Hz,1H),3.38-3.31(m,1H),3.22(dd,J=3.6,3.6Hz,1H),1.76-1.45(m,6H)。
中間物102：(*R)-3-(三氟甲基)-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物。
Figure 108129422-A0202-12-0300-2403
來自中間物101所述之掌性SFC異構物分離之第二洗提異構物(3.6g)係指定為(*R)：MS(ESI)：C12H14F3N3O2S之計算質量為321.08，m/z測得為322.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.56-8.54(m,1H),8.30(br s,1H),8.05(d,J=2.4Hz,1H),4.39-4.30(m,2H),3.50(t,J=13.2Hz,1H),3.39-3.31(m,1H),3.22(dd,J=3.6,3.6Hz,1H),1.75-1.46(m,6H)。
中間物103：乙基(E)-3-(3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙烯酸酯。
Figure 108129422-A0202-12-0301-2404
步驟A：4-溴-2-肼基吡啶。將4-溴-2-氟吡啶(33g,188mmol)及單水合肼(91mL,1876mmol)之乳液在室溫下攪拌16小時。添加4M NaOH水溶液(81mL)及水(165mL)，並將混合物在室溫下攪拌10分鐘。收集沉澱物並用水(200mL)洗滌，以提供呈白色粉末之標題化合物(34g,97%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
步驟B：N'-(4-溴吡啶-2-基)乙醯肼。將乙酐(17mL,180mmol)逐滴添加至已被冷卻至0℃之4-溴-2-肼基吡啶(33.9g,180mmol)及三乙胺(27.7mL,199mmol)於DCM(340mL)中之溶液。將反應在0℃下攪拌1小時。在此期間後，將反應混合物用飽和NaHCO3水溶液(400mL)稀釋。收集沉澱物並用飽和NaHCO3水溶液(600mL)洗滌，以提供呈白色粉末之標題化合物(37.6g,91%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
步驟C：7-溴-3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶。將N'-(4-溴吡啶-2-基)乙醯肼(37.5g,163mmol)於乙酸(380mL)中之溶液在100℃下攪拌72小時。接著將反應混合物在減壓下濃縮，並將所得殘餘物用飽和NaHCO3水溶液(300mL)氚化。將固體用水(100mL)及二乙基醚(50mL)洗滌，以提供呈淡黃色固體之標題化合物(31g,90%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
步驟D：乙基(E)-3-(3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙烯酸酯。將7-溴-3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(5g,24mmol)、丙烯酸乙酯(5.1mL,47mmol)、Pd(dppf)Cl2(1.73g,2.36mmol)、及三乙胺(13.2mL,94.7mmol)之混合物於DMF(50mL)中在120℃下攪拌4小時。將反應混合物冷卻至室溫並收集沉澱物。將固體用DMF(10mL)洗滌，以提供呈灰白色固體之標題化合物(5.12g,94%)。MS(ESI)：C12H13N3O2之計算質量為231.1；m/z測得為232.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 8.36(d,J=7.3Hz,1H),8.11-8.04(m,1H),7.71(d,J=16.0Hz,1H),7.41(dd,J=7.3,1.6Hz,1H),6.84(d,J=16.0Hz,1H),4.22(q,J=7.1Hz,2H),2.69(s,3H),1.27(t,J=7.1Hz,3H)。
中間物104：乙基3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯。
Figure 108129422-A0202-12-0302-2405
將亞硫醯氯(0.17mL,2.3mmol)添加至乙基3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(中間物25，480mg，1.14mmol)及2滴DMF於DCM(6mL)中之溶液。將反應在室溫下攪拌30分鐘。將反應用飽和NaHCO3水溶液淬熄，接著用DCM萃取。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、用MgSO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾，以提供標題化合物，其不經進一步純化即供使用。MS(ESI)：C21H21ClF3N3O2之計算質量為439.1；m/z測得為440.2[M+H]+。
中間物105：乙基3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯。
Figure 108129422-A0202-12-0302-2600
步驟A：乙基3-(3-(乙醯氧基甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯。將1M水性氫氧化鉀(2.2mL,2.2mmol)添加至2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苄基乙酸酯(中間物20，1.89g，6.50mmol)、乙基(E)-3-(3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙烯酸酯(中間物103，501mg，2.17mmol)、及[Rh(COD)Cl]2(107.8mg,0.219mmol)於1,4-二
Figure 108129422-A0202-12-0302-415
烷(7.5mL)中之混合物。反應在110℃下加熱隔夜。在此時間 後，將反應混合物冷卻至室溫、過濾、並濃縮。將殘餘物用水、乙酸乙酯、及鹽水稀釋。將所得雙相混合物分離並用乙酸乙酯萃取水層。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、用MgSO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。材料係藉由快速管柱層析法純化(0至5% MeOH/DCM)，以提供標題化合物(360mg，42%產率)。MS(ESI)：C22H25N3O4之計算質量為395.2；m/z測得為396.1[M+H]+。
步驟B：乙基3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯。將乙基3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(360mg,0.91mmol)及碳酸鉀(260mg,1.88mmol)於乙醇(9mL)中之混合物在室溫下攪拌隔夜。將反應混合物在減壓下濃縮至乾，接著溶解於水及DCM。將所得雙相混合物分離並用DCM萃取水層。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、用MgSO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾，以提供標題化合物，其不經進一步純化即供使用(259mg，80%產率)。MS(ESI)：C20H23N3O3之計算質量為353.2；m/z測得為354.3[M+H]+。
步驟C：乙基3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯。標題化合物(260mg，95%產率)係使用中間物104所述之類似條件製備，其中使用乙基3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯而非乙基3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(中間物25)。MS(ESI)：C20H22ClN3O2之計算質量為371.1；m/z測得為372.1[M+H]+。
中間物106：乙基3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-環丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯。
Figure 108129422-A0202-12-0303-2407
步驟A：4-溴-2-肼基-3-甲基吡啶。將4-溴-2-氟-3-甲基吡啶(100g,526mmol)、吡啶(1000mL)、及水合肼(300mL)在氮氣氛下合併且在75℃下攪拌4小時。將所得混合物在真空下濃縮，接著用2000mL之H2O稀釋並攪拌30分鐘。藉由過濾收集固體並用H2O洗滌，以提供標題化合物，其不經進一步純化即供使用(90g，85%產率)。
步驟B：7-溴-3-環丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶。將4-溴-2-肼基-3-甲基吡啶(25g,124mmol)、DCM(250mL)、及環丙烷甲醛(9.96g,142mmol)在氮氣氛下合併並在室溫下攪拌30分鐘。隨後在0℃下分批添加碘苯二乙酸酯(47.8g,148mmol)。將所生成的溶液於室溫攪拌12小時。接著將反應藉由添加300mL的水淬熄。將反應混合物分配在DCM與水之間。將所得雙相混合物分離並用DCM萃取水層。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、用水洗滌、用Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾，以提供標題化合物，其係自比例1：3之DCM/己烷再結晶以提供橘色固體(20g，65%產率)。MS(ESI)：C20H10BrN3之計算質量為251.0；m/z測得為252.0[M+H]+。
步驟C：乙基(E)-3-(3-環丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙烯酸酯。將無水DMF(7mL)在氮氣氛下添加至7-溴-3-環丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(1.25g,4.96mmol)及Pd(OAc)2(96mg,0.43mmol)之混合物。添加丙烯酸乙酯(2.3mL,21mmol)及三乙胺(0.59mL mg,4.2mmol)並將混合物在110℃下加熱隔夜。在此時間後，將反應冷卻至室溫，接著過濾通過矽藻土墊，用乙酸乙酯潤洗。收集濾液、用水及鹽水洗滌、接著用MgSO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。材料係藉由快速管柱層析法純化(0至5% MeOH/DCM)，以提供標題化合物(140mg，24%產率)。MS(ESI)：C15H17N3O2之計算質量為271.1；m/z測得為272.0[M+H]+。
步驟D：乙基3-(3-(乙醯氧基甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-環丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯。標題化合物(149mg，54%產率)係使用中間物105所述之類似條件製備，在步驟A中使用乙基(E)-3-(3-環丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙烯酸酯而非乙基(E)-3-(3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙烯酸酯。MS(ESI)：C25H29N3O4之計算質量為435.2；m/z測得為436.0[M+H]+。
步驟E：乙基3-(3-環丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)丙酸酯。標題化合物(193mg，93%產率)係使用中間物105所述之類似條件製備，在步驟B中使用乙基3-(3-(乙醯氧基甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-環丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯而非乙基3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯。MS(ESI)：C23H27N3O3之計算質量為393.2；m/z測得為394.0[M+H]+。
步驟F：乙基3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-環丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯。標題化合物(186mg，92%產率)係使用中間物104所述之類似條件製備，其中使用乙基3-(3-環丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)丙酸酯而非乙基3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(中間物25)。MS(ESI)：C23H26ClN3O2之計算質量為411.2；m/z測得為412.0[M+H]+。
中間物107：乙基3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(6-(羥甲基)-5-甲基吡啶-2-基)丙酸酯。
Figure 108129422-A0202-12-0305-2408
標題化合物(53.2mg，118%產率)係使用中間物105、步驟B所述之類似條件製備，其中使用乙基3-(6-(乙醯氧基甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸酯(中間物90)而非乙基3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯，並將反應加熱至50℃而非在室溫下執行反應。MS(ESI)：C22H26N4O3之計算質量為394.2；m/z測得為395.2[M+H]+。
中間物108：(R/S)-乙基3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(6-(羥甲基)-5-甲基吡啶-2-基)丙酸酯。
Figure 108129422-A0202-12-0306-2409
步驟A：(E)-乙基3-(6-(乙醯氧基甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙烯酸酯。將(E)-乙基3-(6-(乙醯氧基甲基)-5-甲基吡啶-2-基)丙烯酸酯(中間物15，3.5g，13mmol)、5-溴-1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑(中間物16，4.1g，17mmol)、DIPEA(5.2g,40mmol)、及1,4-二
Figure 108129422-A0202-12-0306-416
烷(30mL)添加至100mL圓底燒瓶。將混合物用N2噴氣5分鐘，且接著用Pd(t-Bu3P)2(680mg,1.33mmol)處理。將所得混合物在N2下攪拌且加熱至80℃達16小時，然後冷卻至室溫，倒入水(100mL)中，並用乙酸乙酯(60mL×3)萃取。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、用Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。材料係藉由FCC純化(石油醚：乙酸乙酯，20：1至1：1，梯度洗提)，以提供呈黃色油狀物之標題化合物(3.9g,68%)。MS(ESI)：C23H26N4O4之計算質量為422.20，m/z測得為423.1[M+H]+。
步驟B：(E)-乙基3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(6-(羥甲基)-5-甲基吡啶-2-基)丙烯酸酯。將(E)-乙基3-(6-(乙醯氧基甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙烯酸酯(3.9g,9.2mmol)、K2CO3(3.83g,27.7mmol)、EtOH(30mL)、及THF(10mL)添加至100mL圓底燒瓶。將所得混合物在室溫下攪拌3小時，然後倒入H2O(100mL)中，並用乙酸乙酯(80mL×3)萃取。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、用Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾，以提供呈油狀物之標題產物(3.6g,88%)。MS(ESI)：C21H24N4O3之計算質量為380.18，m/z測得為381.1[M+H]+。
步驟C：(R/S)-乙基3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(6-(羥甲基)-5-甲基吡啶-2-基)丙酸酯。將雷氏Ni(3.0g)添加至(E)-乙基3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(6-(羥甲基)-5-甲基吡啶-2-基)丙烯 酸酯(3.6g,9.5mmol)及乙酸乙酯(30mL)之溶液。將所得混合物在H2氣氛下(50psi)在室溫下攪拌36小時。將懸浮液過濾通過矽藻土墊，並將該墊用乙酸乙酯(100mL)洗滌。將濾液在減壓下濃縮至乾。材料係藉由使用Phenomenex Synergi Max-RP 250×50mm×10μm管柱之製備型酸性HPLC純化(洗提液：5%至55%(v/v)CH3CN及H2O含有0.225% HCOOH)，以提供標題化合物(2.12g)。MS(ESI)：C21H26N4O3之計算質量為382.20，m/z測得為383.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.54(d,J=8.8Hz,1H),7.40(d,J=7.9Hz,1H),7.37(d,J=8.8Hz,1H),7.00(d,J=7.7Hz,1H),5.00-4.89(m,2H),4.62(q,J=7.3Hz,2H),4.53(d,J=5.1Hz,2H),3.92(q,J=7.1Hz,2H),3.39-3.32(m,1H),3.06-2.97(m,1H),2.79(s,3H),2.18(s,3H),1.42(t,J=7.3Hz,3H),1.01(t,J=7.1Hz,3H)。
中間物109：4-溴-2-肼基吡啶。
Figure 108129422-A0202-12-0307-2410
將含有4-溴-2-氟吡啶(50g,280mmol)及水合肼(414mL,8.54mol)之混合物加熱至50℃。在16小時後，將懸浮液冷卻至室溫、過濾、並將固體用水洗滌。將經洗滌之固體在減壓下乾燥，以提供呈白色固體之標題化合物(50.5g,95%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.81(d,J=5.4Hz,1H),7.70(br s,1H),6.89(d,J=1.5Hz,1H),6.67(dd,J=1.7,5.4Hz,1H)。
中間物110：7-溴-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶。
Figure 108129422-A0202-12-0307-2411
將TFAA(758mL,5.38mol)逐滴添加至攪拌固體4-溴-2-肼基吡啶(中間物109，50.5g，269mmol)。將所得混合物在50℃下攪拌。在16小時後，將混合物緩慢倒入水(200mL)中，且接著藉由添加NaOH水溶液調整至pH 7至8。將所得懸浮液過濾，並將濾餅用水洗滌，且接著在減壓下乾燥，以提供 呈白色固體之標題化合物(62.8g,88%)。MS(ESI)：C7H3BrF3M3之計算質量為264.9；m/z測得為267.7[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：8.58(d,J=7.3Hz,1H),8.48(d,J=7.0Hz,1H),7.40(dd,J=1.7,7.3Hz,1H)。
中間物111：7-溴-3-乙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶。
Figure 108129422-A0202-12-0308-2412
標題化合物(3.05g)係使用中間物24所述之類似條件製備，使用丙酸而非TFAA。MS(ESI)：C9H10BrN3之計算質量為239.0；m/z測得為240.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.61(d,J=7.2Hz,1H),6.95(d,J=7.3Hz,1H),3.12-3.03(m,2H),2.72(s,3H),1.52-1.45(m,3H)。
中間物112：乙基(E)-3-(3-乙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙烯酸酯。
Figure 108129422-A0202-12-0308-2413
將7-溴-3-乙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(中間物111，1.05g，4.37mmol)、丙烯酸乙酯(2.1mL,19.4mmol)、三乙胺(1.6mL,11.5mmol)、及Pd(OAc)2(338mg,1.51mmol)於DMA(12mL)中之混合物藉由氮鼓泡通過該混合物除氣。接著將混合物在125℃下加熱。在18小時後，將混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，且接著過濾通過矽藻土。將濾液分配在乙酸乙酯與水之間。將層分離。將有機萃取物用鹽水洗滌、用無水硫酸鈉乾燥、且接著被吸收至矽藻土上以藉由快速管柱層析法純化(己烷-乙酸乙酯)，以提供標題化合物(494mg,44%)。MS(ESI)：C14H17N3O2之計算質量為259.1；m/z測得為260.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.26(d,J=7.3Hz,1H),7.89 (d,J=15.9Hz,1H),7.35(d,J=7.3Hz,1H),6.78(d,J=15.8Hz,1H),4.28-4.19(m,2H),3.14-3.04(m,2H),2.66(s,3H),1.39-1.31(m,3H),1.31-1.25(m,3H)。
中間物113：(*S)-7,7a,8,9-四氫-6H-吖唉并[2,1-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物。
Figure 108129422-A0202-12-0309-2414
步驟A：三級丁基2-(((2-氯吡啶)-3-磺醯胺基)甲基)吖呾-1-羧酸酯。將三級丁基(吖呾-2-基甲基)胺甲酸酯(9.2g,49.5mmol)及碳酸鉀(7.8g,56.6mmol)懸浮於THF(100mL)及水(25mL)之混合物中。在5分鐘後，添加2-氯吡啶-3-磺醯氯(10g,47.2mmol)。在攪拌隔夜後，在減壓下移除溶劑。將殘餘物分配在水與乙酸乙酯之間，並將層分離。用乙酸乙酯萃取水層且這些萃取導致數種有機流份，將其合併、用無水Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾，以提供標題化合物(17.9g,89%)。此材料不經進一步純化直接用於下一步驟。MS(ESI)：C14H20ClN3O4S之計算質量為361.1；m/z測得為261.7[M-CO2 t-Bu]-。
步驟B：N-(吖呾-2-基甲基)-2-氯吡啶-3-磺醯胺。將TFA(17.4mL,251mmol)添加至已被冷卻至0℃之三級丁基2-(((2-氯吡啶)-3-磺醯胺基)甲基)吖呾-1-羧酸酯(17.9g,41.9mmol)於DCM(80mL)中之溶液。允許混合物升溫至室溫。在15小時後，TLC分析指示完全消耗起始材料，且接著將反應混合物濃縮，以提供呈黃色油狀物之標題化合物(10.5g,96%)。此材料不經進一步純化直接用於下一步驟。
步驟C：(*S)-7,7a,8,9-四氫-6H-吖唉并[2,1-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物。將Cs2CO3(38.5g,118mmol)添加至N-(吖呾-2-基甲基)-2-氯吡啶-3-磺醯胺(10.3g,39.4mmol)於DMSO(150mL)中之溶液。將混合物在130℃下加熱。在2小時後，將混合物冷卻至室溫，且接著倒入水上。用乙酸乙酯萃取水層且這些萃取導致數種有機流份，將其合併、用鹽水洗滌、用無水Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(石油醚-乙酸乙酯)，以提供呈白色固體之標題化合物(4.35g,49%)。MS (ESI)：C9H11N3O2S之計算質量為449.2；m/z測得為226.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.33(dd,J=1.8,4.9Hz,1H),7.97(dd,J=1.7,7.6Hz,1H),7.71(br s,1H),6.95(dd,J=4.9,7.7Hz,1H),4.16-4.06(m,1H),4.04-3.93(m,1H),3.67-3.56(m,1H),3.34-3.26(m,2H),2.31-2.19(m,1H),2.18-2.09(m,1H)。7,7a,8,9-四氫-6H-吖唉并[2,1-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物異構物之混合物係藉由掌性SFC分離(固定相：Chiralpak AS-H 5μm 250×20mm，動相：70% CO2、30% MeOH)，以提供二種鏡像異構物。第一洗提鏡像異構物(2.05g)係指定為(*S)。MS(ESI)：C9H11N3O2S之計算質量為449.2；m/z測得為226.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.35-8.30(m,1H),7.99-7.93(m,1H),7.69(s,1H),6.97-6.91(m,1H),4.15-4.07(m,1H),4.04-3.94(m,1H),3.65-3.57(m,1H),3.41-3.26(m,2H),2.30-2.19(m,1H),2.19-2.09(m,1H)。\
中間物114：(*R)-7,7a,8,9-四氫-6H-吖唉并[2,1-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物。
Figure 108129422-A0202-12-0310-2415
來自中間物113所述之掌性分離之第二洗提異構物(2.09g)係指定為(*R)。MS(ESI)：C9H11N3O2S之計算質量為449.2；m/z測得為226.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.35-8.30(m,1H),7.96(dd,J=7.6,1.7Hz,1H),7.69(s,1H),6.94(dd,J=7.7,4.8Hz,1H),4.14-4.06(m,1H),4.04-3.94(m,1H),3.66-3.57(m,1H),3.42-3.26(m,2H),2.30-2.18(m,1H),2.18-2.09(m,1H)。
中間物115：乙基3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(6-(羥甲基)-5-甲基吡啶-2-基)丙酸酯。
Figure 108129422-A0202-12-0311-2416
步驟A：乙基(E)-3-(6-(乙醯氧基甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙烯酸酯。將乙基(E)-3-(6-(乙醯氧基甲基)-5-甲基吡啶-2-基)丙烯酸酯(中間物15，3.5g，13mmol)、5-溴-1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑(中間物16，4.1g，17mmol)、DIPEA(5.2g,40mmol)、及1,4-二
Figure 108129422-A0202-12-0311-417
烷(30mL)之混合物藉由氮氣鼓泡通過該混合物除氣。在5分鐘後，添加Pd(t-Bu3P)2(680mg,1.3mmol)，且接著將所得混合物在80℃下加熱。在16小時後，將混合物冷卻至室溫，且接著倒入水上。用乙酸乙酯萃取水溶液且這些萃取導致數種有機流份，將其合併、用鹽水洗滌、用無水Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(石油醚-乙酸乙酯)，以提供呈黃色油狀物之標題化合物(3.9g,68%)。MS(ESI)：C23H26N4O4之計算質量為422.2；m/z測得為423.1[M+H]+。
步驟B：乙基(E)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(6-(羥甲基)-5-甲基吡啶-2-基)丙烯酸酯。將乙基(E)-3-(6-(乙醯氧基甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙烯酸酯(3.9g,9.2mmol)、K2CO3(3.8g,28mmol)、EtOH(30mL)、及THF(10mL)之混合物在室溫下攪拌。在3小時後，將混合物倒入水上。用乙酸乙酯萃取水溶液部分且這些萃取導致數種有機流份，將其合併、用鹽水洗滌、用無水Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾，以提供呈油狀物之標題化合物(3.6g,88%)。MS(ESI)：C21H24N4O3之計算質量為380.2；m/z測得為381.1[M+H]+。
步驟C：乙基3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(6-(羥甲基)-5-甲基吡啶-2-基)丙酸酯。將乙基(E)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(6-(羥甲基)-5-甲基吡啶-2-基)丙烯酸酯(3.6g,9.5mmol)及雷氏鎳(3g)於乙酸乙酯(30mL)中之混合物在氫氣氣氛下在室溫下攪拌。在36小時後，將懸浮液過濾通過矽藻土，並將濾液濃縮至乾，以提供標題化合物(3.5 g)，將其與已用類似方式製備之第二批次的標題化合物(2g)合併。5.5g之標題化合物係藉由製備型HPLC純化(Phenomenex Synergi Max-RP 250×50mm×10μm管柱，洗提液：5%至55%(v/v)CH3CN及H2O含有0.225%甲酸)，以提供純產物(3.3g)。MS(ESI)：C21H26N4O3之計算質量為382.2；m/z測得為383.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.54(d,J=8.8Hz,1H),7.40(d,J=7.9Hz,1H),7.37(d,J=8.8Hz,1H),7.00(d,J=7.7Hz,1H),5.00-4.89(m,2H),4.62(q,J=7.3Hz,2H),4.53(d,J=5.1Hz,2H),3.92(q,J=7.1Hz,2H),3.39-3.32(m,1H),3.06-2.97(m,1H),2.79(s,3H),2.18(s,3H),1.42(t,J=7.3Hz,3H),1.01(t,J=7.1Hz,3H)。
中間物116：(*R)-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-苯并[f]吡啶并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物。
Figure 108129422-A0202-12-0312-2417
來自中間物76所述之掌性分離之第二洗提異構物(2.16g)係指定為(*R)：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.80-7.67(m,1H),7.61-7.57(m,1H),7.43-7.34(m,1H),7.19-7.13(m,1H),7.03-6.95(m,1H),3.79-3.67(m,1H),3.55-3.33(m,3H),3.08-2.98(m,1H),1.75-1.50(m,6H)。
中間物117：(*R)-3-甲基-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物。
Figure 108129422-A0202-12-0312-2418
來自中間物77所述之掌性分離之第二洗提異構物(289mg)係指定為(*R)：MS(ESI)：C12H17N3O2S之計算質量為267.1；m/z測得為268.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.11(s,1H),8.07-8.00(m,1H),7.71(s, 1H),4.20-4.09(m,2H),3.49-3.39(m,1H),3.34-3.25(m,1H),3.21-3.13(m,1H),2.20(s,3H),1.74-1.52(m,6H)。
中間物118：5-溴-1-(環丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑。
Figure 108129422-A0202-12-0313-2419
標題化合物(84g)係使用中間物16所述之類似條件製備，在步驟A中使用環丙基甲胺而非乙胺，在步驟B中使用DMF而非乙酸作為溶劑，在步驟C中使用SnCl2．2H2O而非鐵，在步驟D中使用乙腈/水而非乙酸/水，且在步驟D中使用4-甲基苯磺酸水合物作為添加劑。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.76-7.72(m,1H),7.70-7.65(m,1H),4.59(d,J=7.3Hz,2H),2.71(s,3H),1.40-1.28(m,1H),0.56-0.49(m,2H),0.48-0.42(m,2H)。
中間物119：1-(環丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-甲醛。
Figure 108129422-A0202-12-0313-2420
標題化合物(34.3g)係使用中間物28所述之類似條件製備，在步驟A中使用5-溴-1-(環丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑(中間物118)而非7-溴-8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶、使用三乙胺而非K3PO4作為鹼、且使用乙醇而非二
Figure 108129422-A0202-12-0313-418
烷/水作為溶劑。MS(ESI)：C12H13N3O之計算質量為215.1；m/z測得為216.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 10.44(s,1H),7.93(d,J=8.4Hz,1H),7.87(d,J=8.8Hz,1H),4.62(d,J=6.8Hz,2H),3.05(s,3H),1.43-1.32(m,1H),0.58-0.52(m,2H),0.51-0.45(m,2H)。
中間物120：6-溴-2-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-3-甲基吡啶。
Figure 108129422-A0202-12-0314-2127
步驟A：(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)甲醇。此反應運行二批次，各批次以30g的6-溴-3-甲基2-吡啶甲酸開始。將硼烷四氫呋喃錯合物(1M於THF中，280mL，280mmol)在0℃下逐滴添加至6-溴-3-甲基2-吡啶甲酸(30g,139mmol)於THF(100mL)中之溶液。接著將混合物在50℃下加熱。在16小時後，將反應混合物冷卻至0℃，且緩慢添加水(500mL)直到氣體釋出停止。將此混合物攪拌1小時且回溫至室溫。此時將二批次合併。用乙酸乙酯萃取合併之混合物，導致數種有機流份。將這些流份合併、用硫酸鈉乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾，以提供呈無色油狀物之標題化合物(50g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.54(d,J=8.0Hz,1H),7.45(d,J=8.0Hz,1H),4.50(s,2H),2.29(s,3H)。
步驟B：6-溴-2-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-3-甲基吡啶。將TBSCl(56g,372mmol)添加至(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)甲醇(50g,247mmol)及咪唑(37.2g,546mmol)於DCM(500mL)中之冰冷卻溶液。允許混合物在2小時內升溫至室溫，其導致形成懸浮液。將固體藉由過濾通過矽藻土移除。將濾液在減壓下濃縮至乾且殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(洗提液：石油醚-乙酸乙酯)，以提供呈無色油狀物之標題化合物(30g,37%)。
中間物121：((1-(三級丁氧基)-2-甲基丙-1-烯-1-基)氧基)三甲基矽烷。
Figure 108129422-A0202-12-0314-2128
步驟A：三級丁基異丁酸酯。將三級丁醇(19mL,200mmol)於DCM(40mL)中之溶液在五分鐘內逐滴添加至異丁醯基氯化物(20mL,190mmol)於DCM(90mL)中之溶液。接著緩慢逐滴添加三乙胺(40mL,290mmol)。添加額外DCM(40mL)，隨後添加DMAP(1.1g,10mmol)。在18小時後，添加1M HCl水溶液直到混合物為雙相且各層為均質。將層分離並用DCM萃取水溶液部分。將有機層合併，並用飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌。將有機萃取物用無水硫酸鈉乾燥、過濾、並在減壓下濃縮。殘餘物係藉由蒸餾純化(浴溫125℃及頭溫85至90℃且用冰-水冷卻收集燒瓶)，以提供呈透明、無色液體之標題化合物(18.3g,67%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 2.42(dt,J=13.9,7.0Hz,1H),1.43(s,9H),1.12(s,3H),1.11(s,3H)。
步驟B：((1-(三級丁氧基)-2-甲基丙-1-烯-1-基)氧基)三甲基矽烷。將正丁基鋰於己烷(20.5mL,32.8mmol)中之1.6M溶液添加至已被冷卻至0℃之二異丙胺(5mL,35.7mmol)於THF(25mL)中之溶液。在10分鐘後，逐滴添加三級丁基異丁酸酯(4.3g,30mmol)於THE(10mL)中之溶液。在30分鐘後，添加氯三甲矽烷(4.5mL,35.5mmol)。將反應燒瓶自冷卻浴移出，並允許回溫至室溫。在1.5小時後，將混合物倒入冰水及己烷之溶液中。將層分離。將有機部分用鹽水洗滌、用無水硫酸鈉乾燥、過濾、並在減壓下濃縮，以提供呈淺黃色液體之標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.38(s,3H),1.35(s,3H),1.10(s,9H),0.01(s,9H)。
中間物122：甲基2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((三甲基乙醯基氧基)甲基)苯基)-3-(3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯。
Figure 108129422-A0202-12-0315-2129
步驟A：3-(三氟甲基)-7-乙烯基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶。向配備有攪拌子之小瓶添加3-(三氟甲基)-7-乙烯基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(中間物110，8.98g，33.8mmol)、乙烯三氟硼酸鉀(9.63g,71.9mmol)、磷酸鉀(31.1g,144mmol)、1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷錯合物(1.41g,1.71mmol)、1,4-二
Figure 108129422-A0202-12-0316-495
烷(88mL)、及蒸餾水(16mL)。溶液藉由氮氣鼓泡通過10分鐘除氣，接著將小瓶加蓋並放在已在100℃下加熱之沙浴中。在1小時後，將小瓶自熱沙移除並允許冷卻至室溫。將混合物分配在醚與鹽水之間。將層分離，並將有機層用無水Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(洗提液：己烷/乙酸乙酯)，以提供標題化合物(5.74g,80%)。MS(ESI)：C9H6F3N3之計算質量為213.1；m/z測得為214.1[M+H]+。
步驟B：3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-甲醛。向在氮正壓下在室溫下之3-(三氟甲基)-7-乙烯基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(5.72g,26.8mmol)於1,4-二
Figure 108129422-A0202-12-0316-496
烷(120mL)及蒸餾水(40mL)中之溶液添加四氧化鋨(2.5wt.%於三級丁醇溶液中，14mL，1.38mmol)，隨後立即添加過碘酸鈉(17mL,81.4mmol)，導致形成白色ppt。在攪拌18小時後，將反應混合物冷卻至室溫並分配在醚與水之間。添加鹽水，並用DCM萃取水溶液三次。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、用無水Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(洗提液：己烷/乙酸乙酯)以提供白色發泡體。將發泡體用最少DCM溶解，且接著添加己烷直到溶液析出白色固體。將白色固體藉由真空過濾單離，以提供標題化合物(3.23g,56%)。MS(ESI)：C8H4F3N3O之計算質量為215.1；m/z測得為216.1[M+H]+。
步驟C：5-(羥基(3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)甲基)-2-甲基苄基三甲基乙酸酯。向經烘箱乾燥的裝配有回流冷凝器及氬氣入口之燒瓶添加3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-甲醛。(1.7g,8mmol)、2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苄基三甲基乙酸酯(中間物42，3.1g，9.3mmol)、碳酸鉀(3.6g,26mmol)、氯化鈀(106mg,0.598mmol)、三(1-萘基)膦(169mg,0.397mmol)、及THF(86mL)。將反應在設定75℃之沙浴中加熱。在17小時後，允許反應混合物冷卻至室溫，並添加額外2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苄基三甲基乙酸酯、碳酸鉀、 氯化鈀、及三(1-萘基)膦。將反應在設定75℃之沙浴中加熱。在6小時後，將反應冷卻至室溫，並將混合物分配在醚與水之間。將層分離。將有機層用無水Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(己烷對乙酸乙酯)，以提供標題化合物(2.5g,75%)。MS(ESI)：C21H22F3N3O3之計算質量為421.2；m/z測得為422.1[M+H]+。
步驟D：5-(氯(3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)甲基)-2-甲基苄基三甲基乙酸酯。向在氮正壓下之小瓶添加5-(羥基(3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)甲基)-2-甲基苄基三甲基乙酸酯(1.35g,3.20mmol)及DCM(39mL)，隨後添加亞硫醯氯(0.20mL,2.73mmol)。在20分鐘後，將混合物分配在DCM與蒸餾水之間。將水層之pH藉由添加飽和NaHCO3水溶液調整至pH 7。將層分離。將有機層用無水Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾，以提供標題化合物(1.40g,99%)。MS(ESI)：C21H21ClF3N3O2之計算質量為439.1；m/z測得為440.1[M+H]+。
步驟E：甲基2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((三甲基乙醯基氧基)甲基)苯基)-3-(3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯。向在氬下之培養瓶添加5-(氯(3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)甲基)-2-甲基苄基三甲基乙酸酯(1.40g,3.18mmol)、DCM(82mL)、二甲基烯酮甲基三甲基矽基縮醛(0.970mL,4.77mmol)、及溴化銦(III)(228mg,0.637mmol)。在18小時後，添加額外等量之各二甲基烯酮甲基三甲基矽基縮醛及溴化銦(III)。在4天後，將混合物分配在己烷-DCM(1：1)與飽和NaHCO3水溶液之間。將層分離。將有機層用無水Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。亮橘色殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(己烷至乙酸乙酯)，以提供呈亮橘色發泡體之標題化合物(438mg,27%)。MS(ESI)：C26H30F3N3O4之計算質量為505.2；m/z測得為506.5[M+H]+。
中間物123：3-(3-(苄氧基)丙氧基)丙-1-醇。
Figure 108129422-A0202-12-0317-2130
步驟A：3-(苄氧基)丙基-4-甲基苯磺酸酯。將3-(苄氧基)丙-1-醇(10.0g,60.2mmol)、對甲苯磺醯氯(17.2g,90.2mmol)、三乙胺(25.0mL,179mmol)、及二氯甲烷(100mL)在20℃下攪拌3小時，然後倒入水(50mL)中，並用二氯甲烷(2X)萃取。這些萃取導致數種有機流份，將其合併、用無水Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮，以給出產物，其係藉由FCC純化(洗提液：石油醚：乙酸乙酯=1：0至5：1，梯度洗提)，以提供呈棕色油狀物之標題化合物(18g)，其不經進一步純化即用於下一步驟。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.78(d,J=8.4Hz,2H),7.38-7.22(m,7H),4.40(s,2H),4.19-4.14(m,2H),3.50(t,J=6.0Hz,2H),2.42(s,3H),1.98-1.90(m,2H)。
步驟B：3-(3-(苄氧基)丙氧基)丙-1-醇。將於礦物油中之氫化鈉(6.0g，60%純度，0.15mmol)在0℃下分批添加至丙烷-1,3-二醇(17.0g,223mmol)及DMF(40mL)之溶液。將所得混合物攪拌2小時且逐漸回溫至室溫。將反應混合物再次冷卻至0℃，且接著添加3-(苄氧基)丙基4-甲基苯磺酸酯(18.0g)及DMF(40mL)之溶液。將此混合物在80℃下加熱攪拌12小時，然後冷卻至室溫，倒入飽和NH4Cl(40mL)水溶液中，並用乙酸乙酯(2X)萃取。這些萃取導致數種有機流份，將其合併、用無水Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮，以給出產物，其係藉由FCC純化(洗提液：石油醚：乙酸乙酯=1：0至1：1，梯度洗提)，以提供呈黃色固體之標題化合物(9.0g,71%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.37-7.25(m,4H),4.49(s,2H),3.78-3.71(m,2H),3.71-3.66(m,1H),3.59(t,J=5.6Hz,2H),3.54(t,J=6.4Hz,4H),2.05(s,2H),1.92-1.82(m,4H)。
中間物124：7’-溴-2,2’,3,3’,5,6-六氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1’,1’-二氧化物。
Figure 108129422-A0202-12-0318-2131
步驟A：6-溴-2-氯吡啶-3-磺醯氯。將HBF4(32.0mL,206mmol)逐滴添加至已被冷卻至0℃之6-溴-2-氯吡啶-3-胺(30.0g,145mmol)及乙腈(150 mL)之溶液。將所得混合物在0℃下攪拌10分鐘，然後逐滴添加亞硝酸三級丁酯(26.0mL,219mmol)。將所得混合物在0℃下攪拌1小時，其導致製備6-溴-2-氯吡啶-3-重氮四氟硼酸鹽溶液。在分開之1L三頸圓底燒瓶中添加氯化銅(I)(22.0g,222mmol)及乙酸(120mL)。將此混合物冷卻至0℃，在0℃下用SO2氣體(>1.3M)鼓泡通過1小時以製備硫溶液。在此時，將上述6-溴-2-氯吡啶-3-重氮四氟硼酸鹽溶液(其亦已被冷卻至0℃)逐滴添加至已被冷卻至0℃之硫溶液。將所得混合物攪拌12小時且逐漸回溫至室溫。將懸浮液過濾通過矽藻土墊，並將該墊用乙酸乙酯(100mL)洗滌。將濾液用飽和NaHCO3水溶液(200mL)淬熄、攪拌20分鐘、且接著用乙酸乙酯(3X)萃取。這些萃取導致數種有機流份，將其合併、用水(2X)及鹽水(50mL)洗滌、用無水Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由快速層析法純化(洗提液：石油醚/乙酸乙酯；1：0至10：1，梯度洗提)，以提供標題化合物(24g)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
步驟B：6-溴-2-氯-N-((4-羥基四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)吡啶-3-磺醯胺。將6-溴-2-氯吡啶-3-磺醯氯(48g)及THF(100mL)之溶液逐滴添加至4-(胺甲基)四氫-2H-哌喃-4-醇(20.0g,152mmol)、K2CO3(65.0g,470mmol)、THF(100mL)、及H2O(50mL)之混合物。將所得混合物攪拌12小時且逐漸回溫至室溫，然後在減壓下濃縮至乾。將殘餘物用水(50mL)稀釋，並用乙酸乙酯(3X)萃取。這些萃取導致數種有機流份，將其合併、用無水Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由快速層析法純化(洗提液：石油醚/乙酸乙酯；1：0至1：1，梯度洗提)，以提供標題化合物(35g)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
步驟C：7’-溴-2,2’,3,3’,5,6-六氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1’,1’-二氧化物。將t-BuOK(5.5g,49mmoL)分批添加至已被冷卻至0℃之6-溴-2-氯-N-((4-羥基四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)吡啶-3-磺醯胺(10g)及DMSO(40mL)之溶液。接著將此混合物在100℃下加熱2小時，然後在減壓下濃縮至乾。將殘餘物用H2O(50mL)稀釋，並將溶液之pH以1N HCl(20mL)調整至pH=6，其導致形成懸浮液。將懸浮液之固體經由過濾單離，並將濾餅用石油醚(20mL)洗滌，然後在減壓下乾燥以給出產物(7.0g)，將其與另一批次之7’-溴-2,2’,3,3’,5,6-六氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1’,1’-二氧化物(14g)合併以提供21g待純化之產物。接著將21g之產物用乙酸乙酯(30 mL)研磨，並將固體經由過濾單離。將濾餅用石油醚/乙酸乙酯(10：1,50mL)洗滌，然後在減壓下乾燥，以提供呈灰色固體之標題化合物(18.5g)。MS(ESI)：C11H13BrN2O4S之計算質量為348.0，m/z測得為349.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.54-8.47(m,1H),8.01(d,J=8.0Hz,1H),7.60(d,J=8.0Hz,1H),3.76-3.66(m,2H),3.62-3.55(m,2H),3.49(d,J=6.4Hz,2H),1.68-1.53(m,4H)。
中間物125：7’-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙氧基)-2,2’,3,3’,5,6-六氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1’,1’-二氧化物。
Figure 108129422-A0202-12-0320-2132
向已被冷卻至0℃之在N2下之(4,4-二氟哌啶-1-基)乙-1-醇(655mg,3.97mmol)於甲苯(5.0mL)中之溶液分兩批次添加NaH(164mg，60%分散於油中，4.1mmol)。在0℃下攪拌10分鐘後，將反應升溫至室溫，並將混合物攪拌額外50分鐘。接著將此溶液經由注射器轉移至在N2下之48mL旋蓋式壓力容器，其中含有7’-溴-2,2’,3,3’,5,6-六氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1’,1’-二氧化物(500mg，1.32mmol，中間物124)、參(亞苄基丙酮)二鈀(0)(121mg,0.13mmol)、及[1,1’-二萘]-2-基-二-三級丁基膦(105mg,0.26mmol)。將反應加熱至100℃達18h。在該時間後，允許反應冷卻至室溫，並添加0.15mL的AcOH。接著將混合物用乙酸乙酯稀釋並過濾通過矽藻土墊。將濾液在減壓下濃縮至乾以給出產物，其係藉由快速管柱層析法純化(洗提液：甲醇/DCM，0：1至1：10，梯度洗提)，以提供標題化合物(202mg,35%)。MS(ESI)：C18H25F2N3O5S之計算質量為433.1，m/z測得為434.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.21(s,1H),7.99(d,J=8.4Hz,1H),6.73(d,J=8.4Hz,1H),4.40(t,J=5.8Hz,2H),3.85-3.76(m,2H),3.64(d,J=11.3Hz,2H),3.47(s, 2H),2.78(t,J=5.8Hz,2H),2.62(t,J=5.7Hz,4H),1.99-1.90(m,4H),1.62(d,J=4.3Hz,4H)。
中間物126：三級丁基4-(2-((1’,1’-二氧橋-2,2’,3,3’,5,6-六氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-7’-基)氧基)乙基)哌
Figure 108129422-A0202-12-0321-497
-1-羧酸酯。
Figure 108129422-A0202-12-0321-2133
向在N2下之三級丁基4-(2-羥乙基)哌
Figure 108129422-A0202-12-0321-498
-1-羧酸酯(1020mg,4.4mmol)於DMSO(6.0mL)中之溶液添加氫化鈉(65mg,1.6mmol)，並允許所得混合物在室溫下攪拌45分鐘。接著添加7’-氯-2,2’,3,3’,5,6-六氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1’,1’-二氧化物(300mg，0.98mmol，中間物68)並將反應在室溫下攪拌18h。將反應用飽和NH4Cl水溶液淬熄，並用乙酸乙酯(4X)萃取。這些萃取導致數種有機流份，將其合併、用硫酸鈉乾燥、並在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(洗提液：MeOH/DCM；0：100至1：10，梯度洗提)，以提供標題化合物(382mg,78%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.20(s,1H),7.98(d,J=8.4Hz,1H),6.73(d,J=8.4Hz,1H),4.40(t,J=5.8Hz,2H),3.81(ddd,J=13.1,9.2,4.2Hz,2H),3.63(dd,J=10.8,3.9Hz,2H),3.46(s,2H),2.71(t,J=5.8Hz,2H),2.42(t,J=5.1Hz,4H),1.62(t,J=4.4Hz,4H),1.39(s,9H)。
中間物127：7’-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-2’,3’-二氫螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1’,1’-二氧化物。
Figure 108129422-A0202-12-0321-2134
向在N2下之48-mL旋蓋式壓力容器添加7’-氯-2’,3’-二氫螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1’,1’-二氧化物(400mg，1.5mmol，中間物67)、2-(哌啶-1-基)乙-1-醇(595mg,4.6mmol)、碳酸銫(1.5g,4.6mmol)、Josiphos Pd(0)預催化劑G3(142mg,0.15mmol)、及DMA(10mL)。將混合物用N2噴氣5分鐘，且接著加熱至100℃達18h。允許反應混合物冷卻至室溫且倒入50/50鹽水/水之混合物中，並用乙酸乙酯萃取。這些萃取導致數種有機流份，將其合併、用硫酸鈉乾燥、並在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(洗提液，MeOH/DCM；0：100至3：20，梯度洗提)，以提供標題化合物(240mg,44%)。LC-MS(ESI)：C16H23N3O4S之計算質量為353.1，m/z測得為354.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.98(d,J=8.5Hz,1H),6.52(d,J=8.5Hz,1H),4.33(t,J=6.0Hz,2H),3.56(s,2H),2.69(t,J=6.0Hz,2H),2.47(s,4H),1.59(s,4H),1.43-1.34(m,2H),1.17-1.10(m,2H),0.71-0.66(m,2H)。
中間物128：三級丁基(*S)-3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯。
Figure 108129422-A0202-12-0322-2135
步驟A：8-甲基-3-(三氟甲基)-7-乙烯基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶。將7-溴-8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(60.0g，214mmol，中間物24)、三氟(乙烯基)硼酸鉀(57.0g,426mmol)、K3PO4(136g,641mmol)、1,4-二
Figure 108129422-A0202-12-0322-499
烷(500mL)、及H2O(100mL)之混合物用Ar噴氣5分鐘，且接著用Pd(dppf)Cl2(9.4g,13mmol)處理。將所得混合物再次用Ar噴氣另外5分鐘，且接著在110℃下加熱16小時，然後冷卻至室溫。將懸浮液過濾，並將固體用乙酸乙酯(200mL)洗滌。將濾液倒入H2O(500mL)中，並用乙酸乙酯(3X)萃取。這些萃取導致數種有機流份，將其合併、用無水Na2SO4乾燥、過濾、並 在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由快速層析法純化(石油醚/乙酸乙酯；10：1至1：1，梯度洗提)，以提供標題化合物(42g,86%)。MS(ESI)：C10H8F3N3之計算質量為227.1，m/z測得為228.1[M+H]+。
步驟B：8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-甲醛。將K2OsO4‧2H2O(1.36g,3.69mmol)添加至8-甲基-3-(三氟甲基)-7-乙烯基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(21g,92mmol)、1,4-二
Figure 108129422-A0202-12-0323-500
烷(700mL)、及H2O(蒸餾，700mL)之溶液。添加NaIO4(59g,276mmol)，並將所得混合物在室溫下攪拌2小時。將混合物過濾，用H2O(600mL)淬熄，並用乙酸乙酯(3X)萃取。這些萃取導致數種有機流份，將其合併、用無水Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由快速層析法純化(洗提液：石油醚：/乙酸乙酯；10：1至3：1，梯度洗提)，以提供標題化合物。MS(ESI)：C9H6F3N3O之計算質量為229.1，m/z測得為230.1[M+H]+。
步驟C：(3-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)甲醇。將i-PrMgCl‧LiCl(80.6mL，1.3M於THF中，105mmol)逐滴添加至已被冷卻至-15℃之三級丁基-((5-碘-2-甲基苄基)氧基)二甲基矽烷(27.8g,76.7mmol)及THF(200mL)之混合物。將反應混合物在-15℃下攪拌1小時，隨後逐滴添加8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-甲醛(16g,70mmol)於THF(100mL)中之溶液。將反應混合物攪拌2小時且逐漸回溫至室溫，然後用飽和NH4Cl(500mL)淬熄且用乙酸乙酯(3X)萃取。這些萃取導致數種有機流份，將其合併、用無水Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由快速層析法純化(洗提液：石油醚/乙酸乙酯；20：1至2：1，梯度洗提)，以提供標題化合物(24g,73%)。MS(ESI)：C23H30F3N3O2Si之計算質量為465.2，m/z測得為466.3[M+H]+。
步驟D：三級丁基3-(3-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯。將2,2,2-三氯乙腈(431μL,4.30mmol)在N2下添加至(3-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)甲醇(1.0g,2.1mmol)、DBU(64μL,0.43mmol)、及1,2-二氯乙烷(5mL)之溶液。在室溫下攪拌1小時後，添加((1-(三級丁氧基)-2-甲基丙-1-烯-1-基)氧基)三甲基矽烷(4.65g,21.5mmol)及BF3‧Et2O(0.24mL,1.9mmol)，並將反應攪拌額 外1.5小時，然後用H2O(30mL)淬熄且用二氯甲烷(3X)萃取。這些萃取導致數種有機流份，將其合併、用無水Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由快速層析法純化(洗提液：石油醚/乙酸乙酯；20：1至5：1，梯度洗提)，以提供標題化合物(380mg,27.9%)。MS(ESI)：C31H44F3N3O3Si之計算質量為591.3，m/z測得為592.3[M+H]+。
步驟E：三級丁基3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯。將TBAF(7.3mL，1M於THF中，7.3mmol)添加至三級丁基3-(3-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(2.15g,3.63mmol)及THF(20mL)之溶液。將所得混合物在室溫下攪拌2小時，然後用H2O(50mL)淬熄，並用乙酸乙酯(3X)萃取。這些萃取導致數種有機流份，將其合併、用鹽水(3X)洗滌、用無水Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由快速層析法純化(洗提液：石油醚/乙酸乙酯；10：1至1：1，梯度洗提)，以提供標題化合物(1.3g,75%)。MS(ESI)：C25H30F3N3O3之計算質量為477.2，m/z測得為478.2[M+H]+。
步驟F：三級丁基(*S)-3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯。三級丁基3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(1.3g,2.7mmol)異構物之混合物係藉由掌性SFC分離(固定相：REGIS(s,s)WHELK-O1 250mm×50mm，10μm；洗提液：35%至35%(v/v)超臨界CO2於i-PrOH中及H2O含有0.1% NH3)。第一洗提異構物(561mg,43%)係指定為(*S)。MS(ESI)：C25H30F3N3O3之計算質量為477.2，m/z測得為478.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.46(d,J=7.3Hz,1H),7.32-7.26(m,2H),7.12-7.08(m,1H),7.07-7.04(m,1H),5.04(t,J=5.3Hz,1H),4.72(s,1H),4.43(d,J=5.1Hz,2H),2.65(s,3H),2.17(s,3H),1.29(s,3H),1.21(s,3H),1.17(s,9H)。
中間物129：三級丁基(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸酯。
Figure 108129422-A0202-12-0325-2136
步驟A：(5-碘-2-甲基苯基)甲醇。將硼烷四氫呋喃錯合物(276mL，1M於THF中，276mmol)逐滴添加至已被冷卻至0℃之5-碘-2-甲基苯甲酸(60.0g,229mmol)及THF(500mL)之溶液。將所得混合物在室溫下攪拌20分鐘，且接著在50℃下加熱3小時然後冷卻至0℃。將此混合物用H2O(250mL)逐滴處理，攪拌另外1小時且逐漸回溫至室溫，且接著用乙酸乙酯(3X)萃取。這些萃取導致數種有機流份，將其合併、用鹽水(200mL)洗滌、用無水Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾，以給出標題化合物(55g,97%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.66(s,1H),7.50-7.39(m,1H),6.90(d,J=7.8Hz,1H),4.41(s,2H),2.19-2.07(m,3H)。
步驟B：三級丁基((5-碘-2-甲基苄基)氧基)二甲基矽烷。將TBSCl(37.0g,245mmol)添加至已被冷卻至0℃之(5-碘-2-甲基苯基)甲醇(55.0g,222mmol)、咪唑(30.6g,449mmol)、及二氯甲烷(600mL)之溶液。將所得混合物攪拌16小時且逐漸回溫至室溫。在該時間後，將反應混合物在75℃下加熱3小時，然後冷卻至室溫。在上述程序期間形成之固體係經由過濾單離，並將濾液在減壓下濃縮至乾以給出產物，其係藉由快速層析法純化(洗提液：石油醚/乙酸乙酯，1：0，梯度洗提)，以提供標題化合物(67g,83%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.60(s,1H),7.41(dd,J=7.9,1.8Hz,1H),6.87(d,J=7.8Hz,1H),4.55(s,2H),2.08(s,3H),0.82(s,9H),0.08(s,6H)。
步驟C：三級丁基二甲基((2-甲基-5-乙烯基苄基)氧基)矽烷。將Pd(dppf)Cl2(5.5g,7.5mmol)在N2下添加至三級丁基((5-碘-2-甲基苄基)氧基)二甲基矽烷(67.0g,185mmol)、三氟(乙烯基)硼酸鉀(50.0g,373mmol)、K3PO4(119g,561mmol)、1,4-二
Figure 108129422-A0202-12-0325-501
烷(700mL)、及H2O(140mL)之混合物。將混合物在100℃下攪拌3小時，然後冷卻至室溫，倒入水(100mL)中，並用乙酸乙酯(3X)萃取。這些萃取導致數種有機流份，將其用鹽水(100mL)洗滌、用無水 Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由快速層析法純化(洗提液：石油醚/乙酸乙酯，1：0至1：0，梯度洗提)，以提供標題化合物(42.1g,87%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.44(s,1H),7.24(dd,J=7.7,1.6Hz,1H),7.11(d,J=7.6Hz,1H),6.69(dd,J=17.6,11.0Hz,1H),5.72(dd,J=17.6,0.7Hz,1H),5.21-5.16(m,1H),4.67(s,2H),2.22(s,3H),0.91(s,9H),0.08(s,6H)。
步驟D：3-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-4-甲基苯甲醛。將K2OsO4‧2H2O(2.91g,7.90mmol)添加至三級丁基二甲基((2-甲基-5-乙烯基苄基)氧基)矽烷(42.0g,158mmol)、1,4-二
Figure 108129422-A0202-12-0326-502
烷(500mL)、及H2O(500mL)之溶液。將混合物用NaIO4(102g,477mmol)緩慢處理，且接著在室溫下攪拌2小時。所得懸浮液係經由過濾單離，並將濾餅用乙酸乙酯(3X)洗滌。用乙酸乙酯(2X)萃取水層。這些萃取導致數種有機流份，將其用鹽水(100mL)洗滌、用無水Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由快速層析法純化(洗提液：石油醚/乙酸乙酯；1：0至10：1，梯度洗提)，以提供標題化合物(34.7g,83%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.95(s,1H),7.90(s,1H),7.72(dd,J=7.7,1.6Hz,1H),7.38(d,J=7.8Hz,1H),4.75(s,2H),2.32(s,3H),0.92(s,9H),0.10(s,6H)。
步驟E：2-肼基-4-碘-3-甲基吡啶。將2-氟-4-碘-3-甲基吡啶(50.0g,211mmol)添加至含有水合肼(345mL,7.11mol)之1L圓底燒瓶。將所得混合物在50℃下加熱16小時，然後冷卻至室溫。將所得懸浮液經由過濾單離，並將濾餅用水(3X)洗滌，然後在減壓下乾燥，以提供標題化合物(50.2g,96%)。
步驟F：3-(二氟甲基)-7-碘-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶。將2,2,2-三氟乙酐(502mL,4.04mmol)逐滴添加至2-肼基-4-碘-3-甲基吡啶(50.2g,202mmol)。將所得混合物在75℃下加熱32小時，然後冷卻至室溫。將溶液之pH以5N NaOH水溶液調整至pH 7至8。將所得懸浮液過濾，並將濾餅用水(3X)洗滌，然後在減壓下乾燥，以提供標題化合物(56.8g,79%)。MS(ESI)：C8H6F2IN3之計算質量為309.0，m/z測得為310.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.23(d,J=7.3Hz,1H),7.86-7.58(m,1H),7.45(d,J=7.0Hz,1H),2.64(s,3H)。
步驟G：(3-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)甲醇。將i-PrMgCl‧LiCl(33.5 mL，1.3M於THF中，43.6mmol)逐滴添加至已被冷卻至-20℃之3-(二氟甲基)-7-碘-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(12.3g,39.8mmol)及THF(150mL)之溶液。將此混合物在-20℃下攪拌1小時。在此時，逐滴添加3-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-4-甲基苯甲醛(9.6g,36mmol)及THF(50mL)之溶液。將所得混合物攪拌16小時且逐漸回溫至室溫，然後用飽和NH4Cl水溶液(50mL)淬熄，倒入H2O(30mL)中，並用乙酸乙酯(3X)萃取。這些萃取導致數種有機流份，將其合併、用鹽水(50mL)洗滌、用無水Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由快速層析法純化(洗提液：石油醚/乙酸乙酯，10：1至1：1，梯度洗提)，以提供標題化合物(5g)，其不經進一步純化即供使用。MS(ESI)：C23H31F2N3O2Si之計算質量為447.2，m/z測得為448.2[M+H]+。
步驟H：7-((3-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)氯甲基)-3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶。將SOCl2(3.6mL,50mmol)逐滴添加至已被冷卻至0℃之(3-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)甲醇(27.3g,40.9mmol)、2,6-二-三級丁基吡啶(23mL)、及二氯甲烷(180mL)之溶液。將所得混合物在0℃下攪拌20分鐘，然後將pH以飽和NaHCO3水溶液調整至pH=7。將有機層用無水Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由FCC純化(洗提液：石油醚/乙酸乙酯，10：1至5：1，梯度洗提)，以提供標題化合物(18.5g)。
步驟I：三級丁基3-(3-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基丙酸酯。將InBr3(3.06g,8.63mmol)在N2下添加至7-((3-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)氯甲基)-3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(17.5g,37.6mmol)、((1-(三級丁氧基)-2-甲基丙-1-烯-1-基)氧基)三甲基矽烷(81.28g,375.6mmol)、及二氯甲烷(200mL)之溶液。將所得混合物用N2噴氣另外5分鐘，且接著在室溫下在N2下攪拌3天，然後用H2O(50mL)淬熄。將混合物與另一批次之三級丁基3-(3-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基丙酸酯合併，並將有機部分及水溶液部分分離。用乙酸乙酯(3X)萃取水層。這些萃取導致數種有機流份，將其合併、用無水Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。殘 餘物係藉由FCC純化(洗提液：石油醚/乙酸乙酯，10：1至3：1，梯度洗提)，以提供23g的標題化合物。此材料進一步藉由製備型HPLC純化(固定相：YMC-Triart Prep C18 150mm×40mm×7μm管柱，洗提液：70%至100%(v/v)CH3CN及含有0.225% HCOOH之H2O)，以提供標題化合物(7.6g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.42(d,J=7.3Hz,1H),7.89-7.57(m,1H),7.18-7.12(m,3H),7.12-7.06(m,1H),4.73(s,1H),4.60(s,2H),2.59(s,3H),2.16(s,3H),1.31(s,3H),1.20(d,J=2.0Hz,3H),1.19-1.16(m,9H),0.75(s,9H),-0.02--0.09(m,6H)。
步驟J：三級丁基3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸酯。將TBAF(28.3mL，1M於THF中，28.3mmol)添加至三級丁基3-(3-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基丙酸酯(8.1g,14mmol)及THF(80mL)之溶液。將所得混合物在室溫下攪拌5小時，然後倒入水(50mL)中，並用乙酸乙酯(3X)萃取。這些萃取導致數種有機流份，將其合併、用鹽水(50mL)洗滌、用無水Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由快速層析法純化(洗提液：石油醚/乙酸乙酯，1：0至2：3，梯度洗提)，以提供標題化合物(5.4g,84%)。MS(ESI)：C25H31F2N3O3之計算質量為459.2，m/z測得為460.3[M+H]+。
步驟K：(*S)-三級丁基3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸酯。2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(6-甲基-4-(3-(嗎啉-4-羰基)苯基)苯并呋喃-2-基)丙酸異構物之混合物係藉由掌性SFC分離(固定相：REGIS(s,s)WHELK-O1 250mm×50mm 10μm，洗提液：35%至35%(v/v)超臨界CO2於含有0.1% NH3之IPA中)。第一洗提異構物(2.46g,37%)係指定為(*S)。MS(ESI)：C25H31F2N3O3之計算質量為459.2，m/z測得為460.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.43(d,J=7.6Hz,1H),7.86-7.58(m,1H),7.29-7.23(m,2H),7.12-7.08(m,1H),7.07-7.03(m,1H),5.05(t,J=5.4Hz,1H),4.68(s,1H),4.42(d,J=5.4Hz,2H),2.61(s,3H),2.17(s,3H),1.28(s,3H),1.21(s,3H),1.16(s,9H)。
中間物130：乙基3-(3-(((*S)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2’,3’-d][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯。
Figure 108129422-A0202-12-0329-2137
向乙基3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(1.5g，3.56mmol，中間物25)於THF(25mL)中之溶液添加(*S)-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2’,3’-d][1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物(1.3g,4.97mmol)及三苯膦(1.4g,5.34mmol)。在反應混合物均質後，添加二異丙基偶氮二羧酸酯(1.2mL,5.94mmol)，並將混合物在室溫下攪拌18h。接著將反應混合物倒入飽和重碳酸鹽，並用乙酸乙酯(3X)萃取。這些萃取導致數種有機流份，將其合併、用硫酸鈉乾燥、並在減壓下濃縮至乾。將殘餘物溶解於DCM，且藉由快速管柱層析法純化(洗提液：EtOAc/己烷；0：100至40：60，梯度洗提)，以提供標題化合物(1450mg,62%)。MS(ESI)：C32H35F3N6O4S之計算質量為656.2，m/z測得為657.3[M+H]+。
中間物131：7’-氯-8’-甲基-2’,3’-二氫螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1’,1’-二氧化物。
Figure 108129422-A0202-12-0329-2138
步驟A：2,6-二氯-5-甲基吡啶-3-胺。將NCS(32.9g,246mmol)分批添加至2-氯-5-甲基吡啶-3-胺(35.0g,245mmol)及乙腈(250mL)之溶液。將所得混合物在35℃下加熱16小時，然後冷卻至室溫。將所得懸浮液過濾，並將濾液在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由快速層析法純化(洗提液：石油醚/乙酸乙酯；1：0至4：1，梯度洗提)，以提供標題化合物(45g,99%)。MS(ESI)：C6H6Cl2N2為176.0，m/z測得為176.8[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.07(s,1H),5.65(br s,2H),2.53(s,3H)。
步驟B：2,6-二氯-5-甲基吡啶-3-磺醯氯。將HBF4(56.0mL,365mmol)逐滴添加至已被冷卻至0℃之2,6-二氯-5-甲基吡啶-3-胺(43.0g,243mmol)及乙腈(300mL)之溶液。將此混合物在0℃下攪拌10分鐘，用亞硝酸三級丁酯逐滴處理(44.0mL,370mmol)，隨後在0℃下額外攪拌另外2小時，以製備2,6-二氯-5-甲基吡啶-3-重氮四氟硼酸鹽溶液。在分開的燒瓶中，將氯化銅(I)(36.0g,364mmol)及乙酸(300mL)混合並冷卻至0℃。接著將此氯化銅/乙酸用上述亦已冷卻至0℃之2,6-二氯-5-甲基吡啶-3-重氮四氟硼酸鹽溶液處理。將所得混合物攪拌16小時且逐漸回溫至室溫。將懸浮液過濾通過矽藻土墊，並將該墊用乙酸乙酯洗滌。將濾液在減壓下濃縮至乾，且接著藉由快速層析法純化(洗提液：石油醚/乙酸乙酯；1：0至1：1，梯度洗提)，以提供呈黃色油狀物之標題化合物(39.5g)，其不經進一步純化即用於下一步驟。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.13(s,1H),2.28(s,3H)。
步驟C：2,6-二氯-N-((1-羥環丙基)甲基)-5-甲基吡啶-3-磺醯胺。向已被冷卻至0℃之K2CO3(28.7g,208mmol)、THF(100mL)、及H2O(20mL)之混合物添加1-(胺甲基)環丙醇(4.30g,49.4mmol)。將所得混合物在0℃下攪拌10分鐘，且接著用2,6-二氯-5-甲基吡啶-3-磺醯氯(18.0g,69.1mmol)處理。將此混合物在0℃下攪拌2小時，然後在減壓下濃縮至乾。將殘餘物倒入水中並用乙酸乙酯(5X)萃取。這些萃取導致數種有機流份，將其合併、用無水Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由快速層析法純化(洗提液：石油醚/乙酸乙酯；1：0至1：1，梯度洗提)，以提供標題化合物(12g,49%)。MS(ESI)：C10H12Cl2N2O3S之計算質量為310.0，m/z測得為310.8[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.32(s,1H),8.23-8.17(m,1H),5.17(s,1H),3.04-2.98(m,2H),2.35(s,3H),0.42(s,4H)。
步驟D：7'-氯-8'-甲基-2',3'-二氫螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1',1'-二氧化物。向2,6-二氯-N-((4-羥基四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-5-甲基吡啶-3-磺醯胺(11.0g,35.3mmol)及DMSO(80mL)之溶液添加t-BuOK(10.0g,89.1mmol)。將此混合物在90℃下加熱16小時，然後冷卻至室溫，並在減壓下濃縮至乾以給出產物，其係藉由快速層析法純化(洗提液：石油醚/乙酸乙酯；1：0至3：2，梯度洗提)。此產物進一步藉由逆相製備型HPLC純化(固定相：PREPL-M Xbridge BEH C18 250mm×50mm×10μm管柱；洗提液，CH3CN/H2O(含有0.04% NH3及10mM NH4HCO3)10%至43%，梯度洗提)，以提供標題產物(2.3g,23%)。MS(ESI)：C10H11ClN2O3S之計算質量為274.0，m/z測得為275.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.31(s,1H),8.24(s,1H),3.52(br s,2H),2.37(s,3H),0.97-0.91(m,2H),0.82-0.76(m,2H)。
中間物132：7’-氯-8’-甲基-2,2’,3,3’,5,6-六氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1’,1’-二氧化物。
Figure 108129422-A0202-12-0331-2139
標題化合物(8.48g,63%)係使用中間物131所述之類似條件製備，其中在步驟C中使用4-(胺甲基)四氫-2H-哌喃-4-醇而非1-(胺甲基)環丙-1-醇。MS(ESI)：C12H15ClN2O4S之計算質量為318.0，m/z測得為318.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.50(br s,1H),8.14(s,1H),3.83-3.69(m,2H),3.67-3.56(m,2H),3.50(s,2H),2.36(s,3H),1.71-1.51(m,4H)。
中間物133：三級丁基4-(2-((1’,1’-二氧橋-2,2’,3,3’,5,6-六氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-7’-基)氧基)乙基)哌啶-1-羧酸酯。
Figure 108129422-A0202-12-0332-2140
標題化合物(450mg,93%)係使用中間物126所述之類似條件製備，其中使用三級丁基4-(2-羥乙基-哌啶)-1-羧酸酯而非三級丁基4-(2-羥乙基)哌
Figure 108129422-A0202-12-0332-503
-1-羧酸酯，且使用7’-氯-8’-甲基-2,2’,3,3’,5,6-六氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1’,1’-二氧化物(中間物132)而非7’-氯-2,2’,3,3’,5,6-六氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1’,1’-二氧化物(中間物68)。MS(ESI)：C24H37N3O7S之計算質量為511.2，m/z測得為412.1[M+H-boc]+。
中間物134：8’-甲基-7’-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)-2,2’,3,3’,5,6-六氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1’,1’-二氧化物。
Figure 108129422-A0202-12-0332-2141
標題化合物(1405mg,51%)係使用中間物126所述之類似條件製備，其中使用2-(吡咯啶-1-基)乙-1-醇而非三級丁基4-(2-羥乙基)哌
Figure 108129422-A0202-12-0332-504
-1-羧酸酯，且使用7’-氯-8’-甲基-2,2’,3,3’,5,6-六氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1’,1’-二氧化物(中間物132)而非7’-氯-2,2’,3,3’,5,6-六氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1’,1’-二氧化物(中間物68)。MS(ESI)：C18H27N3O5S之計算質量為397.2，m/z測得為398.2[M+H]+。
中間物135：三級丁基(*R)-3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯。
Figure 108129422-A0202-12-0333-2142
三級丁基3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(1.3g，2.7mmol，中間物128、步驟E)異構物之混合物係藉由掌性SFC分離(固定相：REGIS(s,s)WHELK-O1 250mm×50mm，10μm；洗提液：35%至35%(v/v)超臨界CO2於i-PrOH中及H2O含有0.1% NH3)。第二洗提異構物(535mg,41%)係指定為(*R)。MS(ESI)：C25H30F3N3O3之計算質量為477.2，m/z測得為478.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.46(d,J=7.1Hz,1H),7.33-7.26(m,2H),7.12-7.07(m,1H),7.07-7.04(m,1H),5.03(t,J=5.4Hz,1H),4.72(s,1H),4.43(d,J=5.1Hz,2H),2.65(s,3H),2.17(s,3H),1.29(s,3H),1.21(s,3H),1.17(s,9H)。
中間物136：8’-甲基-7’-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-2’,3’-二氫螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1’,1’-二氧化物。
Figure 108129422-A0202-12-0333-2143
標題化合物(274mg,42%)係使用中間物127所述之類似條件製備，其中使用7’-氯-8’-甲基-2’,3’-二氫螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1’,1’-二氧化物(中間物131)而非7’-氯-2’,3’-二氫螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1’,1’-二氧化物(中間物67)。MS(ESI)：C17H25N3O4S之計算質量為367.2；m/z測得為368.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.80(d,J=1.0Hz,1H),4.98(s,1H),4.44-4.33(m,2H),3.55(s,2H),2.75(s,2H), 2.52(s,4H),2.08(d,J=0.9Hz,3H),1.65-1.53(m,4H),1.45-1.35(m,2H),1.17-1.08(m,2H),0.71-0.61(m,2H)。
中間物137：8’-甲基-7’-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)-2’,3’-二氫螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1’,1’-二氧化物。
Figure 108129422-A0202-12-0334-2144
標題化合物(512mg,41%)係使用中間物127所述之類似條件製備，其中使用7’-氯-8’-甲基-2’,3’-二氫螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1’,1’-二氧化物(中間物131)而非7’-氯-2’,3’-二氫螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1’,1’-二氧化物(中間物67)，且使用2-(吡咯啶-1-基)乙-1-醇而非2-(哌啶-1-基)乙-1-醇。MS(ESI)：C16H23N3O4S之計算質量為353.1；m/z測得為354.2[M+H]+。
中間物138：7’-(2-(4-甲氧基哌啶-1-基)乙氧基)-8’-甲基-2’,3’-二氫螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1’,1’-二氧化物。
Figure 108129422-A0202-12-0334-2145
標題化合物(250mg,71%)係使用中間物127所述之類似條件製備，其中使用7’-氯-8’-甲基-2’,3’-二氫螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1’,1’-二氧化物(中間物131)而非7’-氯-2’,3’-二氫螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1’,1’-二氧化物(中間物67)，且使用2-(4-甲氧基哌啶-1-基)乙-1-醇而非2-(哌啶-1-基)乙-1-醇。MS(ESI)：C18H27N3O5S之計算質量為397.2；m/z測得為398.2[M+H]+。
中間物139：苄基(*R)-3-(3-羥甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯。
Figure 108129422-A0202-12-0335-2146
標題化合物(2.48g,99%)係使用中間物71所述之類似條件製備，其中在步驟A中使用甲基(*R)-3-(3-羥甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(中間物141)而非甲基(*S)-3-(3-羥甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯。MS(ESI)：C21H22F3N3O3之計算質量為421.2，m/z測得為422.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 12.43(s,1H),8.43(d,J=7.3Hz,1H),7.35-7.25(m,2H),7.15(dd,J=7.9,2.1Hz,1H),7.06(d,J=7.9Hz,1H),5.02(s,1H),4.79(s,1H),4.43(s,2H),2.67(s,3H),2.18(s,3H),1.33-1.22(m,6H)。
中間物140：8’-甲基-7’-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-2,2’,3,3’,5,6-六氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1’,1’-二氧化物。
Figure 108129422-A0202-12-0335-2147
步驟A：6-溴-2-氯-N-((4-羥基四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-5-甲基吡啶-3-磺醯胺。將K2CO3(26.2g,189mmol)分批添加至已被冷卻至0℃之4-(胺甲基)四氫-2H-哌喃-4-醇(14.0g,83.5mmol)及THF：H2O(230mL,4：1)之溶液。將所得混合物在0℃下攪拌5min，且接著添加6-溴-2-氯-5-甲基吡啶-3-磺醯氯 (23.1g,75.7mmol)。允許此混合物緩慢回溫至室溫並攪拌12小時，然後倒入水(80mL)中，並用乙酸乙酯(3X)萃取。這些萃取導致數種有機流份，將其合併、用鹽水(100mL)洗滌、用無水Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾，以提供標題化合物(27.8g,83%)。MS(ESI)：C12H16BrClN2O4S之計算質量為399.7，m/z測得為400.8[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.25(m,1H),8.05(m,1H),4.39(s,1H),3.57-3.51(m,4H),2.89(d,J=5.1Hz,2H),2.40(s,3 H),1.55-1.45(m,2H),1.33(d,J=13.0Hz,2H)。
步驟B：7'-溴-8'-甲基-2,2',3,3',5,6-六氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1',1'-二氧化物。將t-BuOK(7.91g,70.5mmol)分批添加至已被冷卻至0℃之6-溴-2-氯-N-((4-羥基四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)吡啶-3-磺醯胺(14.1g,35.2mmol)於DMSO(110mL)中之溶液。接著將此混合物在100℃下加熱2小時，然後冷卻至室溫並在減壓下濃縮至乾。將殘餘物用H2O(60mL)稀釋，並將pH以1N HCl(100mL)調整至pH=6。將所得懸浮液經由過濾單離，並將濾餅用石油醚(60mL)洗滌，然後在減壓下乾燥，以給出標題化合物(10.08g)。此固體進一步藉由製備型HPLC純化(固定相：YMC Triart C18 250mm×50mm×7μm管柱；洗提液：10%至40%(v/v)CH3CN及H2O含有0.225% HCOOH)，以提供標題化合物(7.13g,56%)。MS(ESI)：C12H15BrN2O4S之計算質量為363.2，m/z測得為363.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.50(m,1H),8.09(m,1H),3.79-3.70(m,2H),3.61(d,J=11.2Hz,2H),3.50(s,2H),2.36(s,3H),1.69-1.55(m,4H)。
步驟C：8'-甲基-7'-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-2,2',3,3',5,6-六氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1',1'-二氧化物。將Cs2CO3(6.72g,20.6mmol)在N2下添加至7'-溴-8'-甲基-2,2',3,3',5,6-六氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1',1'-二氧化物(2.5g,6.9mmol)、2-(哌啶-1-基)乙醇(2.67g,20.7mmol)、JosiPhos預催化劑G3(0.64g,0.70mmol)、及DMA(30mL)之混合物。將此混合物在95℃下加熱16小時，然後用H2O淬熄，並用乙酸乙酯(2X)萃取。這些萃取導致數種有機流份，將其合併、用無水Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由快速層析法純化(洗提液：石油醚/乙酸乙酯，1：0至0：1，梯度洗提)，以提供標題化合物(2.1g,69%)。MS(ESI)：C19H29N3O5S之計算質量為411.5，m/z測得為412.2[M+H]+。1H NMR(400MHz, DMSO-d 6)δ 8.15(m,1H),7.83(m,1H),4.39(t,J=6.1Hz,2H),3.87-3.76(m,2H),3.62(d,J=11.0Hz,2H),3.43(s,2H),2.66(t,J=6.1Hz,2H),2.44(s,4H),2.12(s,3H),1.60(s,4H),1.51-1.45(m,4H),1.40-1.33(m,2H)。
中間物141：甲基(*R)-3-(3-羥甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯。
Figure 108129422-A0202-12-0337-2148
步驟A：(5-溴-2-甲基苯基)甲醇。將硼烷四氫呋喃錯合物(250mL，1M於THF中，250mmol)逐滴添加至已被冷卻至0℃之5-溴-2-甲基苯甲酸(45.0g,209mmol)及THF(400mL)之溶液。將混合物在50℃下加熱2小時，然後允許冷卻至室溫。接著將混合物進一步冷卻至0℃，並藉由緩慢添加MeOH(250mL)淬熄，且將其與另一批次的(5-溴-2-甲基苯基)甲醇合併，並在減壓下濃縮至乾。將殘餘物用乙酸乙酯(200mL)稀釋，並用水(200mL)洗滌。用乙酸乙酯(2X)萃取水層，導致數種有機流份，將其合併、用無水Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾，以提供標題化合物(87.8g)，其不經進一步純化即用於下一步驟。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.48(d,J=2.0Hz,1H),7.28(dd,J=8.1,2.2Hz,1H),7.06(d,J=8.1Hz,1H),4.44(s,2H),2.13(s,3H)。
步驟B：5-溴-2-甲基苄基三甲基乙酸酯。將三甲基乙醯基氯化物(119mL,966mmol)逐滴添加至已被冷卻至0℃之(5-溴-2-甲基苯基)甲醇(87.8g,437mmol)、三乙胺(243mL,1.75mol)、及二氯甲烷(800mL)之溶液。允許所得混合物升溫至室溫，並攪拌4小時，然後倒入水(600mL)中。用二氯甲烷(2X)萃取水層。這些萃取導致數種有機流份，將其合併、用鹽水(300mL)洗滌、用無水Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由快速層析法純化(洗提液：石油醚，等位)，以提供標題化合物(160g,96%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ 7.44(d,J=2.2Hz,1H),7.39(dd,J=8.1,2.2Hz,1H),7.15(d,J=8.1Hz,1H),5.03(s,2H),2.21(s,3H),1.13(s,9H)。
步驟C：2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苄基三甲基乙酸酯。將5-溴-2-甲基苄基三甲基乙酸酯(40.0g,140mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷)(53.5g,211mmol)、KOAc(55.1g,561mmol)、及1,4-二
Figure 108129422-A0202-12-0338-505
烷(600mL)混合並用N2噴氣5分鐘，且添加Pd(dppf)Cl2(8.2g,11mmol)。將混合物再次用N2噴氣另外5分鐘，且接著在90℃下加熱4小時，然後冷卻至室溫，倒入H2O(200mL)中，並用乙酸乙酯(3X)萃取。這些萃取導致數種有機流份，將其合併、用鹽水(50mL)洗滌、用無水Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。將此材料與另一批次之2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苄基三甲基乙酸酯合併並藉由快速層析法純化(洗提液：石油醚/乙酸乙酯，10：1，等位)以給出產物(120g)，其係藉由製備型HPLC進一步純化(固定相：SANPONT C18，250mm×50mm×5μm管柱，洗提液：50%至95%(v/v)CH3CN及H2O含有0.1% TFA)以提供呈白色固體之標題化合物(77.1g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.60(s,1H),7.54(d,J=7.5Hz,1H),7.24(d,J=7.5Hz,1H),5.09(s,2H),2.31(s,3H),1.28(s,12H),1.14(s,9H)。
步驟D：8-甲基-3-(三氟甲基)-7-乙烯基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶。將7-溴-8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(36.5g,130mmol)、三氟(乙烯基)硼酸鉀(34.9g,261mmol)、K3PO4(83.0g,391mmol)、1,4-二
Figure 108129422-A0202-12-0338-506
烷(350mL)、及H2O(70mL)混合，並用Ar噴氣5分鐘，且接著添加Pd(dppf)Cl2(4.8g,6.6mmol)。將此混合物用Ar噴氣另外5分鐘，並在110℃下加熱16小時。將反應冷卻至室溫、與另一批次之8-甲基-3-(三氟甲基)-7-乙烯基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶合併、且過濾通過矽藻土墊。將濾液倒入H2O(160mL)中，並用乙酸乙酯(3X)萃取。這些萃取導致數種有機流份，將其合併、用無水Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由FCC純化(洗提液：石油醚/乙酸乙酯，10：1至3：1，梯度洗提)，以提供標題化合物(48.4g)。
步驟E：8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-甲醛。將K2OsO4‧2H2O(1.6g,4.3mmol)添加至8-甲基-3-(三氟甲基)-7-乙烯基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(24.0g,105mmol)、1,4-二
Figure 108129422-A0202-12-0338-507
烷(700mL)、及蒸餾H2O(700mL) 之溶液。接著添加NaIO4(72.3g,338mmol)，並允許反應混合物在室溫下攪拌2小時。將懸浮液過濾通過矽藻土墊，將濾液與另一批次的8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-甲醛合併，並在減壓下濃縮至乾。將殘餘物用水(100mL)稀釋，並用乙酸乙酯(3X)萃取。這些萃取導致數種有機流份，將其用無水Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由快速層析法純化(洗提液：石油醚：/乙酸乙酯，10：1至3：1，梯度洗提)，以提供標題化合物(45.2g)。MS(ESI)：C9H6F3N3O之計算質量為229.1，m/z測得為229.8[M+H]+。
步驟F：5-(羥基(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)甲基)-2-甲基苄基三甲基乙酸酯。將8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-甲醛(25.6g,112mmol)、2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苄基三甲基乙酸酯(44.54g,134.1mmol)、P(1-nap)3(18.4g,44.6mmol)、K2CO3(77.2g,559mmol)、及THF(600mL)混合並用Ar噴氣5分鐘，隨後添加PdCl2(3.96g,22.3mmol)。將混合物用N2噴氣另外5分鐘，且接著在75℃下加熱1小時，然後冷卻至室溫。將懸浮液與二個額外批次之5-(羥基(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)甲基)-2-甲基苄基三甲基乙酸酯合併、過濾、並將濾餅用甲醇(2X)洗滌。將濾液在減壓下濃縮至乾，且殘餘物係藉由快速層析法純化(洗提液：石油醚/乙酸乙酯，1：0至2：3，梯度洗提)，以提供標題化合物(61g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.48(d,J=7.1Hz,1H),7.35-7.26(m,2H),7.21-7.16(m,2H),6.28(d,J=4.2Hz,1H),6.07(d,J=4.2Hz,1H),5.04(s,2H),2.23(s,3H),1.05(s,9H)。
步驟G：5-(氯(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)甲基)-2-甲基苄基三甲基乙酸酯。將亞硫醯氯(117mL,1.61mol)添加至5-(羥基(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)甲基)-2-甲基苄基三甲基乙酸酯(61.0g,140mmol)及二氯甲烷(1L)之溶液。將所得混合物在室溫下攪拌15小時，然後在減壓下濃縮至乾，以提供標題化合物(74g)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
步驟H：甲基2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((三甲基乙醯基氧基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯。將5-(氯(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)甲基)-2-甲基苄基三甲基乙酸酯(69.0g,129mmol)、((1-甲氧基-2-甲基丙-1-烯-1-基)氧基)三甲基矽烷(74.3g, 426mmol)、二氯甲烷(1L)、及InBr3(10.54g,29.73mmol)混合，用Ar噴氣5分鐘，且接著在室溫下在Ar下攪拌18小時。將反應混合物倒入飽和NaHCO3水溶液(250mL)，並用二氯甲烷(2X)萃取。這些萃取導致數種有機流份，將其用無水MgSO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由快速層析法純化(洗提液：石油醚/乙酸乙酯，100：1至3：1，梯度洗提)，以提供標題化合物(31g,46%)。MS(ESI)：C27H32F3N3O4之計算質量為519.2，m/z測得為520.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.41(d,J=7.3Hz,1H),7.20(d,J=7.3Hz,2H),7.15(d,J=7.8Hz,2H),5.02(s,2H),4.79(s,1H),3.51(s,3H),2.66(s,3H),2.23(s,3H),1.32(s,3H),1.26(s,3H),1.06(s,9H)。
步驟I：甲基3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯。將甲氧化鈉(37.0mL，25wt%於MeOH中，162mmol)逐滴添加至甲基2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((三甲基乙醯基氧基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(26g,50mmol)及MeOH(250mL)之溶液。將所得混合物在室溫下攪拌2小時，與另一批次之甲基3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯合併，倒入飽和NH4Cl水溶液(200mL)，並用DCM(3X)萃取。這些萃取導致數種有機流份，將其合併、用無水Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由快速層析法純化(洗提液：石油醚/乙酸乙酯，100：1至1：1，梯度洗提)，以給出標題化合物(21g)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
步驟J：(*R)-甲基3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯。甲基3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯異構物之混合物係藉由掌性SFC分離(固定相：REGIS(s,s)WHELK-O1 250mm×50mm，5μm；洗提液：35%至35%(v/v)超臨界CO2於IPA中及H2O含有0.1% NH3)。第二洗提異構物(8.5g,39%)係指定為(*R)。MS(ESI)：C22H24F3N3O3之計算質量為435.2，m/z測得為436.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.41(d,J=7.1Hz,1H),7.30-7.25(m,2H),7.13-7.09(m,1H),7.06(d,J=8.4Hz,1H),5.04(t,J=5.3Hz,1H),4.76(s,1H),4.43(d,J=5.4Hz,2H),3.51(s,3H),2.68(s,3H),2.17(s,3H),1.32(s,3H),1.28(s,3H)。
中間物142：甲基(*R)-3-(3-((7’-氯-8’-甲基-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯。
Figure 108129422-A0202-12-0341-2149
標題化合物(230mg,91%)係使用實例11所述之類似條件製備，其中使用甲基(*R)3-(3-(羥基甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(中間物141)而非乙基3-(1-(環丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-羥甲基)-4-甲基苯基)丙酸酯(實例11，步驟A)，且在步驟B中使用7’-氯-8’-甲基-2,2’,3,3’,5,6-六氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1’,1’-二氧化物(中間物132)而非(*S)-7a-甲基-6,7,7a,8,9,19-六氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物(中間物39)。MS(ESI)：C34H37ClF3N5O6S之計算質量為735.2；m/z測得為736.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.03(d,J=7.4Hz,1H),8.00(d,J=0.9Hz,1H),7.24(s,1H),7.21(d,J=7.4Hz,1H),7.10(d,J=1.4Hz,2H),5.30(s,1H),4.79(s,1H),4.53-4.40(m,2H),4.07-3.96(m,2H),3.65-3.50(m,5H),3.40(d,J=15.4Hz,1H),2.78(s,3H),2.42(s,3H),2.23(s,3H),1.70(ddd,J=19.5,14.0,2.6Hz,2H),1.51(ddd,J=13.5,11.4,4.9Hz,2H),1.42(s,3H),1.36(s,3H)。
中間物143：甲基(*R)-3-(3-((7’-氯-8’-甲基-1’,1’-二氧橋螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯。
Figure 108129422-A0202-12-0342-2150
標題化合物(726mg,93%)係使用實例11所述之類似條件製備，其中使用甲基(*R)3-(3-(羥基甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(中間物141)而非乙基3-(1-(環丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-羥甲基)-4-甲基苯基)丙酸酯(實例11，步驟A)，且在步驟B中使用7’-氯-8’-甲基-2’,3’-二氫螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1’,1’-二氧化物(中間物131)而非(*S)-7a-甲基-6,7,7a,8,9,19-六氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物(中間物39)。MS(ESI)：C32H33ClF3N5O5S之計算質量為691.2；m/z測得為692.2[M+H]+。
中間物144：8’-甲基-7’-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)-2,2’,3,3’,5,6-六氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1’,1’-二氧化物。
Figure 108129422-A0202-12-0342-2151
標題化合物(667mg,61%)係使用中間物140所述之類似條件製備，其中在步驟C中使用2-(吡咯啶-1-基)乙醇而非2-(哌啶-1-基)乙醇。MS(ESI)：C18H27N3O5S之計算質量為397.5，m/z測得為398.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.19(m,1H),7.84(m,1H),4.43(t,J=5.7Hz,2H),3.87- 3.74(m,2H),3.62(d,J=11.0Hz,2H),3.44(d,J=4.6Hz,2H),2.92(t,J=5.7Hz,2H),2.68-2.63(m,4H),2.14(s,3H),1.75-1.67(m,4H),1.60(s,4H)。
中間物145：甲基(*S)-3-(3-羥甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯。
Figure 108129422-A0202-12-0343-2152
甲基3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯異構物之混合物(中間物48)係藉由掌性SFC分離(固定相：REGIS(s,s)WHELK-O1 250mm×50mm，5μm；洗提液：35%至35%(v/v)超臨界CO2於IPA中及H2O含有0.1% NH3)。第一洗提異構物(8.5g,39%)係指定為(*S)。MS(ESI)：C22H24F3N3O3之計算質量為435.2，m/z測得為436.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.41(d,J=7.3Hz,1H),7.31-7.25(m,2H),7.13-7.09(m,1H),7.06(d,J=7.6Hz,1H),5.03(t,J=5.3Hz,1H),4.76(s,1H),4.43(d,J=5.0Hz,2H),3.51(s,3H),2.68(s,3H),2.17(s,3H),1.32(s,3H),1.28(s,2H),1.30-1.25(m,1H)。
中間物146：7'-(2-嗎啉基乙氧基)-2,2',3,3',5,6-六氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1',1'-二氧化物。
Figure 108129422-A0202-12-0343-2153
步驟A：6-溴-2-氯吡啶-3-磺醯氯。將HBF4(32.0mL,206mmol)逐滴添加至已被冷卻至0℃之6-溴-2-氯吡啶-3-胺(30.0g,145mmol)及乙腈(150mL)之溶液。將所得混合物在0℃下攪拌10分鐘。接著逐滴添加亞硝酸三級丁酯 (26.0mL,219mmol)，並允許反應混合物在0℃下攪拌1小時，以形成6-溴-2-氯吡啶-3-重氮四氟硼酸鹽溶液。在分開的燒瓶中，將氯化銅(I)(22.0g,222mmol)及乙酸(120mL)混合並冷卻至0℃。將SO2氣體(>1.3M)鼓泡通過維持在0℃下之混合物1小時。在此時，逐滴添加已被冷卻至0℃之6-溴-2-氯吡啶-3-重氮四氟硼酸鹽溶液。將所得混合物攪拌12小時且逐漸回溫至室溫。將懸浮液過濾通過矽藻土墊，並將該墊用乙酸乙酯(1X)洗滌。將所得混合物用飽和NaHCO3水溶液(200mL)淬熄、攪拌20分鐘、且接著用乙酸乙酯(3X)萃取。這些萃取導致數種有機流份，將其合併、用水(2X)及鹽水(1X)洗滌、用無水Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。所得殘餘物係藉由快速層析法純化(洗提液：石油醚/乙酸乙酯；1：0至10：1，梯度洗提)，以提供標題化合物(24g)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
步驟B：6-溴-2-氯-N-((4-羥基四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)吡啶-3-磺醯胺。將6-溴-2-氯吡啶-3-磺醯氯(48g)及THF(100mL)之溶液逐滴添加至已被冷卻至0℃之4-(胺甲基)四氫-2H-哌喃-4-醇(20.0g,152mmol)、K2CO3(65.0g,470mmol)、THF(100mL)、及H2O(50mL)之混合物。將此反應混合物攪拌12小時且逐漸回溫至室溫，然後在減壓下濃縮至乾。將殘餘物用水(50mL)稀釋，並用乙酸乙酯(3X)萃取。這些萃取導致數種有機流份，將其合併、用無水Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。所得殘餘物係藉由快速層析法純化(洗提液：石油醚/乙酸乙酯；1：0至1：1，梯度洗提)，以提供標題化合物(35g)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
步驟C：7'-溴-2,2',3,3',5,6-六氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1',1’-二氧化物。將t-BuOK(5.5g,49mmoL)分批添加至已被冷卻至0℃之6-溴-2-氯-N-((4-羥基四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)吡啶-3-磺醯胺(10g)及DMSO(40mL)之溶液。將所得混合物在100℃下加熱2小時，然後在減壓下濃縮至乾。將殘餘物用H2O(50mL)稀釋，並將溶液之pH以1N HCl(20mL)調整至pH=6。將懸浮液經由過濾單離，並將濾餅用石油醚(20mL)洗滌，然後在減壓下乾燥以提供產物(7.0g)，將其與另一批次之標題化合物(14g)合併，以提供21g之標題化合物。接著將產物(21g)用乙酸乙酯(30mL)研磨，並將懸浮液經由過濾單離。將濾餅用石油醚/乙酸乙酯(10：1,50mL)洗滌，然後在減壓下乾燥，以提供標題化合物(18.5g)。MS(ESI)：C11H13BrN2O4S之計算質量為 348.0，m/z測得為349.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.54-8.47(m,1H),8.01(d,J=8.0Hz,1H),7.60(d,J=8.0Hz,1H),3.76-3.66(m,2H),3.62-3.55(m,2H),3.49(d,J=6.4Hz,2H),1.68-1.53(m,4H)。
步驟D：7'-(2-嗎啉基乙氧基)-2,2',3,3',5,6-六氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1',1'-二氧化物。將於礦物油中之氫化鈉(5.20g，60%純度，130mmol)分批添加至已被冷卻至0℃之2-嗎啉基乙醇(14.0g,107mmol)及甲苯(150mL)之溶液。將所得混合物攪拌0.5小時且逐漸回溫至室溫，且接著用7'-溴-2,2',3,3',5,6-六氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1',1'-二氧化物(18g,52mmol)、S-tol-BINAP(1.4g,2.1mmol)、及Pd2(dba)3(930mg,1.02mmol)處理。將此反應混合物在110℃下加熱16小時，然後用乙酸(8mL)淬熄。將懸浮液過濾通過矽藻土墊，並將該墊用乙酸乙酯(500mL)洗滌。將濾液在減壓下濃縮至乾以給出產物，其係藉由快速層析法純化(洗提液：石油醚/乙酸乙酯，10：1至0：1，梯度洗提)，以提供標題化合物(8.0g,38%)。將混合物與另一批次之標題化合物合併，並用石油醚/乙酸乙酯10：1(50mL)研磨，且將懸浮液經由過濾單離。將濾餅用石油醚(50mL)洗滌，然後在減壓下乾燥，以提供標題化合物(14.2g)。MS(ESI)：C17H25N3O6S之計算質量為399.5，m/z測得為400.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.22-8.14(m,1H),7.95(d,J=8.8Hz,1H),6.70(d,J=8.4Hz,1H),4.42-4.30(m,2H),3.83-3.71(m,2H),3.64-3.56(m,2H),3.55-3.50(m,4H),3.46-3.40(m,2H),2.68-2.61(m,2H),2.45-2.38(m,4H),1.65-1.51(m,4H)。
中間物147：4-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-5-甲基吡啶-2-甲醛。
Figure 108129422-A0202-12-0345-2154
步驟A：4-碘-5-甲基吡啶-2(1H)-酮。將濃縮HCl(12M,400mL,4.80mol)添加至2-氟-4-碘-5-甲基吡啶(200g,844mmol)、1,4-二
Figure 108129422-A0202-12-0345-508
烷(400mL)、 及H2O(400mL)之混合物。將所得混合物在100℃下加熱2小時，接著冷卻至室溫並倒入H2O(1200mL)中。將所得懸浮液攪拌16小時，且接著經由過濾單離。將濾餅用水(100mL×3)洗滌，並在減壓下乾燥，以給出標題化合物(116g)。MS(ESI)：C6H6INO之計算質量為234.95；m/z測得為235.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.66(br.s.,1H),7.26(s,1H),7.00(s,1H),2.04(s,3H)。
步驟B：甲基5-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-羧酸酯。將4-碘-5-甲基吡啶-2(1H)-酮(60.0g,255mmol)及K2CO3(70.57g,510.6mmol)添加至2L圓底燒瓶，並將所得混合物用MeOH(1000mL)處理。將混合物用氬噴氣5分鐘，且接著用Pd(OAc)2(6.88g,30.6mmol)及dcpp‧BF4(31.26g,51.06mmol)處理。將所得混合物在80℃下在CO(50psi)氣氛下加熱48小時，接著將反應混合物冷卻至室溫。將混合物與另一批次之甲基5-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-羧酸酯合併、且接著過濾並用MeOH(100mL)洗滌。將濾液在減壓下濃縮。將所得混合物倒入H2O(1500mL)中，並將混合物之pH以濃縮HCl調整至pH=5。接著將混合物過濾，並用乙酸乙酯(1L×3)萃取。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併並在減壓下濃縮至乾，以給出標題化合物(34g)，其不經進一步純化即用於下一步驟。MS(ESI)：C8H9NO3之計算質量為167.06；m/z測得為167.8[M+H]+。
步驟C：甲基2-氯-5-甲基異菸鹼酸酯。將甲基5-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-羧酸酯(68g)添加至含有POCl3(600g,3.91mol)之1L圓底燒瓶。將所得混合物在110℃下攪拌16小時，接著冷卻至室溫並在減壓下濃縮。將混合物倒入H2O(600mL)中，並用乙酸乙酯(600mL×3)萃取。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、用無水Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。材料係藉由FCC純化(洗提液：石油醚/乙酸乙酯=1：0至10：1)，以給出標題化合物(38g，48%產率)。MS(ESI)：C8H8ClNO2之計算質量為185.02；m/z測得為186.0[M+H]+。
步驟D：(2-氯-5-甲基吡啶-4-基)甲醇。將NaBH4(11.4g,301mmol)在室溫下添加至甲基2-氯-5-甲基異菸鹼酸酯(28.0g,151mmol)、NaOMe(407mg,7.53mmol)、及MeOH(400mL)之溶液。將所得混合物在室溫下攪拌1小時，接著用H2O(400mL)淬熄，並用乙酸乙酯(400mL×3)萃取。這些萃取導 致數種有機溶劑流份，將其合併、用無水Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾，以給出標題化合物(21g)，其不經進一步純化即用於下一步驟。MS(ESI)：C7H8ClNO之計算質量為157.03；m/z測得為157.8[M+H]+。
步驟E：4-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-2-氯-5-甲基吡啶。將TBSCl(26.1g,173mmol)添加至(2-氯-5-甲基吡啶-4-基)甲醇(21.0g,133mmol)、1H-咪唑(27.2g,400mmol)、及二氯甲烷(500mL)之溶液。將所得混合物在室溫下攪拌1小時。將混合物過濾，並將濾液在減壓下濃縮。材料係藉由FCC純化(洗提液：石油醚/乙酸乙酯=1：0至10：1)，以給出標題化合物(35g，97%產率)。MS(ESI)：C13H22ClNOSi之計算質量為271.1；m/z測得為272.1[M+H]+。
步驟F：4-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-5-甲基-2-乙烯基吡啶。將4-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-2-氯-5-甲基吡啶(35.0g,129mmol)添加至三氟(乙烯基)硼酸鉀(34.4g,257mmol)、K3PO4(82.0g,386mmol)、1,4-二
Figure 108129422-A0202-12-0347-509
烷(400mL)、及H2O(100mL)之混合物。將所得混合物用N2噴氣5分鐘，且接著用Pd(dppf)Cl2(4.71g,6.44mmol)處理。將所得混合物用N2噴氣另外5分鐘，且接著在90℃下在N2氣氛下攪拌且加熱13小時。在此期間後，將反應冷卻至室溫、過濾通過矽藻土諸如Celite®墊，並將該墊用乙酸乙酯(200mL)洗滌。將濾液倒入水(500mL)中，並用乙酸乙酯(500mL×3)萃取所得混合物。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、用鹽水洗滌、用無水Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。材料係藉由FCC分二批次純化(洗提液：石油醚/乙酸乙酯=1：0至10：1)，以給出標題化合物(批次1：22g，65%產率；批次2：10g，27%產率)。MS(ESI)：C13H22ClNOSi之計算質量為263.17；m/z測得為264.3[M+H]+。
步驟G：4-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-5-甲基吡啶-2-甲醛。將K2OsO4‧H2O(559mg,1.52mmol)添加至4-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-5-甲基-2-乙烯基吡啶(10.0g,38.0mmol)、1,4-二
Figure 108129422-A0202-12-0347-510
烷(200mL)、及H2O(200mL)之溶液。將所得混合物用NaIO4(26.0g,122mmol)處理，並在室溫下攪拌5小時。接著將混合物過濾通過矽藻土諸如Celite®墊，並將該墊用乙酸乙酯(100mL)洗滌。將濾液用H2O(200mL)淬熄，並用乙酸乙酯(200mL×3)萃取。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、用無水Na2SO4乾燥、過濾、並在 減壓下濃縮至乾。將材料與另一批次之相同化合物合併並藉由FCC純化(洗提液：石油醚/乙酸乙酯=1：0至10：1)，以給出標題化合物(5.9g)。MS(ESI)：C14H23NO2Si之計算質量為265.15；m/z測得為266.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.94(s,1H),8.55(s,1H),7.95(s,1H),4.79(s,2H),2.29(s,3H),0.93(s,9H),0.12(s,6H)。
中間物148：3-(二氟甲基)-7-碘-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶。
Figure 108129422-A0202-12-0348-2155
步驟A：2-肼基-4-碘-3-甲基吡啶。向2-氟-4-碘-3-甲基吡啶(23.4g,98.7mmol)添加水合肼(47mL,630mmol)。將所得混合物在60℃下加熱24小時，然後允許冷卻至室溫。將3N NaOH溶液(60mL)及水(60mL)添加至反應混合物並攪拌30分鐘。所得沉澱物係藉由過濾單離，且將濾餅用水洗滌並在減壓下乾燥，以提供標題化合物(20.4g，83%產率)。MS(ESI)：C6H8IN3之計算質量為249.0；m/z測得為250.0[M+H]+。
步驟B：3-(二氟甲基)-7-碘-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶。將2,2,2-三氟乙酐(18.9mL,162mmol)逐滴添加至2-肼基-4-碘-3-甲基吡啶(26.9g,108mmol)。將所得混合物在90℃下攪拌20小時，然後允許冷卻至室溫。將反應混合物之pH以飽和Na2CO3水溶液調整至pH=8。將所得雙相混合物分離，並將有機層用水及鹽水洗滌。接著將有機層用MgSO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。將產物用己烷及乙酸乙酯研磨，並將固體過濾，以提供標題化合物(29.6g，88.7%產率)。MS(ESI)：C8H6F2IN3之計算質量為308.96；m/z測得為310.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.99-7.95(m,1H),7.35-7.30(m,1H),7.39-7.10(m,1H),2.86-2.81(m,3H)。
中間物149：3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]嗒
Figure 108129422-A0202-12-0348-511
-6-甲醛。
Figure 108129422-A0202-12-0349-2156
步驟A：N,6-二甲基嗒
Figure 108129422-A0202-12-0349-512
-3-胺。在5000-mL壓力槽反應器中，放入3-氯-6-甲基嗒
Figure 108129422-A0202-12-0349-513
(200g,1.56mol)及CH3NH2/MeOH(3000mL,30% wt)。將所得溶液在110℃下加熱隔夜。在此時間後，將反應混合物冷卻並在減壓下濃縮。將殘餘物用1000mL的石油醚洗滌並在烘箱中在減壓下乾燥，以提供標題化合物(210g)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
步驟B：4-溴-N,6-二甲基嗒
Figure 108129422-A0202-12-0349-514
-3-胺。在經吹掃且維持氮惰性氣氛之5000-mL3頸圓底燒瓶中，放入N,6-二甲基嗒
Figure 108129422-A0202-12-0349-515
-3-胺(210g,1.71mol)、乙酸(2100mL)、乙酸鈉(140g,1.71mol)、及溴(809g,5.06mol)。將所得溶液在65℃下加熱隔夜。在此時間後，允許反應混合物冷卻至室溫並在減壓下濃縮。接著將反應藉由添加2000mL的飽和NaHCO3水溶液淬熄。將溶液之pH使用額外飽和碳酸氫鈉水溶液調整至pH=9，且接著用乙酸乙酯萃取溶液。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、用無水Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。材料係藉由FCC純化(二氯甲烷/甲醇，40：1)，以給出標題化合物(64g，19%產率，經二步驟)。
步驟C：4-(3,3-二乙氧基丙-1-炔-1-基)-N,6-二甲基嗒
Figure 108129422-A0202-12-0349-516
-3-胺。在250-mL3頸圓底燒瓶中，放入4-溴-N,6-二甲基嗒
Figure 108129422-A0202-12-0349-517
-3-胺(10g,49.49mmol)、N,N-二甲基甲醯胺(100mL)、TEA(25.12g,248.25mmol)、及3,3-二乙氧基丙-1-炔(7.64g,59.61mmol)。將溶液用N2噴氣5min。接著，添加二氯鈀雙(三苯基磷烷)(1.74g,2.48mmol)及碘化銅(940mg,4.94mmol)。將所得溶液在50℃下加熱2小時。在此時間後，允許反應混合物冷卻至室溫。接著將反應用400mL的飽和NaHCO3水溶液淬熄，並用乙酸乙酯萃取。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、用無水Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。材料係藉由FCC純化(乙酸乙酯/石油醚，1：2)，以給出標題化合物(9.9g，80%產率)。
步驟D：6-(二乙氧基甲基)-3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]嗒
Figure 108129422-A0202-12-0349-518
。在經吹掃且維持氮惰性氣氛之250-mL 3頸圓底燒瓶中，放入4-(3,3-二乙氧基丙-1-炔-1-基)-N,6-二甲基嗒
Figure 108129422-A0202-12-0349-519
-3-胺(10g,40.11mmol)及NMP(100mL)，接著將溶液冷卻至0℃。接著添加KO t Bu(1.8g,16.04mmol)，並允許反應混合物升溫至 室溫。將所得溶液攪拌1小時。接著將反應藉由添加200mL的水/冰淬熄，並用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、用飽和水性NaCl(2×100mL)洗滌、用無水Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。材料係藉由製備型鹼性HPLC純化(CombiFlash-1，C18矽膠，動相：ACN/H2O(5mmol/L NH4HCO3)=30/70增加至ACN/H2O(5mmol/L NH4HCO3)=40/70)，以給出標題化合物(6.0g，60%產率)。
步驟E：3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]嗒
Figure 108129422-A0202-12-0350-520
-6-甲醛。在經吹掃且維持氮惰性氣氛之250-mL 3頸圓底燒瓶中，放入已被冷卻至0℃之6-(二乙氧基甲基)-3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]嗒
Figure 108129422-A0202-12-0350-521
(10g,40.11mmol)及1,4-二
Figure 108129422-A0202-12-0350-522
烷(100mL)。然後添加6N氯化氫(100mL)，並允許反應混合物升溫至室溫。將所得溶液攪拌4小時。用乙酸乙酯(2x200mL)萃取所得溶液，並將水層之pH使用飽和NaHCO3水溶液調整至pH=9。用乙酸乙酯(3x200mL)萃取所得水溶液。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、用無水Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾，以給出標題化合物(6.0g，85%產率)。MS(ESI)：C9H9N3O之計算質量為175.07；m/z測得為176.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 10.11(s,1H),7.90(s,1H),7.39(s,1H),4.15(s,3H),2.73(s,3H)。
中間物150：三級丁基2',3'-二氫螺[哌啶-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-1-羧酸酯1',1'-二氧化物。
Figure 108129422-A0202-12-0350-2157
步驟A：三級丁基4-((2-氯吡啶-3-磺醯胺基)甲基)-4-羥基哌啶-1-羧酸酯。將2-氯吡啶-3-磺醯氯(6.0g,28mmol)逐滴添加至已被冷卻至0℃之三級丁基4-(胺甲基)-4-羥基哌啶-1-羧酸酯(6.52g,28.3mmol)、K2CO3(9.78g,70.8mmol)、THF(100mL)、及H2O(20mL)之混合物。將所得混合物在0℃下攪拌4小時，接著倒入水(50mL)中，並用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。這些萃取導致數 種有機溶劑流份，將其合併、用鹽水(30mL)洗滌、用無水Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。將殘餘物用石油醚/乙酸乙酯(10：1,50mL)研磨，並將固體經由過濾單離。將濾餅用石油醚/乙酸乙酯(10：1,5mL×2)洗滌並在減壓下乾燥，以給出標題化合物(6.8g，52%產率)。MS(ESI)：C16H24ClN3O5S之計算質量為405.11；m/z測得為305.9[M-Boc+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ δ 8.62(dd,J=4.8,1.8Hz,1H),8.33(dd,J=7.8,2.0Hz,1H),8.01(t,J=6.3Hz,1H),7.63(dd,J=7.8,4.8Hz,1H),3.61(d,J=11.0Hz,2H),2.99(br s,2H),2.88(d,J=6.3Hz,2H),1.41(br s,1H),1.38(s,9H),1.36-1.29(m,3H)。
步驟B：三級丁基2',3'-二氫螺[哌啶-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-1-羧酸酯1',1'-二氧化物。將t-BuOK(4.7g,42mmol)添加至已被冷卻至0℃之三級丁基4-((2-氯吡啶-3-磺醯胺基)甲基)-4-羥基哌啶-1-羧酸酯(6.8g,17mmol)及DMSO(70mL)之溶液。將所得混合物在90℃下攪拌16小時，接著允許冷卻至室溫，並在減壓下在110℃下濃縮至乾。將殘餘物用水(50mL)稀釋，並用乙酸乙酯(60mL×4)萃取混合物。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、用鹽水(50mL)洗滌、用無水Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。材料係藉由FCC純化(石油醚/乙酸乙酯=1：0至2：3，梯度洗提)，以給出標題化合物(4.8g，74%產率)。MS(ESI)：C16H23N3O5S之計算質量為369.14；m/z測得為370.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.53-8.46(m,1H),8.45-8.38(m,1H),8.19-8.12(m,1H),7.44-7.36(m,1H),3.70-3.55(m,2H),3.54-3.43(m,2H),3.33-3.14(m,2H),1.70-1.57(m,2H),1.56-1.45(m,2H),1.38(s,9H)。
中間物151：三級丁基2',3'-二氫螺[吖呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-1-羧酸酯1',1'-二氧化物。
Figure 108129422-A0202-12-0351-2158
標題化合物(6.3g，55%產率)係使用中間物150所述之類似條件製備，其中使用三級丁基3-(胺甲基)-3-羥基吖呾-1-羧酸酯而非三級丁基4-(胺甲基)-4-羥基哌啶-1-羧酸酯。MS(ESI)：C14H20ClN3O5S之計算質量為341.10；m/z測得為286.1[M-t-Bu+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.58-8.51(m,1H),8.36-8.26(m,1H),8.24-8.16(m,1H),7.53-7.44(m,1H),3.93-3.83(m,2H),3.82-3.75(m,2H),3.71-3.59(m,2H),1.37(s,9H)。
中間物152：三級丁基8'-甲基-2',3'-二氫螺[哌啶-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-1-羧酸酯1',1'-二氧化物。
Figure 108129422-A0202-12-0352-2159
標題化合物(8.3g，67%產率)係使用中間物150所述之類似條件製備，其中使用2-氯-5-甲基吡啶-3-磺醯氯而非2-氯吡啶-3-磺醯氯。MS(ESI)：C17H25N3O5S之計算質量為383.15；m/z測得為384.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.37-8.32(m,1H),8.31-8.29(m,1H),7.98-7.94(m,1H),3.73-3.54(m,2H),3.51-3.41(m,2H),3.32-3.16(m,2H),2.34(s,3H),1.66-1.57(m,2H),1.55-1.44(m,2H),1.39(s,9H)。
中間物153：三級丁基8'-甲基-2',3'-二氫螺[吖呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-1-羧酸酯1',1'-二氧化物。
Figure 108129422-A0202-12-0352-2160
標題化合物(3.8g，62%產率)係使用中間物150所述之類似條件製備，其中使用2-氯-5-甲基吡啶-3-磺醯氯而非2-氯吡啶-3-磺醯氯，且使用三級丁基3-(胺甲基)-3-羥基吖呾-1-羧酸酯而非三級丁基4-(胺甲基)-4-羥基哌啶-1-羧酸酯。MS(ESI)：C15H21N3O5S之計算質量為355.12；m/z測得為300.1[M-t-Bu+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.35(d,J=2.0Hz,1H),8.26(s,1H),8.01(d,J=2.0Hz,1H),3.84(d,J=9.0Hz,2H),3.76(s,2H),3.65(d,J=8.8Hz,2H),2.35(s,3H),1.37(s,9H)。
中間物154：(*S)-2',3',4,5-四氫-2H-螺[呋喃-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1',1'-二氧化物。
Figure 108129422-A0202-12-0353-2161
步驟A：3-羥基四氫呋喃-3-甲腈。將BF3˙Et2O(105g,738mmol)添加至二氫呋喃-3(2H)-酮(60.5g,703mmol)及TMSCN(73.2g,738mmol)於THF(1.2L)中之攪拌溶液，同時維持溫度低於20℃。在16小時後，添加飽和碳酸氫鈉水溶液直到pH為7。將混合物在減壓下濃縮，並用乙酸乙酯萃取殘餘物。此導致數種有機流份，將其合併、用飽和氯化鈉水溶液洗滌、用無水硫酸鈉乾燥、過濾、且接著在減壓下濃縮。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(石油醚-乙酸乙酯)，以提供標題化合物(45g,57%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.09-3.91(m,4H),2.52-2.42(m,1H),2.37-2.28(m,1H)。
步驟B：3-(胺甲基)四氫呋喃-3-醇。將3-羥基四氫呋喃-3-甲腈(20.5g,181mmol)於THF(80mL)中之溶液在0℃下逐滴添加至LAH(7.57g,199mmol)於THF(200mL)中之攪拌溶液。在3小時後，依序逐滴添加水(7.6mL)、15%氫氧化鈉水溶液(7.6mL)、及接著水(7.6mL)。將混合物過濾，並將濾液在減壓下濃縮以提供呈無色液體之標題化合物(15g)。此材料不經進一步純化直接用於下一步驟。
步驟C：2-氯-N-((3-羥基四氫呋喃-3-基)甲基)吡啶-3-磺醯胺。將2-氯吡啶-3-磺醯氯(25.9g,122mmol)在0℃下添加至3-(胺甲基)四氫呋喃-3-醇(15 g,128mmol)及碳酸鉀(42.1g,305mmol)於THF(300mL)及水(75mL)之混合物中之攪拌溶液。允許混合物升溫至室溫。在16小時後，添加水(150mL)並將混合物在減壓下濃縮且用乙酸乙酯萃取濃縮物。此導致數種有機流份，將其合併、用飽和氯化鈉水溶液洗滌、用無水硫酸鈉乾燥、過濾、且接著在減壓下濃縮。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(石油醚-乙酸乙酯)，以提供標題化合物(16.7g,46%)。MS(ESI)：C10H13ClN2O4S之計算質量為292.0；m/z測得為293.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.58(dd,J=4.8,1.9Hz,1H),8.40(dd,J=7.8,1.9Hz,1H),7.45(dd,J=7.8,4.8Hz,1H),5.95(t,J=6.2Hz,1H),4.05-3.94(m,1H),3.91-3.82(m,1H),3.69(d,J=9.7Hz,1H),3.62(d,J=9.7Hz,1H),3.18-3.07(m,2H),2.88(s,1H),1.99-1.92(m,2H)。
步驟D：(*S)-2',3',4,5-四氫-2H-螺[呋喃-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1',1'-二氧化物。將2-氯-N-((3-羥基四氫呋喃-3-基)甲基)吡啶-3-磺醯胺(3g,10mmol)及三級丁醇鉀(3.45g,30.7mmol)於DMF(60mL)中之混合物升溫至80℃。在1小時後，將混合物冷卻至室溫且接著添加4M HCl於甲醇中之溶液直到pH為7。將混合物在減壓下濃縮，以提供2',3',4,5-四氫-2H-螺[呋喃-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1',1'-二氧化物鏡像異構物之混合物(4g)。將此與額外批次之2',3',4,5-四氫-2H-螺[呋喃-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1',1'-二氧化物鏡像異構物(2.9g)合併。異構物係藉由掌性SFC分離(固定相：Chiralcel OJ 10μm 250×50mm，動相：60% CO2及40%甲醇含有0.1% NH3)，以提供二種鏡像異構物。第一洗提鏡像異構物(2.8g)係指定為(*S)。MS(ESI)：C10H12N2O4S之計算質量為256.1；m/z測得為256.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.51(dd,J=4.8,2.0Hz,1H),8.32(s,1H),8.19(dd,J=7.6,2.0Hz,1H),7.43(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),4.02-3.94(m,1H),3.89-3.81(m,1H),3.77-3.58(m,4H),2.02-1.90(m,1H),1.86-1.78(m,1H)。
中間物155：(*R)-2',3',4,5-四氫-2H-螺[呋喃-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1',1'-二氧化物。
Figure 108129422-A0202-12-0354-2162
來自中間物154所述之掌性分離之第二洗提異構物(2.8g)係指定為(*R)。MS(ESI)：C10H12N2O4S之計算質量為256.1；m/z測得為256.8[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.49(dd,J=4.8,1.9Hz,1H),8.30(s,1H),8.17(dd,J=7.7,1.9Hz,1H),7.41(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),4.00-3.92(m,1H),3.87-3.78(m,1H),3.74-3.56(m,4H),1.99-1.90(m,1H),1.85-1.76(m,1H)。
中間物156：(*S)-8'-甲基-2',3',4,5-四氫-2H-螺[呋喃-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1',1'-二氧化物。
Figure 108129422-A0202-12-0355-2163
標題化合物(2.6g)係使用中間物154所述之類似條件製備，在步驟C中使用2-氯-5-甲基吡啶-3-磺醯氯而非2-氯吡啶-3-磺醯氯。MS(ESI)：C11H14N2O4S之計算質量為270.1；m/z測得為270.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.31(d,J=2.4Hz,1H),8.26(s,1H),8.00(d,J=2.4Hz,1H),4.02-3.92(m,1H),3.87-3.80(m,1H),3.74-3.56(m,4H),2.35(s,3H),2.00-1.88(m,1H),1.85-1.76(m,1H)。
中間物157：(*R)-8'-甲基-2',3',4,5-四氫-2H-螺[呋喃-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1',1'-二氧化物。
Figure 108129422-A0202-12-0355-2164
來自中間物156所述之掌性分離之第二洗提異構物(2.8g)係指定為(*R)。MS(ESI)：C11H14N2O4S之計算質量為270.1；m/z測得為270.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.31(d,J=2.4Hz,1H),8.25(s,1H), 8.00(d,J=2.4Hz,1H),4.02-3.92(m,1H),3.87-3.80(m,1H),3.73-3.53(m,4H),2.35(s,3H),1.99-1.88(m,1H),1.87-1.76(m,1H)。
中間物160：甲基(*S)-3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯。
Figure 108129422-A0202-12-0356-2165
將亞硫醯氯(1.5mL,21mmol)添加至甲基(*S)-3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(中間物141，400mg，0.919mmol)於二氯甲烷(5mL)中之攪拌溶液。在16小時後，將混合物在減壓下濃縮，以提供標題化合物(420mg)。此材料不經進一步純化直接用於下一步驟。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.39(d,J=7.3Hz,1H),7.33(s,1H),7.28-7.22(m,2H),7.18-7.14(m,1H),4.76(s,1H),4.72(s,2H),3.51(s,3H),2.68(s,3H),2.31(s,3H),1.31(s,3H),1.27(s,3H)。
中間物161：甲基(*R)-3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯。
Figure 108129422-A0202-12-0356-2166
標題化合物(420mg)係使用中間物160所述之類似條件製備，使用甲基(*R)-3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(中間物145)而非甲基(*S)-3-(3-(羥甲 基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.40(d,J=7.3Hz,1H),7.33(s,1H),7.29-7.22(m,2H),7.19-7.15(m,1H),4.76(s,1H),4.73(s,2H),3.50(s,3H),2.69(s,3H),2.32(s,3H),1.31(s,3H),1.27(s,3H)。
中間物162：3-環丙基-7-碘-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶。
Figure 108129422-A0202-12-0357-2167
將環丙烷甲醛(6.9mL,92mmol)在室溫下添加至2-肼基-4-碘-3-甲基吡啶(中間物52，20g，80mmol)於DCM(80mL)中之懸浮液。將混合物在室溫下攪拌30分鐘，接著在冰浴中冷卻。在2分鐘內分批添加苯基-13-碘烷二基二乙酸酯(31g,96mmol)，接著將反應自冰浴移出，並允許回溫至室溫隔夜。在攪拌隔夜時，混合物變成溶液。將反應用水及DCM稀釋。將所得雙相混合物分離並用DCM萃取水層。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、用鹽水洗滌、用MgSO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。使用DCM及己烷之混合物沉澱標題化合物(18.4g，77%產率)。MS(ESI)：C10H10IN3之計算質量為299.0；m/z測得為300.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.21-8.17(m,1H),7.27(d,J=7.1Hz,1H),2.58(s,3H),2.40-2.30(m,1H),1.16-0.94(m,4H)。
中間物163：3-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-4-甲基苯甲醛。
Figure 108129422-A0202-12-0357-2168
步驟A：三級丁基二甲基((2-甲基-5-乙烯基苄基)氧基)矽烷。將((5-溴-2-甲基苄基)氧基)(三級丁基)二甲基矽烷(中間物19，75g，238 mmol)、三氟(乙烯基)硼酸鉀(65g,485mmol)、及磷酸鉀(150g,707mmol)於水(100mL)及1,4-二
Figure 108129422-A0202-12-0358-523
烷(500mL)中之混合物用氬噴氣5分鐘。將Pd(dppf)Cl2(9g,12mmol)添加至反應，並將所得混合物用氬噴氣5分鐘。接著將反應加熱至110℃隔夜。在此期間後，允許反應冷卻至室溫，並將懸浮液過濾。將濾液用水稀釋，並用乙酸乙酯萃取。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、用Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。材料係藉由快速管柱層析法純化(5至10% EtOAc/己烷)，以提供標題化合物(50g，80%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.39(s,1H),7.13-7.03(m,1H),7.01-6.91(m,1H),6.59(m,1H),5.60(m,1H),5.07(m,1H),4.64-4.51(m,2H),2.14(s,3H),0.90-0.80(m,9H),0.08--0.03(m,6H)。
步驟B：3-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-4-甲基苯甲醛。將鉀二氧橋二氧橋鋨二水合物(9g,24mmol)添加至三級丁基二甲基((2-甲基-5-乙烯基苄基)氧基)矽烷(中間物163，步驟A，110g，419mmol)於水(500mL)及1,4-二
Figure 108129422-A0202-12-0358-524
烷(500mL)中之溶液。添加過碘酸鈉(270g,1262mmol)，並將所得混合物在室溫下攪拌3小時。將反應用水稀釋，並用乙酸乙酯萃取。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、用Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。材料係藉由快速管柱層析法純化(5至10% EtOAc/己烷)，且接著藉由製備型鹼性HPLC純化(SANPONT C18，乙腈-水，10mM NH4HCO3)，以提供標題化合物(82.7g，74%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.85(s,1H),7.81(s,1H),7.61-7.51(m,1H),7.18-7.13(m,1H),4.62(s,2H),2.22(s,3H),0.83(s,9H),0.03--0.10(m,6H)。
中間物164：7-(二氟甲氧基)-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-甲醛
Figure 108129422-A0202-12-0358-2169
將Et3N(2.8g,28mmol)及三乙基矽烷(4.9g,42mmol)添加至5-溴-7-(二氟甲氧基)-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑(3.8g,14mmol)、1,3-雙(二苯 基膦基)丙烷(620mg,1.50mmol)、及DMF(60mL)。將所得混合物用N2噴氣5分鐘，且接著用Pd(OAc)2(307mg,1.37mmol)及Pd(dppf)2Cl2(440mg,0.601mmol)處理。將混合物在80℃下在CO氣氛(50Psi)下加熱攪拌16小時，然後冷卻至室溫，倒入水(60mL)中，並用二氯甲烷(50mL×3)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(50mL)洗滌、用無水Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾，以給出標題產物，其係藉由FCC純化(洗提液：石油醚：乙酸乙酯=10：1至2：1)，以提供呈黃色固體之標題化合物(1.38g,44%)。MS(ESI)：C9H7F2N3O2之計算質量為227.05，m/z測得為228.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.16-10.03(m,1H),8.63(s,1H),7.80-7.33(m,2H),4.44(s,3H)。
中間物165：8-氟-2,2',3,3',5',6'-六氫螺[苯并[b][1,4,5]氧雜噻氮呯-4,4'-哌喃]1,1-二氧化物
Figure 108129422-A0202-12-0359-2170
8-氟-2,2',3,3',5',6'-六氫螺[苯并[b][1,4,5]氧雜噻氮呯-4,4'-哌喃]1,1-二氧化物(1.4g，50%產率)係使用中間物36所述之類似條件製備，其中在步驟A中使用2,5-二氟苯磺醯氯而非2-氯吡啶-3-磺醯氯。MS(ESI)：C12H14 FNO4S之計算質量為287.06；m/z測得為288.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.54-7.45(m,1H),7.45-7.36(m,1H),7.36-7.22(m,1H),4.67-4.49(m,1H),3.90-3.78(m,2H),3.77-3.65(m,2H),3.59-3.45(s,2H),1.77-1.62(m,4H)。
中間物166：8'-氟-2,2',3,3',5,6-六氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1',1'-二氧化物
Figure 108129422-A0202-12-0359-2171
8'-氟-2,2',3,3',5,6-六氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1',1'-二氧化物(350mg，24.4%產率)係使用中間物36所述之類似條件製備，其中在步驟A中使用2-氯-5-氟吡啶-3-磺醯氯而非2-氯吡啶-3-磺醯氯。MS(ESI)：C11H13FN2O4S之計算質量為288.06；m/z測得為289.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.53(t,J=3.1Hz,1H),8.34-8.15(m,1H),4.59(s,2H),3.79-3.64(m,3H),3.08-2.95(m,2H),1.74-1.59(m,2H),1.59-1.39(m,2H)。
中間物167：乙基(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)丙酸酯。
Figure 108129422-A0202-12-0360-2172
乙基3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)丙酸酯異構物之混合物(實例28、步驟C)係藉由掌性SFC分離(固定相：Chiralpak AD-H 5μm 250×30mm，動相：70% CO2、30% MeOH)，以提供二種鏡像異構物。第一洗提異構物(2.42g)係指定為(*S)：MS(ESI)：C21H22F3N3O3之計算質量為403.4；m/z測得為404.2[M+H]+。第二洗提異構物係指定為(*R)，然而此中間物未經進一步使用。
中間物168：甲基3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(6-(羥甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-2,2-二甲基丙酸酯。
Figure 108129422-A0202-12-0360-2173
步驟A：1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-甲醛。將四氧化鋨(0.40mL,1.56mmol)在室溫下添加至乙基(E)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙烯酸酯(中間物17，1.0g，3.86mmol)於二
Figure 108129422-A0202-12-0361-525
烷(25mL)及水(25mL)中之攪拌混合物。接著立即添加過碘酸鈉(2.61g,12.2mmol)。在一個半小時後，添加乙酸乙酯及水直到所有固體溶解。將層分離、用Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(洗提液：0至100%乙酸乙酯/己烷)，以提供呈白色發泡體之標題化合物(500mg,68%)。MS(ESI)：C10H11N3O之計算質量為189.1；m/z測得為190.2[M+H]+。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ 10.50(s,1H),7.97(d,J=8.7Hz,1H),7.45(dt,J=8.6,0.7Hz,1H),4.72(q,J=7.4Hz,2H),3.14(s,3H),1.66(t,J=7.4Hz,3H)。
步驟B：(6-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)甲醇。將正丁基鋰(2.0M,3.1ml,6.2mmol)逐滴添加至在-78℃下在氮下之6-溴-2-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-3-甲基吡啶(中間物120，1.25g，3.96mmol)於THF(14ml)中之溶液。將反應在-78℃下攪拌2分鐘以製備鋰化反應混合物。將1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-甲醛(750mg,3.96mmol)於THF(10ml)中之溶液逐滴添加至鋰化反應混合物。將所得反應混合物在-78℃下攪拌5分鐘。接著將反應用飽和NaHCO3水溶液淬熄，且接著用EtOAc萃取。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、用MgSO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。產物係藉由快速管柱層析法純化(洗提液：0至100%乙酸乙酯/己烷)，以提供標題化合物(800mg,47%)。MS(ESI)：C23H34N4O2Si之計算質量為426.2；m/z測得為427.2[M+H]+。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ 7.25(dd,J=8.3,1.7Hz,2H),7.16(d,J=8.7Hz,1H),6.66(d,J=7.8Hz,1H),6.04(s,1H),5.64(s,1H),4.79(d,J=0.9Hz,2H),4.53(q,J=7.3Hz,2H),2.80(s,3H),2.28(s,3H),1.47(t,J=7.3Hz,3H),0.81(s,9H),0.00(d,J=1.1Hz,6H)。
步驟C：甲基3-(6-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸酯。將三氯乙腈(0.49ml,4.88mmol)及DBU(0.04ml,0.28mmol)添加至(6-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)甲醇(800mg,1.88mmol)於ACN(22ml)中之溶液。將反應在室溫下在氮下攪 拌1小時。接著將((1-甲氧基-2-甲基丙-1-烯-1-基)氧基)三甲基矽烷(0.76ml,3.75mmol)添加至反應，隨後添加三氟甲烷磺醯胺(263mg,0.94mmol)，並將反應在室溫下在氮下攪拌3小時。將反應用飽和NaHCO3水溶液淬熄，接著用EtOAc萃取二次。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、用MgSO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。產物係藉由快速管柱層析法純化(洗提液：0至50%乙酸乙酯/己烷)，以提供標題化合物，其不經進一步純化而繼續使用(600mg,63%)。MS(ESI)：C28H42N4O3Si之計算質量為510.3；m/z測得為511.3[M+H]+。
步驟D：甲基3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(6-(羥甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-2,2-二甲基丙酸酯。將氟化四丁銨(1M於THF中，2.35ml，2.35mmol)添加至甲基3-(6-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸酯(600mg,1.18mmol)及3滴DMF於THF(25ml)中之溶液。將反應在室溫下攪拌1.5小時。將反應用飽和NaHCO3水溶液淬熄，接著用EtOAc萃取二次。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、用MgSO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至油狀物。產物係藉由快速管柱層析法純化(洗提液：0至100%乙酸乙酯/己烷)，以提供標題化合物(350mg,75%)。MS(ESI)：C22H28N4O3之計算質量為396.2；m/z測得為397.2[M+H]+。
中間物169：甲基3-(5-(羥甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯。
Figure 108129422-A0202-12-0362-2174
步驟A：(4-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)甲醇。將正丁基鋰(2.0M,3.1ml,6.2mmol)逐滴添加至在-78℃下在氮下之5-溴-3-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-2-甲基吡啶(中間物46，4.0g，12.6mmol)於THF(47ml)中之 溶液。將反應在-78℃下攪拌2分鐘以製備鋰化反應混合物。將3-(三氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶7-甲醛(中間物28，2.6g，10.3mmol)於THF(10ml)中之溶液逐滴添加至鋰化反應混合物。將所得反應混合物在-78℃下攪拌5分鐘。接著將反應用飽和NaHCO3水溶液淬熄，且接著用EtOAc萃取二次。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、用MgSO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。產物係藉由快速管柱層析法純化(洗提液：0至100% EtOAc/己烷)，以提供標題化合物(3.0g,63%)。MS(ESI)：C22H29F3N4O2Si之計算質量為466.2；m/z測得為467.3[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.35(d,J=2.3Hz,1H),8.12-7.98(m,1H),7.61-7.53(m,1H),7.48-7.39(m,1H),6.22(s,1H),4.57(s,2H),2.60(s,3H),2.33(s,3H),0.76(s,9H),0.82-0.70(m,6H)。
步驟B：7-((5-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-6-甲基吡啶-3-基)氯甲基)-8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶。將亞硫醯氯(3.03mL,41.8mmol)添加至(4-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)甲醇(15g,32mmol)及2,6-二-三級丁基吡啶(14ml,64mmol)於DCM(160mL)中之溶液。將反應在室溫下攪拌1小時。將反應用飽和NaHCO3水溶液淬熄，接著用DCM萃取二次。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、用MgSO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。產物係藉由快速管柱層析法純化(洗提液：0至100%乙酸乙酯/己烷)，以提供標題化合物(11.6g，74%產率)。MS(ESI)：C22H28ClF3N4OSi之計算質量為484.2；m/z測得為485.2[M+H]+。
步驟C：甲基3-(5-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯。將((1-甲氧基-2-甲基丙-1-烯-1-基)氧基)三甲基矽烷(23.7ml,117mmol)添加至7-((5-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-6-甲基吡啶-3-基)氯甲基)-8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(11.6g,23.9mmol)於DCM(119ml)中之溶液。添加溴化銦(III)(2.6g,7.3mmol)，並將反應在室溫下攪拌16小時。將反應過濾、濃縮、且藉由快速管柱層析法純化(洗提液：0至100%乙酸乙酯/己烷)，以提供標題化合物(5.0g，40%產率)。MS(ESI)：C27H37F3N4O3Si之計算質量為550.3；m/z測得為551.3[M+H]+。
步驟D：甲基3-(5-(羥甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯。將氟化四丁銨(1M於THF中，27ml，27mmol)添加至甲基3-(5-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(5.0g,9.1mmol)於THF(50ml)中之溶液。將反應在室溫下攪拌1小時。將反應用飽和NH4Cl水溶液淬熄，接著用乙酸乙酯萃取二次。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、用MgSO4乾燥、過濾、濃縮、藉由快速管柱層析法純化(洗提液：0至100%乙酸乙酯/己烷)並進一步藉由製備型酸性HPLC純化(0.05% TFA於水中，0.05% TFA於乙腈中)，以提供標題化合物(3.8g，96%產率)。MS(ESI)：C21H23F3N4O3之計算質量為436.2；m/z測得為437.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.60(d,J=2.1Hz,1H),8.38(d,J=2.2Hz,1H),8.13(d,J=7.2Hz,1H),7.19(d,J=7.4Hz,1H),4.90(s,1H),4.74(s,2H),3.63(s,3H),2.71(s,3H),2.64(s,3H),1.37(d,J=19.6Hz,6H)。
中間物170：甲基(*S)-3-(4-(羥甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯。
Figure 108129422-A0202-12-0364-2175
步驟A：(4-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)甲醇。將正丁基鋰(2.0M,3.1ml,6.2mmol)逐滴添加至在-78℃下在氮下之2-溴-4-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-5-甲基吡啶(中間物47，2.0g，6.3mmol)於THF(14ml)中之攪拌溶液。將反應在-78℃下攪拌2分鐘。將3-(三氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-甲醛(中間物28，1.2g，5.1mmol)於THF(10ml)中之溶液逐滴添加至鋰化反應混合物。將反應在-78℃下攪拌5分鐘。將反應用飽和NaHCO3水溶液淬熄，且接著用EtOAc萃取。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合 併、用MgSO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。材料係藉由快速管柱層析法純化(洗提液：0至100%乙酸乙酯/己烷)，以提供標題化合物(1.0g,42%)。MS(ESI)：C22H29F3N4O2Si之計算質量為466.2；m/z測得為467.3[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.30(t,J=0.8Hz,1H),8.05-7.99(m,1H),7.25(s,1H),7.16(d,J=7.2Hz,1H),6.19(s,1H),5.94(s,1H),4.65(dd,J=15.6,1.1Hz,1H),4.60(dd,J=15.6,1.0Hz,1H),2.86(s,3H),2.20(s,3H),2.06(s,1H),1.27(t,J=7.1Hz,1H),0.78(s,9H),0.84-0.72(m,1H),0.05(s,3H)。
步驟B：7-((4-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)氯甲基)-8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶。將亞硫醯氯(0.3mL,4.2mmol)添加至(4-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)甲醇(1.5g,3.2mmol)及2,6-二-三級丁基吡啶(1.4ml,6.4mmol)於DCM(16mL)中之溶液。將反應在室溫下攪拌1小時。將反應用飽和NaHCO3水溶液淬熄，接著用DCM萃取。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、用MgSO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。材料係藉由快速管柱層析法純化(洗提液：0至100%乙酸乙酯/己烷)，以提供標題化合物(1.0g，64%產率)。MS(ESI)：C22H28ClF3N4OSi之計算質量為484.2；m/z測得為485.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.15(t,J=0.8Hz,1H),7.96(d,J=7.2Hz,1H),7.62(s,1H),7.25(d,J=7.3Hz,1H),6.35(s,1H),4.58(d,J=1.0Hz,2H),3.98(q,J=7.1Hz,1H),2.71(d,J=0.7Hz,3H),2.08(s,3H),1.12(t,J=7.1Hz,1H),0.80(s,9H),0.86-0.74(m,1H),0.05(s,3H)。
步驟C：甲基3-(4-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯。將((1-甲氧基-2-甲基丙-1-烯-1-基)氧基)三甲基矽烷(6.1ml,30mmol)添加至7-((4-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)氯甲基)-8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(3.0g,6.2mmol)於DCM(31ml)中之溶液。添加溴化銦(III)(0.67g,1.9mmol)，並將反應在室溫下攪拌3小時。將反應過濾、濃縮、且藉由快速管柱層析法純化(洗提液：0至100%乙酸乙酯/己烷)，以提供標題化合物(0.5g，15%產率)。MS(ESI)：C27H37F3N4O3Si之計算質量為550.2；m/z測得為551.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.22(d,J=0.8Hz,1H),7.91(d,J=7.4Hz,1H),7.28(d,J=7.3Hz,1H),7.06(s,1H),5.04(s,1H), 4.60-4.49(m,2H),3.59(s,3H),2.86(s,3H),2.11(s,3H),2.01(s,1H),1.28(s,3H),1.22(t,J=7.1Hz,1H),0.74(s,9H),0.76-0.70(m,1H),0.14-0.07(m,6H)。
步驟D：甲基3-(4-(羥甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯。將氟化四丁銨(1M於THF中，1.4ml，1.4mmol)添加至甲基3-(4-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(0.5g,0.9mmol)於THF(5ml)中之溶液。將反應在室溫下攪拌1小時。將反應用飽和NH4Cl水溶液淬熄，接著用乙酸乙酯萃取。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、用MgSO4乾燥、過濾、濃縮並藉由快速管柱層析法純化(洗提液：0至100%乙酸乙酯/己烷)，以提供標題化合物(280mg，71%產率)。此外消旋混合物係用於製備實例587，且係指定為中間物170-外消旋。MS(ESI)：C21H23F3N4O3之計算質量為436.2；m/z測得為437.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.28(d,J=0.8Hz,1H),7.92(d,J=7.3Hz,1H),7.47(d,J=7.4Hz,1H),7.23(s,1H),5.00(s,1H),4.71-4.66(m,2H),3.60(s,4H),2.86-2.82(m,3H),2.19(s,3H),1.40(s,3H),1.32(s,3H)。
步驟E：(R/S)-甲基3-(4-(羥甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯之混合物(1.5g)係藉由掌性SFC分離(固定相：ADH 2*25cm，動相：60% CO2、40% EtOH)，以提供二種鏡像異構物。未單離指定為(*R)之第二洗提異構物。第一洗提異構物(573mg)係指定為(*S)：MS(ESI)：C21H23F3N4O3之計算質量為436.2；m/z測得為437.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.28(d,J=0.8Hz,1H),7.92(d,J=7.3Hz,1H),7.47(d,J=7.4Hz,1H),7.23(s,1H),5.00(s,1H),4.71-4.66(m,2H),3.60(s,4H),2.86-2.82(m,3H),2.19(s,3H),1.40(s,3H),1.32(s,3H)。
中間物171：甲基(*S)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-(羥甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-2,2-二甲基丙酸酯。
Figure 108129422-A0202-12-0367-2176
步驟A：(4-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)甲醇。將正丁基鋰(1.6M,5.0ml,7.9mmol)逐滴添加至在-78℃下在氮下之2-溴-4-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-5-甲基吡啶(中間物47，1.7g，5.3mmol)於THF(11ml)中之攪拌溶液。將反應混合物在-78℃下攪拌2分鐘。將1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-甲醛(中間物22，1.0g，5.3mmol)於THF(10ml)中之溶液逐滴添加至鋰化反應混合物。將反應在-78℃下攪拌5分鐘。將反應用飽和NaHCO3水溶液淬熄，且接著用EtOAc萃取。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、用MgSO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。材料係藉由快速管柱層析法純化(洗提液：0至100%乙酸乙酯/己烷)，以提供標題化合物(1.2g,53%)。MS(ESI)：C23H34N4O2Si之計算質量為426.2；m/z測得為427.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.39(s,1H),7.56(d,J=8.6Hz,1H),7.39(d,J=8.6Hz,1H),7.20(s,1H),6.30(s,1H),5.78(s,1H),4.81-4.60(m,4H),2.98(s,3H),2.27(s,3H),1.68(t,J=7.3Hz,3H),0.82(s,9H),0.08(s,3H),0.00(s,3H)。
步驟B：甲基3-(4-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸酯。將三氯乙腈(0.7mL,7.3mmol)及DBU(63mL,0.4mmol)添加至(4-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)甲醇(1.2g,2.8mmol)於ACN(14ml)中之溶液。將反應在室溫下在氮下攪拌1小時。接著將((1-甲氧基-2-甲基丙-1-烯-1-基)氧基)三甲基矽烷(1.1mL,5.6mmol)添加至反應，隨後添加三氟甲烷磺醯胺(0.4g,1.4mmol)，並將反應在室溫下在氮下攪拌2小時。將反應用飽和NaHCO3水溶液淬熄，接著用EtOAc萃取。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、用MgSO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。材料係藉由快速管柱層析法純化(洗提液：0至100%乙酸乙酯/己 烷)，以提供為不純混合物之標題化合物，其不經進一步純化而繼續使用(1.3g，90%產率)。MS(ESI)：C28H42N4O3Si之計算質量為510.3；m/z測得為511.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.27(s,1H),7.48(d,J=8.7Hz,1H),7.29(d,J=8.7Hz,1H),7.02(s,1H),5.28(s,1H),4.69(qd,J=7.2,2.1Hz,2H),4.67-4.51(m,2H),4.16(q,J=7.1Hz,0H),3.65(s,3H),3.00(s,3H),2.17(s,3H),1.64(t,J=7.3Hz,3H),1.27(s,6H),0.73(s,9H),0.01(s,3H),-0.06(s,3H)。
步驟C：甲基3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-(羥甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-2,2-二甲基丙酸酯。將氟化四丁銨(1M於THF中，5.1ml，5.1mmol)添加至甲基3-(4-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸酯(1.3g,2.5mmol)於THF(28ml)及3滴DMF中之溶液。將反應在室溫下攪拌1.5小時。將反應用飽和NaHCO3水溶液淬熄，接著用EtOAc萃取。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、用MgSO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至油狀物。材料係藉由快速管柱層析法純化(洗提液：0至100%乙酸乙酯/己烷)，以提供標題化合物(0.6g，56%產率)。MS(ESI)：C22H28N4O3之計算質量為396.2；m/z測得為397.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.16(s,1H),7.45(d,J=8.8Hz,1H),7.11(d,J=8.7Hz,1H),6.98(s,1H),5.05(s,1H),4.57-4.44(m,4H),3.48(s,3H),3.26(s,1H),2.77(s,3H),2.08(s,3H),1.48(t,J=7.3Hz,3H),1.32(s,3H),1.13(s,3H)。
步驟D：(R/S)-甲基3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-(羥甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-2,2-二甲基丙酸酯之混合物(590mg)係藉由掌性SFC純化及分離(固定相：OD-H 2*25cm，動相：65% CO2、35% iPrOH、0.1% DEA，固定相：IG 2*25cm，動相：70% CO2、30% EtOH、0.1% DEA)，以提供二種鏡像異構物。第一洗提異構物(269mg)係指定為(*S)：MS(ESI)：C22H28N4O3之計算質量為396.2；m/z測得為397.2[M+H]+。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ 8.16(s,1H),7.46(d,J=8.9Hz,1H),7.11(d,J=8.8Hz,1H),6.98(s,1H),5.06(s,1H),4.57-4.43(m,4H),3.48(s,3H),2.80(s,3H),2.08(s,3H),1.47(t,J=7.3Hz,3H),1.32(d,J=3.9Hz,3H),1.13(d,J=5.7Hz,3H)。
中間物172：乙基(*R)-3-(5-(羥甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯。
Figure 108129422-A0202-12-0369-2177
步驟A：乙基(E)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙烯酸酯。將7-溴-8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(中間物24，7.0g，25mmol)、(E)-乙基3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)丙烯酸酯(7.35g,32.5mmol)、及Na2CO3(7.95g,75.0mmol)添加至250-mL三頸圓底燒瓶，且接著添加1,4-二
Figure 108129422-A0202-12-0369-526
烷(75mL)及水(15mL)。將混合物用氮噴氣5分鐘，並添加Pd(dppf)Cl2(1.83g,2.50mmol)。將混合物用氮噴氣另外5分鐘，且接著在90℃下攪拌。在16小時後，允許混合物冷卻至室溫。添加水(100mL)，並用乙酸乙酯萃取混合物多次，導致許多有機流份。將流份合併、用無水Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮，以提供殘餘物。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(石油醚：乙酸乙酯20：1至5：1)，以給出呈棕色固體之標題化合物(7.0g,76%)。MS(ESI)：C13H12F3N3O2之計算質量為299.1；m/z測得為299.9[M+H]+。
步驟B：乙基(E)-3-(5-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙烯酸酯。將(E)-乙基3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙烯酸酯(6.8g,23mmol)、5-溴-3-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-2-甲基吡啶(中間物46，9.34g，29.5mmol)、DIPEA(8.81g,68.2mmol)、及1,4-二
Figure 108129422-A0202-12-0369-527
烷(80mL)添加至250-mL圓底燒瓶。將混合物用氮噴氣5分鐘，且接著添加Pd(t-Bu3P)2(1.16g,2.27mmol)。將混合物在125℃下攪拌。在16h後，允許混合物冷卻至室溫。將懸浮液過濾，並將濾餅用乙酸乙酯(80mL)洗滌。將濾液用無水Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮，以提供殘餘物。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(石油醚：乙酸乙酯10：1至2：1)，以給出呈棕色固體之標題化合物(6.0g, 49%)。MS(ESI)：C26H33F3N4O3Si之計算質量為534.2；m/z測得為535.1[M+H]+。
步驟C：乙基3-(5-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯。將雷氏鎳(5.0g，於水中)添加至乙基(E)-3-(5-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙烯酸酯(6.0g,11mmol)於EtOH(60mL)中之溶液。將反應混合物在氫氣氛(15Psi)下在室溫下攪拌。在16小時後，將混合物過濾通過Celite®墊，並將該墊用乙酸乙酯(60mL)洗滌。將濾液用無水Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮，以提供呈油狀物之標題產物(5.2g)，其不經進一步純化即用於下一步驟。MS(ESI)：C26H35F3N4O3Si之計算質量為536.2；m/z測得為537.1[M+H]+。
步驟D：乙基(*S)-3-(5-(羥甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯。將TFA(6mL)及乙基3-(5-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(5.2g)添加至100-mL圓底燒瓶。將混合物在室溫下攪拌3小時，且接著在減壓下濃縮。將NaHCO3水溶液(60mL)添加至殘餘物，並用乙酸乙酯萃取混合物導致許多有機流份。將這些流份合併、用無水Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮，以提供呈油狀物之產物(4.6g)。將此材料與以如上述之類似方式製造之第二批次(2g)合併。此材料係藉由使用Phenomenex Gemini 250mm×50mm管柱之製備型HPLC純化(10μm，洗提液：10%至45%(v/v)CH3CN於含有0.05% v/v添加氨之水中)。將純流份合併並在減壓下濃縮。將殘餘物懸浮於水(10mL)中、冷凍及冷凍乾燥，以提供呈黏稠油狀物之標題化合物(4.3g,51%)。此外消旋混合物進一步藉由掌性SFC純化(AD管柱，250mm×50mm，10μm，EtOH-CO2含有0.1%之25% aq.NH3)，以提供二種鏡像異構物。第一洗提異構物(1.62g)係指定為*R：MS(ESI)：C20H21F3N4O3之計算質量為422.2；m/z測得為423.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.44(d,J=7.3Hz,1H),8.38(d,J=2.2Hz,1H),7.65(d,J=2.0Hz,1H),7.27(d,J=7.3Hz,1H),5.22(t,J=5.3Hz,1H),4.89(t,J=7.9Hz,1H),4.45(d,J=5.1Hz,2H),4.02-3.94(m,2H),3.28(d,J=7.9Hz,2H),2.75(s,3H),2.36(s,3H),1.07(t,J=7.2Hz,3H)。
中間物173：乙基(*S)-3-(5-(羥甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯。
Figure 108129422-A0202-12-0371-2178
來自中間物172所述之掌性分離之第二洗提異構物(1.72g)係指定為*S：MS(ESI)：C20H21F3N4O3之計算質量為422.2；m/z測得為423.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.43(d,J=7.1Hz,1H),8.37(d,J=2.4Hz,1H),7.65(d,J=2.2Hz,1H),7.26(d,J=7.3Hz,1H),5.22(t,J=5.3Hz,1H),4.88(t,J=7.8Hz,1H),4.45(d,J=5.3Hz,2H),4.02-3.93(m,2H),3.27(d,J=7.9Hz,2H),2.75(s,3H),2.35(s,3H),1.06(t,J=7.1Hz,3H)。
中間物174：乙基(E)-3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]嗒
Figure 108129422-A0202-12-0371-528
-6-基)丙烯酸酯。
Figure 108129422-A0202-12-0371-2179
步驟A：N,6-二甲基嗒
Figure 108129422-A0202-12-0371-529
-3-胺。在5-L壓力槽反應器中加入3-氯-6-甲基嗒
Figure 108129422-A0202-12-0371-530
(75g,580mmol)及甲胺於甲醇中之30%溶液(1.5L)。將所得溶液在110℃下攪拌隔夜。將混合物冷卻，接著在減壓下濃縮。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(10：1二氯甲烷：甲醇)，以提供呈淺黃色固體之標題化合物(55g,77%)。
步驟B：4-溴-N,6-二甲基嗒
Figure 108129422-A0202-12-0371-531
-3-胺。在1-L圓底燒瓶中加入N,6-二甲基嗒
Figure 108129422-A0202-12-0371-532
-3-胺(36g,290mmol)及乙酸(400mL)。隨後逐滴添加溴(141g,880mmol)。將所得溶液在65℃下攪拌隔夜。將溶液冷卻，且接著用二氯甲烷(1.5L)稀釋。藉由添加氨水溶液(約800mL)將溶液之pH調整至8至9。將所得混 合物依序用Na2SO3水溶液(600mL)及水(600mL)洗滌。將有機相用無水硫酸鈉乾燥、過濾、且接著在減壓下濃縮。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(石油醚-乙酸乙酯)，以提供呈黃色固體之標題化合物(7.9g,13%)。
步驟C：4-(3,3-二乙氧基丙-1-炔-1-基)-N,6-二甲基嗒
Figure 108129422-A0202-12-0372-533
-3-胺。將250-mL圓底燒瓶用氮吹掃且接著加入4-溴-N,6-二甲基嗒
Figure 108129422-A0202-12-0372-534
-3-胺(7.9g,39mmol)、3,3-二乙氧基丙-1-炔(6.0g,47mmol)、CuI(740mg,3.9mmol)、三乙胺(5.9g,58mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(5.5g,7.8mmol)、及THF(80mL)。將所得溶液在65℃下攪拌1.5h。將混合物冷卻並將固體藉由過濾移除。將濾液在減壓下濃縮且殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(石油醚-乙酸乙酯)，以提供呈黃色固體之標題化合物(7.7g,79%)。
步驟D：6-(二乙氧基甲基)-3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]嗒
Figure 108129422-A0202-12-0372-535
。在500-mL圓底燒瓶中加入4-(3,3-二乙氧基丙-1-炔-1-基)-N,6-二甲基嗒
Figure 108129422-A0202-12-0372-536
-3-胺(7.7g,31mmol)及TBAF於四氫呋喃(1M,230mL)中之溶液。將所得溶液在65℃下攪拌隔夜。將混合物冷卻，接著在減壓下濃縮。將殘餘物用乙酸乙酯(200mL)稀釋，且接著用水洗滌。將有機層用無水硫酸鈉乾燥、過濾、且接著在減壓下濃縮。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(石油醚-乙酸乙酯，2：1)，以提供呈棕色油狀物之標題化合物(3.8g,49%)。
步驟E：3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]嗒
Figure 108129422-A0202-12-0372-537
-6-甲醛。在250-mL 3頸圓底燒瓶中加入6-(二乙氧基甲基)-3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]嗒
Figure 108129422-A0202-12-0372-538
(3.8g,15mmol)於1,4-二
Figure 108129422-A0202-12-0372-539
烷(40mL)中之溶液。隨後在0℃下逐滴添加氯化氫(40mL,6N)。將所得溶液在室溫下攪拌2h，且接著添加水(100mL)。將層分離，並用乙酸乙酯洗滌水溶液。藉由添加碳酸氫鈉水溶液，將水層之pH調整至8至9。用乙酸乙酯萃取鹼性溶液，導致許多有機層，將其合併、用無水硫酸鈉乾燥、並在減壓下濃縮，以提供呈黃色固體之標題化合物(2.2g)，其不經純化即用於下一步驟。
步驟F：乙基(E)-3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]嗒
Figure 108129422-A0202-12-0372-540
-6-基)丙烯酸酯。在250-mL 3頸圓底燒瓶中在0℃下加入NaH(60%分散於油中，0.6g)及THF(10mL)。逐滴添加乙基(二乙氧基磷醯基)乙酸酯(3.4g,15mmol)於THF(20mL)中之溶液。將所得混合物在0℃下攪拌0.5h。逐滴添加3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]嗒
Figure 108129422-A0202-12-0372-541
-6-甲醛(2.2g,13mmol)於THF(30mL)中之溶液。將混合物在0 ℃下攪拌0.5h。將反應混合物藉由在0℃下添加5% NH4Cl水溶液(200mL)淬熄。在升溫至RT後，用乙酸乙酯萃取混合物導致許多有機層，將其合併、用無水硫酸鈉乾燥、並在減壓下濃縮。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(石油醚-乙酸乙酯，2：1)，以提供呈淺黃色固體之標題化合物(2.0g,66%)。MS(ESI)：C13H15N3O2之計算質量為245.1；m/z測得為246.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.79(d,J=16.2Hz,1H),7.46(s,1H),6.74(s,1H),6.67(d,J=15.9Hz,1H),4.36-4.28(m,2H),4.10(s,3H),2.80(s,3H),1.37(t,J=6.9Hz,3H)。
中間物175：甲基(2*S,3*R)-3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯。
Figure 108129422-A0202-12-0373-2180
步驟A：乙基(*R)-3-(3-(((三級丁基二苯基矽基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯。將TBDPSCl(3.33mL,12.8mmol)添加至由乙基(*R)-3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(中間物27，3.6g，8.5mmol)、1H-咪唑(1.75g,25.7mmol)、及二氯甲烷(50mL)所組成之溶液。將混合物在室溫下攪拌20分鐘，其導致懸浮液。將懸浮液過濾通過Celite®墊，並將該墊用乙酸乙酯(20mL)洗滌。將濾液在減壓下濃縮至乾且殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(石油醚-乙酸乙酯，50：1至5：1)，以提供呈白色固體之標題化合物(5.2g,92%)。MS(ESI)：C37H40F3N3O3Si之計算質量為659.3；m/z測得為660.3[M+H]+。
步驟B：(*R)-3-(3-(((三級丁基二苯基矽基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。將氫氧化鋰一水合物(378mg,9.01mmol)添加至由乙基(*R)-3-(3-(((三級丁基二苯基矽基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙 酸酯(3.3g,5.0mmol)、EtOH(12mL)、及H2O(3mL)所組成之溶液。將混合物在室溫下攪拌2小時。藉由添加1M HCl水溶液將pH調整至5，且接著用H2O(30mL)稀釋。用乙酸乙酯萃取混合物導致許多有機層，將其合併、用無水硫酸鈉乾燥、並在減壓下濃縮，以提供呈白色固體之標題化合物(3.0g,88%)。MS(ESI)：C35H36F3N3O3Si之計算質量為631.3；m/z測得為632.3[M+H]+。
步驟C：(R)-4-苄基-3-((*R)-3-(3-(((三級丁基二苯基矽基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙醯基)
Figure 108129422-A0202-12-0374-542
唑啶-2-酮。將CDI(385mg,2.37mmol)添加至由(*R)-3-(3-(((三級丁基二苯基矽基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸(1.0g,1.6mmol)於四氫呋喃(10mL)中所組成之溶液。將混合物在室溫下攪拌6小時。允許四氫呋喃用氮氣流蒸發，並將殘餘物用乙腈(10mL)稀釋。將(R)-4-苄基
Figure 108129422-A0202-12-0374-543
唑啶-2-酮(309mg,1.74mmol)及DBU(47μL,0.31mmol)添加至混合物。在16小時後，將混合物在減壓下濃縮且殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(石油醚：乙酸乙酯，1：0至3：1)，以提供呈白色固體之標題化合物(860mg,68%)。MS(ESI)：C45H45F3N4O4Si之計算質量為790.3；m/z測得為791.3[M+H]+。
步驟D：(4R)-4-苄基-3-((3*R)-3-(3-(((三級丁基二苯基矽基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙醯基)
Figure 108129422-A0202-12-0374-544
唑啶-2-酮。將KHMDS(759μL，1M於THF中，0.759mmol)在-78℃下添加至由(R)-4-苄基-3-((*R)-3-(3-(((三級丁基二苯基矽基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙醯基)
Figure 108129422-A0202-12-0374-545
唑啶-2-酮(500mg,0.632mmol)及四氫呋喃(5mL)所組成之溶液。將反應混合物在-78℃下攪拌1.5小時，然後添加碘甲烷(449mg,3.16mmol)。將反應混合物在-78℃下攪拌4小時，然後在-78℃下用飽和NH4Cl水溶液(0.5mL)淬熄。允許混合物升溫至室溫，且接著添加水(30mL)。用乙酸乙酯萃取混合物導致許多有機層，將其合併、用無水硫酸鈉乾燥、並在減壓下濃縮。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(石油醚-乙酸乙酯，1：0至3：1)，以提供呈白色固體之為非鏡像異構物混合物之標題化合物(420mg,83%)。MS(ESI)：C46H47F3N4O4Si之計算質量為804.3；m/z測得為805.3[M+H]+。
步驟E：(3*R)-3-(3-(((三級丁基二苯基矽基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。將過氧化氫(275mg,2.43mmol)及氫氧化鋰一水合物(969μL，1M於水中，0.969mmol)添加至(4R)-4-苄基-3-((3*R)-3-(3-(((三級丁基二苯基矽基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙醯基)
Figure 108129422-A0202-12-0375-546
唑啶-2-酮(390mg,0.484mmol)於THF(8mL)及H2O(1.2mL)中之0℃溶液。將混合物在室溫下攪拌26小時，然後用飽和Na2SO3水溶液(0.6mL)淬熄。將混合物在減壓下濃縮，且接著用水(20mL)稀釋。藉由添加1M HCl水溶液將pH調整至5。用乙酸乙酯萃取混合物導致許多有機層，將其合併、用鹽水溶液洗滌、用無水硫酸鈉乾燥、並在減壓下濃縮，以提供呈無色油狀物之標題化合物(330mg)，其不經純化即用於下一步驟。MS(ESI)：C36H38F3N3O3Si之計算質量為645.3；m/z測得為646.3[M+H]+。
步驟F：甲基(3*R)-3-(3-(((三級丁基二苯基矽基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯。將(重氮甲基)三甲基矽烷(0.50mL，2M於己烷中，1.0mmol)在室溫下逐滴添加至(3*R)-3-(3-(((三級丁基二苯基矽基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸(320mg,0.496mmol)於二氯甲烷(8mL)及甲醇(4mL)中之溶液。將反應混合物攪拌6小時，且接著添加TFA(0.1mL)。將混合物在減壓下濃縮至乾，且接著添加二氯甲烷(80mL)。將混合物用飽和NaHCO3水溶液(20mL)及鹽水(20mL)洗滌。將有機層用無水硫酸鈉乾燥、過濾、並在減壓下濃縮。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(石油醚-乙酸乙酯，10：0至1：1)，以提供呈白色固體之標題化合物(160mg)。MS(ESI)：C37H40F3N3O3Si之計算質量為659.3；m/z測得為660.2[M+H]+。
步驟G：甲基(2*S,3*R)-3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯。將TBAF(0.29mL，1M於THF中，0.29mmol)在室溫下添加至甲基(3*R)-3-(3-(((三級丁基二苯基矽基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(160mg,0.242mmol)於THF(5mL)中之溶液。在6小時後，將反應混合物在減壓下濃縮，且接著添加乙酸乙酯(90mL)。將所得混合物用水(30mL)、鹽水(30mL×2)洗滌、用無水硫酸鈉乾燥、過濾、並在減壓下濃 縮。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(石油醚-乙酸乙酯，10：0至1：1)，以提供呈白色固體之為異構物混合物之標題化合物(102mg)。MS(ESI)：C21H22F3N3O3之計算質量為421.2；m/z測得為422.1[M+H]+。標題化合物進一步藉由掌性SFC純化(固定相：Chiralpak AD 250mm×30mm 5μm，等位動相：25% CO2、75% MeOH含有0.1% NH3水溶液)，以提供二種非鏡像異構物。第一洗提異構物(50.1mg)係指定為(*S)：MS(ESI)：C21H22F3N3O3之計算質量為421.2；m/z測得為422.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.99(d,J=7.2Hz,1H),7.29(s,1H),7.15-7.06(m,2H),6.96(d,J=7.2Hz,1H),4.67(d,J=11.6Hz,1H),4.64(s,2H),3.57(s,3H),3.42-3.33(m,1H),2.89(s,3H),2.25(s,3H),1.15(d,J=7.2Hz,3H)。
中間物176：甲基(2*R,3*R)-3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯。
Figure 108129422-A0202-12-0376-2181
來自中間物175所述之掌性SFC分離之第二洗提異構物(81.1mg)係指定為(*R)：MS(ESI)：C21H22F3N3O3之計算質量為421.2；m/z測得為422.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.01(d,J=7.2Hz,1H),7.31(s,1H),7.16(d,J=7.6Hz,1H),7.13(s,2H),4.69(d,J=4.4Hz,2H),4.50(d,J=11.6Hz,1H),3.53(s,3H),3.46-3.33(m,1H),2.83(s,3H),2.28(s,3H),1.79-1.73(m,1H),1.24(d,J=6.4Hz,3H)。
中間物177：7’-(2-(3-氟吖呾-1-基)乙氧基)-8’-甲基-2’,3’-二氫螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1’,1’-二氧化物。
Figure 108129422-A0202-12-0377-2182
標題化合物(54mg,15%)係使用中間物127所述之類似條件製備，其中使用7’-氯-8’甲基-2’,3’-二氫螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1’,1’-二氧化物(中間物131)而非7’-氯-2’,3’-二氫螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1’,1’-二氧化物(中間物67)，且使用2-(3-氟吖呾-1基)乙-1-醇而非2-(哌啶-1-基)乙-1-醇。MS(ESI)：C15H20FN3O4S之計算質量為357.1，m/z測得為358.2[M+H]+。
中間物178：8’-甲基-7’-(2-嗎啉基乙氧基)-2’,3’-二氫螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1’,1’-二氧化物。
Figure 108129422-A0202-12-0377-2183
標題化合物(510mg,95%)係使用中間物127所述之類似條件製備，其中使用7’-氯-8’甲基-2’,3’-二氫螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1’,1’-二氧化物(中間物131)而非7’-氯-2’,3’-二氫螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1’,1’-二氧化物(中間物67)，且使用2-嗎啉基乙-1-醇而非2-(哌啶-1-基)乙-1-醇。MS(ESI)：C16H23N3O5S之計算質量為369.1，m/z測得為370.1[M+H]+。
中間物179：7’-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)-2’,3’-二氫螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1’,1’-二氧化物。
Figure 108129422-A0202-12-0378-2184
標題化合物(234mg,36%)係使用中間物25所述之類似條件製備，其中使用2-(吡咯啶-1-基)乙-1-醇而非2-(哌啶-1-基)乙-1-醇。MS(ESI)：C15H21N3O4S之計算質量為339.1，m/z測得為340.2[M+H]+。
中間物180：三級丁基3-(1’,1’-二氧橋-2,2’,3,3’,5,6-六氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5[氧雜噻氮呯]-7’-基)丙酸酯。
Figure 108129422-A0202-12-0378-2185
步驟A：(E)-三級丁基3-(1',1'-二氧橋-2,2',3,3',5,6-六氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-7'-基)丙烯酸酯。將丙烯酸三級丁酯(477mg,3.72mmol)、Pd(OAc)2(32.1mg,0.143mmol)、2-(二-三級丁基膦基)聯苯(85.5mg,0.287mmol)、及Et3N(580mg,5.73mmol)添加至7'-溴-2,2',3,3',5,6-六氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1',1'-二氧化物(1.00g，2.86mmol，中間物124)及DMF(18mL)之溶液。將所得混合物用N2噴氣5分鐘，且接著在120℃下加熱攪拌3小時，然後冷卻至室溫，並在減壓下濃縮至乾。將殘餘物用飽和NH4Cl水溶液(7mL)稀釋，並用乙酸乙酯(2X)萃取所得混合物。這些萃取導致數種流份，將其合併、用無水Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由快速層析法純化(洗提液：石油醚/乙酸乙酯，10：1至1：5，梯度)，以提供呈黃色固體之標題化合物(805mg,71%)。MS(ESI)：C18H24N2O6S之計算質量為396.1，m/z測得為396.9[M+H]+。
步驟B：三級丁基3-(1',1'-二氧橋-2,2',3,3',5,6-六氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-7'-基)丙酸酯。將(E)-三級丁基3-(1',1'-二氧橋- 2,2',3,3',5,6-六氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-7'-基)丙烯酸酯(805mg,2.03mmol)、MeOH(10mL)、及乾Pd/C(200mg,10wt.%,0.189mmol)添加至75mL氫化瓶並在室溫下在H2(50psi)下攪拌16小時。將懸浮液過濾通過Celite®墊，並將該墊用MeOH(20mL)洗滌。將濾液在減壓下濃縮至乾以給出產物，將其與另一批次之三級丁基3-(1',1'-二氧橋-2,2',3,3',5,6-六氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-7'-基)丙酸酯合併並藉由快速層析法純化(洗提液：石油醚/乙酸乙酯，10：1至1：5，梯度)，以提供標題化合物(781mg)。MS(ESI)：C18H26N2O6S之計算質量為398.2，m/z測得為399.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.60-8.10(m,1 H),8.02(d,J=7.8Hz,1 H),7.24(d,J=7.8Hz,1 H),3.81(t,J=9.8Hz,2 H),3.57(d,J=10.8Hz,2 H),3.47(s,2 H),2.97(t,J=7.0Hz,2 H),2.64(t,J=7.0Hz,2 H),1.72-1.46(m,4 H),1.34(s,9 H)。
中間物181：8’-甲基-7’-((1-(哌啶-1-基)丙-2-基)氧基)-2,2’,3,3’,5,6-六氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1’,1’-二氧化物。
Figure 108129422-A0202-12-0379-2186
標題化合物(230mg,79%)係使用中間物72所述之類似條件製備，其中在步驟C中使用1-(哌啶-1-基)丙-2-醇而非2-(吡咯啶-1-基)乙醇。MS(ESI)：C20H31N3O5S之計算質量為425.2，m/z測得為426.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.13(t,J=6.8Hz,1H),7.82(d,J=1.0Hz,1H),5.33-5.25(m,1H),3.89-3.76(m,2H),3.66-3.61(m,2H),3.50-3.38(m,2H),2.62-2.56(m,1H),2.50-2.35(m,5H),2.11(s,3H),1.65-1.55(m,4H),1.50-1.42(m,4H),1.39-1.26(m,5H)。
中間物182：7’-(2-吖呾-1-基)乙氧基)-8’-甲基-2’,3’-二氫螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1’,1’-二氧化物。
Figure 108129422-A0202-12-0380-2187
標題化合物(214mg,32%)係使用中間物127所述之類似條件製備，其中使用7’-氯-8’甲基-2’,3’-二氫螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1’,1’-二氧化物(中間物131)而非7’-氯-2’,3’-二氫螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1’,1’-二氧化物(中間物67)，且使用2-(吖呾-1基)乙-1-醇而非2-(哌啶-1-基)乙-1-醇。MS(ESI)：C15H21N3O4S之計算質量為339.1，m/z測得為340.2[M+H]+。
中間物183：7’-(2-羥乙氧基)-2,2’,3,3’,5,6-六氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1’,1’-二氧化物。
Figure 108129422-A0202-12-0380-2188
步驟A：7'-(2-(苄氧基)乙氧基)-2,2',3,3',5,6-六氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1',1'-二氧化物。將於礦物油中之氫化鈉(860mg，60%純度，21.5mmol)在0℃下分批添加至2-(苄氧基)乙醇(2.6g,17mmol)於甲苯(30mL)中之溶液。將所得混合物攪拌0.5小時且逐漸回溫至室溫，且接著用7'-溴-2,2',3,3',5,6-六氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1',1'-二氧化物(3.0g，8.6mmol，中間物124)、o-tol-BiNAP(230mg,0.339mmol)、及Pd2(dba)3(160mg,0.175mmol)處理。將所得混合物在100℃下攪拌16小時，然後冷卻至室溫，並將過量NaH用乙酸(1.3mL)淬熄至pH 6。將懸浮液過濾通過Celite®墊，並將該墊用乙酸乙酯(50mL)洗滌。將濾液在減壓下濃縮至乾，且所得殘餘物係藉由快速層析法純化(洗提液：石油醚/乙酸乙酯，10：1至1：2， 梯度)，以提供標題化合物(2.5g,58%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。MS(ESI)：C20H24N2O6S之計算質量為420.1，m/z測得為443.1[M+Na]+。
步驟B：7’-(2-羥乙氧基)-2,2’,3,3’,5,6-六氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1’,1’-二氧化物。將乾Pd/C(300mg,10%)添加至7'-(2-(苄氧基)乙氧基)-2,2',3,3',5,6-六氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1',1'-二氧化物(2.5g)及THF(50mL)之溶液。將所得混合物在室溫下在50psi氫下攪拌12小時。將懸浮液過濾通過Celite®墊，並將該墊用THF(50mL)洗滌。將濾液在減壓下濃縮至乾，以給出仍不純的產物(2.0g)，將其用10：1石油醚/乙酸乙酯(30mL)研磨，並將所得懸浮液經由過濾單離。將濾餅用石油醚(20mL)洗滌，並在減壓下乾燥，以提供標題化合物(1.7g,85%)。MS(ESI)：C13H18N2O6S之計算質量為330.1，m/z測得為331.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.25-8.15(m,1H),8.00-7.92(m,1H),6.71(d,J=8.4Hz,1H),4.89(t,J=5.6Hz,1H),4.27(t,J=4.8Hz,2H),3.83-3.74(m,2H),3.72-3.67(m,2H),3.65-3.56(m,2H),3.48-3.41(m,2H),1.68-1.53(m,4H)。
中間物184：甲基3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸酯。
Figure 108129422-A0202-12-0381-2189
步驟A：(3-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)甲醇。將N-丁基鋰(2.5M,4.8ml,12mmol)逐滴添加至在乾冰/丙酮浴中在氮下之5-溴-1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑(中間物29，3.0g，12mmol)於THF(50ml)中之攪拌溶液。將3-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-4-甲基苯甲醛(中間物163，3.2g，12mmol)溶解於THF(7ml)，並將所得溶液逐滴添加至鋰化反應。接著將反應自乾冰/丙酮浴移出，並允許回溫至室溫3小時。將反應用飽和NH4Cl水溶液淬熄。添加鹽水及EtOAc，並將所得雙相混合物分離。以EtOAc萃取水層。這些 萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、用鹽水洗滌、用MgSO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。材料係藉由快速管柱層析法純化(0至20% EtOAc/己烷)，以提供標題化合物(2.46g，47%產率)。MS(ESI)：C25H35N3O2Si之計算質量為437.2；m/z測得為438.3[M+H]+。
步驟B：甲基3-(3-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸酯。將三氯乙腈(2ml,20mmol)及DBU(0.3ml,2mmol)添加至(3-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)甲醇(4.24g,9.69mmol)於ACN(50ml)中之溶液。將反應在室溫下在氮下攪拌50分鐘。接著將((1-甲氧基-2-甲基丙-1-烯-1-基)氧基)三甲基矽烷(10ml,49mmol)添加至反應，隨後添加三氟甲烷磺醯胺(2.72g,9.69mmol)，並將反應在室溫下在氮下攪拌45分鐘。將反應用飽和NaHCO3水溶液淬熄，接著用EtOAc萃取。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、用MgSO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。材料係藉由快速管柱層析法純化(0至20% EtOAc/DCM)，以提供標題化合物(4.82g，95%產率)。MS(ESI)：C30H43N3O3Si之計算質量為521.3；m/z測得為522.3[M+H]+。
步驟C：甲基3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸酯。將氟化四丁銨(1M於THF中，18ml，18mmol)添加至甲基3-(3-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸酯(4.82g,9.24mmol)於THF(92ml)中之溶液。將反應在室溫下攪拌3小時。將反應用飽和NaHCO3水溶液淬熄，接著用EtOAc萃取。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、用MgSO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至油狀物。材料係藉由快速管柱層析法純化(0至100% EtOAc/己烷)，以提供含有TBAF為雜質之標題化合物(4.84g，128%產率)。MS(ESI)：C24H29N3O3之計算質量為407.2；m/z測得為408.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.52(d,J=8.7Hz,1H),7.31(d,J=8.8Hz,1H),7.12-7.08(m,1H),7.03-6.97(m,1H),6.97-6.92(m,1H),4.76(s,1H),4.51(s,2H),3.66-3.57(m,1H),3.39(s,3H),2.70(s,3H),2.18(s,3H),1.30(s,3H),1.27-1.22(m,2H),1.21(s,3H),1.19-1.13(m,2H)。
步驟D：甲基3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸酯。將亞硫醯氯(0.7mL,9.6mmol)添加至甲基3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸酯(1.87g,4.59mmol)於DCM(23mL)中之溶液。將反應在室溫下攪拌40分鐘。將反應用飽和NaHCO3水溶液淬熄，將所得雙相混合物分離，並用DCM萃取水層。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、用MgSO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至油狀物，以提供不經進一步純化之標題化合物(1.8g，92%產率)。MS(ESI)：C24H28ClN3O2之計算質量為425.2；m/z測得為426.2[M+H]+。
中間物185：甲基3-(5-(羥甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯。
Figure 108129422-A0202-12-0383-2190
步驟A：(5-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-6-甲基吡啶-3-基)(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)甲醇。將N-丁基鋰(1.6M,7.8ml,12.5mmol)逐滴添加至在乾冰/丙酮浴中在氮下之5-溴-3-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-2-甲基吡啶(中間物46，4.0g，13mmol)於THF(47ml)中之攪拌溶液。將8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-甲醛(中間物28，2.35g，10.3mmol)溶解於THF(47ml)，逐滴添加至鋰化反應。將反應攪拌5分鐘，接著用飽和NH4Cl水溶液淬熄，並用EtOAc萃取。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、用Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。材料係藉由快速管柱層析法純化(EtOAc/己烷)，以提供標題化合物(3g，63%產率)。此程序重複五次，以產生總共15g之標題化合物。MS(ESI)：C22H29F3N4O2Si之計算質量為466.2；m/z測得為467.2[M+H]+。
步驟B：7-((5-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-6-甲基吡啶-3-基)氯甲基)-8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶。將亞硫醯氯(3mL, 41mmol)添加至(5-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-6-甲基吡啶-3-基)(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)甲醇(15g,32mmol)及2,6-二-三級丁基吡啶(14ml,62mmol)於DCM(160mL)中之溶液。將反應在室溫下攪拌5分鐘。將反應用飽和NaHCO3水溶液淬熄，接著用乙酸乙酯萃取。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、用MgSO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。材料係藉由快速管柱層析法純化(0至100%乙酸乙酯/己烷)，以提供標題化合物(11.6g，74%產率)。MS(ESI)：C22H28ClF3N4OSi之計算質量為484.2；m/z測得為485.2[M+H]+。
步驟C：甲基3-(5-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯。將((1-甲氧基-2-甲基丙-1-烯-1-基)氧基)三甲基矽烷(24ml,118mmol)添加至7-((5-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-6-甲基吡啶-3-基)氯甲基)-8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(11.6g,24mmol)於DCM(118ml)中之溶液。添加溴化銦(III)(2.6g,7.3mmol)，並將反應在室溫下攪拌16小時。添加飽和NaHCO3水溶液，並將所得雙相混合物分離。用DCM萃取水層。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、用Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾，以提供不經進一步純化之標題化合物(5g，38%產率)。MS(ESI)：C27H37F3N4O3Si之計算質量為550.2；m/z測得為551.3[M+H]+。
步驟D：甲基3-(5-(羥甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯。將氟化四丁銨(1M於THF中，27ml，27mmol)添加至甲基3-(5-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(5g,9mmol)於THF(50ml)中之溶液。將反應在室溫下攪拌1小時。將反應用飽和NaHCO3水溶液淬熄，將所得雙相混合物分離，並用DCM萃取水層。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、用MgSO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。材料係藉由快速管柱層析法純化(0至100%乙酸乙酯/己烷)，以提供標題化合物(3.8g，96%產率)。MS(ESI)：C21H23F3N4O3之計算質量為436.2；m/z測得為437.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.60(d,J=2.1Hz,1H),8.38(d,J=2.2Hz,1H),8.13(d,J=7.2Hz,1H),7.19(d,J=7.4 Hz,1H),4.90(s,1H),4.74(s,2H),3.63(s,3H),2.71(s,3H),2.64(s,3H),1.37(d,J=19.6Hz,6H)。
中間物186：甲基(*R)-3-(3-環丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸酯。
Figure 108129422-A0202-12-0385-2191
來自中間物184所述之掌性分離之第二洗提異構物(1.9g)係指定為(*R)：MS(ESI)：C24H29N3O3之計算質量為407.2；m/z測得為408.2[M+H]+。
中間物187：7'-(3-(3-羥基丙氧基)丙氧基)-2,2',3,3',5,6-六氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1',1'-二氧化物。
Figure 108129422-A0202-12-0385-2192
步驟A：3-(苄氧基)丙基4-甲基苯磺酸酯。將3-(苄氧基)丙-1-醇(10.0g,60.2mmol)、對甲苯磺醯氯(17.2g,90.2mmol)、三乙胺(25.0mL,179mmol)、及二氯甲烷(100mL)合併。將所得混合物在20℃下攪拌3小時，接著倒入水(50mL)中，並用二氯甲烷(50mL×2)萃取。將這些有機溶劑流份合併、用無水Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮，以給出產物，其係藉由FCC純化(洗提液：石油醚：乙酸乙酯=1：0至5：1)，以提供呈棕色油狀物之標題化合物(18g,93%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.78(d,J=8.4Hz,2H),7.38-7.22(m,7H),4.40(s,2H),4.19-4.14(m,2H),3.50(t,J=6.0Hz,2H),2.42(s,3H),1.98-1.90(m,2H)。
步驟B：3-(3-(苄氧基)丙氧基)丙-1-醇。將於礦物油中之氫化鈉(6.0g，60%純度，0.15mmol)分批添加至由丙烷-1,3-二醇(17.0g,223mmol) 及DMF(40mL)所組成之0℃(冰/水)溶液。將所得混合物攪拌2小時且逐漸回溫至室溫，且接著用由3-(苄氧基)丙基4-甲基苯磺酸酯(18.0g,56mmol)及DMF(40mL)所組成之溶液在0℃下處理。將混合物加熱至80℃達12小時、接著冷卻至室溫、倒入飽和NH4Cl水溶液(40mL)、並用乙酸乙酯(200mL×2)萃取。將這些有機溶劑流份合併、用無水Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮，以給出產物，其係藉由FCC純化(洗提液：石油醚/乙酸乙酯=1：0至1：1)，以提供呈黃色固體之標題化合物(9g,71%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.37-7.25(m,4H),4.49(s,2H),3.78-3.71(m,2H),3.71-3.66(m,1H),3.59(t,J=5.6Hz,2H),3.54(t,J=6.4Hz,4H),2.05(s,2H),1.92-1.82(m,4H)。
步驟C：7'-(3-(3-(苄氧基)丙氧基)丙氧基)-2,2',3,3',5,6-六氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1',1'-二氧化物。將於礦物油中之氫化鈉(460mg，60%純度，11.5mmol)分批添加至由3-(3-(苄氧基)丙氧基)丙-1-醇(2.0g,8.9mmol)及甲苯(20mL)所組成之0℃(冰/水)溶液。將所得混合物攪拌0.5小時且逐漸回溫至室溫，且接著用7'-溴-2,2',3,3',5,6-六氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1',1'-二氧化物(中間物124，1.5g，4.3mmol)、o-tol-BINAP(130mg,0.192mmol)、及Pd2(dba)3(80mg,0.087mmol)處理。將所得混合物在100℃下攪拌16小時，接著用乙酸(0.7mL)淬熄(將混合物之pH調整至6)。將所得懸浮液過濾通過Celite®墊，並將該墊用乙酸乙酯(30mL)洗滌。將濾液在減壓下濃縮至乾以給出產物，將其與另一批次之相同化合物合併並接著藉由FCC純化(洗提液：石油醚/乙酸乙酯=10：1至1：3)，以提供標題化合物(1.0g，)，其不經進一步純化即用於下一步驟。MS(ESI)：C24H32N2O7S之計算質量為492.19；m/z測得為493.1[M+H]+。
步驟D：7'-(3-(3-羥基丙氧基)丙氧基)-2,2',3,3',5,6-六氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1',1'-二氧化物。將7'-(3-(3-(苄氧基)丙氧基)丙氧基)-2,2',3,3',5,6-六氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1',1'-二氧化物(1.0g,2mmol)、乾Pd/C(200mg,10%)、及MeOH(20mL)添加至100mL氫化瓶。將所得混合物在H2(50psi)下在室溫下攪拌12小時。將懸浮液過濾通過Celite®墊，並將該墊用乙酸乙酯(30mL)洗滌。將濾液在減壓下濃縮至乾，以提供呈黃色固體之標題產物(850mg,104%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。MS(ESI)：C17H26N2O7S之計算質量為402.15；m/z測得為403.0[M+H]+。
中間物188：甲基(*S)-3-(5-(氯甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸酯。
Figure 108129422-A0202-12-0387-2193
步驟A：(5-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-6-甲基吡啶-3-基)(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)甲醇。將n-BuLi(4.1mL,10mmol)緩慢逐滴添加至5-溴-3-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-2-甲基吡啶(3.0g，9.5mmol，中間物46)及THF(30mL)之-65℃溶液。將所得混合物在-65℃下攪拌5分鐘，然後用1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-甲醛(2.0g，10mmol，中間物56步驟B)於THF(50mL)中之溶液在-65℃下逐滴處理。將所得混合物在-65℃下攪拌2小時，接著倒入sat.NH4Cl(60mL)中，並用乙酸乙酯(3X)萃取。這些萃取導致數種流份，將其用鹽水(1X)洗滌、用無水Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由快速層析法純化(洗提液：石油醚/乙酸乙酯，1：0至0：1；梯度)，以提供標題化合物(1.8g,42%)。MS(ESI)：C24H34N4O2Si之計算質量為438.3，m/z測得為439.5[M+H]+。
步驟B：甲基3-(5-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸酯。將DBU(0.13mL,0.87mmol)及2,2,2-三氯乙腈(0.8mL,8.0mmol)在N2下在室溫下添加至(5-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-6-甲基吡啶-3-基)(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)甲醇(1.6g,3.6mmol)及MeCN(25mL)之混合物。將所得混合物在室溫下攪拌1小時，然後用((1-甲氧基-2-甲基丙-1-烯-1-基)氧基)三甲基矽烷(3.2g,18mmol)及Tf2N(1.1g,3.9mmol)於MeCN(5mL)中之溶液處理。將混合物在室溫下攪拌3小時，接著用另一批次之((1-甲氧基-2-甲基丙-1-烯-1-基)氧基)三甲基矽烷(1.5g,8.6mmol)及由Tf2N(500mg,1.78mmol)於MeCN(3mL)所組成之溶液處理。將所得混合物在室溫下攪拌另外3小時，用 sat.NaHCO3(50mL)淬熄，並用乙酸乙酯(3X)萃取。這些萃取導致數種流份，將其用無水Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由快速層析法純化(洗提液：石油醚/乙酸乙酯，10：1至1：2；梯度)，以產生化合物(1.7g,82%)。MS(ESI)：C29H42N4O3Si之計算質量為522.3，m/z測得為523.6[M+H]+。
步驟C：甲基3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(5-(羥甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-2,2-二甲基丙酸酯。將TBAF(6.5mL，1M於THF中，6.5mmol)添加至甲基3-(5-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸酯(1.7g,3.3mmol)、及THF(20mL)之溶液。將所得混合物在室溫下攪拌1.5小時，然後倒入水(50mL)中，並用乙酸乙酯(3X)萃取。這些萃取導致數種流份，將其合併、用鹽水(30mL)洗滌、用無水Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由快速層析法純化(洗提液：乙酸乙酯，100%)，以提供標題化合物(580mg,43%)。MS(ESI)：C23H28N4O3之計算質量為408.22，m/z測得為409.2[M+H]+。
步驟D：(*S)甲基3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(5-(羥甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-2,2-二甲基丙酸酯。甲基3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(5-(羥甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-2,2-二甲基丙酸酯異構物之混合物係藉由掌性SFC分離(固定相：Daicel Chiralpak AD 10μm 150×50mm，動相：(75% CO2、25% EtOH(含有0.1% 25% NH3水溶液))，以提供二種鏡像異構物。第一洗提異構物(9.5g,38%)係指定為*S。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.30-8.27(m,1H),7.67-7.61(m,3H),5.23(t,J=5.3Hz,1H),4.77(s,1H),4.45-4.41(m,2H),3.99-3.93(m,1H),3.47(s,3H),2.70(s,3H),2.33(s,3H),1.29(s,3H),1.25(s,3H),1.24-1.20(m,4H)。
步驟E：(*S)-甲基3-(5-(氯甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸酯。將SOCl2(0.52mL,7.2mmol)在N2下添加至(*S)甲基3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(5-(羥甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-2,2-二甲基丙酸酯(580mg,1.42mmol)及二氯甲烷(8.0mL)之溶液。將所得混合物在室溫下攪拌1小時，然後在減壓下濃縮至乾以提供產物(600mg)，其不經進一步純化即用於下一步驟。MS(ESI)：C23H27ClN4O2之計算質量為426.2，m/z測得為427.0[M+H]+。
中間物189：甲基(*R)-3-(5-(氯甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸酯。
Figure 108129422-A0202-12-0389-2194
步驟A：(*R)甲基3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(5-(羥甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-2,2-二甲基丙酸酯。甲基3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(5-(羥甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-2,2-二甲基丙酸酯異構物之混合物(中間物188、步驟C)係藉由掌性SFC分離(固定相：Daicel Chiralpak AD 10μm 150×50mm，動相：(75% CO2、25% EtOH(含有0.1% 25% NH3水溶液))，以提供二種鏡像異構物。第二洗提異構物(9.5g,38%)係指定為*R。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.31-8.28(m,1H),7.68-7.62(m,3H),5.24(t,J=5.3Hz,1H),4.78(s,1H),4.46-4.42(m,2H),4.00-3.94(m,1H),3.47(s,3H),2.71(s,3H),2.34(s,3H),1.30(s,3H),1.26(s,3H),1.25-1.21(m,4H)。
步驟B：甲基(*R)-3-(5-(氯甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸酯。標題化合物(480mg)係使用中間物188所述之類似條件製備，其中在步驟E中使用(*R)甲基3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(5-(羥甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-2,2-二甲基丙酸酯而非(*S)甲基3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(5-(羥甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-2,2-二甲基丙酸酯。MS(ESI)：C23H27ClN4O2之計算質量為426.2，m/z測得為427.2[M+H]+。
中間物190：8’-甲基-2’,3’-二氫螺[氧呾-3,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1’,1’-二氧化物
Figure 108129422-A0202-12-0390-2195
標題化合物(23.5g,60%)係使用中間物59所述之類似條件製備，其中在步驟C中使用2-氯-5-甲基吡啶-3-磺醯氯而非2-氯吡啶-3-磺醯氯。MS(ESI)：C10H12N2O4S之計算質量為256.1，m/z測得為256.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.36(d,J=1.8Hz,1H)8.31(br s,1H)8.00(d,J=2.0Hz,1H)4.35-4.49(m,4H)3.83(s,2H)2.35(s,3H)。
中間物191：三級丁基3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(4-(羥甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-2,2-二甲基丙酸酯。
Figure 108129422-A0202-12-0390-2196
步驟A：(4-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)甲醇。將i-PrMgCl‧LiCl於THF(30mL,39mmol)中之1.3M溶液在-10℃下逐滴添加至3-(二氟甲基)-7-碘-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(中間物129，步驟F，10g，32mmol)於THF(120mL)中之攪拌溶液。在1小時後，逐滴添加4-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-5-甲基吡啶-2-甲醛(中間物147，9.5g，36mmol)於THF(30mL)中之溶液，且接著允許混合物升溫至室溫。在16小時後，將混合物倒入飽和NH4Cl水溶液中，且接著用乙酸乙酯萃取。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、用Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(石油醚：乙酸乙酯=1：0至0：1)，以提供呈黃色油狀物之標題化合物(7.5g,45%)。MS(ESI)：C22H30F2N4O2Si之計算質量為448.2；m/z測得為449.5[M+H]+。
步驟B：7-((4-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)氯甲基)-3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶。將SOCl2(1.1mL,15mmol)逐滴添加至含有(4-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)甲醇(6.0g,12mmol)及2,6-二-三級丁基吡啶(6.8mL,29mmol)於二氯甲烷(80mL)中之冰-水冷卻溶液之100mL三頸圓底燒瓶。在40分鐘後，藉由添加飽和碳酸氫鈉水溶液將混合物調整至pH 8，且接著用二氯甲烷萃取。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、用Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(石油醚：乙酸乙酯=1：0至0：1)，以提供呈黃色油狀物之標題化合物(5g,86%)。MS(ESI)：C22H29ClF2N4OSi之計算質量為466.2；m/z測得為467.4[M+H]+。
步驟C：三級丁基3-(4-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基丙酸酯。將含有InBr3(1.9g,5.4mmol)、7-((4-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)氯甲基)-3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(5g,11mmol)、及((1-(三級丁氧基)-2-甲基丙-1-烯-1-基)氧基)三甲基矽烷(中間物121，23.0g、106mmol)於二氯甲烷(80mL)中之混合物在室溫下攪拌。在50小時後，添加額外((1-(三級丁氧基)-2-甲基丙-1-烯-1-基)氧基)三甲基矽烷(中間物121，15g，69mmol)及InBr3(1g,2.8mmol)。在30小時後，將混合物倒入水中，且接著用二氯甲烷萃取。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、用Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(石油醚：乙酸乙酯=100：1至2：1)，以提供呈黃色油狀物之標題化合物(900mg,12%)。MS(ESI)：C30H44F2N4O3Si之計算質量為574.3m/z測得為575.2[M+H]+。
步驟D：三級丁基3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(4-(羥甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-2,2-二甲基丙酸酯。將TBAF於THF(2.7mL,2.7mmol)中之1M溶液逐滴添加至三級丁基3-(4-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基丙酸酯(900mg,1.3mmol)於THF(15mL)中之攪拌溶液。在4小時後，將混合物倒入水中，且接著用乙酸乙酯萃取。這些萃取導致數種有 機溶劑流份，將其合併、用Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(乙酸乙酯)，以提供呈黃色油狀物之標題化合物(450mg,71%)。MS(ESI)：C24H30F2N4O3之計算質量為460.2m/z測得為461.1[M+H]+。
中間物192：三級丁基3-(4-(氯甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基丙酸酯。
Figure 108129422-A0202-12-0392-2197
將SOCl2(0.4mL,6mmol)添加至三級丁基3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(4-(羥甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-2,2-二甲基丙酸酯(中間物191，450mg，0.98mmol)於二氯甲烷(8mL)中之攪拌溶液。在1小時後，將混合物在減壓下濃縮至乾。殘餘物不經進一步純化即供使用。MS(ESI)：C24H29ClF2N4O3之計算質量為478.2m/z測得為479.1[M+H]+。
中間物193：三級丁基3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(6-(羥甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-2,2-二甲基丙酸酯。
Figure 108129422-A0202-12-0392-2198
標題化合物(350mg)係使用中間物191所述之類似條件製備，其中在步驟A中使用6-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-5-甲基吡啶-2-甲醛(中 間物57)而非4-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-5-甲基吡啶-2-甲醛。MS(ESI)：C24H30F2N4O3之計算質量為460.2，m/z測得為461.2[M+H]+。
中間物194：三級丁基3-(6-(氯甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基丙酸酯。
Figure 108129422-A0202-12-0393-2199
標題化合物(320mg)係使用中間物192所述之類似條件製備，其中使用三級丁基3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(6-(羥甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-2,2-二甲基丙酸酯(中間物193)而非三級丁基3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(4-(羥甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-2,2-二甲基丙酸酯。MS(ESI)：C24H29ClF2N4O3之計算質量為478.2m/z測得為479.2[M+H]+。
中間物195：甲基3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(6-(羥甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-2,2-二甲基丙酸酯。
Figure 108129422-A0202-12-0393-2200
標題化合物(330mg)係使用中間物191所述之類似條件製備，其中在步驟A中使用6-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-5-甲基吡啶-2-甲醛(中間物57)而非4-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-5-甲基吡啶-2-甲醛，且其中在步驟C中使用((1-甲氧基-2-甲基丙-1-烯-1-基)氧基)三甲基矽烷而非((1-(三級丁 氧基)-2-甲基丙-1-烯-1-基)氧基)三甲基矽烷。MS(ESI)：C21H24F2N4O3之計算質量為418.2m/z測得為419.2[M+H]+。
中間物196：甲基3-(6-(氯甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基丙酸酯。
Figure 108129422-A0202-12-0394-2201
標題化合物(350mg)係使用中間物192所述之類似條件製備，其中使用甲基3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(6-(羥甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-2,2-二甲基丙酸酯(中間物195)而非三級丁基3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(4-(羥甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-2,2-二甲基丙酸酯。MS(ESI)：C21H23ClF2N4O2之計算質量為436.2m/z測得為437.2[M+H]+。
中間物197：三級丁基3-(6-(羥甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯。
Figure 108129422-A0202-12-0394-2202
步驟A：(6-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)甲醇。標題化合物係使用中間物191所述之類似條件製備：在步驟A中使用7-碘-8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(中間物53)而非3-(二氟甲基)-7-碘-8-甲基-[1,2,4]三唑 并[4,3-a]吡啶。MS(ESI)：C22H29F3N4O2Si之計算質量為466.2m/z測得為467.2[M+H]+。
步驟B：三級丁基3-(6-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯。標題化合物係使用實例17所述之類似條件製備：在步驟B中使用(6-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)甲醇而非(3-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)甲醇，且使用((1-(三級丁氧基)-2-甲基丙-1-烯-1-基)氧基)三甲基矽烷(中間物121)而非((1-甲氧基-2-甲基丙-1-烯-1-基)氧基)三甲基矽烷，且使用二氯乙烷而非乙腈作為溶劑。MS(ESI)：C30H43F3N4O3Si之計算質量為592.3m/z測得為593.1[M+H]+。
步驟C：三級丁基3-(6-(羥甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯。標題化合物係使用中間物191所述之類似條件製備：在步驟D中使用三級丁基3-(6-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯而非三級丁基3-(4-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基丙酸酯。MS(ESI)：C24H29F3N4O3之計算質量為478.2m/z測得為479.1[M+H]+。
中間物198：三級丁基3-(6-(氯甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯。
Figure 108129422-A0202-12-0395-2203
標題化合物(700mg)係使用中間物192所述之類似條件製備，其中使用三級丁基3-(6-(羥甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲 基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(中間物197)而非三級丁基3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(4-(羥甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-2,2-二甲基丙酸酯。MS(ESI)：C24H28ClF3N4O2之計算質量為496.2m/z測得為497.2[M+H]+。
中間物199：苄基(*S)-3-(3-環丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸酯。
Figure 108129422-A0202-12-0396-2204
步驟A：3-(3-環丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸。將LiOH‧H2O(1.6g,38mmol)添加至甲基3-(3-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-環丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基丙酸酯(中間物55，步驟E，4.0g，7.7mmol)及1,4-二
Figure 108129422-A0202-12-0396-547
烷：H2O(1：1,60mL)之溶液。將所得混合物在75℃下攪拌16小時，接著冷卻至室溫，並使用1N HCl調整至pH=6。在減壓下移除有機溶劑，並用乙酸乙酯萃取混合物(50mL×5)。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、用無水Na2SO4乾燥、過濾、並濃縮，以提供呈黃色固體之標題化合物(2.2g,67%)。MS(ESI)：C23H27N3O3之計算質量為393.48；m/z測得為394.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.28(d,J=6.6Hz,1H),7.28(s,1H),7.15(d,J=7.3Hz,1H),7.04(br s,2H),5.03(br s,1H),5.15-4.88(m,1H),4.71(s,1H),4.41(s,2H),2.53(s,2H),2.32(s,1H),2.16(s,3H),1.28(s,3H),1.22(s,3H),1.11-0.89(m,4H)。
步驟B：苄基3-(3-環丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸酯。將溴化苄基(0.16mL,1.3mmol)添加至3-(3-環丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸(500mg,1.27mmol)、K2CO3(439mg,3.18mmol)、 及MeCN(10mL)之混合物。將所生成之混合物於室溫攪拌16小時。將懸浮液過濾，並將濾餅用乙酸乙酯(4mL×3)洗滌。將濾液在減壓下濃縮至乾，並藉由FCC純化(洗提液：石油醚/乙酸乙酯=1：0至0：1)，以提供呈黃色油狀物之標題化合物(330mg,53%)。MS(ESI)：C30H33N3O3之計算質量為483.60；m/z測得為484.7[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.69(d,J=7.3Hz,1H),7.21-7.11(m,4H),7.08-6.99(m,4H),6.89(d,J=7.3Hz,1H),5.07-5.01(m,1H),4.97-4.90(m,1H),4.73(s,1H),4.59(s,2H),2.57(s,3H),2.26(s,3H),1.98-1.91(m,1H),1.43(s,3H),1.34(s,3H),1.27-1.07(m,4H)。
步驟C：苄基(*S)-3-(3-環丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸酯。苄基3-(3-環丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸酯(2.2g,4.5mmol)係藉由掌性SFC純化(DAICEL CHIRALPAK AD，動相：60% CO2、40% EtOH含有0.1%之25% aq.NH3)，以提供二種鏡像異構物。第一洗提異構物(980mg,45%)係指定為(*S)：MS(ESI)：C30H33N3O3之計算質量為483.60；m/z測得為484.3[M+H]+。
中間物200：苄基(*R)-3-(3-環丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸酯。
Figure 108129422-A0202-12-0397-2205
來自中間物199所述之掌性分離之第二洗提異構物(1.0g,44%)係指定為(*R)：MS(ESI)：C30H33N3O3之計算質量為483.60；m/z測得為484.3[M+H]+。
中間物201：7'-溴-8'-甲基-2',3'-二氫螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1',1'-二氧化物。
Figure 108129422-A0202-12-0398-2206
標題化合物(8.2g)係使用中間物72、步驟A及B所述之類似條件製備，在步驟A中使用1-(胺甲基)環丙-1-醇而非4-(胺甲基)四氫-2H-哌喃-4-醇。MS(ESI)：C10H11BrN2O3S之計算質量為318.0，m/z測得為319.0[M+H]+。
中間物202：7'-(2-(4-氟哌啶-1-基)乙氧基)-8'-甲基-2',3'-二氫螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1',1'-二氧化物。
Figure 108129422-A0202-12-0398-2207
步驟A：2-(4-氟哌啶-1-基)乙醇。將2-溴乙醇(5.10mL,72.0mmol)添加至4-氟哌啶鹽酸鹽(5.0g,35.8mmol)、K2CO3(34.7g,251mmol)、及CH3CN(70mL)之溶液。將所得混合物在90℃下攪拌16小時，然後在減壓下濃縮至乾。將H2O(20mL)添加至殘餘物，並用乙酸乙酯(3X)萃取混合物。這些萃取導致數種流份，將其合併、用無水Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾，以提供標題化合物(4.5g)，其不經進一步純化即用於下一步驟。MS(ESI)：C7H14FNO之計算質量為147.1，m/z測得為148.0[M+H]+。
步驟B：7'-(2-(4-氟哌啶-1-基)乙氧基)-8'-甲基-2',3'-二氫螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1',1'-二氧化物。將2-(4-氟哌啶-1-基)乙醇(922mg,6.25mol)及Cs2CO3(2.45g,7.52mmol)添加至7'-溴-8'-甲基-2',3'-二氫螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1',1'-二氧化物(中間物201，800mg，2.51mmol)及DMA(10mL)之溶液。將混合物用N2噴氣5分鐘，且接著用JosiPhos預催化劑G3(116mg,0.126mmol)處理。將所得混合物用N2噴氣額外5 分鐘，且接著在100℃下加熱攪拌18小時，然後冷卻至室溫，並在減壓下濃縮至乾。將殘餘物用水(10mL)稀釋，並用乙酸乙酯(3X)萃取。這些萃取導致數種流份，將其合併、用無水Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由快速層析法純化(洗提液：石油醚/乙酸乙酯；10：1至0：1，梯度)，以提供標題化合物(650mg,67%)。MS(ESI)：C17H24FN3O4S之計算質量為385.2m/z；測得為386.2[M+H]+。
中間物203：苄基(*S)-3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯。
Figure 108129422-A0202-12-0399-2208
步驟A：3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。標題化合物(35.1g)係使用實例330、步驟F所述之類似條件製備，使用甲基3-(3-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(實例17，步驟B)而非甲基3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]嗒
Figure 108129422-A0202-12-0399-548
-6-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)丙酸酯。MS(ESI)：C21H22F3N3O3之計算質量為421.2；m/z測得為422.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 12.16(br s,1H),8.42(d,J=7.1Hz,1H),7.29(d,J=7.5Hz,2H),7.14(dd,J=1.7,7.8Hz,1H),7.05(d,J=7.9Hz,1H),5.07-5.00(m,1H),4.78(s,1H),4.41(d,J=4.6Hz,2H),2.66(s,3H),2.16(s,3H),1.29(s,3H),1.24(s,3H)。
步驟B：苄基3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯。將溴化苄基(9.9mL,83mmol)在室溫下添加至含有3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3- (三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸(35.1g,75.7mmol)、K2CO3(26.3g,190mmol)於CH3CN(400mL)中之攪拌混合物。在16小時後，將混合物過濾，並將濾餅用乙酸乙酯洗滌。將濾液與額外批次合併並在減壓下濃縮至乾。濾液係藉由管柱層析法純化(石油醚：乙酸乙酯=1：0至1：1)，以提供呈黃色油狀物之標題化合物(37.2g)。MS(ESI)：C28H28F3N3O3之計算質量為511.2；m/z測得為512.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.22(d,J=7.3Hz,1H),7.22(d,J=6.8Hz,2H),7.07-6.97(m,7H),5.06-4.97(m,2H),4.84(d,J=12.1Hz,1H),4.67(s,1H),4.37(d,J=5.3Hz,2H),2.50(s,3H),2.13(s,3H),1.32(s,3H),1.26(s,3H)。
步驟C：苄基(*S)-3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯及苄基(*R)-3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯。苄基3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯鏡像異構物之混合物係藉由掌性SFC分離(固定相：REGIS(s,s)WHELK-O1 250mm×50mm，10μm；洗提液：35%至35%(v/v)超臨界CO2於乙醇中及H2O含有0.1% NH3)。第一洗提異構物(12.4g)係指定為(*S)：MS(ESI)：C28H28F3N3O3之計算質量為511.2；m/z測得為512.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.25(d,J=7.3Hz,1H),7.27-7.21(m,2H),7.09-7.01(m,7H),5.09-5.00(m,2H),4.87(d,J=12.3Hz,1H),4.70(s,1H),4.40(d,J=5.5Hz,2H),2.53(s,3H),2.16(s,3H),1.35(s,3H),1.29(s,3H)，且第二洗提異構物(12.5g)係指定為(*R)：MS(ESI)：C28H28F3N3O3之計算質量為511.2；m/z測得為512.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.25(d,J=7.3Hz,1H),7.27-7.23(m,2H),7.10-7.00(m,7H),5.09-5.00(m,2H),4.87(d,J=12.1Hz,1H),4.71(s,1H),4.40(d,J=5.3Hz,2H),2.53(s,3H),2.16(s,3H),1.35(s,3H),1.29(s,3H)。
步驟D：苄基(*S)-3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯。標題化合物(1.0g)係使用實例17、步驟C所述之類似條件製備，使用苄基(*S)-3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯而非甲基3-(3-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲 基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯。MS(ESI)：C28H27ClF3N3O2之計算質量為529.2；m/z測得為530.2[M+H]+。
中間物204：苄基(*R)-3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯。
Figure 108129422-A0202-12-0401-2209
標題化合物(1.0g)係使用實例17、步驟C所述之類似條件製備，使用苄基(*R)-3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(中間物203，步驟C：第二洗提異構物)而非甲基3-(3-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯。MS(ESI)：C28H27ClF3N3O2之計算質量為529.2；m/z測得為530.2[M+H]+。
實例1：3-(7-(二氟甲氧基)-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸及其三氟乙酸鹽。
Figure 108129422-A0202-12-0401-2210
步驟A：甲基(E)-3-(7-(二氟甲氧基)-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙烯酸酯。向5-溴-7-(二氟甲氧基)-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑(中間物33，6.71g，24.1mmol)於DMF(6.5mL)中之溶液依序添加丙烯酸甲酯(10.9mL,121mmol)、DIPEA(10.4mL,60.3mmol)、三-鄰甲苯基膦(1.47g,4.83mmol)、及Pd(OAc)2(542mg,2.41mmol)。將反應容器抽真空並以Ar回填，且加熱至100℃達24小時。接著允許反應混合物冷卻至室溫並攪拌2天。將反應混合物過濾通過矽藻土諸如Celite®墊，並將該墊用EtOAc洗滌。將有機濾液用水(二次)及飽和NaCl水溶液(一次)洗滌。將有機相乾燥(Na2SO4)、過濾、並濃縮至矽膠上。快速管柱層析法(洗提液：0至40% EtOAc/庚烷，梯度洗提)提供呈棕色固體之標題化合物(3.29g)，其仍含有一些雜質。MS(ESI)：C12H11F2N3O3之計算質量為283.1；m/z測得為284.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.00(s,1H),7.78(d,J=15.7Hz,1H),7.34(s,1H),6.75(t,J=72.0Hz,1H),6.47(d,J=16.2Hz,1H),4.46(s,3H),3.84(s,3H)。
步驟B：甲基3-(7-(二氟甲氧基)-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)丙酸酯。向甲基(E)-3-(7-(二氟甲氧基)-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙烯酸酯(327mg,1.16mmol)於1,4-二
Figure 108129422-A0202-12-0402-549
烷(8mL)及水(去離子化，4mL)之混合物中之溶液依序添加3-(羥甲基)-4-甲基苯基)硼酸(288mg,1.73mmol)、Et3N(0.241mL,1.73mmol)、及氯(1,5-環辛二烯)銠(I)二聚體(28.5mg,0.0578mmol)。將反應容器抽真空並以Ar回填。將混合物加熱至95℃達50分鐘。將反應混合物分配在EtOAc與水(各25mL)之間。用EtOAc(2×25mL)萃取水相。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、用Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(洗提液：0至100% EtOAc/庚烷，梯度洗提)，以提供呈淺褐色發泡體之標題化合物(334mg,71%)。MS(ESI)：C20H21F2N3O4之計算質量為405.2；m/z測得為406.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.76(s,1H),7.23(s,1H),7.14-7.09(m,1H),7.09-7.05(m,1H),7.00(s,1H),6.64(t,J=72.8Hz,1H),4.70-4.64(m,3H),4.41(s,3H),3.60(s,3H),3.18-3.04(m,2H),2.30(s,3H)。
步驟C：甲基3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-3-(7-(二氟甲氧基)-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸酯。向甲基3-(7-(二氟甲氧基)-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)丙酸酯(272mg,0.671mmol)於 DCM(3mL)中之溶液添加SOCl2(0.073mL,1.01mmol)，隨後添加2滴DMF。將反應混合物在Ar下在室溫下攪拌2.5小時。將混合物分配在DCM與飽和NaHCO3水溶液之間。用DCM萃取水相。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、用Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾，以提供呈淺棕色油狀物之標題化合物(260mg,91%)。MS(ESI)：C20H20ClF2N3O3之計算質量為423.1；m/z測得為424.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.75(s,1H),7.19-7.07(m,3H),6.98(s,1H),6.63(t,J=72.5Hz,1H),4.66(t,J=7.8Hz,1H),4.55(s,2H),4.41(s,3H),3.61(s,3H),3.18-3.03(m,2H),2.38(s,3H)。
步驟D：3-(7-(二氟甲氧基)-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸。將(*R)-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物(中間物3，83.6mg，0.330mmol)溶解於DMF(0.75mL)。將溶液冷卻至0℃，並添加NaH(60%分散於礦物油中，39.6mg，0.990mmol)。將混合物在0℃下攪拌10分鐘，並添加甲基3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-3-(7-(二氟甲氧基)-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸酯於DMF(0.30M,1.0mL,0.30mmol)中之溶液。允許反應混合物緩慢隔夜回溫至室溫。將反應混合物過濾，用最小體積的MeOH洗滌。濾液係藉由製備型HPLC純化(10至90% CH3CN/H2O，0.1% TFA)，以提供呈奶油色粉末之標題化合物(54mg,23%)及其三氟乙酸鹽。MS(ESI)：C30H32F2N6O5S之計算質量為626.2；m/z測得為627.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.46-8.26(m,2H),7.71-7.62(m,1H),7.19-6.90(m,5H),6.88-6.45(m,1H),4.71-4.51(m,2H),4.45-4.29(m,5H),4.06-3.80(m,1H),3.47-3.24(m,2H),3.17-2.62(m,2H),2.35-2.25(m,3H),1.83-1.23(m,7H)。
實例2：(*S)-3-(7-(二氟甲氧基)-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0404-2211
3-(7-(二氟甲氧基)-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸異構物之混合物(實例1，45.6mg)係藉由掌性SFC分離(固定相：Chiralpak AD-H 5μm 250×20mm，動相：70% CO2、30% MeOH)，以提供二種非鏡像異構物。第一洗提異構物(19mg)係指定為(*S)。MS(ESI)：C30H32F2N6O5S之計算質量為626.2；m/z測得為627.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,MeOH-d 4)δ 8.25(dd,J=4.8,1.8Hz,1H),8.00(dd,J=7.8,1.8Hz,1H),7.77(s,1H),7.33-7.03(m,5H),6.92-6.82(m,1H),4.73-4.57(m,1H),4.41(s,3H),4.38-4.21(m,3H),4.06(td,J=13.5,4.6Hz,1H),3.28-2.94(m,5H),2.20(s,3H),1.66-1.25(m,6H)。
實例3：(*R)-3-(7-(二氟甲氧基)-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0404-2212
來自實例2所述之掌性SFC異構物分離之第二洗提異構物(20mg)係指定為(*R)。MS(ESI)：C30H32F2N6O5S之計算質量為626.2；m/z測得為627.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,MeOH-d 4)δ 8.25(dd,J=4.6,1.5Hz,1H),8.00(dd,J=7.8,1.8Hz,1H),7.75(br s,1H),7.32-7.03(m,5H),6.93-6.82(m,1H),4.66(br s,1H),4.41(s,3H),4.39-4.19(m,3H),4.04(td,J=13.3,4.7Hz,1H),3.28-2.98(m,5H),2.21(s,3H),1.72-1.27(m,6H)。
實例4：3-(7-環丙氧基-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸及其三氟乙酸鹽。
Figure 108129422-A0202-12-0405-2213
步驟A：甲基(E)-3-(7-環丙氧基-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙烯酸酯。將含有5-溴-7-環丙氧基-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑(中間物34，1.21g，4.51mmol)、四丁氯化銨水合物(0.134g,0.451mmol)、N,N-二環己甲胺(1.4mL,6.6mmol)、丙烯酸甲酯(0.81mL,9.0mmol)、PdCl2(dtbpf)(0.296g,0.455mmol)、及DMA(7.5mL)之混合物在氬下在密封管中加熱至120℃。在3小時後，將反應用水(75mL)稀釋，並用1：1二乙基醚：EtOAc(2×40mL)萃取。這些萃取導致多個有機溶劑流份，將其合併、依序用0.1M HCl(1×40mL)、1M NaHCO3(1×20mL)洗滌、用Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(洗提液：庚烷/乙酸乙酯，90：10至20：80，梯度洗提)，以提供標題化合物(1.04g,84%)。MS(ESI)：C14H15N3O3 之計算質量為273.1；m/z測得為274.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.81(d,J=15.7Hz,1H),7.74(s,1H),7.30(d,J=1.0Hz,1H),6.47(d,J=15.7Hz,1H),4.41(s,3H),3.97-3.91(m,1H),3.84(s,3H),0.99-0.87(m,4H)。
步驟B：甲基3-(7-環丙氧基-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)丙酸酯。在甲基(E)-3-(7-環丙氧基-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙烯酸酯(180.9mg,0.6619mmol)、3-羥甲基-4-甲基苯基硼酸(163.8mg,0.9868mmol)、及TEA(0.28mL,2.0mmol)於1,4-二
Figure 108129422-A0202-12-0406-550
烷(2.6mL)及水(1.3mL,0.65mmol)中之溶液中加入[Rh(COD)Cl]2(33mg,0.067mmol)並在氬下在60℃下攪拌60小時。將反應分配在EtOAc(6mL)與1M NaH2PO4(6mL)之間。將有機層及水層分離並用EtOAc(1×3mL)萃取水層。這些萃取導致多種有機溶劑流份，將其合併、用Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(洗提液：庚烷/乙酸乙酯，60：40至0：100，梯度洗提)，以提供標題化合物(168mg,64%)。MS(ESI)：C22H25N3O4之計算質量為395.2；m/z測得為396.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.47(br s,1H),7.28-7.27(m,1H),7.11(s,2H),7.01-6.97(m,1H),4.70-4.63(m,3H),4.35(s,3H),3.86-3.80(m,1H),3.86-3.80(m,1H),3.61(s,3H),3.12(br s,2H),2.30(s,3H),0.93-0.77(m,4H)。
步驟C：甲基3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-3-(7-環丙氧基-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸酯。將含有甲基3-(7-環丙氧基-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)丙酸酯(162.5mg,0.411mmol)於DCM(1.7mL)中之溶液在室溫下在約10秒內用亞硫醯氯(0.12mL,1.7mmol)逐滴處理，隨後逐滴添加DMF(22μL,0.28mmol)。在35分鐘後，將反應用DCM(4mL)稀釋並冷卻至0℃，同時一次性添加1M NaHCO3水溶液(6mL)。在0℃下5分鐘後，將混合物室溫升溫10分鐘並用DCM(1×4mL)萃取水層。這些萃取導致多個有機溶劑流份，將其合併、用Na2SO4乾燥、過濾、並濃縮至乾，以提供標題化合物(183mg)，其不經進一步純化而繼續用於下一步驟。MS(ESI)：C22H24ClN3O3之計算質量為413.2；m/z測得為414.1[M+H]+。
步驟D：甲基3-(7-環丙氧基-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸酯。將含有(R)-6,7,7a,8,9,10-六氫吡啶并[2,3- f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物(中間物4，54.7mg，0.229mmol)及DMF(0.52mL)之溶液在室溫下用NaH(60.8%分散於礦物油中，13.2mg，0.334mmol)一次性處理，且接著立即冷卻至0℃並在氬下攪拌10分鐘。接著將反應用甲基3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-3-(7-環丙氧基-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸酯(91mg,0.22mmol)於DMF(0.56mL)中之溶液逐滴處理2分鐘，並在0℃下攪拌20分鐘。接著將反應用1M NaH2PO4(3mL)淬熄，並用EtOAc(2×3mL)萃取。這些萃取導致多個有機溶劑流份，將其合併、用Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾，以提供標題化合物(141mg)，其不經進一步純化即用於下一步驟。MS(ESI)：C32H36N6O5S之計算質量為616.3；m/z測得為617.3[M+H]+。
步驟E：3-(7-環丙氧基-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸。將含有甲基3-(7-環丙氧基-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸酯(127mg,0.206mmol)、1.0M LiOH(0.68mL,0.68mmol)、MeOH(0.91mL)、及THF(0.91mL)之混合物在60℃下攪拌40分鐘。接著允許反應混合物冷卻至室溫，並以TFA(0.068mL)將pH調整至pH約2，用MeOH(3mL)稀釋，且藉由C18逆相HPLC純化(30×100mm Phenomenex Luna 5μm管柱；10至90% CH3CN含有0.1% TFA)，以在冷凍乾燥後提供標題化合物及其三氟乙酸鹽。(85.2mg,58%)。MS(ESI)：C31H34N6O5S之計算質量為602.2；m/z測得為603.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.25-8.19(m,2H),7.39(d,J=12.1Hz,1H),7.25(td,J=7.7,2.5Hz,1H),7.20-7.12(m,3H),6.95(ddd,J=7.7,5.2,1.3Hz,1H),4.69-4.59(m,2H),4.44(dd,J=14.1,4.5Hz,1H),4.36(s,3H),4.20(dd,J=14.4,7.3Hz,1H),3.98-3.93(m,1H),3.64-3.51(m,2H),3.24(ddd,J=16.9,13.4,3.5Hz,1H),3.17-3.06(m,2H),3.02-2.90(m,1H),2.27-2.26(s,3H),2.06-1.92(m,1H),1.86-1.61(m,2H),1.53-1.44(m,1H),0.90-0.75(m,4H)。
實例5：(*S)-3-(7-環丙氧基-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0408-2214
3-(7-環丙氧基-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸異構物之混合物(實例4)係藉由掌性SFC分離(固定相：Chiralpak AD-H 5μm 250×30mm，動相：70% CO2、30% EtOH)，以提供二種非鏡像異構物。第一洗提異構物(30mg,44%)係指定為(*S)。MS(ESI)：C31H34N6O5S之計算質量為602.2；m/z測得為602.2[M]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.26(dd,J=4.8,1.8Hz,1H),8.04(dd,J=7.6,2.0Hz,1H),7.41(s,1H),7.25(dd,J=7.6,2.0Hz,1H),7.18-7.13(m,3H),6.86(dd,J=7.8,4.8Hz,1H),4.62(t,J=7.8Hz,1H),4.46(br s,1H),4.42-4.38(m,1H),4.36(s,3H),4.19(d,J=14.1Hz,1H),3.95(tt,J=5.9,2.9Hz,1H),3.60(dt,J=10.9,6.1Hz,1H),3.52-3.40(m,1H),3.20(dd,J=13.6,3.5Hz,1H),3.16-3.04(m,2H),2.96-2.86(m,1H),2.26(s,3H),2.02-1.89(m,1H),1.75-1.51(m,2H),1.48-1.39(m,1H),0.93-0.75(m,4H)。
實例6：(*R)-3-(7-環丙氧基-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0409-2215
來自實例5所述之掌性SFC異構物分離之第二洗提異構物(26.1mg,39%)係指定為(*R)。MS(ESI)：C31H34N6O5S之計算質量為602.2；m/z測得為602.2[M]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.25(dd,J=5.1,1.5Hz,1H),8.10(dd,J=7.8,1.8Hz,1H),7.39(s,1H),7.26-7.21(m,1H),7.20-7.12(m,3H),6.89(dd,J=7.6,5.1Hz,1H),4.63(t,J=7.8Hz,1H),4.48(br s,1H),4.40(s,1H),4.36(s,3H),4.22(d,J=14.1Hz,1H),3.96(tt,J=6.0,2.8Hz,1H),3.67-3.57(m,1H),3.57-3.47(m,1H),3.18(dd,J=13.6,3.5Hz,1H),3.15-3.08(m,2H),2.99-2.91(m,1H),2.27(s,3H),1.99-1.88(m,1H),1.81-1.55(m,2H),1.53-1.33(m,1H),0.92-0.75(m,4H)。
實例7：(*S)-3-(3-((1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0409-2216
步驟A：乙基3-(3-((1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯。將二異丙基偶氮二羧酸酯(0.1mL,0.5mmol)在室溫下添加至乙基3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(中間物25，130mg，0.31mmol)、2',3'-二氫螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1',1'-二氧化物(中間物5，97.7mg，0.432mmol)、及三苯膦(120mg,0.46mmol)於THF(3.5mL)中之混合物。在3小時後，添加乙酸乙酯，且接著混合物被吸收至矽藻土(諸如Celite®)上以藉由快速管柱層析法純化(己烷/乙酸乙酯)，以提供標題化合物(205mg,106%)。MS(ESI)：C30H30F3N5O5S之計算質量為629.2；m/z測得為630.2[M+H]+。
步驟B：(*S)-3-(3-((1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。將乙基3-(3-((1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(205mg,0.326mmol)於1M NaOH水溶液(3mL,3mmol)及THF(3mL)中之混合物在室溫下攪拌。在18小時後，添加水，且接著添加1M HCl水溶液直到pH為3至4。添加乙酸乙酯，並將所得雙相混合物分離。將有機層以Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由掌性SFC純化(固定相：Daicel Chiralpak AD-H 5μm 300gram，等位動相：70% CO2、30% MeOH)，以提供二種鏡像異構物。第一洗提異構物(55mg)係指定為(*S)。MS(ESI)：C28H26F3N5O5S之計算質量為601.2；m/z測得為602.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 12.3(br s,1H),8.54-8.47(m,1H),8.39(d,J=7.2Hz,1H),8.26(dd,J=7.7,1.9Hz,1H),7.50(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.26-7.20(m,1H),7.19-7.11(m,3H),4.81(t,J=7.8Hz,1H),4.28-4.13(m,2H),3.69-3.54(m,1H),3.50-3.39(m,1H),3.14-2.99(m,2H),2.71(s,3H),2.22(s,3H),1.01-0.87(m,2H),0.69-0.55(m,2H)。
實例8：(*R)-3-(3-((1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0411-2217
來自實例7所述之掌性SFC異構物分離之第二洗提異構物(53mg)係指定為(*R)。MS(ESI)：C28H26F3N5O5S之計算質量為601.2；m/z測得為602.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 8.51(dd,J=4.9,1.9Hz,1H),8.39(d,J=7.1Hz,1H),8.26(dd,J=7.6,1.9Hz,1H),7.53-7.47(m,1H),7.25-7.20(m,1H),7.18-7.11(m,3H),4.86-4.75(m,1H),4.29-4.12(m,2H),3.70-3.53(m,1H),3.53-3.38(m,1H),3.13-3.00(m,2H),2.71(s,3H),2.22(s,3H),1.00-0.85(m,2H),0.69-0.54(m,2H)。
實例9：(*S)-3-(3-(((*R)-3-氰基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0411-2218
步驟A：乙基(*3S)-3-(3-((3-氰基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3- (三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯。將二-三級丁基偶氮二羧酸酯(601mg,2.61mmol)在室溫下添加至乙基(*S)-3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(中間物26，693mg，1.64mmol)、7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-3-甲腈5,5-二氧化物(中間物9，561mg，2.02mmol)、及三苯膦(691mg,2.63mmol)於THF(24mL)中之溶液。在30分鐘後，添加額外三苯膦(201mg)及二-三級丁基偶氮二羧酸酯(170mg)，並將混合物攪拌隔夜。混合物被吸收至矽藻土(諸如Celite®)上以藉由快速管柱層析法純化(己烷/乙酸乙酯)，以提供仍含有雜質之標題化合物。殘餘物進一步藉由逆相快速管柱層析法純化(C18管柱，乙腈-含有0.05% TFA之水)。收集逆相快速管柱層析法所產生之純流份、在減壓下濃縮、且接著用二氯甲烷萃取。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、用Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾，以提供呈白色固體之標題化合物(1.01g,90%)。MS(ESI)：C33H34F3N7O4S之計算質量為681.2；m/z測得為682.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.69-8.65(m,1H),8.45-8.40(m,2H),7.33-7.13(m,4H),4.93-4.77(m,1H),4.51-4.09(m,4H),4.03-3.93(m,2H),3.35-3.09(m,5H),2.79-2.70(m,3H),2.16-2.10(m,3H),1.69-1.25(m,6H),1.12-1.01(m,3H)。
步驟B：(*S)-3-(3-(((*R)-3-氰基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。將含有乙基(*3S)-3-(3-((3-氰基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(1.01g,1.48mmol)、1M NaOH水溶液(4.4mL,4.4mmol)及THF(8mL)之混合物在室溫下攪拌。在2小時後，添加額外1M NaOH水溶液(4.4mL)及THF(4mL)。在6小時後，添加水，且接著添加1M HCl水溶液直到pH為3至4。添加乙酸乙酯並將層分離。用乙酸乙酯萃取水層。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、用Na2SO4乾燥、過濾、且接著被吸收至矽藻土(諸如Celite®)上以藉由逆相快速管柱層析法純化(C18管柱，乙腈-含有0.05% TFA之水)。收集逆相快速管柱層析法所產生之純流份、在減壓下濃縮、且接著用二氯甲烷萃取。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、用Na2SO4乾燥、過濾、並在 減壓下濃縮至乾，以提供異構物之混合物(934mg,96%)。異構物混合物係藉由掌性SFC分離(固定相：Daicel Chiralpak IG 2×25cm，動相：60% CO2、40% MeOH)，以提供二種非鏡像異構物。第一洗提異構物(441mg)係指定為(*R)。MS(ESI)：C31H30F3N7O4S之計算質量為653.2；m/z測得為654.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 12.37(s,1H),8.67(d,J=2.1Hz,1H),8.48-8.37(m,2H),7.33-7.10(m,4H),4.87-4.76(m,1H),4.46-4.36(m,1H),4.36-4.20(m,2H),4.20-4.09(m,1H),3.38-3.03(m,5H),2.73(s,3H),2.12(s,3H),1.65-1.21(m,6H)。
實例10：(*S)-3-(3-(((*S)-3-氰基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0413-2219
來自實例9所述之掌性SFC異構物分離之第二洗提異構物(449mg)係指定為(*S)。MS(ESI)：C31H30F3N7O4S之計算質量為653.2；m/z測得為654.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 12.44(s,1H),8.67(d,J=2.2Hz,1H),8.48-8.33(m,2H),7.36-7.08(m,4H),4.90-4.79(m,1H),4.51-4.33(m,2H),4.21-4.09(m,2H),3.41-3.04(m,5H),2.76(s,3H),2.14(s,3H),1.67-1.14(m,6H)。
實例11：3-(1-(環丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-(((*S)-7a-甲基-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)苯基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0414-2220
步驟A：乙基3-(1-(環丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-羥甲基)-4-甲基苯基)丙酸酯。向在N2下之100mL圓底燒瓶添加乙基(E)-3-1-(環丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙烯酸酯(中間物35，1.00g，3.51mmol)、(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)硼酸(934mg,5.63mmol)、及TEA(1.30mL,9.35mmol)於1,4-二
Figure 108129422-A0202-12-0414-551
烷(17.0mL)及水(7.00mL)中。添加[Rh(COD)Cl]2(254mg,0.52mmol)，並將反應混合物在室溫下攪拌18小時。將反應倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中，並用乙酸乙酯(3x)萃取。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、用硫酸鈉乾燥、並在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(洗提液：乙酸乙酯/DCM，1：1)，以提供呈無色油狀物之標題化合物(1.15g,81%)。MS(ESI)：C24H29N3O3之計算質量為407.2；m/z測得為408.2[M+H]+。
步驟B：乙基3-(1-(環丙基甲基)-4-甲基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-(((*S)-7a-甲基-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)苯基)丙酸酯。向在N2下之反應容器添加乙基3-(1-(環丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-羥甲基)-4-甲基苯基)丙酸酯(200mg,0.49mmol)、(*S)-7a-甲基-6,7,7a,8,9,19-六氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d[1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物(中間物39，174mg，0.69mmol)、三苯膦(244mg,0.93mmol)、及THF(6.00mL)。接著將二異丙基偶氮二羧酸酯(0.18mL,0.91mmol)添加至此混合物，並允許反應在室溫下攪拌18小時。將反應混合物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液並用乙酸乙酯(2x)萃取水層。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、用硫酸鈉乾燥、並在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(洗提液：乙酸乙酯/DCM，1：1)，以提供呈無色 固體之標題化合物(260mg,82%)。MS(ESI)：C35H42N6O4S之計算質量為642.3；m/z測得為642.9[M+H]+。
步驟C：3-(1-(環丙基甲基)-4-甲基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-(((*S)-7a-甲基-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)苯基)丙酸。向含有乙基3-(1-(環丙基甲基)-4-甲基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-(((*S)-7a-甲基-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)苯基)丙酸酯(260mg,0.40mmol)之反應容器添加1M NaOH(3.70mL)、THF(3.70mL)、及乙醇(0.40mL)。將此混合物在室溫下攪拌18小時，隨後以2M HCl將pH調整至約pH 3至5。將混合物分配在水與乙酸乙酯之間，將層分離，並用乙酸乙酯(3x)萃取水層。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、用鹽水(1x)洗滌、用無水硫酸鈉乾燥、過濾、並在減壓下濃縮，以提供呈白色發泡體之標題化合物(245mg,98%)。MS(ESI)：C33H38N6O4S之計算質量為614.3；m/z測得為615.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.37-8.35(m,1H),8.16-8.12(m,1H),7.38-7.34(m,2H),7.16(d,J=13.8Hz,1H),7.12-7.04(m,2H),6.92-6.89(m,1H),4.99-4.95(m,1H),4.73(dd,J=14.9,5.8Hz,1H),4.45(dd,J=7.1,4.0Hz,2H),4.27(dd,J=14.9,3.2Hz,1H),3.93-3.85(m,1H),3.60-3.44(m,2H),3.24-3.03(m,2H),2.89-2.70(m,4H),2.26(d,J=5.7Hz,3H),1.88-1.59(m,4H),1.42-1.14(m,3H),0.76-0.70(m,2H),0.66-0.57(m,2H),0.49-0.44(m,2H)。
實例12：(*S)-3-(1-(環丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-(((*S)-7a-甲基-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)苯基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0416-2221
3-(1-(環丙基甲基)-4-甲基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-(((*S)-7a-甲基-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)苯基)丙酸異構物之混合物(實例11，245mg)係藉由掌性SFC分離(固定相：Chiralpak AD-H 5μm 250×30mm，動相：50% CO2、50% MeOH)，以提供二種非鏡像異構物。第一洗提異構物(99mg)係指定為(*S)。MS(ESI)：C33H38N6O4S之計算質量為614.3；m/z測得為615.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.35(dd,J=4.8,1.8Hz,1H),8.14(dd,J=7.7,1.9Hz,1H),7.37(d,J=1.4Hz,2H),7.15(s,1H),7.08(s,2H),6.91(dd,J=7.7,4.8Hz,1H),4.97(t,J=7.7Hz,1H),4.73(d,J=14.8Hz,1H),4.45(d,J=7.0Hz,2H),4.27(d,J=14.8Hz,1H),3.90-3.83(m,1H),3.75-3.70(m,0.5H),3.58-3.44(m,1.5H),3.21-3.11(m,2H),2.86-2.70(m,4H),2.27(s,3H),1.81-1.54(m,4H),1.42-1.15(m,2H),0.75(s,3H),0.66-0.56(m,2H),0.47-0.43(m,2H)。
實例13：(*R)-3-(1-(環丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-(((*S)-7a-甲基-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)苯基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0417-2222
來自實例12所述之掌性SFC異構物分離之第二洗提異構物(100mg)係指定為(*R)。MS(ESI)：C33H38N6O4S之計算質量為614.3；m/z測得為615.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.35(dd,J=4.8,1.8Hz,1H),8.14(dd,J=7.7,1.9Hz,1H),7.36-7.32(m,2H),7.15(s,1H),7.08-7.07(m,2H),6.91(dd,J=7.7,4.8Hz,1H),4.97(t,J=7.7Hz,1H),4.73(d,J=14.8Hz,1H),4.45(d,J=7.0Hz,2H),4.27(d,J=14.8Hz,1H),3.93-3.98(m,1H),3.58-3.44(m,2H),3.20-3.17(m,1H),3.11-3.07(m,1H),2.86-2.70(m,4H),2.27(s,3H),1.85-1.73(m,4H),1.42-1.15(m,2H),0.69(s,3H),0.66-0.56(m,2H),0.47-0.43(m,2H)。
實例14：3-(3-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0417-2223
步驟A：(3-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)甲醇。將n-BuLi溶液(0.700mL，2.5M於己烷中，1.75mmol)逐滴添加至((5-溴-2-甲基苄基)氧基)(三級丁基)二甲基矽烷(中間物19，472mg，1.58mmol)於-78℃ THF(20mL)中，並將所得混合物攪拌1小時。逐滴添加於THF(5mL)中之1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-甲醛(中間物22，298mg，1.50mmol)並將所得溶液在4小時期間升溫至室溫。將混合物用飽和NaHCO3水溶液(10mL)淬熄，並用EtOAc(15mL×3)萃取水層。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併並在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(洗提液：10%丙酮於CH2Cl2中)，以提供標題化合物(450mg,70%)。MS(ESI)：C24H35N3O2Si之計算質量為425.2；m/z測得為426.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.73(d,J=8.6Hz,1H),7.40-7.30(m,2H),7.20(dd,J=7.7,2.0Hz,1H),7.08(d,J=7.8Hz,1H),6.75(br s,1H),6.23(s,1H),4.69-4.62(m,4H),2.74(s,3H),2.21(s,3H),1.59(t,J=7.3Hz,3H),0.82(s,9H),0.10(s,6H)。
步驟B：甲基3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸酯。將2,2,2-三氯乙腈(397mg,2.75mmol)及DBU(7.60mg,0.0499mmol)在室溫下添加至(3-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)甲醇(450mg,1.08mmol)於乙腈(5mL)中，並將混合物攪拌45分鐘。接著依序添加((1-甲氧基-2-甲基丙-1-烯-1-基)氧基)三甲基矽烷(438mg,2.51mmol)及雙(三氟甲磺醯基)醯亞胺(32.0mg,0.114mmol)，並將混合物在室溫下攪拌2小時。將反應用飽和NaHCO3水溶液(20mL)淬熄，並用DCM(15mL×3)萃取。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併並在減壓下濃縮至乾。接著將殘餘物溶解於DCM(10mL)且添加SOCl2(0.31mL,4.3mmol)，並將混合物在室溫下攪拌2小時。將混合物濃縮且殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(洗提液：10%丙酮於CH2Cl2中)，以提供標題化合物(250mg,57%)。MS(ESI)：C23H28ClN3O2之計算質量為413.2；m/z測得為414.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.60(d,J=8.7Hz,1H),7.32-7.27(m,1H),7.17-7.09(m,2H),7.08-7.04(m,1H),4.86(s,1H),4.69-4.60(m,2H),4.57-4.50(m,2H),2.72(s,3H),3.50(s,3H),2.34(s,3H),1.66-1.54(m,3H),1.40(s,3H),1.31(s,3H)。
步驟C：3-(3-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸。將DMF(0.5mL)添加至2,2',3,3',5,6-六氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1',1'-二氧化物(中間物36，33mg，0.12mmol)及氫化鈉(60%分散於礦物油中，9.0mg，0.24mmol)之混合物。在10分鐘後，添加甲基3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸酯(50mg,0.12mmol)於DMF(0.5mL)之溶液，並將混合物在室溫下攪拌1小時。添加水(20mL)，並用EtOAc(15mL×3)萃取水層。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併並在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於THF(1mL)及MeOH(1mL)，且接著添加NaOH(3M,1mL,3mmol)。將混合物加熱至50℃達24小時。添加水(5mL)，並藉由添加1M HCl水溶液將混合物之pH調整至約3至4。用乙酸乙酯萃取此反應混合物，並將有機及水溶液部分分離。用EtOAc(15mL×3)萃取水層。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併並濃縮。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(10%甲醇/CH2Cl2)，以提供標題化合物(24mg,32%)。MS(ESI)：C33H39N5O6S之計算質量為633.3；m/z測得為633.9[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.50-8.32(m,1H),8.19-8.09(m,1H),7.41(d,J=8.7Hz,1H),7.22-7.14(m,3H),6.99(d,J=7.8Hz,1H),6.86(d,J=7.9Hz,1H),5.04(s,1H),4.59-4.50(m,2H),4.47-4.20(m,2H),4.03-3.87(m,2H),3.65-3.56(m,1H),3.49-3.44(m,2H),3.42-3.25(m,1H),2.74(s,3H),2.07(s,3H),1.64-1.33(m,7H),1.20(s,3H),0.95(s,3H)。
實例15：(*S)-3-(3-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0420-2224
3-(3-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸鏡像異構物之混合物(實例14，24mg)係藉由掌性SFC分離(固定相：Chiralpak AD-H 5μm 250×30mm，動相：80% CO2、20% MeOH)，以提供二種鏡像異構物。第一洗提鏡像異構物(7mg)係指定為(*S)。MS(ESI)：C33H39N5O6S之計算質量為633.3；m/z測得為633.9[M+H]+。
實例16：(*R)-3-(3-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0420-2225
來自實例15所述之掌性SFC異構物分離之第二洗提鏡像異構物(7mg)係指定為(*R)。MS(ESI)：C33H39N5O6S之計算質量為633.3；m/z測得為633.9[M+H]+。
實例17：2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0421-2226
步驟A：(3-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)甲醇。將n-BuLi溶液(2.95mL，2.5M於己烷中，7.38mmol)在-78℃下逐滴添加至((5-溴-2-甲基苄基)氧基)(三級丁基)二甲基矽烷(中間物19，1.78g，5.67mmol)於THF(80mL)中，並將所得混合物攪拌1小時。接著逐滴添加於THF(5mL)中之8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-甲醛(中間物22，1.30g，5.67mmol)並將所得溶液在4小時期間升溫至室溫。添加飽和NH4Cl水溶液(40mL)，並用EtOAc(60mL×2)萃取水層。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併並在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(10% EtOAc於己烷中)，以提供標題化合物(1.60g,61%)。MS(ESI)：C23H30F3N3O2Si之計算質量為465.2；m/z測得為466.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.04(d,J=7.2Hz,1H),7.45(d,J=7.2Hz,1H),7.36-7.31(m,1H),7.18(dd,J=7.7,2.0Hz,1H),7.09(d,J=7.8Hz,1H),6.13(d,J=3.2Hz,1H),4.61(s,2H),2.65-2.61(m,4H),2.18(s,3H),0.82(s,9H),0.01(d,J=8.5Hz,6H)。
步驟B：甲基3-(3-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯。將2,2,2-三氯乙腈(1.29g,8.94mmol)及DBU(80.0mg,0.525mmol)在室溫下添加至(3-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)(8-甲基-3-(三氟甲基)- [1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)甲醇(1.60g,3.44mmol)於乙腈(5mL)中，並將混合物攪拌45分鐘。接著依序添加((1-甲氧基-2-甲基丙-1-烯-1-基)氧基)三甲基矽烷(1.38g,7.90mmol)及雙(三氟甲磺醯基)醯亞胺(96.6mg,0.344mmol)，並將混合物在室溫下攪拌16小時。接著依序添加另一份((1-甲氧基-2-甲基丙-1-烯-1-基)氧基)三甲基矽烷(1.38g,7.90mmol)及雙(三氟甲磺醯基)醯亞胺(96.6mg,0.344mmol)，並將混合物在50℃下攪拌16小時。將反應用飽和NaHCO3水溶液(20mL)淬熄，並用EtOAc(50mL×3)萃取。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併並在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(10% EtOAc/己烷)，以提供標題化合物(1.20g,64%)。MS(ESI)：C28H38F3N3O3Si之計算質量為549.3；m/z測得為550.3[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.96(d,J=7.3Hz,1H),7.27-7.14(m,2H),7.01(d,J=1.3Hz,2H),4.79(s,1H),4.60(s,2H),3.55(s,3H),2.73(d,J=0.8Hz,3H),2.16(s,3H),1.36(d,J=32.8Hz,6H),0.83(s,9H),0.00(d,J=3.6Hz,6H)。
步驟C：甲基3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯。將甲基3-(3-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(550mg,1.00mmol)溶解於DCM(10mL)，並添加SOCl2(0.31mL,4.33mmol)。將混合物在室溫下攪拌2小時。將混合物濃縮且藉由快速管柱層析法純化(10% EtOAc/己烷)，以提供標題化合物(400mg,88%)。MS(ESI)：C22H23ClF3N3O2之計算質量為453.1；m/z測得為453.3[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.95(d,J=7.3Hz,1H),7.20-7.02(m,4H),4.79(s,1H),4.62-4.47(m,2H),3.55(s,3H),2.79(s,3H),2.39(s,3H),1.43(s,3H),1.35(s,3H)。
步驟D：2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。將DMF(0.5mL)添加至8'-甲基-2,2',3,3',5,6-六氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1',1'-二氧化物(中間物37，200mg，0.703mmol)及KOtBu(118mg,1.05mmol)之混合物。在10分鐘後，添加甲基3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸酯(319mg,0.703mmol)於DMF(0.5mL)之溶 液，並將混合物在室溫下攪拌1小時。添加水(20mL)，並用EtOAc(15mL×3)萃取水層。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併並在減壓下濃縮。將LiOH(aq)(3M,1mL)添加至已溶解於THF(1mL)及MeOH(1mL)之殘餘物，並將混合物在50℃下加熱24小時。接著添加水(5mL)，並藉由添加1M HCl水溶液將混合物之pH調整至pH約3至4。用EtOAc(15mL×3)萃取水層。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併並濃縮。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(10%甲醇/CH2Cl2)，以提供標題化合物(150mg,31%)。MS(ESI)：C33H36F3N5O6S之計算質量為687.2；m/z測得為688.3[M+H]+。1H NMR(600MHz,CD3OD)δ 8.18(m,2H),7.93(d,J=2.3Hz,1H),7.40(d,J=7.3Hz,1H),7.24(d,J=7.9Hz,1H),7.06(d,J=7.4Hz,1H),6.96(s,1H),4.83(s,1H),4.50-4.22(m,2H),3.77-3.64(m,2H),3.33-3.24(m,2H),3.20-3.02(m,2H),2.55(s,3H),2.28(s,3H),2.15(s,3H),1.44-1.33(m,2H),1.26(s,3H),1.16(s,3H),1.12-1.02(m,2H)。
實例18：(*S)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0423-2227
2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸鏡像異構物之混合物(實例17，150mg)係藉由掌性SFC分離(固定相：Chiralcel OZ-H 2×25cm，動相：60% CO2、40% MeOH)，以提供二種鏡像異構物。第一洗提鏡像異構物(68mg)係 指定為(*S)。MS(ESI)：C33H36F3N5O6S之計算質量為687.2；m/z測得為688.3[M+H]+。
實例19：(*R)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0424-2228
來自實例18所述之掌性SFC異構物分離之第二洗提鏡像異構物(53mg)係指定為(*R)。MS(ESI)：C33H36F3N5O6S之計算質量為687.2；m/z測得為688.3[M+H]+。
實例20：3-(3-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸及其三氟乙酸鹽。
Figure 108129422-A0202-12-0424-2229
將DMF(1.4mL)在氮下在0℃下添加至(R)-6,7,7a,8,9,10-六氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物(中間物4，67mg，0.28mmol)及氫化鈉(60%分散於礦物油中，24mg，0.60mmol)之混合物。在10分鐘後，添加乙基3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸酯溶液(中間物31，0.7ml，0.4M於DMF中，0.3mmol)，並允許混合物升溫至室溫達2.5小時。添加1M氫氧化鈉水溶液(0.84mL)，並將反應在室溫下攪拌隔夜。添加額外部分的1M氫氧化鈉水溶液(0.56mL)，並將反應在室溫下再次攪拌隔夜。將混合物過濾，且濾液係藉由製備型酸性HPLC純化(XBridge C18，乙腈-含有0.05% TFA之水)。收集製備型酸性HPLC所產生之純流份並冷凍乾燥至乾，以提供為其三氟乙酸鹽之標題化合物(108.2mg,67%)。MS(ESI)：C30H34N6O4S之計算質量為574.2；m/z測得為575.4[M+H]+。
實例21：(*S)-3-(3-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0425-2230
3-(3-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸異構物之混合物(實例20，108.2mg)係藉由掌性SFC分離(固定相：Chiralcel OJ-H 5μm 250×20mm，動相：80% CO2、20% MeOH)，以提供二種非鏡像異構物。第一洗提異構物(44mg)係指定為(*S)。MS：C30H34N6O4S之計算質量為574.2；m/z測得為575.0。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 8.25-8.16(m,2H),7.30-7.24(m,2H),7.04-6.98(m,2H),6.98-6.92(m,1H),6.87-6.80(m,1H),4.82-4.69(m,2H),4.64-4.44(m,2H),4.38-4.29(m,1H),4.23-4.12(m,1H),3.65-3.50(m,2H),3.33-3.24(m,1H),3.10-2.89(m,2H),2.89-2.75(m,1H),2.68(s,3H),2.19(s,3H),2.00-1.88(m,1H),1.85-1.73(m,1H),1.62-1.43(m,3H),1.30-1.22(m,1H),1.22-1.13(m,1H)。
實例22：(*R)-3-(3-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0426-2231
來自實例21所述之掌性SFC異構物分離之第二洗提異構物(41mg)係指定為(*R)。MS：C30H34N6O4S之計算質量為574.2；m/z測得為575.0。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.29(dd,J=4.8,1.9Hz,1H),8.07(dd,J=7.7,1.8Hz,1H),7.35-7.30(m,2H),7.11-7.06(m,3H),6.80(dd,J=7.7,4.8Hz,1H),4.95(t,J=7.9Hz,1H),4.64(q,J=7.3Hz,2H),4.61-4.53(m,1H),4.39(d,J=14.3Hz,1H),4.13(d,J=14.2Hz,1H),3.66-3.59(m,1H),3.56-3.49(m,1H),3.32-3.24(m,1H),3.18-3.04(m,3H),2.82(s,3H),2.26(s,3H),2.00-1.92(m,1H),1.83-1.75(m,1H),1.65-1.58(m,4H),1.47-1.40(m,1H)。
實例23：3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧橋-7a,8,10,11-四氫-[1,4]
Figure 108129422-A0202-12-0426-552
并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0427-2232
將DMF(0.75mL)在氮下在0℃下添加至(*R)-6,7,7a,8,10,11-六氫-[1,4]
Figure 108129422-A0202-12-0427-553
并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物(中間物12，75mg，0.29mmol)、及氫化鈉(60%分散於礦物油中，38mg，0.95mmol)之混合物。在10分鐘後，添加乙基3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸酯溶液(中間物32，0.75ml，0.4M於DMF中，0.29mmol)，並允許混合物隔夜升溫至室溫。將混合物過濾，且濾液係藉由製備型酸性HPLC純化(XBridge C18，乙腈-含有0.05% TFA之水)。收集製備型酸性HPLC所產生之純流份並冷凍乾燥至乾以提供標題化合物。(104.7mg,59%)。MS(ESI)：C31H34N6O5S之計算質量為602.2；m/z測得為603.3[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.37-8.30(m,1H),8.21-8.16(m,1H),7.54-7.49(m,0.5H),7.49-7.44(m,0.5H),7.44-7.40(m,0.5H),7.40-7.34(m,0.5H),7.31-7.28(m,0.5H),7.21-7.17(m,0.5H),7.09-7.02(m,1.5H),7.00-6.93(m,1H),6.87-6.83(m,0.5H),4.96-4.86(m,1H),4.72-4.63(m,0.5H),4.58-4.49(m,1.5H),4.47-4.40(m,0.5H),4.34-4.16(m,2H),3.88-3.82(m,0.5H),3.81-3.63(m,5H),3.30-3.18(m,1.5H),3.18-3.04(m,1H),3.04-2.91(m,1.5H),2.80(s,1.5H),2.69(s,1.5H),2.20(s,1.5H),2.12(s,1.5H),1.40-1.24(m,4H)。
實例24：(*S)-3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧橋-7a,8,10,11-四氫-[1,4]
Figure 108129422-A0202-12-0427-554
并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0428-2233
3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧橋-7a,8,10,11-四氫-[1,4]
Figure 108129422-A0202-12-0428-555
并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸異構物之混合物(實例23，104.7mg)係藉由掌性SFC分離(固定相：Chiralpak AD-H 2×25cm，動相：60% CO2、40% MeOH)，以提供二種非鏡像異構物。第一洗提異構物(34mg)係指定為(*S)。MS：C31H34N6O5S之計算質量為602.2；m/z測得為603.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.30-8.26(m,1H),8.11-8.06(m,1H),7.46-7.42(m,1H),7.40-7.36(m,1H),7.22(s,1H),7.08-7.02(m,2H),6.89-6.84(m,1H),4.95-4.89(m,1H),4.59-4.49(m,2H),4.38-4.31(m,1H),4.28(d,J=13.8Hz,1H),3.93-3.85(m,1H),3.76-3.59(m,5H),3.26-3.20(m,1H),3.20-3.11(m,1H),3.01-2.88(m,2H),2.82(s,3H),2.08(s,3H),1.35-1.29(m,2H),1.29-1.23(m,2H)。
實例25：(*R)-3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧橋-7a,8,10,11-四氫-[1,4]
Figure 108129422-A0202-12-0428-556
并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0429-2234
來自實例24所述之掌性SFC異構物分離之第二洗提異構物(36mg)係指定為(*R)。MS：C31H34N6O5S之計算質量為602.2；m/z測得為603.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.35-8.29(m,1H),8.13-8.07(m,1H),7.57-7.49(m,1H),7.46-7.40(m,1H),7.36-7.32(m,1H),7.07-7.00(m,1H),6.95-6.87(m,1H),6.83-6.76(m,1H),4.91(dd,J=11.9,3.8Hz,1H),4.75-4.69(m,1H),4.66-4.54(m,2H),4.39-4.34(m,1H),4.18(d,J=13.1Hz,1H),3.83-3.70(m,5H),3.35-3.27(m,1H),3.20(dd,J=13.5,4.1Hz,1H),3.11-3.04(m,1H),3.01-2.93(m,1H),2.69(s,3H),2.20(s,3H),1.39-1.24(m,4H)。
實例26：(*S)-3-(3-((1,1-二氧橋螺[苯并[b][1,4,5]氧雜噻氮呯-4,3'-氧呾]-2(3H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0429-2235
步驟A：乙基(*S)-3-(3-((1,1-二氧橋螺[苯并[b][1,4,5]氧雜噻氮呯-4,3'-氧呾]-2(3H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并 [4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯。將乙基(*S)-3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(中間物26，122mg，0.289mmol)、2,3-二氫螺[苯并[b][1,4,5]氧雜噻氮呯-4,3'-氧呾]1,1-二氧化物(中間物7，87mg，0.36mmol)、及三苯膦(116mg,0.444mmol)於THF(4.5mL)中之溶液在室溫下攪拌1分鐘。添加DBAD(107mg,0.465mmol)，並將溶液在室溫下攪拌20分鐘。接著將反應在氮氣流下濃縮且藉由快速管柱層析法純化(0至20%乙酸乙酯/DCM，梯度洗提)，以提供標題化合物(550mg)，其受到氧化三苯膦副產物及剩餘溶劑汙染。MS(ESI)：C31H31F3N4O6S之計算質量為644.2；m/z測得為645.3[M+H]+。
步驟B：((*S)-3-(3-((1,1-二氧橋螺[苯并[b][1,4,5]氧雜噻氮呯-4,3'-氧呾]-2(3H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。將氫氧化鈉水溶液(1M,2.5mL,2.5mmol)添加至乙基(*S)-3-(3-((1,1-二氧橋螺[苯并[b][1,4,5]氧雜噻氮呯-4,3'-氧呾]-2(3H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(540mg,0.84mmol)於THF(4mL)及乙醇(1mL)中之溶液。將反應在室溫下攪拌4小時，接著在減壓下濃縮以移除THF。添加少量的DMF以形成溶液，且反應係藉由製備型鹼性HPLC純化(XBridge C18，乙腈-水，20mM NH4OH)。收集製備型鹼性HPLC所產生之純流份並冷凍乾燥至乾以提供標題化合物(88.2mg,17%)。MS(ESI)：C29H27F3N4O6S之計算質量為616.2；m/z測得為617.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.04(d,J=7.2Hz,1H),7.87(dd,J=7.8,1.7Hz,1H),7.60-7.55(m,1H),7.37(dd,J=8.1,1.2Hz,1H),7.34-7.29(m,1H),7.25-7.22(m,1H),7.12(d,J=7.8Hz,1H),6.98-6.93(m,2H),4.91-4.84(m,1H),4.71-4.63(m,2H),4.52-4.45(m,1H),4.32-4.22(m,3H),3.87-3.80(m,1H),3.76-3.70(m,1H),3.08-3.01(m,1H),2.96-2.88(m,1H),2.73(s,3H),2.26(s,3H)。
實例27：(*S)-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0431-2236
步驟A：乙基(*S)-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯。標題化合物(254mg,85%)係使用實例26、步驟A所述之類似條件製備，其中使用8'-甲基-2',3'-二氫螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1',1'-二氧化物(中間物8)而非2,3-二氫螺[苯并[b][1,4,5]氧雜噻氮呯-4,3'-氧呾]1,1-二氧化物(中間物7)，且快速管柱層析法使用(0至80%乙酸乙酯/己烷，梯度洗提)而非(0至20%乙酸乙酯/DCM，梯度洗提)。MS(ESI)：C31H32F3N5O5S之計算質量為643.2；m/z測得為644.2[M+H]+。
步驟B：(*S)-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。將氫氧化鈉水溶液(1M,1.2mL,1.2mmol)添加至乙基(*S)-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(254mg,0.395mmol)於THF(2mL)及乙醇(0.2mL)中之溶液。將反應在50℃下攪拌1小時，接著在氮氣流下濃縮以移除THF。添加1M HCl水溶液直到pH為4。添加DCM，並將所得雙相混合物分離。用DCM萃取水層。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、用MgSO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。產物係藉由製備型鹼性HPLC純化(XBridge C18，乙腈-水，20mM NH4OH)。收集製備型鹼性HPLC所產生之純流份並冷凍乾燥至乾以提供標題化合物(125mg,51%)。MS(ESI)：C29H28F3N5O5S之計算質量為615.2；m/z測得為616.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 8.38(d,J= 7.1Hz,1H),8.34-8.32(m,1H),8.10-8.07(m,1H),7.24-7.20(m,1H),7.16-7.09(m,3H),4.80(t,J=7.8Hz,1H),4.26-4.12(m,2H),3.64-3.49(m,1H),3.10-2.96(m,2H),2.70(s,3H),2.37(s,3H),2.22(s,3H),0.97-0.85(m,2H),0.64-0.52(m,2H)。
實例28：3-(3-((3-氰基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0432-2237
步驟A：7-溴-3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶。將2,2-二氟乙酸酐(34.50g,197.9mmol)緩慢添加至4-溴-2-肼基-3-甲基吡啶(中間物23，2.00g，9.99mmol)。反應起初開始回流且固體變為黃色，但在5分鐘內反應為均質。將反應混合物升溫至50℃。在18小時後，將反應混合物在減壓下濃縮。添加乙酸乙酯(100mL)，隨後添加飽和NaHCO3水溶液直到pH為約7至8。將層分離並用乙酸乙酯萃取水層。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、並依序用水及鹽水溶液洗滌、用MgSO4乾燥、過濾、且在減壓下濃縮。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(0至100%乙酸乙酯/己烷，梯度洗提)，以提供呈白色固體之標題化合物(2.5g,96%)。MS(ESI)：C8H6BrF2N3之計算質量為261.0；m/z測得為262.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.11(d,J=7.2Hz,1H),7.18-7.09(m,2H),2.76(d,J=0.8Hz,3H)。
步驟B：乙基(E)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙烯酸酯。將含有7-溴-3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(2.50g,9.54mmol)、乙基(E)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)丙烯 酸酯(2.66g,11.77mmol)、碳酸鉀(2.64g,19.1mmol)、二氯[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)與二氯甲烷(1：1)錯合物(705mg,0.96mml)於1,4-二
Figure 108129422-A0202-12-0433-557
烷(33mL)及水(10mL)中之混合物用N2噴氣15分鐘。接著將混合物加熱至90℃。在一小時後，允許反應冷卻至室溫並過濾通過矽藻土諸如Celite®且用乙酸乙酯(100mL)洗滌。將水添加至濾液，並將層分離。用乙酸乙酯萃取水層。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、並依序用水及鹽水溶液洗滌、用Na2SO4乾燥、過濾、且在減壓下濃縮。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(0至100%乙酸乙酯/己烷，梯度洗提)，以提供呈紅棕色固體之標題化合物(1.58g,59%)。MS(ESI)：C13H6F2N3O2之計算質量為281.3；m/z測得為282.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.22(d,J=7.3Hz,1H),8.00(d,J=15.9Hz,1H),7.48-7.07(m,2H),6.51(d,J=15.9Hz,1H),4.32(q,J=7.1Hz,2H),2.84(s,3H),1.37(t,J=7.1Hz,3H)。
步驟C：乙基3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)丙酸酯。將TEA(1.18mL,8.50mmol)及[Rh(COD)Cl]2(143mg,0.29mmol)依序添加至乙基(E)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙烯酸酯(1.58g,5.62mmol)及(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)硼酸(1.41g,8.50mmol)於1,4-二
Figure 108129422-A0202-12-0433-558
烷(30mL)及水(15mL)中之漿液。將反應混合物加熱至95℃。在45分鐘後，允許反應冷卻至室溫，並添加乙酸乙酯/水之混合物，且將雙相混合物分離。用乙酸乙酯萃取水層。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、依序用水及鹽水溶液洗滌、用Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(洗提液：0至100%乙酸乙酯/己烷，梯度洗提)，以提供呈黃色發泡體之標題化合物(1.80g,79%)。MS(ESI)：C21H23F2N3O3之計算質量為403.4；m/z測得為404.2[M+H]+。
步驟D：乙基3-(3-((3-氰基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯。將二異丙基偶氮二羧酸酯(0.72mL,3.67mmol)在室溫下添加至乙基3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)丙酸酯(900mg,2.23mmol)、7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-3-甲腈5,5-二氧化物(中間物9，882mg，3.17mmol)及三苯膦(868mg,3.31mmol)於THF(25mL)中之混合 物。在1小時後，添加乙酸乙酯及水，並將雙相混合物分離。用乙酸乙酯萃取水層。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併並依序用水及鹽水溶液洗滌。將有機物用Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(0至100%乙酸乙酯/己烷，梯度洗提)，以提供呈白色發泡體之標題化合物(1.40g,95%)。MS(ESI)：C33H35F2N7O4S之計算質量為663.7；m/z測得為664.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.46(d,J=2.1Hz,1H),8.27-8.14(m,2H),7.24-7.09(m,2H),7.14-7.06(m,1H),6.86(dd,J=9.9,7.2Hz,1H),4.95(ddd,J=8.6,7.1,4.0Hz,1H),4.70-4.60(m,1H),4.50(dd,J=14.6,11.8Hz,1H),4.34(ddt,J=13.9,9.7,4.9Hz,1H),4.22-4.02(m,4H),3.38-3.07(m,4H),3.02(ddd,J=15.7,8.7,5.5Hz,1H),2.83(d,J=7.6Hz,3H),2.24(d,J=10.5Hz,3H),1.74-1.68(m,1H),1.64-1.43(m,1H),1.47-1.31(m,1H),1.26(t,J=7.1Hz,3H),1.18(td,J=7.2,2.0Hz,3H)。
步驟E：3-(3-((3-氰基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。將含有乙基3-(3-((3-氰基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(1.40g,2.10mmol)、1M NaOH水溶液(10.0mL,10.0mmol)、及THF(10mL)之混合物在室溫下攪拌隔夜。添加1M HCl水溶液直到pH為3至4。添加乙酸乙酯，並將所得雙相混合物分離。用乙酸乙酯萃取水層。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、依序用水及鹽水溶液洗滌、用Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(0至10% MeOH/DCM，梯度洗提)，以提供呈白色發泡體之標題化合物(1.27g,95%)。MS(ESI)：C31H31F2N7O4S之計算質量為635.6；m/z測得為636.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.46(dd,J=2.2,1.2Hz,1H),8.23(dd,J=2.2,0.9Hz,1H),8.21-8.09(m,1H),7.14(ddt,J=15.9,7.2,4.2Hz,3H),6.90(dd,J=11.4,7.3Hz,1H),4.99-4.90(m,1H),4.65(s,1H),4.57(s,3H),4.48(t,J=14.5Hz,1H),4.33(tt,J=13.3,5.0Hz,1H),4.16(dd,J=24.2,14.8Hz,1H),3.37(dd,J=13.3,3.5Hz,1H),3.31-3.19(m,1H),3.19(dt,J=6.1,4.4Hz,1H),3.20-3.12(m,1H),3.07(dt,J=16.0,8.9Hz,1H), 2.76(d,J=7.5Hz,3H),2.23(d,J=12.8Hz,3H),1.77-1.61(m,3H),1.55-1.41(m,1H),1.36(m,1H)。
實例29：(*R)-3-(3-(((*S)-3-氰基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0435-2238
3-(3-((3-氰基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸之4種非鏡像異構物之混合物(實例28，1.27g)係使用二種掌性分離方法分離。4種非鏡像異構物之混合物起初係經掌性分離方法I處理：掌性SFC(固定相：Chiralpak AD-H 5μm 250×30mm，動相：45% CO2、55% EtOH)，以提供實例29及實例30及二種剩餘非鏡像異構物之混合物(實例31及實例32)。實例31及實例32之混合物後續使用掌性分離方法II分離：掌性SFC(固定相：Chiralpak IG 5μm 250×20mm，動相：60% CO2、40% EtOH)，以提供實例31及實例32。分離異構物之掌性分離方法、洗提順序、及指定立體化學係製表於下表2。當立體化學組態寫為例如(*R,*S)時，第一組態(*R)對應在3-丙酸碳處之組態，且第二組態(*S)對應在磺內醯胺處之立體化學。(*R)-3-(3-(((*S)-3-氰基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸(實例29)之特徵如下：MS(ESI)：C31H31F2N7O4S之計算質量為635.6；m/z測得為636.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.47(d,J=2.2Hz,1H),8.25(d,J=2.2Hz,1H),8.14(d,J=7.2 Hz,1H),7.18-7.06(m,3H),6.90(d,J=7.3Hz,1H),4.89(t,J=7.8Hz,1H),4.46(d,J=15.0Hz,1H),4.35(dt,J=13.4,4.9Hz,1H),4.19(d,J=15.1Hz,1H),3.40(dd,J=13.3,3.5Hz,1H),3.34(s,2H),3.26-3.11(m,2H),3.04(dd,J=15.6,6.8Hz,1H),2.94(dd,J=15.6,8.9Hz,1H),2.78(s,3H),2.22(s,3H),1.77-1.70(m,1H),1.65(d,J=6.1Hz,1H),1.56-1.42(m,2H),1.03(d,J=6.3Hz,3H)。
Figure 108129422-A0202-12-0436-2239
實例30：(*R)-3-(3-(((*R)-3-氰基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0436-2240
標題化合物(351mg)係如實例29及表2所述獲得：MS(ESI)：C31H31F2N7O4S之計算質量為635.6；m/z測得為636.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.46(d,J=2.3Hz,1H),8.24(d,J=2.1Hz,1H),8.15(d,J=6.6Hz,1H),7.21-7.07(m,4H),6.85(d,J=7.0Hz,1H),4.94(s,1H),4.62(dd,J=12.0,5.2Hz,1H),4.49(d,J=14.7Hz,1H),4.30(dt,J=13.7,5.2Hz,1H),4.20(d, J=14.7Hz,1H),3.82(s,2H),3.49(s,1H),3.32-3.09(m,2H),3.01(s,1H),2.78(s,3H),2.26(s,3H),1.70(dt,J=15.3,5.7Hz,1H),1.64-1.57(m,1H),1.54-1.41(m,3H),1.04(s,1H)。
實例31：(*S)-3-(3-(((*S)-3-氰基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0437-2241
標題化合物(199mg)係如實例29及表2所述獲得：MS(ESI)：C31H31F2N7O4S之計算質量為635.6；m/z測得為636.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.47(d,J=2.1Hz,1H),8.25(d,J=2.2Hz,1H),8.15(d,J=7.2Hz,1H),7.13(ddd,J=23.3,5.8,3.6Hz,3H),6.89(d,J=7.3Hz,1H),4.93(dd,J=9.0,6.6Hz,1H),4.71-4.63(m,1H),4.57(s,3H),4.47(d,J=15.0Hz,1H),4.35(dt,J=13.5,4.9Hz,1H),4.19(d,J=15.0Hz,1H),3.38(dd,J=13.3,3.6Hz,1H),3.26-3.11(m,2H),3.04(dd,J=15.9,9.1Hz,1H),2.78(s,3H),2.23(s,3H),1.74(s,2H),1.64(t,J=6.9Hz,1H),1.54(d,J=6.9Hz,1H),1.52-1.41(m,1H),1.00(d,J=5.9Hz,1H)。
實例32：(*S)-3-(3-(((*R)-3-氰基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0438-2242
標題化合物(260mg)係如實例29及表2所述獲得：MS(ESI)：C31H31F2N7O4S之計算質量為635.6；m/z測得為636.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.46(d,J=2.3Hz,1H),8.24(d,J=2.1Hz,1H),8.15(d,J=6.6Hz,1H),7.21-7.07(m,3H),6.85(d,J=7.0Hz,1H),4.94(s,1H),4.62(dd,J=12.0,5.2Hz,1H),4.49(d,J=14.7Hz,1H),4.30(dt,J=13.7,5.2Hz,1H),4.20(d,J=14.7Hz,1H),3.49(s,1H),3.32-3.09(m,5H),3.01(s,1H),2.78(s,3H),2.26(s,3H),1.70(dt,J=15.3,5.7Hz,1H),1.64-1.57(m,1H),1.54-1.41(m,3H),1.04(s,1H)。
實例33：3-(6-((3-氰基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0438-2243
步驟A：乙基3-(6-(乙醯氧基甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯。將8-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基 -1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(中間物30，500mg，1.53mmol)、乙基(Z)-3-(6-(乙醯氧基甲基)-5-甲基吡啶-2-基)丙烯酸酯(中間物15，268mg，1.02mmol)、碳酸鉀(434mg,3.14mmol)、[Rh(COD)Cl]2(51mg,0.10mmol)、THF(6mL)、及丙-2-醇(0.08mL)之混合物用N2噴氣15分鐘。接著將混合物加熱至95℃。在一小時後，允許反應冷卻至室溫、過濾通過矽藻土諸如Celite®，將其用乙酸乙酯(10mL)潤洗。將鹽水添加至濾液，並將層分離。用乙酸乙酯萃取水層。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、依序用水及鹽水洗滌、用Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(0至100% EtOAc/己烷，梯度洗提)，以提供呈紅棕色固體之標題化合物(125mg,26%)。MS(ESI)：C22H23F3N4O4之計算質量為464.4；m/z測得為465.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.31(d,J=7.2Hz,1H),7.60(dd,J=7.8,0.9Hz,1H),7.25(dd,J=7.6,3.9Hz,2H),5.31-5.21(m,2H),5.13(t,J=7.7Hz,1H),4.05(q,J=7.1Hz,2H),3.42(dd,J=16.5,8.0Hz,1H),3.10(dd,J=16.5,7.4Hz,1H),2.84(d,J=0.7Hz,3H),2.33(s,3H),2.13(s,3H),1.14(t,J=7.1Hz,3H)。
步驟B：乙基3-(6-(羥甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯。將碳酸鉀(304mg,2.2mmol)在室溫下添加至乙基3-(3-(乙醯氧基甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(390mg,0.868mmol)於THF(10mL)及乙醇(7mL)中之溶液。將反應混合物加熱至50℃。在16小時後，將混合物分配在乙酸乙酯與水之間。將層分離並用乙酸乙酯萃取水層。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、依序用水及鹽水洗滌、用Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(0至100% EtOAc/己烷，梯度洗提)，以提供呈透明油狀物之標題化合物(700mg,96%)。MS(ESI)：C21H22F3N3O3之計算質量為421.4；m/z測得為422.9[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.99(d,J=7.2Hz,1H),7.35(dd,J=1.9,0.9Hz,1H),7.11-6.98(m,3H),4.93(dd,J=9.3,6.5Hz,1H),4.64(d,J=4.9Hz,2H),4.11-3.96(m,3H),3.76(p,J=5.0Hz,1H),3.13(dd,J=15.9,6.5Hz,1H),2.80(s,3H),2.21(s,3H),1.12(t,J=7.1Hz,3H)。
步驟C：乙基3-(6-((3-氰基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(8-甲基-3-(三 氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯。將二異丙基偶氮二羧酸酯(264mg,1.15mmol)在室溫下添加至乙基3-(6-(羥甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(320mg,0.76mmol)、7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-3-甲腈5,5-二氧化物(中間物9，253mg，0.91mmol)、及三苯膦(299mg,1.14mmol)於THF(25mL)中之混合物。在1小時後，添加乙酸乙酯及水。將雙相混合物分離並用乙酸乙酯萃取水層。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、依序用水及鹽水洗滌、用Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(0至100% EtOAc/己烷，梯度洗提)，以提供呈白色發泡體之標題化合物(510mg,98%)。MS(ESI)：C32H33F3N8O4S之計算質量為682.7；m/z測得為683.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.43(t,J=2.3Hz,1H),8.21(dd,J=8.9,2.2Hz,1H),8.00(dd,J=7.2,5.1Hz,1H),7.43(dd,J=17.0,7.9Hz,1H),7.38-7.25(m,1H),7.12(dd,J=22.9,7.8Hz,1H),5.03(q,J=7.4Hz,1H),4.86-4.64(m,2H),4.54-4.39(m,1H),4.26(dd,J=26.6,14.9Hz,1H),4.15-3.96(m,1H),3.68(dd,J=12.8,3.6Hz,1H),3.62-3.47(m,2H),3.47-3.27(m,2H),3.04(ddd,J=28.8,16.4,7.4Hz,1H),2.88(d,J=2.8Hz,3H),2.25(d,J=24.5Hz,4H),1.79(qt,J=15.2,5.6Hz,3H),1.62(dq,J=10.7,5.4Hz,1H),1.58-1.41(m,1H),1.15(td,J=7.1,1.0Hz,3H)。
步驟D：3-(6-((3-氰基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。將含有乙基3-(6-((3-氰基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(510mg,0.75mmol)、1M NaOH水溶液(2.2mL,2.2mmol)、及THF(3mL)之混合物在室溫下攪拌隔夜。添加1M HCl水溶液直到pH為3至4。添加乙酸乙酯，並將所得雙相混合物分離。用乙酸乙酯萃取水層。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併並依序用水及鹽水溶液洗滌。將有機物用Na2SO4乾燥、過濾、在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(0至10% MeOH/DCM，梯度洗提)，以提供呈白色發泡體之標題化合物(477mg,97%)。MS(ESI)：C30H29F3N8O4S之計算質量為654.2；m/z測得為655.1[M+H]+。1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 9.14(s,1H),8.46(dd,J=4.5,2.2Hz,1H),8.23(dd,J=10.3,2.2Hz,1H),8.02(dd,J=9.6,7.1Hz,1H),7.50-7.37(m,1H),7.28(d,J=7.2Hz,1H),7.10(dd,J=21.8,7.8Hz,1H),5.05(q,J=7.4Hz,1H),4.88-4.68(m,2H),4.49(tt,J=13.1,4.8Hz,1H),4.34(d,J=16.0Hz,1H),3.78(dd,J=12.9,3.5Hz,1H),3.68(dd,J=16.6,8.3Hz,1H),3.63-3.31(m,3H),3.17-3.01(m,1H),2.86(d,J=4.1Hz,3H),2.23(s,3H),1.82(dq,J=13.8,6.6Hz,2H),1.79-1.63(m,1H),1.67-1.59(m,1H),1.63-1.44(m,1H)。
實例34：(*S)-3-(6-(((*S)-3-氰基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0441-2244
3-(6-((3-氰基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸之4種非鏡像異構物之混合物(實例33)係使用二種掌性分離方法分離。4種非鏡像異構物之混合物起初係經掌性分離方法III處理：掌性SFC(固定相：Chiralpak AD-H 5μm 250×30mm，動相：45% CO2、55% EtOH)，以提供實例34及實例35及二種剩餘非鏡像異構物之混合物(實例36及實例37)。實例36及實例37之混合物後續使用掌性分離方法IV分離：掌性SFC(固定相：Chiralpak AS-H 5μm 250×20mm，動相：70% CO2、30% EtOH)，以提供實例36及實例37。掌性分離方法、洗提順序、及指定立體化學係製表於下表3。當立體化學組態寫為例如(*R,*S)時，第一組態(*R)對應在3-丙酸碳處之組態，且第二組態(*S)對應在磺內醯胺處之立體化學。(*S)- 3-(6-(((*S)-3-氰基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸(264mg)之特徵如下：MS(ESI)：C30H29F3N8O4S之計算質量為654.2；m/z測得為655.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.45(d,J=2.2Hz,1H),8.25(d,J=2.1Hz,1H),8.00(d,J=7.2Hz,1H),7.40(d,J=7.8Hz,1H),7.29(d,J=7.3Hz,1H),7.04(d,J=7.8Hz,1H),5.03(t,J=7.4Hz,1H),4.85-4.76(m,2H),4.50(dt,J=13.5,4.8Hz,1H),4.30(d,J=16.0Hz,1H),3.75(dd,J=12.7,3.5Hz,1H),3.63(dd,J=16.6,8.2Hz,1H),3.52(t,J=12.7Hz,1H),3.37(ddd,J=14.0,9.1,5.6Hz,1H),3.03(dd,J=16.5,6.6Hz,1H),2.87(s,3H),2.23(s,3H),1.86-1.77(m,3H),1.63(dd,J=12.8,7.0Hz,3H),1.48(d,J=18.2Hz,1H)。
Figure 108129422-A0202-12-0442-2245
實例35：(*S)-3-(6-(((*R)-3-氰基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0442-2246
標題化合物(114mg)係如實例34及表3所述獲得：MS(ESI)：C30H29F3N8O4S之計算質量為654.2；m/z測得為655.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.46(d,J=2.1Hz,1H),8.23(d,J=2.2Hz,1H),7.96(d,J=7.2Hz,1H),7.44(d,J=7.8Hz,1H),7.17(d,J=7.3Hz,1H),7.08(d,J=7.8Hz,1H),4.99(t,J=7.3Hz,1H),4.75(d,J=14.7Hz,2H),4.47(dt,J=13.5,4.8Hz,1H),4.22(d,J=14.5Hz,1H),3.72(q,J=7.0Hz,1H),3.54-3.35(m,4H),3.05(dd,J=16.4,7.2Hz,1H),2.86(s,3H),2.30(s,3H),1.80(d,J=6.8Hz,1H),1.80(s,2H),1.81-1.70(m,1H),1.59-1.45(m,1H),1.24(t,J=7.0Hz,1H)。
實例36：(*R)-3-(6-(((*R)-3-氰基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0443-2247
標題化合物(95mg)係如實例34及表3所述獲得：MS(ESI)：C30H29F3N8O4S之計算質量為654.2；m/z測得為655.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.46(d,J=2.2Hz,1H),8.25(d,J=2.1Hz,1H),8.00(d,J=7.2Hz,1H),7.40(dd,J=7.8,0.8Hz,1H),7.28(d,J=7.3Hz,1H),7.04(d,J=7.8Hz,1H),5.07-5.00(m,1H),4.80(dd,J=16.4,10.8Hz,2H),4.51(dt,J=13.6,4.8Hz,1H),4.30(d,J=16.0Hz,1H),3.78-3.68(m,2H),3.64(dd,J=16.5,8.3Hz,1H),3.56-3.47(m,1H),3.37(ddd,J=13.5,9.1,5.7Hz,1H),3.02(dd,J=16.5,6.5Hz,1H),2.88(s,3H),2.24(s,3H),1.86-1.78(m,4H),1.64(d,J=5.8Hz,1H),1.24(t,J=7.0Hz,1H)。
實例37：(*R)-3-(6-(((*S)-3-氰基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0444-2248
標題化合物(128mg)係如實例34及表3所述獲得：MS(ESI)：C30H29F3N8O4S之計算質量為654.2；m/z測得為655.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.46(d,J=2.2Hz,1H),8.23(d,J=2.2Hz,1H),7.97(d,J=7.2Hz,1H),7.47-7.42(m,1H),7.19(d,J=7.3Hz,1H),7.09(d,J=7.8Hz,1H),5.00(t,J=7.4Hz,1H),4.80-4.71(m,2H),4.47(dt,J=13.5,4.8Hz,1H),4.22(d,J=14.4Hz,1H),3.73(q,J=7.0Hz,1H),3.56-3.33(m,4H),3.08(dd,J=16.5,7.3Hz,1H),2.86(s,3H),2.31(s,3H),1.85-1.70(m,4H),1.58-1.45(m,1H),1.24(t,J=7.1Hz,1H)。
實例38：(*S)-3-(6-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0445-2249
步驟A：7-((6-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)氯甲基)-8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶。將異丙基氯化鎂-氯化鋰錯合物於THF(8mL,10.4mmol)中之1.3M溶液在-20℃下逐滴添加至7-碘-8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(中間物53，3.3g，10.1mmol)於THF(25mL)中之攪拌溶液。在15分鐘後，將Grignard溶液在-20℃下藉由導管添加至6-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-5-甲基吡啶-2-甲醛(中間物57，2.5g，9.2mmol)於THF(25mL)中之攪拌溶液。在20分鐘後(期間浴溫上升至-10℃)，添加甲醇(5mL)。將圓底燒瓶自冷卻浴移出，並允許回溫至室溫。藉由添加1M HCl水溶液將混合物之pH調整至7，且接著分配在水與乙酸乙酯之間。將層分離。用乙酸乙酯萃取水層，導致數種有機溶劑流份，將其合併、用Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾，以提供黃色油狀物。將油狀物溶解於二氯甲烷(44mL)，且接著於冰-水浴中冷卻；屆時依序添加2,6-二-三級丁基吡啶(3mL,13.4mmol)及亞硫醯氯(0.9mL,12.4mmol)。將圓底燒瓶自冷卻浴移出，並允許在45分鐘內回溫至室溫。添加飽和NaHCO3水溶液直到混合物之pH為7。接著將混合物倒入水中並用二氯甲烷萃取水層，此導致數種有機溶劑流份，將其合併、用Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(己烷-乙酸乙酯)，以提供標題化合物(3.87g,87%)。MS(ESI)：C22H28ClF3N4OSi之計算質量為484.2；m/z測得為485.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.01(d,J=7.3Hz,1H),7.55-7.45(m,2H),7.32(d,J=7.3Hz,1H),6.42(s,1H),4.72(s,2H),2.86(s,3H),2.39(s,3H),0.79(s,9H)-0.06(s,3H),-0.09(s,3H)。
步驟B：甲基3-(6-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯。將三溴化銦(151mg,0.426mmol)添加至7-((6-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)氯甲基)-8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(730mg,1.5mmol)及甲基三甲基矽基二甲基烯酮縮醛(1.3mL,6.0mmol)於二氯甲烷(7.5mL)中之攪拌混合物。在16小時後，添加乙酸乙酯及飽和NaCl水溶液，並將所得雙相混合物分離。將有機層用Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾，以提供殘餘物。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(己烷-乙酸乙酯)，以提供受其他副產物汙染之標題化合物(406mg)。此材料不經進一步表徵純化即用於下一步驟。MS(ESI)：C27H37F3N4O3Si之計算質量為550.3；m/z測得為551.2[M+H]+。
步驟C：甲基3-(6-(羥甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯。將TBAF於THF(1.2mL,1.2mmol)中之1M溶液添加至不純甲基3-(6-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(406mg)於THF(4mL)中之攪拌溶液。在5分鐘後，將反應混合物分配在乙酸乙酯與水之間。將層分離，並將有機層用Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾，以提供殘餘物。殘餘物係藉由RP-HPLC純化(SunFire Prep C18 OBD管柱，5μM，30×250mm，用含有0.05% TFA之乙腈-水洗提。將純流份合併並冷凍乾燥，以提供呈灰白色粉末之標題化合物(197mg,61%)。MS(ESI)：C21H23F3N4O3之計算質量為436.2；m/z測得為437.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.33(d,J=7.2Hz,1H),7.47-7.43(m,1H),7.11(d,J=7.4Hz,1H),6.96(d,J=7.8Hz,1H),5.04(s,1H),4.71-4.63(m,1H),4.60(d,J=5.2Hz,2H),3.55(s,3H),2.79(s,3H),2.24(s,3H),1.31(s,3H),1.22(s,3H)。
步驟D：甲基3-(6-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯。將二-三級丁基偶氮二羧酸酯(135mg,0.587mmol)一次性添加至含有甲基3-(6-(羥甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(197mg,0.451mmol)、2,2',3,3',5,6-六氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻 氮呯]1',1'-二氧化物(中間物36，160mg，0.592mmol)、及三苯膦(151mg,0.576mmol)於THF(3mL)及DMF(2mL)中之攪拌混合物。在12小時後，將混合物分配在乙酸乙酯與水之間。將層分離，並將有機層用Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾，以提供殘餘物。殘餘物係藉由三個依序層析步驟純化：第一藉由快速管柱層析法(己烷-乙酸乙酯)、第二藉由快速管柱層析法(二氯甲烷-甲醇)、及第三藉由RP-HPLC(XBridge Prep OBD C18管柱，5μm，50×250mm，洗提液：20mM NH3水溶液-乙腈)，以提供呈白色發泡體之標題化合物(250mg,80%)。MS(ESI)：C32H35F3N6O6S之計算質量為688.2；m/z測得為689.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.58-8.54(m,1H),8.27(d,J=7.3Hz,1H),8.20(dd,J=7.6,2.0Hz,1H),7.66(d,J=7.4Hz,1H),7.53-7.49(m,1H),7.45(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.20(d,J=7.8Hz,1H),4.99(s,1H),4.68-4.49(m,2H),3.94-3.70(m,4H),3.66-3.54(m,2H),3.51(s,3H),2.78(s,3H),2.24(s,3H),1.80-1.53(m,4H),1.38(s,3H),1.30(s,3H)。
步驟E：(*S)-3-(6-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。將含有甲基3-(6-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(250mg,0.363mmol)、2M氫氧化鋰水溶液(1.5mL,3mmol)、THF(3mL)、及甲醇(3mL)之混合物在60℃下攪拌。在12小時後，將反應混合物冷卻至室溫，用水稀釋，並藉由逐滴添加1M HCl水溶液調整至pH 4至5。用乙酸乙酯萃取混合物，導致數種有機溶劑流份，將其合併、用Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾，以提供3-(6-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸異構物(245mg)之混合物。這些異構物係藉由掌性SFC分離(固定相：Chiralpak AD-H 250×20mm，動相：80% CO2、20% EtOH)，以提供二種鏡像異構物。第一洗提異構物(115mg)係指定為(*S)。MS(ESI)：C31H33F3N6O6S之計算質量為674.2；m/z測得為675.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 12.40(s,1H),8.58-8.54(m,1H),8.27(d,J=7.3Hz,1H),8.20(dd,J=7.6,1.9Hz,1H),7.78(d,J=7.3Hz,1H),7.52 (d,J=7.8Hz,1H),7.47-7.42(m,1H),7.26(d,J=7.8Hz,1H),4.99(s,1H),4.59(s,2H),3.91-3.69(m,4H),3.65-3.53(m,2H),2.78(s,3H),2.24(s,3H),1.77-1.63(m,2H),1.63-1.51(m,2H),1.34(s,3H),1.31(s,3H)。
實例39：(*R)-3-(6-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0448-2250
來自實例38所述之掌性SFC異構物分離之第二洗提異構物(112mg)係指定為(*R)。MS(ESI)：C31H33F3N6O6S之計算質量為674.2；m/z測得為675.1[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 12.40(s,1H),8.56(dd,J=4.9,1.9Hz,1H),8.27(d,J=7.3Hz,1H),8.21-8.18(m,1H),7.78(d,J=7.4Hz,1H),7.52(d,J=7.8Hz,1H),7.47-7.42(m,1H),7.26(d,J=7.8Hz,1H),4.99(s,1H),4.59(s,2H),3.92-3.69(m,4H),3.65-3.52(m,2H),2.78(s,3H),2.24(s,3H),1.77-1.63(m,2H),1.63-1.51(m,2H),1.34(s,3H),1.30(s,3H)。
實例40：(R/S)-3-(3-環丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0449-2251
步驟A：甲基3-(3-環丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸酯。將甲基3-(3-環丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸酯(中間物55，145mg，0.36mmol)、2,2',3,3',5,6-六氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1',1'-二氧化物(中間物36，146mg，0.54mmol)、及三苯膦(153mg,0.58mmol)於THF(2mL)及DMF(2ml)中之溶液在室溫下攪拌5分鐘。添加DBAD(131mg,0.57mmol)，並將溶液在室溫下攪拌30分鐘。接著將反應在氮氣流下濃縮且藉由快速管柱層析法純化(0至10% MeOH/DCM，梯度洗提)，以提供標題化合物(174mg,74%)。MS(ESI)：C35H41N5O6S之計算質量為659.3；m/z測得為660.4[M+H]+。
步驟B：(R/S)-3-(3-環丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸。將2M氫氧化鋰水溶液(0.54mL,1.1mmol)添加至甲基3-(3-環丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸酯(70mg,0.1mmol)於MeOH(0.6mL)中之溶液。將反應在75℃下攪拌隔夜，接著允許冷卻至室溫。添加1M HCl水溶液直到pH為4。添加DCM，並將所得雙相混合物分離，且用DCM萃取水層。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、用MgSO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。產物(35mg)係藉由製備型酸性HPLC純化(XBridge C18，乙腈-含有 0.05% TFA之水)。MS(ESI)：C34H39N5O6S之計算質量為645.2；m/z測得為646.3[M+H]+。
實例41：(*S)-3-(3-環丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0450-2252
3-(3-環丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸異構物之混合物(實例40)係藉由掌性SFC分離(Chiralcel OJ-H 2×25cm，動相：80% CO2、20% MeOH含有0.1%二乙胺)，以提供二種鏡像異構物。第一洗提異構物(11mg)係指定為(*S)：MS：C34H39N5O6S之計算質量為645.3；m/z測得為646.2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.50-8.44(m,1H),8.22-8.17(m,1H),7.85(d,J=6.9Hz,1H),7.25-7.22(m,1H),7.21-7.15(m,2H),7.05(d,J=7.6Hz,1H),6.98(d,J=7.2Hz,1H),4.89(s,1H),4.56-4.35(m,2H),4.06-3.92(m,2H),3.67-3.32(m,4H),2.77-2.65(m,6H),2.23(s,3H),2.04-1.94(m,1H),1.59(d,J=32.5Hz,2H),1.50-1.02(m,9H)。
實例42：(*R)-3-(3-環丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0451-2253
來自實例41所述之掌性SFC異構物分離之第二洗提異構物(11mg)係指定為(*R)：MS：C34H39N5O6S之計算質量為645.3；m/z測得為646.2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.51-8.44(m,1H),8.23-8.15(m,1H),7.95-7.78(m,1H),7.26-6.90(m,5H),4.98-4.81(m,1H),4.60-4.33(m,2H),4.09-3.89(m,2H),3.77-3.28(m,4H),2.88-2.53(m,6H),2.23(s,3H),2.06-1.93(m,1H),1.69-1.51(m,2H),1.49-0.95(m,9H)。
實例43：(R/S)-3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(5-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-2,2-二甲基丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0451-2254
步驟A：甲基3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(5-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-2,2-二甲基丙酸酯。將甲基3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(5-(羥甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-2,2-二甲基丙酸 酯(中間物56，0.68g，1.7mmol)、2,2',3,3',5,6-六氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1',1'-二氧化物(中間物36，0.68g，2.5mmol)、及三苯膦(0.70g,2.7mmol)於THF(16mL)及DMF(12ml)中之溶液在室溫下攪拌5分鐘。添加DBAD(0.61g,2.7mmol)，並將反應混合物攪拌30分鐘。接著將混合物在氮氣流下濃縮且藉由快速管柱層析法純化(0至100% EtOAc/己烷，梯度洗提)，以提供標題化合物(1.1g,91%)。MS(ESI)：C34H40N6O6S之計算質量為660.3；m/z測得為661.3[M+H]+。
步驟B：(R/S)-3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(5-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-2,2-二甲基丙酸。將2M氫氧化鋰水溶液(2.6mL,5.2mmol)添加至甲基3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(5-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-2,2-二甲基丙酸酯(350mg,0.53mmol)於MeOH(3mL)中之溶液。將反應混合物在75℃下攪拌隔夜，且接著允許冷卻至室溫。添加1M HCl水溶液直到pH大約為6。接著添加DCM，並將所得雙相混合物分離，且用DCM萃取水層。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、用MgSO4乾燥、過濾、在減壓下濃縮至乾、並藉由製備型酸性HPLC純化(XBridge C18，乙腈-含有0.05% TFA之水)。收集含有該製備型酸性HPLC之產物的流份並冷凍乾燥至乾以提供標題化合物(241mg)。MS(ESI)：C33H38N6O6S之計算質量為646.2；m/z測得為647.2[M+H]+。
實例44：(*S)-3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(5-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-2,2-二甲基丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0453-2255
(R/S)-3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(5-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-2,2-二甲基丙酸之混合物(實例43)係藉由掌性SFC分離(Chiralcel OJ-H 2×25cm，動相：80% CO2、20% MeOH含有0.1%二乙胺)，以提供二種鏡像異構物。第一洗提異構物(47mg)係指定為(*S)：MS：C33H38N6O6S之計算質量為646.2；m/z測得為647.2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.55-8.43(m,2H),8.23-8.15(m,1H),7.61(s,2H),7.47(s,1H),7.26-7.21(m,1H),5.06-4.94(m,1H),4.62-4.46(m,1H),4.44-4.29(m,1H),4.08-3.90(m,2H),3.69-3.37(m,6H),2.95-2.79(m,4H),2.79-2.67(m,1H),2.44(s,3H),1.61-1.26(m,11H)。
實例45：(*R)-3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(5-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-2,2-二甲基丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0453-2256
來自實例44所述之掌性SFC異構物分離之第二洗提異構物(54mg)係指定為(*R)：MS：C33H38N6O6S之計算質量為646.2；m/z測得為647.3。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.49(d,J=4.5Hz,2H),8.24-8.15(m,1H),7.70-7.53(m,2H),7.50-7.41(m,1H),7.28-7.22(m,1H),5.06-4.92(m,1H),4.65-4.48(m,1H),4.42-4.26(m,1H),4.14-3.90(m,2H),3.67-3.37(m,6H),2.93-2.36(m,8H),1.63-1.26(m,11H)。
實例46：2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((7’-(2-嗎啉基乙氧基)-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0454-2257
步驟A：甲基3-(3-((7’-氯-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯。向在N2下之100mL圓底燒瓶添加甲基3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(中間物48，630mg，1.45mmol)、7’-氯-2,2’,3,3’,5,6-六氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1’,1’-二氧化物(中間物68，618mg，2.01mmol)、三苯膦(561mg,2.14mmol)、四氫呋喃(7.5mL)、及DMF(7.5mL)。一旦混合物均質之後，添加二異丙基偶氮二羧酸酯(0.48mL,2.4mmol)，並將反應混合物在室溫下攪拌18h。將反應混合物倒入飽和碳酸氫鈉溶液，並用乙酸乙酯萃取。這些萃取導致數種有機流份，將其合 併、用硫酸鈉乾燥、並在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(洗提液：1：1乙酸乙酯/DCM)，以提供標題化合物(760mg,73%)。MS(ESI)：C33H35ClF3N5O6S之計算質量為721.2；m/z測得為722.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.05(d,J=8.0Hz,1H),7.96(d,J=7.3Hz,1H),7.19(s,1H),7.16(s,1H),7.13(d,J=7.3Hz,1H),7.05-7.03(m,2H),4.72(s,1H),4.47-4.33(m,2H),3.98-3.91(m,2H),3.58-3.47(m,6H),3.37-3.33(m,1H),2.71(s,3H),2.16(s,3H),1.70-1.56(m,2H),1.49-1.39(m,2H),1.35(s,3H),1.29(s,3H)。
步驟B：甲基2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((7’-(2-嗎啉基乙氧基)-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯。向在N2下之反應容器添加甲基3-(3-((7’-氯-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(200mg,0.28mmol)、2-嗎啉基乙-1-醇(101μL,0.83mmol)、Cs2CO3(271mg,0.83mmol)、及甲苯(2.0mL，先前已用N2吹掃30分鐘)。接著將RockPhos Pd G3(11.6mg,0.014mmol)添加至此混合物，並將反應混合物用N2吹掃額外5分鐘。接著將反應混合物加熱至90℃達18小時。之後，將反應冷卻、分配在乙酸乙酯與水之間、並用乙酸乙酯萃取水層。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、用硫酸鈉乾燥、並在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(洗提液：1：10 MeOH/DCM)，以提供呈白色固體之標題化合物(75mg,33%)。MS(ESI)：C39H47F3N6O8S之計算質量為816.3；m/z測得為817.2[M+H]+。
步驟C：2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((7’-(2-嗎啉基乙氧基)-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。向培養瓶添加甲基2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((7’-(2-嗎啉基乙氧基)-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(190mg,0.23mmol)、氫氧化鋰(2M,0.8mL,1.6mmol)、MeOH(1.6mL)、THF(1.6mL)及水(0.8mL)。將混合物加熱至75℃並攪拌6h。將反應冷卻至室溫，以2M HCl將pH調整至約 4，倒入水中，並用乙酸乙酯(4X)萃取。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、用硫酸鈉乾燥、並在減壓下濃縮至乾。所得殘餘物係藉由快速層析法純化(洗提液：1：10 MeOH/DCM)，以提供標題化合物(40mg,21%)。MS(ESI)：C38H45F3N6O8S之計算質量為802.3；m/z測得為803.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.00-7.92(m,2H),7.22-7.19(m,1H),7.17-7.14(m,1H),7.13-7.08(m,1H),7.03(d,J=7.8Hz,1H),6.54(d,J=8.4Hz,1H),4.81(s,1H),4.50-4.30(m,4H),3.93-3.83(m,2H),3.69-3.52(m,7H),3.40(br s,2H),2.79-2.68(m,6H),2.56-2.47(m,4H),2.16(s,4H),1.69-1.41(m,4H),1.38(s,4H)。
實例47：(*S)2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((7’-(2-嗎啉基乙氧基)-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0456-2258
2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((7’-(2-嗎啉基乙氧基)-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸鏡像異構物之混合物(實例46，40mg)係藉由掌性SFC分離(固定相：Chiralpak IG 5μm 250×20mm，動相：50% CO2、50% EtOH)，以提供二種鏡像異構物。第一洗提異構物(11mg)係指定為(*S)：MS(ESI)：C38H45F3N6O8S之計算質量為802.3；m/z測得為803.1[M+H]+，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.05(d,J=8.4Hz,1H),8.00(d,J=7.3Hz,1H),7.24-7.14(m,3H),7.11-7.07(m,1H),6.63(d,J=8.4 Hz,1H),4.90(s,1H),4.60-4.51(m,1H),4.48-4.38(m,3H),4.04-3.86(m,2H),3.82-3.37(m,8H),2.86(s,3H),2.82-2.75(m,2H),2.60-2.54(m,4H),2.22(s,3H),1.65-1.49(m,4H),1.46(s,3H),1.34(s,3H)。
實例48：(*R)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((7’-(2-嗎啉基乙氧基)-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0457-2259
來自實例47所述之掌性SFC異構物分離之第二洗提異構物(12mg)係指定為(*R)：MS(ESI)：C38H45F3N6O8S之計算質量為802.3；m/z測得為803.1[M+H]+。
實例49：3-(3-((7’-(3-羥基丙氧基)-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基-2,2’-二甲基-3-(8-甲基-3-三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0458-2260
標題化合物(20mg,30%)係使用實例46所述之類似條件製備，其中在步驟B中使用3-((2-(三甲基矽基)丙-2-基)氧基)丙-1-醇而非2-嗎啉基乙-1-醇。MS(ESI)：C35H40F3N6O8S之計算質量為747.2；m/z測得為748.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.99(d,J=8.5Hz,1H),7.94(d,J=7.4Hz,1H),7.21-7.16(m,1H),7.16-7.08(m,2H),7.03(d,J=7.9Hz,1H),6.54(d,J=8.5Hz,1H),4.83(s,1H),4.50-4.32(m,4H),3.93-3.79(m,2H),3.73-3.67(m,3H),3.62-3.35(m,3H),2.78(s,3H),2.16(s,3H),1.94(q,J=5.9Hz,3H),1.60-1.52(m,3H),1.45-1.37(s,4H),1.28-1.20(m,4H)。
實例50：(*S)3-(3-((7’-(3-羥基丙氧基)-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基-2,2’-二甲基-3-(8-甲基-3-三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0459-2261
3-(3-((7’-(3-羥基丙氧基)-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基-2,2’-二甲基-3-(8-甲基-3-三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸鏡像異構物之混合物(實例49)係藉由掌性SFC分離(固定相：Chiralpak AD-H 5μm 250×30mm，動相：75% CO2、25% EtOH)，以提供二種鏡像異構物。第一洗提異構物(8mg)係指定為(*S)：MS(ESI)：C35H40F3N6O8S之計算質量為747.2；m/z測得為748.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.01-7.95(m,1H),7.93(d,J=7.3Hz,1H),7.18-7.11(m,2H),7.09-6.98(m,2H),6.56-6.52(m,1H),4.82(s,1H),4.48-4.34(m,4H),3.94-3.83(m,2H),3.75-3.55(m,4H),3.37(s,3H),2.75(s,3H),2.16(s,3H),2.04-1.93(m,2H),1.61-1.45(m,3H),1.37(s,4H),1.27(s,3H)。
實例51：(*R)3-(3-((7’-(3-羥基丙氧基)-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基-2,2’-二甲基-3-(8-甲基-3-三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0460-2262
來自實例50所述之掌性SFC異構物分離之第二洗提異構物(9mg)係指定為(*R)：MS(ESI)：C35H40F3N6O8S之計算質量為747.2；m/z測得為748.1[M+H]+。
實例52：(R/S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0460-2263
步驟A：甲基3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸酯。將甲基3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸酯(中間物49，2.0g，4.8mmol)、2,2',3,3',5,6-六氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3- b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1',1'-二氧化物(中間物36，1.6g，6.0mmol)、及三苯膦(1.8g,7.1mmol)於THF(133mL)及DMF(13ml)中之溶液在室溫下攪拌5分鐘。添加DBAD(1.9g,7.9mmol)，並將反應混合物在室溫下攪拌10分鐘。將水及乙酸乙酯添加至反應混合物，並用乙酸乙酯萃取水層。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、用硫酸鎂乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(0至100%乙酸乙酯/己烷，梯度洗提)，以提供標題化合物(3g，93%產率)，其不經進一步純化而繼續用於下一步驟。MS(ESI)：C33H37F2N5O6S之計算質量為669.2；m/z測得為670.3[M+H]+。
步驟B：(R/S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸。將氫氧化鋰(0.65g,15.5mmol)添加至甲基3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸酯(3.0g,3.9mmol)於MeOH(25mL)及水(17mL)中之溶液。將反應混合物在75℃下攪拌隔夜，接著允許冷卻至室溫。接著添加1M HCl水溶液直到pH為4。添加乙酸乙酯，並將所得雙相混合物分離。用乙酸乙酯萃取水層。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、用Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。產物係藉由快速管柱層析法純化(0至10% MeOH/DCM，梯度洗提)，以提供標題化合物(2.5g，98%產率)。MS(ESI)：C32H35F2N5O6S之計算質量為655.2；m/z測得為656.3[M+H]+。
實例53：(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0462-2264
3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸異構物之混合物(實例52，2.5g)係藉由掌性SFC分離(固定相：Chiralpak IC 30×150mm，動相：35%乙醇、65% CO2)，以提供二種鏡像異構物。第一洗提異構物(1.2g)係指定為(*S)：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.52-8.45(m,1H),8.23-8.18(m,1H),8.14(d,J=7.2Hz,1H),7.33-7.15(m,5H),7.12-7.06(m,1H),4.86(s,1H),4.54-4.43(m,2H),4.03-3.88(m,2H),3.73-3.36(m,4H),2.74(s,3H),2.21(s,3H),1.64-1.47(m,3H),1.47-1.30(m,7H)。
實例54：(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0462-2265
來自實例53所述之異構物掌性SFC分離之第二洗提異構物(1.1g)係指定為(*R)：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ 8.51-8.46(m,1H),8.23-8.19(m,1H),8.13(d,J=7.2Hz,1H),7.29-7.07(m,6H),4.86(s,1H),4.57-4.50(m,1H),4.48-4.40(m,1H),4.06-3.92(m,2H),3.68-3.57(m,2H),3.57-3.36(m,2H),2.75(s,3H),2.23(s,3H),1.63-1.32(m,10H)。
實例55：(R/S)-3-(4-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0463-2266
步驟A：甲基3-(4-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯。將甲基3-(4-(羥甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(中間物50，480mg，1.1mmol)、2,2',3,3',5,6-六氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1',1'-二氧化物(中間物36，420mg，1.55mmol)、DBAD(372mg,1.62mmol)、及三苯膦(420mg,1.60mmol)於THF(7.2mL)及DMF(7.2ml)中之溶液在室溫下攪拌16小時。接著將反應濃縮且藉由快速管柱層析法純化(0至100%乙酸乙酯/己烷，梯度洗提)，以提供標題化合物(650mg，86%產率)，其不經進一步純化即用於下一步驟。MS(ESI)：C32H35F3N6O6S之計算質量為688.2；m/z測得為689.2[M+H]+。
步驟B：(R/S)-3-(4-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-2,2-二甲基-3-(8- 甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。將氫氧化鋰(166mg,6.92mmol)添加至甲基3-(4-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(650mg,0.94mmol)於MeOH(43mL)及水(13mL)中之溶液。將反應混合物在70℃下攪拌隔夜，接著允許冷卻至室溫。添加1M HCl水溶液直到pH為4。添加EtOAc，並將所得雙相混合物分離。以EtOAc萃取水層。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、用Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。產物係藉由快速管柱層析法純化(0至10% MeOH/DCM，梯度洗提)，以提供標題化合物以提供標題化合物(188mg，30%產率)。MS(ESI)：C32H35F3N6O6S之計算質量為674.2；m/z測得為675.3[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.55-8.51(m,1H),8.40(s,1H),8.16-8.12(m,1H),7.97-7.93(m,1H),7.38-7.32(m,2H),7.31-7.25(m,1H),4.81(s,1H),4.59-4.51(m,1H),4.42-4.34(m,1H),4.10-3.99(m,2H),3.79-3.53(m,4H),2.96(s,3H),2.26(s,3H),1.76-1.60(m,3H),1.54-1.45(m,1H),1.44-1.33(m,6H)。
實例56：(*S)-3-(4-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0464-2267
(R/S)-3-(4-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸異構物之混合物(實例55，280 mg)係藉由掌性SFC分離(固定相：Chiralpak IC 5μm 250×30mm，動相：55% CO2、45% EtOH/DCM 90/10 v/v之混合物)，以提供二種鏡像異構物。第一洗提異構物(54mg)係指定為(*S)：MS(ESI)：C32H35F3N6O6S之計算質量為674.2；m/z測得為675.3[M+H]+。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ 8.56-8.50(m,1H),8.39(s,1H),8.17-8.12(m,1H),7.93(d,J=7.3Hz,1H),7.38-7.32(m,2H),7.29-7.27(m,1H),4.78(s,1H),4.61-4.54(m,1H),4.35-4.28(m,1H),4.12-3.99(m,2H),3.74-3.52(m,4H),2.99(s,3H),2.25(s,3H),1.75-1.60(m,3H),1.47-1.34(m,7H)。
實例57：(*R)-3-(4-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0465-2268
來自實例56所述之掌性SFC異構物分離之第二洗提異構物(58mg)係指定為(*R)：MS(ESI)：C32H35F3N6O6S之計算質量為674.2；m/z測得為675.3[M+H]+。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ 8.55-8.50(m,1H),8.39(s,1H),8.17-8.11(m,1H),7.95-7.91(m,1H),7.38-7.32(m,2H),7.29-7.27(m,1H),4.78(s,1H),4.62-4.52(m,1H),4.35-4.28(m,1H),4.09-4.00(m,2H),3.75-3.52(m,4H),2.98(s,3H),2.26(s,3H),1.75-1.58(m,3H),1.47-1.35(m,7H)。
實例58：(R/S)-3-(5-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0466-2269
步驟A：甲基3-(5-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸酯。將甲基3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(5-(羥甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-2,2-二甲基丙酸酯(中間物51，1.5g，3.8mmol)、2,2',3,3',5,6-六氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1',1'-二氧化物(中間物36，1.3g，4.7mmol)、三苯膦(1.6g,6.0mmol)、及DBAD(1.4g,6.1mmol)於THF(41mL)及DMF(5ml)中之溶液在室溫下攪拌10分鐘。將水及乙酸乙酯添加至反應混合物，並用乙酸乙酯萃取水層。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、用硫酸鎂乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(0至100%乙酸乙酯/己烷，梯度洗提)，以提供標題化合物(2.4g，98%產率)，其不經進一步純化而繼續用於下一步驟。MS(ESI)：C33H40N6O6S之計算質量為648.3；m/z測得為649.3[M+H]+。
步驟B：(R/S)-3-(5-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸。將氫氧化鋰(0.44g,18.5mmol)添加至甲基3-(5-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸酯(2.4g,3.7mmol)於MeOH(30mL)、THF(60mL)、及水(30mL)中之溶液。將反應混合物在70℃下攪拌隔夜，接著允許冷卻至室溫。添加1M HCl水溶液直到pH大約為3至4。添加EtOAc，並將所得雙相混合物分離。以EtOAc萃取水層。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、用 MgSO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。產物係藉由快速管柱層析法純化(0至10% MeOH/DCM，梯度洗提)，以提供標題化合物(2.25g，96%產率)。MS(ESI)：C32H38N6O6S之計算質量為634.3；m/z測得為635.3[M+H]+。
實例59：(*S)-3-(5-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0467-2270
(R/S)-3-(5-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸異構物之混合物(實例58，2.25g)係藉由掌性SFC分離(固定相：Chiralpak AD-H 2×25cm，動相：65% CO2、35% EtOH)，以提供二種鏡像異構物。第一洗提異構物(1.01g)係指定為(*S)：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.51-8.47(m,1H),8.43-8.38(m,1H),8.13-8.08(m,1H),7.60-7.52(m,2H),7.34-7.29(m,1H),7.19-7.15(m,1H),5.02(s,1H),4.65-4.53(m,2H),4.51-4.45(m,1H),4.31-4.23(m,1H),3.98-3.87(m,2H),3.60-3.43(m,2H),3.43-3.23(m,2H),2.85(s,3H),2.39(s,3H),1.57-1.44(m,5H),1.41-1.22(m,8H)。
實例60：(*R)-3-(5-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0468-2271
來自實例59所述之異構物掌性SFC分離之第二洗提異構物(1.04g)係指定為(*R)：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.49-8.44(m,1H),8.43-8.40(m,1H),8.12-8.07(m,1H),7.59-7.52(m,2H),7.34-7.28(m,1H),7.20-7.16(m,1H),5.00(s,1H),4.63-4.53(m,2H),4.53-4.43(m,1H),4.28-4.22(m,1H),3.99-3.87(m,2H),3.59-3.42(m,2H),3.42-3.23(m,2H),2.83(s,3H),2.39(s,3H),1.56-1.45(m,5H),1.41-1.21(m,8H)。
實例61：(R/S)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(6-甲基-5-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-3-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0468-2272
步驟A：甲基2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(5-甲基-4-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸酯。將甲基3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(5-(羥甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-2,2-二 甲基丙酸酯(中間物51，1.5g，3.8mmol)、8'-甲基-2,2',3,3',5,6-六氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1',1'-二氧化物(中間物37，1.3g，4.7mmol)、及三苯膦(1.6g,6.0mmol)於THF(41mL)及DMF(5ml)中之溶液在室溫下攪拌5分鐘。添加DBAD(1.4g,6.1mmol)，並將溶液在室溫下攪拌30分鐘。接著將反應混合物濃縮且藉由快速管柱層析法純化(0至100%乙酸乙酯/己烷，梯度洗提)，以提供標題化合物(2.5g，99%產率)。MS(ESI)：C34H43N6O6S之計算質量為662.3；m/z測得為663.3[M+H]+。
步驟B：(R/S)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(6-甲基-5-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-3-基)丙酸。將氫氧化鋰(0.45g,18.9mmol)添加至甲基2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(5-甲基-4-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸酯(2.5g,3.8mmol)於MeOH(30mL)、THF(60mL)、及水(30mL)中之溶液。將反應在75℃下攪拌隔夜，接著允許冷卻至室溫。添加1M HCl水溶液直到pH大約為6。接著添加DCM，並將所得雙相混合物分離。用DCM萃取水層。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、用MgSO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。產物係藉由快速管柱層析法純化(0至10% MeOH/DCM，梯度洗提)，以提供標題化合物以提供標題化合物(2.35g，96%產率)。MS(ESI)：C33H40N6O6S之計算質量為648.3；m/z測得為649.3[M+H]+。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ 8.52(d,J=2.2Hz,1H),8.28(d,J=2.4Hz,1H),7.97(d,J=2.4Hz,1H),7.72-7.66(m,2H),7.40(d,J=8.7Hz,1H),5.07(s,1H),4.65(qd,J=7.1,3.5Hz,2H),4.52(d,J=15.5Hz,1H),4.35(d,J=15.6Hz,1H),4.03-3.93(m,2H),3.63-3.57(m,1H),3.51(dd,J=12.0,4.4Hz,1H),3.45(s,1H),3.41-3.37(m,2H),2.87(s,3H),2.38(s,3H),1.63-1.53(m,6H),1.39-1.33(m,1H),1.32(s,3H),1.27(dd,J=12.3,4.3Hz,1H),1.24(s,3H),1.20-1.14(m,1H)。
實例62：(*S)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(6-甲基-5-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-3-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0470-2273
(R/S)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(6-甲基-5-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-3-基)丙酸異構物之混合物(實例61，2.35g)係藉由掌性SFC分離(固定相：Chiralpak IC 5μm 2×25cm，動相：60% CO2、40% MeOH)，以提供二種鏡像異構物。第一洗提異構物(1.1g)係指定為(*S)：MS：C33H40N6O6S之計算質量為648.3；m/z測得為649.3[M+H]+。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ 8.48(d,J=2.2Hz,1H),8.22-8.18(m,1H),7.89(d,J=2.4Hz,1H),7.60-7.53(m,2H),7.31(d,J=8.7Hz,1H),5.02(s,1H),4.58(qd,J=7.0,5.3Hz,2H),4.46(d,J=15.4Hz,1H),4.26(d,J=15.4Hz,1H),3.91-3.83(m,2H),3.56(d,J=10.9Hz,1H),3.43(d,J=21.4Hz,1H),3.33(s,2H),2.85(s,3H),2.39(s,3H),2.31(s,3H),1.56-1.44(m,4H),1.39(s,4H),1.27(dd,J=12.3,4.3Hz,1H),1.24(s,3H),1.20-1.14(m,1H)。
實例63：(*R)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(6-甲基-5-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-3-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0471-1936
來自實例62所述之掌性SFC異構物分離之第二洗提異構物(1.1g)係指定為(*R)：MS：C33H40N6O6S之計算質量為648.3；m/z測得為649.3[M+H]+。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ 8.48(d,J=2.2Hz,1H),8.22-8.18(m,1H),7.89(d,J=2.4Hz,1H),7.60-7.53(m,2H),7.31(d,J=8.7Hz,1H),5.02(s,1H),4.58(qd,J=7.0,5.3Hz,2H),4.46(d,J=15.4Hz,1H),4.26(d,J=15.4Hz,1H),3.91-3.83(m,2H),3.56(d,J=10.9Hz,1H),3.43(d,J=21.4Hz,1H),3.33(s,2H),2.85(s,3H),2.39(s,3H),2.31(s,3H),1.56-1.44(m,4H),1.39(s,4H),1.27(dd,J=12.3,4.3Hz,1H),1.24(s,3H),1.20-1.14(m,1H)。
實例64：(*R)-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0471-1937
將乙基(*R)-3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(中間物27，240mg，0.570mmol)、8'- 甲基-2',3'-二氫螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-5b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1',1'-二氧化物(中間物6，137mg，0.570mmol)、及三苯膦(131mg,0.570mmol)於THF(10mL)中之溶液在室溫下攪拌5分鐘。添加DBAD(149mg,0.570mmol)，並將溶液在室溫下攪拌2小時。添加飽和NaHCO3(10mL)，並用EtOAc(15mL×3)萃取水層。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併並在減壓下濃縮。將所得殘餘物溶解於THF(2mL)，並添加NaOH(2M,2mL)。將混合物在室溫下攪拌24小時。接著添加水(5mL)，並藉由添加1M HCl水溶液將混合物之pH調整至約3至4。用EtOAc(4mL×3)萃取此溶液。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併並濃縮。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(10%甲醇/CH2Cl2，梯度洗提)，以提供標題化合物(180mg,51%)。MS(ESI)：C29H28F3N5O5S之計算質量為615.2；m/z測得為616.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.30(d,J=7.2Hz,1H),8.25(dd,J=2.4,0.8Hz,1H),8.14(dd,J=2.4,0.8Hz,1H),7.22(dd,J=7.9,2.0Hz,1H),7.16(dd,J=7.7,2.5Hz,2H),7.02(d,J=2.0Hz,1H),5.01-4.91(m,1H),4.37-4.21(m,2H),3.57-3.37(m,2H),3.03-2.83(m,2H),2.73(s,3H),2.41(s,3H),2.29(s,3H),1.09-0.82(m,2H),0.52-0.40(m,2H)。
實例65：3-(1-(環丙基甲基)-4-(二氟甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((R-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0472-1938
標題化合物(240mg,82%)係使用實例11所述之類似條件製備，其中在步驟B中使用乙基3-(1-(環丙基甲基)-4-(二氟甲基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)丙酸酯(中間物58)而非乙基3-(1-(環丙基甲 基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-羥甲基)-4-甲基苯基)丙酸酯(實例11，步驟A)，且使用(R)-6,7,7a,8,9,10-六氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物(中間物4)而非(*S)-7a-甲基-6,7,7a,8,9,19-六氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d[1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物(中間物39)。MS(ESI)：C32H34F2N6O4S之計算質量為636.2；m/z測得為637.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.30-8.27(m,1H),8.09-8.05(m,1H),8.03(d,J=2.1Hz,1H),7.90-7.76(m,1H),7.58(d,J=8.57Hz,1H),7.36(dd,J=8.7,3.1Hz,1H),7.25-7.17(m,1H),7.18-7.09(m,1H),6.83-6.76(m,1H),5.40-5.34(m,1H),4.65-4.37(m,4H),4.10(d,J=14.0Hz,1H),3.65-3.56(m,2H),3.37-2.97(m,3H),2.94-2.76(m,1H),2.28(d,J=11.0Hz,3H),2.09-1.44(m,3H),1.26(d,J=6.3Hz,2H),0.70-0.59(m,2H),0.53-0.41(m,2H)。
實例66：(*S)-3-(1-(環丙基甲基)-4-(二氟甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((R-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0473-1939
3-(1-(環丙基甲基)-4-(二氟甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((R-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸異構物之混合物(實例65)係藉由掌性SFC分離(固定相：Chiralpak AD-H 5μm 250*30mm，動相：50% CO2、50% EtOH)，以提供二種非鏡像異構物。第一洗提異構物(78mg)係指定為*S：MS(ESI)：C32H34F2N6O4S之計算質量為636.2；m/z測得為637.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.29(dd,J=4.7,1.8Hz,1H),8.07(dd,J=7.7,1.8Hz,1H),8.03- 7.75(m,1H),7.58(d,J=8.7Hz,1H),7.35(d,J=8.7Hz,1H),7.24-7.09(m,3H),6.80(dd,J=7.7,4.7Hz,1H),5.36(t,J=7.7Hz,1H),4.59-4.37(m,4H),4.10(d,J=14.0Hz,1H),3.65-3.54(m,2H),3.22-3.15(m,2H),3.07-2.96(m,1H),2.90-2.73(m,1H),2.29(s,3H),1.99-1.85(m,1H),1.77-1.52(m,2H),1.42-1.20(m,2H),0.68-0.62(m,2H),0.53-0.43(m,2H)。
實例67：3-(1-(環丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((1’,1’-二氧橋螺[氧呾-3,3’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0474-1940
標題化合物(190mg，90%產率)係使用實例11所述之類似條件製備，其中在步驟B中使用2’,3’-二氫螺[氧呾-3,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1’,1’-二氧化物(中間物59)而非(*S)-7a-甲基-6,7,7a,8,9,19-六氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d[1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物(中間物39)。MS(ESI)：C31H33N5O6S之計算質量為603.2；m/z測得為604.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.56-8.55(m,1H),8.27-8.24(m,1H),7.46-7.38(m,2H),7.36-7.34(m,1H),7.23(d,J=1.9Hz,1H),7.09(d,J=7.8Hz,1H),6.97(dd,J=7.8,1.9Hz,1H),4.92-4.76(m,3H),4.69(d,J=13.7Hz,1H),4.48(d,J=7.1Hz,2H),4.44-4.29(m,2H),4.22-4.02(m,1H),4.00-3.76(m,2H),3.14-2.98(m,2H),2.72(s,3H),2.25(s,3H),1.42-1.35(m,1H),0.67-0.60(m,2H),0.50-0.46(m,2H)。
實例68：(*R)-3-(1-(環丙基甲基)-4-(二氟甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((R-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0475-1941
3-(1-(環丙基甲基)-4-(二氟甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((R-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸異構物之混合物(實例65)係藉由掌性SFC分離(固定相：Chiralpak AD-H 5μm 250*30mm，動相：50% CO2、50% EtOH)，以提供二種非鏡像異構物。第二洗提異構物(72mg)係指定為*R：MS(ESI)：C32H34F2N6O4S之計算質量為636.2；m/z測得為637.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.28(dd,J=4.7,1.8Hz,1H),8.06(dd,J=7.8,1.8Hz,1H),8.03-7.75(m,1H),7.58(d,J=8.8Hz,1H),7.36(d,J=8.8Hz,1H),7.24-7.09(m,3H),6.79(dd,J=7.8,4.8Hz,1H),5.37(t,J=7.7Hz,1H),4.68-4.35(m,4H),4.10(d,J=14.2Hz,1H),3.65-3.55(m,2H),3.39-3.15(m,2H),3.10-2.96(m,1H),2.87(t,J=12.7Hz,1H),2.27(s,3H),2.04-1.69(m,2H),1.49(dd,J=12.4,6.5Hz,1H),1.42-1.19(m,2H),0.70-0.61(m,2H),0.47(dt,J=6.1,4.9Hz,2H)。
實例69：(*S)-3-(1-(環丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((1’,1’-二氧橋螺[氧呾-3,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0476-1942
3-(1-(環丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((1’,1’-二氧橋螺[氧呾-3,3’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸異構物(實例67)係藉由掌性SFC分離(固定相：Chiralpak AD-H 5μm 250*30mm，動相：50% CO2、50% EtOH)，以提供二種鏡像異構物。第一洗提異構物(63mg)係指定為*S：MS(ESI)：C31H33N5O6S之計算質量為603.2；m/z測得為604.2[M+H]+。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ 8.56(dd,J=4.9,1.9Hz,1H),8.26(dd,J=7.6,2.0Hz,1H),7.46-7.38(m,2H),7.35(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.24(d,J=1.9Hz,1H),7.09(d,J=7.9Hz,1H),6.97(dd,J=7.8,1.9Hz,1H),4.91-4.80(m,3H),4.71(d,J=13.6Hz,1H),4.48(d,J=7.1Hz,2H),4.42(d,J=7.6Hz,1H),4.34(d,J=7.5Hz,1H),4.16(d,J=13.6Hz,1H),3.98-3.91(m,1H),3.84-3.78(m,1H),3.14-2.99(m,2H),2.72(s,3H),2.26(s,3H),1.43-1.33(m,1H),0.69-0.60(m,2H),0.54-0.45(m,2H)。
實例70：(*R)-3-(1-(環丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((1’,1’-二氧橋螺[氧呾-3,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0477-1943
3-(4-(二氟甲基-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸異構物之混合物(實例67)係藉由掌性SFC分離(固定相：Chiralpak AD-H 5μm 250*30mm，動相：50% CO2、50% EtOH)，以提供二種鏡像異構物。第二洗提異構物(70mg)係指定為*R：MS(ESI)：C31H33N5O6S之計算質量為603.2；m/z測得為604.2[M+H]+。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ 8.56(dd,J=4.9,1.9Hz,1H),8.26(dd,J=7.6,2.0Hz,1H),7.46-7.38(m,2H),7.35(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.24(d,J=1.9Hz,1H),7.09(d,J=7.9Hz,1H),6.97(dd,J=7.8,1.9Hz,1H),4.91-4.80(m,3H),4.71(d,J=13.6Hz,1H),4.48(d,J=7.1Hz,2H),4.42(d,J=7.6Hz,1H),4.34(d,J=7.5Hz,1H),4.16(d,J=13.6Hz,1H),3.98-3.91(m,1H),3.84-3.78(m,1H),3.14-2.99(m,2H),2.72(s,3H),2.26(s,3H),1.43-1.33(m,1H),0.69-0.60(m,2H),0.54-0.45(m,2H)。
實例71：3-(4-(二氟甲基-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0478-1944
標題化合物(202mg，98%產率)係使用實例11所述之類似條件製備，其中在步驟B中使用乙基3-(4-二氟甲基)-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-羥甲基)-4-甲基苯基)丙酸酯(中間物60)而非乙基3-(1-(環丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-羥甲基)-4-甲基苯基)丙酸酯(實例11，步驟A)，且使用(R)-6,7,7a,8,9,10-六氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物(中間物4)而非(*S)-7a-甲基-6,7,7a,8,9,19-六氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d[1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物(中間物39)。MS(ESI)：C29H30F2N6O4S之計算質量為596.2；m/z測得為597.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.32-8.24(m,1H),8.10-8.01(m,1H),8.00-7.72(m,1H),7.53(dd,J=8.6,1.3Hz,1H),7.38(dd,J=8.7,1.4Hz,1H),7.22-7.09(m,3H),6.84-6.74(m,1H),5.38-5.32(m,1H),4.66-4.37(m,2H),4.28(d,J=3.1Hz,3H),4.18-4.05(m,1H),3.74-3.50(m,3H),3.39-2.97(m,3H),2.92-2.78(m,1H),2.28(d,J=10.3Hz,1H),2.30-2.10(m,2H),2.03-1.73(m,2H),1.55-1.32(m,1H)。
實例72：(*S)-3-(4-(二氟甲基-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0479-1945
3-(4-(二氟甲基-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸異構物之混合物(實例71)係藉由掌性SFC分離(固定相：Chiralpak AD-H 5μm 250*30mm，動相：60% CO2、40% EtOH)，以提供二種鏡像異構物。第一洗提異構物(88mg)係指定為*S：MS(ESI)：C29H30F2N6O4S之計算質量為596.2；m/z測得為597.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.32-8.24(m,1H),8.08-7.99(m,1H),8.00-7.69(m,1H),7.52(d,J=8.7Hz,1H),7.37(d,J=8.8Hz,1H),7.15(d,J=5.0Hz,2H),7.07(d,J=8.2Hz,1H),6.80-6.75(m,1H),5.26(t,J=7.6Hz,1H),4.52-4.43(m,1H),4.38(d,J=14.0Hz,1H),4.30-4.05(s,3H),3.75-3.50(m,2H),3.25-2.75(m,3H),2.25(s,3H),2.04-1.85(m,1H),1.79-1.52(m,2H),1.41-1.18(m,1H),0.93(s,2H)。
實例73：(*R)3-(4-(二氟甲基-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0479-1946
3-(4-(二氟甲基-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸異構物之混合物(實例71)係藉由掌性SFC分離(固定相：Chiralpak AD-H 5μm 250*30mm，動相：60% CO2、40% EtOH)，以提供二種鏡像異構物。第二洗提異構物(82mg)係指定為*R：MS(ESI)：C29H30F2N6O4S之計算質量為596.2；m/z測得為597.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.32-8.24(m,1H),8.08-7.99(m,1H),8.00-7.69(m,1H),7.52(d,J=8.7Hz,1H),7.37(d,J=8.8Hz,1H),7.15(d,J=5.0Hz,2H),7.07(d,J=8.2Hz,1H),6.80-6.75(m,1H),5.26(t,J=7.6Hz,1H),4.52-4.43(m,1H),4.38(d,J=14.0Hz,1H),4.30-4.05(s,3H),3.75-3.50(m,2H),3.25-2.75(m,3H),2.25(s,3H),2.04-1.85(m,1H),1.79-1.52(m,2H),1.41-1.18(m,1H),0.93(s,2H)。
實例74：3-(1-(環丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((1’,1’-二氧橋螺[苯并[b][1,4,5]氧雜噻氮呯-4,3’-氧呾]-2,(3H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0480-1947
標題化合物(360mg，93%產率)係使用實例11所述之類似條件製備，其中在步驟B中使用2,3-二氫螺[苯并[b][1,4,5]氧雜噻氮呯-4,3’-氧呾]1,1’-二氧化物(中間物7)而非(*S)-7a-甲基-6,7,7a,8,9,19-六氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d[1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物(中間物39)。MS(ESI)：C32H34N4O6S之計算質量為602.2；m/z測得為603.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.90(dd,J=7.8,1.7Hz,1H),7.61-7.51(m,1H),7.47-7.20(m,4H),7.23-7.21(m,1H),7.08(d,J=7.8Hz,1H),6.93(dd,J=7.8,1.9Hz,1H),5.00- 4.82(m,1H),4.76-4.69(m,3H),4.48(d,J=7.0Hz,2H),4.41(d,J=7.7Hz,1H),4.37-4.26(m,1H),4.10-3.70(m,3H),3.14-2.96(m,2H),2.71(s,3H),2.27(s,3H),1.46-1.34(m,1H),0.70-0.59(m,2H),0.53-0.44(m,2H)。
實例75：3-(1-(環丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-((5’-甲基-1’,1’-二氧橋-5’H-螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0481-1948
標題化合物(351mg)係使用實例11所述之類似條件製備，其中在步驟B中使用5’-甲基-2’,3’-二氫-5’H-螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯]1’,1’-二氧化物(中間物61)而非(*S)-7a-甲基-6,7,7a,8,9,19-六氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d[1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物(中間物39)。MS(ESI)：C32H36N6O4S之計算質量為600.2；m/z測得為600.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.27-8.22(m,1H),8.12-8.06(m,1H),7.39-7.30(m,2H),7.14(d,J=1.6Hz,1H),7.07(s,2H),6.87(dd,J=7.8,4.7Hz,1H),4.97(t,J=7.8Hz,1H),4.46(d,J=7.0Hz,2H),4.34(s,1H),3.24-3.01(m,4H),2.94(s,3H),2.82(s,3H),2.23(s,3H),1.43-1.13(m,2H),0.96-0.80(m,4H),0.67-0.57(m,2H),0.50-0.43(m,2H)。
實例76：(*R)-3-(1-(環丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((1’,1’-二氧橋螺[苯并[b][1,4,5]氧雜噻氮呯-4,3’-氧呾]-2,(3H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0482-1949
3-(1-(環丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((1’,1’-二氧橋螺[苯并[b][1,4,5]氧雜噻氮呯-4,3’-氧呾]-2,(3H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸異構物之混合物(實例74)係藉由掌性SFC分離(固定相：Chiralpak AD-H 5μm 250*30mm，動相：55% CO2、45% MeOH)，以提供二種鏡像異構物。第二洗提異構物(145mg)係指定為*R：MS(ESI)：C32H34N4O6S之計算質量為602.2；m/z測得為603.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.89(dd,J=7.8,1.7Hz,1H),7.60-7.53(m,1H),7.45-7.35(m,3H),7.34-7.28(m,1H),7.22(d,J=2.0Hz,1H),7.07(d,J=7.8Hz,1H),6.95(dd,J=7.8,1.9Hz,1H),4.87(dd,J=11.0,5.2Hz,1H),4.77-4.59(m,3H),4.47(d,J=7.0Hz,2H),4.39(d,J=7.6Hz,1H),4.30(d,J=7.4Hz,1H),4.11(d,J=13.7Hz,1H),3.87-3.66(m,2H),3.27-2.79(m,1H),2.73(s,3H),2.26(s,3H),1.44-1.20(m,2H),0.68-0.59(m,2H),0.51-0.44(m,2H)。
實例77：(*S)-3-(1-(環丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((1’,1’-二氧橋螺[苯并[b][1,4,5]氧雜噻氮呯-4,3’-氧呾]-2,(3H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0483-1950
3-(1-(環丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((1’,1’-二氧橋螺[苯并[b][1,4,5]氧雜噻氮呯-4,3’-氧呾]-2,(3H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸異構物之混合物(實例74)係藉由掌性SFC分離(固定相：Chiralpak AD-H 5μm 250*30mm，動相：55% CO2、45% MeOH)，以提供二種鏡像異構物。第一洗提異構物(137mg)係指定為*S：MS(ESI)：C32H34N4O6S之計算質量為602.2；m/z測得為603.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.89(dd,J=7.8,1.7Hz,1H),7.60-7.53(m,1H),7.45-7.35(m,3H),7.34-7.28(m,1H),7.22(d,J=2.0Hz,1H),7.07(d,J=7.8Hz,1H),6.95(dd,J=7.8,1.9Hz,1H),4.87(dd,J=11.0,5.2Hz,1H),4.77-4.59(m,3H),4.47(d,J=7.0Hz,2H),4.39(d,J=7.6Hz,1H),4.30(d,J=7.4Hz,1H),4.11(d,J=13.7Hz,1H),3.85(d,J=15.4Hz,1H),3.77-3.66(m,1H),3.27-2.79(m,1H),2.73(s,3H),2.26(s,3H),1.44-1.20(m,2H),0.68-0.59(m,2H),0.51-0.44(m,2H)。
實例78：(*S)-3-(1-(環丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-((5’-甲基-1’,1’-二氧橋-5’H-螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0484-1951
3-(1-(環丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-((5’-甲基-1’,1’-二氧橋-5’H-螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)丙酸之混合物(實例75)係藉由掌性SFC分離(固定相：Chiralpak AD-H 5μm 250*30mm，動相：55% CO2、45% MeOH)，以提供二種鏡像異構物。第一洗提異構物(116mg)係指定為*S：MS(ESI)：C32H36N6O4S之計算質量為600.2；m/z測得為600.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.24(dd,J=4.8,1.8Hz,1H),8.10(dd,J=7.8,1.8Hz,1H),7.38-7.29(m,2H),7.13(d,J=1.7Hz,1H),7.07(s,2H),6.90-6.84(m,1H),4.97(t,J=7.9Hz,1H),4.45(d,J=7.0Hz,2H),4.34(s,2H),3.23-3.02(m,4H),2.95(s,3H),2.83(s,3H),2.23(s,3H),1.44-1.20(m,1H),0.95-0.79(m,4H),0.68-0.58(m,2H),0.52-0.41(m,2H)。
實例79：(*R)-3-(1-(環丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-((5’-甲基-1’,1’-二氧橋-5’H-螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0484-1952
3-(1-(環丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-((5’-甲基-1’,1’-二氧橋-5’H-螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)丙酸之混合物(實例75)係藉由掌性SFC分離(固定相：Chiralpak AD-H 5μm 250*30mm，動相：55% CO2、45% MeOH)，以提供二種鏡像異構物。第二洗提異構物(134mg)係指定為*R：MS(ESI)：C32H36N6O4S之計算質量為600.2；m/z測得為600.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.24(dd,J=4.6,1.8Hz,1H),8.10(dd,J=7.8,1.8Hz,1H),7.34(d,J=2.0Hz,2H),7.14(s,1H),7.07(s,2H),6.87(dd,J=7.8,4.7Hz,1H),4.96(t,J=7.7Hz,1H),4.45(d,J=7.0Hz,2H),4.34(s,2H),3.27-3.00(m,4H),2.95(s,3H),2.82(s,3H),2.23(s,3H),1.42-1.22(m,1H),0.91-0.81(m,4H),0.67-0.59(m,2H),0.51-0.42(m,2H)。
實例80：3-(1-(環丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-(((*R)-7a-甲基-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)苯基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0485-1953
標題化合物(260mg,88%)係使用實例11所述之類似條件製備，其中在步驟B中使用(*R)-7a-甲基-6,7,7a,8,9,19-六氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d[1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物(中間物40)而非(*S)-7a-甲基-6,7,7a,8,9,19-六氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d[1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物(中間物39)。MS(ESI)：C33H38N6O4S之計算質量為614.3；m/z測得為615.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.35(dt,J=4.6,2.2Hz,1H),8.14(ddd,J=7.7,3.7,1.9Hz, 1H),7.41-7.31(m,2H),7.16(d,J=13.7Hz,1H),7.08(dd,J=6.8,1.2Hz,2H),6.90(ddd,J=7.6,4.8,1.3Hz,1H),5.30(s,1H),4.97(td,J=7.9,2.3Hz,1H),4.72(dd,J=14.9,5.9Hz,1H),4.45(dd,J=7.1,4.1Hz,2H),4.27(dd,J=14.9,3.0Hz,1H),3.95-3.79(m,1H),3.58-3.43(m,2H),3.25-3.03(m,2H),2.87-2.68(m,4H),2.26(d,J=5.7Hz,3H),1.89-1.57(m,4H),1.42-1.12(m,1H),0.75(s,1.5H),0.69(s,1.5H),0.67-0.57(m,2H),0.46(dtd,J=6.9,4.8,2.4Hz,2H)。
實例81：(*R)-3-(1-(環丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-(((*R)-7a-甲基-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)苯基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0486-1954
3-(1-(環丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-(((*R)-7a-甲基-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)苯基)丙酸之混合物(實例80)係藉由掌性SFC分離(固定相：Chiralpak AD-H 5μm 250*30mm，動相：55% CO2、45% MeOH)，以提供二種鏡像異構物。第一洗提異構物(104mg)係指定為*R：MS(ESI)：C33H38N6O4S之計算質量為614.3；m/z測得為615.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.35(dd,J=4.8,1.9Hz,1H),8.14(dd,J=7.7,1.8Hz,1H),7.43-7.32(m,2H),7.16(s,1H),7.08-7.05(m,2H),6.91(dd,J=7.7,4.8Hz,1H),4.96(t,J=7.7Hz,1H),4.73(d,J=14.9Hz,1H),4.45(d,J=7.0Hz,2H),4.26(d,J=14.8Hz,1H),3.92-3.83(m,1H),3.64-3.27(m,2H),3.20-3.03(m,2H),2.86-2.70(m,4H),2.26(s,3H),1.82-1.70(m,1H),1.68-1.61(m,2H),1.40-1.31(m,1H),0.89(d,J=6.2Hz,1H),0.76(s,3H),0.68-0.57(m,2H),0.54-0.40(m,2H)。
實例82：(*S)-3-(1-(環丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-(((*R)-7a-甲基-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)苯基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0487-1955
3-(1-(環丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-(((*R)-7a-甲基-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)苯基)丙酸之混合物(實例80)係藉由掌性SFC分離(固定相：Chiralpak AD-H 5μm 250*30mm，動相：55% CO2、45% MeOH)，以提供二種鏡像異構物。第二洗提異構物(107mg)係指定為*S：MS(ESI)：C33H38N6O4S之計算質量為614.3；m/z測得為615.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.36(dd,J=4.8,1.8Hz,1H),8.12(dd,J=7.7,1.9Hz,1H),7.42-7.29(m,2H),7.19(s,1H),7.08-7.02(m,.2H),6.90(dd,J=7.7,4.7Hz,1H),4.96(t,J=7.6Hz,1H),4.72(d,J=15.1Hz,1H),4.44(d,J=7.0Hz,2H),4.25(d,J=15.1Hz,1H),3.97-3.84(m,1H),3.77-3.63(m,2H),3.56-3.50(m,1H),3.45-2.93(m,2H),2.85-2.78(m,4H),2.24(s,3H),1.90-1.62(m,2H),1.41-1.18(m,1H),0.92(d,J=6.1Hz,1H),0.70(s,3H),0.66-0.56(m,2H),0.52-0.40(m,2H)。
實例83：3-(4-氯-3-(((*S)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2’,3’-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0488-1956
步驟A：乙基3-(4-氯-3-(羥甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯。向在N2下之20mL小瓶添加乙基(E)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙烯酸酯(200mg，0.67mmol，中間物25，步驟A)、(2-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)甲醇(288mg,1.07mmol)、氫氧化鉀(41mg,0.73mmol)、二
Figure 108129422-A0202-12-0488-687
烷(3.0mL)、水(1.4mL)、及氯(1,5-環辛二烯)銠(I)二聚體(48mg,0.098mmol)。將小瓶加蓋並在r.t.下攪拌18h。將反應倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中，並用乙酸乙酯(3X)萃取。這些萃取導致數種流份，將其合併、用硫酸鈉乾燥、並在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(洗提液：1：1乙酸乙酯/DCM)，以提供標題化合物(150mg,53%)。MS(ESI)：C20H19ClF3N3O3之計算質量為441.1；m/z測得為442.1[M+H]+。
步驟B：標題化合物(153mg,89%)係使用實例11所述之類似條件製備，其中在步驟B中使用乙基3-(4-氯-3-(羥甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯而非乙基3-(1-(環丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-羥甲基)-4-甲基苯基)丙酸酯(實例11，步驟A)，且使用(*S)-7,7a,8,9,10-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2’,3’-f][1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物(中間物2)而非(*S)-7a-甲基-6,7,7a,8,9,19-六氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d[1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物(中間物39)。MS(ESI)：C29H28ClF3N6O4S之計算質量為648.1；m/z測得為649.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.32-8.28(m,1H),8.05-8.00(m,2H),7.46-7.42(m,1H),7.30(dd,J=8.3,1.4Hz,1H),7.08-7.02(m,1H),6.89-6.79(m,2H),4.95-4.88(m,1H),4.62-4.43 (m,3H),4.33-4.23(m,1H),3.54-3.34(m,2H),3.31-2.94(m,5H),1.81-1.70(m,3H),1.65-1.50(m,3H),1.33-1.16(m,1H)。
實例84：(*S)-3-(4-氯-3-(((*S)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2’,3’-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0489-1957
3-(4-氯-3-(((*S)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2’,3’-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸(實例83)異構物之混合物係藉由掌性SFC分離(固定相：Chiralpak AD-H 5μm 250*30mm，動相：50% CO2、50% MeOH)，以提供二種鏡像異構物。第一洗提異構物(69mg)係指定為*S：MS(ESI)：C29H28ClF3N6O4S之計算質量為648.1；m/z測得為649.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.31-8.28(m,1H),8.05-8.00(m,2H),7.44(s,1H),7.30-7.25(m,1H),7.05-7.02(m,1H),6.89-6.79(m,2H),4.93-4.86(m,1H),4.62-4.43(m,3H),4.33-4.23(m,1H),3.54-3.34(m,2H),3.31-2.75(m,5H),1.81-1.69(m,3H),1.65-1.50(m,3H),1.33-1.16(m,1H)。
實例85：(*R)-3-(4-氯-3-(((*S)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2’,3’-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0490-1958
3-(4-氯-3-(((*S)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2’,3’-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸(實例83)異構物之混合物係藉由掌性SFC分離(固定相：Chiralpak AD-H 5μm 250*30mm，動相：50% CO2、50% MeOH)，以提供二種鏡像異構物。第二洗提異構物(69mg)係指定為*R：MS(ESI)：C29H28ClF3N6O4S之計算質量為648.1；m/z測得為649.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.31-8.28(m,1H),8.05-8.00(m,2H),7.44(s,1H),7.30-7.25(m,1H),7.05-7.02(m,1H),6.92-6.79(m,2H),4.93-4.86(m,1H),4.62-4.43(m,3H),4.33-4.23(m,1H),3.54-3.34(m,2H),3.31-2.75(m,5H),1.81-1.69(m,3H),1.65-1.50(m,3H),1.33-1.16(m,1H)。
實例86：3-(4-氯-3-((1’,1’-二氧橋螺[氧呾-3,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0490-1959
標題化合物(68mg,22%)係使用實例11所述之類似條件製備，其中在步驟B中使用乙基3-(4-氯-3-(羥甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(實例83，步驟A)而非乙基3-(1-(環丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-羥甲基)-4-甲基苯基)丙酸酯(實例11，步驟A)，且使用2’3’-二氫螺[氧呾-3,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1’,1’-二氧化物(中間物59)而非(*S)-7a-甲基-6,7,7a,8,9,19-六氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d[1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物(中間物39)。MS(ESI)：C27H23ClF3N5O6S之計算質量為637.1；m/z測得為638.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.55(dd,J=4.9,1.9Hz,1H),8.21(dd,J=7.7,1.9Hz,1H),8.05(d,J=7.1Hz,1H),7.48(d,J=2.3Hz,1H),7.37-7.29(m,2H),7.08(dd,J=8.3,2.2Hz,1H),6.93(d,J=7.3Hz,1H),4.94(t,J=7.9Hz,1H),4.80-4.73(m,2H),4.54(d,J=3.3Hz,2H),4.41-4.36(m,2H),4.04-3.94(m,2H),3.35-2.85(m,2H),2.80(s,3H)。
實例87：(*R)-3-(4-氯-3-((1’,1’-二氧橋螺[氧呾-3,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0491-1960
3-(4-氯-3-((1’,1’-二氧橋螺[氧呾-3,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸(實例86)異構物之混合物係藉由掌性SFC分離(固定相：Chiralpak AD-H 5μm 250*30mm，動相：60% CO2、40% i-PrOH)，以提供二種鏡像異構物。第一洗提異構物(27mg)係指定為*R：MS(ESI)：C27H23ClF3N5O6S之計算質量為637.1；m/z測得為638.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.55 (dd,J=4.9,1.9Hz,1H),8.21(dd,J=7.7,1.9Hz,1H),8.05(d,J=7.1Hz,1H),7.48(s,1H),7.37-7.29(m,2H),7.08(dd,J=8.3,2.2Hz,1H),6.93(d,J=7.3Hz,1H),4.94(t,J=7.9Hz,1H),4.79-4.72(m,2H),4.54(d,J=3.3Hz,2H),4.42-4.33(m,2H),4.05-3.90(m,2H),3.35-2.85(m,2H),2.80(s,3H)。
實例88：(*S)-3-(4-氯-3-((1’,1’-二氧橋螺[氧呾-3,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0492-1961
3-(4-氯-3-((1’,1’-二氧橋螺[氧呾-3,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸(實例86)異構物之混合物係藉由掌性SFC分離(固定相：Chiralpak AD-H 5μm 250*30mm，動相：60% CO2、40% i-PrOH)，以提供二種鏡像異構物。第二洗提異構物(28mg)係指定為*S：MS(ESI)：C27H23ClF3N5O6S之計算質量為637.1；m/z測得為638.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.55(dd,J=4.9,1.9Hz,1H),8.21(dd,J=7.7,1.9Hz,1H),8.05(d,J=7.1Hz,1H),7.48(s,1H),7.37-7.29(m,2H),7.08(dd,J=8.3,2.2Hz,1H),6.93(d,J=7.3Hz,1H),4.94(t,J=7.9Hz,1H),4.79-4.72(m,2H),4.54(d,J=3.3Hz,2H),4.42-4.33(m,2H),4.05-3.90(m,2H),3.35-2.85(m,2H),2.80(s,3H)。
實例89：3-(4-氯-3-(((*S)-3-甲基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2’,3’-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0493-1962
標題化合物(51mg,31%)係使用實例11所述之類似條件製備，其中在步驟B中使用乙基3-(4-氯-3-(羥甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(實例83，步驟A)而非乙基3-(1-(環丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-羥甲基)-4-甲基苯基)丙酸酯(實例11，步驟A)，且使用(*S)-3-甲基-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2’,3’-f][1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物(中間物63)而非(*S)-7a-甲基-6,7,7a,8,9,19-六氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d[1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物(中間物39)。MS(ESI)：C30H30ClF3N6O4S之計算質量為662.2；m/z測得為663.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.15-8.12(m,1H),8.03(d,J=7.2Hz,1H),7.87-7.84(m,1H),7.46-7.42(m,1H),7.30(dd,J=8.3,1.4Hz,1H),7.07-7.02(m,1H),6.88(dd,J=7.3,4.2Hz,1H),4.95-4.86(m,1H),4.58-4.37(m,3H),4.21-4.09(m,1H),3.50-3.31(m,2H),3.29-2.94(m,3H),2.80(m,3H),2.27(s,3H),1.79-1.67(m,3H)1.63-1.45(m,3H)。
實例90：(*R)-3-(4-氯-3-(((*S)-3-甲基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2’,3’-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0494-1963
3-(4-氯-3-(((*S)-3-甲基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2’,3’-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸(實例89)異構物之混合物係藉由掌性SFC分離(固定相：Chiralpak AD-H 5μm 250*30mm，動相：60% CO2、40% i-PrOH)，以提供二種鏡像異構物。第一洗提異構物(27mg)係指定為*R：MS(ESI)：C30H30ClF3N6O4S之計算質量為662.2；m/z測得為663.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.13(d,J=2.5Hz,1H),8.02(d,J=7.2Hz,1H),7.85(d,J=2.3Hz,1H),7.44(d,J=2.3Hz,1H),7.30(d,J=8.3Hz,1H),7.07(dd,J=8.3,2.3Hz,1H),6.91(d,J=7.3Hz,1H),4.97-4.90(m,1H),4.55-4.36(m,3H),4.20-4.13(m,1H),3.50-3.30(m,2H),3.26-3.18(m,1H),3.11-2.96(m,2H),2.80(s,3H),2.27(s,3H),1.79-1.45(m,6H)。
實例91：(*S)-3-(4-氯-3-(((*S)-3-甲基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2’,3’-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0494-1964
3-(4-氯-3-(((*S)-3-甲基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2’,3’-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸(實例89)異構物之混合物係藉由掌性SFC分離(固定相：Chiralpak AD-H 5μm 250*30mm，動相：60% CO2、40% i-PrOH)，以提供二種鏡像異構物。第二洗提異構物(24mg)係指定為*S：MS(ESI)：C30H30ClF3N6O4S之計算質量為662.2；m/z測得為663.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.13(d,J=2.5Hz,1H),8.02(d,J=7.2Hz,1H),7.85(d,J=2.3Hz,1H),7.44(d,J=2.3Hz,1H),7.30(d,J=8.3Hz,1H),7.07(dd,J=8.3,2.3Hz,1H),6.91(d,J=7.3Hz,1H),4.97-4.90(m,1H),4.55-4.36(m,3H),4.20-4.13(m,1H),3.50-3.30(m,2H),3.26-3.18(m,1H),3.11-2.96(m,2H),2.80(s,3H),2.27(s,3H),1.79-1.45(m,6H)。
實例92：3-(4-氯-3-(((*S)-3-氟-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2’,3’-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0495-1965
標題化合物(125mg,65%)係使用實例11所述之類似條件製備，其中在步驟B中使用乙基3-(4-氯-3-(羥甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(實例83，步驟A)而非乙基3-(1-(環丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-羥甲基)-4-甲基苯基)丙酸酯(實例11，步驟A)，且使用(*S)-3-氟-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2’,3’-f][1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物(中間物64)而非(*S)-7a-甲基-6,7,7a,8,9,19-六氫吡啶并 [2,3-f]吡咯并[2,1-d[1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物(中間物39)。MS(ESI)：C29H27ClF4N6O4S之計算質量為666.1；m/z測得為667.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.19(d,J=2.9Hz,1H),8.06-8.01(m,1H),7.80-7.76(m,1H),7.45(dd,J=7.8,2.3Hz,1H),7.31(dd,J=8.2,2.3Hz,1H),7.10-7.02(m,1H),6.92-6.84(m,1H),5.02-4.88(m,1H),4.56-4.38(m,3H),4.25-4.40(m,1H),3.52-2.97(m,5H),2.81(d,J=2.1Hz,3H),1.80-1.70(m,3H),1.68-1.47(m,3H)。
實例93：(*R)-3-(4-氯-3-(((*S)-3-氟-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2’,3’-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0496-1966
3-(4-氯-3-(((*S)-3-氟-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2’,3’-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸(實例92)異構物之混合物係藉由掌性SFC分離(固定相：Chiralpak AD-H 5μm 250*30mm，動相：50% CO2、50% i-PrOH)，以提供二種非鏡像異構物。第一洗提異構物(70mg)係指定為*R：MS(ESI)：C29H27ClF4N6O4S之計算質量為666.1；m/z測得為667.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.19(d,J=3.0Hz,1H),8.03(d,J=7.3Hz,1H),7.78(dd,J=7.4,2.9Hz,1H),7.46(d,J=2.3Hz,1H),7.31(d,J=8.2Hz,1H),7.06(dd,J=8.3,2.3Hz,1H),6.87(d,J=7.3Hz,1H),5.04-4.88(m,1H),4.52-4.43(m,3H),4.24-4.16(m,1H),3.50-3.38(m,2H),3.30-3.00(m,3H),2.82(s,3H),1.81-1.69(m,3H),1.68-1.47(m,3H)。
實例94：(*S)-3-(4-氯-3-(((*S)-3-氟-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2’,3’-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0497-1967
3-(4-氯-3-(((*S)-3-氟-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2’,3’-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸(實例92)異構物之混合物係藉由掌性SFC分離(固定相：Chiralpak AD-H 5μm 250*30mm，動相：50% CO2、50% i-PrOH)，以提供二種非鏡像異構物。第二洗提異構物(55mg)係指定為*S：MS(ESI)：C29H27ClF4N6O4S之計算質量為666.1；m/z測得為667.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.19(d,J=3.0Hz,1H),8.04(d,J=7.1Hz,1H),7.79(dd,J=7.4,3.0Hz,1H),7.44(d,J=2.3Hz,1H),7.31(d,J=8.3Hz,1H),7.08(dd,J=8.3,2.3Hz,1H),6.88(d,J=7.3Hz,1H),4.94(dd,J=8.8,6.8Hz,1H),4.57-4.38(m,3H),4.19(dt,J=13.2,4.7Hz,1H),3.50-3.32(m,2H),3.25(ddd,J=13.7,9.5,4.7Hz,1H),3.16-2.99(m,2H),2.82(s,3H),1.74(dd,J=9.5,4.2Hz,3H),1.65-1.47(m,3H)。
實例95：3-(4-氯-3-((1’,1’-二氧橋螺[苯并[b]]氧雜噻氮呯-4,3’-氧呾]-2(3H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0498-1968
標題化合物(120mg,84%)係使用實例11所述之類似條件製備，其中在步驟B中使用乙基3-(4-氯-3-(羥甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(實例83，步驟A)而非乙基3-(1-(環丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-羥甲基)-4-甲基苯基)丙酸酯(實例11，步驟A)，且使用2,3-二氫螺[苯并[b][1,4,5]氧雜噻氮呯-4,3’-氧呾]1,1-二氧化物(中間物7)而非(*S)-7a-甲基-6,7,7a,8,9,19-六氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d[1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物(中間物39)。MS(ESI)：C28H24ClF3N4O6S之計算質量為636.1；m/z測得為637.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.05(d,J=7.3Hz,1H),7.84(dd,J=7.8,1.7Hz,1H),7.60-7.54(m,1H),7.51(d,J=2.3Hz,1H),7.37(dd,J=8.1,1.1Hz,1H),7.34-7.28(m,2H),7.06(dd,J=8.3,2.3Hz,1H),6.94(d,J=7.3Hz,1H),4.93(t,J=7.9Hz,1H),4.70-4.64(m,2H),4.58-4.40(m,2H),4.37-4.33(m,2H),3.95-3.81(m,2H),3.18-2.96(m,2H),2.78(s,3H)。
實例96：(*R)-3-(4-氯-3-((1’,1’-二氧橋螺[苯并[b]]氧雜噻氮呯-4,3’-氧呾]-2(3H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0499-1969
3-(4-氯-3-(((*S)-3-甲基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2’,3’-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸(實例95)異構物之混合物係藉由掌性SFC分離(固定相：Chiralpak AD-H 5μm 250*30mm，動相：60% CO2、40% i-PrOH)，以提供二種鏡像異構物。第一洗提異構物(44mg)係指定為*R：MS(ESI)：C28H24ClF3N4O6S之計算質量為636.1；m/z測得為637.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.04(d,J=7.1Hz,1H),7.83(dd,J=7.8,1.7Hz,1H),7.61-7.55(m,1H),7.52(d,J=2.3Hz,1H),7.38(dd,J=8.1,1.0Hz,1H),7.34-7.27(m,2H),7.06(dd,J=8.3,2.3Hz,1H),6.94(d,J=7.3Hz,1H),4.94(t,J=7.9Hz,1H),4.70-4.63(m,2H),4.54-4.34(m,4H),3.95-3.82(m,2H),3.16-2.93(m,2H),2.79(s,3H)。
實例97：(*S)-3-(4-氯-3-((1’,1’-二氧橋螺[苯并[b]]氧雜噻氮呯-4,3’-氧呾]-2(3H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0499-1970
3-(4-氯-3-(((*S)-3-甲基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2’,3’-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸(實例95)異構物之混合物係藉由掌性SFC分離(固定相：Chiralpak AD-H 5μm 250*30mm，動相：60% CO2、40% i-PrOH)，以提供二種鏡像異構物。第二洗提異構物(40mg)係指定為*S：MS(ESI)：C28H24ClF3N4O6S之計算質量為636.1；m/z測得為637.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.04(d,J=7.1Hz,1H),7.83(dd,J=7.8,1.7Hz,1H),7.60-7.55(m,1H),7.52(d,J=2.3Hz,1H),7.38(dd,J=8.1,1.0Hz,1H),7.34-7.27(m,2H),7.06(dd,J=8.3,2.3Hz,1H),6.94(d,J=7.3Hz,1H),4.94(t,J=7.9Hz,1H),4.70-4.63(m,2H),4.54-4.34(m,4H),3.95-3.82(m,2H),3.16-2.93(m,2H),2.79(s,3H)。
實例98：(*S)-3-(3-((8-氟-1,1-二氧橋螺[苯并[b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-4,1’-環丙]-2(3H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0500-1971
標題化合物(531mg,89%)係使用實例11所述之類似條件製備，其中在步驟B中使用乙基(*S)-3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(中間物26)而非乙基3-(1-(環丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-羥甲基)-4-甲基苯基)丙酸酯(實例11，步驟A)，且使用8-氟-2,3-二氫螺[苯并[b][1,4,5]氧雜噻氮呯-4,1’-環丙烷]1,1-二氧化物(中間物65)而非(*S)-7a-甲基-6,7,7a,8,9,19-六氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d[1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物(中間物39)。MS(ESI)： C29H26F4N4O5S之計算質量為618.2；m/z測得為619.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.01(d,J=7.1Hz,1H),7.60(dd,J=7.4,3.1Hz,1H),7.22-7.03(m,4H),6.94(dd,J=8.8,4.3Hz,1H),6.89(d,J=7.3Hz,1H),4.26(s,2H),3.22-2.97(m,2H),2.79(s,3H),2.28(s,3H),1.05-0.98(m,2H),0.51-0.41(m,2H)。
實例99：(*S)-3-(3-((8-氟-1,1-二氧橋螺[苯并[b][1,4,5]氧雜噻氮呯-4,3’-氧呾]-2(3H)-基)甲基]-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0501-1972
標題化合物(123mg,43%)係使用實例11所述之類似條件製備，其中在步驟B中使用乙基(*S)-3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(中間物26)而非乙基3-(1-(環丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-羥甲基)-4-甲基苯基)丙酸酯(實例11，步驟A)，且使用8-氟-2,3-二氫螺[苯并[b][1,4,5]氧雜噻氮呯-4,3’-氧呾]1,1-二氧化物(中間物66)而非(*S)-7a-甲基-6,7,7a,8,9,19-六氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d[1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物(中間物39)。MS(ESI)：C29H26F4N4O6S之計算質量為634.2；m/z測得為635.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.08(d,J=7.1Hz,1H),7.60(dd,J=7.3,3.1Hz,1H),7.36(dd,J=8.8,4.3Hz,1H),7.30-7.23(m,1H),7.21(d,J=2.0Hz,1H),7.15(d,J=8.0Hz,1H),7.05-6.95(m,2H),4.85(dd,J=10.4,5.9Hz,1H),4.70(dd,J=7.6,5.0Hz,2H),4.59(d,J=13.9Hz,1H),4.34-4.20(m,3H),3.92-3.68(m,2H),3.11-2.92(m,2H),2.72(m,3H),2.27(s,3H)。
實例100：(*S)-3-(3-((7’-氯-1’,1’-二氧橋螺(環丙烷-1.4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0502-1973
標題化合物(212mg,76%)係使用實例11所述之類似條件製備，其中在步驟B中使用甲基(*S)-3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(中間物26)而非乙基3-(1-(環丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-羥甲基)-4-甲基苯基)丙酸酯(實例11，步驟A)，且使用7’-氯-2’,3’-二氫螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1’,1’-二氧化物(中間物67)而非(*S)-7a-甲基-6,7,7a,8,9,19-六氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物(中間物39)。MS(ESI)：C28H25ClF3N5O5S之計算質量為635.1；m/z測得為636.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.21(d,J=8.1Hz,1H),8.01(d,J=7.2Hz,1H),7.32(d,J=8.0Hz,1H),7.17(d,J=1.9Hz,1H),7.13(d,J=7.9Hz,1H),7.04(dd,J=7.8,1.9Hz,1H),6.87(d,J=7.3Hz,1H),4.93(t,J=7.8Hz,1H),4.34(s,2H),3.59-3.49(m,2H),3.01(dd,J=16.1,7.3Hz,2H),2.80(s,3H),2.27(s,3H),1.26-1.19(m,2H),0.68-0.59(m,2H)。
實例101：(*S)-3-(3-((7’-((2-羥乙基)胺基-1’,1’-二氧橋螺[環丙烷-1.4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0503-1974
在小瓶中加入(*S)-3-(3-((7’-氯-1’,1’-二氧橋螺(環丙烷-1.4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸(50mg，0.079mmol，實例100)、2-胺基乙-1-醇(29mg,0.47mmol)、及DMSO(0.5mL)。將小瓶在微波反應器中加熱至130℃達1.5h。將反應冷卻、用1.0mL之甲醇稀釋、且藉由逆相HPLC純化(5至70% MeCN-水含有20mM NH4OH)，以提供在冷凍乾燥後呈白色粉末之標題化合物(23mg,44%)。MS(ESI)：C30H31F3N6O6S之計算質量為660.2；m/z測得為661.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.32(d,J=7.3Hz,1H),7.61(d,J=8.1Hz,2H),7.15(dd,J=7.8,1.9Hz,1H),7.11-6.99(m,3H),6.34(d,J=8.6Hz,1H),4.73(t,J=7.7Hz,1H),4.03(q,J=14.4Hz,2H),3.44(t,J=5.9Hz,2H),3.35-3.18(m,5H),2.98(dd,J=7.8,3.0Hz,2H),2.64(s,3H),2.16(s,3H),0.85(s,2H),0.44(s,2H)。
實例102：(*S)-3-(3-((7’-((2-羥丙基)胺基-1’,1’-二氧橋螺[環丙烷-1.4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0504-1975
標題化合物(11mg,21%)係使用實例101所述之類似條件製備，其中使用3-胺基丙-1-醇而非2-胺基乙-1-醇。MS(ESI)：C31H33F3N6O6S之計算質量為674.2；m/z測得為675.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.30(d,J=7.3Hz,1H)8.01(d,J=7.2Hz,1H),7.84(d,J=8.5Hz,1H),7.12-7.10(m,2H),7.07-7.04(m,1H),6.90(d,J=7.2Hz,1H),6.27(d,J=8.7Hz,1H),5.96(s,1H),4.92(t,J=7.8Hz,1H),4.28(s,2H),3.67(t,J=5.6Hz,2H),3.50-3.46(m,4H),3.09(dd,J=15.9,6.9Hz,1H),2.96(dd,J=15.8,8.6Hz,1H),2.82(s,3H),2.30(s,3H),1.84-1.73(m,2H),1.22-1.16(m,2H),0.53(s,2H)。
實例103：(*S)-3-(3-((7’-羥基-1’,1’-二氧橋螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3,-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0504-1976
在小瓶中加入(*S)-3-(3-((7’-氯-1’,1’-二氧橋螺(環丙烷-1.4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸(50mg，0.079mmol，實例100)、乙-1,2-二醇(29mg,0.47mmol)、碳酸銫(38mg,0.12mmol)及DMSO(0.5ml)。將小瓶在微波反應器中加熱至130℃達1.5h。將反應冷卻、用1.0mL之甲醇稀釋、且藉由逆相HPLC純化(洗提液：MeCN/水含有20mM NH4OH，5：95至70：30，梯度)，以提供在冷凍乾燥後之標題化合物(8.5mg,18%)。MS(ESI)：C28H26F3N5O6S之計算質量為617.1；m/z測得為618.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.03(d,J=7.3Hz,1H),7.93(d,J=9.0Hz,1H),7.16-7.10(m,2H),7.05(dd,J=7.8,2.0Hz,1H),6.90(d,J=7.3Hz,1H),6.46(d,J=9.1Hz,1H),4.93(t,J=7.8Hz,1H),4.33(s,2H),3.53-3.45(m,2H),3.47-3.38(m,1H),3.11(dd,J=15.9,7.3Hz,1H),2.97(dd,J=15.9,8.3Hz,1H),2.81(s,3H),2.30(s,3H),1.35-1.25(m,2H),0.68-0.61(m,2H)。
實例104：3-(4-氰基-3-((8’-甲基-1’,1’-二氧橋螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0505-1977
步驟A：乙基3-(4-氯-3-((8’-甲基-1’,1’-二氧橋螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯。標題化合物(150mg,18%)係使用實例11所述之類似條件製備，其中在步驟B中使用乙基3-(4-氯-3-(羥甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(實例83，步驟A)而非 乙基3-(1-(環丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-羥甲基)-4-甲基苯基)丙酸酯(實例11，步驟A)，且使用8’-甲基-2’,3’-二氫螺[環丙烷-1,4’吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1’,1’-二氧化物(中間物6)而非(*S)-7a-甲基-6,7,7a,8,9,19-六氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物(中間物39)。MS(ESI)：C30H29ClF3N5O5S之計算質量為663.1；m/z測得為664.0[M+H]+。
步驟B：乙基3-(4-氰基-3-((8’-甲基-1’,1’-二氧橋螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并-4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯。向在N2下之9mL旋蓋式壓力容器添加乙基3-(4-氯-3-((8’-甲基-1’,1’-二氧橋螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(150mg,0.23mmol)、氰化鋅(53mg,0.45mmol)、X-Phos(22mg,0.046mmol)、鋅粉末(6mg,0.092mmol)、Pd2(dba)3(21mg,0.023mmol)、及DMA(2.0mL)。將N2鼓泡通過此混合物20min，且接著加熱至110℃達72h。將反應冷卻、倒入飽和重碳酸鹽溶液中，並用乙酸乙酯(3X)萃取。這些萃取導致數種流份，將其合併、用硫酸鈉乾燥、並在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(洗提液：乙酸乙酯/己烷，0：1至30：10，梯度洗提)，以提供標題化合物。MS(ESI)：C31H29F3N6O5S之計算質量為654.2；m/z測得為665.0[M+H]+。
步驟C：3-(4-氰基-3-((8’-甲基-1’,1’-二氧橋螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。標題化合物(43mg,90%)係使用實例11所述之類似條件製備，其中在步驟C中使用乙基3-(4-氰基-3-((8’-甲基-1’,1’-二氧橋螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并-4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯而非乙基3-(1-(環丙基甲基)-4-甲基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-(((*S)-7a-甲基-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)苯基)丙酸酯。MS(ESI)：C29H25F3N6O5S之計算質量為626.2；m/z測得為627.0[M+H]+。
實例105：(*S)-3-(4-氰基-3-((8’-甲基-1’,1’-二氧橋螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0507-1978
3-(4-氰基-3-((8’-甲基-1’,1’-二氧橋螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸異構物之混合物(實例104)係藉由掌性SFC分離(固定相：Chiralpak AD-H 5μm 25*2mm，動相：60% CO2、40% EtOH)，以提供二種鏡像異構物。第一洗提異構物(17.5mg)係指定為*S：MS(ESI)：C29H25F3N6O5S之計算質量為626.2；m/z測得為627.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.28(s,1H),8.09-8.00(m,2H),7.74(s,1H),7.56(d,J=7.9Hz,1H),7.23(d,J=8.1Hz,1H),6.97-6.86(m,1H),5.04(s,1H),4.50(s,2H),3.90-3.50(m,2H),3.23-2.97(m,2H),2.82(s,3H),2.43(s,3H),1.30-1.19(m,2H),0.80-0.72(m,2H)。
實例106：(*R)-3-(4-氰基-3-((8’-甲基-1’,1’-二氧橋螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0508-1979
3-(4-氰基-3-((8’-甲基-1’,1’-二氧橋螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸異構物之混合物(實例104)係藉由掌性SFC分離(固定相：Chiralpak AD-H 5μm 25*2mm，動相：60% CO2、40% EtOH)，以提供二種鏡像異構物。第二洗提異構物(10.4mg)係指定為*R：MS(ESI)：C29H25F3N6O5S之計算質量為626.2；m/z測得為627.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.28(s,1H),8.09-8.00(m,2H),7.74(s,1H),7.56(d,J=7.9Hz,1H),7.23(d,J=8.1Hz,1H),6.97-6.86(m,1H),5.04(s,1H),4.50(s,2H),3.90-3.50(m,2H),3.23-2.97(m,2H),2.82(s,3H),2.43(s,3H),1.30-1.19(m,2H),0.80-0.72(m,2H)。
實例107：(*S)-3-(3-((7’-((3-甲氧基丙基)胺基)-1’,1’-二氧橋螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0508-1980
步驟A：乙基(*S)-3-(3-((7’-((3-甲氧基丙基)胺基)-1’,1’-二氧橋螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯。在小瓶中加入乙基(*S)-3-(3-((7’-氯-1’,1’-二氧橋螺(環丙烷-1.4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(50mg，0.075mmol，實例100)、3-甲氧基丙-1-胺(40mg,0.45mmol)、及DMSO(0.5mL)。將小瓶加蓋，接著在微波反應器中加熱至110℃達1h。將反應冷卻、倒入水中、並用乙酸乙酯(3X)萃取。這些萃取導致數種流份，將其合併、用硫酸鈉乾燥、並在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(洗提液：乙酸乙酯/己烷，0：100至70：30，梯度洗提)，以提供標題化合物(54mg,100%)。MS(ESI)：C34H39F3N6O6S之計算質量為716.3；m/z測得為717.2[M+H]+。
步驟B：(*S)-3-(3-((7’-((3-甲氧基丙基)胺基)-1’,1’-二氧橋螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。向20mL小瓶添加乙基(*S)-3-(3-((7’-((3-甲氧基丙基)胺基)-1’,1’-二氧橋螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(54mg,0.075mmol)、THF(1.0mL)、1M NaOH(1.0mL)、及乙醇(0.1mL)。將此混合物在r.t.下攪拌6h，隨後調整pH至介於3至5之間。接著將反應倒入水中並用乙酸乙酯(3X)萃取。這些萃取導致數種流份，將其合併、用硫酸鈉乾燥、並在減壓下濃縮至乾，以提供標題化合物(49mg,94%)。MS(ESI)：C32H35F3N6O6S之計算質量為688.2；m/z測得為689.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.02(d,J=7.2Hz,1H),7.91(d,J=8.6Hz,1H),7.16-7.09(m,2H),7.02(dd,J=7.8,2.0Hz,1H),6.89(d,J=7.3Hz,1H),6.23(d,J=8.7Hz,1H),4.95(t,J=7.7Hz,1H),4.33(d,J=14.4Hz,1H),4.24(d,J=14.5Hz,1H),3.48(t,J=5.7Hz,3H),3.34(s,4H),3.16(dd,J=15.9,7.0Hz,1H),3.03(dd,J=15.9,8.6Hz,1H),2.84(s,3H),2.30(s,3H),1.91-1.84(m,2H),1.30-1.23(m,3H),1.10-1.05(m,1H),1.02-0.93(m,1H),0.50-0.44(m,1H),0.42-0.37(m,1H)。
實例108：(*S)-3-(-3-((7’-((3-羥丙基)(甲基)胺基)-1’,1’-二氧橋螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4[三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0510-1981
標題化合物(44mg,86%)係使用實例107所述之類似條件製備，其中在步驟A中使用3-(甲基胺基)丙-1-醇而非3-甲氧基丙烷-1-胺。MS(ESI)：C32H35F3N6O6S之計算質量為688.2；m/z測得為689.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.01(d,J=7.2Hz,1H),7.94(d,J=8.7Hz,1H),7.17(d,J=2.1Hz,1H),7.11(d,J=7.9Hz,1H),7.00(dd,J=7.8,2.0Hz,1H),6.90(d,J=7.3Hz,1H),6.35(d,J=8.8Hz,1H),4.95(t,J=7.8Hz,1H),4.31(s,2H),3.71-3.66(m,2H),3.55-3.38(m,4H),3.16(dd,J=16.0,7.4Hz,1H),3.06-2.95(m,4H),2.82(s,3H),2.30(s,3H)1.82-1.72(m,2H),1.30-1.24(m,2H),1.16-1.10(m,2H),0.57-0.48(m,2H)。
實例109：(*S)-3-(-3-((7’-((3-甲氧基丙氧基)-1’,1’-二氧橋螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4[三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0511-1982
步驟A：乙基(*S)-3-(-3-((7’-((3-甲氧基丙氧基)-1’,1’-二氧橋螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4[三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯。向在氮下之9mL旋蓋壓力小瓶添加(*S)-3-(-3-((7’-氯-1’,1’-二氧橋螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4[三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(100mg，0.15mmol，實例100)、丙烷-1,3-二醇(27mg,0.3mmol)、碳酸銫(103mg,0.32mmol)、RockPhos Pd G3(6.3mg,0.007mmol)、及甲苯(1.0mL)。將氮鼓泡通過反應混合物10min，且接著加熱至90℃達18h。將反應冷卻、分配在乙酸乙酯/水之間、並用乙酸乙酯(3X)萃取水層。這些萃取導致數種流份，將其合併、用硫酸鈉乾燥、並在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(洗提液：乙酸乙酯/己烷，0：100至70：30，梯度洗提)，以提供標題化合物(30mg,28%)。MS(ESI)：C34H38F3N5O7S之計算質量為717.2；m/z測得為718.2[M+H]+。
步驟B：(*S)-3-(-3-((7’-((3-甲氧基丙氧基)-1’,1’-二氧橋螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4[三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。向20mL閃爍小瓶添加乙基(*S)-3-(-3-((7’-((3-甲氧基丙氧基)-1’,1’-二氧橋螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4[三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(30mg,0.042mmol)、THF(0.6mL)、1M NaOH(0.6mL)、及乙醇(0.06mL)。將此混合物在r.t.下攪拌18h，隨後調整pH至介於3至5之間。接著將反應倒入水中並用乙酸乙酯(4X)萃取。這些萃取導致 數種流份，將其合併、用硫酸鈉乾燥、並在減壓下濃縮至乾，以提供標題化合物(38mg)。MS(ESI)：C32H34F3N5O7S之計算質量為689.2；m/z測得為690.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.04(d,J=8.4Hz,1H),7.96-7.91(m,1H),7.25-7.21(m,1H),7.02(d,J=7.7Hz,1H),6.95(d,J=7.7Hz,1H),6.86(d,J=7.3Hz,1H),6.61(d,J=8.5Hz,1H),4.86(s,1H),4.36(t,J=6.4Hz,2H),3.53(t,J=6.1Hz,2H),3.34(s,3H),3.02-2.92(m,1H),2.88-2.73(m,1H),2.72(s,3H),2.33-2.28(m,1H),2.20(s,3H),2.08-1.95(m,2H),1.71-1.58(m,1H),1.45-1.10(m,2H),0.97-0.75(m,2H),0.57(br s,2H)。
實例110：(*S)-3-(-3-((7’-((3-羥乙基)(甲基)胺基)-1’,1’-二氧橋螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4[三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0512-1983
標題化合物(36mg,97%)係使用實例107所述之類似條件製備，其中在步驟A中使用2-(甲基胺基)乙-1-醇而非3-甲氧基丙烷-1-胺。MS(ESI)：C31H33F3N6O6S之計算質量為674.2；m/z測得為675.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.00(d,J=7.2Hz,1H),7.92(d,J=8.7Hz,1H),7.14(d,J=2.0Hz,1H),7.11(d,J=7.9Hz,1H),7.02(dd,J=7.9,2.0Hz,1H),6.89(d,J=7.3Hz,1H),6.37(d,J=8.8Hz,1H),4.92(t,J=7.8Hz,1H),4.28(s,2H),3.87-3.83(m,2H),3.76-3.71(m,2H),3.46(s,2H),3.18-3.12(m,4H),3.00(dd,J=16.1,8.4Hz,1H),2.79(s,3H),2.28(s,3H),1.13-1.07(m,2H),0.54-0.45(m,2H)。
實例111：(*S)-3-(4-甲基-((7’-((2-嗎啉基乙基)胺基)-1’,1’-二氧橋螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4[三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0513-1984
標題化合物(69mg,93%)係使用實例107所述之類似條件製備，其中在步驟A中使用2-嗎啉基乙-1-胺而非3-甲氧基丙烷-1-胺。MS(ESI)：C34H38F3N7O6S之計算質量為729.2；m/z測得為730.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.01(d,J=7.1Hz,1H),7.75-7.67(m,1H),7.24(d,J=1.8Hz,1H),7.12(d,J=8.0Hz,1H),7.09-7.05(m,1H),6.90(d,J=7.3Hz,1H),6.62-6.50(m,1H),6.00-5.90(m,1H),4.94(t,J=7.8Hz,1H),4.29(s,2H),3.75-3.70(m,4H),3.52-3.37(m,4H),3.12(dd,J=15.9,8.2Hz,1H),2.92(dd,J=15.9,7.4Hz,1H),2.83-2.60(m,9H),2.28(s,3H),1.13-1.07(m,2H),0.49-0.43(m,2H)。
實例112：(*S)-3-(3-((1’,1’-二氧橋-7’-((2-(哌啶-1-基)乙基)胺基)螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4[三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0514-1985
標題化合物(65mg,84%)係使用實例107所述之類似條件製備，其中在步驟A中使用2-(哌啶-1-基)乙-1-胺而非3-甲氧基丙烷-1-胺。MS(ESI)：C35H40F3N7O5S之計算質量為727.2；m/z測得為728.2[M+H]+。1H NMR(600MHz，甲醇-d 4)δ 8.31(d,J=7.2Hz,1H),7.84(d,J=8.6Hz,1H),7.24(dd,J=7.9,2.0Hz,1H),7.19(d,J=8.1Hz,1H),7.15(d,J=7.3Hz,1H),7.06(d,J=1.9Hz,1H),6.46(d,J=8.6Hz,1H),4.97(t,J=7.8Hz,1H),4.32(d,J=14.4Hz,1H),4.22(d,J=14.5Hz,1H),3.74(t,J=5.9Hz,2H),3.55-3.49(m,1H),3.35-3.23(m,4H),3.14(dd,J=15.8,7.1Hz,1H),3.07-2.96(m,1H),2.77(s,3H),2.31(s,3H),1.90-1.82(m,4H),1.74-1.65(m,2H),1.42-1.27(m,2H),1.03-0.88(m,4H),0.52-0.40(m,2H)。
實例113：(*S)-3-(3-((7’-(丁基胺基)-1’,1’-二氧橋螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4[三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0514-1986
標題化合物(35mg,91%)係使用實例107所述之類似條件製備，其中在步驟A中使用丁-1-胺而非3-甲氧基丙烷-1-胺。MS(ESI)：C32H35F3N6O5S之計算質量為672.2；m/z測得為673.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.95(d,J=7.1Hz,1H),7.86(d,J=8.7Hz,1H),7.08-7.02(m,2H),6.95(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),6.82(d,J=7.3Hz,1H),6.14(d,J=8.7Hz,1H),4.89(t,J=7.7Hz,1H),4.26(d,J=14.4Hz,1H),4.16(d,J=14.4Hz,1H),3.43(d,J=15.4Hz,1H),3.28(d,J=15.4Hz,1H),3.19-3.06(m,3H),2.97(dd,J=15.9,8.5Hz,1H),2.78(s,3H),2.24(s,3H),1.58-1.47(m,2H),1.39-1.27(m,2H),1.26-1.15(m,1H),1.02-0.95(m,1H),0.90-0.82(m,4H),0.48-0.28(m,2H)。
實例114：3-(3-((7’-((3-羥丙基)胺基)-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4[三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0515-1987
步驟A：甲基-3-(3-((7’-((3-羥丙基)胺基)-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4[三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯。標題化合物(133mg,100%)係使用實例107所述之類似條件製備，其中在步驟A中使用3-胺基丙-1-醇而非3-甲氧基丙烷-1-胺，且使用甲基3-(3-((7’-氯-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙 酸酯(中間物69)而非乙基(*S)-3-(3-((7’-氯-1’,1’-二氧橋螺(環丙烷-1.4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(實例100)。MS(ESI)：C36H43F3N6O7S之計算質量為760.3；m/z測得為761.3[M+H]+。
步驟B：3-(3-((7’-((3-羥丙基)胺基)-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4[三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。在20mL閃爍小瓶中添加甲基-3-(3-((7’-((3-羥丙基)胺基)-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4[三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(133mg,0.18mmol)、LiOH(2.0M於水中之溶液，0.6mL，1.2mmol)、MeOH(1.2mL)、及水(0.6mL)。將反應加熱至75C達6h，隨後冷卻至室溫，並以2M HCl將pH調整至約4。接著將混合物用水進一步稀釋，並用乙酸乙酯(4X)萃取。這些萃取導致數種流份，將其合併、用硫酸鈉乾燥、並在減壓下濃縮至乾，以提供標題化合物(100mg,77%)。MS(ESI)：C35H41F3N6O7S之計算質量為746.3；m/z測得為747.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.95(d,J=7.3Hz,1H),7.76(d,J=8.5Hz,1H),7.22-7.15(m,2H),7.08-7.00(m,2H),6.14(d,J=8.6Hz,1H),5.51(br s,1H),4.82(s,1H),4.47-4.31(m,2H),3.90-3.80(m,2H),3.71-3.24(m,8H),2.74(s,3H),2.18(s,3H),1.79-1.41(m,5H),1.37(s,3H),1.32-1.25(m,4H),1.22-1.17(m,1H)。
實例115：(*S)-3-(3-((7’-((3-羥丙基)胺基)-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4[三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0517-1988
3-(3-((7’-((3-羥丙基)胺基)-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4[三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸異構物之混合物(實例114)係藉由掌性SFC分離(Chiralpak IC 5μM 250x21.2mm，65% CO2，35% MeOH)。第一洗提異構物(14mg)係指定為*S：MS(ESI)：C35H41F3N6O7S之計算質量為746.3；m/z測得為747.5[M+H]+。
實例116：(*R)-3-(3-((7’-((3-羥丙基)胺基)-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4[三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0517-1989
3-(3-((7’-((3-羥丙基)胺基)-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4[三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸異構物之混合物(實 例115)係藉由掌性SFC分離(Chiralpak IC 5μM 250x21.2mm，65% CO2，35% MeOH)。第二洗提異構物(19mg)係指定為*R：MS(ESI)：C35H41F3N6O7S之計算質量為746.3；m/z測得為747.0[M+H]+。
實例117：3-(3-((7’-(((R)-4-羥丁-2-基)胺基)-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4[三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0518-1990
標題化合物(110mg,86%)係使用實例114所述之類似條件製備，其中在步驟A中使用(R)-3-胺基丁-1-醇而非3-胺基丙-1-醇。MS(ESI)：C36H43F3N6O7S之計算質量為760.3；m/z測得為761.2[M+H]+。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ 7.94(dd,J=7.3,2.5Hz,1H),7.74(dd,J=8.5,1.5Hz,1H),7.23-7.16(m,1.5H),7.13(d,J=2.1Hz,0.5H),7.08(dd,J=7.9,2.0Hz,0.5H),7.05-6.95(m,1.5H),6.15(dd,J=11.4,8.5Hz,1H),4.98(br s,1H),4.82(d,J=16.1Hz,1H),4.44-4.30(m,2H),4.07(br s,1H),3.90-3.76(m,2H),3.69-3.38(m,5H),3.12(s,1H),2.74(d,J=6.6Hz,3H),2.19(d,J=2.1Hz,3H),1.87(br s,1H),1.74-1.38(m,4H),1.37-1.33(m,3H),1.30-1.10(m,8H)。
實例118：3-(3-((7’-(((S)-4-羥丁-2-基)胺基)-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4[三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0519-1991
標題化合物(110mg,86%)係使用實例114所述之類似條件製備，其中在步驟A中使用(S)-3-胺基丁-1-醇而非3-胺基丙-1-醇。MS(ESI)：C36H43F3N6O7S之計算質量為760.3；m/z測得為761.1[M+H]+。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ 7.95(dd,J=7.3,2.1Hz,1H),7.74(dd,J=8.6,1.4Hz,1H),7.22-7.16(m,1.5H),7.13(d,J=2.2Hz,0.5H),7.08(dd,J=8.0,2.0Hz,0.5H),7.06-6.98(m,1.5H),6.15(dd,J=10.9,8.6Hz,1H),5.00(br s,1H),4.82(d,J=15.1Hz,1H),4.45-4.31(m,2H),4.12-4.00(m,1H),3.91-3.77(m,2H),3.68-3.39(m,5H),3.16(br s,1H),2.74(d,J=6.4Hz,3H),2.19(d,J=1.9Hz,3H),1.87(br s,1H),1.73-1.41(m,4H),1.36(d,J=5.0Hz,3H),1.30-1.13(m,8H)。
實例119：(*S)-3-(3-((7’-(((R)-4-羥丁-2-基)胺基)-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4[三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0520-1992
3-(3-((7’-(((R)-4-羥丁-2-基)胺基)-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4[三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸異構物之混合物(實例117)係藉由掌性SFC分離(固定相：Chiralpak AD-H 5μm 25*2mm，動相：60% CO2、40% EtOH)。第一洗提異構物(31mg)係指定為*S：MS(ESI)：C36H43F3N6O7S之計算質量為760.3；m/z測得為761.2[M+H]+。
實例120：(*R)-3-(3-((7’-(((R)-4-羥丁-2-基)胺基)-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4[三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0520-1993
3-(3-((7’-(((R)-4-羥丁-2-基)胺基)-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4[三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸異構物之混合物(實例117)係藉由掌性SFC分離(固定相：Chiralpak AD-H 5μm 25*2mm，動相：60% CO2、40% EtOH)。第二洗提異構物(31mg)係指定為*R：MS(ESI)：C36H43F3N6O7S之計算質量為760.3；m/z測得為761.2[M+H]+。
實例121：(*S)-3-(3-((7’-(((S)-4-羥丁-2-基)胺基)-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4[三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0521-1994
3-(3-((7’-(((S)-4-羥丁-2-基)胺基)-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4[三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸異構物之混合物(實例118)係藉由掌性SFC分離(固定相：Chiralpak AD-H 5μm 25*2mm，動相：60% CO2、40% EtOH)。第一洗提異構物(36mg)係指定為*S：MS(ESI)：C36H43F3N6O7S之計算質量為760.3；m/z測得為761.2[M+H]+。
實例122：(*R)-3-(3-((7’-(((S)-4-羥丁-2-基)胺基)-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4[三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0522-1995
3-(3-((7’-(((S)-4-羥丁-2-基)胺基)-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4[三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸異構物之混合物(實例118)係藉由掌性SFC分離(固定相：Chiralpak AD-H 5μm 25*2mm，動相：60% CO2、40% EtOH)。第二洗提異構物(31mg)係指定為*R：MS(ESI)：C36H43F3N6O7S之計算質量為760.3；m/z測得為761.2[M+H]+。
實例123：(*R)-3-(3-((7’-(((S)-4-羥丁-2-基)胺基)-8’-甲基-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4[三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0522-1996
標題化合物(76mg,87%)係使用實例114所述之類似條件製備，其中在步驟A中使用(S)-3-胺基丁-1-醇而非3-胺基丙-1-醇，且使用甲基(*R)-3-(3((7’-氯-8’-甲基-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]]吡啶-7-基)丙酸酯(中間物142)而非甲基3-(3-((7’-氯-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(實例36)。MS(ESI)：C37H45F3N6O7S之計算質量為774.3；m/z測得為775.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.93(d,J=7.4Hz,1H),7.61(s,1H),7.23-7.19(m,1H),7.13-7.07(m,2H),7.03(d,J=8.3Hz,1H),4.83(s,1H),4.47-4.31(m,3H),3.95-3.68(m,3H),3.66-3.44(m,4H),3.07(d,J=15.4Hz,1H),2.78(s,3H),2.19(s,3H),2.03(d,J=0.8Hz,3H),1.90-1.83(m,1H),1.71-1.48(m,3H),1.44-1.39(m,1H),1.37(s,3H),1.31-1.23(m,6H)1.20-1.13(m,2H)。
實例124：(*R)-3-(3-((7’-(((R)-3-羥基-3-甲基丁-2-基)胺基)-8’-甲基-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0523-1997
標題化合物(113mg,69%)係使用實例114所述之類似條件製備，其中在步驟A中使用(R)-3-胺基-2-甲基丁-2-醇而非3-胺基丙-1-醇，且使用 甲基(*R)-3-(3((7’-氯-8’-甲基-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]]吡啶-7-基)丙酸酯(中間物142)而非甲基3-(3-((7’-氯-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(實例36)。MS(ESI)：C38H47F3N6O7S之計算質量為788.3；m/z測得為789.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.42(s,1H),8.33(d,J=7.2Hz,1H),7.44(s,1H),7.22-7.11(m,3H),7.07(d,J=7.9Hz,1H),5.73(d,J=8.9Hz,1H),4.73(s,1H),4.58(s,1H),4.31(d,J=15.2Hz,1H),4.20(d,J=15.2Hz,1H),4.10-4.04(m,1H),3.79-3.58(m,2H),3.35(d,J=10.2Hz,1H),3.28-3.15(m,2H),2.58(s,3H),2.13(s,3H),2.01(s,3H),1.42(d,J=13.9Hz,2H),1.30-1.13(m,9H),1.10-0.97(m,9H)。
實例125：(*R)-3-(3-((7’-(((1s,3S)-3-羥環丁基)胺基)-8’-甲基-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0524-1998
標題化合物(61mg,50%)係使用實例114所述之類似條件製備，其中在步驟A中使用(1s,3s)-3-胺基環丁-1-醇而非3-胺基丙-1-醇，且使用甲基(*R)-3-(3((7’-氯-8’-甲基-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3- b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]]吡啶-7-基)丙酸酯(中間物142)而非甲基3-(3-((7’-氯-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(實例36)。MS(ESI)：C37H43F3N6O7S之計算質量為772.3；m/z測得為773.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.37(d,J=7.2Hz,1H),7.48(d,J=0.9Hz,1H),7.32-7.22(m,2H),7.17(s,1H),7.12(d,J=7.9Hz,1H),6.77(d,J=5.9Hz,1H),5.00(br s,1H),4.80(s,1H),4.51-4.17(m,5H),3.81-3.72(m,3H),3.60-3.10(m,2H),2.63(s,3H),2.36-2.23(m,2H),2.21-2.13(m,5H),2.08(s,3H),1.46(d,J=14.0Hz,2H),1.30-1.16(m,8H)。
實例126：2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8’-甲基-1’,1’-二氧橋3-(3-((7’-(((*S)-4-羥丁-2-基)胺基)-8’-甲基-1’,1’-二氧橋-7’-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0525-1999
步驟A：苄基(*S)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8’-甲基-1’,1’-二氧橋-7’-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]丙酸酯。標題化合物(130mg,59%)係使用實例11所述之類似條件製備，其中使用苄基(*S)-3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(中間物17)而非乙基3-(1-(環丙基甲 基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-羥甲基)-4-甲基苯基)丙酸酯(實例11，步驟A)，且在步驟B中使用8’-甲基-7’-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-2,2’,3,3’,5,6-六氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1’,1’-二氧化物而非(*S)-7a-甲基-6,7,7a,8,9,19-六氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物(中間物39)。MS(ESI)：C47H55F3N6O7S之計算質量為904.4；m/z測得為905.3[M+H]+。
步驟B：(*S)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8’-甲基-1’,1’-二氧橋3(3-((7’-(((S)-4-羥丁-2-基)胺基)-8’-甲基-1’,1’-二氧橋-7’-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。將苄基(*S)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8’-甲基-1’,1’-二氧橋-7’-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]丙酸酯(85mg,0.09mmol)溶解於甲醇(3.0mL)，且連續流動通過裝配有20% Pd(OH)2在碳匣上之氫化流動系統20分鐘，流速為1.0mL/min，且溫度為50℃。將來自氫化流動系統之洗提液收集在20mL閃爍小瓶中，並將溶劑在減壓下移除。將殘餘物在真空烘箱中在60℃下乾燥24h，給出標題化合物(30mg,39%)。MS(ESI)：C40H49F3N6O7S之計算質量為814.3；m/z測得為815.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.42(d,J=7.2Hz,1H),7.86(s,1H),7.28-7.23(m,2H),7.21(s,1H),7.15(d,J=7.9Hz,1H),4.81(s,1H),4.48-4.41(m,3H),4.36-4.28(m,1H),3.80-3.68(m,2H),3.50-3.40(m,7H),2.78-2.68(m,2H),2.66(s,3H),2.19(s,3H),2.15(s,3H),1.56-1.45(m,6H),1.42-1.22(m,11H)。
實例127：2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8’-甲基-1’,1’-二氧橋-3-(3-((7’-(((*S)-4-羥丁-2-基)胺基)-8’-甲基-1’,1’-二氧橋-7’-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0527-2000
標題化合物(130mg,83%)係使用實例126所述之類似條件製備，其中在步驟A中使用7’-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-2,2’,3,3’,5,6-六氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1’,1’-二氧化物而非8’-甲基-7’-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-2,2’,3,3’,5,6-六氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1’,1’-二氧化物。MS(ESI)：C39H47F3N6O7S之計算質量為800.3；m/z測得為801.3[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.98-7.93(m,2H),7.27(d,J=7.4Hz,1H),7.12-7.05(m,2H),7.02(d,J=7.9Hz,1H),6.51(d,J=8.4Hz,1H),4.75(s,1H),4.52-4.31(m,4H),3.92-3.79(m,2H),3.61-3.47(m,2H),3.43-3.23(m,2H),2.99-2.86(m,2H),2.75-2.64(m,6H),2.19(s,3H),1.95(s,2H),1.62-1.41(m,6H),1.40-1.20(m,9H)。
實例128：(*R)-3-(3-((7’-(3-((2-羥乙基)胺基)-3-側氧基丙基)-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0528-2001
步驟A：(*R)-3-(2’-(5-(3-甲氧基-2,2-二甲基-1-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-側氧基丙基)-2-甲基苄基)-1’,1’-二氧橋-2,2’,3,3’,5,6-六氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-7’-基)丙酸。將甲基(*R)-3-(3-((7’-(3-(三級丁氧基)-3-側氧基丙基)-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]丙酸酯(100mg，0.12mmol，中間物74)添加至20mL閃爍小瓶，並溶解於DCM/TFA之1：1溶液(1.0mL)。將混合物攪拌1h，接著在減壓下移除溶劑。將所得殘餘物溶解於1：1 DCM/MeCN，並在減壓下移除溶劑。此過程重複二次，並將最終殘餘物在60℃下在真空烘箱中乾燥隔夜，產生標題化合物(118mg，116%產率)。MS(ESI)：C36H40F3N5O8S之計算質量為760.2；m/z測得為761.2[M+H]+。
步驟B：甲基(*R)-3-(3-((7’-(3-((2-羥乙基)胺基)-3-側氧基丙基)-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯。向在N2下之15mL圓底燒瓶添加(*R)-3-(2’-(5-(3-甲氧基-2,2-二甲基-1-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-側氧基丙基)-2-甲基苄基)-1’,1’-二氧橋-2,2’,3,3’,5,6-六氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-7’-基)丙酸(118mg,0.16mmol)、DME(2.0mL)、TEA(0.07mL)、及HATU(88mg,0.23mmol)。將此混合物攪拌15min，隨後添加乙醇胺(28mg,0.46mmol)。將反應在r.t.下攪拌24h，接著倒入飽和重碳酸鹽中，並用乙酸乙酯(3X)萃取。這些萃取導致數種流份，將其合併、用硫酸鈉乾燥、並在減壓下 濃縮至乾。將殘餘物溶解於DCM，且藉由矽膠層析法純化(洗提液：MeOH/DCM，0：100至10：90，梯度)，以提供標題化合物(60mg,48%)。MS(ESI)：C38H45F3N6O8S之計算質量為802.3；m/z測得為803.3[M+H]+。
步驟C：(*R)-3-(3-((7’-(3-((2-羥乙基)胺基)-3-側氧基丙基)-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。在20mL閃爍瓶中添加甲基(*R)-3-(3-((7’-(3-((2-羥乙基)胺基)-3-側氧基丙基)-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(60mg,0.07mmol)、甲醇(1.0mL)、THF(1.0mL)、LiOH水溶液(0.34mL,2M)、及水(0.34mL)。將此混合物加熱至40C達24h。接著將反應冷卻至r.t.，以1N HCl將pH調整至約4.0並用乙酸乙酯(4X)萃取。這些萃取導致數種流份，將其合併、用硫酸鈉乾燥、並在減壓下濃縮至乾。將殘餘物溶解於1：1 MeOH/DMSO且藉由逆相HPLC純化(洗提液，MeCN/水含有20mM NH4OH，5：95至70：30，梯度)，以提供標題化合物(35mg,59%)。MS(ESI)：C37H43F3N6O8S之計算質量為788.3；m/z測得為789.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.50(s,1H),8.43(d,J=7.2Hz,1H),8.03(d,J=7.8Hz,1H),7.90(t,J=5.6Hz,1H),7.31-7.21(m,4H),7.15(d,J=7.7Hz,1H),4.81(s,1H),4.63(t,J=5.4Hz,1H),4.45(d,J=15.6Hz,1H),4.35(d,J=15.6Hz,1H),3.81-3.71(m,2H),3.53-3.34(m,5H),3.34-3.27(m,2H),3.15-3.05(m,2H),3.00-2.95(m,2H),2.66(s,3H),2.18(s,3H),1.51-1.21(m,11H)。
實例129：3-(3-(((*S)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2’,3’-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0530-2002
步驟A：乙基3-(3-(((*S)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2’,3’-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯。向在氮下之25-mL圓底燒瓶添加乙基3-(3-(((*S)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2’,3’-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(475mg,0.72mmol)及THF(9mL)。將混合物冷卻至-78℃，隨後逐滴添加LDA(0.43mL，2.0M溶液於THF/庚烷/乙苯中)。在-78℃下攪拌30分鐘後，將純MeI(0.09mL,1.45mmol)添加至反應。將反應在-78℃下攪拌額外1h，接著用飽和NH4Cl水溶液淬熄，並允許升溫至r.t.。將混合物倒入飽和NH4Cl水溶液中，並用乙酸乙酯(3X)萃取。這些萃取導致數種流份，將其合併、用硫酸鈉乾燥、並在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由快速層析法純化(洗提液：乙酸乙酯/己烷：0：100至1：1，梯度)，以提供標題化合物(85mg,17%)。MS(ESI)：C33H37F3N6O4S之計算質量為670.3；m/z測得為671.3[M+H]+。
步驟B：3-(3-(((*S)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2’,3’-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。在20mL閃爍小瓶中添加乙基3-(3-(((*S)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2’,3’-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(165mg,0.25mmol)、氫氧化鈉水溶液(1M,2.2mL)、及THF(2.2mL)。將混合物加熱至50℃並攪拌隔夜。在冷卻後，以1M HCl水溶液將反應混合物pH調整至約4，且接著用乙酸乙酯(4X)萃取。這些萃取導致數種流份，將 其合併、用硫酸鈉乾燥、並在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由SFC純化(Chiralcel OD-H 5μM,250×21.2mm,50% CO2/50% i-PrOH)，以提供標題化合物(127mg,80%)。MS(ESI)：C31H33F3N6O4S之計算質量為642.2；m/z測得為643.3[M+H]+。
實例130：(3*R)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2’,3’-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0531-2003
3-(3-(((*S)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2’,3’-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸異構物之混合物(實例129)係藉由掌性SFC分離(Chiralcel OD-H 5μM 250×21.2mm，洗提液80% CO2/20% MeOH)。第一洗提異構物(67mg)係指定為*R：MS(ESI)：C31H33F3N6O4S之計算質量為642.2；m/z測得為643.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.30(dd,J=4.7,1.9Hz,1H),8.04(dd,J=7.8,1.9Hz,1H),7.98(d,J=7.1Hz,1H),7.32-7.22(m,2H),7.18-7.12(m,2H),6.83(dd,J=7.8,4.6Hz,1H),4.60-4.37(m,3H),4.34-4.17(m,2H),3.36-3.15(m,4H),2.76(s,3H),2.23(s,3H),1.82-1.60(m,2H),1.55-1.22(m,2H),1.13(d,J=6.6Hz,3H),0.94-0.71(m,2H)。
實例131：(3*S)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2’,3’-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0532-2004
3-(3-(((*S)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2’,3’-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸異構物之混合物(實例129)係藉由掌性SFC分離(Chiralcel OD-H 5μM 250×21.2mm，洗提液80% CO2/20% MeOH)。第二洗提異構物(43mg)係指定為*S：MS(ESI)：C31H33F3N6O4S之計算質量為642.2；m/z測得為643.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.30(dd,J=4.6,1.9Hz,1H),8.05(dd,J=7.8,1.8Hz,1H),8.00(d,J=7.1Hz,1H),7.31-7.23(m,2H),7.14(s,2H),6.84(dd,J=7.8,4.6Hz,1H),4.60-4.53(m,1H),4.50-4.40(m,2H),4.33-4.19(m,2H),3.38-3.16(m,4H),2.75(s,3H),2.23(s,3H),1.84-1.61(m,3H),1.58-1.33(m,2H),1.23-1.18(m,3H),0.90-0.80(m,1H)。
實例132：3-(5,8-二甲基-3)-(三氟甲基)-[1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2’,3’-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0532-2005
步驟A：乙基3-(3-(((*S)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2’,3’-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯。向在氮下之25-mL圓底燒瓶添加乙基3-(3-(((*S)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2’,3’-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(500mg,0.76mmol)、及THF(10mL)。將混合物冷卻至-78。℃，隨後逐滴添加LDA(0.46mL，2.0M溶液於THF/庚烷/乙苯中)。在-78℃下攪拌30分鐘後，將純MeI(0.19mL,3.05mmol)添加至反應。將反應在-78℃下攪拌額外1h，接著用飽和NH4Cl水溶液淬熄，並允許升溫至r.t.。將混合物倒入飽和NH4Cl水溶液中，並用乙酸乙酯(3X)萃取。這些萃取導致數種流份，將其合併、用硫酸鈉乾燥、並在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由快速層析法純化(洗提液：乙酸乙酯/己烷，0：100至1：1乙酸乙酯/己烷，梯度)，以提供標題化合物(150mg,29%)。MS(ESI)：C33H37F3N6O4S之計算質量為670.3；m/z測得為671.3[M+H]+。
步驟B：乙基3-(5,8-二甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(((*S)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2’,3’-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基丙酸酯。向在氮下之25mL圓底燒瓶添加乙基3-(3-(((*S)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2’,3’-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(150mg,0.22mmol)、及THF(3.0mL)。將混合物冷卻至-78℃，隨後逐滴添加LDA溶液(0.13mL，0.26mmol，2.0M溶液於THF/庚烷/乙苯中)。將反應在-78℃下攪拌1h，然後用飽和NH4Cl水溶液淬熄，且接著允許升溫至r.t.。接著將經淬熄的反應混合物倒入飽和NH4Cl水溶液中，並用乙酸乙酯(3X)萃取。這些萃取導致數種流份，將其合併、用硫酸鈉乾燥、並在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由矽膠層析法純化(洗提液：乙酸乙酯/己烷，0：100至1：1乙酸乙酯/己烷，梯度)，以提供標題化合物(110mg,72%)。MS(ESI)：C34H39F3N6O4S之計算質量為684.3；m/z測得為685.2[M+H]+。
步驟C：3-(5,8-二甲基-3)-(三氟甲基)-[1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2’,3’-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基丙酸。在20mL小瓶中添加乙基3-(5,8-二甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(((*S)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2’,3’-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基丙酸酯(110mg,0.16mmol)、氫氧化鈉水溶液(1M,1.5mL)、及THF(1.5mL)。將混合物加熱至50℃並攪拌隔夜。在冷卻後，以1M HCl水溶液將反應混合物pH調整至約4，且接著用乙酸乙酯(4X)萃取。這些萃取導致數種流份，將其合併、用硫酸鈉乾燥、並在減壓下濃縮至乾，以提供標題化合物(73mg,69%)。MS(ESI)：C32H35F3N6O4S之計算質量為656.2；m/z測得為657.2[M+H]+。
實例133：(3*R)-3-(5,8-二甲基-3)-(三氟甲基)-[1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2’,3’-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0534-2006
3-(5,8-二甲基-3)-(三氟甲基)-[1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2’,3’-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基丙酸異構物之混合物(實例132)係藉由掌性SFC分離(AD-H 2×25cm，洗提液75% CO2/25% i-PrOH)。第一洗提異構物(26mg)係指定為*R：MS(ESI)：C32H35F3N6O4S之計算質量為656.2；m/z測得為657.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.30(dd,J=4.6,1.9Hz,1H),8.05(dd,J=7.8,1.9Hz,1H),7.31(s,1H),7.15-7.12(m,2H),7.00(s,1H),6.84(dd,J= 7.8,4.6Hz,1H),4.64-4.52(m,1H),4.50-4.39(m,2H),4.33-4.18(m,2H),3.45-3.18(m,4H),2.75-2.65(m,6H),2.21(s,3H),1.84-1.34(m,6H),1.27-1.20(m,3H)。
實例134：(3*S)-3-(5,8-二甲基-3)-(三氟甲基)-[1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2’,3’-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0535-2007
3-(5,8-二甲基-3)-(三氟甲基)-[1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2’,3’-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基丙酸異構物之混合物(實例132)係藉由掌性SFC分離(AD-H 2×25cm，洗提液75% CO2/25% i-PrOH)。第二洗提異構物(30mg)係指定為*S：MS(ESI)：C32H35F3N6O4S之計算質量為656.2；m/z測得為657.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.30(dd,J=4.6,1.9Hz,1H),8.05(dd,J=7.8,1.9Hz,1H),7.31(s,1H),7.15-7.12(m,2H),7.00(s,1H),6.84(dd,J=7.8,4.6Hz,1H),4.58-4.40(m,3H),4.32-4.18(m,2H),3.40-3.16(m,4H),2.75-2.65(m,6H),2.21(s,3H),1.81-1.60(m,3H),1.57-1.46(m,1H),1.43-1.32(m,2H),1.25-1.16(m,3H)。
實例135：(R/S)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧橋-7a,8,10,11-四氫-[1,4]
Figure 108129422-A0202-12-0535-688
Figure 108129422-A0202-12-0535-689
并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0536-2008
將DMF(1.5mL)在氮下添加至(*S)-6,7,7a,8,10,11-六氫-[1,4]
Figure 108129422-A0202-12-0536-690
Figure 108129422-A0202-12-0536-691
并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物(中間物13，79mg，0.31mmol)、及氫化鈉(60%分散於礦物油中，42mg，1.05mmol)之冰冷卻、攪拌混合物。在30分鐘後，添加乙基3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸酯(中間物31，123mg，0.308mmol)，並允許混合物升溫至室溫達2.5小時。添加1M氫氧化鈉水溶液(0.62mL)，並將反應在室溫下攪拌隔夜。將混合物過濾，且濾液係藉由製備型酸性HPLC純化(XBridge C18，乙腈-含有0.05% TFA之水)，以提供標題化合物(110.5mg，99%產率)。MS(ESI)：C30H34N6O5S之計算質量為590.2；m/z測得為591.0[M+H]+。
實例136：(*S)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧橋-7a,8,10,11-四氫-[1,4]
Figure 108129422-A0202-12-0536-692
并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0536-2009
(R/S)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧橋-7a,8,10,11-四氫-[1,4]
Figure 108129422-A0202-12-0537-693
并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸異構物之混合物(實例135)係藉由掌性SFC分離(Daicel Chiralpak AD-H 5μm，300克，動相：70% CO2、30% MeOH)，以提供二種非鏡像異構物。第一洗提異構物(41mg)係指定為(*S)：MS(ESI)：C30H34N6O5S之計算質量為590.2；m/z測得為591.3[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.24(dd,J=4.6,1.8Hz,1H),8.02(dd,J=7.8,1.8Hz,1H),7.37-7.26(m,3H),6.96(d,J=7.9Hz,1H),6.83(dd,J=7.8,4.6Hz,1H),6.74(dd,J=7.8,2.0Hz,1H),4.86(dd,J=12.0,3.9Hz,1H),4.68-4.49(m,5H),4.28(d,J=11.3Hz,1H),4.11(d,J=13.1Hz,1H),3.75-3.64(m,4H),3.29-3.21(m,1H),3.14(dd,J=13.6,4.1Hz,1H),3.05-2.97(m,1H),2.94-2.88(m,1H),2.64(s,3H),2.13(s,3H),1.58-1.52(m,3H)。
實例137：(*R)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧橋-7a,8,10,11-四氫-[1,4]
Figure 108129422-A0202-12-0537-694
并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0537-2010
來自實例136所述之掌性SFC異構物分離之第二洗提異構物(41mg)係指定為(*R)：MS(ESI)：C30H34N6O5S之計算質量為590.2；m/z測得為591.3[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.32-8.28(m,1H),8.11(d,J=7.9,1.8Hz,1H),7.41-7.31(m,2H),7.24(s,1H),7.12-7.03(m,2H),6.89(dd,J=7.8,4.6Hz,1H),5.00-4.91(m,1H),4.66(q,J=7.3Hz,2H),4.62-4.49(m,2H),4.39- 4.28(m,2H),3.95-3.87(m,1H),3.76-3.61(m,4H),3.29-3.13(m,2H),3.06-2.95(m,2H),2.86(s,3H),2.11(s,3H),1.64-1.58(m,3H)。
實例138：(R/S)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧橋-7a,8,10,11-四氫-[1,4]
Figure 108129422-A0202-12-0538-695
Figure 108129422-A0202-12-0538-696
并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0538-2011
標題化合物(111mg，62%產率)係使用實例135所述之類似條件製備，其中使用(*R)-6,7,7a,8,10,11-六氫-[1,4]
Figure 108129422-A0202-12-0538-697
并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物(中間物14)而非(*S)-6,7,7a,8,10,11-六氫-[1,4]
Figure 108129422-A0202-12-0538-698
并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物。MS(ESI)：C30H34N6O5S之計算質量為590.2；m/z測得為591.0[M+H]+。
實例139：(*S)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧橋-7a,8,10,11-四氫-[1,4]
Figure 108129422-A0202-12-0538-699
并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0538-2012
(R/S)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧橋-7a,8,10,11-四氫-[1,4]
Figure 108129422-A0202-12-0539-700
并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸異構物之混合物(實例138)係藉由掌性SFC分離(Daicel Chiralpak AD-H 5μm，300克，動相：70% CO2、30% MeOH)，以提供二種非鏡像異構物。第一洗提異構物(37mg)係指定為(*S)：MS(ESI)：C30H34N6O5S之計算質量為590.2；m/z測得為591.3[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.21(dd,J=4.7,1.8Hz,1H),8.02(dd,J=7.8,1.9Hz,1H),7.32-7.23(m,2H),7.16(s,1H),7.02-6.95(m,2H),6.80(dd,J=7.9,4.6Hz,1H),4.91-4.83(m,1H),4.57(q,J=7.3Hz,2H),4.53-4.41(m,2H),4.30-4.19(m,2H),3.85-3.80(m,1H),3.66-3.53(m,4H),3.20-3.13(m,1H),3.13-3.04(m,1H),2.95-2.82(m,2H),2.77(s,3H),2.02(s,3H),1.55-1.50(m,3H)。
實例140：(*R)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧橋-7a,8,10,11-四氫-[1,4]
Figure 108129422-A0202-12-0539-701
并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0539-2013
來自實例139所述之掌性SFC異構物分離之第二洗提異構物(38mg)係指定為(*R)：MS(ESI)：C30H34N6O5S之計算質量為590.2；m/z測得為591.3[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.33(dd,J=4.6,1.8Hz,1H),8.10(dd,J=7.8,1.8Hz,1H),7.46-7.35(m,3H),7.05(d,J=7.8Hz,1H),6.92(dd,J=7.8,4.7Hz,1H),6.86-6.81(m,1H),4.99-4.92(m,1H),4.77-4.57(m,5H),4.40-4.33(m,1H),4.20(d,J=13.1Hz,1H),3.85-3.72(m,4H),3.38-3.29(m,1H), 3.27-3.19(m,1H),3.14-3.05(m,1H),3.05-2.97(m,1H),2.73(s,3H),2.22(s,3H),1.67-1.61(m,3H)。
實例141：(R/S)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0540-2014
標題化合物(120.6mg，67%產率)係使用實例135所述之類似條件製備，其中使用(S)-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物(中間物2)而非(*S)-6,7,7a,8,10,11-六氫-[1,4]
Figure 108129422-A0202-12-0540-702
并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物。MS(ESI)：C31H36N6O4S之計算質量為588.2；m/z測得為589.0[M+H]+。
實例142：(*S)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0540-2015
(R/S)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸異構物之混合物(實例141)係藉由掌性SFC分離(Daicel Chiralpak AD-H 5μm，300克，動相：70% CO2、30% MeOH)，以提供二種非鏡像異構物。第一洗提異構物(39mg)係指定為(*S)：MS(ESI)：C31H36N6O4S之計算質量為588.2；m/z測得為589.3[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.29(d,J=4.4Hz,1H),8.05(d,J=7.6Hz,1H),7.39-7.31(m,2H),7.15-7.07(m,3H),6.85-6.80(m,1H),4.98(t,1H),4.66(q,J=7.4Hz,2H),4.54-4.48(m,1H),4.44(d,J=14.3Hz,1H),4.22-4.13(m,2H),3.23-3.14(m,3H),3.14-3.04(m,2H),2.84(s,3H),2.26(s,3H),1.70-1.59(m,4H),1.54-1.25(m,5H)。
實例143：(*R)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0541-2016
來自實例142所述之掌性SFC異構物分離之第二洗提異構物(38mg)係指定為(*R)：MS(ESI)：C31H36N6O4S之計算質量為588.2；m/z測得為589.3[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.31-8.27(m,1H),8.06(d,J=7.7Hz,1H),7.33(s,2H),7.15-7.08(m,3H),6.85-6.81(m,1H),5.04-4.94(m,1H),4.65(q,J=7.1Hz,2H),4.52-4.44(m,2H),4.24-4.11(m,2H),3.18-3.07(m,5H),2.86(s,3H),2.27(s,3H),1.71-1.50(m,5H),1.43-1.17(m,4H)。
實例144：(R/S)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0542-2017
標題化合物(99.8mg，56%產率)係使用實例135所述之類似條件製備，其中使用(*R)-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物(中間物3)而非(*S)-6,7,7a,8,10,11-六氫-[1,4]
Figure 108129422-A0202-12-0542-703
并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物。MS(ESI)：C31H36N6O4S之計算質量為588.2；m/z測得為589.0[M+H]+。
實例145：(*S)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0542-2018
(R/S)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并 [d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸異構物之混合物(實例144)係藉由掌性SFC分離(Daicel Chiralpak AD-H 5μm，300克，動相：70% CO2、30% MeOH)，以提供二種非鏡像異構物。第一洗提異構物(26mg)係指定為(*S)：MS(ESI)：C31H36N6O4S之計算質量為588.2；m/z測得為589.3[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.29(dd,J=4.6,1.8Hz,1H),8.06(dd,J=7.8,1.8Hz,1H),7.33(s,2H),7.15-7.08(m,3H),6.86-6.80(m,1H),4.98(t,J=7.8Hz,1H),4.65(q,J=7.3Hz,2H),4.51-4.43(m,2H),4.23-4.11(m,2H),3.22-3.04(m,5H),2.86(s,3H),2.27(s,3H),1.71-1.49(m,5H),1.44-1.14(m,4H)。
實例146：(*R)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0543-2019
來自實例145所述之掌性SFC異構物分離之第二洗提異構物(25mg)係指定為(*R)：MS(ESI)：C31H36N6O4S之計算質量為588.2；m/z測得為589.3[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.29(d,J=4.8,1.7Hz,1H),8.05(dd,J=7.7,1.8Hz,1H),7.39-7.30(m,2H),7.15-7.08(m,3H),6.85-6.79(m,1H),4.98(t,1H),4.66(q,J=7.3Hz,2H),4.55-4.47(m,1H),4.44(d,J=14.4Hz,1H),4.22-4.14(m,2H),3.24-3.13(m,3H),3.13-3.04(m,2H),2.84(s,3H),2.26(s,3H),1.71-1.59(m,4H),1.54-1.24(m,5H)。
實例147：(R/S)-3-(3-(((S)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫苯并[f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0544-2020
標題化合物(34.4mg，50%產率)係使用實例135所述之類似條件製備，其中使用(S)-6,7,7a,8,9,10-六氫苯并[f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物(中間物84)而非(*S)-6,7,7a,8,10,11-六氫-[1,4]
Figure 108129422-A0202-12-0544-704
并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物。MS(ESI)：C31H35N5O4S之計算質量為573.2；m/z測得為574.2[M+H]+。
實例148：(*S)-3-[3-[(5,5-二側氧基-7a,8,9,10-四氫-7H-吡咯并[2,1-d][1,2,5]苯并噻二氮呯-6-基)甲基]-4-甲基-苯基]-3-(1-乙基-4-甲基-苯并三唑-5-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0544-2021
(R/S)-3-(3-(((S)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫苯并[f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸異構物之混合物(實例147)係藉由掌性SFC分離(Daicel Chiralpak AD-H 5μm，動相：55% CO2、45% MeOH)，以提供二種非鏡像異構物。第一洗提異構物(11mg)係指定為(*S)：MS(ESI)：C31H35N5O4S 之計算質量為573.2；m/z測得為574.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.85-7.80(m,1H),7.34-7.27(m,1H),7.27-7.21(m,2H),7.04-6.96(m,3H),6.90-6.84(m,1H),6.80(d,J=8.2Hz,1H),4.86(t,J=7.7Hz,1H),4.61-4.51(m,2H),4.24-4.05(m,2H),3.42(s,1H),3.25-3.18(m,2H),3.12-2.94(m,3H),2.88-2.69(m,4H),2.20(s,3H),1.90-1.73(m,2H),1.73-1.59(m,1H),1.58-1.45(m,3H),1.36-1.26(m,1H)。
實例149：(*R)-3-[3-[(5,5-二側氧基-7a,8,9,10-四氫-7H-吡咯并[2,1-d][1,2,5]苯并噻二氮呯-6-基)甲基]-4-甲基-苯基]-3-(1-乙基-4-甲基-苯并三唑-5-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0545-2022
來自實例148所述之掌性SFC異構物分離之第二洗提異構物(13mg)係指定為(*R)：MS(ESI)：C31H35N5O4S之計算質量為573.2；m/z測得為574.2[M+H]+。
實例150：(R/S)-3-[3-[(4,4-二甲基-1,1-二側氧基-3H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基)甲基]-4-甲基-苯基]-3-(1-乙基-4-甲基-苯并三唑-5-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0546-2023
標題化合物(11mg，44%產率)係使用實例135所述之類似條件製備，其中使用4,4-二甲基-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯1,1-二氧化物(中間物82)而非(*S)-6,7,7a,8,10,11-六氫-[1,4]
Figure 108129422-A0202-12-0546-705
并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物。MS(ESI)：C29H33N5O5S之計算質量為563.2；m/z測得為564.3[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.39(dd,J=4.9,2.0Hz,1H),8.12(dd,J=7.6,2.0Hz,1H),7.28(q,J=8.7Hz,2H),7.19-7.15(m,2H),6.99-6.93(m,2H),4.92(t,J=7.7Hz,1H),4.63-4.57(m,2H),4.41(s,2H),3.42(s,2H),3.06-2.88(m,2H),2.74(s,3H),2.16(s,3H),1.60-1.53(m,3H)1.15-1.08(m,6H)。
實例151：(R/S)-3-(3-((4,4-二甲基-1,1-二氧橋-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0546-2024
標題化合物(26.6mg，47%產率)係使用實例135所述之類似條件製備，其中使用4,4-二甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4,5]氧雜噻氮呯1,1-二氧 化物(中間物81)而非(*S)-6,7,7a,8,10,11-六氫-[1,4]
Figure 108129422-A0202-12-0547-706
并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物。MS(ESI)：C30H34N4O5S之計算質量為562.2；m/z測得為563.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.80(dd,J=7.8,1.7Hz,1H),7.45-7.40(m,1H),7.35-7.27(m,2H),7.21-7.14(m,2H),7.07-6.98(m,3H),4.93(t,J=7.8Hz,1H),4.66-4.58(m,2H),4.44-4.36(m,2H),3.37-3.24(m,2H),3.16-2.96(m,2H),2.77(s,3H),2.20(s,3H),1.61-1.55(m,3H),1.10-0.99(m,6H)。
實例152：(R/S)-3-(3-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫苯并[f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0547-2025
標題化合物(34.1mg，59%產率)係使用實例135所述之類似條件製備，其中使用(R)-6,7,7a,8,9,10-六氫苯并[f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物(中間物83)而非(*S)-6,7,7a,8,10,11-六氫-[1,4]
Figure 108129422-A0202-12-0547-707
并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物。MS(ESI)：C31H35N5O4S之計算質量為573.2；m/z測得為574.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.89-7.83(m,1H),7.39-7.32(m,1H),7.29(d,J=1.2Hz,2H),7.15(d,J=6.6Hz,1H),7.04-6.95(m,2H),6.95-6.82(m,2H),4.93(t,J=7.8Hz,1H),4.65-4.57(m,2H),4.30-4.12(m,2H),3.35-3.21(m,2H),3.11-2.91(m,5H),2.81-2.75(m,3H),2.23(d,J=4.5Hz,3H),1.93-1.63(m,3H),1.61-1.53(m,3H),1.35(t,J=10.1Hz,1H)。
實例153：(*S)-3-(3-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫苯并[f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0548-2026
(R/S)-3-(3-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫苯并[f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸異構物之混合物(實例152)係藉由掌性SFC分離(Chiralpak AD-H 5μm，動相：55% CO2、45% MeOH)，以提供二種非鏡像異構物。第一洗提異構物(16mg)係指定為(*S)：MS(ESI)：C31H35N5O4S之計算質量為573.2；m/z測得為574.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.83(d,J=7.8Hz,1H),7.31(t,J=7.6Hz,1H),7.27-7.20(m,2H),7.07-6.96(m,3H),6.91-6.85(m,1H),6.83-6.77(m,1H),4.91-4.84(m,1H),4.61-4.51(m,2H),4.26-4.08(m,2H),3.30-3.15(m,2H),3.12-2.92(m,3H),2.77(s,3H),2.21(s,3H),1.90-1.27(m,6H),1.25-1.17(m,3H)。
實例154：(*R)-3-(3-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫苯并[f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0549-2027
來自實例153所述之掌性SFC異構物分離之第二洗提異構物(14mg)係指定為(*R)：MS(ESI)：C31H35N5O4S之計算質量為573.2；m/z測得為574.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.85-7.79(m,1H),7.34-7.21(m,3H),7.06-6.96(m,3H),6.91-6.85(m,1H),6.84-6.77(m,1H),4.94-4.82(m,1H),4.62-4.52(m,2H),4.22-4.08(m,2H),3.28-3.17(m,2H),3.14-2.95(m,3H),2.78-2.70(m,3H),2.25-2.17(m,3H),1.89-1.29(m,6H),1.18(s,3H)。
實例155：(R/S)-3-(3-(((S)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0549-2028
標題化合物(15.5mg，11%產率)係使用實例135所述之類似條件製備，其中使用(S)-6,7,7a,8,9,10-六氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物(中間物75)而非(*S)-6,7,7a,8,10,11-六氫-[1,4]
Figure 108129422-A0202-12-0549-708
并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物。MS(ESI)：C30H34N6O4S之計算質量為574.2；m/z測得為575.2[M+H]+。
實例156：(*S)-3-(3-(((S)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0550-2029
(R/S)-3-(3-(((S)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸異構物之混合物(實例155)係藉由掌性SFC分離(Chiralpak AD-H 5μm，動相：50% CO2、50% MeOH)，以提供二種非鏡像異構物。第一洗提異構物(9mg)係指定為(*S)：MS(ESI)：C30H34N6O4S之計算質量為574.2；m/z測得為575.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.28-8.18(m,1H),8.06-7.97(m,1H),7.34-7.22(m,2H),7.09-6.94(m,3H),6.74(dd,J=7.7,4.6Hz,1H),4.90-4.79(m,1H),4.62-4.46(m,3H),4.32(d,J=14.1Hz,1H),4.05(d,J=13.9Hz,1H),3.61-3.39(m,2H),3.24-3.14(m,1H),3.12-2.92(m,2H),2.80-2.67(m,4H),2.19(s,3H),1.93-1.81(m,1H),1.76-1.65(m,1H),1.57-1.43(m,4H),1.41-1.31(m,1H)。
實例157：(*R)-3-(3-(((S)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0551-2030
來自實例156所述之掌性SFC異構物分離之第二洗提異構物(9mg)係指定為(*R)：MS(ESI)：C30H34N6O4S之計算質量為574.2；m/z測得為575.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.24-8.17(m,1H),8.02-7.95(m,1H),7.29-7.20(m,2H),7.06-6.93(m,3H),6.77-6.68(m,1H),4.92-4.79(m,1H),4.55(q,J=7.3Hz,2H),4.50-4.39(m,1H),4.34-4.26(m,1H),4.06-3.99(m,1H),3.58-3.42(m,2H),3.18-3.08(m,1H),3.06-2.82(m,2H),2.80-2.65(m,4H),2.17(s,3H),1.90-1.74(m,1H),1.74-1.63(m,1H),1.63-1.43(m,4H),1.37-1.26(m,1H)。
實例158：(*S)-3-(3-((4,4-二甲基-1,1-二氧橋-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0551-2031
標題化合物(8mg，5%產率)係使用實例135所述之類似條件製備，其中使用4,4-二甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4,5]氧雜噻氮呯1,1-二氧化物(中間物81)而非(*S)-6,7,7a,8,10,11-六氫-[1,4]
Figure 108129422-A0202-12-0551-709
并[3,4-d]吡啶并[2,3- f][1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物，隨後藉由掌性SFC分離異構物之混合物(Chiralpak IC 5μm，動相：60% CO2、40% MeOH)，以提供二種非鏡像異構物。第一洗提異構物係指定為(*S)：MS(ESI)：C30H34N4O5S之計算質量為562.2；m/z測得為563.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.75(dd,J=7.8,1.7Hz,1H),7.37(td,J=7.6,1.7Hz,1H),7.30-7.22(m,2H),7.16-7.09(m,1H),7.03(s,1H),7.01-6.97(m,3H),4.88(t,J=7.7Hz,1H),4.56(q,J=7.3Hz,2H),4.43-4.26(m,2H),3.37-3.14(m,2H),3.15-2.96(m,2H),2.73(s,3H),2.15(s,3H),1.54-1.48(m,3H),1.02-0.89(m,6H)。
實例159：(*R)-3-(3-((4,4-二甲基-1,1-二氧橋-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0552-2032
來自實例158所述之掌性SFC異構物分離之第二洗提異構物(9mg)係指定為(*R)：MS(ESI)：C30H34N4O5S之計算質量為562.2；m/z測得為563.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.75(dd,J=7.8,1.7Hz,1H),7.37(td,J=7.6,1.7Hz,1H),7.30-7.22(m,2H),7.16-7.10(m,1H),7.04-6.96(m,4H),4.88(t,J=7.7Hz,1H),4.56(q,J=7.3Hz,2H),4.41-4.25(m,2H),3.35-3.15(m,2H),3.15-2.95(m,2H),2.73(s,3H),2.15(s,3H),1.55-1.47(m,3H),1.04-0.89(m,6H)。
實例160：(R/S)-3-(3-((4,4-二甲基-1,1-二氧橋-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0553-2033
標題化合物(24mg，42%產率)係使用實例135所述之類似條件製備，其中使用4,4-二甲基-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯1,1-二氧化物(中間物82)而非(*S)-6,7,7a,8,10,11-六氫-[1,4]
Figure 108129422-A0202-12-0553-710
并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物，且使用乙基3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(中間物105)而非乙基3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸酯。MS(ESI)：C27H29N5O5S之計算質量為535.2；m/z測得為536.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.45(dd,J=4.9,2.0Hz,1H),8.18(dd,J=7.6,2.0Hz,1H),7.83(s,1H),7.69(d,J=7.2Hz,1H),7.26-7.22(m,1H),7.20(s,1H),7.14-7.07(m,2H),6.67(d,J=7.3Hz,1H),4.65(t,J=7.7Hz,1H),4.55-4.42(m,2H),3.55(s,2H),3.22-3.07(m,2H),2.65(s,3H),2.25(s,3H),1.23(s,6H)。
實例161：(R/S)-3-(3-((4,4-二甲基-1,1-二氧橋-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0553-2034
標題化合物(23.6mg，41%產率)係使用實例135所述之類似條件製備，其中使用4,4-二甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4,5]氧雜噻氮呯1,1-二氧化物(中間物81)而非(*S)-6,7,7a,8,10,11-六氫-[1,4]
Figure 108129422-A0202-12-0554-711
并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物，且使用乙基3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(中間物105)而非乙基3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸酯。MS(ESI)：C28H30N4O5S之計算質量為534.2；m/z測得為535.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.86-7.79(m,2H),7.67(d,J=7.2Hz,1H),7.49-7.43(m,1H),7.24-7.19(m,2H),7.12-7.03(m,3H),6.66(d,J=7.3Hz,1H),4.64(t,J=7.6Hz,1H),4.50-4.36(m,2H),3.46(s,2H),3.20-3.02(m,2H),2.63(s,3H),2.24(s,3H),1.18(s,6H)。
實例162：(R/S)-3-(3-(((R)-4-乙基-1,1-二氧橋-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0554-2035
標題化合物(9.9mg，11%產率)係使用實例135所述之類似條件製備，其中使用(R)-4-乙基-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯1,1-二氧化物(中間物91)而非(*S)-6,7,7a,8,10,11-六氫-[1,4]
Figure 108129422-A0202-12-0554-712
并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物，且使用乙基3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(中間物105)而非乙基3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸酯。MS(ESI)： C27H29N5O5S之計算質量為535.2；m/z測得為536.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.40(dd,J=4.8,1.9Hz,1H),8.17-8.12(m,1H),8.11-8.04(m,2H),7.22-7.19(m,1H),7.16-7.09(m,2H),7.08-6.99(m,2H),4.61-4.54(m,1H),4.43-4.29(m,2H),4.03-3.97(m,1H),3.58-3.45(m,1H),3.21-3.09(m,2H),3.03-2.94(m,1H),2.73(s,3H),2.18(s3H),1.72-1.60(m,1H),1.59-1.47(m,1H),0.97(t,J=7.3Hz,3H)。
實例163：(*S)-3-(3-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0555-2036
標題化合物(4mg，7%產率)係使用實例135所述之類似條件製備，其中使用(R)-6,7,7a,8,9,10-六氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物(中間物4)而非(*S)-6,7,7a,8,10,11-六氫-[1,4]
Figure 108129422-A0202-12-0555-713
并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物，且使用乙基3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(中間物105)而非乙基3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸酯，隨後藉由掌性SFC分離異構物之混合物(Chiralpak AD-H 5μm，動相：45% CO2、55% EtOH)，以提供二種非鏡像異構物。第一洗提異構物係指定為(*S)：MS(ESI)：C28H30N6O4S之計算質量為546.2；m/z測得為547.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.30-8.21(m,1H),8.03-7.96(m,1H),7.96-7.86(m,1H),7.77-7.65(m,1H),7.14-6.94(m,3H),6.81-6.71(m,1H),6.71-6.60(m,1H),4.64-4.51(m,2H),4.38-4.29(m,1H),4.16(d,J=14.5Hz,1H),3.65-3.55(m, 2H),3.37-3.30(m,1H),3.15-3.05(m,1H),3.05-2.94(m,1H),2.94-2.81(m,1H),2.61(s,3H),2.21(s,3H),2.03-1.93(m,1H),1.91-1.82(m,1H),1.80-1.71(m,1H),1.57-1.47(m,1H)。
實例164：(*R)-3-(3-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0556-2037
來自實例163所述之掌性SFC異構物分離之第二洗提異構物(4mg)係指定為(*R)：MS(ESI)：C28H30N6O4S之計算質量為546.2；m/z測得為547.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.24(dd,J=4.8,1.8Hz,1H),8.00(dd,J=7.7,1.8Hz,1H),7.95-7.88(m,1H),7.69-7.62(m,1H),7.10-7.00(m,3H),6.77-6.71(m,1H),6.66-6.59(m,1H),4.62-4.50(m,2H),4.35(d,J=14.6Hz,1H),4.13(d,J=14.6Hz,1H),3.64-3.53(m,2H),3.36-3.28(m,1H),3.16-3.07(m,1H),3.07-2.95(m,1H),2.86(t,J=12.5Hz,1H),2.60(s,3H),2.22(s,3H),2.04-1.91(m,1H),1.90-1.82(m,1H),1.79-1.66(m,1H),1.56-1.46(m,1H)。
實例165：(*S)-3-(3-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫苯并[f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0557-2038
標題化合物(7mg，13%產率)係使用實例135所述之類似條件製備，其中使用(R)-6,7,7a,8,9,10-六氫苯并[f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物(中間物83)而非(*S)-6,7,7a,8,10,11-六氫-[1,4]
Figure 108129422-A0202-12-0557-714
并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物，且使用乙基3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(中間物105)而非乙基3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸酯，隨後藉由掌性SFC分離異構物之混合物(Chiralpak AD-H 5μm，動相：45% CO2、55% EtOH)，以提供二種非鏡像異構物。第一洗提異構物係指定為(*S)：MS(ESI)：C29H31N5O4S之計算質量為545.2；m/z測得為546.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.94-7.89(m,1H),7.84-7.80(m,1H),7.64-7.56(m,1H),7.37-7.29(m,1H),7.10-6.98(m,3H),6.91-6.82(m,2H),6.57-6.51(m,1H),4.64-4.55(m,1H),4.29-4.10(m,3H),3.36-2.98(m,6H),2.58(s,3H),2.23(s,3H),1.97-1.75(m,3H),1.49-1.42(m,1H)。
實例166：(*R)-3-(3-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫苯并[f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0558-2039
來自實例165所述之掌性SFC異構物分離之第二洗提異構物(6mg)係指定為(*R)：MS(ESI)：C29H31N5O4S之計算質量為545.2；m/z測得為546.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.96-7.86(m,1H),7.88-7.76(m,1H),7.70-7.60(m,1H),7.38-7.24(m,1H),7.13-6.93(m,3H),6.89-6.77(m,2H),6.68-6.56(m,1H),4.63-4.51(m,1H),4.34-4.06(m,3H),3.37-2.80(m,6H),2.59(s,3H),2.23(s,3H),2.03-1.69(m,3H),1.53-1.42(m,2H)。
實例167：(R/S)-3-(3-環丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0558-2040
標題化合物(200mg，75%產率)係使用實例135所述之類似條件製備，其中使用(R)-6,7,7a,8,9,10-六氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物(中間物4)而非(*S)-6,7,7a,8,10,11-六氫-[1,4]
Figure 108129422-A0202-12-0558-715
并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物，且使用乙基3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-環丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(中間物106)而 非乙基3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸酯。MS(ESI)：C31H34N6O4S之計算質量為586.2；m/z測得為587.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.32(d,J=4.9Hz,1H),8.27-8.20(m,1H),8.07(d,J=7.7Hz,1H),7.23-7.08(m,3H),7.05(s,1H),6.88-6.79(m,1H),4.97-4.83(m,1H),4.74-4.56(m,1H),4.40(d,J=14.6Hz,1H),4.22(d,J=15.8Hz,1H),3.77-3.63(m,2H),3.49-3.33(m,1H),3.20-3.05(m,2H),2.98-2.88(m,1H),2.74-2.62(m,3H),2.31-2.21(m,3H),2.21-1.92(m,3H),1.91-1.79(m,1H),1.69-1.55(m,1H),1.37-1.19(m,4H)。
實例168：(*S)-3-(3-環丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0559-2041
(R/S)-3-(3-環丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸異構物之混合物(實例167)係藉由掌性SFC分離(Chiralpak IA，動相：60% CO2、40% MeOH)，以提供二種非鏡像異構物。第一洗提異構物(89mg)係指定為(*S)：MS(ESI)：C31H34N6O4S之計算質量為586.2；m/z測得為587.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.36-8.27(m,1H),8.09(dd,J=7.8,1.7Hz,1H),7.93(s,1H),7.18-7.03(m,3H),6.88-6.74(m,2H),4.96(s,1H),4.60(t,J=10.8Hz,1H),4.43(d,J=14.4Hz,1H),4.19(d,J=14.4Hz,1H),3.69-3.57(m,2H),3.31(dd,J=13.2,3.6Hz,1H),3.25-2.97(m, 2H),2.95-2.83(m,1H),2.71(s,3H),2.29(s,3H),2.07-1.90(m,2H),1.90-1.67(m,2H),1.56-1.46(m,1H),1.36-1.25(m,1H),1.22-1.11(m,3H)。
實例169：(*R)-3-(3-環丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0560-2042
來自實例168所述之掌性SFC異構物分離之第二洗提異構物(85mg)係指定為(*R)：MS(ESI)：C31H34N6O4S之計算質量為586.2；m/z測得為587.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.31(d,J=4.5Hz,1H),8.08(dd,J=7.8,1.7Hz,1H),7.98-7.89(m,1H),7.18-7.06(m,3H),6.82(dd,J=7.8,4.7Hz,2H),5.00-4.87(m,1H),4.69-4.57(m,1H),4.42(d,J=14.6Hz,1H),4.20(d,J=14.5Hz,1H),3.71-3.59(m,2H),3.43-3.34(m,1H),3.23-2.99(m,2H),2.91(t,J=12.5Hz,1H),2.70(s,3H),2.28(s,3H),2.10-1.88(m,3H),1.87-1.74(m,1H),1.60-1.52(m,1H),1.39-1.13(m,4H)。
實例170：(*S)-3-(1-(環丙基甲基)-4-(二氟甲基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0561-2043
標題化合物(15mg)係使用實例135所述之類似條件製備，其中使用(R)-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物(中間物2)而非(*S)-6,7,7a,8,10,11-六氫-[1,4]
Figure 108129422-A0202-12-0561-716
并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物，且使用乙基3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-(環丙基甲基)-4-(二氟甲基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸酯(中間物92)而非乙基3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸酯，隨後藉由掌性SFC分離異構物之混合物(Chiralpak AD-H 5μm，動相：50% CO2、50% EtOH)，以提供二種非鏡像異構物。第一洗提異構物係指定為(*S)：MS(ESI)：C33H36F2N6O4S之計算質量為650.2；m/z測得為651.5[M+H]+。
實例171：(*R)-3-(1-(環丙基甲基)-4-(二氟甲基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0561-2044
來自實例170所述之掌性SFC異構物分離之第二洗提異構物(16mg)係指定為(*R)：MS(ESI)：C33H36F2N6O4S之計算質量為650.2；m/z測得為651.5[M+H]+。
實例172：(*S)-3-(1-(環丙基甲基)-4-(二氟甲基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0562-2045
標題化合物(15mg)係使用實例135所述之類似條件製備，其中使用(S)-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物(中間物2)而非(*S)-6,7,7a,8,10,11-六氫-[1,4]
Figure 108129422-A0202-12-0562-717
并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物，且使用乙基3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-(環丙基甲基)-4-(二氟甲基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸酯(中間物92)而非乙基3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸酯，隨後藉由掌性SFC分離異構物之混合物(Chiralpak AD-H 5μm，動相：50% CO2、50% iPrOH)，以提供二種非鏡像異構物。第一洗提異構物係指定為(*S)：MS(ESI)：C33H36F2N6O4S之計算質量為650.2；m/z測得為651.5[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.30-8.26(m,1H),8.07-7.76(m,3H),7.62-7.56(d,J=8.5Hz,1H),7.41-7.36(d,J=8.7Hz,1H),7.25-7.21(m,1H),7.17-7.11(m,1H),6.84-6.78(m,1H),5.44-5.35(t,J=7.9Hz,1H),4.59-4.39(m,4H),4.27-4.11(m,2H),3.33-2.98(m,6H),2.29-2.22(s,3H),1.66-1.31(m,5H),0.93-0.81(m,1H),0.72-0.62(m,2H),0.53-0.44(m,2H)。
實例173：(*R)-3-(1-(環丙基甲基)-4-(二氟甲基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0563-2046
來自實例172所述之掌性SFC異構物分離之第二洗提異構物(15mg)係指定為(*R)：MS(ESI)：C33H36F2N6O4S之計算質量為650.2；m/z測得為651.5[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)d 8.32-8.26(m,1H),8.08-7.77(m,3H),7.63-7.57(m,1H),7.41-7.36(m,1H),7.24-7.20(m,1H),7.20-7.14(m,1H),6.85-6.78(m,1H),5.46-5.35(m,1H),4.55-4.42(m,3H),4.31-4.18(m,1H),4.16-4.05(m,1H),3.31-3.00(m,6H),2.34-2.27(s,3H),1.43-1.29(m,3H),1.16-1.02(m,2H),0.95-0.79(m,2H),0.71-0.61(m,2H),0.52-0.43(m,2H)。
實例174：(R/S)-3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(6-(((R)-4-乙基-1,1-二氧橋-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0564-2047
步驟A：(R/S)-乙基3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(6-(((R)-4-乙基-1,1-二氧橋-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)丙酸酯。將乙基3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(6-(羥甲基)-5-甲基吡啶-2-基)丙酸酯(中間物107，45.2mg，0.115mmol)、(R)-4-乙基-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯1,1-二氧化物(中間物91,33.5mg，0.147mmol)、及三苯膦(49.8mg,0.19mmol)於THF(1.8mL)中之溶液在室溫下攪拌1分鐘。添加DBAD(46.7mg,0.203mmol)，並將溶液在室溫下攪拌30分鐘。接著將反應在氮氣流下濃縮且藉由快速管柱層析法純化(0至20% EtOAc/DCM)，以提供標題化合物(64mg，92%產率)，其含有氧化三苯膦雜質且不經進一步純化即供使用。MS(ESI)：C31H36N6O5S之計算質量為604.2；m/z測得為605.2[M+H]+。
步驟B：(R/S)-3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(6-(((R)-4-乙基-1,1-二氧橋-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)丙酸。將1M氫氧化鈉水溶液(0.3mL,0.3mmol)添加至(R/S)-乙基3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(6-(((R)-4-乙基-1,1-二氧橋-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)丙酸酯(63.5mg,0.105mmol)於THF(0.5mL)中之溶液。將反應在50℃下攪拌隔夜，接著允許冷卻至室溫。接著將反應在氮氣流下濃縮且藉由製備型鹼性HPLC純化(XBridge C18，乙腈-水，20mM NH4OH)，以提供標題化合物(44.5mg，73%產率)。MS(ESI)：C29H32N6O5S之計算質量為576.2；m/z測得為577.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.38-8.32(m,1H),8.16-8.08(m,1H),7.35-7.23(m,2H),7.15-7.05(m,2H),6.87(dd,J=15.8,7.9Hz,1H), 4.92-4.85(m,1H),4.47-4.27(m,2H),4.17-4.03(m,1H),2.14-2.02(m,3H),3.66-3.55(m,2H),3.23-3.00(m,2H),2.69-2.56(m,4H),1.68-1.34(m,2H),1.29(dd,J=11.6,4.9Hz,1H),1.22-1.14(m,3H),1.00-0.86(m,3H)。
實例175：(*S)-3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(6-(((R)-4-乙基-1,1-二氧橋-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0565-2048
(R/S)-3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(6-(((R)-4-乙基-1,1-二氧橋-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)丙酸異構物之混合物(實例174)係藉由掌性SFC分離(Chiralpak AD-H，動相：70% CO2、30% EtOH)，以提供二種非鏡像異構物。第一洗提異構物(22mg)係指定為(*S)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.46(d,J=4.6Hz,1H),8.24(d,J=7.5Hz,1H),7.39-7.32(m,2H),7.25-7.17(m,2H),6.87(d,J=7.8Hz,1H),5.05-4.96(m,1H),4.65-4.50(m,2H),4.25(d,J=13.8Hz,1H),3.90-3.78(m,1H),3.74-3.66(m,1H),3.38-3.27(m,2H),2.91-2.77(m,4H),2.34(s,3H),1.84-1.73(m,1H),1.66-1.54(m,1H),1.36-1.27(m,2H),1.26-1.23(m,2H),1.11(t,J=7.3Hz,3H)。
實例176：(*R)-3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(6-(((R)-4-乙基-1,1-二氧橋-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0566-2049
來自實例175所述之異構物掌性SFC分離之第二洗提異構物(22mg)係指定為(*R)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.35(d,J=4.5Hz,1H),8.12(d,J=7.5Hz,1H),7.32-7.23(m,2H),7.17-7.09(m,2H),6.92(d,J=7.8Hz,1H),4.93-4.84(m,1H),4.44(d,J=14.3Hz,1H),4.39-4.28(m,1H),4.07(d,J=14.4Hz,1H),3.66-3.55(m,2H),3.19-3.01(m,2H),2.69-2.56(m,4H),2.11(s,3H),1.57-1.45(m,1H),1.36-1.29(m,2H),1.22-1.15(m,3H),0.96-0.90(m,3H)。
實例177：(R/S)-3-(4-甲基-3-(((*S)-9-甲基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-吡
Figure 108129422-A0202-12-0566-718
并[2,1-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0566-2050
標題化合物(44.6mg，19.8%產率)係使用實例135所述之類似條件製備，其中使用(*S)-9-甲基-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-吡
Figure 108129422-A0202-12-0566-719
并[2,1-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物(中間物85)而非(*S)-6,7,7a,8,10,11-六氫-[1,4]
Figure 108129422-A0202-12-0566-720
并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物，且使用乙基3-(3- (氯甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(中間物104)而非乙基3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸酯。MS(ESI)：C30H32F3N7O4S之計算質量為643.2；m/z測得為644.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.32-8.25(m,1H),8.12-8.00(m,2H),7.50-7.33(m,1H),7.14-7.09(m,1H),7.08-6.83(m,3H),4.95-4.78(m,2H),4.66-4.35(m,3H),4.05-3.78(m,1H),3.41-2.83(m,5H),2.83-2.71(m,4H),2.58-2.51(m,1H),2.46-2.35(m,4H),2.13-2.04(m,3H)。
實例178：(*S)-3-(4-甲基-3-(((S)-9-甲基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-吡
Figure 108129422-A0202-12-0567-721
并[2,1-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0567-2051
(R/S)-3-(4-甲基-3-(((*S)-9-甲基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-吡
Figure 108129422-A0202-12-0567-722
并[2,1-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸異構物之混合物(實例177)係藉由掌性SFC分離(Chiralpak AD-H，動相：55% CO2、45% iPrOH含有0.3% iPrNH2)，以提供二種非鏡像異構物。第一洗提異構物(20mg)係指定為(*S)：MS(ESI)：C30H32F3N7O4S之計算質量為643.2；m/z測得為644.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.31-8.27(m,1H),8.12-8.04(m,2H),7.48-7.45(m,1H),7.09-7.03(m,1H),7.02-6.97(m,1H),6.94-6.83(m,2H),4.94-4.84(m,2H),4.67-4.55(m,1H),4.50-4.38(m,2H),4.00(t,J=13.5Hz,1H),3.43-3.33(m,1H),3.31-3.22(m,1H),3.02-2.88(m,2H),2.87-2.77(m,2H),2.74(s,2H),2.59-2.50(m,1H),2.48-2.36(m,4H),2.10-2.03(m,3H)。
實例179：(*R)-3-(4-甲基-3-(((*S)-9-甲基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-吡
Figure 108129422-A0202-12-0568-723
并[2,1-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0568-2052
來自實例178所述之掌性SFC異構物分離之第二洗提異構物(21mg)係指定為(*R)：MS(ESI)：C30H32F3N7O4S之計算質量為643.2；m/z測得為644.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.28(dd,J=4.7,2.0Hz,1H),8.10(dd,J=5.9,2.1Hz,1H),8.04(d,J=7.2Hz,1H),7.38-7.33(m,1H),7.13-7.07(m,2H),7.03-6.98(m,1H),6.89(dd,J=7.8,4.6Hz,1H),4.89-4.76(m,2H),4.65-4.51(m,2H),4.42-4.33(m,1H),3.83(t,J=13.2Hz,1H),3.23-2.85(m,5H),2.83-2.76(m,4H),2.57-2.49(m,1H),2.44-2.34(m,4H),2.15-2.07(m,3H)。
實例180：(R/S)-3-(4-甲基-3-(((*R)-9-甲基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-吡
Figure 108129422-A0202-12-0568-724
并[2,1-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0568-2053
標題化合物(57mg，25%產率)係使用實例135所述之類似條件製備，其中使用(*R)-9-甲基-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-吡
Figure 108129422-A0202-12-0569-725
并[2,1-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物(中間物86)而非(*S)-6,7,7a,8,10,11-六氫-[1,4]
Figure 108129422-A0202-12-0569-726
并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物，且使用乙基3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(中間物104)而非乙基3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸酯。MS(ESI)：C30H32F3N7O4S之計算質量為643.2；m/z測得為644.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.31-8.26(m,1H),8.13-8.02(m,2H),7.49-7.35(m,1H),7.15-7.09(m,1H),7.08-6.84(m,3H),4.95-4.76(m,2H),4.66-4.35(m,3H),4.05-3.78(m,1H),3.41-2.83(m,5H),2.83-2.71(m,4H),2.59-2.50(m,1H),2.48-2.35(m,4H),2.15-2.03(m,3H)。
實例181：(*S)-3-(4-甲基-3-(((*R)-9-甲基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-吡
Figure 108129422-A0202-12-0569-727
并[2,1-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0569-2054
(R/S)-3-(4-甲基-3-(((*R)-9-甲基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-吡
Figure 108129422-A0202-12-0569-728
并[2,1-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸異構物之混合物(實例180)係藉由掌性SFC分離(Chiralpak AD-H，動相：60% CO2、40% iPrOH含有0.3% iPrNH2)，以提供二種非鏡像異構物。第一洗提異構物(29mg)係指定為(*S)：MS(ESI)：C30H32F3N7O4S之計算質量為643.2；m/z測得為644.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.29-8.25(m,1H),8.13-8.06(m,1H),8.06-8.00(m,1H),7.38-7.33(m,1H),7.14-7.07(m,2H),7.04-6.97(m,1H),6.92-6.86(m,1H),4.88-4.75(m,2H),4.66-4.51(m,2H),4.43-4.34(m,1H),3.88-3.78(m,1H),3.25-2.84(m,5H),2.84-2.76(m,4H),2.57-2.48(m,1H),2.46-2.33(m,4H),2.14-2.07(m,3H)。
實例182：(*R)-3-(4-甲基-3-(((*R)-9-甲基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-吡
Figure 108129422-A0202-12-0570-729
并[2,1-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0570-2055
來自實例181所述之掌性SFC異構物分離之第二洗提異構物(25mg)係指定為(*R)：MS(ESI)：C30H32F3N7O4S之計算質量為643.2；m/z測得為644.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.31-8.27(m,1H),8.12-8.04(m,2H),7.48-7.43(m,1H),7.08-6.96(m,2H),6.93-6.83(m,2H),4.95-4.83(m,2H),4.67-4.55(m,1H),4.49-4.36(m,2H),4.05-3.94(m,1H),3.38(d,J=11.4Hz,1H),3.31-3.22(m,1H),3.01-2.87(m,2H),2.87-2.77(m,2H),2.74(s,3H),2.57-2.51(m,1H),2.47-2.35(m,4H),2.10-2.02(m,3H)。
實例183：(R/S)-3-(4-甲基-3-((5'-甲基-1',1'-二氧橋-5'H-螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0571-2056
標題化合物(123mg，57%產率)係使用實例135所述之類似條件製備，其中使用5-甲基螺[2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯-4,1'-環丙烷]1,1-二氧化物(中間物93)而非(*S)-6,7,7a,8,10,11-六氫-[1,4]
Figure 108129422-A0202-12-0571-730
并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物，且使用乙基3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(中間物104)而非乙基3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸酯。MS(ESI)：C29H29F3N6O4S之計算質量為614.2；m/z測得為615.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.34-8.21(m,2H),8.03(d,J=7.2Hz,1H),7.30-7.17(m,1H),7.13(d,J=7.7Hz,1H),7.09-6.93(m,3H),4.98-4.87(m,1H),4.41(s,2H),3.30(s,2H),3.22-2.96(m,5H),2.78(s,3H),2.25(s,3H),1.11-0.89(m,4H)。
實例184：(*S)-3-(4-甲基-3-((5'-甲基-1',1'-二氧橋-5'H-螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(*三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0571-2057
(R/S)-3-(4-甲基-3-((5'-甲基-1',1'-二氧橋-5'H-螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸異構物之混合物(實例183)係藉由掌性SFC分離(Chiralpak AD-H，動相：55% CO2、45% iPrOH)，以提供鏡像異構物。第一洗提異構物(51mg)係指定為(*S)：MS(ESI)：C29H29F3N6O4S之計算質量為614.2；m/z測得為615.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.32-8.22(m,1H),8.10(dd,J=7.8,1.8Hz,1H),8.00(d,J=7.1Hz,1H),7.26-7.23(m,1H),7.10(d,J=7.8Hz,1H),7.05-6.97(m,1H),6.97-6.84(m,2H),4.93(t,J=7.7Hz,1H),4.39(s,2H),3.41-3.18(m,2H),3.18-2.93(m,5H),2.80(s,3H),2.24(s,3H),1.24-1.19(m,2H),0.97-0.92(m,2H)。
實例185：(*R)-3-(4-甲基-3-((5'-甲基-1',1'-二氧橋-5'H-螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0572-2058
來自實例184所述之掌性SFC異構物分離之第二洗提異構物(51mg)係指定為(*R)：MS(ESI)：C29H29F3N6O4S之計算質量為614.2；m/z測得為615.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.30-8.25(m,1H),8.12-8.07(m,1H),8.00(d,J=7.2Hz,1H),7.27-7.26(m,1H),7.10(d,J=7.8Hz,1H),7.00(d,J=7.7Hz,1H),6.93-6.86(m,2H),4.93(t,J=7.7Hz,1H),4.39(s,2H),3.30-3.24(m,2H),3.14-2.92(m,5H),2.81(s,3H),2.24(s,3H),1.19-1.11(m,2H),0.98-0.93(m,2H)。
實例186：(*S)-3-(4-甲基-3-(((*S)-7a-甲基-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0573-2059
步驟A：乙基(*S)-3-(4-甲基-3-(((*S)-7a-甲基-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯。將乙基(*S)-3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(中間物26，169.2mg，0.402mmol)、(*S)-7a-甲基-6,7,7a,8,9,10-六氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物(中間物39，132.3mg，0.522mmol)、三苯膦(162.2mg,0.618mmol)、及DBAD(141.9mg,0.616mmol)於THF(5mL)中之溶液在室溫下攪拌3小時。接著將反應在氮氣流下濃縮且藉由快速管柱層析法純化(EtOAc/己烷)，以提供標題化合物(210mg，79%產率)。MS(ESI)：C32H35F3N6O4S之計算質量為656.2；m/z測得為657.3[M+H]+。
步驟B：(*S)-3-(4-甲基-3-(((*S)-7a-甲基-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。將1M氫氧化鈉水溶液(0.96mL,0.96mmol)添加至乙基(*S)-3-(4-甲基-3-(((*S)-7a-甲基-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(209.5mg,0.319mmol)於THF(1.6mL)及EtOH(0.5mL)中之溶液。將反應在室溫下攪拌3小時。添加1M HCl水溶 液直到pH為3至4。添加乙酸乙酯，並將所得雙相混合物分離。用乙酸乙酯萃取水層。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、用MgSO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾，以提供標題化合物(185mg，92%產率)。MS(ESI)：C30H31F3N6O4S之計算質量為628.2；m/z測得為629.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.43-8.35(m,1H),8.17-8.08(m,1H),8.00(d,J=7.1Hz,1H),7.39-7.31(m,1H),7.10(d,J=7.7Hz,1H),7.07-7.01(m,1H),7.01-6.96(m,1H),6.93(dd,J=7.7,4.8Hz,1H),4.97(t,J=8.8,6.6Hz,1H),4.82-4.72(m,1H),4.33-4.22(m,1H),4.01-3.90(m,1H),3.83(d,J=14.7Hz,1H),3.62-3.51(m,1H),3.28-3.15(m,1H),3.15-3.03(m,1H),3.00-2.88(m,1H),2.82(s,3H),2.24(s,3H),1.95-1.79(m,4H),0.88(s,3H)。
實例187：(*R)-3-(4-甲基-3-(((*S)-7a-甲基-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0574-2060
標題化合物(117mg，84%產率)係使用實例186所述之類似條件製備，其中使用乙基(*R)-3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(中間物27)而非乙基(*S)-3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯。MS(ESI)：C30H31F3N6O4S之計算質量為628.2；m/z測得為629.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.41-8.36(m,1H),8.18-8.10(m,1H),8.07-7.99(m,1H),7.30-7.27(m,1H),7.16-7.05(m,2H),7.04-6.97(m,1H),6.97-6.90(m,1H),4.96(t,J=8.8,6.5Hz,1H),4.78(d,J=15.5Hz,1H),4.25(d,J=15.5Hz,1H), 3.96-3.89(m,1H),3.66(d,J=14.6Hz,1H),3.59-3.48(m,1H),3.25-3.03(m,2H),2.89-2.74(m,4H),2.26(s,3H),1.89-1.66(m,4H),0.86(s,3H)。
實例188：(R/S)-3-(3-(((R)-4-乙基-1,1-二氧橋-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0575-2061
標題化合物(115mg，81%產率)係使用實例186所述之類似條件製備，其中使用(R)-4-乙基-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯1,1-二氧化物(中間物91)而非(*S)-7a-甲基-6,7,7a,8,9,10-六氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物，使用乙基3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(中間物25)而非乙基(*S)-3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯，且使用DIAD而非DBAD。MS(ESI)：C28H28F3N5O5S之計算質量為603.2；m/z測得為604.0[M+H]+。
實例189：(*S)-3-(3-(((R)-4-乙基-1,1-二氧橋-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0576-2062
(R/S)-3-(3-(((R)-4-乙基-1,1-二氧橋-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸異構物之混合物(實例188)係藉由掌性SFC分離(Chiralpak AD-H，動相：60% CO2、40% EtOH)，以提供二種非鏡像異構物。第一洗提異構物(53mg)係指定為(*S)：MS(ESI)：C28H28F3N5O5S之計算質量為603.2；m/z測得為604.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.45-8.37(m,1H),8.17(dd,J=7.7,1.9Hz,1H),7.91(d,J=7.1Hz,1H),7.24-7.20(m,1H),7.16(s,1H),7.06-7.01(m,1H),6.98-6.93(m,1H),6.83(d,J=7.2Hz,1H),4.88-4.80(m,1H),4.44-4.35(m,1H),4.31(d,J=14.7Hz,1H),4.05(d,J=14.6Hz,1H),3.58-3.46(m,1H),3.13(dd,J=15.0,2.4Hz,1H),3.01-2.91(m,1H),2.88-2.80(m,1H),2.73(s,3H),2.20(s,3H),1.74-1.60(m,1H),1.55-1.45(m,1H),0.97(t,J=7.3Hz,3H)。
實例190：(*R)-3-(3-(((R)-4-乙基-1,1-二氧橋-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0576-2063
來自實例189所述之掌性SFC異構物分離之第二洗提異構物(55mg)係指定為(*R)：MS(ESI)：C28H28F3N5O5S之計算質量為603.2；m/z測得為604.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.41(s,1H),8.16(dd,J=7.7,1.9Hz,1H),7.95-7.87(m,1H),7.22-7.17(m,1H),7.15(s,1H),7.06-7.01(m,1H),6.99-6.94(m,1H),6.86(d,J=7.3Hz,1H),4.88-4.79(m,1H),4.44-4.28(m,2H),4.03(d,J=14.7Hz,1H),3.53-3.44(m,1H),3.16-3.10(m,1H),2.96-2.77(m,2H),2.72(s,3H),2.19(s,3H),1.70-1.58(m,1H),1.51-1.39(m,1H),0.96-0.89(m,3H)。
實例191：(3*S)-3-(3-((3-氯-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0577-2064
標題化合物(215mg，57%產率)係使用實例186所述之類似條件製備，其中使用3-氯-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物(中間物95)而非(*S)-7a-甲基-6,7,7a,8,9,10-六氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物。產物係藉由製備型鹼性HPLC純化(XBridge C18，乙腈-水，20mM NH4OH)。MS(ESI)：C30H30ClF3N6O4S之計算質量為662.2；m/z測得為663.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.21(s,1H),8.05-7.97(m,2H),7.20-7.12(m,2H),7.08(t,J=8.7Hz,1H),6.96-6.85(m,1H),4.99-4.90(m,1H),4.58-4.43(m,2H),4.25-4.14(m,2H),3.34-3.13 (m,4H),3.13-3.00(m,1H),2.82(d,J=5.5Hz,3H),2.25(d,J=11.1Hz,3H),1.80-1.37(m,6H)。
實例192：(*S)-3-(3-(((*S)-3-氯-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0578-2065
(3*S)-3-(3-((3-氯-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸異構物之混合物(實例191)係藉由掌性SFC分離(Chiralpak AD-H，動相：80% CO2、20% EtOH)，以提供二種非鏡像異構物。第一洗提異構物(102mg)係指定為(*S)：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.21(d,J=2.5Hz,1H),8.03-7.96(m,2H),7.20-7.16(m,1H),7.16-7.11(m,1H),7.09-7.04(m,1H),6.92(d,J=7.2Hz,1H),4.93(t,J=7.7Hz,1H),4.55-4.48(m,1H),4.44(d,J=15.1Hz,1H),4.25-4.14(m,2H),3.35-3.26(m,1H),3.26-3.12(m,3H),3.12-2.99(m,1H),2.81(s,3H),2.24(s,3H),1.78-1.58(m,3H),1.58-1.38(m,3H)。
實例193：(*S)-3-(3-(((*R)-3-氯-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0579-2066
來自實例192所述之異構物掌性SFC分離之第二洗提異構物(110mg)係指定為(*R)：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.21(d,J=2.5Hz,1H),8.03-7.97(m,2H),7.16-7.12(m,2H),7.09-7.05(m,1H),6.87(d,J=7.3Hz,1H),4.94(t,J=7.8Hz,1H),4.51-4.42(m,2H),4.22-4.15(m,2H),3.25-3.15(m,3H),3.14-2.98(m,2H),2.83(s,3H),2.26(s,3H),1.74-1.54(m,3H),1.51-1.31(m,3H)。
實例194：(*S)-3-(3-(((*R)-4-乙基-8-甲基-1,1-二氧橋-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0579-2067
標題化合物(71mg，49%產率)係使用實例186所述之類似條件製備，其中使用(R)-4-乙基-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯1,1-二氧化物(中間物91)而非(*S)-7a-甲基-6,7,7a,8,9,10-六氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物。此外，水解反應在50℃下運行，且標題化合物係藉由製備型鹼性HPLC純化(XBridge C18，乙腈-水，20mM NH4OH)。 MS(ESI)：C29H30F3N5O5S之計算質量為617.2；m/z測得為618.3[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.28-8.25(m,1H),8.05-8.00(m,1H),7.98(d,J=7.1Hz,1H),7.25-7.21(m,1H),7.11(d,J=7.9Hz,1H),7.05-7.01(m,1H),6.89(d,J=7.3Hz,1H),4.92(t,J=7.7Hz,1H),4.42-4.31(m,2H),4.08(d,J=14.6Hz,1H),3.64-3.53(m,1H),3.18-3.05(m,1H),2.96(dd,J=15.9,8.4Hz,1H),2.78(s,3H),2.38(s,3H),2.26(s,3H),1.72-1.61(m,1H),1.57-1.45(m,1H),0.99(t,J=7.3Hz,3H)。
實例195：(*S)-3-(3-((8'-氯-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0580-2068
標題化合物(119mg，85%產率)係使用實例186所述之類似條件製備，其中使用8'-氯-2',3'-二氫螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1',1'-二氧化物(中間物96)而非(*S)-7a-甲基-6,7,7a,8,9,10-六氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物，且水解反應在50℃下運行。MS(ESI)：C28H25ClF3N5O5S之計算質量為635.1；m/z測得為636.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.38(d,J=2.6Hz,1H),8.24(d,J=2.6Hz,1H),8.01(d,J=7.2Hz,1H),7.16-7.11(m,2H),7.07-7.04(m,1H),6.88(d,J=7.3Hz,1H),4.94(t,J=7.8Hz,1H),4.39-4.27(m,2H),3.60-3.48(m,2H),3.21-3.12(m,1H),3.07-2.99(m,1H),2.81(s,3H),2.29(s,3H),1.21-1.07(m,2H),0.64-0.50(m,2H)。
實例196：(*S)-3-(3-(((*S)-3-氰基-5,5-二氧橋-7a,8,10,11-四氫-[1,4]
Figure 108129422-A0202-12-0581-731
并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0581-2069
步驟A：乙基(*S)-3-(3-(((*S)-3-氯-5,5-二氧橋-7a,8,10,11-四氫-[1,4]
Figure 108129422-A0202-12-0581-732
并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯。標題化合物(293.6mg，91%產率)係使用實例174、步驟A所述之類似條件製備，其中使用(*S)-3-氯-6,7,7a,8,10,11-六氫-[1,4]
Figure 108129422-A0202-12-0581-733
并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物(中間物88)而非(R)-4-乙基-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯1,1-二氧化物，且使用乙基(*S)-3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(中間物26)而非乙基3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(6-(羥甲基)-5-甲基吡啶-2-基)丙酸酯。MS(ESI)：C31H32ClF3N6O5S之計算質量為692.2；m/z測得為693.1[M+H]+。
步驟B：乙基(*S)-3-(3-(((*S)-3-氰基-5,5-二氧橋-7a,8,10,11-四氫-[1,4]
Figure 108129422-A0202-12-0581-734
并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯。將DMA(1.4mL)添加至乙基(*S)-3-(3-(((*S)-3-氯-5,5-二氧橋-7a,8,10,11-四氫-[1,4]
Figure 108129422-A0202-12-0581-735
并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(195.7mg,0.282mmol)、氰化鋅(65.6mg,0.56mmol)、XPhos Pd G2(22.8mg,0.029mmol)、及鋅粉末(10mg,0.16 mmol)之混合物。將氮鼓泡通過反應混合物1分鐘，接著將反應在120℃下加熱1小時。在該時間後，將反應過濾，並將固體用乙酸乙酯潤洗。將濾液用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌、用MgSO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。材料係藉由快速管柱層析法純化(0至50% EtOAc/己烷)，以提供標題化合物(164mg，85%產率)。MS(ESI)：C32H32F3N7O5S之計算質量為683.2；m/z測得為684.1[M+H]+。
步驟C：(*S)-3-(3-(((*S)-3-氰基-5,5-二氧橋-7a,8,10,11-四氫-[1,4]
Figure 108129422-A0202-12-0582-736
并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。標題化合物(42mg，27%產率)係使用實例186、步驟B所述之類似條件製備，其中使用乙基(*S)-3-(3-(((*S)-3-氰基-5,5-二氧橋-7a,8,10,11-四氫-[1,4]
Figure 108129422-A0202-12-0582-737
并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯而非乙基(*S)-3-(4-甲基-3-(((*S)-7a-甲基-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯，水解反應在0℃的溫度下開始運行且緩慢升溫至室溫，且係藉由製備型酸性HPLC純化(XBridge C18，乙腈-含有0.05% TFA之水)。MS(ESI)：C30H28F3N7O5S之計算質量為655.2；m/z測得為656.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.49(d,J=2.1Hz,1H),8.29(d,J=2.2Hz,1H),8.10(d,J=7.2Hz,1H),7.30(d,J=2.0Hz,1H),7.12(d,J=7.9Hz,1H),7.01(d,J=7.3Hz,1H),6.95-6.90(m,1H),4.95-4.88(m,1H),4.78-4.72(m,1H),4.68-4.61(m,1H),4.49(d,J=13.7Hz,1H),4.34-4.22(m,2H),3.80-3.77(m,2H),3.77-3.70(m,2H),3.35-3.29(m,1H),3.14-3.04(m,2H),2.99-2.93(m,1H),2.73(s,3H),2.13(s,3H)。
實例197：(*S)-3-(3-(((*S)-3-氯-5,5-二氧橋-7a,8,10,11-四氫-[1,4]
Figure 108129422-A0202-12-0582-738
并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0583-2070
標題化合物(68.6mg，73%產率)係使用實例186、步驟B所述之類似條件製備，其中使用乙基(*S)-3-(3-(((*S)-3-氯-5,5-二氧橋-7a,8,10,11-四氫-[1,4]
Figure 108129422-A0202-12-0583-739
并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(在實例196、步驟A中製備)而非乙基(*S)-3-(4-甲基-3-(((*S)-7a-甲基-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯。MS(ESI)：C29H28ClF3N6O5S之計算質量為664.1；m/z測得為665.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.23(d,J=2.6Hz,1H),8.10(d,J=7.3Hz,1H),8.04(d,J=2.6Hz,1H),7.34-7.29(m,1H),7.11(d,J=7.8Hz,1H),6.99(d,J=7.3Hz,1H),6.90(d,J=7.9Hz,1H),4.94-4.87(m,1H),4.70-4.62(m,1H),4.57-4.44(m,2H),4.33-4.22(m,2H),3.80-3.67(m,4H),3.28-3.22(m,1H),3.19-3.04(m,2H),2.99-2.92(m,1H),2.72(s,3H),2.18(s,3H)。
實例198：(*S)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧橋-3-(三氟甲基)-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0584-2071
標題化合物(102.4mg，60%產率)係使用實例186所述之類似條件製備，其中使用(*S)-3-(三氟甲基)-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物(中間物101)而非(*S)-7a-甲基-6,7,7a,8,9,10-六氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物，水解反應在50℃下加熱，且係藉由製備型酸性HPLC純化(XBridge C18，乙腈-含有0.05% TFA之水)。MS(ESI)：C31H30F6N6O4S之計算質量為696.2；m/z測得為697.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.53-8.47(m,1H),8.27-8.21(m,1H),8.06(d,J=7.2Hz,1H),7.24-7.19(m,1H),7.14(d,J=7.9Hz,1H),7.08-6.97(m,2H),4.95(t,J=7.8Hz,1H),4.72-4.62(m,1H),4.49(d,J=15.3Hz,1H),4.38-4.30(m,1H),4.20(d,J=15.4Hz,1H),3.46-3.38(m,1H),3.33-3.16(m,3H),3.13-3.02(m,1H),2.81(s,3H),2.24(s,3H),1.86-1.63(m,3H),1.63-1.47(m,3H)。
實例199：(*S)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧橋-3-(三氟甲基)-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0584-2072
標題化合物(68.3mg，47%產率)係使用實例186所述之類似條件製備，其中使用(*R)-3-(三氟甲基)-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物(中間物102)而非(*S)-7a-甲基-6,7,7a,8,9,10-六氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物，水解反應在50℃下加熱，且係藉由製備型酸性HPLC純化(XBridge C18，乙腈-含有0.05% TFA之水)。MS(ESI)：C31H30F6N6O4S之計算質量為696.2；m/z測得為697.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.53-8.45(m,1H),8.28-8.19(m,1H),8.04(d,J=7.2Hz,1H),7.19-7.11(m,2H),7.11-7.04(m,1H),6.94(d,J=7.2Hz,1H),5.00-4.91(m,1H),4.67-4.55(m,1H),4.49(d,J=15.0Hz,1H),4.40-4.27(m,1H),4.18(d,J=15.0Hz,1H),3.33-2.98(m,5H),2.82(s,3H),2.26(s,3H),1.82-1.58(m,3H),1.58-1.35(m,3H)。
實例200：(*S)-3-(3-((8'-氰基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0585-2073
步驟A：乙基(*S)-3-(3-((8'-氯-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯。標題化合物(979.6mg，78%產率)係使用實例186、步驟A所述之類似條件製備，其中使用8'-氯-2',3'-二氫螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1',1'-二氧化物(中間物96)而非(*S)-7a-甲 基-6,7,7a,8,9,10-六氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物。MS(ESI)：C30H29ClF3N6O5S之計算質量為663.1；m/z測得為664.2[M+H]+。
步驟B：乙基(*S)-3-(3-((8'-氰基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯。標題化合物(87.1mg，43%產率)係使用實例196、步驟B所述之類似條件製備，其中使用乙基(*S)-3-(3-((8'-氯-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯而非乙基(*S)-3-(3-(((*S)-3-氯-5,5-二氧橋-7a,8,10,11-四氫-[1,4]
Figure 108129422-A0202-12-0586-740
并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯。MS(ESI)：C31H29F3N6O5S之計算質量為654.2；m/z測得為655.2[M+H]+。
步驟C：(*S)-3-(3-((8'-氰基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。標題化合物(7mg，8%產率)係使用實例186、步驟B所述之類似條件製備，其中使用乙基(*S)-3-(3-((8'-氰基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯而非乙基(*S)-3-(4-甲基-3-(((*S)-7a-甲基-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯，水解反應隔夜運行，且係藉由製備型酸性HPLC純化(XBridge C18，乙腈-含有0.05% TFA之水)。MS(ESI)：C29H25F3N6O5S之計算質量為626.2；m/z測得為627.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.71(d,J=2.3Hz,1H),8.54(d,J=2.2Hz,1H),8.05(d,J=7.2Hz,1H),7.17-7.13(m,2H),7.09-7.05(m,1H),6.94(d,J=7.3Hz,1H),4.95(t,J=7.8Hz,1H),4.38(s,2H),3.62-3.50(m,2H),3.22-3.15(m,1H),3.08-3.01(m,1H),2.83-2.80(m,3H),2.28(s,3H),1.25-1.17(m,2H),0.80-0.69(m,2H)。除了標題化合物之外，此反應亦產生(*S)-3-(3-((8'-胺甲醯基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸，且其特徵係顯示於以下實例201之說明中。
實例201：(*S)-3-(3-((8'-胺甲醯基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0587-2074
標題化合物(62.8mg，29%產率)係於實例200、步驟C所述之實驗期間產生。MS(ESI)：C29H27F3N6O6S之計算質量為644.2；m/z測得為645.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 13.10(s,1H),8.46(s,1H),8.40(d,J=7.1Hz,1H),7.95(d,J=2.5Hz,1H),7.25(d,J=1.9Hz,1H),7.20-7.08(m,2H),7.03(d,J=7.9Hz,1H),4.81(t,J=7.8Hz,1H),4.66(s,2H),3.34-3.25(m,2H),3.10(d,J=7.8Hz,2H),2.75(s,3H),2.15(s,3H),0.45-0.36(m,2H),0.26-0.14(m,2H)。
實例202：(*S)-3-(3-(((*S)-2-氰基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0587-2075
標題化合物(22mg，7%產率)係使用實例186所述之類似條件製備，其中使用(*S)-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-2-甲腈5,5-二氧化物(中間物98)而非(*S)-7a-甲基-6,7,7a,8,9,10-六氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物，僅含有1eq.之鹼的水解反應在0至50℃下運行，且標題化合物係藉由製備型酸性HPLC純化(XBridge C18，乙腈-含有0.05% TFA之水)。MS(ESI)：C31H30F3N7O4S之計算質量為653.2；m/z測得為654.3[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.12(d,J=7.8Hz,1H),8.05(d,J=7.2Hz,1H),7.18-7.13(m,3H),7.10-7.05(m,1H),6.95(d,J=7.3Hz,1H),5.00-4.92(m,1H),4.61-4.53(m,1H),4.50(d,J=15.0Hz,1H),4.34-4.26(m,1H),4.18(d,J=15.0Hz,1H),3.31-3.14(m,3H),3.09-3.02(m,1H),2.84(s,3H),2.25(s,3H),1.82-1.60(m,3H),1.56-1.36(m,4H)。
實例203：(*S)-3-(3-(((*S)-2-胺甲醯基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0588-2076
標題化合物(40mg，13%產率)係於實例202、步驟C所述之實驗期間產生。MS(ESI)：C31H32F3N7O5S之計算質量為671.2；m/z測得為672.3[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.26(d,J=8.0Hz,1H),7.99(d,J=7.2Hz,1H),7.75-7.71(m,1H),7.69(d,J=7.9Hz,1H),7.34-7.28(m,1H),7.12(d,J=7.9Hz,1H),7.05-7.01(m,1H),7.00-6.96(m,1H),6.80(d,J=7.3Hz,1H), 4.87(t,J=7.8Hz,1H),4.64-4.58(m,1H),4.51-4.47(m,1H),4.41-4.35(m,1H),4.19-4.12(m,1H),3.39-3.34(m,1H),3.29-3.21(m,1H),3.12-3.04(m,1H),2.88(d,J=7.8Hz,2H),2.79(s,3H),2.28(s,3H),1.80-1.69(m,2H),1.64-1.36(m,5H)。
實例204：(*S)-3-(3-(((*R)-2-氰基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0589-2077
標題化合物(79mg，26%產率)係使用實例186所述之類似條件製備，其中使用(*R)-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-2-甲腈5,5-二氧化物(中間物99)而非(*S)-7a-甲基-6,7,7a,8,9,10-六氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物，僅含有1eq.之鹼的水解反應在0至50℃下運行，且標題化合物係藉由製備型酸性HPLC純化(XBridge C18，乙腈-含有0.05% TFA之水)。MS(ESI)：C31H30F3N7O4S之計算質量為653.2；m/z測得為654.3[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.12(d,J=7.8Hz,1H),8.05(d,J=7.1Hz,1H),7.21-7.18(m,1H),7.18-7.13(m,2H),7.08-7.04(m,1H),6.99(d,J=7.3Hz,1H),4.97-4.92(m,1H),4.65-4.57(m,1H),4.47(d,J=15.3Hz,1H),4.34-4.26(m,1H),4.22(d,J=15.4Hz,1H),3.44-3.36(m,1H),3.26-3.14(m,3H),3.11-3.03(m,1H),2.80(s,3H),2.22(s,3H),1.84-1.62(m,3H),1.62-1.44(m,3H)。
實例205：(*S)-3-(3-(((*R)-2-胺甲醯基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0590-2078
標題化合物(53mg，17%產率)係於實例204、步驟C所述之實驗期間產生。MS(ESI)：C31H32F3N7O5S之計算質量為671.2；m/z測得為672.3[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.23(d,J=7.9Hz,1H),8.01(d,J=7.1Hz,1H),7.74-7.70(m,1H),7.67(d,J=7.9Hz,1H),7.15(d,J=7.8Hz,1H),7.10-7.00(m,3H),6.94(d,J=7.3Hz,1H),4.86-4.80(m,1H),4.65-4.58(m,1H),4.44-4.34(m,2H),4.21-4.14(m,1H),3.44-3.38(m,1H),3.29-3.21(m,1H),3.19-3.02(m,3H),2.71(s,3H),2.26(s,3H),1.83-1.71(m,2H),1.71-1.44(m,5H)。
實例206：(*S)-3-(3-(((S)-3-氰基-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0591-2079
標題化合物(97mg，52%產率)係使用實例174所述之類似條件製備，其中使用(S)-6,7,7a,8,9,10-六氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-3-甲腈5,5-二氧化物(中間物88)而非(R)-4-乙基-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯1,1-二氧化物，且使用乙基(*S)-3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(中間物26)而非乙基3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(6-(羥甲基)-5-甲基吡啶-2-基)丙酸酯。此外，水解反應在室溫下運行，且標題化合物係藉由製備型酸性HPLC純化(XBridge C18，乙腈-水含有0.05% TFA)。MS(ESI)：C30H28F3N7O4S之計算質量為639.2；m/z測得為640.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.49(d,J=2.2Hz,1H),8.23(d,J=2.2Hz,1H),8.04(d,J=7.2Hz,1H),7.21-7.17(m,1H),7.14(d,J=7.8Hz,1H),7.05(dd,J=7.8,2.0Hz,1H),6.96(d,J=7.2Hz,1H),4.99-4.88(m,2H),4.52(d,J=15.2Hz,1H),4.10(d,J=15.2Hz,1H),3.76-3.69(m,2H),3.48(dd,J=13.0,3.6Hz,1H),3.24-3.14(m,1H),3.11-2.99(m,1H),2.88(t,J=12.4Hz,1H),2.81(s,3H),2.24(s,3H),2.20-2.07(m,1H),2.06-1.94(m,1H),1.92-1.79(m,1H),1.68-1.57(m,1H)。
實例207：(*S)-3-(3-(((R)-3-氰基-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0592-2080
標題化合物(156mg，60%產率)係使用實例186所述之類似條件製備，其中使用(R)-6,7,7a,8,9,10-六氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-3-甲腈5,5-二氧化物(中間物87)而非(*S)-7a-甲基-6,7,7a,8,9,10-六氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物，且標題化合物係藉由製備型鹼性HPLC純化(XBridge C18，乙腈-水，20mM NH4OH)。MS(ESI)：C30H28F3N7O4S之計算質量為639.2；m/z測得為640.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.48(d,J=2.2Hz,1H),8.22(d,J=2.2Hz,1H),8.05(d,J=7.1Hz,1H),7.16-7.09(m,2H),7.06(dd,J=7.9,2.0Hz,1H),6.95(d,J=7.2Hz,1H),4.98-4.90(m,1H),4.90-4.81(m,1H),4.50(d,J=15.0Hz,1H),4.12(d,J=15.0Hz,1H),3.76-3.68(m,2H),3.37(dd,J=13.0,3.5Hz,1H),3.21-3.09(m,1H),3.09-3.00(m,1H),2.91-2.82(m,1H),2.79(s,3H),2.25(s,3H),2.16-2.04(m,1H),2.00-1.92(m,1H),1.87-1.74(m,1H),1.63-1.53(m,1H)。
實例208：(*S)-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0592-2081
步驟A：乙基(*S)-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯。將乙基(*S)-3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(中間物26，145.8mg，0.346mmol)、8'-甲基-2,2',3,3',5,6-六氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1',1'-二氧化物(中間物37，153.2mg，0.539mmol)、及三苯膦(150mg,0.572mmol)於DMF(3mL)中之溶液在室溫下攪拌1分鐘。添加DBAD(127.5mg,0.554mmol)，並將溶液在室溫下攪拌15分鐘。添加額外三苯膦(160.9mg)及DBAD(128.2mg)，並將反應在室溫下攪拌隔夜。添加額外三苯膦(155.8mg)、DBAD(146.1mg)、及DMF(1mL)，並將反應在50℃下攪拌隔夜。添加額外三苯膦(257.4mg)、DBAD(256.3mg)、及THF(7mL)，並將反應在50℃下攪拌隔夜。接著將反應在氮氣流下濃縮且藉由快速管柱層析法純化(EtOAc/hex)，以提供標題化合物(263.2mg)，其不經進一步純化即供使用。MS(ESI)：C33H36F3N5O6S之計算質量為687.2；m/z測得為688.3[M+H]+。
步驟B：(*S)-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。將1M氫氧化鈉水溶液(1.2mL,1.2mmol)添加至乙基(*S)-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(263mg,0.382mmol)於THF(2mL)中之溶液。將反應在室溫下攪拌整夜。在此時間後，將反應用乙酸乙酯稀釋，並將所得雙相混合物分離。將1M HCl水溶液添加至水層直到pH為3至4。接著添加DCM，並將所得雙相混合物分離。用DCM萃取水層。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、用MgSO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾，以提供標題化合物(72.3mg，29%產率)，其不經進一步純化即供使用。MS(ESI)：C31H32F3N5O6S之計算質量為659.2；m/z測得為660.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.29-8.25(m,1H),8.05(d,J=7.2Hz,1H),8.03-8.00(m,1H),7.22-7.18(m,1H),7.14-7.10(m,1H),7.08-7.03(m,1H),6.96(d,J=7.3Hz,1H),4.96-4.88(m,1H),4.69(d,J=14.4Hz,1H),4.36(d,J=14.4Hz,1H),4.03- 3.87(m,2H),3.79-3.71(m,1H),3.61-3.36(m,3H),3.20-3.10(m,1H),3.01-2.91(m,1H),2.79(s,3H),2.40(s,3H),2.23(s,3H),1.72-1.59(m,2H),1.46-1.37(m,1H),1.22-1.11(m,2H)。
實例209：(R/S)-3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0594-2082
將DMF(0.75mL)在氮下在0℃下添加至(R)-6,7,7a,8,9,10-六氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物(中間物4，70.1mg，0.293mmol)及氫化鈉(60%分散於礦物油中，35.7mg，0.893mmol)之混合物。在10分鐘後，添加乙基3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸酯溶液(中間物32，0.75ml，0.4M於DMF中，0.29mmol)，並允許混合物隔夜升溫至室溫。將混合物過濾，將濾液濃縮且藉由製備型酸性HPLC純化(XBridge C18，乙腈-含有0.05% TFA之水)，以提供標題化合物(64.4mg，38%產率)。MS(ESI)：C31H34N6O4S之計算質量為586.2；m/z測得為587.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.34-8.27(m,1H),8.27-8.22(m,1H),7.49-7.41(m,1H),7.36-7.27(m,1H),7.10-7.05(m,2H),7.04-6.98(m,1H),6.93(ddd,J=14.3,7.7,5.5Hz,1H),4.96-4.76(m,2H),4.50-4.39(m,1H),4.27-4.15(m,1H),3.83-3.61(m,3H),3.39-3.25(m,1H),3.16-3.05(m,1H),3.05-2.84(m,2H),2.81-2.69(m,3H),2.30-2.20(m,3H),2.09-1.93(m,1.5H),1.93-1.75(m,1H),1.71-1.59(m,0.5H),1.59-1.49(m,1H),1.38-1.24(m,4H)。
實例210：(*S)-3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0595-2083
3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸異構物之混合物(實例209)係藉由掌性SFC分離(Chiralpak AD-H，動相：60% CO2、40% EtOH)，以提供二種非鏡像異構物。第一洗提異構物(19.9mg)係指定為(*S)：MS(ESI)：C31H34N6O4S之計算質量為586.2；m/z測得為587.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.21(d,J=2.5Hz,1H),8.03-7.96(m,2H),7.20-7.16(m,1H),7.16-7.11(m,1H),7.09-7.04(m,1H),6.92(d,J=7.2Hz,1H),4.93(t,J=7.7Hz,1H),4.55-4.48(m,1H),4.44(d,J=15.1Hz,1H),4.25-4.14(m,2H),3.35-3.26(m,1H),3.26-3.12(m,3H),3.12-2.99(m,1H),2.81(s,3H),2.24(s,3H),1.78-1.58(m,3H),1.58-1.38(m,3H)。
實例211：(*R)-3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0596-2084
來自實例210所述之掌性SFC異構物分離之第二洗提異構物(19.7mg)係指定為(*R)：MS(ESI)：C31H34N6O4S之計算質量為586.2；m/z測得為587.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.31-8.27(m,1H),8.07(dd,J=7.8,1.8Hz,1H),7.46-7.42(m,1H),7.34(d,J=8.7Hz,1H),7.10-7.05(m,3H),6.82-6.76(m,1H),4.93(t,J=7.8Hz,1H),4.62-4.53(m,1H),4.39(d,J=14.2Hz,1H),4.11(d,J=14.2Hz,1H),3.75-3.68(m,1H),3.66-3.57(m,1H),3.57-3.49(m,1H),3.27(dd,J=13.2,3.6Hz,1H),3.17-3.01(m,2H),2.84-2.76(m,4H),2.26(s,3H),1.98-1.90(m,1H),1.82-1.75(m,1H),1.64-1.56(m,1H),1.47-1.39(m,1H),1.36-1.27(m,4H)。
實例212：(*S)-3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0596-2085
標題化合物(112.5mg，64%產率)係使用實例209所述之類似條件製備，其中使用(*R)-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物(中間物3)而非(R)-6,7,7a,8,9,10-六氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物。異構物之混合物係藉由掌性SFC分離(Chiralpak AD-H，動相：60% CO2、40% EtOH)，以提供二種非鏡像異構物。第一洗提異構物(41mg)係指定為(*S)：MS(ESI)：C32H36N6O4S之計算質量為600.3；m/z測得為601.3[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.28-8.26(m,1H),8.05-8.01(m,1H),7.45-7.41(m,1H),7.32(d,J=8.6Hz,1H),7.11-7.08(m,2H),7.07(s,1H),6.83-6.78(m,1H),4.95(t,J=7.8Hz,1H),4.49-4.39(m,2H),4.21-4.15(m,1H),4.12(d,J=14.2Hz,1H),3.74-3.69(m,1H),3.19-3.00(m,5H),2.82(s,3H),2.25(s,3H),1.70-1.47(m,3H),1.39-1.24(m,6H),1.21(t,J=5.4Hz,1H)。
實例213：(*R)-3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0597-2086
來自實例212所述之掌性SFC異構物分離之第二洗提異構物(41mg)係指定為(*R)：MS(ESI)：C32H36N6O4S之計算質量為600.3；m/z測得為601.3[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.29-8.26(m,1H),8.05-8.02(m,1H)7.46-7.42(m,1H),7.37-7.33(m,1H),7.11-7.08(m,2H),7.07(s,1H),6.82-6.79(m,1H),4.94(t,J=7.9Hz,1H),4.52-4.45(m,1H),4.42(d,J=14.3 Hz,1H),4.20-4.11(m,2H),3.76-3.68(m,1H),3.17-3.02(m,5H),2.80(s,3H),2.23(s,3H),1.70-1.55(m,2H),1.52-1.39(m,2H),1.38-1.23(m,6H)。
實例214：(R/S)-3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((1,1-二氧橋螺[苯并[b][1,4,5]氧雜噻氮呯-4,3'-氧呾]-2(3H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0598-2087
將DMF(0.75mL)在氮下在0℃下添加至2,3-二氫螺[苯并[b][1,4,5]氧雜噻氮呯-4,3'-氧呾]1,1-二氧化物(中間物7，71.7mg，0.297mmol)及氫化鈉(60%分散於礦物油中，41mg，1.0mmol)之混合物。在10分鐘後，添加乙基3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸酯溶液(中間物32，0.75ml，0.4M於DMF中，0.29mmol)，並允許混合物隔夜升溫至室溫。添加1M NaOH水溶液(0.9mL,0.9mmol)，並將反應攪拌2小時。將混合物過濾，且濾液係藉由製備型鹼性HPLC純化(XBridge C18，乙腈-水，20mM NH4OH)，以提供標題化合物(60mg，35%產率)。MS(ESI)：C31H32N4O6S之計算質量為588.2；m/z測得為589.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)d 7.86(dd,J=7.8,1.7Hz,1H),7.56(td,J=7.8,1.7Hz,1H),7.45-7.41(m,1H),7.38-7.33(m,2H),7.30(t,J=7.6,1.2Hz,1H),7.18-7.15(m,1H),7.06-7.03(m,1H),7.00-6.96(m,1H),4.93-4.85(m,1H),4.65-4.54(m,2H),4.45-4.38(m,1H),4.31(d,J=7.6Hz,1H),4.24(d,J=7.5Hz,1H),4.17(d,J=14.1Hz,1H),3.75-3.63(m,3H),3.09-3.00(m,1H),2.96-2.89(m,1H),2.74(s,3H),2.24(s,3H),1.36-1.21(m,4H)。
實例215：(*S)-3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((1,1-二氧橋螺[苯并[b][1,4,5]氧雜噻氮呯-4,3'-氧呾]-2(3H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0599-2088
3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((1,1-二氧橋螺[苯并[b][1,4,5]氧雜噻氮呯-4,3'-氧呾]-2(3H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸異構物之混合物(實例214)係藉由掌性SFC分離，以提供二種非鏡像異構物。第一洗提異構物(24.2mg)係指定為(*S)：MS(ESI)：C31H32N4O6S之計算質量為588.2；m/z測得為589.3[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.90-7.86(m,1H),7.58-7.53(m,1H),7.48-7.43(m,1H),7.41-7.33(m,2H),7.33-7.27(m,1H),7.22(s,1H),7.06-7.01(m,1H),6.91(d,J=7.8Hz,1H),4.87-4.81(m,1H),4.73-4.56(m,3H),4.43-4.34(m,1H),4.34-4.25(m,1H),4.10(d,J=13.7Hz,1H),3.86-3.79(m,1H),3.76-3.67(m,2H),3.10-3.00(m,1H),3.00-2.88(m,1H),2.70(s,3H),2.24(s,3H),1.37-1.21(m,4H)。
實例216：(*R)-3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((1,1-二氧橋螺[苯并[b][1,4,5]氧雜噻氮呯-4,3'-氧呾]-2(3H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0600-2089
來自實例215所述之掌性SFC異構物分離之第二洗提異構物(24.9mg)係指定為(*R)：MS(ESI)：C31H32N4O6S之計算質量為588.2；m/z測得為589.3[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.88(d,J=7.8Hz,1H),7.59-7.54(m,1H),7.49-7.45(m,1H),7.43-7.39(m,1H),7.37-7.34(m,1H),7.33-7.29(m,1H),7.22(s,1H),7.07-7.02(m,1H),6.91(d,J=7.7Hz,1H),4.88-4.79(m,1H),4.75-4.61(m,3H),4.42-4.34(m,1H),4.33-4.25(m,1H),4.09(d,J=13.8Hz,1H),3.89-3.77(m,1H),3.77-3.65(m,2H),3.09-3.00(m,1H),3.00-2.89(m,1H),2.70(s,3H),2.25(s,3H),1.37-1.27(m,4H)。
實例217：(R/S)-3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-苯并[f]吡啶并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0600-2090
標題化合物(42.7mg，18%產率)係使用實例209所述之類似條件製備，其中使用(*S)-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻 二氮呯5,5-二氧化物(中間物2)而非(R)-6,7,7a,8,9,10-六氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物。MS(ESI)：C32H36N6O4S之計算質量為600.3；m/z測得為601.3[M+H]+。
實例218：(R/S)-3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-(((*S)-7a-甲基-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)苯基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0601-2091
標題化合物(87mg，50%產率)係使用實例209所述之類似條件製備，其中使用(*S)-7a-甲基-6,7,7a,8,9,10-六氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物(中間物39)而非(R)-6,7,7a,8,9,10-六氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物。MS(ESI)：C32H36N6O4S之計算質量為600.3；m/z測得為601.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.44-8.38(m,1H),8.33-8.27(m,1H),7.51-7.43(m,1H),7.43-7.37(m,1H),7.21-7.11(m,1H),7.10-6.99(m,3H),5.01-4.90(t,J=7.8Hz,1H),4.82-4.70(dd,J=15.0,7.0Hz,1H),4.37-4.22(t,J=15.1Hz,1H),4.03-3.89(m,1H),3.81-3.51(m,3H),3.24-3.04(m,2H),2.92-2.81(m,1H),2.77(d,J=4.9Hz,3H),2.26(d,J=4.6Hz,3H),1.95-1.69(m,4H),1.40-1.22(m,4H),0.85(d,J=19.7Hz,3H)。
實例219：(*S)-3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-(((*S)-7a-甲基-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)苯基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0602-2092
(R/S)-3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-(((*S)-7a-甲基-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)苯基)丙酸異構物之混合物(實例218)係藉由掌性SFC分離(Chiralpak AD-H，動相：55% CO2、45% EtOH)，以提供二種非鏡像異構物。第一洗提異構物(45mg)係指定為(*S)：MS(ESI)：C32H36N6O4S之計算質量為600.3；m/z測得為601.5[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.39-8.36(m,1H),8.13(dd,J=7.7,1.9Hz,1H),7.45-7.35(m,2H),7.22-7.19(m,1H),7.07-7.01(m,2H),6.95-6.88(m,1H),4.96(t,J=7.8Hz,1H),4.72(d,J=15.1Hz,1H),4.27(d,J=15.2Hz,1H),3.98-3.88(m,1H),3.75-3.66(m,2H),3.59-3.51(m,1H),3.22-3.00(m,2H),2.85(d,J=14.7Hz,1H),2.80(s,3H),2.24(s,3H),1.93-1.80(m,2H),1.80-1.68(m,2H),1.37-1.19(m,4H),0.74(s,3H)。
實例220：(*R)-3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-(((*S)-7a-甲基-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)苯基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0602-2093
來自實例219所述之掌性SFC異構物分離之第二洗提異構物(44mg)係指定為(*R)：MS(ESI)：C32H36N6O4S之計算質量為600.3；m/z測得為601.5[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.36(dd,J=4.8,1.8Hz,1H),8.15(dd,J=7.7,1.9Hz,1H),7.49-7.43(m,1H),7.42-7.36(m,1H),7.21-7.16(s,1H),7.10-7.01(m,2H),6.92(dd,J=7.7,4.8Hz,1H),5.00-4.89(m,1H),4.76(d,J=15.0Hz,1H),4.25(d,J=15.0Hz,1H),3.98-3.86(m,1H),3.76-3.67(m,1H),3.59-3.49(m,2H),3.44-3.30(m,1H),3.24-3.04(m,2H),2.79(s,3H),2.26(s,3H),1.88-1.76(m,2H),1.72-1.65(m,2H),1.37-1.18(m,4H),0.80(s,3H)。
實例221：(R/S)-3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-(((*R)-7a-甲基-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)苯基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0603-2094
標題化合物(55.2mg，31.4%產率)係使用實例209所述之類似條件製備，其中使用(*R)-7a-甲基-6,7,7a,8,9,10-六氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物(中間物40)而非(R)-6,7,7a,8,9,10-六氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物。MS(ESI)：C32H36N6O4S之計算質量為600.3；m/z測得為601.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.44-8.38(m,1H),8.31-8.24(m,1H),7.50-7.37(m,2H),7.21-7.11(m,1H),7.09-6.98(m,3H),4.95(t,J=7.9Hz,1H),4.81-4.69(m,1H),4.36-4.21(m,1H),4.01-3.87(m,1H),3.77-3.49(m,3H),3.23-3.02(m,2H),2.90-2.79(m,1H),2.77 (d,J=4.9Hz,3H),2.25(d,J=4.6Hz,3H),1.91-1.66(m,4H),1.38-1.22(m,4H),0.83(d,J=20.1Hz,3H)。
實例222：(*S)-3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-(((*R)-7a-甲基-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)苯基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0604-2095
(R/S)-3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-(((*R)-7a-甲基-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)苯基)丙酸異構物之混合物(實例221)係藉由掌性SFC分離(Chiralpak AD-H，動相：60% CO2、40% EtOH)，以提供二種非鏡像異構物。第一洗提異構物(25mg)係指定為(*S)：MS(ESI)：C32H36N6O4S之計算質量為600.3；m/z測得為601.6[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.36(dd,J=4.8,1.8Hz,1H),8.14(dd,J=7.7,1.9Hz,1H),7.47-7.36(m,2H),7.15(s,1H),7.08-7.02(m,2H),6.91(dd,J=7.7,4.8Hz,1H),4.95(t,J=7.8Hz,1H),4.74(d,J=14.9Hz,1H),4.25(d,J=14.9Hz,1H),3.98-3.86(m,1H),3.78-3.67(m,1H),3.59-3.48(m,2H),3.20-3.01(m,2H),2.81-2.71(m,4H),2.26(s,3H),1.86-1.73(m,2H),1.70-1.62(m,2H),1.36-1.27(m,4H),0.77(s,3H)。
實例223：(*R)-3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-(((*R)-7a-甲基-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)苯基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0605-2096
來自實例222所述之掌性SFC異構物分離之第二洗提異構物(22mg)係指定為(*R)：MS(ESI)：C32H36N6O4S之計算質量為600.3；m/z測得為601.6[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.37(dd,J=4.8,1.8Hz,1H),8.13(dd,J=7.7,1.9Hz,1H),7.44-7.36(m,2H),7.20(s,1H),7.08-7.01(m,2H),6.91(dd,J=7.7,4.8Hz,1H),4.96(t,J=7.9Hz,1H),4.72(d,J=15.2Hz,1H),4.27(d,J=15.1Hz,1H),3.97-3.88(m,1H),3.74-3.66(m,2H),3.59-3.51(m,1H),3.18-3.00(m,2H),2.87-2.77(m,4H),2.24(s,3H),1.89-1.70(m,4H),1.35-1.26(m,4H),0.73(s,3H)。
實例224：(R/S)-3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-((5'-甲基-1',1'-二氧橋-5'H-螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0605-2097
標題化合物(82.7mg，48%產率)係使用實例214所述之類似條件製備，其中使用5'-甲基-2',3'-二氫-5'H-螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻 二氮呯]1',1'-二氧化物(中間物93)而非2,3-二氫螺[苯并[b][1,4,5]氧雜噻氮呯-4,3'-氧呾]1,1-二氧化物，標題化合物係藉由製備型酸性HPLC純化(XBridge C18，乙腈-含有0.05% TFA之水)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.30-8.22(m,2H),7.45(d,J=8.6Hz,1H),7.32(d,J=8.7Hz,1H),7.13-7.03(m,3H),6.99(dd,J=7.7,5.2Hz,1H),4.90(t,J=7.8Hz,1H),4.43-4.30(m,2H),3.77-3.68(m,1H),3.27-2.98(m,4H),2.97(s,3H),2.77(s,3H),2.23(s,3H),1.38-1.22(m,4H),1.01-0.82(m,4H)。
實例225：(*S)-3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-((5'-甲基-1',1'-二氧橋-5'H-螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0606-2098
(R/S)-3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-((5'-甲基-1',1'-二氧橋-5'H-螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)丙酸異構物之混合物(實例224)係藉由掌性SFC分離(Chiralpak AD-H，動相：55% CO2、45% EtOH)，以提供二種鏡像異構物。第一洗提異構物(34mg)係指定為(*S)：MS(ESI)：C31H34N6O4S之計算質量為586.2；m/z測得為587.5[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.28-8.23(m,1H),8.12-8.07(m,1H),7.46-7.41(m,1H),7.39-7.33(m,1H),7.16-7.13(m,1H),7.08-7.01(m,2H),6.90-6.86(m,1H),4.95(t,J=7.8Hz,1H),4.34(s,2H),3.77-3.67(m,1H),3.24-3.00(m,4H),2.97(s,3H),2.80(s,3H),2.23(s,3H),1.36-1.24(m,4H),0.93-0.80(m,4H)。
實例226：(*R)-3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-((5'-甲基-1',1'-二氧橋-5'H-螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0607-2099
來自實例225所述之掌性SFC異構物分離之第二洗提異構物(30mg)係指定為(*R)：MS(ESI)：C31H34N6O4S之計算質量為586.2；m/z測得為587.5[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.27-8.23(m,1H),8.12-8.06(m,1H),7.46-7.41(m,1H),7.39-7.34(m,1H),7.16(s,1H),7.07-7.00(m,2H),6.88(dd,J=7.8,4.7Hz,1H),4.95(t,1H),4.34(s,2H),3.75-3.68(m,1H),3.22-3.01(m,4H),2.97(s,3H),2.80(s,3H),2.23-2.21(m,3H),1.36-1.20(m,4H),0.93-0.82(m,4H)。
實例227：(R/S)-3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(6-甲基-5-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-3-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0607-2100
標題化合物(36.4mg，87%產率)係使用實例43所述之類似條件製備，其中使用8’-甲基-2,2’,3,3’,5,6-六氫螺[哌喃-4，-4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1',1'-二氧化物(中間物37)而非2,2’,3,3’,5,6-六氫螺[哌喃-4，-4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1',1'-二氧化物。MS(ESI)：C34H40N6O6S之計算質量為660.3；m/z測得為661.3[M+H]+。
實例228：(*S)-3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(6-甲基-5-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-3-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0608-2101
(R/S)-3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(6-甲基-5-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-3-基)丙酸異構物之混合物(實例227)係藉由掌性SFC分離(Chiralpak AS-H，動相：85% CO2、15% MeOH含有0.1% NH4OH)，以提供二種鏡像異構物。第一洗提異構物(44mg)係指定為(*S)：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.52(s,1H),8.30-8.25(m,1H),8.00-7.95(m,1H),7.68-7.56(m,2H),7.48(d,J=8.5Hz,1H),5.04(s,1H),4.52(d,J=15.1Hz,1H),4.37(d,J=15.1Hz,1H),4.05-3.91(m,2H),3.80-3.73(m,1H),3.65(d,J=10.8Hz,1H),3.56(s,1H),3.42(s,2H),2.90(s,3H),2.45(s,3H),2.39(s,3H),1.60-1.49(m,2H),1.48-1.25(m,12H)。
實例229：(*R)-3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(6-甲基-5-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-3-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0609-2102
來自實例228所述之異構物掌性SFC分離之第二洗提異構物(41mg)係指定為(*R)：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.49(s,1H),8.29-8.26(m,1H),8.00-7.96(m,1H),7.64-7.57(m,2H),7.47(d,J=8.6Hz,1H),5.04(s,1H),4.54(d,J=15.2Hz,1H),4.36(d,J=15.0Hz,1H),4.05-3.93(m,2H),3.78-3.72(m,1H),3.69-3.62(m,1H),3.60-3.53(m,1H),3.51-3.32(m,2H),2.90(s,3H),2.44(s,3H),2.39(s,3H),1.59-1.50(m,2H),1.47-1.19(m,12H)。
實例230：(*S)-3-(3-環丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((8'-氟-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0609-2103
標題化合物(82.6mg，97%產率)係使用實例186所述之類似條件製備，其中使用乙基3-(3-環丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)丙酸酯(在中間物106、步驟E的合成中製備)而非乙基(*S)-3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯，使用8'-氟-2',3'-二氫螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1',1'-二氧化物(中間物80)而非(*S)-7a-甲基-6,7,7a,8,9,10-六氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物，且水解反應在50℃下運行。MS(ESI)：C30H30FN5O5S之計算質量為591.2；m/z測得為592.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.27(d,J=3.0Hz,1H),8.05-7.98(m,1H),7.89(d,J=7.2Hz,1H),7.15-7.10(m,1H),7.10-7.04(m,2H),6.69(d,J=7.2Hz,1H),4.91(t,J=7.9Hz,1H),4.32(s,2H),3.62-3.44(m,2H),3.23-3.10(m,1H),3.03-2.94(m,1H),2.65(s,3H),2.30(s,3H),2.01-1.93(m,1H),1.22-1.06(m,6H),0.57-0.46(m,2H)。
實例231：(R/S)-3-(1-(環丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0610-2104
標題化合物(223mg，71.6%產率)係使用實例11所述之類似條件製備，其中使用(*S)-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物(中間物2)而非(*S)-7a-甲基6,7,7a,8,9,19-六氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d[1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物，且標題化合物係藉由製備型鹼性HPLC純化(XBridge C18，乙腈-水，20mM NH4OH)。MS(ESI)： C33H38N6O4S之計算質量為614.3；m/z測得為615.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.21-8.14(m,1H),7.94-7.87(m,1H),7.25-7.07(m,3H),6.95-6.88(m,1H),6.80(d,J=7.8Hz,1H),6.63(dt,J=8.3,4.5Hz,1H),4.89-4.75(m,1H),4.43-4.21(m,4H),4.21-4.06(m,1H),3.99(t,J=15.4Hz,1H),3.23-2.95(m,3H),2.95-2.76(m,1H),2.66(d,J=17.6Hz,3H),2.00(s,3H),1.64-1.04(m,8H),0.60-0.46(m,2H),0.46-0.31(m,2H)。
實例232：(*S)-3-(1-(環丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0611-2105
(R/S)-3-(1-(環丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸異構物之混合物(實例231)係藉由掌性SFC分離(Chiralpak OZ-H，動相：60% CO2、40% EtOH)，以提供二種非鏡像異構物。第一洗提異構物(105mg)係指定為(*S)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.22(d,J=4.4Hz,1H),7.95(d,J=7.5Hz,1H),7.30-7.24(m,2H),7.21-7.16(m,1H),6.97-6.90(m,2H),6.70(t,J=6.0Hz,1H),4.95-4.85(m,1H),4.47-4.33(m,4H),4.17-4.01(m,2H),3.29-3.01(m,3H),2.99-2.77(m,2H),2.76-2.65(m,3H),2.11(s,3H),1.63-1.28(m,7H),0.64-0.54(m,2H),0.49-0.37(m,2H)。
實例233：(*R)-3-(1-(環丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0612-2106
來自實例232所述之異構物掌性SFC分離之第二洗提異構物(120mg)係指定為(*R)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.20-8.14(m,1H),7.94-7.88(m,1H),7.20-7.10(m,3H),6.97(d,J=7.7Hz,1H),6.84-6.78(m,1H),6.63(dd,J=7.8,4.6Hz,1H),4.87-4.79(m,1H),4.40-4.10(m,5H),3.96(d,J=14.8Hz,1H),1.54-1.45(m,2H),3.17-3.01(m,3H),2.93-2.81(m,1H),2.71-2.55(m,4H),2.00(s,3H),1.63-1.54(m,1H),1.30-1.24(m,3H),1.15-1.04(m,1H),0.57-0.49(m,2H),0.42-0.35(m,2H)。
實例234：(R/S)-3-(1-(環丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0612-2107
標題化合物(196mg，71%產率)係使用實例11所述之類似條件製備，其中使用(*R)-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物(中間物3)而非(*S)-7a-甲基6,7,7a,8,9,19-六氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d[1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物，且標題化合物係藉由製備型鹼性HPLC純化(XBridge C18，乙腈-水，20mM NH4OH)。MS(ESI)：C33H38N6O4S之計算質量為614.3；m/z測得為615.3[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.17(d,J=4.9Hz,1H),7.95-7.87(m,1H),7.25-7.08(m,3H),6.94-6.86(m,1H),6.84-6.77(m,1H),6.63(dt,J=7.7,4.1Hz,1H),4.83(t,J=7.5Hz,1H),4.42-4.21(m,4H),4.21-4.07(m,1H),4.07-3.92(m,1H),3.23-2.76(m,5H),2.74-2.59(m,4H),2.01(s,3H),1.66-1.07(m,6H),0.61-0.48(m,2H),0.40(dd,J=9.5,5.0Hz,2H)。
實例235：(*R)-3-(1-(環丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0613-2108
(R/S)-3-(1-(環丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸異構物之混合物(實例234)係藉由掌性SFC分離(Chiralpak AD-H，動相：60% CO2、40% MeOH)，以提供二種非鏡像異構物。第一洗提異構物(100mg)係指定為(*R)：MS(ESI)：C33H38N6O4S之計算質量為614.3；m/z測得為615.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.29- 8.25(m,1H),8.05-8.00(m,1H),7.37-7.28(m,2H),7.14-7.07(m,3H),6.80(dd,J=7.8,4.7Hz,1H),4.97(t,J=7.6Hz,1H),4.49-4.40(m,4H),4.21-4.08(m,2H),3.19-2.98(m,5H),2.84(s,3H),2.24(s,3H),1.70-1.46(m,3H),1.40-1.09(m,4H),0.65-0.59(m,2H),0.51-0.42(m,2H)。
實例236：(*S)-3-(1-(環丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0614-2109
來自實例235所述之掌性SFC異構物分離之第二洗提異構物(98mg)係指定為(*S)：MS(ESI)：C33H38N6O4S之計算質量為614.3；m/z測得為615.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.29-8.24(m,1H),8.05-7.99(m,1H),7.37-7.30(m,2H),7.15-7.03(m,3H),6.79(s,1H),4.99-4.91(m,1H),4.52-4.38(m,4H),4.21-4.09(m,2H),3.22-2.99(m,5H),2.81(s,3H),2.22(s,3H),1.67-1.23(m,7H),0.67-0.59(m,2H),0.50-0.45(m,2H)。
實例237：(R/S)-3-(6-((1,1-二氧橋螺[苯并[b][1,4,5]氧雜噻氮呯-4,3'-氧呾]-2(3H)-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0615-2110
標題化合物(129mg，91%產率)係使用實例186所述之類似條件製備，其中使用2,3-二氫螺[苯并[b][1,4,5]氧雜噻氮呯-4,3'-氧呾]1,1-二氧化物(中間物7)而非(*S)-7a-甲基-6,7,7a,8,9,10-六氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物，使用乙基3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(6-(羥甲基)-5-甲基吡啶-2-基)丙酸酯(中間物108)而非乙基(*S)-3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯，且水解反應隔夜運行。MS(ESI)：C29H31N5O6S之計算質量為577.2；m/z測得為578.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.99-7.87(m,1H),7.67-7.57(m,1H),7.50-7.42(m,1H),7.42-7.27(m,3H),7.24-7.17(m,1H),6.85(d,J=8.0Hz,1H),5.16-5.04(m,1H),4.92-4.75(m,3H),4.75-4.52(m,3H),4.40-4.25(m,1H),4.04-3.78(m,2H),3.38-3.26(m,1H),2.96-2.73(m,4H),2.43(s,3H),1.69-1.52(m,3H),1.52-1.43(m,1H)。
實例238：(*S)-3-(6-((1,1-二氧橋螺[苯并[b][1,4,5]氧雜噻氮呯-4,3'-氧呾]-2(3H)-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0615-2111
(R/S)-3-(6-((1,1-二氧橋螺[苯并[b][1,4,5]氧雜噻氮呯-4,3'-氧呾]-2(3H)-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸異構物之混合物(實例237)係藉由掌性SFC分離(Chiralpak AD-H，動相：70% CO2、30% MeOH)，以提供二種鏡像異構物。第一洗提異構物(50mg)係指定為(*S)：MS(ESI)：C29H31N5O6S之計算質量為577.2；m/z測得為578.3[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.92(dd,J=7.8,1.7Hz,1H),7.63-7.59(m,1H),7.47-7.44(m,1H),7.39-7.32(m,2H),7.31-7.28(m,1H),7.20-7.15(m,1H),6.85-6.82(m,1H),5.09-5.03(m,1H),4.91-4.79(m,4H),4.68-4.59(m,3H),4.34-4.28(m,1H),4.00-3.92(m,1H),3.88-3.82(m,1H),3.30-3.21(m,1H),2.86(d,J=12.1Hz,1H),2.79(s,3H),2.44(s,3H),1.62-1.57(m,3H)。
實例239：(*R)-3-(6-((1,1-二氧橋螺[苯并[b][1,4,5]氧雜噻氮呯-4,3'-氧呾]-2(3H)-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0616-2112
來自實例238所述之掌性SFC異構物分離之第二洗提異構物(48mg)係指定為(*R)：MS(ESI)：C29H31N5O6S之計算質量為577.2；m/z測得為578.4[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.91(dd,J=7.8,1.6Hz,1H),7.63-7.58(m,1H),7.47-7.43(m,1H),7.38-7.31(m,2H),7.30-7.28(m,1H),7.22-7.18(m,1H),6.85(d,J=7.9Hz,1H),5.10-5.04(m,1H),4.91-4.77(m,4H),4.69-4.57(m,3H),4.33-4.28(m,1H),3.98-3.91(m,1H),3.87-3.81(m,1H), 3.31-3.24(m,1H),2.89-2.82(m,1H),2.79(s,3H),2.43(s,3H),1.62-1.57(m,3H)。
實例240：(R/S)-3-(6-((1',1'-二氧橋螺[氧呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0617-2113
標題化合物(118mg，85%產率)係使用實例186所述之類似條件製備，其中使用2',3'-二氫螺[氧呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1',1'-二氧化物(中間物59)而非(*S)-7a-甲基-6,7,7a,8,9,10-六氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物，使用乙基3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(6-(羥甲基)-5-甲基吡啶-2-基)丙酸酯(中間物108)而非乙基(*S)-3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯，且水解反應隔夜運行。MS(ESI)：C28H30N6O6S之計算質量為578.2；m/z測得為579.3[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.63-8.51(m,1H),8.31-8.17(m,1H),7.70-7.43(m,1H),7.41-7.28(m,2H),7.20(d,J=8.7Hz,1H),6.86(d,J=7.8Hz,1H),5.17-5.03(m,1H),5.03-4.88(m,2H),4.88-4.76(m,2H),4.76-4.61(m,3H),4.41-4.34(m,1H),4.18-3.91(m,2H),3.37-3.26(m,1H),2.97-2.77(m,4H),2.42(s,3H),1.64-1.55(m,3H)。
實例241：(*S)-3-(6-((1',1'-二氧橋螺[氧呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0618-2114
(R/S)-3-(6-((1',1'-二氧橋螺[氧呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸異構物之混合物(實例240)係藉由掌性SFC分離(Chiralpak AD-H，動相：70% CO2、30% MeOH)，以提供二種鏡像異構物。第一洗提異構物(42mg)係指定為(*S)：MS(ESI)：C28H30N6O6S之計算質量為578.2；m/z測得為579.3[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.61-8.56(m,1H),8.26(d,J=7.6Hz,1H),7.40-7.33(m,2H),7.30-7.27(m,1H),7.25-7.18(m,1H),6.94-6.85(m,1H),5.15-5.00(m,1H),5.00-4.75(m,4H),4.70-4.59(m,3H),4.39-4.31(m,1H),4.10-4.00(m,1H),4.00-3.90(m,1H),3.36-3.23(m,1H),2.88-2.76(m,4H),2.40(s,3H),1.63-1.55(m,3H)。
實例242：(*R)-3-(6-((1',1'-二氧橋螺[氧呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0618-2115
來自實例241所述之掌性SFC異構物分離之第二洗提異構物(44mg)係指定為(*R)：MS(ESI)：C28H30N6O6S之計算質量為578.2；m/z測得為579.3[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.61-8.54(m,1H),8.29-8.23(m,1H),7.41-7.33(m,2H),7.30-7.27(m,1H),7.23-7.16(m,1H),6.92-6.84(m,1H),5.13-5.01(m,1H),4.94-4.74(m,4H),4.69-4.60(m,3H),4.36-4.26(m,1H),4.06-3.90(m,2H),3.33-3.25(m,1H),2.85-2.76(m,4H),2.42-2.38(m,3H),1.62-1.55(m,3H)。
實例243：(R/S)-3-(6-((1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0619-2116
標題化合物(63mg，33%產率)係使用實例186所述之類似條件製備，其中使用2',3'-二氫螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1',1'-二氧化物(中間物5)而非(*S)-7a-甲基-6,7,7a,8,9,10-六氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物，使用乙基3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(6-(羥甲基)-5-甲基吡啶-2-基)丙酸酯(中間物108)而非乙基(*S)-3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯，且水解反應隔夜運行。MS(ESI)：C28H30N6O5S之計算質量為562.2；m/z測得為563.2[M+H]+。
實例244：(*S)-3-(6-((1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0620-2117
(R/S)-3-(6-((1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸異構物之混合物(實例243)係藉由掌性SFC分離(Chiralpak AD-H，動相：80% CO2、20% EtOH)，以提供二種鏡像異構物。第一洗提異構物(29mg)係指定為(*S)：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.47(dd,J=4.9,2.0Hz,1H),8.31(dd,J=7.6,2.0Hz,1H),7.38(d,J=7.8Hz,1H),7.32(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.26-7.21(m,2H),7.01(d,J=7.9Hz,1H),4.99(t,J=7.4Hz,1H),4.62(q,J=7.3Hz,2H),4.51-4.37(m,2H),3.73-3.53(m,2H),3.30-3.23(m,1H),2.91-2.83(m,4H),2.62-2.56(m,2H),2.41-2.39(m,3H),1.24-1.11(m,2H),0.91(t,J=7.3Hz,3H)。
實例245：(*R)-3-(6-((1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0620-2118
來自實例244所述之異構物掌性SFC分離之第二洗提異構物(28mg)係指定為(*R)：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.47(dd,J=4.9,2.0Hz,1H),8.31(dd,J=7.6,1.9Hz,1H),7.37(d,J=7.9Hz,1H),7.32(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.30-7.21(m,2H),7.02(d,J=7.9Hz,1H),4.99(t,J=7.5Hz,1H),4.62(q,J=7.3Hz,2H),4.50-4.36(m,2H),3.71-3.52(m,2H),3.28-3.20(m,1H),2.90-2.82(m,4H),2.62-2.55(m,2H),2.40(s,3H),1.23-1.11(m,2H),0.91(t,J=7.2Hz,3H)。
實例246：3-(7-(二氟甲氧基)-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸及其三氟乙酸鹽。
Figure 108129422-A0202-12-0621-2119
向甲基3-(7-(二氟甲氧基)-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)丙酸酯(實例1，步驟B，112mg，0.276mmol)於THF(4.5mL)中之溶液依序添加(R)-6,7,7a,8,9,10-六氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物(中間物4,99.2mg，0.414mmol)、三苯膦聚苯乙烯樹脂(184mg,3mmol/g,0.552mmol)、及DIAD(0.108mL,0.553mmol)。將反應混合物在室溫下在空氣下攪拌18小時。添加第二部分之三苯膦聚苯乙烯樹脂及DIAD(上述相同量)，並將反應混合物在室溫下攪拌3小時。添加第三部分之三苯膦聚苯乙烯樹脂及DIAD(上述相同量)，並將反應混合物在室溫下攪拌2.5小時。將反應混合物過濾，並將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於MeOH(4mL)及NaOH水溶液(1.0M,0.83mL,0.83mmol)之混合物。接著將反應 混合物在90℃油浴中加熱80分鐘。以1N HCl水溶液將反應混合物之pH調整至pH 3，且接著濃縮反應混合物。殘餘物係藉由製備型HPLC純化(10至90% CH3CN-H2O，0.1% TFA)，以提供標題化合物及其三氟乙酸鹽(72mg)。MS(ESI)：C29H30F2N6O5S之計算質量為612.2；m/z測得為613.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.42-8.27(m,1H),8.24(td,J=5.8,2.2,Hz,1H),7.67(s,1H),7.16-6.90(m,5H),6.88-6.46(m,1H),5.04-4.85(m,1H),4.64-4.41(m,6H),3.83-3.64(m,2H),3.44(ddd,J=15.9,12.6,3.8Hz,1H),3.14-2.93(m,3H),2.28(d,J=9.1Hz,3H),2.18-1.96(m,2H),1.94-1.58(m,2H)。
實例247：(*S)-3-(7-(二氟甲氧基)-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0622-2120
3-(7-(二氟甲氧基)-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸三氟乙酸鹽異構物之混合物(實例246，67mg)係藉由掌性SFC分離(固定相：Chiralpak AD-H 5μm 250×20mm，動相：70% CO2、30% EtOH)，以提供二種非鏡像異構物。第一洗提異構物(20mg,36%)係指定為(*S)：MS(ESI)：C29H30F2N6O5S之計算質量為612.2；m/z測得為613.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,MeOH-d 4)δ 8.27(dd,J=4.8,1.8Hz,1H),8.04(dd,J=7.6,2.0Hz,1H),7.74(s,1H),7.27-6.84(m,6H),4.64(t,J=7.8Hz,1H),4.50-4.41(m,4H),4.39-4.31(m,1H),4.25-4.17(m,1H),3.61(dt,J=10.9,5.6Hz, 1H),3.54-3.49(m,1H),3.23-3.03(m,3H),2.92(t,J=12.9Hz,1H),2.27(s,3H),2.04-1.90(m,1H),1.81-1.70(m,1H),1.69-1.55(m,1H),1.52-1.43(m,1H)。
實例248：(*R)-3-(7-(二氟甲氧基)-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0623-2121
來自實例247所述之掌性SFC分離之第二洗提異構物(22mg,39%)係指定為(*R)：MS(ESI)：C29H30F2N6O5S之計算質量為612.2；m/z測得為613.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,MeOH-d 4)δ 8.27(dd,J=4.8,1.8Hz,1H),8.05(dd,J=7.6,2.0Hz,1H),7.72(s,1H),7.26-6.83(m,6H),4.65(t,J=8.1Hz,1H),4.48-4.40(m,4H),4.39-4.33(m,1H),4.26-4.18(m,1H),3.68-3.58(m,1H),3.57-3.50(m,1H),3.17(dd,J=13.6,3.5Hz,1H),3.11(d,J=8.1Hz,2H),2.99-2.89(m,1H),2.27(s,3H),2.01-1.88(m,1H),1.84-1.73(m,1H),1.72-1.56(m,1H),1.50-1.39(m,1H)。
實例249：3-(7-(二氟甲氧基)-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-4-乙基-1,1-二氧橋-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸及其三氟乙酸鹽。
Figure 108129422-A0202-12-0624-2122
將(R)-4-乙基-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯1,1-二氧化物(中間物91，75.3mg，0.330mmol)溶解於DMF(0.75mL)。將溶液於冰浴中冷卻，並添加NaH(60%分散於礦物油中，39.6mg，0.990mmol)。將混合物在冰浴中攪拌10分鐘。添加甲基3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-3-(7-(二氟甲氧基)-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸酯於DMF中之溶液(實例1、步驟C，1.0mL，0.30M，0.30mmol)。將反應混合物在冰浴中攪拌40分鐘。添加NaOH水溶液(0.60mL,1.0M,0.60mmol)，並將混合物在60℃油浴中加熱30分鐘。將反應混合物過濾，將濾液在減壓下濃縮，且藉由製備型HPLC純化(10至90% CH3CN-H2O，0.1% TFA)，以提供呈白色粉末之標題化合物及其三氟乙酸鹽(94.6mg)。MS(ESI)：C28H29F2N5O6S之計算質量為601.2；m/z測得為602.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.48(dd,J=4.6,2.0Hz,1H),8.25(dd,J=7.8,1.8Hz,1H),7.74(d,J=1.0Hz,1H),7.30-7.24(m,1H),7.18-7.09(m,3H),6.99(s,1H),6.69(t,J=72.8Hz,1H),4.68-4.61(m,1H),4.48-4.37(m,5H),4.05(dd,J=14.4,1.3Hz,1H),3.62.-3.52(m,1H),3.18-3.06(m,3H),2.31(s,3H),1.75-1.61(m,1H),1.55-1.40(m,1H),0.99(t,J=7.3Hz,3H)。
實例250：(*S)-3-(7-(二氟甲氧基)-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-4-乙基-1,1-二氧橋-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0625-2123
3-(7-(二氟甲氧基)-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-4-乙基-1,1-二氧橋-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸及其三氟乙酸鹽之混合物(實例249，92mg)係藉由掌性SFC分離(固定相：Chiralpak AD-H 5μm 250×20mm，動相：80% CO2、20% MeOH)，以提供二種非鏡像異構物。第一洗提異構物(36mg,44%)係指定為(*S)：MS(ESI)：C28H29F2N5O6S之計算質量為601.2；m/z測得為602.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,MeOH-d 4)δ 8.46(br s,1H),8.29(dd,J=7.8,1.8Hz,1H),7.71(s,1H),7.41(dd,J=7.6,5.1,Hz,1H),7.30-7.24(m,1H),7.24-6.86(m,4H),4.64(t,J=7.6Hz,1H),4.58(d,J=13.6Hz,1H),4.41(s,3H),4.32-4.22(m,1H),3.94(d,J=13.6Hz,1H),3.68(dd,J=15.4,10.4Hz,1H),3.16-3.06(m,2H),2.98-2.89(m,1H),2.33(s,3H),1.62-1.49(m,1H),1.41-1.24(m,1H),0.90(t,J=7.3Hz,3H)。
實例251：(*R)-3-(7-(二氟甲氧基)-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-4-乙基-1,1-二氧橋-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0626-2124
來自藉由實例250所述之掌性SFC分離之混合物的第二洗提異構物(34mg,42%)係指定為(*R)：MS(ESI)：C28H29F2N5O6S之計算質量為601.2；m/z測得為602.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,MeOH-d 4)δ 8.46(br s,1H),8.29(dd,J=7.6,2.0Hz,1H),7.74(s,1H),7.41(dd,J=7.6,5.1,Hz,1H),7.28-7.24(m,1H),7.24-6.85(m,4H),4.64(br t,J=7.6Hz,1H),4.56(d,J=14.2Hz,1H),4.42(s,3H),4.28-4.19(m,1H),3.94(d,J=14.2Hz,1H),3.67(dd,J=15.4,10.4,Hz,1H),3.20-3.00(m,2H),2.93(d,J=14.2Hz,1H),2.32(s,3H),1.60-1.48(m,1H),1.36-1.23(m,1H),0.89(t,J=7.3Hz,3H)。
實例252：3-(3-((1',1'-二氧橋螺[氧呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0626-2125
將DMF(1.1mL)添加至已被冷卻至0℃之2',3'-二氫螺[氧呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1',1'-二氧化物(中間物59，71mg，0.29 mmol)及氫化鈉(60%分散於礦物油中，13mg，0.33mmol)之混合物。在10分鐘後，添加乙基3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸酯(中間物31，90mg，0.23mmol)於DMF(0.45mL)中之溶液，並允許混合物升溫至室溫。在2小時後，添加額外氫化鈉(15mg)，並允許混合物攪拌隔夜。將混合物過濾，且濾液係藉由逆相HPLC純化(乙腈-含有0.05% NH4OH之水)，以提供標題化合物(14mg,11%)。MS(ESI)：C29H31N5O6S之計算質量為577.2；m/z測得為578.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.63-8.58(m,1H),8.22(dd,J=7.6,1.9Hz,1H),7.54-7.47(m,2H),7.38(d,J=8.7Hz,1H),7.17(d,J=1.8Hz,1H),7.10-7.02(m,2H),4.90-4.80(m,1H),4.70-4.60(m,2H),4.46-4.35(m,4H),4.25(s,2H),3.79(s,2H),2.71(s,3H),2.58-2.54(m,2H),2.17(s,3H),1.49-1.42(m,3H)。
實例253：3-(3-(((S)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0627-2126
步驟A：乙基(E)-3-(3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙烯酸酯。將含有7-溴-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(中間物110，441mg，1.66mmol)、乙酸鈉(372mg,4.54mmol)、Herrmann氏催化劑(172mg,0.183mmol)、丙烯酸乙酯(0.8mL,7.4mmol)、及DMA(7mL)之混合物放入密封管並在150℃下在微波反應器中加熱。在1小時後，將混合物冷卻至室溫。添加乙酸乙酯，並將混合物過濾通過矽藻土。添加己烷並將有機溶液依序用水及鹽水洗滌。將有機層用MgSO4乾燥、過濾、並與來自以55mg的7-溴-3-(三氟 甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶開始之分開、小規模反應之有機層合併。合併之有機層被吸收至矽藻土上以藉由快速管柱層析法純化(己烷-乙酸乙酯)，以提供標題化合物(407mg,77%)。MS(ESI)：C12H10F3N3O2之計算質量為285.1；m/z測得為286.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.22(d,J=7.3Hz,1H),7.96(s,1H),7.68(d,J=16.0Hz,1H),7.26-7.20(m,1H),6.58(d,J=16.0Hz,1H),4.36-4.28(m,2H),1.41-1.33(m,3H)。
步驟B：乙基3-(3-(乙醯氧基甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯。將三乙胺(0.35mL,2.5mmol)及[Rh(COD)Cl]2(55mg,0.11mmol)依序添加至乙基(E)-3-(3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙烯酸酯(283mg,0.992mmol)及2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苄基乙酸酯(中間物20，583mg，2.01mmol)於1,4-二
Figure 108129422-A0202-12-0628-840
烷(3mL)及水(1.5mL)中之漿液。將反應容器加熱至95℃。在45分鐘後，添加乙酸乙酯、己烷、及半飽和氯化鈉水溶液。將雙相混合物分離。將有機層用Na2SO4乾燥、過濾、並與來自以100mg的乙基(E)-3-(3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙烯酸酯開始之分開、小規模反應之有機層合併。添加矽藻土，並將漿液在減壓下濃縮至乾。固體係藉由快速管柱層析法純化(己烷-乙酸乙酯)，以提供標題化合物(408mg)，其不經進一步純化即供使用。MS(ESI)：C22H22F3N3O4之計算質量為449.2；m/z測得為450.1[M+H]+。
步驟C：乙基3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯。將碳酸鉀(304mg,2.2mmol)在室溫下添加至乙基3-(3-(乙醯氧基甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(390mg,0.868mmol)於乙醇(7mL)中之溶液。在18小時後，將混合物分配在乙酸乙酯、己烷、與水之間。將層分離並將有機層用鹽水洗滌、用Na2SO4乾燥、過濾、且接著被吸收至矽藻土上。藉由快速管柱層析法純化(己烷-乙酸乙酯)提供呈黃色發泡體之標題化合物(219mg,62%)。MS(ESI)：C20H20F3N3O3之計算質量為407.1；m/z測得為408.1[M+H]+。
步驟D：乙基3-(3-(((S)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯。將二異丙基偶氮二羧酸酯(0.0725mL,0.363mmol)在室溫下添加至乙基3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-(三氟甲基)-[1,2,4]三 唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(100mg,0.245mmol)、(S)-6,7,7a,8,9,10-六氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物(中間物75，89mg，0.37mmol)、及三苯膦(123mg,0.368mmol)於THF(1mL)中之混合物。在2小時後，添加額外二異丙基偶氮二羧酸酯(0.0725mL)及三苯膦(100mg)。在20分鐘後，將混合物過濾通過矽藻土，且接著濾液被吸收至矽藻土上。藉由快速管柱層析法純化(己烷-乙酸乙酯)提供標題化合物(137mg,89%)。MS(ESI)：C30H31F3N6O4S之計算質量為628.2；m/z測得為629.2[M+H]+。
步驟E：3-(3-(((S)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。將含有乙基3-(3-(((S)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(137mg,0.218mmol)、1M NaOH水溶液(0.44mL,0.44mmol)、及THF(1mL)之混合物在室溫下攪拌隔夜。添加1M HCl水溶液直到反應混合物之pH為3至4。添加乙酸乙酯，並將所得雙相混合物分離。將有機層用鹽水洗滌、用Na2SO4乾燥、過濾、在減壓下濃縮至乾、且藉由逆相HPLC純化(乙腈-水含有0.05% NH4OH)。收集製備型鹼性HPLC所產生之純流份、在減壓下濃縮、以1M HCl水溶液調整至pH 3至4、且接著用二氯甲烷萃取。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、用Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾，以提供標題化合物(47mg，36%產率)。MS(ESI)：C28H27F3N6O4S之計算質量為600.2；m/z測得為601.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 12.30(s,1H),8.51(d,J=7.1Hz,1H),8.38-8.32(m,1H),8.05-7.97(m,2H),7.35-7.24(m,2H),7.19-7.13(m,2H),6.97-6.87(m,1H),4.61-4.52(m,1H),4.37-4.13(m,3H),3.68-3.56(m,1H),3.56-3.45(m,1H),3.27-2.88(m,4H),2.23(s,3H),2.02-1.82(m,1H),1.76-1.55(m,2H),1.42(s,1H)。
實例254：(*S)-3-(3-(((S)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0630-1793
3-(3-(((S)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸異構物之混合物(實例253，47mg)係藉由掌性SFC分離(固定相：Chiralpak AD-H 5μm 250×20mm，動相：60% CO2、40% iPrOH)，以提供二種非鏡像異構物。第一洗提異構物(18mg)係指定為(*S)。MS：C28H27F3N6O4S之計算質量為600.2；m/z測得為600.2[M]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.50(d,J=7.1Hz,1H),8.37-8.32(m,1H),8.01(dd,J=7.7,1.8Hz,1H),7.98(s,1H),7.33-7.25(m,2H),7.18-7.12(m,2H),6.92(dd,J=7.8,4.7Hz,1H),4.61-4.53(m,1H),4.35-4.15(m,3H),3.69-3.57(m,1H),3.57-3.47(m,1H),3.21-2.92(m,4H),2.22(s,3H),1.94-1.81(m,1H),1.78-1.66(m,2H),1.41(s,1H)。
實例255：(*R)-3-(3-(((S)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0630-1794
來自實例254所述之掌性分離之第二洗提異構物(20mg)係指定為(*R)。MS：C28H27F3N6O4S之計算質量為600.2；m/z測得為600.2[M]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.50(d,J=7.2Hz,1H),8.35(dd,J=4.7,1.8Hz,1H),8.01(dd,J=7.8,1.8Hz,1H),7.98(s,1H),7.33-7.27(m,1H),7.24(d,J=1.9Hz,1H),7.16-7.12(m,2H),6.92(dd,J=7.8,4.7Hz,1H),4.60-4.51(m,1H),4.37-4.22(m,2H),4.20-4.11(m,1H),3.66-3.54(m,1H),3.50(s,1H),3.19-3.07(m,2H),3.04-2.87(m,2H),2.22(s,3H),2.00-1.89(m,1H),1.70-1.55(m,2H),1.47-1.37(m,1H)。
實例256：3-(3-(((R)-4-乙基-1,1-二氧橋-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0631-1795
標題化合物(118mg,77%)係使用實例253所述之類似條件製備，其中在步驟D中使用(R)-4-乙基-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯1,1-二氧化物(中間物91)而非(S)-6,7,7a,8,9,10-六氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物。MS(ESI)：C27H26F3N5O5S之計算質量為589.2；m/z測得為590.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 12.29(s,1H),8.58-8.53(m,1H),8.52-8.47(m,1H),8.26-8.21(m,1H),7.99-7.94(m,1H),7.47(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.36-7.28(m,2H),7.20-7.12(m,2H),4.59-4.50(m,1H),4.45(d,J=13.9Hz,1H),4.39-4.23(m,1H),3.93-3.83(m,1H),3.73- 3.61(m,1H),3.25-3.12(m,1H),3.12-2.98(m,1H),2.89-2.73(m,1H),2.26(s,3H),1.60-1.31(m,2H),0.96-0.88(m,3H)。
實例257：(*S)-3-(3-(((R)-4-乙基-1,1-二氧橋-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0632-1796
3-(3-(((R)-4-乙基-1,1-二氧橋-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸異構物之混合物(實例256)係藉由掌性SFC分離(固定相：Chiralpak AD-H 5μm 250×20mm，動相：60% CO2、40% MeOH)，以提供二種非鏡像異構物。第一洗提異構物(47mg)係指定為(*S)。MS：C27H26F3N5O5S之計算質量為589.2；m/z測得為589.2[M]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.56(dd,J=4.8,1.9Hz,1H),8.49(d,J=7.1Hz,1H),8.26-8.21(m,1H),7.94(s,1H),7.46(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),7.35-7.28(m,2H),7.19-7.11(m,2H),4.59-4.50(m,1H),4.45(d,J=13.9Hz,1H),4.40-4.29(m,1H),3.89(d,J=13.9Hz,1H),3.73-3.61(m,1H),3.18-3.05(m,1H),3.05-2.95(m,1H),2.86(d,J=15.3Hz,1H),2.26(s,3H),1.59-1.47(m,1H),1.43-1.32(m,1H),0.97-0.87(m,3H)。
實例258：(*R)-3-(3-(((R)-4-乙基-1,1-二氧橋-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0633-1797
來自實例257所述之掌性分離之第二洗提異構物(47mg)係指定為(*R)。MS：C27H26F3N5O5S之計算質量為589.2；m/z測得為589.2[M]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.57-8.53(m,1H),8.48(d,J=7.1Hz,1H),8.25-8.21(m,1H),7.93(s,1H),7.49-7.43(m,1H),7.34-7.29(m,1H),7.27(s,1H),7.18-7.10(m,2H),4.58-4.49(m,1H),4.45(d,J=13.9Hz,1H),4.33-4.23(m,1H),3.88(d,J=13.9Hz,1H),3.72-3.60(m,1H),3.17-3.05(m,1H),2.93(s,1H),2.78(d,J=15.3Hz,1H),2.26(s,3H),1.49-1.37(m,1H),1.27-1.13(m,1H),0.85-0.76(m,3H)。
實例259：3-(3-((1',1'-二氧橋螺[氧呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0633-1798
標題化合物(86mg)係使用實例7所述之類似條件製備，在步驟A中使用2',3'-二氫螺[氧呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1',1'-二氧化物 (中間物59)而非2',3'-二氫螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1',1'-二氧化物。MS(ESI)：C28H26F3N5O6S之計算質量為617.2；m/z測得為618.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.63-8.57(m,1H),8.33(d,J=7.1Hz,1H),8.24-8.19(m,1H),7.53-7.48(m,1H),7.23-7.16(m,2H),7.14-7.08(m,2H),4.88-4.80(m,1H),4.44-4.20(m,6H),3.84-3.72(m,2H),2.77-2.69(m,5H),2.20(s,3H)。
實例260：(*S)-3-(3-((1',1'-二氧橋螺[氧呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0634-1799
3-(3-((1',1'-二氧橋螺[氧呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸異構物之混合物(實例259，80mg)係藉由掌性SFC分離(固定相：Chiralpak AD-H 5μm 250×20mm，動相：65% CO2、30% iPrOH)，以提供二種鏡像異構物。第一洗提異構物(37mg)係指定為(*S)。MS(ESI)：C28H26F3N5O6S之計算質量為617.2；m/z測得為618.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.60(dd,J=4.9,1.9Hz,1H),8.36(d,J=7.2Hz,1H),8.24-8.20(m,1H),7.53-7.48(m,1H),7.28-7.21(m,2H),7.18-7.13(m,2H),4.88-4.79(m,1H),4.45-4.22(m,6H),3.85-3.71(m,2H),3.02(d,J=7.5Hz,2H),2.72(s,3H),2.20(s,3H)。
實例261：(*R)-3-(3-((1',1'-二氧橋螺[氧呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0635-1800
來自實例260所述之掌性分離之第二洗提異構物(39mg)係指定為(*R)。MS(ESI)：C28H26F3N5O6S之計算質量為617.2；m/z測得為618.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.62-8.58(m,1H),8.32(d,J=7.1Hz,1H),8.22(dd,J=7.7,1.9Hz,1H),7.50(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),7.21-7.15(m,2H),7.13-7.08(m,2H),4.86-4.79(m,1H),4.44-4.20(m,6H),3.84-3.72(m,2H),2.72-2.69(m,5H),2.19(s,3H)。
實例262：(*S)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧橋-7a,8,10,11-四氫-[1,4]
Figure 108129422-A0202-12-0635-836
并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0635-1801
標題化合物(49mg)係使用實例7所述之類似條件製備，在步驟A中使用(*S)-6,7,7a,8,10,11-六氫-[1,4]
Figure 108129422-A0202-12-0636-838
并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物(中間物13)而非2',3'-二氫螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1',1'-二氧化物，且在步驟B中使用下列掌性SFC分離條件：固定相：Chiralpak AD-H 5μm 250×20mm，動相：50% CO2、50% EtOH。標題化合物係第一洗提異構物且指定為(*S,*S)。MS(ESI)：C29H29F3N6O5S之計算質量為630.2；m/z測得為631.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.41-8.33(m,2H),8.05-8.00(m,1H),7.29-7.24(m,1H),7.24-7.11(m,3H),7.01-6.95(m,1H),4.84-4.74(m,1H),4.36-4.21(m,3H),4.21-4.11(m,1H),3.84-3.75(m,1H),3.66-3.55(m,2H),3.53-3.39(m,2H),3.31-3.24(m,1H),3.24-3.13(m,1H),3.09-2.96(m,2H),2.70(s,3H),2.15(s,3H)。
實例263：(*R)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧橋-7a,8,10,11-四氫-[1,4]
Figure 108129422-A0202-12-0636-837
并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0636-1802
來自實例262所述之掌性分離之第二洗提異構物(45mg)係指定為(*R,*S)。MS(ESI)：C29H29F3N6O5S之計算質量為630.2；m/z測得為631.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.38-8.32(m,2H),8.05-7.99(m,1H),7.29-7.20(m,2H),7.18-7.07(m,2H),7.00-6.94(m,1H),4.91-4.80(m,1H),4.39-4.28(m,2H),4.25-4.05(m,2H),3.62-3.41(m,4H),3.24-3.08(m,3H),3.01-2.84(m,2H),2.74(s,3H),2.13(s,3H)。
實例264：3-(3-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0637-1803
標題化合物(92mg)係使用實例7所述之類似條件製備，在步驟A中使用(R)-6,7,7a,8,9,10-六氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物(中間物4)而非2',3'-二氫螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1',1'-二氧化物。MS(ESI)：C29H29F3N6O4S之計算質量為614.2；m/z測得為615.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 12.32(s,1H),8.44-8.37(m,1H),8.37-8.31(m,1H),8.04-7.97(m,1H),7.32-7.23(m,1H),7.23-7.12(m,3H),6.95-6.88(m,1H),4.88-4.76(m,1H),4.41-4.12(m,3H),3.67-3.54(m,1H),3.54-3.43(m,1H),3.18-2.86(m,4H),2.78-2.69(m,3H),2.26-2.19(m,3H),1.97-1.79(m,1H),1.75-1.54(m,2H),1.48-1.36(m,1H)。
實例265：3-(3-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫苯并[f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0638-1804
標題化合物(109mg)係使用實例7所述之類似條件製備，在步驟A中使用(R)-6,7,7a,8,9,10-六氫苯并[f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物(中間物83)而非2',3'-二氫螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1',1'-二氧化物。MS(ESI)：C30H30F3N5O4S之計算質量為613.2；m/z測得為614.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 12.34(s,1H),8.41(t,J=6.4Hz,1H),7.77-7.66(m,1H),7.51-7.41(m,1H),7.30-7.24(m,1H),7.22-7.12(m,3H),7.07-6.93(m,2H),4.89-4.76(m,1H),4.27-3.88(m,3H),3.27(s,2H),3.17-3.04(m,2H),3.04-2.80(m,2H),2.78-2.70(m,3H),2.28-2.19(m,3H),1.98-1.52(m,3H),1.36(s,1H)。
實例266：(*S)-3-(3-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫苯并[f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0638-1805
3-(3-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫苯并[f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸異構物之混合物(實例265，98mg)係藉由掌性SFC分離(固定相：Chiralpak AD-H 5μm 250×20mm，動相：60% CO2、40% iPrOH)，以提供二種非鏡像異構物。第一洗提異構物(39mg)係指定為(*S)。MS(ESI)：C30H30F3N5O4S之計算質量為613.2；m/z測得為614.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 12.35(s,1H),8.40(d,J=7.1Hz,1H),7.75-7.67(m,1H),7.49-7.40(m,1H),7.29-7.23(m,1H),7.20(d,J=2.0Hz,1H),7.18-7.11(m,2H),7.05-6.92(m,2H),4.83(t,J=7.8Hz,1H),4.25-3.99(m,3H),3.30-3.22(m,2H),3.15-3.03(m,2H),3.03-2.93(m,1H),2.85(s,1H),2.75(s,3H),2.23(s,3H),2.01-1.85(m,1H),1.75-1.53(m,2H),1.40-1.32(m,1H)。
實例267：(*R)-3-(3-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫苯并[f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0639-1806
來自實例266所述之掌性分離之第二洗提異構物(38mg)係指定為(*R)。MS(ESI)：C30H30F3N5O4S之計算質量為613.2；m/z測得為614.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 12.33(s,1H),8.41(d,J=7.2Hz,1H),7.76-7.69(m,1H),7.49-7.42(m,1H),7.30-7.24(m,1H),7.21-7.13(m,3H),7.04(d,J=8.4Hz,1H),6.97(t,J=7.6Hz,1H),4.85-4.75(m,1H),4.27-4.15(m,1H),4.15-4.05(m,1H),4.05-3.86(m,1H),3.31-3.23(m,2H),3.13-3.05 (m,2H),3.00-2.85(m,2H),2.72(s,3H),2.24(s,3H),1.91-1.63(m,3H),1.40-1.30(m,1H)。
實例268：3-(3-((4,4-二甲基-1,1-二氧橋-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0640-1807
標題化合物(118mg)係使用實例7所述之類似條件製備，在步驟A中使用4,4-二甲基-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯1,1-二氧化物(中間物82)而非2',3'-二氫螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1',1'-二氧化物。MS(ESI)：C28H28F3N5O5S之計算質量為603.2；m/z測得為604.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 12.32(s,1H),8.52-8.46(m,1H),8.43(d,J=7.2Hz,1H),8.16-8.11(m,1H),7.41(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.29-7.17(m,3H),7.13(d,J=7.7Hz,1H),4.90-4.81(m,1H),4.49-4.34(m,2H),3.68-3.40(m,2H),3.20-3.08(m,2H),2.75(s,3H),2.16(s,3H),1.14-1.05(m,6H)。
實例269：(*S)-3-(3-((4,4-二甲基-1,1-二氧橋-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0641-1808
3-(3-((4,4-二甲基-1,1-二氧橋-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸異構物之混合物(實例268，100mg)係藉由掌性SFC分離(固定相：Chiralpak AD-H 5μm 250×20mm，動相：60% CO2、40% EtOH)，以提供二種非鏡像異構物。第一洗提異構物(49mg)係指定為(*S)。MS(ESI)：C28H28F3N5O5S之計算質量為603.2；m/z測得為604.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 12.36(s,1H),8.50-8.47(m,1H),8.43(d,J=7.2Hz,1H),8.16-8.11(m,1H),7.43-7.38(m,1H),7.27-7.17(m,3H),7.13(d,J=7.7Hz,1H),4.89-4.81(m,1H),4.49-4.34(m,2H),3.65-3.41(m,2H),3.19-3.06(m,2H),2.74(s,3H),2.15(s,3H),1.18-1.04(m,6H)。
實例270：(*R)-3-(3-((4,4-二甲基-1,1-二氧橋-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0641-1809
來自實例269所述之掌性分離之第二洗提異構物(48mg)係指定為(*R)。MS(ESI)：C28H28F3N5O5S之計算質量為603.2；m/z測得為604.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 12.37(s,1H),8.51-8.46(m,1H),8.42(d,J=7.2Hz,1H),8.15-8.10(m,1H),7.41(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.28-7.17(m,3H),7.13(d,J=7.7Hz,1H),4.89-4.81(m,1H),4.48-4.34(m,2H),3.65-3.42(m,2H),3.17-3.08(m,2H),2.74(s,3H),2.15(s,3H),1.18-1.03(m,6H)。
實例271：3-(3-(((*R)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0642-1810
標題化合物(139mg)係使用實例7所述之類似條件製備，在步驟A中使用(*R)-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物(中間物3)而非2',3'-二氫螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1',1'-二氧化物。MS(ESI)：C30H31F3N6O4S之計算質量為628.2；m/z測得為629.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 12.28(s,1H),8.45-8.38(m,1H),8.33-8.29(m,1H),8.00-7.96(m,1H),7.33-7.27(m,1H),7.24-7.14(m,3H),6.94-6.89(m,1H),4.88-4.78(m,1H),4.37-4.12(m,3H),4.10-4.00(m,1H),3.29-3.02(m,5H),2.78-2.69(m,3H),2.19-2.12(m,3H),1.61-1.18(m,6H)。
實例272：(*S)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0643-1811
3-(3-(((*R)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸異構物之混合物(實例271，121mg)係藉由掌性SFC分離(固定相：IA 2×15cm，動相：70% CO2、30% MeOH)，以提供二種非鏡像異構物。第一洗提異構物(56mg)係指定為(*S)。MS(ESI)：C30H31F3N6O4S之計算質量為628.2；m/z測得為629.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 12.40(s,1H),8.41(d,J=7.5Hz,1H),8.35-8.29(m,1H),8.02-7.95(m,1H),7.34-7.13(m,4H),6.96-6.89(m,1H),4.92-4.80(m,1H),4.40-4.23(m,2H),4.23-4.01(m,2H),3.25-3.00(m,5H),2.76(s,3H),2.17(s,3H),1.58-1.03(m,6H)。
實例273：(*R)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0643-1812
來自實例272所述之掌性分離之第二洗提異構物(55mg)係指定為(*R)。MS(ESI)：C30H31F3N6O4S之計算質量為628.2；m/z測得為629.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.43(d,J=7.0Hz,1H),8.34-8.28(m,1H),7.98(dd,J=7.9,1.8Hz,1H),7.29(d,J=7.7Hz,1H),7.24-7.17(m,2H),7.15(d,J=7.7Hz,1H),6.94-6.89(m,1H),4.88-4.76(m,1H),4.31-4.15(m,3H),4.09-3.99(m,1H),3.30-3.19(m,1H),3.14-2.99(m,4H),2.72(s,3H),2.14(s,3H),1.60-1.18(m,6H)。
實例274：(*S)-3-(3-(((S)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫苯并[f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0644-1813
標題化合物(63mg)係使用實例7所述之類似條件製備，在步驟A中使用(S)-6,7,7a,8,9,10-六氫苯并[f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物(中間物84)而非2',3'-二氫螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1',1'-二氧化物，且使用等位動相為60% CO2及40% MeOH之掌性SFC。第一洗提異構物係指定為(*S)：MS(ESI)：C30H30F3N5O4S之計算質量為613.2；m/z測得為614.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 12.30(s,1H),8.40(d,J=7.1Hz,1H),7.72(dd,J=7.9,1.8Hz,1H),7.49-7.43(m,1H),7.29-7.24(m,1H),7.21-7.13(m,3H),7.03(d,J=8.4Hz,1H),6.97(t,J=7.6Hz,1H),4.86-4.76(m,1H),4.26-3.88(m,3H),3.29-3.22(m,2H與水一致)，3.14-3.03(m,2H),3.01-2.87(m,2H),2.72(s,3H),2.24(s,3H),1.90-1.63(m,3H),1.40-1.32(m,1H)。
實例275：(*R)-3-(3-(((S)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫苯并[f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0645-1814
來自實例274所述之掌性分離之第二洗提異構物(62mg)係指定為(*R)。MS(ESI)：C30H30F3N5O4S之計算質量為613.2；m/z測得為614.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 8.39(d,J=7.1Hz,1H),7.71(dd,J=7.9,1.6Hz,1H),7.48-7.42(m,1H),7.28-7.23(m,1H),7.22-7.11(m,3H),7.03-6.93(m,2H),4.87-4.80(m,1H),4.23-3.99(m,3H),3.29-3.24(m,2H),3.13-2.94(m,3H),2.91-2.80(m,1H),2.75(s,3H),2.23(s,3H),1.98-1.87(m,1H),1.73-1.53(m,2H),1.40-1.33(m,1H)。
實例276：(*S)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧橋-7a,8,10,11-四氫-[1,4]
Figure 108129422-A0202-12-0645-835
并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0645-1815
標題化合物(42mg)係使用實例7所述之類似條件製備，在步驟A中使用(*R)-6,7,7a,8,10,11-六氫-[1,4]
Figure 108129422-A0202-12-0646-839
并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物(中間物14)而非2',3'-二氫螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1',1'-二氧化物，且在步驟B中使用下列掌性SFC條件：固定相：Daicel Chiralpak AD-H 5μm 250×20mm，動相：50% CO2、50% EtOH，以提供二種鏡像異構物。第一洗提異構物係指定為(*S)：MS(ESI)：C29H29F3N6O5S之計算質量為630.2；m/z測得為631.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 12.38(s,1H),8.41-8.31(m,2H),8.06-7.99(m,1H),7.33-7.23(m,2H),7.20-7.11(m,2H),7.02-6.94(m,1H),4.90-4.79(m,1H),4.39-4.27(m,2H),4.26-4.17(m,1H),4.15-4.04(m,1H),3.62-3.39(m,5H),3.26-3.06(m,4H),2.76(s,3H),2.14(s,3H)。
實例277：(*R)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧橋-7a,8,10,11-四氫-[1,4]
Figure 108129422-A0202-12-0646-833
并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0646-1816
來自實例276所述之掌性分離之第二洗提異構物(62mg)係指定為(*R)。MS(ESI)：C29H29F3N6O5S之計算質量為630.2；m/z測得為631.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 12.36(s,1H),8.42-8.32(m,2H),8.05-7.98(m,1H),7.31-7.12(m,4H),7.01-6.94(m,1H),4.83-4.75(m,1H),4.36-4.21(m,3H),4.20-4.10(m,1H),3.84-3.75(m,1H),3.65-3.54(m,2H),3.53-3.38(m,2H),3.29-3.05(m,4H),2.70(s,3H),2.15(s,3H)。
實例278：3-(3-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫苯并[f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-乙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0647-1817
步驟A：乙基3-(3-(乙醯氧基甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-乙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯。將乙基(E)-3-(3-乙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙烯酸酯(中間物112，248mg，0.956mmol)、2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苄基乙酸酯(中間物20，834mg，2.87mmol)、1M氫氧化鉀水溶液(1.2mL,1.2mmol)、及[Rh(COD)Cl]2於二
Figure 108129422-A0202-12-0647-841
烷(5.2mL)中之混合物在室溫下攪拌。在5小時後，將混合物用乙酸乙酯稀釋，並用鹽水洗滌。將有機層用無水硫酸鈉乾燥，且接著被吸收至矽藻土上以藉由快速層析法純化。MS(ESI)：C24H29N3O4之計算質量為423.2；m/z測得為424.2[M+H]+。
步驟B：乙基3-(3-乙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)丙酸酯。將乙基3-(3-(乙醯氧基甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-乙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(279mg,0.659mmol)及碳酸鉀(390mg,2.82mmol)於乙醇(5mL)中之混合物在室溫下攪拌。在24小時後，將混合物分配在水與乙酸乙酯之間。將層分離。將有機萃取物用鹽水洗滌、用無水硫酸鈉乾燥、且接著被吸收至矽藻土上以藉由快速管柱層析法純化(二氯甲烷-甲醇)，以提供標題化合物(178mg,71%)，其不經進一步表徵即用於下一步驟。MS(ESI)：C22H27N3O3之計算質量為381.2；m/z測得為382.2[M+H]+。替代地，標題化合物亦可使用以上步驟A所述之類似條件製備，使用(3-(羥甲 基)-4-甲基苯基)硼酸而非2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苄基乙酸酯，且使用三乙胺為鹼而非氫氧化鉀。
步驟C：乙基3-(3-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫苯并[f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-乙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯。標題化合物(176mg)係使用實例7、步驟A所述之類似條件製備，使用(R)-6,7,7a,8,9,10-六氫苯并[f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物(中間物83)而非2',3'-二氫螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1',1'-二氧化物，且使用乙基3-(3-乙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)丙酸酯而非乙基3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯。MS(ESI)：C33H39N5O4S之計算質量為601.3；m/z測得為602.3[M+H]+。
步驟D：3-(3-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫苯并[f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-乙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。標題化合物(132mg)係使用實例7、步驟B所述之類似條件製備，使用乙基3-(3-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫苯并[f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-乙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯而非乙基3-(3-((1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯。MS(ESI)：C31H35N5O4S之計算質量為573.2；m/z測得為574.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 12.23(s,1H),8.15(t,J=7.4Hz,1H),7.77-7.66(m,1H),7.50-7.39(m,1H),7.28-7.22(m,1H),7.22-7.17(m,1H),7.17-7.11(m,1H),7.07-6.93(m,2H),6.87-6.80(m,1H),4.82-4.68(m,1H),4.27-3.92(m,3H),3.12-2.82(m,6H),2.66-2.56(m,3H),2.23(s,3H),1.97-1.50(m,3H),1.42-1.26(m,4H),3.30-3.23(m,2H)。
實例279：(*S)-3-(3-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫苯并[f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-乙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0649-1818
3-(3-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫苯并[f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-乙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸異構物之混合物(實例278，126mg)係藉由掌性SFC分離(固定相：LUX-CEL-4，2×25cm；動相：40%甲醇、10%乙腈、50% CO2)，以提供二種非鏡像異構物。第一洗提異構物(61mg)係指定為(*S)：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 12.36(s,1H),8.13(d,J=7.2Hz,1H),7.73-7.69(m,1H),7.48-7.42(m,1H),7.26-7.18(m,2H),7.15-7.11(m,1H),7.03-6.93(m,2H),6.81-6.77(m,1H),4.80-4.71(m,1H),4.24-4.00(m,3H),3.29-3.20(m,2H),3.10-2.79(m,6H),2.64(s,3H),2.22(s,3H),1.99-1.85(m,1H),1.72-1.52(m,2H),1.39-1.27(m,4H)。
實例280：(*R)-3-(3-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫苯并[f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-乙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0649-1819
來自實例279所述之掌性分離之第二洗提異構物(63mg)係指定為(*R)：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 12.40(br s,1H),8.14(d,J=7.0Hz,1H),7.75-7.69(m,1H),7.49-7.42(m,1H),7.26-7.09(m,3H),7.05-6.94(m,2H),6.85(d,J=7.2Hz,1H),4.79-4.67(m,1H),4.23-3.88(m,3H),3.28-3.17(m,2H),3.08-2.86(m,6H),2.60(s,3H),2.23(s,3H),1.93-1.60(m,3H),1.38-1.26(m,4H)。
實例281：3-(3-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-乙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0650-1820
標題化合物(50mg)係使用實例278所述之類似條件製備，在步驟C中使用(R)-6,7,7a,8,9,10-六氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物(中間物4)而非(R)-6,7,7a,8,9,10-六氫苯并[f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物。MS(ESI)：C30H34N6O4S之計算質量為574.2；m/z測得為575.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 12.37-12.13(s,1H),8.37-8.33(m,1H),8.18-8.12(m,1H),8.04-7.99(m,1H),7.28-7.18(m,2H),7.16-7.12(m,1H),6.95-6.90(m,1H),6.90-6.78(m,1H),4.79-4.68(m,1H),4.40-4.12(m,3H),3.68-3.55(m,1H),3.55-3.44(m,1H),3.16-2.88(m,6H),2.65-2.58(m,3H),2.24-2.17(m,3H),2.01-1.82(m,1H),1.77-1.55(m,2H),1.47-1.37(m,1H),1.35-1.27(m,3H)。
實例282：(*S)-3-(3-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-乙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0651-1821
3-(3-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-乙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸異構物之混合物(實例281，45mg)係藉由掌性SFC分離(固定相：CHIRALPAK AD-H 5μm 250×20mm；動相：50%甲醇、50% CO2)，以提供二種非鏡像異構物。第一洗提異構物(23mg)係指定為(*S)：MS(ESI)：C30H34N6O4S之計算質量為574.2；m/z測得為575.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.36-8.32(m,1H),8.13(d,J=7.2Hz,1H),8.03-7.97(m,1H),7.25-7.17(m,2H),7.12(d,J=7.7Hz,1H),6.92(dd,J=7.8,4.7Hz,1H),6.79(d,J=7.3Hz,1H),4.78-4.71(m,1H),4.39-4.24(m,2H),4.18-4.11(m,1H),3.64-3.53(m,1H),3.53-3.45(m,1H),3.16-3.07(m,1H),3.07-2.88(m,5H),2.63(s,3H),2.21(s,3H),1.92(d,J=19.0Hz,1H),1.72-1.52(m,2H),1.41(d,J=11.5Hz,1H),1.35-1.27(m,3H)。
實例283：(*R)-3-(3-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-乙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0652-1822
來自實例282所述之掌性分離之第二洗提異構物(22mg)係指定為(*R)：MS(ESI)：C30H34N6O4S之計算質量為574.2；m/z測得為575.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.36-8.32(m,1H),8.14(d,J=7.3Hz,1H),8.01(dd,J=7.7,1.8Hz,1H),7.25-7.19(m,1H),7.17(d,J=2.0Hz,1H),7.12(d,J=7.8Hz,1H),6.95-6.90(m,1H),6.84(d,J=7.3Hz,1H),4.78-4.68(m,1H),4.31-4.14(m,3H),3.67-3.56(m,1H),3.51-3.43(m,1H),3.12-2.86(m,6H),2.59(s,3H),2.21(s,3H),1.92-1.81(m,1H),1.69(s,2H),1.40(s,1H),1.35-1.26(m,3H)。
實例284：3-(3-((4,4-二甲基-1,1-二氧橋-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0652-1823
標題化合物(132mg)係使用實例7所述之類似條件製備，在步驟A中使用4,4-二甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4,5]氧雜噻氮呯1,1-二氧化物(中間 物81)而非2',3'-二氫螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1',1'-二氧化物。MS(ESI)：C29H29F3N4O5S之計算質量為602.2；m/z測得為603.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 12.32(s,1H),8.42(d,J=7.1Hz,1H),7.72-7.65(m,1H),7.61-7.53(m,1H),7.32-7.10(m,6H),4.88-4.79(m,1H),4.46-4.28(m,2H),3.53-3.32(m,2H),3.20-3.06(m,2H),2.75(s,3H),2.15(s,3H),1.12-0.96(m,6H)。
實例285：(*S)-3-(3-((4,4-二甲基-1,1-二氧橋-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0653-1824
3-(3-((4,4-二甲基-1,1-二氧橋-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸異構物之混合物(實例284，98mg)係藉由掌性SFC分離(固定相：CHIRALPAK AD-H 5μm 250×20mm；動相：45%乙醇、55% CO2)，以提供二種鏡像異構物。第一洗提異構物(39mg)係指定為(*S)：MS(ESI)：C29H29F3N4O5S之計算質量為602.2；m/z測得為603.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 12.35(s,1H),8.41(d,J=7.2Hz,1H),7.69(dd,J=7.7,1.7Hz,1H),7.60-7.53(m,1H),7.32-7.27(m,1H),7.26-7.20(m,2H),7.20-7.10(m,3H),4.88-4.81(m,1H),4.44-4.29(m,2H),3.55-3.33(m,2H),3.17-3.06(m,2H),2.74(s,3H),2.15(s,3H),1.12-0.99(m,6H)。
實例286：(*R)-3-(3-((4,4-二甲基-1,1-二氧橋-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0654-1825
來自實例285所述之掌性分離之第二洗提異構物(43mg)係指定為(*R)：MS(ESI)：C29H29F3N4O5S之計算質量為602.2；m/z測得為603.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 12.36(s,1H),8.41(d,J=7.2Hz,1H),7.69(dd,J=7.7,1.7Hz,1H),7.59-7.54(m,1H),7.31-7.27(m,1H),7.26-7.10(m,5H),4.87-4.82(m,1H),4.44-4.29(m,2H),3.53-3.33(m,2H),3.16-3.04(m,2H),2.74(s,3H),2.15(s,3H),1.07(s,3H),1.04(s,3H)。
實例287：3-(3-((1,1-二氧橋螺[苯并[b][1,4,5]氧雜噻氮呯-4,3'-氧呾]-2(3H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0654-1826
標題化合物(96mg)係使用實例7所述之類似條件製備，在步驟A中使用2,3-二氫螺[苯并[b][1,4,5]氧雜噻氮呯-4,3'-氧呾]1,1-二氧化物(中間物7)而非2',3'-二氫螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1',1'-二氧化物。MS(ESI)：C29H27F3N4O6S之計算質量為616.2；m/z測得為617.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 12.32(s,1H),8.36(d,J=7.2Hz,1H),7.78-7.73(m,1H),7.72-7.66(m,1H),7.48(dd,J=8.1,1.1Hz,1H),7.43-7.36(m,1H),7.31-7.25(m,1H),7.23(d,J=2.0Hz,1H),7.20-7.14(m,2H),4.87-4.80(m,1H),4.42(d,J=7.5Hz,1H),4.36(d,J=7.6Hz,1H),4.31(d,J=7.5Hz,1H),4.27-4.14(m,3H),3.76-3.62(m,2H),3.16-3.07(m,2H),2.73(s,3H),2.2(s,3H)。
實例288：(*R)-3-(3-((1,1-二氧橋螺[苯并[b][1,4,5]氧雜噻氮呯-4,3'-氧呾]-2(3H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0655-1827
3-(3-((1,1-二氧橋螺[苯并[b][1,4,5]氧雜噻氮呯-4,3'-氧呾]-2(3H)基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸異構物之混合物(實例287，89mg)係藉由掌性SFC分離(固定相：CHIRALPAK AD-H 5μm 250×20mm；動相：45%乙醇、55% CO2)，以提供二種鏡像異構物。第一洗提異構物(43mg)係實例26且指定為(*S)。第二洗提異構物係指定為(*R)：MS(ESI)：C29H27F3N4O6S之計算質量為616.2；m/z測得為617.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 12.34(s,1H),8.36(d,J=7.1Hz,1H),7.75(dd,J=7.8,1.7Hz,1H),7.71-7.66(m,1H),7.50-7.46(m,1H),7.42-7.37(m,1H),7.27(dd,J=7.8,2.0Hz,1H),7.22(d,J=2.0Hz,1H),7.19-7.13(m,2H), 4.87-4.79(m,1H),4.42(d,J=7.5Hz,1H),4.36(d,J=7.6Hz,1H),4.30(d,J=7.6Hz,1H),4.27-4.15(m,3H),3.74-3.63(m,2H),3.16-3.05(m,2H),2.73(s,3H),2.21(s,3H)。
實例289：3-(3-(((*S)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0656-1828
標題化合物(171mg)係使用實例7所述之類似條件製備，在步驟A中使用(*S)-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物(中間物2)而非2',3'-二氫螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1',1'-二氧化物。MS(ESI)：C30H31F3N6O4S之計算質量為628.2；m/z測得為629.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 12.30(s,1H),8.44-8.39(m,1H),8.33-8.29(m,1H),8.00-7.95(m,1H),7.33-7.27(m,1H),7.24-7.14(m,3H),6.94-6.89(m,1H),4.89-4.77(m,1H),4.36-4.14(m,3H),4.09-4.01(m,1H),3.29-3.02(m,5H),2.78-2.70(m,3H),2.20-2.12(m,3H),1.62-1.09(m,6H)。
實例290：(*S)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0657-1829
3-(3-(((*S)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸異構物之混合物(實例289，117mg)係藉由掌性SFC分離(固定相：CHIRALPAK IA 2×25cm；動相：40%甲醇、60% CO2)，以提供二種非鏡像異構物。第一洗提異構物(54mg)係指定為(*S)：MS(ESI)：C30H31F3N6O4S之計算質量為628.2；m/z測得為629.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 12.42(s,1H),8.47-8.39(m,1H),8.34-8.27(m,1H),8.01-7.94(m,1H),7.34-7.26(m,1H),7.26-7.11(m,3H),6.95-6.88(m,1H),4.82(t,J=7.7Hz,1H),4.30-4.14(m,3H),4.10-3.99(m,1H),3.30-3.18(m,1H),3.15-3.00(m,4H),2.72(s,3H),2.14(s,3H),1.64-1.13(m,6H)。
實例291：(*R)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0657-1830
來自實例290所述之掌性分離之第二洗提異構物(59mg)係指定為(*R)：MS(ESI)：C30H31F3N6O4S之計算質量為628.2；m/z測得為629.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 12.49(s,1H),8.41(d,J=7.1Hz,1H),8.33-8.28(m,1H),8.00-7.95(m,1H),7.29(d,J=7.8Hz,1H),7.22(s,1H),7.19-7.13(m,2H),6.94-6.89(m,1H),4.91-4.77(m,1H),4.38-4.21(m,2H),4.19-4.01(m,2H),3.25-2.99(m,5H),2.76(s,3H),2.17(s,3H),1.58-1.04(m,6H)。
實例292：(*S)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9-四氫-6H-吖唉并[2,1-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0658-1831
標題化合物(93mg)係使用實例7所述之類似條件製備，在步驟A中使用(*S)-7,7a,8,9-四氫-6H-吖唉并[2,1-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物(中間物113)而非2',3'-二氫螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1',1'-二氧化物，且在步驟B後使用下列掌性SFC條件：固定相：Chiracel OD-H 5μm 250×20mm，動相：50% CO2、50% EtOH，以提供二種非鏡像異構物。第一洗提異構物係指定為(*S)：MS(ESI)：C28H27F3N6O4S之計算質量為600.2；m/z測得為601.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 12.58-12.14(s,1H),8.42-8.37(m,2H),8.02-7.98(dd,J=7.7,1.7Hz,1H),7.34-7.30(d,J=2.1Hz,1H),7.27-7.23(m,1H),7.21-7.17(d,J=7.3Hz,1H),7.17-7.13(d,J=7.9Hz,1H),7.02-6.98(dd,J=7.7,4.9Hz,1H),4.86-4.78(m,1H),4.55-4.46(m,1H),4.46-4.39(d,J=14.4Hz,1H),4.17-4.09(m,1H),4.09-4.01(d,J=14.4Hz,1H), 3.68-3.61(m,1H),3.60-3.53(m,1H),3.14-3.08(d,J=7.8Hz,2H),2.95-2.88(m,1H),2.76-2.71(s,3H),2.28-2.23(s,3H),2.21-2.11(m,1H),2.10-2.02(m,1H)。
實例293：(*R)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9-四氫-6H-吖唉并[2,1-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0659-1832
來自實例292所述之掌性分離之第二洗提異構物(94mg)係指定為(*R)：MS(ESI)：C28H27F3N6O4S之計算質量為600.2；m/z測得為601.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 12.49-12.17(s,1H),8.41-8.37(m,2H),8.02-7.98(m,1H),7.33-7.29(d,J=2.0Hz,1H),7.26-7.22(m,1H),7.18-7.13(m,2H),7.02-6.98(dd,J=7.7,4.8Hz,1H),4.85-4.77(m,1H),4.50-4.39(m,2H),4.15-4.06(m,1H),4.06-4.01(d,J=14.2Hz,1H),3.66-3.52(m,2H),3.17-3.02(m,2H),2.91-2.84(m,1H),2.76-2.71(s,3H),2.28-2.23(s,3H),2.18-2.08(m,1H),1.98-1.90(m,1H)。
實例294：(*S)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9-四氫-6H-吖唉并[2,1-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0660-1833
標題化合物(101mg)係使用實例26所述之類似條件製備，在步驟A中使用(*R)-7,7a,8,9-四氫-6H-吖唉并[2,1-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物(中間物114)而非2',3'-二氫螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1',1'-二氧化物，且使用如實例292所述之掌性SFC條件，以在步驟B後提供二種非鏡像異構物。第一洗提異構物係指定為(*S)：MS(ESI)：C28H27F3N6O4S之計算質量為600.2；m/z測得為601.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 12.31(s,1H),8.41-8.37(m,2H),8.02-7.98(m,1H),7.31(d,J=2.0Hz,1H),7.26-7.21(m,1H),7.17-7.14(m,2H),7.00(dd,J=7.7,4.8Hz,1H),4.85-4.78(m,1H),4.50-4.40(m,2H),4.15-4.06(m,1H),4.04(d,J=14.2Hz,1H),3.66-3.53(m,2H),3.17-3.03(m,2H),2.91-2.83(m,1H),2.74(s,3H),2.26(s,3H),2.18-2.08(m,1H),1.98-1.90(m,1H)。
實例295：(*R)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9-四氫-6H-吖唉并[2,1-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0660-1834
來自實例294所述之掌性分離之第二洗提異構物(103mg)係指定為(*R)：MS(ESI)：C28H27F3N6O4S之計算質量為600.2；m/z測得為601.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 12.32(s,1H),8.42-8.37(m,2H),8.01-7.98(m,1H),7.32(d,J=2.0Hz,1H),7.27-7.23(m,1H),7.19(d,J=7.3Hz,1H),7.15(d,J=7.9Hz,1H),7.02-6.97(m,1H),4.85-4.78(m,1H),4.53-4.45(m,1H),4.42(d,J=14.3Hz,1H),4.16-4.09(m,1H),4.05(d,J=14.4Hz,1H),3.69-3.61(m,1H),3.61-3.52(m,1H),3.10(d,J=7.8Hz,2H),2.95-2.88(m,1H),2.74(s,3H),2.25(s,3H),2.21-2.10(m,1H),2.08-2.02(m,1H)。
實例296：3-(6-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0661-1835
標題化合物(92mg)係使用實例7所述之類似條件製備，在步驟A中使用(R)-6,7,7a,8,9,10-六氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物(中間物4)而非2',3'-二氫螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1',1'-二氧化物，使用乙基3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(6-(羥甲基)-5-乙基吡啶-2-基)丙酸酯(中間物115)而非乙基3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-乙基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯，且使用二-三級丁基偶氮二羧酸酯而非二異丙基偶氮二羧酸酯。MS(ESI)：C29H33N7O4S之計算質量為575.2；m/z測得為576.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 12.18-11.99(s,1H),8.35-8.32(m,1H),8.03-7.99(m,1H),7.59-7.54(d,J=8.7 Hz,1H),7.51-7.46(m,1H),7.45-7.40(m,1H),7.22-7.14(dd,J=17.9,7.8Hz,1H),6.93-6.87(m,1H),4.99-4.89(m,1H),4.72-4.59(m,2H),4.54-4.39(m,2H),4.36-4.23(m,1H),3.69-3.47(m,2H),3.46-3.35(m,1H),3.33-3.20(m,2H),2.99-2.87(m,1H),2.87-2.80(m,3H),2.27-2.17(m,3H),2.10-1.94(m,1H),1.93-1.84(m,1H),1.84-1.73(m,1H),1.57-1.38(m,4H)。
實例297：(*S)-3-(6-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0662-1836
3-(6-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸異構物之混合物(實例296，68mg)係藉由掌性SFC分離(固定相：Chiralpak AD-H 5μm 2×25cm；動相：35%乙醇、65% CO2)，以提供二種非鏡像異構物。第一洗提異構物(28mg)係指定為(*S)：MS(ESI)：C29H33N7O4S之計算質量為575.2；m/z測得為576.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 12.41-11.82(m,1H),8.35-8.31(m,1H),8.03-7.98(m,1H),7.58-7.54(m,1H),7.51-7.47(m,1H),7.44-7.39(m,1H),7.22-7.17(m,1H),6.92-6.87(m,1H),4.97-4.90(m,1H),4.69-4.61(m,2H),4.51-4.40(m,2H),4.30-4.23(m,1H),3.64-3.47(m,2H),3.29-3.20(m,3H),2.97-2.88(m,1H),2.86-2.79(m,3H),2.25-2.20(m,3H),2.06-1.93(m,1H),1.84-1.71(m,2H),1.49-1.36(m,4H)。
實例298：(*R)-3-(6-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0663-1837
來自實例297所述之掌性分離之第二洗提異構物(31mg)係指定為(*R)：MS(ESI)：C29H33N7O4S之計算質量為575.2；m/z測得為576.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.36-8.31(dd,J=4.8,1.8Hz,1H),8.04-7.99(dd,J=7.8,1.8Hz,1H),7.57-7.53(m,1H),7.49-7.41(m,2H),7.18-7.13(d,J=7.8Hz,1H),6.93-6.88(m,1H),4.98-4.91(m,1H),4.70-4.60(m,2H),4.50-4.38(m,2H),4.36-4.27(m,1H),3.67-3.57(m,1H),3.57-3.47(m,1H),3.44-3.32(m,3H),2.93-2.80(m,4H),2.25-2.17(s,3H),2.10-1.94(m,1H),1.92-1.82(m,2H),1.57-1.41(m,4H)。
實例299：(*S)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-苯并[f]吡啶并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0664-1838
標題化合物(113mg)係使用實例26所述之類似條件製備，在步驟A中使用(*S)-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-苯并[f]吡啶并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物(中間物76)而非2,3-二氫螺[苯并[b][1,4,5]氧雜噻氮呯-4,3'-氧呾]1,1-二氧化物。MS(ESI)：C31H32F3N5O4S之計算質量為627.2；m/z測得為628.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 12.51-12.16(s,1H),8.42-8.37(d,J=7.1Hz,1H),7.71-7.66(m,1H),7.52-7.45(m,1H),7.33-7.27(m,1H),7.27-7.08(m,5H),4.85-4.77(m,1H),4.42-4.31(d,J=14.0Hz,1H),4.05-3.95(m,1H),3.71-3.58(m,1H),3.48-3.38(m,1H),3.27-3.02(m,4H),2.77-2.71(s,3H),2.65-2.52(m,1H),2.27-2.20(s,3H),1.72-1.36(m,3H),1.36-0.97(m,3H)。
實例300：(*S)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-苯并[f]吡啶并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0664-1839
標題化合物(107mg)係使用實例26所述之類似條件製備，在步驟A中使用(*R)-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-苯并[f]吡啶并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物(中間物116)而非2,3-二氫螺[苯并[b][1,4,5]氧雜噻氮呯-4,3'-氧呾]1,1-二氧化物。MS(ESI)：C31H32F3N5O4S之計算質量為627.2；m/z測得為628.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 12.36-12.27(s,1H),8.43-8.37(d,J=7.1Hz,1H),7.70-7.64(dd,J=7.9,1.6Hz,1H),7.50-7.44(m,1H),7.32-7.27(m,1H),7.26-7.14(m,4H),7.12-7.05(m,1H),4.87-4.76(m,1H),4.34-4.24(d,J=14.1Hz,1H),4.17-4.03(d,J=14.1Hz,1H),3.84-3.67(s,1H),3.41-3.24(m,1H),3.24-3.05(m,3H),2.76-2.71(s,4H),2.27-2.20(s,3H),1.66-1.42(m,1H),1.34-1.10(m,6H)。
實例301：3-(6-(((*S)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0665-1840
標題化合物(108mg)係使用實例296所述之類似條件製備，在步驟A中使用(*S)-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物(中間物2)而非(R)-6,7,7a,8,9,10-六氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物。MS(ESI)：C30H35N7O4S之計算質量為589.2；m/z測得為590.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.35-8.29(m,1H),8.09-8.03(m,1H),7.45-7.37(dd,J=12.1,7.8Hz,1H),7.32-7.25(m,1H),7.24-7.17(m,1H),6.95-6.81(m,2H),5.11-4.99(m,1H),4.79-4.53(m,4H),4.44-4.27(m,2H), 3.71-3.29(m,4H),3.11-2.93(m,1H),2.93-2.88(m,3H),2.39-2.31(m,3H),1.87-1.48(m,9H)。
實例302：(*S)-3-(6-(((*S)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0666-1841
3-(6-(((*S)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸異構物之混合物(實例301，99mg)係藉由掌性SFC分離(固定相：Chiralpak AD-H 5μm 3×25cm；動相：45%甲醇、55% CO2)，以提供二種非鏡像異構物。第一洗提異構物(44mg)係指定為(*S)：MS(ESI)：C30H35N7O4S之計算質量為589.2；m/z測得為590.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 12.09(s,1H),8.33-8.29(m,1H),8.00-7.96(m,1H),7.57(d,J=8.6Hz,1H),7.48(d,J=7.9Hz,1H),7.42(d,J=8.7Hz,1H),7.19(d,J=7.9Hz,1H),6.93-6.90(m,1H),5.02-4.92(m,1H),4.70-4.62(m,2H),4.53(d,J=14.2Hz,1H),4.47-4.39(m,1H),4.29(d,J=14.2Hz,1H),4.24-4.15(m,1H),3.73-3.63(m,1H),3.44-3.25(m,3H，與水一致)，2.93(dd,J=16.3,7.1Hz,1H),2.85(s,3H),2.17(s,3H),1.76-1.55(m,3H),1.51-1.41(m,6H)。
實例303：(*R)-3-(6-(((*S)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0667-1842
來自實例302所述之掌性分離之第二洗提異構物(44mg)係指定為(*R)：MS(ESI)：C30H35N7O4S之計算質量為589.2；m/z測得為590.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 12.12(s,1H),8.32-8.29(m,1H),8.00-7.95(m,1H),7.58(d,J=8.7Hz,1H),7.52(d,J=7.9Hz,1H),7.47(d,J=8.7Hz,1H),7.26(d,J=7.8Hz,1H),6.93-6.89(m,1H),5.01-4.91(m,1H),4.70-4.61(m,2H),4.53(d,J=13.7Hz,1H),4.43-4.35(m,1H),4.25-4.15(m,2H),3.56-3.47(m,1H),3.38-3.21(m,2H),3.17-3.11(m,1H),3.032.94(m,1H),2.84(s,3H),2.19(s,3H),1.68-1.51(m,3H),1.48-1.41(m,3H),1.34-1.16(m,3H)。
實例304：3-(6-(((*R)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0667-1843
標題化合物(96mg)係使用實例301所述之類似條件製備，在步驟A中使用(*R)-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯 5,5-二氧化物(中間物3)而非(*S)-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物。MS(ESI)：C30H35N7O4S之計算質量為589.2；m/z測得為590.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.35-8.29(m,1H),8.08-8.04(m,1H),7.45-7.37(m,1H),7.32-7.24(m,1H),7.24-7.17(m,1H),6.95-6.81(m,2H),5.10-4.99(m,1H),4.76-4.53(m,4H),4.42-4.27(m,2H),3.72-3.29(m,4H),3.10-2.95(m,1H),2.93-2.87(m,3H),2.40-2.31(m,3H),1.87-1.45(m,9H)。
實例305：(*S)-3-(6-(((*R)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0668-1844
3-(6-(((*R)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸異構物之混合物(實例304，89mg)係藉由掌性SFC分離(固定相：Chiralpak AD-H 5μm 3×25cm；動相：45%乙醇、55% CO2)，以提供二種非鏡像異構物。第一洗提異構物(40mg)係指定為(*S)：MS(ESI)：C30H35N7O4S之計算質量為589.2；m/z測得為590.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 12.12(s,1H),8.32-8.29(m,1H),7.98(dd,J=7.8,1.8Hz,1H),7.58(d,J=8.7Hz,1H),7.53-7.50(m,1H),7.47(d,J=8.7Hz,1H),7.26(d,J=7.8Hz,1H),6.93-6.89(m,1H),4.96(t,J=7.7Hz,1H),4.68-4.61(m,2H),4.53(d,J=13.7Hz,1H),4.44-4.36(m,1H),4.25-4.14(m,2H),3.55-3.46(m,1H),3.29-3.20(m,2H),3.18-3.11(m,1H),3.04-2.95(m,1H),2.84(s,3H),2.19(s,3H),1.68-1.50(m,3H),1.47-1.42(m,3H),1.33-1.16(m,3H)。
實例306：(*R)-3-(6-(((*R)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0669-1845
來自實例305所述之掌性分離之第二洗提異構物(42mg)係指定為(*R)：MS(ESI)：C30H35N7O4S之計算質量為589.2；m/z測得為590.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 12.06(s,1H),8.34-8.29(m,1H),7.99(dd,J=7.8,1.8Hz,1H),7.57(d,J=8.7Hz,1H),7.49(d,J=7.9Hz,1H),7.42(d,J=8.7Hz,1H),7.19(d,J=7.8Hz,1H),6.92(dd,J=7.8,4.6Hz,1H),5.01-4.95(m,1H),4.69-4.63(m,2H),4.53(d,J=14.3Hz,1H),4.47-4.40(m,1H),4.29(d,J=14.3Hz,1H),4.23-4.17(m,1H),3.73-3.63(m,1H),3.44-3.34(m,3H),2.97-2.90(m,1H),2.85(s,3H),2.17(s,3H),1.76-1.56(m,3H),1.52-1.39(m,6H)。
實例307：(*S)-3-(4-甲基-3-(((*S)-3-甲基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0670-1846
標題化合物(82mg)係使用實例26所述之類似條件製備，在步驟A中使用(*S)-3-甲基-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物(中間物77)而非2,3-二氫螺[苯并[b][1,4,5]氧雜噻氮呯-4,3'-氧呾]1,1-二氧化物。MS(ESI)：C31H33F3N6O4S之計算質量為642.2；m/z測得為643.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.17-8.11(m,1H),8.03-7.98(d,J=7.2Hz,1H),7.89-7.85(m,1H),7.21-7.17(d,J=2.0Hz,1H),7.16-7.11(m,1H),7.08-7.03(m,1H),6.91-6.88(d,J=7.2Hz,1H),4.97-4.90(m,1H),4.51-4.37(m,2H),4.30-4.22(m,1H),4.22-4.11(m,1H),3.31-3.23(m,2H),3.23-3.12(m,2H),3.10-2.99(m,1H),2.87-2.78(s,3H),2.28-2.26(s,3H),2.26-2.24(s,3H),1.79-0.78(m,6H)。
實例308：(*S)-3-(4-甲基-3-(((*R)-3-甲基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0670-1847
標題化合物(142mg)係使用實例26所述之類似條件製備，在步驟A中使用(*R)-3-甲基-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物(中間物117)而非2,3-二氫螺[苯并[b][1,4,5]氧雜噻氮呯-4,3'-氧呾]1,1-二氧化物，且在步驟B中使用乙醇作為共溶劑。MS(ESI)：C31H33F3N6O4S之計算質量為642.2；m/z測得為643.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.16-8.10(m,1H),8.00(d,J=7.2Hz,1H),7.90-7.84(m,1H),7.19-7.11(m,2H),7.10-7.04(m,1H),6.87(d,J=7.3Hz,1H),4.99-4.92(m,1H),4.48-4.39(m,2H),4.21(d,J=14.7Hz,1H),4.18-4.10(m,1H),3.23-3.11(m,4H),3.08-2.98(m,1H),2.85(s,3H),2.27(s,6H),1.71-1.23(m,6H)。
實例309：(*S)-3-(3-(((*S)-3-氟-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0671-1848
標題化合物(181mg)係使用實例26所述之類似條件製備，在步驟A中使用(*S)-3-氟-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物(中間物78)而非2,3-二氫螺[苯并[b][1,4,5]氧雜噻氮呯-4,3'-氧呾]1,1-二氧化物。MS(ESI)：C30H30F4N6O4S之計算質量為646.2；m/z測得為647.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.19(d,J=2.9Hz,1H),8.01(d,J=7.2Hz,1H),7.82-7.78(m,1H),7.19(d,J=1.9Hz,1H),7.16-7.12(m,1H),7.09-7.05(m,1H),6.91(d,J=7.3Hz,1H),4.98-4.90(m,1H),4.52-4.38(m,2H),4.25(d,J=15.1Hz,1H),4.21-4.11(m,1H),3.32-3.24(m,2H),3.24-3.13(m,2H),3.10-3.01(m,1H),2.82(s,3H),2.25(s,3H),1.82-1.36(m,6H)。
實例310：(*S)-3-(3-(((*R)-3-氟-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0672-1849
標題化合物(250mg)係使用實例26所述之類似條件製備，在步驟A中使用(*R)-3-氟-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物(中間物79)而非2,3-二氫螺[苯并[b][1,4,5]氧雜噻氮呯-4,3'-氧呾]1,1-二氧化物。MS(ESI)：C30H30F4N6O4S之計算質量為646.2；m/z測得為647.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.18(d,J=3.0Hz,1H),8.01(d,J=7.3Hz,1H),7.83-7.78(m,1H),7.18-7.13(m,2H),7.12-7.07(m,1H),6.88(d,J=7.2Hz,1H),4.98-4.92(m,1H),4.50-4.38(m,2H),4.21(d,J=14.7Hz,1H),4.18-4.10(m,1H),3.27-3.13(m,4H),3.09-3.01(m,1H),2.84(s,3H),2.27(s,3H),1.76-1.25(m,6H)。
實例311：(*S)-3-(3-((8'-氟-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0673-1850
標題化合物(68mg)係使用實例26所述之類似條件製備，在步驟A中使用8'-氟-2',3'-二氫螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1',1'-二氧化物(中間物80)而非2,3-二氫螺[苯并[b][1,4,5]氧雜噻氮呯-4,3'-氧呾]1,1-二氧化物。MS(ESI)：C28H25F4N5O5S之計算質量為619.2；m/z測得為620.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.28(d,J=3.0Hz,1H),8.03-7.98(m,2H),7.17-7.10(m,2H),7.07-7.02(m,1H),6.86(d,J=7.2Hz,1H),4.97-4.89(m,1H),4.40-4.28(m,2H),3.55(s,2H),3.21-3.11(m,1H),3.06-2.97(m,1H),2.81(s,3H),2.28(s,3H),1.23-1.10(m,2H),0.62-0.48(m,2H)。
實例312：(*S)-3-(3-((3-氰基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0673-1851
標題化合物(934mg)係使用實例26所述之類似條件製備，在步驟A中使用7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-3-甲腈 5,5-二氧化物(中間物9)而非2,3-二氫螺[苯并[b][1,4,5]氧雜噻氮呯-4,3'-氧呾]1,1-二氧化物。MS(ESI)：C31H30F3N7O4S之計算質量為653.2；m/z測得為654.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 12.32(s,1H),8.67(d,J=2.2Hz,1H),8.47-8.39(m,2H),7.34-7.13(m,4H),4.88-4.76(m,1H),4.53-4.07(m,4H),3.38-3.08(m,5H),2.79-2.71(m,3H),2.16-2.10(m,3H),1.69-1.12(m,6H)。
實例313：2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0674-1852
步驟A：甲基2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯。將二-三級丁基偶氮二羧酸酯(204mg,0.865mmol)添加至3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(中間物48，222mg，0.51mmol)、8'-甲基-2',3'-二氫螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1',1'-二氧化物(中間物6，162mg，0.672mmol)、及三苯膦(204mg,0.768mmol)於THF(6.7mL)中之混合物。在攪拌隔夜後，將混合物直接裝載至矽膠，以藉由快速管柱層析法純化(乙酸乙酯-己烷)，以提供標題化合物(352mg)，其不經進一步純化即用於下一步驟。MS(ESI)：C32H34F3N5O5S之計算質量為657.2；m/z測得為658.2[M+H]+。
步驟B：2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲 基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。將甲基2,2-二甲基-3-[4-甲基-3-[(8-甲基-1,1-二側氧基-螺[3H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-4,1'-環丙烷]-2-基)甲基]苯基]-3-[8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]丙酸酯(352mg,0.535mmol)溶解於吡啶(15mL)，並將混合物用氬沖洗。添加碘化鋰(291mg,2.17mmol)，並將混合物在微波反應器中在150℃下加熱2小時。將混合物濃縮，且藉由鹼性逆相HPLC純化(C18，乙腈-水，20nM NH4OH)。MS(ESI)：C31H32F3N5O5S之計算質量為643.2；m/z測得為644.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 12.54(s,1H),8.38(d,J=7.1Hz,1H),8.33(d,J=2.2Hz,1H),8.08(d,J=2.3Hz,1H),7.27(d,J=7.3Hz,1H),7.23-7.15(m,1H),7.15-7.05(m,2H),4.76(s,1H),4.25-4.10(m,2H),3.61-3.17(m,2H),2.61(s,3H),2.37(s,3H),2.24(s,3H),1.32-1.14(m,6H),0.97-0.81(m,2H),0.64-0.44(m,2H)。
實例314：(*S)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0675-1853
2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸異構物之混合物(實例313，215mg)係藉由掌性SFC分離(固定相：Chiralpak IG 5μm 2×25cm；動相：30%乙醇-DCM(4：1)、70% CO2)，以提供二種鏡像異構物。第一洗提異構物(67mg)係指定為(*S)：MS(ESI)：C31H32F3N5O5S之計算質量為643.2；m/z測得為644.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 12.49(s,1H),8.39(d,J=7.3Hz,1H),8.33(dd,J =2.2,0.9Hz,1H),8.08(dd,J=2.2,0.9Hz,1H),7.25(d,J=7.4Hz,1H),7.23-7.17(m,1H),7.17-7.07(m,2H),4.77(s,1H),4.26-4.11(m,2H),3.65-3.36(m,2H),2.62(s,3H),2.37(s,3H),2.24(s,3H),1.28(s,3H),1.22(s,3H),0.97-0.81(m,2H),0.63-0.45(m,2H)。
實例315：(*R)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0676-1854
來自實例314所述之掌性分離之第二洗提異構物(70mg)係指定為(*R)：MS(ESI)：C31H32F3N5O5S之計算質量為643.2；m/z測得為644.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 12.53(s,1H),8.39(d,J=7.3Hz,1H),8.34-8.29(m,1H),8.08(d,J=2.3Hz,1H),7.26(d,J=7.3Hz,1H),7.21-7.16(m,1H),7.16-7.07(m,2H),4.77(s,1H),4.25-4.09(m,2H),3.59-3.39(m,2H),2.62(s,3H),2.37(s,3H),2.24(s,3H),1.27(s,3H),1.21(s,3H),0.96-0.83(m,2H),0.62-0.44(m,2H)。
實例316：3-(3-((1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0677-1855
標題化合物(157mg)係使用實例61所述之類似條件製備，在步驟A中使用2',3'-二氫螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1',1'-二氧化物(中間物5)而非8'-甲基-2',3'-二氫螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1',1'-二氧化物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.54-8.50(m,1H),8.39(d,J=7.3Hz,1H),8.26(dd,J=7.6,1.9Hz,1H),7.53-7.48(m,1H),7.28(d,J=7.3Hz,1H),7.21-7.15(m,1H),7.14-7.08(m,2H),4.76(s,1H),4.26-4.11(m,2H),3.62-3.39(m,2H),2.61(s,3H),2.24(s,3H),1.26(s,3H),1.19(s,3H),0.98-0.84(m,2H),0.66-0.49(m,2H)。
實例317：(*S)-3-(3-((1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0677-1856
3-(3-((1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑 并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸異構物之混合物(實例316，150mg)係藉由掌性SFC分離(固定相：Chiralpak IG 5μm 2×25cm；動相：30%乙醇-DCM(4：1)、70% CO2)，以提供二種鏡像異構物。第一洗提異構物(22mg)係指定為(*S)：MS(ESI)：C30H30F3N5O5S之計算質量為629.2；m/z測得為630.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 12.48(s,1H),8.54-8.50(m,1H),8.40(d,J=7.2Hz,1H),8.26(dd,J=7.6,1.9Hz,1H),7.54-7.48(m,1H),7.26(d,J=7.3Hz,1H),7.22-7.17(m,1H),7.15-7.09(m,2H),4.77(s,1H),4.28-4.14(m,2H),3.61-3.38(m,2H),2.62(s,3H),2.24(s,3H),1.28(s,3H),1.22(s,3H),0.98-0.84(m,2H),0.66-0.50(m,2H)。
實例318：(*R)-3-(3-((1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0678-1857
來自實例317所述之掌性分離之第二洗提異構物(22mg)係指定為(*R)：MS(ESI)：C30H30F3N5O5S之計算質量為629.2；m/z測得為630.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.54-8.48(m,1H),8.39(d,J=7.2Hz,1H),8.26(dd,J=7.6,1.9Hz,1H),7.53-7.47(m,1H),7.29(d,J=7.2Hz,1H),7.21-7.15(m,1H),7.15-7.06(m,2H),4.76(s,1H),4.26-4.12(m,2H),3.63-3.39(m,2H),2.61(s,3H),2.24(s,3H),1.26(s,3H),1.19(s,3H),0.97-0.81(m,2H),0.67-0.49(m,2H)。
實例319：3-(3-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0679-1858
步驟A：甲基3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯。將25%甲氧化鈉於甲醇(1mL)中之溶液添加至甲基2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((三甲基乙醯基氧基)甲基)苯基)-3-(3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(中間物122，438mg，0.866mmol)於甲醇(2mL)中之溶液。在2小時後，將混合物分配在飽和氯化銨水溶液與乙酸乙酯之間。將層分離，並將有機萃取物用無水Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾，以提供呈琥珀色油狀物之標題化合物。MS(ESI)：C21H22F3N3O3之計算質量為421.2；m/z測得為422.1[M+H]+。
步驟B：3-(3-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。標題化合物(150mg)係使用實例26所述之類似條件製備，在步驟A中使用甲基3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯而非(*S)-3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯，且使用2,2',3,3',5,6-六氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1',1'-二氧化物(中間物36)而非2,3-二氫螺[苯并[b][1,4,5]氧雜噻氮呯-4,3'-氧呾]1,1-二氧化物。MS(ESI)：C31H32F3N5O6S之計算質量為659.2；m/z測得為660.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 12.55(s,1H),8.54(dd,J=4.9,1.9Hz,1H),8.48(d,J=7.2 Hz,1H),8.17(dd,J=7.6,1.9Hz,1H),7.98-7.94(m,1H),7.45-7.41(m,1H),7.30(d,J=1.9Hz,1H),7.27-7.22(m,1H),7.19-7.14(m,1H),7.04-7.00(m,1H),4.59(s,1H),4.45(s,2H),3.82-3.71(m,2H),3.63-3.33(m,4H),2.20(s,3H),1.56-1.42(m,4H),1.30-1.22(m,6H)。
實例320：(*S)-3-(3-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0680-1859
3-(3-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸異構物之混合物(實例319，146mg)係藉由掌性SFC分離(固定相：Chiralpak AD-H 5μm 2×25cm；動相：45%乙醇、55% CO2)，以提供二種鏡像異構物。第一洗提異構物(63mg)係指定為(*S)：MS(ESI)：C31H32F3N5O6S之計算質量為659.2；m/z測得為660.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 12.53(s,1H),8.56-8.51(m,1H),8.48(d,J=7.1Hz,1H),8.19-8.13(m,1H),7.96(s,1H),7.45-7.40(m,1H),7.30(d,J=2.0Hz,1H),7.27-7.22(m,1H),7.17-7.13(m,1H),7.02(dd,J=7.2,1.7Hz,1H),4.59(s,1H),4.48-4.41(m,2H),3.84-3.69(m,2H),3.64-3.38(m,4H),2.20(s,3H),1.55-1.42(m,4H),1.27(s,3H),1.25(s,3H)。
實例321：(*R)-3-(3-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0681-1860
來自實例320所述之掌性分離之第二洗提異構物(61mg)係指定為(*R)：MS(ESI)：C31H32F3N5O6S之計算質量為659.2；m/z測得為660.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 12.53(s,1H),8.53(dd,J=4.8,2.0Hz,1H),8.47(d,J=7.2Hz,1H),8.17(dd,J=7.6,1.9Hz,1H),7.96(s,1H),7.46-7.39(m,1H),7.30(d,J=2.0Hz,1H),7.27-7.22(m,1H),7.17-7.13(m,1H),7.02(dd,J=7.2,1.7Hz,1H),4.59(s,1H),4.48-4.42(m,2H),3.84-3.70(m,2H),3.66-3.33(m,4H),2.20(s,3H),1.55-1.41(m,4H),1.26(s,3H),1.24(s,3H)。
實例322：2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)-3-(3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0681-1861
標題化合物(186mg)係使用實例26所述之類似條件製備，在步驟A中使用甲基3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(3-(三氟甲基)-[1,2,4]三 唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(實例319，步驟A)而非(*S)-3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯，且使用8'-甲基-2',3'-二氫螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1',1'-二氧化物(中間物6)而非2,3-二氫螺[苯并[b][1,4,5]氧雜噻氮呯-4,3'-氧呾]1,1-二氧化物。MS(ESI)：C30H30F3N5O5S之計算質量為629.2；m/z測得為630.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 12.50(s,1H),8.46(d,J=7.1Hz,1H),8.35-8.30(m,1H),8.08(dd,J=2.2,0.9Hz,1H),7.95(s,1H),7.26-7.13(m,3H),7.03-6.97(m,1H),4.55(s,1H),4.28-4.17(m,2H),3.66-3.39(m,2H),2.37(s,3H),2.25(s,3H),1.28-1.17(m,6H),0.99-0.87(m,2H),0.69-0.54(m,2H)。
實例323：(*S)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)-3-(3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0682-1862
2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)-3-(3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸異構物之混合物(實例322，75mg)係藉由掌性SFC分離(固定相：Chiralpak AD-H 5μm 2×25cm；動相：40%乙醇、60% CO2)，以提供二種鏡像異構物。第一洗提異構物(35mg)係指定為(*S)：MS(ESI)：C30H30F3N5O5S之計算質量為629.2；m/z測得為630.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 12.50(s,1H),8.46(d,J=7.1Hz,1H),8.35-8.30(m,1H),8.08(d,J=2.3Hz,1H),7.95(s,1H),7.25-7.14(m,3H),7.01-6.97(m,1H),4.55(s,1H), 4.29-4.16(m,2H),3.64-3.51(m,2H),2.37(s,3H),2.25(s,3H),1.27-1.20(m,6H),0.99-0.86(m,2H),0.68-0.54(m,2H)。
實例324：(*R)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)-3-(3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0683-1863
來自實例323所述之掌性分離之第二洗提異構物(31mg)係指定為(*R)：MS(ESI)：C30H30F3N5O5S之計算質量為629.2；m/z測得為630.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.44(d,J=7.1Hz,1H),8.34-8.29(m,1H),8.11-8.06(m,1H),7.95(s,1H),7.23-7.11(m,3H),6.99(dd,J=7.3,1.7Hz,1H),4.54(s,1H),4.27-4.13(m,2H),3.66-3.38(m,2H),2.37(s,3H),2.25(s,3H),1.21-1.14(m,6H),0.98-0.84(m,2H),0.69-0.53(m,2H)。
實例325：(*S)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(5-甲基-6-((7'-(2-嗎啉基乙氧基)-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0684-1864
步驟A：2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(5-甲基-6-((7'-(2-嗎啉基乙氧基)-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸。標題化合物(90mg)係使用實例38所述之類似條件製備，在步驟D中使用7'-(2-嗎啉基乙氧基)-2,2',3,3',5,6-六氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1',1'-二氧化物(中間物146)而非2,2',3,3',5,6-六氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1',1'-二氧化物。
步驟B：(*S)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(5-甲基-6-((7'-(2-嗎啉基乙氧基)-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸。2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(5-甲基-6-((7'-(2-嗎啉基乙氧基)-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸異構物之混合物(85mg)係藉由掌性SFC分離(固定相：Chiralpak AD-H 2×25cm；動相：20%乙醇含有0.1%氫氧化銨、80% CO2)，以提供二種鏡像異構物。第一洗提異構物(39mg)係指定為(*S)：MS(ESI)：C37H44F3N7O8S之計算質量為803.3；m/z測得為804.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.06(d,J=8.5Hz,1H),7.96(d,J=7.4Hz,1H),7.51(d,J=8.2Hz,1H),7.29-7.26(m,1H與氯仿一致)，7.07(d,J=7.9Hz,1H),6.68(d,J=8.5Hz,1H),4.79(s,1H),4.72-4.66(m,1H),4.57-4.47(m,3H),4.12-4.03(m, 2H),3.85-3.72(m,8H),2.94(s,3H),2.80(t,J=5.8Hz,2H),2.61-2.55(m,4H),2.37(s,3H),1.86-1.72(m,4H與水一致)，1.42(s,3H),1.41(s,3H)。
實例326：(*R)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(5-甲基-6-((7'-(2-嗎啉基乙氧基)-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0685-1865
來自實例325所述之掌性分離之第二洗提異構物(40mg)係指定為(*R)：MS(ESI)：C37H44F3N7O8S之計算質量為803.3；m/z測得為804.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.06(d,J=8.5Hz,1H),7.95(d,J=7.4Hz,1H),7.51(d,J=7.9Hz,1H),7.25-7.23(m,1H),7.07(d,J=7.8Hz,1H),6.68(d,J=8.5Hz,1H),4.79(s,1H),4.72-4.66(m,1H),4.57-4.47(m,3H),4.12-4.03(m,2H),3.86-3.72(m,8H),2.94(s,3H),2.80(t,J=5.8Hz,2H),2.60-2.56(m,4H),2.37(s,3H),1.88-1.73(m,4H),1.43(s,3H),1.41(s,3H)。
實例327：3-(1-(環丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-6-((7'-(2-嗎啉基乙氧基)-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0686-1866
步驟A：(6-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)(1-(環丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)甲醇。將正丁基鋰於己烷中之1.6M溶液(6mL,9.6mmol)逐滴添加至已被冷卻至-78℃之6-溴-2-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-3-甲基吡啶(中間物120，3g，9.5mmol)於THF(20mL)中之溶液。在30秒後，添加1-(環丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-甲醛(1.5g,6.7mmol)於THF(14mL)中之溶液。在2分鐘後，添加飽和氯化銨水溶液(5mL)，並將燒瓶自冷卻浴移出。在達到室溫後，將混合物分配在乙酸乙酯與水之間，並將層分離。將有機萃取物用無水硫酸鈉乾燥、過濾、並在減壓下濃縮。殘餘物係藉由逆相管柱層析法純化(RediSep Gold C18管柱，用含有0.05% v/v TFA之水-乙腈洗提)，以提供標題化合物(608mg,20%)。MS(ESI)：C25H36N4O2Si之計算質量為452.3；m/z測得為453.3[M+H]+。
步驟B：三級丁基3-(6-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(1-(環丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸酯。將DBU(0.05mL,0.3mmol)添加至三氯乙腈(0.3mL,3mmol)及(6-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)(1-(環丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)甲醇(608mg,1.34mmol)於乙腈(10mL)中之混合物。在1小時後，依序添加((1-(三級丁氧基)-2-甲基丙-1-烯-1-基)氧基)三甲基矽烷(中間物20，1.5g，6.6mmol)及接著三氟甲烷磺醯亞胺(275mg,1mmol)於乙腈(1mL)中之溶液。在1小時後，添加飽和碳酸氫鈉水溶液，並將混合物分配在鹽水與乙酸乙酯之間。將層分離。將有機萃取物用無水硫酸鈉乾燥、過濾、並被吸 收至矽藻土上以藉由快速管柱層析法純化(己烷-乙酸乙酯)，以提供標題化合物(368mg,47%)。MS(ESI)：C33H50N4O3Si之計算質量為578.4；m/z測得為579.3[M+H]+。
步驟C：三級丁基3-(1-(環丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(6-(羥甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-2,2-二甲基丙酸酯。將TBAF於THF(1mL,1mmol)中之1M溶液添加至三級丁基3-(6-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(1-(環丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸酯(368mg,0.636mmol)於THF(4ml)中之溶液。在2小時後，將混合物分配在飽和氯化銨水溶液與乙酸乙酯之間。將層分離。將有機萃取物用無水硫酸鈉乾燥、過濾、並被吸收至矽藻土上以藉由快速管柱層析法純化(己烷-乙酸乙酯)，以提供標題化合物(266mg,90%)。MS(ESI)：C27H36N4O3之計算質量為464.3；m/z測得為465.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.59(d,J=8.7Hz,1H),7.43-7.35(m,1H),7.28(d,J=8.8Hz,1H),6.81(d,J=7.8Hz,1H),5.07(s,1H),4.71-4.64(m,1H),4.64-4.59(m,1H),4.59-4.56(m,1H),4.56-4.50(m,2H),2.85(s,3H),2.19(s,3H),1.39-1.28(m,3H),1.20(s,9H),1.10(s,3H),0.57-0.40(m,4H)。
步驟D：三級丁基3-(1-(環丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-6-((7'-(2-嗎啉基乙氧基)-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸酯。標題化合物(372mg)係使用實例38、步驟D所述之類似條件製備，使用三級丁基3-(1-(環丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(6-(羥甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-2,2-二甲基丙酸酯而非甲基3-(6-(羥甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯，且使用7'-(2-嗎啉基乙氧基)-2,2',3,3',5,6-六氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1',1'-二氧化物(中間物146)而非2,2',3,3',5,6-六氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1',1'-二氧化物。MS(ESI)：C44H59N7O8S之計算質量為845.4；m/z測得為846.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.07(d,J=8.4Hz,1H),7.62(d,J=8.8Hz,1H),7.34-7.29(m,2H),6.91(d,J=7.9Hz,1H),6.64(d,J=8.4Hz,1H),5.07(s,1H),4.79(d,J=13.8Hz,1H),4.53-4.38(m,5H),4.10-4.02(m,2H),3.81-3.59(m,8H),1.52-1.44(m,3H),2.95(s,3H),2.83-2.74(m, 2H),2.63-2.53(m,4H),2.36(s,3H),1.95-1.85(m,1H),1.77-1.57(m,4H),1.42-1.32(m,1H),1.21(s,11H),0.66-0.59(m,2H),0.50-0.43(m,2H)。
步驟E：3-(1-(環丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-6-((7'-(2-嗎啉基乙氧基)-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸。將TFA(1mL)添加至三級丁基3-(1-(環丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-6-((7'-(2-嗎啉基乙氧基)-1'z,1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸酯(344mg,0.407mmol)於DCM(4mL)中之溶液。將溶液在50℃下加熱。在3小時後，添加額外TFA(1mL)，並將混合物攪拌隔夜。允許混合物冷卻至室溫且接著在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於水，並藉由添加1M HCl水溶液將pH調整至4至5。用乙酸乙酯萃取水溶液部分，導致多個有機萃取物，將其合併、用無水硫酸鈉乾燥、過濾、並在減壓下濃縮。殘餘物係藉由逆相管柱層析法純化(XBridge OBD C18管柱，50×250mm，洗提液：20mM氨水溶液-乙腈)，以提供標題化合物(221mg,69%)。MS(ESI)：C40H51N7O8S之計算質量為789.6；m/z測得為790.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.09(d,J=8.5Hz,1H),7.53-7.45(m,2H),7.31(d,J=8.8Hz,1H),7.10(d,J=7.9Hz,1H),6.70(d,J=8.4Hz,1H),4.78(s,1H),4.69-4.62(m,2H),4.50(s,1H),4.41(d,J=7.0Hz,2H),4.18-3.62(m,12H),3.01(s,3H),2.89-2.49(m,5H),2.38(s,3H),1.84-1.69(m,4H),1.44(s,3H),1.36-1.20(m,4H),0.65-0.55(m,2H),0.48-0.41(m,2H)。
實例328：(*S)-3-(1-(環丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-6-((7'-(2-嗎啉基乙氧基)-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0689-1867
3-(1-(環丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-6-((7'-(2-嗎啉基乙氧基)-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸異構物之混合物(實例327，197mg)係藉由掌性SFC分離(固定相：Chiralpak AD-H 2×25cm；動相：40%乙醇含有0.1%氨-甲醇、60% CO2)，以提供二種鏡像異構物。第一洗提異構物(94mg)係指定為(*S)：MS(ESI)：C40H51N7O8S之計算質量為789.6；m/z測得為790.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.07(d,J=8.5Hz,1H),7.53-7.47(m,2H),7.31(d,J=8.8Hz,1H),7.10(d,J=7.9Hz,1H),6.69(d,J=8.5Hz,1H),4.78(s,1H),4.69-4.61(m,2H),4.49(t,J=5.8Hz,2H),4.41(d,J=7.1Hz,2H),4.15-4.03(m,2H),3.88-3.81(m,1H),3.81-3.68(m,7H),3.01(s,3H),2.80(t,J=5.8Hz,2H),2.61-2.55(m,4H),2.38(s,3H),1.85-1.69(m,4H),1.44(s,3H),1.36-1.31(m,4H),0.65-0.57(m,2H),0.49-0.40(m,2H)。
實例329：(*R)-3-(1-(環丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-6-((7'-(2-嗎啉基乙氧基)-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0690-1868
來自實例328所述之掌性分離之第二洗提異構物(97mg)係指定為(*R)：MS(ESI)：C40H51N7O8S之計算質量為789.6；m/z測得為790.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.07(d,J=8.4Hz,1H),7.53-7.48(m,2H),7.31(d,J=8.8Hz,1H),7.10(d,J=7.9Hz,1H),6.69(d,J=8.5Hz,1H),4.78(s,1H),4.71-4.61(m,2H),4.52-4.46(m,2H),4.41(d,J=7.1Hz,2H),4.14-4.03(m,2H),3.88-3.81(m,1H),3.81-3.70(m,7H),3.01(s,3H),2.80(t,J=5.8Hz,2H),2.61-2.55(m,4H),2.38(s,3H),1.84-1.69(m,4H),1.44(s,3H),1.37-1.29(m,4H),0.65-0.58(m,2H),0.47-0.41(m,2H)。
實例330：(*S)-3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]嗒
Figure 108129422-A0202-12-0690-842
-6-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0690-1869
步驟A：(3-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]嗒
Figure 108129422-A0202-12-0691-843
-6-基)甲醇。將3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]嗒
Figure 108129422-A0202-12-0691-844
-6-甲醛(中間物149，1.0g，5.7mmol)、三級丁基二甲基((2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苄基)氧基)矽烷(中間物43，3.1g，8.6mmol)、P(1-nap)3(942mg,2.28mmol)、K2CO3(3.94g,28.5mmol)、及1,4-二
Figure 108129422-A0202-12-0691-845
烷(30mL)添加至100mL圓底燒瓶。將混合物用N2噴氣5分鐘，且接著用PdCl2(202mg,1.14mmol)處理。將混合物用N2噴氣另外5分鐘，且接著在110℃下加熱16小時，然後允許冷卻至室溫，倒入水(50mL)中，並用二氯甲烷(50mL×3)萃取。將水溶液部分分離並用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、用無水Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。材料係藉由FCC純化(石油醚/乙酸乙酯=20：1至2：1，梯度洗提)，以提供標題化合物(1.41g，50%產率)。MS(ESI)：C23H33N3O2Si之計算質量為411.23；m/z測得為412.2[M+H]+。
步驟B：甲基3-(3-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]嗒
Figure 108129422-A0202-12-0691-846
-6-基)-2,2-二甲基丙酸酯。將2,2,2-三氯乙腈(0.37mL,3.7mmol)在N2下添加至(3-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]嗒
Figure 108129422-A0202-12-0691-847
-6-基)甲醇(1.0g,2.4mmol)、DBU(36μL,0.24mmol)、及DCE(20mL)之溶液。將所得混合物在室溫下攪拌1小時，然後用((1-甲氧基-2-甲基丙-1-烯-1-基)氧基)三甲基矽烷(1.69g,9.70mmol)及TiCl4(1M於二氯甲烷中，3.64mL，3.64mmol)處理。將混合物在室溫下攪拌1.5小時，然後用飽和NaHCO3水溶液(60mL)淬熄，並用二氯甲烷(60mL×3)萃取。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、用無水Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。材料係藉由FCC純化(洗提液：石油醚/乙酸乙酯=1：1至0：1，梯度洗提)，以提供標題化合物(550mg，41%產率)。MS(ESI)：C28H41N3O3Si之計算質量為495.29；m/z測得為496.3[M+H]+。
步驟C：甲基3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]嗒
Figure 108129422-A0202-12-0691-848
-6-基)-3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸酯。將TBAF(1M於THF中，2.2mL，2.2mmol)添加至甲基3-(3-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]嗒
Figure 108129422-A0202-12-0691-832
-6-基)-2,2-二甲基丙酸酯(550mg,1.11mmol)及THF(10mL)之溶液。將所得混合物在室溫下攪拌2小時，然後用H2O(50mL)淬 熄，並用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、用鹽水(30mL×3)洗滌、用無水Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。材料係藉由FCC純化(洗提液：石油醚/乙酸乙酯=5：1至0：1，梯度洗提，接著二氯甲烷：甲醇=10：1)，以提供標題化合物(380mg，71%產率)。MS(ESI)：C22H27N3O3之計算質量為381.21；m/z測得為382.2[M+H]+。
步驟D：甲基3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]嗒
Figure 108129422-A0202-12-0692-849
-6-基)-2,2-二甲基丙酸酯。將SOCl2(0.57mL,7.8mmol)添加至甲基3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]嗒
Figure 108129422-A0202-12-0692-850
-6-基)-3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸酯(300mg,0.786mmol)及二氯甲烷(10mL)之溶液。將所得混合物在室溫下攪拌1小時，接著在減壓下濃縮至乾，以提供標題化合物(320mg)，其不經進一步純化即用於下一步驟。MS(ESI)：C22H26ClN3O2之計算質量為399.17；m/z測得為400.2[M+H]+。
步驟E：甲基3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]嗒
Figure 108129422-A0202-12-0692-851
-6-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)丙酸酯。將甲基3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]嗒
Figure 108129422-A0202-12-0692-852
-6-基)-2,2-二甲基丙酸酯(320mg,0.8mmol)、8'-甲基-2',3'-二氫螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1',1'-二氧化物(中間物6，192mg，0.799mmol)、K2CO3(332mg,2.40mmol)、及CH3CN(10mL)添加至100mL圓底燒瓶。將所得混合物在80℃下加熱16小時，然後允許冷卻至室溫，用H2O(40mL)淬熄，並用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、用無水Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。材料係藉由FCC純化(洗提液：石油醚/乙酸乙酯=1：1至0：1，梯度洗提，接著二氯甲烷：甲醇=10：1)，以提供標題化合物(390mg,68%)，其不經進一步純化即供使用。MS(ESI)：C32H37N5O5S之計算質量為603.25；m/z測得為604.3[M+H]+。
步驟F：3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]嗒
Figure 108129422-A0202-12-0692-853
-6-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)丙酸。將LiOH˙H2O(271mg,6.46mmol)添加至甲基3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]嗒
Figure 108129422-A0202-12-0692-854
-6-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)丙 酸酯(390mg,0.646mmol)、1,4-二
Figure 108129422-A0202-12-0693-855
烷(5mL)、及H2O(5mL)之溶液。將所得混合物在75℃下加熱2小時，然後允許冷卻至室溫，用H2O(30mL)稀釋，並用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。以1N HCl將水相之pH調整至pH=6至7，並用乙酸乙酯(50mL×3)萃取所得混合物。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、用無水Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾，以給出標題化合物(300mg，73%產率)。MS(ESI)：C31H35N5O5S之計算質量為589.24；m/z測得為590.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 12.31(br s,1H),8.32(d,J=1.8Hz,1H),8.03(d,J=2.0Hz,1H),7.62(s,1H),7.16(s,2H),7.09(s,1H),6.62(s,1H),4.73(s,1H),3.58-3.53(m,7H),2.65(s,3H),2.36(s,3H),2.25(s,3H),1.23(d,J=3.5Hz,6H),0.88(s,2H),0.50(s,2H)。
步驟G：(*S)-3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]嗒
Figure 108129422-A0202-12-0693-856
-6-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)丙酸。3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]嗒
Figure 108129422-A0202-12-0693-857
-6-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)丙酸異構物之混合物係藉由掌性SFC分離(DAICEL CHIRALCEL OD-H 250mm×30mm，5μm，動相：35%至35%(v/v)超臨界CO2於i-PrOH中及H2O含有0.1% NH3)，以提供二種鏡像異構物。第一洗提異構物(89.6mg)係指定為(*S)：MS(ESI)：C31H35N5O5S之計算質量為589.24；m/z測得為590.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.32(d,J=1.7Hz,1H),8.03(d,J=2.0Hz,1H),7.61(s,1H),7.16(s,2H),7.09(s,1H),6.62(s,1H),4.72(s,1H),4.28-4.21(m,1H),4.16-4.07(m,1H),3.72-3.59(m,1H),3.55(s,3H),3.28-3.18(m,1H),2.64(s,3H),2.36(s,3H),2.25(s,3H),1.22(s,6H),0.92-0.84(m,2H),0.55-0.47(m,2H)。
實例331：(*R)-3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]嗒
Figure 108129422-A0202-12-0693-858
-6-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0694-1870
來自實例330所述之掌性分離之第二洗提異構物進一步藉由製備型酸性HPLC純化(Boston Uni C18 150mm×40mm×5μm管柱，動相：26%至56%(v/v)CH3CN及H2O含有0.225% HCOOH)以給出標題化合物(35.7mg)且係指定為(*R)：MS(ESI)：C31H35N5O5S之計算質量為589.24；m/z測得為590.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.32(d,J=1.8Hz,1H),8.03(d,J=2.0Hz,1H),7.61(s,1H),7.16(s,2H),7.09(s,1H),6.62(s,1H),4.73(s,1H),4.28-4.21(m,1H),4.16-4.07(m,1H),3.71-3.58(m,1H),3.55(s,3H),3.29-3.23(m,1H),2.64(s,3H),2.36(s,3H),2.25(s,3H),1.27-1.19(m,6H),0.93-0.84(m,2H),0.55-0.45(m,2H)。
實例332：(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-4-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0694-1871
步驟A：(4-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)甲醇。將i-PrMgCl˙LiCl(1.3M於THF中，30mL，39mmol)逐滴添加至含有已被冷卻至-10℃之3-(二氟甲基)-7-碘-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(中間物148，10.0g，32.4mmol)及THF(120mL)之溶液之250mL三頸圓底燒瓶。將此混合物在-10℃下攪拌1小時，然後逐滴添加4-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-5-甲基吡啶-2-甲醛(中間物147，9.5g，36mmol)及THF(30mL)之溶液。將所得混合物攪拌16小時逐漸回溫至室溫，接著倒入飽和水性NH4Cl(70mL)中，並用乙酸乙酯(80mL×3)萃取。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、用鹽水(50mL)洗滌、用無水Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。材料係藉由FCC純化(石油醚/乙酸乙酯=1：0至0：1，梯度洗提)，以給出標題化合物(7.5g，45%產率)。MS(ESI)：C22H30F2N4O2Si之計算質量為448.21，m/z測得為449.5[M+H]+。
步驟B：7-((4-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)氯甲基)-3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶。將SOCl2(1.1mL,15mmol)逐滴添加至含有已被冷卻至0℃之(4-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)甲醇(6.0g,12mmol)、2,6-二-三級丁基吡啶(6.8mL,29mmol)、及二氯甲烷(80mL)之溶液之100mL三頸圓底燒瓶。將所得混合物在0℃下攪拌40分鐘，以飽和NaHCO3水溶液鹼化至pH=8，倒入水(50mL)中，並用二氯甲烷(50mL×3)萃取。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、用鹽水(50mL)洗滌、用無水Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。材料係藉由FCC純化(石油醚/乙酸乙酯=1：0至1：1)，以給出標題化合物(5g，86%產率)。MS(ESI)：C22H29ClF2N4OSi之計算質量為466.18，m/z測得為467.4[M+H]+。
步驟C：三級丁基3-(4-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基丙酸酯。將InBr3(1.9g,5.4mmol)在N2下添加至含有7-((4-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)氯甲基)-3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(5.0g,11mmol)、((1-(三級丁氧基)-2-甲基丙-1-烯-1-基)氧基)三甲基矽烷(中間物271，23.0g，106mmol)、及二氯甲烷(80mL)之溶液之250mL圓底 燒瓶。將所得混合物在室溫下攪拌50小時。將混合物進一步用((1-(三級丁氧基)-2-甲基丙-1-烯-1-基)氧基)三甲基矽烷(15g,69mmol)及InBr3(1.0g,2.8mmol)處理。將所得混合物在室溫下攪拌30小時，接著倒入H2O(50mL)中，並用二氯甲烷(100mL×3)萃取。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、用無水Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。材料係藉由FCC純化(石油醚/乙酸乙酯=100：1至2：1)，以提供標題化合物(900mg，12%產率)。MS(ESI)：C30H44F2N4O3Si之計算質量為574.32；m/z測得為575.2[M+H]+。
步驟D：三級丁基3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(4-(羥甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-2,2-二甲基丙酸酯。將TBAF(1M於THF中，2.7mL，2.7mmol)添加至含有三級丁基3-(4-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基丙酸酯(900mg,1.33mmol)及THF(15mL)之溶液之30mL圓底燒瓶。將所得混合物在室溫下攪拌4小時，接著倒入水(30mL)中，並用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、用鹽水(20mL)洗滌、用無水Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。材料係藉由FCC純化(乙酸乙酯)，以給出標題化合物(450mg，71%產率)。MS(ESI)：C24H30F2N4O3之計算質量為460.23；m/z測得為461.1[M+H]+。製備標題化合物三級丁基3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(4-(羥甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-2,2-二甲基丙酸酯之替代程序係描述於中間物191之製備。
步驟E：三級丁基3-(4-(氯甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基丙酸酯。將SOCl2(0.4mL,6mmol)在N2下添加至三級丁基3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(4-(羥甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-2,2-二甲基丙酸酯(450mg,0.977mmol)及二氯甲烷(8mL)之溶液。將所得混合物在室溫下攪拌1小時，接著在減壓下濃縮至乾，以給出標題化合物(480mg)，其不經進一步純化即用於下一步驟。MS(ESI)：C24H29ClF2N4O2之計算質量為478.19；m/z測得為479.1[M+H]+。製備標題化合物三級丁基3-(4-(氯甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基丙酸酯之替代程序係描述於中間物192之製備。
步驟F：三級丁基3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-4-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸酯。將三級丁基3-(4-(氯甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基丙酸酯(200mg,0.42mmol)、8'-甲基-2',3'-二氫螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1',1'-二氧化物(中間物6，90mg，0.38mmol)、K2CO3(290mg,2.10mmol)、及CH3CN(8mL)添加至30mL圓底燒瓶。將所得混合物在80℃下攪拌16小時，接著允許冷卻至室溫，倒入水(20mL)中，並用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、用鹽水(20mL)洗滌、用無水Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾，以給出標題化合物(260mg，84%產率)，其不經進一步純化即用於下一步驟。MS(ESI)：C34H40F2N6O5S之計算質量為682.27；m/z測得為683.1[M+H]+。
步驟G：甲基3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-4-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸酯。將4N HCl於1,4-二
Figure 108129422-A0202-12-0697-859
烷中(5mL)添加至三級丁基3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-4-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸酯(260mg,0.38mmol)、1,4-二
Figure 108129422-A0202-12-0697-860
烷(5mL)、及3滴MeOH之溶液。將所得混合物在室溫下攪拌16小時，接著添加額外4N HCl於1,4-二
Figure 108129422-A0202-12-0697-861
烷中(5mL)。將混合物在室溫下攪拌另外16小時，然後在減壓下濃縮至乾，以給出標題化合物(300mg)，其不經進一步純化即用於下一步驟。MS(ESI)：C31H34F2N6O5S之計算質量為640.23；m/z測得為641.2[M+H]+。
步驟H：3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-4-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸。將LiOH˙H2O(120mg,2.86mmol)添加至甲基3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-4-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸酯(300mg,0.468mmol)及1,4-二
Figure 108129422-A0202-12-0697-862
烷：H2O(1：1,8mL)之溶液。將所得混合物在60℃下攪拌4小時，接著使用1N HCl將pH調整至 pH=6。將混合物在減壓下濃縮至乾，且接著藉由製備型酸性HPLC純化(Xtimate C18，150×40mm×10μm管柱，動相：35%至65%(v/v)CH3CN及H2O含有0.2% HCOOH)，以給出標題化合物(170mg，54%產率)。MS(ESI)：C30H32F2N6O5S之計算質量為626.21；m/z測得為627.1[M+H]+。
步驟I：(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-4-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸。3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-4-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸異構物之混合物係藉由掌性SFC分離(DAICEL CHIRALPAK AS-H 250mm×30mm，5μm，動相：30%至30%(v/v)超臨界CO2於EtOH中及H2O含有0.1% NH3)，以提供二種鏡像異構物。第一洗提異構物(47.5mg)係指定為(*S)：MS(ESI)：C30H32F2N6O5S之計算質量為626.21；m/z測得為627.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 12.47(s,1H),8.36-8.33(m,2H),8.32-8.30(m,1H),8.04-8.02(m,1H),7.85-7.56(m,1H),7.30(d,J=7.3Hz,1H),7.16(s,1H),4.95(s,1H),4.27-4.14(m,2H),3.85-3.52(m,2H),2.74(s,3H),2.34(s,3H),2.19(s,3H),1.29(s,3H),1.25(s,3H),0.98-0.84(m,2H),0.76-0.57(m,2H)。
實例333：(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-4-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0698-1872
來自實例332所述之掌性分離之第二洗提異構物(45.5mg)係指定為(*R)：MS(ESI)：C30H32F2N6O5S之計算質量為626.21；m/z測得為627.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 12.52(s,1H),8.36-8.33(m,2H),8.33-8.30(m,1H),8.04-8.01(m,1H),7.84-7.57(m,1H),7.29(d,J=7.5Hz,1H),7.15(s,1H),4.95(s,1H),4.26-4.14(m,2H),3.80-3.45(m,2H),2.74(s,3H),2.34(s,3H),2.19(s,3H),1.30(s,3H),1.25(s,3H),0.98-0.84(m,2H),0.76-0.57(m,2H)。
實例334：(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-6-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0699-1873
步驟A：(6-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)甲醇。將i-PrMgCl˙LiCl(1.3M於THF中，25.4mL，33.0mmol)逐滴添加至含有3-(二氟甲基)-7-碘-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(中間物148，6.8g，22mmol)及THF(80mL)之0℃溶液之500mL三頸圓底燒瓶。將所得混合物在0℃下攪拌1小時，接著在0℃下逐滴添加6-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-5-甲基吡啶-2-甲醛(中間物57，6.1g，23mmol)及THF(20mL)之溶液。將所得混合物攪拌16小時且逐漸回溫至室溫，接著倒入飽和水性NH4Cl(50mL)中，並用乙酸乙酯(60mL×3)萃取。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、用鹽水(50mL)洗滌、用無水Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。將材料用石油醚/乙酸乙酯(10：1,20mL)研磨，並將固體經由過濾單離。將濾餅用石油醚/乙酸乙酯(10：1,5mL× 3)洗滌並在減壓下乾燥，以給出標題化合物(4.3g，42%產率)。將濾液在減壓下濃縮至乾，且材料係藉由FCC純化(石油醚/乙酸乙酯=1：0至2：3)，以給出第二批次之標題化合物(1.9g，5%產率)。MS(ESI)：C22H30F2N4O2Si之計算質量為448.2；m/z測得為449.2[M+H]+。
步驟B：7-((6-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)氯甲基)-3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶。將SOCl2(0.57mL,7.8mmol)逐滴添加至含有(6-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)甲醇(2.7g,6.0mmol)、2,6-二-三級丁基吡啶(3.4mL,15mmol)、及二氯甲烷(30mL)之0℃溶液之100mL圓底燒瓶。將所得混合物在0℃下攪拌40分鐘，接著以飽和NaHCO3水溶液將溶液之pH調整至pH=8至9，接著將其倒入水(40mL)中並用二氯甲烷(50mL×3)萃取。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、用鹽水(30mL)洗滌、用無水Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。材料係藉由FCC純化(石油醚/乙酸乙酯=1：0至1：1)，以給出標題化合物(2.2g，73%產率)。MS(ESI)：C22H29ClF2N4OS之計算質量為466.2；m/z測得為467.2[M+H]+。
步驟C：甲基3-(6-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基丙酸酯。將InBr3(228mg,0.643mmol)在N2下添加至含有7-((6-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)氯甲基)-3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(1.0g,2.1mmol)、((1-甲氧基-2-甲基丙-1-烯-1-基)氧基)三甲基矽烷(1.87g,10.7mmol)、及二氯甲烷(30mL)之溶液之100mL圓底燒瓶。將所得混合物在室溫下攪拌48小時，接著倒入水(30mL)中，並用二氯甲烷(30mL×3)萃取。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、用鹽水(30mL)洗滌、用無水Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。材料係藉由FCC純化(石油醚/乙酸乙酯=1：0至3：1)，以給出標題化合物(460mg，37%產率)。MS(ESI)：C27H38F2N4O3Si之計算質量為532.3；m/z測得為533.3[M+H]+。
步驟D：甲基3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(6-(羥甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-2,2-二甲基丙酸酯。將TBAF(1M於THF中，1.74mL，1.74mmol)添加至含有甲基3-(6-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)- 2,2-二甲基丙酸酯(460mg,0.86mmol)及THF(10mL)之溶液之100mL圓底燒瓶。將所得混合物在室溫下攪拌2小時，接著倒入水(30mL)中，並用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、用鹽水(30mL)洗滌、用無水Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。材料係藉由FCC純化(石油醚/乙酸乙酯=1：0至1：1)，以給出標題化合物(330mg，81%產率)。MS(ESI)：C21H24F2N4O3之計算質量為418.2；m/z測得為419.2[M+H]+。製備標題化合物甲基3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(6-(羥甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-2,2-二甲基丙酸酯之替代程序係描述於中間物195之製備。
步驟E：甲基3-(6-(氯甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基丙酸酯。將SOCl2(0.17mL,2.3mmol)添加至含有苄基3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(330mg,0.79mmol)及二氯甲烷(5mL)之溶液之100mL圓底燒瓶。將所得混合物在室溫下攪拌0.5小時，接著在減壓下濃縮至乾，以給出標題化合物(350mg)，其不經進一步純化即用於下一步驟。MS(ESI)：C21H23ClF2N4O2之計算質量為436.2；m/z測得為437.2[M+H]+。製備標題化合物甲基3-(6-(氯甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基丙酸酯之替代程序係描述於中間物196之製備。
步驟F：甲基3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-6-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸酯。將甲基3-(6-(氯甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基丙酸酯(300mg,0.69mmol)、8'-甲基-2',3'-二氫螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1',1'-二氧化物(中間物6，168mg，0.699mmol)、K2CO3(384mg,2.78mmol)、及CH3CN(10mL)添加至50mL圓底燒瓶。將所得混合物在80℃下攪拌4小時，接著允許冷卻至室溫，倒入水(30mL)中，並用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、用鹽水(30mL)洗滌、用無水Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾，以給出標題化合物 (500mg)，其不經進一步純化即用於下一步驟。MS(ESI)：C31H34F2N6O5S之計算質量為640.2；m/z測得為642.4[M+H]+。
步驟G：3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-6-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸。將(甲基3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-6-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸酯)(480mg,0.65mmol)、NaOH(130mg,3.25mmol)、1,4-二
Figure 108129422-A0202-12-0702-863
烷(3mL)、及H2O(3mL)添加至100mL圓底燒瓶。將所得混合物在65℃下攪拌16小時，接著允許冷卻至室溫，倒入水(10mL)中，用1N HCl酸化至pH=5至6，並用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、用鹽水(20mL)洗滌、用無水Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。材料係藉由製備型酸性HPLC純化(DuraShell 150mm×25mm×5μm管柱，動相：32%至62%(v/v)CH3CN及H2O含有0.2% HCOOH)，以給出標題化合物(160mg，39%產率)。MS(ESI)：C30H32F2N6O5S之計算質量為626.2；m/z測得為627.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 12.39(br s,1H),8.36(d,J=1.8Hz,1H),8.29(d,J=7.3Hz,1H),8.14(d,J=2.2Hz,1H),7.85-7.56(m,1H),7.54(d,J=7.9Hz,1H),7.29(d,J=7.3Hz,1H),7.21(d,J=7.9Hz,1H),4.92(s,1H),4.43-4.25(m,2H),3.83-3.57(m,2H),2.72(s,3H),2.39(s,3H),2.32(s,3H),1.30(s,3H),1.23(s,3H),1.07-0.93(m,2H),0.86(br s,2H)。
步驟F：(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-6-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸。3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-6-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸異構物之混合物係藉由掌性SFC分離(DAICEL CHIRALCEL OJ-H 250mm×30mm×5μm，動相：40%至40%(v/v)超臨界CO2於EtOH中及H2O含有0.1% NH3)，以提供二種鏡像異構物。第一洗提異構物(76.4mg)係指定為(*S)：MS(ESI)：C30H32F2N6O5S之計算質量為626.2；m/z測得為627.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 12.35(s,1H),8.37-8.35(m,1H),8.29(d,J=7.2Hz,1H), 8.15-8.13(m,1H),7.84-7.57(m,1H),7.54(d,J=8.0Hz,1H),7.29(d,J=7.2Hz,1H),7.22(d,J=8.0Hz,1H),4.93(s,1H),4.41-4.30(m,2H),3.70(s,2H),2.72(s,1H),2.72(s,2H),2.39(s,3H),2.33(s,3H),1.30(s,3H),1.22(s,3H),1.04-0.95(m,2H),0.89-0.80(m,2H)。
實例335：(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-6-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0703-1874
來自實例334所述之掌性分離之第二洗提異構物(71.9mg)係指定為(*R)：MS(ESI)：C30H32F2N6O5S之計算質量為626.2；m/z測得為627.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 12.18(s,1H),8.36-8.34(m,1H),8.28(d,J=7.2Hz,1H),8.14-8.12(m,1H),7.84-7.56(m,1H),7.53(d,J=8.0Hz,1H),7.29(d,J=7.2Hz,1H),7.22(d,J=8.0Hz,1H),4.93(s,1H),4.41-4.30(m,2H),3.82-3.56(m,2H),2.72(s,3H),2.39(s,3H),2.32(s,3H),1.29(s,3H),1.22(s,3H),1.03-0.95(m,2H),0.89-0.80(m,2H)。
實例336：(*S)-3-(3-((1',1'-二氧橋螺[哌啶-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0704-1875
步驟A：苄基3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯。將SOCl2(1.85mL,25.5mmol)添加至苄基3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(中間物71，4.3g，8.4mmol)及二氯甲烷(40mL)。將所得混合物在室溫下攪拌1小時。將混合物與另一批次之相同化合物合併並在減壓下濃縮至乾以給出標題化合物(5.2g)。MS(ESI)：C28H27ClF3N3O2之計算質量為529.2；m/z測得為530.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.25(d,J=7.3Hz,1H),7.31(d,J=1.8Hz,1H),7.25(d,J=7.3Hz,1H),7.22-7.18(m,1H),7.14-7.02(m,6H),5.06(d,J=12.3Hz,1H),4.89(d,J=12.3Hz,1H),4.73(s,1H),4.70(s,2H),2.56(s,3H),2.31(s,3H),1.35(s,3H),1.29(s,3H)。
步驟B：三級丁基2'-(5-(3-(苄氧基)-2,2-二甲基-1-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-側氧基丙基)-2-甲基苄基)-2',3'-二氫螺[哌啶-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-1-羧酸酯1',1'-二氧化物。將苄基3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(600mg,1.13mmol)、三級丁基2',3'-二氫螺[哌啶-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-1-羧酸酯1',1'-二氧化物(中間物150，418mg，1.13mmol)、K2CO3(630mg,4.56mmol)、及CH3CN(10mL)添加至30mL試管。將所得混合物在80℃下攪拌6小時，接著允許冷卻至室溫，倒入水(30mL)中，並用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、用鹽水(30mL)洗滌、用無水Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾，以給出標題化合物(950mg，92%產率)。MS(ESI)：C44H49F3N6O7S之計算質量為 862.31；m/z測得為863.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：8.54(dd,J=2.0,5.0Hz,1H),8.26(d,J=7.3Hz,1H),8.15(dd,J=1.9,7.7Hz,1H),7.44(dd,J=4.9,7.7Hz,1H),7.24(d,J=7.3Hz,2H),7.08(s,2H),7.05-7.00(m,5H),5.07(d,J=12.0Hz,1H),4.88(d,J=12.3Hz,1H),4.73(s,1H),4.47-4.32(m,2H),3.66(d,J=11.8Hz,4H),3.21(d,J=9.5Hz,2H),2.51(s,3H),2.14(s,3H),1.67-1.55(m,2H),1.53-1.43(m,2H),1.36(s,9H),1.36(br s,3H),1.30(s,3H)。
步驟C：3-(3-((1-(三級丁氧基羰基)-1',1'-二氧橋螺[哌啶-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。將(三級丁基2'-(5-(3-(苄氧基)-2,2-二甲基-1-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-側氧基丙基)-2-甲基苄基)-2',3'-二氫螺[哌啶-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-1-羧酸酯1',1'-二氧化物)(950mg,1.10mmol)、MeOH(20mL)、及濕Pd/C(100mg,5wt.%)添加至100mL圓底燒瓶。將所得混合物在H2(15psi，氣球)氣氛下在室溫下攪拌16小時。將懸浮液過濾通過矽藻土墊，諸如Celite®墊，並將該墊用乙酸乙酯(10mL×2)洗滌。將濾液在減壓下濃縮至乾，以給出標題化合物(850mg，92%產率)。MS(ESI)：C37H43F3N6O7S之計算質量為772.29；m/z測得為773.2[M+H]+。
步驟D：(*S)-3-(3-((1-(三級丁氧基羰基)-1',1'-二氧橋螺[哌啶-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。3-(3-((1-(三級丁氧基羰基)-1',1'-二氧橋螺[哌啶-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸異構物之混合物係藉由掌性SFC分離(DAICEL CHIRALPAK IC 250mm×30mm，5μm，動相：45%至45%(v/v)超臨界CO2於EtOH中及H2O含有0.1%NH3)，以提供二種鏡像異構物。第一洗提異構物(330mg)係指定為(*S)：MS(ESI)：C37H43F3N6O7S之計算質量為772.29；m/z測得為773.4[M+H]+。
步驟E：(*S)-3-(3-((1',1'-二氧橋螺[哌啶-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。將((*S)-3-(3-((1-(三級丁氧基羰基)-1',1'-二氧橋螺[哌啶-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)- 2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸)(310mg,0.401mmol)、4N HCl於1,4-二
Figure 108129422-A0202-12-0706-864
烷中(10mL,40mmol)、及1,4-二
Figure 108129422-A0202-12-0706-865
烷(5mL)添加至100mL圓底燒瓶。將所得混合物在室溫下攪拌16小時，然後在減壓下濃縮至乾。材料係藉由掌性SFC純化(DAICEL CHIRALCEL OD-H 250mm×30mm×5μm管柱，動相：30%至30%(v/v)EtOH及H2O含有0.1%NH3)，以給出標題化合物(50.3mg，18%產率)。MS(ESI)：C37H43F3N6O7S之計算質量為672.23；m/z測得為673.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：8.52-8.49(m,1H),8.33-8.29(m,1H),8.26(d,J=7.2Hz,1H),7.47-7.44(m,1H),7.43-7.38(m,1H),7.35(s,1H),7.28-7.23(m,1H),7.09(d,J=8.0Hz,1H),5.14(s,1H),4.63-4.50(m,2H),3.66-3.52(m,2H),3.44-3.34(m,2H),3.30-2.97(m,2H),2.83(s,3H),2.19(s,3H),2.05-1.50(m,4H),1.42(s,3H),1.23(s,3H)。
實例337：(*R)-3-(3-((1',1'-二氧橋螺[哌啶-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0706-1876
步驟A：(*R)-3-(3-((1-(三級丁氧基羰基)-1',1'-二氧橋螺[哌啶-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。來自實例336、步驟D所述之掌性分離之第二洗提異構物(290mg)係指定為(*R)：MS(ESI)：C37H43F3N6O7S之計算質量為772.29；m/z測得為773.4[M+H]+。
步驟B：(*R)-3-(3-((1',1'-二氧橋螺[哌啶-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)- [1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。將(*R)-3-(3-((1-(三級丁氧基羰基)-1',1'-二氧橋螺[哌啶-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸(290mg,0.375mmol)、4N HCl於1,4-二
Figure 108129422-A0202-12-0707-866
烷中(10mL,40mmol)、及1,4-二
Figure 108129422-A0202-12-0707-867
烷(5mL)添加至100mL圓底燒瓶。將所得混合物在室溫下攪拌16小時，接著在減壓下濃縮至乾。材料係藉由製備型酸性HPLC純化(DuraShell 150mm×25mm×5μm管柱，動相：15%至45%(v/v)CH3CN及H2O含有0.2% HCOOH)，以給出標題化合物(117.1mg，45%產率)。MS(ESI)：C37H43F3N6O7S之計算質量為672.23；m/z測得為673.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.52-8.49(m,1H),8.34-8.23(m,3H),7.47-7.39(m,2H),7.35(s,1H),7.25(d,J=8.0Hz,1H),7.09(d,J=8.0Hz,1H),5.12(s,1H),4.63-4.50(m,2H),3.69-3.51(m,2H),3.45-3.35(m,2H),3.26-3.07(m,2H),2.82(s,3H),2.19(s,3H),2.00-1.62(m,4H),1.42(s,3H),1.24(s,3H)。
實例338：(*S)-3-(3-((1',1'-二氧橋螺[吖呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0707-1877
步驟A：3-(3-((1-(三級丁氧基羰基)-1',1'-二氧橋螺[吖呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。標題化合物(700mg，93%產率)係使用實例336所述之類似條件製備，其中使用三級丁基2',3'-二氫螺[吖呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-1-羧酸酯1',1'-二氧化物(中間物 151)而非三級丁基2',3'-二氫螺[哌啶-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-1-羧酸酯1',1'-二氧化物。MS(ESI)：C35H39F3N6O7S之計算質量為744.26；m/z測得為745.2[M+H]+。
步驟B：(*S)-3-(3-((1-(三級丁氧基羰基)-1',1'-二氧橋螺[吖呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。3-(3-((1-(三級丁氧基羰基)-1',1'-二氧橋螺[吖呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸異構物之混合物係藉由掌性SFC分離(DAICEL CHIRALPAK IG 250mm×30mm，10μm，動相：40%至40%(v/v)超臨界CO2於IPA中及H2O含有0.1%NH3)。第一洗提異構物係指定為(*S)且進一步藉由製備型酸性HPLC純化(DuraShell 150mm×25mm×5μm管柱，動相：40%至70%(v/v)CH3CN及H2O含有0.2% HCOOH)，以給出標題化合物(300mg,43%)。MS(ESI)：C35H39F3N6O7S之計算質量為744.26；m/z測得為745.2[M+H]+。
步驟C：(*S)-3-(3-((1',1'-二氧橋螺[吖呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。將(*S)-3-(3-((1-(三級丁氧基羰基)-1',1'-二氧橋螺[吖呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基))丙酸(300mg,0.403mmol)及甲酸(10mL)添加至100mL圓底燒瓶。將所得混合物在室溫下攪拌16小時，接著在減壓下濃縮至乾。材料係藉由製備型酸性HPLC純化(DuraShell 150mm×25mm×5μm管柱，動相：20%至50%(v/v)CH3CN及H2O含有0.2% HCOOH)，以給出標題化合物(137mg，47%產率)。MS(ESI)：C35H39F3N6O7S之計算質量為644.20；m/z測得為645.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.55-8.50(m,1H),8.30-8.26(m,1H),8.23(br s,1H),8.00(d,J=7.2Hz,1H),7.41-7.34(m,3H),7.13-7.08(m,2H),4.85-4.73(m,2H),4.16-4.07(m,2H),3.98(s,2H),3.96-3.86(m,2H),3.14-3.05(m,1H),2.85(s,3H),2.21(s,3H),1.40(s,3H),1.33(s,3H)。
實例339：(*R)-3-(3-((1',1'-二氧橋螺[吖呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0709-1878
步驟A：(*R)-3-(3-((1-(三級丁氧基羰基)-1',1'-二氧橋螺[吖呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。來自實例338、步驟B所述之掌性分離之第二洗提異構物(390mg)係指定為(*R)：MS(ESI)：C35H39F3N6O7S之計算質量為744.26；m/z測得為745.2[M+H]+。
步驟B：(*R)-3-(3-((1',1'-二氧橋螺[吖呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。將(*R)-3-(3-((1-(三級丁氧基羰基)-1',1'-二氧橋螺[吖呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸(370mg,0.497mmol)及甲酸(10mL)添加至100mL圓底燒瓶。將所得混合物在室溫下攪拌16小時，接著在減壓下濃縮至乾，以給出標題化合物(244.8mg，68%產率)。MS(ESI)：C35H39F3N6O7S之計算質量為644.20；m/z測得為645.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.61-8.57(m,1H),8.34-8.30(m,1H),8.27(d,J=7.2Hz,1H),8.16(br s,1H),7.59-7.51(m,2H),7.46(s,1H),7.20-7.16(m,1H),7.13-7.09(m,1H),4.94(s,1H),4.64(d,J=14.0Hz,1H),4.28(d,J=13.6Hz,1H),4.13(s,2H),4.03(d,J=11.6Hz,1H),3.95(d,J=6.8Hz,2H),3.61(d,J=11.6Hz,1H),2.78(s,3H),2.20(s,3H),1.40(s,3H),1.28(s,3H)。
實例340：(*S)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[哌啶-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0710-1879
步驟A：3-(3-((1-(三級丁氧基羰基)-8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[哌啶-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。標題化合物(600mg，38%產率)係使用實例336所述之類似條件製備，其中使用三級丁基8’-甲基-2',3'-二氫螺[哌啶-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-1-羧酸酯1',1'-二氧化物(中間物152)而非三級丁基2',3'-二氫螺[哌啶-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-1-羧酸酯1',1'-二氧化物。MS(ESI)：C38H45F3N6O7S之計算質量為786.30；m/z測得為787.3[M+H]+。
步驟B：(*S)-3-(3-((1-(三級丁氧基羰基)-8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[哌啶-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。3-(3-((1-(三級丁氧基羰基)-8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[哌啶-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸異構物之混合物係藉由掌性SFC分離(DAICEL CHIRALPAK IC 250mm×50mm，5μm，動相：45%至45%(v/v)超臨界CO2於MeOH中及H2O含有0.1% NH3)。第一洗提異構物(220mg)係指定為(*S)：MS(ESI)：C38H45F3N6O7S之計算質量為786.30；m/z測得為787.3[M+H]+。
步驟C：(*S)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[哌啶-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。將4N HCl於1,4-二
Figure 108129422-A0202-12-0711-868
烷中(5mL)添加至(*S)-3-(3-((1-(三級丁氧基羰基)-8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[哌啶-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸(220mg,0.280mmol)及1,4-二
Figure 108129422-A0202-12-0711-869
烷(5mL)之溶液。將所得混合物在室溫下攪拌1.5小時，接著在減壓下濃縮至乾。材料係藉由製備型酸性HPLC純化(Agela ASB 150mm×25mm×5μm管柱，動相：33%至63%(v/v)CH3CN及H2O含有0.05% HCl)，以給出標題化合物(100.6mg，48%產率)。MS(ESI)：C33H37F3N6O5S之計算質量為686.25；m/z測得為687.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.36-9.25(m,1H),9.15-9.01(m,1H),8.47(d,J=7.0Hz,1H),8.40(d,J=1.8Hz,1H),8.01(d,J=2.3Hz,1H),7.33(d,J=7.3Hz,1H),7.29-7.25(m,1H),7.19-7.14(m,1H),7.13-7.09(m,1H),4.81(s,1H),4.50-4.34(m,2H),3.56-3.38(m,2H),3.31-3.20(m,2H),3.19-3.09(m,2H),2.66(s,3H),2.37(s,3H),2.16(s,3H),1.93-1.79(m,4H),1.32(s,3H),1.27(s,3H)。
實例341：(*R)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[哌啶-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0711-1880
步驟A：(*R)-3-(3-((1-(三級丁氧基羰基)-8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[哌啶-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二 甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。來自實例340、步驟B所述之掌性分離之第二洗提異構物(220mg)係指定為(*R)：MS(ESI)：RT=0.904min，C38H45F3N6O7S之計算質量為786.30，m/z測得為787.3[M+H]+。
步驟B：(*R)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[哌啶-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。將4N HCl於1,4-二
Figure 108129422-A0202-12-0712-870
烷中(5mL)添加至(*R)-3-(3-((1-(三級丁氧基羰基)-8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[哌啶-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸(220mg,0.280mmol)及1,4-二
Figure 108129422-A0202-12-0712-871
烷(5mL)之溶液。將所得混合物在室溫下攪拌1.5小時，接著在減壓下濃縮至乾。材料係藉由製備型酸性HPLC純化(Venusil ASB苯基，250mm×50mm×10μm管柱，動相：30%至60%(v/v)CH3CN及H2O含有0.05% HCl)，以給出標題化合物(110mg，53%產率)。MS(ESI)：C33H37F3N6O5S之計算質量為686.25；m/z測得為687.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.43-9.33(m,1H),9.22-9.09(m,1H),8.47(d,J=7.0Hz,1H),8.40(d,J=1.8Hz,1H),8.01(d,J=2.0Hz,1H),7.32(d,J=7.5Hz,1H),7.28-7.25(m,1H),7.18-7.14(m,1H),7.13-7.09(m,1H),4.81(s,1H),4.48-4.41(m,2H),3.77-3.60(m,2H),3.32-3.20(m,2H),3.18-3.09(m,2H),2.66(s,3H),2.37(s,3H),2.16(s,3H),1.92-1.82(m,4H),1.32(s,3H),1.27(s,3H)。
實例342：(*S)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[吖呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0713-1881
步驟A：三級丁基2'-(5-(3-(苄氧基)-2,2-二甲基-1-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-側氧基丙基)-2-甲基苄基)-8'-甲基-2',3'-二氫螺[吖呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-1-羧酸酯1',1'-二氧化物。將苄基3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(實例336、步驟A，1.0g，1.9mmol)、K2CO3(1.0g,7.2mmol)、及MeCN(20mL)添加至50mL圓底燒瓶。將所得混合物在室溫下攪拌10min，且接著用三級丁基8'-甲基-2',3'-二氫螺[吖呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-1-羧酸酯1',1'-二氧化物(中間物153，671mg，1.89mmol)處理。將所得混合物在80℃下攪拌16小時，接著倒入水(20mL)中，並用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、用鹽水(50mL)洗滌、用無水Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。將材料與另一批次之相同化合物合併並藉由FCC純化(石油醚/乙酸乙酯=1：0至3：7)，以給出標題化合物(1.5g)。MS(ESI)：C43H47F3N6O7S之計算質量為848.93；m/z測得為849.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.43(d,J=1.8Hz,1H),8.22(d,J=7.1Hz,1H),8.04(d,J=2.0Hz,1H),7.22(d,J=7.3Hz,2H),7.13-7.08(m,2H),7.06-6.95(m,5H),5.07(d,J=12.1Hz,1H),4.88(d,J=12.1Hz,1H),4.71(s,1H),4.37-4.28(m,1H),4.22(d,J=16.3Hz,1H),3.86-3.69(m,6H),2.51(s,3H),2.38(s,3H),2.19(s,3H),1.36(s,9H),1.35(s,3H),1.30(s,3H)。
步驟B：3-(3-((1-(三級丁氧基羰基)-8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[吖呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。將三級丁基2'-(5-(3-(苄氧基)-2,2-二甲基-1-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-側 氧基丙基)-2-甲基苄基)-8'-甲基-2',3'-二氫螺[吖呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-1-羧酸酯1',1'-二氧化物(1.3g,1.5mmol)、MeOH(10mL)、及濕Pd/C(100mg,10wt.%)添加至50mL氫化瓶。將所得混合物在H2(50psi)下在室溫下攪拌1.5小時。將懸浮液過濾通過矽藻土墊，諸如Celite®墊，並將該墊用MeOH(10mL×3)洗滌。將濾液在減壓下濃縮至乾。將材料與另一批次之相同化合物合併以給出標題產物(1.1g)。MS(ESI)：C36H41F3N6O7S之計算質量為758.27；m/z測得為759.3[M+H]+。
步驟C：(*S)-3-(3-((1-(三級丁氧基羰基)-8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[吖呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。3-(3-((1-(三級丁氧基羰基)-8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[吖呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸異構物之混合物係藉由掌性SFC分離(DAICEL CHIRALPAK IC 250mm×30mm，10μm，動相：30%至30%(v/v)超臨界CO2於MeOH中及H2O含有0.1% NH3)。第一洗提異構物(500mg)係指定為(*S)：MS(ESI)：C36H41F3N6O7S之計算質量為758.27；m/z測得為759.3[M+H]+。
步驟D：(*S)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[吖呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。將HCOOH(6mL)及(*R)-3-(3-((1-(三級丁氧基羰基)-8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[吖呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸(500mg,0.659mmol)添加至100mL圓底燒瓶。將所得混合物在室溫下攪拌16小時，接著在減壓下濃縮至乾。材料係藉由製備型酸性HPLC純化(DuraShell，150mm×25mm×5μm管柱，動相：20%至50%(v/v)CH3CN及H2O含有0.225% HCOOH)，以給出標題化合物(350mg，80%產率)。MS(ESI)：C36H41F3N6O7S之計算質量為658.27；m/z測得為659.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.44(s,1H),8.34(d,J=7.1Hz,1H),8.16(s,1H),8.07(s,1H),7.87(s,1H),7.35(s,1H),7.17-7.14(m,1H),7.11-7.08(m,1H),4.65(s,1H),4.53(d,J=13.5Hz,1H),4.12(d,J=13.7Hz,1H),4.01- 3.96(m,2H),3.80(s,4H),2.65(s,3H),2.38(s,3H),2.18(s,3H),1.22(s,3H),1.12(s,3H)。
實例343：(*R)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[吖呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0715-1882
步驟A：(*R)-3-(3-((1-(三級丁氧基羰基)-8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[吖呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。來自實例342、步驟C所述之掌性分離之第二洗提異構物(550mg)係指定為(*R)：MS(ESI)：C36H41F3N6O7S之計算質量為758.27；m/z測得為759.3[M+H]+。
步驟B：(*R)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[吖呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。將HCOOH(6mL)及(*R)-3-(3-((1-(三級丁氧基羰基)-8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[吖呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸(530mg,0.698mmol)添加至100mL圓底燒瓶。將所得混合物在室溫下攪拌16小時，接著在減壓下濃縮至乾。材料係藉由製備型酸性HPLC純化(DuraShell 150mm×25mm×5μm管柱，動相：20%至50%(v/v)CH3CN及含有0.2% HCOOH之H2O)，且接著進一步藉由製備型HPLC純化(Xtimate C18，150mm×40mm×10μm管柱，動相：23%至53%(v/v)CH3CN及含有0.2% HCOOH之H2O)，以給出標題化合物(180mg，36%產率)。MS (ESI)：C36H41F3N6O7S之計算質量為658.27；m/z測得為659.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.45(d,J=1.8Hz,1H),8.35(d,J=7.3Hz,1H),8.08(d,J=1.8Hz,1H),7.93(s,1H),7.35(s,1H),7.17(d,J=7.7Hz,1H),7.11(d,J=1.0Hz,1H),4.63(s,1H),4.55(d,J=13.2Hz,1H),4.13-4.08(m,1H),3.95(s,3H),3.80(s,3H),2.66(s,3H),2.39(s,3H),2.33(s,1H),2.19(s,3H),1.22(s,3H),1.14(s,3H)。
實例344：(*R)-3-(3-((7'-(3-((2-(2-胺基乙氧基)乙基)胺基)-3-側氧基丙基)-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；
Figure 108129422-A0202-12-0716-1883
步驟A：(E)-三級丁基3-(1',1'-二氧橋-2,2',3,3',5,6-六氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-7'-基)丙烯酸酯。將丙烯酸三級丁酯(477mg,3.72mmol)、Pd(OAc)2(32.1mg,0.143mmol)、2-(二-三級丁基膦基)聯苯(85.5mg,0.287mmol)、及Et3N(580mg,5.73mmol)添加至7'-溴-2,2',3,3',5,6-六氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1',1'-二氧化物(1.00g，2.86mmol，中間物124)及DMF(18mL)之溶液。將所得混合物用N2噴氣5分鐘，且接著在120℃下加熱攪拌3小時，然後冷卻至室溫，並在減壓下濃縮至乾。將殘餘物用sat.NH4Cl(7mL)稀釋，並用乙酸乙酯(2X)萃取所得混合物。這些萃取導致數種流份，將其合併、用硫酸鈉乾燥、並在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(洗提液：石油醚/乙酸乙酯；10：1至1：5，梯度)，以提 供呈黃色固體之標題化合物(805mg,71%)。MS(ESI)：C18H24N2O6S之計算質量為396.1，m/z測得為396.9[M+H]+。
步驟B：三級丁基3-(1',1'-二氧橋-2,2',3,3',5,6-六氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-7'-基)丙酸酯。將(E)-三級丁基3-(1',1'-二氧橋-2,2',3,3',5,6-六氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-7'-基)丙烯酸酯(805mg,2.03mmol)、MeOH(10mL)、及乾Pd/C(200mg,10wt.%,0.189mmol)添加至75mL氫化容器。將所得混合物在室溫下在H2(50psi)下攪拌16小時。將懸浮液過濾通過矽藻土墊，諸如Celite®墊，並將該墊用MeOH(20mL)洗滌。將濾液在減壓下濃縮至乾，以給出產物。將此與額外批次之三級丁基3-(1',1'-二氧橋-2,2',3,3',5,6-六氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-7'-基)丙酸酯合併並藉由快速管柱層析法純化(洗提液：石油醚/乙酸乙酯；10：1至1：5，梯度)，以提供標題化合物(781mg)。MS(ESI)：C18H26N2O6S之計算質量為398.2，m/z測得為399.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.60-8.10(m,1H),8.02(d,J=7.8Hz,1H),7.24(d,J=7.8Hz,1H),3.81(t,J=9.8Hz,2H),3.57(d,J=10.8Hz,2H),3.47(s,2H),2.97(t,J=7.0Hz,2H),2.64(t,J=7.0Hz,2H),1.72-1.46(m,4H),1.34(s,9H)。
步驟C：(*R)-甲基3-(3-((7'-(3-(三級丁氧基)-3-側氧基丙基)-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯。將DIAD(2.33g,11.5mmol)添加至(*R)-甲基3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(2.5g，5.7mmol，中間物141)、三級丁基3-(1',1'-二氧橋-2,2',3,3',5,6-六氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-7'-基)丙酸酯(2.8g,6.9mmol)、PPh3(3.02g,11.5mmol)、及THF(30mL)之溶液。將所得混合物在室溫下攪拌3小時，然後在減壓下濃縮至乾以給出產物，其係藉由快速層析法純化(洗提液：石油醚/乙酸乙酯；10：1至1：3，梯度)，以提供標題化合物(2.06g,37%)。MS(ESI)：C40H48F3N5O8S之計算質量為815.3，m/z測得為816.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.41(d,J=7.1Hz,1H),8.05(d,J=7.8Hz,1H),7.29(d,J=7.8Hz,1H),7.25-7.16(m,3H),7.16-7.09(m,1H),4.80(s,1H),4.54-4.24(m,2H),3.76(d,J=9.1Hz,2H),3.55-3.40(m,6H),2.99(t,J=6.9Hz,2H),2.76- 2.59(m,5H),2.15(s,3H),2.07(s,1H),1.52-1.40(m,4H),1.36(s,12H),1.29(s,3H)。
步驟D：(*R)-3-(2'-(5-(3-甲氧基-2,2-二甲基-1-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-側氧基丙基)-2-甲基苄基)-1',1'-二氧橋-2,2',3,3',5,6-六氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-7'-基)丙酸。將4N HCl於1,4-二
Figure 108129422-A0202-12-0718-872
烷中(10mL)在室溫下添加至(*R)-甲基3-(3-((7'-(3-(三級丁氧基)-3-側氧基丙基)-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(1.20g,1.47mmol)及1,4-二
Figure 108129422-A0202-12-0718-873
烷(5mL)之溶液。將混合物在室溫下攪拌1小時，然後在減壓下濃縮至乾，以提供標題化合物(1.10g,98%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。MS(ESI)：C36H40F3N5O8S之計算質量為759.3，m/z測得為760.2[M+H]+。
步驟E：(*R)-甲基3-(3-((7'-(2,2-二甲基-4,12-二側氧基-3,8-二氧雜-5,11-二氮雜十四-14-基)-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯。將HATU(286mg,0.752mmol)在0℃下添加至(*R)-3-(2'-(5-(3-甲氧基-2,2-二甲基-1-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-側氧基丙基)-2-甲基苄基)-1',1'-二氧橋-2,2',3,3',5,6-六氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-7'-基)丙酸(1.1g,0.58mmol)、三級丁基(2-(2-胺基乙氧基)乙基)胺甲酸酯(130mg,0.636mmol)、DIPEA(374mg,2.89mmol)、及DMF(15mL)之溶液。將所得混合物在室溫下攪拌16小時。將此與額外批次之(*R)-甲基3-(3-((7'-(2,2-二甲基-4,12-二側氧基-3,8-二氧雜-5,11-二氮雜十四-14-基)-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯合併、用H2O(15mL)稀釋並用乙酸乙酯(2X)萃取。這些萃取導致數種流份，將其合併、用硫酸鈉乾燥、並在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(洗提液：石油醚/乙酸乙酯；10：1至0：10，梯度)，以提供標題化合物(1.2g)。MS(ESI)：C45H58F3N7O10S之計算質量為945.4，m/z測得為946.4[M+H]+。
步驟F：(*R)-3-(3-((7'-(2,2-二甲基-4,12-二側氧基-3,8-二氧雜-5,11-二氮雜十四-14-基)-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。將(*R)-甲基3-(3-((7'-(2,2-二甲基-4,12-二側氧基-3,8-二氧雜-5,11-二氮雜十四-14-基)-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(500mg,0.529mmol)添加至LiOH˙H2O(127mg,5.30mmol)、THF(3mL)、MeOH(3mL)、及H2O(3mL)之溶液。將所得混合物在65℃下攪拌16小時，然後冷卻至室溫，將pH以1N HCl調整至6至7，並用乙酸乙酯(2X)萃取。這些萃取導致數種流份，將其合併並在減壓下濃縮至乾以提供產物(467mg,95%)。MS(ESI)：C44H56F3N7O10S之計算質量為931.4，m/z測得為932.7[M+H]+。
步驟G：(*R)-3-(3-((7'-(3-((2-(2-胺基乙氧基)乙基)胺基)-3-側氧基丙基)-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。將4N HCl於1,4-二
Figure 108129422-A0202-12-0719-874
烷中(3mL)在室溫下添加至(*R)-3-(3-((7'-(2,2-二甲基-4,12-二側氧基-3,8-二氧雜-5,11-二氮雜十四-14-基)-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸(250mg,0.268mmol)及1,4-二
Figure 108129422-A0202-12-0719-875
烷(3mL)之溶液。將所得混合物在室溫下攪拌1小時。將此與額外批次之(*R)-3-(3-((7'-(3-((2-(2-胺基乙氧基)乙基)胺基)-3-側氧基丙基)-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸合併並在減壓下濃縮至乾以給出產物，其係進一步藉由逆相製備型HPLC純化(固定相：Phenomenex Synergi C18 150×30mm 4μm管柱；洗提液：17%至37%(v/v)CH3CN及HCl水溶液(0.006N))，以提供純產物。將產物懸浮於水(10mL)中，用乙酸乙酯(3X)萃取。這些萃取導致數種流份，將其用無水Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾，以提供標題化合物(8.7mg,4%)。MS(ESI)：C39H48F3N7O8S之計算質量為831.3，m/z測得為832.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 12.40(s,1H),8.42(d,J=7.1Hz,1H), 8.29(s,1H),8.09(s,1H),7.92(d,J=7.3Hz,1H),7.42-7.32(m,1H),7.29(s,1H),7.18(d,J=7.6Hz,1H),7.06(d,J=7.8Hz,1H),6.17(d,J=7.3Hz,1H),5.26(s,1H),4.74(s,1H),4.41-4.31(m,2H),3.64-3.43(m,8H),3.42(d,J=4.9Hz,3H),3.25(d,J=4.9Hz,2H),3.07-2.93(m,4H),2.79(t,J=6.9Hz,2H),2.66(s,2H),2.56-2.52(m,2H),2.18(s,3H),1.53(s,2H),1.26(d,J=15.4Hz,6H)。
實例345：(*S)-3-(3-((7'-(3-((2-(2-胺基乙氧基)乙基)胺基)-3-側氧基丙基)-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0720-1884
標題化合物(2.04g)係使用實例344所述之類似條件製備，其中在步驟C中使用(*S)-甲基3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(中間物143)而非(*R)-甲基3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(中間物141)。MS(ESI)：C40H48F3N5O8S之計算質量為815.3，m/z測得為816.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.41(d,J=7.3Hz,1 H),8.05(d,J=7.6Hz,1 H),7.29(d,J=7.8Hz,1 H),7.25-7.17(m,3 H),7.15-7.09(m,1 H),4.85-4.72(m,1 H),4.52-4.21(m,2 H),3.84-3.69(m,2 H),3.60-3.34(m,6 H),2.99(t,J=7.0Hz,2 H),2.72-2.59(m,5 H),2.16(s,3 H),2.07(s,1 H),1.54-1.39(m,4 H),1.36(s,12 H),1.29(s,3 H)。
實例346：(*S)-3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]嗒
Figure 108129422-A0202-12-0721-876
-6-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-7'-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0721-1885
步驟A：(3-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]嗒
Figure 108129422-A0202-12-0721-877
-6-基)甲醇。將3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]嗒
Figure 108129422-A0202-12-0721-878
-6-甲醛(中間物149，1.0g，5.7mmol)、三級丁基二甲基((2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苄基)氧基)矽烷(3.1g,8.6mmol)、P(1-nap)3(942mg,2.28mmol)、K2CO3(3.94g,28.5mmol)、及1,4-二
Figure 108129422-A0202-12-0721-879
烷(30mL)之混合物用N2噴氣5分鐘，且接著用PdCl2(202mg,1.14mmol)處理。將混合物用N2噴氣另外5分鐘，且接著在110℃下攪拌且加熱16小時，然後冷卻至室溫，倒入水(50mL)中，並用二氯甲烷(3X)萃取。這些萃取導致數種流份，將其用Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由快速層析法純化(洗提液：石油醚/乙酸乙酯；20：1至2：1，梯度)，以提供標題化合物(1.41g,50%)。MS(ESI)：C23H33N3O2Si之計算質量為411.2，m/z測得為412.2[M+H]+。
步驟B：三級丁基3-(3-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]嗒
Figure 108129422-A0202-12-0721-880
-6-基)-2,2-二甲基丙酸酯。將2,2,2-三氯乙腈(682μL,6.80mmol)在N2下添加至(3-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]嗒
Figure 108129422-A0202-12-0721-881
-6-基)甲醇(1.4g,3.4mmol)、DBU(101μL,0.676mmol)、及DCE(30mL)之溶液。將所得混合物在室溫下攪拌1小時，然後用((1-(三級丁氧基)-2-甲基丙-1-烯-1-基)氧基)三甲基矽烷(8.1g, 37mmol)及BF3˙OEt2(558μL,4.42mmol)處理。接著將混合物在室溫下攪拌另外1.5小時，然後用水(60mL)淬熄，並用二氯甲烷(3X)萃取。這些萃取導致數種流份，將其用無水Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由快速層析法純化(洗提液：石油醚/乙酸乙酯；20：1至1：1，梯度)，以提供標題化合物(600mg,27%)。MS(ESI)：C31H47N3O3Si之計算質量為537.3，m/z測得為538.3[M+H]+。
步驟C：三級丁基3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]嗒
Figure 108129422-A0202-12-0722-882
-6-基)-3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸酯。將TBAF(2.23mL，1M於THF中，2.23mmol)添加至三級丁基3-(3-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]嗒
Figure 108129422-A0202-12-0722-883
-6-基)-2,2-二甲基丙酸酯(600mg,1.12mmol)及THF(10mL)之溶液。將所得混合物在室溫下攪拌2小時，然後用H2O(50mL)淬熄，並用乙酸乙酯(3X)萃取。這些萃取導致數種流份，將其用鹽水(3X)洗滌、用無水Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由快速層析法純化(洗提液：石油醚/乙酸乙酯；10：1至1：1，梯度)，以提供標題化合物(222mg,45%)。MS(ESI)：C25H33N3O3之計算質量為423.3，m/z測得為424.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.59(s,1H),7.25(s,1H),7.08-7.02(m,2H),6.58(s,1H),5.05-4.97(m,1H),4.59(s,1H),4.42-4.36(m,2H),3.59(s,3H),2.61(s,3H),2.16(s,3H),1.21(s,3H),1.18(s,3H),1.07(s,9H)。
步驟D：三級丁基3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]嗒
Figure 108129422-A0202-12-0722-884
-6-基)-2,2-二甲基丙酸酯。將SOCl2(0.16mL,2.2mmol)添加至由三級丁基3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]嗒
Figure 108129422-A0202-12-0722-885
-6-基)-3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸酯(190mg,0.449mmol)及二氯甲烷(5mL)所組成之溶液。將所得混合物在室溫下攪拌1小時，然後在減壓下濃縮至乾，以提供標題化合物(200mg)，其不經進一步純化即用於下一步驟。MS(ESI)：C25H32ClN3O2之計算質量為411.2，m/z測得為442.2[M+H]+。
步驟E：三級丁基3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]嗒
Figure 108129422-A0202-12-0722-886
-6-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-7'-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)丙酸酯。將三級丁基3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]嗒
Figure 108129422-A0202-12-0722-887
-6-基)-2,2-二甲基丙酸酯(200mg)、8'-甲基-7'-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)-2,2',3,3',5,6- 六氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1',1'-二氧化物(180mg，0.453mmol，中間物145)、K2CO3(188mg,1.36mmol)、及CH3CN(10mL)之混合物在90℃下攪拌16小時，然後冷卻至室溫，倒入H2O(50mL)中，並用乙酸乙酯(3X)萃取。這些萃取導致數種流份，將其用無水Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾，以提供標題化合物(360mg,100%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。MS：C43H58N6O7S之計算質量為802.4，m/z測得為803.5[M+H]+。
步驟F：3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]嗒
Figure 108129422-A0202-12-0723-888
-6-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-7'-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)丙酸。將4N HCl於1,4-二
Figure 108129422-A0202-12-0723-889
烷中(10mL)逐滴添加至三級丁基3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]嗒
Figure 108129422-A0202-12-0723-890
-6-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-7'-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)丙酸酯(360mg)及1,4-二
Figure 108129422-A0202-12-0723-891
烷(3mL)。將所得混合物在室溫下攪拌16小時，然後在減壓下濃縮至乾以給出產物，其係藉由逆相製備型HPLC純化(固定相：Waters Xbridge Prep OBD C18 150mm×30mm×10μm管柱；洗提液：20%至50%(v/v)CH3CN及H2O含有10mM NH4HCO3)，以提供標題化合物(150mg,45%)。MS(ESI)：C39H50N6O7S之計算質量為746.4，m/z測得為747.3[M+H]+。
步驟G：(*S)-3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]嗒
Figure 108129422-A0202-12-0723-893
-6-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8’-甲基-1’,1’-二氧橋-7’-(2(吡咯啶-1-基)-乙氧基)2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’,(3’H)-基)甲基)苯基)丙酸。3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]嗒
Figure 108129422-A0202-12-0723-892
-6-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-7'-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)丙酸異構物之混合物係藉由掌性SFC分離(固定相：DAICEL CHIRALPAK IG 250mm×30mm 10μm，動相：50%至50%(v/v)超臨界CO2於i-PrOH中及H2O含有0.1% NH3)。第一洗提異構物(36mg,24%)係指定為(*S)。MS(ESI)：C39H50N6O7S之計算質量為746.4，m/z測得為747.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.81(s,1H),7.59(s,1H),7.23(s,1H),7.13(s,2H),6.63(s,1H),4.73(s,1H),4.47-4.34(m,4H),3.84-3.73(m,2H),3.58(s,3H),3.55-3.50(m,6H),2.84-2.78(m,2H),2.63(s,3H),2.55-2.53 (m,2H),2.19(s,3H),2.14(s,3H),1.71-1.63(m,4H),1.56-1.42(m,4H),1.23(d,J=6.4Hz,6H)。
實例347：(*R)-3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]嗒
Figure 108129422-A0202-12-0724-894
-6-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8’-甲基-1’,1’-二氧橋-7’-(2-(吡咯啶-1-基)-乙氧基)2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’,(3’H)-基)甲基)苯基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0724-1886
3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]嗒
Figure 108129422-A0202-12-0724-895
-6-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-7'-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)丙酸異構物之混合物(實例346)係藉由掌性SFC分離(固定相：DAICEL CHIRALPAK IG 250mm×30mm 10μm，動相：50%至50%(v/v)超臨界CO2於i-PrOH中及H2O含有0.1% NH3)。第二洗提異構物(38mg,25%)係指定為(*R)。MS(ESI)：C39H50N6O7S之計算質量為746.4，m/z測得為747.5[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.82(s,1H),7.59(s,1H),7.23(s,1H),7.13(s,2H),6.64(s,1H),4.74(s,1H),4.45-4.35(m,4H),3.85-3.74(m,2H),3.59(s,3H),3.56-3.53(m,6H),2.85-2.79(m,2H),2.63(s,3H),2.56-2.54(m,2H),2.19(s,3H),2.14(s,3H),1.70-1.64(m,4H),1.57-1.43(m,4H),1.23(d,J=6.1Hz,6H)。
實例348：(*S)-3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]嗒
Figure 108129422-A0202-12-0724-896
-6-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8’-甲基-1’,1’-二氧橋-7’-(2-(哌啶-1-基)-乙氧基)2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’,(3’H)-基)甲基)苯基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0725-1887
步驟A：三級丁基3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]嗒
Figure 108129422-A0202-12-0725-897
-6-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-7'-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)丙酸酯。將三級丁基3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]嗒
Figure 108129422-A0202-12-0725-898
-6-基)-2,2-二甲基丙酸酯(200mg，實例346、步驟D)、8'-甲基-7'-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-2,2',3,3',5,6-六氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1',1'-二氧化物(182mg，0.442mmol，中間物72)、K2CO3(188mg,1.36mmol)、及CH3CN(10mL)在80℃下混合且攪拌16小時，然後冷卻至室溫，用水(80mL)淬熄，並用乙酸乙酯(3X)萃取。這些萃取導致數種流份，將其用無水Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾，以提供化合物(290mg)，其不經進一步純化即用於下一步驟。MS(ESI)：C44H60N6O7S之計算質量為816.4，m/z測得為817.5[M+H]+。
步驟B：3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]嗒
Figure 108129422-A0202-12-0725-899
-6-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8’-甲基-1’,1’-二氧橋-7’-(2-(哌啶-1-基)-乙氧基)2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’,(3’H)-基)甲基)苯基)丙酸。將4N HCl於1,4-二
Figure 108129422-A0202-12-0725-900
烷中(6mL)逐滴添加至三級丁基3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]嗒
Figure 108129422-A0202-12-0725-901
-6-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-7'-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)丙酸酯(280mg,0.34mmol)及1,4-二
Figure 108129422-A0202-12-0725-902
烷(5mL)。將所得混合物在室溫下攪拌16小時，然後在減壓下濃縮至乾以給出產物，其係藉由製備型HPLC純化(固定相：Waters Xbridge Prep OBD C18 150×30mm×5μm管柱；洗提液：20%至 40%(v/v)CH3CN及H2O含有10mM NH4HCO3)，以提供標題化合物(120mg,46%)。MS(ESI)：C40H52N6O7S之計算質量為760.4，m/z測得為761.3[M+H]+。
步驟C：(*S)-3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]嗒
Figure 108129422-A0202-12-0726-903
-6-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8’-甲基-1’,1’-二氧橋-7’-(2-(哌啶-1-基)-乙氧基)2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’,(3’H)-基)甲基)苯基)丙酸。3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]嗒
Figure 108129422-A0202-12-0726-904
-6-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8’-甲基-1’,1’-二氧橋-7’-(2-(哌啶-1-基)-乙氧基)2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’,(3’H)-基)甲基)苯基)丙酸異構物之混合物係藉由掌性SFC分離(固定相：DAICEL CHIRALPAK IG 250mm×30mm 10μm，動相：50%至50%(v/v)超臨界CO2於i-PrOH中及H2O含有0.1% NH3)。第一洗提異構物(29mg,23%)係指定為(*S)。MS(ESI)：C40H52N6O7S之計算質量為760.4，m/z測得為761.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.82(s,1H),7.61(s,1H),7.25(s,1H),7.14(s,2H),6.64(s,1H),4.74(s,1H),4.47-4.34(m,4H),3.86-3.74(m,2H),3.60(s,3H),3.58-3.38(m,6H),3.31-3.25(m,2H),2.78-2.69(m,2H),2.64(s,3H),2.20(s,3H),2.14(s,3H),1.58-1.33(m,10H),1.26(s,6H)。
實例349：(*R)-3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]嗒
Figure 108129422-A0202-12-0726-905
-6-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8’-甲基-1’,1’-二氧橋-7’-(2-(哌啶-1-基)-乙氧基)2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’,(3’H)-基)甲基)苯基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0726-1888
3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]嗒
Figure 108129422-A0202-12-0726-834
-6-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8’-甲基-1’,1’-二氧橋-7’-(2-(哌啶-1-基)-乙氧基)2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶 并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’,(3’H)-基)甲基)苯基)丙酸異構物之混合物(實例348)係藉由掌性SFC分離(固定相：DAICEL CHIRALPAK IG 250mm×30mm 10μm，動相：50%至50%(v/v)超臨界CO2於i-PrOH中及H2O含有0.1% NH3)。第二洗提異構物(33mg,27%)係指定為(*R)。MS(ESI)：C40H52N6O7S之計算質量為760.4，m/z測得為761.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.80(s,1H),7.58(s,1H),7.21(s,1H),7.11(s,2H),6.61(s,1H),4.71(s,1H),4.46-4.32(m,4H),3.82-3.70(m,2H),3.57(s,3H),3.55-3.45(m,6H),3.15-3.02(m,2H),2.83-2.70(m,2H),2.61(s,3H),2.17(s,3H),2.11(s,3H),1.55-1.35(m,10H),1.23(s,6H)。
實例350：(*S)-3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]嗒
Figure 108129422-A0202-12-0727-906
-6-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8’-甲基-1’,1’-二氧橋-7’-(2-(哌啶-1-基)-乙氧基)螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’,(3’H)-基)甲基)苯基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0727-1889
步驟A：三級丁基3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]嗒
Figure 108129422-A0202-12-0727-907
-6-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-7'-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)丙酸酯。將三級丁基3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]嗒
Figure 108129422-A0202-12-0727-908
-6-基)-2,2-二甲基丙酸酯(210mg，實例346，步驟D)、8'-甲基-7'-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-2',3'-二氫螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1',1'-二氧化物(175mg，0.476mmol，中間物136)、K2CO3(197mg,1.43mmol)、及CH3CN(10mL)之混合物在90℃下攪拌16小時，然後冷卻至室溫。將懸浮液過濾通過矽藻土墊， 諸如Celite®墊，並將該墊用乙酸乙酯(50mL)洗滌。將濾液在減壓下濃縮至乾，以提供標題產物(360mg,0.47mmol)，其不經進一步純化即用於下一步驟。MS(ESI)：C42H56N6O6S之計算質量為772.4，m/z測得為773.5[M+H]+。
步驟B：3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]嗒
Figure 108129422-A0202-12-0728-909
-6-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-7'-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)丙酸。將4N HCl於1,4-二
Figure 108129422-A0202-12-0728-910
烷中(6mL)逐滴添加至三級丁基3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]嗒
Figure 108129422-A0202-12-0728-911
-6-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-7'-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)丙酸酯(360mg,0.47mmol)及1,4-二
Figure 108129422-A0202-12-0728-912
烷(2mL)之溶液。將所得混合物在室溫下攪拌16小時，然後在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由使用Phenomenex Gemini-NX C18 150mm×30mm×5μm管柱之製備型HPLC純化(洗提液：30%至50%(v/v)CH3CN及含有0.04%NH3H2O及10mM NH4HCO3之H2O)，以提供標題化合物(100mg,30%)。MS(ESI)：C38H48N6O6S之計算質量為716.3，m/z測得為717.4[M+H]+。
步驟C：(*S)-3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]嗒
Figure 108129422-A0202-12-0728-913
-6-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8’-甲基-1’,1’-二氧橋-7’-(2-(哌啶-1-基)-乙氧基)螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’,(3’H)-基)甲基)苯基)丙酸。3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]嗒
Figure 108129422-A0202-12-0728-914
-6-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-7'-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)丙酸異構物之混合物係藉由掌性SFC分離(固定相：DAICEL CHIRALPAK IG 250mm×30mm 10μm；動相：45%至45%(v/v)超臨界CO2於i-PrOH中及H2O含有0.1% NH3)。第一洗提異構物(25mg,25%)係指定為(*S)。MS(ESI)：C38H48N6O6S之計算質量為716.3，m/z測得為717.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.92(s,1H),7.62(s,1H),7.17(s,2H),7.07(s,1H),6.62(s,1H),4.73(s,1H),4.52-4.39(m,2H),4.27-4.17(m,1H),4.14-4.06(m,1H),3.64-3.59(m,1H),3.55(s,3H),3.30-3.23(m,7H),2.65(s,3H),2.26(s,3H),2.17(s,3H),1.64-1.35(m,6H),1.25-1.22(m,6H),0.97-0.89(m,2H),0.61-0.42(m,2H)。
實例351：(*R)-3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]嗒
Figure 108129422-A0202-12-0729-915
-6-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8’-甲基-1’,1’-二氧橋-7’-(2-(哌啶-1-基)-乙氧基)螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’,(3’H)-基)甲基)苯基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0729-1890
來自實例350所述之掌性分離之第二洗提異構物(24mg,24%)係指定為(*R)。MS(ESI)：C38H48N6O6S之計算質量為716.3，m/z測得為717.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.88(s,1H),7.58(s,1H),7.14(s,2H),7.04(s,1H),6.59(s,1H),4.69(s,1H),4.47-4.35(m,2H),4.23-4.14(m,1H),4.11-4.03(m,1H),3.61-3.56(m,1H),3.51(s,3H),3.25-3.17(m,7H),2.61(s,3H),2.23(s,3H),2.13(s,3H),1.59-1.37(m,6H),1.21-1.19(m,6H),0.93-0.88(m,2H),0.54-0.41(m,2H)。
實例352：(*S)-3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]嗒
Figure 108129422-A0202-12-0729-916
-6-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8’-甲基-1’,1’-二氧橋-7’-(2-(吡咯啶-1-基)-乙氧基)螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’,(3’H)-基)甲基)苯基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0730-1891
步驟A：甲基3-(3-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]嗒
Figure 108129422-A0202-12-0730-917
-6-基)-2,2-二甲基丙酸酯。將2,2,2-三氯乙腈(0.37mL,3.7mmol)在N2下添加至(3-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]嗒
Figure 108129422-A0202-12-0730-918
-6-基)甲醇(1.0g，2.4mmol，實例346，步驟A)、DBU(36μL,0.24mmol)、及DCE(20mL)之溶液。將所得混合物在室溫下攪拌1小時，然後用((1-甲氧基-2-甲基丙-1-烯-1-基)氧基)三甲基矽烷(1.69g,9.70mmol)及TiCl4(3.64mL，1M於二氯甲烷中，3.64mmol)處理。將混合物在室溫下攪拌另外1.5小時，然後用sat.NaHCO3(60mL)淬熄，並用二氯甲烷(3X)萃取。這些萃取導致數種流份，將其用無水Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由快速層析法純化(洗提液：石油醚/乙酸乙酯；1：1至0：1，梯度)，以提供標題化合物(550mg,41%)。MS(ESI)：C28H41N3O3Si之計算質量為495.3，m/z測得為496.3[M+H]+。
步驟B：甲基3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]嗒
Figure 108129422-A0202-12-0730-919
-6-基)-3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸酯。將TBAF(2.2mL，1M於THF中，2.2mmol)添加至由甲基3-(3-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]嗒
Figure 108129422-A0202-12-0730-920
-6-基)-2,2-二甲基丙酸酯(550mg,1.11mmol)及THF(10mL)所組成之溶液。將所得混合物在室溫下攪拌2小時，然後用H2O(50mL)淬熄，並用乙酸乙酯(3X)萃取。這些萃取導致數種流份，將其合併、用鹽水(3X)洗滌、用無水Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由快速層析法純化(洗提液：石油醚/乙酸乙酯；5：1至0：1(梯度)，接著二氯 甲烷/甲醇10：1，等位)，以提供標題化合物(380mg,71%)。MS(ESI)：C22H27N3O3之計算質量為381.2，m/z測得為382.2[M+H]+。
步驟C：甲基3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]嗒
Figure 108129422-A0202-12-0731-921
-6-基)-2,2-二甲基丙酸酯。將SOCl2(0.57mL,7.8mmol)添加至由甲基3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]嗒
Figure 108129422-A0202-12-0731-922
-6-基)-3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸酯(300mg,0.786mmol)及二氯甲烷(10mL)所組成之溶液。將所得混合物在室溫下攪拌1小時，然後在減壓下濃縮至乾，以提供標題化合物(320mg)，其不經進一步純化即用於下一步驟。MS(ESI)：C22H26ClN3O2之計算質量為399.2，m/z測得為400.2[M+H]+。
步驟D：甲基3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]嗒
Figure 108129422-A0202-12-0731-923
-6-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-7'-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)丙酸酯。將甲基3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]嗒
Figure 108129422-A0202-12-0731-924
-6-基)-2,2-二甲基丙酸酯(160mg)、8'-甲基-7'-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)-2',3'-二氫螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1',1'-二氧化物(141mg，0.399mmol，中間物137)、K2CO3(166mg,1.20mmol)、及CH3CN(10mL)在80℃下混合且攪拌16小時，然後冷卻至室溫。將所得懸浮液過濾通過矽藻土墊，諸如Celite®墊，並將該墊用乙酸乙酯(50mL)洗滌。將濾液在減壓下濃縮至乾，以給出產物(300mg)，其不經進一步純化即用於下一步驟。MS(ESI)：C38H48N6O6S之計算質量為716.3，m/z測得為717.3[M+H]+。
步驟E：3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]嗒
Figure 108129422-A0202-12-0731-925
-6-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-7'-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)丙酸。將LiOH˙H2O(176mg,4.19mmol)添加至由甲基3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]嗒
Figure 108129422-A0202-12-0731-926
-6-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-7'-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)丙酸酯(300mg,0.418mmol)、1,4-二
Figure 108129422-A0202-12-0731-927
烷(5mL)、及H2O(5mL)所組成之溶液。接著將所得混合物在75℃下攪拌1小時，然後冷卻至室溫，用H2O(30mL)稀釋，並用乙酸乙酯(3X)洗滌。以1N HCl將水相調整至pH=6至7並在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由製備型HPLC純化(固定相：Waters Xbridge C18，150mm×50mm×5μm管柱；洗提 液：20%至50%(v/v)CH3CN及H2O含有10mM NH4HCO3)，以提供標題化合物(130mg,43%)。MS(ESI)：C37H46N6O6S之計算質量為702.3，m/z測得為703.3[M+H]+。
步驟F：(*S)-3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]嗒
Figure 108129422-A0202-12-0732-928
-6-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-7'-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)丙酸。3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]嗒
Figure 108129422-A0202-12-0732-929
-6-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-7'-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)丙酸異構物之混合物係藉由掌性SFC分離(固定相：DAICEL CHIRALPAK IG 250mm×30mm 10μm；動相：50%至50%(v/v)超臨界CO2於i-PrOH中及H2O含有0.1% NH3)。第一洗提異構物(42mg,30%)係指定為(*S)。MS(ESI)：C37H46N6O6S之計算質量為702.3，m/z測得為703.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.86(s,1H),7.57(s,1H),7.13(s,2H),7.03(s,1H),6.58(s,1H),4.68(s,1H),4.39-4.31(m,2H),4.23-4.14(m,1H),4.10-4.02(m,1H),3.58-3.56(m,1H),3.51(s,3H),3.28-3.28(m,1H),2.87-2.80(m,2H),2.61(s,3H),2.59-2.54(m,4H),2.23(s,3H),2.12(s,3H),1.69-1.63(m,4H),1.18(s,6H),0.92-0.87(m,2H),0.54-0.39(m,2H)。
實例353：(*R)-3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]嗒
Figure 108129422-A0202-12-0732-930
-6-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8’-甲基-1’,1’-二氧橋-7’-(2-(吡咯啶-1-基)-乙氧基)螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’-(3’H)-基)甲基)苯基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0732-1892
來自實例352所述之掌性分離之第二洗提異構物(36mg,27%)係指定為(*R)。MS(ESI)：C37H46N6O6S之計算質量為702.3，m/z測得為703.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.90(s,1H),7.61(s,1H),7.16(s,2H),7.07(s,1H),6.62(s,1H),4.72(s,1H),4.43-4.37(m,2H),4.26-4.19(m,1H),4.14-4.06(m,1H),3.70-3.67(m,1H),3.55(s,3H),3.33-3.31(m,1H),2.97-2.88(m,2H),2.71-2.61(m,7H),2.26(s,3H),2.16(s,3H),1.76-1.68(m,4H),1.22(s,6H),0.97-0.88(m,2H),0.56-0.43(m,2H)。
實例354：(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-6-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-7'-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0733-1893
步驟A：6-氯-3-甲基吡啶-2-基)甲醇。將硼烷四氫呋喃錯合物(219mL，1M於THF中，219mmol)在0℃下逐滴添加至由6-氯-3-甲基2-吡啶甲酸(25.0g,146mmol)及THF(200mL)所組成之溶液。將混合物在50℃下攪拌3小時，然後冷卻至0℃，隨後在0℃下逐滴添加MeOH(300mL)。將反應物攪拌額外1小時且逐漸回溫至室溫。將混合物在減壓下濃縮至乾，以提供標題化合物(22.5g,98%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.63(d,J=8.0Hz,1H),7.31(d,J=8.0Hz,1H),4.50(s,2H),2.30(s,3H)。
步驟B：2-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-6-氯-3-甲基吡啶。將TBSCl(25.9g,172mmol)在0℃下添加至(6-氯-3-甲基吡啶-2-基)甲醇(22.5g,143mmol)、咪唑(19.5g,286mmol)、及二氯甲烷(400mL)之溶液。將混合物攪拌2.5小時且逐漸回溫至室溫。將懸浮液經由過濾單離。將濾餅用乙酸乙酯(3X)洗滌，並將濾液在減壓下濃縮至乾以給出產物，其係藉由快速層析法純化(洗提液：石油醚/乙酸乙酯；1：0至9：1，梯度)，以提供標題化合物(22.9g,59%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.65(d,J=8.0Hz,1H),7.33(d,J=8.0Hz,1H),4.70(s,2H),2.32(s,3H),0.85-0.84(m,9H),0.04(s,6H)。
步驟C：2-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-3-甲基-6-乙烯基吡啶。將Pd(dppf)Cl2(2.5g,3.4mmol)在N2下添加至由2-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-6-氯-3-甲基吡啶(22.9g,84.2mmol)、三氟(乙烯基)硼酸鉀(22.8g,170mmol)、K3PO4(54.2g,255mmol)、1,4-二
Figure 108129422-A0202-12-0734-931
烷(300mL)、及H2O(60mL)所組成之溶液。將混合物在100℃下攪拌16小時，冷卻至室溫，倒入水(50mL)中，並用乙酸乙酯(3X)萃取。這些萃取導致數種流份，將其合併、用鹽水(100mL)洗滌、用無水Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由快速層析法純化(洗提液：石油醚/乙酸乙酯；1：0至5：1，梯度)，以提供標題產物(17.3g,78%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.41(d,J=7.8Hz,1H),7.18(d,J=7.8Hz,1H),6.79(dd,J=10.8,17.6Hz,1H),6.14(dd,J=1.1,17.4Hz,1H),5.40(dd,J=1.1,10.9Hz,1H),4.84(s,2H),2.40(s,3H),0.90(s,9H),0.08(s,6H)。
步驟D：6-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-5-甲基吡啶-2-甲醛。將K2OsO4˙2H2O(1.2g,3.3mmol)添加至由2-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-3-甲基-6-乙烯基吡啶(17.3g,65.7mmol)、1,4-二
Figure 108129422-A0202-12-0734-932
烷(250mL)、及H2O(250mL)所組成之溶液。將所得混合物用NaIO4(41.9g,196mmol)分批緩慢處理，且接著在室溫下攪拌6小時。所得懸浮液係經由過濾單離，並將濾餅用乙酸乙酯(3X)洗滌。將濾液分離並用乙酸乙酯(2X)萃取水層。這些萃取導致數種流份，將其合併、用鹽水(100mL)洗滌、用無水Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由快速層析法純化(洗提液：石油醚/乙酸乙酯；1：0至9：1，梯度)，以提供標題化合物(7.3g,31%)。MS(ESI)：C14H23NO2Si之計算質量為265.2，m/z測得為266.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.93(s,1H),7.86-7.77(m,2H),4.86(s,2H),2.46(s,3H),0.86(s,9H),0.06(s,6H)。
步驟E：(6-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)甲醇。將i-PrMgCl˙LiCl(25.4mL，1.3M於THF中，33.0mmol)在0℃下逐滴添加至3-(二氟甲基)-7-碘-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(6.8g，22mmol，中間物148)及THF(80mL)之溶液。將所得混合物在0℃下攪拌1小時，且接著藉由在0℃下逐滴添加6-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-5-甲基吡啶-2-甲醛(6.1g,23mmol)及THF(20mL)之溶液處理。將混合物攪拌16小時且逐漸回溫至室溫，倒入sat.NH4Cl(50mL)中，並用乙酸乙酯(3X)萃取。這些萃取導致數種流份，將其合併、用鹽水(50mL)洗滌、用無水Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。將殘餘物用石油醚：乙酸乙酯(10：1,20mL)研磨，並將懸浮液經由過濾單離。將濾餅用石油醚/乙酸乙酯(10：1,3X)洗滌，然後在減壓下乾燥，以提供標題化合物(4.3g,44%)。將濾液在減壓下濃縮至乾以給出產物，其係藉由快速層析法純化(洗提液：石油醚/乙酸乙酯；1：0至2：3，梯度)，以提供第二批次之標題化合物(1.9g,19%)。MS(ESI)：C22H30F2N4O2Si之計算質量為448.2，m/z測得為449.2[M+H]+。
步驟F：7-((6-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)氯甲基)-3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶。將SOCl2(0.57mL,7.8mmol)在0℃下逐滴添加至由(6-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)甲醇(2.7g,6.0mmol)、2,6-二-三級丁基吡啶(3.4mL,15mmol)、及二氯甲烷(30mL)所組成之溶液。將所得混合物在0℃下攪拌40分鐘，然後將pH以aq.NaHCO3調整至pH=8至9，倒入水(40mL)中，並用二氯甲烷(3X)萃取。這些萃取導致數種流份，將其合併、用鹽水(30mL)洗滌、用無水Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由快速層析法純化(洗提液：石油醚/乙酸乙酯；1：0至1：1，梯度)，以提供標題化合物(2.2g,73%)。MS(ESI)：C22H29ClF2N4OS之計算質量為466.2，m/z測得為467.2[M+H]+。
步驟G：三級丁基3-(6-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基丙酸酯。將InBr3(501mg,1.41mmmol)在N2下添加至7-((6-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)氯甲基)-3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3- a]吡啶(2.2g,4.7mmol)、((1-(三級丁氧基)-2-甲基丙-1-烯-1-基)氧基)三甲基矽烷(10.2g,47.1mmol)、及二氯甲烷(40mL)之溶液。將所得混合物在室溫下攪拌5天，倒入水(30mL)中，並用二氯甲烷(3X)萃取。這些萃取導致數種流份，將其合併、用鹽水(30mL)洗滌、用無水Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由快速層析法純化(洗提液：石油醚/乙酸乙酯；1：0至3：2，梯度)，以提供標題化合物(1.3g,48%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。MS(ESI)：C30H44F2N4O3S之計算質量為574.3，m/z測得為575.3[M+H]+。
步驟H：三級丁基3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(6-(羥甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-2,2-二甲基丙酸酯。將TBAF(4.4mL，1M於THF中，4.4mmol)添加至三級丁基3-(6-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基丙酸酯(1.3g)及THF(10mL)之溶液。將所得混合物在室溫下攪拌2小時，倒入水(30mL)中，並用乙酸乙酯(3X)萃取。這些萃取導致數種流份，將其合併、用鹽水(30mL)洗滌、用無水Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由快速層析法純化(洗提液：石油醚/乙酸乙酯；1：0至1：1，梯度)，以提供標題化合物(350mg,32%)。MS(ESI)：C24H30F2N4O3之計算質量為460.2，m/z測得為461.2[M+H]+。製備標題化合物三級丁基3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(6-(羥甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-2,2-二甲基丙酸酯之替代程序係描述於中間物193之製備。
步驟I：三級丁基3-(6-(氯甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基丙酸酯。將SOCl2(0.18mL,2.5mmol)添加至由三級丁基3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(6-(羥甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-2,2-二甲基丙酸酯(350mg,0.760mmol)及二氯甲烷(4mL)所組成之溶液。將所得混合物在室溫下攪拌0.5小時，然後在減壓下濃縮至乾以提供標題化合物(320mg,88%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。MS(ESI)：C24H29ClF2N4O2之計算質量為478.2，m/z測得為479.2[M+H]+。製備標題化合物三級丁基3-(6-(氯甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基丙酸酯之替代程序係描述於中間物194之製備。
步驟J：三級丁基3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-6-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-7'-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸酯。將三級丁基3-(6-(氯甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基丙酸酯(230mg,0.480mmol)、8'-甲基-7'-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-2,2',3,3',5,6-六氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1',1'-二氧化物(200mg，0.486mmol，中間物72)、K2CO3(403mg,2.92mmol)、及CH3CN(5mL)在80℃下混合且攪拌6小時。將反應冷卻至室溫、倒入水(20mL)中、並用乙酸乙酯(3X)萃取。這些萃取導致數種有機流份，將其合併、用鹽水(20mL)洗滌、用無水Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾，以提供標題化合物(320mg,78%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。MS(ESI)：C43H57F2N7O7S之計算質量為853.4，m/z測得為854.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.29(d,J=7.3Hz,1H),7.89(s,1H),7.83-7.65(m,1H),7.63-7.56(m,1H),7.52(d,J=7.7Hz,1H),7.23(d,J=7.7Hz,1H),4.90(s,1H),4.63-4.46(m,2H),4.43(t,J=6.0Hz,2H),3.92-3.81(m,2H),3.66(d,J=19.8Hz,4H),2.75(s,3H),2.68(d,J=6.2Hz,2H),2.45(br s,6H),2.25(s,3H),2.16(s,3H),1.62(d,J=7.5Hz,4H),1.52-1.47(m,4H),1.37(s,3H),1.24(s,3H),1.16(s,9H)。
步驟K：3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-6-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-7'-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸。將(三級丁基3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-6-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-7'-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸酯)(320mg,0.375mmol)、4N HCl於1,4-二
Figure 108129422-A0202-12-0737-933
烷中(30mL,120mmol)、及1,4-二
Figure 108129422-A0202-12-0737-934
烷(5mL)在室溫下混合且攪拌24小時，然後在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由逆相製備型HPLC純化(固定相：Agela ASB 150mm×25mm×5μm管柱；洗提液：25%至50%(v/v)CH3CN及H2O含有0.05% HCl)，以提供標題化合物(200mg,67%)。MS(ESI)：C39H49F2N7O7S之計算質量為797.3，m/z測得為798.4[M+H]+。
步驟L：(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-6-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-7'-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸。3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-6-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-7'-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸異構物之混合物係藉由掌性SFC分離(固定相：DAICEL CHIRALPAK AD-H 250mm×30mm×5μm；洗提液：25%至25%(v/v)於EtOH及H2O含有0.1% NH3)。第一洗提異構物(60mg,30%)係指定為(*S)。MS(ESI)：C39H49F2N7O7S之計算質量為797.3，m/z測得為798.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.27(d,J=7.2Hz,1H),7.90(s,1H),7.71(t,J=52Hz,1H),7.67(d,J=7.2Hz,1H),7.51(d,J=8.0Hz,1H),7.24(d,J=7.6Hz,1H),4.95(s,1H),4.55(s,2H),4.49-4.42(m,2H),3.91-3.80(m,2H),3.77-3.67(m,2H),3.64-3.59(m,2H),3.31-3.00(m,6H),2.75(s,3H),2.24(s,3H),2.16(s,3H),1.76-1.64(m,2H),1.63-1.56(m,2H),1.55-1.46(m,4H),1.42-1.35(m,2H),1.33(s,3H),1.29(s,3H)。
實例355：(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-6-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-7'-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0738-1894
如實例354、步驟L所述分離之3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-6-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-7'-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸異構物混合物亦提供指定為(*R)之第二洗提異構物，但需要進一步藉由逆相HPLC純化(固定相：Xtimate C18 150mm×25mm×5μm；洗提液：15%至45%(v/v)於水中及ACN含有0.225% HCOOH)，以提供標題化合物(29mg,14%)。MS(ESI)：C39H49F2N7O7S之計算質量為797.3，m/z測得為798.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.27(d,J=7.3Hz,1H),7.89(s,1H),7.71(t,J=52Hz,1H),7.67(d,J=7.3Hz,1H),7.51(d,J=7.9Hz,1H),7.23(d,J=7.3Hz,1H),4.95(s,1H),4.59-4.50(m,2H),4.44(t,J=6.0Hz,2H),3.86(t,J=11.6Hz,2H),3.78-3.68(m,2H),3.67-3.56(m,4H),3.15-2.91(m,2H),2.75(s,3H),2.70(t,J=6.2Hz,2H),2.24(s,3H),2.16(s,3H),1.78-1.65(m,2H),1.63-1.56(m,2H),1.52-1.47(m,4H),1.40-1.35(m,2H),1.33(s,3H),1.29(s,3H)。
實例356：(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-6-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-7'-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0739-1895
步驟A：三級丁基3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-6-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-7'-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸 酯。將三級丁基3-(6-(氯甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基丙酸酯(185mg,0.386mmol)、8'-甲基-7'-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-2',3'-二氫螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1',1'-二氧化物(140mg，0.381mmol，中間物136)、K2CO3(320mg,2.32mmol)、及CH3CN(5mL)在80℃下混合且攪拌6小時。將反應冷卻至室溫、倒入水(20mL)中、並用乙酸乙酯(3X)萃取。這些萃取導致單離數種流份，將其合併、用鹽水(50mL)洗滌、用無水Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾，以提供標題化合物(320mg)，其不經進一步純化即用於下一步驟。MS(ESI)：C41H53F2N7O6S之計算質量為809.4，m/z測得為810.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.30(d,J=7.3Hz,1H),7.99(s,1H),7.84-7.57(m,1H),7.55(d,J=7.9Hz,1H),7.19(t,J=7.6Hz,2H),4.87(s,1H),4.38(t,J=6.0Hz,2H),4.35-4.25(m,2H),2.72(s,3H),2.66(t,J=6.0Hz,2H),2.43(br s,4H),2.34(s,3H),2.17(s,3H),1.52-1.34(m,8H),1.31(s,3H),1.17(s,3H),1.12(s,9H),1.08-1.03(m,2H),0.85(br s,2H)。
步驟B：3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-6-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-7'-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸。將(三級丁基3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-6-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-7'-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸酯)(300mg,0.370mmol)、4N HCl於1,4-二
Figure 108129422-A0202-12-0740-935
烷中(15mL,60mmol)、及1,4-二
Figure 108129422-A0202-12-0740-936
烷(5mL)在室溫下混合且攪拌16小時，然後在減壓下濃縮至乾以給出產物，其係藉由逆相製備型HPLC純化(固定相：Xtimate C18 150mm×40mm×10μm管柱；洗提液：15%至45%(v/v)CH3CN及H2O含有0.2% HCOOH)，以提供標題化合物(200mg,72%)。MS(ESI)：C37H45F2N7O6S之計算質量為753.3，m/z測得為754.4[M+H]+。
步驟C：(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-6-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-7'-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸。3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-6- ((8'-甲基-1',1'-二氧橋-7'-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸異構物之混合物係藉由掌性SFC分離(固定相：DAICEL CHIRALPAK AD-H 250mm×30mm×5μm；洗提液：25%至25%(v/v)於EtOH及H2O含有0.1% NH3)。第一洗提異構物(78mg,38%)係指定為(*S)。MS(ESI)：C37H45F2N7O6S之計算質量為753.3，m/z測得為754.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.28(d,J=7.2Hz,1H),7.99(s,1H),7.7(t,J=52Hz,1H),7.53(d,J=8.0Hz,1H),7.28-7.19(m,2H),4.92(s,1H),4.41-4.36(m,2H),4.36-4.26(m,2H),3.73-3.62(m,2H),2.72(s,3H),2.70-2.64(m,2H),2.48-2.40(m,4H),2.33(s,3H),2.18(s,3H),1.52-1.44(m,4H),1.41-1.34(m,2H),1.30(s,3H),1.22(s,3H),1.09-0.98(m,2H),0.84(s,2H)。
實例357：(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-6-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-7'-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0741-1896
藉由如實例356、步驟C所述之掌性SFC所分離之3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-6-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-7'-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸異構物之混合物亦提供指定為(*R)之第二洗提異構物(74mg,35%)。MS(ESI)：C37H45F2N7O6S之計算質量為753.3，m/z測得為754.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.28(d,J=7.2Hz,1H),7.99(s, 1H),7.7(t,J=52Hz,1H),7.53(d,J=8.0Hz,1H),7.28-7.19(m,2H),4.92(s,1H),4.41-4.36(m,2H),4.36-4.26(m,2H),3.73-3.62(m,2H),2.72(s,3H),2.70-2.64(m,2H),2.48-2.40(m,4H),2.33(s,3H),2.18(s,3H),1.52-1.44(m,4H),1.41-1.34(m,2H),1.30(s,3H),1.22(s,3H),1.09-0.98(m,2H),0.84(s,2H)。
實例358：(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-6-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-7'-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0742-1897
步驟A：三級丁基3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-6-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-7'-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸酯。將三級丁基3-(6-(氯甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基丙酸酯(221mg,0.461mmol)、8'-甲基-7'-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)-2',3'-二氫螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1',1'-二氧化物(163mg，0.461mmol，中間物137)、K2CO3(383mg,2.77mmol)、及CH3CN(5mL)在80℃下混合且攪拌6小時。將反應冷卻至室溫、倒入水(20mL)中、並用乙酸乙酯(3X)萃取。這些萃取導致數種流份，將其合併、用鹽水(50mL)洗滌、用無水Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾，以提供標題化合物(350mg,95%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。MS(ESI)：C40H51F2N7O6S之計算質量為795.4，m/z測得為796.4[M+H]+。
步驟B：3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-6-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-7'-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸。將(三級丁基3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-6-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-7'-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸酯)(350mg,0.440mmol)、4N HCl於1,4-二
Figure 108129422-A0202-12-0743-937
烷中(18mL,72mmol)、及1,4-二
Figure 108129422-A0202-12-0743-938
烷(5mL)在室溫下混合且攪拌16小時，然後在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由逆相製備型HPLC純化(固定相：Xtimate C18 150mm×40mm×10μm管柱；洗提液：13%至43%(v/v)CH3CN及H2O含有0.2% HCOOH)，以提供標題化合物(190mg,58%)。MS(ESI)：C36H43F2N7O6S之計算質量為739.3，m/z測得為740.4[M+H]+。
步驟C：(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-6-((8’-甲基-1’,1’-二氧橋-7’-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b]1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-2,2-二甲基丙酸。3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-6-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-7'-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸異構物之混合物係藉由掌性SFC分離(固定相：Phenomenex-直鏈澱粉-1 250mm×30mm×5μm管柱；洗提液：30%至30%(v/v)EtOH含有0.1%% NH3/H2O)。第一洗提異構物(59mg,30%)係指定為(*S)。MS(ESI)：C36H43F2N7O6S之計算質量為739.3，m/z測得為740.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.28(d,J=7.2Hz,1H),7.99(s,1H),7.66(t,J=51.6Hz,1H),7.53(d,J=7.6Hz,1H),7.28-7.19(m,2H),4.92(s,1H),4.40(t,J=5.6Hz,2H),4.37-4.27(m,2H),3.70-3.65(m,2H),2.85(t,J=5.4Hz,2H),2.71(s,3H),2.61-2.56(m,4H),2.33(s,3H),2.19(s,3H),1.72-1.66(m,4H),1.30(s,3H),1.21(s,3H),1.08-0.98(m,2H),0.83(s,2H)。
實例359：(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-6-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-7'-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基) 螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0744-1898
藉由如實例358、步驟C所述之掌性SFC所分離之3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-6-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-7'-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸異構物之混合物亦提供指定為(*R)之第二洗提異構物(69mg,33%)。MS(ESI)：C36H43F2N7O6S之計算質量為739.3，m/z測得為740.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.28(d,J=7.3Hz,1H),8.00(s,1H),7.84-7.56(m,1H),7.54(d,J=7.9Hz,1H),7.28-7.19(m,2H),4.92(s,1H),4.41(t,J=5.5Hz,2H),4.37-4.28(m,2H),3.70-3.65(m,2H),2.90(t,J=5.5Hz,2H),2.71(s,3H),2.67-2.62(m,4H),2.33(s,3H),2.19(s,3H),1.75-1.67(m,4H),1.30(s,3H),1.22(s,3H),1.08-0.99(m,2H),0.89-0.79(m,2H)。
實例360：(*R)-3-(3-((7’-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙氧基)-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a][吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0745-1899
標題化合物(78mg,48%)係使用實例126所述之類似條件製備，其中在步驟A中使用7’-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙氧基)-2,2’,3,3’,5,6-六氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1’,1’-二氧化物(中間物125)而非8’-甲基-7’-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-2,2’,3,3’,5,6-六氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1’,1’-二氧化物(中間物72)，且使用苄基(*R)-3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(中間物139)而非苄基(*S)-3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(中間物17)。MS(ESI)：C39H45F5N6O7S之計算質量為836.3；m/z測得為837.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 12.51(s,1H),8.42(d,J=7.2Hz,1H),8.02(s,1H),7.26(dd,J=7.6,2.8Hz,2H),7.21(d,J=1.8Hz,1H),7.15(d,J=7.9Hz,1H),6.82-6.76(m,1H),4.81(s,1H),4.50-4.29(m,4H),3.79-3.65(m,3H),3.46(s,3H),2.79(s,1H),2.65-2.52(m,6H),2.19(s,4H),1.96(s,3H),1.52(d,J=15.1Hz,2H),1.30(d,J=22.7Hz,9H)。
實例361：(*R)-3-(3-((7’-(((1R,3R)-3-羥環丁基)胺基)-8’-甲基-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0746-1900
標題化合物(97mg,55%)係使用實例114所述之類似條件製備，其中在步驟A中使用3-胺基環丁-1-醇而非3-胺基丙-1-醇，且使用甲基(*R)-3-(3((7’-氯-8’-甲基-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]]吡啶-7-基)丙酸酯(中間物142)而非甲基3-(3-((7’-氯-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(中間物69)。MS(ESI)：C37H43F3N6O7S之計算質量為772.3；m/z測得為773.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.39(d,J=7.2Hz,1H),7.47(d,J=1.0Hz,1H),7.29-7.20(m,2H),7.19(d,J=2.0Hz,1H),7.13(d,J=8.0Hz,1H),6.78(d,J=6.2Hz,1H),5.06(d,J=5.6Hz,1H),4.79(s,1H),4.37(d,J=15.1Hz,1H),4.24(d,J=15.1Hz,1H),3.99-3.70(m,4H),3.42(d,J=10.6Hz,1H),3.35-3.21(m,3H),2.67-2.57(m,5H),2.19(s,3H),2.06(s,3H),1.93-1.75(m,2H),1.50-1.42(m,2H),1.35-1.17(m,8H)。
實例362：(*R)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8’-甲基-7’-(((R-1-嗎啉基丙-2-基)胺基)-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0747-1901
(*R)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8’-甲基-7’-(((1-嗎啉基丙-2-基)胺基)-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸異構物之混合物(實例364)係藉由掌性SFC分離(固定相：Whelk-O1(S,S)5μm 25*21.2mm，動相：68% CO2、32%(70% i-PrOH/DCM含有0.3% i-PrNH2)。第一洗提異構物(21mg)係指定為*R/*R：MS(ESI)：C40H50F3N7O7S之計算質量為829.3；m/z測得為830.3[M+H]+。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ 7.95(d,J=7.2Hz,1H),7.59(s,1H),7.23-7.17(m,2H),7.04(dd,J=8.9,7.0Hz,2H),4.82(s,1H),4.43(d,J=14.3Hz,1H),4.34(d,J=14.5Hz,1H),3.98-3.55(m,8H),3.48-3.40(m,2H),2.75-2.50(m,6H),2.19-2.05(m,6H),1.65-1.52(m,5H),1.49-1.15(m,13H)。
實例363：(*R)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8’-甲基-7’-(((S-1-嗎啉基丙-2-基)胺基)-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0748-1902
(*R)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8’-甲基-7’-(((1-嗎啉基丙-2-基)胺基)-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸異構物之混合物(實例364)係藉由如實例362所述之掌性SFC分離，提供指定為*R/*S之第二洗提異構物(20mg)：MS(ESI)：C40H50F3N7O7S之計算質量為829.3；m/z測得為830.3[M+H]+。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ 7.93(d,J=7.3Hz,1H),7.60(s,1H),7.18-7.11(m,2H),7.09-7.05(m,1H),7.03(d,J=7.9Hz,1H),4.81(s,1H),4.46-4.29(m,2H),3.90-3.80(m,6H),3.55(d,J=11.1Hz,2H),3.49-3.42(m,2H),2.77-2.60(m,6H),2.18(d,J=18.4Hz,6H),1.66-1.48(m,5H),1.41-1.14(m,13H)。
實例364：(*R)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8’-甲基-7’-(((1-嗎啉基丙-2-基)胺基)-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0749-1903
標題化合物(65mg,57%)係使用實例114所述之類似條件製備，其中在步驟A中使用1-嗎啉基丙-2-胺而非3-胺基丙-1-醇，且使用甲基(*R)-3-(3((7’-氯-8’-甲基-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]]吡啶-7-基)丙酸酯(中間物142)而非甲基3-(3-((7’-氯-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(中間物69)。MS(ESI)：C40H50F3N7O7S之計算質量為829.3；m/z測得為830.3[M+H]+。
實例365：(*R)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8’-甲基-7’-((2-嗎啉基乙基)胺基)-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0750-1904
標題化合物(142mg,58%)係使用實例114所述之類似條件製備，其中在步驟A中使用2-嗎啉基乙-1-胺而非3-胺基丙-1-醇，且使用甲基(*R)-3-(3((7’-氯-8’-甲基-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]]吡啶-7-基)丙酸酯(中間物142)而非甲基3-(3-((7’-氯-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(中間物69)。MS(ESI)：C39H48F3N7O7S之計算質量為815.3；m/z測得為816.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.39(d,J=7.2Hz,1H),7.49-7.45(m,1H),7.29-7.17(m,3H),7.13(d,J=7.9Hz,1H),6.75(t,J=5.6Hz,1H),4.79(s,1H),4.37(d,J=15.2Hz,1H),4.27(d,J=15.2Hz,1H),3.82-3.72(m,2H),3.60-3.54(m,4H),3.46-3.40(m,4H),3.38-3.20(m,1H),2.64(s,3H),2.50-2.40(m,6H),2.19(s,3H),2.03(s,3H),1.51-1.43(m,2H),1.38-1.20(m,9H)。
實例366：(*R)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8’-甲基-7’-((2-嗎啉基乙基)胺基)-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0751-1905
步驟A：三級丁基(*R)-4-(2-((2’-(5-(3-甲氧基-2,2-二甲基-1-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-側氧基丙基)-2-甲基苄基)-8’-甲基-1’,1’-二氧橋-2,2’,3,3’,5,6-六氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-7’-基)胺基)乙基)哌
Figure 108129422-A0202-12-0751-939
-1-羧酸酯。標題化合物(244mg,97%)係使用實例114所述之類似條件製備，其中在步驟A中使用三級丁基4-(2-胺基乙基)哌
Figure 108129422-A0202-12-0751-940
-1-羧酸酯而非3-胺基丙-1-醇，且使用甲基(*R)-3-(3((7’-氯-8’-甲基-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]]吡啶-7-基)丙酸酯(中間物142)而非甲基3-(3-((7’-氯-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(中間物69)。MS(ESI)：C45H59F3N8O8S之計算質量為928.4；m/z測得為929.3[M+H]+。
步驟B：甲基(*R)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8’-甲基-1’,1’-二氧橋-7’-((2-(哌
Figure 108129422-A0202-12-0751-941
-1-基)乙基)胺基-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯。將三級丁基(*R)-4-(2-((2’-(5-(3-甲氧基-2,2-二甲基-1-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-側氧基丙基)-2-甲基苄基)-8’-甲基-1’,1’-二氧橋-2,2’,3,3’,5,6-六氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-7’-基)胺基)乙基)哌
Figure 108129422-A0202-12-0751-942
-1-羧酸酯(244mg,0.26mmol)溶解於TFA/DCM之50/50溶液(2mL)，並在r.t.下攪拌1h。在減壓下移除溶劑，產生275mg(99%)的標題化合物 為雙-TFA-鹽，其不經純化即用於下一步驟。MS(ESI)：C40H53F3N8O6S.2TFA之計算質量為828.4；m/z測得為829.3[M+H]+。
步驟C：(*R)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8’-甲基-7’-((2-嗎啉基乙基)胺基)-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。標題化合物(113mg,52%)係使用實例114所述之類似條件製備，其中在步驟B中使用甲基(*R)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8’-甲基-1’,1’-二氧橋-7’-((2-(哌
Figure 108129422-A0202-12-0752-943
-1-基)乙基)胺基-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯而非甲基(*R)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8’-甲基-1’,1’-二氧橋-7’-((2-(哌
Figure 108129422-A0202-12-0752-944
-1-基)乙基)胺基-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯。MS(ESI)：C39H49F3N8O6S之計算質量為814.3；m/z測得為815.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.37(d,J=7.2Hz,1H),7.48(d,J=1.0Hz,1H),7.33(d,J=7.3Hz,1H),7.25-7.23(m,1H),7.20-7.14(m,1H),7.11(d,J=7.9Hz,1H),6.72(t,J=5.7Hz,1H),4.79(s,1H),4.35(d,J=14.7Hz,1H),4.24(d,J=14.8Hz,1H),3.82-3.72(m,2H),3.60-3.10(m,6H),2.79-2.70(m,4H),2.62(s,3H),2.45-2.35(m,7H),2.19(s,3H),2.03(s,3H),1.52-1.47(m,2H),1.30-1.17(m,8H)。
實例367：(*R)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8’-甲基-1’,1’-二氧橋-7’-(((S)-1-(吡咯啶-1-基)丙-2-基)胺基)-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0753-1906
標題化合物(93mg,79%)係使用實例114所述之類似條件製備，其中在步驟A中使用(S)-1-(吡咯啶-1-基)丙-2-胺而非3-胺基丙-1-醇，且使用甲基(*R)-3-(3((7’-氯-8’-甲基-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]]吡啶-7-基)丙酸酯(中間物142)而非甲基3-(3-((7’-氯-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(中間物69)。MS(ESI)：C40H50F3N7O6S之計算質量為813.3；m/z測得為814.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.38(d,J=7.2Hz,1H),7.47(s,1H),7.29-7.21(m,2H),7.18(s,1H),7.13(d,J=7.8Hz,1H),6.36(d,J=7.7Hz,1H),4.79(s,1H),4.39-4.35(m,1H),4.31-4.19(m,2H),3.83-3.74(m,2H),3.45-3.27(m,3H),2.64(s,3H),2.58-2.37(m,6H),2.19(s,3H),2.04(s,3H),1.69-1.63(m,4H),1.52-1.42(m,2H),1.36-1.11(m,12H)。
實例368：(*R)-3-(3-((1’,1’-二氧橋-7’-(2-(哌
Figure 108129422-A0202-12-0753-945
-1-基)乙氧基)-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a][吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0754-1907
步驟A：三級丁基(*R)-4-(2-((2’-(5-(3-(苄氧基)-2,2-二甲基-1-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-側氧基丙基)-2-甲基苄基)-1’,1’-二氧橋-2,2’,3,3’,5,6-六氫螺[哌喃]4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-7’-基)氧基)乙基)哌
Figure 108129422-A0202-12-0754-946
-1-羧酸酯。標題化合物(417mg,108%)係使用實例126所述之類似條件製備，其中在步驟A中使用三級丁基4-(2-((1’,1’-二氧橋-2,2’,3,3’,5,6-六氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-7’-基)氧基)乙基)哌
Figure 108129422-A0202-12-0754-954
-1-羧酸酯(中間物126)而非8’-甲基-7’-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-2,2’,3,3’,5,6-六氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1’,1’-二氧化物(中間物72)，且使用苄基(*R)-3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(中間物139)而非苄基(*S)-3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(中間物71)。MS(ESI)：C50H60F3N7O9S之計算質量為991.4；m/z測得為992.3[M+H]+。
步驟B：(*R)-3-(3-((7’-(2-(4-(三級丁氧基羰基)哌
Figure 108129422-A0202-12-0754-948
-1-基-乙氧基)-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃]4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。標題化合物(367mg,97%)係使用實例126所述之類似條件製備，其中在步驟B中使用三級丁基(*R)-4-(2-((2’-(5-(3-(苄氧基)-2,2-二甲基-1-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-側氧基丙基)-2-甲基苄基)-1’,1’-二氧橋-2,2’,3,3’,5,6-六氫螺[哌喃]4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-7’-基)氧基)乙基)哌
Figure 108129422-A0202-12-0754-955
-1-羧酸酯而非苄基(*S)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8’-甲基- 1’,1’-二氧橋-7’-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]丙酸酯。MS(ESI)：C43H54F3N7O9S之計算質量為901.4；m/z測得為902.3[M+H]+。
步驟C：(*R)-3-(3-((1’,1’-二氧橋-7’-(2-(哌
Figure 108129422-A0202-12-0755-950
-1-基)乙氧基)-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a][吡啶-7-基)丙酸。將(*R)-3-(3-((7’-(2-(4-(三級丁氧基羰基)哌
Figure 108129422-A0202-12-0755-951
-1-基-乙氧基)-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃]4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸(367mg,0.41mmol)溶解於TFA/DCM之1：1混合物(2.0mL)，並在r.t.下攪拌1h。接著在減壓下移除溶劑，且所得殘餘物係藉由逆相HPLC純化(洗提液：MeCN/H2O(含有20mM NH4OH)，10：90至70：30，梯度)，以提供標題化合物(213mg,65%)。MS(ESI)：C38H46F3N7O7S之計算質量為801.3；m/z測得為802.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.38(d,J=7.2Hz,1H),7.99(d,J=8.4Hz,1H),7.32(d,J=7.3Hz,1H),7.24(d,J=7.9Hz,1H),7.19(s,1H),7.12(d,J=7.8Hz,1H),6.76(d,J=8.4Hz,1H),4.79(s,1H),4.47-4.27(m,4H),3.74(q,J=10.5Hz,2H),3.60-3.10(m,5H),2.75-2.60(m,9H),2.47-2.35(s,4H),2.18(s,3H),1.55-1.47(m,2H),1.42-1.30(m,2H),1.25(s,3H),1.22(s,3H)。
實例369：(*R)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-(8’-甲基-1’,1’-二氧橋-7’-(2-(哌啶-4-基)乙氧基)-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a][吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0756-1908
標題化合物(115mg,65%)係使用實例368所述之類似條件製備，其中在步驟A中使用三級丁基4-(2-((8’-甲基-1’,1’-二氧橋-2,2’,3,3’,5,6-六氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-7’基)氧基)乙基)哌啶-1-羧酸酯(中間物133)而非三級丁基4-(2-((1’,1’-二氧橋-2,2’,3,3’,5,6-六氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-7’-基)氧基)乙基)哌
Figure 108129422-A0202-12-0756-952
-1-羧酸酯(中間物126)。MS(ESI)：C40H49F3N6O7S之計算質量為814.3；m/z測得為815.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.29(d,J=7.2Hz,1H),7.79(s,1H),7.29(d,J=7.4Hz,1H),7.21-7.13(m,1H),7.09-6.99(m,2H),4.69(s,1H),4.39-4.22(m,4H),3.73-3.62(m,2H),3.45-3.32(m,2H),2.96(d,J=11.4Hz,2H),2.57-2.49(m,5H),2.17-2.00(m,6H),1.68-1.34(m,8H),1.33-1.00(m,12H)。
實例370：(*S)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8’-甲基-1’,1’-二氧橋-7’-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a][吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0757-1909
步驟A：三級丁基(*S)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8’-甲基-1’,1’-二氧橋-7’-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a][吡啶-7-基)丙酸酯。標題化合物(645mg,44%)係使用實例126所述之類似條件製備，其中在步驟A中使用8’-甲基-7’-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)-2,2’,3,3’,5,6-六氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1’,1’-二氧化物(中間物134)而非8’-甲基-7’-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-2,2’,3,3’,5,6-六氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1’,1’-二氧化物(中間物72)，使用三級丁基(*S)-3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(中間物128)而非苄基(*S)-3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(中間物71)。MS(ESI)：C43H55F3N6O7S之計算質量為856.4；m/z測得為857.3[M+H]+。
步驟B：(*S)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8’-甲基-1’,1’-二氧橋-7’-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a][吡啶-7-基)丙酸。向裝配有回流冷凝器之25-mL圓底燒瓶添加三級丁基(*S)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8’-甲基-1’,1’-二氧橋-7’-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a][吡啶-7-基)丙酸酯(80mg 0.09mmol)、DCM(3.0mL)、及TFA(0.75mL)。將混合物加熱至 50℃達3h，接著冷卻，並在減壓下移除溶劑。殘餘物係藉由逆相HPLC純化(洗提液：MeCN/H2O(含有20mM NH4OH)，10：90至70：30，梯度)，以提供標題化合物(55mg,74%)。MS(ESI)：C39H47F3N6O7S之計算質量為800.3；m/z測得為801.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.32(d,J=7.2Hz,1H),7.86(s,1H),7.40(d,J=7.4Hz,1H),7.30-7.25(m,1H),7.14-7.04(m,2H),4.81(s,1H),4.47-4.23(m,4H),3.79-3.70(m,2H),3.45-3.20(m,4H),2.81(t,J=5.9Hz,2H),2.62-2.43(m,5H),2.19(s,3H),2.15(s,3H),1.77-1.61(m,4H),1.47(d,J=13.8Hz,2H),1.40-1.22(m,4H),1.16(s,3H),1.10(s,3H)。
實例371：(*S)-3-(3-1’,1’-二氧橋-7’-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a][吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0758-1910
步驟A：三級丁基(*S)-3-((3-1’,1’-二氧橋-7’-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a][吡啶-7-基)丙酸酯。標題化合物(230mg,59%)係使用實例126所述之類似條件製備，其中在步驟A中使用7’-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-2’,3’-二氫螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1’,1’-二氧化物(中間物127)而非8’-甲基-7’-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-2,2’,3,3’,5,6-六氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1’,1’-二氧化物(中間物72)，且使用三級丁基(*S)-3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(中間物128)而非 苄基(*S)-3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(中間物71)。MS(ESI)：C41H51F3N6O6S之計算質量為812.4；m/z測得為813.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.02(d,J=8.5Hz,1H),7.95(d,J=7.3Hz,1H),7.14(d,J=7.3Hz,1H),7.05-6.97(m,3H),6.61(d,J=8.4Hz,1H),4.64(s,1H),4.44(s,2H),4.20(s,2H),3.49-3.30(m,2H),2.79(d,J=16.2Hz,2H),2.67-2.62(m,3H),2.50-2.40(m,3H),2.24(s,3H),1.75-1.53(m,4H),1.42(s,2H),1.29(s,4H),1.20(s,4H),1.15(s,8H),1.13-1.06(m,2H),0.51-0.41(m,2H)。
步驟B：(*S)-3-(3-1’,1’-二氧橋-7’-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a][吡啶-7-基)丙酸。標題化合物(154mg,72%)係使用實例370所述之類似條件製備，其中在步驟B中使用三級丁基(*S)-3-((3-1’,1’-二氧橋-7’-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a][吡啶-7-基)丙酸酯而非三級丁基(*R)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8’-甲基-1’,1’-二氧橋-7’-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a][吡啶-7-基)丙酸酯。MS(ESI)：C37H43F3N6O6S之計算質量為756；m/z測得為757.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.33(d,J=7.1Hz,1H),7.19(d,J=7.4Hz,1H),7.13(d,J=8.0Hz,1H),7.06(d,J=7.8Hz,1H),7.02(s,1H),6.76(d,J=8.4Hz,1H),4.70(s,1H),4.27(t,J=5.9Hz,2H),4.18-4.02(m,2H),3.50-3.10(m,3H),2.62-2.50(m,5H),2.40-2.30(m,4H),2.17(s,3H),1.45-1.35(m,4H),1.34-1.26(m,2H),1.21(s,3H),1.15(s,3H),0.94-0.83(m,2H),0.54-0.42(m,2H)。
實例372：(*S)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8’-甲基-1’,1’-二氧橋-7’-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0760-1911
步驟A：三級丁基(*S)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8’-甲基-1’,1’-二氧橋-7’-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯。標題化合物(244mg,56%)係使用實例126所述之類似條件製備，其中在步驟A中使用8’-甲基-7’-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-2’,3’-二氫螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1’,1’-二氧化物(中間物136)而非8’-甲基-7’-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-2,2’,3,3’,5,6-六氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1’,1’-二氧化物(中間物72)，且使用三級丁基(*S)-3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(中間物128)而非苄基(*S)-3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(中間物71)。C42H53F3N6O6S之計算質量為826.4；m/z測得為827.3[M+H]+。
步驟B：(*S)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8’-甲基-1’,1’-二氧橋-7’-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。標題化合物(190mg,84%)係使用實例370所述之類似條件製備，其中在步驟B中使用三級丁基(*S)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8’-甲基-1’,1’-二氧橋-7’-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯而非三級丁基(*R)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8’-甲基-1’,1’-二氧橋-7’-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲 基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a][吡啶-7-基)丙酸酯。MS(ESI)：C38H45F3N6O6S之計算質量為770.3；m/z測得為771.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.87(d,J=1.0Hz,1H),7.17(d,J=7.4Hz,1H),7.13(dd,J=7.9,1.9Hz,1H),7.06(d,J=7.9Hz,1H),7.01(d,J=2.0Hz,1H),4.70(s,1H),4.30(t,J=6.0Hz,2H),4.16-4.01(m,2H),3.50-3.10(m,3H),2.63-2.51(m,5H),2.42-2.34(m,4H),2.18(s,3H),2.09(d,J=0.9Hz,3H),1.46-1.35(m,4H),1.31(q,J=6.0Hz,2H),1.22(s,3H),1.15(s,3H),0.92-0.83(m,2H),0.51-0.35(m,2H)。
實例373：(*S)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8’-甲基-1’,1’-二氧橋-7’-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0761-1912
步驟A：三級丁基(*S)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8’-甲基-1’,1’-二氧橋-7’-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯。標題化合物(133mg,32%)係使用實例126所述之類似條件製備，其中在步驟A中使用8’-甲基-7’-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)-2’,3’-二氫螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1’,1’-二氧化物(中間物137)而非8’-甲基-7’-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-2,2’,3,3’,5,6-六氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1’,1’-二氧化物(中間物72)，且使用三級丁基(*S)-3-(3-(羥甲基)-4-甲基 苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(中間物128)而非苄基(*S)-3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(中間物71)。C41H51F3N6O6S之計算質量為812.4；m/z測得為813.3[M+H]+。
步驟B：(*S)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8’-甲基-1’,1’-二氧橋-7’-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。標題化合物係使用實例370所述之類似條件製備，其中在步驟B中使用三級丁基(*S)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8’-甲基-1’,1’-二氧橋-7’-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯而非三級丁基(*R)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8’-甲基-1’,1’-二氧橋-7’-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a][吡啶-7-基)丙酸酯。MS(ESI)：C37H43F3N6O6S之計算質量為756.3；m/z測得為757.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.40(d,J=7.2Hz,1H),7.96(s,1H),7.27-7.18(m,2H),7.14(d,J=7.9Hz,1H),7.09(d,J=2.0Hz,1H),4.77(s,1H),4.43(t,J=5.6Hz,2H),4.22-4.13(m,2H),3.60-3.05(m,3H),2.98(s,2H),2.73(s,3H),2.63(s,3H),2.25(s,3H),2.23-2.14(m,3H),1.80-1.70(m,4H),1.29(s,3H),1.23(s,3H),0.94(s,2H),0.60-0.44(m,2H)。
實例374：(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8’-甲基-1’,1’-二氧橋-7’-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0763-1913
步驟A：三級丁基(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8’-甲基-1’,1’-二氧橋-7’-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)丙酸酯。標題化合物(183mg,58%)係使用實例126所述之類似條件製備，其中在步驟A中使用8’-甲基-7’-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-2’,3’-二氫螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1’,1’-二氧化物(中間物136)而非8’-甲基-7’-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-2,2’,3,3’,5,6-六氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1’,1’-二氧化物(中間物72)，且使用三級丁基(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸酯(中間物129)而非苄基(*S)-3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(中間物71)。C42H54F2N6O6S之計算質量為808.4；m/z測得為809.3[M+H]+。
步驟B：(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8’-甲基-1’,1’-二氧橋-7’-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)丙酸。標題化合物(97mg,57%)係使用實例370所述之類似條件製備，其中在步驟B中使用三級丁基(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8’-甲基-1’,1’-二氧橋-7’-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)丙酸酯而非三級丁基(*R)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8’-甲基-1’,1’-二氧橋-7’-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)- 2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a][吡啶-7-基)丙酸酯。MS(ESI)：C38H46F2N6O6S之計算質量為752.3；m/z測得為753.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.37(d,J=7.3Hz,1H),7.94(d,J=1.0Hz,1H),7.76-7.58(m,1H),7.24-7.18(m,2H),7.16-7.07(m,2H),4.75(s,1H),4.37(t,J=5.9Hz,2H),4.25-4.09(m,2H),3.55-3.25(m,2H),2.66(t,J=6.0Hz,2H),2.60(s,3H),2.49-2.38(m,4H),2.25(s,3H),2.16(s,3H),1.48(p,J=5.5Hz,4H),1.38(q,J=5.8Hz,2H),1.28(s,3H),1.22(s,3H),1.01-0.89(m,2H),0.58-0.44(m,2H)。
實例375：(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8’-甲基-1’,1’-二氧橋-7’-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0764-1914
步驟A：三級丁基(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8’-甲基-1’,1’-二氧橋-7’-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)丙酸酯。標題化合物(57mg,18%)係使用實例126所述之類似條件製備，其中在步驟A中使用8’-甲基-7’-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)-2’,3’-二氫螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1’,1’-二氧化物(中間物137)而非8’-甲基-7’-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-2,2’,3,3’,5,6-六氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1’,1’-二氧化物(中間物72)，且使用三級丁基(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲 基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸酯(中間物129)而非苄基(*S)-3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(中間物71)。C41H52F2N6O6S之計算質量為794.4；m/z測得為795.3[M+H]+。
步驟B：(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8’-甲基-1’,1’-二氧橋-7’-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)丙酸。標題化合物(29mg,55%)係使用實例370所述之類似條件製備，其中在步驟B中使用三級丁基(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8’-甲基-1’,1’-二氧橋-7’-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)丙酸酯而非三級丁基(*R)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8’-甲基-1’,1’-二氧橋-7’-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a][吡啶-7-基)丙酸酯。MS(ESI)：C37H44F2N6O6S之計算質量為738.3；m/z測得為739.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.30(d,J=7.3Hz,1H),7.91(s,1H),7.65(t,J=51.6Hz,1H),7.18-7.00(m,4H),4.68(s,1H),4.44(br s,2H),4.10(q,J=14.6Hz,2H),3.50-3.15(m,9H),2.53(s,3H),2.18-2.13(m,6H),1.79(br s,3H),1.22(s,3H),1.16(s,3H),0.92-0.83(m,2H),0.52-0.39(m,2H)。
實例376：3-(*R)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8’-甲基-1’,1’-二氧橋-7’-((1-哌啶-1-基)丙-2-基)胺基)-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0766-1915
標題化合物(65mg,57%)係使用實例114所述之類似條件製備，其中在步驟A中使用1-(哌啶-1-基)丙-2-胺而非3-胺基丙-1-醇，且使用甲基(*R)-3-(3((7’-氯-8’-甲基-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]]吡啶-7-基)丙酸酯(中間物142)而非甲基3-(3-((7’-氯-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(中間物69)。MS(ESI)：C41H52F3N7O8S之計算質量為827.4；m/z測得為828.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.32(d,J=7.2Hz,1H),7.41(s,1H),7.23-7.10(m,3H),7.05(d,J=8.0Hz,1H),6.25(d,J=7.3Hz,1H),4.72(s,1H),4.30(d,J=15.1Hz,1H),4.25-4.09(m,2H),3.78-3.65(m,2H),3.41-3.10(m,3H),2.57(s,3H),2.40-2.32(m,3H),2.30-2.22(m,2H),2.20-2.09(m,4H),1.93(s,3H),1.44-1.35(m,6H),1.35-1.08(m,14H)。
實例377：(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8’-甲基-1’,1’-二氧橋-7’-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0767-1916
步驟A：三級丁基(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8’-甲基-1’,1’-二氧橋-7’-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)丙酸酯。標題化合物(70mg,23%)係使用實例126所述之類似條件製備，其中在步驟A中使用8’-甲基-7’-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)-2,2’,3,3’,5,6-六氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1’,1’-二氧化物(中間物134)而非8’-甲基-7’-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-2,2’,3,3’,5,6-六氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1’,1’-二氧化物(中間物72)，且使用三級丁基(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸酯(中間物129)而非苄基(*S)-3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(中間物71)。C43H56F2N6O7S之計算質量為838.4；m/z測得為839.3[M+H]+。
步驟B：(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8’-甲基-1’,1’-二氧橋-7’-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)丙酸。標題化合物(35mg,54%)係使用實例370所述之類似條件製備，其中在步驟B中使用三級丁基(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8’-甲基-1’,1’-二氧橋-7’-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)丙酸酯而非三級丁基(*R)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8’-甲基-1’,1’-二氧橋-7’-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)- 基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a][吡啶-7-基)丙酸酯。MS(ESI)：C39H48F2N6O7S之計算質量為782.3；m/z測得為783.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.32(d,J=7.2Hz,1H),7.80(s,1H),7.62(t,J=51.7Hz,1H),7.20-7.12(m,3H),7.06(d,J=8.1Hz,1H),4.71(s,1H),4.43-4.22(m,4H),3.76-3.65(m,2H),3.48-3.15(s,5H),2.87(br s,1H),2.70-2.55(m,6H),2.15-2.06(m,6H),1.66(br s,4H),1.50-1.27(m,4H),1.27-1.15(m,7H)。
實例378：(*S)-3-(3-((7’-(2-(4-甲氧基哌啶-1-基)乙氧基)-8’-甲基-1’,1’-二氧橋螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0768-1917
步驟A：三級丁基(*S)-3-(3-((7’-(2-(4-甲氧基哌啶-1-基)乙氧基)-8’-甲基-1’,1’-二氧橋螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯。標題化合物(159mg,45%)係使用實例126所述之類似條件製備，其中在步驟A中使用7’-(2-(4-甲氧基哌啶-1-基)乙氧基)-8’-甲基-2’,3’-二氫螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1’,1’-二氧化物(中間物138)而非8’-甲基-7’-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-2,2’,3,3’,5,6-六氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1’,1’-二氧化物(中間物72)，且使用三級丁基(*S)-3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡 啶-7-基)丙酸酯(中間物128)而非苄基(*S)-3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(中間物71)。C43H55F3N6O7S之計算質量為856.4；m/z測得為857.3[M+H]+。
步驟B：(*S)-3-(3-((7’-(2-(4-甲氧基哌啶-1-基)乙氧基)-8’-甲基-1’,1’-二氧橋螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。標題化合物(105mg,72%)係使用實例370所述之類似條件製備，其中在步驟B中使用三級丁基(*S)-3-(3-((7’-(2-(4-甲氧基哌啶-1-基)乙氧基)-8’-甲基-1’,1’-二氧橋螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯而非三級丁基(*R)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8’-甲基-1’,1’-二氧橋-7’-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a][吡啶-7-基)丙酸酯。MS(ESI)：C39H47F3N6O7S之計算質量為800.3；m/z測得為801.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.40(d,J=6.9Hz,1H),7.94(s,1H),7.30-7.03(m,4H),4.77(s,1H),4.40-4.33(m,2H),4.25-4.07(m,2H),3.60-3.12(m,4H),2.83-2.56(m,8H),2.28-2.13(m,9H),1.81(d,J=12.1Hz,2H),1.45-1.35(m,2H),1.34-1.19(m,6H),1.00-0.88(m,2H),0.59-0.42(m,2H)。
實例379：(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8’-甲基-1’,1’-二氧橋-7’-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0770-1918
步驟A：(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8’-甲基-1’,1’-二氧橋-7’-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)丙酸酯。標題化合物(211mg,46%)係使用實例126所述之類似條件製備，其中在步驟A中使用三級丁基(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸酯(中間物129)而非苄基(*S)-3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(中間物71)。C44H58F2N6O7S之計算質量為852.4；m/z測得為853.3[M+H]+。
步驟B：(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8’-甲基-1’,1’-二氧橋-7’-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)丙酸。標題化合物(142mg,76%)係使用實例370所述之類似條件製備，其中在步驟B中使用(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8’-甲基-1’,1’-二氧橋-7’-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)丙酸酯而非三級丁基(*R)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8’-甲基-1’,1’-二氧橋-7’-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a][吡啶-7-基)丙酸酯。MS(ESI)：C40H50F2N6O7S之計算質量為796.3；m/z測得 為797.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.39(d,J=7.2Hz,1H),7.86(d,J=1.0Hz,1H),7.70(t,J=51.7Hz,1H),7.28-7.20(m,3H),7.14(d,J=7.7Hz,1H),4.78(s,1H),4.48-4.30(m,4H),3.85-3.70(m,2H),3.55-3.24(m,4H),2.68(t,J=6.0Hz,2H),2.63(s,3H),2.49-2.43(m,4H),2.19(s,3H),2.15(s,3H),1.57-1.33(m,10H),1.31(s,3H),1.26(s,3H)。
實例380：(*R)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8’-甲基-1’,1’-二氧橋-7’-(((S)-1-哌啶-1-基)丙-2-基)胺基)螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0771-1919
標題化合物(125mg,55%)係使用實例114所述之類似條件製備，其中在步驟A中使用(S)-1-(哌啶-1-基)丙-2-胺而非3-胺基丙-1-醇，且使用甲基(*R)-3-(3((7’-氯-8’-甲基-1’,1’-二氧橋螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]]吡啶-7-基)丙酸酯(中間物143)而非甲基3-(3-((7’-氯-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(中間物69)。MS(ESI)：C39H48F3N7O5S之計算質量為783.3；m/z測得為784.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.39(d,J=7.2Hz,1H),7.55(s,1H),7.28(d,J=7.4Hz,1H),7.20(dd,J=7.8,1.9Hz,1H),7.13(d,J=8.0 Hz,1H),7.04(s,1H),6.40(d,J=7.4Hz,1H),4.76(s,1H),4.22-3.98(m,3H),3.50-3.15(m,2H),2.61(s,3H),2.46-2.29(m,5H),2.28-2.22(m,4H),2.06(s,3H),1.51-1.43(m,4H),1.42-1.35(m,2H),1.30-1.12(m,9H),0.95-0.80(m,2H),0.48-0.42(m,1H),0.37-0.30(m,1H)。
實例381：(*S)-3-(3-(((*S)-1',1'-二氧橋-4,5-二氫-2H-螺[呋喃-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0772-1920
步驟A：甲基(*S)-3-(3-(((*S)-1',1'-二氧橋-4,5-二氫-2H-螺[呋喃-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯。將含有甲基(*S)-3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(中間物160，100mg，0.220mmol)、(*S)-2',3',4,5-四氫-2H-螺[呋喃-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1',1'-二氧化物(中間物154，63mg，0.25mmol)、碳酸鉀(153mg,1.11mmol)、及乙腈(2mL)之混合物在80℃下攪拌。在16小時後，將混合物冷卻至室溫，並將所得懸浮液過濾。將濾液在減壓下濃縮，以提供呈無色油狀物之標題化合物(180mg)。此材料不經進一步純化即供使用。MS(ESI)：C32H34F3N5O6S之計算質量為673.2；m/z測得為674.1[M+H]+。
步驟B：(*S)-3-(3-(((*S)-1',1'-二氧橋-4,5-二氫-2H-螺[呋喃-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。將氫氧化鈉(42mg,1.1 mmol)添加至甲基(*S)-3-(3-(((*S)-1',1'-二氧橋-4,5-二氫-2H-螺[呋喃-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(140mg,0.208)於二
Figure 108129422-A0202-12-0773-953
烷-水(1：1,3mL)中之攪拌溶液。將混合物升溫至65℃。在6小時後，將反應冷卻至室溫。添加1M HCl水溶液直到pH為5，且接著用乙酸乙酯萃取混合物。此導致數種有機流份，將其合併、用無水硫酸鈉乾燥、過濾、且接著在減壓下濃縮。殘餘物係藉由製備型TLC純化(二氯甲烷-甲醇)且接著藉由逆相HPLC純化(Agela Durashell C18 150×25mm×5μm管柱，洗提液：38%至68%(v/v)CH3CN於含有0.225%甲酸之H2O中)，以提供標題化合物(20mg,15%)。MS(ESI)：C31H32F3N5O6S之計算質量為659.2；m/z測得為660.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.51(br s,1H),8.55(dd,J=2.0,4.9Hz,1H),8.41(d,J=7.3Hz,1H),8.20(dd,J=1.8,7.7Hz,1H),7.48(dd,J=4.9,7.6Hz,1H),7.27-7.21(m,2H),7.20-7.18(m,1H),7.14(d,J=7.8Hz,1H),4.79(s,1H),4.36-4.20(m,2H),3.97-3.89(m,1H),3.83-3.75(m,1H),3.72-3.67(m,1H),3.59-3.49(m,2H),3.38-3.37(m,1H),2.64(s,3H),2.20(s,3H),1.90-1.82(m,1H),1.77-1.68(m,1H),1.30(s,3H),1.24(s,3H)。
實例382：(*S)-3-(3-(((*R)-1',1'-二氧橋-4,5-二氫-2H-螺[呋喃-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0773-1921
標題化合物(67mg)係使用實例381所述之類似條件製備，在步驟A中使用(*R)-2',3',4,5-四氫-2H-螺[呋喃-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮 呯]1',1'-二氧化物(中間物155)而非(*S)-2',3',4,5-四氫-2H-螺[呋喃-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1',1'-二氧化物。MS(ESI)：C31H32F3N5O6S之計算質量為659.2；m/z測得為660.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.55(br s,1H),8.55(dd,J=1.9,4.9Hz,1H),8.42(d,J=7.3Hz,1H),8.20(dd,J=2.0,7.5Hz,1H),7.48(dd,J=4.8,7.5Hz,1H),7.28(d,J=7.3Hz,1H),7.24(s,1H),7.21-7.17(m,1H),7.15-7.11(m,1H),4.79(s,1H),4.37-4.22(m,2H),4.01-3.94(m,1H),3.85-3.79(m,1H),3.76-3.61(m,3H),3.44-3.41(m,1H),2.64(s,3H),2.19(s,3H),1.91-1.78(m,2H),1.31(s,3H),1.25(s,3H)。
實例383：(*S)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-(((*S)-8'-甲基-1',1'-二氧橋-4,5-二氫-2H-螺[呋喃-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0774-1922
標題化合物(57mg)係使用實例381所述之類似條件製備，在步驟A中使用(*S)-8'-甲基-2',3',4,5-四氫-2H-螺[呋喃-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1',1'-二氧化物(中間物156)而非(*S)-2',3',4,5-四氫-2H-螺[呋喃-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1',1'-二氧化物。MS(ESI)：C32H34F3N5O6S之計算質量為673.2；m/z測得為674.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.52(br s,1H),8.41(d,J=7.1Hz,1H),8.37-8.35(m,1H),8.04-7.99(m,1H),7.27-7.21(m,2H),7.19-7.17(m,1H),7.15(d,J=8.0Hz,1H),4.79(s,1H),4.36-4.19(m,2H),3.96-3.87(m,1H),3.80-3.65(m,2H),3.58-3.45(m,2H),3.36-3.35(m,1H),2.64(s,3H),2.36(s,3H),2.21(s,3H),1.90-1.81(m,1H),1.76-1.65(m,1H),1.31(s,3H),1.25(s,3H)。
實例384：(*S)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-(((*R)-8'-甲基-1',1'-二氧橋-4,5-二氫-2H-螺[呋喃-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0775-1923
標題化合物(97mg)係使用實例381所述之類似條件製備，在步驟A中使用(*R)-8'-甲基-2',3',4,5-四氫-2H-螺[呋喃-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1',1'-二氧化物(中間物157)而非(*S)-2',3',4,5-四氫-2H-螺[呋喃-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1',1'-二氧化物。MS(ESI)：C32H34F3N5O6S之計算質量為673.2；m/z測得為674.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 12.54(br s,1H),8.42(d,J=7.3Hz,1H),8.39-8.35(m,1H),8.04-8.00(m,1H),7.28(d,J=7.3Hz,1H),7.24(s,1H),7.21-7.17(m,1H),7.15-7.11(m,1H),4.79(s,1H),4.35-4.22(m,2H),4.01-3.93(m,1H),3.83-3.57(m,4H),3.42-3.39(m,1H),2.64(s,3H),2.37(s,3H),2.20(s,3H),1.92-1.77(m,2H),1.31(s,3H),1.25(s,3H)。
實例385：(*R)-3-(3-(((*S)-1',1'-二氧橋-4,5-二氫-2H-螺[呋喃-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0776-1924
標題化合物(42mg)係使用實例381所述之類似條件製備，在步驟A中使用甲基(*R)-3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(中間物161)而非甲基(*S)-3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯。MS(ESI)：C31H32F3N5O6S之計算質量為659.2；m/z測得為660.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.57(br s,1H),8.56-8.53(m,1H),8.41(d,J=7.2Hz,1H),8.22-8.18(m,1H),7.50-7.45(m,1H),7.28-7.21(m,2H),7.19(s,1H),7.14(d,J=7.6Hz,1H),4.79(s,1H),4.37-4.20(m,2H),3.97-3.88(m,1H),3.79(d,J=15.6Hz,1H),3.69(d,J=10.0Hz,1H),3.60-3.48(m,2H),3.38(s,1H),2.64(s,3H),2.20(s,3H),1.90-1.82(m,1H),1.79-1.66(m,1H),1.30(s,3H),1.25(s,3H)。
實例386：(*R)-3-(3-(((*R)-1',1'-二氧橋-4,5-二氫-2H-螺[呋喃-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0776-1925
標題化合物(41mg)係使用實例381所述之類似條件製備，在步驟A中使用甲基(*R)-3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(中間物161)而非甲基(*S)-3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯，且使用(*R)-2',3',4,5-四氫-2H-螺[呋喃-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1',1'-二氧化物(中間物155)而非(*S)-2',3',4,5-四氫-2H-螺[呋喃-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1',1'-二氧化物。MS(ESI)：C31H32F3N5O6S之計算質量為659.2；m/z測得為660.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.57(br s,1H),8.56-8.53(m,1H),8.41(d,J=7.2Hz,1H),8.22-8.18(m,1H),7.50-7.45(m,1H),7.28-7.21(m,2H),7.19(s,1H),7.14(d,J=7.6Hz,1H),4.79(s,1H),4.37-4.20(m,2H),3.97-3.88(m,1H),3.79(d,J=15.6Hz,1H),3.69(d,J=10.0Hz,1H),3.60-3.48(m,2H),3.38(s,1H),2.64(s,3H),2.20(s,3H),1.90-1.82(m,1H),1.79-1.66(m,1H),1.30(s,3H),1.25(s,3H)。
實例387：(*R)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-(((*S)-8'-甲基-1',1'-二氧橋-4,5-二氫-2H-螺[呋喃-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0777-1926
標題化合物(76mg)係使用實例381所述之類似條件製備，在步驟A中使用甲基(*R)-3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(中間物161)而非甲基(*S)-3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶- 7-基)丙酸酯，且使用(*S)-8'-甲基-2',3',4,5-四氫-2H-螺[呋喃-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1',1'-二氧化物(中間物156)而非(*S)-2',3',4,5-四氫-2H-螺[呋喃-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1',1'-二氧化物。MS(ESI)：C32H34F3N5O6S之計算質量為673.2；m/z測得為674.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.53(br s,1H),8.42(d,J=7.2Hz,1H),8.36(d,J=2.0Hz,1H),8.01(d,J=2.0Hz,1H),7.27(d,J=7.2Hz,1H),7.23(s,1H),7.21-7.17(m,1H),7.15-7.11(m,1H),4.79(s,1H),4.35-4.21(m,2H),4.01-3.93(m,1H),3.79(d,J=15.4Hz,1H),3.75-3.71(m,1H),3.69(d,J=10.4Hz,1H),3.61(br d,J=15.4Hz,1H),3.41(d,J=10.0Hz,1H),2.64(s,3H),2.36(s,3H),2.19(s,3H),1.92-1.76(m,2H),1.31(s,3H),1.25(s,3H)。
實例388：(*R)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-(((*R)-8'-甲基-1',1'-二氧橋-4,5-二氫-2H-螺[呋喃-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0778-1927
標題化合物(18mg)係使用實例381所述之類似條件製備，在步驟A中使用甲基(*R)-3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(中間物161)而非甲基(*S)-3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯，且使用(*R)-8'-甲基-2',3',4,5-四氫-2H-螺[呋喃-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1',1'-二氧化物(中間物157)而非(*S)-2',3',4,5-四氫-2H-螺[呋喃-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1',1'-二氧化物。MS(ESI)：C32H34F3N5O6S之計算質量為673.2；m/z測得為674.1[M+H]+。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.31(d,J=1.6Hz,1H),8.05(d,J=2.0Hz,1H),8.02(d,J=7.2Hz,1H),7.34(d,J=7.2Hz,1H),7.19-7.11(m,3H),4.80(s,1H),4.49-4.36(m,2H),4.14-4.03(m,2H),3.87(d,J=10.4Hz,1H),3.77-3.61(m,2H),3.55(d,J=10.4Hz,1H),2.83(s,3H),2.42(s,3H),2.28(s,3H),2.10-2.06(m,1H),1.84-1.75(m,1H),1.41(s,3H),1.35(s,3H)。
實例389：(*S)-3-(3-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0779-1928
3-(3-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸異構物之混合物(實例264，86mg)係藉由掌性SFC分離(固定相：Chiralpak AD-H 5μm 250×30mm，動相：60% CO2、40% iPrOH)，以提供二種異構物。第一洗提異構物(41mg)係指定為(*S)。MS(ESI)：C29H29F3N6O4S之計算質量為614.2；m/z測得為615.5[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.37(d,J=7.2Hz,1H),8.35-8.31(m,1H),8.02-7.97(m,1H),7.26-7.20(m,1H),7.20-7.16(m,1H),7.16-7.08(m,2H),6.93-6.88(m,1H),4.86-4.79(m,1H),4.40-4.23(m,2H),4.16-4.10(m,1H),3.62-3.45(m,2H),3.15-3.07(m,1H),2.97-2.86(m,3H),2.74(s,3H),2.21(s,3H),2.00-1.87(m,1H),1.71-1.51(m,2H),1.46-1.35(m,1H)。
實例390：(*R)-3-(3-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0780-1929
來自實例389所述之掌性分離之第二洗提異構物(38mg)係指定為(*R)。MS(ESI)：C29H29F3N6O4S之計算質量為614.2；m/z測得為615.5[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.39(d,J=7.3Hz,1H),8.36-8.31(m,1H),8.03-7.98(m,1H),7.26-7.21(m,1H),7.18-7.10(m,3H),6.95-6.89(m,1H),4.80(t,J=7.7Hz,1H),4.30-4.15(m,3H),3.68-3.57(m,1H),3.51-3.42(m,1H),3.08-2.90(m,4H),2.70(s,3H),2.22(s,3H),1.92-1.78(m,1H),1.75-1.57(m,2H),1.45-1.35(m,1H)。
實例391：(R/S)-3-(3-環丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0780-1930
步驟A：(R/S)-甲基3-(3-環丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)丙酸酯。將甲基3-(3-環丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸酯(中間物55，201.7mg，0.495mmol)、8'-甲基-2',3'-二氫螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1',1'-二氧化物(中間物6，131.8mg，0.549mmol)、及三苯膦(210mg,0.801mmol)於THF(7.5mL)中之溶液在室溫下攪拌1分鐘。添加DBAD(183mg,0.795mmol)，並將溶液在室溫下攪拌5小時。接著將反應濃縮且藉由快速管柱層析法純化(10% EtOAc/己烷-10% MeOH/DCM)，以提供標題化合物(212.9mg，68%產率)。MS(ESI)：C34H39N5O5S之計算質量為629.3；m/z測得為630.3[M+H]+。
步驟B：(R/S)-3-(3-環丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)丙酸。將氫氧化鋰水溶液(2M,5mL,10mmol)添加至(R/S)-甲基3-(3-環丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)丙酸酯(300mg,0.105mmol)於MeOH(10mL)中之溶液。將反應在70℃下攪拌隔夜，接著允許冷卻至室溫。使用1M HCl將反應酸化至pH 3至4，且接著用DCM萃取。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、用無水MgSO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。材料係藉由FCC純化(0至50% MeOH/EtOAc)且藉由製備型酸性HPLC再純化(XBridge C18，乙腈-含有0.05% TFA之水)。收集製備型酸性HPLC所產生之純流份並冷凍乾燥至乾以提供標題化合物(125.1mg，43%產率)。MS(ESI)：C33H37N5O5S之計算質量為615.2；m/z測得為616.3[M+H]+。
實例392：(*S)-3-(3-環丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0782-1931
(R/S)-3-(3-環丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)丙酸異構物之混合物(實例391)係藉由掌性SFC分離(Chiralpak AS-H，動相：80% CO2、20% MeOH)，以提供二種鏡像異構物。第一洗提異構物(59mg)係指定為(*S)：MS(ESI)：C33H37N5O5S之計算質量為615.2；m/z測得為616.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.28-8.21(m,1H),8.08(s,1H),7.99-7.89(m,1H),7.19-7.06(m,4H),4.76(s,1H),4.34-4.20(m,2H),3.55-3.40(m,2H),2.63(s,3H),2.41(s,3H),2.30(s,3H),1.99(s,1H),1.45-1.30(m,6H),1.22-0.92(m,6H),0.57-0.39(m,2H)。
實例393：(*R)-3-(3-環丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0782-1932
來自實例392所述之掌性分離之第二洗提異構物(45mg)係指定為(*R)：MS(ESI)：C33H37N5O5S之計算質量為615.2；m/z測得為616.3 [M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.24(s,1H),8.10-8.05(m,1H),7.94-7.88(m,1H),7.18-7.06(m,4H),4.76(s,1H),4.37-4.21(m,2H),3.48(s,2H),2.61(s,3H),2.41(s,3H),2.31(s,3H),1.98(s,1H),1.47-1.29(m,6H),1.22-0.92(m,6H),0.55-0.37(m,2H)。
實例394：(R/S)-3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(6-甲基-5-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-3-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0783-1933
標題化合物(200mg，55%產率)係使用實例391所述之類似條件製備，其中使用甲基3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(5-(羥甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-2,2-二甲基丙酸酯(中間物56)而非甲基3-(3-環丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸酯。MS(ESI)：C32H36N6O5S之計算質量為616.2；m/z測得為617.3[M+H]+。
實例395：(*S)-3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(6-甲基-5-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-3-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0783-1934
(R/S)-3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(6-甲基-5-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-3-基)丙酸異構物之混合物(實例394)係藉由掌性SFC分離(Chiralpak AS-H，動相：80% CO2、20% MeOH)，以提供二種鏡像異構物。第一洗提異構物(75mg)係指定為(*S)：MS(ESI)：C32H36N6O5S之計算質量為616.2；m/z測得為617.3[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.59-8.54(m,1H),8.25-8.21(m,1H),8.05-8.01(m,1H),7.61-7.56(m,1H),7.52(s,1H),7.51-7.47(m,1H),5.05(s,1H),4.36-4.13(m,2H),3.79-3.71(m,1H),3.57-3.29(m,2H),2.86(s,3H),2.54(s,3H),2.39(s,3H),1.46-1.07(m,12H),0.49-0.32(m,2H)。
實例396：(*R)-3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(6-甲基-5-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-3-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0784-1935
來自實例395所述之掌性分離之第二洗提異構物(61mg)係指定為(*R)：MS(ESI)：C32H36N6O5S之計算質量為616.2；m/z測得為617.3[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.56-8.54(m,1H),8.25-8.22(m,1H),8.04-8.01(m,1H),7.60-7.57(m,1H),7.51-7.44(m,2H),5.06(s,1H),4.37-4.11(m,2H),3.79-3.72(m,1H),3.58-3.27(m,2H),2.87(s,3H),2.53(s,3H),2.43-2.35(m,3H),1.50-1.23(m,12H),0.48-0.28(m,2H)。
實例397：(R/S)-3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0785-1646
標題化合物(480mg，93%產率)係使用實例391所述之類似條件製備，其中使用乙基3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)丙酸酯(中間物32，步驟B)而非甲基3-(3-環丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸酯，且使用(*S)-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物(中間物2)而非8'-甲基-2',3'-二氫螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1',1'-二氧化物。MS(ESI)：C32H36N6O4S之計算質量為616.2；m/z測得為601.3[M+H]+。
實例398：(*S)-3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0785-1647
(R/S)-3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸異構物之混合物(實例397)係藉由掌性SFC分離(1st分離：Chiralpak IA，動相：50% CO2、50% EtOH，2nd分離：Chiralpak OD-H，動相：70% CO2、30% MeOH)，以提供二種非鏡像異構物。第一洗提異構物(188mg)係指定為(*S)：MS(ESI)：C32H36N6O4S之計算質量為600.2；m/z測得為601.3[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.30-8.25(m,1H),8.03(dd,J=7.8,1.9Hz,1H),7.46-7.42(m,1H),7.37-7.32(m,1H),7.11-7.04(m,3H),6.81(dd,J=7.8,4.7Hz,1H),4.98-4.91(m,1H),4.50-4.45(m,1H),4.42(d,J=14.3Hz,1H),4.22-4.09(m,2H),3.75-3.68(m,1H),3.21-3.01(m,5H),2.80(s,3H),2.24(s,3H),1.64-1.55(m,1H),1.51-1.21(m,9H)。
實例399：(*R)-3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0786-1648
來自實例398所述之掌性分離之第二洗提異構物(191mg)係指定為(*R)：MS(ESI)：C32H36N6O4S之計算質量為600.2；m/z測得為601.3[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.29-8.25(m,1H),8.04(dd,J=7.8,1.9Hz,1H),7.43(d,J=8.6Hz,1H),7.32(d,J=8.6Hz,1H),7.13-7.09(m,2H),7.07(s,1H),6.81(dd,J=7.8,4.7Hz,1H),4.99-4.91(m,1H),4.50-4.40(m,2H),4.22-4.14(m,1H),4.14-4.08(m,1H),3.74-3.68(m,1H),3.18-3.00(m,5H),2.83(s,3H),2.25(s,3H),1.69-1.46(m,3H),1.40-1.14(m,7H)。
實例400：3-(1-(環丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸及其三氟乙酸鹽。
Figure 108129422-A0202-12-0787-1649
步驟A：乙基3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-(環丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸酯。將乙基3-(1-(環丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)丙酸酯(實例11、步驟A，218mg，0.535mmol)於DCM(2.1mL)中之溶液在空氣下在室溫下用亞硫醯氯(0.16mL,2.2mmol)一次性處理，並將小瓶密封且攪拌數分鐘。接著將反應用DMF(30μL,0.39mmol)處理且在室溫下在空氣下(密封)攪拌55分鐘。接著將溶液用6mL 1M NaHCO3及4mL DCM處理並攪拌10分鐘。用DCM(4mL)萃取水層，將有機層合併、乾燥(Na2SO4)、過濾、並濃縮，以提供呈透明黃色油狀物之標題化合物(211mg,92%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。MS(ESI)：C24H28ClN3O2之計算質量為425.2；m/z測得為426.1[M+H]+。
步驟B：乙基3-(1-(環丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸酯。在小瓶中加入3Å分子篩(1珠；在真空下用加熱槍新鮮活化2min)、(R)-6,7,7a,8,9,10-六氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物(中間物4，63.9mg，0.267mmol)、及DMF(0.6mL)。將溶液在正氬壓下(加蓋)攪拌10分鐘，且接著在室溫下在空氣下用氫化鈉(60.8%分散於礦物油中)(13.8mg,0.35mmol)一次性處理。將反應 立即密封，並在冰浴上在正氬壓下攪拌10分鐘，且接著用乙基3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-(環丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸酯於DMF中之溶液(0.53mL,0.46M,0.244mmol)逐滴處理2分鐘。將反應混合物在冰浴上攪拌1.5小時，接著自冰浴移出，並在室溫下攪拌40分鐘。將反應用3mL 1M NaH2PO4淬熄並用EtOAc(2×3mL)萃取。將合併之有機層乾燥(Na2SO4)、過濾、並濃縮，以給出呈透明黃色油狀物之標題化合物(146mg)，其不經進一步純化即用於下一步驟。MS(ESI)：C34H40N6O4S之計算質量為628.3；m/z測得為629.4[M+H]+。
步驟C：3-(1-(環丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸三氟乙酸酯。在含有乙基3-(1-(環丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸酯(146mg,0.233mmol)之小瓶加入THF(1mL)、MeOH(1mL)、及NaOH(3M於H2O中)(0.25mL,0.75mmol)，並將所得混合物在室溫下在空氣下(加蓋)攪拌30分鐘，接著在60℃下攪拌30分鐘。將反應濃縮並將殘餘物以0.75mL 1M HCl、1mL 1M NaH2PO4、及5mL EtOAc分配。用EtOAc(1×2mL)萃取水層，並將合併的有機層乾燥(Na2SO4)、過濾、並濃縮，以提供3-(1-(環丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸。化合物係藉由C18逆相HPLC純化(10至90% CH3CN-H2O，0.1% TFA)，以提供3-(1-(環丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸為其三氟乙酸鹽(145mg)。MS(ESI)：C32H36N6O4S之計算質量為600.3；m/z測得為601.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.25-8.17(m,2H),7.62-7.56(m,1H),7.52-7.40(m,1H),7.22(d,J=8.1Hz,1H),7.17-7.13(m,1H),7.09-7.04(m,1H),6.97-6.92(m,1H),5.00-4.94(m,1H),4.61-4.52(m,3H),4.45-4.37(m,1H),4.18-4.11(m,1H),3.60-3.42(m,2H),3.20-3.01(m,3H),2.94-2.76(m,4H),2.25(s,3H),1.98-1.86(m,1H),1.78-1.67(m,1H),1.63-1.50(m,1H),1.48-1.31(m,2H),0.65-0.47(m,4H)。
實例401：(*R)-3-(1-(環丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸
Figure 108129422-A0202-12-0789-1650
3-(1-(環丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸為三氟乙酸鹽之異構物混合物(實例400，140mg)係藉由掌性SFC分離(固定相：Chiralpak IA 250×20mm，動相：65% CO2、35% EtOH)，以提供二種非鏡像異構物。第一洗提異構物(44mg,31%)係指定為(*R)：MS(ESI)：C32H36N6O4S之計算質量為600.3；m/z測得為601.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(dd,J=1.8,4.8Hz,1H),8.08(dd,J=1.8,7.8Hz,1H),7.36-7.29(m,2H),7.09(d,J=1.5Hz,3H),6.83-6.79(m,1H),4.96(t,J=7.8Hz,1H),4.59-4.51(m,1H),4.49-4.39(m,3H),4.12(d,J=13.6Hz,1H),3.73(q,J=6.7Hz,1H),3.64-3.57(m,2H),3.22-3.03(m,3H),2.85(s,3H),2.82-2.76(m,1H),2.27(s,3H),1.97-1.86(m,1H),1.85-1.70(m,1H),1.46-1.34(m,2H),0.63(td,J=5.6,8.1Hz,2H),0.50-0.45(m,2H)。
實例402：(*S)-3-(1-(環丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸
Figure 108129422-A0202-12-0790-1651
來自實例401所述之掌性分離之第二洗提異構物(41mg,29%)係指定為(*S)：MS(ESI)：C32H36N6O4S之計算質量為600.3；m/z測得為601.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ(dd,J=1.8,4.8Hz,1H),8.04(dd,J=2.0,7.6Hz,1H),7.61(d,J=8.6Hz,1H),7.50(d,J=8.6Hz,1H),7.23(dd,J=1.5,7.6Hz,1H),7.17-7.12(m,1H),7.02(s,1H),6.88-6.84(m,1H),4.99-4.93(m,1H),4.55(d,J=7.1Hz,2H),4.43-4.29(m,2H),4.14(d,J=13.6Hz,1H),3.56(dt,J=5.8,10.7Hz,1H),3.40-3.33(m,1H),3.16-3.01(m,3H),2.93-2.80(m,1H),2.76(s,3H),2.26(s,3H),1.94-1.82(m,1H),1.72-1.57(m,2H),1.51-1.33(m,2H),0.67-0.47(m,4H)。
實例403：3-(7-環丙氧基-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸及其三氟乙酸鹽
Figure 108129422-A0202-12-0790-1652
步驟A：甲基3-(7-環丙氧基-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸酯。在小瓶中加入(*R)-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物(中間物4，57.5mg，0.227mmol)及DMF(0.52mL)。接著將溶液在室溫下在空氣下用氫化鈉(60.8%分散於礦物油中)(11.1mg,0.281mmol)一次性處理。將反應立即密封，並在冰浴上在正氬壓下攪拌10分鐘，且接著用甲基3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-3-(7-環丙氧基-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸酯於DMF中之溶液(0.448mL,0.46M,0.206mmol)逐滴處理2分鐘。將反應混合物在冰浴上攪拌20分鐘。將反應用3mL 1M NaH2PO4淬熄並用EtOAc(2×3mL)萃取。將合併之有機層乾燥(Na2SO4)、過濾、並濃縮，以給出呈透明黃色油狀物之標題化合物(142mg)，其不經進一步純化即用於下一步驟。MS(ESI)：C33H38N6O5S之計算質量為630.3；m/z測得為631.3[M+H]+。
步驟B：3-(7-環丙氧基-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸三氟乙酸酯。將甲基3-(7-環丙氧基-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸酯(130mg,0.206mmol)用LiOH(1M於H2O中)(0.62mL,0.62mmol)、MeOH(0.82mL)、及THF(0.82mL)處理。將所得混合物在空氣下(加蓋)在60℃下攪拌40min，且接著冷卻至室溫，並以4.3eq TFA(68uL)調整至pH約2，以MeOH調整至3mL體積，且過濾通過0.45um注射筒過濾器，以提供3-(7-環丙氧基-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸。此化合物係藉由C18逆相HPLC純化(10至90% CH3CN-H2O，0.1% TFA)，以提供3-(7-環丙氧基-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸為其三氟乙酸鹽(84mg,56%)。MS(ESI)：C32H36N6O5S之計算質量為616.2；m/z測得為617.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.25(d,J=4.8Hz,1H),8.15-8.11(m,1H),7.43(d,J=10.1Hz,1H),7.29(dt,J=1.5,8.1Hz,1H),7.21-7.12(m,3H), 6.96(ddd,J=1.5,4.9,7.7Hz,1H),4.66-4.59(m,1H),4.45-4.38(m,2H),4.37-4.35(m,3H),4.31-4.19(m,1H),4.01-3.92(m,2H),3.28-3.21(m,1H),3.15-2.98(m,4H),2.22(d,J=4.0Hz,3H),1.68-1.49(m,2H),1.44-1.28(m,3H),1.28-1.11(m,1H),0.92-0.73(m,4H)。
實例404：(*R)-3-(7-環丙氧基-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸
Figure 108129422-A0202-12-0792-1653
3-(7-環丙氧基-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸三氟乙酸鹽異構物之混合物(實例403，79mg)係藉由掌性SFC分離(固定相：Chiralpak AD-H 250×30mm，動相：70% CO2、30% EtOH)，以提供二種非鏡像異構物。第一洗提異構物(28mg,35%)係指定為(*R)：MS(ESI)：C32H36N6O5S之計算質量為616.2；m/z測得為617.6[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.25(dd,J=1.8,4.8Hz,1H),8.00(dd,J=1.8,7.8Hz,1H),7.45(s,1H),7.30(dd,J=1.8,7.8Hz,1H),7.19-7.13(m,3H),6.87(dd,J=4.8,7.8Hz,1H),4.64(t,J=8.1Hz,1H),4.42-4.30(m,5H),4.29-4.18(m,1H),4.06(td,J=4.7,13.3Hz,1H),3.96(tt,J=3.0,6.1Hz,1H),3.25-3.05(m,4H),2.96(ddd,J=3.5,10.2,13.5Hz,1H),2.22(s,3H),1.65-1.50(m,2H),1.40-1.28(m,3H),1.20-1.07(m,1H),0.93-0.72(m,4H)。
實例405：(*S)-3-(7-環丙氧基-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸
Figure 108129422-A0202-12-0793-1654
來自實例404所述之掌性分離之第二洗提異構物(31mg,39%)係指定為(*S)：MS(ESI)：C32H36N6O5S之計算質量為616.2；m/z測得為617.5[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.25(dd,J=1.8,4.8Hz,1H),8.01(dd,J=1.8,7.8Hz,1H),7.42(s,1H),7.27(dd,J=1.8,7.8Hz,1H),7.22-7.13(m,3H),6.87(dd,J=4.5,7.6Hz,1H),4.63(br t,J=7.8Hz,1H),4.43-4.27(m,5H),4.27-4.20(m,1H),4.10-3.93(m,2H),3.24(dd,J=12.4,13.4Hz,1H),3.16-2.99(m,4H),2.22(s,3H),1.66-1.40(m,3H),1.32-1.25(m,3H),0.93-0.73(m,4H)。
實例406：2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0794-1655
步驟A：(3-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)甲醇。將nBuLi溶液(2.95mL，2.5M於己烷中，7.38mmol)在-78℃下逐滴添加至((5-溴-2-甲基苄基)氧基)(三級丁基)二甲基矽烷(中間物19，1.78g，5.67mmol)於THF(80mL)中。將所得混合物攪拌1小時。接著逐滴添加8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-甲醛(中間物28，1.30g，5.67mmol)於THF(5mL)中。將所得溶液在4小時期間升溫至室溫並用飽和NH4Cl水溶液(40mL)淬熄。以EtOAc萃取水層。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併並在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(10% EtOAc/己烷)，以提供標題化合物(1.60g,60.6%)。MS(ESI)：C23H30F3N3O2Si之計算質量為465.21；m/z測得為466.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.04(d,J=7.2Hz,1H),7.45(d,J=7.2Hz,1H),7.36-7.31(m,1H),7.18(dd,J=7.7,2.0Hz,1H),7.09(d,J=7.8Hz,1H),6.13(d,J=3.2Hz,1H),4.61(s,2H),2.65-2.61(m,4H),2.18(s,3H),0.82(s,9H),0.01(d,J=8.5Hz,6H)。
步驟B：甲基3-(3-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯。將2,2,2-三氯乙腈(1.29g,8.94mmol)及DBU(80.0mg,0.525mmol)在室溫下添加至(3-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)甲醇(1.60g,3.44mmol)於乙腈(5mL)中，並將混合物攪拌45分鐘。接著依序添加((1-甲氧基-2-甲基丙-1-烯-1-基)氧基)三甲基矽烷(1.38g,7.90mmol)及雙(三氟甲磺醯基)醯亞胺(96.6mg,0.344mmol)，並將混合物在室溫下攪拌16小時。接著依序添加另一份((1-甲氧基-2-甲基丙-1-烯-1- 基)氧基)三甲基矽烷(1.38g,7.90mmol)及雙(三氟甲磺醯基)醯亞胺(96.6mg,0.344mmol)，並將混合物在50℃下攪拌16小時。將反應用飽和NaHCO3水溶液(20mL)淬熄，並用EtOAc萃取。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併並在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(10% EtOAc/己烷)，以提供標題化合物(1.20g,63%)。MS(ESI)：C28H38F3N3O3Si之計算質量為549.26；m/z測得為550.3[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.96(d,J=7.3Hz,1H),7.27-7.14(m,2H),7.01(d,J=1.3Hz,2H),4.79(s,1H),4.60(s,2H),3.55(s,3H),2.73(s,3H),2.16(s,3H),1.39(s,3H),1.32(s,3H),0.83(s,9H),0.00(d,J=3.6Hz,6H)。
步驟C：甲基3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯。將甲基3-(3-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(550mg,1.00mmol)溶解於DCM(10mL)，並添加SOCl2(0.31mL,4.33mmol)。將混合物在室溫下攪拌2小時。將混合物濃縮且藉由快速管柱層析法純化(10% EtOAc/己烷)，以提供標題化合物(400mg,88%)。MS(ESI)：C22H23ClF3N3O2之計算質量為453.14；m/z測得為454.3[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.95(d,J=7.3Hz,1H),7.20-7.02(m,4H),4.79(s,1H),4.62-4.47(m,2H),3.55(s,3H),2.79(s,3H),2.39(s,3H),1.43(s,3H),1.35(s,3H)。
步驟D：2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。將DMF(0.5mL)添加至8'-甲基-2,2',3,3',5,6-六氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1',1'-二氧化物(中間物37，200mg，0,703mmol)及KOtBu(118mg,1.05mmol)之攪拌混合物。在10分鐘後，添加甲基3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸酯(319mg,0.703mmol)於DMF(0.5mL)之溶液，並將混合物在室溫下攪拌1小時。添加水(20mL)，並用EtOAc(15mL×3)萃取水層。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併並在減壓下濃縮。將LiOH(3M,1mL)添加至殘餘物於THF(1mL)及MeOH(1mL)中。將混合物在50℃下加熱24小時。添加水(5mL)，並藉由添加1M HCl水溶液將混合物之pH調 整至約3至4。用EtOAc(15mL×3)萃取水層。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併並濃縮。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(10%甲醇/CH2Cl2)，以提供標題化合物(150mg,31%)。MS(ESI)：C33H36F3N5O6S之計算質量為687.23；m/z測得為688.3[M+H]+。1H NMR(600MHz,CD3OD)δ 8.17-8.20(m,2H),7.93(d,J=2.3Hz,1H),7.40(d,J=7.3Hz,1H),7.24(d,J=7.9Hz,1H),7.06(d,J=7.4Hz,1H),6.96(s,1H),4.83(s,1H),4.50-4.22(m,2H),3.77-3.64(m,2H),3.33-3.24(m,2H),3.20-3.02(m,2H),2.55(s,3H),2.28(s,3H),2.15(s,3H),1.44-1.33(m,2H),1.26(s,3H),1.16(s,3H),1.12-1.02(m,2H)。
實例407：(*S)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0796-1656
2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸異構物之混合物(實例406，150mg)係藉由掌性SFC分離(固定相：OZ-H 2×25cm，動相：60% CO2、40% MeOH)，以提供二種鏡像異構物。第一洗提鏡像異構物(68mg)係指定為9*S)：MS(ESI)：C33H36F3N5O6S之計算質量為687.23；m/z測得為688.3[M+H]+。
實例408：(*R)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0797-1657
來自實例407所述之掌性分離之第二洗提鏡像異構物(53mg)係指定為(*R)：MS(ESI)：C33H36F3N5O6S之計算質量為687.23；m/z測得為688.3[M+H]+。
實例409：(*S)-3-(3-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0797-1658
3-(3-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸(111mg，23.4%產率)係使用實例406所述之類似條件製備，其中在步驟D中使用2,2',3,3',5,6-六氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1',1'-二氧化物(中間物36)而非8'-甲基-2,2',3,3',5,6-六氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1',1'-二氧化物。MS(ESI)：C33H34 F3N5O6S之計算質量為673.22；m/z測得為674.3[M+H]+。3-(3-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸異構物之混合物(106mg)係藉由掌性SFC分離(固定相：IC 2×25cm，動相：60% CO2、40% EtOH)，以提供二種鏡像異構物。第一洗提鏡像異構物(44mg)係指定為(*S)：MS(ESI)：C33H34F3N5O6S之計算質量為673.22；m/z測得為674.3[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.49(dd,J=4.9,1.9Hz,1H),8.20(dd,J=7.6,1.9Hz,1H),8.01(d,J=7.1Hz,1H),7.33-7.20(m,3H),7.17-7.01(m,2H),4.87(s,1H),4.59-4.37(m,2H),4.09-3.93(m,2H),3.74-3.31(m,4H),2.77(s,3H),2.23(s,3H),1.66-1.45(m,4H),1.40-1.10(m,6H)。
實例410：(*R)-3-(3-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0798-1659
來自實例409所述之掌性分離之第二洗提鏡像異構物(42mg)係指定為(*R)：C33H34F3N5O6S之計算質量為673.22；m/z測得為674.3[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.48(dd,J=5.0,1.9Hz,1H),8.18(dd,J=7.5,1.9Hz,1H),7.98(d,J=6.8Hz,1H),7.37-7.15(m,3H),7.04(br s,2H),4.95-4.78(m,1H),4.62-4.34(m,2H),4.05-3.88(m,2H),3.69-3.40(m,4H),2.75(s,3H),2.21(s,3H)。
實例414：(*S)-3-(3-((8'-氟-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0799-1660
將亞硫醯氯(200mg,1.69mmol)添加至乙基(*S)-3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(中間物26，146mg，0.347mmol)於CH2Cl2(4mL)中。將混合物在室溫下攪拌0.5h。將混合物在減壓下濃縮。將iPr2NEt(0.5mL)添加至8'-氟-2,2',3,3',5,6-六氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1',1'-二氧化物(中間物166，100mg，0.347mmol)、乙基(*S)-3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(152mg,0.347mmol)於CH3CN中之混合物。將混合物在150℃下攪拌16小時。將混合物在減壓下濃縮。將NaOH(1M,2mL)添加至殘餘物於THF(2mL)中。將混合物在RT下攪拌24小時。添加水(5mL)，並藉由添加1M HCl水溶液將混合物之pH調整至約3至4。用EtOAc(15mL×3)萃取水層。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併並濃縮。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(10%甲醇/CH2Cl2)，以提供標題化合物(35mg,15%)。MS(ESI)：C30H29F4N5O6S之計算質量為663.18；m/z測得為664.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.26(d,J=3.1Hz,1H),8.17(d,J=7.1Hz,1H),7.90(dd,J=6.7,3.1Hz,1H),7.27-7.18(m,1H),7.13-7.06(m,2H),7.00(d,J=2.0Hz,1H),4.98-4.85(m,1H),4.52-4.30(m,2H),3.77-3.57(m,2H),3.36-3.26(m,2H),3.21-3.10(m,2H),3.00-2.77(m,2H),2.66(s,3H),2.13(s,3H),1.49-1.34(m,2H),1.23-1.01(m,2H)。
實例415：(*S)-3-(3-((8-氟-1,1-二氧橋-2',3',5',6'-四氫螺[苯并[b][1,4,5]氧雜噻氮呯-4,4'-哌喃]-2(3H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0800-1661
步驟A：乙基(*S)-3-(3-((8-氟-1,1-二氧橋-2',3',5',6'-四氫螺[苯并[b][1,4,5]氧雜噻氮呯-4,4'-哌喃]-2(3H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯。將亞硫醯氯(200mg,1.69mmol)添加至乙基(*S)-3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(中間物26，519mg，1.23mmol)於CH2Cl2(4mL)中。將混合物在室溫下攪拌0.5h。將混合物在減壓下濃縮。將iPr2NEt(0.5mL)添加至8-氟-2,2',3,3',5',6'-六氫螺[苯并[b][1,4,5]氧雜噻氮呯-4,4'-哌喃]1,1-二氧化物(中間物164，352mg，1.23mmol)及乙基(*S)-3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(540mg,1.23mmol)於CH3CN(3mL)中之混合物。將混合物在150℃下攪拌16小時。將混合物在減壓下濃縮，提供標題化合物(650mg,94.1%)。MS(ESI)：C33H34F4N4O6S之計算質量為690.21；m/z測得為690.8[M+H]+。
步驟B：(*S)-3-(3-((8-氟-1,1-二氧橋-2',3',5',6'-四氫螺[苯并[b][1,4,5]氧雜噻氮呯-4,4'-哌喃]-2(3H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。將NaOH(1M,2mL)添加至乙基(*S)-3-(3-((8-氟-1,1-二氧橋-2',3',5',6'-四氫螺[苯并[b][1,4,5]氧雜噻氮呯-4,4'-哌喃]-2(3H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(100mg)於THF(2mL)中。將混合物在RT下攪拌24小時。添加水(5 mL)，並藉由添加1M HCl水溶液將混合物之pH調整至約3至4。用EtOAc(15mL×3)萃取水層。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併並濃縮。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(10%甲醇/CH2Cl2)，以提供標題化合物(63mg,66%)。MS(ESI)：C31H30F4N4O6S之計算質量為662.18；m/z測得為662.8[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.18(d,J=7.2Hz,1H),7.43-7.32(m,1H),7.29-7.14(m,3H),7.12-7.06(m,2H),7.00(d,J=2.2Hz,1H),4.97-4.86(m,1H),4.51-4.25(m,2H),3.55-3.37(m,2H),3.23-3.04(m,4H),2.93-2.78(m,2H),2.67(s,3H),2.13(s,3H),1.45-1.34(m,2H),1.17-1.02(m,2H)。
實例416：(3S*)-3-(3-((8-氟-1,1-二氧橋-2',3',5',6'-四氫螺[苯并[b][1,4,5]氧雜噻氮呯-4,4'-哌喃]-2(3H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0801-1662
將LDA(0.796mL，1.0M於THF中，0.796mmol)在-78℃下逐滴添加至乙基(*S)-3-(3-((8-氟-1,1-二氧橋-2',3',5',6'-四氫螺[苯并[b][1,4,5]氧雜噻氮呯-4,4'-哌喃]-2(3H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(實例415、步驟A；250mg，0.362mmol)於THF(2mL)中。將所得混合物攪拌0.5小時。添加碘甲烷(0.0563mL,0.905mmol)於THF(1mL)中。將所得溶液在2小時期間升溫至室溫。添加NH4Cl飽和溶液(5mL)。用CH2Cl2(15mL×3)萃取水層。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併並在減壓下濃縮至乾。將NaOH(1M,2mL)添加至殘餘物於THF(2mL)中。將混合物在RT下攪拌24小時。添加水(5mL)，並藉由添加1M HCl水溶液將混合物之pH調整至約3至4。用EtOAc(15mL×3)萃取水層。這些萃取導致數 種有機溶劑流份，將其合併並濃縮。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(10%乙醇/CH2Cl2)，以提供標題化合物(51mg，21%產率)。MS(ESI)：C32H32F4N4O6S之計算質量為676.20；m/z測得為677.3[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.18(d,J=7.2Hz,1H),7.47-7.36(m,2H),7.29-7.14(m,4H),7.07(d,J=7.7Hz,1H),4.55-4.31(m,3H),3.51-3.27(m,3H),3.17-2.99(m,4H),2.65(s,3H),2.10(s,3H),1.44-1.28(m,2H),1.10-0.92(m,5H)。
實例417：3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(6-((8-氟-1,1-二氧橋-2',3',5',6'-四氫螺[苯并[b][1,4,5]氧雜噻氮呯-4,4'-哌喃]-2(3H)-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)丙酸
Figure 108129422-A0202-12-0802-1663
將亞硫醯氯(200mg,1.69mmol)添加至乙基3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(6-(羥甲基)-5-甲基吡啶-2-基)丙酸酯(中間物115，382mg，1.50mmol)於CH2Cl2(4mL)中。將混合物在室溫下攪拌0.5h。將混合物在減壓下濃縮。將iPr2NEt(0.5mL)添加至殘餘物及8-氟-2,2',3,3',5',6'-六氫螺[苯并[b][1,4,5]氧雜噻氮呯-4,4'-哌喃]1,1-二氧化物(中間物164，431mg，1.50mmol)於CH3CN(3mL)中之混合物。將混合物在150℃下攪拌16小時。將混合物在減壓下濃縮。將NaOH(1M,2mL)添加至殘餘物於THF(2mL)中。將混合物在室溫下攪拌24小時。添加水(5mL)，並藉由添加1M HCl水溶液將混合物之pH調整至約3至4。用EtOAc(15mL×3)萃取水層。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併並濃縮。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(10%甲醇/CH2Cl2)，以提供標題化合物(44mg,4.3%)。MS(ESI)：C31H34FN5O6S之計算質量為623.22；m/z測得為624.3[M+H]+。1H NMR(500 MHz,CD3OD)δ 7.61(d,J=8.7Hz,1H),7.54-7.45(m,3H),7.35(dd,J=8.7,4.4Hz,1H),7.30-7.19(m,2H),5.20-5.10(m,1H),4.72-4.50(m,4H),3.74-3.57(m,2H),3.56-3.37(m,4H),3.33-3.25(m,1H),3.02-2.90(m,1H),2.95(s,3H),2.28(s,3H),1.61-1.52(m,3H),1.52-1.42(m,2H),1.35-1.18(m,2H)。
實例418：(*S)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(6-((8-氟-1,1-二氧橋-2',3',5',6'-四氫螺[苯并[b][1,4,5]氧雜噻氮呯-4,4'-哌喃]-2(3H)-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)丙酸
Figure 108129422-A0202-12-0803-1664
3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(6-((8-氟-1,1-二氧橋-2',3',5',6'-四氫螺[苯并[b][1,4,5]氧雜噻氮呯-4,4'-哌喃]-2(3H)-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)丙酸之混合物(44mg，實例417)係藉由掌性SFC分離(固定相：CHIRALPAK AD-H 5μm 250*30mm，動相：60% CO2、40% MeOH)，以提供二種鏡像異構物。第一洗提鏡像異構物(19mg)係指定為(*S)：MS(ESI)：C31H34FN5O6S之計算質量為623.22；m/z測得為624.3[M+H]+。
實例419：(*R)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(6-((8-氟-1,1-二氧橋-2',3',5',6'-四氫螺[苯并[b][1,4,5]氧雜噻氮呯-4,4'-哌喃]-2(3H)-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)丙酸
Figure 108129422-A0202-12-0804-1665
來自實例418所述之掌性分離之第二洗提鏡像異構物(21mg)係指定為(*R)：MS(ESI)：C31H34FN5O6S之計算質量為623.22；m/z測得為624.3[M+H]+。
實例420：(*S)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0804-1666
3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)丙酸(23mg，10%產率)係使用實例14所述之類似條件製備，其中在步驟C中使用8'-甲基-2,2',3,3',5,6-六氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1',1'-二氧化物(中間物37)。MS(ESI)：C34H41N5O6S之計算質量為647.28；m/z測得為648.3[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.15(d,J=2.3Hz,1H),7.94(d,J=2.3Hz,1H),7.65(d,J=8.8Hz,1H),7.38(d,J =8.7Hz,1H),7.26-7.20(m,1H),7.00(d,J=7.8Hz,1H),6.82(d,J=2.1Hz,1H),4.95(s,1H),4.61-4.55(m,2H),4.40-4.36(m,1H),4.25-4.21(m,1H),3.75-3.64(m,2H),3.30-3.23(m,2H),3.14-3.08(m,2H),2.57(s,3H),2.28(s,3H),2.16(s,3H),1.52-1.45(m,3H),1.36-1.22(m,5H),1.12-1.08(s,3H),1.02-0.93(m,1H),0.85-0.75(m,1H)。3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)丙酸異構物之混合物(23mg)係藉由掌性SFC分離(固定相：CHIRALPAK AD-H 5μm 250*30mm，動相：60% CO2、40% iPrOH)，以提供二種鏡像異構物。第一洗提鏡像異構物(5mg)係指定為(*S)：MS(ESI)：C34H41N5O6S之計算質量為647.28；m/z測得為648.3[M+H]+。
實例421：(*R)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0805-1667
來自實例420所述之掌性分離之第二洗提鏡像異構物(5mg)係指定為(*R)：MS(ESI)：C34H41N5O6S之計算質量為647.28；m/z測得為648.3[M+H]+。
實例422：(*S)-3-(3-(((*R)-3-氰基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸
Figure 108129422-A0202-12-0806-1668
將亞硫醯氯(200mg,1.69mmol)添加至甲基3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(中間物48，218mg，0.5mmol)於CH2Cl2(4mL)中。將混合物在室溫下攪拌0.5h。將混合物在減壓下濃縮，提供甲基3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸酯。將(*R)-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-3-甲腈5,5-二氧化物(中間物10，142mg，0.500mmol)、甲基3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸酯(229mg,0.500mmol)、及iPr2NEt(0.5mL)之混合物在150℃下攪拌且加熱16小時。將混合物濃縮。將殘餘物再溶解於吡啶(2mL)。添加碘化鋰(30mg,0.224mmol)。將混合物在150℃下加熱5小時。將混合物濃縮。添加水(20mL)，並藉由添加1M HCl水溶液將混合物之pH調整至約3至4。用EtOAc(30mL×3)萃取水層。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併並濃縮。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(20%甲醇/CH2Cl2)，以提供3-(3-(((*R)-3-氰基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸(94mg,27%)。MS(ESI)：C33H34F3N7O4S之計算質量為681.23；m/z測得為682.2[M+H]+。3-(3-(((*R)-3-氰基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸異構物之混合物(94mg)係藉由掌性SFC分離(固定相：IG 2×25cm，動相：70% CO2、30% EtOH)，以提供二種非鏡像異構物。第一洗提非鏡像異構物(41mg)係指定為(*S)：MS(ESI)：C33H34F3N7O4S之計算質量為 681.23；m/z測得為682.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.51(d,J=2.1Hz,1H),8.34(d,J=7.0Hz,1H),8.25(d,J=2.1Hz,1H),7.48(d,J=7.0Hz,1H),7.32(d,J=7.6Hz,1H),7.21(s,1H),7.16(d,J=7.6Hz,1H),4.57-4.39(m,2H),4.33-4.13(m,2H),3.34(s,1H),3.30-3.10(m,3H),2.72(s,3H),2.20(s,3H),1.75-1.53(m,3H),1.47-1.29(m,9H)。
實例423：(*R)-3-(3-(((*R)-3-氰基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸
Figure 108129422-A0202-12-0807-1669
來自實例422所述之掌性分離之第二洗提非鏡像異構物(35mg)係指定為(*R)：MS(ESI)：C33H34F3N7O4S為681.23；m/z測得為682.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.51(d,J=2.1Hz,1H),8.36(d,J=7.0Hz,1H),8.26(d,J=2.1Hz,1H),7.49(d,J=7.0Hz,1H),7.31-7.22(m,2H),7.16(d,J=7.6Hz,1H),4.60-4.52(m,1H),4.43(d,J=14.6Hz,1H),4.31-4.22(m,2H),3.34(s,1H),3.32-3.18(m,3H),2.71(s,3H),2.20(s,3H),1.79-1.61(m,2H),1.59-1.21(m,10H)。
實例424：(*S)-3-(3-(((*S)-3-氰基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸
Figure 108129422-A0202-12-0808-1670
將亞硫醯氯(200mg,1.69mmol)添加至甲基3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(中間物48，218mg，0.5mmol)於CH2Cl2(4mL)中。將混合物在室溫下攪拌0.5h。將混合物在減壓下濃縮，提供甲基3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸酯。將(*S)-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-3-甲腈5,5-二氧化物(中間物11，142mg，0.500mmol)、甲基3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸酯(229mg,0.500mmol)、及iPr2NEt(0.5mL)於CH3CN(3mL)中之混合物在150℃下加熱16小時，且接著將混合物濃縮。將殘餘物再溶解於吡啶(2mL)，並添加碘化鋰(30mg,0.224mmol)。將混合物在150℃下加熱5小時。將混合物濃縮。添加水(20mL)，並藉由添加1M HCl水溶液將混合物之pH調整至約3至4。用EtOAc(30mL×3)萃取水層。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併並濃縮。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(20%甲醇/CH2Cl2)，以提供3-(3-(((*S)-3-氰基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸(100mg,29%)。MS(ESI)：C33H34F3N7O4S之計算質量為681.23；m/z測得為682.2[M+H]+。3-(3-(((*S)-3-氰基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸之混合物(100mg)係藉由掌性SFC分離(固定相：AD-H 2×25cm，動相：15至24%異丙醇(0.1%二乙胺)/CO2)，以提供二種非鏡像異構物。第一洗提非鏡像異構物(55mg)係指定為(*S)：MS(ESI)： C33H34F3N7O4S之計算質量為681.23；m/z測得為682.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.46(d,J=2.1Hz,1H),8.22(d,J=2.1Hz,1H),8.03(d,J=6.7Hz,1H),7.34-7.27(m,2H),7.17-7.07(m,2H),4.80(s,1H),4.71-4.62(m,1H),4.49(d,J=15.0Hz,1H),4.42-4.34(m,1H),4.14(d,J=15.0Hz,1H),3.50-3.18(m,4H),2.71(s,3H),2.21(s,3H),1.86-1.62(m,3H),1.58-1.46(m,3H),1.43-1.30(m,6H)。
實例425：(*R)-3-(3-(((*S)-3-氰基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸
Figure 108129422-A0202-12-0809-1671
來自實例424所述之掌性分離之第二洗提非鏡像異構物(35mg)係指定為(*R)：C33H34F3N7O4S之計算質量為681.23；m/z測得為682.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.45(d,J=2.1Hz,1H),8.22(d,J=2.1Hz,1H),8.04(d,J=7.2Hz,1H),7.33(d,J=7.4Hz,1H),7.22(d,J=1.7Hz,1H),7.17-7.07(m,2H),4.82(s,1H),4.69-4.60(m,1H),4.52(d,J=14.8Hz,1H),4.40-4.26(m,1H),4.09(d,J=14.8Hz,1H),3.48(s,1H),3.38-3.12(m,3H),2.71(s,3H),2.23(s,3H),1.83-1.58(m,3H),1.56-1.32(m,9H).3.50-3.18(m,4H),2.71(s,3H),2.21(s,3H),1.86-1.62(m,3H),1.58-1.46(m,3H),1.43-1.30(m,6H)。
實例426：(S)-3-(7-(二氟甲氧基)-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸
Figure 108129422-A0202-12-0810-1672
步驟A：(3-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)(7-(二氟甲氧基)-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)甲醇。將nBuLi溶液(0.700mL，2.5M於己烷中，1.75mmol)在-78℃下逐滴添加至((5-溴-2-甲基苄基)氧基)(三級丁基)二甲基矽烷(中間物19，312mg，0.99mmol)於THF(40mL)中。將所得混合物攪拌1小時。逐滴添加於THF(5mL)中之7-(二氟甲氧基)-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-甲醛(中間物164，227mg，0.99mmol)並將所得溶液在4小時期間升溫至室溫。將混合物用飽和NH4Cl水溶液(20mL)淬熄，並用EtOAc(30mL×2)萃取水層。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、並在減壓下濃縮至乾，以提供標題化合物(329mg,71.6%)。MS(ESI)：C23H31F2N3O3Si之計算質量為463.6；m/z測得為464.2[M+H]+。
步驟B：甲基(S)-3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-3-(7-(二氟甲氧基)-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸酯。將2,2,2-三氯乙腈(266mg,1.85mmol)及DBU(5uL,0.0330mmol)在室溫下添加至(3-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)(7-(二氟甲氧基)-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)甲醇(329mg,0.710mmol)於乙腈(5mL)中，並將混合物攪拌45分鐘。接著依序添加((1-甲氧基-2-甲基丙-1-烯-1-基)氧基)三甲基矽烷(294mg,1.68mmol)及雙(三氟甲磺醯基)醯亞胺(21.0mg,0.070mmol)，並將混合物在室溫下攪拌16小時。將反應用飽和NaHCO3水溶液(20mL)淬熄，並用DCM(50mL×3)萃取。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併並在減壓下濃縮至乾。將殘餘物溶解於DCM(10mL)且添加SOCl2(0.257mL,3.54mmol)，並在室溫下攪拌2小 時。將混合物濃縮，且殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(10% EtOAc/己烷)，以提供標題化合物(250mg,57%)。MS(ESI)：C22H24ClF2N3O3之計算質量為451.9；m/z測得為452.1[M+H]+。
步驟C：(*S)-3-(7-(二氟甲氧基)-1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸。將2,2',3,3',5,6-六氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1',1'-二氧化物(中間物36，89mg，0.33mmol)、甲基(S)-3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-3-(7-(二氟甲氧基)-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸酯(148mg,0.33mmol)、及iPr2NEt(0.5mL)之混合物在150℃下攪拌且加熱16小時。將混合物濃縮。將LiOH(3M,1mL)添加至殘餘物於THF(1mL)及MeOH(1mL)中。將混合物在70℃下加熱8小時。添加水(5mL)，並藉由添加1M HCl水溶液將混合物之pH調整至約3至4。用EtOAc(15mL×3)萃取水層。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併並濃縮。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(10%甲醇/CH2Cl2)，以提供3-(7-(二氟甲氧基)-1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸(46mg,21%)。MS(ESI)：C32H35F2N5O7S之計算質量為671.22；m/z測得為672.2[M+H]+。3-(7-(二氟甲氧基)-1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸之混合物(46mg)係藉由掌性SFC分離(固定相：IG 2×25cm，動相：20%甲醇(0.1% NPA)/CO2)，以提供二種鏡像異構物。第一洗提鏡像異構物(12mg)係指定為(*S)：MS(ESI)：C32H35F2N5O7S之計算質量為671.22；m/z測得為672.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.61-8.40(m,1H),8.26-8.12(m,1H),7.84(s,1H),7.23-6.91(m,5H),6.49-6.85(m,1H),4.66-4.30(m,6H),4.01-3.88(m,2H),3.55-3.39(m,4H),2.23(s,3H),1.61-0.74(m,10H)。
實例427：(R*)-3-(7-(二氟甲氧基)-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸
Figure 108129422-A0202-12-0812-1673
來自實例426所述之掌性分離之第二洗提鏡像異構物(12mg)係指定為(*R)：MS(ESI)：C32H35F2N5O7S之計算質量為671.22；m/z測得為672.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.61-8.40(m,1H),8.25-8.08(m,1H),7.87(s,1H),7.25-7.01(m,5H),6.49-6.85(m,1H),4.62-4.35(m,6H),3.98-3.84(m,2H),3.58-3.33(m,4H),2.24(s,3H),1.60-0.74(m,10H)。
實例428：(S*)-3-(1-(環丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸
Figure 108129422-A0202-12-0812-1674
步驟A：(5-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-6-甲基吡啶-3-基)(1-(環丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)甲醇。將n-BuLi溶液(4.8mL，2.5M於己烷中，12mmol)在-78℃下逐滴添加至((5-溴-2-甲基苄基)氧基)(三級丁基)二甲基矽烷(中間物19，2.93g，9.29mmol)於THF(120mL)中。將所得混合物攪拌1小時。逐滴添加於THF(10mL)中之1-(環丙基甲基)-4- 甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-甲醛(中間物119，2.00g，9.29mmol)並將所得溶液在4小時期間升溫至室溫。將混合物用飽和NH4Cl水溶液(100mL)淬熄，並用EtOAc(100mL×2)萃取水層。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併並在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(10% EtOAc/己烷)，以提供標題化合物(2.60g,61.8%)。MS(ESI)：C25H36N4O2Si之計算質量為452.26；m/z測得為453.3[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.37(d,J=2.2Hz,1H),7.70(d,J=8.7Hz,1H),7.59(d,J=2.2Hz,1H),7.37(d,J=8.6Hz,1H),6.35-6.17(m,1H),4.74(s,1H),4.61(s,2H),4.53-4.39(m,2H),2.70(s,3H),2.38(s,3H),1.46-1.32(m,1H),0.81(s,9H),0.69-0.58(m,2H),0.53-0.43(m,2H).,0.00(s,6H)。
步驟B：甲基3-(5-(氯甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(1-(環丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸酯。將2,2,2-三氯乙腈(1.08g,7.48mmol)及DBU(20.3μL,0.136mmol)在室溫下添加至(5-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-6-甲基吡啶-3-基)(1-(環丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)甲醇(1.08g,2.87mmol)於乙腈(30mL)中，並將混合物攪拌45分鐘。接著依序添加((1-甲氧基-2-甲基丙-1-烯-1-基)氧基)三甲基矽烷(1.19g,6.83mmol)及雙(三氟甲磺醯基)醯亞胺(87.0mg,0.31mmol)，並將混合物在室溫下攪拌16小時。將反應用飽和NaHCO3水溶液(20mL)淬熄，並用DCM(50mL×3)萃取。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併並在減壓下濃縮至乾。將殘餘物溶解於DCM(20mL)且添加SOCl2(1.04mL,14.3mmol)，並在室溫下攪拌2小時。將混合物濃縮，且殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(10% EtOAc/己烷)，以提供標題化合物(394mg,31.1%)。MS(ESI)：C24H29ClN4O2之計算質量為440.2；m/z測得為441.2[M+H]+。
步驟C：(*S)-3-(1-(環丙基甲基)-4,7-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸。將2,2',3,3',5,6-六氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1',1'-二氧化物(中間物36，92mg，0.34mmol)、甲基3-(5-(氯甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(1-(環丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸酯(394mg,0.894mmol)、及iPr2NEt(0.5mL)之混合物在150℃下攪拌且加熱16小時。將混合物濃縮。將LiOH(3M,1 mL)添加至殘餘物於THF(1mL)及MeOH(1mL)中。將混合物在70℃下加熱8小時。添加水(5mL)，並藉由添加1M HCl水溶液將混合物之pH調整至約3至4。用EtOAc(15mL×3)萃取水層。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併並濃縮。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(10%甲醇/CH2Cl2)，以提供3-(1-(環丙基甲基)-4,7-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸(40mg,18%)。MS(ESI)：C32H35F2N5O7S之計算質量為671.22；m/z測得為672.2[M+H]+。3-(7-(二氟甲氧基)-1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸之混合物(40mg)係藉由掌性SFC分離(固定相：AD-H 2×25cm，動相：30%甲醇(0.2%NPA)/CO2)，以提供二種鏡像異構物。第一洗提鏡像異構物(12mg)係指定為(*S)：MS(ESI)：C34H40N6O6S之計算質量為660.27；m/z測得為661.3[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.47(dd,J=4.9,1.9Hz,1H),8.36(s,1H),8.21(dd,J=7.6,1.9Hz,1H),7.78(s,1H),7.64(s,1H),7.57(d,J=7.9Hz,1H),7.38(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),5.03(s,1H),4.63-4.40(m,3H),3.97-3.88(m,1H),3.54-3.33(m,3H),2.73(s,3H),2.43(s,3H),1.54-1.22(m,13H),0.67-0.58(m,2H),0.55-0.46(m,2H)。
實例429：(R*)-3-(1-(環丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸
Figure 108129422-A0202-12-0814-1675
來自實例428所述之掌性分離之第二洗提鏡像異構物(13mg)係指定為(*R)：MS(ESI)：C34H40N6O6S之計算質量為660.27；m/z測得為661.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.47(dd,J=4.9,1.9Hz,1H),8.36(s,1H),8.21(dd,J=7.6,2.0Hz,1H),7.78(d,J=8.7Hz,1H),7.64(s,1H),7.57(d,J=8.5Hz,1H),7.38(dd,J=7.7,4.9Hz,1H),5.07-4.94(m,1H),4.59-4.42(m,3H),3.97-3.85(m,1H),3.55-3.33(m,3H),2.73(s,3H),2.43(s,3H),1.54-1.25(m,13H),0.68-0.56(m,2H),0.55-0.44(m,2H)。
實例430：(*S)-3-(3-((4,4-二甲基-1,1-二氧橋-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0815-1676
將亞硫醯氯(200mg,1.69mmol)添加至甲基3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(中間物48，218mg，0.5mmol)於CH2Cl2(4mL)中。將混合物在室溫下攪拌0.5h。將混合物在減壓下濃縮，提供甲基3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸酯。將4,4-二甲基-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯1,1-二氧化物(中間物82，784mg，0.34mmol)、甲基3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸酯(226mg,0.500mmol)、及iPr2NEt(0.5mL)於CH3CN(3mL)中之混合物在150℃下攪拌且加熱16小時。將混合物濃縮。將LiOH(3M,1mL)添加至殘餘物於THF(1mL)及MeOH(1mL)中。將混合物在70℃下加熱8小時。添加水(5mL)，並藉由添加1M HCl水溶液將混合物之pH調整至約3至 4。用EtOAc(15mL×3)萃取水層。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併並濃縮。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(10%甲醇/CH2Cl2)，以提供3-(3-((4,4-二甲基-1,1-二氧橋-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸(380mg)。MS(ESI)：C30H32F3N5O5S之計算質量為631.21；m/z測得為632.2[M+H]+。(3-((4,4-二甲基-1,1-二氧橋-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸之混合物(380mg)係藉由掌性SFC分離(固定相：Chiralpak IG 5μm 250×20mm，動相：50% CO2、50% EtOH)，以提供二種鏡像異構物。第一洗提鏡像異構物(61mg)係指定為(*S)：MS(ESI)：C30H32F3N5O5S之計算質量為631.21；m/z測得為632.2[M+H]+。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ 8.52-8.38(m,1H),8.20-8.10(m,1H),7.98(d,J=7.1Hz,1H),7.41-7.19(m,3H),7.07-6.94(m,2H),6.46-6.26(m,1H),4.84(s,1H),4.57-4.29(m,2H),3.66-3.46(m,2H),2.70(s,3H),2.17(s,3H),1.33-1.16(m,12H)。
實例431：(*R)-3-(3-((4,4-二甲基-1,1-二氧橋-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0816-1677
來自實例430所述之掌性分離之第二洗提鏡像異構物(56mg)係指定為(*R)：C30H32F3N5O5S之計算質量為631.21；m/z測得為632.2[M+H]+。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ 8.55-8.33(m,1H),8.19-8.12(m,1H),8.00(d,J=7.0Hz,1H),7.38-7.22(m,3H),7.07-6.94(m,2H),6.78-6.57(m,1H),4.84(s,1H), 4.56-4.29(m,2H),3.66-3.46(m,2H),2.71(s,3H),2.19(s,3H),1.41-1.15(m,12H)。
實例432：(*S)-3-(3-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0817-1678
將亞硫醯氯(50mg,0.42mmol)添加至乙基(*S)-3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(中間物26，120mg，0.285mmol)於CH2Cl2(4mL)中。將混合物在室溫下攪拌0.5h。將混合物在減壓下濃縮。將iPr2NEt(0.5mL)添加至2,2',3,3',5,6-六氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1',1'-二氧化物(中間物36，95mg，0.35mmol)、及乙基(*S)-3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯於CH3CN(3mL)中之混合物。將混合物在150℃下攪拌16小時。將混合物在減壓下濃縮。將NaOH(1M,2mL)添加至殘餘物於THF(2mL)中，並將混合物在RT下攪拌24小時。添加水(5mL)，並藉由添加1M HCl水溶液將混合物之pH調整至約3至4。用EtOAc(15mL×3)萃取水層。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併並濃縮。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(10%甲醇/CH2Cl2)，以提供標題化合物(72mg,39%)。MS(ESI)：C30H30F3N5O6S之計算質量為645.19；m/z測得為645.9[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.49(dd,J=4.9,1.9Hz,1H),8.33(d,J=7.2Hz,1H),8.27-8.15(m,1H),7.46-7.29(m,2H),7.26-7.18(m,2H),7.11(d,J=2.2Hz,1H),5.09-4.97(m,1H),4.60-4.39(m,2H),3.91-3.71(m,2H),3.49-3.34(m,3H),3.28- 3.18(m,1H),3.06-2.88(m,2H),2.85-2.75(s,3H),2.31-2.21(s,3H),1.57-1.44(m,2H),1.33-1.15(m,2H)。
實例433：(*S)-2,2-二氟-3-(3-((8-氟-1,1-二氧橋-2',3',5',6'-四氫螺[苯并[b][1,4,5]氧雜噻氮呯-4,4'-哌喃]-2(3H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0818-1679
步驟A：乙基(*S)-3-(3-((8-氟-1,1-二氧橋-2',3',5',6'-四氫螺[苯并[b][1,4,5]氧雜噻氮呯-4,4'-哌喃]-2(3H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯。將亞硫醯氯(200mg,1.69mmol)添加至乙基(*S)-3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(中間物26，519mg，1.23mmol)於CH2Cl2(4mL)中。將混合物在室溫下攪拌0.5h。將混合物在減壓下濃縮。將iPr2NEt(0.5mL)添加至8-氟-2,2',3,3',5',6'-六氫螺[苯并[b][1,4,5]氧雜噻氮呯-4,4'-哌喃]1,1-二氧化物(中間物165，352mg，1.23mmol)及乙基(*S)-3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(540mg,1.23mmol)於CH3CN(3mL)中之混合物。將混合物在150℃下攪拌16小時。將混合物在減壓下濃縮，提供標題化合物(650mg,94.1%)。MS(ESI)：C33H34F4N4O6S之計算質量為690.21；m/z測得為690.8[M+H]+。
步驟B：(*S)-2,2-二氟-3-(3-((8-氟-1,1-二氧橋-2',3',5',6'-四氫螺[苯并[b][1,4,5]氧雜噻氮呯-4,4'-哌喃]-2(3H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。將乙基(*S)-3-(3-((8-氟-1,1-二氧橋-2',3',5',6'-四氫螺[苯并[b][1,4,5]氧雜噻氮呯-4,4'-哌喃]-2(3H)-基)甲基)-4-甲基 苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(300mg,0.434mmoL)於THF(2mL)中之混合物冷卻至-78℃。接著添加LDA(1.17mL，1.17mmol，1M於己烷/THF中)。接著將反應在-78℃下攪拌30min且隨後添加N-氟-N-(苯磺醯基)苯磺醯胺(301mg,0.956mmol)。接著將反應在-78℃下攪拌15min，且接著自丙酮/乾冰浴移出，並允許回溫至室溫。接著將混合物在此溫度下攪拌2小時。將反應用飽和NH4Cl(5mL)淬熄，並用EtOAc(15mL×3)萃取水層。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併並濃縮。殘餘物係藉由製備型TLC純化(10%甲醇/CH2Cl2)，以提供標題化合物(35mg,12%)。MS(ESI)：C31H28F6N4O6S之計算質量為698.64；m/z測得為699.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.25(d,J=7.3Hz,1H),7.46-7.15(m,6H),7.07(d,J=7.8Hz,1H),5.37-5.21(m,1H),4.49-4.34(m,2H),3.60-3.44(m,2H),3.23-3.14(m,4H),2.65(s,3H),2.15(s,3H),1.53-1.35(m,2H),1.25-1.04(m,2H)。
實例434：3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]嗒
Figure 108129422-A0202-12-0819-985
-6-基)-3-(3-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0819-1680
步驟A：乙基3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]嗒
Figure 108129422-A0202-12-0819-986
-6-基)-3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)丙酸酯。向乙基(E)-3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]嗒
Figure 108129422-A0202-12-0819-987
-6-基)丙烯酸酯(中間物174，2.00g，8.15mmol)於1,4-二
Figure 108129422-A0202-12-0819-988
烷(56mL)及水(去離子化，27mL)之混合物中之溶液依序添加(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)硼酸(2.05g,12.3mmol)、Et3N(1.72mL,12.3mmol)、及氯(1,5-環辛二烯)銠(I)二聚體(207mg,12.3mmol)。將反應容器抽真空並以Ar回填。將混合物在95℃油浴中加熱 50分鐘。將反應混合物分配在EtOAc與水(各25mL)之間。用EtOAc(2×25mL)萃取水相。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、用Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(洗提液：0至100%乙酸乙酯/己烷)，以提供呈淺褐色發泡體之標題化合物(2.70g,90%)。MS(ESI)：C21H25N3O3之計算質量為367.2；m/z測得為368.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.37(s,1H),7.30(d,J=2.1Hz,1H),7.06(d,J=7.8Hz,1H),6.97(dd,J=7.7,2.1Hz,1H),6.35(s,1H),4.74-4.60(m,3H),4.12-4.05(m,2H),3.65(s,1H),3.63(s,3H),3.15(dd,J=16.0,8.9Hz,1H),2.96(dd,J=16.0,6.7Hz,1H),2.70(s,3H),2.25(s,3H),1.16(t,J=7.1Hz,3H)。
步驟B：乙基3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]嗒
Figure 108129422-A0202-12-0820-989
-6-基)-3-(3-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸酯。將乙基3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]嗒
Figure 108129422-A0202-12-0820-990
-6-基)-3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)丙酸酯(450mg,1.23mmol)、(R)-6,7,7a,8,9,10-六氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物(中間物4，293mg，1.23mmol)、及三苯膦(482mg,1.84mmol)於THF(8mL)中之溶液在室溫下攪拌1分鐘。添加DBAD(423mg,1.84mmol)，並將溶液在室溫下攪拌。在1小時後，添加乙酸乙酯及水。將雙相混合物分離。用乙酸乙酯萃取水層。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併並依序用水及鹽水溶液洗滌。將有機流份用Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(洗提液：0至100%乙酸乙酯/己烷)，以提供呈白色發泡體之標題化合物(650mg,90%)。MS(ESI)：C31H36N6O4S之計算質量為588.3；m/z測得為589.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.31-8.27(m,1H),8.06(dt,J=7.7,2.1Hz,1H),7.43(d,J=5.2Hz,1H),7.17-7.01(m,3H),6.86-6.78(m,1H),6.36(dd,J=6.8,0.8Hz,1H),5.30(s,1H),4.72(td,J=7.8,2.4Hz,1H),4.49-4.31(m,2H),4.22-4.01(m,3H),3.80-3.42(m,4H),3.29-3.10(m,2H),2.99-2.90(m,1H),2.77(d,J=3.0Hz,4H),2.28(d,J=17.6Hz,3H),2.03-1.73(m,2H),1.50-1.32(m,2H),1.31-1.13(m,3H)。
步驟C：3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]嗒
Figure 108129422-A0202-12-0820-991
-6-基)-3-(3-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸。將含有乙基3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]嗒
Figure 108129422-A0202-12-0820-992
-6-基)- 3-(3-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸酯(650mg,1.10mmol)、1M NaOH水溶液(10.0mL,10.0mmol)、THF(10mL)、及乙醇(0.65mL)之混合物在室溫下攪拌隔夜。添加1M HCl水溶液直到pH為3至4。添加乙酸乙酯，並將所得雙相混合物分離。用乙酸乙酯萃取水層。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、依序用水及鹽水溶液洗滌、用Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(洗提液：0至10% MeOH/DCM)，以提供呈白色發泡體之標題化合物(598mg,97%)。MS(ESI)：C29H32N6O4S之計算質量為560.2；m/z測得為561.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 11.31(s,2H),8.28(dt,J=4.4,2.0Hz,1H),8.06-7.99(m,1H),7.65(d,J=2.4Hz,1H),7.22-7.14(m,1H),7.12-6.99(m,2H),6.80(dd,J=7.7,4.8Hz,1H),6.69(d,J=3.4Hz,1H),4.87-4.77(m,1H),4.55(s,1H),4.37(dd,J=14.7,3.5Hz,1H),4.20-4.09(m,1H),3.73(d,J=6.7Hz,3H),3.68-3.53(m,2H),3.45(s,1H),3.36-3.24(m,2H),3.08-3.00(m,1H),2.92-2.78(m,4H),2.24(d,J=12.9Hz,3H),1.99-1.91(m,1H),1.88-1.74(m,1H)。
實例435：(*S)-3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]嗒
Figure 108129422-A0202-12-0821-993
-6-基)-3-(3-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0821-1681
3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]嗒
Figure 108129422-A0202-12-0821-995
-6-基)-3-(3-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸異構物之混合物(實例434，598mg)係藉由掌性SFC分離(固定 相：Daicel Chiralpak AD-H 5μm 250×20mm，等位動相：70% CO2、30% MeOH(0.3% iPrNH2))，以提供二種非鏡像異構物。第一洗提異構物(276mg)係指定為(*S)。MS(ESI)：C29H32N6O4S之計算質量為560.2；m/z測得為561.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 11.31(s,2H),8.28(dt,J=4.4,2.0Hz,1H),8.06-7.99(m,1H),7.65(d,J=2.4Hz,1H),7.22-7.14(m,1H),7.12-6.99(m,2H),6.80(dd,J=7.7,4.8Hz,1H),6.69(d,J=3.4Hz,1H),4.82(td,J=8.5,5.8Hz,1H),4.55(s,1H),4.37(dd,J=14.7,3.5Hz,1H),4.15(dd,J=19.4,14.8Hz,1H),3.73(d,J=6.7Hz,3H),3.66-3.47(m,2H),3.45(s,1H),3.36-3.24(m,2H),3.09-3.00(m,1H),2.92-2.78(m,4H),2.24(d,J=12.9Hz,3H),1.99-1.90(m,1H),1.88-1.74(m,1H)。
實例436：(*R)-3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]嗒
Figure 108129422-A0202-12-0822-996
-6-基)-3-(3-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0822-1682
來自實例435所述之掌性分離之第二洗提異構物(300mg)係指定為(*R)。MS(ESI)：C29H32N6O4S之計算質量為560.2；m/z測得為561.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 11.31(s,2H),8.28(dt,J=4.4,2.0Hz,1H),8.06-7.99(m,1H),7.65(d,J=2.4Hz,1H),7.22-7.14(m,1H),7.12-6.99(m,2H),6.80(dd,J=7.7,4.8Hz,1H),6.69(d,J=3.4Hz,1H),4.82(td,J=8.5,5.8Hz,1H),4.55(s,1H),4.37(dd,J=14.7,3.5Hz,1H),4.15(dd,J=19.4,14.8Hz,1H),3.73(d,J=6.7Hz,3H),3.69-3.59(m,2H),3.45(s,1H),3.36-3.24(m,2H),3.14 -3.04(m,1H),2.92-2.78(m,4H),2.24(d,J=12.9Hz,3H),1.97-1.77(m,1H),1.88-1.74(m,1H)。
實例437：3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]嗒
Figure 108129422-A0202-12-0823-997
-6-基)-3-(3-(((S)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0823-1683
步驟A：乙基3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]嗒
Figure 108129422-A0202-12-0823-998
-6-基)-3-(3-(((S)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸酯。將乙基3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]嗒
Figure 108129422-A0202-12-0823-1000
-6-基)-3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)丙酸酯(實例434，步驟A，450mg，1.23mmol)、(S)-6,7,7a,8,9,10-六氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物(中間物75，293mg，1.23mmol)、及三苯膦(482mg,1.84mmol)於THF(8mL)中之溶液在室溫下攪拌1分鐘。添加DBAD(423mg,1.84mmol)，並將溶液在室溫下攪拌。在1小時後，添加乙酸乙酯及水。將雙相混合物分離。用乙酸乙酯萃取水層。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併並依序用水及鹽水溶液洗滌。將有機流份用Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(洗提液：0至100%乙酸乙酯/己烷)，以提供呈白色發泡體之標題化合物(650mg,90%)。MS(ESI)：C31H36N6O4S之計算質量為588.3；m/z測得為589.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.29-8.20(m,1H),8.06(dt,J=7.7,2.1Hz,1H),7.43(d,J=5.2Hz,1H),7.17-7.01(m,3H),6.88-6.82(m,1H),6.36(dd,J=6.8,0.8Hz,1H),5.30(s,1H),4.72(td,J=7.8,2.4Hz,1H),4.45-4.35(m,2H),4.22-4.01(m,3H),3.80-3.42(m,4H),3.29-3.10(m, 2H),2.99-2.89(m,1H),2.77(d,J=3.0Hz,4H),2.28(d,J=17.6Hz,3H),2.03-1.73(m,2H),1.50-1.32(m,2H),1.31-1.13(m,3H)。
步驟B：3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]嗒
Figure 108129422-A0202-12-0824-1002
-6-基)-3-(3-(((S)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸。將含有乙基3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]嗒
Figure 108129422-A0202-12-0824-1003
-6-基)-3-(3-(((S)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸酯(650mg,1.10mmol)、1M NaOH水溶液(10.0mL,10.0mmol)、THF(10mL)、及乙醇(0.65mL)之混合物在室溫下攪拌隔夜。添加1M HCl水溶液直到pH為3至4。添加乙酸乙酯，並將所得雙相混合物分離。用乙酸乙酯萃取水層。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、依序用水及鹽水溶液洗滌、用Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(洗提液：0至10% MeOH/DCM)，以提供呈白色發泡體之標題化合物(600mg,97%)。MS(ESI)：C29H32N6O4S之計算質量為560.2；m/z測得為561.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.28(dt,J=4.8,1.8Hz,1H),8.04(dt,J=7.7,1.5Hz,1H),7.45(d,J=3.7Hz,1H),7.17-6.97(m,3H),6.79(dd,J=7.7,4.8Hz,1H),6.53(d,J=3.0Hz,1H),4.78(dt,J=8.3,5.4Hz,1H),4.52(d,J=11.5Hz,1H),4.37(dd,J=14.5,12.3Hz,1H),4.19-4.03(m,1H),3.74-3.44(m,6H),3.30-3.17(m,2H),3.01(dd,J=16.2,6.1Hz,1H),2.90-2.72(m,1H),2.68(d,J=4.0Hz,3H),2.25(d,J=13.8Hz,3H),1.98-1.90(m,2H),1.84-1.62(m,1H),1.57-1.34(m,1H)。
實例438：(*S)-3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]嗒
Figure 108129422-A0202-12-0824-1005
-6-基)-3-(3-(((S)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0825-1684
3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]嗒
Figure 108129422-A0202-12-0825-1006
-6-基)-3-(3-(((S)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸異構物之混合物(實例437，600mg)係藉由掌性SFC分離(固定相：Daicel Chiralpak AD-H 5μm 250×30mm，等位動相：60% CO2、40% MeOH(0.3% iPrNH2))，以提供二種非鏡像異構物。第一洗提異構物(276mg)係指定為(*S)。MS(ESI)：C29H32N6O4S之計算質量為560.2；m/z測得為561.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.29(dd,J=4.8,1.8Hz,1H),8.03(dd,J=7.8,1.9Hz,1H),7.35(s,1H),7.12(d,J=1.7Hz,1H),7.08-6.96(m,2H),6.80(dd,J=7.7,4.7Hz,1H),6.38(s,1H),4.70(t,J=7.5Hz,1H),4.45(s,1H),4.34(d,J=14.8Hz,1H),4.13(d,J=14.9Hz,1H),3.74-3.61(m,5H),3.68-3.60(m,1H),3.17(dd,J=13.4,3.5Hz,1H),3.01(dd,J=16.0,8.8Hz,2H),2.88-2.72(m,1H),2.68(s,3H),2.21(s,3H),1.96-1.72(m,3H),1.44-1.39(m,1H)。
實例439：(*R)-3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]嗒
Figure 108129422-A0202-12-0825-1007
-6-基)-3-(3-(((S)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0825-1685
來自實例438所述之掌性分離之第二洗提異構物(293mg)係指定為(*R)。MS(ESI)：C29H32N6O4S之計算質量為560.2；m/z測得為561.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.28(dd,J=4.8,1.9Hz,1H),8.04(dd,J=7.8,1.8Hz,1H),7.40(s,1H),7.06(d,J=6.2Hz,3H),6.80(dd,J=7.8,4.8Hz,1H),6.67(s,3H),6.39(s,1H),4.70(t,J=7.4Hz,1H),4.56(t,J=10.7Hz,1H),4.40(d,J=14.3Hz,1H),4.03(d,J=14.4Hz,1H),3.75-3.65(m,4H),3.56(td,J=10.7,5.7Hz,1H),3.47(dd,J=11.5,6.1Hz,1H),3.27(dd,J=13.4,3.8Hz,1H),3.08(s,1H),2.99(s,1H),2.72(s,3H),2.25(s,3H),2.02-1.87(m,1H),1.63(p,J=6.0Hz,1H)。
實例440：3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]嗒
Figure 108129422-A0202-12-0826-1008
-6-基)-3-(3-(((S)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0826-1686
步驟A：乙基3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]嗒
Figure 108129422-A0202-12-0826-1009
-6-基)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸酯。將乙基3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]嗒
Figure 108129422-A0202-12-0826-1012
-6-基)-3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)丙酸酯(實例434，步驟A，400mg，1.09mmol)、(*S)-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物(中間物2，260mg，1.03mmol)、及三苯膦(482mg,1.84mmol)於THF(8mL)中之溶液在室溫下攪拌1分鐘。添加DBAD(428mg,1.63mmol)，並將溶液在室溫下攪拌。在1小時後，添加乙酸乙酯及水。將雙相混合物分離。 用乙酸乙酯萃取水層。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併並依序用水及鹽水溶液洗滌。將有機流份用Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(洗提液：0至100%乙酸乙酯/己烷)，以提供呈白色發泡體之標題化合物(650mg,99%)。MS(ESI)：C32H38N6O4S之計算質量為602.2；m/z測得為603.2[M+H]+。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ 8.29-8.20(m,1H),8.09-8.00(m,1H),7.44(d,J=6.4Hz,2H),7.23-6.99(m,3H),6.80(td,J=7.4,4.6Hz,1H),6.40(d,J=11.9Hz,1H),4.75(t,J=7.7Hz,1H),4.52-4.47(m,2H),4.26-4.00(m,5H),3.76(d,J=2.8Hz,3H),3.30-2.91(m,5H),2.76(d,J=6.1Hz,3H),2.31-2.21(m,3H),1.71-1.54(m,2H),1.45-1.30(m,2H),1.20-1.15(m,3H)。
步驟B：3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]嗒
Figure 108129422-A0202-12-0827-1013
-6-基)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸。將乙基3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]嗒
Figure 108129422-A0202-12-0827-1014
-6-基)-3-(3-(((S)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸酯(650mg,1.08mmol)、1M NaOH水溶液(10.0mL,10.0mmol)、THF(10mL)、及乙醇(0.65mL)之混合物在室溫下攪拌隔夜。添加1M HCl水溶液直到pH為3至4。添加乙酸乙酯，並將所得雙相混合物分離。用乙酸乙酯萃取水層。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、依序用水及鹽水溶液洗滌、用Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(洗提液：0至10% MeOH/DCM)，以提供呈白色發泡體之標題化合物(612mg,98%)。MS(ESI)：C30H34N6O4S之計算質量為574.2；m/z測得為575.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.85(s,3H),8.28(td,J=4.4,1.8Hz,1H),8.00(dt,J=7.7,1.5Hz,1H),7.64(s,1H),7.18-6.99(m,3H),6.89-6.80(m,1H),6.69(s,1H),4.88-4.80(m,1H),4.55-4.36(m,2H),4.28-4.10(m,2H),3.74(d,J=3.4Hz,3H),3.36-2.99(m,5H),2.81(d,J=3.2Hz,3H),2.23(d,J=11.5Hz,3H),1.81-1.58(m,2H),1.50-1.30(m,2H)。
實例441：(*S)-3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]嗒
Figure 108129422-A0202-12-0827-1016
-6-基)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0828-1687
3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]嗒
Figure 108129422-A0202-12-0828-1018
-6-基)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸之混合物(實例440，612mg)係藉由掌性SFC分離(固定相：Daicel Chiralpak AD-H 5μm 250×20mm，等位動相：70% CO2、30% MeOH(0.3% iPrNH2))，以提供二種非鏡像異構物。第一洗提異構物(291mg)係指定為(*S)。MS(ESI)：C30H34N6O4S之計算質量為574.2；m/z測得為575.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.28(dd,J=4.6,1.9Hz,1H),8.00(dd,J=7.8,1.9Hz,1H),7.35(s,1H),7.11(d,J=1.7Hz,1H),7.09-7.00(m,2H),6.81(dd,J=7.8,4.7Hz,1H),6.63(s,1H),6.38(s,1H),5.30(s,1H),4.69(dd,J=8.9,6.2Hz,1H),4.38(dd,J=15.5,8.1Hz,2H),4.20(dt,J=13.3,4.9Hz,1H),4.14(d,J=15.0Hz,1H),3.71(s,3H),3.29-3.20(m,1H),3.12(dd,J=13.5,11.8Hz,1H),3.06(dd,J=13.5,3.9Hz,1H),3.03-2.89(m,2H),2.75(dd,J=15.7,6.2Hz,1H),2.69(s,3H),2.20(s,3H),1.65(dt,J=13.0,5.4Hz,1H),1.58-1.42(m,2H),1.34-1.26(m,1H)。
實例442：(*R)-3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]嗒
Figure 108129422-A0202-12-0828-1019
-6-基)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0829-1688
來自實例441所述之掌性分離之第二洗提異構物(299mg)係指定為(*R)。MS(ESI)：C30H34N6O4S之計算質量為574.7；m/z測得為575.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.27(dd,J=4.6,1.8Hz,1H),8.00(dd,J=7.8,1.9Hz,1H),7.36(s,1H),7.07(d,J=3.8Hz,3H),6.94(s,1H),6.85(s,1H),6.80(dd,J=7.8,4.6Hz,1H),6.38(s,1H),5.31(s,1H),4.71(t,J=7.5Hz,1H),4.48(dd,J=19.8,13.2Hz,2H),4.17(dt,J=13.2,4.8Hz,1H),4.01(d,J=14.4Hz,1H),3.73(s,3H),3.19(dd,J=13.5,3.7Hz,1H),3.10-2.92(m,4H),2.78-2.71(m,1H),2.72(s,3H),2.25(s,3H),1.65-1.53(m,2H),1.32-1.17(m,1H)。
實例443：3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]嗒
Figure 108129422-A0202-12-0829-1020
-6-基)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0829-1689
步驟A：乙基3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]嗒
Figure 108129422-A0202-12-0829-1021
-6-基)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸酯。將乙基3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]嗒
Figure 108129422-A0202-12-0829-1022
-6- 基)-3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)丙酸酯(實例434，步驟A，400mg，1.09mmol)、(*R)-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物(中間物3，260mg，1.03mmol)、及三苯膦(482mg,1.84mmol)於THF(8mL)中之溶液在室溫下攪拌1分鐘。添加DBAD(428mg,1.63mmol)，並將溶液在室溫下攪拌。在1小時後，添加乙酸乙酯及水。將雙相混合物分離。用乙酸乙酯萃取水層。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併並依序用水及鹽水溶液洗滌。將有機流份用Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(洗提液：0至100%乙酸乙酯/己烷)，以提供呈白色發泡體之標題化合物(600mg,91%)。MS(ESI)：C32H38N6O4S之計算質量為602.3；m/z測得為603.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.29-8.20(m,1H),8.08-7.97(m,1H),7.73-7.63(m,1H),7.59-7.38(m,1H),7.20-7.01(m,3H),6.80(dt,J=7.8,4.8Hz,1H),6.39(d,J=6.9Hz,1H),4.74(t,J=7.7Hz,1H),4.56-4.36(m,2H),4.26-4.00(m,4H),3.76(d,J=1.5Hz,3H),3.29-2.91(m,5H),2.76(d,J=4.0Hz,3H),2.33-2.22(m,3H),1.80-1.12(m,8H)。
步驟B：3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]嗒
Figure 108129422-A0202-12-0830-1023
-6-基)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸。將乙基3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]嗒
Figure 108129422-A0202-12-0830-1024
-6-基)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸酯(600mg,1.08mmol)、1M NaOH水溶液(9.2mL,9.2mmol)、THF(9.2mL)、及乙醇(0.58mL)之混合物在室溫下攪拌隔夜。添加1M HCl水溶液直到pH為3至4。添加乙酸乙酯，並將所得雙相混合物分離。用乙酸乙酯萃取水層。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、依序用水及鹽水溶液洗滌、用Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(洗提液：0至10% MeOH/DCM)，以提供呈白色發泡體之標題化合物(560mg,98%)。MS(ESI)：C30H34N6O4S之計算質量為574.2；m/z測得為575.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.55(s,2H),8.29-8.00(m,1H),8.01(dt,J=7.8,1.6Hz,1H),7.44(d,J=4.3Hz,1H),7.18-7.00(m,3H),6.86-6.79(m,1H),6.53(s,1H),5.30(s,1H),4.80(dt,J=10.1,5.4Hz,1H),4.53-4.35(m,2H),4.24-4.03(m,2H),3.72(d,J=4.4Hz,3H),3.30-2.96(m,4H), 2.68(d,J=7.4Hz,3H),2.24(d,J=17.4Hz,3H),1.77-1.43(m,2H),1.41(s,1H),1.38(s,2H)。
實例444：(*S)-3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]嗒
Figure 108129422-A0202-12-0831-1026
-6-基)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0831-1690
3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]嗒
Figure 108129422-A0202-12-0831-1027
-6-基)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸之混合物(實例443，516mg)係藉由掌性SFC分離(固定相：Daicel Chiralpak AD-H 5μm 250×20mm，等位動相：70% CO2、30% MeOH(0.3% iPrNH2))，以提供二種非鏡像異構物。第一洗提異構物(269mg)係指定為(*S)。MS(ESI)：C30H34N6O4S之計算質量為574.2；m/z測得為575.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.26(dd,J=4.6,1.9Hz,1H),7.99(dd,J=7.8,1.9Hz,1H),7.35(s,1H),7.10-7.03(m,3H),6.81(s,1H),6.79(dd,J=7.8,4.6Hz,1H),6.38(s,1H),5.30(s,1H),4.70(dd,J=8.6,6.4Hz,1H),4.53-4.41(m,2H),4.16(dt,J=13.2,4.7Hz,1H),4.00(d,J=14.4Hz,1H),3.72(s,3H),3.17(dd,J=13.5,3.8Hz,1H),3.04(t,J=12.9Hz,1H),3.01-2.91(m,3H),2.76-2.68(m,1H),2.71(s,3H),2.24(s,3H),1.63-1.52(m,1H),1.42-1.30(m,1H),1,35(s,1H),1.33-1.23(m,1H)。
實例445：(*R)-3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]嗒
Figure 108129422-A0202-12-0831-1028
-6-基)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0832-1691
來自實例444所述之掌性分離之第二洗提異構物(266mg)係指定為(*R)。MS(ESI)：C30H34N6O4S之計算質量為574.2；m/z測得為575.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.27(dd,J=4.6,1.8Hz,1H),8.00(dd,J=7.8,1.9Hz,1H),7.36(s,1H),7.07(d,J=3.8Hz,3H),6.94(s,1H),6.85(s,1H),6.80(dd,J=7.8,4.6Hz,1H),6.38(s,1H),5.31(s,1H),4.71(t,J=7.5Hz,1H),4.42-4.34(m,2H),4.17(dt,J=13.2,4.8Hz,1H),4.01(d,J=14.4Hz,1H),3.73(s,3H),3.19(dd,J=13.5,3.7Hz,1H),3.10-2.92(m,4H),2.78-2.71(m,1H),2.72(s,3H),2.25(s,3H),1.63-1.57(m,2H),1.32-1.17(m,1H)。
實例446：3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0832-1692
步驟A：乙基3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5] 噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸酯。將二異丙基偶氮二羧酸酯(0.32mL,1.63mmol)在室溫下添加至乙基3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)丙酸酯(實例28、步驟C，400mg，0.99mmol)、(*S)-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物(中間物2，357mg，1.41mmol)及三苯膦(386mg,1.47mmol)於THF(11mL)中。在1小時後，添加乙酸乙酯及水，並將雙相混合物分離。用乙酸乙酯萃取水層。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併並依序用水及鹽水溶液洗滌。將有機流份用Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(洗提液：0至100%乙酸乙酯/己烷)，以提供呈白色發泡體之標題化合物(630mg,99%)。MS(ESI)：C32H36F2N6O4S之計算質量為638.3，m/z測得為639.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.29(dd,J=4.7,1.9Hz,1H),8.16(d,J=7.2Hz,1H),8.04(dd,J=7.8,1.9Hz,1H),7.24-7.06(m,3H),6.91-6.78(m,2H),4.95(dt,J=8.9,6.4Hz,1H),4.61-4.40(m,2H),4.32-4.03(m,5H),3.33-2.96(m,5H),2.83(d,J=9.5Hz,3H),2.27(d,J=10.1Hz,3H),2.04(s,2H),1.83-1.33(m,4H),1.34-1.11(m,3H)。
步驟B：3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸。將含有乙基3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸酯(630mg,0.99mmol)、1M NaOH水溶液(9.0mL,9.0mmol)、THF(9.0mL)、及乙醇(0.06mL)之混合物在室溫下攪拌隔夜。添加1M HCl水溶液直到pH為3至4。添加乙酸乙酯，並將所得雙相混合物分離。用乙酸乙酯萃取水層。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、依序用水及鹽水溶液洗滌、用Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(洗提液：0至10% MeOH/DCM)，以提供呈白色發泡體之標題化合物(595mg,99%)。MS(ESI)：C30H32F2N6O4S之計算質量為610.2，m/z測得為611.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.25(s,1H),8.29(dd,J=4.7,1.9Hz,1H),8.15(d,J=7.1Hz,1H),8.04(dd,J=7.8,1.9Hz,1H),7.25-7.09(m,3H),7.13-7.06(m,1H),6.89(dd,J=10.6,7.3Hz,1H),6.88-6.80(m,1H),5.00-4.90(m,1H),4.56-4.38(m,2H), 4.28-4.07(m,4H),3.32-3.20(m,1H),3.24-3.11(m,3H),3.10-3.00(m,1H),2.77(d,J=8.3Hz,3H),2.25(d,J=9.5Hz,3H),2.04(s,1H),1.72-1.52(m,2H),1.45-1.35(m,1H)。
實例447：(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0834-1693
3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸異構物之混合物(實例446，595mg)係藉由掌性SFC分離(固定相：Daicel Chiralpak IC 5μm 250×30mm，等位動相：62% CO2、38% MeOH(0.3% iPrNH2))，以提供二種非鏡像異構物。第一洗提異構物(297mg)係指定為(*S)。MS(ESI)：C30H32F2N6O4S之計算質量為610.2；m/z測得為611.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.16(s,1H),8.29(dd,J=4.7,1.9Hz,1H),8.15(d,J=7.1Hz,1H),8.04(dd,J=7.8,1.9Hz,1H),7.24-7.05(m,4H),6.89(dd,J=10.8,7.2Hz,1H),6.88-6.80(m,1H),4.95(q,J=8.0Hz,1H),4.57-4.38(m,2H),4.28-4.07(m,3H),3.31-3.18(m,1H),3.17(dd,J=10.9,6.7Hz,3H),3.10-3.00(m,1H),2.77(d,J=9.2Hz,3H),2.25(d,J=9.7Hz,3H),2.06(d,J=11.5Hz,1H),1.65(s,1H),1.72-1.58(m,1H),1.53(s,1H),1.44-1.32(m,1H)。
實例448：(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0835-1694
來自實例446所述之掌性分離之第二洗提異構物(298mg)係指定為(*R)。MS(ESI)：C30H32F2N6O4S之計算質量為610.2；m/z測得為611.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.21(dd,J=4.7,1.8Hz,1H),8.03(d,J=7.1Hz,1H),7.94(dd,J=7.8,1.8Hz,1H),7.11(d,J=2.9Hz,1H),7.01(s,2H),6.84-6.70(m,2H),5.23(s,1H),5.17-5.12(m,5H),4.84(s,1H),4.48-4.34(m,2H),4.17(dt,J=13.3,5.0Hz,1H),4.04(d,J=14.7Hz,1H),3.22-3.10(m,2H),3.14-3.04(m,1H),2.72(s,3H),2.16(s,3H),1.60(dd,J=11.0,5.9Hz,1H),1.59-1.43(m,1H),1.35-1.28(m,2H)。
實例449：3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0835-1695
步驟A：乙基3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸酯。將二異丙基偶氮二羧酸酯(0.45mL,2.28mmol)在室溫下添加至乙基3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)丙酸酯(實例28、步驟C，550mg，1.36mmol)、(R)-6,7,7a,8,9,10-六氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物(中間物4，457mg，1.91mmol)及三苯膦(529mg,2.02mmol)於THF(10mL)中之攪拌混合物。在1小時後，添加乙酸乙酯及水，並將雙相混合物分離。用乙酸乙酯萃取水層。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併並依序用水及鹽水溶液洗滌。將有機流份用Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(洗提液：0至100%乙酸乙酯/己烷)，以提供呈白色發泡體之標題化合物(820mg,96%)。MS(ESI)：C31H34F2N6O4S之計算質量為624.3；m/z測得為625.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.30(dt,J=4.7,1.7Hz,1H),8.20-8.12(m,1H),8.08(dd,J=7.7,1.8Hz,1H),7.18-7.05(m,3H),6.89-6.77(m,2H),4.99-4.90(m,1H),4.66-4.58(m,1H),4.42(dd,J=14.6,6.2Hz,1H),4.25-4.00(m,3H),3.75-3.58(m,2H),3.38-3.30(m,1H),3.13(dd,J=15.8,6.9Hz,1H),3.08-2.98(m,1H),2.93-2.78(m,4H),2.28(d,J=4.0Hz,3H),2.11-1.63(m,4H),1.58-1.43(m,1H),1.30-1.13(m,3H)。
步驟B：3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸。將含有乙基3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸酯(820mg,1.31mmol)、1M NaOH水溶液(12.0mL,12.0mmol)、及THF(12.0mL)之混合物在室溫下攪拌隔夜。添加1M HCl水溶液直到pH為3至4。添加乙酸乙酯，並將所得雙相混合物分離。用乙酸乙酯萃取水層。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、依序用水及鹽水溶液洗滌、用Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(洗提液：0至10% MeOH/DCM)，以提供呈白色發泡體之標題化合物(778mg,99%)。MS(ESI)：C29H30F2N6O4S之計算質 量為596.2；m/z測得為597.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.29(dt,J=4.8,1.8Hz,2H),8.14(t,J=6.5Hz,1H),8.07(dt,J=7.7,1.8Hz,1H),7.24-7.04(m,4H),6.88(dd,J=14.0,7.3Hz,1H),6.85-6.75(m,1H),4.94(dt,J=9.1,6.2Hz,1H),4.61(s,1H),4.41(dd,J=14.6,6.2Hz,1H),4.23-4.09(m,1H),3.70-3.55(m,2H),3.38-3.30(m,1H),3.19-3.08(m,1H),3.05-2.98(m,1H),2.86(td,J=12.3,3.2Hz,1H),2.76(d,J=6.5Hz,3H),2.26(d,J=5.0Hz,3H),2.07-1.93(m,1H),1.93-1.77(m,1H),1.79-1.60(m,1H),1.55-1.40(m,1H)。
實例450：(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0837-1696
3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸異構物之混合物(實例449，778mg)係藉由掌性SFC分離(固定相：Daicel Chiralpak AD-H 5μm 250×30mm，等位動相：55% CO2、45% MeOH)，以提供二種非鏡像異構物。第一洗提異構物(374mg)係指定為(*S)。MS(ESI)：C29H30F2N6O4S之計算質量為596.2；m/z測得為597.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.28(dd,J=4.8,1.8Hz,1H),8.13(d,J=7.2Hz,1H),8.06(dd,J=7.7,1.7Hz,1H),7.20(s,1H),7.17-7.05(m,4H),6.88(d,J=7.2Hz,1H),6.80(dd,J=7.8,4.8Hz,1H),4.95(dd,J=8.9,6.7Hz,1H),4.60(d,J=11.2Hz,1H),4.41(d,J=14.5Hz,1H),4.17(d,J=14.5Hz,1H),3.70(q,J=7.0Hz,1H),3.61(dd,J=10.5,4.7Hz,2H),3.29(dd,J=13.3,3.7Hz,1H), 3.15(dd,J=16.0,6.6Hz,1H),3.04(dd,J=16.0,9.0Hz,1H),2.85(t,J=12.6Hz,1H),2.77(s,3H),2.26(s,3H),1.99-1.90(m,1H),1.85-1.77(m,1H),1.49-1.38(m,1H)。
實例451：(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0838-1697
來自實例450所述之掌性分離之第二洗提異構物(389mg)係指定為(*R)。MS(ESI)：C29H30F2N6O4S之計算質量為596.2；m/z測得為597.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.28(dd,J=4.8,1.8Hz,1H),8.15(d,J=7.2Hz,1H),8.06(dd,J=7.8,1.8Hz,1H),7.20(s,1H),7.16(d,J=1.9Hz,1H),7.15-7.05(m,2H),6.91(d,J=7.2Hz,1H),6.80(dd,J=7.7,4.8Hz,1H),4.97-4.90(m,1H),4.61(s,1H),4.40(d,J=14.7Hz,1H),4.19(d,J=14.7Hz,1H),3.75-3.56(m,2H),3.46(s,1H),3.36(dd,J=13.3,3.7Hz,1H),3.16(dd,J=16.0,6.6Hz,1H),3.05(dd,J=16.0,9.0Hz,1H),2.87(t,J=12.5Hz,1H),2.76(s,3H),2.25(s,3H),2.06-1.94(m,1H),1.92-1.83(m,1H),1.74(qt,J=11.9,7.0Hz,1H),1.50(dd,J=13.5,5.9Hz,1H)。
實例452：3-(3-((10,10-二氟-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0839-1698
步驟A：三級丁基2-(((2-氯吡啶)-3-磺醯胺基)甲基)-5,5-二氟哌啶-1-羧酸酯。將碳酸鉀(145mg,1.05mmol)添加至三級丁基2-(胺甲基)-5,5-二氟哌啶-1-羧酸酯(250mg,0.99mmol)於THF(3.37mL)及H2O(0.67mL)中之混合物。接著添加2-氯吡啶-3-磺醯氯(212mg,0.99mmol)，並將混合物在室溫下攪拌6.5小時。將混合物在減壓下濃縮至乾，並分配在乙酸乙酯與水之間。用乙酸乙酯萃取水層。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、用無水MgSO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(洗提液：0至100%乙酸乙酯/己烷)，以提供呈白色固體之標題化合物(400mg,94%)。MS(ESI)：C16H22ClF2N3O4S之計算質量為425.1；m/z測得為426.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.57(dd,J=4.7,1.9Hz,1H),8.39(dd,J=7.8,1.9Hz,1H),7.45(dd,J=7.8,4.8Hz,1H),6.17(s,1H),4.40-4.30(m,1H),3.34-3.25(m,1H),3.05(dt,J=13.4,5.7Hz,2H),2.10-1.80(m,4H),1.79-1.70(m,1H),1.47(s,9H)。
步驟B：10,10-二氟-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物。將20% TFA於DCM(3.27mL,42.8mol)中之溶液添加至三級丁基2-(((2-氯吡啶)-3-磺醯胺基)甲基)-5,5-二氟哌啶-1-羧酸酯(400mg,0.94mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌2.5小時，接著在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(洗提液：0至100%乙酸乙酯/己烷)，以提供標題化合物(250mg,92%)。MS(ESI)：C11H13F2N3O2S之計算質量為289.0，m/z測得為290.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.24(dd,J=4.5,1.8Hz,1H),7.87(dt,J=7.8,1.3Hz,1H),6.82(dd,J=7.9,4.6Hz,1H),5.83-5.75 (m,1H),4.68-4.60(m,1H),4.33(dq,J=10.6,5.2Hz,1H),3.65-3.32(m,3H),2.27-1.96(m,3H),1.77-1.63(m,1H)。
步驟C：乙基3-(3-((10,10-二氟-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯。將二異丙基偶氮二羧酸酯(0.28mL,1.42mmol)在室溫下添加至乙基3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(中間物25，364mg，0.84mmol)、10,10-二氟-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物(250mg,0.86mmol)、及三苯膦(336mg,1.28mmol)於THF(9.8mL)中之攪拌混合物。在1小時後，添加乙酸乙酯及水，並將雙相混合物分離。用乙酸乙酯萃取水層。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併並依序用水及鹽水溶液洗滌。將有機流份用Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(洗提液：0至100%乙酸乙酯/己烷)，以提供呈白色發泡體之標題化合物(500mg,84%)。MS(ESI)：C32H33F5N6O4S之計算質量為692.2，m/z測得為693.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.34(dd,J=4.6,1.8Hz,1H),8.09-8.00(m,2H),7.20-7.08(m,3H),7.01-6.90(m,2H),4.98-4.89(m,1H),4.68-4.61(m,1H),4.50(d,J=14.6Hz,1H),4.37-4.02(m,4H),3.69-3.58(m,1H),3.36-2.96(m,4H),2.83(d,J=2.3Hz,3H),2.27(d,J=6.6Hz,1H),2.14-1.93(m,5H),1.69-1.55(m,1H),1.30-1.13(m,3H)。
步驟D：3-(3-((10,10-二氟-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。將含有乙基3-(3-((10,10-二氟-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(500mg,0.72mmol)、1M NaOH水溶液(6.7mL,9.0mmol)、及THF(6.7mL)之混合物在室溫下攪拌隔夜。添加1M HCl水溶液直到pH為3至4。添加乙酸乙酯，並將所得雙相混合物分離。用乙酸乙酯萃取水層。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、依序用水及鹽水溶液洗滌、用Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(洗提液：0至10% MeOH/DCM)，以提供呈白色發泡體之標題化合物(458mg,95%)。MS(ESI)：C30H29F5N6O4S之 計算質量為664.2；m/z測得為665.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.33(dd,J=4.7,1.8Hz,1H),8.09(dt,J=7.8,1.7Hz,1H),8.03(d,J=7.2Hz,1H),7.18-7.04(m,3H),7.01-6.89(m,2H),4.97-4.88(m,1H),4.60(td,J=12.5,5.8Hz,1H),4.48(d,J=14.8Hz,1H),4.32-4.07(m,2H),3.69-3.58(m,1H),3.29-3.25(m,1H),3.24-3.09(m,2H),3.05(dt,J=16.3,8.5Hz,1H),2.77(s,3H),2.26(d,J=6.4Hz,3H),2.04(s,3H),1.65-1.55(m,1H),1.26(t,J=7.1Hz,1H)。
實例453：(*S)-3-(3-(((*S)-10,10-二氟-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0841-1699
3-(3-((10,10-二氟-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-t][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸之4種非鏡像異構物之混合物(實例452，458mg)係使用二種掌性分離方法分離。4種非鏡像異構物之混合物起初係經掌性分離方法V處理：掌性SFC(固定相：Chiralpak AD-H 5μm 250×30mm，等位動相：60% CO2、40% iPrOH)，以提供實例455及實例456及二種剩餘非鏡像異構物之混合物(實例453及實例454)。實例453及實例454之混合物後續使用掌性分離方法VI分離：掌性SFC(固定相：Lux纖維素-45μm 250×21.2mm，動相：70% CO2、30% EtOH)，以提供實例453及實例454。掌性分離方法、洗提順序、及指定立體化學係製表於下表5。當立體化學組態寫為例如(*S,*R)時，第一組態(*S)對應在3-丙酸碳處之組態，且第二組態(*R)對應在磺內醯胺處之立體化學。(*S)-3-(3-(((*S)-10,10-二氟-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫- 6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸(實例453，78mg)之特徵如下：MS(ESI)：C30H29F5N6O4S之計算質量為664.2；m/z測得為665.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.27(dd,J=4.7,1.8Hz,1H),8.03(dd,J=7.8,1.8Hz,1H),7.95(d,J=7.2Hz,1H),7.14-6.98(m,3H),6.90-6.82(m,2H),4.96(s,1H),4.85(dd,J=8.9,6.8Hz,1H),4.56(d,J=12.5Hz,1H),4.42(d,J=14.8Hz,1H),4.19-4.13(m,1H),4.10(d,J=14.8Hz,1H),3.69-3.55(m,1H),3.25(dd,J=13.4,3.7Hz,1H),3.13-3.01(m,2H),2.98(dd,J=16.1,9.0Hz,1H),2.72(s,2H),2.19(s,3H),1.97-1.84(m,3H),1.20-1.07(m,2H)。
Figure 108129422-A0202-12-0842-1700
實例454：(*S)-3-(3-(((*R)-10,10-二氟-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0842-1701
標題化合物(84mg)係如實例453及表5所述獲得。MS(ESI)：C30H29F5N6O4S之計算質量為664.2；m/z測得為665.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.35(dd,J=4.7,1.8Hz,1H),8.11(dd,J=7.8,1.8Hz,1H),8.03(d,J=7.2Hz,1H),7.23-7.11(m,2H),7.11(dd,J=7.8,2.0Hz,1H),7.00-6.88(m,2H),4.94(dd,J=8.9,6.8Hz,1H),4.66-4.57(m,1H),4.50(d,J=14.6Hz,1H),4.28-4.22m,1H),4.19(d,J=14.6Hz,1H),3.78-3.63(m,1H),3.29(dd,J=13.4,3.7Hz,1H),3.24-3.10(m,2H),3.05(dd,J=16.1,9.0Hz,1H),2.80(s,3H),2.28(s,3H),2.08-2.00(m,3H),1.62(dt,J=9.9,5.4Hz,1H),1.29-1.19(m,1H)。
實例455：(*R)-3-(3-(((*S)-10,10-二氟-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0843-1702
標題化合物(84mg)係如實例453及表5所述獲得。MS(ESI)：C30H29F5N6O4S之計算質量為664.2；m/z測得為665.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.26(dd,J=4.7,1.8Hz,1H),8.02(dd,J=7.8,1.8Hz,1H),7.93(d,J=7.1Hz,1H),7.18-6.93(m,3H),6.86(dd,J=7.7,4.7Hz,2H),4.84(t,J=7.8Hz,1H),4.52(dd,J=12.2,4.5Hz,1H),4.41(d,J=14.7Hz,1H),4.19-4.13(m,1H),4.10(d,J=14.7Hz,1H),3.67-3.54(m,1H),3.22(dd,J=13.4,3.7Hz,1H),3.11(t,J=12.8Hz,1H),3.04(dd,J=15.9,6.7Hz,1H),2.92(dd,J=15.9,8.9Hz,1H),2.71(s,3H),2.19(s,3H),1.99-1.92(m,3H),1.53(dd,J=12.3,7.6Hz,1H),1.22-1.13(m,1H)。
實例456：(*R)-3-(3-(((*R)-10,10-二氟-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0844-1703
標題化合物(97mg)係如實例453及表5所述獲得。MS(ESI)：C30H29F5N6O4S之計算質量為664.2；m/z測得為665.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.35(dd,J=4.7,1.8Hz,1H),8.09(dd,J=7.8,1.8Hz,1H),8.01(d,J=7.1Hz,1H),7.21-7.16(m,1H),7.16-7.06(m,2H),6.99-6.90(m,2H),4.91(t,J=7.7Hz,1H),4.63(d,J=11.7Hz,1H),4.48(d,J=14.9Hz,1H),4.29-4.22(m,1H),4.18(d,J=14.9Hz,1H),3.76-3.63(m,1H),3.35(dd,J=13.4,3.7Hz,1H),3.17(t,J=12.9Hz,1H),3.07(dd,J=16.0,6.5Hz,1H),2.97(dd,J=15.9,8.6Hz,1H),2.79(s,3H),2.25(s,3H),2.03(d,J=9.1Hz,3H),1.61(d,J=10.2Hz,1H),1.29-1.02(m,1H)。
實例457：3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧橋-7a,8,10,11-四氫-[1,4]
Figure 108129422-A0202-12-0844-1029
并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0845-1704
步驟A：乙基3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧橋-7a,8,10,11-四氫-[1,4]
Figure 108129422-A0202-12-0845-1030
并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸酯。將二異丙基偶氮二羧酸酯(0.45mL,2.28mmol)在室溫下添加至乙基3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)丙酸酯(實例28、步驟C，550mg，1.36mmol)、(*R)-6,7,7a,8,10,11-六氫-[1,4]
Figure 108129422-A0202-12-0845-1031
并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物(中間物14，488mg，1.91mmol)及三苯膦(529mg,2.02mmol)於THF(10mL)中之攪拌混合物。在1小時後，添加乙酸乙酯及水，並將雙相混合物分離。用乙酸乙酯萃取水層。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併並依序用水及鹽水洗滌。將有機流份用Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(洗提液：0至100%乙酸乙酯/己烷)，以提供呈白色發泡體之標題化合物(850mg,97%)。MS(ESI)：C31H34F2N6O5S之計算質量為640.2；m/z測得為641.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.29-8.25(m,1H),8.13(t,J=6.8Hz,1H),8.05(dt,J=7.9,2.0Hz,1H),7.76-7.42(m,2H),7.33-7.03(m,4H),6.94-6.71(m,2H),4.97-4.91(m,1H),4.59-4.53(m,1H),4.49-4.35(m,1H),4.27(dd,J=14.7,2.9Hz,2H),4.16-4.01(m,3H),3.79-3.67(m,2H),3.67-3.50(m,2H),3.17-3.10(m,1H),3.03-2.93(m,1H),2.81(d,J=10.0Hz,3H),2.20(d,J=7.3Hz,3H),1.15(td,J=7.1,0.9Hz,3H)。
步驟B：3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧橋-7a,8,10,11-四氫-[1,4]
Figure 108129422-A0202-12-0845-1032
并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸。將含有乙基3-(3-(二氟甲基)-8-甲基- [1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧橋-7a,8,10,11-四氫-[1,4]
Figure 108129422-A0202-12-0846-1033
并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸酯(850mg,1.33mmol)、1M NaOH水溶液(12mL,12mmol)、及THF(12mL)之混合物在室溫下攪拌隔夜。添加1M HCl水溶液直到pH為3至4。添加乙酸乙酯，並將所得雙相混合物分離。用乙酸乙酯萃取水層。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、依序用水及鹽水溶液洗滌、用Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(洗提液：0至10% MeOH/DCM)，以提供呈白色發泡體之標題化合物(800mg,98%)。MS(ESI)：C29H30F2N6O5S之計算質量為612.2；m/z測得為613.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 10.26(s,1H),8.33-8.27(m,1H),8.20(d,J=7.2Hz,1H),8.10-8.06(m,1H),7.29-7.19(m,1H),7.18-7.06(m,2H),7.01-6.83(m,3H),4.99-4.88(m,1H),4.57-4.39(m,2H),4.40-4.25(m,2H),4.17-4.07(m,1H),3.80-3.53(m,4H),3.33-3.04(m,3H),3.05-2.98(m,1H),2.78(s,1H),2.71(s,2H),2.19(d,J=2.7Hz,3H)。
實例458：(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧橋-7a,8,10,11-四氫-[1,4]
Figure 108129422-A0202-12-0846-1034
并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0846-1705
3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧橋-7a,8,10,11-四氫-[1,4]
Figure 108129422-A0202-12-0846-1035
并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸異構物之混合物(實例457，800mg)係藉由掌性SFC分離(固定相：Chiralpak AD-H 5μm 250×30mm，等位動相：60% CO2、40% iPrOH)，以提供二種非鏡像異構物。第一洗提異構物(331mg)係指定為(*S)。MS(ESI)：C29H30F2N6O5S之計算質量為612.2；m/z測得為613.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.33(dd,J=4.7,1.8Hz,1H),8.21-8.07(m,2H),7.28-7.07(m,4H),6.96-6.83(m,2H),4.98(t,J=7.9Hz,1H),4.58(d,J=12.6Hz,1H),4.50-4.30(m,3H),3.83(d,J=10.0Hz,1H),3.76(q,J=7.1Hz,1H),3.74-3.58(m,4H),3.30(dd,J=13.0,3.9Hz,1H),3.24-3.07(m,2H),3.02(dd,J=15.7,7.9Hz,1H),2.82(s,3H),2.22(s,3H)。
實例459：(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧橋-7a,8,10,11-四氫-[1,4]
Figure 108129422-A0202-12-0847-1036
并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0847-1706
來自實例458所述之掌性分離之第二洗提異構物(372mg)係指定為(*R)。MS(ESI)：C29H30F2N6O5S之計算質量為612.2；m/z測得為613.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.22(dd,J=4.6,1.9Hz,1H),8.09-7.96(m,2H),7.15-6.96(m,4H),6.85-6.72(m,2H),4.87(t,J=7.9Hz,1H),4.65(s,1H),4.49-4.43(m,1H),4.33(d,J=14.4Hz,1H),4.30-4.18(m,2H),3.76-3.63(m,1H),3.66-3.52(m,2H),3.50(d,J=12.5Hz,2H),3.20(dd,J=13.1,4.0Hz,1H),3.05(qd,J=9.3,8.8,4.6Hz,2H),2.90(dd,J=15.6,8.0Hz,1H),2.71(s,3H),2.11(s,3H)。
實例460：3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧橋-7a,8,10,11-四氫-[1,4]
Figure 108129422-A0202-12-0847-1037
并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0848-1707
步驟A：乙基3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧橋-7a,8,10,11-四氫-[1,4]
Figure 108129422-A0202-12-0848-1038
并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸酯。將二異丙基偶氮二羧酸酯(0.45mL,2.28mmol)在室溫下添加至乙基3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)丙酸酯(實例28、步驟C，500mg，1.24mmol)、(*S)-6,7,7a,8,10,11-六氫-[1,4]
Figure 108129422-A0202-12-0848-1039
并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物(中間物13，444mg，1.74mmol)及三苯膦(481mg,1.83mmol)於THF(8.7mL)中之攪拌混合物。在1小時後，添加乙酸乙酯及水，並將雙相混合物分離。用乙酸乙酯萃取水層。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併並依序用水及鹽水溶液洗滌。將有機流份用Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(洗提液：0至100%乙酸乙酯/己烷)，以提供呈白色發泡體之標題化合物(780mg,98%)。MS(ESI)：C31H34F2N6O5S之計算質量為640.2；m/z測得為641.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.25-8.21(m,1H),8.10(t,J=6.8Hz,1H),8.00(dt,J=7.8,2.1Hz,1H),7.66-7.58(m,1H),7.43-7.38(m,1H),7.17-7.02(m,3H),6.85-6.73(m,2H),4.94-4.85(m,1H),4.55-4.50(m,1H),4.43-4.31(m,1H),4.27-4.23(m,1H),4.09-3.98(m,3H),3.73-3.44(m,4H),3.34-3.19(m,1H),3.14-3.04(m,1H),2.99-2.93(m,1H),2.77(d,J=11.0Hz,2H),2.16(d,J=8.1Hz,2H),1.98(s,3H),1.19(t,J=7.1Hz,3H)。
步驟B：3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧橋-7a,8,10,11-四氫-[1,4]
Figure 108129422-A0202-12-0848-1040
并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻 二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸。將含有乙基3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧橋-7a,8,10,11-四氫-[1,4]
Figure 108129422-A0202-12-0849-1041
并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸酯(780mg,1.22mmol)、1M NaOH水溶液(11mL,11mmol)、及THF(11mL)之混合物在室溫下攪拌隔夜。添加1M HCl水溶液直到pH為3至4。添加乙酸乙酯，並將所得雙相混合物分離。用乙酸乙酯萃取水層。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、依序用水及鹽水溶液洗滌、用Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(洗提液：0至10% MeOH/DCM)，以提供呈白色發泡體之標題化合物(720mg,97%)。MS(ESI)：C29H30F2N6O5S之計算質量為612.2；m/z測得為613.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 10.61(s,1H),8.33-8.30(m,1H),8.20(d,J=7.2Hz,1H),8.08-8.04(m,1H),7.28-7.19(m,1H),7.18-7.06(m,2H),6.96-6.83(m,2H),4.99-4.88(m,1H),4.63(dt,J=12.6,3.6Hz,1H),4.56-4.24(m,4H),4.10(dt,J=11.2,3.5Hz,1H),3.79-3.52(m,4H),3.28-3.20(m,1H),3.26-3.17(m,1H),3.19-3.12(m,1H),2.78(s,1H),2.71(s,3H),2.19(d,J=2.7Hz,3H)。
實例461：(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧橋-7a,8,10,11-四氫-[1,4]
Figure 108129422-A0202-12-0849-1042
并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0849-1708
3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧橋-7a,8,10,11-四氫-[1,4]
Figure 108129422-A0202-12-0849-1043
并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸異構物之混合物(實例460，720mg)係藉 由掌性SFC分離(固定相：Chiralpak AD-H 5μm 250×30mm，等位動相：60% CO2、40% iPrOH)，以提供二種非鏡像異構物。第一洗提異構物(331mg)係指定為(*S)。MS(ESI)：C29H30F2N6O5S之計算質量為612.2；m/z測得為613.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.34(dd,J=4.6,1.8Hz,1H),8.23(d,J=7.2Hz,1H),8.11(dd,J=7.8,1.9Hz,1H),7.31(d,J=2.0Hz,1H),7.17-7.09(m,1H),7.03-6.89(m,3H),4.94(dd,J=9.8,6.0Hz,1H),4.73-4.63(m,1H),4.59(s,2H),4.56-4.46(m,2H),4.33(d,J=13.9Hz,1H),4.18(dt,J=11.4,3.3Hz,1H),3.84-3.66(m,4H),3.32(dd,J=13.4,4.0Hz,1H),3.27-3.21(m,1H),3.13(dd,J=14.6,9.8Hz,1H),2.98(dd,J=14.6,6.1Hz,1H),2.75(s,3H),2.22(s,3H)。
實例462：(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧橋-7a,8,10,11-四氫-[1,4]
Figure 108129422-A0202-12-0850-1044
并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0850-1709
來自實例461所述之掌性分離之第二洗提異構物(386mg)係指定為(*R)。MS(ESI)：C29H30F2N6O5S之計算質量為612.2；m/z測得為613.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.23(dd,J=4.6,1.9Hz,1H),8.12(d,J=7.1Hz,1H),8.00(dd,J=7.8,1.8Hz,1H),7.22-7.12(m,2H),7.07-6.99(m,1H),6.90(dd,J=7.8,2.0Hz,1H),6.87-6.78(m,2H),4.98(s,1H),4.84(dd,J=9.5,6.3Hz,1H),4.61-4.51(m,1H),4.39-4.35(m,2H),4.22(d,J=14.0Hz,1H),4.09-3.90(m,1H),3.72-3.55(m,4H),3.21(dd,J=13.3,4.0Hz,1H),3.16-3.11(m,1H),3.04(dd,J=14.8,9.6Hz,1H),2.89(dd,J=14.8,6.3Hz,1H),2.64(s,3H),2.11(s,3H)。
實例463：3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((R)-4-乙基-1,1-二氧橋-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0851-1710
步驟A：乙基3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((R)-4-乙基-1,1-二氧橋-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸酯。將二異丙基偶氮二羧酸酯(0.41mL,2.07mmol)在室溫下添加至乙基3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)丙酸酯(實例28、步驟C，500mg，1.24mmol)、(R)-4-乙基-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯1,1-二氧化物(中間物91，397mg，1.74mmol)及三苯膦(529mg,2.02mmol)於THF(8.7mL)中之攪拌混合物。在1小時後，添加乙酸乙酯及水，並將雙相混合物分離。用乙酸乙酯萃取水層。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併並依序用水及鹽水溶液洗滌。將有機流份用Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(洗提液：0至100%乙酸乙酯/己烷)，以提供呈白色發泡體之標題化合物(730mg,96%)。MS(ESI)：C30H33F2N5O5S之計算質量為613.2；m/z測得為614.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.46(dt,J=4.6,2.2Hz,1H),8.25-8.20(m,1H),8.14(dd,J=7.3,3.0Hz,1H),7.58-7.37(m,1H),7.31-7.22(m,1H),6.83(dd,J=7.3,1.0Hz,1H),4.96-4.91(m,1H),4.43(dt,J=14.3,9.2Hz,2H),4.15-4.01(m,3H),3.58-3.52(m,1H),3.16-3.10(m,2H),3.00-2.95(m,1H),2.80(d,J=2.0Hz,3H),2.39(d,J=10.8Hz,1H),2.29(d,J=1.4Hz,3H), 2.02(s,1H),1.80-1.64(m,1H),1.56-1.51(m,1H),1.24(t,J=7.2Hz,1H),1.15(td,J=7.1,2.2Hz,3H),1.00(dt,J=26.7,7.4Hz,3H)。
步驟B：3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((R)-4-乙基-1,1-二氧橋-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸。將含有乙基3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((R)-4-乙基-1,1-二氧橋-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸酯(750mg,1.22mmol)、1M NaOH水溶液(11mL,11mmol)、及THF(11mL)之混合物在室溫下攪拌隔夜。添加1M HCl水溶液直到pH為3至4。添加乙酸乙酯，並將所得雙相混合物分離。用乙酸乙酯萃取水層。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、依序用水及鹽水溶液洗滌、用Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(洗提液：0至10% MeOH/DCM)，以提供呈白色發泡體之標題化合物(650mg,91%)。MS(ESI)：C28H29F2N5O5S之計算質量為585.6；m/z測得為586.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 9.99(s,1H),8.47(dt,J=4.9,1.9Hz,1H),8.27-8.21(m,1H),8.15(dd,J=7.1,5.0Hz,1H),7.33-7.24(m,1H),7.24-7.10(m,3H),7.13-7.06(m,1H),6.91(dd,J=7.3,2.6Hz,1H),4.95(dt,J=8.8,6.3Hz,1H),4.43(t,J=14.4Hz,2H),4.07(dd,J=14.4,9.6Hz,1H),3.59-3.51(m,1H),3.23-3.14(m,1H),3.17-3.10(m,1H),3.09-3.02(m,1H),2.75(d,J=4.8Hz,3H),2.29(s,3H),1.73-1.58(m,1H),1.49-1.41(m,1H),1.00-0.91(m,2H),0.91(d,J=7.4Hz,1H)。
實例464：(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((R)-4-乙基-1,1-二氧橋-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0853-1711
3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((R)-4-乙基-1,1-二氧橋-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸異構物之混合物(實例463，650mg)係藉由掌性SFC分離(固定相：Chiralpak AD-H 5μm 250×30mm，等位動相：55% CO2、45% EtOH)，以提供二種非鏡像異構物。第一洗提異構物(313mg)係指定為(*S)。MS(ESI)：C28H29F2N5O5S之計算質量為585.6；m/z測得為586.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.48(s,1H),8.25(dd,J=7.7,2.0Hz,1H),8.14(d,J=7.2Hz,1H),7.29(q,J=7.1Hz,2H),7.22-7.07(m,3H),6.88(d,J=7.2Hz,1H),4.95(t,J=7.7Hz,1H),4.47-4.38(m,2H),4.12(d,J=14.4Hz,1H),3.73(q,J=7.0Hz,1H),3.58(dd,J=14.9,10.9Hz,1H),3.21-3.13(m,2H),3.04(dd,J=15.8,8.7Hz,1H),2.77(s,3H),2.30(s,3H),1.69(dt,J=14.7,7.5Hz,1H),1.55-1.51(m,1H),0.99(t,J=7.3Hz,3H)。
實例465：(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((R)-4-乙基-1,1-二氧橋-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0854-1712
來自實例464所述之掌性分離之第二洗提異構物(297mg)係指定為(*R)。MS(ESI)：C28H29F2N5O5S之計算質量為585.6；m/z測得為586.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 9.99(s,1H),8.47(dt,J=4.9,1.9Hz,1H),8.27-8.21(m,1H),8.15(dd,J=7.1,5.0Hz,1H),7.33-7.24(m,1H),7.24-7.10(m,3H),7.13-7.06(m,1H),6.91(dd,J=7.3,2.6Hz,1H),4.95(dt,J=8.8,6.3Hz,1H),4.43(t,J=14.4Hz,2H),4.07(dd,J=14.4,9.6Hz,1H),3.59-3.52(m,1H),3.23-3.14(m,1H),3.17-3.10(m,1H),3.09-3.02(m,1H),2.75(d,J=4.8Hz,3H),2.29(s,3H),1.73-1.58(m,1H),1.49-1.43(m,1H),1.00-0.91(m,2H),0.91(d,J=7.4Hz,1H)。
實例466：3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1,1-二氧橋螺[苯并[b][1,4,5]氧雜噻氮呯-4,3'-氧呾]-2(3H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0854-1713
步驟A：乙基3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1,1-二氧橋螺[苯并[b][1,4,5]氧雜噻氮呯-4,3'-氧呾]-2(3H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸酯。將二異丙基偶氮二羧酸酯(0.33mL,1.66mmol)在室溫下添加 至乙基3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)丙酸酯(實例28、步驟C，400mg，0.99mmol)、2,3-二氫螺[苯并[b][1,4,5]氧雜噻氮呯-4,3'-氧呾]1,1-二氧化物(中間物7，335mg，1.39mmol)及三苯膦(385mg,1.47mmol)於THF(7.0mL)中。在1小時後，添加乙酸乙酯及水，並將雙相混合物分離。用乙酸乙酯萃取水層。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併並依序用水及鹽水溶液洗滌。將有機流份用Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(洗提液：0至100%乙酸乙酯/己烷)，以提供呈白色發泡體之標題化合物(550mg,89%)。MS(ESI)：C31H32F2N4O6S之計算質量為626.2；m/z測得為627.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.12(d,J=7.2Hz,1H),7.82(dt,J=7.8,1.9Hz,1H),7.54(td,J=7.7,1.7Hz,1H),7.40-7.23(m,3H),7.19-7.05(m,4H),6.82(d,J=7.2Hz,1H),4.93(t,J=7.9Hz,1H),4.57(dd,J=10.6,7.6Hz,2H),4.30-4.21(m,3H),4.13-3.99(m,2H),3.76-3.63(m,2H),3.12(dd,J=15.8,7.1Hz,1H),3.00(dd,J=15.8,8.6Hz,1H),2.79(s,3H),2.24(s,3H),1.14(td,J=7.1,1.7Hz,3H)。
步驟B：3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1,1-二氧橋螺[苯并[b][1,4,5]氧雜噻氮呯-4,3'-氧呾]-2(3H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸。將含有乙基3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1,1-二氧橋螺[苯并[b][1,4,5]氧雜噻氮呯-4,3'-氧呾]-2(3H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸酯(550mg,0.88mmol)、1M NaOH水溶液(8.1mL,8.1mmol)、及THF(8.1mL)之混合物在室溫下攪拌隔夜。添加1M HCl水溶液直到pH為3至4。添加乙酸乙酯，並將所得雙相混合物分離。用乙酸乙酯萃取水層。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、依序用水及鹽水溶液洗滌、用Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(洗提液：0至10% MeOH/DCM)，以提供呈白色發泡體之標題化合物(500mg,95%)。MS(ESI)：C29H28F2N4O6S之計算質量為598.2；m/z測得為599.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.51(s,1H),8.07(d,J=7.2Hz,1H),7.77(dd,J=7.8,1.7Hz,1H),7.59-7.42(m,3H),7.35(td,J=7.6,3.0Hz,1H),7.25-7.18(m,1H),7.15-6.98(m,1H),6.83(d,J=7.3Hz,1H),4.83(t,J=7.9Hz,1H),4.54(dd,J=9.5,7.6Hz,2H),4.33(d,J=14.4Hz,1H),4.24-4.14(m,3H),4.04(q,J=7.1Hz,1H), 3.70(d,J=15.2Hz,1H),3.61(d,J=15.2Hz,1H),3.05(dd,J=15.3,8.4Hz,1H),2.93(dd,J=15.2,7.4Hz,1H),2.63(s,3H),2.18(s,3H)。
實例467：(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1,1-二氧橋螺[苯并[b][1,4,5]氧雜噻氮呯-4,3'-氧呾]-2(3H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0856-1714
3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1,1-二氧橋螺[苯并[b][1,4,5]氧雜噻氮呯-4,3'-氧呾]-2(3H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸異構物之混合物(實例466，500mg)係藉由掌性SFC分離(固定相：Chiralpak AD-H 5μm 250×30mm，等位動相：55% CO2、45% EtOH)，以提供二種鏡像異構物。第一洗提異構物(199mg)進一步藉由製備型LC純化(固定相：不規則裸矽石24g，動相：梯度90% DCM、10% MeOH至85% DCM、15% MeOH)，以提供指定為(*S)之異構物(172mg)。MS(ESI)：C29H28F2N4O6S之計算質量為598.2；m/z測得為599.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.14(d,J=7.2Hz,1H),7.86(d,J=7.8Hz,1H),7.57(t,J=7.8Hz,1H),7.39-7.26(m,3H),7.21(d,J=9.1Hz,1H),7.11(d,J=8.8Hz,1H),7.02(d,J=7.8Hz,1H),6.88(d,J=7.1Hz,1H),4.86(d,J=8.4Hz,1H),4.64(s,2H),4.42(d,J=14.6Hz,1H),4.27(d,J=13.4Hz,3H),3.80(d,J=15.4Hz,1H),3.76-3.68(m,1H),3.06(s,1H),2.93(s,1H),2.69(s,3H),2.25(s,3H)。
實例468：(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1,1-二氧橋螺[苯并[b][1,4,5]氧雜噻氮呯-4,3'-氧呾]-2(3H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0857-1715
來自實例467所述之掌性分離之第二洗提異構物(209mg)係指定為(*R)。MS(ESI)：C29H28F2N4O6S之計算質量為598.6；m/z測得為599.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.18(d,J=7.2Hz,1H),7.88(dd,J=7.8,1.7Hz,1H),7.58(td,J=7.8,1.7Hz,1H),7.38(dd,J=8.1,1.1Hz,1H),7.33(dd,J=7.6,1.2Hz,1H),7.33-7.07(m,3H),7.04(dd,J=7.9,1.9Hz,1H),6.93(d,J=7.3Hz,1H),4.90(t,J=8.0Hz,1H),4.67(t,J=8.0Hz,2H),4.48(d,J=14.3Hz,1H),4.34-4.23(m,3H),3.82(d,J=15.3Hz,1H),3.76-3.69(m,1H),3.12(dd,J=14.9,9.1Hz,1H),3.01(dd,J=14.9,6.8Hz,1H),2.72(s,3H),2.28(s,3H)。
實例469：3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1',1'-二氧橋螺[氧呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0857-1716
步驟A：乙基3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1',1'-二氧橋螺[氧呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基) 甲基)-4-甲基苯基)丙酸酯。將二異丙基偶氮二羧酸酯(0.33mL,1.66mmol)在室溫下添加至乙基3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)丙酸酯(實例28、步驟C，400mg，0.99mmol)、2',3'-二氫螺[氧呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1',1’-二氧化物(中間物59，337mg，1.39mmol)及三苯膦(385mg,1.47mmol)於THF(7.0mL)中之攪拌混合物。在1小時後，添加乙酸乙酯及水，並將雙相混合物分離。用乙酸乙酯萃取水層。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併並依序用水及鹽水溶液洗滌。將有機流份用Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(洗提液：0至100%乙酸乙酯/己烷)，以提供呈白色發泡體之標題化合物(540mg,87%)。MS(ESI)：C30H31F2N5O6S之計算質量為627.2；m/z測得為628.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.47(dd,J=4.8,1.9Hz,1H),8.14(dd,J=7.6,1.9Hz,1H),8.07(d,J=7.2Hz,1H),7.63-7.53(m,2H),7.50-7.32(m,3H),7.30-7.18(m,1H),7.14-6.98(m,4H),6.76(d,J=7.2Hz,1H),4.87(t,J=7.9Hz,1H),4.64(dd,J=7.6,6.2Hz,2H),4.37-4.23(m,2H),3.77-3.63(m,1H),3.06(dd,J=15.8,7.2Hz,1H),2.94(dd,J=15.8,8.6Hz,1H),2.74(s,3H),2.18(s,3H),1.09(t,J=7.1Hz,3H)。
步驟B：3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1',1'-二氧橋螺[氧呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸。將含有乙基3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1',1'-二氧橋螺[氧呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸酯(540mg,0.86mmol)、1M NaOH水溶液(8mL,8mmol)、及THF(8mL)之混合物在室溫下攪拌隔夜。添加1M HCl水溶液直到pH為3至4。添加乙酸乙酯，並將所得雙相混合物分離。用乙酸乙酯萃取水層。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、依序用水及鹽水溶液洗滌、用Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(洗提液：0至10% MeOH/DCM)，以提供呈白色發泡體之標題化合物(480mg,93%)。MS(ESI)：C28H27F2N5O6S之計算質量為599.2；m/z測得為600.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 10.58(s,1H),8.52(dd,J=4.9,1.9Hz,1H),8.21(dd,J=7.7,1.9Hz,1H),8.15(d,J=7.2Hz,1H),7.36-7.29(m,1H),7.22-7.02(m,4H),6.92(d,J=7.3Hz,1H),4.93(t,J=7.9Hz,1H),4.67(t,J=7.7 Hz,2H),4.43(d,J=14.5Hz,1H),4.36-4.25(m,3H),3.84(d,J=15.1Hz,1H),3.75(d,J=15.1Hz,1H),3.15(dd,J=15.5,8.1Hz,1H),3.03(dd,J=15.5,7.7Hz,1H),2.71(s,3H),2.24(s,3H)。
實例470：(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1',1'-二氧橋螺[氧呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0859-1717
3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1',1'-二氧橋螺[氧呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸異構物之混合物(實例469，480mg)係藉由掌性SFC分離(固定相：Chiralpak AD-H 5μm 250×30mm，等位動相：55% CO2、45% EtOH)，以提供二種鏡像異構物。第一洗提異構物(223mg)進一步藉由製備型LC純化(固定相：不規則裸矽石24g，動相：梯度90% DCM、10% MeOH至85% DCM、15% MeOH)，以提供指定為(*S)之異構物(213mg)。MS(ESI)：C28H27F2N5O6S之計算質量為599.2；m/z測得為600.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.45(dd,J=5.1,1.9Hz,1H),8.14(dd,J=7.7,2.0Hz,1H),8.06(d,J=7.1Hz,1H),7.29-7.16(m,1H),7.13(d,J=10.7Hz,1H),7.03(t,J=8.3Hz,1H),6.97(d,J=7.9Hz,1H),6.81(d,J=7.2Hz,1H),5.22(s,1H),4.82(t,J=8.0Hz,1H),4.61(t,J=6.8Hz,2H),4.35(d,J=14.6Hz,1H),4.30-4.23(m,3H),3.77(d,J=15.3Hz,1H),3.70(d,J=15.2Hz,1H),3.00(s,1H),2.88(s,1H),2.62(s,3H),2.16(s,3H)。
實例471：(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1',1'-二氧橋螺[氧呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0860-1718
來自實例470所述之掌性分離之第二洗提異構物(202mg)係指定為(*R)。MS(ESI)：C28H27F2N5O6S之計算質量為599.2；m/z測得為600.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.56(dd,J=5.0,1.9Hz,1H),8.25(dd,J=7.7,1.9Hz,1H),8.19(d,J=7.2Hz,1H),7.39-7.31(m,1H),7.23(s,1H),7.21-7.10(m,1H),7.05(dd,J=7.8,1.9Hz,1H),6.93(d,J=7.3Hz,1H),4.95-4.87(m,1H),4.76(dd,J=10.3,7.7Hz,2H),4.52(d,J=14.2Hz,1H),4.41-4.31(m,3H),3.89(d,J=15.3Hz,1H),3.83-3.68(m,2H),3.13(dd,J=15.0,9.2Hz,1H),3.01(dd,J=15.0,6.7Hz,1H),2.73(s,3H),2.27(s,3H)。
實例472：3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0860-1719
步驟A：乙基3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸酯。將二異丙基偶氮二羧酸酯(0.33mL,1.66mmol)在室溫下添加至乙基3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)丙酸酯(實例28、步驟C，400mg，0.99mmol)、2',3'-二氫螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1',1’-二氧化物(中間物5，224mg，0.99mmol)及三苯膦(414mg,1.58mmol)於THF(13mL)中之攪拌混合物。在1小時後，添加乙酸乙酯及水，並將雙相混合物分離。用乙酸乙酯萃取水層。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併並依序用水及鹽水溶液洗滌。將有機流份用Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(洗提液：0至100%乙酸乙酯/己烷)，以提供呈白色發泡體之標題化合物(550mg,91%)。MS(ESI)：C30H31F2N5O5S之計算質量為611.2；m/z測得為612.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.43(dd,J=4.8,2.0Hz,1H),8.26(dd,J=7.7,2.0Hz,1H),8.15(d,J=7.2Hz,1H),7.71-7.60(m,1H),7.58-7.40(m,1H),7.36-7.27(m,1H),7.16-7.04(m,3H),6.83(d,J=7.2Hz,1H),4.91(t,J=7.8Hz,1H),4.30(s,1H),4.07(dq,J=16.2,7.1Hz,2H),3.52(s,2H),3.12(dd,J=15.9,7.3Hz,1H),3.00(dd,J=15.9,8.5Hz,1H),2.78(s,3H),2.28(s,3H),1.23-1.17(m,5H),0.60-0.48(m,2H)。
步驟B：3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸。將含有乙基3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸酯(550mg,0.90mmol)、1M NaOH水溶液(8.3mL,8.3mmol)、THF(8.3mL)、及乙醇(0.05mL)之混合物在室溫下攪拌隔夜。添加1M HCl水溶液直到pH為3至4。添加乙酸乙酯，並將所得雙相混合物分離。用乙酸乙酯萃取水層。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、依序用水及鹽水溶液洗滌、用Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(洗提液：0至10% MeOH/DCM)，以提供呈白色發泡體之標題化合物(520mg,99%)。MS(ESI)：C28H27F2N5O5S之計算質量為 583.3；m/z測得為584.3[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 9.18(s,1H),8.44(dd,J=4.9,1.9Hz,1H),8.30(dd,J=7.6,1.9Hz,1H),8.16(d,J=7.2Hz,1H),7.37-7.30(m,1H),7.16-7.08(m,2H),7.07(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),6.88(d,J=7.3Hz,1H),5.30(s,1H),4.95(t,J=7.8Hz,1H),4.37-4.26(m,2H),3.49(d,J=18.5Hz,2H),3.17(dd,J=15.9,7.1Hz,1H),3.04(dd,J=15.9,8.5Hz,1H),2.76(s,3H),2.29(s,3H),1.06(s,2H),0.53-0.43(m,2H)。
實例473：(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0862-1720
3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸異構物之混合物(實例472，520mg)係藉由掌性SFC分離(固定相：Chiralpak AD-H 5μm 250×30mm，等位動相：55% CO2、45% EtOH)，以提供二種鏡像異構物。第一洗提異構物(254mg)進一步藉由製備型LC純化(固定相：不規則裸矽石40g，動相：梯度90% DCM、10% MeOH至80% DCM、20% MeOH)，以提供指定為(*S)之異構物(235mg)。MS(ESI)：C28H27F2N5O5S之計算質量為583.3；m/z測得為584.3[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.45(dd,J=5.1,1.9Hz,1H),8.14(dd,J=7.7,2.0Hz,1H),8.06(d,J=7.1Hz,1H),7.29-7.16(m,1H),7.13(d,J=10.7Hz,1H),7.03(t,J=8.3Hz,1H),6.97(d,J=7.9Hz,1H),6.81(d,J=7.2Hz,1H),5.22(s,1H),4.82(t,J=8.0Hz,1H),4.61(t,J=6.8Hz,2H),4.35(d,J=14.6Hz,1H),4.30-4.23(m,3H),3.77 (d,J=15.3Hz,1H),3.70(d,J=15.2Hz,1H),3.00(s,1H),2.88(s,1H),2.62(s,3H),2.16(s,3H)。
實例474：(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0863-1721
來自實例473所述之掌性分離之第二洗提異構物(202mg)係指定為(*R)。MS(ESI)：C28H27F2N5O5S之計算質量為583.3；m/z測得為584.3[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.45(dd,J=4.9,1.9Hz,1H),8.30(dd,J=7.6,1.9Hz,1H),8.14(d,J=7.2Hz,1H),7.37-7.30(m,1H),7.12(d,J=8.0Hz,2H),7.06(d,J=7.5Hz,1H),6.84(d,J=7.3Hz,1H),5.31(s,1H),4.94(t,J=7.8Hz,1H),4.36(d,J=14.5Hz,1H),4.28(d,J=14.6Hz,1H),3.59(d,J=15.5Hz,1H),3.47(d,J=12.3Hz,1H),3.13(dd,J=15.9,7.0Hz,1H),2.99(dd,J=15.8,8.5Hz,1H),2.77(s,3H),2.29(s,3H),1.24(t,J=7.0Hz,1H),1.09-1.02(m,2H),0.57-0.50(m,2H)。
實例475：3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(4-甲基-3-(((*S)-7a-甲基-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)苯基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0864-1722
步驟A：乙基3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(4-甲基-3-(((*S)-7a-甲基-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)苯基)丙酸酯。將DBAD(347mg,1.51mmol)在室溫下添加至乙基3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)丙酸酯(實例28、步驟C，400mg，0.99mmol)、(*S)-7a-甲基-6,7,7a,8,9,10-六氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物(中間物39，326mg，1.29mmol)及三苯膦(403mg,1.54mmol)於THF(12mL)中之攪拌混合物。在1小時後，添加乙酸乙酯及水，並將雙相混合物分離。用乙酸乙酯萃取水層。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併並依序用水及鹽水溶液洗滌。將有機流份用Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(洗提液：0至100%乙酸乙酯/己烷)，以提供呈白色發泡體之標題化合物(500mg,79%)。MS(ESI)：C32H36F2N6O4S之計算質量為638.9；m/z測得為638.9[M]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.41-8.32(m,1H),8.12(dd,J=7.7,1.9Hz,1H),7.44(d,J=3.0Hz,1H),7.31-7.27(m,1H),7.23(d,J=1.8Hz,1H),7.15-7.03(m,2H),6.95-6.85(m,3H),4.26(dd,J=21.6,15.5Hz,1H),4.16-4.02(m,4H),3.06(d,J=8.9Hz,1H),2.90-2.77(m,4H),2.24(d,J=10.2Hz,4H),2.02(s,3H),1.23(t,J=7.1Hz,3H),1.14(td,J=7.1,2.5Hz,3H),0.84(d,J=6.0Hz,3H)。
步驟B：3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(4-甲基-3-(((*S)-7a-甲基-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)苯基)丙酸。將含有乙基3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(4-甲基-3-(((*S)-7a-甲基-5,5-二氧橋- 7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)苯基)丙酸酯(500mg,0.78mmol)、1M NaOH水溶液(7.2mL,7.2mmol)、THF(7.2mL)、及乙醇(0.05mL)之混合物在室溫下攪拌隔夜。添加1M HCl水溶液直到pH為3至4。添加乙酸乙酯，並將所得雙相混合物分離。用乙酸乙酯萃取水層。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、依序用水及鹽水溶液洗滌、用Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(洗提液：0至10% MeOH/DCM)，以提供呈白色發泡體之標題化合物(440mg,92%)。MS(ESI)：C30H32F2N6O4S之計算質量為610.2；m/z測得為611.3[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.38(s,1H),8.16(dd,J=13.6,7.4Hz,2H),7.29(d,J=14.8Hz,2H),7.15-7.02(m,3H),6.92(dt,J=13.4,7.2Hz,2H),5.85(s,1H),4.96(d,J=8.2Hz,1H),4.78(t,J=15.8Hz,1H),4.30-4.22(m,1H),3.93(d,J=10.1Hz,1H),3.57(s,1H),3.21-3.10(m,1H),3.04(s,1H),2.84-2.80(m,3H),2.26(d,J=11.6Hz,3H),1.88(d,J=19.7Hz,3H),1.79(d,J=6.3Hz,1H),0.86(d,J=6.9Hz,3H)。
實例476：(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(4-甲基-3-(((*S)-7a-甲基-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)苯基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0865-1723
3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(4-甲基-3-(((*S)-7a-甲基-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)苯基)丙酸異構物之混合物(實例475，440mg)係藉由掌性SFC分離(固定相：Chiralpak IA 5μm 250×20mm，等位動相：60% CO2、40% EtOH)，以提供二種非鏡像異構物。第一洗提異構物(195mg)係指 定為(*S)。MS(ESI)：C30H32F2N6O4S之計算質量為610.2；m/z測得為611.3[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.31(dd,J=4.8,1.8Hz,1H),8.11-7.99(m,2H),7.31-7.17(m,2H),7.18-7.02(m,1H),7.05-6.91(m,2H),6.90-6.76(m,2H),5.85(s,1H),4.90(dd,J=8.9,6.8Hz,1H),4.68(d,J=15.8Hz,1H),4.21(d,J=15.8Hz,1H),3.89-3.82(m,1H),3.71(d,J=14.7Hz,1H),3.49-3.45(m,1H),3.14(dd,J=16.0,6.8Hz,1H),3.00(dd,J=16.0,8.9Hz,1H),2.72(s,3H),2.18(s,3H),1.84-1.68(m,4H),0.78(s,3H)。
實例477：(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(4-甲基-3-(((*S)-7a-甲基-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)苯基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0866-1724
來自實例476所述之掌性分離之第二洗提異構物(202mg)係指定為(*R)。MS(ESI)：C30H32F2N6O4S之計算質量為610.2；m/z測得為611.3[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.38(dd,J=4.8,1.9Hz,1H),8.23-8.11(m,2H),7.26(d,J=1.9Hz,1H),7.20-7.06(m,3H),7.00-6.86(m,2H),6.48(s,1H),5.31(s,1H),5.01-4.94(m,1H),4.80(d,J=15.3Hz,1H),4.27(d,J=15.3Hz,1H),3.95-3.85(m,1H),3.66(d,J=14.7Hz,1H),3.57-3.48(m,1H),3.20(dd,J=16.1,6.8Hz,1H),3.09(dd,J=16.1,8.9Hz,1H),2.79(s,3H),2.28(s,3H),1.80(dt,J=8.0,5.1Hz,2H),1.80-1.69(m,1H),1.69-1.63(m,1H),0.83(s,3H)。
實例478：3-(6-(((*S)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0867-1725
步驟A：乙基3-(6-(((*S)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯。將二異丙基偶氮二羧酸酯(0.15mL,0.78mmol)在室溫下添加至乙基3-(6-(羥甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(實例33、步驟B，200mg，0.47mmol)、(*S)-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物(中間物2，170mg，0.67mmol)、及三苯膦(184mg,0.70mmol)於THF(5mL)中之攪拌混合物。在1小時後，添加乙酸乙酯及水。將雙相混合物分離。用乙酸乙酯萃取水層。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併並依序用水及鹽水溶液洗滌。將有機流份用Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(洗提液：0至100%乙酸乙酯/己烷)，以提供呈白色發泡體之標題化合物(311mg,99%)。MS(ESI)：C31H34F3N7O4S之計算質量為657.8；m/z測得為657.8[M]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.25(dd,J=4,7,1.8Hz,1H),8.03-7.93(m,2H),7.39-7.33(m,1H),7.30-7.22(m,1H),6.78(dd,J=7.8,4.7Hz,1H),5.00(q,J=7.7Hz,1H),4.71-4.56(m,2H),4.38-4.22(m,2H),4.11-3.95(m,2H),3.59-3.31(m,4H),3.07-3.00(m,1H),2.88-2.84(m,3H),2.29-2.21(m,1H),1.99(s,2H),1.81-1.60(m,4H),1.57-1.50(m,2H),1.39(tt,J=10.5,4.7Hz,1H),1.12(t,J=7.1Hz,3H)。
步驟B：3-(6-(((*S)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。將含有乙基3-(6-(((*S)-5,5-二氧橋- 7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(311mg,0.47mmol)、1M NaOH水溶液(4.4mL,4.4mmol)、THF(4.4mL)、及乙醇(0.03mL)之混合物在室溫下攪拌隔夜。添加1M HCl水溶液直到pH為3至4。添加乙酸乙酯，並將所得雙相混合物分離。用乙酸乙酯萃取水層。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併並依序用水及鹽水溶液洗滌。將有機流份用Na2SO4乾燥、過濾、在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(洗提液：0至10% MeOH/DCM)，以提供呈白色發泡體之標題化合物(296mg,99%)。此發泡體進一步經由製備型LC純化(固定相：不規則裸矽石40g，動相：94% DCM、6% MeOH)，以提供呈白色發泡體之標題化合物(286mg)。MS(ESI)：C29H30F3N7O4S之計算質量為629.2；m/z測得為629.9[M]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.33-8.30(m,1H),8.09-8.03(m,1H),7.99(dd,J=14.1,7.2Hz,1H),7.47-7.38(m,1H),7.28(d,J=2.2Hz,1H),7.10-7.00(m,1H),6.86-6.82(m,1H),5.08-4.99(m,1H),4.73(dd,J=14.6,2.7Hz,1H),4.66(tt,J=11.4,5.8Hz,1H),4.39-4.26(m,2H),3.64-3.35(m,5H),3.09-3.05(m,1H),2.87(d,J=3.7Hz,3H),2.34(s,1H),2.28(s,2H),1.78(s,2H),1.83-1.68(m,1H),1.21(t,J=7.0Hz,3H)。
實例479：(*S)-3-(6-(((*S)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0868-1726
3-(6-(((*S)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸異構物之混合物(實例478，286mg)係藉由掌性SFC分離(Chiralpak AD-H 5μm 250×20mm，動相：50% CO2、50% EtOH)，以提供二種非鏡像異構物。第一洗提非鏡像異構物(124mg)進一步使用製備型LC純化(固定相：不規則裸矽石40g，動相：97% DCM、3% MeOH)，以提供指定為(*S)之非鏡像異構物(117mg)。MS(ESI)：C29H30F3N7O4S之計算質量為629.2；m/z測得為629.9[M]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.32(dd,J=4.6,1.9Hz,1H),8.06(dd,J=7.8,1.9Hz,1H),8.00(d,J=7.2Hz,1H),7.43-7.38(m,1H),7.23(d,J=7.3Hz,1H),7.03(d,J=7.8Hz,1H),6.84(dd,J=7.8,4.6Hz,1H),5.04(t,J=7.4Hz,1H),4.73(d,J=15.2Hz,1H),4.64(dt,J=10.3,5.1Hz,1H),4.35(dd,J=14.3,4.2Hz,2H),3.73(q,J=7.0Hz,1H),3.63-3.48(m,3H),3.45-3.35(m,1H),3.01(dd,J=16.4,6.7Hz,1H),2.88(s,3H),2.29(s,3H),1.83-1.72(m,1H),1.63(dd,J=13.7,6.5Hz,1H),1.59-1.53(m,1H),1.33-1.21(m,3H)。
實例480：(*R)-3-(6-(((*S)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0869-1727
來自實例479所述之掌性分離之第二洗提非鏡像異構物(130mg)係指定為(*R)。MS(ESI)：C29H30F3N7O4S之計算質量為629.2；m/z測得為629.9[M]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.32(dd,J=4.7,1.8Hz,1H),8.06(dd,J= 7.8,1.8Hz,1H),7.98(d,J=7.2Hz,1H),7.47-7.38(m,1H),7.20(d,J=7.3Hz,1H),7.09(d,J=7.8Hz,1H),6.85(dd,J=7.8,4.7Hz,1H),5.02(t,J=7.3Hz,1H),4.73(d,J=14.1Hz,1H),4.63(dq,J=14.3,4.5Hz,1H),4.39-4.23(m,2H),3.74(q,J=7.1Hz,1H),3.54(t,J=12.9Hz,1H),3.53-3.40(m,2H),3.29(dd,J=13.4,3.7Hz,1H),3.10(dd,J=16.4,7.2Hz,1H),2.88(s,3H),2.35(s,3H),1.79(d,J=5.8Hz,1H),1.77-1.67(m,1H),1.62-1.40(m,3H),1.25(t,J=7.0Hz,1H)。
實例481：(R/S)-3-(6-((1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0870-1728
步驟A：乙基3-(6-((1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯。將DBAD(149mg,0.65mmol)在室溫下添加至乙基3-(6-(羥甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(實例33、步驟B，180mg，0.43mmol)、2',3'-二氫螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1',1'-二氧化物(中間物5，96.4mg，0.43mmol)、及三苯膦(177mg,0.68mmol)於THF(5.8mL)中之攪拌混合物。在1小時後，添加乙酸乙酯及水。將雙相混合物分離。用乙酸乙酯萃取水層。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併並依序用水及鹽水溶液洗滌。將有機流份用Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(洗提液：0至100%乙酸乙酯/己烷)，以提供呈白色發泡體之標題化合物(250mg,93%)。MS(ESI)：C29H29F3N6O5S之計算質量為630.2；m/z測得為 630.8[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.42(dd,J=4.9,1.9Hz,1H),8.25(dd,J=7.6,1.9Hz,1H),7.93(d,J=7.2Hz,1H),7.41(d,J=7.9Hz,1H),7.31(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.10-7.00(m,2H),4.92(t,J=7.6Hz,1H),4.47(d,J=13.4Hz,1H),4.35(d,J=13.4Hz,1H),4.09-3.92(m,2H),3.71(d,J=15.1Hz,1H),3.43(d,J=15.4Hz,1H),3.27(dd,J=16.1,8.2Hz,1H),2.91-2.73(m,4H),2.36(s,3H),1.18-1.10(m,5H),0.94-0.86(m,1H),0.80-0.70(m,1H)。
步驟B：3-(6-((1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。將含有乙基3-(6-((1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(250mg,0.40mmol)、1M NaOH水溶液(3.7mL,3.7mmol)、THF(3.7mL)、及乙醇(0.02mL)之混合物在室溫下攪拌隔夜。添加1M HCl水溶液直到pH為3至4。添加乙酸乙酯，並將所得雙相混合物分離。用乙酸乙酯萃取水層。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併並依序用水及鹽水溶液洗滌。將有機流份用Na2SO4乾燥、過濾、在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(洗提液：0至10% MeOH/DCM)，以提供呈白色發泡體之標題化合物(230mg,96%)。此發泡體進一步經由製備型LC純化(固定相：不規則裸矽石40g，動相：95% DCM、5% MeOH)，以提供呈白色發泡體之標題化合物(220mg,92%)。MS(ESI)：C27H25F3N6O5S之計算質量為602.2；m/z測得為602.8[M]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.45(dd,J=4.9,2.0Hz,1H),8.31(dd,J=7.6,1.9Hz,1H),7.96(d,J=7.2Hz,1H),7.44(d,J=7.9Hz,1H),7.35(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.08(dd,J=7.6,4.7Hz,2H),4.98(t,J=7.5Hz,1H),4.54(d,J=13.5Hz,1H),4.38(d,J=13.5Hz,1H),4.10(q,J=7.1Hz,2H),3.80(d,J=14.9Hz,1H),3.38(dd,J=16.4,8.0Hz,1H),2.95(dd,J=16.4,7.0Hz,1H),2.81(s,3H),2.39(s,3H),1.18(dt,J=11.8,6.1Hz,1H),1.09(dt,J=11.4,6.1Hz,1H),0.75(dt,J=10.4,6.5Hz,2H)。
實例482：(*S)-3-(6-((1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0872-1729
3-(6-((1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸異構物之混合物(實例481，220mg)係藉由掌性SFC分離(Chiralpak AD-H 5μm 250×30mm，動相：65% CO2、35% MeOH)，以提供二種鏡像異構物。第一洗提鏡像異構物(100mg)係指定為(*S)。MS(ESI)：C27H25F3N6O5S之計算質量為602.2；m/z測得為602.8[M]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.38(dd,J=4.9,1.9Hz,1H),8.23(dd,J=7.6,2.0Hz,1H),7.86(d,J=7.2Hz,1H),7.35(d,J=7.8Hz,1H),7.26(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.19(s,1H),7.00(dd,J=11.9,7.5Hz,2H),4.87(t,J=7.5Hz,1H),4.46(d,J=13.6Hz,1H),4.30(d,J=13.6Hz,1H),3.72(d,J=15.7Hz,1H),3.43(d,J=15.6Hz,1H),3.15(dd,J=16.0,7.6Hz,1H),2.82-2.73(m,1H),2.73(s,3H),2.31(s,3H),0.94-0.83(m,2H),0.84(d,J=6.7Hz,1H),0.72-0.63(m,1H)。
實例483：(*R)-3-(6-((1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0872-1730
來自實例482所述之掌性分離之第二洗提鏡像異構物(100mg)係指定為(*R)。MS(ESI)：C27H25F3N6O5S之計算質量為602.2；m/z測得為602.8[M]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.38(dd,J=4.9,1.9Hz,1H),8.23(dd,J=7.6,2.0Hz,1H),7.86(d,J=7.2Hz,1H),7.37-7.27(m,1H),7.25(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.19(s,1H),7.01(t,J=8.1Hz,2H),4.87(t,J=7.6Hz,1H),4.44(d,J=13.6Hz,1H),4.29(d,J=13.6Hz,1H),3.71(d,J=15.7Hz,1H),3.43(d,J=15.7Hz,1H),3,10(dd,J=15.9,7.5Hz,1H),2.79-2.72(m,1H),2.73(s,3H),2.31(s,3H),0.97-0.79(m,3H),0.72-0.64(m,1H)。
實例484：3-(6-((1,1-二氧橋螺[苯并[b][1,4,5]氧雜噻氮呯-4,3'-氧呾]-2(3H)-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0873-1731
步驟A：乙基3-(6-((1',1'-二氧橋螺[氧呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯。將二異丙基偶氮二羧酸酯(0.17mL,0.88mmol)在室溫下添加至乙基3-(6-(羥甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(實例33、步驟B，220mg，0.52mmol)、2,3-二氫螺[苯并[b][1,4,5]氧雜噻氮呯-4,3'-氧呾]1,1-二氧化物(中間物7，0.74mmol)、及三苯膦(203mg,0.77mmol)於THF(6mL)中之攪拌混合物。在1小時後，添加乙酸乙酯及水。將雙相混合物分離。用乙酸乙酯萃取水層。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併並依序用水及鹽水溶液洗滌。 將有機流份用Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(洗提液：0至100%乙酸乙酯/己烷)，以提供呈白色發泡體之標題化合物(310mg,92%)。MS(ESI)：C30H30F3N5O6S之計算質量為645.2；m/z測得為645.8[M]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.96(d,J=7.2Hz,1H),7.83(dt,J=7.9,1.8Hz,1H),7.64-7.37(m,4H),7.33-7.21(m,1H),7.22-7.10(m,2H),4.99(t,J=7.6Hz,1H),4.69(dd,J=7.2,2.8Hz,2H),4.65-4.55(m,1H),4.52(d,J=7.4Hz,1H),4.42-4.34(m,1H),4.26(d,J=14.0Hz,1H),4.11-3.88(m,3H),3.72(d,J=15.3Hz,1H),3.41(dd,J=16.2,8.0Hz,1H),2.97(dd,J=16.2,7.2Hz,1H),2.84(s,2H),2.35(s,3H),1.10(td,J=7.1,1.4Hz,3H)。
步驟B：3-(6-((1,1-二氧橋螺[苯并[b][1,4,5]氧雜噻氮呯-4,3'-氧呾]-2(3H)-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。將含有乙基3-(6-((1,1-二氧橋螺[苯并[b][1,4,5]氧雜噻氮呯-4,3'-氧呾]-2(3H)-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(310mg,0.48mmol)、1M NaOH水溶液(4.4mL,4.4mmol)、THF(4.4mL)、及乙醇(0.03mL)之混合物在室溫下攪拌隔夜。添加1M HCl水溶液直到pH為3至4。添加乙酸乙酯，並將所得雙相混合物分離。用乙酸乙酯萃取水層。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併並依序用水及鹽水溶液洗滌。將有機流份用Na2SO4乾燥、過濾、在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(洗提液：0至10% MeOH/DCM)，以提供呈白色發泡體之標題化合物(292mg,98%)。此發泡體進一步藉由製備型LC純化(固定相：不規則裸矽石40g，動相：97% DCM、3% MeOH)，以提供標題化合物(284mg,96%)。MS(ESI)：C28H26F3N5O6S之計算質量為617.2；m/z測得為617.8[M]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.29(s,1H),8.00(d,J=7.1Hz,1H),7.86(dd,J=7.8,1.7Hz,1H),7.60(td,J=7.7,1.7Hz,1H),7.50-7.39(m,2H),7.16(d,J=7.3Hz,1H),7.09(d,J=7.8Hz,1H),5.30(s,1H),5.04(dd,J=8.8,6.3Hz,1H),4.72(dd,J=7.5,4.2Hz,2H),4.63(t,J=7.7Hz,2H),4.46(d,J=13.9Hz,1H),4.35(d,J=14.0Hz,1H),3.98(d,J=15.2Hz,1H),3.79(d,J=15.4Hz,1H),3.52-3.41(m,1H),2.98(dd,J=16.3,6.3Hz,1H),2.81(s,3H),2.39(s,3H)。
實例485：(*S)-3-(6-((1,1-二氧橋螺[苯并[b][1,4,5]氧雜噻氮呯-4,3'-氧呾]-2(3H)-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0875-1732
3-(6-((1,1-二氧橋螺[苯并[b][1,4,5]氧雜噻氮呯-4,3'-氧呾]-2(3H)-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸異構物之混合物(實例484，292mg)係藉由掌性SFC分離(Chiralpak AD-H 5μm 250×30mm，動相：65% CO2、35% MeOH)，以提供二種鏡像異構物。第一洗提鏡像異構物(100mg)係指定為(*S)。MS(ESI)：C28H26F3N5O6S之計算質量為617.2；m/z測得為617.8[M]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.88(d,J=7.1Hz,1H),7.81(dd,J=7.8,1.7Hz,1H),7.52(td,J=7.8,1.7Hz,1H),7.43-7.27(m,2H),6.94(dd,J=9.1,7.6Hz,2H),5.23(s,1H),4.94(dd,J=9.2,5.9Hz,1H),4.64(dd,J=7.5,2.1Hz,2H),4.63-4.41(m,3H),4.21(d,J=13.9Hz,1H),3.87(d,J=15.4Hz,1H),3.74(d,J=15.4Hz,1H),3.25(dd,J=16.0,9.3Hz,1H),2.84-2.74(m,1H),2.74(s,3H),2.32(s,3H)。
實例486：(*R)-3-(6-((1,1-二氧橋螺[苯并[b][1,4,5]氧雜噻氮呯-4,3'-氧呾]-2(3H)-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0876-1733
來自實例485所述之掌性分離之第二洗提鏡像異構物(100mg)係指定為(*R)。MS(ESI)：C28H26F3N5O6S之計算質量為617.2；m/z測得為617.8[M]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.88(d,J=7.1Hz,1H),7.80(dd,J=7.8,1.7Hz,1H),7.52(td,J=7.8,1.7Hz,1H),7.35(t,J=7.4Hz,2H),7.03-6.88(m,2H),5.23(s,1H),4.94(dd,J=9.0,6.0Hz,1H),4.63(d,J=7.5Hz,2H),4.56(d,J=7.5Hz,1H),4.52-4.39(m,2H),4.21(d,J=13.9Hz,1H),3.87(d,J=15.4Hz,1H),3.73(d,J=15.4Hz,1H),3.24(dd,J=15.9,9.0Hz,1H),2.82-2.75(m,1H),2.74(s,3H),2.32(s,3H)。
實例487：3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(5-甲基-6-(((*S)-3-甲基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0876-1734
步驟A：乙基3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(5-甲基-6-(((*S)-3-甲基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸酯。將二異丙基偶氮二羧酸 酯(0.08mL,0.39mmol)在室溫下添加至乙基3-(6-(羥甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(實例33、步驟B，100mg，0.24mmol)、(*S)-3-甲基-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物(中間物77，90mg，0.34mmol)、及三苯膦(92mg,0.35mmol)於THF(3mL)中之攪拌混合物。在1小時後，添加乙酸乙酯及水。將雙相混合物分離。用乙酸乙酯萃取水層。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併並依序用水及鹽水溶液洗滌。將有機流份用Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(洗提液：0至100%乙酸乙酯/己烷)，以提供呈白色發泡體之標題化合物(150mg,94%)。MS(ESI)：C32H36F3N7O4S之計算質量為671.9；m/z測得為671.9[M]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.15(dd,J=2.2,1.0Hz,1H),7.99(dd,J=11.2,7.2Hz,1H),7.89-7.85(m,1H),7.42(dd,J=12.8,7.8Hz,1H),7.27(dd,J=10.5,7.3Hz,1H),7.13-7.07(m,1H),5.04(td,J=7.5,5.7Hz,1H),4.75-4.54(m,2H),4.39-4.26(m,2H),4.18-3.98(m,1H),3.63-3.35(m,4H),3.14-2.88(m,4H),2.35(s,1H),2.29(d,J=3.1Hz,2H),2.05(s,1H),1.87-1.36(m,7H),1.35-1.23(m,2H),1.17(t,J=7.1Hz,3H)。
步驟B：3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(5-甲基-6-(((*S)-3-甲基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸。將含有乙基3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(5-甲基-6-(((*S)-3-甲基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸酯(150mg,0.22mmol)、1M NaOH水溶液(2mL,2mmol)、THF(2mL)、及乙醇(0.01mL)之混合物在室溫下攪拌隔夜。添加1M HCl水溶液直到pH為3至4。添加乙酸乙酯，並將所得雙相混合物分離。用乙酸乙酯萃取水層。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併並依序用水及鹽水溶液洗滌。將有機流份用Na2SO4乾燥、過濾、在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(洗提液：0至10% MeOH/DCM)，以提供呈白色發泡體之標題化合物(136mg,95%)。此發泡體進一步經由製備型LC純化(固定相：不規則裸矽石40g，動相：97% DCM、3% MeOH)，以提供呈白色發泡體之標題化合物(126mg,88%)。MS(ESI)：C30H32F3N7O4S之計算質量為643.2；m/z測得為643.8 [M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.21-8.09(m,1H),7.98(dd,J=16.1,7.2Hz,1H),7.89-7.84(m,1H),7.66-7.60(m,1H),7.48-7.37(m,1H),7.07(dd,J=25.8,7.8Hz,1H),5.03(q,J=7.1Hz,1H),4.73-4.66(m,1H),4.56(dt,J=12.4,7.1Hz,1H),4.36(d,J=15.1Hz,1H),4.33-4.19(m,1H),3.60-3.49(m,1H),3.51-3.42(m,2H),3.46-3.33(m,1H),3.09-3.04(m,1H),2.87(d,J=2.3Hz,3H),2.35(s,3H),2.34-2.21(m,3H),1.78-1.70(m,3H),1.66(d,J=13.9Hz,1H),1.20(t,J=7.0Hz,2H)。
實例488：(*S)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(5-甲基-6-(((*S)-3-甲基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0878-1735
3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(5-甲基-6-(((*S)-3-甲基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸異構物之混合物(實例487，126mg)係藉由掌性SFC分離(Chiralpak AD-H 5μm 250×30mm，動相：30% CO2、70% MeOH)，以提供二種非鏡像異構物。第一洗提非鏡像異構物(44mg)係指定為(*S)。MS(ESI)：C30H32F3N7O4S之計算質量為643.2；m/z測得為643.8[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.17(d,J=2.3Hz,1H),8.01(d,J=7.2Hz,1H),7.89(d,J=2.2Hz,1H),7.48-7.35(m,1H),7.27-7.14(m,1H),7.03(d,J=7.8Hz,1H),5.05(t,J=7.4Hz,1H),4.71(d,J=15.1Hz,1H),4.63-4.51(m,1H),4.37(d,J=15.1Hz,1H),4.26(dt,J=13.2,4.7Hz,1H),3.68-3.55(m,2H),3.51(dd,J =13.2,3.9Hz,1H),3.44-3.38(m,1H),3.07-2.92(m,1H),2.90(s,3H),2.37-2.23(m,6H),1.79-1.72(m,3H),1.67-1.59(m,1H),1.33-1.21(m,2H)。
實例489：(*R)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(5-甲基-6-(((*S)-3-甲基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0879-1736
來自實例488所述之掌性分離之第二洗提非鏡像異構物(47mg)係指定為(*R)。MS(ESI)：C30H32F3N7O4S之計算質量為643.2；m/z測得為643.8[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.16(d,J=2.3Hz,1H),7.97(d,J=7.2Hz,1H),7.88(dd,J=2.3,0.8Hz,1H),7.45(d,J=7.7Hz,1H),7.28(s,1H),7.18(d,J=7.3Hz,1H),7.08(d,J=7.8Hz,1H),5.03(t,J=7.3Hz,1H),4.71(d,J=14.0Hz,1H),4.56(dd,J=12.3,4.8Hz,1H),4.32(d,J=14.0Hz,1H),4.26(dt,J=13.2,4.8Hz,1H),3.59-3.50(m,1H),3.49-3.43(m,2H),3.26(dd,J=13.4,3.7Hz,1H),3.10(dd,J=16.5,7.2Hz,1H),2.89(s,3H),2.36(s,3H),2.29(s,3H),1.79-1.65(m,3H),1.54(q,J=6.7Hz,1H),1.33-1.21(m,2H)。
實例490：3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(5-甲基-6-(((*R)-3-甲基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0880-1737
步驟A：乙基3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(5-甲基-6-(((*R)-3-甲基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸酯。將二異丙基偶氮二羧酸酯(0.09mL,0.47mmol)在室溫下添加至乙基3-(6-(羥甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(實例33、步驟B，120mg，0.28mmol)、(*R)-3-甲基-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物(中間物117，108mg，0.40mmol)、及三苯膦(111mg,0.42mmol)於THF(3mL)中之攪拌混合物。在1小時後，添加乙酸乙酯及水。將雙相混合物分離。用乙酸乙酯萃取水層。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併並依序用水及鹽水溶液洗滌。將有機流份用Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(洗提液：0至100%乙酸乙酯/己烷)，以提供呈白色發泡體之標題化合物(180mg,94%)。MS(ESI)：C32H36F3N7O4S之計算質量為671.7；m/z測得為671.9[M]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.14(dt,J=2.0,0.9Hz,1H),7.99(dd,J=11.0,7.2Hz,1H),7.90-7.84(m,1H),7.42(dd,J=12.8,7.8Hz,1H),7.27(dd,J=10.9,7.3Hz,1H),7.11-7.07(m,1H),5.03(td,J=7.5,5.7Hz,1H),4.75-4.53(m,1H),4.38-4.25(m,2H),4.17-3.97(m,2H),3.62-3.34(m,4H),3.22(dd,J=13.5,3.8Hz,1H),3.14-2.88(m,4H),2.34(s,3H),2.28(d,J=3.1Hz,3H),1.88-1.36(m,6H),1.36-1.12(m,3H)。
步驟B：3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(5-甲基-6-(((*R)-3-甲基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸。將含有乙基3-(8-甲基-3-(三 氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(5-甲基-6-(((*R)-3-甲基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸酯(180mg,0.27mmol)、1M NaOH水溶液(2.5mL,2.5mmol)、THF(2.5mL)、及乙醇(0.02mL)之混合物在室溫下攪拌隔夜。添加1M HCl水溶液直到pH為3至4。添加乙酸乙酯，並將所得雙相混合物分離。用乙酸乙酯萃取水層。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併並依序用水及鹽水溶液洗滌。將有機流份用Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(洗提液：0至10% MeOH/DCM)，以提供呈白色發泡體之標題化合物(162mg,94%)。此發泡體進一步藉由製備型LC純化(固定相：不規則裸矽石40g，動相：97% DCM、3% MeOH)，以提供呈白色發泡體之標題化合物(152mg,88%)。MS(ESI)：C30H32F3N7O4S之計算質量為643.2；m/z測得為643.9[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.15(t,J=2.7Hz,1H),7.99(dd,J=15.1,7.2Hz,1H),7.88(dd,J=6.3,2.2Hz,1H),7.62(s,1H),7.42(dd,J=18.2,7.8Hz,1H),7.29(d,J=6.4Hz,1H),7.04(d,J=7.8Hz,1H),5.03(q,J=7.2Hz,1H),4.73-4.66(m,1H),4.57(s,1H),4.26-4.22(m,1H),3.60-3.49(m,2H),3.49(s,1H),3.51-3.40(m,2H),3.08-3.04(m,1H),2.87(d,J=2.2Hz,3H),2.34(s,1H),2.34-2.22(m,4H),1.43(s,2H),1.20(t,J=7.0Hz,4H)。
實例491：(*S)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(5-甲基-6-(((*R)-3-甲基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0881-1738
3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(5-甲基-6-(((*R)-3-甲基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸異構物之混合物(實例490，152mg)係藉由掌性SFC分離(Chiralpak AD-H 5μm 250×30mm，動相：30% CO2、70% MeOH)，以提供二種非鏡像異構物。第一洗提非鏡像異構物(55mg)係指定為(*S)。MS(ESI)：C30H32F3N7O4S之計算質量為643.2；m/z測得為643.9[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.16(d,J=2.2Hz,1H),7.97(d,J=7.2Hz,1H),7.88(d,J=2.2Hz,1H),7.45(d,J=7.8Hz,1H),7.28(s,1H),7.08(d,J=7.8Hz,1H),5.31(s,1H),5.03(t,J=7.4Hz,1H),4.71(d,J=14.0Hz,1H),4.60-4.52(m,1H),4.32(d,J=13.9Hz,1H),4.25(dd,J=13.3,4.8Hz,1H),3.60-3.46(m,2H),3.49-3.42(m,1H),3.26(dd,J=13.5,3.7Hz,1H),3.10(dd,J=16.4,7.2Hz,1H),2.88(s,3H),2.42-2.23(m,5H),1.80-1.66(m,1H),1.55(dt,J=12.7,6.9Hz,1H),1.45(s,2H),1.26(d,J=9.0Hz,2H)。
實例492：(*R)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(5-甲基-6-(((*R)-3-甲基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0882-1739
來自實例491所述之掌性分離之第二洗提非鏡像異構物(58mg)係指定為(*R)。MS(ESI)：C30H32F3N7O4S之計算質量為643.2；m/z測得為643.9[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.08(d,J=2.2Hz,1H),7.91(d,J=7.2Hz,1H),7.80(d,J=2.2Hz,1H),7.32(d,J=7.8Hz,1H),7.09(d,J=7.3Hz,1H),6.93(d,J=7.8Hz,1H),5.23(s,1H),4.95(t,J=7.2Hz,1H),4.62(d,J=14.9Hz, 1H),4.48(dd,J=12.2,5.0Hz,1H),4.28(d,J=15.0Hz,1H),4.18(dt,J=13.3,4.9Hz,1H),3.52-3.38(m,3H),3.32(dt,J=13.6,6.9Hz,1H),2.91(dd,J=16.8,6.2Hz,1H),2.80(s,3H),2.28-2.14(m,5H),1.74-1.61(m,3H),1.45(s,1H),1.24-1.11(m,2H)。
實例493：3-(6-((1',1'-二氧橋螺[氧呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0883-1740
步驟A：乙基3-(6-((1',1'-二氧橋螺[氧呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3’H)-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯。將二異丙基偶氮二羧酸酯(0.08mL,0.39mmol)在室溫下添加至乙基3-(6-(羥甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(實例33、步驟B，100mg，0.24mmol)、2',3'-二氫螺[氧呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1',1'-二氧化物(中間物59，81mg，0.34mmol)、及三苯膦(92.1mg,0.35mmol)於THF(3mL)中之攪拌混合物。在1小時後，添加乙酸乙酯及水。將雙相混合物分離。用乙酸乙酯萃取水層。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併並依序用水及鹽水溶液洗滌。將有機流份用Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(洗提液：0至100%乙酸乙酯/己烷)，以提供呈白色發泡體之標題化合物(70mg,46%)。MS(ESI)：C29H29F3N6O6S之計算質量為646.6；m/z測得為646.9[M]+。
步驟B：3-(6-((1',1'-二氧橋螺[氧呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。將含有乙基3-(6-((1',1'-二氧橋螺[氧呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(70mg,0.11mmol)、1M NaOH水溶液(1mL,1mmol)、THF(1mL)、及乙醇(0.01mL)之混合物在室溫下攪拌隔夜。添加1M HCl水溶液直到pH為3至4。添加乙酸乙酯，並將所得雙相混合物分離。用乙酸乙酯萃取水層。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併並依序用水及鹽水溶液洗滌。將有機流份用Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(洗提液：0至10% MeOH/DCM)，以提供呈白色發泡體之標題化合物(53mg,79%)。此發泡體進一步經由製備型LC純化(固定相：不規則裸矽石40g，動相：97% DCM、3% MeOH)，以提供呈白色發泡體之標題化合物(43mg,64%)。MS(ESI)：C27H25F3N6O6S之計算質量為618.2；m/z測得為618.2[M]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.57(dd,J=4.9,1.9Hz,1H),8.26(dd,J=7.6,1.9Hz,1H),7.98(d,J=7.2Hz,1H),7.46(d,J=7.9Hz,1H),7.37(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.04(t,J=7.2Hz,2H),5.31(s,1H),5.06(dd,J=9.8,5.4Hz,1H),4.85(d,J=7.5Hz,2H),4.72-4.58(m,2H),4.44(d,J=14.1Hz,1H),4.17-4.07(m,2H),3.91(d,J=15.4Hz,1H),3.47(dd,J=16.2,9.8Hz,1H),2.96-2.86(m,1H),2.84(s,3H),2.39(s,3H)。
實例494：(*S)-3-(6-((1',1'-二氧橋螺[氧呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0884-1741
3-(6-((1',1'-二氧橋螺[氧呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸異構物之混合物(實例493，43mg)係藉由掌性SFC分離(Chiralpak AD-H 5μm 250×30mm，動相：30% CO2、70% MeOH)，以提供二種鏡像異構物。第一洗提鏡像異構物(21mg)係指定為(*S)。MS(ESI)：C27H25F3N6O6S之計算質量為618.2；m/z測得為618.2[M]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.57(dd,J=4.9,1.9Hz,1H),8.26(dd,J=7.6,1.9Hz,1H),7.98(d,J=7.2Hz,1H),7.46(d,J=7.9Hz,1H),7.37(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.04(t,J=7.2Hz,2H),5.31(s,1H),5.06(dd,J=9.8,5.4Hz,1H),4.85(d,J=7.5Hz,2H),4.72-4.58(m,2H),4.44(d,J=14.1Hz,1H),4.17-4.07(m,2H),3.91(d,J=15.4Hz,1H),3.47(dd,J=16.2,9.8Hz,1H),2.96-2.86(m,1H),2.84(s,3H),2.39(s,3H)。
實例495：(*R)-3-(6-((1',1'-二氧橋螺[氧呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0885-1742
來自實例494所述之掌性分離之第二洗提鏡像異構物(22mg)係指定為(*R)。MS(ESI)：C27H25F3N6O6S之計算質量為618.2；m/z測得為618.2[M]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.50(dd,J=4.8,2.0Hz,1H),8.18(dd,J=7.7,1.9Hz,1H),7.90(d,J=7.2Hz,1H),7.38(d,J=7.9Hz,1H),7.29(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),6.89(dd,J=21.1,7.5Hz,2H),5.23(s,1H),5.03-4.94(m,1H),4.80 (dd,J=12.2,7.4Hz,2H),4.70-4.61(m,2H),4.53(d,J=7.3Hz,1H),4.31(d,J=14.0Hz,1H),4.03(d,J=15.3Hz,1H),3.85(d,J=15.4Hz,1H),3.65(q,J=7.1Hz,0H),3.34(dd,J=16.0,10.4Hz,1H),2.85-2.76(m,1H),2.76(s,3H),2.33(s,3H)。
實例496：3-(6-(((*S)-3-氟-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0886-1743
步驟A：乙基3-(6-(((*S)-3-氟-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯。將二異丙基偶氮二羧酸酯(0.12mL,0.59mmol)在室溫下添加至乙基3-(6-(羥甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(實例33、步驟B，150mg，0.34mmol)、(*S)-3-氟-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物(中間物78，137mg，0.50mmol)、及三苯膦(138mg,0.53mmol)於THF(4mL)中之攪拌混合物。在1小時後，添加乙酸乙酯及水。將雙相混合物分離。用乙酸乙酯萃取水層。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併並依序用水及鹽水溶液洗滌。將有機流份用Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(洗提液：0至100%乙酸乙酯/己烷)，以提供呈白色發泡體之標題化合物(200mg,83%)。MS(ESI)：C31H33F4N7O4S之計算質量為675.7；m/z測得為675.8[M]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.06(s,1H),8.00(d,J=7.2Hz,1H),7.74(d,J=7.3Hz,1H),7.43 (dd,J=7.7,1.0Hz,1H),7.14(d,J=7.7Hz,1H),4.89(d,J=15.4Hz,1H),4.64-4.40(m,3H),4.35(d,J=15.4Hz,1H),3.73(dq,J=10.4,6.7Hz,1H),3.62(dd,J=13.1,4.5Hz,1H),3.54-3.42(m,2H),3.29-3.22(m,1H),2.83(s,3H),2.59(d,J=2.3Hz,3H),2.29(s,3H),1.86-1.71(m,3H),1.69-1.62(m,1H),1.57-1.42(m,1H),1.21(dd,J=7.4,6.3Hz,4H)。
步驟B：3-(6-(((*S)-3-氟-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。將含有乙基3-(6-(((*S)-3-氟-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(200mg,0.30mmol)、1M NaOH水溶液(1.5mL,1.5mmol)、及THF(1.5mL)之混合物在室溫下攪拌隔夜。添加1M HCl水溶液直到pH為3至4。添加乙酸乙酯，並將所得雙相混合物分離。用乙酸乙酯萃取水層。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併並依序用水及鹽水溶液洗滌。將有機流份用Na2SO4乾燥、過濾、在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(洗提液：0至10% MeOH/DCM)，以提供呈白色發泡體之標題化合物(180mg,94%)。MS(ESI)：C29H29F4N7O4S之計算質量為647.2；m/z測得為647.8[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.19(d,J=2.9Hz,1H),7.99(dd,J=12.0,7.2Hz,1H),7.80(td,J=7.7,2.9Hz,1H),7.47-7.38(m,1H),7.32-7.21(m,1H),7.09-7.05(m,1H),6.44(s,1H),4.72(dd,J=14.7,7.0Hz,1H),4.59-4.52(m,1H),4.38-4.32(m,1H),4.31-4.21(m,1H),3.65-3.39(m,4H),3.42-3.22(m,1H),3.09-3.04(m,1H),2.86(d,J=3.3Hz,3H),2.33-2.27(m,3H),1.82-1.65(m,3H),1.67-1.48(m,1H),1.47-1.38(m,1H),1.22(s,1H)。
實例497：(*S)-3-(6-(((*S)-3-氟-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0888-1744
3-(6-(((*S)-3-氟-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸異構物之混合物(實例496，180mg)係藉由掌性SFC分離(Chiralpak AD-H 5μm 250×30mm，動相：70% CO2、30% iPrOH)，以提供二種非鏡像異構物。第一洗提非鏡像異構物(78mg)係指定為(*S)。MS(ESI)：C29H29F4N7O4S之計算質量為647.2；m/z測得為647.8[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.11(d,J=2.9Hz,1H),7.90(d,J=7.2Hz,1H),7.73(dd,J=7.4,3.0Hz,1H),7.32(d,J=7.8Hz,1H),7.17(d,J=7.3Hz,1H),6.97(d,J=7.8Hz,1H),4.94(t,J=7.4Hz,1H),4.63(d,J=15.2Hz,1H),4.49(dq,J=10.4,4.9Hz,1H),4.28(d,J=15.2Hz,1H),4.17(dt,J=13.3,4.8Hz,1H),3.53-3.42(m,2H),3.38(dd,J=16.2,7.5Hz,1H),3.29-3.23(m,1H),2.93(dd,J=16.3,7.3Hz,1H),2.79(s,3H),2.20(s,3H),1.73-1.63(m,2H),1.54(dd,J=13.7,6.5Hz,1H),1.45(dq,J=10.7,5.2,4.7Hz,2H),1.21-1.11(m,1H)。
實例498：(*R)-3-(6-(((*S)-3-氟-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0889-1745
來自實例497所述之掌性分離之第二洗提非鏡像異構物(80mg)係指定為(*R)。MS(ESI)：C29H29F4N7O4S之計算質量為647.2；m/z測得為647.8[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.11(d,J=3.0Hz,1H),7.88(d,J=7.2Hz,1H),7.71(dd,J=7.4,2.9Hz,1H),7.38-7.32(m,1H),7.18-7.08(m,1H),7.01(d,J=7.8Hz,1H),4.92(t,J=7.4Hz,1H),4.63(d,J=14.3Hz,1H),4.47(dd,J=12.6,5.0Hz,1H),4.26-4.14(m,2H),3.95(dq,J=12.3,6.1Hz,0H),3.47(t,J=13.0Hz,1H),3.35-3.30(m,2H),3.24(dd,J=13.4,3.7Hz,1H),2.95(dd,J=16.2,7.4Hz,1H),2.79(s,3H),2.24(s,3H),1.68-1.58(m,1H),1.47(dq,J=12.4,6.2Hz,1H),1.37-1.33(m,2H),1.21-1.07(m,2H)。
實例499：3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(4-甲基-3-(((*S)-3-甲基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)苯基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0889-1746
步驟A：乙基3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(4-甲基-3-(((*S)-3-甲基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1- d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)苯基)丙酸酯。將二異丙基偶氮二羧酸酯(0.20mL,1.02mmol)在室溫下添加至乙基3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)丙酸酯(實例28、步驟C，250mg，0.62mmol)、(*S)-3-甲基-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物(中間物77，235mg，0.88mmol)及三苯膦(241mg,0.92mmol)於THF(7mL)中之攪拌混合物。在1小時後，添加乙酸乙酯及水，並將雙相混合物分離。用乙酸乙酯萃取水層。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併並依序用水及鹽水溶液洗滌。將有機流份用Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(洗提液：0至100%乙酸乙酯/己烷)，以提供呈白色發泡體之標題化合物(380mg,94%)。MS(ESI)：C33H38F2N6O4S之計算質量為652.3；m/z測得為652.9[M]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.16-8.06(m,2H),7.82(dt,J=2.1,1.1Hz,1H),7.19-7.03(m,4H),6.83(dd,J=16.5,7.2Hz,1H),4.91(q,J=8.2Hz,1H),4.45-4.40(m,2H),4.24-3.98(m,3H),3.23-3.05(m,4H),2.99-2.92(m,1H),2.79(d,J=12.0Hz,3H),2.32-2.16(m,4H),1.99(s,2H),1.66-1.60(m,4H),1.50-1.27(m,3H),1.13(td,J=7.1,2.3Hz,3H)。
步驟B：3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(4-甲基-3-(((*S)-3-甲基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)苯基)丙酸。將含有乙基3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(4-甲基-3-(((*S)-3-甲基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)苯基)丙酸酯(380mg,0.58mmol)、1M NaOH水溶液(5.4mL,5.4mmol)、THF(5.4mL)、及乙醇(0.03mL)之混合物在室溫下攪拌隔夜。添加1M HCl水溶液直到pH為3至4。添加乙酸乙酯，並將所得雙相混合物分離。用乙酸乙酯萃取水層。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、依序用水及鹽水溶液洗滌、用Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(洗提液：0至10% MeOH/DCM)，以提供呈白色發泡體之標題化合物(348mg,96%)，其進一步藉由製備型LC純化(固定相：不規則裸矽石40g，動相：97% DCM、3% MeOH)，以提供呈白色發泡體之標題化合物(338mg,93%)。MS(ESI)：C31H34F2N6O4S之計算質量為624.2；m/z測得為624.2[M]+。1H NMR (500MHz,CDCl3)δ 8.20-8.08(m,2H),7.88(d,J=2.2Hz,1H),7.24-7.16(m,1H),7.18-7.02(m,3H),6.89(dd,J=14.2,7.3Hz,1H),5.31(s,1H),4.95(q,J=9.2Hz,1H),4.43(dd,J=17.4,14.5Hz,1H),4.25-4.20(m,1H),4.15-4.07(m,1H),3.49(q,J=7.0Hz,1H),3.30-3.19(m,1H),3.21-3.12(m,2H),3.09-3.00(m,1H),2.78(d,J=10.2Hz,3H),2.33-2.19(m,6H),1.61(dt,J=12.5,5.4Hz,1H),1.49(dt,J=18.8,7.2Hz,2H),1.44-1.31(m,1H),1.26(s,1H),1.21(t,J=7.0Hz,1H)。
實例500：(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(4-甲基-3-(((*S)-3-甲基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)苯基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0891-1747
3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(4-甲基-3-(((*S)-3-甲基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)苯基)丙酸異構物之混合物(實例499，338mg)係藉由掌性SFC分離(固定相：Chiralpak AD-H 5μm 250×30mm，等位動相：45% CO2、55% MeOH)，以提供二種非鏡像異構物。第一洗提異構物(157mg)係指定為(*S)。MS(ESI)：C31H34F2N6O4S之計算質量為624.2；m/z測得為624.2[M]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.09-8.02(m,2H),7.79(d,J=2.2Hz,1H),7.12(d,J=2.3Hz,2H),7.08-6.95(m,2H),6.79(d,J=7.2Hz,1H),5.22(s,1H),4.86(t,J=7.8Hz,1H),4.33(dd,J=14.8,5.5Hz,2H),4.17(d,J=14.9Hz,1H),4.05(dt,J=13.3,4.8Hz,1H),3.17(d,J=2.0Hz,1H),3.15(s,1H),3.16-3.01(m, 2H),2.94(dd,J=15.9,8.8Hz,1H),2.69(s,3H),2.18(d,J=6.6Hz,6H),1.61-1.49(m,1H),1.45-1.27(m,4H),1.21-1.12(m,1H)。
實例501：(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(4-甲基-3-(((*S)-3-甲基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)苯基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0892-1748
來自實例500所述之掌性分離之第二洗提異構物(145mg)係指定為(*R)。MS(ESI)：C31H34F2N6O4S之計算質量為624.2；m/z測得為624.2[M]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.08-8.03(m,2H),7.79(d,J=2.2Hz,1H),7.19(s,1H),7.15-6.98(m,3H),6.76(d,J=7.2Hz,1H),5.84(s,1H),4.88(s,1H),4.38-4.32(m,2H),4.11(d,J=14.7Hz,1H),4.04(dt,J=13.3,4.9Hz,1H),3.11-3.07(m,3H),2.94(s,1H),2.72(s,3H),2.19(s,6H),1.56(dd,J=9.9,5.4Hz,2H),1.43(s,1H),1.36-1.22(m,1H),1.18(s,1H),1.16(d,J=6.8Hz,1H)。
實例502：3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(4-甲基-3-(((*R)-3-甲基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)苯基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0893-1749
步驟A：乙基3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(4-甲基-3-(((*R)-3-甲基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)苯基)丙酸酯。將二異丙基偶氮二羧酸酯(0.22mL,1.14mmol)在室溫下添加至乙基3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)丙酸酯(實例28、步驟C，280mg，0.69mmol)、(*R)-3-甲基-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物(中間物117，264mg，0.99mmol)及三苯膦(270mg,1.03mmol)於THF(8mL)中之攪拌混合物。在1小時後，添加乙酸乙酯及水，並將雙相混合物分離。用乙酸乙酯萃取水層。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併並依序用水及鹽水溶液洗滌。將有機流份用Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(洗提液：0至100%乙酸乙酯/己烷)，以提供呈白色發泡體之標題化合物(450mg,99%)。MS(ESI)：C33H38F2N6O4S之計算質量為652.8；m/z測得為652.9[M]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.14-8.04(m,2H),7.85-7.80(m,1H),7.18-7.02(m,4H),6.83(dd,J=17.5,7.2Hz,1H),4.89(td,J=9.0,6.9Hz,1H),4.46-4.32(m,2H),4.23-3.96(m,4H),3.26-3.03(m,4H),2.99-2.96(m,1H),2.77(d,J=12.7Hz,3H),2.28-2.14(m,3H),1.97(s,3H),1.70-1.26(m,3H),1.26-1.03(m,6H)。
步驟B：3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(4-甲基-3-(((*R)-3-甲基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)苯基)丙酸。將含有乙基3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(4-甲基-3-(((*R)-3-甲基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)苯基)丙 酸酯(450mg,0.69mmol)、1M NaOH水溶液(6.4mL,6.4mmol)、THF(6.4mL)、及乙醇(0.04mL)之混合物在室溫下攪拌隔夜。添加1M HCl水溶液直到pH為3至4。添加乙酸乙酯，並將所得雙相混合物分離。用乙酸乙酯萃取水層。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、依序用水及鹽水溶液洗滌、用Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(洗提液：0至10% MeOH/DCM)，以提供呈白色發泡體之標題化合物(428mg,99%)，其進一步藉由製備型LC純化(固定相：不規則裸矽石40g，動相：97% DCM、3% MeOH)，以提供呈白色發泡體之標題化合物(418mg,97%)。MS(ESI)：C31H34F2N6O4S之計算質量為624.2；m/z測得為624.9[M]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.20-8.08(m,2H),7.88(d,J=2.3Hz,1H),7.24-7.16(m,1H),7.18-7.02(m,3H),6.89(dd,J=14.6,7.3Hz,1H),6.72(s,1H),4.96(td,J=9.7,6.6Hz,1H),4.48-4.37(m,2H),4.24-4.20(m,1H),4.14-4.07(m,1H),3.30-3.12(m,4H),3.09-3.02(m,1H),2.78(d,J=10.8Hz,3H),2.33-2.19(m,6H),1.63-1.59(m,1H),1.53-1.47(m,2H),1.39-1.36(m,2H),1.21(t,J=7.0Hz,1H)。
實例503：(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(4-甲基-3-(((*R)-3-甲基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)苯基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0894-1750
3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(4-甲基-3-(((*R)-3-甲基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)苯基)丙酸異構物之混合物(實例502，418mg)係藉由掌 性SFC純化(固定相：Chiralpak AD-H 5μm 250×30mm，等位動相：50% CO2、50% EtOH)，以提供二種非鏡像異構物。第一洗提異構物(174mg)係指定為(*S)。MS(ESI)：C31H34F2N6O4S之計算質量為624.2；m/z測得為624.9[M]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.20-8.13(m,2H),7.90(d,J=2.3Hz,1H),7.26-7.08(m,4H),6.88(d,J=7.2Hz,1H),6.48(s,1H),4.99(t,J=7.8Hz,1H),4.52-4.39(m,2H),4.23(d,J=14.6Hz,1H),4.13(dt,J=13.2,4.8Hz,1H),3.19-3.12(m,4H),3.05(dd,J=15.9,9.0Hz,1H),2.83(s,3H),2.30(s,6H),1.67-1.63(m,2H),1.45-1.40(m,3H),1.27(dd,J=9.2,6.1Hz,1H)。
實例504：(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(4-甲基-3-(((*R)-3-甲基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)苯基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0895-1751
來自實例503所述之掌性分離之第二洗提異構物(174mg)係指定為(*R)。MS(ESI)：C31H34F2N6O4S之計算質量為624.2；m/z測得為624.9[M]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.10-8.03(m,2H),7.80(d,J=2.3Hz,1H),7.15-6.96(m,4H),6.79(d,J=7.2Hz,1H),6.47(s,1H),4.86(t,J=7.8Hz,1H),4.40-4.28(m,2H),4.17(d,J=14.9Hz,1H),4.04(dt,J=13.2,4.9Hz,1H),3.23-3.13(m,2H),3.09-3.02(m,2H),2.96(t,J=12.5Hz,1H),2.70(s,3H),2.18(d,J=6.1Hz,6H),1.59-1.53(m,2H),1.38-1.33(m,1H),1.30(s,2H),1.26(s,1H)。
實例505：3-(6-(((*S)-3-氟-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-2-甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0896-1752
步驟A：乙基3-(6-(((*S)-3-氟-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-2-甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯。將LDA溶液(1.07mL，2M於THF/庚烷/乙苯中，2.13mmol)在-78℃下逐滴添加至乙基3-(6-(((*S)-3-氟-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(實例496、步驟A，1.20g，1.78mmol)於THF(23mL)中，並將所得混合物攪拌0.5小時。逐滴添加碘甲烷(0.44mL,7.10mmol)並將所得溶液在2小時期間升溫至室溫。將混合物用飽和NaHCO3水溶液(10mL)淬熄，並用EtOAc(15mL×3)萃取水層。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併並在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(洗提液：30% DCM/EtOAc)，以提供呈白色發泡體之標題化合物(450mg,37%)。MS(ESI)：C32H35F4N7O4S之計算質量為689.2；m/z測得為689.9[M+H]+。
步驟B：3-(6-(((*S)-3-氟-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-2-甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。將含有乙基3-(6-(((*S)-3-氟-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-2-甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(110mg,0.16mmol)、1M NaOH水溶液(1.5mL,1.5mmol)、THF(1.5mL)、及乙醇(0.05mL)之混合物在室溫下攪拌隔夜。添加1M HCl水溶液直到pH為3至4。添加乙酸乙酯，並將所得雙相混合物分離。用乙酸乙酯萃取水 層。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併並依序用水及鹽水溶液洗滌。將有機流份用Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(洗提液：0至10% DCM/MeOH)，以提供呈白色發泡體之標題化合物(100mg,95%)。此發泡體進一步藉由製備型LC純化(固定相：不規則裸矽石40g，動相：97% DCM、3% MeOH)，以提供呈白色發泡體之標題化合物(100mg,95%)。MS(ESI)：C30H31F4N7O4S之計算質量為661.2；m/z測得為661.9[M]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.22(dd,J=3.0,2.2Hz,1H),8.01(dd,J=15.1,7.3Hz,1H),7.88-7.76(m,2H),7.49-7.44(m,1H),7.15(dd,J=15.1,7.7Hz,1H),5.31(s,1H),4.75(d,J=15.1Hz,1H),4.66-4.55(m,2H),4.44-4.24(m,2H),3.86-3.69(m,1H),3.59-3.47(m,2H),3.49-3.34(m,1H),2.78(d,J=10.0Hz,3H),2.29(s,3H),1.81(dt,J=13.9,7.0Hz,2H),1.73-1.49(m,3H),1.31-1.12(m,4H)。
實例506：(3*S)-3-(6-(((S)-3-氟-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-2-甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0897-1753
3-(6-(((*S)-3-氟-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-2-甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸異構物之混合物(實例505，100mg)係藉由掌性SFC分離(Chiralpak AD-H 5μm 250×30mm，動相：30% CO2、70% MeOH)，以提供二種非鏡像異構物。第一洗提非鏡像異構物(40mg)係指定為(*S)。MS(ESI)：C30H31F4N7O4S之計算質量為661.2；m/z測得為 661.9[M]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.21(d,J=3.0Hz,1H),8.00(d,J=7.2Hz,1H),7.83(dd,J=7.4,2.9Hz,1H),7.73(d,J=7.4Hz,1H),7.47-7.41(m,1H),7.14(d,J=7.7Hz,1H),5.31(s,1H),4.73(d,J=15.3Hz,1H),4.64-4.52(m,2H),4.40(d,J=15.3Hz,1H),4.28(dt,J=13.4,4.8Hz,1H),3.79-3.69(m,1H),3.58(t,J=4.5Hz,1H),3.55-3.43(m,1H),3.39-3.32(m,1H),2.78(s,3H),2.29(s,3H),1.87-1.71(m,2H),1.65(dq,J=12.2,6.1Hz,2H),1.57-1.51(m,2H),1.29-1.12(m,3H)。
實例507：(3*R)-3-(6-(((*S)-3-氟-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-2-甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0898-1754
來自實例506所述之掌性分離之第二洗提異構物(50mg)係指定為(*R)。MS(ESI)：C30H31F4N7O4S之計算質量為661.2；m/z測得為661.9[M]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.20(d,J=2.9Hz,1H),7.98(d,J=7.2Hz,1H),7.82(dd,J=7.4,3.0Hz,1H),7.69(d,J=7.3Hz,1H),7.43(d,J=7.8Hz,1H),7.12(d,J=7.8Hz,1H),5.68(s,1H),4.72(d,J=15.2Hz,1H),4.57(t,J=9.8Hz,2H),4.38(d,J=15.3Hz,1H),4.27(dt,J=13.3,4.7Hz,1H),3.74(dq,J=10.4,6.7Hz,1H),3.61-3.58(m,1H),3.54-3.41(m,1H),3.39-3.35(m,1H),2.79(s,3H),2.28(s,3H),1.84-1.76(m,2H),1.79-1.70(m,1H),1.74-1.56(m,1H),1.58-1.46(m,2H),1.18(d,J=6.8Hz,3H)。
實例508：3-(6-((8'-氟-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0899-1755
步驟A：乙基3-(6-((8'-氟-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯。將二異丙基偶氮二羧酸酯(0.38mL,1.95mmol)在室溫下添加至乙基3-(6-(羥甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(實例33、步驟B，500mg，1.18mmol)、8'-氟-2',3'-二氫螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1',1'-二氧化物(中間物80，411mg，1.68mmol)、及三苯膦(460mg,1.76mmol)於THF(13mL)中之攪拌混合物。在1小時後，添加乙酸乙酯及水。將雙相混合物分離。用乙酸乙酯萃取水層。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併並依序用水及鹽水溶液洗滌。將有機流份用Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(洗提液：0至100%乙酸乙酯/己烷)，以提供呈白色發泡體之標題化合物(700mg,91%)。MS(ESI)：C29H28F4N6O5S之計算質量為648.2；m/z測得為649.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.26(d,J=3.0Hz,1H),8.02-7.85(m,2H),7.44(dd,J=7.8,0.9Hz,1H),7.09-7.05(m,2H),4.95(dd,J=8.1,7.0Hz,1H),4.55-4.33(m,2H),4.13-3.95(m,3H),3.29(dd,J=16.1,8.2Hz,1H),2.93-2.74(m,3H),2.37(s,3H),2.00(s,2H),1.28-1.04(m,3H),0.91-0,88(m,2H),0.82-0.69(m,2H)。
步驟B：3-(6-((8'-氟-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。將含有乙基3-(6-((8'-氟-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(700mg,1.08mmol)、1M NaOH水溶液(10mL,10mmol)、及THF(10mL)之混合物在室溫下攪拌隔夜。添加1M HCl水溶液直到pH為3至4。添加乙酸乙酯，並將所得雙相混合物分離。用乙酸乙酯萃取水層。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併並依序用水及鹽水溶液洗滌。將有機流份用Na2SO4乾燥、過濾、在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(洗提液：0至10% MeOH/DCM)，以提供呈白色發泡體之標題化合物(657mg,98%)。此發泡體進一步藉由製備型LC純化(固定相：不規則15至40μm 50g Merck，動相：0.4% H2O、95% DCM、5% MeOH)，以提供呈白色發泡體之標題化合物(537mg,80%)。MS(ESI)：C27H24F4N6O5S之計算質量為620.6；m/z測得為621.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.73(s,1H),8.30(d,J=3.1Hz,1H),8.04(dd,J=6.4,3.1Hz,1H),7.97(d,J=7.2Hz,1H),7.49-7.42(m,1H),7.08(dd,J=15.3,7.6Hz,2H),4.99(t,J=7.5Hz,1H),4.56(d,J=13.6Hz,1H),4.43(d,J=13.7Hz,1H),3.80(d,J=15.9Hz,1H),3.49(q,J=7.0Hz,1H),3.40(dd,J=16.4,8.1Hz,1H),2.95(dd,J=16.4,6.9Hz,1H),2.82(s,3H),2.40(s,3H),1.28-1.16(m,1H),1.18-1.10(m,1H),0.99-0.90(m,1H),0.76(dt,J=10.7,6.3Hz,1H)。
實例509：(*S)-3-(6-((8'-氟-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0901-1756
3-(6-((8'-氟-1’,1’-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸異構物之混合物(實例508，537mg)係藉由掌性SFC分離(Chiralpak AD-H 5μm 250×30mm，動相：60% CO2、40% EtOH)，以提供二種鏡像異構物。第一洗提鏡像異構物(233mg)係指定為(*S)。MS(ESI)：C27H24F4N6O5S之計算質量為620.6；m/z測得為621.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.31(d,J=3.1Hz,1H),8.05(dd,J=6.4,3.0Hz,1H),7.97(d,J=7.2Hz,1H),7.49-7.44(m,1H),7.09-7.05(m,2H),5.99(s,2H),4.99(t,J=7.5Hz,1H),4.58(d,J=13.7Hz,1H),4.43(d,J=13.7Hz,1H),3.83(s,1H),3.40(dd,J=16.4,8.0Hz,1H),2.95(dd,J=16.4,7.0Hz,1H),2.83(s,3H),2.41(s,3H),1.26-1.22(m,1H),1.11(dt,J=11.4,6.4Hz,1H),0.96(t,J=6.7Hz,1H),0.73(dt,J=10.7,6.6Hz,1H)。
實例510：(*R)-3-(6-((8'-氟-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0901-1757
來自實例509所述之掌性分離之第二洗提鏡像異構物(225mg)係指定為(*R)。MS(ESI)：C27H24F4N6O5S之計算質量為620.6；m/z測得為621.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.31(d,J=3.1Hz,1H),8.06(dd,J=6.4,3.1Hz,1H),7.97(d,J=7.2Hz,1H),7.47(d,J=7.8Hz,1H),7.09(d,J=7.8Hz,1H),7.04(d,J=7.3Hz,1H),5.31(s,2H),4.99(t,J=7.5Hz,1H),4.59(d,J=13.7Hz,1H),4.43(d,J=13.6Hz,1H),3.83(s,1H),3.40(dd,J=16.4,8.0Hz,1H),2.95(dd,J=16.4,6.9Hz,1H),2.84(s,3H),2.41(s,3H),1.29-1.20(m,1H),1.12(dt,J=11.5,6.5Hz,1H),0.96(s,1H),0.73(dt,J=10.7,6.6Hz,1H)。
實例511：(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((*S)-3-氟-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0902-1758
步驟A：乙基(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((*S)-3-氟-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸酯。將二異丙基偶氮二羧酸酯(0.40mL,2.04mmol)在室溫下添加至乙基(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)丙酸酯(中間物167，500mg，1.24mmol)、(*S)-3-氟-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物(中間物78，478mg，1.76mmol)及三苯膦(482mg,1.84mmol)於THF(14mL)中之攪拌混合物。在1小時後，添加乙酸乙酯及水，並將雙相混合物分離。用乙酸乙酯萃取水層。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將 其合併並依序用水及鹽水溶液洗滌。將有機流份用Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(洗提液：0至100%乙酸乙酯/己烷)，以提供呈白色發泡體之標題化合物(750mg,92%)。MS(ESI)：C32H35F6N6O4S之計算質量為656.7；m/z測得為656.9[M]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.19-8.12(m,2H),7.79(dd,J=7.4,3.0Hz,1H),7.17-7.07(m,3H),6.86(d,J=7.2Hz,1H),4.93(dd,J=8.8,6.9Hz,1H),4.49-4.39(m,2H),4.24(d,J=14.8Hz,1H),4.18-4.03(m,4H),3.30-3.08(m,4H),3.01(dd,J=15.9,8.8Hz,1H),2.81(s,3H),2.24(s,3H),1.79-1.56(m,3H),1.58-1.32(m,3H),1.16(t,J=7.1Hz,3H)。
步驟B：(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((*S)-3-氟-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸。將含有乙基(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((*S)-3-氟-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸酯(550mg,0.84mmol)、1M NaOH水溶液(7.7mL,7.7mmol)、及THF(7.7mL)之混合物在室溫下攪拌隔夜。添加1M HCl水溶液直到pH為3至4。添加乙酸乙酯，並將所得雙相混合物分離。用乙酸乙酯萃取水層。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、依序用水及鹽水溶液洗滌、用Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(洗提液：0至10% MeOH/DCM)，以提供呈白色發泡體之標題化合物(504mg,95%)。MS(ESI)：C30H31F3N6O4S之計算質量為628.7；m/z測得為629.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 9.60(s,1H),8.22-8.12(m,2H),7.80(dd,J=7.4,3.0Hz,1H),7.23-7.06(m,4H),6.92(d,J=7.3Hz,1H),5.30(s,1H),4.96(dd,J=9.1,6.6Hz,1H),4.47-4.34(m,2H),4.26(d,J=14.9Hz,1H),4.11(dt,J=13.4,5.0Hz,1H),3.33-3.03(m,5H),2.77(s,3H),2.25(s,3H),1.77-1.56(m,2H),1.55-1.31(m,3H)。
實例512：(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((*R)-3-氟-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0904-1759
步驟A：乙基(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((*R)-3-氟-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸酯。將二異丙基偶氮二羧酸酯(0.40mL,2.04mmol)在室溫下添加至乙基(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)丙酸酯(中間物167，500mg，1,24mmol)、(*S)-3-氟-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物(中間物79，478mg，1.76mmol)及三苯膦(482mg,1.84mmol)於THF(14mL)中之攪拌混合物。在1小時後，添加乙酸乙酯及水，並將雙相混合物分離。用乙酸乙酯萃取水層。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併並依序用水及鹽水溶液洗滌。將有機流份用Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(洗提液：0至100%乙酸乙酯/己烷)，以提供呈白色發泡體之標題化合物(600mg,74%)。MS(ESI)：C32H35F6N6O4S之計算質量為656.7；m/z測得為657.3[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.16-8.10(m,2H),7.75(dd,J=7.4,2.9Hz,1H),7.19-7.05(m,4H),6.83(d,J=7.2Hz,1H),4.92(dd,J=8.8,6.9Hz,1H),4.48-4.32(m,2H),4.22-3.96(m,5H),3.24-3.05(m,4H),2.99(dd,J=15.8,8.9Hz,1H),2.80(s,3H),2.24(s,3H),1.72-1.48(m,2H),1.46-1.05(m,6H)。
步驟B：(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((*R)-3-氟-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸。將含有乙基(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((*R)-3-氟-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基 苯基)丙酸酯(600mg,0.91mmol)、1M NaOH水溶液(8.4mL,8.4mmol)、及THF(8.4mL)之混合物在室溫下攪拌隔夜。添加1M HCl水溶液直到pH為3至4。添加乙酸乙酯，並將所得雙相混合物分離。用乙酸乙酯萃取水層。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、依序用水及鹽水溶液洗滌、用Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(洗提液：0至10% MeOH/DCM)，以提供呈白色發泡體之標題化合物(550mg,96%)。MS(ESI)：C30H31F3N6O4S之計算質量為628.7；m/z測得為629.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 10.44(s,1H),8.19-8.11(m,2H),7.79(dd,J=7.4,3.0Hz,1H),7.25-7.08(m,4H),6.91(d,J=7.3Hz,1H),5.29(s,1H),4.97(dd,J=9.1,6.5Hz,1H),4.50-4.34(m,2H),4.25-4.03(m,2H),3.32-3.02(m,5H),2.78(s,3H),2.26(s,3H),1.72-1.53(m,2H),1.48-1.20(m,3H)。
實例513：(3*S)-3-(8-乙基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2-甲基-3-(4-甲基-3-(((*S)-3-甲基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)苯基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0905-1760
步驟A：乙基(*S)-3-(4-甲基-3-(((*S)-3-甲基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯。將二異丙基偶氮二羧酸酯(0.77mL,3.91mmol)在室溫下添加至乙基(*S)-3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(中間物26，1.00g，2.37mmol)、(*S)-3-甲基-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物(中間物77，901mg，3.37mmol)、及三苯膦 (923mg,3.52mmol)於THF(27mL)中之攪拌混合物。在1小時後，添加乙酸乙酯及水。將雙相混合物分離。用乙酸乙酯萃取水層。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併並依序用水及鹽水溶液洗滌。將有機流份用Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(洗提液：0至100%乙酸乙酯/己烷)，以提供呈白色發泡體之標題化合物(1.3g,82%)。MS(ESI)：C33H37F3N6O4S之計算質量為670.8；m/z測得為671.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.13(dd,J=2.3,0.8Hz,1H),8.02(d,J=7.2Hz,1H),7.86(dd,J=2.3,0.9Hz,1H),7.21-7.09(m,2H),7.07(dd,J=7.9,2.0Hz,1H),6.92(d,J=7.3Hz,1H),4.94(dd,J=9.0,6.8Hz,1H),4.53-4.35(m,2H),4.29-3.99(m,4H),3.32-2.96(m,5H),2.84(d,J=0.7Hz,3H),2.26(d,J=8.5Hz,6H),1.81-1.60(m,3H),1.59-1.37(m,3H),1.23-1.18(m,3H)。
步驟B：乙基(3*S)-3-(8-乙基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2-甲基-3-(4-甲基-3-(((*S)-3-甲基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)苯基)丙酸酯。將LDA溶液(2.91mL，1M於己烷/THF中，2.91mmol)在-78℃下逐滴添加至乙基(*S)-3-(4-甲基-3-(((*S)-3-甲基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(1.30g,1.94mmol)於THF(25mL)中，並將所得混合物攪拌0.5小時。逐滴添加碘甲烷(0.24mL,3.88mmol)並將所得溶液在2小時期間升溫至室溫。將混合物用飽和NaHCO3水溶液(10mL)淬熄，並用EtOAc(15mL×3)萃取水層。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併並在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(洗提液：30% DCM/EtOAc)，以提供呈白色發泡體之標題化合物(150mg,11%)。MS(ESI)：C35H41F3N6O4S之計算質量為698.8；m/z測得為699.3[M+H]+。
步驟C：(3*S)-3-(8-乙基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2-甲基-3-(4-甲基-3-(((*S)-3-甲基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)苯基)丙酸。將含有乙基(3*S)-3-(8-乙基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2-甲基-3-(4-甲基-3-(((*S)-3-甲基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)苯基)丙酸酯(150mg,0.21mmol)、1M NaOH水溶液(2mL,2mmol)、 及THF(2mL)之混合物在50℃下攪拌隔夜。添加1M HCl水溶液直到pH為3至4。添加乙酸乙酯，並將所得雙相混合物分離。用乙酸乙酯萃取水層。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併並依序用水及鹽水溶液洗滌。將有機流份用Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(洗提液：0至10% MeOH/DCM)，以提供呈白色發泡體之標題化合物(113mg,79%)。MS(ESI)：C33H37F3N6O4S之計算質量為670.8；m/z測得為671.2[M+H]+。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ 8.14(d,J=2.3Hz,1H),8.05(d,J=7.2Hz,1H),7.88(dd,J=2.2,0.9Hz,1H),7.31-7.25(m,2H),7.20-7.12(m,2H),4.51-4.40(m,3H),4.24(d,J=15.0Hz,1H),4.20-4.09(m,1H),3.38-3.17(m,6H),2.26(d,J=18.9Hz,6H),2.05(d,J=6.0Hz,1H),1.77-1.60(m,3H),1.56-1.46(m,1H),1.46-1.29(m,2H),1.30-1.23(m,6H)。
實例514：(3*S)-2-甲基-3-(4-甲基-3-(((*S)-3-甲基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0907-1761
步驟A：乙基(3*S)-2-甲基-3-(4-甲基-3-(((*S)-3-甲基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯。將LDA溶液(2.91mL，1M於己烷/THF中，2.91mmol)在-78℃下逐滴添加至乙基(*S)-3-(4-甲基-3-(((*S)-3-甲基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(實例513、步驟A，1.30g，1.94mmol)於THF(25mL)中，並將所 得混合物攪拌0.5小時。逐滴添加碘甲烷(0.24mL,3.88mmol)並將所得溶液在2小時期間升溫至室溫。將混合物用飽和NaHCO3水溶液(10mL)淬熄，並用EtOAc(15mL×3)萃取水層。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併並在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(洗提液：30% DCM/EtOAc)，以提供呈白色發泡體之標題化合物(200mg,15%)。MS(ESI)：C34H39F3N6O4S之計算質量為684.8；m/z測得為685.3[M+H]+。
步驟B：(3*S)-2-甲基-3-(4-甲基-3-(((*S)-3-甲基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。將含有乙基(3*S)-2-甲基-3-(4-甲基-3-(((*S)-3-甲基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(200mg,0.29mmol)、1M NaOH水溶液(2.7mL,2.7mmol)、及THF(2.7mL)之混合物在50℃下攪拌隔夜。添加1M HCl水溶液直到pH為3至4。添加乙酸乙酯，並將所得雙相混合物分離。用乙酸乙酯萃取水層。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併並依序用水及鹽水溶液洗滌。將有機流份用Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(洗提液：0至10% MeOH/DCM)，以提供呈白色發泡體之標題化合物(113mg,79%)。MS(ESI)：C32H35F3N6O4S之計算質量為656.2；m/z測得為656.2[M]+。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ 8.17-8.12(m,1H),8.06-7.99(m,1H),7.91-7.86(m,1H),7.28-7.18(m,2H),7.15(d,J=1.4Hz,2H),4.52-4.47(m,1H),4.49-4.43(m,1H),4.45-4.38(m,1H),4.26(d,J=15.0Hz,1H),4.19(dt,J=13.3,4.9Hz,1H),3.49(q,J=7.0Hz,2H),3.37(dq,J=11.2,6.7Hz,1H),3.32-3.19(m,3H),2.76(s,3H),2.31-2.20(m,4H),1.81-1.63(m,1H),1.58-1.52(m,1H),1.49-1.31(m,2H),1.27(d,J=6.9Hz,3H),1.21(t,J=7.0Hz,3H)。
實例515：(3*S)-3-(8-乙基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2-甲基-3-(4-甲基-3-(((*R)-3-甲基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)苯基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0909-1762
步驟A：乙基(*S)-3-(4-甲基-3-(((*R)-3-甲基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯。將二異丙基偶氮二羧酸酯(0.77mL,3.91mmol)在室溫下添加至乙基(*S)-3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(中間物26，1.00g，2.37mmol)、(*R)-3-甲基-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物(中間物117，901mg，3.37mmol)、及三苯膦(923mg,3.52mmol)於THF(27mL)中之攪拌混合物。在1小時後，添加乙酸乙酯及水。將雙相混合物分離。用乙酸乙酯萃取水層。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併並依序用水及鹽水溶液洗滌。將有機流份用Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(洗提液：0至100%乙酸乙酯/己烷)，以提供呈白色發泡體之標題化合物(1.4g,88%)。MS(ESI)：C33H37F3N6O4S之計算質量為670.8；m/z測得為671.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.12(dd,J=2.3,0.9Hz,1H),8.02(d,J=7.2Hz,1H),7.85(dd,J=2.3,0.9Hz,1H),7.18-7.04(m,3H),6.90(d,J=7.3Hz,1H),4.95(dd,J=9.0,6.8Hz,1H),4.48-4.35(m,2H),4.25-3.99(m,4H),3.25-3.06(m,4H),3.00(dd,J=15.8,9.1Hz,1H),2.85(s,3H),2.27(d,J=2.9Hz,6H),1.78-1.55(m,3H),1.54-1.09(m,6H)。
步驟B：乙基(3*S)-3-(8-乙基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2-甲基-3-(4-甲基-3-(((*R)-3-甲基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)苯基)丙酸酯。將LDA溶液(3.13mL，1M於己烷/THF中，3.13mmol)在-78℃下逐滴添加至乙基(*S)-3- (4-甲基-3-(((*R)-3-甲基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(1.40g,2.09mmol)於THF(25mL)中，並將所得混合物攪拌0.5小時。逐滴添加碘甲烷(0.26mL,4.17mmol)並將所得溶液在2小時期間升溫至室溫。將混合物用飽和NaHCO3水溶液(10mL)淬熄，並用EtOAc(15mL×3)萃取水層。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併並在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由製備型酸性HPLC純化(0.05% TFA於水中，0.05% TFA於乙腈中)，以提供呈白色發泡體之標題化合物(300mg,21%)。MS(ESI)：C35H41F3N6O4S之計算質量為698.3；m/z測得為699.3[M+H]+。
步驟C：(3*S)-3-(8-乙基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2-甲基-3-(4-甲基-3-(((*R)-3-甲基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)苯基)丙酸。將含有乙基(3*S)-3-(8-乙基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2-甲基-3-(4-甲基-3-(((*R)-3-甲基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)苯基)丙酸酯(250mg,0.36mmol)、1M NaOH水溶液(3.3mL,3.3mmol)、及THF(3.3mL)之混合物在50℃下攪拌隔夜。添加1M HCl水溶液直到pH為3至4。添加乙酸乙酯，並將所得雙相混合物分離。用乙酸乙酯萃取水層。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併並依序用水及鹽水溶液洗滌。將有機流份用Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(洗提液：0至10% MeOH/DCM)，以提供呈白色發泡體之標題化合物(133mg,48%)。MS(ESI)：C33H37F3N6O4S之計算質量為670.8；m/z測得為671.2[M+H]+。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ 9.33(s,2H),8.13(d,J=2.3Hz,1H),8.06-7.98(m,1H),7.90-7.84(m,1H),7.30(d,J=7.4Hz,1H),7.26(d,J=1.9Hz,1H),7.19-7.07(m,2H),4.47(d,J=11.4Hz,1H),4.45-4.35(m,2H),4.34(d,J=11.3Hz,1H),4.25(d,J=14.9Hz,1H),4.22-4.10(m,1H),3.39-3.13(m,5H),2.25(d,J=17.6Hz,6H),1.75-1.63(m,1H),1.64-1.61(m,1H),1.54-1.45(m,1H),1.39-1.36(m,2H),1.29-1.20(m,5H),1.17(d,J=6.9Hz,1H)。
實例516：(*S)-3-(8-乙基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(4-甲基-3-(((*R)-3-甲基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)苯基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0911-1763
步驟A：乙基(*S)-3-(8-乙基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(4-甲基-3-(((*R)-3-甲基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)苯基)丙酸酯。將LDA溶液(3.13mL，1M於己烷/THF中，3.13mmol)在-78℃下逐滴添加至乙基(*S)-3-(4-甲基-3-(((*R)-3-甲基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(實例515、步驟A，1.40g，2.09mmol)於THF(25mL)中，並將所得混合物攪拌0.5小時。逐滴添加碘甲烷(0.26mL,4.17mmol)並將所得溶液在2小時期間升溫至室溫。將混合物用飽和NaHCO3水溶液(10mL)淬熄，並用EtOAc(15mL×3)萃取水層。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併並在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由製備型酸性HPLC純化(0.05% TFA於水中，0.05% TFA於乙腈中)，以提供呈白色發泡體之標題化合物(70mg,5%)。MS(ESI)：C34H39F3N6O4S之計算質量為684.8；m/z測得為685.3[M+H]+。
步驟B：(*S)-3-(8-乙基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(4-甲基-3-(((*R)-3-甲基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)苯基)丙酸。將含有乙基(*S)-3-(8-乙基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(4-甲基-3-(((*R)-3-甲基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)苯基)丙酸酯(70mg,0.1mmol)、1M NaOH水溶液(0.9mL,0.9mmol)、及THF(0.9mL)之混合物在50℃下攪拌隔夜。添加1M HCl水溶液直到pH為3至4。添加乙酸乙酯，並將所得雙相混合物分離。用乙酸乙酯萃取水層。這些萃取導致數種有機 溶劑流份，將其合併並依序用水及鹽水溶液洗滌。將有機流份用Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(洗提液：0至10% MeOH/DCM)，以提供呈白色發泡體之標題化合物(33mg,49%)。MS(ESI)：C32H35F3N6O4S之計算質量為656.7；m/z測得為657.3[M+H]+。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ 8.12(d,J=2.2Hz,1H),8.01(d,J=7.2Hz,1H),7.86(t,J=2.7Hz,1H),7.19(d,J=1.9Hz,1H),7.18-7.06(m,2H),6.91(d,J=7.3Hz,1H),5.00-4.89(m,1H),4.51-4.35(m,2H),4.20(dd,J=14.9,4.7Hz,1H),4.09(dt,J=13.3,4.9Hz,1H),3.39-3.19(m,2H),3.22-3.10(m,3H),3.06-2.94(m,1H),2.78(s,1H),2.69(s,1H),2.27(s,1H),2.26(s,6H),2.05(s,1H),1.69-1.58(m,2H),1.55-1.40(m,1H),1.42-1.23(m,4H)。
實例517：(*S)-3-(8-乙基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(4-甲基-3-(((*S)-3-甲基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)苯基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0912-1764
步驟A：乙基(*S)-3-(8-乙基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(4-甲基-3-(((*S)-3-甲基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)苯基)丙酸酯。將LDA溶液(2.91mL，1M於己烷/THF中，2.91mmol)在-78℃下逐滴添加至乙基(*S)-3-(4-甲基-3-(((*S)-3-甲基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(實例513、步驟A，1.30g，1.94mmol)於THF(25mL)中，並將所得混合物攪拌0.5小時。逐滴添加碘甲烷(0.24mL,3.88mmol)並將所得溶液在2小 時期間升溫至室溫。將混合物用飽和NaHCO3水溶液(10mL)淬熄，並用EtOAc(15mL×3)萃取水層。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併並在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由製備型酸性HPLC純化(0.05% TFA於水中，0.05% TFA於乙腈中)，以提供呈白色發泡體之標題化合物(80mg,6%)。MS(ESI)：C34H39F3N6O4S之計算質量為684.8；m/z測得為685.3[M+H]+。
步驟B：(*S)-3-(8-乙基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(4-甲基-3-(((*S)-3-甲基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)苯基)丙酸。將含有乙基(*S)-3-(8-乙基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(4-甲基-3-(((*S)-3-甲基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)苯基)丙酸酯(80mg,0.12mmol)、1M NaOH水溶液(2.7mL,2.7mmol)、及THF(2.7mL)之混合物在50℃下攪拌隔夜。添加1M HCl水溶液直到pH為3至4。添加乙酸乙酯，並將所得雙相混合物分離。用乙酸乙酯萃取水層。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併並依序用水及鹽水溶液洗滌。將有機流份用Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(洗提液：0至10% MeOH/DCM)，以提供呈白色發泡體之標題化合物(39mg,45%)。MS(ESI)：C32H35F3N6O4S之計算質量為656.2；m/z測得為657.3[M+H]+。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ 8.17-8.12(m,1H),8.06-7.99(m,1H),7.91-7.86(m,1H),7.28-7.18(m,2H),7.15(d,J=1.4Hz,2H),4.52-4.47(m,1H),4.49-4.43(m,1H),4.45-4.38(m,1H),4.26(d,J=15.0Hz,1H),4.19(dt,J=13.3,4.9Hz,1H),3.49(q,J=7.0Hz,2H),3.37(dq,J=11.2,6.7Hz,1H),3.32-3.19(m,3H),2.76(s,3H),2.31-2.20(m,6H),1.81-1.63(m,1H),1.56-1.54(m,1H),1.49-1.31(m,2H),1.27(d,J=6.9Hz,1H),1.21(t,J=7.0Hz,3H)。
實例518：3-(6-((3-氯-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0914-1765
步驟A：乙基3-(6-((3-氯-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯。將DBAD(303mg,1.32mmol)在室溫下添加至乙基3-(6-(羥甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(實例33、步驟B，367mg，0.87mmol)、3-氯-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物(中間物152，300mg，1.04mmol)、及三苯膦(343mg,1.31mmol)於THF(11mL)中之攪拌混合物。在1小時後，添加乙酸乙酯及水。將雙相混合物分離。用乙酸乙酯萃取水層。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併並依序用水及鹽水溶液洗滌。將有機流份用Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(洗提液：0至100%乙酸乙酯/己烷)，以提供呈白色發泡體之標題化合物(550mg,91%)。MS(ESI)：C31H33ClF3N7O4S之計算質量為692.2；m/z測得為692.2[M]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.22(d,J=2.5Hz,1H),8.06-7.97(m,2H),7.44(dd,J=13.8,7.8Hz,1H),7.35-7.18(m,1H),7.12(dd,J=21.0,7.8Hz,1H),5.05(q,J=7.2Hz,1H),4.79-4.57(m,2H),4.40-4.24(m,2H),4.20-3.99(m,3H),3.64-3.50(m,2H),3.49-3.30(m,2H),3.09-3.03(m,1H),2.92(d,J=2.2Hz,3H),2.34(s,1H),2.28(s,2H),1.87-1.68(m,3H),1.72-1.51(m,2H),1.18(t,J=7.1Hz,3H)。
步驟B：3-(6-((3-氯-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。將含有乙基3-(6-((3-氯-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-5-甲基 吡啶-2-基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(550mg,0.80mmol)、1M NaOH水溶液(2.4mL,2.4mmol)、及THF(20mL)之混合物在室溫下攪拌隔夜。添加1M HCl水溶液直到pH為3至4。添加乙酸乙酯，並將所得雙相混合物分離。用乙酸乙酯萃取水層。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併並依序用水及鹽水溶液洗滌。將有機流份用Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(洗提液：0至10% MeOH/DCM)，以提供呈白色發泡體之標題化合物(487mg,92%)。MS(ESI)：C29H29ClF3N7O4S之計算質量為663.2；m/z測得為664.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.87(s,1H),8.21(dd,J=2.3,1.3Hz,1H),8.05-7.95(m,2H),7,48-7.31(m,1H),7.25(d,J=7.3Hz,1H),7.08(dd,J=21.3,7.8Hz,1H),5.03(t,J=7.4Hz,1H),4.73(dd,J=14.8,9.9Hz,1H),4.66-4.60(m,1H),4.39-4.24(m,2H),3.67-3.22(m,4H),3.09-3.02(m,1H),2.86(d,J=3.0Hz,3H),2.33(s,2H),2.26(s,1H),1.84-1.65(m,2H),1.55-1.50(m,2H),1.19(t,J=7.0Hz,2H)。
實例519：(*S)-3-(6-(((*S)-3-氯-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0915-1766
3-(6-((3-氯-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸之4種非鏡像異構物之混合物(實例518，487mg)係使用二種掌性分離方法分離。4種非鏡像異構物之混合物起初係經掌性分離方法VII處理：掌性SFC(固定相：Daicel Chiralpak AD-H 5μm 250× 30mm，動相：45% CO2、55% EtOH)，以提供實例519及實例520及二種剩餘非鏡像異構物之混合物(實例521及實例522)。實例521及實例522之混合物後續使用掌性分離方法VIII分離：掌性SFC(固定相：Daicel Chiralpak IG 5μm 250×20mm，動相：60% CO2、40% EtOH)，以提供實例521及實例522。掌性分離方法、洗提順序、及指定立體化學係製表於下表6。當立體化學組態寫為例如(*S,*R)時，第一組態(*S)對應在3-丙酸碳處之組態，且第二組態(*R)對應在磺內醯胺處之立體化學。(*S)-3-(6-(((*S)-3-氯-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸(實例519，92mg)之特徵如下：MS(ESI)：C29H29ClF3N7O4S之計算質量為663.2；m/z測得為664.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.21(d,J=2.5Hz,1H),8.03-7.97(m,2H),7.43-7.37(m,1H),7.24(d,J=7.3Hz,1H),7.03(d,J=7.8Hz,1H),5.03(t,J=7.4Hz,1H),4.75(d,J=15.6Hz,1H),4.64(dt,J=9.7,5.2Hz,1H),4.36-4.28(m,2H),3.64-3.47(m,3H),3.35(dt,J=13.8,7.1Hz,1H),3.02(dd,J=16.5,6.6Hz,1H),2.88(s,3H),2.27(s,3H),1.77(dt,J=9.9,6.0Hz,3H),1.66-1.53(m,1H),1.49(d,J=17.6Hz,1H),1.27-1.21(m,1H)。
Figure 108129422-A0202-12-0916-1767
實例520：(*S)-3-(6-(((*R)-3-氯-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0917-1768
標題化合物(124mg)係如實例519及表6所述獲得。MS(ESI)：C29H29ClF3N7O4S之計算質量為663.2；m/z測得為664.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.21(d,J=2.5Hz,1H),8.01-7.94(m,2H),7.44(d,J=7.8Hz,1H),7.18(d,J=7.3Hz,1H),7.08(d,J=7.7Hz,1H),5.01(t,J=7.4Hz,1H),4.72(d,J=14.2Hz,1H),4.61(dq,J=13.9,4.5Hz,1H),4.35-4.24(m,2H),3.58-3.37(m,3H),3.29(dd,J=13.4,3.7Hz,1H),3.08(dd,J=16.5,7.3Hz,1H),2.86(s,3H),2.33(s,3H),1.76(td,J=10.4,4.7Hz,2H),1.54(h,J=7.7,6.9Hz,1H),1.45(tt,J=10.8,5.9Hz,2H),1.27-1.20(m,1H)。
實例521：(*R)-3-(6-(((*S)-3-氯-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0917-1769
標題化合物(75mg)係如實例519及表6所述獲得。MS(ESI)：C29H29ClF3N7O4S之計算質量為663.2；m/z測得為664.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.21(d,J=2.5Hz,1H),8.02-7.94(m,2H),7.42-7.37(m,1H), 7.29-7.20(m,1H),7.04(d,J=7.8Hz,1H),5.01(t,J=7.4Hz,1H),4.72(d,J=15.4Hz,1H),4.61(dd,J=11.4,5.4Hz,1H),4.31(dd,J=14.4,3.3Hz,2H),3.60-3.50(m,2H),3.52-3.40(m,1H),3.33(dt,J=13.8,7.0Hz,1H),3.00(dd,J=16.2,7.4Hz,1H),2.86(s,3H),2.26(s,3H),1.80-1.69(m,2H),1.61(dd,J=13.8,6.7Hz,1H),1.54(dd,J=9.0,4.8Hz,1H),1.25(s,1H),0.99(d,J=5.9Hz,1H)。
實例522：(*R)-3-(6-(((*R)-3-氯-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0918-1770
標題化合物(141mg)係如實例519及表6所述獲得。MS(ESI)：C29H29ClF3N7O4S之計算質量為663.2；m/z測得為664.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.20(d,J=2.5Hz,1H),8.02-7.93(m,2H),7.42(d,J=7.7Hz,1H),7.22(d,J=7.3Hz,1H),7.10(d,J=7.8Hz,1H),4.99(t,J=7.4Hz,1H),4.76(s,1H),4.71(d,J=14.3Hz,1H),4.63-4.56(m,1H),4.30(dt,J=13.2,4.7Hz,1H),4.24(d,J=14.3Hz,1H),3.52(t,J=13.0Hz,1H),3.42-3.28(m,2H),3.01(dd,J=16.2,7.8Hz,1H),2.85(s,3H),2.30(s,3H),1.69(td,J=10.8,6.4Hz,1H),1.51(dd,J=13.1,6.4Hz,1H),1.41(dd,J=9.0,4.8Hz,1H),1.25(s,1H),0.96(d,J=5.6Hz,2H)。
實例523：3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((8-氟-1,1-二氧橋-2',3',5',6'-四氫螺[苯并[b][1,4,5]氧雜噻氮呯-4,4'-哌喃]-2(3H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0919-1771
步驟A：乙基3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((8'-氟-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸酯。將二-三級丁基偶氮二羧酸酯(DBAD,368mg,1.56mmol)在室溫下添加至乙基3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)丙酸酯(實例28、步驟C，421mg，1.04mmol)、8-氟-2,2',3,3',5',6'-六氫螺[苯并[b][1,4,5]氧雜噻氮呯-4,4'-哌喃]1,1-二氧化物(中間物165，300mg，1.04mmol)及三苯膦(411mg,1.57mmol)於THF(10mL)中之攪拌混合物。在1小時後，添加乙酸乙酯及水，並將雙相混合物分離。用乙酸乙酯萃取水層。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併並依序用水及鹽水溶液洗滌。將有機流份用Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(洗提液：0至100%乙酸乙酯/己烷)，以提供呈白色發泡體之標題化合物(680mg,97%)。MS(ESI)：C33H35F3N4O6S之計算質量為672.7；m/z測得為673.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.15(d,J=7.2Hz,1H),7.53(dd,J=7.4,3.1Hz,1H),7.25-7.13(m,3H),7.16-7.07(m,2H),6.85(d,J=7.3Hz,1H),4.94(dd,J=8.7,7.1Hz,1H),4.50(d,J=15.2Hz,1H),4.44(d,J=15.1Hz,1H),4.13-4.01(m,3H),3.66(t,J=11.3Hz,2H),3.52-3.43(m,2H),3.34(s,2H),3.14(dd,J=15.9,7.1Hz,1H),3.03(dd,J=15.9,8.7Hz,1H),2.80(s,3H),2.22(s,3H),1.67-1.61(m,2H),1.42-1.32(m,2H),1.14(t,J=7.1Hz,3H)。
步驟B：3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((8-氟-1,1-二氧橋-2',3',5',6'-四氫螺[苯并[b][1,4,5]氧雜噻氮呯-4,4'-哌喃]-2(3H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸。將含有乙基3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((8'-氟-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并 [2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸酯(680mg,1.01mmol)、1M NaOH水溶液(3mL,3mmol)、及THF(5mL)之混合物在室溫下攪拌隔夜，添加1M HCl水溶液直到pH為3至4。添加乙酸乙酯，並將所得雙相混合物分離。用乙酸乙酯萃取水層。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、依序用水及鹽水溶液洗滌、用Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(洗提液：0至10% MeOH/DCM)，以提供呈白色發泡體之標題化合物(624mg,96%)。MS(ESI)：C31H31F3N4O6S之計算質量為644.2；m/z測得為645.3[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 10.87(s,1H),8.16(d,J=7.1Hz,1H),7.66-7.58(m,2H),7.53(td,J=7.2,2.2Hz,2H),7.25-7.09(m,6H),6.96(d,J=7.3Hz,1H),4.97(t,J=7.8Hz,1H),4.49(s,2H),3.64(q,J=10.3Hz,2H),3.50(d,J=10.7Hz,1H),3.44(s,2H),3.20(dd,J=16.0,7.1Hz,1H),3.08(dd,J=16.0,8.4Hz,1H),2.75(s,3H),2.23(s,3H),1.61(t,J=11.8Hz,2H)。
實例524：(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((8-氟-1,1-二氧橋-2',3',5',6'-四氫螺[苯并[b][1,4,5]氧雜噻氮呯-4,4'-哌喃]-2(3H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0920-1772
3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((8-氟-1,1-二氧橋-2',3',5',6'-四氫螺[苯并[b][1,4,5]氧雜噻氮呯-4,4'-哌喃]-2(3H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸異構物之混合物(實例523，624mg)係藉由掌性SFC(固定相：乙基吡啶5μm 150×30mm，動相：60% CO2、40% MeOH)及隨後掌性SFC分離(固定相：Chiralpak AD-H 5μm 250×30mm，動相：50% CO2、50% MeOH)，以提供二種鏡像異構物。第一洗提異構物(261mg)係指定為 (*S)。MS(ESI)：C31H31F3N4O6S之計算質量為644.2；m/z測得為645.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.15(d,J=7.1Hz,1H),7.57(dd,J=7.4,3.0Hz,1H),7.26-7.16(m,3H),7.19-7.05(m,3H),6.88(d,J=7.2Hz,1H),4.93(t,J=7.8Hz,1H),4.53(d,J=14.9Hz,1H),4.47(d,J=14.8Hz,1H),3.75-3.59(m,3H),3.51(s,1H),3.47(s,1H),3.40(s,2H),3.14(dd,J=15.8,8.3Hz,2H),2.98(dd,J=15.7,7.4Hz,1H),2.75(s,3H),2.23(s,3H),1.64(d,J=14.1Hz,1H),1.58(d,J=14.3Hz,1H)。
實例525：(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((8-氟-1,1-二氧橋-2',3',5',6'-四氫螺[苯并[b][1,4,5]氧雜噻氮呯-4,4'-哌喃]-2(3H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0921-1773
來自實例524所述之掌性分離之第二洗提異構物(258mg)係指定為(*R)。MS(ESI)：C31H31F3N4O6S之計算質量為644.2；m/z測得為645.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.16(d,J=7.2Hz,1H),7.58(dd,J=7.4,3.0Hz,1H),7.27-7.14(m,4H),7.16-7.06(m,3H),6.89(d,J=7.2Hz,1H),4.93(t,J=7.8Hz,1H),4.56(d,J=14.7Hz,1H),4.46(d,J=14.7Hz,1H),3.70(dd,J=15.9,9.2Hz,3H),3.52(s,1H),3.48(s,1H),3.40(s,2H),3.16(dd,J=15.7,8.4Hz,1H),3.00(dd,J=15.4,7.0Hz,1H),2.76(s,3H),2.24(s,3H),1.65(d,J=14.1Hz,1H),1.57(d,J=14.4Hz,1H)。
實例526：3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((8'-氟-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0922-1774
步驟A：乙基3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((8-氟-1,1-二氧橋-2',3',5',6'-四氫螺[苯并[b][1,4,5]氧雜噻氮呯-4,4'-哌喃]-2(3H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸酯。將二-三級丁基偶氮二羧酸酯(437mg,1.86mmol)在室溫下添加至乙基3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)丙酸酯(實例28、步驟C，500mg，1.23mmol)、8'-氟-2',3'-二氫螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1',1’-二氧化物(中間物80，303mg，1.24mmol)及三苯膦(488mg,1.86mmol)於THF(10mL)中之攪拌混合物。在1小時後，添加乙酸乙酯及水，並將雙相混合物分離。用乙酸乙酯萃取水層。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併並依序用水及鹽水溶液洗滌。將有機流份用Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(洗提液：0至100%乙酸乙酯/己烷)，以提供呈白色發泡體之標題化合物(780mg,99%)。MS(ESI)：C30H30F3N5O5S之計算質量為629.7；m/z測得為630.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.25(d,J=3.0Hz,1H),8.15(d,J=7.2Hz,1H),7.97(dd,J=6.5,3.1Hz,1H),7.21-7.08(m,2H),7.12-7.02(m,2H),6.83(d,J=7.2Hz,1H),4.90(t,J=7.9Hz,1H),4.30(s,2H),4.07(dq,J=14.2,7.1Hz,2H),3.52(s,2H),3.11(dd,J=15.8,7.3Hz,1H),2.99(dd,J=15.9,8.4Hz,1H),2.76(s,3H),2.27(s,3H),1.22-1.08(m,5H),0.57-0.45(m,2H)。
步驟B：3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((8'-氟-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸。將含有乙基3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((8-氟-1,1-二氧橋-2',3',5',6'-四氫螺[苯并 [b][1,4,5]氧雜噻氮呯-4,4'-哌喃]-2(3H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸酯(780mg,1.24mmol)、1M NaOH水溶液(12.4mL,12.4mmol)、及THF(12.4mL)之混合物在室溫下攪拌隔夜。添加1M HCl水溶液直到pH為3至4。添加乙酸乙酯，並將所得雙相混合物分離。用乙酸乙酯萃取水層。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、依序用水及鹽水溶液洗滌、用Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(洗提液：0至10% MeOH/DCM)，以提供呈白色發泡體之標題化合物(737mg,98%)。MS(ESI)：C28H26F3N5O5S之計算質量為601.2；m/z測得為602.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.26(d,J=3.0Hz,1H),8.12(d,J=7.1Hz,1H),7.99(dd,J=6.4,3.1Hz,1H),7.18(s,1H),7.14-7.06(m,2H),7.04(dd,J=7.9,1.9Hz,1H),6.86(d,J=7.3Hz,1H),4.89(t,J=7.8Hz,1H),4.31(s,2H),3.55(s,2H),3.43(s,1H),3.08(dd,J=15.9,7.0Hz,1H),2.96(dd,J=15.9,8.4Hz,1H),2.67(s,3H),2.25(s,3H),1.25(d,J=6.8Hz,1H),1.12(s,1H),0.51(s,2H)。
實例527：(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((8'-氟-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0923-1775
3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((8'-氟-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸異構物之混合物(實例526，737mg)係藉由掌性SFC(固定相：乙基吡啶5μm 150×30mm，動相：60% CO2、40% MeOH)及隨後掌性SFC分離(固定相：Chiralpak AD-H 5μm 250×30mm，動相：55% CO2、45% MeOH)，以提供二種鏡像異構物。第一洗提異構物(309mg)係指定為(*S)。MS(ESI)：C28H26F3N5O5S之計算質量為601.2；m/z測得為602.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.28(d,J=3.0Hz,1H),8.14(d,J=7.1Hz,1H),8.02(dd,J=6.3,3.0Hz,1H),7.18(d,J=30.3Hz,1H),7.15-7.04(m,3H),6.82(d,J=7.2Hz,1H),4.95(t,J=7.8Hz,1H),4.37(d,J=14.6Hz,1H),4.29(d,J=14.5Hz,1H),3.56(s,2H),3.16(dd,J=15.9,7.1Hz,1H),3.02(dd,J=16.0,8.5Hz,1H),2.77(s,3H),2.29(s,3H),1.13(dt,J=9.6,5.1Hz,1H),1.10-1.02(m,1H),0.49-0.44(m,2H)。
實例528：(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((8'-氟-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0924-1776
來自實例527所述之掌性分離之第二洗提異構物(307mg)係指定為(*R)。MS(ESI)：C28H26F3N5O5S之計算質量為601.2；m/z測得為602.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.28(d,J=3.1Hz,1H),8.14(d,J=7.2Hz,1H),8.01(dd,J=6.3,3.0Hz,1H),7.20-7.16(m,1H),7.15-7.04(m,3H),6.83(d,J=7.3Hz,1H),4.95(t,J=7.8Hz,1H),4.36(d,J=14.6Hz,1H),4.29(d,J=14.6Hz,1H),3.56(s,2H),3.16(dd,J=16.0,7.1Hz,1H),3.02(dd,J=15.9,8.5Hz,1H),2.76(s,3H),2.29(s,3H),1.16-1.10(m,2H),0.55-0.43(m,2H)。
實例529：3-(3-((8'-氯-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0925-1777
步驟A：乙基3-(3-((8'-氯-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯。將二-三級丁基偶氮二羧酸酯(1.12g,4.87mmol)在室溫下添加至乙基3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)丙酸酯(實例28、步驟C，1.21g，3.00mmol)、8'-氯-2',3'-二氫螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1',1’-二氧化物(中間物96，900mg，3.45mmol)及三苯膦(1.28g,4.89mmol)於THF(45mL)中之攪拌混合物。在1小時後，添加乙酸乙酯及水，並將雙相混合物分離。用乙酸乙酯萃取水層。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併並依序用水及鹽水溶液洗滌。將有機流份用Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(洗提液：0至100%乙酸乙酯/己烷)，以提供呈白色發泡體之標題化合物(1.80g,93%)。MS(ESI)：C30H30ClF2N5O5S之計算質量為646.1；m/z測得為646.2[M]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.38(d,J=2.5Hz,1H),8.24(d,J=2.5Hz,1H),8.18(d,J=7,2Hz,1H),7.18-7.06(m,3H),6.85(d,J=7.2Hz,1H),4.93(t,J=7.9Hz,1H),4,34(s,2H),4.16-4.07(m,2H),4.07(d,J=7.1Hz,1H),3.54(s,2H),3.14(dd,J=15.9,7.3Hz,1H),3.02(dd,J=15.9,8.5Hz,1H),2.80(s,3H),2.30(s,2H),2.04(s,1H),1.26(t,J=7.1Hz,1H),1.25-1.14(m,4H),0.62-0.52(m,2H)。
步驟B：3-(3-((8'-氯-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。將含有乙基3-(3-((8'-氯-1',1'-二氧橋螺[環丙 烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(500mg,0.77mmol)、1M NaOH水溶液(3mL,3mmol)、及THF(4mL)之混合物在室溫下攪拌隔夜。添加1M HCl水溶液直到pH為3至4。添加乙酸乙酯，並將所得雙相混合物分離。用乙酸乙酯萃取水層。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、依序用水及鹽水溶液洗滌、用Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(洗提液：0至10% MeOH/DCM)，以提供呈油狀物之標題化合物(300mg,63%)。MS(ESI)：C28H26ClF2N5O5S之計算質量為618.1；m/z測得為618.1[M]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 10.21(s,1H),8.37(d,J=2.6Hz,1H),8.23(d,J=2.6Hz,1H),8.17(d,J=7.1Hz,1H),7.17-7.06(m,3H),6.91(d,J=7.3Hz,1H),5.30(s,1H),4.95(t,J=7.8Hz,1H),4.33(s,2H),3.53(s,2H),3.18(dd,J=16.0,7.1Hz,1H),3.06(dd,J=16.0,8.5Hz,1H),2.74(s,3H),2.29(s,3H),1.15-1.05(m,2H),0.58-0.48(m,2H)。
實例530：(*S)-3-(3-((8'-氯-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0926-1778
3-(3-((8'-氯-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸異構物之混合物(實例529，300mg)係藉由掌性SFC分離(固定相：Chiralpak AD-H 5μm 250×30mm，動相：55% CO2、45% EtOH)，以提供二種鏡像異構物。第一洗提異構物(150mg)係指定為(*S)。MS (ESI)：C28H26ClF2N5O5S之計算質量為618.1；m/z測得為618.1[M]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.37(d,J=2.6Hz,1H),8.24(d,J=2.6Hz,1H),8.14(d,J=7.2Hz,1H),7.17-7.00(m,4H),6.82(d,J=7.2Hz,1H),5.30(s,1H),4.95(t,J=7.8Hz,1H),4.37(d,J=14.6Hz,1H),4.30(d,J=14.5Hz,1H),3.56(d,J=15.5Hz,1H),3.47(d,J=16.1Hz,1H),3.16(dd,J=16.0,7.1Hz,1H),3.02(dd,J=16.0,8.6Hz,1H),2.77(s,3H),2.29(s,3H),1.17-1.02(m,2H),0.58-0.45(m,2H)。
實例531：(*R)-3-(3-((8'-氯-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0927-1779
來自實例530所述之掌性分離之第二洗提異構物(150mg)係指定為(*R)。MS(ESI)：C28H26ClF2N5O5S之計算質量為618.1；m/z測得為618.1[M]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.37(d,J=2.6Hz,1H),8.24(d,J=2.6Hz,1H),8.14(d,J=7.2Hz,1H),7.17-7.03(m,4H),6.81(d,J=7.3Hz,1H),5.30(s,1H),4.95(t,J=7.8Hz,1H),4.37(d,J=14.6Hz,1H),4.30(d,J=14.6Hz,1H),3.57(d,J=15.4Hz,1H),3.47(d,J=15.2Hz,1H),3.16(dd,J=15.9,7.1Hz,1H),3.02(dd,J=15.9,8.5Hz,1H),2.78(s,3H),2.29(s,3H),1.13(dt,J=10.3,5.4Hz,1H),1.07(dt,J=12.0,5.3Hz,1H),0.55-0.50(m,2H)。
實例532：3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((8'-氟-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0928-1780
步驟A：乙基3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((8'-氟-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸酯。將二-三級丁基偶氮二羧酸酯(206mg,1.30mmol)在室溫下添加至乙基3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)丙酸酯(實例28、步驟C，350mg，0.87mmol)、8'-氟-2,2',3,3',5,6-六氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1',1’-二氧化物(中間物166，300mg，1.04mmol)及三苯膦(341mg,1.30mmol)於THF(10mL)中之攪拌混合物。在1小時後，添加乙酸乙酯及水，並將雙相混合物分離。用乙酸乙酯萃取水層。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併並依序用水及鹽水溶液洗滌。將有機流份用Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(洗提液：0至100%乙酸乙酯/己烷)，以提供呈白色發泡體之標題化合物(550mg,94%)。MS(ESI)：C32H34F3N5O6S之計算質量為673.7；m/z測得為674.2[M+H]+。
步驟B：3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((8'-氟-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸。將含有乙基3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((8'-氟-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯1-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸酯(600mg,0.89mmol)、1M NaOH水溶液(3.6mL,3.6mmol)、THF(4.4mL)之混合物在室溫下攪拌隔夜。添加1M HCl水溶液直到pH為3至4。添加乙酸乙酯，並將所得雙相混合物分離。用乙酸乙酯萃取水層。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將 其合併、依序用水及鹽水溶液洗滌、用Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(洗提液：0至10% MeOH/DCM)，以提供呈白色發泡體之標題化合物(550mg,96%)。MS(ESI)：C30H30F3N5O6S之計算質量為645.2；m/z測得為646.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.31(d,J=3.1Hz,1H),8.17(d,J=7.1Hz,1H),7.93(dd,J=6.3,3.1Hz,1H),7.23-7.07(m,4H),6.90(d,J=7.3Hz,1H),4.94(t,J=7.8Hz,1H),4.53(d,J=14.9Hz,1H),4.47(d,J=14.8Hz,1H),3.94(qd,J=11.9,6.0Hz,2H),3.66-3.59(m,1H),3.50(d,J=44.8Hz,4H),3.17(dd,J=15.9,8.1Hz,1H),3.02(dd,J=15.9,7.5Hz,1H),2.74(s,3H),2.23(s,3H),1.61(d,J=13.9Hz,1H),1.58-1.45(m,1H),1.38-1.32(m,1H)。
實例533：(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((8'-氟-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0929-1781
3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((8'-氟-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸異構物之混合物(實例532，550mg)係藉由掌性SFC分離(固定相：Chiralpak AD-H 5μm 250×30mm，動相：50% CO2、50% EtOH)，以提供二種鏡像異構物。第一洗提異構物(233mg)係指定為(*S)。MS(ESI)：C30H30F3N5O6S之計算質量為645.2；m/z測得為646.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.23(d,J=3.0Hz,1H),8.08(d,J=7.2Hz,1H),7.87(dd,J=6.4,3.1Hz,1H),7.15-6.96(m,4H),6.77(d,J=7.3Hz,1H),4.84(dd,J=9.4,6.2 Hz,1H),4.50(d,J=14.6Hz,1H),4.40(d,J=14.7Hz,1H),3.89-3.85(m,2H),3.60(d,J=11.5Hz,1H),3.46(s,5H),3.04(dd,J=15.6,9.7Hz,1H),2.85(dd,J=15.8,6.0Hz,1H),2.67(s,3H),2.16(s,3H),1.39(s,1H),1.20-1.11(m,1H)。
實例534：(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((8'-氟-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0930-1782
來自實例533所述之掌性分離之第二洗提異構物(228mg)係指定為(*R)。MS(ESI)：C30H30F3N5O6S之計算質量為645.2；m/z測得為646.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.32(d,J=3.0Hz,1H),8.17(d,J=7.2Hz,1H),7.95(dd,J=6.4,3.1Hz,1H),7.32(d,J=2.3Hz,1H),7.26-7.02(m,4H),6.88(d,J=7.2Hz,1H),4.94(dd,J=8.9,6.7Hz,1H),4.58(d,J=14.7Hz,1H),4.47(d,J=14.6Hz,1H),4.02-3.89(m,2H),3.72-3.68(m,1H),3.58-3.52(m,3H),3.16(dd,J=15.8,9.0Hz,1H),2.98(dd,J=15.8,6.7Hz,1H),2.76(s,3H),2.24(s,3H),1.50(d,J=14.6Hz,1H),1.31(s,1H),1.31-1.19(m,J=6.4Hz,1H)。
實例535：3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0931-1783
步驟A：乙基3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)丙酸酯。將二異丙基偶氮二羧酸酯(0.40mL,2.04mmol)在室溫下添加至乙基3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)丙酸酯(實例28、步驟C，500mg，1.24mmol)、8'-甲基-2',3'-二氫螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1',1’-二氧化物(中間物6，423mg，1.76mmol)及三苯膦(482mg,1.84mmol)於THF(14mL)中之攪拌混合物。在1小時後，添加乙酸乙酯及水，並將雙相混合物分離。用乙酸乙酯萃取水層。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併並依序用水及鹽水溶液洗滌。將有機流份用Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(洗提液：0至100%乙酸乙酯/己烷)，以提供呈白色發泡體之標題化合物(770mg,99%)。MS(ESI)：C31H33F2N5O5S之計算質量為625.7；m/z測得為626.3[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.20(d,J=2.3Hz,1H),8.11(d,J=7.1Hz,1H),8.03(d,J=2.3Hz,1H),7.13-7.01(m,3H),6.82(d,J=7.2Hz,1H),4.89(t,J=7.8Hz,1H),4.27(s,2H),4.12-3.97(m,2H),3.49(s,2H),3.10(dd,J=15.9,7.3Hz,1H),2.98(dd,J=15.8,8.5Hz,1H),2.76(s,3H),2.70(d,J=4.0Hz,1H),2.34(s,3H),2.25(s,3H),1.98(d,J=1.2Hz,2H),1.19-1.13(m,3H),0.53-0.42(m,2H)。
步驟B：3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)丙酸。將含有乙基3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3- b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)丙酸酯(770mg,1.23mmol)、1M NaOH水溶液(11.3mL,11.3mmol)、及THF(11.3mL)之混合物在室溫下攪拌隔夜。添加1M HCl水溶液直到pH為3至4。添加乙酸乙酯，並將所得雙相混合物分離。用乙酸乙酯萃取水層。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、依序用水及鹽水溶液洗滌、用Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(洗提液：0至10% MeOH/DCM)，以提供呈白色發泡體之標題化合物(720mg,98%)。MS(ESI)：C29H29F2N5O5S之計算質量為597.2；m/z測得為598.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.25(d,J=2.4Hz,1H),8.18(d,J=7.1Hz,1H),8.10(d,J=2.3Hz,1H),7.17-7.05(m,3H),6.91(d,J=7.3Hz,1H),5.31(s,1H),4.96(t,J=7.8Hz,1H),4.31(d,J=2.6Hz,2H),3.51(s,2H),3.43(d,J=15.1Hz,1H),3.18(dd,J=15.9,7.0Hz,1H),3.06(dd,J=15.9,8.5Hz,1H),2.77(s,3H),2.41(s,3H),2.30(s,3H),1.12-0.99(m,1H),1.05(s,1H),0.46(s,2H)。
實例536：(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0932-1784
3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)丙酸異構物之混合物(實例535，720mg)係藉由掌性SFC分離(固定相：Chiralpak AD-H 5μm 250×30mm，動相：65% CO2、35% EtOH)，以提供二種鏡像異構物。第一洗提異構物(349mg)係指定為(*S)。MS (ESI)：C29H29F2N5O5S之計算質量為597.2；m/z測得為598.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.25(dd,J=2.4,0.9Hz,1H),8.21-8.04(m,2H),7.28(s,1H),7.18(d,J=39.6Hz,1H),7.14-7.05(m,2H),7.05(dd,J=7.9,2.0Hz,1H),6.82(d,J=7.2Hz,1H),5.13(s,2H),4.96(t,J=7.8Hz,1H),4.37(d,J=14.5Hz,1H),4.26(d,J=14.5Hz,1H),3.59(d,J=15.8Hz,1H),3.43(d,J=15.1Hz,1H),3.14(dd,J=15.8,7.2Hz,1H),2.99(dd,J=15.8,8.5Hz,1H),2.79(s,3H),2.42(s,3H),1.16-0.96(m,3H),0.50(dt,J=10.4,6.1Hz,1H),0.43(dt,J=10.6,6.1Hz,1H)。
實例537：(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0933-1785
來自實例536所述之掌性分離之第二洗提異構物(339mg)係指定為(*R)。MS(ESI)：C29H29F2N5O5S之計算質量為597.2；m/z測得為598.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.25(dd,J=2.4,0.9Hz,1H),8.21-8.03(m,2H),7.28-7.12(m,1H),7.12(d,J=2.4Hz,2H),7.05(dd,J=7.8,2.0Hz,1H),6.82(d,J=7.2Hz,1H),4.96(t,J=7.8Hz,1H),4.79(s,2H),4.37(d,J=14.6Hz,1H),3.59(d,J=15.7Hz,1H),3.43(s,1H),3.13(dd,J=15.8,7.2Hz,1H),2.99(dd,J=15.8,8.4Hz,1H),2.79(s,3H),2.42(s,3H),2.30(s,3H),1.08-0.97(m,2H),0.54-0.39(m,2H)。
實例538：(*S)-3-(4-甲基-3-((7'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0934-1786
步驟A：乙基(*S)-3-(4-甲基-3-((7'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯。將DBAD(304mg,1.32mmol)在室溫下添加至乙基(*S)-3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(中間物26，350mg，0.83mmol)、8'-甲基-2’,3'-二氫螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1',1'-二氧化物(中間物6，423mg，1.76mmol)、及三苯膦(349mg,1.33mmol)於THF(12mL)中之攪拌混合物。在1小時後，添加乙酸乙酯及水，並將雙相混合物分離。用乙酸乙酯萃取水層。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併並依序用水及鹽水溶液洗滌。將有機流份用Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(洗提液：0至100%乙酸乙酯/己烷)，以提供呈白色發泡體之標題化合物(530mg,99%)。MS(ESI)：C31H32F3N5O5S之計算質量為643.2；m/z測得為644.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.12(d,J=7.7Hz,1H),8.01(d,J=7.2Hz,1H),7.18-6.99(m,4H),6.90(d,J=7.3Hz,1H),4.91(dd,J=8.6,7.2Hz,1H),4.29(s,2H),4.07(dq,J=21.5,7.1Hz,3H),3.51(q,J=15.1,14.6Hz,2H),3.12(dd,J=15.9,7.1Hz,1H),2.99(dd,J=15.9,8.6Hz,1H),2.80(s,3H),2.27(s,3H),2.02(s,1H),1.27-1.08(m,6H),0.64-0.49(m,2H)。
步驟B：3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)丙酸。將含有乙基(*S)-3-(4-甲基-3-((7'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(530mg,0.82mmol)、1M NaOH水溶液(7.6mL,7.6mmol)、及THF(7.6mL)之混合物在室溫下攪拌隔夜。添加1M HCl水溶液直到pH為3至4。添加乙酸乙酯，並將所得雙相混合物分離。用乙酸乙酯萃取水層。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、依序用水及鹽水溶液洗滌、用Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(洗提液：0至10% MeOH/DCM)，以提供呈白色發泡體之標題化合物(483mg,95%)。MS(ESI)：C29H28F3N5O5S之計算質量為615.6；m/z測得為616.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.15(d,J=7.8Hz,1H),8.02(d,J=7.1Hz,1H),7.19-7.10(m,3H),7.06(dd,J=8.0,1.9Hz,1H),6.93(d,J=7.3Hz,1H),5.30(s,1H),4.97(t,J=7.8Hz,1H),4.35(d,J=14.6Hz,1H),4.26(d,J=14.6Hz,1H),3.57(d,J=15.3Hz,1H),3.49-3.39(m,1H),3.18(dd,J=16.1,7.0Hz,1H),3.04(dd,J=16.1,8.6Hz,1H),2.81(s,3H),2.55(s,3H),2.29(s,3H),1.15(dt,J=12.2,6.3Hz,1H),1.02(dt,J=11.7,6.2Hz,1H),0.56-0.50(m,1H),0.48-0.40(m,1H)。
實例539：3-(3-(((*R)-3-氰基-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0935-1787
步驟A：乙基3-(3-(((*R)-3-氰基-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯。將DBAD(453mg,1.97mmol)在室溫下添加至乙基3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)丙酸酯(實例28、步驟C，500mg，1.24mmol)、(*R)-6,7,7a,8,9,10-六氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-3-甲腈5,5-二氧化物(中間物87，4022mg，1.52mmol)及三苯膦(521mg,1.99mmol)於THF(18mL)中之攪拌混合物。在1小時後，添加乙酸乙酯及水，並將雙相混合物分離。用乙酸乙酯萃取水層。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併並依序用水及鹽水溶液洗滌。將有機流份用Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(洗提液：0至100%乙酸乙酯/己烷)，以提供呈白色發泡體之標題化合物(750mg,93%)。MS(ESI)：C32H33F2N7O4S之計算質量為649.7；m/z測得為649.6[M]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.48(d,J=2.2Hz,1H),8.23(t,J=2.0Hz,1H),8.16(d,J=7.2Hz,1H),7.20-7.09(m,2H),7.12-7.04(m,2H),6.83(dd,J=7.3,6.2Hz,1H),4.96-4.83(m,2H),4.52(dd,J=14.7,6.0Hz,1H),4.09(dq,J=19.7,7.2Hz,4H),3.74-3.70(m,2H),3.11(dt,J=15.8,6.9Hz,1H),3.05-3.00(m,1H),2.91-2.81(m,1H),2.81(d,J=2.1Hz,3H),2.26(d,J=6.0Hz,3H),2.04(s,1H),1.57-1.52(m,1H),1.33-1.14(m,5H)。
步驟B：3-(3-(((*R)-3-氰基-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。將含有乙基3-(3-(((*R)-3-氰基-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(750mg,1.15mmol)、1M NaOH水溶液(10.6mL,10.6mmol)、及THF(10.6mL)之混合物在室溫下攪拌隔夜。添加1M HCl水溶液直到pH為3至4。添加乙酸乙酯，並將所得雙相混合物分離。用乙酸乙酯萃取水層。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、依序用水及鹽水溶液洗滌、用Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(洗提液：0至10% MeOH/DCM)，以提供呈白色發泡體之標題化合物(692mg,92%)。MS(ESI)： C30H29F2N7O4S之計算質量為621.2；m/z測得為621.6[M]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.49(d,J=2.1Hz,1H),8.26-8.15(m,1H),7.23(s,1H),7.20-7.08(m,3H),6.93(t,J=6.9Hz,1H),5.32(s,2H),5.00-4.82(m,2H),4.53(dd,J=14.8,2.8Hz,1H),4.12(dd,J=14.8,4.4Hz,1H),3.72(dt,J=8.8,4.6Hz,2H),3.51-3.33(m,1H),3.19(dt,J=15.9,7.0Hz,1H),3.10-3.04(m,1H),2.96-2.83(m,1H),2.76(d,J=1.5Hz,3H),2.27(d,J=4.3Hz,3H),2.12-2.06(m,1H),1.98-1.90(m,1H),1.88-1.68(m,1H),1.59-1.51(m,1H)。
實例540：(*S)-3-(3-(((*R)-3-氰基-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0937-1788
3-(3-(((*R)-3-氰基-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸異構物之混合物(實例539，692mg)係藉由掌性SFC分離(固定相：Chiralpak AD-H 5μm 250×30mm，動相：50% CO2、50% EtOH)，以提供二種非鏡像異構物。第一洗提非鏡像異構物(330mg)係指定為(*S)。MS(ESI)：C30H29F2N7O4S之計算質量為621.2；m/z測得為621.6[M]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.49(d,J=2.1Hz,1H),8.24(d,J=2.2Hz,1H),8.16(d,J=7.2Hz,1H),7.15(d,J=7.7Hz,1H),7.13-7.07(m,2H),6.86(d,J=7.3Hz,1H),4.94(dd,J=8.9,6.7Hz,1H),4.92-4.84(m,1H),4.53(d,J=14.7Hz,1H),4.32(s,2H),4.10(d,J=14.7Hz,1H),3.71(dd,J=8.5,4.8Hz,2H),3.36(dd,J=13.1,3.6Hz,1H),3.15(dd,J=15.9,6.7Hz,1H),3.04(dd,J=15.9, 9.0Hz,1H),2.87(q,J=13.0,12.4Hz,1H),2.78(s,3H),2.27(s,3H),2.14-2.02(m,1H),1.92-1.88(m,1H),1.79-1.69(m,1H),1.58-1.50(m,1H)。
實例541：(*R)-3-(3-(((*R)-3-氰基-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0938-1789
來自實例540所述之掌性分離之第二洗提非鏡像異構物(330mg)係指定為(*R)。MS(ESI)：C30H29F2N7O4S之計算質量為621.2；m/z測得為621.6[M]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.50(d,J=2.2Hz,1H),8.24(d,J=2.1Hz,1H),8.15(d,J=7.2Hz,1H),7.18-7.13(m,2H),7.13-7.07(m,1H),6.88(d,J=7.2Hz,1H),4.98-4.86(m,2H),4.52(d,J=14.9Hz,1H),4.34(s,3H),4.11(d,J=14.9Hz,1H),3.78-3.69(m,2H),3.45(dd,J=13.1,3.6Hz,1H),3.17(dd,J=16.0,6.6Hz,1H),3.05(dd,J=15.9,9.0Hz,1H),2.88(t,J=12.5Hz,1H),2.78(s,3H),2.26(s,3H),2.14-2.03(m,1H),1.86-1.76(m,1H),1.60-1.53(m,1H)。
實例542：3-(3-(((S)-3-氰基-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,41三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0939-1790
步驟A：乙基3-(3-(((*S)-3-氰基-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯。將DBAD(453mg,1.97mmol)在室溫下添加至乙基3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)丙酸酯(實例28、步驟C，500mg，1.24mmol)、(*S)-6,7,7a,8,9,10-六氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-3-甲腈5,5-二氧化物(中間物88，402mg，1.52mmol)及三苯膦(521mg,1.99mmol)於THF(18mL)中之攪拌混合物。在1小時後，添加乙酸乙酯及水，並將雙相混合物分離。用乙酸乙酯萃取水層。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併並依序用水及鹽水溶液洗滌。將有機流份用Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(洗提液：0至100%乙酸乙酯/己烷)，以提供呈白色發泡體之標題化合物(790mg,98%)。MS(ESI)：C32H33F2N7O4S之計算質量為649.7；m/z測得為650.3[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.46(d,J=2.2Hz,1H),8.22(t,J=1.9Hz,1H),8.15(d,J=7.2Hz,1H),7.17-7.02(m,3H),6.83(t,J=7.3Hz,1H),4.95-4.81(m,2H),4.51(dd,J=14.6,5.7Hz,1H),4.16-3.98(m,4H),3.77-2.98(m,2H),3.11(dt,J=15.8,6.8Hz,1H),3.03-2.97(m,1H),2.86-2.74(m,4H),2.25(d,J=5.7Hz,3H),2.14-2.00(m,1H),2.03(s,1H),1.58-1.50(m,1H),1.24(t,J=7.1Hz,2H),1.16(td,J=7.1,2.2Hz,3H)。
步驟B：3-(3-(((*S)-3-氰基-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。將含有乙基3-(3-(((*S)-3-氰基-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4- 甲基苯基)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(790mg,1.22mmol)、1M NaOH水溶液(11mL,11mmol)、及THF(11mL)之混合物在室溫下攪拌隔夜。添加1M HCl水溶液直到pH為3至4。添加乙酸乙酯，並將所得雙相混合物分離。用乙酸乙酯萃取水層。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、依序用水及鹽水溶液洗滌、用Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(洗提液：0至10% MeOH/DCM)，以提供呈白色發泡體之標題化合物(750mg,99%)。MS(ESI)：C30H29F2N7O4S之計算質量為621.2；m/z測得為621.6[M]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.47(d,J=2.2Hz,2H),8.21(d,J=2.1Hz,2H),8.16(d,J=7.2Hz,1H),7.19-7.03(m,3H),6.90(t,J=7.7Hz,2H),4.97-4.81(m,2H),4.51(dd,J=14.8,3.4Hz,1H),4.10(dd,J=14.8,5.2Hz,1H),3.72-3.68(m,1H),3.49-3.39(m,1H),3.19-3.15(m,1H),3.09-3.03(m,1H),2.87(q,J=12.3Hz,1H),2.74(d,J=1.9Hz,3H),2.25(d,J=5.6Hz,3H),2.09-2.03(m,1H),1.95-1.90(m,1H),1.86-1.67(m,1H),1.58-1.53(m,1H)。
實例543：(*S)-3-(3-(((S)-3-氰基-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0940-1791
3-(3-(((*S)-3-氰基-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸之混合物(實例542，730mg)係藉由掌性SFC分離(固定相：Chiralpak IA 5μm 250×20mm，動相：40% CO2、60% MeOH(0.6%甲酸))，以提供二種非鏡像異構物。第一洗提非鏡像異構物 (367mg)係指定為(*S)。MS(ESI)：C30H29F2N7O4S之計算質量為621.2；m/z測得為622.3[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.49(d,J=2.2Hz,1H),8.24(d,J=2.1Hz,1H),8.16(d,J=7.2Hz,1H),7.18-7.12(m,3H),7.13-7.07(m,1H),6.89(d,J=7.2Hz,1H),4.98-4.86(m,2H),4.52(d,J=14.9Hz,1H),4.11(d,J=14.9Hz,1H),3.79-3.69(m,2H),3.52-3.41(m,1H),3.18(dd,J=16.0,6.5Hz,1H),3.06(dd,J=16.0,9.0Hz,1H),2.88(t,J=12.5Hz,1H),2.78(s,3H),2.26(s,3H),2.09(dt,J=11.3,5.8Hz,1H),2.00-1.93(m,1H),1.62-1.57(m,1H),1.29-1.21(m,1H)。
實例544：(*R)-3-(3-(((S)-3-氰基-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0941-1792
來自實例543所述之掌性分離之第二洗提非鏡像異構物(365mg)係指定為(*R)。MS(ESI)：C30H29F2N7O4S之計算質量為621.2；m/z測得為622.3[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.49(s,1H),8.24(s,1H),8.16(d,J=6.9Hz,1H),7.28(s,1H),7.18-7.07(m,3H),6.99(s,1H),6.87(d,J=7.2Hz,1H),4.94(s,1H),4.88(s,1H),4.52(d,J=14.8Hz,1H),4.10(d,J=14.8Hz,1H),3.71(s,1H),3.37(d,J=13.0Hz,1H),3.17-3.11(m,1H),3.03(d,J=16.9Hz,1H),2.87(d,J=12.6Hz,1H),2.78(s,3H),2.27(s,3H),2.08(s,1H),1.91(s,1H),1.75(s,1H),1.21(s,1H)。
實例545：(2*S,3*R)-2-甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0942-1442
步驟A：乙基(2*S,3*R)-2-甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯。將二異丙基偶氮二羧酸酯(0.06mL,0.31mmol)在室溫下添加至甲基(2*S,3*R)-3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(中間物175，80mg，0.19mmol)、8'-甲基-2’,3'-二氫螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1',1'-二氧化物(中間物6，65mg，0.27mmol)、及三苯膦(74mg,0.28mmol)於THF(2.2mL)中之攪拌混合物。在1小時後，添加乙酸乙酯及水。將雙相混合物分離。用乙酸乙酯萃取水層。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併並依序用水及鹽水溶液洗滌。將有機流份用Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(洗提液：0至100%乙酸乙酯/己烷)，以提供呈白色發泡體之標題化合物(100mg,82%)。MS(ESI)：C31H32F3N5O5S之計算質量為643.7；m/z測得為644.3[M+H]+。
步驟B：(2*S,3*R)-2-甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。將含有乙基(2*S,3*R)-2-甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(100mg,0.16mmol)、1M NaOH水溶液(1.4mL,1.4mmol)、THF(1.4mL)、及乙醇(0.1mL)之混合物在室溫下攪拌隔夜。添加1M HCl水溶液直到pH為3至4。添加乙酸乙酯，並將所得雙相混合物分離。用乙酸乙酯萃取水層。這 些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、依序用水及鹽水溶液洗滌、用Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(洗提液：0至10% MeOH/DCM)，以提供呈白色發泡體之標題化合物(97mg,99%)。MS(ESI)：C30H30F3N5O5S之計算質量為629.7；m/z測得為630.1[M+H]+。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ 8.24(dd,J=2.4,0.8Hz,1H),8.10-8.02(m,2H),7.24(d,J=7.3Hz,1H),7.18(d,J=1.7Hz,1H),7.17-7.10(m,2H),6.51(s,1H),4.46(d,J=11.4Hz,1H),4.32(s,2H),3.54(d,J=15.1Hz,1H),3.47(d,J=15.4Hz,1H),3.35(dq,J=11.3,6.8Hz,1H),2.73(s,3H),2.41(s,3H),2.27(s,3H),1.23(d,J=6.8Hz,3H),1.20-1.11(m,2H),0.52(s,2H)。
實例546：(2*R,3*R)-2-甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0943-1443
步驟A：乙基(2*R,3*R)-2-甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯。將二異丙基偶氮二羧酸酯(0.06mL,0.31mmol)在室溫下添加至甲基(2*R,3*R)-3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(中間物176，50mg，0.12mmol)、8'-甲基-2’,3'-二氫螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1',1'-二氧化物(中間物6，40mg，0.17mmol)、及三苯膦(46mg,0.18mmol)於THF(2mL)中之攪拌混合物。在1小時後，添加乙酸乙酯及水。將雙相混合物分離。用乙酸乙酯萃取水層。這些萃取導致數種有機溶劑 流份，將其合併並依序用水及鹽水溶液洗滌。將有機流份用Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(洗提液：0至100%乙酸乙酯/己烷)，以提供呈白色發泡體之標題化合物(70mg,92%)。MS(ESI)：C31H32F3N5O5S之計算質量為643.7；m/z測得為644.2[M+H]+。
步驟B：(2*R,3*R)-2-甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。將含有乙基(2*R,3*R)-2-甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(70mg,0.11mmol)、1M NaOH水溶液(1.0mL,1.4mmol)、及THF(1.0mL)之混合物在室溫下攪拌隔夜。添加1M HCl水溶液直到pH為3至4。添加乙酸乙酯，並將所得雙相混合物分離。用乙酸乙酯萃取水層。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、依序用水及鹽水溶液洗滌、用Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(洗提液：0至10% MeOH/DCM)，以提供呈白色發泡體之標題化合物(47mg,69%)。MS(ESI)：C30H30F3N5O5S之計算質量為629.7；m/z測得為630.1[M+H]+。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ 11.13(s,1H),8.24(dd,J=2.4,0.9Hz,1H),8.07(dd,J=2.4,0.8Hz,1H),8.00(d,J=7.2Hz,1H),7.29(d,J=1.8Hz,1H),7.12-7.02(m,2H),6.93(d,J=7.3Hz,1H),4.63(d,J=11.5Hz,1H),4.35-4.24(m,2H),3.61(d,J=15.5Hz,1H),3.47(d,J=15.2Hz,1H),3.35(dq,J=13.6,6.9Hz,1H),2.85(s,3H),2.41(s,3H),2.22(s,3H),1.19-1.13(m,5H),0.65-0.56(m,2H)。
實例547：3-(3-(((*S)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙醯胺。
Figure 108129422-A0202-12-0945-1444
向3-(3-(((*S)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸(實例289，100mg，0.16mmol)於DCM(3mL)中之溶液依序添加氫氧化銨(17mg,0.48mmol)、N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(93mg,0.48mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜並分配在EtOAc與水(各25mL)之間。用EtOAc(2×25mL)萃取水相。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、用Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(洗提液：0至10% MeOH/DCM)，以提供呈白色發泡體之標題化合物(90mg,90%)。MS(ESI)：C20H32F3N7O3S之計算質量為627.2；m/z測得為628.3[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.23(dd,J=4.6,1.8Hz,1H),8.00-7.89(m,2H),7.24(d,J=2.0Hz,1H),7.03(d,J=7.9Hz,1H),6.95(dd,J=7.9,2.0Hz,1H),6.83-6.73(m,2H),5.65(s,1H),5.31(s,1H),5.23(s,1H),4.96(t,J=7.6Hz,1H),4.50(dq,J=14.0,4.7Hz,1H),4.41(d,J=15.3Hz,1H),4.25(dt,J=13.4,4.9Hz,1H),4.16(d,J=15.3Hz,1H),3.29(dd,J=13.2,3.8Hz,1H),3.24-3.15(m,2H),2.99(dd,J=15.0,7.7Hz,1H),2.83-2.75(m,4H),2.17(s,3H),1.77-1.61(m,2H),1.56-1.38(m,3H)。
實例548：(*S)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙醯胺。
Figure 108129422-A0202-12-0946-1445
3-(3-(((*S)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙醯胺之混合物(實例547，85mg)係藉由掌性SFC分離(固定相：Chiralpak AD-H 5μm 250*30mm，動相：50% CO2、50% iPOH(0.3% iPrNH2))，以提供二種非鏡像異構物。第一洗提非鏡像異構物(32mg,32%)係指定為(*S)。MS(ESI)：C20H32F3N7O3S之計算質量為627.2；m/z測得為628.3[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 8.23(dd,J=4.7,1.8Hz,1H),8.00-7.89(m,2H),7.24(d,J=2.0Hz,1H),7.03(d,J=7.8Hz,1H),6.95(dd,J=7.8,2.0Hz,1H),6.83-6.73(m,2H),5.65(s,1H),5.31(s,1H),5.23(s,1H),4.96(t,J=7.6Hz,1H),4.55-4.46(m,1H),4.41(d,J=15.3Hz,1H),4.25(dt,J=13.3,4.9Hz,1H),4.16(d,J=15.3Hz,1H),3.29(dd,J=13.3,3.8Hz,1H),3.24-3.15(m,2H),2.99(dd,J=15.0,7.7Hz,1H),2.87(s,3H),2.17(s,3H),1.75-1.55(m,2H),1.56-1.43(m,1H),1.46-1.39(m,1H),0.84-0.78(m,2H)。
實例549：(*R)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙醯胺。
Figure 108129422-A0202-12-0947-1446
3-(3-(((*S)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙醯胺之混合物(實例547，85mg)係藉由掌性SFC分離(固定相：Chiralpak AD-H 5μm 250*30mm，動相：50% CO2、50% iPOH(0.3% iPrNH2))，以提供二種非鏡像異構物。第二洗提非鏡像異構物(36mg,36%)係指定為(*R)。MS(ESI)：C20H32F3N7O3S之計算質量為627.2；m/z測得為628.3[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 8.32(dd,J=4.6,1.9Hz,1H),8.09-7.99(m,2H),7.27(d,J=1.9Hz,1H),7.16-7.06(m,2H),6.93-6.82(m,2H),5.75(s,1H),5.44(s,1H),5.03(t,J=7.6Hz,1H),4.51-4.58(m,1H),4.48(d,J=15.2Hz,1H),4.35-4.22(m,2H),3.33-3.20(m,3H),3.05(dd,J=15.0,7.3Hz,1H),2.93-2.81(m,1H),2.87(s,3H),2.27(s,3H),1.78-1.63(m,1H),1.59-1.37(m,2H),0.90(t,J=6.9Hz,3H)。
實例551：3-(3-((8'-胺甲醯基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0948-1447
步驟A：乙基3-(3-((8'-氯-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯。將偶氮二羧酸二-三級丁酯(1.12g,4.87mmol)在室溫下添加至乙基3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)丙酸酯(實例28、步驟C，1.21g，3.00mmol)、8'-氯-2',3'-二氫螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1',1’-二氧化物(中間物96，900mg，3.45mmol)及三苯膦(1.28g,4.89mmol)於THF(45mL)中之攪拌混合物。在1小時後，添加乙酸乙酯及水，並將雙相混合物分離。用乙酸乙酯萃取水層。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併並依序用水及鹽水溶液洗滌。將有機流份用Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(洗提液：0至100%乙酸乙酯/己烷)，以提供呈白色發泡體之標題化合物(1.80g,93%)。MS(ESI)：C30H30ClF2N5O5S之計算質量為645.2；m/z測得為646.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.38(d,J=2.5Hz,1H),8.24(d,J=2.5Hz,1H),8.18(d,J=7.2Hz,1H),7.18-7.06(m,3H),6.85(d,J=7.2Hz,1H),4.93(t,J=7.9Hz,1H),4.34(s,2H),4.16-4.07(m,2H),4.07(d,J=7.1Hz,1H),3.54(s,2H),3.14(dd,J=15.9,7.3Hz,1H),3.02(dd,J=15.9,8.5Hz,1H),2.80(s,3H),2.30(s,2H),2.04(s,1H),1.26(t,J=7.1Hz,1H),1.25-1.14(m,4H),0.62-0.52(m,2H)。
步驟B：乙基3-(3-((8'-氰基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯。將含有乙基3-(3-((8'-氯-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-(二 氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(1.0g,1.55mmol)、氰化鋅(482mg,4.11mmol)、鋅粉末(677mg,10.1mmol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(318mg,0.35mmol)、二環己基[2',4',6’-參(1-甲基乙基)[1,1'-聯苯]-2-基]-膦(421mg,0.88mmol)、及DMA(51.3mL)之混合物藉由氮鼓泡通過該反應混合物15分鐘除氣。接著將反應混合物在120℃下加熱隔夜。將反應混合物冷卻及過濾、用乙酸乙酯潤洗。將濾液用碳酸氫鈉水溶液及鹽水溶液洗滌、用Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(洗提液：0至100%乙酸乙酯/己烷)，以提供呈白色發泡體之標題化合物(600mg,61%)。MS(ESI)：C30H31F2N6O5S之計算質量為636.2；m/z測得為637.2[M]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.71(d,J=2.3Hz,1H),8.55(d,J=2.3Hz,1H),8.17(d,J=7.2Hz,1H),7.16(d,J=7.9Hz,1H),7.14-7.06(m,2H),6.83(d,J=7.3Hz,1H),4.93(t,J=7.9Hz,1H),4.37(s,2H),4.16-4.03(m,2H),3.54(s,2H),3.13(dd,J=15.8,7.4Hz,1H),3.05-2.96(m,1H),2.82-2.78(m,3H),2.30(s,3H),2.07(d,J=19.1Hz,2H),1.33-1.03(m,4H),0.73-0.64(m,2H)。
步驟C：3-(3-((8'-胺甲醯基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。將含有乙基3-(3-((8'-氰基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(600mg,0.94mmol)、1M NaOH水溶液(2.6mL,2.6mmol)、THF(5.3mL)、及乙醇(0.2mL)之混合物在室溫下攪拌隔夜。添加1M HCl水溶液直到pH為3至4。添加乙酸乙酯，並將所得雙相混合物分離。用乙酸乙酯萃取水層。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、依序用水及鹽水溶液洗滌、用Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(洗提液：0至10% MeOH/DCM)，以提供呈白色發泡體之標題化合物(355mg,60%)。MS(ESI)：C29H26F2N6O5S之計算質量為626.2；m/z測得為627.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 7.91(t,J=5.7Hz,1H),7.85-7.76(m,2H),7.09-7.04(m,1H),6.80-6.68(m,3H),4.70-4.62(m,1H),4.49-4.36(m,2H),4.17(s,4H),3.22(d,J=3.7Hz,2H),3.20-3.09(m,1H),2.93-2.84(m,1H),2.79-2.71(m, 1H),2.51(d,J=5.1Hz,2H),1.96(d,J=4.6Hz,2H),0.41-0.31(m,2H),0.00(d,J=3.7Hz,2H)。
實例552：(*S)-3-(3-((8'-胺甲醯基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0950-1448
3-(3-((8'-胺甲醯基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸之混合物(實例551，344mg)係藉由掌性SFC分離(固定相：CHIRALPAK AD-H 5μm 250*30mm，動相：45% CO2、55% EtOH)，以提供二種非鏡像異構物。第一洗提非鏡像異構物(156mg,26%)係指定為(*S)。MS(ESI)：C29H26F2N6O5S之計算質量為626.2；m/z測得為627.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 8.18(d,J=6.5Hz,1H),8.11(q,J=2.5Hz,1H),7.99(q,J=2.8Hz,1H),7.37-7.30(m,3H),7.22-7.17(m,1H),7.12-6.93(m,4H),4.75-4.62(m,1H),3.49(d,J=3.9Hz,2H),3.44-3.31(m,2H),3.14-3.07(m,1H),2.99(s,1H),2.81-2.73(m,3H),2.30-2.17(m,3H),0.63(t,J=4.0Hz,2H),0.28(d,J=4.1Hz,2H)。
實例553：(*R)-3-(3-((8'-胺甲醯基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0951-1449
3-(3-((8'-胺甲醯基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸之混合物(實例551，344mg)係藉由掌性SFC分離(固定相：CHIRALPAK AD-H 5μm 250*30mm，動相：45% CO2、55% EtOH)，以提供二種非鏡像異構物。第二洗提非鏡像異構物(158mg,27%)係指定為(*R)。MS(ESI)：C29H26F2N6O5S之計算質量為626.2；m/z測得為627.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 8.19(d,J=7.0Hz,1H),8.10(q,J=3.3,2.9Hz,1H),8.01(q,J=3.8,3.3Hz,1H),7.39-7.29(m,3H),7.07-6.95(m,3H),4.76-4.63(m,2H),3.49(d,J=4.3Hz,2H),3.42-3.30(m,3H),3.12(dd,J=15.7,6.9Hz,1H),2.99(dd,J=15.6,8.4Hz,1H),2.81-2.72(m,3H),2.26-2.18(m,3H),1.28-1.17(m,2H),0.63(s,2H),0.28(d,J=5.3Hz,2H)。
實例554：(2S,3*R)-3-(3-(三氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0951-1450
步驟A：甲基(2S,3*R))-3-(3-((1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯。將二異丙基偶氮二羧酸酯(0.13mL,0.66mmol)在室溫下添加至甲基(2*S,3*R)-3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(中間物175，168mg，0.40mmol)、2’,3'-二氫螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1',1'-二氧化物(中間物6，136mg，0.60mmol)、及三苯膦(155mg,0.60mmol)於THF(5mL)中之攪拌混合物。在1小時後，添加乙酸乙酯及水，並將雙相混合物分離。用乙酸乙酯萃取水層。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併並依序用水及鹽水溶液洗滌。將有機流份用Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(洗提液：0至100%乙酸乙酯/己烷)，以提供呈白色發泡體之標題化合物(240mg,96%)。MS(ESI)：C30H30F3N5O5S之計算質量為629.2；m/z測得為630.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.46(dd,J=4.8,1.9Hz,1H),8.29(dd,J=7.7,1.9Hz,1H),8.04(d,J=7.2Hz,1H),7.33(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.27-7.09(m,4H),4.47(d,J=11.5Hz,1H),4.38-4.27(m,2H),3.59(d,J=15.3Hz,1H),3.52(s,3H),3.50-3.43(m,1H),3.35(dq,J=11.4,6.8Hz,1H),2.78(s,2H),2.26(s,3H),1.28-1.15(m,6H),0.62-0.55(m,2H)。
步驟B：(2S,3*R)-3-(3-(三氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基丙酸。將含有甲基(2S,3*R)-3-(3-((1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(240mg,0.38mmol)、1M NaOH水溶液(3.5mL,3.5mmol)、乙醇(0.10mL)、及THF(3.5mL)之混合物在室溫下攪拌隔夜。添加1M HCl水溶液直到pH為3至4。添加乙酸乙酯，並將所得雙相混合物分離。用乙酸乙酯萃取水層。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、依序用水及鹽水溶液洗滌、用Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由快速管柱層析法純化(洗提液：0至10% MeOH/DCM)，以提供呈白色發泡體之標題化合物(225mg,96%)。MS(ESI)： C29H28F3N5O5S之計算質量為615.2；m/z測得為616.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 9.21(s,2H),8.45(dd,J=4.9,2.0Hz,1H),8.30(dd,J=7.6,2.0Hz,1H),8.05(d,J=7.2Hz,1H),7.34(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.28(d,J=7.4Hz,1H),7.20-7.09(m,3H),4.46(d,J=11.4Hz,1H),4.38-4.26(m,1H),3.57(d,J=15.2Hz,1H),3.48(d,J=15.0Hz,1H),3.36(dq,J=11.3,6.8Hz,1H),2.70(s,3H),2.27(s,3H),1.17(q,J=5.7,4.4Hz,3H),0.58-0.52(m,2H),0.00(s,2H)。
實例555：(*S)-3-(6-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0953-1451
步驟A：甲基(R/S)-3-(6-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸酯。將甲基3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(6-(羥甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-2,2-二甲基丙酸酯(中間物168，150mg，0.38mmol)、2,2',3,3',5,6-六氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1',1'-二氧化物(中間物36，126mg，0.47mmol)、及三苯膦(158mg,0.60mmol)於THF(4mL)及DMF(4ml)中之溶液在室溫下攪拌5分鐘。添加DBAD(139mg,0.61mmol)，並將溶液在室溫下攪拌30分鐘。接著將反應在氮氣流下濃縮且藉由快速管柱層析法純化(洗提液：0至100%乙酸乙酯/己烷)，以提供呈白色發泡體之標題化合物(150mg,61%)。MS(ESI)：C33H40N6O6S之計算質量為648.3；m/z測得為649.2[M+H]+。
步驟B：(R/S)-3-(6-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸。將氫氧化鋰(111mg,4.62mmol)添加至甲基3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(6-甲基-5-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-3-基)丙酸酯(150mg,0.23mmol)於MeOH(3mL)、THF(3mL)、及水(3mL)中之溶液。將反應在75℃下攪拌隔夜，接著允許冷卻至室溫。添加1M HCl水溶液直到pH大約為6。添加DCM，並將所得雙相混合物分離。用DCM萃取水層。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、用MgSO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。材料係藉由快速管柱層析法純化(洗提液：0至10% MeOH/DCM)，以提供呈白色發泡體之標題化合物(80mg,55%)。MS(ESI)：C32H38N6O6S之計算質量為634.3；m/z測得為635.2[M+H]+。1 H NMR(500MHz,CDCl3)δ d 11.52(s,1H),8.59(dd,J=4.9,2.0Hz,1H),8.25(dd,J=7.7,1.9Hz,1H),7.68(d,J=8.0Hz,1H),7.57(d,J=8.8Hz,1H),7.41-7.33(m,2H),7.23(d,J=8.0Hz,1H),4.89(s,1H),4.73(d,J=2.6Hz,2H),4.64(q,J=7.3Hz,2H),4.07(t,J=11.6Hz,2H),4.00-3.90(m,2H),3.78(td,J=11.9,4.3Hz,2H),2.98(s,3H),2.39(s,3H),1.88-1.75(m,2H),1.70(t,J=11.1Hz,2H),1.46(s,3H),1.35(s,6H)。
步驟C：(*S)-3-(6-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸。(R/S)-3-(6-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸之混合物(80mg)係藉由掌性SFC分離(固定相：CHIRALPAK AD-H 5μm 250*30mm，動相：70% CO2、30% EtOH)，以提供二種非鏡像異構物。第一洗提異構物(25mg,17%)係指定為(*S)：MS：C32H38N6O6S之計算質量為634.3；m/z測得為635.2[M+H]+。1 H NMR(600MHz,CDCl3)δ 8.45(dd,J=4.8,2.0Hz,1H),8.17(dd,J=7.6,2.0Hz,1H),7.43(d,J=8.9Hz,1H),7.37(d,J=8.0Hz,1H),7.25-7.17(m,2H),6.97(d,J=7.9Hz,1H),5.22(s,1H),4.83(s,1H),4.60(s,2H),4.60(t,J=16.4Hz,0H),4.58-4.48(m,2H),4.11-3.95(m,2H),3.73-3.62(m,4H), 2.92(s,3H),2.29(s,3H),1.68(s,2H),1.68-1.60(m,2H),1.50(t,J=7.3Hz,3H),1.30(d,J=7.7Hz,6H)。
實例556：(*R)-3-(6-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0955-1452
來自實例555所述之掌性分離之第二洗提異構物(28mg,19%)係指定為(*R)：MS：C32H38N6O6S之計算質量為634.3；m/z測得為635.2[M+H]+。1 H NMR(600MHz,CDCl3)δ 8.46(dd,J=4.9,2.0Hz,1H),8.17(dd,J=7.6,2.0Hz,1H),7.43(d,J=8.8Hz,1H),7.37(d,J=7.9Hz,1H),7.26-7.18(m,2H),6.97(d,J=7.9Hz,1H),5.22(s,1H),4.83(s,1H),4.60(s,2H),4.58-4.49(m,2H),4.11-3.95(m,2H),3.71(s,3H),3.69-3.63(m,1H),2.92(s,3H),2.29(s,3H),1.75-1.57(m,4H),1.50(t,J=7.3Hz,3H),1.30(d,J=13.7Hz,6H)。
實例557：(*S)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-6-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0956-1453
步驟A：甲基(R/S)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-6-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸酯。將甲基3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(6-(羥甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-2,2-二甲基丙酸酯(中間物168，170mg，0.43mmol)、8'-甲基-2,2',3,3',5,6-六氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1',1'-二氧化物(中間物37，150mg，0.53mmol)、及三苯膦(179mg,0.68mmol)於THF(5mL)及DMF(5ml)中之溶液在室溫下攪拌5分鐘。添加DBAD(158mg,0.69mmol)，並將溶液在室溫下攪拌30分鐘。接著將反應在氮氣流下濃縮且藉由快速管柱層析法純化(洗提液：0至100%乙酸乙酯/己烷)，以提供呈白色發泡體之標題化合物(250mg,88%)。MS(ESI)：C34H42N6O6S之計算質量為662.3；m/z測得為663.2[M+H]+。
步驟B：(R/S)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-6-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸。將氫氧化鋰(181mg,7.54mmol)添加至甲基(R/S)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-6-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸酯(250mg,0.38mmol)於MeOH(5mL)、THF(5mL)、及水(5mL)中之溶液。將反應在75℃下攪拌隔夜，接著允許冷卻至室溫。添加1M HCl水溶液直到pH大約為6。添加DCM，並將所得雙相混合物分離。用DCM萃取水層。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、用MgSO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。材料係藉由快速管柱層析法純化(洗提液：0至10% MeOH/DCM)，以提供呈白色發泡體之標 題化合物(220mg,90%)。MS(ESI)：C33H40N6O6S之計算質量為648.3；m/z測得為649.3[M+H]+。
步驟C：(*S)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-6-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸。(R/S)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-6-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸之混合物(220mg)係藉由掌性SFC分離(固定相：CHIRALPAK AD-H 5μm 250*30mm，動相：70% CO2、30% EtOH)，以提供二種非鏡像異構物。第一洗提異構物(54mg,22%)係指定為(*S)，其進一步藉由逆相(固定相：YMC-actus Triart C18 10μm 30*150mm，動相：梯度自65% HCOONH4 0.6g/L pH=3.5、35% ACN至25% HCOONH4 0.6g/L pH=3.5、75% ACN)及隨後另一逆相純化(固定相：YMC-actus Triart C18 10μm 30*150mm，動相：梯度自75% NH4HCO3 0.2%、25% ACN至35% NH4HCO3 0.2%、65% ACN)，以提供標題化合物(22mg,9%)：MS：C33H40N6O6S之計算質量為648.3；m/z測得為649.3[M+H]+。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ 8.33(dd,J=2.4,0.9Hz,1H),8.06-8.02(m,1H),7.49(dd,J=15.0,8.4Hz,2H),7.28(d,J=9.1Hz,1H),7.07(d,J=7.9Hz,1H),4.87(s,1H),4.68(s,2H),4.66-4.56(m,2H),4.11-4.04(m,2H),3.79-3.68(m,4H),3.01(s,3H),2.41(d,J=29.1Hz,6H),1.82-1.73(m,2H),1.76-1.69(m,2H),1.58(t,J=7.3Hz,3H),1.41(s,3H),1.36(s,3H)。
實例558：(*R)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-6-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0958-1454
來自實例557所述之掌性分離之第二洗提異構物(54mg,22%)係指定為(*R)，其進一步藉由逆相純化(固定相：YMC-actus Triart C18 10μm 30*150mm，動相：梯度自65% HCOONH4 0.6g/L pH=3.5、35% ACN至25% HCOONH4 0.6g/L pH=3.5、75% ACN)，以提供標題化合物(43mg,18%)：MS：C33H40N6O6S之計算質量為648.3；m/z測得為649.3[M+H]+。1 H NMR(600MHz,CDCl3)δ 8.32(dd,J=2.4,0.9Hz,1H),8.06-8.02(m,1H),7.48(dd,J=22.4,8.4Hz,2H),7.28(d,J=8.8Hz,1H),7.05(d,J=7.9Hz,1H),4.89(s,1H),4.67(s,2H),4.61(q,J=7.3Hz,2H),4.13-4.04(m,2H),3.80-3.68(m,4H),3.00(s,3H),2.43(s,3H),2.38(s,3H),1.80-1.64(m,4H),1.57(d,J=14.7Hz,3H),1.40(s,3H),1.36(s,3H)。
實例559：(R/S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0958-1455
步驟A：甲基3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)丙酸酯。將甲基3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸酯(中間物49，2.0g，4.8mmol)、8'-甲基-2',3'-二氫螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1',1'-二氧化物(中間物6，1.5g，6.0mmol)、及三苯膦(1.8g,7.1mmol)於THF(133mL)及DMF(13ml)中之溶液在室溫下攪拌5分鐘。添加DBAD(1.9g,7.9mmol)，並將溶液在室溫下攪拌30分鐘。接著將反應在氮氣流下濃縮且藉由快速管柱層析法純化(洗提液：0至100%乙酸乙酯/己烷)，以提供標題化合物(2.9g，95%產率)。MS(ESI)：C32H35F2N5O5S之計算質量為639.2；m/z測得為640.3[M+H]+。
步驟B：(R/S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)丙酸。將氫氧化鋰(0.83g,19.7mmol)添加至甲基3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)丙酸酯(2.9g,3.9mmol)於MeOH(25mL)及水(17mL)中之溶液。將反應在70℃下攪拌隔夜，接著允許冷卻至室溫。添加1M HCl水溶液直到pH為3至4。添加EtOAc，並將所得雙相混合物分離。以EtOAc萃取水層。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、用MgSO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。材料係藉由快速管柱層析法純化(洗提液：0至10% MeOH/DCM)，以提供標題化合物(2.5g，99%產率)。MS(ESI)：C31H33F2N5O5S之計算質量為625.2；m/z測得為626.2[M+H]+。
實例560：(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0960-1456
(R/S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)丙酸之混合物(實例559，2.5g)係藉由掌性SFC分離(固定相：Chiralpak IC，5μm，2×25cm，動相：20% MeOH(0.1% DEA)、80% CO2)，以提供二種鏡像異構物。第一洗提異構物(1.17g,47%)係指定為(*S)：MS：C31H33F2N5O5S之計算質量為625.2；m/z測得為626.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 8.26-8.22(m,1H),8.11-8.04(m,2H),7.26-7.23(m,1H),7.32-7.09(m,1H),7.16-7.12(m,1H),7.09-7.05(m,1H),7.04-6.99(m,1H),4.76(s,1H),4.32-4.20(m,2H),3.57-3.40(m,2H),2.63(s,3H),2.40(s,3H),2.30(s,3H),1.27(s,3H),1.21(s,3H),1.18-1.09(m,2H),0.49-0.37(m,2H)。
實例561：(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0960-1457
來自實例560所述之掌性分離之第二洗提異構物(1.19g,48%)係指定為(*R)：MS：C31H33F2N5O5S之計算質量為625.2；m/z測得為626.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 8.28-8.22(m,1H),8.13-8.05(m,2H),7.28-7.24(m,1H),7.34-7.10(m,1H),7.19-7.13(m,1H),7.10-7.06(m,1H),7.03-6.99(m,1H),4.78(s,1H),4.36-4.19(m,2H),3.54-3.43(m,2H),2.64(s,3H),2.41(s,3H),2.31(s,3H),1.28(s,3H),1.22(s,3H),1.18-1.11(m,2H),0.50-0.37(m,2H)。
實例562：(*S)-3-(5-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0961-1458
步驟A：乙基(*S)-3-(5-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯。將乙基(*S)-3-(5-(羥甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(中間物173，200mg，0.47mmol)、2,2',3,3',5,6-六氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1',1'-二氧化物(中間物36，158mg，0.58mmol)、及三苯膦(198mg,0.75mmol)於THF(5mL)中之溶液在室溫下攪拌5分鐘。添加DBAD(175mg,0.75mmol)，並將溶液在室溫下攪拌30分鐘。接著將反應在氮氣流下濃縮且藉由快速管柱層析法純化(洗提液：0至100%乙酸乙酯/己烷)，以提供標題化合物(300mg，94%產率)。MS(ESI)：C31H33F3N6O6S之計算質量為674.2；m/z測得為675.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.50(dd,J=4.9, 2.0Hz,1H),8.35(d,J=2.2Hz,1H),8.16(dd,J=7.6,2.0Hz,1H),8.06(d,J=7.2Hz,1H),7.60(d,J=2.2Hz,1H),7.29-7.23(m,1H),6.94(d,J=7.3Hz,1H),4.99(t,J=7.8Hz,1H),4.47(s,2H),4.13-3.99(m,4H),3.64(dt,J=21.3,10.6Hz,3H),3.44(s,2H),3.17(dd,J=16.0,7.3Hz,1H),3.08(dd,J=16.1,8.5Hz,1H),2.84(d,J=0.7Hz,3H),2.43(s,3H),1.75-1.64(m,1H),1.66-1.48(m,2H),1.17(t,J=7.1Hz,3H)。
步驟B：(*S)-3-(5-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。將氫氧化鈉溶液(1M,4.1mL,4.1mmol)添加至乙基(*S)-3-(5-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(300mg,0.45mmol)於THF(5mL)中之溶液。將反應在室溫下攪拌整夜。添加1M HCl水溶液直到pH為4。添加DCM，並將所得雙相混合物分離。用DCM萃取水層。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、用MgSO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。材料係藉由快速管柱層析法純化(洗提液：0至10% MeOH/DCM)，以提供標題化合物以提供標題化合物(280mg，97%產率)。MS(ESI)：C29H29F3N6O6S之計算質量為646.2；m/z測得為647.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.49(dd,J=4.9,2.0Hz,1H),8.40(d,J=2.1Hz,1H),8.13(dd,J=7.6,2.0Hz,1H),8.07(d,J=7.0Hz,1H),7.88(s,2H),7.68(d,J=2.2Hz,1H),7.26(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),6.99(d,J=7.3Hz,1H),5.01(t,J=7.7Hz,1H),4.48(s,2H),3.99(tt,J=9.2,3.4Hz,2H),3.60(s,2H),3.64-3.56(m,1H),3.52(s,1H),3.44(s,1H),3.19(dd,J=16.0,7.8Hz,1H),3.08(dd,J=16.0,7.6Hz,1H),2.78(s,3H),2.41(s,3H),1.55-1.50(m,2H)。
實例563：(*S)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(6-甲基-5-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-3-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0963-1459
步驟A：乙基(*S)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(6-甲基-5-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-3-基)丙酸酯。將乙基(*S)-3-(5-(羥甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(中間物173，250mg，0.59mmol)、8'-甲基-2',3'-二氫螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1',1'-二氧化物(中間物6，175mg，0.73mmol)、及三苯膦(247mg,0.94mmol)於THF(6mL)中之溶液在室溫下攪拌5分鐘。添加DBAD(218mg,0.95mmol)，並將溶液在室溫下攪拌30分鐘。接著將反應在氮氣流下濃縮且藉由快速管柱層析法純化(洗提液：0至100%乙酸乙酯/己烷)，以提供標題化合物(380mg，99%產率)。MS(ESI)：C30H31F3N6O5S之計算質量為644.2；m/z測得為645.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.29(d,J=2.3Hz,1H),8.22(dd,J=2.4,0.9Hz,1H),8.06-7.99(m,2H),7.52(d,J=2.3Hz,1H),6.91(d,J=7.3Hz,1H),4.93(t,J=7.8Hz,1H),4.29(s,2H),4.09-4.01(m,2H),3.51(d,J=15.4Hz,1H),3.41(s,1H),3.13(dd,J=16.1,7.4Hz,1H),3.03(dd,J=16.1,8.3Hz,1H),2.79(s,3H),2.42(s,3H),2.37(s,3H),1.25-1.10(m,5H),0.65-0.56(m,2H)。
步驟B：(*S)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(6-甲基-5-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-3-基)丙酸。將氫氧化鈉溶液(1M,5.4mL,5.4mmol)添加至乙基(*S)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(6-甲基-5-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-3-基)丙酸酯(380mg,0.59mmol)於THF(5mL)中之溶液。 將反應在室溫下攪拌整夜。添加1M HCl水溶液直到pH為4。添加DCM，並將所得雙相混合物分離。用DCM萃取水層。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、用MgSO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。材料係藉由快速管柱層析法純化(洗提液：0至10% MeOH/DCM)，以提供標題化合物以提供標題化合物(359mg，99%產率)。MS(ESI)：C28H27F3N6O5S之計算質量為616.2；m/z測得為617.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.37(d,J=2.2Hz,1H),8.24(dd,J=2.4,0.9Hz,2H),8.10-8.01(m,2H),7.64(d,J=2.2Hz,1H),6.96(d,J=7.3Hz,1H),5.00(t,J=7.7Hz,1H),4.31(s,2H),3.56-3.48(m,1H),3.46(s,1H),3.17(dd,J=16.1,7.8Hz,1H),3.06(dd,J=16.0,7.7Hz,1H),2.79(s,3H),2.42(d,J=19.1Hz,6H),1.14(s,2H),0.58(q,J=5.7,4.6Hz,2H)。
實例564：(*R)-3-(5-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0964-1460
步驟A：乙基(*R)-3-(5-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯。將乙基(*R)-3-(5-(羥甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(中間物172，205mg，0.49mmol)、2,2',3,3',5,6-六氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1',1'-二氧化物(中間物36，162mg，0.60mmol)、及三苯膦(203mg,0.77mmol)於THF(5mL)中之溶液在室溫下攪拌5分鐘。添加DBAD(179mg,0.78mmol)，並將溶液在室溫下攪拌30分鐘。接著將反應在氮氣流下濃縮且藉由快速管柱層析法純化(洗提液：0至100%乙酸乙酯/己烷)，以提供 標題化合物(320mg，98%產率)。MS(ESI)：C31H33F3N6O6S之計算質量為674.2；m/z測得為675.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.46(dd,J=4.9,2.0Hz,1H),8.32(d,J=2.2Hz,1H),8.12(dd,J=7.6,1.9Hz,1H),8.04(d,J=7.2Hz,1H),7.57(d,J=2.2Hz,1H),7.23(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),6.93(d,J=7.3Hz,1H),4.96(t,J=7.8Hz,1H),4.45(s,1H),4.09-3.94(m,2H),3.63-3.56(m,3H),3.47(s,1H),3.15(dd,J=16.1,7.3Hz,1H),3.06(dd,J=16.1,8.5Hz,1H),2.80(s,3H),2.45(s,1H),2.39(s,3H),1.98(s,1H),1.70-1.60(m,2H),1.58-1.50(m,2H),1.19(t,J=7.2Hz,1H),1.13(t,J=7.1Hz,3H)。
步驟B：(*R)-3-(5-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。將氫氧化鈉溶液(1M,4.4mL,4.4mmol)添加至乙基(*R)-3-(5-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(320mg,0.47mmol)於THF(5mL)中之溶液。將反應在室溫下攪拌整夜。添加1M HCl水溶液直到pH為4。添加DCM，並將所得雙相混合物分離。用DCM萃取水層。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、用MgSO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。材料係藉由快速管柱層析法純化(洗提液：0至10% MeOH/DCM)，以提供標題化合物以提供標題化合物(300mg，98%產率)。MS(ESI)：C29H29F3N6O6S之計算質量為646.2；m/z測得為647.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.51(dt,J=3.5,1.8Hz,1H),8.42(d,J=2.3Hz,1H),8.16(dt,J=7.7,2.1Hz,1H),8.09(d,J=7.1Hz,1H),7.67(d,J=2.3Hz,1H),7.31-7.24(m,1H),6.99(d,J=7.3Hz,1H),6.50(s,2H),4.49(s,1H),4.02(dt,J=16.6,7.7Hz,2H),3.68-3.59(m,3H),3.56-3.44(m,2H),3.20(dd,J=16.0,8.2Hz,1H),3.08(dd,J=16.0,7.4Hz,1H),2.80(d,J=4.5Hz,3H),2.45-2.37(m,3H),1.65-1.46(m,4H)。
實例565：(*R)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(6-甲基-5-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-3-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0966-1461
步驟A：乙基(*R)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(6-甲基-5-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-3-基)丙酸酯。將乙基(*R)-3-(5-(羥甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(中間物172，200mg，0.47mmol)、8'-甲基-2',3'-二氫螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1',1'-二氧化物(中間物6，140mg，0.58mmol)、及三苯膦(198mg,0.75mmol)於THF(5mL)中之溶液在室溫下攪拌5分鐘。添加DBAD(174mg,0.76mmol)，並將溶液在室溫下攪拌30分鐘。接著將反應在氮氣流下濃縮且藉由快速管柱層析法純化(洗提液：0至100%乙酸乙酯/己烷)，以提供標題化合物(300mg，98%產率)。MS(ESI)：C30H31F3N6O5S之計算質量為644.2；m/z測得為645.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.31(d,J=2.3Hz,1H),8.23(dd,J=2.4,0.9Hz,1H),8.07-8.01(m,2H),7.53(d,J=2.3Hz,1H),6.91(d,J=7.3Hz,1H),4.95(t,J=7.8Hz,1H),4.31(s,1H),4.07(dq,J=11.4,7.2Hz,2H),3.52(d,J=15.3Hz,1H),3.13(dd,J=16.1,7.4Hz,1H),3.04(dd,J=16.1,8.3Hz,1H),2.81(s,3H),2.44(s,3H),2.39(s,3H),2.22(t,J=3.9Hz,1H),2.01(s,1H),1.26-1.18(m,3H),1.16(t,J=7.1Hz,2H),0.67-0.58(m,2H)。
步驟B：(*R)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(6-甲基-5-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-3-基)丙酸。將氫氧化鈉溶液(1M,4.3mL,4.3mmol)添加至乙基(*R)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(6-甲基-5-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-3-基)丙酸酯(300mg,0.47mmol)於THF(5mL)中之溶液。 將反應在室溫下攪拌整夜。添加1M HCl水溶液直到pH為4。添加DCM，並將所得雙相混合物分離。用DCM萃取水層。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、用MgSO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。材料係藉由快速管柱層析法純化(洗提液：0至10% MeOH/DCM)，以提供標題化合物以提供標題化合物(280mg，98%產率)。MS(ESI)：C28H27F3N6O5S之計算質量為616.2；m/z測得為617.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.37(d,J=2.2Hz,1H),8.24(d,J=2.3Hz,1H),8.11-8.01(m,2H),7.64(d,J=2.2Hz,1H),7.41(s,3H),6.96(d,J=7.3Hz,1H),4.31(s,1H),3.46(d,J=0.8Hz,2H),3.17(dd,J=16.0,7.8Hz,1H),3.06(dd,J=16.0,7.7Hz,1H),2.79(s,3H),2.42(d,J=19.7Hz,6H),1.15(s,2H),0.58(s,2H)。
實例566：(R/S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0967-1462
步驟A：(R/S)-甲基3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸酯。將甲基3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸酯(中間物49，300mg，0.72mmol)、2',3'-二氫螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1',1'-二氧化物(中間物5，231mg，1.02mmol)、及三苯膦(280mg,1.07mmol)於THF(8mL)中之溶液在室溫下攪拌5分鐘。添加二異丙基偶氮二羧酸酯(0.23mL,1.18mmol)，並將溶液在室溫下攪拌30分鐘。接著將反應在氮氣流下濃縮且藉由快速管柱層析法純化(洗提液：0至100%乙酸乙酯/ 己烷)，以提供標題化合物(400mg，89%產率)。MS(ESI)：C31H33F2N5O5S之計算質量為625.2；m/z測得為626.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.42(dd,J=4.8,1.9Hz,1H),8.25(dd,J=7.6,2.0Hz,1H),8.13(d,J=7.3Hz,1H),7.68-7.58(m,1H),7.48-7.40(m,1H),7.33-7.26(m,1H),7.19(s,1H),7.11-7.01(m,2H),4.74(s,1H),4.34-4.22(m,2H),4.09(q,J=7.1Hz,2H),3.55-3.44(m,2H),2.69(s,3H),2.28(s,3H),2.01(s,1H),1.33(d,J=34.9Hz,6H),1.28-1.11(m,2H),0.57-0.47(m,2H)。
步驟B：(R/S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸。將碘化鋰(342mg,2.56mmol)添加至(R/S)-甲基3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸酯(400mg,0.64mmol)於吡啶(14mL)中之溶液。將反應混合物在150℃下加熱6小時。在減壓下濃縮至乾。材料係藉由快速管柱層析法純化(洗提液：0至10% MeOH/DCM)，以提供標題化合物(342mg，83%產率)。MS(ESI)：C30H31F2N5O5S之計算質量為611.2；m/z測得為612.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 9.58(s,1H),8.41(dd,J=4.9,1.9Hz,1H),8.25(dd,J=7.7,1.9Hz,1H),8.14(d,J=7.2Hz,1H),7.38-7.22(m,2H),7.22(d,J=10.0Hz,1H),7.15-7.05(m,2H),4.78(s,1H),4.29(d,J=14.4Hz,1H),4.24(d,J=14.3Hz,1H),4.09(q,J=7.1Hz,2H),3.50-3.41(m,1H),2.62(s,3H),2.28(s,3H),1.39(s,3H),1.32(s,3H),1.05(s,2H),0.45(s,2H)。
實例567：(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0969-1463
(R/S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸異構物之混合物(實例566，317mg)係藉由掌性SFC分離(固定相：CHIRALPAK AD-H 5μm 250*30mm，動相：65% CO2、35% iPrOH)，以提供二種非鏡像異構物。第一洗提異構物(129mg,33%)係指定為(*S)：MS：C30H31F2N5O5S之計算質量為611.2；m/z測得為612.2[M+H]+。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ 8.46(dd,J=4.9,1.9Hz,1H),8.30(dd,J=7.6,2.0Hz,1H),8.17(d,J=7.3Hz,1H),7.33(dd,J=7.7,4.8Hz,1H),7.26-7.22(m,1H),7.16(s,1H),7.12(d,J=1.2Hz,2H),4.81(s,1H),4.36-4.27(m,2H),3.55(d,J=15.5Hz,1H),3.46(d,J=15.6Hz,1H),2.70(s,3H),2.31(s,3H),1.42(s,3H),1.37(s,3H),1.22(d,J=6.1Hz,1H),1.12(dt,J=10.0,5.4Hz,1H),1.05(dt,J=12.2,5.4Hz,1H),1.03-0.94(m,1H),0.55-0.48(m,2H)。
實例568：(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0969-1464
來自實例567所述之掌性分離之第二洗提異構物(128mg,33%)係指定為(*R)：MS：C30H31F2N5O5S之計算質量為611.2；m/z測得為612.2[M+H]+。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ 8.38(dd,J=4.9,2.0Hz,1H),8.22(dd,J=7.6,2.0Hz,1H),8.09(d,J=7.3Hz,1H),7.24(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.19-7.13(m,2H),7.07(d,J=3.1Hz,1H),7.03(d,J=1.3Hz,1H),4.72(s,1H),4.28-4.18(m,2H),3.47(d,J=15.3Hz,1H),2.61(s,3H),2.23(s,3H),1.33-1.29(m,6H),1.13(d,J=6.1Hz,3H),1.04(dt,J=8.9,4.9Hz,1H),1.03-0.94(m,1H),0.48-0.38(m,2H)。
實例569：(R/S)-3-(5-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0970-1465
步驟A：(R/S)-甲基3-(5-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯。將甲基3-(5-(羥甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(中間物169，200mg，0.46mmol)、2,2',3,3',5,6-六氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1',1'-二氧化物(中間物36，153mg，0.57mmol)、及三苯膦(192mg,0.73mmol)於THF(8mL)中在室溫下攪拌5分鐘。添加DBAD(169mg,0.73mmol)，並將溶液在室溫下攪拌30分鐘。接著將反應在氮氣流下濃縮且藉由快速管柱層析法純化(洗提液：0至100%乙酸乙酯/己烷)，以提供標題化合物(250mg，79%產率)。MS(ESI)：C32H35F3N6O6S之計算質量為688.2；m/z測得為689.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.55-8.51(m,1H),8.36(dd,J=12.6,2.2Hz,1H),8.25-8.16(m,1H),8.08(d,J=7.3Hz,1H),7.74(d,J=2.2Hz,1H),7.36-7.18(m,2H),4.79(s,1H),4.64-4.48(m,1H),4.45(d,J=16.3Hz,1H),4.18-4.00(m,2H),3.77-3.64(m,3H),3.65(s,3H),3.49(d,J=15.3Hz,1H),2.80(s,3H),2.45(s,3H),1.84-1.51(m,4H),1.41(d,J=18.7Hz,6H)。
步驟B：(R/S)-3-(5-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。將氫氧化鋰(59mg,2.4mmol)添加至(R/S)-甲基3-(5-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(250mg,0.36mmol)於MeOH(13mL)及水(12mL)中之溶液。將反應在75℃下攪拌隔夜，接著允許冷卻至室溫。添加1M HCl水溶液直到pH為4。添加DCM，並將所得雙相混合物分離。用DCM萃取水層。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、用MgSO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。材料係藉由快速管柱層析法純化(洗提液：0至10% MeOH/DCM)，以提供標題化合物以提供標題化合物(190mg，78%產率)。MS(ESI)：C31H33F3N6O6S之計算質量為674.2；m/z測得為675.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.48-8.39(m,2H),8.12-7.97(m,2H),7.74(d,J=2.2Hz,1H),7.33(d,J=7.4Hz,1H),7.24-7.16(m,1H),4.90(s,1H),4.45(d,J=16.3Hz,1H),4.36(d,J=16.3Hz,1H),4.06-3.90(m,2H),3.63-3.54(m,2H),3.40(s,3H),2.76(s,3H),2.37(s,3H),1.65-1.51(m,2H),1.58-1.40(m,2H),1.38(s,3H),1.31(s,3H)。
實例570：(*S)-3-(5-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0972-1466
(R/S)-3-(5-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸異構物之混合物(184mg)係藉由掌性SFC分離(固定相：Chiralpak IC 5μm 250*21.2mm，動相：70% CO2、30% MeOH(0.3% iPrNH2))，以提供二種非鏡像異構物。第一洗提異構物(77mg,29%)係指定為(*S)：MS：C31H33F3N6O6S之計算質量為674.2；m/z測得為675.1[M+H]+。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ 8.52(dd,J=4.9,2.0Hz,1H),8.32(d,J=2.2Hz,1H),8.17(dd,J=7.6,2.0Hz,1H),8.01(d,J=7.2Hz,1H),7.73(d,J=2.3Hz,1H),7.31-7.23(m,2H),4.94(s,1H),4.57(d,J=15.8Hz,1H),4.35(d,J=15.8Hz,1H),4.17-4.00(m,2H),3.73-3.65(m,2H),3.57(s,2H),3.46(s,2H),3.23-3.17(m,1H),2.80(s,3H),2.42(s,3H),1.67(s,2H),1.64-1.52(m,1H),1.29-1.25(m,5H)。
實例571：(*R)-3-(5-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0973-1467
來自實例570所述之掌性分離之第二洗提異構物(90mg,34%)係指定為(*R)：MS：C31H33F3N6O6S之計算質量為674.2；m/z測得為675.1[M+H]+。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ 8.52(dd,J=4.9,2.0Hz,1H),8.32(d,J=2.2Hz,1H),8.17(dd,J=7.6,2.0Hz,1H),8.01(d,J=7.2Hz,1H),7.74(d,J=2.2Hz,1H),7.31-7.25(m,2H),4.94(s,1H),4.57(d,J=15.9Hz,1H),4.35(d,J=15.9Hz,1H),4.17-4.00(m,2H),3.73-3.65(m,2H),3.57(s,1H),3.50(s,1H),2.79(s,3H),2.42(s,3H),1.71-1.60(m,3H),1.66-1.50(m,1H),1.30(s,3H),1.27-1.20(m,4H)。
實例572：(R/S)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(6-甲基-5-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-3-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0973-1468
步驟A：(R/S)-甲基2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(6-甲基-5-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-3-基)丙酸酯。將甲基3-(5-(羥甲 基)-6-甲基吡啶-3-基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(中間物169，200mg，0.46mmol)、8'-甲基-2',3'-二氫螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1',1'-二氧化物(中間物6，136mg，0.57mmol)、及三苯膦(192mg,0.73mmol)於THF(8mL)中在室溫下攪拌5分鐘。添加DBAD(169mg,0.73mmol)，並將溶液在室溫下攪拌30分鐘。接著將反應在氮氣流下濃縮且藉由快速管柱層析法純化(洗提液：0至100%乙酸乙酯/己烷)，以提供標題化合物(200mg，66%產率)。MS(ESI)：C31H33F3N6O5S之計算質量為658.2；m/z測得為659.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.31-8.22(m,1H),8.23-8.16(m,1H),8.03-7.91(m,2H),7.54(d,J=2.4Hz,1H),7.10(d,J=7.4Hz,1H),4.68(s,1H),4.34-4.24(m,1H),4.21(d,J=15.5Hz,1H),3.57(s,2H),3.57(d,J=18.9Hz,1H),3.50(d,J=11.5Hz,1H),2.88(s,1H),2.82-2.77(m,1H),2.70(s,2H),2.42(d,J=17.0Hz,3H),2.34(d,J=0.9Hz,3H),1.38(s,1H),1.30(d,J=19.0Hz,5H),1.26-1.10(m,2H),0.63-0.56(m,2H)。
步驟B：(R/S)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(6-甲基-5-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-3-基)丙酸。將氫氧化鋰(49mg,2.0mmol)添加至(R/S)-甲基2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(6-甲基-5-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-3-基)丙酸酯(200mg,0.30mmol)於MeOH(20mL)及水(10mL)中之溶液。將反應在75℃下攪拌隔夜，接著允許冷卻至室溫。添加1M HCl水溶液直到pH為4。添加DCM，並將所得雙相混合物分離。用DCM萃取水層。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、用MgSO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。材料係藉由快速管柱層析法純化(洗提液：0至10% MeOH/DCM)，以提供標題化合物以提供標題化合物(150mg，77%產率)。MS(ESI)：C30H31F3N6O5S之計算質量為644.2；m/z測得為645.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.51(d,J=2.2Hz,1H),8.27(dd,J=2.5,0.9Hz,1H),8.13(d,J=7.3Hz,1H),8.06(dd,J=2.5,0.8Hz,1H),7.73(d,J=2.2Hz,1H),7.38(d,J=7.3Hz,1H),4.94(s,1H),4.38(d,J=15.7Hz,1H),4.29(d,J=15.6Hz,1H),3.56(s,2H),2.84(s,3H),2.51(s,3H),2.42(s,3H),1.44-1.38(m,6H),1.26(d,J=12.6Hz,1H),1.20(s,2H),0.68-0.60(m,2H)。
實例573：(*S)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(6-甲基-5-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-3-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0975-1469
(R/S)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(6-甲基-5-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-3-基)丙酸異構物之混合物(實例572，144mg)係藉由掌性SFC分離(固定相：Chiralpak IC 5μm 250*21.2mm，動相：60% CO2、40% MeOH)，以提供二種鏡像異構物。第一洗提異構物(41mg,21%)係指定為(*S)：MS：C30H31F3N6O5S之計算質量為644.2；m/z測得為645.1[M+H]+。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ 8.49-8.45(m,1H),8.26(d,J=2.4Hz,1H),8.10(d,J=7.2Hz,1H),8.04(d,J=2.4Hz,1H),7.71(d,J=2.1Hz,1H),7.33(d,J=7.4Hz,1H),4.93(s,1H),4.35(d,J=15.7Hz,1H),4.28(d,J=15.7Hz,1H),3.55(s,2H),2.83(s,3H),2.48(s,3H),2.41(s,3H),1.41(s,3H),1.35(s,3H),1.29-1.22(m,1H),1.23-1.16(m,2H),0.61(q,J=3.2,2.7Hz,2H)。
實例574：(*R)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(6-甲基-5-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-3-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0976-1470
來自實例573所述之掌性分離之第二洗提異構物(40mg,20%)係指定為(*R)：MS：C30H31F3N6O5S之計算質量為644.2；m/z測得為645.1[M+H]+。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ 8.47(s,1H),8.26(d,J=2.4Hz,1H),8.10(d,J=7.2Hz,1H),8.04(d,J=2.3Hz,1H),7.71(s,1H),7.32(d,J=7.4Hz,1H),4.93(s,1H),4.35(d,J=15.6Hz,1H),4.28(d,J=15.7Hz,1H),3.55(s,2H),2.83(s,3H),2.48(s,3H),2.41(s,3H),1.41(s,3H),1.34(s,3H),1.26(d,J=6.8Hz,1H),1.27-1.16(m,2H),0.66-0.60(m,2H)。
實例575：(R/S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0976-1471
步驟A：(R/S)-甲基3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)丙酸酯。將甲基3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)- 2,2-二甲基丙酸酯(中間物49，500mg，1.20mmol)、8’-甲基-2,2',3,3',5,6-六氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1',1'-二氧化物(中間物37，430mg，1.51mmol)、及三苯膦(466mg,1.78mmol)於THF(33mL)及DMF(3ml)中之溶液在室溫下攪拌5分鐘。添加DBAD(454mg,2.0mmol)，並將溶液在室溫下攪拌30分鐘。接著將反應在氮氣流下濃縮且藉由快速管柱層析法純化(洗提液：0至100%乙酸乙酯/己烷)，以提供標題化合物(800mg，98%產率)。MS(ESI)：C34H39F2N5O6S之計算質量為683.3；m/z測得為684.3[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)8.28(dd,J=2.4,0.9Hz,1H),8.17(d,J=7.3Hz,1H),8.03-7.97(m,1H),7.72-7.63(m,2H),7.59-7.51(m,1H),7.50-7.42(m,2H),7.27-7.19(m,1H),7.18-7.07(m,1H),4.81(s,1H),4.51(d,J=15.2Hz,1H),4.44(d,J=15.3Hz,1H),4.03(td,J=11.6,2.2Hz,1H),3.61(s,3H),3.50(s,2H),3.47-3.42(m,1H),2.95(s,3H),2.88(s,3H),2.77(s,2H),2.39(s,3H),1.72-1.62(m,1H),1.53-1.43(m,1H),1.43(s,3H),1.37(s,3H)。
步驟B：(R/S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)丙酸。將氫氧化鋰(170mg,4.06mmol)添加至甲基(R/S)-甲基3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)丙酸酯(800mg,1.02mmol)於MeOH(7mL)及水(4mL)中之溶液。將反應在75℃下攪拌隔夜，接著允許冷卻至室溫。添加1M HCl水溶液直到pH為4。添加DCM，並將所得雙相混合物分離。用DCM萃取水層。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、用MgSO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。材料係藉由快速管柱層析法純化(洗提液：0至10% MeOH/DCM)，以提供標題化合物以提供標題化合物(680mg，99%產率)。MS(ESI)：C33H37F2N5O6S之計算質量為669.2；m/z測得為670.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.28(t,J=1.5Hz,1H),8.15(d,J=7.2Hz,1H),8.00(d,J=2.4Hz,1H),7.30-7.19(m,2H),7.17(dd,J=7.9,1.9Hz,1H),7.13-7.06(m,2H),4.86(s,1H),4.54-4.41(m,2H),4.01-3.86(m,2H),3.66-3.51(m,2H),3.46(s,2H),2.73(s,3H),2.39(s,3H),2.23(s,3H),2.04(s,2H),1.64-1.50(m,2H),1.44(s,3H),1.36(s,3H)。
實例576：(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0978-1472
(R/S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)丙酸異構物之混合物(實例575，675mg)係藉由掌性SFC分離(固定相：Chiralpak IC，5μm，150×30mm，動相：35%乙醇、65% CO2)，以提供二種非鏡像異構物。第一洗提異構物(275mg,40%)係指定為(*S)：MS：C33H37F2N5O6S之計算質量為669.2；m/z測得為670.3[M+H]+。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ 8.30-8.26(m,1H),8.14(d,J=7.4Hz,1H),8.01(d,J=2.4Hz,1H),7.25-7.22(m,1H),7.22-7.07(m,4H),4.87(s,1H),4.53(d,J=14.5Hz,1H),4.44(d,J=14.5Hz,1H),4.04-3.93(m,2H),3.72(q,J=7.0Hz,2H),3.69-3.64(m,1H),3.64-3.58(m,1H),3.48(s,2H),2.76(s,3H),2.39(s,3H),2.24(s,3H),1.63-1.50(m,2H),1.44(s,3H),1.35(s,3H)。
實例577：(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0979-1473
來自實例576所述之掌性分離之第二洗提異構物(260mg,38%)係指定為(*R)：MS：C33H37F2N5O6S之計算質量為669.2；m/z測得為670.3[M+H]+。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ 8.28(d,J=2.6Hz,1H),8.14(d,J=7.2Hz,1H),8.01(d,J=2.4Hz,1H),7.23(s,1H),7.22-7.10(m,3H),7.09(d,J=7.9Hz,1H),4.87(s,1H),4.52(d,J=14.4Hz,1H),4.45(d,J=14.5Hz,1H),3.98(dt,J=21.4,11.7Hz,2H),3.76-3.59(m,4H),3.48(s,2H),2.76(s,3H),2.39(s,3H),2.24(s,3H),1.60(d,J=13.9Hz,2H),1.44(s,3H),1.35(s,3H)。
實例578：3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((7'-(2-嗎啉基乙氧基)-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0979-1474
步驟A：甲基(S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((7'-(2-嗎啉基乙氧基)-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫 螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)丙酸酯。將甲基3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸酯(中間物49，600mg，1.44mmol)、7’-(2-嗎啉基乙氧基)-2,2',3,3',5,6-六氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1',1'-二氧化物(中間物146，810mg，2.02mmol)、及三苯膦(641mg,2.40mmol)於THF(16mL)及DMF(1ml)中之溶液在室溫下攪拌5分鐘。添加DBAD(553mg,2.40mmol)，並將溶液在室溫下攪拌30分鐘。接著將反應在氮氣流下濃縮且藉由快速管柱層析法純化(洗提液：0至100%乙酸乙酯/己烷)，以提供標題化合物(1.1g，96%產率)。MS(ESI)：C39H48F2N6O8S之計算質量為798.3；m/z測得為799.3[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.17(d,J=7.3Hz,1H),8.04(d,J=8.4Hz,1H),7.23-7.19(m,1H),7.17-7.08(m,3H),6.64(d,J=8.4Hz,1H),5.30(s,1H),4.81(s,1H),4.47(t,J=5.7Hz,3H),4.40(d,J=15.0Hz,1H),4.05-3.95(m,2H),3.77-3.71(m,4H),3.62(td,J=13.0,4.6Hz,2H),3.61(s,3H),3.45(s,1H),3.40(s,1H),2.82-2.74(m,5H),2.60-2.54(m,4H),2.25(s,3H),1.74-1.63(m,2H),1.49-1.38(m,1H),1.43(s,3H),1.36(s,3H)。
步驟B：3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((7'-(2-嗎啉基乙氧基)-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)丙酸。將氫氧化鋰(289mg,6.88mmol)添加至甲基(R/S)-甲基3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-(2-嗎啉基乙氧基)-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)丙酸酯(1100mg,1.38mmol)於MeOH(9mL)及水(6mL)中之溶液。將反應在75℃下攪拌隔夜，接著允許冷卻至室溫。添加1M HCl水溶液直到pH為4。添加DCM，並將所得雙相混合物分離。用DCM萃取水層。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、用MgSO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。材料係藉由快速管柱層析法純化(洗提液：0至10% MeOH/DCM)，以提供標題化合物以提供標題化合物(600mg，56%產率)。MS(ESI)：C38H46F2N6O8S之計算質量為784.3；m/z測得為785.3[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.14(d,J=7.2Hz,1H),8.07(d,J=8.4Hz,1H),7.24-7.19(m,1H),7.18-7.06(m,3H),6.64(d,J=8.4Hz,1H),4.84(s,1H),4.75-4.69(m,2H),4.51(d,J=14.5Hz,1H),4.37 (d,J=14.6Hz,1H),3.97(t,J=4.8Hz,4H),3.95-3.86(m,2H),3.70-3.59(m,2H),3.46(s,10H),3.40(s,2H),2.74(s,3H),2.24(s,3H),1.62(d,J=14.0Hz,2H),1.42(s,3H),1.33(s,3H)。
實例579：(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((7'-(2-嗎啉基乙氧基)-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0981-1475
3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((7'-(2-嗎啉基乙氧基)-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)丙酸異構物之混合物(實例578，675mg)係藉由掌性SFC分離(固定相：IG(2×25cm)，動相：30%乙醇、70% CO2)，以提供二種鏡像異構物。第一洗提異構物(277mg,26%)係指定為(*S)：MS：C38H46F2N6O8S之計算質量為784.3；m/z測得為785.3[M+H]+。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ 8.15(d,J=7.2Hz,1H),8.03(d,J=8.4Hz,1H),7.26(s,1H),7.23-7.15(m,3H),7.10(t,J=8.0Hz,1H),6.60(d,J=8.4Hz,1H),4.86(s,1H),4.51-4.40(m,4H),4.00-3.90(m,2H),3.68(t,J=4.7Hz,5H),3.61(d,J=11.1Hz,1H),3.44(s,2H),2.82-2.75(m,5H),2.59(t,J=4.7Hz,4H),2.24(s,3H),2.00(s,3H),1.63(d,J=14.0Hz,1H),1.51(d,J=12.1Hz,1H),1.44(s,3H),1.34(s,3H)。
實例580：(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((7'-(2-嗎啉基乙氧基)-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0982-1476
來自實例579所述之掌性分離之第二洗提異構物(260mg,24%)係指定為(*R)：MS：C38H46F2N6O8S之計算質量為784.3；m/z測得為785.3[M+H]+。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ 8.14(d,J=7.3Hz,1H),8.03(d,J=8.4Hz,1H),7.29(s,1H),7.25-7.13(m,3H),7.13-7.06(m,1H),6.60(d,J=8.4Hz,1H),4.86(s,1H),4.45(td,J=5.7,3.3Hz,4H),4.00-3.90(m,2H),3.71-3.66(m,5H),3.62(d,J=10.7Hz,1H),3.44(s,2H),2.82-2.75(m,5H),2.58(t,J=4.7Hz,4H),2.23(s,3H),2.00(s,3H),1.63(d,J=14.0Hz,1H),1.55-1.48(m,1H),1.42(s,3H),1.32(s,3H)。
實例581：3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((7'-甲氧基-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0983-1477
步驟A：甲基(S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((7'-(2-嗎啉基乙氧基)-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)丙酸酯。將甲基3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸酯(中間物49，600mg，1.44mmol)、7’-(2-嗎啉基乙氧基)-2,2',3,3',5,6-六氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1',1'-二氧化物(中間物146，810mg，2.02mmol)、及三苯膦(641mg,2.40mmol)於THF(16mL)及DMF(1ml)中之溶液在室溫下攪拌5分鐘。添加DBAD(553mg,2.40mmol)，並將溶液在室溫下攪拌30分鐘。接著將反應在氮氣流下濃縮且藉由快速管柱層析法純化(洗提液：0至100%乙酸乙酯/己烷)，以提供標題化合物(1.1g，96%產率)。MS(ESI)：C39H48F2N6O8S之計算質量為798.3；m/z測得為799.3[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.17(d,J=7.3Hz,1H),8.04(d,J=8.4Hz,1H),7.23-7.19(m,1H),7.17-7.08(m,3H),6.64(d,J=8.4Hz,1H),5.30(s,1H),4.81(s,1H),4.47(t,J=5.7Hz,3H),4.40(d,J=15.0Hz,1H),4.05-3.95(m,2H),3.77-3.71(m,4H),3.62(td,J=13.0,4.6Hz,2H),3.61(s,3H),3.45(s,1H),3.40(s,1H),2.82-2.74(m,5H),2.60-2.54(m,4H),2.25(s,3H),1.74-1.63(m,2H),1.49-1.38(m,1H),1.43(s,3H),1.36(s,3H)。
步驟B：(R/S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((7'-(2-嗎啉基乙氧基)-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)丙酸。將氫氧化鋰(289mg,6.88mmol)添加至甲基(R/S)-甲基3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((7'-(2-嗎啉基乙氧基)-1',1'-二氧橋 -2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)丙酸酯(1100mg,1.38mmol)於MeOH(9mL)及水(6mL)中之溶液。將反應在75℃下攪拌隔夜，接著允許冷卻至室溫。添加1M HCl水溶液直到pH為4。添加DCM，並將所得雙相混合物分離。用DCM萃取水層。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、用MgSO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。材料係藉由快速管柱層析法純化(洗提液：0至10% MeOH/DCM)，以提供標題化合物以提供標題化合物(420mg，44%產率)。MS(ESI)：C33H37F2N5O7S之計算質量為685.2.3；m/z測得為686.3[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 9.71(s,1H),8.16(d,J=7.2Hz,1H),8.00(d,J=8.4Hz,1H),7.28-7.19(m,2H),7.15(dd,J=8.0,1.9Hz,1H),7.09(t,J=7.0Hz,1H),6.59(d,J=8.4Hz,1H),5.28(s,1H),4.84(s,1H),4.50(d,J=14.5Hz,1H),4.49-4.38(m,2H),4.04-3.92(m,5H),3.65-3.53(m,2H),3.43(s,2H),2.66(s,3H),2.23(s,3H),1.65-1.56(m,2H),1.45(s,1H),1.43(s,3H),1.35(s,3H)。
實例582：(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((7'-甲氧基-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0984-1478
3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((7'-甲氧基-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸異構物之混合物(420mg)係藉由掌性SFC分離(固定相：IG(2×25cm)，動相：30%乙醇、70% CO2)，以提供二種鏡像異構物。第一洗提異構物(199mg,21%)係指定為(*S)：MS： C33H37F2N5O7S之計算質量為685.2.3；m/z測得為686.3[M+H]+。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ 8.15(d,J=7.3Hz,1H),8.05(d,J=8.5Hz,1H),7.26-7.11(m,4H),7.10(d,J=7.9Hz,1H),6.62(d,J=8.5Hz,1H),4.88(s,1H),4.50(d,J=14.5Hz,1H),4.45(d,J=14.5Hz,1H),4.12-4.00(m,2H),3.97(s,3H),3.73(q,J=7.0Hz,2H),3.69-3.64(m,2H),2.77(s,3H),2.25(s,3H),1.65(d,J=14.1Hz,1H),1.60(d,J=14.3Hz,1H),1.52(s,1H),1.46(s,3H),1.43(d,J=11.3Hz,1H),1.36(s,3H)。
實例583：(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((7'-甲氧基-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0985-1479
來自實例582所述之掌性分離之第二洗提異構物(203mg,22%)係指定為(*R)：MS：C33H37F2N5O7S之計算質量為685.2.3；m/z測得為686.3[M+H]+。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ 8.16(d,J=7.2Hz,1H),8.04(d,J=8.4Hz,1H),7.24(dd,J=7.8,4.7Hz,2H),7.16(dd,J=7.9,1.9Hz,1H),7.10(d,J=7.9Hz,1H),6.62(d,J=8.4Hz,1H),5.31(s,1H),4.88(s,1H),4.52-4.42(m,2H),4.07-3.99(m,2H),3.97(s,3H),3.72(dd,J=15.1,8.4Hz,1H),3.65(d,J=10.8Hz,1H),3.47(s,2H),2.76(s,3H),2.25(s,3H),1.65(d,J=12.7Hz,2H),1.60(d,J=14.2Hz,2H),1.46(s,3H),1.37(s,3H)。
實例584：(R/S)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(6-甲基-5-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-3-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0986-1480
步驟A：甲基2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(6-甲基-5-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-3-基)丙酸酯。將甲基3-(5-(羥甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(中間物169，300mg，0.69mmol)、8'-甲基-2,2',3,3',5,6-六氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1',1'-二氧化物(中間物37，241mg，0.85mmol)、及三苯膦(287mg,1.1mmol)於THF(8mL)及DMF(1.5ml)中之溶液在室溫下攪拌5分鐘。添加DBAD(253mg,1.1mmol)，並將溶液在室溫下攪拌30分鐘。接著將反應在氮氣流下濃縮且藉由快速管柱層析法純化(洗提液：0至100%乙酸乙酯/己烷)，以提供標題化合物(480mg，99%產率)。MS(ESI)：C33H37F3N6O6S之計算質量為702.2；m/z測得為703.3[M+H]+。1 H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.33-8.25(m,2H),8.05(d,J=7.3Hz,1H),7.93(d,J=2.5Hz,1H),7.71(d,J=2.3Hz,1H),7.21(d,J=7.4Hz,1H),5.26(s,1H),4.75(s,1H),4.48(d,J=16.2Hz,1H),4.41(d,J=16.3Hz,1H),4.07-3.98(m,2H),3.61(s,5H),3.49-3.43(m,1H),2.75(s,3H),2.38(d,J=19.2Hz,6H),1.73(d,J=2.8Hz,1H),1.68-1.48(m,3H),1.39(s,3H),1.34(s,3H)。
步驟B：(R/S)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(6-甲基-5-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-3-基)丙酸。將氫氧化鋰(110mg,4.60mmol)添加至甲基2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(6-甲基-5-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并 [2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-3-基)丙酸酯(480mg,0.68mmol)於MeOH(23mL)及水(22mL)中之溶液。將反應在75℃下攪拌隔夜，接著允許冷卻至室溫。添加1M HCl水溶液直到pH為4。添加DCM，並將所得雙相混合物分離。用DCM萃取水層。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、用MgSO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。材料係藉由快速管柱層析法純化(洗提液：0至10% MeOH/DCM)，以提供標題化合物以提供標題化合物(456mg，97%產率)。MS(ESI)：C32H35F3N6O6S之計算質量為688.2；m/z測得為689.4[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.46(d,J=2.0Hz,1H),8.34(d,J=2.1Hz,1H),8.28(d,J=2.4Hz,1H),8.06(d,J=7.1Hz,1H),7.92(d,J=2.4Hz,1H),7.77(d,J=2.1Hz,1H),7.30(d,J=7.4Hz,1H),5.31(s,1H),4.88(s,1H),4.50(d,J=16.1Hz,1H),4.37(d,J=16.1Hz,1H),4.00(t,J=11.1Hz,5H),3.65-3.58(m,2H),3.46(q,J=7.1Hz,2H),3.40(s,1H),2.74(s,3H),2.46(s,3H),2.37(s,3H),1.34(S,3H),1.33(s,3H)。
實例585：(*S)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(6-甲基-5-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-3-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0987-1481
(R/S)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(6-甲基-5-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-3-基)丙酸異構物之混合物(實例584，456mg)係藉由掌性SFC分離(固定相：Chiralpak IC 2×25cm，動相：35%甲醇、65% CO2、0.2%NPA)，以提供二種鏡像異構物。第一洗提異構物 (210mg)係指定為(*S)：MS：C32H35F3N6O6S之計算質量為688.2；m/z測得為689.4[M+H]+。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ 8.46(d,J=2.0Hz,1H),8.32(dd,J=2.5,0.9Hz,1H),8.10(d,J=7.2Hz,1H),7.98(d,J=2.4Hz,1H),7.80(s,1H),7.37(d,J=7.4Hz,1H),5.31(s,1H),4.95(s,1H),4.55(d,J=15.9Hz,1H),4.42(d,J=16.0Hz,1H),4.06(td,J=11.6,2.3Hz,2H),3.92(s,5H),3.69(d,J=10.6Hz,2H),3.54(s,2H),2.86(s,3H),2.46(s,3H),2.42(s,3H),1.44(s,3H),1.36(s,3H)。
實例586：(*R)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(6-甲基-5-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-3-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0988-1482
來自實例585所述之掌性分離之第二洗提異構物(215mg)係指定為(*R)：MS：C32H35F3N6O6S之計算質量為688.2；m/z測得為689.4[M+H]+。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ 8.47(d,J=2.4Hz,1H),8.32(dd,J=2.4,0.9Hz,1H),8.11(d,J=7.2Hz,1H),7.99-7.95(m,1H),7.82-7.78(m,1H),7.38(d,J=7.4Hz,1H),5.31(s,1H),4.95(s,1H),4.55(d,J=16.0Hz,1H),4.42(d,J=16.0Hz,1H),4.18(s,5H),4.09-4.02(m,2H),3.68(d,J=11.6Hz,2H),3.53(s,2H),2.85(s,3H),2.46(s,3H),2.41(s,3H),1.44(s,3H),1.37(s,3H)。
實例587：(R/S)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(5-甲基-4-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0989-1483
步驟A：甲基2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(5-甲基-4-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸酯。將甲基(RS)-3-(4-(羥甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(中間物170-外消旋，400mg，0.92mmol)、8'-甲基-2',3'-二氫螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1',1'-二氧化物(中間物6，330mg，1.38mmol)、及三苯膦(361mg,1.38mmol)於THF(20mL)中之溶液在室溫下攪拌5分鐘。添加DBAD(317mg,1.38mmol)，並將溶液在室溫下攪拌30分鐘。接著將反應濃縮且藉由快速管柱層析法純化(洗提液：0至100%乙酸乙酯/己烷)，以提供標題化合物(530mg，88%產率)。MS(ESI)：C31H33F3N6O5S之計算質量為658.2；m/z測得為659.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.28(s,1H),8.17(dd,J=2.4,0.9Hz,1H),7.96(dd,J=2.4,0.8Hz,1H),7.88(d,J=7.3Hz,1H),7.52(d,J=7.4Hz,1H),6.98(s,1H),4.90(s,1H),4.24(d,J=15.7Hz,1H),4.16(d,J=15.7Hz,1H),3.55(s,4H),3.45(d,J=15.2Hz,1H),2.81(s,3H),2.32(s,3H),2.16(s,3H),1.32(s,3H),1.31-1.10(m,5H),0.62-0.48(m,2H)。
步驟B：(R/S)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(5-甲基-4-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸。將TFA(0.2mL)添加至(R/S)-甲基2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(5-甲基-4-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸酯(530mg,0.81mmol)於CH3CN(23mL)及水(23 mL)中之溶液。將反應在50℃下攪拌隔夜，接著允許冷卻至室溫。添加1M HCl水溶液直到pH為4。添加DCM，並將所得雙相混合物分離。用DCM萃取水層。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、用MgSO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。材料係藉由快速管柱層析法純化(洗提液：0至10% MeOH/DCM)，以提供標題化合物以提供標題化合物(489mg，94%產率)。MS(ESI)：C30H31F3N6O5S之計算質量為644.2；m/z測得為645.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.37(s,1H),8.23(d,J=2.3Hz,1H),7.99(d,J=2.4Hz,1H),7.92(d,J=7.3Hz,1H),7.34(t,J=3.7Hz,2H),4.77(s,1H),4.43-4.19(m,2H),3.75-3.48(m,2H),2.91(s,3H),2.38(s,3H),2.25(s,3H),1.39(s,3H),1.31(s,3H),1.18(d,J=6.0Hz,2H),0.68-0.55(m,2H)。
實例588：(*S)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(5-甲基-4-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0990-1484
(R/S)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(5-甲基-4-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸異構物之混合物(實例587，489mg)係藉由掌性SFC分離(固定相：CHIRALPAK IG 250*20mm，動相：70% CO2、30% MeOH)，以提供二種非鏡像異構物。第一洗提異構物(242mg)係指定為(*S)：MS(ESI)：C30H31F3N6O5S之計算質量為644.2；m/z測得為645.2[M+H]+。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ 8.29(s,1H),8.19(d,J=2.4Hz,1H),7.96(d,J=2.5Hz,1H),7.85(d,J=7.3Hz,1H),7.39(d,J=7.4Hz,1H),7.25(s,1H), 4.78(s,1H),4.28(d,J=16.4Hz,1H),4.18(d,J=16.4Hz,1H),3.60(d,J=15.1Hz,1H),3.47(d,J=14.9Hz,1H),2.86(s,3H),2.33(s,3H),2.17(s,3H),1.29(s,3H),1.25(s,3H),1.19-1.14(m,2H),0.59(dd,J=6.8,3.2Hz,2H)。
實例589：(*R)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(5-甲基-4-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0991-1485
來自實例588所述之掌性分離之第二洗提異構物(241mg)係指定為(*R)：MS：C32H35F3N6O6S之計算質量為674.2；m/z測得為675.3[M+H]+。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ 8.35(s,1H),8.27(d,J=2.4Hz,1H),8.05(d,J=2.2Hz,1H),7.93(d,J=7.0Hz,1H),7.62(d,J=7.3Hz,1H),7.29(s,1H),4.73(s,1H),4.35(d,J=16.1Hz,1H),4.26(d,J=16.1Hz,1H),3.68(d,J=15.0Hz,1H),3.54(d,J=15.2Hz,1H),2.90(s,3H),2.42(s,3H),2.24(s,3H),1.32(d,J=17.6Hz,6H),1.08(t,J=7.1Hz,2H),0.66(d,J=4.2Hz,2H)。
實例590：(*S)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(5-甲基-4-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-7'-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0992-1486
步驟A：甲基(*S)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(5-甲基-4-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-7'-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸酯。將甲基(*S)-3-(4-(羥甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(中間物170，160mg，0.37mmol)、8'-甲基-7'-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)-2',3'-二氫螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1',1'-二氧化物(中間物137，182mg，0.51mmol)、及三苯膦(142mg,0.54mmol)於THF(10mL)及DMF(3mL)中之溶液在室溫下攪拌5分鐘。添加DBAD(140mg,0.61mmol)，並將溶液在室溫下攪拌30分鐘。接著將反應濃縮且藉由快速管柱層析法純化(洗提液：0至10% MeOH/DCM)，以提供標題化合物(218mg，77%產率)。MS(ESI)：C37H44F3N7O6S之計算質量為771.3；m/z測得為772.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.35(s,1H),7.96(d,J=7.3Hz,1H),7.86(d,J=1.0Hz,1H),7.60(d,J=7.4Hz,1H),7.06(s,1H),4.97(s,1H),4.48(t,J=5.9Hz,2H),4.28(d,J=15.6Hz,1H),4.21(d,J=15.7Hz,1H),3.62(s,3H),3.60-3.44(m,2H),2.90(d,J=8.3Hz,5H),2.69-2.65(m,4H),2.63-2.60(m,1H),2.27-2.16(m,6H),1.82(p,J=3.2Hz,3H),1.40(s,3H),1.32(s,3H),1.28-1.20(m,2H),0.67-0.54(m,2H)。
步驟B：(*S)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(5-甲基-4-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-7'-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸。將TFA(0.4mL)添加至甲基(*S)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(5-甲基-4-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-7'-(2-(吡咯啶-1-基)乙 氧基)螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸酯(218mg,0.81mmol)於CH3CN(8mL)及水(8mL)中之溶液。將反應在50℃下攪拌隔夜，接著允許冷卻至室溫。添加1M HCl水溶液直到pH為4。添加DCM，並將所得雙相混合物分離。用DCM萃取水層。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、用MgSO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。材料係藉由快速管柱層析法純化(洗提液：0至10% MeOH/DCM)，以提供標題化合物(180mg，84%產率)。MS(ESI)：C36H42F3N7O6S之計算質量為757.3；m/z測得為758.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.38(s,1H),7.93(d,J=7.2Hz,1H),7.85(s,1H),7.36(s,1H),7.26(d,J=7.4Hz,1H),4.75-4.69(m,3H),4.31(d,J=16.9Hz,1H),4.25(d,J=16.8Hz,1H),3.97(s,2H),3.64-3.53(m,4H),2.99(s,2H),2.94(s,3H),2.28(s,3H),2.17(d,J=28.3Hz,8H),1.43(s,3H),1.33(s,3H),1.28-1.17(m,1H),1.21-1.13(m,1H),0.63-0.51(m,2H)。
實例591：(*S)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(5-甲基-4-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0993-1487
步驟A：甲基(*S)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(5-甲基-4-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸酯。將甲基(*S)-3-(4-(羥甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(中間物170，250mg，0.57mmol)、8'-甲基-2,2',3,3',5,6-六氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1',1'-二氧化物(中 間物37，201mg，0.71mmol)、及三苯膦(239mg,0.91mmol)於THF(12mL)及DMF(1mL)中之溶液在室溫下攪拌5分鐘。添加DBAD(211mg,0.92mmol)，並將溶液在室溫下攪拌30分鐘。接著將反應濃縮且藉由快速管柱層析法純化(洗提液：0至100%乙酸乙酯/己烷)，以提供標題化合物(380mg，94%產率)。MS(ESI)：C33H37F3N6O6S之計算質量為702.2；m/z測得為703.2[M+H]+。
步驟B：(*S)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(5-甲基-4-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸。將TFA(0.8mL)添加至甲基(*S)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(5-甲基-4-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸酯(380mg,0.54mmol)於CH3CN(15mL)及水(15mL)中之溶液。將反應在50℃下攪拌隔夜，接著允許冷卻至室溫。添加1M HCl水溶液直到pH為4。添加DCM，並將所得雙相混合物分離。用DCM萃取水層。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、用MgSO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。材料係藉由快速管柱層析法純化(洗提液：0至10% MeOH/DCM)，以提供標題化合物以提供標題化合物(280mg，75%產率)。MS(ESI)：C32H35F3N6O6S之計算質量為688.2；m/z測得為689.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.38(s,1H),8.29(dd,J=2.4,0.9Hz,1H),7.96-7.88(m,2H),7.38-7.32(m,2H),5.29(s,1H),4.81(s,1H),4.52(d,J=17.1Hz,1H),4.37(d,J=17.0Hz,1H),4.05-3.97(m,2H),3.68-3.56(m,4H),3.46(q,J=7.0Hz,1H),2.93(s,3H),2.24(s,3H),1.68(d,J=15.2Hz,2H),1.64-1.58(m,2H),1.49-1.43(m,1H),1.41(s,3H),1.34(s,3H)。
實例592：(*S)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(5-甲基-4-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-7'-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0995-1488
步驟A：甲基(*S)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(5-甲基-4-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-7'-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸酯。將甲基(*S)-3-(4-(羥甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(中間物170，160mg，0.37mmol)、8'-甲基-7'-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-2',3'-二氫螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1',1'-二氧化物(中間物136，189mg，0.51mmol)、及三苯膦(142mg,0.54mmol)於THF(7mL)及DMF(3mL)中之溶液在室溫下攪拌5分鐘。添加DBAD(140mg,0.61mmol)，並將溶液在室溫下攪拌30分鐘。接著將反應濃縮且藉由快速管柱層析法純化(在減壓下乾燥)。材料係藉由快速管柱層析法純化(洗提液：0至10% MeOH/DCM)，以提供標題化合物(218mg，76%產率)。MS(ESI)：C38H46F3N7O6S之計算質量為785.3；m/z測得為786.3[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.35(s,1H),7.96(d,J=7.3Hz,1H),7.86(d,J=1.0Hz,1H),7.60(d,J=7.4Hz,1H),7.06(s,1H),4.98(s,1H),4.46(t,J=6.0Hz,2H),4.28(d,J=15.6Hz,1H),4.21(d,J=15.6Hz,1H),3.62(s,3H),3.50(d,J=17.3Hz,2H),2.90(s,3H),2.77(t,J=6.0Hz,2H),2.56-2.50(m,4H),2.24(s,3H),2.19(d,J=0.8Hz,3H),1.61(t,J=5.7Hz,4H),1.49-1.38(m,5H),1.32(s,3H),1.20(p,J=6.1Hz,2H),0.67-0.55(m,2H)。
步驟B：(*S)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(5-甲基-4-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-7'-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸。將TFA(0.4mL)添加至甲基(*S)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑 并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(5-甲基-4-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-7'-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸酯(218mg,0.28mmol)於CH3CN(8mL)及水(8mL)中之溶液。將反應在50℃下攪拌隔夜，接著允許冷卻至室溫。添加1M HCl水溶液直到pH為4。添加DCM，並將所得雙相混合物分離。用DCM萃取水層。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、用MgSO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。材料係藉由快速管柱層析法純化(洗提液：0至10% MeOH/DCM)，以提供標題化合物以提供標題化合物(155mg，72%產率)。MS(ESI)：C37H44F3N7O6S之計算質量為771.3；m/z測得為772.3[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.38(s,1H),8.29(dd,J=2.4,0.9Hz,1H),7.96-7.88(m,2H),7.38-7.32(m,2H),5.29(s,1H),4.81(s,1H),4.52(d,J=17.1Hz,1H),4.37(d,J=17.0Hz,1H),4.05-3.97(m,2H),3.68-3.56(m,4H),3.46(q,J=7.0Hz,1H),2.93(s,3H),2.24(s,3H),1.68(d,J=15.2Hz,2H),1.60(tq,J=13.7,5.0,4.1Hz,2H),1.49-1.43(m,1H),1.41(s,3H),1.34(s,3H)。
實例593：(*S)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(5-甲基-4-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-7'-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0996-1489
步驟A：甲基(*S)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(5-甲基-4-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-7'-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡 啶-2-基)丙酸酯。將甲基(*S)-3-(4-(羥甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(中間物170，160mg，0.37mmol)、8'-甲基-7'-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)-2,2',3,3',5,6-六氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1',1'-二氧化物(中間物144，204mg，0.51mmol)、及三苯膦(142mg,0.54mmol)於THF(7mL)及DMF(3mL)中之溶液在室溫下攪拌5分鐘。添加DBAD(140mg,0.61mmol)，並將溶液在室溫下攪拌30分鐘。接著將反應濃縮且藉由快速管柱層析法純化(在減壓下乾燥)。材料係藉由快速管柱層析法純化(洗提液：0至10% MeOH/DCM)，以提供標題化合物(280mg，94%產率)。MS(ESI)：C39H48F3N7O7S之計算質量為815.3；m/z測得為816.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.35(s,1H),7.98(d,J=7.3Hz,1H),7.79(d,J=1.0Hz,1H),7.57(d,J=7.4Hz,1H),7.09(s,1H),5.03(s,1H),4.51(t,J=6.0Hz,2H),4.41(d,J=16.4Hz,1H),4.35(d,J=16.3Hz,1H),4.12-3.99(m,2H),3.64(s,5H),3.49(s,3H),2.92(d,J=7.0Hz,5H),2.71-2.64(m,4H),2.24-2.18(m,6H),1.88-1.78(m,4H),1.76-1.68(m,1H),1.59-1.46(m,2H),1.43(s,3H),1.34(s,3H)。
步驟B：(*S)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(5-甲基-4-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-7'-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸。將氫氧化鋰(65mg,2.7mmol)添加至甲基(*S)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(5-甲基-4-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-7'-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸酯(220mg,0.27mmol)於THF(11mL)及水(5mL)中之溶液。將反應在75℃下攪拌隔夜，接著允許冷卻至室溫。添加1M HCl水溶液直到pH為4。添加DCM，並將所得雙相混合物分離。用DCM萃取水層。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、用MgSO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。材料係藉由快速管柱層析法純化(洗提液：0至10% MeOH/DCM)，以提供標題化合物以提供標題化合物(206mg，95%產率)。MS(ESI)：C38H46F3N7O7S之計算質量為801.3；m/z測得為802.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 13.42(s,1H),8.39(s,1H),7.94(d,J=7.3Hz,1H),7.80(d,J=1.0Hz,1H),7.36(s,1H),7.29(d,J=7.5Hz,1H),4.76(s,2H),4.76(d,J= 10.7Hz,1H),4.46(d,J=17.2Hz,1H),4.32(d,J=17.2Hz,1H),4.03-3.89(m,4H),3.76-3.67(m,1H),3.65-3.56(m,1H),3.59(s,5H),2.97(s,3H),2.27(s,3H),2.24-2.12(m,7H),1.82-1.66(m,3H),1.66-1.50(m,2H),1.40(d,J=37.2Hz,6H)。
實例594：(*S)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-4-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0998-1490
步驟A：甲基(*S)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-4-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸酯。將甲基(*S)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-(羥甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-2,2-二甲基丙酸酯(中間物171，150mg，0.38mmol)、8'-甲基-2',3'-二氫螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1',1'-二氧化物(中間物6，127mg，0.53mmol)、及三苯膦(146mg,0.56mmol)於THF(19mL)中之溶液在室溫下攪拌5分鐘。添加DBAD(144mg,0.63mmol)，並將溶液在室溫下攪拌30分鐘。接著將反應濃縮且藉由快速管柱層析法純化(洗提液：0至100%乙酸乙酯/己烷)，以提供標題化合物(220mg，94%產率)。MS(ESI)：C32H38N6O5S之計算質量為618.3；m/z測得為619.3[M+H]+。
步驟B：(*S)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-4-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸。將氫氧化鋰(85mg,3.6mmol)添加 至甲基(*S)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-4-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸酯(220mg,0.36mmol)於THF(16mL)及水(6mL)中之溶液。將反應在75℃下攪拌隔夜，接著允許冷卻至室溫。添加1M HCl水溶液直到pH大約為6。添加DCM，並將所得雙相混合物分離。用DCM萃取水層。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、用MgSO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。材料係藉由快速管柱層析法純化(洗提液：0至10% MeOH/DCM)，以提供標題化合物(180mg，84%產率)。MS(ESI)：C31H36N6O5S之計算質量為604.3；m/z測得為605.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.35(s,1H),8.23(d,J=2.4Hz,1H),7.99(dd,J=2.4,0.8Hz,1H),7.50(d,J=8.8Hz,1H),7.27-7.17(m,2H),4.72(s,1H),4.64-4.50(m,2H),4.30(d,J=16.4Hz,1H),4.23(d,J=16.4Hz,1H),4.10(q,J=7.1Hz,1H),3.51(s,2H),3.00(s,3H),2.37(s,3H),2.26(s,3H),2.02(s,1H),1.53(t,J=7.3Hz,3H),1.25(s,3H),1.23(d,J=7.1Hz,1H),1.16(s,2H),0.59-0.45(m,2H)。
實例595：(*S)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-4-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[吖呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-0999-1491
步驟A：3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-(羥甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-2,2-二甲基丙酸。將氟化四丁銨(1M於THF中，5.1ml，5.1mmol)添加至甲基3-(4-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸酯(中間物 171，步驟B，1.3g，2.5mmol)於THF(28ml)及3滴DMF中之溶液。將反應在室溫下攪拌1.5小時。將反應用飽和NaHCO3水溶液淬熄，接著用EtOAc萃取。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、用MgSO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至油狀物。材料係藉由快速管柱層析法純化(洗提液：0至10% MeOH/DCM)，以提供標題化合物(400mg，41%產率)。MS(ESI)：C21H26N4O3之計算質量為382.2；m/z測得為383.2[M+H]+。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ d 8.16(s,1H),7.46(d,J=8.9Hz,1H),7.11(d,J=8.8Hz,1H),6.98(s,1H),5.06(s,1H),4.57-4.43(m,4H),3.48(s,3H),2.80(s,3H),2.08(s,3H),1.47(t,J=7.3Hz,3H),1.32(d,J=3.9Hz,3H),1.13(d,J=5.7Hz,3H)。
步驟B：苄基3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-(羥甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-2,2-二甲基丙酸酯。將(溴甲基)苯(0.15mL,1.26mmol)添加至3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-(羥甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-2,2-二甲基丙酸(400mg,1.05mmol)、碳酸鉀(361mg,2.62mmol)於ACN(20mL)中之溶液。將所得混合物在室溫下攪拌16小時。用水(10mL)淬熄，並用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。將合併之有機萃取物用無水Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾，以提供化合物，其係藉由FCC純化(洗提液：0至100%乙酸乙酯/己烷)，以提供標題化合物。MS(ESI)：C28H32N4O3之計算質量為472.2；m/z測得為473.3[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.14(s,1H),7.51(d,J=8.8Hz,1H),7.28-7.20(m,3H),7.19-7.12(m,3H),7.03(s,1H),5.16(s,1H),5.07-4.97(m,2H),4.56(q,J=7.3Hz,4H),3.12(s,1H),2.84(s,3H),2.14(s,3H),1.56(t,J=7.3Hz,3H),1.47(s,3H),1.26(s,3H)。
步驟C：(R/S)-苄基3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-(羥甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-2,2-二甲基丙酸酯之混合物(470mg)係藉由掌性SFC純化及分離(固定相：AD-H 2*25cm，動相：75% CO 2 、25% EtOH)，以提供二種鏡像異構物。第一洗提異構物(226mg)係指定為(*S)：MS(ESI)：C28H32N4O3之計算質量為472.2；m/z測得為473.3[M+H]+。第二洗提異構物係指定為(*R)，然而此中間物未經進一步使用。
步驟D：三級丁基(*S)-2'-((2-(3-(苄氧基)-1-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-側氧基丙基)-5-甲基吡啶-4-基)甲基)-8'-甲基-2',3'-二氫螺[吖呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-1-羧酸酯1',1'-二氧化 物。將(*S)-苄基3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-(羥甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-2,2-二甲基丙酸酯(200mg,0.42mmol)、三級丁基8'-甲基-2',3'-二氫螺[吖呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-1-羧酸酯1',1'-二氧化物(中間物153，211mg，0.59mmol)、及三苯膦(164mg,0.62mmol)於THF(21mL)中之溶液在室溫下攪拌5分鐘。添加DBAD(161mg,0.70mmol)，並將溶液在室溫下攪拌30分鐘。接著將反應濃縮且藉由快速管柱層析法純化(洗提液：0至100%乙酸乙酯/己烷)，以提供標題化合物(250mg，73%產率)。MS(ESI)：C43H51N7O7S之計算質量為809.4；m/z測得為810.3[M+H]+。
步驟E：(*S)-3-(4-((1-(三級丁氧基羰基)-8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[吖呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸。三級丁基(*S)-2'-((2-(3-(苄氧基)-1-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-側氧基丙基)-5-甲基吡啶-4-基)甲基)-8'-甲基-2',3'-二氫螺[吖呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-1-羧酸酯1',1'-二氧化物(250mg,0.31mmol)於甲醇(31mL)中之溶液係在連續流動氫化設備(諸如H-cube®系統)上在50℃下經氫化還原條件處理(20% Pd(OH)2/碳匣，流速=1mL/min)。材料循環通過系統約40min，此時所有起始材料皆已消耗。移除溶劑且殘餘物(200mg,90%)不經進一步純化而繼續用於下一步驟。MS(ESI)：C36H45N7O7S之計算質量為719.3；m/z測得為720.3[M+H]+。
步驟F：(*S)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-4-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[吖呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸。將TFA(7mL)添加至(*S)-3-(4-((1-(三級丁氧基羰基)-8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[吖呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸(200mg,0.28mmol)於DCM(14mL)中之溶液。將反應在室溫下攪拌一小時。接著在減壓下濃縮至乾。材料係藉由快速管柱層析法純化(洗提液：0至10% MeOH/DCM)，以提供標題化合物(120mg，70%產率)。MS(ESI)：C31H37N7O5S之計算質量為619.3；m/z測得為620.3[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 10.16(s,1H),8.40(d,J=7.2Hz,1H),8.31(s,1H),8.00-7.96(m,1H),7.71(d,J=8.9Hz,1H),7.31(d,J=8.8Hz,1H),4.58(q,J= 7.4Hz,3H),4.42(d,J=16.8Hz,1H),4.25(d,J=11.7Hz,1H),4.13(dd,J=25.9,13.8Hz,3H),4.06(s,1H),3.94(d,J=15.4Hz,1H),3.29(s,3H),2.78(s,3H),2.39(s,3H),2.28(s,3H),1.53(d,J=14.8Hz,3H),1.40-1.31(m,6H)。
實例596：(*S)-3-(3-((7’-(2-(3-氟吖呾-1-基)乙氧基)-8’-甲基-1’,1’-二氧橋螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-1002-1492
標題化合物(36mg,63%)係使用實例370所述之類似條件製備，其中在步驟A中使用7’-(2-(3-氟吖呾-1-基)乙氧基)-8’-甲基-2’,3’-二氫螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1’,1’-二氧化物(中間物177)而非8’-甲基-7’-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)-2,2’,3,3’,5,6-六氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1’,1’-二氧化物(中間物134)。MS(ESI)：C36H40F4N6O6S之計算質量為760.3；m/z測得為761.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.39(d,J=7.2Hz,1H),7.94(s,1H),7.24(d,J=7.3Hz,1H),7.19(dd,J=7.9,2.0Hz,1H),7.13(d,J=7.9Hz,1H),7.09(s,1H),5.23-5.19(m,0.5H),5.11-5.07(m,0.5H),4.77(s,1H),4.28-4.23(m,2H),4.16(q,J=14.5Hz,2H),3.69-3.57(m,2H),3.53-3.13(m,4H),2.82(t,J=5.3Hz,2H),2.62(s,3H),2.24(s,3H),2.17(s,3H),1.28(s,3H),1.22(s,3H),0.98-0.89(m,2H),0.59-0.44(m,2H)。
實例597：(*S)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8’-甲基-7’-(2-嗎啉基乙氧基)-1’,1’-二氧橋螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’,(3’H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-1003-1493
標題化合物(250mg,55%)係使用實例370所述之類似條件製備，其中在步驟A中使用8’-甲基-7’-(2-嗎啉基乙氧基)-2’,3’-二氫螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1’,1’-二氧化物(中間物178)而非8’-甲基-7’-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)-2,2’,3,3’,5,6-六氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1’,1’-二氧化物(中間物134)。MS(ESI)：C37H43F3N6O7S之計算質量為772.3；m/z測得為773.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.39(d,J=7.2Hz,1H),7.94(d,J=1.0Hz,1H),7.25(d,J=7.4Hz,1H),7.19(dd,J=7.9,1.9Hz,1H),7.13(d,J=7.9Hz,1H),7.10-7.07(m,1H),4.77(s,1H),4.38(t,J=5.8Hz,2H),4.25-4.08(m,2H),3.58-3.54(m,4H),3.51-3.25(m,2H),2.69(t,J=5.8Hz,2H),2.62(s,3H),2.49-2.42(m,4H),2.25(s,3H),2.16(s,3H),1.28(s,3H),1.21(s,3H),1.01-0.88(m,2H),0.59-0.43(m,2H)。
實例598：(*S)-3-(3-((1’,1’-二氧橋-7’-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-1004-1494
標題化合物(45mg,51%)係使用實例370所述之類似條件製備，其中在步驟A中使用7’-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)-2’,3’-二氫螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1’,1’-二氧化物(中間物179)而非8’-甲基-7’-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)-2,2’,3,3’,5,6-六氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1’,1’-二氧化物(中間物134)。MS(ESI)：C36H41F3N6O6S之計算質量為742.3；m/z測得為743.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.40(d,J=7.3Hz,1H),8.07(d,J=8.4Hz,1H),7.26(d,J=7.4Hz,1H),7.22-7.16(m,1H),7.16-7.07(m,2H),6.84(d,J=8.4Hz,1H),4.76(s,1H),4.35(t,J=5.7Hz,2H),4.27-4.08(m,2H),3.65-3.07(m,5H),2.77(t,J=5.8Hz,2H),2.62(s,3H),2.24(s,3H),1.71-1.65(m,4H),1.33-1.14(m,7H),0.97-0.93(s,2H),0.61-0.50(m,2H)。
實例599：(*S)-3-(3-((7’-(3-胺基-3-側氧基丙基)-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-1005-1495
步驟A：苄基(*S)-3-(3-((7’-(3-(三級丁氧基)-3-側氧基丙基)-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯。向在室溫下之苄基(*S)-3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(860mg，1.68mmol，中間物71)、三級丁基3-(1’,1’-二氧橋-2,2’,3,3’,5,6-六氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5[氧雜噻氮呯]-7’-基)丙酸酯(953mg，2.36mmol，中間物180)、PPh3(652mg,2.49mmol)於THF(13.5mL)/DMF(13.5mL)之1：1混合物中之溶液添加DIAD(0.56mL,2.84mmol)。將混合物在室溫下攪拌45min，且接著倒入飽和重碳酸鹽中，並用乙酸乙酯(3X)萃取。這些萃取導致數種流份，將其合併、用硫酸鈉乾燥、並在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由快速層析法純化(洗提液：乙酸乙酯/己烷，0：1至70：30，梯度)，以給出標題化合物(1225mg,82%)。MS(ESI)：C46H52F3N5O8S之計算質量為891.3；m/z測得為892.4[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO-d 6)δ 8.26(d,J=7.4Hz,1H),8.05(d,J=7.7Hz,1H),7.30(d,J=7.8Hz,1H),7.22(d,J=7.3Hz,1H),7.21-7.16(m,2H),7.13-7.03(m,6H),5.09(d,J=12.2Hz,1H),4.92(d,J=12.2Hz,1H),4.75(s,1H),4.41-4.32(m,2H),3.81-3.69(m,2H),3.35(d,J=1.8Hz,4H),3.00(t,J=7.0Hz,2H),2.65(t,J=7.0Hz,2H),2.54(s,3H),2.16(s,3H),1.49-1.29(m,19H)。
步驟B：(*S)-3-(2’-(5-(3-苄氧基)-2,2-二甲基-1-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-側氧基丙基)-2-甲基苄基)-1’,1’-二氧橋-2,2’,3,3’,5,6-六氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-7’-基)丙酸。將苄基(*S)-3-(3-((7’-(3-(三級丁氧基)-3-側氧基丙基)-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺 [哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(500mg,0.56mmol)溶解於DCM(2.5mL)及TFA(2.5mL)之1：1混合物且允許在室溫下攪拌1h。接著在減壓下移除溶劑，並將所得殘餘物溶解於MeCN/DCM之1：1混合物，將其在減壓下移除以給出標題化合物(561mg,105%)。此材料不經純化直接用於下一步驟。1H NMR(600MHz,DMSO-d 6)δ 8.17(d,J=7.3Hz,1H),7.96(d,J=7.8Hz,1H),7.21(d,J=7.8Hz,1H),7.16-7.06(m,3H),7.05-6.91(m,6H),5.66(s,2H),5.00(d,J=12.2Hz,1H),4.83(d,J=12.2Hz,1H),4.66(s,1H),4.28(s,2H),3.72-3.50(m,2H),3.40-3.25(m,3H),2.92(t,J=7.1Hz,2H),2.60(t,J=7.1Hz,2H),2.45(s,3H),2.08(s,3H),1.42-1.20(m,9H)。
步驟C：苄基(*S)-3-(3-((7’-(3-胺基-3-側氧基丙基)-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯。將TEA(0.14mL,1.0mmol)添加至(*S)-3-(2’-(5-(3-苄氧基)-2,2-二甲基-1-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-側氧基丙基)-2-甲基苄基)-1’,1’-二氧橋-2,2’,3,3’,5,6-六氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-7’-基)丙酸(167mg,0.20mmol)、氯化銨(107mg,2.0mmol)、及HATU(228mg,0.60mmol)於DCM(5.0mL)中之溶液。在室溫下攪拌24h後，將反應混合物倒入飽和氯化鈉水溶液，並用乙酸乙酯(3X)萃取。這些萃取導致數種流份，將其合併、用硫酸鈉乾燥、並在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由快速層析法純化(洗提液：MeOH/DCM，0：1至15：85，梯度)，以給出標題化合物(46mg,28%)。MS(ESI)：C42H45F3N6O7S之計算質量為834.3；m/z測得為835.2[M+H]+。
步驟D：(*S)-3-(3-((7’-(3-胺基-3-側氧基丙基)-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。標題化合物(39mg,95%)係使用實例126所述之類似條件製備，其中在步驟B中使用苄基(*S)-3-(3-((7’-(3-胺基-3-側氧基丙基)-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯而非苄基 (*S)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8’-甲基-1’,1’-二氧橋-7’-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]丙酸酯。MS(ESI)：C35H39F3N6O7S之計算質量為744.3；m/z測得為745.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.42(d,J=7.2Hz,1H),8.04(d,J=7.8Hz,1H),7.36(s,1H),7.31-7.21(m,4H),7.14(d,J=7.8Hz,1H),6.76(s,1H),4.81(s,1H),4.50-4.30(m,2H),3.81-3.72(m,2H),3.51-3.37(m,3H),3.35-3.26(m,3H),2.96(t,J=7.5Hz,2H),2.66(s,3H),2.18(s,3H),1.47-1.34(m,4H),1.32(s,3H),1.27(s,3H)。
實例600：(*S)2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8’-甲基-1’,1’-二氧橋-7’-((1-(哌啶-1-基)丙-2-基)氧基)-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’,(3’H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-1007-1496
步驟A：(*S)三級丁基2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8-甲基-1’,1’-二氧橋-7’-((1-(哌啶-1-基)丙烷-2-基)氧基)-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯。標題化合物(214mg,68%)係使用實例126所述之類似條件製備，其中在步驟A中使用8’-甲基-7’-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-2,2’,3,3’,5,6-六氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1’,1’-二氧化物(中間物181)而非8’-甲基-7’-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-2,2’,3,3’,5,6-六氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1’,1’-二氧化物(中間物72)，且使用三級 丁基(*S)-3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(中間物128)而非苄基(*S)-3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(中間物71)。MS(ESI)：C45H59F3N6O7S之計算質量為884.4；m/z測得為885.3[M+H]+。
步驟B：(*S)2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8’-甲基-1’,1’-二氧橋-7’-((1-(哌啶-1-基)丙-2-基)氧基)-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’,(3’H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。標題化合物(115mg,57%)係使用實例370所述之類似條件製備，其中在步驟B中使用三級丁基2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8-甲基-1’,1’-二氧橋-7’-((1-(哌啶-1-基)丙烷-2-基)氧基)-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯而非三級丁基(*R)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8’-甲基-1’,1’-二氧橋-7’-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a][吡啶-7-基)丙酸酯。MS(ESI)：C41H51F3N6O7S之計算質量為828.3；m/z測得為829.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.41(d,J=7.2Hz,1H),7.84(s,1H),7.31-7.19(m,3H),7.15(dd,J=8.0,2.7Hz,1H),5.32-5.26(m,1H),4.81(s,1H),4.50-4.27(m,2H),3.82-3.69(m,2H),3.51-3.25(m,3H),2.66(d,J=2.0Hz,3H),2.60(ddd,J=13.0,6.3,2.0Hz,1H),2.47-2.36(m,5H),2.19(d,J=1.9Hz,3H),2.12(s,3H),1.57-1.21(m,20H)。
實例601：(*S)2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8’-甲基-1’,1’-二氧橋-7’-(((*R)-1-(哌啶-1-基)丙-2-基)氧基)-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’,(3’H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-1009-1497
(*S)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8’-甲基-1’,1’-二氧橋-7’-((1-(哌啶-1-基)丙-2-基)氧基)-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’,(3’H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸異構物之混合物(實例600)係藉由掌性SFC分離(固定相：Chiracel OJ-H 5μm 250*30mm，動相：90% CO2、10% EtOH(w/0.3% i-PrNH2))，以提供二種非鏡像異構物。第一洗提異構物(45mg)係指定為(*R)：MS(ESI)：C41H51F3N6O7S之計算質量為828.3；m/z測得為829.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.37(d,J=7.2Hz,1H),7.84(d,J=0.9Hz,1H),7.32(d,J=7.3Hz,1H),7.27(dd,J=7.9,1.9Hz,1H),7.16(d,J=2.0Hz,1H),7.12(d,J=7.9Hz,1H),4.80(s,1H),4.42(d,J=15.2Hz,1H),4.30(d,J=15.1Hz,1H),3.74(q,J=10.6Hz,2H),3.52-3.08(m,4H),2.65-2.54(m,4H),2.45-2.37(m,5H),2.19(s,3H),2.12(s,3H),1.56-1.40(m,6H),1.39-1.13(m,14H)。
實例602：(*S)2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8’-甲基-1’,1’-二氧橋-7’-(((*S)-1-(哌啶-1-基)丙-2-基)氧基)-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’,(3’H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-1010-1498
(*S)2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8’-甲基-1’,1’-二氧橋-7’-((1-(哌啶-1-基)丙-2-基)氧基)-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’,(3’H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸異構物之混合物(實例600)係藉由掌性SFC分離(固定相：Chiracel OJ-H 5μm 250*30mm，動相：90% CO2、10% EtOH(w/0.3% i-PrNH2))，以提供二種非鏡像異構物。第二洗提異構物(43mg)係指定為(*S)：MS(ESI)：C41H51F3N6O7S之計算質量為828.3；m/z測得為829.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.37(d,J=7.2Hz,1H),7.84(d,J=1.0Hz,1H),7.34(d,J=7.3Hz,1H),7.26(dd,J=7.9,1.9Hz,1H),7.17(d,J=1.9Hz,1H),7.11(d,J=7.9Hz,1H),4.80(s,1H),4.42-4.31(m,2H),3.74(dd,J=11.6,8.9Hz,2H),3.55-3.07(m,4H),2.65-2.55(m,4H),2.44-2.38(m,5H),2.19(s,3H),2.12(s,3H),1.54-1.40(m,6H),1.39-1.15(m,14H)。
實例603：(*R)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8’-甲基-1’,1’-二氧橋-7’-(((*R)-1-(哌啶-1-基)丙-2-基)胺基)-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-1011-1499
(*R)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8’-甲基-1’,1’-二氧橋-7’-((1-哌啶-1-基)丙-2-基)胺基)-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸(實例376)異構物之混合物係藉由掌性SFC分離(固定相：Chiralpak IG 5μm 250*30mm，動相：55% CO2、45% MeOH(w/0.3% i-PrNH2))，以提供二種非鏡像異構物。未單離指定為(*S)之第二洗提異構物。第一洗提異構物(40mg)係指定為(*R)：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.34(d,J=7.2Hz,1H),7.48(d,J=0.9Hz,1H),7.34(d,J=7.3Hz,1H),7.25(dd,J=7.8,1.9Hz,1H),7.14(d,J=2.0Hz,1H),7.10(d,J=7.9Hz,1H),6.32(d,J=7.3Hz,1H),4.79(s,1H),4.40-4.16(m,3H),3.83-3.73(m,2H),3.50-3.08(m,3H),2.60(s,3H),2.47-2.38(m,3H),2.37-2.28(m,2H),2.28-2.16(m,4H),2.05(s,3H),1.51-1.42(m,6H),1.41-1.11(m,14H)。
實例604：(*S)-3-(3-((7’-(2-(吖呾-1-基)乙氧基)-8’-甲基-1’,1’-二氧橋螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-1012-1500
標題化合物(44mg,59%)係使用實例370所述之類似條件製備，其中在步驟A中使用7’-(2-吖呾-1-基)乙氧基)-8’-甲基-2’,3’-二氫螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1’,1’-二氧化物(中間物182)而非8’-甲基-7’-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)-2,2’,3,3’,5,6-六氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1’,1’-二氧化物(中間物134)。MS(ESI)：C36H41F3N6O6S之計算質量為742.3；m/z測得為743.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.39(d,J=7.2Hz,1H),7.93(d,J=0.9Hz,1H),7.25(d,J=7.3Hz,1H),7.22-7.16(m,1H),7.15-7.04(m,2H),4.76(s,1H),4.26-4.09(m,4H),3.50-3.14(m,6H),2.75-2.65(m,2H),2.61(s,3H),2.24(s,3H),2.15(s,3H),1.97(p,J=6.9Hz,2H),1.33-1.11(m,6H),0.93(s,2H),0.59-0.42(m,2H)。
實例605：(*S)-3-(3-((7’-(3-環丁基胺基-3-側氧基丙基)-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-1013-1501
步驟A：苄基(*S)-3-(3-((7’-(3-環丁基胺基-3-側氧基丙基)-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯。向(*S)-3-(2’-(5-(3-苄氧基)-2,2-二甲基-1-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-側氧基丙基)-2-甲基苄基)-1’,1’-二氧橋-2,2’,3,3’,5,6-六氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-7’-基)丙酸(400mg，0.45mmol，實例599，步驟B)、及HATU(364mg,0.98mmol)於DMF(8.0mL)中之溶液添加環丁基胺(102mg,1.4mmol)，隨後添加TEA(0.21mL,1.5mmol)。在室溫下攪拌18h後，將反應倒入水中，並用乙酸乙酯(3X)萃取。這些萃取導致數種流份，將其合併、用硫酸鈉乾燥、並在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由快速層析法純化(洗提液：乙酸乙酯/己烷，0：1至1：0，梯度)，以給出標題化合物(204mg,48%)。MS(ESI)：C46H51F3N6O7S之計算質量為888.3；m/z測得為889.2[M+H]+。
步驟B：(*S)-3-(3-((7’-(3-環丁基胺基-3-側氧基丙基)-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。標題化合物(90mg,49%)係使用實例126所述之類似條件製備，其中在步驟B中使用苄基(*S)-3-(3-((7’-(3-環丁基胺基-3-側氧基丙基)-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯而非苄基(*S)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8’-甲基-1’,1’-二氧橋-7’-(2-(哌啶-1-基)乙氧 基)-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]丙酸酯。MS(ESI)：C39H51F3N6O7S之計算質量為798.3；m/z測得為799.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.41(d,J=7.2Hz,1H),8.13(d,J=7.7Hz,1H),8.03(d,J=7.8Hz,1H),7.33-7.20(m,4H),7.14(d,J=7.9Hz,1H),4.81(s,1H),4.45(d,J=15.5Hz,1H),4.34(d,J=15.5Hz,1H),4.23-4.10(m,1H),3.74(q,J=10.3Hz,2H),3.52-3.24(m,4H),2.99-2.93(m,2H),2.65(s,3H),2.51-2.44(m,2H),2.21-2.08(m,5H),1.91-1.77(m,2H),1.66-1.54(m,2H),1.46-1.28(m,7H),1.25(s,3H)。
實例606：(*S)-3-(3-((7’-(2-羥乙氧基)-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-1014-1502
步驟A：甲基(*S)-3-(3-((7’-(2-羥乙氧基)-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯。將DIAD(0.08mL,0.41mmol)在室溫下添加至甲基(*S)-3-(3-羥甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(100mg，0.23mmol，中間物145)、7’-(2-羥乙氧基)-2,2’,3,3’,5,6-六氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1’,1’-二氧化物(106mg，0.31mmol，中間物183)及PPh3(89mg,0.34mmol)於THF(3.0mL)及DMF(1.0mL)之混合物中之 溶液。在攪拌45分鐘後，將反應倒入飽和重碳酸鹽中，並用乙酸乙酯(3X)萃取。這些萃取導致數種流份，將其合併、用硫酸鈉乾燥、並在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由快速層析法純化(洗提液：乙酸乙酯/己烷，0：1至1：0，梯度)，以給出標題化合物(114mg,66%)。MS(ESI)：C35H40F3N5O8S之計算質量為747.2；m/z測得為748.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.41(d,J=7.2Hz,1H),8.01(dd,J=8.5,1.4Hz,1H),7.24-7.17(m,3H),7.14(d,J=7.7Hz,1H),6.78(dd,J=8.3,1.3Hz,1H),5.76(d,J=1.3Hz,1H),4.89(t,J=5.6Hz,1H),4.80(s,1H),4.50-4.26(m,4H),3.55(s,3H),3.53-3.34(m,4H),3.32(d,J=1.3Hz,5H),2.68(s,3H),2.18(s,3H),1.59-1.37(m,4H),1.36(s,3H),1.30(s,3H)。
步驟B：(*S)-3-(3-((7’-(2-羥乙氧基)-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。將甲基(*S)-3-(3-((7’-(2-羥乙氧基)-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(106mg,0.14mmol)溶解於MeOH(1.2mL)、THF(1.2mL)、及2M LiOH水溶液(0.5mL)，並加熱至60℃達18h。將反應冷卻，以1N HCl將pH調整至約5.0，並用乙酸乙酯(4X)萃取。這些萃取導致數種流份，將其合併、用硫酸鈉乾燥、並在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由逆相HPLC純化(洗提液：MeCN/H2O含有20mM NH4OH，0：1至70：30，梯度)，以給出標題化合物(30mg,29%)。MS(ESI)：C34H38F3N5O8S之計算質量為733.2；m/z測得為734.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.34(d,J=7.2Hz,1H),7.93(d,J=8.4Hz,1H),7.23-7.16(m,2H),7.13(d,J=2.0Hz,1H),7.07(d,J=8.1Hz,1H),6.70(d,J=8.4Hz,1H),4.80(s,1H),4.73(s,1H),4.37(d,J=15.4Hz,1H),4.29-4.20(m,3H),3.65(q,J=7.4,5.7Hz,4H),3.37(t,J=13.8Hz,3H),2.58(s,3H),2.11(s,3H),1.41(s,2H),1.24(s,5H),1.18(s,4H)。
實例607：(*S)-3-(3-((7'-(3-(3-羥基丙氧基)丙氧基)-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-1016-1503
步驟A：(*S)-甲基3-(3-((7'-(3-(3-羥基丙氧基)丙氧基)-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯。將由(*S)-甲基3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(中間物160，250mg)及CH3CN(5mL)所組成之溶液逐滴添加至由7'-(3-(3-羥基丙氧基)丙氧基)-2,2',3,3',5,6-六氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1',1'-二氧化物(中間物187，200mg，0.55mmol)、K2CO3(200mg,1.45mmol)、及CH3CN(5mL)所組成之0℃(冰/水)混合物。將所得混合物在90℃下攪拌2小時，接著倒入水(20mL)中，並用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。將這些有機溶劑流份合併、用無水Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾，以提供產物，其係藉由FCC純化(洗提液：石油醚/乙酸乙酯=50：1至5：1)，以提供呈灰色固體之標題化合物(200mg,47.6%)。MS(ESI)：C39H48F3N5O9S之計算質量為819.31；m/z測得為820.2[M+H]+。
步驟B：(*S)-3-(3-((7'-(3-(3-羥基丙氧基)丙氧基)-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。將LiOH˙H2O(100mg,2.38mmol)添加至由(*S)-甲基3-(3-((7'-(3-(3-羥基丙氧基)丙氧基)-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑 并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(200mg,0.244mmol)、MeOH(2mL)、THF(2mL)、及H2O(2mL)所組成之混合物。將所得混合物在65℃下攪拌12小時，接著在減壓下濃縮至乾，並以1N HCl(2mL)調整至pH=3至4。將混合物在減壓下濃縮至乾，接著藉由製備型酸性HPLC純化(Xtimate C18 150mm×25mm×5μm管柱(洗提液：50%至64%(v/v)CH3CN及H2O含有0.225% HCOOH))，以給出呈白色固體之標題化合物(81.1mg,67.6%)。MS(ESI)：C38H46F3N5O9S之計算質量為805.30；m/z測得為806.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 12.53(br.s,1H),8.42(d,J=7.2Hz,1H),8.00(d,J=8.8Hz,1H),7.29-7.24(m,2H),7.22(s,1H),7.15(d,J=8.0Hz,1H),6.76(d,J=8.8Hz,1H),4.81(s,1H),4.48-4.41(m,1H),4.37-4.28(m,3H),3.88-3.65(m,2H),3.56-3.39(m,9H),2.66(s,3H),2.19(s,3H),2.03-1.88(m,2H),1.72-1.57(m,2H),1.56-1.46(m,2H),1.45-1.33(m,2H),1.32(s,3H),1.26(s,3H)。
實例608：(*R)-3-(3-((7'-(3-(3-羥基丙氧基)丙氧基)-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-1017-1504
步驟A：(*R)-甲基3-(3-((7'-(3-(3-羥基丙氧基)丙氧基)-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙 酸酯。將7'-(3-(3-羥基丙氧基)丙氧基)-2,2',3,3',5,6-六氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1',1'-二氧化物(中間物187，185mg，0.460mmol)、(*R)-甲基3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(中間物161，210mg，0.463mmol)、K2CO3(250mg,1.81mmol)、及CH3CN(6mL)合併。將所得混合物在50℃下攪拌5小時，接著在減壓下濃縮至乾，並藉由FCC純化(洗提液：石油醚/乙酸乙酯=1：0至3：1)，以提供呈黃色固體之標題化合物(265mg,70%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。MS(ESI)：C39H48F3N5O9S之計算質量為819.31；m/z測得為820.3[M+H]+。
步驟B：(*R)-3-(3-((7'-(3-(3-羥基丙氧基)丙氧基)-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。將(*R)-甲基3-(3-((7'-(3-(3-羥基丙氧基)丙氧基)-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(265mg,0.323mmol)添加至由LiOH˙H2O(80mg,2.0mmol)、THF(3mL)、MeOH(3mL)、及H2O(3mL)所組成之溶液。將所得混合物在70℃下攪拌10小時，接著以1N HCl調整至pH 6至7，用H2O(2mL)稀釋，並用乙酸乙酯(5ml×2)萃取。將這些有機溶劑流份合併、在減壓下濃縮至乾、且藉由製備型酸性HPLC純化(Xtimate C18 150mm×25mm×5μm管柱(洗提液：50%至64%(v/v)CH3CN及H2O含有0.225% HCOOH))，以給出呈白色固體之標題化合物(120.2mg,46%)。MS(ESI)：C38H46F3N5O9S之計算質量為805.30；m/z測得為806.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 12.59(br.s,1H),8.42(d,J=7.2Hz,1H),8.00(d,J=8.8Hz,1H),7.31-7.23(m,2H),7.22(s,1H),7.15(d,J=8.0Hz,1H),6.76(d,J=8.4Hz,1H),4.81(s,1H),4.48-4.40(m,1H),4.37-4.29(m,3H),3.82-3.67(m,2H),3.53-3.38(m,9H),2.66(s,3H),2.19(s,3H),2.00-1.89(m,2H),1.70-1.60(m,2H),1.57-1.46(m,2H),1.45-1.33(m,2H),1.32(s,3H),1.26(s,3H)。
實例609：(*R)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-7'-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮 呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-1019-1505
步驟A：三級丁基(*R)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-7'-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯。將三級丁基(*R)-3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(中間物135，200mg，0.419mmol)、8’-甲基-7’-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)-2,2’,3,3’,5,6-六氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1’,1’-二氧化物(中間物134，233mg，0.59mmol)、及三苯膦(165mg,0.628mmol)於THF(4mL)中之溶液在室溫下攪拌2分鐘。添加DBAD(164mg,0.712mmol)，並將溶液在室溫下攪拌30min。將反應用水淬熄並轉移至分液漏斗。用EtOAc萃取水溶液。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、用鹽水洗滌、用MgSO4乾燥、過濾、濃縮、並藉由快速管柱層析法純化(0至15% MeOH/DCM)，以提供標題化合物(300mg，84%產率)。MS(ESI)：C43H55F3N6O7S之計算質量為856.4；m/z測得為429.3[M+2H]2+。
步驟B：(*R)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-7'-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙 酸。標題化合物(200mg,34%)係使用實例658所述之類似條件製備，其中在步驟B中使用三級丁基(*R)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-7'-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯而非三級丁基(*R)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-7'-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯。將混合物用乙腈及水處理並冷凍乾燥，以提供為TFA鹽之標題化合物(320mg,99%)。MS(ESI)：C39H47F3N6O7S之計算質量為800.3；m/z測得為401.3[M+H]2+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.74(s,1H),8.42(d,J=7.2Hz,1H),7.92(d,J=1.0Hz,1H),7.30-7.22(m,2H),7.20-7.09(m,2H),4.82(s,1H),4.62-4.59(m,2H),4.51-4.29(m,2H),3.79-3.58(m,6H),3.53-3.11(m,6H),2.66(s,3H),2.22(s,3H),2.19(s,3H),2.10-2.01(m,2H),1.92-1.88(m,2H),1.50(d,J=13.8Hz,2H),1.43-1.24(m,8H)。
實例610：(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(6-((1',1'-二氧橋螺[氧呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-2,2-二甲基丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-1020-1506
步驟A：甲基3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(6-((1',1'-二氧橋螺[氧呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-2,2-二甲基丙酸酯。標題化合物(670mg)係使用如實例642、步驟A所述之類似反應條件製備，其中使用甲基3-(6-(氯甲基)-5-甲基吡啶 -2-基)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基丙酸酯(中間物196)而非三級丁基3-(4-(氯甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基丙酸酯，且其中使用2’,3’-二氫螺[氧呾-3,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1’,1’-二氧化物(中間物59)而非8'-甲基-7'-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-2,2',3,3',5,6-六氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1',1'-二氧化物。MS(ESI)：C30H32F2N6O6S之計算質量為642.2，m/z測得為643.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.64(dd,J=1.9,4.9Hz,1H),8.30(d,J=7.3Hz,1H),8.26(dd,J=1.9,7.7Hz,1H),7.69(t,J=51.6Hz,1H),7.54(dd,J=4.8,7.8Hz,2H),7.42(d,J=7.3Hz,1H),7.20(d,J=7.8Hz,1H),4.96(s,1H),4.66(d,J=7.8Hz,1H),4.62-4.58(m,1H),4.52(d,J=7.8Hz,2H),4.48-4.42(m,1H),4.37-4.31(m,1H),4.03(s,2H),3.49(s,3H),2.75(s,3H),2.27(s,3H),1.36(s,3H),1.28(s,3H)。
步驟B：(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(6-((1',1'-二氧橋螺[氧呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-2,2-二甲基丙酸。將NaOH(585mg,14.6mmol)及甲基3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(6-((1',1'-二氧橋螺[氧呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-2,2-二甲基丙酸酯(940mg,1.46mmol)於二
Figure 108129422-A0202-12-1021-1339
烷-水(1：1,10mL)中之混合物在60℃下攪拌。在5小時後，允許混合物冷卻至室溫，且接著藉由添加3N HCl水溶液將pH調整至2至3。將混合物倒入水中且接著用二氯甲烷萃取。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、用Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由製備型HPLC純化(Xtimate C18，150×40mm×10μm管柱，洗提液：30%至80%(v/v)CH3CN於含有0.2% HCOOH之H2O中)。將純流份冷凍乾燥至乾，以提供為鏡像異構物混合物之呈白色固體之標題化合物(460mg,50%)。此混合物進一步藉由使用掌性固定相之SFC純化(Daicel Chiralcel OJ-H管柱，250mm×30mm×5μm，洗提液：20%甲醇含有0.1% v/v 25%氨水溶液：CO2)，以提供二種異構物。第一洗提異構物(160.1mg)係指定為(*S)：MS(ESI)：C29H30F2N6O6S之計算質量為628.2，m/z測得為629.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 12.13(s,1H),8.65-8.62(m,1H),8.30-8.24(m,2H),7.68(t,J=52.0Hz,1H),7.56-7.51(m,3H),7.26(d,J=7.8Hz,1H),4.96(s,1H),4.67-4.61 (m,2H),4.52(d,J=7.8Hz,2H),4.39(s,2H),4.10-3.96(m,2H),2.75(s,3H),2.27(s,3H),1.34(s,3H),1.28(s,3H)。
實例611：(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(6-((1',1'-二氧橋螺[氧呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-2,2-二甲基丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-1022-1507
實例610所述之掌性分離的第二洗提異構物(180.5mg)係指定為(*R)：MS(ESI)：C29H30F2N6O6S之計算質量為628.2，m/z測得為629.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.65-8.62(m,1H),8.30-8.24(m,2H),7.68(t,J=51.6Hz,1H),7.56-7.51(m,3H),7.27(d,J=7.8Hz,1H),4.97(s,1H),4.64(t,J=8.7Hz,2H),4.52(d,J=7.8Hz,2H),4.42-4.36(m,2H),4.09-3.97(m,2H),2.75(s,3H),2.27(s,3H),1.34(s,3H),1.27(s,3H)。
實例612：(*S)-3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(5-((1',1'-二氧橋螺[氧呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-2,2-二甲基丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-1023-1508
標題化合物(89mg,15%)係使用實例624所述之類似條件製備，其中在步驟A中使用2’,3’-二氫螺[氧呾-3,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1’,1’-15二氧化物(中間物59)而非8'-甲基-2',3'-二氫螺[氧呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1',1'-二氧化物。MS(ESI)：C31H34N6O6S之計算質量為618.2，m/z測得為619.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.63(dd,J=1.8,4.8Hz,1H),8.37-8.35(m,1H),8.20(dd,J=2.0,7.8Hz,1H),7.71(d,J=8.8Hz,1H),7.68-7.65(m,1H),7.60(d,J=8.5Hz,1H),7.52(dd,J=4.9,7.7Hz,1H),4.81(s,1H),4.49-4.40(m,4H),4.38-4.27(m,2H),3.98-3.93(m,1H),3.93-3.83(m,2H),2.70(s,3H),2.37(s,3H),1.28(s,3H),1.24(s,3H),1.24-1.18(m,4H)。
實例613：(*R)-3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(5-((1',1'-二氧橋螺[氧呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-2,2-二甲基丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-1023-1509
標題化合物(127mg,22%)係使用實例624所述之類似條件製備，其中在步驟A中使用(*R)-甲基3-(5-(氯甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸酯(中間物189)而非(*S)-甲基3-(5-(氯甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸酯，且使用2’,3’-二氫螺[氧呾-3,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1’,1’-15二氧化物(中間物59)而非8'-甲基-2',3'-二氫螺[氧呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1',1'-二氧化物。MS(ESI)：C31H34N6O6S之計算質量為618.2，m/z測得為619.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.63(dd,J=1.9,4.9Hz,1H),8.37-8.35(m,1H),8.20(dd,J=1.9,7.7Hz,1H),7.72-7.69(m,1H),7.68-7.66(m,1H),7.60(d,J=8.8Hz,1H),7.52(dd,J=4.9,7.7Hz,1H),4.81(s,1H),4.49-4.40(m,4H),4.38-4.27(m,2H),3.99-3.93(m,1H),3.93-3.83(m,2H),2.70(s,3H),2.37(s,3H),1.28(s,3H),1.24(s,3H),1.24-1.18(m,4H)。
實例614：(*S)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8’-甲基-1’,1’-二氧橋螺[氧呾-3,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-1024-1510
標題化合物(276mg,60%)係使用實例370所述之類似條件製備，其中在步驟A中使用8’-甲基-2’,3’-二氫螺[氧呾-3,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1’,1’-二氧化物(中間物190)而非8’-甲基-7’-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)-2,2’,3,3’,5,6-六氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1’,1’-二氧化物，且使用三級丁基(*S)-3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三 氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(中間物128)而非苄基(*S)-3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯。MS(ESI)：C31H32F3N5O6S之計算質量為659.2；m/z測得為660.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.44-8.42(m,1H),8.38(d,J=7.2Hz,1H),8.04-8.02(m,1H),7.29(d,J=7.3Hz,1H),7.27-7.20(m,2H),7.16(d,J=7.8Hz,1H),4.80(s,1H),4.45-4.32(m,3H),4.32-4.24(m,2H),4.20(d,J=14.9Hz,1H),3.74(s,2H),2.64(s,3H),2.37(s,3H),2.22(s,3H),1.30(s,3H),1.24(s,3H)。
實例615：(*S)-3-(3-((1’,1’-二氧橋螺[氧呾-3,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-1025-1511
標題化合物(270mg,62%)係使用實例370所述之類似條件製備，其中在步驟A中使用2’,3’-二氫螺[氧呾-3,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1’,1’-二氧化物(中間物59)而非8’-甲基-7’-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)-2,2’,3,3’,5,6-六氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1’,1’-二氧化物，且使用三級丁基(*S)-3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(中間物128)而非苄基(*S)-3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯。MS(ESI)：C30H30F3N5O6S之計算質量為645.2；m/z測得為646.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.61(dd,J=4.9,1.9Hz,1H),8.38(d,J=7.3Hz,1H),8.21(dd,J=7.7,1.9Hz,1H),7.51(dd,J=7.7,4.9Hz,1H),7.29(d, J=7.4Hz,1H),7.27-7.21(m,2H),7.16(d,J=7.7Hz,1H),4.80(s,1H),4.44-4.18(m,6H),3.76(s,2H),2.64(s,3H),2.21(s,3H),1.29(s,3H),1.24(s,3H)。
實例616：(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1’,1’-二氧橋螺[氧呾-3,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-1026-1512
標題化合物(234mg,54%)係使用實例370所述之類似條件製備，其中在步驟A中使用2’,3’-二氫螺[氧呾-3,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1’,1’-二氧化物(中間物59)而非8’-甲基-7’-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)-2,2’,3,3’,5,6-六氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1’,1’-二氧化物，且使用三級丁基(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸酯(中間物129)而非苄基(*S)-3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯。MS(ESI)：C30H31F2N5O6S之計算質量為627.2；m/z測得為628.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.61(dd,J=4.9,1.9Hz,1H),8.37(d,J=7.3Hz,1H),8.21(dd,J=7.7,1.9Hz,1H),7.70(t,J=51.6Hz,1H),7.51(dd,J=7.7,4.9Hz,1H),7.29-7.20(m,3H),7.15(d,J=7.9Hz,1H),4.77(s,1H),4.47-4.18(m,6H),3.80(s,2H),2.61(s,3H),2.21(s,3H),1.29(s,3H),1.24(s,3H)。
實例617：(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[氧呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-1027-1513
標題化合物(220mg,46%)係使用實例370所述之類似條件製備，其中在步驟A中使用8’-甲基-2’,3’-二氫螺[氧呾-3,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1’,1’-二氧化物(中間物190)而非8’-甲基-7’-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)-2,2’,3,3’,5,6-六氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1’,1’-二氧化物，且使用三級丁基(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸酯(中間物129)而非苄基(*S)-3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯。MS(ESI)：C31H33F2N5O6S之計算質量為641.2；m/z測得為642.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.44-8.42(m,1H),8.36(d,J=7.3Hz,1H),8.05-8.02(m,1H),7.70(t,J=51.6Hz,1H),7.29-7.20(m,3H),7.15(d,J=7.9Hz,1H),4.77(s,1H),4.46-4.17(m,6H),3.77(s,2H),2.61(s,3H),2.38(s,3H),2.21(s,3H),1.28(s,3H),1.23(s,3H)。
實例618：(R/S)-3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-7'-(((S)-1-(哌啶-1-基)丙-2-基)胺基)螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-1028-1514
步驟A：甲基3-(3-((7'-氯-8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸酯。將甲基3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸酯(中間物186，600mg，1.4mmol)溶解於ACN(7mL)。添加7'-氯-8'-甲基-2',3'-二氫螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1',1'-二氧化物(中間物131，467mg，1.7mmol)及碳酸鉀(317mg,2.29mmol)，並將反應在80℃下攪拌隔夜。在此時間後，允許反應冷卻至室溫，接著用水及EtOAc稀釋，並將所得雙相混合物分離。以EtOAc萃取水層。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、用MgSO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。材料係藉由快速管柱層析法純化(0至100%乙酸乙酯/己烷)，以提供標題化合物(593.7mg，63%產率)。MS(ESI)：C34H38ClN5O5S之計算質量為663.2；m/z測得為664.3[M+H]+。
步驟B：甲基3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-7'-(((S)-1-(哌啶-1-基)丙-2-基)胺基)螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)丙酸酯。將甲基3-(3-((7'-氯-8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸酯(594mg,0.894mmol)、(S)-1-(哌啶-1-基)丙-2-胺(574.6mg,4.04mmol)、及DMSO(4.5mL)合併，並在微波反應器中在130℃下加熱1小時。在此時間後，允許反應冷卻至室溫，接著用水及EtOAc稀釋，並將所得雙 相混合物分離。以EtOAc萃取水層。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、用MgSO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。材料係藉由快速管柱層析法純化(0至10% MeOH/DCM)，以提供標題化合物(610mg，89%產率)。MS(ESI)：C42H55N7O5S之計算質量為769.4；m/z測得為770.4[M+H]+。
步驟C：(R/S)-3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-7'-(((S)-1-(哌啶-1-基)丙-2-基)胺基)螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)丙酸。將甲基3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-7'-(((S)-1-(哌啶-1-基)丙-2-基)胺基)螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)丙酸酯(610mg,0.79mmol)、LiOH(196mg,8.2mmol)、1,4-二
Figure 108129422-A0202-12-1029-1340
烷(4mL)、及水(4mL)合併並加熱至75℃達3小時。在此時間後，允許反應冷卻至室溫，並使用1M HCl酸化至pH 4。將雙相混合物分離並用EtOAc萃取水層。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、用MgSO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾，以提供不經進一步純化之標題化合物(410mg，68%產率)。MS(ESI)：C41H53N7O5S之計算質量為755.4；m/z測得為756.4[M+H]+。
實例619：(*R)-3-(3-環丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[氧呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-1029-1515
步驟A：甲基(*R)-3-(3-環丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[氧呾-3,4'-吡啶并[2,3- b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)丙酸酯。將甲基(*R)-3-(3-環丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸酯(中間物186，209.7mg，0.515mmol)、8'-甲基-2',3'-二氫螺[氧呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1',1'-二氧化物(中間物190，146.1mg，0.57mmol)、及三苯膦(229.6mg,0.875mmol)於THF(2.6mL)中之溶液在室溫下攪拌1分鐘。添加DBAD(194mg,0.843mmol)，並將溶液在室溫下攪拌4小時。將反應濃縮且藉由快速管柱層析法純化(0至10% MeOH/DCM)，以提供含有殘餘溶劑之標題化合物(380mg，114%產率)。MS(ESI)：C34H39N5O6S之計算質量為645.3；m/z測得為646.3[M+H]+。
步驟B：(*R)-3-(3-環丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[氧呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)丙酸。將甲基(*R)-3-(3-環丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[氧呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)丙酸酯(332.3mg,0.515mmol)溶解於THF(2mL)。添加氫氧化四丁銨30-水合物(2.097g,2.62mmol)及水(2mL)，並將所得混合物在70℃下攪拌3.5小時。在此時間後，允許反應冷卻至室溫，並使用1M HCl酸化至pH 3至4。將雙相混合物分離並用EtOAc萃取水層。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、用鹽水洗滌3次、用MgSO4乾燥、過濾、濃縮、並藉由製備型鹼性HPLC純化(XBridge C18，乙腈-水，20mM NH4OH)，以提供標題化合物(173.4mg，53%產率)。MS(ESI)：C33H37N5O6S之計算質量為631.2；m/z測得為632.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.26-8.22(m,1H),7.96-7.91(m,1H),7.82-7.76(m,1H),7.24-7.20(m,1H),7.06-6.99(m,2H),6.92(d,J=7.3Hz,1H),4.84-4.79(m,1H),4.74(s,1H),4.67-4.46(m,3H),4.13(d,J=13.8Hz,1H),3.99-3.90(m,1H),3.85-3.70(m,2H),2.64(s,3H),2.34(s,3H),2.13(s,3H),1.97-1.86(m,1H),1.31(d,J=34.8Hz,6H),1.13-0.97(m,4H)。
實例620：(*R)-3-(3-環丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1',1'-二氧橋螺[氧呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-1031-1516
標題化合物(97.3mg,35.5%)係使用實例619所述之類似條件製備，其中使用2',3'-二氫螺[氧呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1',1'-二氧化物(中間物59)而非8'-甲基-2',3'-二氫螺[氧呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1',1'-二氧化物。MS(ESI)：C32H35N5O6S之計算質量為617.2；m/z測得為618.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.57-8.52(m,1H),8.28-8.23(m,1H),7.88(d,J=7.2Hz,1H),7.39-7.31(m,2H),7.15-7.08(m,2H),6.99(d,J=7.3Hz,1H),4.94(d,J=7.2Hz,1H),4.85(s,1H),4.78-4.68(m,2H),4.62(d,J=7.2Hz,1H),4.23(d,J=13.8Hz,1H),4.13-4.06(m,1H),3.98-3.90(m,1H),3.80-3.73(m,1H),2.76(s,3H),2.20(s,3H),2.05-1.95(m,1H),1.41(d,J=35.3Hz,6H),1.24-1.10(m,4H)。
實例621：(*S)-3-(3-環丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1',1'-二氧橋螺[氧呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-1031-1517
標題化合物(95.8mg,30.7%)係使用實例619所述之類似條件製備，其中使用甲基(*S)-3-(3-環丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸酯(中間物184)而非甲基(*R)-3-(3-環丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸酯，且使用2',3'-二氫螺[氧呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1',1'-二氧化物(中間物59)而非8'-甲基-2',3'-二氫螺[氧呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1',1'-二氧化物。MS(ESI)：C32H35N5O6S之計算質量為617.2；m/z測得為618.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.59-8.51(m,1H),8.29-8.21(m,1H),7.89(d,J=7.3Hz,1H),7.39-7.31(m,2H),7.17-7.08(m,2H),7.00(d,J=7.3Hz,1H),4.92(d,J=7.3Hz,1H),4.85(s,1H),4.79-4.68(m,2H),4.61(d,J=7.3Hz,1H),4.23(d,J=13.8Hz,1H),4.13-4.04(m,1H),3.97-3.88(m,1H),3.83-3.75(m,1H),2.75(s,3H),2.21(s,3H),2.06-1.94(m,1H),1.41(d,J=34.6Hz,6H),1.24-1.07(m,4H)。
實例622：(*S)-3-(3-環丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[氧呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-1032-1518
標題化合物(97.3mg,35.5%)係使用實例619所述之類似條件製備，其中使用甲基(*S)-3-(3-環丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸酯(中間物184)而非甲基(*R)-3-(3-環丙 基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸酯。MS(ESI)：C33H37N5O6S之計算質量為631.2；m/z測得為632.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.26-8.21(m,1H),7.95-7.92(m,1H),7.79(d,J=7.2Hz,1H),7.23-7.20(m,1H),7.06-6.99(m,2H),6.91(d,J=7.3Hz,1H),4.83(d,J=7.2Hz,1H),4.74(s,1H),4.67-4.59(m,2H),4.51(d,J=7.2Hz,1H),4.12(d,J=13.7Hz,1H),4.00-3.91(m,1H),3.86-3.77(m,1H),3.75-3.66(m,1H),2.66(s,3H),2.34(s,3H),2.12(s,3H),1.95-1.85(m,1H),1.31(d,J=35.4Hz,6H),1.15-0.98(m,4H)。
實例623：(*R)-3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(6-甲基-5-((8’-甲基-1’,1’-二氧橋螺[氧呾-3,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)吡啶-3-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-1033-1519
標題化合物(277mg,42%)係使用實例624所述之類似條件製備，其中在步驟A中使用(*R)-甲基3-(5-(氯甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸酯(中間物189)而非(*S)-甲基3-(5-(氯甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸酯。MS(ESI)：C32H36N6O6S之計算質量為632.2，m/z測得為633.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.47-8.44(m,1H),8.38-8.34(m,1H),8.05-8.00(m,1H),7.72-7.65(m,2H),7.59(d,J=8.6Hz,1H),4.81(s,1H),4.46-4.40(m,4H),4.36-4.25(m,2H),3.98-3.93(m,1H),3.93-3.81(m,2H),2.70(s,3H),2.38(s,3H),2.37(s,3H),1.28(s,3H),1.24(s,3H),1.24-1.18(m,4H)。
實例624：(*S)-3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(6-甲基-5-((8’-甲基-1’,1’-二氧橋螺[氧呾-3,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)吡啶-3-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-1034-1520
步驟A：(*S)-甲基3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(6-甲基-5-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[氧呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-3-基)丙酸酯。將(*S)-甲基3-(5-(氯甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸酯(475mg，1.11mmol，中間物188)、8'-甲基-2',3'-二氫螺[氧呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1',1'-二氧化物(260mg，1.02mmol，中間物190)、K2CO3(770mg,5.57mmol)、及CH3CN(10mL)添加至40mL圓底燒瓶。將所得混合物在80℃下攪拌8小時，然後冷卻至室溫，倒入水(20mL)中，並用乙酸乙酯(3X)萃取。這些萃取導致數種流份，將其合併、用鹽水(20mL)洗滌、用無水Na2SO4乾燥、並在減壓下濃縮至乾，以給出標題化合物(670mg)，其不經進一步純化即用於下一步驟。MS(ESI)：C33H38N6O6S之計算質量為646.3，m/z測得為647.2[M+H]+。
步驟B：(*S)-3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(6-甲基-5-((8’-甲基-1’,1’-二氧橋螺[氧呾-3,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)吡啶-3-基)丙酸。將LiOH˙H2O(425mg,10.1mmol)添加至(*S)-甲基3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(6-甲基-5-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[氧呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-3-基)丙酸酯(650mg,1.01mmol)及1,4-二
Figure 108129422-A0202-12-1034-1341
烷：H2O (1：1,10mL)之溶液。將所得混合物在60℃下攪拌4小時，然後將pH以1N HCl調整至3，並用乙酸乙酯(3X)萃取。這些萃取導致數種流份，將其合併、用無水Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由製備型逆相HPLC純化(洗提液：16%至46% MeCN/H2O含有0.225% HCOOH，梯度)，以給出標題化合物(343mg,53%)。MS(ESI)：C32H36N6O6S之計算質量為632.2，m/z測得為633.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.47-8.43(m,1H),8.37-8.34(m,1H),8.04-8.02(m,1H),7.72-7.65(m,2H),7.59(d,J=8.6Hz,1H),4.81(s,1H),4.46-4.39(m,4H),4.37-4.25(m,2H),3.98-3.93(m,1H),3.93-3.81(m,2H),2.70(s,3H),2.38(s,3H),2.37(s,3H),1.28(s,3H),1.24(s,3H),1.24-1.19(m,4H)。
實例625：(*R)-3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(6-甲基-5-((8’-甲基-1’,1’-二氧橋-7’-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)吡啶-3-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-1035-1521
標題化合物(150mg,23%)係使用實例628所述之類似條件製備，其中在步驟A中使用(*R)-甲基3-(5-(氯甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸酯(中間物189)而非(*S)-甲基3-(5-(氯甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸酯。MS(ESI)：C38H47N7O6S之計算質量為729.3；m/z測得 為730.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.34-8.30(m,1H),7.93(s,1H),7.68-7.64(m,1H),7.61-7.57(m,1H),7.57-7.55(m,1H),4.78(s,1H),4.38(t,J=5.6Hz,2H),4.24-4.14(m,2H),3.99-3.92(m,1H),2.81(t,J=5.8Hz,2H),2.68(s,3H),2.57-2.52(m,6H),2.39(s,3H),2.17(s,3H),1.71-1.66(m,4H),1.26(s,3H),1.26-1.22(m,4H),1.21(s,3H),1.02-0.95(m,2H),0.66-0.55(m,2H)。
實例626：(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-6-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[氧呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-1036-1522
實例627所述之掌性分離的第二洗提異構物(240.8mg)係指定為(*R)：MS(ESI)：C30H32F2N6O6S之計算質量為642.2，m/z測得為643.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 12.39(br s,1H),8.46(d,J=1.8Hz,1H),8.28(d,J=7.3Hz,1H),8.08(d,J=1.8Hz,1H),7.68(t,J=51.6Hz,1H),7.57-7.50(m,2H),7.27(d,J=7.7Hz,1H),4.96(s,1H),4.67-4.59(m,2H),4.52(d,J=7.7Hz,2H),4.37(s,2H),4.09-3.94(m,2H),2.75(s,3H),2.39(s,3H),2.28(s,3H),1.34(s,3H),1.28(s,3H)。
實例627：(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-6-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[氧呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-1037-1523
標題化合物(50.5mg)係使用如實例610所述之類似反應條件製備，其中在步驟A中使用8'-甲基-2',3'-二氫螺[氧呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1',1'-二氧化物(中間物190)而非2’,3’-二氫螺[氧呾-3,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1’,1’-二氧化物，且在步驟B中使用下列掌性SFC分離條件：Daicel Chiralpak IG管柱，250mm×30mm×10μm，洗提液：40%乙醇含有0.1% v/v 25%氨水溶液：CO2)，以提供二種異構物。第一洗提異構物(163.9mg)係指定為(*S)：MS(ESI)：C30H32F2N6O6S之計算質量為642.2，m/z測得為643.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 12.33(br s,1H),8.46(d,J=1.5Hz,1H),8.28(d,J=7.3Hz,1H),8.08(d,J=1.8Hz,1H),7.74(t,J=51.6Hz,1H),7.57-7.50(m,2H),7.27(d,J=7.9Hz,1H),4.96(s,1H),4.63(t,J=8.8Hz,2H),4.52(d,J=7.7Hz,2H),4.37(s,2H),4.09-3.94(m,2H),2.75(s,3H),2.39(s,3H),2.28(s,3H),1.34(s,3H),1.28(s,3H)。
實例628：(*S)-3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(6-甲基-5-((8’-甲基-1’,1’-二氧橋-7’-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)吡啶-3-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-1038-1524
步驟A：(*S)-甲基3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(6-甲基-5-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-7'-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-3-基)丙酸酯。將(*S)-甲基3-(5-(氯甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸酯(480mg，1.12mmol，中間物188)、8'-甲基-7'-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)-2',3'-二氫螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1',1'-二氧化物(360mg，1.02mmol，中間物137)、K2CO3(780mg,5.64mmol)、及CH3CN(15mL)添加至40mL燒瓶。將所得懸浮液在80℃下攪拌6小時，冷卻至室溫，倒入水(30mL)中，並用乙酸乙酯(3X)萃取。這些萃取導致數種流份，將其合併、用鹽水(1X)洗滌、用無水Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾，以給出產物(700mg)，其不經進一步純化即用於下一步驟。MS(ESI)：C39H49N7O6S之計算質量為743.4，m/z測得為744.3[M+H]+。
步驟B：(*S)-3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(6-甲基-5-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-7'-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-3-基)丙酸。將n-Bu4NOH(1.7g,16mmol)添加至(*S)-甲基3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(6-甲基-5-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-7'-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-3-基)丙酸酯(400mg,0.538mmol)及t-BuOH：H2O(3：1,20mL)之溶液。將所得混合物在90℃下攪拌3小時，倒入NH4Cl水溶液(40mL)，並用乙酸乙酯(3X)萃取。這些 萃取導致數種流份，將其合併、用鹽水(3X)洗滌、用無水Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由製備型逆相HPLC純化(洗提液：12%至42% MeCN/H2O含有0.225% HCOOH，梯度)，且將單離產物與另一批次之(*S)-3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(6-甲基-5-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-7'-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-3-基)丙酸合併，以提供標題化合物(200mg)。MS(ESI)：C38H47N7O6S之計算質量為729.3；m/z測得為730.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.34-8.29(m,1H),7.93(s,1H),7.69-7.62(m,1H),7.60-7.53(m,2H),4.78(s,1H),4.42-4.35(m,2H),4.23-4.16(m,2H),4.00-3.92(m,1H),2.81(t,J=5.8Hz,2H),2.68(s,3H),2.59-2.52(m,6H),2.39(s,3H),2.17(s,3H),1.74-1.63(m,4H),1.25(s,3H),1.25-1.21(m,4H),1.20(s,3H),1.04-0.93(m,2H),0.67-0.53(m,2H)。
實例629：(*R)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(5-甲基-6-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[吖呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-1039-1525
標題化合物(24mg)係使用如實例630、步驟B所述之類似反應條件製備，其中使用來自實例630、步驟A之第二洗提異構物而非來自實例630、步驟A之第一洗提異構物。MS(ESI)：C30H32F3N7O5S之計算質量為659.2，m/z測得為660.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.50-8.45(m,1H),8.29(d,J=7.1Hz,1H),8.09(d,J=1.5Hz,1H),7.79(s,1H),7.54(d,J=8.1Hz,1H),7.25(d,J=7.8Hz,1H),4.82(d,J=13.0Hz,1H),4.69(s,1H),4.26(d,J=10.8Hz, 1H),4.03-3.98(m,1H),3.94-3.89(m,J=10.0Hz,2H),3.86-3.74(m,4H),2.68(s,3H),2.40(s,3H),2.28(s,3H),1.19(s,3H),1.16(s,3H)。
實例630：(*S)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(5-甲基-6-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[吖呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-1040-1526
步驟A：三級丁基2'-((6-(3-(三級丁氧基)-2,2-二甲基-1-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-側氧基丙基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)-8'-甲基-2',3'-二氫螺[吖呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-1-羧酸酯1',1'-二氧化物。將DIAD(162mg,0.801mmol)在0℃下逐滴添加至三級丁基3-(6-(羥甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(中間物197，250mg，0.522mmol)、三級丁基8'-甲基-2',3'-二氫螺[吖呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-1-羧酸酯1',1'-二氧化物(中間物153，223mg，0.627mmol)、及PPh3(222mg,0.846mmol)於二氯甲烷(10mL)中之攪拌溶液。允許混合物在3小時期間緩慢升溫至室溫，屆時將混合物倒入水中且接著用二氯甲烷萃取。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、用鹽水溶液洗滌、用Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由製備型HPLC純化(Phenomenex Gemini-NX管柱，150×30mm×5μm，洗提液：66%至96%(v/v)CH3CN於含有0.2% HCOOH之H2O中)，以提供為鏡像異構物混合物之標題化合物。此混合物係藉由使用掌性固定相之SFC純化(Regis(S,S)Whelk-O1管柱，250mm×30mm，10μm，洗提液：50%異丙醇含有0.1% v/v 25%氨水溶液：CO2)，以提供二種異構物。第一洗提異構物(120mg)係指 定為(*S)：MS(ESI)：C39H48F3N7O7S之計算質量為815.3，m/z測得為816.3[M+H]+。第二洗提異構物(110mg)係指定為(*R)：MS(ESI)：C39H48F3N7O7S之計算質量為815.3，m/z測得為816.3[M+H]+。
步驟B：(*S)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(5-甲基-6-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[吖呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸。將含有來自實例DK 518、步驟A之第一洗提異構物(160mg,0.196mmol)及4M HCl溶液於二
Figure 108129422-A0202-12-1041-1342
烷中(10mL)於二
Figure 108129422-A0202-12-1041-1343
烷-乙腈(3：1,8mL)中之混合物在室溫下攪拌。在24小時後，將混合物在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由使用掌性固定相之SFC純化(Daicel Chiralpak IG管柱，250mm×50mm×10μm，洗提液：50%乙醇含有0.1% v/v 25%氨水溶液：CO2)，以提供在藉由冷凍乾燥濃縮至乾後呈白色固體之標題化合物(43mg,33%)。MS(ESI)：C30H32F3N7O5S之計算質量為659.2，m/z測得為660.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.50-8.45(m,1H),8.29(d,J=7.2Hz,1H),8.09(d,J=1.7Hz,1H),7.79(s,1H),7.53(d,J=7.8Hz,1H),7.25(d,J=7.8Hz,1H),4.82(d,J=13.0Hz,1H),4.69(s,1H),4.24(d,J=10.8Hz,1H),4.00(d,J=15.6Hz,1H),3.91(d,J=10.0Hz,2H),3.85-3.75(m,4H),2.68(s,3H),2.40(s,3H),2.28(s,3H),1.19(s,3H),1.16(s,3H)。
實例631：(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-6-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[吖呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-1041-1527
實例631所述之掌性分離的第二洗提異構物(30.4mg)係指定為(*R)：MS(ESI)：C30H33F2N7O5S之計算質量為641.2，m/z測得為642.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.47(d,J=1.7Hz,1H),8.27(d,J=7.1Hz,1H),8.09(d,J=1.7Hz,1H),7.67(t,J=52Hz,1H),7.67(s,1H),7.53(d,J=8.1Hz,1H),7.22(d,J=7.6Hz,1H),4.83(d,J=13.2Hz,1H),4.69(s,1H),4.25(d,J=10.8Hz,1H),4.03-3.88(m,4H),3.84-3.78(m,2H),2.66(s,3H),2.40(s,3H),2.27(s,3H),1.21-1.13(m,6H)。
實例632：(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-6-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[吖呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-1042-1528
步驟A：三級丁基2'-((6-(1-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-甲氧基-2,2-二甲基-3-側氧基丙基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)-8'-甲基-2',3'-二氫螺[吖呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-1-羧酸酯1',1'-二氧化物。標題化合物(490mg)係使用如實例642、步驟A所述之類似反應條件製備，其中使用甲基3-(6-(氯甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基丙酸酯(中間物196)而非三級丁基3-(4-(氯甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基丙酸酯，且使用三級丁基8'-甲基-2',3'-二氫螺[吖呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-1-羧酸酯1',1'-二氧化物(中間物153)而非8'-甲基-7'-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-2,2',3,3',5,6-六氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1',1'-二氧化物。MS(ESI)：C36H43F2N7O7S之計算質量為755.3，m/z測得為 756.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ 8.40(d,J=1.8Hz,1H),8.27(d,J=7.3Hz,1H),8.17(d,J=1.8Hz,1H),7.51(d,J=7.9Hz,1H),7.45(br d,J=7.3Hz,1H),7.35-7.19(m,1H),7.11(d,J=7.7Hz,1H),5.10(s,1H),4.57-4.49(m,2H),4.06-3.93(m,6H),3.55(s,3H),2.82(s,3H),2.46(s,3H),2.36(s,3H),1.48(s,3H),1.42(s,9H)。
步驟B：甲基3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-6-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[吖呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸酯。標題化合物(400mg)係使用如實例642、步驟B所述之類似反應條件製備，其中使用三級丁基2'-((6-(1-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-甲氧基-2,2-二甲基-3-側氧基丙基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)-8'-甲基-2',3'-二氫螺[吖呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-1-羧酸酯1',1'-二氧化物而非三級丁基3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-4-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-7'-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸酯。MS(ESI)：C31H35F2N7O5S之計算質量為655.3，m/z測得為656.3[M+H]+。
步驟C：(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-6-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[吖呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸。將含有NaOH(68mg,1.7mmol)及甲基3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-6-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[吖呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸酯(340mg,0.519mmol)於THF-水(1：1,4mL)中之混合物在75℃下攪拌。在6小時後，允許混合物冷卻至室溫，且接著藉由添加1N HCl水溶液將pH調整至6至7。將混合物倒入水中且接著用乙酸乙酯萃取。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、用鹽水溶液洗滌、用Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由製備型HPLC純化(Boston Green ODS管柱，150×30×5μm管柱，洗提液：15%至45%(v/v)CH3CN於含有0.225% HCOOH之H2O中)，以給出為鏡像異構物混合物之標題化合物(190mg,54%)。此混合物係藉由使用掌性固定相之SFC純化(Daicel Chiralpak IG管柱，250mm×50mm×10μm，洗提液：50%乙醇含有0.1% v/v 25%氨水溶液： CO2)，以提供二種異構物，兩者皆進一步藉由製備型HPLC純化(Xtimate C18管柱，150mm×40mm×10μm(洗提液：15%至45%(v/v)CH3CN於含有0.225% HCOOH之水中)。第一洗提異構物(35mg)係指定為(*S)：MS(ESI)：C30H33F2N7O5S之計算質量為641.2，m/z測得為642.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.47(d,J=1.7Hz,1H),8.27(d,J=7.3Hz,1H),8.08(d,J=1.7Hz,1H),7.67(t,J=52Hz,1H),7.67(s,1H),7.52(d,J=8.1Hz,1H),7.22(d,J=7.8Hz,1H),4.82(d,J=13.0Hz,1H),4.69(s,1H),4.24(d,J=10.5Hz,1H),4.03-3.88(m,4H),3.82-3.77(m,2H),2.65(s,3H),2.39(s,3H),2.27(s,3H),1.18(s,6H)。
實例633：(*R)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(5-甲基-6-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-7'-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-1044-1529
實例634所述之掌性分離的第二洗提異構物(87.2mg)係指定為(*R)：MS(ESI)：C36H42F3N7O6S之計算質量為757.3，m/z測得為758.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.30(d,J=7.1Hz,1H),7.99(s,1H),7.54(d,J=8.1Hz,1H),7.36(d,J=7.3Hz,1H),7.23(d,J=7.8Hz,1H),4.95(s,1H),4.42-4.37(m,2H),4.35-4.23(m,2H),3.73-3.61(m,2H),2.80(t,J=5.6Hz,2H),2.74 (s,3H),2.56-2.52(m,4H),2.33(s,3H),2.18(s,3H),1.72-1.63(m,4H),1.29(s,3H),1.20(s,3H),1.07-0.95(m,2H),0.82(s,2H)。
實例634：(*S)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(5-甲基-6-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-7'-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸
Figure 108129422-A0202-12-1045-1530
步驟A：三級丁基2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(5-甲基-6-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-7'-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸酯。標題化合物(500mg)係使用如實例642、步驟A所述之類似反應條件製備，使用三級丁基3-(6-(氯甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(中間物198)而非三級丁基3-(4-(氯甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基丙酸酯，且使用8'-甲基-7'-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)-2',3'-二氫螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1',1'-二氧化物(中間物137)而非8'-甲基-7'-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-2,2',3,3',5,6-六氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1',1'-二氧化物。MS(ESI)：C40H50F3N7O6S之計算質量為813.2，m/z測得為814.4[M+H]+。
步驟B：(*S)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(5-甲基-6-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-7'-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基) 螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸。將含有三級丁基2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(5-甲基-6-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-7'-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸酯(500mg,0.467mmol)及4M HCl溶液於二
Figure 108129422-A0202-12-1046-1344
烷中(20mL)於二
Figure 108129422-A0202-12-1046-1345
烷-乙腈(1：1,10mL)中之混合物在室溫下攪拌。在16小時後，將混合物在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由製備型HPLC純化(Xtimate C18管柱，150mm×40mm×10μm(洗提液：25%至55%(v/v)CH3CN於含有0.225% HCOOH之水中)，以提供鏡像異構物之混合物。此混合物進一步藉由使用掌性固定相之SFC純化(Daicel Chiralpak IG管柱，250mm×50mm×10μm，洗提液：50%乙醇含有0.1% v/v 25%氨水溶液：CO2)，以提供二種異構物。第一洗提異構物(88mg)係指定為(*S)：MS(ESI)：C36H42F3N7O6S之計算質量為757.3，m/z測得為758.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.30(d,J=7.3Hz,1H),7.99(s,1H),7.54(d,J=7.8Hz,1H),7.36(d,J=7.3Hz,1H),7.23(d,J=7.8Hz,1H),4.95(s,1H),4.42-4.37(m,2H),4.36-4.25(m,2H),3.74-3.60(m,2H),2.80(t,J=5.7Hz,2H),2.74(s,3H),2.56-2.53(m,4H),2.33(s,3H),2.18(s,3H),1.72-1.65(m,4H),1.29(s,3H),1.21(s,3H),1.07-0.96(m,2H),0.87-0.77(m,2H)。
實例635：(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-4-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-7'-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-1047-1531
實例636所述之掌性分離的第二洗提異構物(57.6mg)係指定為(*R)：MS(ESI)：C36H43F2N7O6S之計算質量為739.3，m/z測得為740.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.35-8.30(m,2H),7.90(s,1H),7.84-7.56(m,1H),7.34(d,J=6.8Hz,1H),7.16(s,1H),4.95(s,1H),4.36(t,J=5.6Hz,2H),4.22-4.13(m,2H),3.66-3.59(m,2H),3.52-3.46(m,4H),2.78(t,J=5.6Hz,2H),2.72(s,3H),2.20(s,3H),2.14(s,3H),1.69-1.64(m,4H),1.25(s,3H),1.22(s,3H),1.00-0.91(m,2H),0.75-0.60(m,2H)。
實例636：(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-4-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-7'-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-1048-1532
標題化合物(58.6mg)係使用如實例640所述之類似反應條件製備，其中在步驟A中使用8'-甲基-7'-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)-2',3'-二氫螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1',1'-二氧化物(中間物137)而非8'-甲基-7'-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)-2,2',3,3',5,6-六氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1',1'-二氧化物，且隨後藉由使用掌性固定相之SFC分離(Daicel Chiralpak IG管柱，250mm×50mm，10μm，洗提液：50%乙醇含有0.1% v/v 25%氨水溶液：CO2)。第一洗提異構物(58.6mg)係指定為(*S)：MS(ESI)：C36H43F2N7O6S之計算質量為739.3，m/z測得為740.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.35-8.31(m,2H),7.89(s,1H),7.84-7.56(m,1H),7.30(d,J=7.1Hz,1H),7.14(s,1H),4.94(s,1H),4.37(t,J=5.6Hz,2H),4.23-4.12(m,2H),3.86-3.67(m,2H),3.44-3.42(m,4H),2.79(t,J=5.6Hz,2H),2.73(s,3H),2.20(s,3H),2.14(s,3H),1.70-1.66(m,4H),1.28(s,3H),1.25(s,3H),0.99-0.90(m,2H),0.73-0.56(m,2H)。
實例637：(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-4-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-7'-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-1049-1533
實例638所述之掌性分離的第二洗提異構物(51mg)係指定為(*R)：MS(ESI)：C37H45F2N7O6S之計算質量為753.3，m/z測得為754.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.36-8.31(m,2H),7.89(s,1H),7.84-7.57(m,1H),7.28(d,J=7.3Hz,1H),7.14(s,1H),4.94(s,1H),4.35(t,J=5.9Hz,2H),4.22-4.12(m,2H),3.67-3.56(m,2H),2.73(s,3H),2.66-2.63(m,2H),2.46-2.40(m,4H),2.20(s,3H),2.13(s,3H),1.49-1.44(m,4H),1.40-1.34(m,2H),1.29(s,3H),1.24(s,3H),1.01-0.87(m,2H),0.76-0.55(m,2H)。
實例638：(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-4-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-7'-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-1049-1534
標題化合物(50.5mg)係使用如實例640所述之類似反應及掌性SFC分離條件製備，其中步驟A使用8'-甲基-7'-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-2',3'-二氫螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1',1'-二氧化物(中間物136)而非8'-甲基-7'-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)-2,2',3,3',5,6-六氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1',1'-二氧化物。實例638係第一洗提異構物且指定為(*S)：MS(ESI)：C37H45F2N7O6S之計算質量為753.3，m/z測得為754.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.36-8.31(m,2H),7.89(s,1H),7.84-7.56(m,1H),7.30(d,J=7.3Hz,1H),7.14(s,1H),4.95(s,1H),4.35(t,J=5.9Hz,2H),4.22-4.13(m,2H),3.70-3.57(m,2H),2.73(s,3H),2.66-2.63(m,2H),2.44-2.39(m,4H),2.20(s,3H),2.13(s,3H),1.51-1.43(m,4H),1.39-1.33(m,2H),1.28(s,3H),1.24(s,3H),1.02-0.87(m,2H),0.77-0.53(m,2H)。
實例639：(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-4-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-7'-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-1050-1535
實例640所述之掌性分離的第二洗提異構物(43.9mg)係指定為(*R)：MS(ESI)：C38H47F2N7O7S之計算質量為783.3，m/z測得為784.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.37-8.32(m,2H),7.81(s,1H),7.80-7.54(m, 1H),7.29(d,J=7.3Hz,1H),7.17(s,1H),4.97(s,1H),4.44-4.36(m,4H),3.85-3.74(m,2H),3.69-3.53(m,4H),3.50-3.40(m,4H),2.81(t,J=5.9Hz,2H),2.74(s,3H),2.17(s,3H),2.13(s,3H),1.70-1.65(m,4H),1.61-1.49(m,4H),1.32(s,3H),1.27(s,3H)。
實例640：(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-4-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-7'-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-1051-1536
步驟A：三級丁基3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-4-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-7'-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸酯。標題化合物(340mg)係使用實例642、步驟A所述之類似條件製備，其中使用8'-甲基-7'-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)-2,2',3,3',5,6-六氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1',1'-二氧化物(中間物134)而非8'-甲基-7'-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-2,2',3,3',5,6-六氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1',1'-二氧化物。MS(ESI)：C42H55F2N7O7S之計算質量為839.4，m/z測得為840.5[M+H]+。
步驟B：(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-4-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-7'-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)- 2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸。將4N HCl溶液於二
Figure 108129422-A0202-12-1052-1346
烷中(15mL)添加至三級丁基3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-4-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-7'-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸酯(340mg,0.405mmol)於二
Figure 108129422-A0202-12-1052-1348
烷(10mL)中之攪拌溶液。在20小時後，將混合物在減壓下濃縮至乾。將殘餘物溶解於二
Figure 108129422-A0202-12-1052-1349
烷(10mL)且接著添加4N HCl溶液於二
Figure 108129422-A0202-12-1052-1351
烷中(15mL)。在60小時後，將混合物在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由製備型HPLC純化(Boston Green ODS管柱，150mm×30mm×5μm，洗提液：15%至45%(v/v)CH3CN於含有0.225% HCOOH之H2O中)。將純流份冷凍乾燥至乾，以提供為鏡像異構物混合物之標題化合物(140mg)。此混合物係藉由使用掌性固定相之SFC分離(Daicel Chiralpak AD-H管柱，250mm×30mm，5μm，洗提液：35%異丙醇含有0.1% v/v 25%氨水溶液：CO2)，以提供二種異構物。第一洗提異構物(42.2mg)係指定為(*S)：MS(ESI)：C38H47F2N7O7S之計算質量為783.3，m/z測得為784.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.37-8.32(m,2H),7.81(s,1H),7.80-7.54(m,1H),7.29(d,J=7.1Hz,1H),7.18(s,1H),4.97(s,1H),4.45-4.34(m,4H),3.85-3.73(m,2H),3.68-3.49(m,4H),3.48-3.39(m,4H),2.80(t,J=5.9Hz,2H),2.74(s,3H),2.17(s,3H),2.13(s,3H),1.68(s,4H),1.62-1.48(m,4H),1.31(s,3H),1.27(s,3H)。
實例641：(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-4-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-7'-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-1053-1537
實例642所述之掌性分離的第二洗提異構物(41.7mg)係指定為(*R)：MS(ESI)：C39H49F2N7O7S之計算質量為797.3，m/z測得為798.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.35(d,J=7.1Hz,1H),8.33(s,1H),7.81(s,1H),7.80-7.55(m,1H),7.28(d,J=7.1Hz,1H),7.17(s,1H),4.97(s,1H),4.43-4.35(m,4H),3.85-3.73(m,2H),3.67-3.60(m,2H),2.73(s,3H),2.72-2.64(m,4H),2.45-2.42(m,4H),2.16(s,3H),2.12(s,3H),1.55-1.45(m,8H),1.39-1.34(m,2H),1.31(s,3H),1.27(s,3H)。
實例642：(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-4-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-7'-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-1054-1538
步驟A：三級丁基3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-4-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-7'-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸酯。將含有三級丁基3-(4-(氯甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基丙酸酯(中間物192，200mg，0.418mmol)、8'-甲基-7'-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-2,2',3,3',5,6-六氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1',1'-二氧化物(中間物72，155mg，0.377mmol)、及碳酸鉀(290mg,2.10mmol)於乙腈(8mL)中之混合物在80℃下攪拌。在16小時後，允許混合物冷卻至室溫，接著倒入水中，且接著用乙酸乙酯萃取。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、用鹽水溶液洗滌、用Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾，以給出標題化合物(350mg,76%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。MS(ESI)：C43H57F2N7O7S之計算質量為853.4，m/z測得為854.5[M+H]+。
步驟B：甲基3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-4-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-7'-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸酯。將三級丁基3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-4-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-7'-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸酯(350mg,0.41mmol)、4N HCl於二
Figure 108129422-A0202-12-1054-1352
烷中(8mL)及5滴甲醇之混合 物在室溫下攪拌。在16小時後，添加額外於二
Figure 108129422-A0202-12-1055-1353
烷(5mL)中之4N HCl。在16小時後，將混合物在減壓下濃縮至乾，以給出標題化合物(300mg)，其不經進一步純化即用於下一步驟。MS(ESI)：C40H51F2N7O7S之計算質量為811.4，m/z測得為812.4[M+H]+。
步驟C：(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-4-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-7'-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸。將含有甲基3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-4-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-7'-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸酯(330mg,0.406mmol)及LiOH˙H2O(170mg,4.25mmol)於二
Figure 108129422-A0202-12-1055-1355
烷：水(1：1,8mL)中之混合物在60℃下攪拌。在8小時後，允許混合物冷卻至室溫，並藉由添加1M HCl水溶液將pH調整至6。將混合物在減壓下濃縮至乾且殘餘物係藉由製備型HPLC純化(Xtimate C18，150×40mm×10μm管柱，洗提液：20%至50%(v/v)CH3CN於含有0.2% HCOOH之H2O中)。將純流份冷凍乾燥至乾，以提供為鏡像異構物混合物之呈黃色固體之標題化合物(140mg)。MS(ESI)：C39H49F2N7O7S之計算質量為797.3，m/z測得為798.3[M+H]+。此混合物係藉由使用掌性固定相之SFC分離(Daicel Chiralpak AD-H管柱，250mm×30mm，5μm，洗提液：35%乙醇含有0.1% v/v 25%氨水溶液：CO2)，以提供二種異構物。第一洗提異構物(45mg)係指定為(*S)，其經歷進一步製備型HPLC純化(Xtimate C18，150×40mm×10μm管柱，洗提液：20%至50%(v/v)CH3CN於含有0.2% HCOOH之H2O中)，以提供在冷凍乾燥後呈白色粉末之標題化合物(30.1mg)：MS(ESI)：C39H49F2N7O7S之計算質量為797.3，m/z測得為798.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.32(d,J=7.3Hz,1H),8.30(s,1H),7.78(s,1H),7.77-7.50(m,1H),7.23(d,J=7.3Hz,1H),7.13(s,1H),4.93(s,1H),4.40-4.32(m,4H),3.81-3.69(m,2H),3.61-3.55(m,2H),2.70(s,3H),2.69-2.61(m,4H),2.43-2.39(m,4H),2.13(s,3H),2.09(s,3H),1.58-1.43(m,8H),1.36-1.31(m,2H),1.28(s,3H),1.24(s,3H)。
實例643：(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-6-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-7'-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)- 2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-1056-1539
實例644所述之掌性分離的第二洗提異構物(34.2mg)係指定為(*R)：MS(ESI)：C38H47F2N7O7S之計算質量為783.3，m/z測得為784.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.26(d,J=7.3Hz,1H),7.89(s,1H),7.70(t,J=52Hz,1H),7.68(d,J=7.3Hz,1H),7.51(d,J=7.9Hz,1H),7.24(d,J=7.7Hz,1H),4.97(s,1H),4.54(s,2H),4.44(t,J=5.8Hz,2H),3.86(t,J=11.1Hz,2H),3.75-3.56(m,4H),2.83(t,J=6.0Hz,2H),2.75(s,3H),2.59-2.54(m,4H),2.24(s,3H),2.17(s,3H),1.75-1.63(m,6H),1.62-1.55(m,2H),1.31(s,3H),1.28(s,3H)。
實例644：(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-6-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-7'-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-1057-1540
標題化合物(24.2mg)係使用如實例640所述之類似反應條件製備，其中步驟A使用三級丁基3-(6-(氯甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基丙酸酯(中間物194)而非三級丁基3-(4-(氯甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基丙酸酯，且步驟B在SFC分離之後使用掌性固定相(Regis(S,)Whelk-O1管柱，250mm×50mm，10μm，洗提液：50%乙醇含有0.1% v/v 25%氨水溶液：CO2)，且接著進一步藉由製備型HPLC純化(Xtimate C18管柱，150mm×25mm×5μm(洗提液：20%至50%(v/v)CH3CN於含有0.225% HCOOH之水中)。第一洗提異構物係指定為(*S)：MS(ESI)：C38H47F2N7O7S之計算質量為783.3，m/z測得為784.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.26(d,J=7.3Hz,1H),7.89(s,1H),7.70(t,J=52Hz,1H),7.68(d,J=7.3Hz,1H),7.51(d,J=7.9Hz,1H),7.40(t,J=52Hz,1H),7.24(d,J=7.7Hz,1H),4.97(s,1H),4.54(s,2H),4.44(t,J=5.8Hz,2H),3.86(t,J=11.1Hz,2H),3.75-3.56(m,4H),2.83(t,J=6.0Hz,2H),2.75(s,3H),2.59-2.54(m,4H),2.24(s,3H),2.17(s,3H),1.75-1.63(m,6H),1.62-1.55(m,2H),1.31(s,3H),1.28(s,3H)。
實例645：(*R)-3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[吖呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-1058-1541
來自實例646所述之掌性分離之第二洗提異構物(41mg)係指定為(*R)：MS(ESI)：C33H38N6O5S之計算質量為630.3；m/z測得為631.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.40-8.26(m,1H),8.12-8.01(m,1H),7.67-7.56(m,1H),7.48-7.39(m,1H),7.23-7.00(m,3H),4.72(s,1H),4.65-4.53(m,1H),4.28-4.19(m,1H),4.19-3.64(m,7H),2.81(s,3H),2.43(s,3H),2.22(s,3H),1.42-1.17(m,11H)。
實例646：(*S)-3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[吖呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-1058-1542
(R/S)-3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[吖呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)丙酸異構物之混合物(實例651)係藉由掌性SFC分離(AD-H，動相：50% CO2、50%異丙醇含有0.1% DEA)，以提供二種鏡像異 構物。第一洗提異構物(48mg)係指定為(*S)：MS(ESI)：C33H38N6O5S之計算質量為630.3；m/z測得為631.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.26-8.21(m,1H),7.98-7.94(m,1H),7.72-7.65(m,1H),7.37-7.32(m,1H),7.28-7.23(m,1H),7.11-7.01(m,2H),7.01-6.96(m,1H),6.75(d,J=8.0Hz,1H),4.81(s,1H),4.52(d,J=13.3Hz,1H),4.31-4.18(m,1H),4.11-3.79(m,4H),3.70-3.59(m,2H),2.81(s,3H),2.35(s,3H),2.16(s,3H),1.37-1.07(m,11H)。
實例647：(*R)-3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((1',1'-二氧橋螺[哌啶-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-1059-1543
來自實例648所述之掌性分離之第二洗提異構物(63mg)係指定為(*R)：MS(ESI)：C34H40N6O5S之計算質量為644.3.2；m/z測得為645.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.55-8.51(m,1H),8.24-8.19(m,1H),7.89-7.83(m,1H),7.58-7.52(m,1H),7.49-7.43(m,1H),7.34-7.17(m,2H),7.05-6.97(m,1H),5.17-4.96(m,1H),4.68-4.55(m,1H),4.35-4.23(m,1H),3.97-3.88(m,1H),3.23-2.79(m,8H),2.74(s,3H),2.09(s,3H),1.64-1.46(m,1H),1.30-1.15(m,9H),1.01-0.94(m,3H)。
實例648：(*S)-3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((1',1'-二氧橋螺[哌啶-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-1060-1544
(R/S)-3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((1',1'-二氧橋螺[哌啶-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸異構物之混合物(實例652)係藉由掌性SFC分離(AD-H，動相：50% CO2、50%異丙醇含有0.1% DEA)，以提供二種鏡像異構物。第一洗提異構物(63mg)係指定為(*S)：MS(ESI)：C34H40N6O5S之計算質量為644.3.2；m/z測得為645.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.56-8.50(m,1H),8.25-8.19(m,1H),7.90-7.83(m,1H),7.59-7.51(m,1H),7.49-7.42(m,1H),7.36-7.15(m,2H),7.04-6.97(m,1H),5.19-4.97(m,1H),4.65-4.56(m,1H),4.34-4.25(m,1H),3.97-3.89(m,1H),3.27-2.80(m,8H),2.74(s,3H),2.08(s,3H),1.68-1.44(m,1H),1.30-1.13(m,9H),1.04-0.93(m,3H)。
實例649：(*R)-3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[哌啶-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-1060-1545
來自實例650所述之掌性分離之第二洗提異構物(58mg)係指定為(*R)：MS(ESI)：C35H42N6O5S之計算質量為658.3；m/z測得為659.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.37-8.31(m,1H),8.06-8.02(m,1H),7.91-7.85(m,1H),7.61-7.51(m,1H),7.36-7.12(m,2H),7.05-6.98(m,1H),5.25-4.89(m,1H),4.66-4.53(m,1H),4.35-4.21(m,1H),4.00-3.88(m,1H),3.27-2.81(m,8H),2.73(s,3H),2.37(s,3H),2.10(s,3H),1.69-1.47(m,1H),1.29-1.12(m,9H),1.05-0.92(m,3H)。
實例650：(*S)-3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[哌啶-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-1061-1546
(R/S)-3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[哌啶-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)丙酸異構物之混合物(實例653)係藉由掌性SFC分離(OD-H，動相：70% CO2、30% MeOH)，以提供二種鏡像異構物。第一洗提異構物(62mg)係指定為(*S)：MS(ESI)：C35H42N6O5S之計算質量為658.3；m/z測得為659.3[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.37-8.32(m,1H),8.06-8.02(m,1H),7.90-7.85(m,1H),7.59-7.52(m,1H),7.37-7.14(m,2H),7.03-6.99(m,1H),5.24-4.91(m,1H),4.66-4.52(m,1H),4.36-4.23(m,1H),3.99-3.88(m,1H),3.13-2.82(m,8H),2.73(s,3H),2.37(s,3H),2.10(s,3H),1.55(s,1H),1.29-1.15(m,9H),1.03-0.93(m,3H)。
實例651：(R/S)-3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[吖呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-1062-1547
標題化合物(127mg，37%產率)係使用實例653所述之類似條件製備，其中使用三級丁基8’-甲基-2',3'-二氫螺[吖呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-1-羧酸酯1',1'-二氧化物(中間物153)而非三級丁基8'-甲基-2',3'-二氫螺[哌啶-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-1-羧酸酯1',1'-二氧化物。MS(ESI)：C33H38N6O5S之計算質量為630.3；m/z測得為631.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.25-8.22(m,1H),7.97-7.94(m,1H),7.70-7.64(m,1H),7.37-7.32(m,1H),7.25(s,1H),7.11-7.05(m,1H),7.01-6.96(m,1H),4.81(s,1H),4.56-4.47(m,1H),2.19-2.13(m,3H),4.27-4.18(m,1H),4.05-3.98(m,1H),3.94-3.77(m,3H),3.71-3.59(m,2H),3.05-2.91(m,1H),2.81(s,3H),2.35(s,3H),2.16(s,3H),1.37-1.08(m,11H)。
實例652：(R/S)-3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((1',1'-二氧橋螺[哌啶-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-1063-1548
標題化合物(150mg，39%產率)係使用實例653所述之類似條件製備，其中使用三級丁基2',3'-二氫螺[哌啶-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-1-羧酸酯1',1'-二氧化物(中間物150)而非三級丁基8'-甲基-2’,3’-二氫螺[哌啶-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-1-羧酸酯1',1'-二氧化物。MS(ESI)：C34H40N6O5S之計算質量為644.3.2；m/z測得為645.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.29(s,1H),8.69-8.37(m,2H),8.31-8.22(m,1H),7.47-7.34(m,2H),7.34-7.28(m,1H),7.24-7.18(m,1H),7.13-7.06(m,1H),7.05-6.97(m,1H),5.00(s,1H),4.87-4.75(m,1H),4.27-4.16(m,1H),3.84-3.40(m,5H),3.28(d,J=12.2Hz,2H),2.94(s,3H),2.20(s,3H),2.00-1.63(m,3H),1.56-1.16(m,11H)。
實例653：(R/S)-3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[哌啶-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-1063-1549
步驟A：三級丁基2'-(5-(1-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-甲氧基-2,2-二甲基-3-側氧基丙基)-2-甲基苄基)-8'-甲基-2',3'-二氫螺[哌啶-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-1-羧酸酯1',1'-二氧化物。將甲基3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸酯(中間物184，300mg，0.7mmol)溶解於ACN(3.5mL)。添加三級丁基8'-甲基-2',3'-二氫螺[哌啶-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-1-羧酸酯1',1'-二氧化物(中間物152，281.7mg，0.735mmol)及碳酸鉀(393mg,2.84mmol)，並將反應在80℃下攪拌2小時。在此時間後，允許反應冷卻至室溫，接著用水及EtOAc稀釋，並將所得雙相混合物分離。以EtOAc萃取水層。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、用MgSO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾，以提供標題化合物，其不經進一步純化而繼續使用(524.1mg，92%產率)。MS(ESI)：C41H52N6O7S之計算質量為772.4；m/z測得為773.3[M+H]+。
步驟B：3-(3-((1-(三級丁氧基羰基)-8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[哌啶-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸。將LiOH溶液(2M,0.35mL,0.7mmol)、1,4-二
Figure 108129422-A0202-12-1064-1356
烷(2mL)、及水(1.5mL)添加至三級丁基2'-(5-(1-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-甲氧基-2,2-二甲基-3-側氧基丙基)-2-甲基苄基)-8'-甲基-2',3'-二氫螺[哌啶-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-1-羧酸酯1',1'-二氧化物(516mg,0.668mmol)，並將所得混合物在75℃下攪拌8小時。添加額外2M LiOH溶液(1mL)及1,4-二
Figure 108129422-A0202-12-1064-1357
烷(2mL)，並將反應在80℃下攪拌隔夜。添加額外2M LiOH溶液(1mL)及1,4-二
Figure 108129422-A0202-12-1064-1358
烷(1mL)，並將反應在80℃下攪拌額外一夜。在此時間後，允許反應冷卻至室溫，並使用1M HCl酸化至pH 4。將雙相混合物分離並用DCM萃取水層。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、用MgSO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾，以提供標題化合物，其不經進一步純化而繼續使用(440mg，87%產率)。MS(ESI)：C40H50N6O7S之計算質量為758.3；m/z測得為759.3[M+H]+。
步驟C：(R/S)-3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[哌啶-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)丙酸。將20% TFA於DCM(6mL)中之溶液添加至3-(3-((1-(三級丁氧基羰基)-8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[哌啶-4,4'-吡啶并[2,3- b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸(440mg,0.58mmol)並將所得溶液在室溫下攪拌1.25小時。將反應在減壓下濃縮，接著在減壓下自EtOAc濃縮三次。材料係藉由製備型酸性HPLC純化(XBridge C18，乙腈-含有0.05% TFA之水)，以提供標題化合物(164mg，43%產率)。MS(ESI)：C35H42N6O5S之計算質量為658.3；m/z測得為659.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.26(s,1H),8.54(s,1H),8.26(s,1H),8.10-7.98(m,1H),7.48-7.30(m,2H),7.24-7.16(m,1H),7.14-6.96(m,2H),5.00(s,1H),4.86-4.75(m,1H),4.28-4.16(m,1H),3.80-3.41(m,5H),3.39-3.16(m,2H),2.94(s,3H),2.42(s,3H),2.22(s,3H),1.97-1.63(m,3H),1.48-1.14(m,11H)。
實例654：(*R)-3-(5-(((*R)-3-氰基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-1065-1550
實例655所述之掌性分離之第二洗提異構物(38mg)係指定為(*R/*R)：MS：C32H33F3N8O4S之計算質量為682.2；m/z測得為683.3。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.51-8.44(m,2H),8.23-8.19(m,1H),8.12-8.07(m,1H),7.66(s,1H),7.35-7.31(m,1H),4.93(s,1H),4.66-4.52(m,2H),4.41-4.34(m,1H),4.14-4.05(m,1H),3.39-3.24(m,2H),3.17-3.08(m,1H),2.84(s,3H),2.48(s,3H),1.85-1.60(m,4H),1.51-1.45(m,1H),1.45-1.32(m,6H),1.28-1.24(m,1H)。
實例655：(*R)-3-(5-(((*S)-3-氰基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-1066-1551
實例657所述之掌性分離的第二尖峰進一步藉由掌性SFC純化(AS-H，動相：80% CO2、20% MeOH)以提供二種異構物。第一洗提異構物(42mg)係指定為(*R/*S)：MS：C32H33F3N8O4S之計算質量為682.2；m/z測得為683.2。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.52(s,1H),8.47(d,J=2.0Hz,1H),8.20(s,1H),8.10(d,J=7.0Hz,1H),7.64(s,1H),7.33(d,J=7.4Hz,1H),4.96(s,1H),4.66-4.52(m,2H),4.41-4.33(m,1H),4.12-4.05(m,1H),3.38-3.22(m,2H),3.15-3.06(m,1H),2.85(s,3H),2.48(s,3H),1.84-1.64(m,4H),1.51-1.46(m,1H),1.46-1.34(m,6H),1.26(s,1H)。
實例656：(*S)-3-(5-(((*R)-3-氰基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-1067-1552
來自實例657所述之掌性分離的第一尖峰(37mg)之第二洗提異構物係指定為(*S/*R)：MS：C32H33F3N8O4S之計算質量為682.2；m/z測得為683.3。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.48(d,J=2.1Hz,1H),8.41(s,1H),8.23(d,J=2.2Hz,1H),8.04(d,J=7.3Hz,1H),7.76(s,1H),7.32(d,J=7.3Hz,1H),4.85(s,1H),4.72-4.64(m,1H),4.56-4.47(m,1H),4.42-4.35(m,1H),4.18-4.09(m,1H),3.54-3.44(m,1H),3.39-3.30(m,1H),3.23-3.14(m,1H),2.88-2.78(m,4H),2.45(s,3H),1.85-1.65(m,4H),1.40-1.31(m,6H),1.28-1.23(m,1H)。
實例657：(*S)-3-(5-(((*S)-3-氰基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-1067-1553
步驟A：甲基3-(5-((3-氯-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-2,2-二甲基-3-(8- 甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯。將甲基3-(5-(羥甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(中間物185，511mg，1.17mmol)、3-氯-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物(中間物95，507mg，1.76mmol)、及三苯膦(494mg,1.88mmol)於THF(6mL)中之溶液在室溫下攪拌1分鐘。添加DBAD(438mg,1.90mmol)，並將溶液在室溫下攪拌30分鐘，隨後在50℃下攪拌30分鐘。添加額外3-氯-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯5,5-二氧化物(250mg)、三苯膦(300mg)、DBAD(300mg)、及THF(6mL)，並將反應在50℃下攪拌隔夜。將反應濃縮且藉由快速管柱層析法純化(0至100% EtOAc/己烷)，以提供標題化合物，其不經進一步純化即供使用(400mg，48%產率)。MS(ESI)：C32H35ClF3N7O4S之計算質量為705.2；m/z測得為706.2[M+H]+。
步驟B：3-(5-((3-氯-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。將2M氫氧化鋰水溶液(1.5mL,3.0mmol)添加至甲基3-(5-((3-氯-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(400mg,0.57mmol)於1,4-二
Figure 108129422-A0202-12-1068-1359
烷(5mL)中之溶液。將反應在75℃下攪拌隔夜，接著允許冷卻至室溫。添加1M HCl水溶液直到pH為4。添加EtOAc，並將所得雙相混合物分離。以EtOAc萃取水層。這些萃取導致數種有機溶劑流份，將其合併、用MgSO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾，以提供標題化合物，其不經進一步純化即供使用(417mg，106%產率)。MS(ESI)：C31H33ClF3N7O4S之計算質量為691.2；m/z測得為692.2[M+H]+。
步驟C：3-(5-((3-氰基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。將DMA(3mL)添加至3-(5-((3-氯-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸(417mg,0.602mmol)、氰化鋅(144.5mg,1.23mmol)、 XPhos Pd G2(53.3mg,0.068mmol)、及鋅粉末(20mg,0.3mmol)之混合物。將氬鼓泡通過反應混合物1分鐘，接著將反應加熱至120℃達2小時。在此時間後，允許反應冷卻至室溫、接著過濾、且藉由製備型鹼性HPLC純化(XBridge C18，乙腈-水，20mM NH4OH)，以提供標題化合物(285mg，69%產率)。MS(ESI)：C32H33F3N8O4S之計算質量為682.2；m/z測得為683.3[M+H]+。
步驟D：(*S)-3-(5-(((*S)-3-氰基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。3-(5-((3-氰基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸異構物之混合物起初係藉由掌性SFC分離(SFC-B，動相：70% CO2、30% MeOH)，且接著藉由掌性SFC分離(AS-H，動相：80% CO2、20% MeOH)，以提供二個尖峰，即第一洗提異構物(*S/*S)及第二洗提異構物(*S/*R)。第一洗提異構物(35mg)：MS：C32H33F3N8O4S之計算質量為682.2；m/z測得為683.3。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.50-8.43(m,2H),8.22(d,J=2.2Hz,1H),8.07(d,J=7.0Hz,1H),7.75(s,1H),7.32(d,J=7.4Hz,1H),4.89(s,1H),4.71-4.62(m,1H),4.58-4.48(m,1H),4.46-4.35(m,1H),4.19-4.10(m,1H),3.52-3.44(m,1H),3.40-3.30(m,1H),3.25-3.15(m,1H),2.91-2.79(m,4H),2.47(s,3H),1.87-1.66(m,4H),1.45-1.30(m,6H),1.28-1.24(m,1H)。
實例658：(*R)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-7'-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-1070-1554
步驟A：三級丁基(*R)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-7'-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯。標題化合物(200mg,34%)係使用實例126所述之類似條件製備，其中在步驟A中使用8’-甲基-7’-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)-2’,3’-二氫螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1’,1’-二氧化物(中間物137)而非8’-甲基-7’-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-2,2’,3,3’,5,6-六氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1’,1’-二氧化物，且使用三級丁基(*R)-3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(中間物135)而非苄基(*S)-3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯。C41H51F3N6O6S之計算質量為812.4；m/z測得為407.3[M+2H]2+。
步驟B：(*R)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8’-甲基-1’,1’-二氧橋-7’-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。向裝配有回流冷凝器之25-mL圓底燒瓶添加三級丁基(*R)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-7'-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(200mg 0.246mmol)、DCM(4.0mL)、及TFA(1mL)。將混合物加熱至50℃達1.5h，接著冷卻，並在減壓下移除溶劑。將混合 物用乙酸乙酯/己烷處理並將沉澱材料在真空下乾燥，以提供為TFA鹽之標題化合物(180mg,84%)。MS(ESI)：C37H43F3N6O6S之計算質量為756.3；m/z測得為757.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 12.51(s,1H),9.70(s,1H),8.41(d,J=7.2Hz,1H),8.01(d,J=1.0Hz,1H),7.25-7.19(m,2H),7.15(d,J=8.0Hz,1H),7.08(d,J=1.9Hz,1H),4.79(s,1H),4.59-4.56(m,2H),4.27-4.08(m,2H),3.63-3.37(m,6H),3.18-3.13(m,2H),2.64(s,3H),2.25(s,3H),2.24(s,3H),2.08-2.01(m,2H),1.91-1.88(m,2H),1.31(s,3H),1.24(s,3H),0.98-0.90(m,2H),0.64-0.45(m,2H)。
實例659：(*S)-3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-7'-(((S)-1-(哌啶-1-基)丙-2-基)胺基)螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-1071-1555
(R/S)-3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-7'-(((S)-1-(哌啶-1-基)丙-2-基)胺基)螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)丙酸異構物之混合物(實例618)係藉由掌性SFC分離(IC，動相：55% CO2、45% EtOH含有0.3% iPrNH2)，以提供二種非鏡像異構物。第一洗提異構物(131mg)係指定為(*S)：MS(ESI)：C41H53N7O5S之計算質量為755.4；m/z測得為756.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.66-7.62(m,1H),7.57-7.52(m,2H),7.17-7.11(m,1H),7.08-7.03(m,1H),7.01-6.97(m,1H),6.39(d,J=7.5Hz,1H), 4.79(s,1H),4.23-3.91(m,4H),2.62(s,3H),2.47-2.30(m,6H),2.29-2.21(m,4H),2.11-2.04(m,3H),1.52-1.42(m,4H),1.42-1.34(m,2H),1.28-1.11(m,11H),1.08-1.01(m,3H),0.97-0.81(m,2H),0.48-0.40(m,1H),0.35-0.27(m,1H)。
實例660：(*R)-3-(1-環丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-7'-(((S)-1-(哌啶-1-基)丙-2-基)胺基)螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-1072-1556
來自實例659所述之掌性分離之第二洗提異構物(153mg)係指定為(*R)：MS(ESI)：C41H53N7O5S之計算質量為755.4；m/z測得為756.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.63-7.59(m,1H),7.57-7.51(m,2H),7.18-7.14(m,1H),7.09-7.04(m,1H),7.00-6.96(m,1H),6.41-6.37(m,1H),4.80(s,1H),4.22-3.91(m,4H),2.64(s,3H),2.45-2.28(m,6H),2.27-2.21(m,4H),2.10-1.99(m,3H),1.50-1.34(m,6H),1.24-1.10(m,14H),0.90-0.85(m,2H),0.43-0.27(m,2H)。
實例661：(*S)-3-(3-((7’-(2-(4-氟哌啶-1-基)乙氧基)-8’-甲基-1’,1’-二氧橋螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-1073-1557
步驟A：(*S)-苄基3-(3-((7'-(2-(4-氟哌啶-1-基)乙氧基)-8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯。將7'-(2-(4-氟哌啶-1-基)乙氧基)-8'-甲基-2',3'-二氫螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1',1'-二氧化物(430mg，1.12mmol，中間物202)添加至(*S)-苄基3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(中間物203，620mg，1.17mmol)、K2CO3(618mg,4.47mmol)、及CH3CN(20mL)之溶液。將所得混合物在90℃下攪拌16小時，然後在減壓下濃縮至乾。將殘餘物用水(10mL)稀釋，並用乙酸乙酯(3X)萃取混合物。這些萃取導致數種流份，將其合併、用無水Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由快速層析法純化(洗提液：石油醚/乙酸乙酯；10：1至0：1，梯度)，以提供標題化合物(700mg,68%)。MS(ESI)：C45H50F4N6O6S之計算質量為878.3，m/z測得為879.5[M+H]+。
步驟B：(*S)-3-(3-((7’-(2-(4-氟哌啶-1-基)乙氧基)-8’-甲基-1’,1’-二氧橋螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。將LiOH˙H2O(335mg,7.98mmol)添加至(*S)-苄基3-(3-((7'-(2-(4-氟哌啶-1-基)乙氧基)-8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(700mg,0.796mmol)、1,4-二
Figure 108129422-A0202-12-1073-1360
烷(10mL)、及H2O(10 mL)之溶液。將所得混合物在75℃下加熱攪拌12小時，然後冷卻至室溫，並在減壓下濃縮至乾。將殘餘物用H2O(5mL)稀釋，將pH調整至6至7(以aq.HCl(1M))，並用乙酸乙酯(2X)萃取。這些萃取導致數種流份，將其合併、用無水Na2SO4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮至乾。殘餘物係藉由逆相製備型HPLC純化(洗提液：CH3CN/H2O含有0.225% HCOOH；28%至58%(v/v)，梯度)，以提供呈白色固體之標題化合物(321mg,50%)。MS(ESI)：C38H44F4N6O6S之計算質量為788.3，m/z測得為789.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.39(d,J=7.1Hz,1H),7.94(s,1H),7.31-7.18(m,2H),7.15-7.05(m,2H),4.83-4.02(m,6H),2.77-2.56(m,9H),2.46-2.31(m,2H),2.24(s,3H),2.16(s,3H),1.97-1.60(m,4H),1.28(s,3H),1.22(s,3H),1.00-0.86(m,2H),0.59-0.35(m,2H)。
實例662：(*S)-3-(3-((7’-(2-(4-氟哌啶-1-基)乙氧基)-8’-甲基-1’,1’-二氧橋螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-1074-1558
標題化合物(350mg,62%)係使用實例661所述之類似條件製備，其中步驟A使用(*R)-苄基3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯(中間物204)而非(*S)-苄基3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯。MS(ESI)：C38H44F4N6O6S之計算質量為788.3，m/z測得為 789.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.39(d,J=7.1Hz,1H),7.94(s,1H),7.28-7.04(m,4H),4.85-4.56(m,2H),4.45-4.30(m,2H),4.24-4.00(m,2H),3.22-2.92(m,1H),2.72-2.58(m,8H),2.45-2.31(m,2H),2.24(s,3H),2.16(s,3H),1.88-1.67(m,4H),1.28(s,3H),1.21(s,3H),0.99-0.84(m,2H),0.60-0.39(m,2H)。
實例663：(*S)-3-(3-環丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-7'-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-1075-1559
步驟A：苄基(*S)-3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-環丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基丙酸酯。將SOCl2(0.3mL,4mmol)添加至由苄基(*S)-3-(3-環丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸酯(中間物199，400mg，0.827mmol)及二氯甲烷(10mL)所組成之溶液。將所得混合物在室溫下攪拌1小時，接著在減壓下濃縮至乾，以提供標題化合物(415mg)，其不經進一步純化即用於下一步驟。MS(ESI)：C30H32ClN3O2之計算質量為502.05；m/z測得為502.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.99(s,1H),7.42(s,1H),7.11-7.04(m,6H),7.00(s,1H),6.94(d,J=7.8Hz,1H),5.23(d,J=11.8Hz,1H),4.79(d,J=11.8Hz,1H),4.64(s,1H),4.48(s,2H),2.72(s,3H),2.35(s,3H),2.13(br s,1H),1.44(s,3H),1.41-1.38(m,1H),1.36(s,3H),1.34-1.18(m,3H)。
步驟B：苄基(*S)-3-(3-環丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-7'-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)丙酸酯。將苄基(*S)-3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-環丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基丙酸酯(415mg,0.827mmol)、8'-甲基-7'-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)-2',3'-二氫螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1',1'-二氧化物(中間物137，321mg，0.908mmol)、K2CO3(343mg,2.48mmol)、及乙腈(20mL)合併，並將所得混合物在80℃下攪拌16小時。在此時間後，將懸浮液過濾，並將濾餅用乙腈(5×3mL)洗滌。將濾液在減壓下濃縮至乾，以提供標題化合物(677mg)，其不經進一步純化即用於下一步驟。MS(ESI)：C46H54N6O6S之計算質量為819.02；m/z測得為819.5[M+H]+。
步驟C：(*S)-3-(3-環丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-7'-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)丙酸。將苄基(*S)-3-(3-環丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-7'-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)丙酸酯(677mg,0.827mmol)、MeOH(20mL)、及濕Pd/C(100mg,10wt.%)添加合併，並將所得混合物在H2(15psi)下在室溫下攪拌3小時。在此時間後，將懸浮液過濾，並將濾餅用MeOH(5mL×3)洗滌。將濾液在減壓下濃縮至乾、與另一批次之相同化合物合併、並藉由製備型酸性HPLC純化(Xtimate C18，150mm×25mm×5μm管柱，洗提液：25至55% CH3CN及H2O含有0.225% HCOOH)，以提供呈白色固體之標題化合物(343.6mg)。MS(ESI)：C39H48N6O6S之計算質量為728.90；m/z測得為729.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.24(d,J=7.3Hz,1H),7.92(s,1H),7.15(d,J=7.7Hz,1H),7.08(d,J=7.7Hz,2H),6.91(d,J=7.3Hz,1H),4.65(s,1H),4.36(t,J=5.6Hz,2H),4.19-4.14(m,1H),4.11-4.06(m,1H),3.55-3.53(m,4H),2.85(t,J=5.5Hz,2H),2.60(s,3H),2.32-2.28(m,1H),2.20(s,3H),2.14(s,3H),1.75-1.61(m,4H),1.23(s,3H),1.17(s,3H),1.08-1.01(m,2H),1.01-0.86(m,4H),0.63-0.37(m,4H)。
實例664：(*R)-3-(3-環丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-7'-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-1077-1560
標題化合物(326.1mg)係使用實例663所述之類似條件製備，其中使用苄基(*R)-3-(3-環丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸酯(中間物200)而非苄基(*S)-3-(3-環丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸酯，且最終化合物係藉由製備型酸性HPLC純化(Boston Green ODS 150mm×30mm×5μm管柱，洗提液：25至55% CH3CN及H2O含有0.225% HCOOH)。MS(ESI)：C39H48N6O6S之計算質量為728.90；m/z測得為729.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.27(d,J=7.3Hz,1H),7.95(d,J=0.7Hz,1H),7.18(d,J=7.9Hz,1H),7.11(d,J=7.7Hz,2H),6.95(d,J=7.5Hz,1H),4.68(s,1H),4.39(t,J=5.5Hz,2H),4.22-4.18(m,1H),4.12(d,J=14.8Hz,1H),3.57-3.55(m,4H),2.87(t,J=5.6Hz,2H),2.62(s,3H),2.33-2.29(m,1H),2.28-2.20(m,3H),2.17(s,3H),1.70(s,4H),1.27(s,3H),1.21(s,3H),1.08(d,J=2.6Hz,2H),1.03-0.91(m,4H),0.67-0.44(m,4H)。
實例665：(*R)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-4-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸。
Figure 108129422-A0202-12-1078-1561
標題化合物係如方案1所述製備。MS(ESI)：C31H36N6O5S之計算質量為604.2；m/z測得為605.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 12.69(s,1H),8.32(s,1H),8.31-8.29(m,1H),8.01-7.99(m,1H),7.59-7.53(m,2H),7.03(s,1H),5.00(s,1H),4.66(q,J=7.1Hz,2H),4.23-4.10(m,2H),3.76-3.58(m,1H),3.52-3.40(m,1H),2.82(s,3H),2.33(s,3H),2.17(s,3H),1.47(t,J=7.3Hz,3H),1.29(s,3H),1.20(s,3H),0.95-0.81(m,2H),0.67-0.51(m,2H)。
生物檢定.
結合效力係使用ThermoFluor®檢定評估，且在HEK細胞中基於細胞之活性係使用ARE檢定評估。
ARE檢定利用螢光素酶報導子細胞系，其中信號與ARE之NrF2活化成正比。細胞系可購自Promega，且藉由用在最小啟動子上游含有ARE反應元件之載體(pGL4.11)穩定轉染HEK293細胞來製備。啟動子驅動luc2螢火蟲螢光素酶基因的表現。在化合物中斷KEAP1-Nrf2結合時，Nrf2轉位至核中且在其中與ARE結合並活化螢光素酶轉錄。
此ARE檢定中使用的材料如下：Glo-Response ARE-luc2P HEK293細胞系及One-Glo螢光素酶檢定系統係購自Promega(Madison,WI)。Dulbecco氏改良Eagle介質((DMEM)，低葡萄糖、GlutaMAX、丙酮酸)、胎牛血清(認證，熱去活化)、潮黴素B、Dulbecco氏磷酸鹽緩衝鹽水係購自Life Technologies(Grand Island,NY)。青黴素、鏈黴素溶液(100x)及0.05%胰蛋白酶-EDTA係購自Corning(Manassas,VA)。DMSO係購自EMD Millipore。
ARE檢定規程如下：藉由每週分瓶二次，將細胞維持在生長介質(DMEM+10% FBS，200μg/mL潮黴素B，p-s)中，介於20至90%長滿之間。在檢定之前一天，將細胞用胰蛋白酶處理、計數以判定存活細胞計數、且以250,000個細胞/mL再懸浮於檢定介質(DMEM+10% FBS,p-s)中。將每孔五千個細胞接種在含有100% DMSO之384孔、PDL塗佈、固體白色組織培養板(Greiner 781201-906)中。100% DMSO用來作為低對照。每板上包括對照化合物的11點劑量系列。使用Echo聲學分注器(Labscyte San Jose,CA)，將化合物點樣至中間物板(Greiner # 781280 V底384孔板)。點大小為240nL。
在檢定日，將每孔60mL的檢定介質添加至預點樣板，使用Combi(Thermo Waltham,MA)製備2X化合物原液。將化合物及介質在Janus上混合，並將20mL之2x化合物原液添加至已經含有20mL來自細胞接種之檢定介質的細胞板。化合物之最高劑量(最終)一般係20或2mM且最終DMSO濃度係0.2%。將板放回組織培養培育箱24小時。
隔天，根據One-Glo螢光素酶試劑製造商規程，測量螢光素酶活性。將板自培育箱移出且允許回溫至室溫30min。使用Combi，每孔添加四十微升的One-Glo試劑(回溫至室溫)。將板在迴轉式振盪器上混合3min。發光係在BMG Pherastar多板讀取儀(Cary,NC)上使用發光規程(1sec間隔)讀取。
在Genedata Screener中使用4PL非線性回歸模型分析劑量反應數據。數據分析使用原始發光計數以及標準化值。
在ARE檢定中測試之化合物的結果係以所獲得結果之平均呈現於表4。
ThermoFluor®係基於螢光之檢定(Tf)，其藉由測量配體對蛋白質熱穩定性之效應來估計配體結合親和性(Pantoliano,M.W.,et al.,J.Biomol.Screen 2010,6,429-40.)。這種方法適用於各式各樣的系統，並且透過定量平衡結合常數(K D )而精密地詮釋理論。
ThermoFluor®實驗隨著溫度的穩定上升來監測蛋白質的穩定性，其中平衡結合配體使得解摺疊轉變的中點(T m )在較高的溫度下發生。這種熔點的位移係以△T m 表示，其與配體的濃度和親和力成比例關係。化合物的效 力可以單一化合物濃度下之△T m 值或自濃度反應曲線估計之K D 值的等級順序來比較。
KEAP1 KELCH ThermoFluor®檢定建構體之細節如下：該檢定使用人KEAP 1(321至624aa)之Kelch結構域。蛋白質係表現於大腸桿菌(E.coli)中，具有在接受使用之前被切割之6His標籤。
使用Janssen Research and Discovery,L.L.C.透過收購3-Dimensional Pharmaceuticals,Inc.所擁有之儀器進行ThermoFluor®實驗。使用1,8-ANS(Invitrogen)作為螢光染料。將蛋白質(KEAP Kelch)及化合物溶液分注到黑色384孔的聚丙烯PCR微孔盤(Abgene)並以矽油(1μL,Fluka，型號DC 200)覆蓋以防止蒸發。
參考孔含有KEAP Kelch不含化合物，且檢定條件如下：1.1μM(0.037mg/mL)KEAP Kelch、80μM 1,8-ANS、25mM PIPES pH 7.0、100mM NaCl、0.002% Tween-20。
結合親和性係如前述估計(Matulis,D.et al.,Biochemistry 2005,44,5258-66)，使用以下列出之蛋白質解摺疊熱力學參數。
△H(Tm)=50kcal/mol
△Cp(Tm)=4kcal/mol
參考KEAP Kelch T m ：49.5 +/- 0.4 ThermoFluor檢定數據係以所獲得結果之平均呈現於表4。
Figure 108129422-A0202-12-1080-1562
Figure 108129422-A0202-12-1081-1563
Figure 108129422-A0202-12-1082-1564
Figure 108129422-A0202-12-1083-1565
Figure 108129422-A0202-12-1084-1566
Figure 108129422-A0202-12-1085-1567
Figure 108129422-A0202-12-1086-1568
Figure 108129422-A0202-12-1087-1569
Figure 108129422-A0202-12-1088-1570
Figure 108129422-A0202-12-1089-1571
Figure 108129422-A0202-12-1090-1572
Figure 108129422-A0202-11-0001-2421

Claims (18)

  1. 一種式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽，
    Figure 108129422-A0305-02-1092-1
     其中X係CH或N；Q係CH或N；M係CH或N；其中當X係N時，Q及M各係CH；當Q係N時，X及M各係CH；且當M係N時，X及Q各係CH；R15係CH3或Cl；R13係H、F、或C1-C4烷基；R14係H、F、或C1-C4烷基； HetA係
    Figure 108129422-A0305-02-1092-3
    ，其中R3係H或C1-C4烷基；R4係選自由C1-C4烷基、C1-C4全鹵烷基、及C3-C4環烷基所組成之群組；R7係H或C1-C4烷基；HetB係選自由下列所組成之群組：
    Figure 108129422-A0305-02-1093-4
     其中Z係選自由O、CH2、NH、及N(CH3)所組成之群組；T係CH或N；Y係CH或N；W係CH或N；V係O或N(CH3)；R16係H或F；R17係H或F；n係0、1、或2；R18係選自由H、-CN、鹵基、C(O)NH2、C1-C4烷基、及C1-C4全鹵烷基所組成之群組；R19係選自由下列所組成之群組：H；CN；鹵基；C(O)NH2；N(R38)C1-C6烷基；C1-C4烷基；C1-C4全鹵烷基；
    Figure 108129422-A0305-02-1093-5
    ；
    Figure 108129422-A0305-02-1093-6
    ；
    Figure 108129422-A0305-02-1093-7
    ；
    Figure 108129422-A0305-02-1093-8
    ；OC1-C6烷基；經一或二個取代基取代的OC1-C6烷基，該一或二個取代基係選自由- OH、-OCH3、-O(CH2)3OH、-N(R36)R37、C1-C4烷基、
    Figure 108129422-A0305-02-1093-9
    、
    Figure 108129422-A0305-02-1093-10
    、
    Figure 108129422-A0305-02-1093-11
    、
    Figure 108129422-A0305-02-1093-12
    、
    Figure 108129422-A0305-02-1093-13
    、
    Figure 108129422-A0305-02-1093-14
    、及
    Figure 108129422-A0305-02-1093-15
    所組成之群組； 經一或二個取代基取代的-N(R38)C1-C6烷基，該一或二個取代基係選 自由OH、-OCH3、-N(R36)R37、C1-C4烷基、
    Figure 108129422-A0305-02-1094-16
    、
    Figure 108129422-A0305-02-1094-17
    、
    Figure 108129422-A0305-02-1094-18
    、
    Figure 108129422-A0305-02-1094-19
    、
    Figure 108129422-A0305-02-1094-20
    、
    Figure 108129422-A0305-02-1094-21
    、及
    Figure 108129422-A0305-02-1094-22
    所組成之群組；及經取代基單取代的C1-C4烷基，該取代基係選自由-C(O)NHCH2CH2OH、-C(O)NHCH2CH2OCH2CH2NH2、C(O)NH2、及OH所組成之群組；R20係H或C1-C4烷基；R21係選自由H、-CN、鹵基、C1-C4烷基、及C1-C4全鹵烷基所組成之群組；R22及R23與其等所附接之碳一起形成(a)部份
    Figure 108129422-A0305-02-1094-23
    ，其中R係選自由CH2、NR38、及O所組成之群組，m係0或1，且p係0或1；或 (b)部份
    Figure 108129422-A0305-02-1094-24
    ；R22’係選自由H、C1-C4烷基、及C3-C4環烷基所組成之群組，且R23’係選自由H、C1-C4烷基、及C3-C4環烷基所組成之群組；R24係選自由下列所組成之群組：H；CN；鹵基；C(O)NH2；C(O)(NH)C3-C4環烷基；N(R38)C1-C6烷基；C1-C4烷基；C1-C4全鹵烷基；
    Figure 108129422-A0305-02-1094-25
    ；
    Figure 108129422-A0305-02-1094-26
    ；
    Figure 108129422-A0305-02-1094-27
    ；
    Figure 108129422-A0305-02-1094-28
    ；OC1-C6烷基；經一或二個取代基取代的OC1-C6烷基，該一或二個取代基係選自由下列所組成之群組：-OH、-OCH3、-O(CH2)3OH、-N(R36)R37、C1-C4 烷基；
    Figure 108129422-A0305-02-1095-29
    、
    Figure 108129422-A0305-02-1095-30
    、
    Figure 108129422-A0305-02-1095-31
    、
    Figure 108129422-A0305-02-1095-32
    、
    Figure 108129422-A0305-02-1095-33
    、
    Figure 108129422-A0305-02-1095-34
    、及
    Figure 108129422-A0305-02-1095-35
    ；經一或二個取代基取代的-N(R38)C1-C6烷基，該一或二個取代基係選自由OH、-OCH3、-N(R36)R37、C1-C4烷基、
    Figure 108129422-A0305-02-1095-36
    、
    Figure 108129422-A0305-02-1095-37
    、
    Figure 108129422-A0305-02-1095-38
    、
    Figure 108129422-A0305-02-1095-39
    、
    Figure 108129422-A0305-02-1095-40
    、
    Figure 108129422-A0305-02-1095-41
    、及
    Figure 108129422-A0305-02-1095-42
    所組成之群組；及經取代基單取代的C1-C4烷基，該取代基係選自由-C(O)NHCH2CH2OH、-C(O)NHCH2CH2OCH2CH2NH2、C(O)NH2、及OH所組成之群組；R25係選自由下列所組成之群組：H；CN；鹵基；C(O)NH2；N(R38)C1-C6烷基；C1-C4烷基；C1-C4全鹵烷基；
    Figure 108129422-A0305-02-1095-43
    ；
    Figure 108129422-A0305-02-1095-44
    ；
    Figure 108129422-A0305-02-1095-45
    ；
    Figure 108129422-A0305-02-1095-46
    ；OC1-C6烷基；經一或二個取代基取代的OC1-C6烷基，該一或二個取代基係選自由- OH、-OCH3、-O(CH2)3OH、-N(R36)R37、C1-C4烷基、
    Figure 108129422-A0305-02-1095-47
    、
    Figure 108129422-A0305-02-1095-48
    、
    Figure 108129422-A0305-02-1095-49
    、
    Figure 108129422-A0305-02-1095-50
    、
    Figure 108129422-A0305-02-1095-51
    、
    Figure 108129422-A0305-02-1095-52
    、及
    Figure 108129422-A0305-02-1095-53
    所組成之群組；經一或二個取代基取代的-N(R38)C1-C6烷基，該一或二個取代基係選 自由OH、-OCH3、-N(R36)R37、C1-C4烷基、
    Figure 108129422-A0305-02-1095-54
    、
    Figure 108129422-A0305-02-1095-55
    、
    Figure 108129422-A0305-02-1096-56
    、
    Figure 108129422-A0305-02-1096-57
    、
    Figure 108129422-A0305-02-1096-58
    、
    Figure 108129422-A0305-02-1096-59
    、及
    Figure 108129422-A0305-02-1096-60
    所組成之群組；及經取代基單取代的C1-C4烷基，該取代基係選自由-C(O)NHCH2CH2OH、-C(O)NHCH2CH2OCH2CH2NH2、C(O)NH2、及OH所組成之群組；R26係選自由H、-CN、鹵基、C1-C4烷基、及C1-C4全鹵烷基所組成之群組；R27係H或C1-C4烷基；R36及R37係獨立地選自由H及C1-C4烷基所組成之群組；R38係H或C1-C4烷基。
  2. 如請求項1所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中a)R4係C1-C4烷基或C1-C4全鹵烷基；或b)R4係C1-C4全鹵烷基；或c)R4係C1-C2全鹵烷基；或d)或R4係CF3；或e)R4係C1-C4全鹵烷基，R3係C1-C4烷基，且R7係H；或f)R4係C1-C2全鹵烷基，R3係C1-C4烷基，且R7係H；或g)R4係C1-C2全鹵烷基，R3係C1-C2烷基，且R7係H；或h)R4係C1-C2全鹵烷基，R3係CH3，且R7係H；或i)R4係CF3，R3係CH3，且R7係H。
  3. 如請求項1所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中a)X係N；或b)X係CH；或c)R15係CH3；或d)R15係Cl；或e)R13係CH3；或f)R13係CH3且R14係H；或g)R13係CH3且R14係CH3；或h)R13係H且R14係H。
  4. 如請求項1所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中a)R4係CF3，R3係CH3，R7係H，且X係N；或b)R4係CF3，R3係CH3，R7係H，X係N，且R15係CH3；或c)R4係CF3，R3係CH3，R7係H，X係N，R15係CH3，R13係H，且R14係H；或d)R4係CF3，R3係CH3，R7係H，X係N，R15係CH3，R13係CH3，且R14係CH3；或e)R4係CF3，R3係CH3，R7係H，且X係CH；或f)R4係CF3，R3係CH3，R7係H，X係CH，且R15係Cl。
  5. 如請求項1所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中HetB係a)選自由下列所組成之群組：
    Figure 108129422-A0305-02-1097-61
    、
    Figure 108129422-A0305-02-1097-62
    、及
    Figure 108129422-A0305-02-1097-63
    ；或b)選自由下列所組成之群組：
    Figure 108129422-A0305-02-1097-64
    及
    Figure 108129422-A0305-02-1097-65
    ；或c)
    Figure 108129422-A0305-02-1097-66
    ；或d)
    Figure 108129422-A0305-02-1098-67
    ；或e)
    Figure 108129422-A0305-02-1098-68
    ；或f)
    Figure 108129422-A0305-02-1098-69
    ；或g)
    Figure 108129422-A0305-02-1098-70
    ，R22及R23與其等所附接之碳一起形成部份
    Figure 108129422-A0305-02-1098-71
    ，其中R係CH2或O，m係0或1，且p係0或1；或h)
    Figure 108129422-A0305-02-1098-72
    ，R22及R23與其等所附接之碳一起形成部份
    Figure 108129422-A0305-02-1098-73
    ，其中R係O，m係0或1，且p係0或1；或i)
    Figure 108129422-A0305-02-1099-74
    ，R22及R23與其等所附接之碳一起形成部份
    Figure 108129422-A0305-02-1099-75
    ，其中R係O，m係1，且p係1；或j)
    Figure 108129422-A0305-02-1099-76
    ，R22及R23與其等所附接之碳一起形成部份
    Figure 108129422-A0305-02-1099-77
    ，其中R係O，m係1，p係1，R13係C1-C4烷基，且R14係C1-C4烷基；或k)
    Figure 108129422-A0305-02-1099-78
    ，R22及R23與其等所附接之碳一起形成部份
    Figure 108129422-A0305-02-1099-79
    ，其中R係O，m係1，p係1，R13係CH3，且R14係CH3。
  6. 如請求項1所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中a)HetB係
    Figure 108129422-A0305-02-1099-80
    ，R4係CF3，R3係CH3，R7係H，X係CH，R15係CH3，R22及R23與其等所附接之碳一起形成部份
    Figure 108129422-A0305-02-1099-81
    ，其中R係O，m係1，p係1，R13係CH3，且R14係CH3；或 b)HetB係
    Figure 108129422-A0305-02-1100-82
    ，R4係CHF2，R3係CH3，R7係H，X係CH，Q係CH，M係CH，W係N，R24係H，R21係CH3，R15係CH3，R13係CH3，R14係CH3，且R22及R23與其等所附接之碳一起形成部份
    Figure 108129422-A0305-02-1100-83
    ；或c)HetB係
    Figure 108129422-A0305-02-1100-84
    ，R4係CF3，R3係CH3，R7係H，X係CH，R15係CH3，R22及R23與其等所附接之碳一起形成部份
    Figure 108129422-A0305-02-1100-85
    ，其中R係O，m係1，p係1，R13係CH3，R14係CH3，且R24係OC2-C4烷基或OC2-C4烷基經
    Figure 108129422-A0305-02-1100-87
    取代；或d)HetB係
    Figure 108129422-A0305-02-1100-88
    ，R4係環丙基，R3係CH3，R7係H，X係CH，Q係CH，M係CH，R15係CH3，R22及R23與其等所附接之碳一起形成部份
    Figure 108129422-A0305-02-1100-89
    ，其中R係O，m係1，p係1，R13係CH3，且R14係CH3；或e)R18係經-OH、-N(R36)R37、及
    Figure 108129422-A0305-02-1100-90
    中之一取代的OC1-C4烷基；或f)R18係經OH及CH3中之一取代的NHC1-C4烷基；或g)R18係經C(O)NHCH2CH2OH及OH中之一取代的C1-C4烷基；或 h)R24係經-OH、-N(R36)R37、及
    Figure 108129422-A0305-02-1100-91
    中之一取代的OC1-C4烷基；或i)R24係經OH及CH3中之一取代的NHC1-C4烷基；或j)R24係經C(O)NHCH2CH2OH及OH中之一取代的C1-C4烷基；或 k)R25係經-OH、-N(R36)R37、及
    Figure 108129422-A0305-02-1101-92
    中之一取代的OC1-C4烷基；或l)R25係經OH及CH3中之一取代的NHC1-C4烷基；或m)R25係經C(O)NHCH2CH2OH及OH中之一取代的C1-C4烷基。
  7. 一種化合物、其醫藥上可接受之鹽、或其組合，其中該化合物係選自由下列所組成之群組：(*S)-3-(3-((1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*R)-3-(3-((1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(3-(((*R)-3-氰基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(3-(((*S)-3-氰基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*R)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(3-((1,1-二氧橋螺[苯并[b][1,4,5]氧雜噻氮呯-4,3'-氧呾]-2(3H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸； (*S)-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；3-(3-((3-氰基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*R)-3-(3-(((*S)-3-氰基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*R)-3-(3-(((*R)-3-氰基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(3-(((*S)-3-氰基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(3-(((*R)-3-氰基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；3-(6-((3-氰基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(6-(((*S)-3-氰基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(6-(((*R)-3-氰基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*R)-3-(6-(((*R)-3-氰基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸； (*R)-3-(6-(((*S)-3-氰基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(6-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*R)-3-(6-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(R/S)-3-(3-環丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸；(*S)-3-(3-環丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸；(*R)-3-(3-環丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸；2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((7’-(2-嗎啉基乙氧基)-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((7’-(2-嗎啉基乙氧基)-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*R)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((7’-(2-嗎啉基乙氧基)-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；3-(3-((7’-(3-羥基丙氧基)-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基-2,2’-二甲基-3-(8-甲基-3-三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸； (*S)3-(3-((7’-(3-羥基丙氧基)-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基-2,2’-二甲基-3-(8-甲基-3-三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*R)3-(3-((7’-(3-羥基丙氧基)-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基-2,2’-二甲基-3-(8-甲基-3-三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(R/S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸；(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸；(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸；(R/S)-3-(4-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(4-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*R)-3-(4-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*R)-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；3-(4-氯-3-(((*S)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2’,3’-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸； (*S)-3-(4-氯-3-(((*S)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2’,3’-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*R)-3-(4-氯-3-(((*S)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2’,3’-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；3-(4-氯-3-((1’,1’-二氧橋螺[氧呾-3,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*R)-3-(4-氯-3-((1’,1’-二氧橋螺[氧呾-3,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(4-氯-3-((1’,1’-二氧橋螺[氧呾-3,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；3-(4-氯-3-(((*S)-3-甲基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2’,3’-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*R)-3-(4-氯-3-(((*S)-3-甲基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2’,3’-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(4-氯-3-(((*S)-3-甲基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2’,3’-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；3-(4-氯-3-(((*S)-3-氟-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2’,3’-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*R)-3-(4-氯-3-(((*S)-3-氟-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2’,3’-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸； (*S)-3-(4-氯-3-(((*S)-3-氟-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2’,3’-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；3-(4-氯-3-((1’,1’-二氧橋螺[苯并[b]]氧雜噻氮呯-4,3’-氧呾]-2(3H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*R)-3-(4-氯-3-((1’,1’-二氧橋螺[苯并[b]]氧雜噻氮呯-4,3’-氧呾]-2(3H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(4-氯-3-((1’,1’-二氧橋螺[苯并[b]]氧雜噻氮呯-4,3’-氧呾]-2(3H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(3-((8-氟-1,1-二氧橋螺[苯并[b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-4,1’-環丙]-2(3H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(3-((8-氟-1,1-二氧橋螺[苯并[b][1,4,5]氧雜噻氮呯-4,3’-氧呾]-2(3H)-基)甲基]-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(3-((7’-氯-1’,1’-二氧橋螺(環丙烷-1.4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(3-((7’-((2-羥乙基)胺基-1’,1’-二氧橋螺[環丙烷-1.4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(3-((7’-((2-羥丙基)胺基-1’,1’-二氧橋螺[環丙烷-1.4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(3-((7’-羥基-1’,1’-二氧橋螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3,-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；3-(4-氰基-3-((8’-甲基-1’,1’-二氧橋螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸； (*S)-3-(4-氰基-3-((8’-甲基-1’,1’-二氧橋螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*R)-3-(4-氰基-3-((8’-甲基-1’,1’-二氧橋螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(3-((7’-((3-甲氧基丙基)胺基)-1’,1’-二氧橋螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(-3-((7’-((3-羥丙基)(甲基)胺基)-1’,1’-二氧橋螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4[三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(-3-((7’-((3-甲氧基丙氧基)-1’,1’-二氧橋螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4[三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(-3-((7’-((3-羥乙基)(甲基)胺基)-1’,1’-二氧橋螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4[三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(4-甲基-((7’-((2-嗎啉基乙基)胺基)-1’,1’-二氧橋螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4[三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(3-((1’,1’-二氧橋-7’-((2-(哌啶-1-基)乙基)胺基)螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4[三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(3-((7’-(丁基胺基)-1’,1’-二氧橋螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4[三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；3-(3-((7’-((3-羥丙基)胺基)-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4[三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸； (*S)-3-(3-((7’-((3-羥丙基)胺基)-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4[三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*R)-3-(3-((7’-((3-羥丙基)胺基)-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4[三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；3-(3-((7’-(((R)-4-羥丁-2-基)胺基)-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4[三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；3-(3-((7’-(((S)-4-羥丁-2-基)胺基)-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4[三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(3-((7’-(((R)-4-羥丁-2-基)胺基)-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4[三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*R)-3-(3-((7’-(((R)-4-羥丁-2-基)胺基)-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4[三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(3-((7’-(((S)-4-羥丁-2-基)胺基)-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4[三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*R)-3-(3-((7’-(((S)-4-羥丁-2-基)胺基)-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4[三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(3-((7’-(((S)-4-羥丁-2-基)胺基)-8’-甲基-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4[三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(3-((7’-(((R)-3-羥基-3-甲基丁-2-基)胺基)-8’-甲基-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸； (*R)-3-(3-((7’-(((1s,3S)-3-羥環丁基)胺基)-8’-甲基-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8’-甲基-1’,1’-二氧橋3-(3-((7’-(((*S)-4-羥丁-2-基)胺基)-8’-甲基-1’,1’-二氧橋-7’-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8’-甲基-1’,1’-二氧橋-3-(3-((7’-(((*S)-4-羥丁-2-基)胺基)-8’-甲基-1’,1’-二氧橋-7’-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*R)-3-(3-((7’-(3-((2-羥乙基)胺基)-3-側氧基丙基)-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；3-(3-(((*S)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2’,3’-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(3*R)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2’,3’-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(3*S)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2’,3’-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；3-(5,8-二甲基-3)-(三氟甲基)-[1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2’,3’-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基丙酸；(3*R)-3-(5,8-二甲基-3)-(三氟甲基)-[1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2’,3’-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基丙酸； (3*S)-3-(5,8-二甲基-3)-(三氟甲基)-[1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2’,3’-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基丙酸；(R/S)-3-(3-((4,4-二甲基-1,1-二氧橋-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(R/S)-3-(3-((4,4-二甲基-1,1-二氧橋-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(R/S)-3-(3-(((R)-4-乙基-1,1-二氧橋-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(3-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*R)-3-(3-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(3-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫苯并[f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*R)-3-(3-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫苯并[f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(R/S)-3-(3-環丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；(*S)-3-(3-環丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；(*R)-3-(3-環丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸； (R/S)-3-(4-甲基-3-(((*S)-9-甲基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-吡
    Figure 108129422-A0305-02-1111-156
    并[2,1-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(4-甲基-3-(((S)-9-甲基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-吡
    Figure 108129422-A0305-02-1111-157
    并[2,1-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*R)-3-(4-甲基-3-(((*S)-9-甲基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-吡
    Figure 108129422-A0305-02-1111-158
    并[2,1-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(R/S)-3-(4-甲基-3-(((*R)-9-甲基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-吡
    Figure 108129422-A0305-02-1111-159
    并[2,1-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(4-甲基-3-(((*R)-9-甲基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-吡
    Figure 108129422-A0305-02-1111-160
    并[2,1-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*R)-3-(4-甲基-3-(((*R)-9-甲基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-吡
    Figure 108129422-A0305-02-1111-161
    并[2,1-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(R/S)-3-(4-甲基-3-((5'-甲基-1',1'-二氧橋-5'H-螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(4-甲基-3-((5'-甲基-1',1'-二氧橋-5'H-螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(*三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*R)-3-(4-甲基-3-((5'-甲基-1',1'-二氧橋-5'H-螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(4-甲基-3-(((*S)-7a-甲基-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸； (*R)-3-(4-甲基-3-(((*S)-7a-甲基-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(R/S)-3-(3-(((R)-4-乙基-1,1-二氧橋-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(3-(((R)-4-乙基-1,1-二氧橋-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*R)-3-(3-(((R)-4-乙基-1,1-二氧橋-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(3*S)-3-(3-((3-氯-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(3-(((*S)-3-氯-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(3-(((*R)-3-氯-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(3-(((*R)-4-乙基-8-甲基-1,1-二氧橋-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(3-((8'-氯-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(3-(((*S)-3-氰基-5,5-二氧橋-7a,8,10,11-四氫-[1,4]
    Figure 108129422-A0305-02-1112-162
    并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸； (*S)-3-(3-(((*S)-3-氯-5,5-二氧橋-7a,8,10,11-四氫-[1,4]
    Figure 108129422-A0305-02-1113-163
    并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧橋-3-(三氟甲基)-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧橋-3-(三氟甲基)-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(3-((8'-氰基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(3-((8'-胺甲醯基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(3-(((*S)-2-氰基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(3-(((*S)-2-胺甲醯基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(3-(((*R)-2-氰基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(3-(((*R)-2-胺甲醯基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(3-(((S)-3-氰基-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸； (*S)-3-(3-(((R)-3-氰基-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(3-環丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((8'-氟-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；3-(3-(((S)-5,5--二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(3-(((S)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*R)-3-(3-(((S)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；3-(3-(((R)-4-乙基-1,1-二氧橋-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(3-(((R)-4-乙基-1,1-二氧橋-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*R)-3-(3-(((R)-4-乙基-1,1-二氧橋-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；3-(3-((1',1'-二氧橋螺[氧呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸； (*S)-3-(3-((1',1'-二氧橋螺[氧呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*R)-3-(3-((1',1'-二氧橋螺[氧呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧橋-7a,8,10,11-四氫-[1,4]
    Figure 108129422-A0305-02-1115-164
    并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*R)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧橋-7a,8,10,11-四氫-[1,4]
    Figure 108129422-A0305-02-1115-165
    并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；3-(3-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；3-(3-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫苯并[f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(3-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫苯并[f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*R)-3-(3-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫苯并[f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；3-(3-((4,4-二甲基-1,1-二氧橋-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(3-((4,4-二甲基-1,1-二氧橋-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸； (*R)-3-(3-((4,4-二甲基-1,1-二氧橋-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；3-(3-(((*R)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*R)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(3-(((S)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫苯并[f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*R)-3-(3-(((S)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫苯并[f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧橋-7a,8,10,11-四氫-[1,4]
    Figure 108129422-A0305-02-1116-166
    并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*R)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧橋-7a,8,10,11-四氫-[1,4]
    Figure 108129422-A0305-02-1116-167
    并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；3-(3-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫苯并[f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-乙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(3-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫苯并[f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-乙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸； (*R)-3-(3-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫苯并[f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-乙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；3-(3-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-乙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(3-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-乙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*R)-3-(3-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-乙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；3-(3-((4,4-二甲基-1,1-二氧橋-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(3-((4,4-二甲基-1,1-二氧橋-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*R)-3-(3-((4,4-二甲基-1,1-二氧橋-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；3-(3-((1,1-二氧橋螺[苯并[b][1,4,5]氧雜噻氮呯-4,3'-氧呾]-2(3H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*R)-3-(3-((1,1-二氧橋螺[苯并[b][1,4,5]氧雜噻氮呯-4,3'-氧呾]-2(3H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；3-(3-(((*S)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸； (*S)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*R)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9-四氫-6H-吖唉并[2,1-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*R)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9-四氫-6H-吖唉并[2,1-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9-四氫-6H-吖唉并[2,1-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*R)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9-四氫-6H-吖唉并[2,1-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-苯并[f]吡啶并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-苯并[f]吡啶并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(4-甲基-3-(((*S)-3-甲基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(4-甲基-3-(((*R)-3-甲基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸； (*S)-3-(3-(((*S)-3-氟-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(3-(((*R)-3-氟-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(3-((8'-氟-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(3-((3-氰基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*R)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；3-(3-((1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(3-((1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*R)-3-(3-((1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸； 3-(3-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(3-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*R)-3-(3-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)-3-(3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)-3-(3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*R)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)-3-(3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(5-甲基-6-((7'-(2-嗎啉基乙氧基)-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸；(*R)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(5-甲基-6-((7'-(2-嗎啉基乙氧基)-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸；(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-4-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸；(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-4-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸； (*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-6-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸；(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-6-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸；(*S)-3-(3-((1',1'-二氧橋螺[哌啶-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*R)-3-(3-((1',1'-二氧橋螺[哌啶-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(3-((1',1'-二氧橋螺[吖呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*R)-3-(3-((1',1'-二氧橋螺[吖呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[哌啶-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*R)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[哌啶-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[吖呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*R)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[吖呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸； (*R)-3-(3-((7'-(3-((2-(2-胺基乙氧基)乙基)胺基)-3-側氧基丙基)-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(3-((7'-(3-((2-(2-胺基乙氧基)乙基)胺基)-3-側氧基丙基)-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-6-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-7'-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸；(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-6-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-7'-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸；(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-6-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-7'-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸；(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-6-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-7'-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸；(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-6-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-7'-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸；(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-6-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-7'-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸；(*R)-3-(3-((7’-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙氧基)-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a][吡啶-7-基)丙酸； (*R)-3-(3-((7’-(((1R,3R)-3-羥環丁基)胺基)-8’-甲基-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*R)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8’-甲基-7’-(((R-1-嗎啉基丙-2-基)胺基)-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*R)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8’-甲基-7’-(((S-1-嗎啉基丙-2-基)胺基)-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*R)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8’-甲基-7’-(((1-嗎啉基丙-2-基)胺基)-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*R)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8’-甲基-7’-((2-嗎啉基乙基)胺基)-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*R)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8’-甲基-7’-((2-嗎啉基乙基)胺基)-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*R)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8’-甲基-1’,1’-二氧橋-7’-(((S)-1-(吡咯啶-1-基)丙-2-基)胺基)-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*R)-3-(3-((1’,1’-二氧橋-7’-(2-(哌
    Figure 108129422-A0305-02-1123-168
    1-基)乙氧基)-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a][吡啶-7-基)丙酸；(*R)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-(8’-甲基-1’,1’-二氧橋-7’-(2-(哌啶-4-基)乙氧基)-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a][吡啶-7-基)丙酸；(*S)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8’-甲基-1’,1’-二氧橋-7’-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基) 甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a][吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(3-1’,1’-二氧橋-7’-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a][吡啶-7-基)丙酸；(*S)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8’-甲基-1’,1’-二氧橋-7’-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8’-甲基-1’,1’-二氧橋-7’-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8’-甲基-1’,1’-二氧橋-7’-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)丙酸；(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8’-甲基-1’,1’-二氧橋-7’-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)丙酸；3-(*R)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8’-甲基-1’,1’-二氧橋-7’-((1-哌啶-1-基)丙-2-基)胺基)-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8’-甲基-1’,1’-二氧橋-7’-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)丙酸；(*S)-3-(3-((7’-(2-(4-甲氧基哌啶-1-基)乙氧基)-8’-甲基-1’,1’-二氧橋螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8’-甲基-1’,1’-二氧橋-7’-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)丙酸； (*R)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8’-甲基-1’,1’-二氧橋-7’-(((S)-1-哌啶-1-基)丙-2-基)胺基)螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(3-(((*S)-1',1'-二氧橋-4,5-二氫-2H-螺[呋喃-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(3-(((*R)-1',1'-二氧橋-4,5-二氫-2H-螺[呋喃-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-(((*S)-8'-甲基-1',1'-二氧橋-4,5-二氫-2H-螺[呋喃-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-(((*R)-8'-甲基-1',1'-二氧橋-4,5-二氫-2H-螺[呋喃-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*R)-3-(3-(((*S)-1',1'-二氧橋-4,5-二氫-2H-螺[呋喃-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*R)-3-(3-(((*R)-1',1'-二氧橋-4,5-二氫-2H-螺[呋喃-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*R)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-(((*S)-8'-甲基-1',1'-二氧橋-4,5-二氫-2H-螺[呋喃-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*R)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-(((*R)-8'-甲基-1',1'-二氧橋-4,5-二氫-2H-螺[呋喃-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(3-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸； (*R)-3-(3-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(R/S)-3-(3-環丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)丙酸；(*S)-3-(3-環丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)丙酸；(*R)-3-(3-環丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)丙酸；2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*R)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(3-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*R)-3-(3-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(3-((8'-氟-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸； (*S)-3-(3-((8-氟-1,1-二氧橋-2',3',5',6'-四氫螺[苯并[b][1,4,5]氧雜噻氮呯-4,4'-哌喃]-2(3H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(3S*)-3-(3-((8-氟-1,1-二氧橋-2',3',5',6'-四氫螺[苯并[b][1,4,5]氧雜噻氮呯-4,4'-哌喃]-2(3H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(3-(((*R)-3-氰基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*R)-3-(3-(((*R)-3-氰基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(3-(((*S)-3-氰基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*R)-3-(3-(((*S)-3-氰基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(3-((4,4-二甲基-1,1-二氧橋-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*R)-3-(3-((4,4-二甲基-1,1-二氧橋-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(3-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-2,2-二氟-3-(3-((8-氟-1,1-二氧橋-2',3',5',6'-四氫螺[苯并[b][1,4,5]氧雜噻氮呯-4,4'-哌喃]-2(3H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸； 3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；3-(3-((10,10-二氟-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(3-(((*S)-10,10-二氟-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(3-(((*R)-10,10-二氟-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*R)-3-(3-(((*S)-10,10-二氟-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸； (*R)-3-(3-(((*R)-10,10-二氟-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧橋-7a,8,10,11-四氫-[1,4]
    Figure 108129422-A0305-02-1129-169
    并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧橋-7a,8,10,11-四氫-[1,4]
    Figure 108129422-A0305-02-1129-170
    并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧橋-7a,8,10,11-四氫-[1,4]
    Figure 108129422-A0305-02-1129-171
    并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧橋-7a,8,10,11-四氫-[1,4]
    Figure 108129422-A0305-02-1129-172
    并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧橋-7a,8,10,11-四氫-[1,4]
    Figure 108129422-A0305-02-1129-173
    并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧橋-7a,8,10,11-四氫-[1,4]
    Figure 108129422-A0305-02-1129-174
    并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((R)-4-乙基-1,1-二氧橋-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((R)-4-乙基-1,1-二氧橋-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((R)-4-乙基-1,1-二氧橋-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸； 3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1,1-二氧橋螺[苯并[b][1,4,5]氧雜噻氮呯-4,3'-氧呾]-2(3H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1,1-二氧橋螺[苯并[b][1,4,5]氧雜噻氮呯-4,3'-氧呾]-2(3H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1,1-二氧橋螺[苯并[b][1,4,5]氧雜噻氮呯-4,3'-氧呾]-2(3H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1',1'-二氧橋螺[氧呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1',1'-二氧橋螺[氧呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1',1'-二氧橋螺[氧呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(4-甲基-3-(((*S)-7a-甲基-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)苯基)丙酸；(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(4-甲基-3-(((*S)-7a-甲基-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)苯基)丙酸； (*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(4-甲基-3-(((*S)-7a-甲基-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)苯基)丙酸；3-(6-(((*S)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(6-(((*S)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*R)-3-(6-(((*S)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(R/S)-3-(6-((1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(6-((1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*R)-3-(6-((1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；3-(6-((1,1-二氧橋螺[苯并[b][1,4,5]氧雜噻氮呯-4,3'-氧呾]-2(3H)-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(6-((1,1-二氧橋螺[苯并[b][1,4,5]氧雜噻氮呯-4,3'-氧呾]-2(3H)-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*R)-3-(6-((1,1-二氧橋螺[苯并[b][1,4,5]氧雜噻氮呯-4,3'-氧呾]-2(3H)-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸； 3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(5-甲基-6-(((*S)-3-甲基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸；(*S)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(5-甲基-6-(((*S)-3-甲基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸；(*R)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(5-甲基-6-(((*S)-3-甲基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸；3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(5-甲基-6-(((*R)-3-甲基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸；(*S)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(5-甲基-6-(((*R)-3-甲基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸；(*R)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(5-甲基-6-(((*R)-3-甲基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸；3-(6-((1',1'-二氧橋螺[氧呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(6-((1',1'-二氧橋螺[氧呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*R)-3-(6-((1',1'-二氧橋螺[氧呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；3-(6-(((*S)-3-氟-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸； (*S)-3-(6-(((*S)-3-氟-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*R)-3-(6-(((*S)-3-氟-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(4-甲基-3-(((*S)-3-甲基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)苯基)丙酸；(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(4-甲基-3-(((*S)-3-甲基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)苯基)丙酸；(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(4-甲基-3-(((*S)-3-甲基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)苯基)丙酸；3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(4-甲基-3-(((*R)-3-甲基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)苯基)丙酸；(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(4-甲基-3-(((*R)-3-甲基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)苯基)丙酸；(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(4-甲基-3-(((*R)-3-甲基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)苯基)丙酸；3-(6-(((*S)-3-氟-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-2-甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(3*S)-3-(6-(((S)-3-氟-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-2-甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸； (3*R)-3-(6-(((*S)-3-氟-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-2-甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；3-(6-((8'-氟-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(6-((8'-氟-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*R)-3-(6-((8'-氟-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((*S)-3-氟-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((*R)-3-氟-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；(3*S)-3-(8-乙基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2-甲基-3-(4-甲基-3-(((*S)-3-甲基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)苯基)丙酸；(3*S)-2-甲基-3-(4-甲基-3-(((*S)-3-甲基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(3*S)-3-(8-乙基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2-甲基-3-(4-甲基-3-(((*R)-3-甲基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)苯基)丙酸；(*S)-3-(8-乙基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(4-甲基-3-(((*R)-3-甲基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)苯基)丙酸； (*S)-3-(8-乙基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(4-甲基-3-(((*S)-3-甲基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)苯基)丙酸；3-(6-((3-氯-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(6-(((*S)-3-氯-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(6-(((*R)-3-氯-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*R)-3-(6-(((*S)-3-氯-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*R)-3-(6-(((*R)-3-氯-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((8-氟-1,1-二氧橋-2',3',5',6'-四氫螺[苯并[b][1,4,5]氧雜噻氮呯-4,4'-哌喃]-2(3H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((8-氟-1,1-二氧橋-2',3',5',6'-四氫螺[苯并[b][1,4,5]氧雜噻氮呯-4,4'-哌喃]-2(3H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((8-氟-1,1-二氧橋-2',3',5',6'-四氫螺[苯并[b][1,4,5]氧雜噻氮呯-4,4'-哌喃]-2(3H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((8'-氟-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸； (*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((8'-氟-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((8'-氟-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；3-(3-((8'-氯-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(3-((8'-氯-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*R)-3-(3-((8'-氯-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((8'-氟-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((8'-氟-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((8'-氟-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)丙酸；(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)丙酸； (*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)丙酸；(*S)-3-(4-甲基-3-((7'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；3-(3-(((*R)-3-氰基-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(3-(((*R)-3-氰基-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*R)-3-(3-(((*R)-3-氰基-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；3-(3-(((S)-3-氰基-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(3-(((S)-3-氰基-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*R)-3-(3-(((S)-3-氰基-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(2*S,3*R)-2-甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(2*R,3*R)-2-甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸； 3-(3-(((*S)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙醯胺；(*S)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙醯胺；(*R)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙醯胺；3-(3-((8'-胺甲醯基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(3-((8'-胺甲醯基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*R)-3-(3-((8'-胺甲醯基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(2S,3*R)-3-(3-(三氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基丙酸；(R/S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)丙酸；(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)丙酸；(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)丙酸； (*S)-3-(5-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(6-甲基-5-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-3-基)丙酸；(*R)-3-(5-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*R)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(6-甲基-5-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-3-基)丙酸；(R/S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸；(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸；(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸；(R/S)-3-(5-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(5-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(R/S)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(6-甲基-5-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-3-基)丙酸； (*S)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(6-甲基-5-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-3-基)丙酸；(*R)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(6-甲基-5-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-3-基)丙酸；(R/S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)丙酸；(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)丙酸；(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)丙酸；3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((7'-(2-嗎啉基乙氧基)-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)丙酸；(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((7'-(2-嗎啉基乙氧基)-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)丙酸；(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((7'-(2-嗎啉基乙氧基)-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)丙酸；3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((7'-甲氧基-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸；(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((7'-甲氧基-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸； (*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((7'-甲氧基-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸；(R/S)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(6-甲基-5-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-3-基)丙酸；(*S)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(6-甲基-5-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-3-基)丙酸；(*R)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(6-甲基-5-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-3-基)丙酸；(R/S)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(5-甲基-4-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸；(*S)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(5-甲基-4-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸；(*R)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(5-甲基-4-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸；(*S)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(5-甲基-4-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-7'-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸；(*S)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(5-甲基-4-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸；(*S)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(5-甲基-4-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-7'-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸； (*S)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(5-甲基-4-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-7'-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸；(*S)-3-(3-((7’-(2-(3-氟吖呾-1-基)乙氧基)-8’-甲基-1’,1’-二氧橋螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8’-甲基-7’-(2-嗎啉基乙氧基)-1’,1’-二氧橋螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’,(3’H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(3-((1’,1’-二氧橋-7’-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(3-((7’-(3-胺基-3-側氧基丙基)-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8’-甲基-1’,1’-二氧橋-7’-((1-(哌啶-1-基)丙-2-基)氧基)-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’,(3’H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8’-甲基-1’,1’-二氧橋-7’-(((*R)-1-(哌啶-1-基)丙-2-基)氧基)-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’,(3’H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8’-甲基-1’,1’-二氧橋-7’-(((*S)-1-(哌啶-1-基)丙-2-基)氧基)-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’,(3’H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*R)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8’-甲基-1’,1’-二氧橋-7’-(((*R)-1-(哌啶-1-基)丙-2-基)胺基)-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸； (*S)-3-(3-((7’-(2-(吖呾-1-基)乙氧基)-8’-甲基-1’,1’-二氧橋螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(3-((7’-(3-環丁基胺基-3-側氧基丙基)-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(3-((7’-(2-羥乙氧基)-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(3-((7'-(3-(3-羥基丙氧基)丙氧基)-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*R)-3-(3-((7'-(3-(3-羥基丙氧基)丙氧基)-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*R)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-7'-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(6-((1',1'-二氧橋螺[氧呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-2,2-二甲基丙酸；(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(6-((1',1'-二氧橋螺[氧呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-2,2-二甲基丙酸；(*S)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8’-甲基-1’,1’-二氧橋螺[氧呾-3,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(3-((1’,1’-二氧橋螺[氧呾-3,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸； (*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1’,1’-二氧橋螺[氧呾-3,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸；(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[氧呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)丙酸；(*R)-3-(3-環丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[氧呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)丙酸；(*R)-3-(3-環丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1',1'-二氧橋螺[氧呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸；(*S)-3-(3-環丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1',1'-二氧橋螺[氧呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸；(*S)-3-(3-環丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[氧呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)丙酸；(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-6-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[氧呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸；(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-6-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[氧呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸；(*R)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(5-甲基-6-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[吖呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸；(*S)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(5-甲基-6-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[吖呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸； (*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-6-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[吖呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸；(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-6-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[吖呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸；(*R)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(5-甲基-6-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-7'-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸；(*S)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(5-甲基-6-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-7'-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-4-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-7'-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸；(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-4-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-7'-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸；(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-4-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-7'-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸；(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-4-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-7'-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸；(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-4-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-7'-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸；(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-4-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-7'-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸； (*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-4-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-7'-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸；(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-4-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-7'-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸；(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-6-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-7'-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸；(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-6-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-7'-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸；(*R)-3-(5-(((*R)-3-氰基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*R)-3-(5-(((*S)-3-氰基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(5-(((*R)-3-氰基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(5-(((*S)-3-氰基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*R)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-7'-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸(*S)-3-(3-((7’-(2-(4-氟哌啶-1-基)乙氧基)-8’-甲基-1’,1’-二氧橋螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸； (*S)-3-(3-((7’-(2-(4-氟哌啶-1-基)乙氧基)-8’-甲基-1’,1’-二氧橋螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(3-環丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-7'-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)丙酸；及(*R)-3-(3-環丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-7'-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)丙酸。
  8. 如請求項7所述之化合物、其醫藥上可接受之鹽、或其組合，其中該化合物係a)選自由下列所組成之群組：(*S)-3-(3-((1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(3-(((*R)-3-氰基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；及(*R)-3-(6-(((*R)-3-氰基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；或b)選自由下列所組成之群組：(*S)-3-(3-(((*R)-3-氰基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸； (*S)-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；及(*R)-3-(6-(((*R)-3-氰基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；或c)選自由下列所組成之群組：(*S)-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；及(*R)-3-(6-(((*R)-3-氰基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；或d)選自由下列所組成之群組：(*S)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；及(*S)-3-(3-(((*R)-3-氰基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；或e)選自由下列所組成之群組：(*S)-3-(3-((1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；及(*S)-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；或 f)選自由下列所組成之群組：(*S)-3-(3-((1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；及(*S)-3-(3-(((*R)-3-氰基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
  9. 如請求項7所述之化合物、其醫藥上可接受之鹽、或其組合，其中該化合物係：a)(*S)-3-(3-((1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；或b)(*S)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；或c)(*S)-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；或d)(*S)-3-(3-(((*R)-3-氰基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
  10. 如請求項7所述之化合物、其醫藥上可接受之鹽、或其組合，其中該化合物係：a)選自由下列所組成之群組：(*S)-3-(6-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*R)-3-(6-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸； (R/S)-3-(3-環丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸；(*S)-3-(3-環丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸；(*R)-3-(3-環丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸；2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((7’-(2-嗎啉基乙氧基)-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((7’-(2-嗎啉基乙氧基)-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*R)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((7’-(2-嗎啉基乙氧基)-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；3-(3-((7’-(3-羥基丙氧基)-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基-2,2’-二甲基-3-(8-甲基-3-三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)3-(3-((7’-(3-羥基丙氧基)-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基-2,2’-二甲基-3-(8-甲基-3-三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*R)3-(3-((7’-(3-羥基丙氧基)-1’,1’二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基-2,2’-二甲基-3-(8-甲基-3-三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(R/S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸； (*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸；(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸；(R/S)-3-(4-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(4-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*R)-3-(4-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；及(*R)-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；或b)選自由下列所組成之群組：(*S)-3-(6-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*R)-3-(6-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(R/S)-3-(3-環丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸； (*S)-3-(3-環丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸；(*R)-3-(3-環丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸；2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((7’-(2-嗎啉基乙氧基)-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((7’-(2-嗎啉基乙氧基)-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*R)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((7’-(2-嗎啉基乙氧基)-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；3-(3-((7’-(3-羥基丙氧基)-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基-2,2’-二甲基-3-(8-甲基-3-三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)3-(3-((7’-(3-羥基丙氧基)-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基-2,2’-二甲基-3-(8-甲基-3-三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；及(*R)3-(3-((7’-(3-羥基丙氧基)-1’,1’二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基-2,2’-二甲基-3-(8-甲基-3-三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；或c)選自由下列所組成之群組：2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((7’-(2-嗎啉基乙氧基)-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸； (*S)2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((7’-(2-嗎啉基乙氧基)-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*R)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((7’-(2-嗎啉基乙氧基)-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；3-(3-((7’-(3-羥基丙氧基)-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基-2,2’-二甲基-3-(8-甲基-3-三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)3-(3-((7’-(3-羥基丙氧基)-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基-2,2’-二甲基-3-(8-甲基-3-三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；及(*R)3-(3-((7’-(3-羥基丙氧基)-1’,1’二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基-2,2’-二甲基-3-(8-甲基-3-三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；或d)選自由下列所組成之群組：(*S)-3-(3-環丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸；(*S)2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((7’-(2-嗎啉基乙氧基)-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸；及(*S)-3-(4-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。
  11. 如請求項7所述之化合物、其醫藥上可接受之鹽、或其組合，其中該化合物係選自由下列所組成之群組： (*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)丙酸；(*R)-3-(3-(((*S)-1',1'-二氧橋-4,5-二氫-2H-螺[呋喃-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(3-環丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)丙酸；(*S)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8’-甲基-1’,1’-二氧橋-7’-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8’-甲基-1’,1’-二氧橋-7’-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)丙酸；及(*S)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(5-甲基-6-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-7'-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸。
  12. 如請求項7所述之化合物、其醫藥上可接受之鹽、或其組合，其中該化合物係選自由下列所組成之群組：
    Figure 108129422-A0305-02-1154-93
    Figure 108129422-A0305-02-1155-94
    Figure 108129422-A0305-02-1156-95
  13. 一種用於治療患有或經診斷有與KEAP1-Nrf2交互作用相關之疾病、病症、或醫療病況之對象的醫藥組成物，其包含有效量的至少一種如請求項1所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
  14. 一種用於治療患有或經診斷有與KEAP1-Nrf2交互作用相關之疾病、病症、或醫療病況之對象的醫藥組成物，其包含有效量的至少一種選自由下列所組成之群組的化合物或其醫藥上可接受之鹽：(*S)-3-(3-((1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸； (*R)-3-(3-((1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(3-(((*R)-3-氰基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(3-(((*S)-3-氰基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*R)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(3-((1,1-二氧橋螺[苯并[b][1,4,5]氧雜噻氮呯-4,3'-氧呾]-2(3H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；3-(3-((3-氰基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*R)-3-(3-(((*S)-3-氰基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸； (*R)-3-(3-(((*R)-3-氰基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(3-(((*S)-3-氰基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(3-(((*R)-3-氰基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；3-(6-((3-氰基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(6-(((*S)-3-氰基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(6-(((*R)-3-氰基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*R)-3-(6-(((*R)-3-氰基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*R)-3-(6-(((*S)-3-氰基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(6-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*R)-3-(6-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸； (R/S)-3-(3-環丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸；(*S)-3-(3-環丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸；(*R)-3-(3-環丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸；2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((7’-(2-嗎啉基乙氧基)-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((7’-(2-嗎啉基乙氧基)-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*R)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((7’-(2-嗎啉基乙氧基)-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；3-(3-((7’-(3-羥基丙氧基)-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基-2,2’-二甲基-3-(8-甲基-3-三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)3-(3-((7’-(3-羥基丙氧基)-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基-2,2’-二甲基-3-(8-甲基-3-三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*R)3-(3-((7’-(3-羥基丙氧基)-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基-2,2’-二甲基-3-(8-甲基-3-三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(R/S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸； (*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸；(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸；(R/S)-3-(4-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(4-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*R)-3-(4-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*R)-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；3-(4-氯-3-(((*S)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2’,3’-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(4-氯-3-(((*S)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2’,3’-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*R)-3-(4-氯-3-(((*S)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2’,3’-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；3-(4-氯-3-((1’,1’-二氧橋螺[氧呾-3,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸； (*R)-3-(4-氯-3-((1’,1’-二氧橋螺[氧呾-3,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(4-氯-3-((1’,1’-二氧橋螺[氧呾-3,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；3-(4-氯-3-(((*S)-3-甲基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2’,3’-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*R)-3-(4-氯-3-(((*S)-3-甲基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2’,3’-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(4-氯-3-(((*S)-3-甲基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2’,3’-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；3-(4-氯-3-(((*S)-3-氟-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2’,3’-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*R)-3-(4-氯-3-(((*S)-3-氟-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2’,3’-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(4-氯-3-(((*S)-3-氟-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2’,3’-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；3-(4-氯-3-((1’,1’-二氧橋螺[苯并[b]]氧雜噻氮呯-4,3’-氧呾]-2(3H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*R)-3-(4-氯-3-((1’,1’-二氧橋螺[苯并[b]]氧雜噻氮呯-4,3’-氧呾]-2(3H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(4-氯-3-((1’,1’-二氧橋螺[苯并[b]]氧雜噻氮呯-4,3’-氧呾]-2(3H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸； (*S)-3-(3-((8-氟-1,1-二氧橋螺[苯并[b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-4,1’-環丙]-2(3H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(3-((8-氟-1,1-二氧橋螺[苯并[b][1,4,5]氧雜噻氮呯-4,3’-氧呾]-2(3H)-基)甲基]-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(3-((7’-氯-1’,1’-二氧橋螺(環丙烷-1.4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(3-((7’-((2-羥乙基)胺基-1’,1’-二氧橋螺[環丙烷-1.4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(3-((7’-((2-羥丙基)胺基-1’,1’-二氧橋螺[環丙烷-1.4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(3-((7’-羥基-1’,1’-二氧橋螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3,-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；3-(4-氰基-3-((8’-甲基-1’,1’-二氧橋螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(4-氰基-3-((8’-甲基-1’,1’-二氧橋螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*R)-3-(4-氰基-3-((8’-甲基-1’,1’-二氧橋螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(3-((7’-((3-甲氧基丙基)胺基)-1’,1’-二氧橋螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸； (*S)-3-(-3-((7’-((3-羥丙基)(甲基)胺基)-1’,1’-二氧橋螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4[三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(-3-((7’-((3-甲氧基丙氧基)-1’,1’-二氧橋螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4[三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(-3-((7’-((3-羥乙基)(甲基)胺基)-1’,1’-二氧橋螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4[三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(4-甲基-((7’-((2-嗎啉基乙基)胺基)-1’,1’-二氧橋螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4[三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(3-((1’,1’-二氧橋-7’-((2-(哌啶-1-基)乙基)胺基)螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4[三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(3-((7’-(丁基胺基)-1’,1’-二氧橋螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4[三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；3-(3-((7’-((3-羥丙基)胺基)-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4[三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(3-((7’-((3-羥丙基)胺基)-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4[三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*R)-3-(3-((7’-((3-羥丙基)胺基)-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4[三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；3-(3-((7’-(((R)-4-羥丁-2-基)胺基)-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4[三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸； 3-(3-((7’-(((S)-4-羥丁-2-基)胺基)-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4[三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(3-((7’-(((R)-4-羥丁-2-基)胺基)-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4[三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*R)-3-(3-((7’-(((R)-4-羥丁-2-基)胺基)-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4[三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(3-((7’-(((S)-4-羥丁-2-基)胺基)-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4[三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*R)-3-(3-((7’-(((S)-4-羥丁-2-基)胺基)-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4[三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(3-((7’-(((S)-4-羥丁-2-基)胺基)-8’-甲基-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4[三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(3-((7’-(((R)-3-羥基-3-甲基丁-2-基)胺基)-8’-甲基-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*R)-3-(3-((7’-(((1s,3S)-3-羥環丁基)胺基)-8’-甲基-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8’-甲基-1’,1’-二氧橋3-(3-((7’-(((*S)-4-羥丁-2-基)胺基)-8’-甲基-1’,1’-二氧橋-7’-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8’-甲基-1’,1’-二氧橋-3-(3-((7’-(((*S)-4-羥丁-2-基)胺基)-8’-甲基-1’,1’-二氧橋-7’-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-2,3,5,6-四氫螺[哌喃- 4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*R)-3-(3-((7’-(3-((2-羥乙基)胺基)-3-側氧基丙基)-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；3-(3-(((*S)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2’,3’-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(3*R)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2’,3’-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(3*S)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2’,3’-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；3-(5,8-二甲基-3)-(三氟甲基)-[1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2’,3’-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基丙酸；(3*R)-3-(5,8-二甲基-3)-(三氟甲基)-[1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2’,3’-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基丙酸；(3*S)-3-(5,8-二甲基-3)-(三氟甲基)-[1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2’,3’-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基丙酸；(R/S)-3-(3-((4,4-二甲基-1,1-二氧橋-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(R/S)-3-(3-((4,4-二甲基-1,1-二氧橋-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(R/S)-3-(3-(((R)-4-乙基-1,1-二氧橋-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸； (*S)-3-(3-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*R)-3-(3-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(3-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫苯并[f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*R)-3-(3-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫苯并[f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(R/S)-3-(3-環丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；(*S)-3-(3-環丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；(*R)-3-(3-環丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；(R/S)-3-(4-甲基-3-(((*S)-9-甲基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-吡
    Figure 108129422-A0305-02-1166-175
    并[2,1-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(4-甲基-3-(((S)-9-甲基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-吡
    Figure 108129422-A0305-02-1166-176
    并[2,1-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*R)-3-(4-甲基-3-(((*S)-9-甲基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-吡
    Figure 108129422-A0305-02-1166-177
    并[2,1-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸； (R/S)-3-(4-甲基-3-(((*R)-9-甲基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-吡
    Figure 108129422-A0305-02-1167-178
    并[2,1-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(4-甲基-3-(((*R)-9-甲基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-吡
    Figure 108129422-A0305-02-1167-179
    并[2,1-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*R)-3-(4-甲基-3-(((*R)-9-甲基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-吡
    Figure 108129422-A0305-02-1167-180
    并[2,1-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(R/S)-3-(4-甲基-3-((5'-甲基-1',1'-二氧橋-5'H-螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(4-甲基-3-((5'-甲基-1',1'-二氧橋-5'H-螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(*三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*R)-3-(4-甲基-3-((5'-甲基-1',1'-二氧橋-5'H-螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(4-甲基-3-(((*S)-7a-甲基-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*R)-3-(4-甲基-3-(((*S)-7a-甲基-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(R/S)-3-(3-(((R)-4-乙基-1,1-二氧橋-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(3-(((R)-4-乙基-1,1-二氧橋-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸； (*R)-3-(3-(((R)-4-乙基-1,1-二氧橋-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(3*S)-3-(3-((3-氯-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(3-(((*S)-3-氯-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(3-(((*R)-3-氯-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(3-(((*R)-4-乙基-8-甲基-1,1-二氧橋-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(3-((8'-氯-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(3-(((*S)-3-氰基-5,5-二氧橋-7a,8,10,11-四氫-[1,4]
    Figure 108129422-A0305-02-1168-181
    并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(3-(((*S)-3-氯-5,5-二氧橋-7a,8,10,11-四氫-[1,4]
    Figure 108129422-A0305-02-1168-182
    并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧橋-3-(三氟甲基)-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧橋-3-(三氟甲基)-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸； (*S)-3-(3-((8'-氰基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(3-((8'-胺甲醯基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(3-(((*S)-2-氰基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(3-(((*S)-2-胺甲醯基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(3-(((*R)-2-氰基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(3-(((*R)-2-胺甲醯基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(3-(((S)-3-氰基-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(3-(((R)-3-氰基-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(3-環丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((8'-氟-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸； 3-(3-(((S)-5,5--二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(3-(((S)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*R)-3-(3-(((S)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；3-(3-(((R)-4-乙基-1,1-二氧橋-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(3-(((R)-4-乙基-1,1-二氧橋-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*R)-3-(3-(((R)-4-乙基-1,1-二氧橋-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；3-(3-((1',1'-二氧橋螺[氧呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(3-((1',1'-二氧橋螺[氧呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*R)-3-(3-((1',1'-二氧橋螺[氧呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧橋-7a,8,10,11-四氫-[1,4]
    Figure 108129422-A0305-02-1170-183
    并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸； (*R)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧橋-7a,8,10,11-四氫-[1,4]
    Figure 108129422-A0305-02-1171-184
    并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；3-(3-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；3-(3-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫苯并[f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(3-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫苯并[f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*R)-3-(3-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫苯并[f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；3-(3-((4,4-二甲基-1,1-二氧橋-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(3-((4,4-二甲基-1,1-二氧橋-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*R)-3-(3-((4,4-二甲基-1,1-二氧橋-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；3-(3-(((*R)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸； (*R)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(3-(((S)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫苯并[f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*R)-3-(3-(((S)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫苯并[f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧橋-7a,8,10,11-四氫-[1,4]
    Figure 108129422-A0305-02-1172-185
    并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*R)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧橋-7a,8,10,11-四氫-[1,4]
    Figure 108129422-A0305-02-1172-186
    并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；3-(3-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫苯并[f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-乙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(3-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫苯并[f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-乙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*R)-3-(3-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫苯并[f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-乙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；3-(3-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-乙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(3-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-乙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸； (*R)-3-(3-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-乙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；3-(3-((4,4-二甲基-1,1-二氧橋-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(3-((4,4-二甲基-1,1-二氧橋-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*R)-3-(3-((4,4-二甲基-1,1-二氧橋-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；3-(3-((1,1-二氧橋螺[苯并[b][1,4,5]氧雜噻氮呯-4,3'-氧呾]-2(3H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*R)-3-(3-((1,1-二氧橋螺[苯并[b][1,4,5]氧雜噻氮呯-4,3'-氧呾]-2(3H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；3-(3-(((*S)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*R)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9-四氫-6H-吖唉并[2,1-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸； (*R)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9-四氫-6H-吖唉并[2,1-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9-四氫-6H-吖唉并[2,1-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*R)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9-四氫-6H-吖唉并[2,1-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-苯并[f]吡啶并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-苯并[f]吡啶并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(4-甲基-3-(((*S)-3-甲基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(4-甲基-3-(((*R)-3-甲基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(3-(((*S)-3-氟-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(3-(((*R)-3-氟-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(3-((8'-氟-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸； (*S)-3-(3-((3-氰基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*R)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；3-(3-((1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(3-((1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*R)-3-(3-((1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；3-(3-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(3-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*R)-3-(3-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸； 2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)-3-(3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)-3-(3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*R)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)-3-(3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(5-甲基-6-((7'-(2-嗎啉基乙氧基)-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸；(*R)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(5-甲基-6-((7'-(2-嗎啉基乙氧基)-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸；(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-4-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸；(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-4-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸；(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-6-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸；(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-6-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸；(*S)-3-(3-((1',1'-二氧橋螺[哌啶-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸； (*R)-3-(3-((1',1'-二氧橋螺[哌啶-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(3-((1',1'-二氧橋螺[吖呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*R)-3-(3-((1',1'-二氧橋螺[吖呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[哌啶-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*R)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[哌啶-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[吖呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*R)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[吖呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*R)-3-(3-((7'-(3-((2-(2-胺基乙氧基)乙基)胺基)-3-側氧基丙基)-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(3-((7'-(3-((2-(2-胺基乙氧基)乙基)胺基)-3-側氧基丙基)-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸； (*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-6-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-7'-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸；(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-6-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-7'-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸；(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-6-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-7'-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸；(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-6-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-7'-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸；(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-6-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-7'-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸；(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-6-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-7'-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸；(*R)-3-(3-((7’-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙氧基)-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a][吡啶-7-基)丙酸；(*R)-3-(3-((7’-(((1R,3R)-3-羥環丁基)胺基)-8’-甲基-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*R)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8’-甲基-7’-(((R-1-嗎啉基丙-2-基)胺基)-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*R)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8’-甲基-7’-(((S-1-嗎啉基丙-2-基)胺基)-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸； (*R)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8’-甲基-7’-(((1-嗎啉基丙-2-基)胺基)-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*R)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8’-甲基-7’-((2-嗎啉基乙基)胺基)-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*R)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8’-甲基-7’-((2-嗎啉基乙基)胺基)-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*R)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8’-甲基-1’,1’-二氧橋-7’-(((S)-1-(吡咯啶-1-基)丙-2-基)胺基)-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*R)-3-(3-((1’,1’-二氧橋-7’-(2-(哌
    Figure 108129422-A0305-02-1179-187
    1-基)乙氧基)-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a][吡啶-7-基)丙酸；(*R)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-(8’-甲基-1’,1’-二氧橋-7’-(2-(哌啶-4-基)乙氧基)-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a][吡啶-7-基)丙酸；(*S)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8’-甲基-1’,1’-二氧橋-7’-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a][吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(3-1’,1’-二氧橋-7’-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a][吡啶-7-基)丙酸；(*S)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8’-甲基-1’,1’-二氧橋-7’-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸； (*S)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8’-甲基-1’,1’-二氧橋-7’-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8’-甲基-1’,1’-二氧橋-7’-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)丙酸；(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8’-甲基-1’,1’-二氧橋-7’-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)丙酸；3-(*R)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8’-甲基-1’,1’-二氧橋-7’-((1-哌啶-1-基)丙-2-基)胺基)-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8’-甲基-1’,1’-二氧橋-7’-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)丙酸；(*S)-3-(3-((7’-(2-(4-甲氧基哌啶-1-基)乙氧基)-8’-甲基-1’,1’-二氧橋螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8’-甲基-1’,1’-二氧橋-7’-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)丙酸；(*R)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8’-甲基-1’,1’-二氧橋-7’-(((S)-1-哌啶-1-基)丙-2-基)胺基)螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(3-(((*S)-1',1'-二氧橋-4,5-二氫-2H-螺[呋喃-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(3-(((*R)-1',1'-二氧橋-4,5-二氫-2H-螺[呋喃-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸； (*S)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-(((*S)-8'-甲基-1',1'-二氧橋-4,5-二氫-2H-螺[呋喃-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-(((*R)-8'-甲基-1',1'-二氧橋-4,5-二氫-2H-螺[呋喃-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*R)-3-(3-(((*S)-1',1'-二氧橋-4,5-二氫-2H-螺[呋喃-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*R)-3-(3-(((*R)-1',1'-二氧橋-4,5-二氫-2H-螺[呋喃-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*R)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-(((*S)-8'-甲基-1',1'-二氧橋-4,5-二氫-2H-螺[呋喃-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*R)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-(((*R)-8'-甲基-1',1'-二氧橋-4,5-二氫-2H-螺[呋喃-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(3-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*R)-3-(3-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(R/S)-3-(3-環丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)丙酸；(*S)-3-(3-環丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)丙酸； (*R)-3-(3-環丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)丙酸；2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*R)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(3-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*R)-3-(3-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(3-((8'-氟-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(3-((8-氟-1,1-二氧橋-2',3',5',6'-四氫螺[苯并[b][1,4,5]氧雜噻氮呯-4,4'-哌喃]-2(3H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(3S*)-3-(3-((8-氟-1,1-二氧橋-2',3',5',6'-四氫螺[苯并[b][1,4,5]氧雜噻氮呯-4,4'-哌喃]-2(3H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(3-(((*R)-3-氰基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸； (*R)-3-(3-(((*R)-3-氰基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(3-(((*S)-3-氰基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*R)-3-(3-(((*S)-3-氰基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(3-((4,4-二甲基-1,1-二氧橋-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*R)-3-(3-((4,4-二甲基-1,1-二氧橋-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(3-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-2,2-二氟-3-(3-((8-氟-1,1-二氧橋-2',3',5',6'-四氫螺[苯并[b][1,4,5]氧雜噻氮呯-4,4'-哌喃]-2(3H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸； 3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((R)-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；3-(3-((10,10-二氟-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(3-(((*S)-10,10-二氟-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(3-(((*R)-10,10-二氟-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*R)-3-(3-(((*S)-10,10-二氟-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*R)-3-(3-(((*R)-10,10-二氟-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧橋-7a,8,10,11-四氫-[1,4]
    Figure 108129422-A0305-02-1184-188
    并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧橋-7a,8,10,11-四氫-[1,4]
    Figure 108129422-A0305-02-1184-189
    并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸； (*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧橋-7a,8,10,11-四氫-[1,4]
    Figure 108129422-A0305-02-1185-190
    并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧橋-7a,8,10,11-四氫-[1,4]
    Figure 108129422-A0305-02-1185-191
    并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧橋-7a,8,10,11-四氫-[1,4]
    Figure 108129422-A0305-02-1185-192
    并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧橋-7a,8,10,11-四氫-[1,4]
    Figure 108129422-A0305-02-1185-193
    并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((R)-4-乙基-1,1-二氧橋-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((R)-4-乙基-1,1-二氧橋-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((R)-4-乙基-1,1-二氧橋-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1,1-二氧橋螺[苯并[b][1,4,5]氧雜噻氮呯-4,3'-氧呾]-2(3H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1,1-二氧橋螺[苯并[b][1,4,5]氧雜噻氮呯-4,3'-氧呾]-2(3H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1,1-二氧橋螺[苯并[b][1,4,5]氧雜噻氮呯-4,3'-氧呾]-2(3H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1',1'-二氧橋螺[氧呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸； (*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1',1'-二氧橋螺[氧呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1',1'-二氧橋螺[氧呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(4-甲基-3-(((*S)-7a-甲基-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)苯基)丙酸；(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(4-甲基-3-(((*S)-7a-甲基-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)苯基)丙酸；(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(4-甲基-3-(((*S)-7a-甲基-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)苯基)丙酸；3-(6-(((*S)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(6-(((*S)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸； (*R)-3-(6-(((*S)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(R/S)-3-(6-((1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(6-((1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*R)-3-(6-((1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；3-(6-((1,1-二氧橋螺[苯并[b][1,4,5]氧雜噻氮呯-4,3'-氧呾]-2(3H)-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(6-((1,1-二氧橋螺[苯并[b][1,4,5]氧雜噻氮呯-4,3'-氧呾]-2(3H)-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*R)-3-(6-((1,1-二氧橋螺[苯并[b][1,4,5]氧雜噻氮呯-4,3'-氧呾]-2(3H)-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(5-甲基-6-(((*S)-3-甲基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸；(*S)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(5-甲基-6-(((*S)-3-甲基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸；(*R)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(5-甲基-6-(((*S)-3-甲基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸； 3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(5-甲基-6-(((*R)-3-甲基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸；(*S)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(5-甲基-6-(((*R)-3-甲基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸；(*R)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(5-甲基-6-(((*R)-3-甲基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸；3-(6-((1',1'-二氧橋螺[氧呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(6-((1',1'-二氧橋螺[氧呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*R)-3-(6-((1',1'-二氧橋螺[氧呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；3-(6-(((*S)-3-氟-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(6-(((*S)-3-氟-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*R)-3-(6-(((*S)-3-氟-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(4-甲基-3-(((*S)-3-甲基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)苯基)丙酸； (*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(4-甲基-3-(((*S)-3-甲基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)苯基)丙酸；(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(4-甲基-3-(((*S)-3-甲基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)苯基)丙酸；3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(4-甲基-3-(((*R)-3-甲基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)苯基)丙酸；(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(4-甲基-3-(((*R)-3-甲基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)苯基)丙酸；(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(4-甲基-3-(((*R)-3-甲基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)苯基)丙酸；3-(6-(((*S)-3-氟-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-2-甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(3*S)-3-(6-(((S)-3-氟-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-2-甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(3*R)-3-(6-(((*S)-3-氟-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-2-甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；3-(6-((8'-氟-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(6-((8'-氟-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸； (*R)-3-(6-((8'-氟-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((*S)-3-氟-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((*R)-3-氟-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；(3*S)-3-(8-乙基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2-甲基-3-(4-甲基-3-(((*S)-3-甲基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)苯基)丙酸；(3*S)-2-甲基-3-(4-甲基-3-(((*S)-3-甲基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(3*S)-3-(8-乙基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2-甲基-3-(4-甲基-3-(((*R)-3-甲基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)苯基)丙酸；(*S)-3-(8-乙基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(4-甲基-3-(((*R)-3-甲基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)苯基)丙酸；(*S)-3-(8-乙基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(4-甲基-3-(((*S)-3-甲基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)苯基)丙酸；3-(6-((3-氯-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(6-(((*S)-3-氯-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸； (*S)-3-(6-(((*R)-3-氯-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*R)-3-(6-(((*S)-3-氯-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*R)-3-(6-(((*R)-3-氯-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((8-氟-1,1-二氧橋-2',3',5',6'-四氫螺[苯并[b][1,4,5]氧雜噻氮呯-4,4'-哌喃]-2(3H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((8-氟-1,1-二氧橋-2',3',5',6'-四氫螺[苯并[b][1,4,5]氧雜噻氮呯-4,4'-哌喃]-2(3H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((8-氟-1,1-二氧橋-2',3',5',6'-四氫螺[苯并[b][1,4,5]氧雜噻氮呯-4,4'-哌喃]-2(3H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((8'-氟-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((8'-氟-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((8'-氟-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；3-(3-((8'-氯-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸； (*S)-3-(3-((8'-氯-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*R)-3-(3-((8'-氯-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((8'-氟-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((8'-氟-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((8'-氟-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)丙酸；(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)丙酸；(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)丙酸；(*S)-3-(4-甲基-3-((7'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；3-(3-(((*R)-3-氰基-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸； (*S)-3-(3-(((*R)-3-氰基-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*R)-3-(3-(((*R)-3-氰基-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；3-(3-(((S)-3-氰基-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(3-(((S)-3-氰基-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*R)-3-(3-(((S)-3-氰基-5,5-二氧橋-7a,8,9,10-四氫吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二氮呯-6(7H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(2*S,3*R)-2-甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(2*R,3*R)-2-甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；3-(3-(((*S)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙醯胺；(*S)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙醯胺；(*R)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙醯胺； 3-(3-((8'-胺甲醯基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(3-((8'-胺甲醯基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*R)-3-(3-((8'-胺甲醯基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(2S,3*R)-3-(3-(三氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基丙酸；(R/S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)丙酸；(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)丙酸；(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)丙酸；(*S)-3-(5-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(6-甲基-5-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-3-基)丙酸；(*R)-3-(5-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸； (*R)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(6-甲基-5-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-3-基)丙酸；(R/S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸；(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸；(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸；(R/S)-3-(5-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(5-((1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(R/S)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(6-甲基-5-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-3-基)丙酸；(*S)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(6-甲基-5-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-3-基)丙酸；(*R)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(6-甲基-5-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-3-基)丙酸；(R/S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)丙酸； (*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)丙酸；(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)丙酸；3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((7'-(2-嗎啉基乙氧基)-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)丙酸；(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((7'-(2-嗎啉基乙氧基)-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)丙酸；(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((7'-(2-嗎啉基乙氧基)-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)丙酸；3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((7'-甲氧基-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸；(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((7'-甲氧基-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸；(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((7'-甲氧基-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸；(R/S)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(6-甲基-5-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-3-基)丙酸；(*S)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(6-甲基-5-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-3-基)丙酸； (*R)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(6-甲基-5-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-3-基)丙酸；(R/S)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(5-甲基-4-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸；(*S)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(5-甲基-4-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸；(*R)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(5-甲基-4-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸；(*S)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(5-甲基-4-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-7'-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸；(*S)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(5-甲基-4-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸；(*S)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(5-甲基-4-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-7'-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸；(*S)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(5-甲基-4-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-7'-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸；(*S)-3-(3-((7’-(2-(3-氟吖呾-1-基)乙氧基)-8’-甲基-1’,1’-二氧橋螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8’-甲基-7’-(2-嗎啉基乙氧基)-1’,1’-二氧橋螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’,(3’H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸； (*S)-3-(3-((1’,1’-二氧橋-7’-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(3-((7’-(3-胺基-3-側氧基丙基)-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8’-甲基-1’,1’-二氧橋-7’-((1-(哌啶-1-基)丙-2-基)氧基)-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’,(3’H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8’-甲基-1’,1’-二氧橋-7’-(((*R)-1-(哌啶-1-基)丙-2-基)氧基)-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’,(3’H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8’-甲基-1’,1’-二氧橋-7’-(((*S)-1-(哌啶-1-基)丙-2-基)氧基)-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’,(3’H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*R)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8’-甲基-1’,1’-二氧橋-7’-(((*R)-1-(哌啶-1-基)丙-2-基)胺基)-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(3-((7’-(2-(吖呾-1-基)乙氧基)-8’-甲基-1’,1’-二氧橋螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(3-((7’-(3-環丁基胺基-3-側氧基丙基)-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(3-((7’-(2-羥乙氧基)-1’,1’-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸； (*S)-3-(3-((7'-(3-(3-羥基丙氧基)丙氧基)-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*R)-3-(3-((7'-(3-(3-羥基丙氧基)丙氧基)-1',1'-二氧橋-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*R)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-7'-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(6-((1',1'-二氧橋螺[氧呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-2,2-二甲基丙酸；(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(6-((1',1'-二氧橋螺[氧呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-2,2-二甲基丙酸；(*S)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8’-甲基-1’,1’-二氧橋螺[氧呾-3,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(3-((1’,1’-二氧橋螺[氧呾-3,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1’,1’-二氧橋螺[氧呾-3,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸；(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[氧呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)丙酸；(*R)-3-(3-環丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[氧呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)丙酸； (*R)-3-(3-環丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1',1'-二氧橋螺[氧呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸；(*S)-3-(3-環丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1',1'-二氧橋螺[氧呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸；(*S)-3-(3-環丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[氧呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)丙酸；(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-6-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[氧呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸；(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-6-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[氧呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸；(*R)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(5-甲基-6-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[吖呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸；(*S)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(5-甲基-6-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[吖呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸；(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-6-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[吖呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸；(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-6-((8'-甲基-1',1'-二氧橋螺[吖呾-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸；(*R)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(5-甲基-6-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-7'-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸； (*S)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(5-甲基-6-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-7'-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-4-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-7'-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸；(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-4-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-7'-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸；(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-4-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-7'-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸；(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-4-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-7'-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸；(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-4-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-7'-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸；(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-4-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-7'-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸；(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-4-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-7'-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸；(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-4-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-7'-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸；(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-6-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-7'-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸； (*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-6-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-7'-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸；(*R)-3-(5-(((*R)-3-氰基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*R)-3-(5-(((*S)-3-氰基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(5-(((*R)-3-氰基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(5-(((*S)-3-氰基-5,5-二氧橋-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H-二吡啶并[2,1-d：2',3'-f][1,2,5]噻二氮呯-6-基)甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*R)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-7'-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸(*S)-3-(3-((7’-(2-(4-氟哌啶-1-基)乙氧基)-8’-甲基-1’,1’-二氧橋螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(3-((7’-(2-(4-氟哌啶-1-基)乙氧基)-8’-甲基-1’,1’-二氧橋螺[環丙烷-1,4’-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2’(3’H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸；(*S)-3-(3-環丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-7'-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)丙酸；及(*R)-3-(3-環丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧橋-7'-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基)苯基)丙酸。
  15. 一種式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽用於製備治療患有或經診斷有與KEAP1-Nrf2交互作用相關之疾病、病症、或醫療病況之對象的藥物之用途，其中式(I)為：
    Figure 108129422-A0305-02-1203-96
     其中X係CH或N；Q係CH或N；M係CH或N；其中當X係N時，Q及M各係CH；當Q係N時，X及M各係CH；且當M係N時，X及Q各係CH；R15係CH3或Cl；R13係H、F、或C1-C4烷基；R14係H、F、或C1-C4烷基；HetA係
    Figure 108129422-A0305-02-1203-97
    ，其中R3係H或C1-C4烷基；R4係選自由C1-C4烷基、C1-C4全鹵烷基、及C3-C4環烷基所組成之群組；R7係H或C1-C4烷基；HetB係選自由下列所組成之群組：
    Figure 108129422-A0305-02-1204-98
     其中Z係選自由O、CH2、NH、及N(CH3)所組成之群組；T係CH或N；Y係CH或N；W係CH或N；V係O或N(CH3)；R16係H或F；R17係H或F；n係0、1、或2；R18係選自由H、-CN、鹵基、C(O)NH2、C1-C4烷基、及C1-C4全鹵烷基所組成之群組；R19係選自由下列所組成之群組：H；CN；鹵基；C(O)NH2；N(R38)C1-C6烷基；C1-C4烷基；C1-C4全鹵烷基；
    Figure 108129422-A0305-02-1204-99
    ；
    Figure 108129422-A0305-02-1204-100
    ；
    Figure 108129422-A0305-02-1204-101
    ；
    Figure 108129422-A0305-02-1204-102
    ；OC1-C6烷基；經一或二個取代基取代的OC1-C6烷基，該一或二個取代基係選自由-OH、-OCH3、-O(CH2)3OH、-N(R36)R37、C1-C4烷基、
    Figure 108129422-A0305-02-1204-103
    、
    Figure 108129422-A0305-02-1204-104
    、
    Figure 108129422-A0305-02-1204-105
    、
    Figure 108129422-A0305-02-1204-106
    、
    Figure 108129422-A0305-02-1204-107
    、
    Figure 108129422-A0305-02-1204-108
    、及
    Figure 108129422-A0305-02-1204-109
    所組成之群組； 經一或二個取代基取代的-N(R38)C1-C6烷基，該一或二個取代基係選自由OH、-OCH3、-N(R36)R37、C1-C4烷基、
    Figure 108129422-A0305-02-1205-110
    、
    Figure 108129422-A0305-02-1205-111
    、
    Figure 108129422-A0305-02-1205-112
    、
    Figure 108129422-A0305-02-1205-113
    、
    Figure 108129422-A0305-02-1205-114
    、
    Figure 108129422-A0305-02-1205-115
    、及
    Figure 108129422-A0305-02-1205-116
    所組成之群組；及經取代基單取代的C1-C4烷基，該取代基係選自由-C(O)NHCH2CH2OH、-C(O)NHCH2CH2OCH2CH2NH2、C(O)NH2、及OH所組成之群組；R20係H或C1-C4烷基；R21係選自由H、-CN、鹵基、C1-C4烷基、及C1-C4全鹵烷基所組成之群組；R22及R23與其等所附接之碳一起形成(a)部份
    Figure 108129422-A0305-02-1205-117
    ，其中R係選自由CH2、NR38、及O所組成之群組，m係0或1，且p係0或1；或(b)部份
    Figure 108129422-A0305-02-1205-118
    ；R22’係選自由H、C1-C4烷基、及C3-C4環烷基所組成之群組，且R23’係選自由H、C1-C4烷基、及C3-C4環烷基所組成之群組；R24係選自由下列所組成之群組：H；CN；鹵基；C(O)NH2；C(O)(NH)C3-C4環烷基；N(R38)C1-C6烷基；C1-C4烷基；C1-C4全鹵烷基；
    Figure 108129422-A0305-02-1205-119
    ；
    Figure 108129422-A0305-02-1205-120
    ；
    Figure 108129422-A0305-02-1205-121
    ；
    Figure 108129422-A0305-02-1205-122
    ；OC1-C6烷基；經一或二個取代基取代的OC1-C6烷基，該一或二個取代基係選自由下列所組成之群組：-OH、-OCH3、-O(CH2)3OH、-N(R36)R37、C1-C4 烷基；
    Figure 108129422-A0305-02-1206-123
    、
    Figure 108129422-A0305-02-1206-124
    、
    Figure 108129422-A0305-02-1206-125
    、
    Figure 108129422-A0305-02-1206-126
    、
    Figure 108129422-A0305-02-1206-127
    、
    Figure 108129422-A0305-02-1206-128
    、及
    Figure 108129422-A0305-02-1206-129
    ；經一或二個取代基取代的-N(R38)C1-C6烷基，該一或二個取代基係選自由OH、-OCH3、-N(R36)R37、C1-C4烷基、
    Figure 108129422-A0305-02-1206-130
    、
    Figure 108129422-A0305-02-1206-131
    、
    Figure 108129422-A0305-02-1206-132
    、
    Figure 108129422-A0305-02-1206-133
    、
    Figure 108129422-A0305-02-1206-134
    、
    Figure 108129422-A0305-02-1206-135
    、及
    Figure 108129422-A0305-02-1206-136
    所組成之群組；及經取代基單取代的C1-C4烷基，該取代基係選自由-C(O)NHCH2CH2OH、-C(O)NHCH2CH2OCH2CH2NH2、C(O)NH2、及OH所組成之群組；R25係選自由下列所組成之群組：H；CN；鹵基；C(O)NH2；N(R38)C1-C6烷基；C1-C4烷基；C1-C4全鹵烷基；
    Figure 108129422-A0305-02-1206-137
    ；
    Figure 108129422-A0305-02-1206-138
    ；
    Figure 108129422-A0305-02-1206-139
    ；
    Figure 108129422-A0305-02-1206-140
    ；OC1-C6烷基；經一或二個取代基取代的OC1-C6烷基，該一或二個取代基係選自由- OH、-OCH3、-O(CH2)3OH、-N(R36)R37、C1-C4烷基、
    Figure 108129422-A0305-02-1206-141
    、
    Figure 108129422-A0305-02-1206-142
    、
    Figure 108129422-A0305-02-1206-143
    、
    Figure 108129422-A0305-02-1206-144
    、
    Figure 108129422-A0305-02-1206-145
    、
    Figure 108129422-A0305-02-1206-146
    、及
    Figure 108129422-A0305-02-1206-147
    所組成之群組；經一或二個取代基取代的-N(R38)C1-C6烷基，該一或二個取代基係選自由OH、-OCH3、-N(R36)R37、C1-C4烷基、
    Figure 108129422-A0305-02-1206-148
    、
    Figure 108129422-A0305-02-1206-149
    、
    Figure 108129422-A0305-02-1207-150
    、
    Figure 108129422-A0305-02-1207-155
    、
    Figure 108129422-A0305-02-1207-152
    、
    Figure 108129422-A0305-02-1207-153
    、及
    Figure 108129422-A0305-02-1207-154
    所組成之群組；及經取代基單取代的C1-C4烷基，該取代基係選自由-C(O)NHCH2CH2OH、-C(O)NHCH2CH2OCH2CH2NH2、C(O)NH2、及OH所組成之群組；R26係選自由H、-CN、鹵基、C1-C4烷基、及C1-C4全鹵烷基所組成之群組；R27係H或C1-C4烷基；R36及R37係獨立地選自由H及C1-C4烷基所組成之群組；R38係H或C1-C4烷基。
  16. 一種如請求項7所述之化合物、其醫藥上可接受之鹽、或其組合用於製備治療患有或經診斷有與KEAP1-Nrf2交互作用相關之疾病、病症、或醫療病況之對象的藥物之用途。
  17. 如請求項15所述之用途，其中該疾病、病症、或醫療病況係選自由下列所組成之群組：多發性硬化症(MS)、帕金森氏症(PD)、阿茲海默症(AD)、肌萎縮性脊髓側索硬化(ALS)、慢性腎疾病(CKD)、動脈粥樣硬化、高血壓、心衰竭、急性冠狀動脈症候群、心肌梗塞、心律不整、慢性阻塞性肺病(COPD)、氣喘、肺纖維化、抽菸誘導肺氣腫、發炎性腸疾病(IBD)、牛皮癬、年齡相關性黃斑變性、Fuchs氏內皮細胞角膜失養症、眼色素層炎、第1型糖尿病、第2型糖尿病、胰島素抗性、急性腎損傷、子癎前症、急性高山症、皮炎及局部輻射反應、因輻射暴露所致之免疫抑制、非酒精性脂肪肝炎、病毒性肝炎、肝硬化、及毒素誘導性肝疾病；或其中該疾病、病症、或醫療病況係IBD；或其中該疾病、病症、或醫療病況係克隆氏病(CD)或潰瘍性結腸炎(UC)。
  18. 如請求項16所述之用途，其中該疾病、病症、或醫療病況係a)選自由下列所組成之群組：多發性硬化症(MS)、帕金森氏症(PD)、阿茲海默症(AD)、肌萎縮性脊髓側索硬化(ALS)、慢性腎疾病(CKD)、動脈粥樣硬化、高血壓、心衰竭、急性冠狀動脈症候群、心肌梗塞、心律不整、慢性阻塞性肺病(COPD)、氣喘、肺纖維化、抽菸誘導肺氣腫、發炎性腸疾病 (IBD)、牛皮癬、年齡相關性黃斑變性、Fuchs氏內皮細胞角膜失養症、眼色素層炎、第1型糖尿病、第2型糖尿病、胰島素抗性、急性腎損傷、子癎前症、急性高山症、皮炎及局部輻射反應、因輻射暴露所致之免疫抑制、非酒精性脂肪肝炎、病毒性肝炎、肝硬化、及毒素誘導性肝疾病；或b)IBD；或c)克隆氏病(CD)；或d)潰瘍性結腸炎(UC)。
TW108129422A 2018-08-20 2019-08-19 KEAP1-Nrf2蛋白-蛋白交互作用抑制劑 TWI781342B (zh)

Applications Claiming Priority (10)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862719978P 2018-08-20 2018-08-20
US62/719,978 2018-08-20
US201962801433P 2019-02-05 2019-02-05
US62/801,433 2019-02-05
US201962823450P 2019-03-25 2019-03-25
US62/823,450 2019-03-25
US201962875737P 2019-07-18 2019-07-18
US62/875,737 2019-07-18
US201962881639P 2019-08-01 2019-08-01
US62/881,639 2019-08-01

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW202021594A TW202021594A (zh) 2020-06-16
TWI781342B true TWI781342B (zh) 2022-10-21

Family

ID=69523716

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW111142540A TW202309020A (zh) 2018-08-20 2019-08-19 KEAP1-Nrf2蛋白-蛋白交互作用抑制劑
TW108129422A TWI781342B (zh) 2018-08-20 2019-08-19 KEAP1-Nrf2蛋白-蛋白交互作用抑制劑

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW111142540A TW202309020A (zh) 2018-08-20 2019-08-19 KEAP1-Nrf2蛋白-蛋白交互作用抑制劑

Country Status (26)

Country Link
US (3) US10947252B2 (zh)
EP (2) EP4364804A2 (zh)
JP (2) JP7212763B2 (zh)
KR (2) KR20230146136A (zh)
CN (1) CN112930347A (zh)
AU (3) AU2019326368B2 (zh)
BR (1) BR112021002979A2 (zh)
CA (1) CA3108534A1 (zh)
CL (1) CL2021000426A1 (zh)
CO (1) CO2021002670A2 (zh)
CR (1) CR20210087A (zh)
DK (1) DK3833662T3 (zh)
EC (1) ECSP21016032A (zh)
FI (1) FI3833662T3 (zh)
IL (2) IL280950B2 (zh)
JO (1) JOP20210030A1 (zh)
MX (1) MX2021002060A (zh)
PE (1) PE20211205A1 (zh)
PH (1) PH12021500012A1 (zh)
PL (1) PL3833662T3 (zh)
PT (1) PT3833662T (zh)
SG (1) SG11202101613XA (zh)
TW (2) TW202309020A (zh)
UA (1) UA126950C2 (zh)
UY (1) UY38338A (zh)
WO (1) WO2020041169A2 (zh)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2019326368B2 (en) 2018-08-20 2021-11-11 Janssen Pharmaceutica Nv Inhibitors of KEAP1-Nrf2 protein-protein interaction
EP3978073A4 (en) 2019-05-31 2023-07-12 UBE Corporation BENZOTRIAZOLE DERIVATIVE
US20230107927A1 (en) 2020-02-28 2023-04-06 First Wave Bio, Inc. Methods of treating iatrogenic autoimmune colitis
CA3206893A1 (en) * 2020-12-28 2022-07-07 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Nrf2-activating compound
CN112661655B (zh) * 2020-12-29 2022-02-18 江苏云朴医药新材料科技有限公司 一种1-氨甲基-1-环丙醇类化合物及其合成方法
TW202404984A (zh) * 2022-04-28 2024-02-01 日商第一三共股份有限公司 苯并三唑化合物
CN115925606B (zh) * 2023-01-05 2023-10-13 宁夏医科大学 一种5-（3-（磺酰胺基）苯基）-1h-吡咯-2-羧酸衍生物及其制备方法和应用
CN116003397B (zh) * 2023-03-24 2023-06-16 凯思凯旭(上海)医药科技有限公司 一种苯并多元环噻唑啉酰胺类化合物及其应用

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015092713A1 (en) * 2013-12-18 2015-06-25 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Nrf2 regulators

Family Cites Families (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007005879A2 (en) 2005-07-01 2007-01-11 The Johns Hopkins University Compositions and methods for the treatment or prevention of disorders relating to oxidative stress
WO2007008652A2 (en) 2005-07-08 2007-01-18 The University Of North Carolina At Chapel Hill Methods and compositions directed to dj-1 as regulator of the anti-oxidant transcription factor nrf2
US8022246B2 (en) 2006-10-10 2011-09-20 The Burnham Institute For Medical Research Neuroprotective compositions and methods
WO2011156889A1 (en) 2010-06-14 2011-12-22 Trt Pharma Inc. Novel modulators of nrf2 and uses thereof
EP2666857B1 (en) 2011-01-21 2016-08-31 Riken Nucleic acid construct for expressing oxidative stress indicator and use thereof
US9075070B2 (en) 2011-02-09 2015-07-07 Rutgers, The State University Of New Jersey HTS fluorescence polarization assay for inhibitors of Keap1-Nrf2 interaction
CA2827990A1 (en) 2011-02-25 2012-08-30 The Johns Hopkins University Chalcone derivatives as nrf2 activators
JP2013028575A (ja) 2011-07-29 2013-02-07 Toray Ind Inc Ｋｅａｐ１タンパク質結合化合物、該Ｋｅａｐ１タンパク質結合化合物とＫｅａｐ１タンパク質の複合体の結晶及びその製造方法
WO2013067036A1 (en) 2011-10-31 2013-05-10 Rutgers, The State University Of New Jersey Direct inhibitors of keap1-nrf2 interaction as antioxidant inflammation modulators
RS61544B1 (sr) 2012-04-27 2021-04-29 Reata Pharmaceuticals Inc Derivat 2,2-difluoropropionamida metil bardoksolona, njegove farmaceutske supstance i polimorfi za upotrebu za lečenje izvesnih stanja
WO2014058982A2 (en) 2012-10-10 2014-04-17 Temple University Of The Commonwealth System Of Higher Education Nuclear factor-erythroid 2 related factor 2 (nrf2) biosensors and modulators of nrf2
US9796752B2 (en) 2013-03-19 2017-10-24 Daiichi Sankyo Company, Limited Terpenoid derivatives
UY39092A (es) 2013-04-24 2021-03-26 Abbvie Inc Derivados de 2,2-difluoropropanamida y metil bardoxolona, formas polimórficas y métodos de uso
WO2014197818A2 (en) 2013-06-07 2014-12-11 The General Hospital Corporation Small molecule activators of nrf2 pathway
US10980896B2 (en) 2013-10-29 2021-04-20 President And Fellows Of Harvard College Methods and compositions for inhibiting oxidative stress
EP3107939B1 (en) 2014-02-19 2020-06-17 University of Florida Research Foundation, Inc. Delivery of nrf2 as therapy for protection against reactive oxygen species
KR20170055482A (ko) 2014-09-10 2017-05-19 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 안질환 치료용 및 예방용 서방성 의약 조성물
ES2570452B1 (es) 2014-10-15 2017-04-19 Fundación Para La Investigación Biomédida Del Hospital Universitario De La Princesa Compuestos derivados de acrilato de 3-Alquilamino-1H-Indolilo y su uso en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas
US20160120158A1 (en) 2014-11-03 2016-05-05 The Johns Hopkins University Compositions and methods for the study and treatment of acute kidney injury
WO2016089648A1 (en) 2014-12-01 2016-06-09 Vtv Therapeutics Llc Bach 1 inhibitors in combination with nrf2 activators and pharmaceutical compositions thereof
CN104825443B (zh) 2015-04-27 2017-10-24 广东省中医院 青蒿烯的抗氧化应用
LT3307739T (lt) 2015-06-15 2021-03-10 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Nrf2 reguliatoriai
WO2016203400A1 (en) 2015-06-15 2016-12-22 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Nrf2 regulators
WO2017031223A1 (en) 2015-08-18 2017-02-23 The Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Activators of nrf2-dependent photoprotection and related uses thereof
EP3359532A1 (en) 2015-10-06 2018-08-15 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Biaryl pyrazoles as nrf2 regulators
WO2017060855A1 (en) 2015-10-06 2017-04-13 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Arylcyclohexyl pyrazoles as nrf2 regulators
CN105566241B (zh) 2016-01-18 2018-05-25 中国药科大学 1-磺酰胺基-4-芳氧基类化合物、制备方法及其医药用途
EP3429690A4 (en) 2016-03-16 2019-10-23 Ionis Pharmaceuticals, Inc. METHOD FOR MODULATING KEAP1
CN105753795B (zh) * 2016-04-29 2018-04-13 济南大学 一种具有1,2,3‑三氮唑结构片段的生物碱化合物及其用途
EP3471733A4 (en) 2016-06-15 2020-02-05 Der Sarkissian, Shant REAGENTS, COMPOSITIONS AND METHODS FOR IMPROVING THE VIABILITY AND FUNCTIONALITY OF CELLS, TISSUES AND ORGANS
WO2018089386A1 (en) 2016-11-11 2018-05-17 The Broad Institute, Inc. Modulation of intestinal epithelial cell differentiation, maintenance and/or function through t cell action
WO2018104766A1 (en) 2016-12-06 2018-06-14 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited 3-(2,3-dihydro-1h-inden-5-yl)propanoic acid derivatives and their use as nrf2 regulators
EP3551621A1 (en) 2016-12-12 2019-10-16 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited N-aryl pyrazoles as nrf2 regulators
JP2020500919A (ja) 2016-12-12 2020-01-16 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ Ｎｒｆ２レギュレーターとしての３−カルボン酸ピロール
ES2901617T3 (es) * 2016-12-14 2022-03-23 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Bisarilamidas como reguladores de NRF2
JP2020502123A (ja) 2016-12-14 2020-01-23 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ Ｎｒｆ２アクチベーターとしてのビスアリール複素環
WO2018109648A1 (en) 2016-12-14 2018-06-21 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited 3-oxo-1,4-diazepinyle compounds as nrf2 activators
US11059816B2 (en) 2016-12-15 2021-07-13 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Ether linked triazoles as NRF2 activators
EP3555104B1 (en) 2016-12-15 2021-11-24 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Nrf2 compounds
EP3573968A1 (en) 2017-01-30 2019-12-04 Biogen MA Inc. Nrf2 activator
US10786471B2 (en) * 2017-02-06 2020-09-29 Massachusetts Institute Of Technology Methods and products related to glutaminase inhibitors
JP2020097526A (ja) 2017-03-28 2020-06-25 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
CN107033100B (zh) 2017-05-24 2019-03-01 济南大学 一种苯并噻唑衍生物、制备方法及其医药用途
CN107236813A (zh) 2017-07-02 2017-10-10 东北林业大学 一种指示Nrf2‑Keap1相互作用的BiFC细胞内检测方法及系统
CN107881195B (zh) 2017-10-26 2021-08-27 深圳市第三人民医院 一种双基因共表达质粒pIRES2-Nrf2-DKK1及其制备方法和应用
KR20200104335A (ko) 2017-12-22 2020-09-03 메디뮨 리미티드 Keap1의 BTB 도메인의 소분자 조절제
JP7378156B2 (ja) 2018-04-06 2023-11-13 ザ ボード オブ トラスティーズ オブ ザ ユニバーシティ オブ イリノイ Ｋｅａｐ１／ｎｒｆ２タンパク質間相互作用の１，４－置換イソキノリン阻害剤
US11643407B2 (en) 2018-05-23 2023-05-09 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Indanes as NRF2 activators
CN110724669A (zh) 2018-06-29 2020-01-24 李陶 一种Nrf2基因修饰的脐带间充质干细胞及其制备方法与应用
CN108752245A (zh) 2018-07-16 2018-11-06 宁夏医科大学 萘磺酰胺乙酰胺类化合物及其应用和药物组合物
AU2019326368B2 (en) * 2018-08-20 2021-11-11 Janssen Pharmaceutica Nv Inhibitors of KEAP1-Nrf2 protein-protein interaction
EP3866779A4 (en) 2018-10-19 2022-07-06 Aclipse One, Inc. TREATMENT OF NEUROLOGICAL DISEASES
CN112996785A (zh) 2018-10-22 2021-06-18 希四克斯探索有限公司 治疗性化合物
AR117251A1 (es) 2018-12-05 2021-07-21 Scohia Pharma Inc Compuesto macrocíclico como activador de nrf2
WO2020132040A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 President And Fellows Of Harvard College Compositions and methods for the treatment of degenerative ocular diseases
US20220112160A1 (en) 2019-01-18 2022-04-14 Rutgers, The State University Of New Jersey Small molecule direct inhibitors of keap1-nrf2 protein-protein interaction
WO2020165776A1 (en) 2019-02-15 2020-08-20 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Hydroxypyridoxazepines as nrf2 activators
US20220265595A1 (en) 2019-04-30 2022-08-25 Sitryx Therapeutics Limited Itaconic acid derivatives and uses thereof intreating an inflammatory disease or a disease associated with an undesirable immune response
EP3978073A4 (en) 2019-05-31 2023-07-12 UBE Corporation BENZOTRIAZOLE DERIVATIVE
CN110256305B (zh) 2019-07-24 2020-05-26 中国药科大学 一种萘磺酰胺类化合物、制备方法和应用
CN110845435B (zh) 2019-11-28 2021-06-08 中国药科大学 一种过氧化氢响应型Keap1-Nrf2 PPI抑制剂前药、制备方法及其医药用途
CN111362857B (zh) 2020-04-23 2023-02-28 中国药科大学 一类具有吲哚啉骨架的化合物、制备方法及其医药用途
CN112321620B (zh) 2020-11-10 2022-03-29 中国药科大学 一种Keap1-Nrf2 PPI抑制剂前药、制备方法和用途

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015092713A1 (en) * 2013-12-18 2015-06-25 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Nrf2 regulators

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
期刊 Thomas G. Davies et al. Monoacidic Inhibitors of the Kelch-like ECH-Associated Protein 1: Nuclear Factor Erythroid 2‑Related Factor 2 (KEAP1:NRF2) Protein−Protein Interaction with High Cell Potency Identified by Fragment-Based Discovery, ,J. Med. Chem., 59, 2016, 3991- 4006.
期刊 Thomas G. Davies et al. Monoacidic Inhibitors of the Kelch-like ECH-Associated Protein 1: Nuclear Factor Erythroid 2‑Related Factor 2 (KEAP1:NRF2) Protein-Protein Interaction with High Cell Potency Identified by Fragment-Based Discovery, ,J. Med. Chem., 59, 2016, 3991- 4006. *

Also Published As

Publication number Publication date
JP7212763B2 (ja) 2023-01-25
AU2019326368A1 (en) 2021-04-15
EP4364804A2 (en) 2024-05-08
WO2020041169A3 (en) 2020-04-02
TW202021594A (zh) 2020-06-16
KR20210047895A (ko) 2021-04-30
TW202309020A (zh) 2023-03-01
KR102590310B1 (ko) 2023-10-17
PT3833662T (pt) 2024-03-18
DK3833662T3 (da) 2024-02-26
JOP20210030A1 (ar) 2021-02-16
BR112021002979A2 (pt) 2021-06-08
IL304110A (en) 2023-09-01
EP3833662B1 (en) 2024-01-17
CO2021002670A2 (es) 2021-03-08
SG11202101613XA (en) 2021-03-30
AU2022200478A1 (en) 2022-04-21
CL2021000426A1 (es) 2021-08-20
CR20210087A (es) 2021-05-25
PH12021500012A1 (en) 2021-09-13
KR20230146136A (ko) 2023-10-18
US11427601B1 (en) 2022-08-30
MX2021002060A (es) 2021-07-21
US10947252B2 (en) 2021-03-16
AU2022200478B2 (en) 2023-07-06
JP2023038270A (ja) 2023-03-16
JP2021535118A (ja) 2021-12-16
PL3833662T3 (pl) 2024-05-13
AU2019326368B2 (en) 2021-11-11
CA3108534A1 (en) 2020-02-27
US20200055874A1 (en) 2020-02-20
FI3833662T3 (fi) 2024-03-01
CN112930347A (zh) 2021-06-08
US11897900B2 (en) 2024-02-13
IL280950B1 (en) 2023-08-01
EP3833662A2 (en) 2021-06-16
UA126950C2 (uk) 2023-02-22
WO2020041169A2 (en) 2020-02-27
IL280950B2 (en) 2023-12-01
PE20211205A1 (es) 2021-07-05
US20220315604A1 (en) 2022-10-06
ECSP21016032A (es) 2021-04-29
IL280950A (en) 2021-04-29
UY38338A (es) 2020-02-28
AU2023237198A1 (en) 2023-10-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI781342B (zh) KEAP1-Nrf2蛋白-蛋白交互作用抑制劑
TWI809005B (zh) Kras g12c抑制劑
CN111217797B (zh) Rho相关蛋白激酶抑制剂、包含其的药物组合物及其制备方法和用途
JP7051829B2 (ja) Ｄｎｍｔ１の阻害剤としての置換ピリジン
TWI606039B (zh) Ａｐｊ受體之三唑激動劑
CN114615981A (zh) Kras g12d抑制剂
CN102356081B (zh) 减少β-淀粉状蛋白生成的双环化合物
CN112004817A (zh) 作为囊性纤维化跨膜传导调节因子的调节剂的大环化合物、其药物组合物、它们在治疗囊性纤维化中的用途，以及它们的制备方法
TW201609725A (zh) 作為抗癌劑之新穎三環化合物
CN109195965A (zh) Wdr5蛋白质-蛋白质结合的抑制剂
CN114585628A (zh) 囊性纤维化跨膜传导调节因子的调节剂
CN105829305A (zh) Nrf2调节剂
TW201414737A (zh) 作爲激酶抑制劑之咪唑并三□甲腈
TWI739779B (zh) 布魯頓氏酪胺酸激酶抑制劑及其使用方法
WO2022076621A1 (en) Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
CN103874697A (zh) 二苯并氧杂*衍生物
WO2022199599A1 (zh) 丙烯酰基取代的化合物、包含其的药物组合物及其用途
KR20230123471A (ko) 화합물, 조성물 및 방법
TW202409046A (zh) 氧雜氮雜環庚三烯衍生物
CN118076592A (zh) Shp2抑制剂、包含其的药物组合物及其用途
EA044922B1 (ru) ИНГИБИТОРЫ БЕЛОК-БЕЛКОВОГО ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ KEAP1-Nrf2

Legal Events

Date Code Title Description
GD4A Issue of patent certificate for granted invention patent