JP7378156B2 - Ｋｅａｐ１／ｎｒｆ２タンパク質間相互作用の１，４－置換イソキノリン阻害剤 - Google Patents

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年４月６日に出願された米国仮特許出願第６３／６５３，６５０号の優先権を主張し、その開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

政府支援に関する記述
本発明は、米国国立衛生研究所によって授与されたＲ０１ ＡＲ０６９５４１の下で政府の支援を受けてなされた。政府は、本発明におけるある特定の権利を有する。

本開示は、ケルチ様ＥＣＨ関連タンパク質１／核因子（赤血球由来２）様２（「ＫＥＡＰ１／ＮＲＦ２」）タンパク質間相互作用の阻害剤として作用することができる化合物、およびＣＯＰＤ、多発性硬化症、ならびに糖尿病などの疾患および障害を治療かつ予防し、創傷治癒を加速させるための化合物の使用方法に関する。

関連技術の説明
慢性酸化的ストレスは、慢性閉塞性肺疾患（「ＣＯＰＤ」）、多発性硬化症、糖尿病性慢性創傷、および慢性腎臓疾患などの多くの病状の主要な要因として関係している。したがって、酸化的ストレスに対する細胞防御を上方調節することは、このような疾患の治療または管理のための実行可能な経路となり得る。塩基性ロイシンジッパータンパク質（「ｂＺＩＰ」）である核因子（赤血球由来２）様２（「ＮＲＦ２」）は、抗酸化タンパク質の細胞発現を調節する。この酸化的ストレス応答は、主にケルチ様ＥＣＨ関連タンパク質１（「ＫＥＡＰ１」）によってゲート制御され、これは、ＮＲＦ２を隔離し、ポリユビキチン化を支援し、プロテアソーム分解のタグ付けを行う。ＫＥＡＰ１－ＮＲＦ２タンパク質間相互作用が阻害されると、ＮＲＦ２を隔離して分解のタグを付けることがもはやできなくなり、これがＮＲＦ２を核に移行させ、ここでＮＱＯ１、ヘムオキシゲナーゼ（「ＨＯ１」）、およびグルタチオンＳ－トランスフェラーゼなどの抗酸化応答要素の転写を促進する。

製薬上の介入がない場合、ＫＥＡＰ１－ＮＲＦ２相互作用は、求電子試薬、活性酸素、または窒素種の存在下で阻害され、これが細胞内で細胞保護応答を引き起こす。ＫＥＡＰ１－ＮＲＦ２の相互作用を阻害する現在の治療法は、求電子試薬に対するＫＥＡＰ１の感受性を利用して、細胞のＮＲＦ２レベルを上方調節する。このアプローチは、強力な求電子試薬が伝統的にインビボで無差別であると見なされており、それらの特異性の欠如がそれらの真の作用機序を不明瞭にする可能性があるため、問題となり得る。例えば、多発性硬化症の治療におけるフマル酸ジメチル（ＴＥＣＦＩＤＥＲＡ）の有益な効果は、もともとＫＥＡＰ１－ＮＲＦ２相互作用の阻害に由来すると考えられていた。しかしながら、現在は、その治療効果を生み出すために多くの生物学的経路を介して機能していると考えられている。

慢性炎症状態の治療においてＮＲＦ２が果たす役割を正確に理解するために、ＫＥＡＰ１－ＮＲＦ２相互作用の選択的非求電子性阻害剤が開発されている。ＫＥＡＰ１－ＮＲＦ２タンパク質間相互作用の非求電子性阻害剤は、通常、ＫＥＡＰ１のＫＥＬＣＨドメインを標的にして、ＮＲＦ２ユビキチン化が可能なＫＥＡＰ１－ＮＲＦ２複合体の採用を阻害することに焦点を当てている。１，４－置換ナフタレン化合物は、インビトロでナノモル効力の低いＮＲＦ２活性化因子として作用し、細胞内のＮＲＦ２標的遺伝子の転写を増加させることができることが以前に報告されている。しかしながら、これらの化合物は、溶解性および／または代謝安定性が低く、変異原性も示すことが見出されている。

したがって、高い結合親和性および、従来の阻害剤よりもより好ましい溶解性および代謝プロファイルを有するＫＥＡＰ１－ＮＲＦ２相互作用の阻害剤が必要とされている。

一態様では、本開示は、式Ｉの化合物、またはそれらの医薬的に許容される塩を提供し、
式中、
Ｒ^１およびＲ^２のそれぞれは、独立して、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ_１～６ハロアルキル、Ｃ_１～６アルコキシ、Ｃ_１～６ハロアルコキシ、またはＣ（Ｏ）Ｒ^６であり、
Ｒ^３およびＲ^４のそれぞれは、独立して、Ｈ、Ｃ_１～６アルキル、重水素化Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６ハロアルキル、Ｃ_１～６アルキレン－ＣＮ、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子を有するＣ_０～６アルキレン－Ｃ_１～５ヘテロアリール、Ｃ_０～６アルキレン－Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、Ｃ_０～６アルキレン－Ｎ（Ｒ^５）ＳＯ_２Ｒ^７、Ｃ_０～６アルキレン－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）ＳＯ_２Ｒ^７、Ｃ_０～６アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、またはＣ_０～６アルキレン－Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）Ｎ（Ｒ^５）_２であり、
各Ｒ^５は、独立して、ＨまたはＣ_１～６アルキルであり、
Ｒ^６は、ＯＨ、Ｃ_１～６ハロアルキル、またはＣ_１～６アルコキシであり、
Ｒ^７は、Ｃ_１～６アルキルまたはＮ（Ｒ^５）_２である。

いくつかの実施形態では、Ｒ^１およびＲ^２のそれぞれは、独立して、Ｃｌ、Ｆ、Ｃ_１～３ハロアルキル、Ｃ_１～３アルコキシ、Ｃ_１～３ハロアルコキシ、またはＣ（Ｏ）Ｃ_１～３アルコキシである。様々な実施形態では、Ｒ^１およびＲ^２のそれぞれは、独立して、ＯＣＨ_３、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、またはＣ（Ｏ）ＣＦ_３である。いくつかの場合において、Ｒ^１およびＲ^２のそれぞれは、独立して、ＯＣＨ_３またはＦである。様々な場合において、Ｒ^３は、Ｃ_０～６アルキレン－ＣＯＯＨ、Ｃ_０～６アルキレン－Ｃ（Ｏ）Ｃ_１～６アルコキシ、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子を有するＣ_０～６アルキレン－Ｃ_１～５ヘテロアリール、Ｃ_０～６アルキレン－Ｎ（Ｒ^５）ＳＯ_２Ｒ^７、Ｃ_０～６アルキレン－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）ＳＯ_２Ｒ^７、Ｃ_０～６アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、またはＣ_０～６アルキレン－Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）Ｎ（Ｒ^５）_２であり、各Ｒ^５は、独立して、ＨまたはＣ_１～６アルキルであり、Ｒ^７は、Ｃ_１～６アルキルまたはＮ（Ｒ^５）_２である。いくつかの実施形態では、Ｒ^３は、ＣＨ_２ＣＯＯＨ、ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＯＯＨ、
、ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＳＯ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＳＯ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、またはＣＨ_２Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）ＮＨ_２である。様々な実施形態では、Ｒ^３は、ＣＨ_２ＣＯＯＨである。いくつかの場合において、Ｒ^４は、Ｈ、Ｃ_１～６ハロアルキル、Ｃ_１～６アルキレン－ＣＮ、またはＣ_０～６アルキレン－Ｃ（Ｏ）Ｃ_１～６ハロアルキルである。様々な場合において、Ｒ^４は、Ｈ、ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＦ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＦ_２Ｈ、ＣＨ_２ＣＦＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＮ、またはＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＣＦ_３である。いくつかの実施形態では、Ｒ^４は、ＣＨ_２ＣＦ_３である。本開示の具体的に企図される化合物には、表Ａに列挙される化合物、またはその医薬的に許容される塩が含まれる。本開示の具体的に企図される化合物には、表Ｂに列挙される化合物、またはその医薬的に許容される塩が含まれる。いくつかの実施形態では、本開示は、
からなる群から選択される構造を有する化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。様々な実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、
構造

を有するか、またはその医薬的に許容される塩である。

本開示の別の態様は、本明細書に記載の化合物または塩と、医薬的に許容される担体と、を含む医薬組成物を提供する。

本開示のさらに別の態様は、ＫＥＡＰ－１／ＮＲＦ２相互作用を阻害するのに有効な量で、本明細書に記載の化合物もしくは塩、または本明細書に記載の医薬組成物と細胞を接触させることを含む、細胞におけるＫＥＡＰ－１／ＮＲＦ２相互作用を阻害する方法を提供する。

本開示のさらに別の態様は、ＫＥＡＰ１－ＮＲＦ２相互作用の調節不全に関連する臨床的もしくは前臨床的疾患または障害を治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の本明細書に記載の化合物もしくは塩、または本明細書に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、臨床疾患または障害は、アルポート症候群、筋萎縮性側索硬化症、常染色体優性多嚢胞性腎臓疾患、骨疾患、血液疾患、慢性腎臓疾患、慢性閉塞性肺疾患、結合組織疾患、ドライアイ黄斑変性症、エストロゲン受容体陽性乳癌、眼疾患、限局性分節性糸球体硬化症、フリードライヒ運動失調、免疫グロブリンＡ腎症、間質性肺疾患、肺疾患、多発性硬化症、腎臓疾患、神経変性疾患、原発性限局性分節性糸球体硬化症、乾癬、肺動脈性高血圧、網膜血管疾患、くも膜下出血、１型糖尿病、および２型真性糖尿病からなる群から選択される。様々な実施形態では、前臨床疾患または障害は、自己免疫疾患（例えば、関節リウマチ、シェーグレン症候群、ＳＴＩＮＧ依存性インターフェロノパシー、全身性エリテマトーデス、白斑）、呼吸器疾患（例えば、慢性閉塞性肺疾患、慢性サルコイドーシス、肺気腫、過敏性肺炎、特発性肺線維症、肺線維症）、胃腸疾患（例えば、ヘモクロマトーシス、肝線維症、原発性胆汁性胆管炎および肝硬変）、代謝性疾患（例えば、インスリン抵抗性、糸球体腎炎、非アルコール性脂肪性肝炎、２型糖尿病、血管機能障害）、心血管疾患（例えば、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性血管疾患、高血圧、心筋虚血－再灌流障害、心不全）、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、ハンチントン病、フリードライヒ運動失調症、パーキンソン病）、皮膚疾患（例えば、慢性／糖尿病性創傷治癒）、癌化学予防からなる群から選択される。

本開示の別の態様は、創傷の治癒を加速させる方法を提供し、それを必要とする対象に、治療有効量の本明細書に記載の化合物もしくは塩または本明細書に記載の医薬組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、創傷は慢性創傷である。具体的に企図される慢性創傷には、例えば、静脈性潰瘍および褥瘡が含まれる。様々な実施形態では、創傷は、糖尿病性創傷である。具体的に企図される糖尿病性創傷には、例えば、糖尿病性足潰瘍が含まれる。

さらなる態様および利点は、図面と併せて以下の詳細な説明を検討することにより、当業者に明らかになるであろう。本明細書に開示される化合物および方法は、種々の形態の実施形態の影響を受けるが、以下の説明は、本開示が例示であるという理解の下に特定の実施形態を含むものであり、本発明が本明細書に記載される特定の実施形態に限定されることを意図するものではない。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
式Ｉの構造を有する化合物、またはその医薬的に許容される塩であって、
式中、
Ｒ ^１ およびＲ ^２ のそれぞれが、独立して、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ _１～６ ハロアルキル、Ｃ _１～６ アルコキシ、Ｃ _１～６ ハロアルコキシ、またはＣ（Ｏ）Ｒ ^６ であり、
Ｒ ^３ およびＲ ^４ のそれぞれが、独立して、Ｈ、Ｃ _１～６ アルキル、重水素化Ｃ _１～６ アルキル、Ｃ _１～６ ハロアルキル、Ｃ _１～６ アルキレン－ＣＮ、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子を有するＣ _０～６ アルキレン－Ｃ _１～５ ヘテロアリール、Ｃ _０～６ アルキレン－Ｃ（Ｏ）Ｒ ^６ 、Ｃ _０～６ アルキレン－Ｎ（Ｒ ^５ ）ＳＯ _２ Ｒ ^７ 、Ｃ _０～６ アルキレン－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ^５ ）ＳＯ _２ Ｒ ^７ 、Ｃ _０～６ アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、またはＣ _０～６ アルキレン－Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）Ｎ（Ｒ ^５ ） _２ であり、
各Ｒ ^５ が、独立して、ＨまたはＣ _１～６ アルキルであり、
Ｒ ^６ が、ＯＨ、Ｃ _１～６ ハロアルキル、またはＣ _１～６ アルコキシであり、
Ｒ ^７ が、Ｃ _１～６ アルキルまたはＮ（Ｒ ^５ ） _２ である、化合物または塩。
（項目２）
Ｒ ^１ およびＲ ^２ のそれぞれが、独立して、Ｃｌ、Ｆ、Ｃ _１～３ ハロアルキル、Ｃ _１～３ アルコキシ、Ｃ _１～３ ハロアルコキシ、またはＣ（Ｏ）Ｃ _１～３ アルコキシである、項目１に記載の化合物または塩。
（項目３）
Ｒ ^１ およびＲ ^２ のそれぞれが、独立して、ＯＣＨ _３ 、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ _３ 、ＯＣＦ _３ 、またはＣ（Ｏ）ＣＦ _３ である、項目１に記載の化合物または塩。
（項目４）
Ｒ ^１ およびＲ ^２ のそれぞれが、独立して、ＯＣＨ _３ またはＦである、項目３に記載の化合物または塩。
（項目５）
Ｒ ^３ が、Ｃ _０～６ アルキレン－ＣＯＯＨ、Ｃ _０～６ アルキレン－Ｃ（Ｏ）Ｃ _１～６ アルコキシ、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子を有するＣ _０～６ アルキレン－Ｃ _１～５ ヘテロアリール、Ｃ _０～６ アルキレン－Ｎ（Ｒ ^５ ）ＳＯ _２ Ｒ ^７ 、Ｃ _０～６ アルキレン－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ^５ ）ＳＯ _２ Ｒ ^７ 、Ｃ _０～６ アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、またはＣ _０～６ アルキレン－Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）Ｎ（Ｒ ^５ ） _２ であり、
各Ｒ ^５ が、独立して、ＨまたはＣ _１～６ アルキルであり、
Ｒ ^７ が、Ｃ _１～６ アルキルまたはＮ（Ｒ ^５ ） _２ である、項目１に記載の化合物または塩。
（項目６）
Ｒ ^３ が、ＣＨ _２ ＣＯＯＨ、ＣＨ（ＣＨ _３ ）ＣＯＯＨ、
、ＣＨ _２ Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、ＣＨ _２ Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ _２ ＣＨ _３ 、ＣＨ _２ Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ _２ Ｎ（ＣＨ _３ ） _２ 、ＣＨ _２ ＣＨ _２ ＮＨＳＯ _２ ＣＨ _３ 、ＣＨ _２ ＣＨ _２ ＮＨＳＯ _２ Ｎ（ＣＨ _３ ） _２ 、またはＣＨ _２ Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）ＮＨ _２ である、項目５に記載の化合物または塩。
（項目７）
Ｒ ^３ が、ＣＨ _２ ＣＯＯＨである、項目６に記載の化合物または塩。
（項目８）
Ｒ ^４ が、Ｈ、Ｃ _１～６ ハロアルキル、Ｃ _１～６ アルキレン－ＣＮ、またはＣ _０～６ アルキレン－Ｃ（Ｏ）Ｃ _１～６ ハロアルキルである、項目１に記載の化合物または塩。
（項目９）
Ｒ ^４ が、Ｈ、ＣＦ _３ 、ＣＨ _２ ＣＦ _３ 、ＣＦ _２ ＣＨ _３ 、ＣＨ _２ ＣＦ _２ Ｈ、ＣＨ _２ ＣＦＨ _２ 、ＣＨ _２ ＣＨ _２ ＣＦ _３ 、ＣＨ _２ ＣＮ、またはＣＨ _２ Ｃ（Ｏ）ＣＦ _３ である、項目８に記載の化合物または塩。
（項目１０）
Ｒ ^４ が、ＣＨ _２ ＣＦ _３ である、項目９に記載の化合物または塩。
（項目１１）
表Ａまたは表Ｂに記載の構造を有する、項目１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
（項目１２）
からなる群から選択される構造を有する、項目１１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
（項目１３）
構造

を有する、項目１２に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
（項目１４）
項目１に記載の化合物または塩と、医薬的に許容される担体と、を含む、医薬組成物。
（項目１５）
細胞におけるＫＥＡＰ－１／ＮＲＦ２相互作用を阻害する方法であって、ＫＥＡＰ－１／ＮＲＦ２相互作用を阻害するのに有効な量で、項目１に記載の化合物もしくは塩、または項目１４に記載の医薬組成物と、前記細胞を接触させることを含む、方法。
（項目１６）
ＫＥＡＰ１－ＮＲＦ２相互作用の調節不全に関連する臨床的もしくは前臨床的疾患または障害を治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の、項目１に記載の化合物もしくは塩、または項目１４に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
（項目１７）
前記臨床疾患または障害が、アルポート症候群、筋萎縮性側索硬化症、常染色体優性多嚢胞性腎臓疾患、骨疾患、血液疾患、慢性腎臓疾患、慢性閉塞性肺疾患、結合組織疾患、ドライアイ黄斑変性症、エストロゲン受容体陽性乳癌、眼疾患、限局性分節性糸球体硬化症、フリードライヒ運動失調、免疫グロブリンＡ腎症、間質性肺疾患、肺疾患、多発性硬化症、腎臓疾患、神経変性疾患、原発性限局性分節性糸球体硬化症、乾癬、肺動脈性高血圧、網膜血管疾患、くも膜下出血、１型糖尿病、および２型真性糖尿病からなる群から選択される、項目１６に記載の方法。
（項目１８）
前記前臨床疾患または障害が、自己免疫疾患、呼吸器疾患、胃腸疾患、代謝性疾患、心血管疾患、神経変性疾患、皮膚疾患、および癌化学予防からなる群から選択される、項目１６に記載の方法。
（項目１９）
創傷の治癒を加速させる方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の、項目１に記載の化合物もしくは塩、または項目１４に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
（項目２０）
前記創傷が、慢性創傷または糖尿病性創傷であり、任意に、前記慢性創傷または糖尿病性創傷が、静脈性潰瘍、褥瘡、および糖尿病性足潰瘍からなる群から選択される、項目１９に記載の方法。

（Ａ）転写因子ＮＲＦ２は、基質アダプターＫＥＡＰ１に結合すると、Ｅ３リガーゼＣＵＬ３によってユビキチン化され、プロテアソーム分解を引き起こす。３つのメカニズムが求電子物質によるＮＲＦ２の活性化を説明している。（Ｂ）ＣＵＬ３の解離メカニズムでは、求電子物質によるシステイン修飾によりＣＵＬ３が解離し、ＮＲＦ２の蓄積を引き起こす。（Ｃ）ヒンジおよびラッチのメカニズムでは、システイン修飾は、分解のために、ＮＲＦ２を最適配置させない。（Ｄ）コンフォメーションサイクリングモデルでは、システイン修飾がＫＥＡＰ１およびＮＲＦ２をユビキチン化に理想的ではないコンフォメーションにロックし、ＫＥＡＰ１が新生ＮＲＦ２に結合するのを防ぎ、ＮＲＦ２の蓄積を引き起こす。（Ｅ）非求電子性メカニズムは、ＫＥＡＰ１とＮＲＦ２との間のタンパク質間相互作用の非共有阻害剤を作成してＮＲＦ２を活性化することを目的としている。

ＨａＣａｔケラチノサイト細胞のウエスタンブロットで決定したＮＲＦ２およびその標的遺伝子ＮＡＤＰＨキノンオキシドレダクターゼ（ＮＱＯ１）のタンパク質レベルを示している。ＮＲＦ２の分解をブロックする分子は、ＮＲＦ２活性化因子として機能する。これは、ＮＲＦ２タンパク質レベルを安定させ、ＮＱＯ１などの標的遺伝子レベルを上方調節する効果がある。化合物Ａ６およびＢ０は、ビヒクル（ＤＭＳＯ）対照と比較してＮＲＦ２発現を安定化する。ＣＤＤＯは、求電子性メカニズムを介してＮＲＦ２を活性化する陽性対照化合物である。化合物Ａ６およびＢ０は、ＮＲＦ２標的遺伝子であるＮＱＯ１のレベルも増加させる。別段の指示がない限り、ＨａＣａｔ細胞を１０μＭの化合物で処理した。

ヒト肝ミクロソームと２０分間インキュベートした後に残っている示された化合物の割合を示している。

本明細書に提供されるのは、ケルチ様ＥＣＨ関連タンパク質１／核因子（赤血球由来２）様２（「ＫＥＡＰ１－ＮＲＦ２」）タンパク質間相互作用の阻害剤として作用することができる１，４－置換イソキノリンコアを有する化合物、ならびに慢性閉塞性肺疾患（「ＣＯＰＤ」）、多発性硬化症、糖尿病性慢性創傷、および慢性腎臓疾患などの、ＫＥＡＰ１－ＮＲＦ２相互作用の調節不全に関連する疾患ならびに障害を治療および予防するために化合物を使用する方法である。本明細書に開示される化合物は、１，４－ナフタレン化合物と同様のまたは優れた効力、水溶性、および代謝安定性を含み、また改善された変異原性プロファイルを示す。

本開示の化合物は、ＫＥＡＰ１－ＮＲＦ２相互作用を、陽性対照の約５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、または９９％以上阻害することができる。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、ＫＥＡＰ１－ＮＲＦ２相互作用を、陽性対照の約７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、または９９％以上阻害することができる。例えば、本明細書に開示の化合物は、ＫＥＡＰ１－ＮＲＦ２相互作用を、陽性対照の約８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％以上阻害することができる。さらに、本明細書に開示される化合物は、約３μＭ未満、または約２μＭ未満、または約１μＭ未満、または約０．５μＭ未満、または約０．４μＭ未満、約０．３μＭ未満、または約０．２μＭ未満、または約０．１μＭ未満、または約９０ｎＭ未満、または約８０ｎＭ未満、または約７０ｎＭ未満、または約６０ｎＭ未満、または約５０ｎＭ未満、または約４０ｎＭ未満、または約３０ｎＭ未満、または約２０ｎＭ未満、または約１０ｎＭ未満のＩＣ_５０で、ＫＥＡＰ１－ＮＲＦ２相互作用を阻害することができる。

化学的定義
本明細書で使用される場合、「アルキル」は、１～３０個の炭素原子、例えば、１～２０個の炭素原子、または１～１０個の炭素原子を含有する直鎖および分岐鎖飽和炭化水素基を指す。Ｃ_ｎという用語は、アルキル基が「ｎ」個の炭素原子を有することを意味する。例えば、Ｃ_４アルキルは、４個の炭素原子を有するアルキル基を指す。Ｃ_１－Ｃ_７アルキルとは、全範囲（すなわち、１～７個の炭素原子）、ならびにすべての下位群（例えば、１～６、２～７、１～５、３～６、１、２、３、４、５、６、および７個の炭素原子）を包含する炭素原子数を有するアルキル基を指す。アルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル（２－メチルプロピル）、イソブチル（２，２－ジメチルエチル）、ｔ－ブチル（１，１－ジメチルエチル）、３，３－ジメチルペンチル、および２－エチルヘキシルが挙げられる。別段の指示がない限り、アルキル基は、非置換アルキル基または置換アルキル基であり得る。重水素化アルキル基とは、少なくとも１個の炭素原子が重水素で置換されているアルキル基を指す。例えば、「重水素化Ｃ_１～６アルキル」は、少なくとも１個の炭素原子が重水素で置換されている１～６個の炭素原子（例えば、ＣＤ_３）を有するアルキル基を指す。本明細書で使用される場合、「ハロアルキル」は、少なくとも１個の炭素原子がハロゲンで置換されているアルキル基を指す。例えば、Ｃ_１～６ハロアルキルは、少なくとも１個の炭素原子がハロゲンで置換されている１～６個の炭素原子を有するアルキル基を指す（例えば、ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＦ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＦ_２Ｈ、ＣＨ_２ＣＦＨ_２、またはＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ）。

本明細書で使用される「アルキレン」という用語は、置換基を有するアルキル基を指す。例えば、「アルキレン－ＣＮ」という用語は、ＣＮ基で置換されているアルキル基を指す。Ｃ_ｎという用語は、アルキレン基が「ｎ」個の炭素原子を有することを意味する。例えば、Ｃ_１～６アルキレンとは、「アルキル」基について前述されるように、全範囲ならびにすべてのサブグループを包含する炭素原子数を有するアルキレン基を指す。

本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」という用語は、単環式または多環式（例えば、縮合二環式および縮合三環式）芳香環系を指し、ここでは、１～４個の環原子が、酸素、窒素、または硫黄から選択され、残りの環原子が、炭素であり、該環系が、環原子のいずれかによって分子の残りの部分に結合されている。ヘテロアリール基の非限定的な例としては、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、フラニル、チオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、およびベンゾチアゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。別段の指示がない限り、ヘテロアリール基は、非置換ヘテロアリール基または置換ヘテロアリール基であり得る。

本明細書で使用される場合、「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨード基を指す。前述のように、「ハロアルキル」という用語は、少なくとも１個のハロゲンで置換されているアルキル基を指す。

本明細書で使用される場合、「アルコキシ」という用語は、「Ｒ」がラジカル（例えば、ＯＣＨ_３）である－ＯＲを指す。「ハロアルコキシ」という用語は、少なくとも１個のハロゲン（例えば、ＯＣＦ_３）で置換されているアルコキシ基を指す。

本明細書で使用されるとき、「置換」という用語は、化学官能基を修飾するために使用されるとき、官能基上の少なくとも１個の水素ラジカルを置換基で置き換えることを指す。置換基としては、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、ヘテロシクロアルキル、チオエーテル、ポリチオエーテル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、オキシ、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、エステル、チオエステル、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アミド、アセトアミド、およびハロ（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨード）を挙げることができるが、それらに限定されない。化学官能基が複数の置換基を含むとき、その置換基は、同じ炭素原子または２個以上の異なる炭素原子に結合することができる。置換された化学官能基は、それ自体が１つ以上の置換基を含むことができる。

破線および太字の結合で描かれた１つ以上の立体中心を有する化学構造（すなわち、
）は、化学構造に存在する立体中心（複数可）の絶対立体化学を示すことを意味する。単純な線で表された結合は、立体優先性を示すものではない。反対に別段の指示がない限り、絶対的または相対的立体化学を示さずに本明細書に示される１つ以上の立体中心を含む化学構造は、化合物のすべての考えられる立体異性体形態（例えば、ジアステレオマー、エナンチオマー）およびこれらの混合物を包含する。一本の太線または破線、および少なくとも１つの追加の単純な線を有する構造は、すべての考えられるジアステレオマーの単一のエナンチオマー系列を包含する。

ＫＥＡＰ１／ＮＲＦ２タンパク質間相互作用阻害剤
式（Ｉ）の構造を有するタンパク質ＫＥＡＰ１およびＮＲＦ２の相互作用を阻害することができる化合物（「ＫＥＡＰ－１／ＮＲＦ２阻害剤」）、またはその医薬的に許容される塩が本明細書に開示され、
式中、
Ｒ^１およびＲ^２のそれぞれが、独立して、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ_１～６ハロアルキル、Ｃ_１～６アルコキシ、Ｃ_１～６ハロアルコキシ、またはＣ（Ｏ）Ｒ^６であり、
Ｒ^３およびＲ^４のそれぞれが、独立して、Ｈ、Ｃ_１～６アルキル、重水素化Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６ハロアルキル、Ｃ_１～６アルキレン－ＣＮ、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子を有するＣ_０～６アルキレン－Ｃ_１～５ヘテロアリール、Ｃ_０～６アルキレン－Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、Ｃ_０～６アルキレン－Ｎ（Ｒ^５）ＳＯ_２Ｒ^７、Ｃ_０～６アルキレン－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）ＳＯ_２Ｒ^７、Ｃ_０～６アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、またはＣ_０～６アルキレン－Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）Ｎ（Ｒ^５）_２であり、
各Ｒ^５は、独立して、ＨまたはＣ_１～６アルキルであり、
Ｒ^６は、ＯＨ、Ｃ_１～６ハロアルキル、またはＣ_１～６アルコキシであり、
Ｒ^７は、Ｃ_１～６アルキルまたはＮ（Ｒ^５）_２である。

いくつかの実施形態では、Ｒ^１およびＲ^２のうちの少なくとも１つは、ハロである。様々な実施形態では、Ｒ^１およびＲ^２のそれぞれは、ハロである。いくつかの場合において、Ｒ^１およびＲ^２のうちの少なくとも１つは、ＦまたはＣｌである。様々な場合において、Ｒ^１およびＲ^２のそれぞれは、独立して、ＦまたはＣｌである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１およびＲ^２のうちの少なくとも１つは、Ｆである。様々な実施形態では、Ｒ^１およびＲ^２のそれぞれは、Ｆである。いくつかの場合において、Ｒ^１およびＲ^２のうちの少なくとも１つは、ＯＨである。様々な場合において、Ｒ^１およびＲ^２のそれぞれは、ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１およびＲ^２のうちの少なくとも１つは、ＣＮである。様々な実施形態では、Ｒ^１およびＲ^２のそれぞれは、ＣＮである。いくつかの場合において、Ｒ^１およびＲ^２のうちの少なくとも１つは、Ｃ_１～６アルコキシである。様々な場合において、Ｒ^１およびＲ^２のそれぞれは、Ｃ_１～６アルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１およびＲ^２のうちの少なくとも１つは、Ｃ_１～３アルコキシである。様々な場合において、Ｒ^１およびＲ^２のそれぞれは、Ｃ_１～３アルコキシである。いくつかの場合において、Ｒ^１およびＲ^２のうちの少なくとも１つは、ＯＣＨ_３である。様々な場合において、Ｒ^１およびＲ^２のそれぞれは、ＯＣＨ_３である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１およびＲ^２のうちの少なくとも１つは、ＣＯＯＨまたはＣ（Ｏ）Ｃ_１～６アルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１およびＲ^２のうちの少なくとも１つは、ＣＯＯＨまたはＣ（Ｏ）Ｃ_１～３アルコキシである。いくつかの場合において、Ｒ^１およびＲ^２のうちの少なくとも１つは、ＣＯＯＨである。様々な場合において、Ｒ^１およびＲ^２のそれぞれは、ＣＯＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１およびＲ^２のうちの少なくとも１つは、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_３である。様々な場合において、Ｒ^１およびＲ^２のそれぞれは、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_３である。いくつかの場合において、Ｒ^１およびＲ^２のうちの少なくとも１つは、独立して、Ｃ_１～６ハロアルキル、Ｃ_１～６ハロアルコキシ、またはＣ（Ｏ）Ｃ_１～６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１およびＲ^２のうちの少なくとも１つは、独立して、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、またはＣ（Ｏ）ＣＦ_３である。様々な実施形態では、Ｒ^１およびＲ^２のそれぞれは、独立して、Ｃ_１～６ハロアルキル、Ｃ_１～６ハロアルコキシ、またはＣ（Ｏ）Ｃ_１～６ハロアルキルである。いくつかの場合において、Ｒ^１およびＲ^２のそれぞれは、独立して、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、またはＣ（Ｏ）ＣＦ_３である。様々な場合において、Ｒ^１およびＲ^２のそれぞれはＦであり、またはＲ^１およびＲ^２のそれぞれはＣｌであり、またはＲ^１およびＲ^２のそれぞれはＣＮであり、またはＲ^１およびＲ^２のそれぞれはＣＦ_３であり、Ｒ^１およびＲ^２のそれぞれはＯＣＦ_３であり、またはＲ^１およびＲ^２のそれぞれはＣ（Ｏ）ＣＦ_３である。いくつかの場合において、Ｒ^１およびＲ^２のそれぞれは、独立して、ＯＣＨ_３、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、またはＣ（Ｏ）ＣＦ_３である。様々な場合において、Ｒ^１およびＲ^２のそれぞれは、独立して、ＯＣＨ_３またはＦである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１はＣｌであり、Ｒ^２はＦである。様々な実施形態では、Ｒ^１はＣＮであり、Ｒ^２はＦである。いくつかの場合において、Ｒ^１はＣＦ_３であり、Ｒ^２はＦである。様々な場合において、Ｒ^１はＯＣＦ_３であり、Ｒ^２はＦである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１はＣ（Ｏ）ＣＦ_３であり、Ｒ^２はＦである。様々な実施形態では、Ｒ^１はＦであり、Ｒ^２はＣｌである。いくつかの場合において、Ｒ^１はＦであり、Ｒ^２はＣＮである。様々な場合において、Ｒ^１はＦであり、Ｒ^２はＣＦ_３である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１はＦであり、Ｒ^２はＯＣＦ_３である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１はＦであり、Ｒ^２はＣ（Ｏ）ＣＦ_３である。様々な実施形態では、Ｒ^１はＣＮであり、Ｒ^２はＣｌである。いくつかの場合において、Ｒ^１はＣＦ_３であり、Ｒ^２はＣｌである。様々な場合において、Ｒ^１はＯＣＦ_３であり、Ｒ^２はＣｌである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１はＣ（Ｏ）ＣＦ_３であり、Ｒ^２はＣｌである。様々な実施形態では、Ｒ^１はＣｌであり、Ｒ^２はＣＮである。いくつかの場合において、Ｒ^１はＣｌであり、Ｒ^２はＣＦ_３である。いくつかの場合において、Ｒ^１はＣｌであり、Ｒ^２はＯＣＦ_３である。様々な場合において、Ｒ^１はＣｌであり、Ｒ^２はＣ（Ｏ）ＣＦ_３である。いくつかの場合において、Ｒ^１はＣＦ_３であり、Ｒ^２はＣＮである。様々な場合において、Ｒ^１はＯＣＦ_３であり、Ｒ^２はＣＮである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１はＣ（Ｏ）ＣＦ_３であり、Ｒ^２はＣＮである。様々な実施形態では、Ｒ^１はＣＮであり、Ｒ^２はＣＦ_３である。いくつかの場合において、Ｒ^１はＣＮであり、Ｒ^２はＯＣＦ_３である。様々な場合において、Ｒ^１はＣＮであり、Ｒ^２はＣ（Ｏ）ＣＦ_３である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１はＯＣＦ_３であり、Ｒ^２はＣＦ_３である。様々な実施形態では、Ｒ^１はＣ（Ｏ）ＣＦ_３であり、Ｒ^２はＣＦ_３である。いくつかの場合において、Ｒ^１はＣＦ_３であり、Ｒ_２はＯＣＦ_３である。様々な場合において、Ｒ^１はＣＦ_３であり、Ｒ^２はＣ（Ｏ）ＣＦ_３である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１はＣ（Ｏ）ＣＦ_３であり、Ｒ^２はＯＣＦ_３である。様々な実施形態では、Ｒ^１はＯＣＦ_３であり、Ｒ^２はＣ（Ｏ）ＣＦ_３である。

いくつかの実施形態では、Ｒ^３およびＲ^４のうちの少なくとも１つはＨである。様々な実施形態では、Ｒ^３はＨである。いくつかの場合において、Ｒ^３はＨであり、Ｒ^４はＨではない。様々な場合において、Ｒ^３およびＲ^４のうちの少なくとも１つは、Ｃ_１～６アルキルまたは重水素化Ｃ_１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^３およびＲ^４のうちの少なくとも１つは、Ｃ_１～３アルキルまたは重水素化Ｃ_１～３アルキルである。様々な実施形態では、Ｒ^３およびＲ^４のうちの少なくとも１つは、ＣＨ_３またはＣＤ_３である。いくつかの場合において、Ｒ^４は、ＣＨ_３またはＣＤ_３である。様々な場合において、Ｒ^３およびＲ^４のうちの少なくとも１つは、Ｃ_０～６アルキレン－Ｃ（Ｏ）Ｒ^６である。いくつかの実施形態では、Ｒ^３およびＲ^４のうちの少なくとも１つは、ＣＨ_２ＣＯＯＨ、ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＯＯＨ、またはＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＣＦ_３である。様々な実施形態では、Ｒ^３およびＲ^４のそれぞれは、独立して、ＣＨ_２ＣＯＯＨ、ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＯＯＨ、またはＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＣＦ_３である。いくつかの場合において、Ｒ^３は、ＣＨ_２ＣＯＯＨまたはＣＨ（ＣＨ_３）ＣＯＯＨである。様々な場合において、Ｒ^３はＣＨ_２ＣＯＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ^４は、ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＣＦ_３である。様々な実施形態では、Ｒ^３およびＲ^４のうちの少なくとも１つは、Ｃ_１～６ハロアルキルまたはＣ_１～６アルキレン－ＣＮである。いくつかの場合において、Ｒ^３およびＲ^４のうちの少なくとも１つは、ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＦ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＦ_２Ｈ、ＣＨ_２ＣＦＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_３またはＣＨ_２ＣＮである。様々な場合において、Ｒ^４は、ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＦ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＦ_２Ｈ、ＣＨ_２ＣＦＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_３またはＣＨ_２ＣＮである。いくつかの実施形態では、Ｒ^４は、ＣＨ_２ＣＦ_３である。いくつかの実施形態では、Ｒ^３およびＲ^４のうちの少なくとも１つは、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子を有するＣ_０～６アルキレン－Ｃ_１～５ヘテロアリールである。様々な実施形態では、Ｒ^３およびＲ^４のうちの少なくとも１つは、テトラゾリル、オキサジアゾロニル、チアジアゾロニル、オキサタジアゾリルオキシド（ｏｘａｔｈａｄｉａｚｏｌｙｌ ｏｘｉｄｅ）、またはオキサジアゾールチオニルである。いくつかの場合において、Ｒ^３およびＲ^４のうちの少なくとも１つは、
である。様々な場合において、Ｒ^３は、テトラゾリル、オキサジアゾロニル、チアジアゾロニル、オキサタジアゾリルオキシド、またはオキサジアゾールチオニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^３は、
である。様々な実施形態では、Ｒ^３およびＲ^４のうちの少なくとも１つは、Ｃ_０～６アルキレン－Ｎ（Ｒ^５）ＳＯ_２Ｒ^７、Ｃ_０～６アルキレン－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）ＳＯ_２Ｒ^７、Ｃ_０～６アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、またはＣ_０～６アルキレン－Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）Ｎ（Ｒ^５）_２である。いくつかの場合において、各Ｒ^５は、独立して、ＨまたはＣＨ_３である。様々な場合において、Ｒ^７は、ＣＨ_３またはＮ（ＣＨ_３）_２である。いくつかの実施形態では、Ｒ^３およびＲ^４のうちの少なくとも１つは、ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＳＯ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＳＯ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、またはＣＨ_２Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）ＮＨ_２である。様々な実施形態では、Ｒ^３は、ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＳＯ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＳＯ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、またはＣＨ_２Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）ＮＨ_２である。いくつかの場合において、Ｒ^３は、ＣＨ_２ＣＯＯＨ、ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＯＯＨ、
、ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＳＯ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＳＯ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、またはＣＨ_２Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）ＮＨ_２である。様々な場合において、Ｒ^３は、Ｈであり、Ｒ^４は、ＣＨ_２ＣＯＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ^３はＣＨ_３であり、Ｒ^４はＣＨ_２ＣＯＯＨである。様々な実施形態では、Ｒ^３はＣＨ_２ＣＯＯＨであり、Ｒ^４はＨである。いくつかの場合において、Ｒ^３はＣＨ（ＣＨ_３）ＣＯＯＨであり、Ｒ^４はＨである。様々な場合において、Ｒ^３はＣＨ_２ＣＯＯＨであり、Ｒ^４はＣＨ_３である。いくつかの実施形態では、Ｒ^３はＣＨ_２ＣＯＯＨであり、Ｒ^４はＣＤ_３である。様々な実施形態では、Ｒ^３はＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨであり、Ｒ^４はＣＨ_２ＣＦ_３である。いくつかの場合において、Ｒ^３はＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ_２ＣＨ_３であり、Ｒ^４はＣＨ_２ＣＦ_３である。様々な場合において、Ｒ^３はＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２であり、Ｒ^４はＣＨ_２ＣＦ_３である。いくつかの実施形態では、Ｒ^３はＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＳＯ_２ＣＨ_３であり、Ｒ^４はＣＨ_２ＣＦ_３である。様々な実施形態では、Ｒ^３は、ＣＨ_２Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）ＮＨ_２であり、Ｒ^４は、ＣＨ_２ＣＦ_３である。いくつかの場合において、Ｒ^３は

であり、Ｒ^４はＣＨ_２ＣＦ_３である。様々な場合において、Ｒ^３は

であり、Ｒ^４は、ＣＨ_２ＣＦ_３である。いくつかの実施形態では、Ｒ^３は

であり、Ｒ^４はＣＨ_２ＣＦ_３である。様々な実施形態では、Ｒ^３は

であり、Ｒ^４はＣＨ_２ＣＦ_３である。いくつかの場合において、Ｒ^３は

であり、Ｒ^４はＣＨ_２ＣＦ_３である。様々な場合において、Ｒ^３はＣＨ_２ＣＯＯＨであり、Ｒ^４はＣＦ_３である。いくつかの実施形態では、Ｒ^３はＣＨ_２ＣＯＯＨであり、Ｒ^４はＣＨ_２ＣＦ_２Ｈである。様々な実施形態では、Ｒ^３はＣＨ_２ＣＯＯＨであり、Ｒ^４はＣＨ_２ＣＦＨ_２である。いくつかの場合において、Ｒ^３はＣＨ_２ＣＯＯＨであり、Ｒ^４はＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_３である。様々な場合において、Ｒ^３はＣＨ_２ＣＯＯＨであり、Ｒ^４はＣＨ_２ＣＮである。いくつかの実施形態では、Ｒ^３はＣＨ_２ＣＯＯＨであり、Ｒ^４はＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＣＦ_３である。

いくつかの実施形態では、Ｒ^１およびＲ^２のそれぞれは、独立して、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ_１～６ハロアルキル、Ｃ_１～６アルコキシ、Ｃ_１～６ハロアルコキシ、またはＣ（Ｏ）Ｃ_１～６ハロアルキルであり、Ｒ^３は、Ｃ_０～６アルキレン－ＣＯＯＨ、Ｃ_０～６アルキレン－Ｃ（Ｏ）Ｃ_１～６アルコキシ、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子を有するＣ_０～６アルキレン－Ｃ_１～５ヘテロアリール、Ｃ_０～６アルキレン－Ｎ（Ｒ^５）ＳＯ_２Ｒ^７、Ｃ_０～６アルキレン－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）ＳＯ_２Ｒ^７、Ｃ_０～６アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、またはＣ_０～６アルキレン－Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）Ｎ（Ｒ^５）_２であり、Ｒ^４は、Ｈ、Ｃ_１～６ハロアルキル、Ｃ_１～６アルキレン－ＣＮ、またはＣ_０～６アルキレン－Ｃ（Ｏ）Ｃ_１～６ハロアルキルであり、各Ｒ^５は、独立してＨまたはＣ_１～６アルキルであり、Ｒ^７は、Ｃ_１～６アルキルまたはＮ（Ｒ^５）_２である。いくつかの場合において、Ｒ^１およびＲ^２のそれぞれは、独立して、ＯＣＨ_３、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、またはＣ（Ｏ）ＣＦ_３であり、Ｒ^３は、ＣＨ_２ＣＯＯＨ、ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＯＯＨ、
、ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＳＯ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＳＯ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、またはＣＨ_２Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）ＮＨ_２であり、Ｒ^４は、Ｈ、ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＦ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＦ_２Ｈ、ＣＨ_２ＣＦＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_３、またはＣＨ_２ＣＮである。様々な場合において、Ｒ^１およびＲ^２のそれぞれは、独立して、ＯＣＨ_３またはＦであり、Ｒ^３は、ＣＨ_２ＣＯＯＨであり、Ｒ^４は、Ｈ、またはＣＨ_２ＣＦ_３である。様々な場合において、Ｒ^１およびＲ^２のそれぞれは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、またはＣ（Ｏ）ＣＦ_３であり、Ｒ^３は、ＣＨ_２ＣＯＯＨ、ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＯＯＨ、
、ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＳＯ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＳＯ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、またはＣＨ_２Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）ＮＨ_２であり、Ｒ^４は、Ｈ、ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＦ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＦ_２Ｈ、ＣＨ_２ＣＦＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_３、またはＣＨ_２ＣＮである。様々な場合において、Ｒ^１およびＲ^２のそれぞれは、独立して、ＯＣＨ_３またはＦであり、Ｒ^３は、ＣＨ_２ＣＯＯＨであり、Ｒ^４は、Ｈ、またはＣＨ_２ＣＦ_３である。

本開示の具体的に企図される化合物には、表Ａに列挙される化合物またはそれらの医薬的に許容される塩が含まれる：

本開示のさらに具体的に企図される化合物には、表Ｂに列挙される化合物またはそれらの医薬的に許容される塩が含まれる：

いくつかの場合において、本開示の化合物は、
またはそれらの医薬的に許容される塩からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、構造：

を有するか、またはその医薬的に許容される塩である。

１，４－イソキノリンコア構造を有する化合物は、ナノモル効力でＫＥＡＰ－１／ＮＲＦ２相互作用を阻害できることが見出された。イソキノリン（Ｒ^３）の１位に酸官能基（例えば、ＣＨ_２ＣＯＯＨ）を有する１，４－イソキノリン化合物は、増加した効力を示すことができることも見出された。イソキノリン（Ｒ^４）の４位に電子吸引性基（例えば、ＣＨ_２ＣＦ_３）を有する１，４－イソキノリン化合物は、増強された代謝安定性および改善された溶解度を示すことが見出された。末端フェニル基に（位置Ｒ^１および／またはＲ^２で）電子供与性基（例えば、ＯＣＨ_３）を組み込むと、強力な阻害剤をもたらすが、電子供与性基を電子吸引性基（例えば、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、またはＣ（Ｏ）ＣＦ_３））で置き換えると、代謝の安定性を改善することができることが見出された。

表Ｃに列挙される化合物、またはその医薬的に許容される塩も提供される。

ＫＥＡＰ１／ＮＲＦ２阻害剤の合成
本開示の化合物は、当業者に既知の任意の方法によって合成することができる。以下のスキーム１は、本開示の化合物を合成するための１つの方法を描写している。４－アミノイソキノリンａのスルホン化、それに続く保護（例えば、Ｂｏｃ保護）によりスルホンアミドが得られ、これをさらに酸化して（例えば、ｍＣＰＢＡ酸化により）イソキノリンＮ－オキシドｂを得ることができる。第２のスルホンアミドの付加（例えば、超原子価のイドジ－スルホンアミド複合体を用いた正式な３＋３付加による）は、化合物ｃを生成し、これをさらに誘導体化して、本開示の化合物ｄを生成することができる。

本明細書に開示される化合物を調製するための追加の合成手順は、実施例のセクションに見出すことができる。

ＫＥＡＰ１／ＮＲＦ２阻害剤の使用方法
本開示の化合物は、細胞におけるＫＥＡＰ１－ＮＲＦ２相互作用をナノモルの効力で阻害することができ、ＣＯＰＤ、多発性硬化症、糖尿病、ならびに皮膚疾患などの障害および疾患を治療することが見出されている。

例えば、インビトロ研究において、本明細書で提供される化合物は、６０～２１００ｎＭの範囲のＩＣ_５０値を示す。これらの化合物は、ビヒクル（ＤＭＳＯ）と比較してＮＲＦ２の発現を安定させ、ＮＲＦ２の周知の標的遺伝子であるＮＱＯ１のレベルを上昇させることも見出されている。カルボン酸またはその生物学的等価体（ｂｉｏｉｓｏｓｔｅｒｅ）がＲ^３に存在する場合、本明細書に開示される化合物は、カルボン酸または生物学的等価体がＲ^４に存在する場合と比較して、より高い効力を示す。電子吸引性基がＲ^４に存在する場合、本明細書に開示される化合物は、改善された薬物動態、特に、改善された代謝安定性および改善された細胞膜を通過する能力を示すことができる。例えば、以下の実施例のセクション、表１、表５、および図２および３を参照されたい。

したがって、本開示の一態様は、細胞を本明細書に開示される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、表Ａに列挙される化合物、表Ｂに列挙される化合物、前述の医薬的に許容される塩、またはこれらの組み合わせ）と、ＫＥＡＰ－１／ＮＲＦ２相互作用を阻害するのに有効な量で接触させることを含む、細胞におけるＫＥＡＰ－１／ＮＲＦ２相互作用を阻害する方法に関する。本明細書で使用される場合、「医薬的に許容される」という用語は、本開示の化合物または化合物を含有する組成物、または特定の賦形剤などの参照された物質が安全であり、対象または患者へ投与するために好適であることを意味する。

本明細書に開示される化合物は、インビトロまたはインビボで細胞と接触させることにより、細胞におけるＫＥＡＰ－１／ＮＲＦ２相互作用を阻害することができる。いくつかの実施形態では、接触はインビトロで行う。他の実施形態では、接触はインビボで行う。化合物は、ＫＥＡＰ－１／ＮＲＦ２相互作用の調節を必要とする対象または患者に化合物を投与することにより、インビボで細胞に接触させることができる。本明細書で使用される場合、「患者」および「対象」という用語は、互換的に使用され、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、およびヒツジ（すなわち、非ヒト動物）およびヒトなどの動物を意味する。特定の患者は、哺乳動物（例えば、ヒト）である。別の言い方をすれば、様々な実施形態では、本発明は、本開示の１つ以上の化合物を、それを必要とするヒトなどの対象または患者に投与することを含む。これらの実施形態のいくつかでは、患者は、ＫＥＡＰ－１／ＮＲＦ２相互作用の調節解除に関連する疾患、あるいはＫＥＡＰ－１／ＮＲＦ２相互作用の阻害が利益をもたらし（例えば、ＣＯＰＤ、多発性硬化症、および糖尿病）、かつ／または創傷治癒（例えば、慢性創傷治癒もしくは糖尿病性創傷治癒）を加速するであろう疾患もしくは障害に罹患する。

本開示の別の態様は、本明細書に開示される治療有効量の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、表Ａに列挙される化合物、表Ｂに列挙される化合物、前述の医薬的に許容される塩、またはこれらの組み合わせ）を、それを必要とする対象に投与することを含む、ＫＥＡＰ１－ＮＲＦ２相互作用の調節不全に関連する臨床的もしくは前臨床的疾患または障害を治療する方法に関する。本明細書で使用される場合、「ＫＥＡＰ１－ＮＲＦ２相互作用の調節不全」という句は、過剰なＮＲＦ２活性またはＮＲＦ２活性化をもたらす、ＫＥＡＰ１とＮＲＦ２タンパク質との相互作用の異常を指す。本明細書で使用される場合、「治療有効量」という用語は、特定の疾患または状態（例えば、ＣＯＰＤ、多発性硬化症、もしくは糖尿病、または創傷治癒の加速）のうちの１つ以上の症状を改善、減弱または排除する、あるいは特定の疾患または状態のうちの１つ以上の症状の発症を予防または遅延する化合物または治療効果のある化合物の組み合わせ（例えば、本明細書に記載の化合物、または化合物の組み合わせ）の量を指す。本明細書で使用される場合、「治療すること」、「治療する」または「治療」などの用語は、予防的（ｐｒｅｖｅｎｔａｔｉｖｅ）（例えば、予防的（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ））および緩和的な治療を含む。本明細書で使用される場合、「臨床的疾患または障害」という用語は、認識可能な臨床的徴候および症状を有する疾患または障害を指す。本明細書で使用される場合、「前臨床的疾患または障害」という用語は、症状が現れる前のある期間の疾患または障害を指す。

本明細書に開示される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、表Ａに列挙される化合物、表Ｂに列挙される化合物、前述の医薬的に許容される塩、またはこれらの組み合わせ）によって治療することができる前臨床疾患または障害の例としては、例えば、アルポート症候群、筋萎縮性側索硬化症、常染色体優性多嚢胞性腎臓疾患、骨疾患、血液疾患、慢性腎臓疾患、慢性閉塞性肺疾患、結合組織疾患、ドライアイ黄斑変性症、エストロゲン受容体陽性乳癌、眼疾患、限局性分節性糸球体硬化症、フリードライヒ運動失調、免疫グロブリンＡ腎症、間質性肺疾患、肺疾患、多発性硬化症、腎臓疾患、神経変性疾患、原発性限局性分節性糸球体硬化症、乾癬、肺動脈性高血圧、網膜血管疾患、くも膜下出血、１型糖尿病、および２型真性糖尿病を挙げることができる。Ｃｕａｄｒａｄｏ，ｅｔ ａｌ．；Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．２０１９，ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｐｕｂｍｅｄ／３０６１０２２５（最終アクセス日は２０１９年４月１日）を参照されたい。

本明細書に開示される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、表Ａに列挙される化合物、表Ｂに列挙される化合物、前述の医薬的に許容される塩、またはこれらの組み合わせ）によって治療することができる前臨床疾患または障害の例としては、例えば、自己免疫疾患（例えば、関節リウマチ、シェーグレン症候群、ＳＴＩＮＧ依存性インターフェロノパシー、全身性エリテマトーデス、白斑）、呼吸器疾患（例えば、慢性閉塞性肺疾患、慢性サルコイドーシス、肺気腫、過敏性肺炎、特発性肺線維症、肺線維症）、胃腸疾患（例えば、ヘモクロマトーシス、肝線維症、原発性胆汁性胆管炎および肝硬変）、代謝性疾患（例えば、インスリン抵抗性、糸球体腎炎、非アルコール性脂肪性肝炎、２型糖尿病、血管機能障害）、心血管疾患（例えば、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性血管疾患、高血圧、心筋虚血－再灌流障害、心不全）、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、ハンチントン病、フリードライヒ運動失調症、パーキンソン病）、皮膚疾患（例えば、慢性／糖尿病性創傷治癒）、癌化学予防を挙げることができる。Ｃｕａｄｒａｄｏ，ｅｔ ａｌ．；Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．２０１９，ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｐｕｂｍｅｄ／３０６１０２２５（最終アクセス日は２０１９年４月１日）を参照されたい。

ＮＲＦ２活性化因子は、慢性または糖尿病性の創傷治癒を加速させることが知られている。慢性皮膚創傷は、創傷部位で解剖学的および機能的完全性を生み出すための適時かつ秩序だったプロセスを経て進行しなかったものである。Ｌａｚａｒｕｓ ｅｔ ａｌ．，Ｗｏｕｎｄ Ｒｅｐａｉｒ Ｒｅｇｅｎ．１９９４ Ｊｕｌ；２（３）：１６５－７０を参照されたい。慢性創傷の例としては、糖尿病性足潰瘍、静脈性潰瘍、および褥瘡が挙げられる。Ｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｗｏｕｎｄ Ｒｅｐａｉｒ Ｒｅｇｅｎ．２００９ Ｎｏｖ－Ｄｅｃ；１７（６）：７６３－７１を参照されたい。高齢者および糖尿病患者は、特にこれらのタイプの創傷を発症する傾向がある。糖尿病患者の２５％が生涯に足潰瘍を発症すると推定されている。Ｉｄ．慢性創傷の治療に関連する費用は、年間２５０億ドルと推定されている。Ｉｄ．アメリカの人口の高齢化および加齢に伴う糖尿病および肥満の増加を考えると、慢性創傷の治療は米国の医療制度にさらに大きな負担をかけるであろう。Ｇｏｓａｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｗｏｒｌｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｓｕｒｇｅｒｙ．２００４；２８（３）：３２１－６を参照されたい。

生理学的創傷治癒の重要な部分は、炎症段階である。出血が制御された後（「止血」）、好中球、マクロファージ、およびリンパ球が順次創傷に移動する。Ｉｄ．好中球は活性酸素種およびプロテアーゼを放出して微生物感染と戦う。Ｇｕｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｄｅｎｔ Ｒｅｓ．２０１０；８９（３）：２１９－２９を参照されたい。マクロファージはアポトーシス細胞を誘導して除去し、ケラチノサイト、線維芽細胞、血管新生を刺激して、治癒の増殖期への道を切り開く。Ｍｏｓｓｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ．２００８；８（１２）：９５８－６９を参照されたい。しかしながら、異常で長期にわたる炎症応答は、慢性の非治癒性創傷の進行の最も一般的な原因の１つである。Ｇｕｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｄｅｎｔ Ｒｅｓ．２０１０；８９（３）：２１９－２９；Ｋｈａｎｎａ ｅｔ ａｌ．， ＰＬｏＳ Ｏｎｅ．２０１０；５（３）：ｅ９５３９を参照されたい。これは、糖尿病および／または肥満の患者に特に当てはまり、なぜなら、これらの患者は炎症が高まっており（Ｇｏｎｚａｌｅｚ－Ｃｈａｖｅｚ ｅｔ ａｌ．，Ｃｉｒ Ｃｉｒ．２０１１；７９（２）：２０９－１６；Ｗｅｌｌｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ．２００５；１１５（５）：１１１１；Ｄａｎｄｏｎａ ｅｔ ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ．２００４；２５（１）：４－７を参照）、非治癒性創傷を経験しやすいためである。Ｒｏｓｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，ＡＰＭＩＳ：Ａｃｔａ Ｐｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａ，Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｉｃａ，ｅｔ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａ Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉｃａ．１９９５；１０３（４）：２９３－９；Ａｐｅｌｑｖｉｓｔ ｅｔ ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ／Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｒｅｖｉｅｗｓ．２０００；１６ Ｓｕｐｐｌ １：Ｓ７５－８３）を参照されたい。慢性創傷の治療の現在の武器としては、創面切除（死んだ組織の除去）（Ｔａｌｌｉｓ Ａ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ．２０１３；３５（１１）：１８０５－２０；Ｅｄｗａｒｄｓ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ Ｃｏｃｈｒａｎｅ Ｄａｔａｂａｓｅ ｏｆ Ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ Ｒｅｖｉｅｗｓ．２０１０（１）：Ｃｄ００３５５６；Ｌｅｂｒｕｎ ｅｔ ａｌ．，ｏｆｆｉｃｉａｌ ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｗｏｕｎｄ Ｈｅａｌｉｎｇ Ｓｏｃｉｅｔｙ［ａｎｄ］ｔｈｅ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｔｉｓｓｕｅ Ｒｅｐａｉｒ Ｓｏｃｉｅｔｙ．２０１０；１８（５）：４３３－８を参照）、多数の包帯剤（Ｍｏｕｒａ ｅｔ ａｌ．，Ａｃｔａ Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｉａ．２０１３；９（７）：７０９３－１１４；Ｒａｆｆｅｔｔｏ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈｌｅｂｏｌｏｇｙ／Ｖｅｎｏｕｓ Ｆｏｒｕｍ ｏｆ ｔｈｅ Ｒｏｙａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ．２０１４；２９（１ｓｕｐｐｌ）：１５７－６４を参照）、超音波（Ｗｏｌｌｉｎａ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｄｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ．２０１１；５６（２）：１７４－９；Ｅｎｎｉｓ ｅｔ ａｌ．，Ｏｓｔｏｍｙ／Ｗｏｕｎｄ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ．２００５；５１（８）：２４－３９を参照）、癌のリスクを高める可能性のある高価な細胞および組換え増殖因子受容体療法（Ｌａｎｔｉｓ ｅｔ ａ．，Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｓｋｉｎ＆Ｗｏｕｎｄ Ｃａｒｅ ２００９；２２（４）：１６７－７１；Ｂｅｎｎｅｔｔ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｓｕｒｇｅｒｙ．２００３：９０（２）：１３３－４６；Ｂａｒｒｉｅｎｔｏｓ ｅｔ ａｌ．，ｏｆｆｉｃｉａｌ ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｗｏｕｎｄ Ｈｅａｌｉｎｇ Ｓｏｃｉｅｔｙ［ａｎｄ］ｔｈｅ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｔｉｓｓｕｅ Ｒｅｐａｉｒ Ｓｏｃｉｅｔｙ．２００８；１６（５）：５８５－６０１を参照）、および感染を予防するための抗生物質が挙げられる。Ｄｉｓｓｅｍｏｎｄ ｅｔ ａｌ．，ＪＤＤＧ：Ｊｏｕｒｎａｌ ｄｅｒ Ｄｅｕｔｓｃｈｅｎ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｉｓｃｈｅｎ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ．２０１４；１２（７）：５４１－５４；Ｄａｅｓｃｈｌｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｗｏｕｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ２０１３；１０ Ｓｕｐｐｌ１：９－１４を参照されたい。

驚くべきことに、慢性創傷の治癒を加速させるための薬理学的療法は、非常に目立って存在しない。慢性創傷の進行に対する炎症の重要性を考えると、病的炎症を標的とすることが、慢性の非治癒性創傷と戦う手段として提案されてきたが（Ｍｅｎｋｅ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎｉｃｓ ｉｎ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ．２００７；２５（１）：１９－２５）、現在、慢性創傷の炎症を薬理学的に低減する良い方法はない。Ｇｕｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｄｅｎｔ Ｒｅｓ．２０１０；８９（３）：２１９－２９を参照されたい。例えば、両方の非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）（Ｆｕｔａｇａｍｉ ｅｔ ａ．，Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ；ａ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ ２００２；８２（１１）：１５０３－１３；Ｄｖｉｖｅｄｉ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｄｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ １９９７；３５（１１）：１２４３－５；Ｊｏｎｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ｍｅｄｉｃｉｎｅ．１９９９；５（１２）：１４１８－２３；Ｄｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｔｒａｕｍａ．１９９３；３５（３）：３４０－３）および全身性糖質コルチコイド（Ｆｒａｎｚ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｂｌｅｍｓ ｉｎ Ｓｕｒｇｅｒｙ ２００７；４４（１１）：６９１－７６３）は創傷治癒に有害な影響を与えるが、注意深く監視すれば、局所的に適用された糖質コルチコイドが有益であり得る。Ｈｏｆｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｗｏｕｎｄ Ｃａｒｅ．２００７；１６（５）：２２７－３０を参照されたい。

したがって、薬物療法による創傷治癒の加速は、満たされていない主要な医学的ニーズである。

抗炎症性転写因子ＮＲＦ２は、糖尿病性創傷治癒に重要な役割を果たす。Ｚｈａｎｇらは、糖尿病患者の皮膚が正常血糖患者の皮膚よりも高い酸化的ストレス、高い酸化的ＤＮＡ損傷、および高い代償性ＮＲＦ２活性化を示したことを示した。Ｌｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ．２０１６；６５（３）：７８０－９３を参照されたい）。遺伝子ノックアウトマウスの研究（ＮＲＦ２－／－）は、ＮＲＦ２が糖尿病性創傷治癒に不可欠であることを示した。これは、ＮＲＦ２が正常な創傷治癒に必須ではないことが示されている野生型マウスとは対照的であり（Ｂｒａｕｎ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．２００２；２２（１５）：５４９２－５０５を参照）、Ｌｏｎｇらは、求電子性ＮＲＦ２活性化因子による全身性前処置が、１型糖尿病のマウスモデルで創傷閉鎖までの時間を短縮することを示した。Ｌｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ．２０１６；６５（３）：７８０－９３を参照されたい。ＮＲＦ２は、皮膚における豊富な標的である。これは、過剰増殖して移動し、新しい表皮で創傷を覆う上皮皮膚細胞である、創傷ケラチノサイトで高度に発現される（Ｂｒａｕｎ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．２００２；２２（１５）：５４９２－５０５；Ｂｅｙｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ Ｄｉｆｆｅｒ．２００７；１４（７）：１２５０－４を参照されたい）。最近、低濃度のＮＲＦ２およびその標的遺伝子が、２型糖尿病に関連する創傷および糖尿病患者の皮膚組織において見られること（Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２０１５ Ｍａｒ；４０（２）：１９２－２０を参照）、および炎症誘発性サイトカインが増加していることが示されている。Ｂｉｔａｒ ｅｔ ａｌ．Ａｄｉｐｏｃｙｔｅ．２０１２；１（３）：１６１－３；およびＢｉｔａｒ ｅｔ ａｌ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ２０１１；３０１（６）：Ｅ１１１９－２９を参照されたい。支持的でありながら直交する研究において、Ｓｃｈｍｉｄｔらは、最近、慢性創傷の治療に使用される非熱平衡プラズマ（Ｋｒａｍｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｌａｓｍａ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ．２０１３；１（１）：１１－８）が、ＮＲＦ２およびその標的遺伝子を誘導することによりケラチノサイトを活性化することを示している。Ｓｃｈｍｉｄｔ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２０１５；２９０（１１）：６７３１－５０を参照されたい。したがって、非共有結合小分子を局所投与することによるＮＲＦ２の薬理学的活性化は、創傷治癒を加速させることができる。

したがって、本明細書に提供されるのは、治療有効量の本明細書に開示される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、表Ａに列挙される化合物、表Ｂに列挙される化合物、前述の医薬的に許容される塩、またはこれらの組み合わせ）を、それを必要とする対象に投与することを含む、創傷治癒を加速させる方法である。いくつかの場合において、創傷は慢性創傷である。本明細書に記載されるように、「慢性創傷」は、創傷部位で解剖学的および機能的完全性を生み出すための適時かつ秩序だったプロセスを経て進行しなかった創傷である。慢性創傷の例としては、糖尿病性足潰瘍、静脈性潰瘍、および褥瘡が挙げられる。様々な場合において、創傷は糖尿病性創傷（例えば、糖尿病性足潰瘍）である。本明細書に記載されるように、「糖尿病性創傷」は、神経障害および／または末梢動脈疾患に関連する糖尿病を患う患者の下肢の創傷を指す。

式（Ｉ）の化合物、表Ａに列挙される化合物（例えば、Ａ１～Ａ５）、表Ｂに列挙される化合物（例えば、Ｂ０～Ｂ５２）、表Ｃに列挙される化合物（例えば、Ｃ１～Ｃ１０）、または前述の医薬的に許容される塩などの本明細書に開示される化合物の、対象におけるＫＥＡＰ１－ＮＲＦ２相互作用の調節不全に起因する状態を治療するための使用、ならびに状態の治療のための薬剤の調製における化合物の使用も企図される。

式（Ｉ）の化合物、表Ａに列挙される化合物（例えば、Ａ１～Ａ５）、表Ｂに列挙される化合物（例えば、Ｂ０～Ｂ５２）、表Ｃに列挙される化合物（例えば、Ｃ１～Ｃ１０）、または前述の医薬的に許容される塩などの本明細書に開示される化合物を、ＫＥＡＰ１－ＮＲＦ２相互作用の阻害に使用するためのさらなるガイダンスは、以下の実施例のセクションに見出すことができる。

医薬製剤
本明細書にはまた、本開示の化合物と、１つ以上の医薬的に許容される賦形剤とを含む医薬製剤が提供される。本明細書で使用される場合、「賦形剤」という用語は、活性医薬成分（ＡＰＩ）以外の、薬学的に許容される添加剤、担体、希釈剤、アジュバント、または他の成分を意味する。

本開示の化合物は、治療有効量で対象または患者に投与することができる。化合物は、単独で、または薬学的に許容される組成物もしくは製剤の一部として、投与され得る。加えて、化合物は、例えば、ボーラス注射によって一度にすべてを投与することができ、例えば、一連の錠剤によって、複数回投与することができ、または、例えば、経皮送達を使用して、ある期間にわたって実質的に均一に送達することができる。化合物の用量が、経時的に変化し得ることにも留意されたい。

本明細書に開示される化合物および他の医薬的に活性な化合物は、必要に応じて、任意の適切な経路によって、例えば、経口、直腸、非経口（例えば、静脈内、筋肉内、または皮下）、大槽内、膣内、腹腔内、膀胱内によって、または頬側、吸入、または鼻スプレーとして投与することができる。投与は、全身的な効果（例えば、経腸または非経口）を提供することであり得る。医薬的に活性な薬剤を投与するために当業者によって使用され得るすべての方法が企図される。

非経口注射に好適な組成物は、生理学的に許容される滅菌水性もしくは非水性溶液、分散液、懸濁液、または乳濁液、および注射可能な滅菌溶液または分散液に再構成するための滅菌粉末を含み得る。好適な水性および非水性担体、希釈剤、溶媒、またはビヒクルの例としては、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールなど）、それらの好適な混合物、植物油（オリーブ油など）、およびオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルが挙げられる。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング剤の使用によって、分散液の場合には必要な粒径の維持によって、かつ界面活性剤の使用によって維持され得る。

これらの組成物は、保存剤、湿潤剤、乳化剤、および分散剤などのアジュバントも含有し得る。微生物汚染は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などを添加することによって防止され得る。また、等張剤、例えば、糖、塩化ナトリウムなどを含むことが望ましい場合もある。注射可能な医薬組成物の長期な吸収は、吸収を遅延させる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの使用によってもたらされ得る。

経口投与用の固体剤形には、カプセル剤、錠剤、粉剤、および顆粒剤が含まれる。かかる固体剤形では、活性化合物は、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなどの少なくとも１つの通例の不活性賦形剤（もしくは担体）、または（ａ）充填剤または増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、マンニトール、およびケイ酸、（ｂ）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、およびアカシア、（ｃ）保湿剤、例えば、グリセロール、（ｄ）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、馬鈴薯もしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定の複合ケイ酸塩、および炭酸ナトリウム、（ａ）溶解遅延剤、例えば、パラフィン、（ｆ）吸収促進剤、例えば、第四級アンモニウム化合物、（ｇ）湿潤剤、例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロール、（ｈ）吸着剤、例えば、カオリンおよびベントナイト、ならびに（ｉ）滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、またはこれらの混合物と混合される。カプセル剤および錠剤の場合、剤形は、緩衝剤も含み得る。同様のタイプの固体組成物を、賦形剤、例えば、ラクトースまたは乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどを使用して、軟および硬充填ゼラチンカプセル剤中の充填剤として使用することもできる。

錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤などの固体剤形は、コーティングおよびシェル、例えば、腸溶性コーティングおよび当該技術分野で周知の他のものを用いて調製され得る。固体剤形は、乳白剤も含有し得る。さらに、固体剤形は、それらが本活性化合物（複数可）を腸管のある特定の部分に遅延様式で放出するように、包埋組成物であり得る。使用され得る包埋組成物の例は、ポリマー物質およびワックスである。本活性化合物は、任意選択的に、１つ以上の賦形剤を含むマイクロカプセル化形態でもあり得る。

経口投与用の液体剤形には、薬学的に許容される乳濁液、溶剤、懸濁液、シロップ剤、およびエリキシル剤が含まれる。本活性化合物に加えて、液体剤形は、当該技術分野で一般に使用される不活性希釈剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ソルビタンのポリエチレングリコールおよび脂肪酸エステル、またはこれらの物質の混合物などを含有し得る。

かかる不活性希釈剤に加えて、本組成物は、アジュバント、例えば、湿潤剤、乳化剤、および懸濁化剤、甘味剤、香味剤、ならびに芳香剤も含み得る。懸濁液は、本活性化合物に加えて、懸濁剤、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール、およびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、ならびにトラガカント、またはこれらの物質の混合物などを含有し得る。

直腸投与用の組成物は、好ましくは、坐薬であり、これは、本開示の化合物を、通常の室温では固体であるが体温で液体になり、それ故に直腸または膣腔内で溶解して本活性化合物を放出する好適な非刺激性賦形剤または担体、例えば、カカオバター、ポリエチレングリコール、または坐薬ワックスなどと混合することによって調製され得る。

本開示の化合物は、１日あたり約０．１～約３０００ｍｇの範囲の投与量レベルで対象または患者に投与することができる。体重が約７０ｋｇの正常な成人の場合、通常、体重１キログラムあたり約０．０１～約１００ｍｇの範囲の投与量で十分である。使用されるであろう特定の投与量および投与量範囲は、対象または患者の要件、治療される状態または疾患の重症度、および投与される化合物の薬理学的活性を含む多くの要因に潜在的に依存し得る。特定の対象または患者のための投与量範囲および最適投与量の決定は、当業者の技能の範囲内である。

人体で実施される方法の特許取得を禁止する管轄では、ヒト対象または患者に組成物を「投与する」という意味は、ヒト対象または患者が任意の技術（例えば、経口、吸入、局所適用、注射、挿入など）によって自己投与する規制物質を処方することに限定されるものとする。特許可能な対象を定義する法律または規則に準拠する最広義の合理的解釈が意図される。人体で実施される方法の特許取得を禁止しない管轄では、組成物の「投与」には、人体で実施される方法のみならず、前述の行為も含まれる。

以下の実施例は、例示のために提供され、本発明の範囲を限定することは意図されない。

アッセイ
インビトロアッセイ
蛍光ＮＲＦ２ペプチドとＫＥＡＰ１のケルチドメインとの相互作用を阻害するための化合物のＩＣ_５０は、蛍光異方性を使用して決定された。Ｉｎｏｙａｍａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ ２０１２，１７，４３５－４４７を参照されたい。結果を、以下の表１～４に示す。

Ｒ^３およびＲ^４の位置の両方に酸性基を含有する化合物Ａ１、Ａ４、およびＡ５は、高い結合親和性を有する。特定の理論に束縛されることを意図するものではないが、これらの化合物は、ＮＲＦ２の天然ＥＴＧＥ結合モチーフと類似しているため、高い親和性を有している。唯一の酸が、Ｒ^３またはＲ^４の位置のいずれかにおいて存在する場合、構造的に明らかではない結合親和性の劇的な差異がある。酸性基がＲ^３の位置にあると、強力な結合が観察された。化合物Ａ８およびＡ９のように、Ｒ^４をアルキル基で置き換えると、親油性が高まるため、これらの分子の薬物動態特性が向上した。しかしながら、これらの変更は、これらの阻害剤の結合親和性を大幅に低下させた。化合物Ｂ０のように、Ｒ^４をハロアルキル基で置き換えると、改善された薬物動態特性をなお備えた、Ａ１とほぼ同一の結合親和性を有する化合物を予期せずしてもたらした。

ＮＲＦ２標的遺伝子の活性化
自然発生的に不死化したヒトケラチノサイト（ＨａＣａＴ細胞株）を、１０％のウシ胎児血清および１％の抗生物質を含むダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）で増殖させた。７０～８０％のコンフルエンスの細胞を、完全培地の存在下で化合物Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ６、Ａ７、Ａ８、Ｂ０で６時間処置して、ＮＲＦ２の安定化、およびＮＲＦ２の周知の標的遺伝子であるＮＡＤＰＨキノンオキシドレダクターゼ（ＮＱＯ１）のタンパク質発現レベルを決定した。細胞を、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＥＤＴＡ、１ｍＭのＥＧＴＡ、１％のＴｒｉｔｏｎ Ｘ－１００、２．５ｍＭのピロリン酸ナトリウム、１ｍＭのＮａ３ＶＯ４、５ｍＭのβ－グリセロホスフェート、および１μｇ／ｍＬのロイペプチンを含有する２０ｍＭのＴｒｉｓ（ｐＨ７．５）緩衝液中に溶解させた。等量のタンパク質（約４０μｇ）を１０％のＳＤＳ－ＰＡＧＥ上で分離させ、膜にブロットし、抗ＮＲＦ２、または抗ＮＱＯ１抗体でプローブした。図２に提供されたウエスタンブロットに示されるように、化合物Ａ６およびＢ０は、ビヒクル（ＤＭＳＯ）対照と比較して、ＮＲＦ２発現を安定化することが見出された。ＣＤＤＯは、求電子性メカニズムを介してＮＲＦ２を活性化する陽性対照化合物である。化合物Ａ６およびＢ０は、ＮＱＯ１のレベルも増加させる。

ミクロソーム安定性研究
ＬＣ－ＭＳグレードのアセトニトリル（ＭｅＣＮ）、メタノール（ＭｅＯＨ）、ギ酸、および生物学グレードのＤＭＳＯは、Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ，ＰＡ）から購入した。ＬＣ－ＭＳグレードの水は、Ｂａｒｎｓｔｅａｄ Ｎａｎｏｐｕｒｅ Ｄｉａｍｏｎｄ ｗａｔｅｒ ｓｙｓｔｅｍ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ，ＰＡ）を使用して生成した。他のすべての試薬は、指定されていない場合、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓａｉｎｔ Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）から購入した。プールされたヒト肝ミクロソームおよびマウス肝ミクロソームは、Ｓｅｋｉｓｕｉ ＸｅｎｏＴｅｃｈ（Ｋａｎｓａｓ Ｃｉｔｙ，ＫＳ）から購入した。標準物の調製試験化合物の最初のストック溶液をＤＭＳＯ中で１０ｍＭで調製し、使用前にＭｅＯＨで２００μＭに希釈した。すべてのストック溶液は、－２０℃で保存した。肝ミクロソームは到着時に等分され、－８０℃で保存した。サンプルは、エレクトロスプレーイオン源およびＳｈｉｍａｄｚｕ Ｎｅｘｅｒａ ＸＲ ＵＨＰＬＣシステムを装備したＳｈｉｍａｄｚｕ ８０４０三連四重極質量分析計（Ｓｈｉｍａｄｚｕ，Ａｄｄｉｓｏｎ，ＩＬ）で分析した。移動相Ａは、０．０２５％（ｖ／ｖ）ＦＡを含む水を含有し、移動相Ｂは、０．１％（ｖ／ｖ）ＦＡを含むＭｅＣＮからなった。５マイクロリットルのサンプルを注入した。Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８カラム（３．０×５０ｍｍ、２．６μｍ；Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、Ｔｏｒｒａｎｃｅ，ＣＡ）上で、勾配プログラム（移動相Ｂ開始し、１５％で１分間維持した後、４分で９５％に上昇させた）を使用して、研究化合物を５００μＬ／分で溶出させた。噴霧ガス流量および乾燥ガス流量を、２および１５Ｌ／分に設定した。ＤＬ温度、ヒートブロック温度、およびイオンスプレー電圧は、それぞれ３００℃、４５０℃、および４５００Ｖに維持した。

本開示の化合物（Ａ３、Ａ６、Ａ８、Ａ９、Ｂ０）は、それらの代謝安定性を確認するために、緩衝液中のヒト肝ミクロソームに２０分間供した。化合物Ａ６、Ａ８、およびＡ９は大幅に分解されたが、化合物Ａ３は代謝的に著しく安定していることが観察された。このような化合物Ｂ０の２，２，２－トリフルオロエチル基などのＲ^４での電子吸引性基を組み込むことにより、代謝安定性および高い親和性の両方を得た。図３を参照されたい。
ＬｏｇＤ_７．４
本開示の化合物（Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ６、Ａ８、Ｂ０）のｌｏｇＤ_７．４は、試験化合物をＤＭＳＯ中に完全に溶解することにより１０ｍＭのストック溶液を調製することにより、ｐＨ７．４のＨＥＰＥＳ緩衝液中で決定した。この溶液を、ＭｅＣＮで９つの既知の濃度の溶液（１２００、８００、４００、１２０、８０、４０、１２、８、および４μＭ）に希釈した。各溶液をＨＰＬＣで分析し、標準濃度のピーク面積を使用して検量線をプロットした。各化合物の１０ｍＭのＤＭＳＯストック溶液２０μＬを、３９０ｍＬの緩衝液（２００ｍＭのＨＥＰＥＳ、１５０ｍＭのＮａＣｌ、ｐＨ７．４）と３９０ｍＬの１－オクタノールとの間で分配させた。混合物を１時間混合した。各層をＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０ＡＢ ＨＰＬＣシステム（溶媒系：１３分にわたって１５％のＭｅＣＮ／８５％のＨ_２Ｏ～９５％のＭｅＣＮ／５％のＨ_２Ｏ（＋０．１％ギ酸）の勾配、カラム、Ｓｈｉｍａｄｚｕ Ｃ１８、５０μｍ、５０×４．６ｍｍ、ＵＶ ２５４ｎｍ）に別々に注入した。試験化合物の緩衝液層および１－オクタノール層における平衡溶解度を、検量線に対して試験溶液の濃度を定量化することによって決定した。実験は３回行い、結果を表にして平均値として報告した。以下の表５に示すように、分析したすべての化合物は、２，２，２－トリフルオロエチル基を保持する化合物Ｂ０を除いて、－２～０のｌｏｇＤを有していることが判明した。したがって、位置Ｒ^４に電子求引基を含めると、細胞膜を通過する能力が向上するなど、薬物動態の改善をもたらす。

アッセイ
ＫＥＡＰ１－ＮＲＦ２相互作用を阻害する試験化合物の能力を、ＫＥＡＰ１のケルチドメインおよびＮＲＦ２のＮｅｈ２ドメインのＥＴＧＥモチーフを含有するフルオレセイン標識９－ｍｅｒペプチドを使用してアッセイした。実験は３回行い、Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍ ６．１ソフトウェアを使用してシグモイド濃度応答曲線をデータに適合させた。

合成例
一般
すべての出発物質および溶媒は、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ，Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ，Ｆｉｓｃｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，ＡｒｋＰｈａｒｍ，ＴＣＩ Ａｍｅｒｉｃａ、またはＭａｔｒｉｘ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから購入し、さらに精製することなく使用した。化合物の同一性は、^１Ｈおよび^１３Ｃ ＮＭＲおよびＨＲＭＳにより確認した。^１Ｈおよび^１３Ｃ ＮＭＲスペクトルは、対応する残留溶媒ピーク（ＣＤＣｌ_３、１Ｈ δ＝７．２６および１３Ｃ δ＝７７．２；ＣＤ_３ＣＯＣＤ_３ ^、１Ｈ δ＝２．０５および１３Ｃ δ＝２９．２；ＣＤ_３ＯＤ、１Ｈ δ＝ ３．３１および１３Ｃ＝４９．２；ＣＤ_３ＣＮ、１Ｈ δ＝１．９６および１３Ｃ δ＝１１８．３；ＤＭＳＯ－ｄ_６、１Ｈ δ＝２．５０および１３Ｃ δ＝３９．５））を内部標準として使用して、Ｂｒｕｋｅｒ ４００ＭＨｚ分光計に記録した。ＨＲＭＳスペクトルは、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ－ＩＴ－ＴＯＦに記録し、化合物の分子量は計算値の０．０５％以内であった。最終的に試験された化合物のそれぞれの純度は、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０ＡＢ上のＨＰＬＣによって決定し（（溶媒系：１３分にわたって、１５％のＭｅＣＮ／８５％のＨ２Ｏ～９５％のＭｅＣＮ／５％のＨ２Ｏ（＋ ０．１％のギ酸）の勾配） ；カラム：Ｓｈｉｍａｄｚｕ Ｃ１８、５０μｍ、５０×４．６ｍｍ）、≧９５％（ＵＶ、２５４ｎｍ）であった。フラッシュ・クロマトグラフィーは、シリカゲル（２３０～４００メッシュ）を使用して実施した。すべての反応は、シリカゲルＧＨＬＦプレート（２５０μｍ、Ｍａｃｈｅｒｅｙ－Ｎａｇｅｌ，Ｉｎｃ．，Ｂｅｔｈｌｅｈｅｍ，ＰＡ）での薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって監視した。

実施例１．２，２’－（イソキノリン－１，４－ジイルビス（（（４－メトキシフェニル）スルホニル）アザンジイル））ジアセテートの合成
Ｂｏｃ－４－ピリジン－４－イル－ピペリジン（２）の調製

１，４－ジブロモイソキノリン（１）
５０ｍＬの丸底フラスコ内で、イソカルボスチリル（０．５０ｇ、３．４ｍｍｏｌ）および五臭化リン（２．７ｇ、９．８ｍｍｏｌ）を１４０～１４５℃で１０分間加熱した。固形物は溶解して色が薄くなった。液体が固化し、反応物をさらに１０分間撹拌した。完了時に、反応混合物を室温に冷却し、氷／Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）をフラスコに注いだ。固体沈殿物を濾過により収集し、Ｈ２Ｏ（２×５０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、淡黄色の固形物として８６０ｍｇ（８９％収率）の（１）を得た。

１，４－ジブロモイソキノリン（２３０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、４－メトキシベンゼンスルホンアミド（３００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（６０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３ （１．１８ｇ、８．５ｍｍｏｌ）、およびＮ^１，Ｎ^２－ジメチルエタン－１，２－ジアミン（１４２ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（６ｍＬ）の溶液を、７０℃で７日間加熱した。完了時に、反応混合物をＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチし、黄色の固形物を濾過により収集した。収集した固形物をＥｔ_２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、表題化合物を得た。

実施例２．２，２’－（イソキノリン－１，４－ジイルビス（（（４－メトキシフェニル）スルホニル）アザンジイル））ジアセテートの合成

炭酸カリウム（８３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびブロモ酢酸エチル（７０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ’－（イソキノリン－１，４－ジイル）ビス（４－メトキシベンゼンスルホンアミド）（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２ｍＬ）の溶液に添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。完了時に、反応をＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチし、固形物を濾過により収集して、褐色の固形物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０：１００～５０：５０）により精製して、ジエチル２，２’－（イソキノリン－１，４－ジイルビス（（（４－メトキシフェニル）スルホニル）アザンジイル））ジアセテートを得た。

２，２’－（イソキノリン－１，４－ジイルビス（（（４－メトキシフェニル）スルホニル）アザンジイル））二酢酸
２０ｍＬのスクリューキャップバイアル内で、ジエチル２，２’－（イソキノリン－１，４－ジイルビス（（（４－メトキシフェニル）スルホニル）アザンジイル））ジアセテート（４２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に溶解し、１５％のＮａＯＨ（０．５ｍＬ）を添加した。得られた溶液を、１．５時間還流させた。完了時に、反応混合物を冷却し、有機部分を蒸発させ、Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈した。固形物を濾過により除去し、濾液をＨＣｌで酸性化し（２Ｎ、ｐＨ４に）で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機部分をＨ_２Ｏ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、蒸発させて、粗生成物として黄色の固形物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、２０～９５％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ＋０．１％ギ酸）によってさらに精製して、表題化合物を得た。

実施例３．Ｎ－（１－（（４－メトキシフェニル）スルホンアミド）イソキノリン－４－イル）－Ｎ－（（４－メトキシフェニル）スルホニル）グリシンの合成

エチルＮ－（１－（（４－メトキシフェニル）スルホンアミド）イソキノリン－４－イル）－Ｎ－（（４－メトキシフェニル）スルホニル）グリシネート（５）
４ｍＬのスクリューキャップバイアル内で、Ｎ，Ｎ’－（イソキノリン－１，４－ジイル）ビス（４－メトキシベンゼンスルホンアミド）（２００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、およびＫ_２ＣＯ_３（６６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ中に溶解し、０℃に冷却し、ブロモ酢酸エチル（４８μＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を冷溶液に添加した。反応物を６時間撹拌し、常に０℃を維持した。６時間後、反応物を水で希釈し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を水（２×２０ｍＬ）、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、橙色の油状物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０：１００～４０：６０）により精製して、５９．６ｍｇ（２５％収率）の（５）をオフイエローの固形物として得た。

Ｎ－（１－（（４－メトキシフェニル）スルホンアミド）イソキノリン－４－イル）－Ｎ－（（４－メトキシフェニル）スルホニル）グリシン（６）
２０ｍＬのスクリューキャップバイアル内で、エチルＮ－（１－（（４－メトキシフェニル）スルホンアミド）イソキノリン－４－イル）－Ｎ－（（４－メトキシフェニル）スルホニル）グリシネート（５）（５９．６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、メタノール（２ｍＬ）中に溶解し、１５％ＮａＯＨ_{（水溶液）} （０．２５ｍＬ）を添加した。反応物を室温で４時間撹拌した。完了時に、メタノールを減圧下で除去し、残りの液体を水（１０ｍＬ）で希釈した。溶液をｐＨ４に調整すると、白い沈殿物が形成された。懸濁液をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、水（２×１５ｍＬ）、ブライン（２×１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮して、灰白色の固形物を得た。粗生成物をＨＰＬＣ（Ｃ１８；ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ ６０％：４０％、均一濃度）により精製して、表題化合物を得た。

実施例４．Ｎ－（１－（（４－メトキシ－Ｎ－メチルフェニル）スルホンアミド）イソキノリン－４－イル）－Ｎ－（（４－メトキシフェニル）スルホニル）グリシンの合成

エチルＮ－（１－（（４－メトキシ－Ｎ－メチルフェニル）スルホンアミド）イソキノリン－４－イル）－Ｎ－（（４－メトキシフェニル）スルホニル）グリシネート（７）
スクリューキャップバイアル内で、エチルＮ－（１－（（４－メトキシフェニル）スルホンアミド）イソキノリン－４－イル）－Ｎ－（（４－メトキシフェニル）スルホニル）グリシネート（３６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ中に溶解し、ヨードメタン（４μＬ、０．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を水で希釈し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を水（２×２０ｍＬ）、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、橙色の油状物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０：１００～３０：７０）により精製して、２３ｍｇ（６２％収率）の（７）を灰白色の固形物として得た。

Ｎ－（１－（（４－メトキシ－Ｎ－メチルフェニル）スルホンアミド）イソキノリン－４－イル）－Ｎ－（（４－メトキシフェニル）スルホニル）グリシン（８）
２０ｍＬのスクリューキャップバイアル内で、エチルＮ－（１－（（４－メトキシ－Ｎ－メチルフェニル）スルホンアミド）イソキノリン－４－イル）－Ｎ－（（４－メトキシフェニル）スルホニル）グリシネート（７）（２３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）中に溶解し、１５％のＮａＯＨ_{（水溶液）} （０．２５ｍＬ）を添加した。反応物を室温で４時間撹拌した。完了時に、メタノールを減圧下で除去し、残りの液体を水（１０ｍＬ）で希釈した。溶液をｐＨ４に調整すると、白い沈殿物が形成された。懸濁液をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、水（２×１５ｍＬ）、ブライン（２×１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮して、灰白色の固形物を得た。粗生成物をＨＰＬＣ（Ｃ１８；ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ ６０％：４０％、均一濃度）により精製して、表題化合物を得た。

実施例５．２，２’－（イソキノリン－１，４－ジイルビス（（（４－ヒドロキシフェニル）スルホニル）アザンジイル））二酢酸の合成
２，２’－（イソキノリン－１，４－ジイルビス（（（４－ヒドロキシフェニル）スルホニル）アザンジイル））二酢酸（９）
ジエチル２，２’－（イソキノリン－１，４－ジイルビス（（（４－メトキシフェニル）スルホニル）アザンジイル））ジアセテート（３）（０．１００ｇ、０．１４８ｍｍｏｌ、１当量）のＣＨ_２Ｃｌ_２ ０．５ｍＬ）の溶液を、－７８℃で１／２時間撹拌した。冷却したら、ＣＨ_２Ｃｌ_２（０．１ｍＬ）中の１ＭのＢＢｒ_３をフラスコに滴加し、反応混合物を室温まで温め、２４時間撹拌した。完了時に、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。粗混合物をセミ分取ＨＰＬＣカラムで精製し（溶媒系 ＭｅＣＮ：０．１％のギ酸を含むＨ２Ｏ；０～３５分、３０％のＭｅＣＮ；３５～３６分、３０～９５％のＭｅＣＮ；３６～４３分、９５％のＭｅＣＮ；４３～４５分、９５～３０％のＭｅＣＮ；４５～５０分、３０％のＭｅＣＮ）、表題化合物を得た。

実施例６．Ｎ、Ｎ’－（イソキノリン－１，４－ジイル）ビス（４－フルオロベンゼンスルホンアミド）の合成

Ｎ、Ｎ’－（イソキノリン－１，４－ジイル）ビス（４－フルオロベンゼンスルホンアミド）（１０）
丸底フラスコを火炎乾燥し、Ａｒで逆充填した。固形物を秤量し（１，４ジブロモイソキノリン（１）（０．５００ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）、４－フルオロベンゼンスルホンアミド（０．６０９ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．１３２ｇ、０．６９６ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（２．５２ｇ、１８．２７ｍｍｏｌ））、フラスコに添加した。フラスコを、Ａｒでパージした。次いで、ＭｅＣＮ（５ｍＬ）およびＤＭＥＤＡ（０．０３８ｍＬ、３．４８ｍｍｏｌ）を添加して反応を開始させた。反応は７０℃で７日間行った。完了時に、反応物を氷／水（１００ｍＬ）に注ぐことにより反応をクエンチした。ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）を使用して、水性混合物を抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、蒸発させて粗生成物を得、これをトルエン（２０ｍＬ）を使用して再結晶化すると、表題化合物を得た。

実施例７．２，２’－（イソキノリン－１，４－ジイルビス（（（４－フルオロフェニル）スルホニル）アザンジイル））二酢酸の合成

２，２’－（イソキノリン－１，４－ジイルビス（（（４－フルオロフェニル）スルホニル）アザンジイル））ジアセテート（１１）
Ｎ、Ｎ’－（イソキノリン－１，４－ジイル）ビス（４－フルオロベンゼンスルホンアミド）（１０）を、Ｋ_２ＣＯ_３（０．１１７ｇ、０．８４６ｍｍｏｌ）および１８－クラウン－６エーテル（０．０１９ｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）と共にフラスコに添加した。ＤＭＦ（１．５ｍＬ）を添加し、混合物を室温で１／２時間撹拌した。ブロモ酢酸エチル（０．１３５ｍＬ、１．１８ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、室温で２４時間撹拌した。完了時に、混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、Ｈ_２Ｏ（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｍＬ）中に溶解し、カラムクロマトグラフィーで精製精製した（シリカゲル；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１０：９０～１００：０）。分画を合わせ、真空中で濃縮して、０．０７７ｇ（３２％）の（１１）を淡黄色の固形物として得た。

２，２’－（イソキノリン－１，４－ジイルビス（（（４－フルオロフェニル）スルホニル）アザンジイル））二酢酸（１２）：
ジエチル２，２’－（イソキノリン－１，４－ジイルビス（（（４－フルオロフェニル）スルホニル）アザンジイル））ジアセテート（１１）（０．０７２ｇ、０．１１１ｍｍｏｌ、１当量）をフラスコに添加し、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中に溶解した。２０％のＮａＯＨ溶液（０．０５ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。完了時に、混合物をＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（２Ｎ）を使用してｐＨを調整した。水性混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物をセミ分取ＨＰＬＣカラムで精製した（溶媒系 ＭｅＣＮ：０．１％のギ酸を含むＨ_２Ｏ；０～１７．５分、５０％のＭｅＣＮ；１７．５～１９．５分、５０～９５％のＭｅＣＮ；１９．５～２６．５分、９５％のＭｅＣＮ；２６．５～２９分、９５～５０％のＭｅＣＮ；２９～３６分、５０％のＭｅＣＮ）。合わせた分画をＭｅＣＮを蒸発させることにより濃縮し、凍結した。次いで、生成物を凍結乾燥に供して、表題化合物を得た。

実施例８．Ｎ－（４－（（４－メトキシフェニル）スルホンアミド）イソキノリン－１－イル）－Ｎ－（（４－メトキシフェニル）スルホニル）グリシンの合成
Ｎ－（イソキノリン－４－イル）－４－メトキシベンゼンスルホンアミド（１３）
一口丸底フラスコ内で、イソキノリン－４－アミン（１．５０ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）および４－メトキシベンゼンスルホニルクロリド（２．４７ｇ、１１．９６ｍｍｏｌ）を、無水ピリジン（１８ｍＬ）中に溶解し、室温で一晩撹拌した。ＴＬＣで決定した反応の完了時に、反応物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で抽出した。層を分離させ、水層をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を水（５０ｍＬ）、ブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して褐色の油状物にした。トルエン（５０ｍＬ）を油状物に添加し、減圧下で除去して、橙色の固形物を得た。粗生成物をトルエンからの再結晶により精製して、２．５０グラム（７７％収率）の（１３）を橙色の固形物として得た。

ｔｅｒｔ－ブチルイソキノリン－４－イル（（４－メトキシフェニル）スルホニル）カルバメート（１４）
一口フラスコ内で、Ｎ－（イソキノリン－４－イル）－４－メトキシベンゼンスルホンアミド（１３）（２．４５ｇ、７．７９ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．１２ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０５ｍＬ）中に溶解し、Ｂｏｃ_２Ｏ（２．６ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）の溶液を一度に添加し、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、橙色の油状物にした。粗生成物混合物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン ０：１００～５０：５０）により精製して、純粋な分画を合わせて、２．１４３７グラム（６６％収率）の（１４）を黄色の固形物として得た。

４－（（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－メトキシフェニル）スルホンアミド）イソキノリン２－オキシド（１５）
一口フラスコ内で、ｔｅｒｔ－ブチルイソキノリン－４－イル（（４－メトキシフェニル）スルホニル）カルバメート（１４）（２．０ｇ、４．８ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１５ｍＬ）中に溶解し、ｍＣＰＢＡ（３．３３ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）のクロロホルム（４５ｍＬ）の溶液を滴加した。添加が完了した後、反応物を室温で１８時間撹拌した。反応が完了した後、１ＮのＮａＯＨ（２５ｍＬ）を反応物に添加し、１０分間撹拌した。層を分離させ、有機層を再び１ＮのＮａＯＨ（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、灰白色の固形物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ ０：１００～１０：９０）により精製して、純粋な分画を合わせて、１．６３ｇ（収率７８％）の（１５）を灰白色の固形物として得た。

ｔｅｒｔ－ブチル（１－（（４－メトキシフェニル）スルホンアミド）イソキノリン－４－イル）（（４－メトキシフェニル）スルホニル）カルバメート（１６）
火炎乾燥した一口丸底フラスコ中に、４－（（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－メトキシフェニル）スルホンアミド）イソキノリン２－オキシド（１５）（０．５０ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、４－メトキシベンゼンスルホンアミド（０．４４ｇ、２．３ｍｍｏｌ）、ジアセトキシヨードベンゼン（０．７５ｇ、２．３ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（０．６１ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を配置した。フラスコをアルゴンでパージし、アセトニトリル（２．３ｍＬ）を添加した。得られた懸濁液を、８０℃に加熱した。１８時間後、フラスコを除熱し、室温まで冷却した。Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）をフラスコに添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。溶媒を減圧下で除去して、橙色の油状物を得た。粗物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン ０：１００～５０：５０）により精製して、生成物と残留４－メトキシベンゼンスルホンアミドとの混合物を得た。純粋な生成物を第２のカラム（シリカゲル；ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ ０：１００～１０：９０）によって得て、０．２６ｇ（３７％収率）の（１６）を灰白色の固形物として得た。

エチルＮ－（４－（（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－メトキシフェニル）スルホンアミド）イソキノリン－１－イル）－Ｎ－（（４－メトキシフェニル）スルホニル）グリシネート（１７）
４ｍＬのスクリューキャップバイアル中に、ｔｅｒｔ－ブチル（１－（（４－メトキシフェニル）スルホンアミド）イソキノリン－４－イル）（（４－メトキシフェニル）スルホニル）カルバメート（１６）（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を配置し、アセトニトリル（１．３ｍＬ）を添加した。撹拌した懸濁液にブロモ酢酸エチル（３７μＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を３６時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって決定されるように出発物質が完全に消費されたら、反応物をＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）で希釈し、セライトの小さなパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、橙色の油状物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン ０：１００～３０：７０）により精製した。純粋な分画を合わせ、減圧下で濃縮して、７５ｍｇ（６６％収率）の（１７）を淡黄色の固形物として得た。

エチルＮ－（４－（（４－メトキシフェニル）スルホンアミド）イソキノリン－１－イル）－Ｎ－（（４－メトキシフェニル）スルホニル）グリシネート（１８）
２０ｍＬのスクリューキャップバイアル内で、エチルＮ－（４－（（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－メトキシフェニル）スルホンアミド）イソキノリン－１－イル）－Ｎ－（（４－メトキシフェニル）スルホニル）グリシネート（１７）（７５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）中に溶解し、得られた溶液を氷／水浴で０℃に冷却した。冷却したら、トリフルオロ酢酸（０．５０ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）をイソキノリン溶液に添加し、反応物をゆっくりと室温まで温めた。４時間後、反応を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（３ｍＬ）でクエンチし、得られた混合物を３０分間撹拌した。層を分離させ、後に水層をＤＣＭ（５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させて、６２ｍｇ（９７％収率）の（１８）を淡黄色の固形物として得た。生成物は、精製を必要としなかった。

Ｎ－（４－（（４－メトキシフェニル）スルホンアミド）イソキノリン－１－イル）－Ｎ－（（４－メトキシフェニル）スルホニル）グリシン（１９）
２０ｍＬのスクリューキャップバイアル内で、エチルＮ－（４－（（４－メトキシフェニル）スルホンアミド）イソキノリン－１－イル）－Ｎ－（（４－メトキシフェニル）スルホニル）グリシネート（１８）（５０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中に溶解し、Ｈ_２Ｏ中１５％（重量／重量）のＮａＯＨを溶液に添加した。反応物を４時間撹拌した。４時間後、ＴＬＣによっては、出発物質が存在しなかった。有機溶媒を減圧下で除去し、得られた懸濁液を１０ｍＬのＨ_２Ｏで希釈し、１ＮのＨＣｌでｐＨ５～６に調整した。得られた懸濁液をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮して、淡黄色の固形物を得た。粗生成物をＨＰＬＣ（Ｃ１８；ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ ６０％：４０％、均一濃度）により精製して、表題化合物を得た。

実施例９．Ｎ－（４－（（４－メトキシフェニル）スルホンアミド）イソキノリン－１－イル）－Ｎ－（（４－メトキシフェニル）スルホニル）アラニンの合成

エチルＮ－（４－（（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－メトキシフェニル）スルホンアミド）イソキノリン－１－イル）－Ｎ－（（４－メトキシフェニル）スルホニル）アラニネート（２０）
４ｍＬのスクリューキャップバイアル中に、ｔｅｒｔ－ブチル（１－（（４－メトキシフェニル）スルホンアミド）イソキノリン－４－イル）（（４－メトキシフェニル）スルホニル）カルバメート（１６）（１９０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６６ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を配置し、アセトニトリル（１ｍＬ）を添加した。撹拌した懸濁液に２－ブロモプロピオン酸エチル（１２３μＬ、１．１１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を３６時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって決定されるように出発物質が完全に消費されたら、反応物をＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）で希釈し、セライトの小さなパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、黄色の油状物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン ０：１００～３０：７０）により精製した。純粋な分画を合わせ、減圧下で濃縮して、１２ｍｇ（５％収率）の（２０）を淡黄色の残渣として得た。

エチルＮ－（４－（（４－メトキシフェニル）スルホンアミド）イソキノリン－１－イル）－Ｎ－（（４－メトキシフェニル）スルホニル）アラニネート（２１）
２０ｍＬのスクリューキャップバイアル内で、エチルＮ－（４－（（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－メトキシフェニル）スルホンアミド）イソキノリン－１－イル）－Ｎ－（（４－メトキシフェニル）スルホニル）アラニネート（２０）（１３ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（０．５ｍＬ）中に溶解し、得られた溶液を氷／水浴で０℃に冷却した。冷却したら、トリフルオロ酢酸（０．２５ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）をイソキノリン溶液に添加し、反応物をゆっくりと室温まで温めた。２時間後、反応を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（３ｍＬ）でクエンチし、得られた混合物を３０分間撹拌した。層を分離させ、後に水層をＤＣＭ（５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させて、褐色の残渣を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０／１００～３０／７０）により精製し、３．６ｍｇ（３２％収率）の（２１）を、薄茶色の残渣として得た。

Ｎ－（４－（（４－メトキシフェニル）スルホンアミド）イソキノリン－１－イル）－Ｎ－（（４－メトキシフェニル）スルホニル）アラニン（２２）
２０ｍＬのスクリューキャップバイアル内で、エチルＮ－（４－（（４－メトキシフェニル）スルホンアミド）イソキノリン－１－イル）－Ｎ－（（４－メトキシフェニル）スルホニル）アラニネート（２１）（３．６ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３ｍＬ）中に溶解し、Ｈ_２Ｏ中の１５％（重量／重量）のＮａＯＨを溶液に添加した。反応物を４時間撹拌した。４時間後、ＴＬＣによっては、出発物質が存在しなかった。有機溶媒を減圧下で除去し、得られた懸濁液を１０ｍＬのＨ_２Ｏで希釈し、１ＮのＨＣｌでｐＨ５～６に調整した。得られた懸濁液をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮して、淡黄色の固形物を得た。粗生成物をＨＰＬＣ（Ｃ１８；ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ ６０％：４０％、均一濃度）により精製して、表題化合物を得た。
実施例１０．Ｎ－（４－（（４－メトキシ－Ｎ－メチルフェニル）スルホンアミド）イソキノリン－１－イル）－Ｎ－（（４－メトキシフェニル）スルホニル）グリシンの合成

エチルＮ－（４－（（４－メトキシ－Ｎ－メチルフェニル）スルホンアミド）イソキノリン－１－イル）－Ｎ－（（４－メトキシフェニル）スルホニル）グリシネート（２３）
スクリューキャップバイアル内で、エチルＮ－（４－（（４－メトキシフェニル）スルホンアミド）イソキノリン－１－イル）－Ｎ－（（４－メトキシフェニル）スルホニル）グリシネート（１８）（１８．５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６．５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（０．２ｍＬ）中に溶解し、ヨードメタン（２．９４μＬ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を一晩撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、セライトの短いパッドを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、黄色の油状物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０：１００～３０：７０）により精製して、１４ｍｇ（７４％収率）の（２３）灰白色の固形物を得た。

Ｎ－（４－（（４－メトキシ－Ｎ－メチルフェニル）スルホンアミド）イソキノリン－１－イル）－Ｎ－（（４－メトキシフェニル）スルホニル）グリシン（２４）
４ｍＬのスクリューキャップバイアル内で、エチルＮ－（４－（（４－メトキシ－Ｎ－メチルフェニル）スルホンアミド）イソキノリン－１－イル）－Ｎ－（（４－メトキシフェニル）スルホニル）グリシネート（２３）（１４ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）中に溶解し、１５％のＮａＯＨ_{（水溶液）} （０．２５ｍＬ）を添加した。反応物を室温で４時間撹拌した。完了時に、メタノールを減圧下で除去し、残りの液体を水（１０ｍＬ）で希釈した。溶液をｐＨ４に調整すると、白い沈殿物が形成された。懸濁液をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、水（２×１５ｍＬ）、ブライン（２×１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮して、灰白色の固形物を得た。粗生成物をＨＰＬＣ（Ｃ１８；ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ ６０％：４０％、均一濃度）により精製して、表題化合物を得た。

実施例１１．Ｎ－（４－（（４－メトキシ－Ｎ－（メチル－ｄ３）フェニル）スルホンアミド）イソキノリン－１－イル）－Ｎ－（（４－メトキシフェニル）スルホニル）グリシンの合成

エチルＮ－（４－（（４－メトキシ－Ｎ－（メチル－ｄ_３）フェニル）スルホンアミド）イソキノリン－１－イル）－Ｎ－（（４－メトキシフェニル）スルホニル）グリシネート（２５）
スクリューキャップバイアル内で、エチルＮ－（４－（（４－メトキシフェニル）スルホンアミド）イソキノリン－１－イル）－Ｎ－（（４－メトキシフェニル）スルホニル）グリシネート（１８）（２０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（７．１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（０．２ｍＬ）中に溶解し、ヨードメタン－ｄ_３ （２．６μＬ、０．０４１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を一晩撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、セライトの短いパッドを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、黄色の油状物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０：１００～３０：７０）により精製して、１６ｍｇ（７８％収率）の（２５）を灰白色の固形物として得た。

Ｎ－（４－（（４－メトキシ－Ｎ－（メチル－ｄ_３）フェニル）スルホンアミド）イソキノリン－１－イル）－Ｎ－（（４－メトキシフェニル）スルホニル）グリシン（２６）
２０ｍＬのスクリューキャップバイアル内で、エチルＮ－（４－（（４－メトキシ－Ｎ－（メチル－ｄ_３）フェニル）スルホンアミド）イソキノリン－１－イル）－Ｎ－（（４－メトキシフェニル）スルホニル）グリシネート（２５）（１６ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）中に溶解し、１５％のＮａＯＨ_{（水溶液）}（０．２５ｍＬ）を添加した。反応物を室温で４時間撹拌した。完了時に、メタノールを減圧下で除去し、残りの液体を水（１０ｍＬ）で希釈した。溶液をｐＨ４に調整すると、白い沈殿物が形成された。懸濁液をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、水（２×１５ｍＬ）、ブライン（２×１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮して、灰白色の固形物を得た。粗生成物をＨＰＬＣ（Ｃ１８；ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ ６０％：４０％、均一濃度）により精製して、表題化合物を得た。

実施例１２．Ｎ－（４－（（４－メトキシ－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）フェニル）スルホンアミド）イソキノリン－１－イル）－Ｎ－（（４－メトキシフェニル）スルホニル）グリシンの合成

エチルＮ－（４－（（４－メトキシ－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）フェニル）スルホンアミド）イソキノリン－１－イル）－Ｎ－（（４－メトキシフェニル）スルホニル）グリシネート（２７）
スクリューキャップバイアル内で、エチルＮ－（４－（（４－メトキシフェニル）スルホンアミド）イソキノリン－１－イル）－Ｎ－（（４－メトキシフェニル）スルホニル）グリシネート（１８）（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２８．４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ中に溶解し、２，２，２－トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（２７μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を一晩撹拌した。反応物を水で希釈し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を水（２×２０ｍＬ）、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、橙色の油状物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０：１００～３０：７０）により精製して、２７．３ｍｇ（８０％収率）の（２７）を灰白色の固形物として得た。

［００１００］
Ｎ－（４－（（４－メトキシ－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）フェニル）スルホンアミド）イソキノリン－１－イル）－Ｎ－（（４－メトキシフェニル）スルホニル）グリシン（２８）
４ｍＬのスクリューキャップバイアル内で、エチルＮ－（４－（（４－メトキシ－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）フェニル）スルホンアミド）イソキノリン－１－イル）－Ｎ－（（４－メトキシフェニル）スルホニル）グリシネート（２７）（２７．３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍＬ）中に溶解し、１５％のＮａＯＨ_{（水溶液）}（０．５ｍＬ）を添加した。反応物を室温で４時間撹拌した。完了時に、メタノールを減圧下で除去し、残りの液体を水（１０ｍＬ）で希釈した。溶液をｐＨ４に調整すると、白い沈殿物が形成された。懸濁液をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、水（２×１５ｍＬ）、ブライン（２×１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮して、灰白色の固形物を得た。粗生成物をＨＰＬＣ（Ｃ１８；ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ ６０％：４０％、均一濃度）により精製して、表題化合物を得た。

［００１０１］
実施例１３．４－メトキシ－Ｎ－（４－（（（４－メトキシフェニル）スルホニル）メチル）ナフタレン－１－イル）ベンゼンスルホンアミドの合成

１－メチル－４－ニトロナフタレン（２９）
三口丸底フラスコ内で、硝酸（２６ｍＬ）を４時間かけてゆっくりと添加しながら、１－メチルナフタレン（８ｇ、５６．３ｍｍｏｌ）を０℃で撹拌した。添加が完了した後、反応混合物をさらに１５分間撹拌した。水に注ぐことにより反応をクエンチし、ＮａＨＣＯ_３でゆっくり中和し、トルエン（３×７５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を１０％のＮａＯＨ（２×７５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、橙色の油状物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０：１００～２０：８０）により精製して、まだ少量の領域異性体を含有する黄色の固形物を得た。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンからの再結晶によって純粋な生成物を得、２．６３グラム（２５％収率）の（２９）を黄色の結晶として得た。

［００１０２］
１－（ブロモメチル）－４－ニトロナフタレン（３０）
一口丸底フラスコ内で、１－メチル－４－ニトロナフタレン（２９）（２００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）およびＮ－ブロモスクシンアミド（２２８ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（１７．５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）中に溶解し、得られた溶液を５時間加熱還流した。反応が完了した後、アセトニトリルを減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解した。有機層を水（２×２０ｍＬ）、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、橙色の固形物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０：１００～１０：９０）により精製して、２１３ｍｇ（７５％収率）の（３０）を淡黄色の固形物として得た。

［００１０３］
（４－メトキシフェニル）（（４－ニトロナフタレン－１－イル）メチル）スルファン（３１）
三口丸底フラスコ内で、１ＭのＮａＯＨ_{（水溶液）} （２．５ｍＬ）を氷／水浴で０℃に冷却し、４－メトキシベンゼンチオール（１１６ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を一度に添加し、３０分間撹拌した。１－（ブロモメチル）－４－ニトロナフタレン（３０）（２１３ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）をジオキサン中に溶解し、撹拌した溶液に滴加した。５時間後、反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮して、黄色の個体を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０：１００～２０：８０）により精製して、１８３．３ｍｇ（７０％収率）の（３１）を淡黄色の固形物として得た。

［００１０４］
１－（（（４－メトキシフェニル）スルホニル）メチル）－４－ニトロナフタレン（３２）
三口丸底フラスコ内で、無水酢酸（１ｍＬ）、酢酸（１ｍＬ）、および水中の３０％の過酸化水素（０．６６ｍＬ）の混合物を調製し、これに（４－メトキシフェニル）（（４－ニトロナフタレン－１－イル）メチル）スルファン（３１）（１５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５時間撹拌した。完了時に、反応物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和ＮａＨＣＯ_{３（水溶液）}（２×１５ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮して、黄色の固形物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０：１００～１０：９０）により精製して、１４３ｍｇ（８７％収率）の（３２）を淡黄色の固形物として得た。

［００１０５］
４－（（（４－メトキシフェニル）スルホニル）メチル）ナフタレン－１－アミン（３３）
１－（（（４－メトキシフェニル）スルホニル）メチル）－４－ニトロナフタレン（３２）（１０４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（１４ｍｇ）を添加して、ゴム隔膜で密封したパーフラスコに添加し、アルゴンでパージした。ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）をアルゴン下で添加し、フラスコをパーシェーカーに取り付け、Ｈ_２（４０ｐｓｉ）でパージし、一晩振盪した。完了時に、フラスコをアルゴンでパージし、混合物をセライトを通して濾過した。セライトのパッドをＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で洗浄し、濾液を濃縮して、９２ｍｇ（９９％収率）の（３３）を橙褐色の固形物として得た。

［００１０６］
４－メトキシ－Ｎ－（４－（（（４－メトキシフェニル）スルホニル）メチル）ナフタレン－１－イル）ベンゼンスルホンアミド（３４）
一口丸底フラスコ内で、４－（（（４－メトキシフェニル）スルホニル）メチル）ナフタレン－１－アミン（３３）（９２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をピリジン（１．６ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解し、４－メトキシベンゼンスルホニルクロリド（７０．４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を一晩撹拌した。完了時に、反応を２ＭのＨＣｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を２Ｍ ＨＣｌ（２×１５ｍＬ）、水（２×１５ｍＬ）、ブライン（２×１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮して、褐色の油状物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０：１００～４０：６０）により精製して、表題化合物を得た。

［００１０７］
実施例１４．Ｎ－（（４－メトキシフェニル）スルホニル）－Ｎ－（４－（（（４－メトキシフェニル）スルホニル）メチル）ナフタレン－１－イル）グリシンの合成

エチルＮ－（（４－メトキシフェニル）スルホニル）－Ｎ－（４－（（（４－メトキシフェニル）スルホニル）メチル）ナフタレン－１－イル）グリシネート（３５）
４ｍＬのスクリューキャップバイアル内で、４－メトキシ－Ｎ－（４－（（（４－メトキシフェニル）スルホニル）メチル）ナフタレン－１－イル）ベンゼンスルホンアミド（３４）（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、およびＫ_２ＣＯ_３ （１３．４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル中に懸濁させ、ブロモ酢酸エチル（１３．４μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を一晩撹拌した。完了時に、反応物を、ＥｔＯＡｃで洗浄したセライトの短いパッドを通して濾過し、濃縮して、赤褐色の油状物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０：１００から３０：７０）により精製して、３９．６ｍｇ（８４％収率）の（３５）を灰白色の固形物として得た。

［００１０８］
Ｎ－（（４－メトキシフェニル）スルホニル）－Ｎ－（４－（（（４－メトキシフェニル）スルホニル）メチル）ナフタレン－１－イル）グリシン（３６）
２０ｍＬのスクリューキャップバイアル内で、エチルＮ－（（４－メトキシフェニル）スルホニル）－Ｎ－（４－（（（４－メトキシフェニル）スルホニル）メチル）ナフタレン－１－イル）グリシネート（３５）（３０ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）を、メタノール（４ｍＬ）中に溶解し、１５％のＮａＯＨ_{（水溶液）} （０．５ｍＬ）を添加した。反応物を室温で４時間撹拌した。完了時に、メタノールを減圧下で除去し、残りの液体を水（１０ｍＬ）で希釈した。溶液をｐＨ４に調整すると、白い沈殿物が形成された。懸濁液をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、水（２×１５ｍＬ）、ブライン（２×１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮して、表題化合物を得た。

［００１０９］
実施例１５．Ｎ－（（４－メトキシフェニル）スルホニル）－Ｎ－（４－（（（４－メトキシフェニル）スルホニル）メチル）ナフタレン－１－イル）アラニンの合成

エチルＮ－（（４－メトキシフェニル）スルホニル）－Ｎ－（４－（（（４－メトキシフェニル）スルホニル）メチル）ナフタレン－１－イル）アラニネート（３７）
４ｍＬのスクリューキャップバイアル内で、４－メトキシ－Ｎ－（４－（（（４－メトキシフェニル）スルホニル）メチル）ナフタレン－１－イル）ベンゼンスルホンアミド（３４）（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、およびＫ_２ＣＯ_３ （１６．７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（０．５ｍＬ）中に懸濁させ、２－ブロモプロピオン酸エチル（３１．３μＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を４８時間撹拌した完了時に、反応物を、ＥｔＯＡｃで洗浄したセライトの短いパッドを通して濾過し、濃縮して、赤褐色の油状物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＥｔＯＡｃ ／ヘキサン、０：１００～３０：７０）により精製して２８ｍｇ（５８％収率）の（３７）を灰白色の固形物として得た。

［００１１０］
Ｎ－（（４－メトキシフェニル）スルホニル）－Ｎ－（４－（（（４－メトキシフェニル）スルホニル）メチル）ナフタレン－１－イル）アラニン（３８）
２０ｍＬのスクリューキャップバイアル内で、エチルＮ－（（４－メトキシフェニル）スルホニル）－Ｎ－（４－（（（４－メトキシフェニル）スルホニル）メチル）ナフタレン－１－イル）アラニネート（３７）（２０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を、メタノール（３ｍＬ）中に溶解し、１５％のＮａＯＨ_{（水溶液）} （１ｍＬ）を添加した。反応物を室温で４時間撹拌した。完了時に、メタノールを減圧下で除去し、残りの液体を水（１０ｍＬ）で希釈した。溶液をｐＨ４に調整すると、白い沈殿物が形成された。懸濁液をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、水（２×１５ｍＬ）、ブライン（２×１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮して、灰白色の固形物を得た。粗生成物をＨＰＬＣ（Ｃ１８；ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ ６０％：４０％、均一濃度）により精製して、表題化合物を得た。

［００１１１］
実施例１６．（２Ｓ，４Ｓ）－１－（４－（（４－メトキシフェニル）スルホンアミド）イソキノリン－１－イル）－４－フェニルピロリジン－２－カルボン酸の合成

４－ニトロイソキノリン－１－オール（３９）
三口丸底フラスコ内で、１－ヒドロキシイソキノリン（２．０ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）を酢酸（８ｍＬ）中に懸濁させ、６５℃に加熱した。加熱した溶液に硝酸（２．６ｍＬ）を１時間かけて添加し、添加が完了した後、６５℃で３時間撹拌した。次いで、反応物を室温まで冷却し、水で希釈し、黄色の沈殿物を真空濾過によって収集した。固形物を真空下で乾燥させて、１．４４ｇ（５５％収率）の（３９）を黄色の固形物として得た。

［００１１２］
１－クロロ－４－ニトロイソキノリン（４０）
一口丸底フラスコ内で、４－ニトロイソキノリン－１－オール（３９）（２００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（１．１６ｍＬ、１２．４５ｍｍｏｌ）中に懸濁させ、１０５℃で１時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、過剰のオキシ塩化リンを減圧下で除去した。残渣を１，２－ジクロロエタン（０．４８０ｍＬ）中に懸濁させ、均一な溶液が得られるまで７０℃に加熱した。次いで、溶液を０℃に冷却し、イソプロパノール（１．５ｍＬ）を添加した。スラリーを０℃で２時間撹拌した。黄褐色の沈殿物を吸引濾過によって収集し、冷イソプロパノールで洗浄した。得られた固形物を真空下で乾燥させて、１０１ｍｇ（４６％収率）の（４０）を黄褐色の粉末として得た。

［００１１３］
エチル（２Ｓ，４Ｓ）－１－（４－ニトロイソキノリン－１－イル）－４－フェニルピロリジン－２－カルボキシレート（４１）
４ｍＬのスクリューキャップバイアル内で、１－クロロ－４－ニトロイソキノリン（１０ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）、エチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－フェニルピロリジン－２－カルボキシレート（４０）（１１．６ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）、およびＫ_２ＣＯ_３（１０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（０．４ｍＬ）中に懸濁させ、一晩撹拌した。反応物を酢酸エチル（２ｍＬ）で希釈し、セライトの短いパッドを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、黄色の油状物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０：１００～３０：７０）により精製して、１８ｍｇ（９６％収率）の（４１）を黄色の固形物として得た。

［００１１４］
エチル（２Ｓ，４Ｓ）－１－（４－アミノキノリン－１－イル）－４－フェニルピロリジン－２－カルボキシレート（４２）
エチル（２Ｓ，４Ｓ）－１－（４－ニトロイソキノリン－１－イル）－４－フェニルピロリジン－２－カルボキシレート（４１）（１９ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（１．９ｍｇ、１０重量％）をＰａｒｒ反応ボトルに配置し、ボトルをアルゴンでパージした。酢酸エチルをフラスコに添加し、フラスコをＰａｒｒシェーカー水素化装置に取り付けた。ボトルを水素（４０ＰＳＩ）でパージし、反応物を一晩振盪した。ボトルをアルゴンでパージし、懸濁液をセライトを通して濾過した。濾液を濃縮して、１７．５ｍｇ（９９．７％収率）の（４２）を赤褐色の泡状物質として得た。

［００１１５］
エチル（２Ｓ，４Ｓ）－１－（４－（（４－メトキシフェニル）スルホンアミド）イソキノリン－１－イル）－４－フェニルピロリジン－２－カルボキシレート（４３）
４ｍＬのスクリューキャップバイアル内で、エチル（２Ｓ，４Ｓ）－１－（４－アミノイソキノリン－１－イル）－４－フェニルピロリジン－２－カルボキシレート（４２）（１７．５ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）および４－メトキシベンゼンスルホニルクロリド（１１．５ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）をピリジン（１ｍＬ）中に溶解し、反応物を１時間撹拌した。１時間後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１ｍＬ）でゆっくりと希釈し、１０分間撹拌した。反応物を酢酸エチル（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈した。層を分離させ、水層を酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。トルエン（１０ｍＬ）を得られた油状物に添加し、減圧下で除去して、黄橙色の固形物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０：１００～３５：６５）により精製して、１８．５ｍｇ（７２％収率）の（４３）をオレンジがかった黄色の固形物として得た。

［００１１６］
（２Ｓ，４Ｓ）－１－（４－（（４－メトキシフェニル）スルホンアミド）イソキノリン－１－イル）－４－フェニルピロリジン－２－カルボン酸（４４）
２０ｍＬのスクリューキャップバイアル内で、エチル（２Ｓ，４Ｓ）－１－（４－（（４－メトキシフェニル）スルホンアミド）イソキノリン－１－イル）－４－フェニルピロリジン－２－カルボキシレート（４３）（１８．５ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍＬ）中に溶解し、１５％のＮａＯＨ_{（水溶液）} （０．５ｍＬ）を添加した。反応物を室温で４時間撹拌した。完了時に、メタノールを減圧下で除去し、残りの液体を水（１０ｍＬ）で希釈した。溶液をｐＨ３に調整すると、白色の沈殿物が形成された。懸濁液をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮して、黄橙色の固形物を得た。粗生成物をＨＰＬＣ（Ｃ１８；ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ ６０％：４０％～８０％：２０％）により精製して、表題化合物を得た。

［００１１７］
実施例１７．（４－（（４－メトキシフェニル）スルホンアミド）イソキノリン－１－イル）－Ｄ－プロリンの合成
メチル（４－ニトロイソキノリン－１－イル）－Ｄ－プロリネート（４５）
４ｍＬのスクリューキャップバイアル内で、１－クロロ－４－ニトロイソキノリン（２０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）（４０）、メチルＤ－プロリネート塩酸塩（１７．４７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、およびＫ_２ＣＯ_３ （３３．１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（０．３ｍＬ）に懸濁させ、一晩撹拌した。反応物を酢酸エチル（２ｍＬ）で希釈し、セライトの短いパッドを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、黄色の油状物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０：１００～４０：６０）により精製して、２７．５ｍｇ（９５％収率）の（４５）を黄色の固形物として得た。

［００１１８］
メチル（４－アミノイソキノリン－１－イル）－Ｄ－プロリネート（４６）
メチル（４－ニトロイソキノリン－１－イル）－Ｄ－プロリネート（４５）（２７．５ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（２．８ｍｇ、１０重量％）をＰａｒｒ反応ボトルに配置し、ボトルをアルゴンでパージした。酢酸エチルをフラスコに添加し、フラスコをＰａｒｒシェーカー水素化装置に取り付けた。ボトルを水素（４０ＰＳＩ）でパージし、反応物を一晩振盪した。ボトルをアルゴンでパージし、懸濁液をセライトを通して濾過した。濾液を濃縮して、２４ｍｇ（９７％収率）の（４６）を赤色の泡状物質として得た。

［００１１９］
メチル（４－（（４－メトキシフェニル）スルホンアミド）イソキノリン－１－イル）－Ｄ－プロリネート（４７）
４ｍＬのスクリューキャップバイアル内で、メチル（４－アミノイソキノリン－１－イル）－Ｄ－プロリネート（４６）（２４ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）および４－メトキシベンゼンスルホニルクロリド（２１．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をピリジン（１ｍＬ）中に溶解し、反応物を１時間撹拌した。１時間後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１ｍＬ）でゆっくりと希釈し、１０分間撹拌した。反応物を酢酸エチル（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈した。層を分離させ、水層を酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。トルエン（１０ｍＬ）を得られた油状物に添加し、減圧下で除去して、暗灰色の固形物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０：１００～４５：５５）により精製して、２８．２ｍｇ（７２％収率）の（４７）を灰白色の固形物として得た。

［００１２０］
（４－（（４－メトキシフェニル）スルホンアミド）イソキノリン－１－イル）－Ｄ－プロリン（４８）
２０ｍＬのスクリューキャップバイアル内で、メチル（４－（（４－メトキシフェニル）スルホンアミド）イソキノリン－１－イル）－Ｄ－プロリネート（４７）（２８．２ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）をメタノール（０．６５ｍＬ）および水（０．６５ｍＬ）中に溶解し、これにＬｉＯＨ（２７ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。完了時に、メタノールを減圧下で除去し、残りの液体を水（１０ｍＬ）で希釈した。溶液を１ＮのＨＣｌでｐＨ３に調整すると、白色の沈殿物が形成された。懸濁液をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮して、黄橙色の固形物を得た。粗生成物をＨＰＬＣ（Ｃ１８；ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ ３０％：７０％～５０％：５０％）により精製して、表題化合物を得た。

［００１２１］
実施例１８．（４－（（４－メトキシフェニル）スルホンアミド）イソキノリン－１－イル）－Ｌ－プロリンの合成
メチル（４－ニトロイソキノリン－１－イル）－Ｌ－プロリネート（４９）
４ｍＬのスクリューキャップバイアル内で、１－クロロ－４－ニトロイソキノリン（４０）（２０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）、メチルＬ－プロリネート塩酸塩（１７．４７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、およびＫ_２ＣＯ_３ （３３．１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（０．３ｍＬ）中に懸濁させ、一晩撹拌した。反応物を酢酸エチル（２ｍＬ）で希釈し、セライトの短いパッドを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、黄色の油状物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０：１００～４０：６０）により精製して、２８．３ｍｇ（９８％収率）の（４９）を黄色の固形物として得た。

［００１２２］
メチル（４－アミノイソキノリン－１－イル）－Ｌ－プロリネート（５０）
メチル（４－ニトロイソキノリン－１－イル）－Ｌ－プロリネート（４９）（２８．３ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（２．８ｍｇ、１０重量％）をＰａｒｒ反応ボトルに配置し、ボトルをアルゴンでパージした。酢酸エチルをフラスコに添加し、フラスコをＰａｒｒシェーカー水素化装置に取り付けた。ボトルを水素（４０ＰＳＩ）でパージし、反応物を一晩振盪した。ボトルをアルゴンでパージし、懸濁液をセライトを通して濾過した。濾液を濃縮して、２５ｍｇ（９８％収率）の（５０）を赤色の泡状物質として得た。

［００１２３］
メチル（４－（（４－メトキシフェニル）スルホンアミド）イソキノリン－１－イル）－Ｌ－プロリネート（５１）
４ｍＬのスクリューキャップバイアル内で、メチル（４－アミノイソキノリン－１－イル）－Ｌ－プロリネート（５０）（２５ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）および４－メトキシベンゼンスルホニルクロリド（２３．２ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）をピリジン（１ｍＬ）中に溶解し、反応物を１時間撹拌した。１時間後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１ｍＬ）でゆっくりと希釈し、１０分間撹拌した。反応物を酢酸エチル（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈した。層を分離させ、水層を酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。トルエン（１０ｍＬ）を得られた油状物に添加し、減圧下で除去して、暗灰色の固形物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０：１００～４５：５５）により精製して、２１．４ｍｇ（５３％収率）の（５１）を灰白色の固形物として得た。

［００１２４］
（４－（（４－メトキシフェニル）スルホンアミド）イソキノリン－１－イル）－Ｌ－プロリン（５２）
２０ｍＬのスクリューキャップバイアル内で、メチル（４－（（４－メトキシフェニル）スルホンアミド）イソキノリン－１－イル）－Ｌ－プロリネート（５１）（２１．４ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）をメタノール（０．５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中に溶解し、これにＬｉＯＨ（２０．５ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。完了時に、メタノールを減圧下で除去し、残りの液体を水（１０ｍＬ）で希釈した。溶液を１ＮのＨＣｌでｐＨ３に調整すると、白色の沈殿物が形成された。懸濁液をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮して、黄橙色の固形物を得た。粗生成物をＨＰＬＣ（Ｃ１８；ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ ３０％：７０％～５０％：５０％）により精製して、表題化合物を得た。

［００１２５］
実施例１９．（Ｓ）－４－メトキシ－Ｎ－（１－（３－フェニルピロリジン－１－イル）イソキノリン－４－イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
（Ｓ）－４－ニトロ－１－（３－フェニルピロリジン－１－イル）イソキノリン（５３）
４ｍＬのスクリューキャップバイアル内で、１－クロロ－４－ニトロイソキノリン（４０）（２１．８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－３－フェニルピロリジン塩酸塩（２１．７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、およびＫ_２ＣＯ_３（３３．１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（０．３ｍＬ）中に懸濁させ、一晩撹拌した。反応物を酢酸エチル（２ｍＬ）で希釈し、セライトの短いパッドを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、黄色の油状物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０：１００～２０：８０）により精製して、３３ｍｇ（９９％収率）の（５３）を黄色の固形物として得た。

［００１２６］
（Ｓ）－１－（３－フェニルピロリジン－１－イル）イソキノリン－４－アミン（５４）
（Ｓ）－４－ニトロ－１－（３－フェニルピロリジン－１－イル）イソキノリン（５３）（３３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）および１０％のＰｄ／Ｃ（３．３ｍｇ、１０重量％）をＰａｒｒ反応ボトル内に配置し、ボトルをアルゴンでパージした。酢酸エチルをフラスコに添加し、フラスコをＰａｒｒシェーカー水素化装置に取り付けた。ボトルを水素（４０ＰＳＩ）でパージし、反応物を一晩振盪した。ボトルをアルゴンでパージし、懸濁液をセライトを通して濾過した。濾液を濃縮して、２７ｍｇ（９０％収率）の（５４）を暗紫色の泡状物質として得た。

［００１２７］
（Ｓ）－４－メトキシ－Ｎ－（１－（３－フェニルピロリジン－１－イル）イソキノリン－４－イル）ベンゼンスルホンアミド（５５）の合成
４ｍＬのスクリューキャップバイアル内で、（Ｓ）－１－（３－フェニルピロリジン－１－イル）イソキノリン－４－アミン（５４）（２７ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）および４－メトキシベンゼンスルホニルクロリド（２２．３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をピリジン（１ｍＬ）中に溶解し、反応物を１時間撹拌した。１時間後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１ｍＬ）でゆっくりと希釈し、１０分間撹拌した。反応物を酢酸エチル（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈した。層を分離させ、水層を酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。トルエン（１０ｍＬ）を得られた油状物に添加し、減圧下で除去して、暗灰色の固形物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０：１００～５０：５０）により精製して、表題化合物を得た。

［００１２８］
実施例２０．（Ｒ）－４－メトキシ－Ｎ－（１－（３－フェニルピロリジン－１－イル）イソキノリン－４－イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
（Ｒ）－４－ニトロ－１－（３－フェニルピロリジン－１－イル）イソキノリン（５６）
４ｍＬのスクリューキャップバイアル内で、１－クロロ－４－ニトロイソキノリン（４０）（２０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－３－フェニルピロリジン塩酸塩（１９．４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、およびＫ_２ＣＯ_３（３３．１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（０．３ｍＬ）中に懸濁させ、一晩撹拌した。反応物を酢酸エチル（２ｍＬ）で希釈し、セライトの短いパッドを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、黄色の油状物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０：１００～３０：７０）により精製して、２９ｍｇ（９５％収率）の（５６）を黄色の固形物として得た。

［００１２９］
（Ｒ）－１－（３－フェニルピロリジン－１－イル）イソキノリン－４－アミン（５７）
（Ｒ）－４－ニトロ－１－（３－フェニルピロリジン－１－イル）イソキノリン（５６）（２９ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）および１０％のＰｄ／Ｃ（２．９ｍｇ、１０重量％）をＰａｒｒ反応ボトル内に配置し、ボトルをアルゴンでパージした。酢酸エチルをフラスコに添加し、フラスコをＰａｒｒシェーカー水素化装置に取り付けた。ボトルを水素（４０ＰＳＩ）でパージし、反応物を一晩振盪した。ボトルをアルゴンでパージし、懸濁液をセライトを通して濾過した。濾液を濃縮して、２６ｍｇ（９９％収率）の（５７）を暗紫色の泡状物質として得た。

［００１３０］
（Ｒ）－４－メトキシ－Ｎ－（１－（３－フェニルピロリジン－１－イル）イソキノリン－４－イル）ベンゼンスルホンアミド（５８）
４ｍＬのスクリューキャップバイアル内で、（Ｒ）－１－（３－フェニルピリジン－１－イル）イソキノリン－４－アミン（５７）（２６ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）および４－メトキシベンゼンスルホニルクロリド（２２．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をピリジン（１ｍＬ）中に溶解し、反応物を１時間撹拌した。１時間後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１ｍＬ）でゆっくりと希釈し、１０分間撹拌した。反応物を酢酸エチル（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈した。層を分離させ、水層を酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。トルエン（１０ｍＬ）を得られた油状物に添加し、減圧下で除去して、暗灰色の固形物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０：１００～５０：５０）により精製して、表題化合物を得た。

［００１３１］
実施例２１．エチル（Ｅ）－３－（４－（（４－メトキシフェニル）スルホンアミド）ナフタレン－１－イル）アクリレートの合成
エチル（Ｅ）－３－（４－アミノナフタレン－１－イル）アクリレート（５９）
１－アミノ－４－ブロモナフタレン（２５０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（２５．２５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、Ｐ（ｏ－トリル）_３（３４．２５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＫ_３ＰＯ_４（５２５ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）を火炎乾燥したシュレンク（ｓｈｌｅｎｋ）チューブに添加した。チューブをアルゴンでパージし、アクリル酸エチル（４５０μＬ、４．１３ｍｍｏｌ）およびジオキサン（２．５ｍＬ）をアルゴンの陽圧下で添加した。チューブを密閉し、８０℃で２４時間加熱した。完了時に、反応物を水（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（３×５０ｍＬ）、ブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、褐色の油状物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０／１００～３０／７０）により精製して、２３０ｍｇ（８５％収率）の（５９）を黄色の固形物として得た。

［００１３２］
エチル（Ｅ）－３－（４－（（４－メトキシフェニル）スルホンアミド）ナフタレン－１－イル）アクリレート（６０）
１０ｍＬの丸底フラスコ内で、エチル（Ｅ）－３－（４－アミノナフタレン－１－イル）アクリレート（５９）（８０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をピリジン（１ｍＬ）中に溶解し、４－メトキシベンゼンスルホニルクロリド（８３ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を得られた溶液に添加した。反応物を一晩撹拌した。ＬＣ－ＭＳによれば、出発物質は存在しなかったため、反応を、２ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を２ＮのＨＣｌ（２×２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮して、表題化合物を得た。

［００１３３］
実施例２２．（Ｅ）－３－（４－（（４－メトキシフェニル）スルホンアミド）ナフタレン－１－イル）アクリル酸の合成

（Ｅ）－３－（４－（（４－メトキシフェニル）スルホンアミド）ナフタレン－１－イル）アクリル酸（６１）
２０ｍＬのスクリューキャップバイアル内で、エチル（Ｅ）－３－（４－（（４－メトキシフェニル）スルホンアミド）ナフタレン－１－イル）アクリレート（６０）（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３ｍＬ）中に溶解し、１５％のＮａＯＨ（水溶液）（０．５ｍＬ）を添加した。反応物を室温で４時間撹拌した。完了時に、メタノールを減圧下で除去し、残渣を１０ｍＬの水で希釈した。溶液を２ＮのＨＣｌ（水溶液）でｐＨ４に酸性化した。得られた懸濁液をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得た。

［００１３４］
実施例２３．エチル（Ｅ）－３－（４－（（Ｎ－（２－エトキシ－２－オキソエチル）－４－メトキシフェニル）スルホンアミド）ナフタレン－１－イル）アクリレートの合成

エチル（Ｅ）－３－（４－（（Ｎ－（２－エトキシ－２－オキソエチル）－４－メトキシフェニル）スルホンアミド）ナフタレン－１－イル）アクリレート（６２）
４ｍＬのスクリューキャップバイアル内に、エチル（Ｅ）－３－（４－（（４－メトキシフェニル）スルホンアミド）ナフタレン－１－イル）アクリレート（６０）（７０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３ （２８．２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を配置し、ＭｅＣＮ（１ｍＬ）を添加し、続いてブロモ酢酸エチル（２８．３μＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を一晩撹拌した。完了時に、反応物を酢酸エチルで希釈し、セライトを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、黄色の油状物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０：１００～４０：６０）により精製して、表題化合物を得た。

［００１３５］
実施例２４．（Ｅ）－３－（４－（（Ｎ－（カルボキシメチル）－４－メトキシフェニル）スルホンアミド）ナフタレン－１－イル）アクリル酸の合成

（Ｅ）－３－（４－（（Ｎ－（カルボキシメチル）－４－メトキシフェニル）スルホンアミド）ナフタレン－１－イル）アクリル酸（６３）
２０ｍＬのスクリューキャップバイアル内で、エチル（Ｅ）－３－（４－（（Ｎ－（２－エトキシ－２－オキソエチル）－４－メトキシフェニル）スルホンアミド）ナフタレン－１－イル）アクリレート（６２）（６４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３ｍＬ）中に溶解し、１５％のＮａＯＨ（水溶液）（０．５ｍＬ）を添加した。反応物を室温で４時間撹拌した。完了時に、メタノールを減圧下で除去し、残渣を１０ｍＬの水で希釈した。溶液を２ＮのＨＣｌ（水溶液）でｐＨ４に酸性化した。得られた懸濁液をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得た。

［００１３６］
実施例２５．エチル３－（４－（（４－メトキシフェニル）スルホンアミド）ナフタレン－１－イル）プロパノエートの合成

エチル３－（４－（（４－メトキシフェニル）スルホンアミド）ナフタレン－１－イル）プロパノエート（６４）
５００ｍＬのパーフラスコ内に、（Ｅ）－３－（４－（（４－メトキシフェニル）スルホンアミド）ナフタレン－１－イル）アクリレート（６０）（１１４ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を配置し、ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）中に溶解した。１０％のＰｄ／Ｃ（１８ｍｇ）を添加し、フラスコをアルゴンでパージした。フラスコをパーシェーカー上に置き、Ｈ_２でパージし、Ｈ_２（４０ＰＳＩ）の雰囲気下で一晩振盪した。粗反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、パッドをＥｔＯＡｃで洗浄した。溶液を減圧下で濃縮して、ＸＸｍｇの灰白色の固形物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０：１００～３０：７０）により精製して、表題化合物を得た。

［００１３７］
実施例２６．３－（４－（（４－メトキシフェニル）スルホンアミド）ナフタレン－１－イル）プロパン酸の合成

３－（４－（（４－メトキシフェニル）スルホンアミド）ナフタレン－１－イル）プロパン酸（６５）
２０ｍＬのスクリューキャップバイアル内で、エチル３－（４－（（４－メトキシフェニル）スルホンアミド）ナフタレン－１－イル）プロパノエート（６４）（５０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３ｍＬ）中に溶解し、１５％のＮａＯＨ（水溶液）（１ｍＬ）を添加した。反応物を室温で４時間撹拌した。完了時に、メタノールを減圧下で除去し、残渣を１０ｍＬの水で希釈した。溶液を２ＮのＨＣｌ（水溶液）でｐＨ４に酸性化した。得られた懸濁液をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得た。

［００１３８］
実施例２７．エチル３－（４－（（Ｎ－（２－エトキシ－２－オキソエチル）－４－メトキシフェニル）スルホンアミド）ナフタレン－１－イル）プロパノエートの合成

エチル３－（４－（（Ｎ－（２－エトキシ－２－オキソエチル）－４－メトキシフェニル）スルホンアミド）ナフタレン－１－イル）プロパノエート（６６）
４ｍＬのスクリューキャップバイアル内に、エチル３－（４－（（４－メトキシフェニル）スルホンアミド）ナフタレン－１－イル）プロパノエート（６４）（１１４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（５７．２ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を配置し、ＭｅＣＮ（２ｍＬ）を添加し、続いてブロモ酢酸エチル（４６μＬ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を一晩撹拌した。完了時に、反応物を酢酸エチルで希釈し、セライトを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮すると、淡黄色の油状物になった。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０：１００～４０：６０）により精製して、表題化合物を得た。

［００１３９］
実施例２８．３－（４－（（Ｎ－（カルボキシメチル）－４－メトキシフェニル）スルホンアミド）ナフタレン－１－イル）プロパン酸の合成

３－（４－（（Ｎ－（カルボキシメチル）－４－メトキシフェニル）スルホンアミド）ナフタレン－１－イル）プロパン酸（６７）
２０ｍＬのスクリューキャップバイアル内で、エチル３－（４－（（Ｎ－（２－エトキシ－２－オキソエチル）－４－メトキシフェニル）スルホンアミド）ナフタレン－１－イル）プロパノエート（６６）（１１４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（４ｍＬ）中に溶解し、１５％のＮａＯＨ（水溶液）（０．５ｍＬ）を添加した。反応物を室温で４時間撹拌した。完了時に、メタノールを減圧下で除去し、残渣を１０ｍＬの水で希釈した。溶液を２ＮのＨＣｌ（水溶液）でｐＨ４に酸性化した。得られた懸濁液をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得た。

［００１４０］
実施例２９．４－メトキシ－Ｎ－（４－（４－メトキシフェネチル）ナフタレン－１－イル）ベンゼンスルホンアミドの合成

４－（（４－メトキシフェニル）エチニル）ナフタレン－１－アミン（６８）
１－アミノ－４－ブロモナフタレン（１５０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（３９ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１２．９ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）および４－エチニルアニソール（１１６ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を、火炎乾燥したシュレンクチューブに添加した。チューブをアルゴンでパージし、トリメチルアミン（２０７μＬ、１．５ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）をアルゴンの陽圧下で添加した。チューブを密閉し、８０℃で１８時間加熱した。完了時に、反応物をＨ_２Ｏ／氷（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（３×５０ｍＬ）、ブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して褐色の油状物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＥｔＯＡｃ ／ヘキサン、０／１００～３０／７０）により精製して、５８ｍｇ（３１％収率）の（６８）を淡黄色の固形物として得た。

［００１４１］
４－メトキシ－Ｎ－（４－（（４－メトキシフェニル）エチニル）ナフタレン－１－イル）ベンゼンスルホンアミド（６９）
４ｍＬのスクリューキャップバイアル内で、４－（（４－メトキシフェニル）エチニル）ナフタレン－１－アミン（６８）（５８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をピリジン（０．７５ｍＬ）中に溶解し、４－メトキシベンゼンスルホニルクロリド（４９．６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、得られた溶液に添加した。反応物を一晩撹拌した。ＬＣ－ＭＳによれば、出発物質は存在しなかったため、反応を、２ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を２ＮのＨＣｌ（２×２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、９３ｍｇ（９９％）の（６９）を薄茶色の固形物として得た。生成物は、精製を必要としなかった。

［００１４２］
４－メトキシ－Ｎ－（４－（４－メトキシフェネチル）ナフタレン－１－イル）ベンゼンスルホンアミド（７０）
５００ｍＬのパーフラスコ内に、４－メトキシ－Ｎ－（４－（（４－メトキシフェニル）エチニル）ナフタレン－１－イル）ベンゼンスルホンアミド（６９）（２０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を配置し、ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）中に溶解した。１０％のＰｄ／Ｃ（４ｍｇ）を添加し、フラスコをアルゴンでパージした。フラスコをパーシェーカー上に置き、Ｈ_２でパージし、Ｈ_２（４０ＰＳＩ）の雰囲気下で一晩振盪した。粗反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、パッドをＥｔＯＡｃで洗浄した。溶液を減圧下で濃縮して、２０ｍｇの灰白色の固形物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０：１００～３０：７０）により精製して、表題化合物を得た。

［００１４３］
実施例３０．エチルＮ－（４－（４－メトキシフェネチル）ナフタレン－１－イル）－Ｎ－（（４－メトキシフェニル）スルホニル）グリシネートの合成

エチルＮ－（４－（４－メトキシフェネチル）ナフタレン－１－イル）－Ｎ－（（４－メトキシフェニル）スルホニル）グリシネート（７１）
４ｍＬのスクリューキャップバイアル内に、４－メトキシ－Ｎ－（４－（４－メトキシフェネチル）ナフタレン－１－イル）ベンゼンスルホンアミド（７０）（３０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１１．１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（０．５ｍＬ）を添加し、続いてブロモ酢酸エチル（９μＬ、０．０８）を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。反応物を酢酸エチル（２ｍＬ）で希釈し、セライトの小さなパッドを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮して橙色の油状物にし、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチル／ヘキサン、０：１００～４０：６０）により精製して、表題化合物を得た。

［００１４４］
実施例３１．Ｎ－（４－（４－メトキシフェネチル）ナフタレン－１－イル）－Ｎ－（（４－メトキシフェニル）スルホニル）グリシンの合成

Ｎ－（４－（４－メトキシフェネチル）ナフタレン－１－イル）－Ｎ－（（４－メトキシフェニル）スルホニル）グリシン（７２）
２０ｍＬのスクリューキャップバイアル内で、エチルＮ－（４－（４－メトキシフェネチル）ナフタレン－１－イル）－Ｎ－（（４－メトキシフェニル）スルホニル）グリシネート（７１）（３５ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３ｍＬ）中に溶解し、１５％のＮａＯＨ_{（水溶液）}（０．５ｍＬ）を添加した。反応物を室温で４時間撹拌した。ＴＬＣにより反応が完了すると、減圧下でメタノールを除去した。残留懸濁液を水（１０ｍＬ）で希釈し、２ＮのＨＣｌ_{（水溶液）}でｐＨ２に酸性化した。得られた懸濁液をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、灰白色の固形物を得た。化合物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８；ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ＋０．１％ＦＡ、６０：４０～９５：５）により精製して、表題化合物を得た。

［００１４５］
本開示の態様
一態様では、本開示は、式（Ｉ）の構造を有する化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供し、
式中、
Ｒ^１およびＲ^２のそれぞれは、独立して、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ_１～６ハロアルキル、Ｃ_１～６アルコキシ、Ｃ_１～６ハロアルコキシ、またはＣ（Ｏ）Ｒ^６であり、
Ｒ^３およびＲ^４のそれぞれは、独立して、Ｈ、Ｃ_１～６アルキル、重水素化Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６ハロアルキル、Ｃ_１～６アルキレン－ＣＮ、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子を有するＣ_０～６アルキレン－Ｃ_１～５ヘテロアリール、Ｃ_０～６アルキレン－Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、Ｃ_０～６アルキレン－Ｎ（Ｒ^５）ＳＯ_２Ｒ^７、Ｃ_０～６アルキレン－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）ＳＯ_２Ｒ^７、Ｃ_０～６アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、またはＣ_０～６アルキレン－Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）Ｎ（Ｒ^５）_２であり、
各Ｒ^５は、独立して、ＨまたはＣ_１～６アルキルであり、
Ｒ^６は、ＯＨ、Ｃ_１～６ハロアルキル、またはＣ_１～６アルコキシであり、
Ｒ^７は、Ｃ_１～６アルキルまたはＮ（Ｒ^５）_２である。

［００１４６］
Ｒ^１およびＲ^２のうちの少なくとも１つが、ハロである、段落［００１４５］に記載の化合物または塩。

［００１４７］
Ｒ^１およびＲ^２のそれぞれが、ハロである、段落［００１４６］に記載の化合物または塩。

［００１４８］
ハロが、ＦまたはＣｌである、段落［００１４６］または［００１４７］に記載の化合物または塩。

［００１４９］
ハロが、Ｆである、段落［００１４５］～［００１４７］のいずれか１つに記載の化合物または塩。

［００１５０］
Ｒ^１およびＲ^２のうちの少なくとも１つが、ＯＨである、段落［００１４５］に記載の化合物または塩。

［００１５１］
Ｒ^１およびＲ^２のそれぞれが、ＯＨである、段落［００１５０］に記載の化合物または塩。

［００１５２］
Ｒ^１およびＲ^２のうちの少なくとも１つが、ＣＮである、段落［００１４５］に記載の化合物または塩。

［００１５３］
Ｒ^１およびＲ^２のそれぞれが、ＣＮである、段落［００１５２］に記載の化合物または塩。

［００１５４］
Ｒ^１およびＲ^２のうちの少なくとも１つが、Ｃ_１～６アルコキシである、段落［００１４５］に記載の化合物または塩。

［００１５５］
Ｒ^１およびＲ^２のそれぞれが、Ｃ_１～６アルコキシである、段落［００１５４］に記載の化合物または塩。

［００１５６］
Ｃ_１～６アルコキシが、ＯＣＨ_３である、段落［００１５４］または［００１５５］に記載の化合物または塩。

［００１５７］
Ｒ^１およびＲ^２のうちの少なくとも１つが、ＣＯＯＨまたはＣ（Ｏ）Ｃ_１～６アルコキシである、段落［００１４５］に記載の化合物または塩。

［００１５８］
Ｒ^１およびＲ^２のそれぞれが、ＣＯＯＨである、段落［００１５７］に記載の化合物または塩。

［００１５９］
Ｒ^１およびＲ^２のうちの少なくとも１つが、独立して、Ｃ_１～６ハロアルキル、Ｃ_１～６ハロアルコキシ、またはＣ（Ｏ）Ｃ_１～６ハロアルキルである、段落［００１４５］に記載の化合物または塩。

［００１６０］
Ｒ^１およびＲ^２のそれぞれが、独立して、Ｃ_１～６ハロアルキル、Ｃ_１～６ハロアルコキシ、またはＣ（Ｏ）Ｃ_１～６ハロアルキルである、段落［００１５９］に記載の化合物または塩。

［００１６１］
Ｃ_１～６ハロアルキルが、ＣＦ_３であり、Ｃ_１～６ハロアルコキシが、ＯＣＦ_３であり、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１～６ハロアルキルが、Ｃ（Ｏ）ＣＦ_３である、段落［００１５９］または［００１６０］に記載の化合物または塩。

［００１６２］
Ｒ^１およびＲ^２のそれぞれが、独立して、ＯＣＨ_３、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、またはＣ（Ｏ）ＣＦ_３である、段落［００１４５］に記載の化合物または塩。

［００１６３］
Ｒ^１およびＲ^２のそれぞれが、独立して、ＯＣＨ_３またはＦである、段落［００１６２］に記載の化合物または塩。

［００１６４］
Ｒ^３およびＲ^４のうちの少なくとも１つが、Ｈである、段落［００１４５］～［００１６３］のいずれか１つに記載の化合物または塩。

［００１６５］
Ｒ^３およびＲ^４のうちの少なくとも１つが、Ｃ_１～６アルキル、または重水素化Ｃ_１～６アルキルである、段落［００１４５］～［００１６３］のいずれか１つに記載の化合物または塩。

［００１６６］
Ｒ^３およびＲ^４のうちの少なくとも１つが、ＣＨ_３またはＣＤ_３である、段落［００１６５］に記載の化合物または塩。

［００１６７］
Ｒ^３およびＲ^４のうちの少なくとも１つが、Ｃ_０～６アルキレン－Ｃ（Ｏ）Ｒ^６である、段落［００１４５］～［００１６３］のいずれか１つに記載の化合物または塩。

［００１６８］
Ｒ^３が、ＣＨ_２ＣＯＯＨまたはＣＨ（ＣＨ_３）ＣＯＯＨである、段落［００１６７］に記載の化合物または塩。

［００１６９］
Ｒ^３が、ＣＨ_２ＣＯＯＨである、段落［００１６８］に記載の化合物または塩。

［００１７０］
Ｒ^４が、ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＣＦ_３である、段落［００１６７］に記載の化合物または塩。

［００１７１］
Ｒ^３およびＲ^４のうちの少なくとも１つが、Ｃ_１～６ハロアルキルまたはＣ_１～６アルキレン－ＣＮである、段落［００１４５］～［００１６３］のいずれか１つに記載の化合物または塩。

［００１７２］
Ｒ^４が、ＣＨ_１～６ハロアルキルまたはＣ_１～６アルキレン－ＣＮである、段落［００１７１］に記載の化合物または塩。

［００１７３］
Ｃ_１～６ハロアルキルが、ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＦ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＦ_２Ｈ、ＣＨ_２ＣＦＨ_２、またはＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_３であり、Ｃ_１～６アルキレン－ＣＮが、ＣＨ_２ＣＮである、段落［００１７１］または［００１７２］に記載の化合物または塩。

［００１７４］
Ｒ^４が、ＣＨ_２ＣＦ_３である、段落［００１７３］に記載の化合物または塩。

［００１７５］
Ｒ^３およびＲ^４のうちの少なくとも１つが、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される、１、２、３、または４個のヘテロ原子を有するＣ_０～６アルキレン－Ｃ_１～５ヘテロアリールである、段落［００１４５］～［００１６３］のいずれか１つに記載の化合物または塩。

［００１７６］
Ｒ^３およびＲ^４のうちの少なくとも１つが、テトラゾリル、オキサジアゾロニル、チアジアゾロニル、オキサタジアゾリルオキシド、またはオキサジアゾールチオニルである、段落［００１７５］に記載の化合物。

［００１７７］
Ｒ^３およびＲ^４のうちの少なくとも１つが、
である、段落［００１７６］に記載の化合物または塩。

［００１７８］
Ｒ^３が、
である、段落［００１７７］に記載の化合物または塩。

［００１７９］
Ｒ^３およびＲ^４のうちの少なくとも１つが、Ｃ_０～６アルキレン－Ｎ（Ｒ^５）ＳＯ_２Ｒ^７、Ｃ_０～６アルキレン－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）ＳＯ_２Ｒ^７、Ｃ_０～６アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、またはＣ_０～６アルキレン－Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）Ｎ（Ｒ^５）_２である、段落［００１４５］～［００１６３］のいずれか１つに記載の化合物。

［００１８０］
各Ｒ^５が、独立して、ＨまたはＣＨ_３である、段落［００１７９］に記載の化合物または塩。

［００１８１］
Ｒ^７が、ＣＨ_３またはＮ（ＣＨ_３）_２である、段落［００１７９］または［００１８０］に記載の化合物または塩。

［００１８２］
Ｒ^３が、ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＳＯ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＳＯ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、またはＣＨ_２Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）ＮＨ_２である、段落［００１７９］～［００１８１］のいずれか１つに記載の化合物または塩。

［００１８３］
Ｒ^３が、ＣＨ_２ＣＯＯＨ、ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＯＯＨ、
、ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＳＯ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＳＯ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、またはＣＨ_２Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）ＮＨ_２である、段落［００１４５］～［００１６３］のいずれか１つに記載の化合物または塩。

［００１８４］
Ｒ^３が、ＣＨ_２ＣＯＯＨである、段落［００１８３］に記載の化合物または塩。

［００１８５］
Ｒ^４が、ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＦ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＦ_２Ｈ、ＣＨ_２ＣＦＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_３、またはＣＨ_２ＣＮである、段落［００１８３］または［００１８４］に記載の化合物または塩。

［００１８６］
Ｒ^４が、ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＣＦ_３である、段落［００１８３］～［００１８５］のいずれか１つに記載の化合物または塩。

［００１８７］
Ｒ^３が、ＣＨ_２ＣＯＯＨであり、Ｒ^４が、ＣＨ_２ＣＦ_３である、段落［００１４５］～［００１６３］のいずれか１つに記載の化合物または塩。

［００１８８］
Ｒ^１およびＲ^２のそれぞれが、独立して、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ_１～６ハロアルキル、Ｃ_１～６アルコキシ、Ｃ_１～６ハロアルコキシ、またはＣ（Ｏ）Ｃ_１～６ハロアルキルであり、
Ｒ^３が、Ｃ_０～６アルキレン－ＣＯＯＨ、Ｃ_０～６アルキレン－Ｃ（Ｏ）Ｃ_１～６アルコキシ、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子を有するＣ_０～６アルキレン－Ｃ_１～５ヘテロアリール、Ｃ_０～６アルキレン－Ｎ（Ｒ^５）ＳＯ_２Ｒ^７、Ｃ_０～６アルキレン－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）ＳＯ_２Ｒ^７、Ｃ_０～６アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、またはＣ_０～６アルキレン－Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）Ｎ（Ｒ^５）_２であり、
Ｒ^４が、Ｈ、Ｃ_１～６ハロアルキル、Ｃ_１～６アルキレン－ＣＮ、またはＣ_０～６アルキレン－Ｃ（Ｏ）Ｃ_１～６ハロアルキルであり、
各Ｒ^５が、独立して、ＨまたはＣ_１～６アルキルであり、
Ｒ^７が、Ｃ_１～６アルキルまたはＮ（Ｒ^５）_２である、段落［００１４５］に記載の化合物または塩。

［００１８９］
Ｒ^１およびＲ^２のそれぞれが、独立して、ＯＣＨ_３、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、またはＣ（Ｏ）ＣＦ_３であり、
Ｒ^３が、ＣＨ_２ＣＯＯＨ、ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＯＯＨ、
、ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＳＯ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＳＯ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、またはＣＨ_２Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）ＮＨ_２であり、
Ｒ^４が、Ｈ、ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＦ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＦ_２Ｈ、ＣＨ_２ＣＦＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_３、またはＣＨ_２ＣＮである、段落［００１８８］に記載の化合物または塩。

［００１９０］
Ｒ^１およびＲ^２のそれぞれが、独立して、ＯＣＨ_３またはＦであり、
Ｒ^３が、ＣＨ_２ＣＯＯＨであり、
Ｒ^４が、ＨまたはＣＨ_２ＣＦ_３である、段落［００１８９］に記載の化合物または塩。

［００１９１］
表Ａに記載の構造を有する、段落［００１４５］に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。

［００１９２］
表Ｂに記載の構造を有する、段落［００１４５］に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。

［００１９３］
からなる群から選択される構造を有する、段落［００１９１］または［００１９２］に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。

［００１９４］
構造

を有する、段落［００１９３］に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。

［００１９５］
段落［００１４５］～［００１９４］のいずれか１つに記載の化合物または塩と、医薬的に許容される担体と、を含む、医薬組成物。

［００１９６］
細胞におけるＫＥＡＰ－１／ＮＲＦ２相互作用を阻害する方法であって、ＫＥＡＰ－１／ＮＲＦ２相互作用を阻害するのに有効な量で、段落［００１４５］～［００１９４］のいずれか１つに記載の化合物もしくは塩、または段落［００１９５］に記載の医薬組成物と細胞を接触させることを含む、方法。

［００１９７］
ＫＥＡＰ１－ＮＲＦ２相互作用の調節不全に関連する臨床的もしくは前臨床的疾患または障害を治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の、段落［００１４５］～５０のいずれか１つに記載の化合物もしくは塩、または段落［００１９５］に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。

［００１９８］
臨床疾患または障害が、アルポート症候群、筋萎縮性側索硬化症、常染色体優性多嚢胞性腎臓疾患、骨疾患、血液疾患、慢性腎臓疾患、慢性閉塞性肺疾患、結合組織疾患、ドライアイ黄斑変性症、エストロゲン受容体陽性乳癌、眼疾患、限局性分節性糸球体硬化症、フリードライヒ運動失調、免疫グロブリンＡ腎症、間質性肺疾患、肺疾患、多発性硬化症、腎臓疾患、神経変性疾患、原発性限局性分節性糸球体硬化症、乾癬、肺動脈性高血圧、網膜血管疾患、くも膜下出血、１型糖尿病、および２型真性糖尿病からなる群から選択される、段落［００１９７］に記載の方法。

［００１９９］
前臨床疾患または障害が、自己免疫疾患、呼吸器疾患、胃腸疾患、代謝性疾患、心血管疾患、神経変性疾患、皮膚疾患、および癌化学予防からなる群から選択される、段落［００１９７］に記載の方法。

［００２００］
創傷治癒を加速させる方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の段落［００１４５］～［００１９４］のいずれか１つに記載の化合物もしくは塩、または段落５１の医薬組成物を投与することを含む、方法。

［００２０１］
創傷が、慢性創傷または糖尿病性創傷である、段落［００２００］に記載の方法。

［００２０２］
慢性創傷が、静脈性潰瘍または褥瘡である、段落［００２０１］に記載の方法。

［００２０３］
糖尿病性創傷が、糖尿病性足潰瘍である、段落［００２０１］に記載の方法。

［００２０４］
上記の説明は、理解を明確にするために示されているに過ぎず、本発明の範囲内の修正は当業者に明らかであり得るため、そこから不必要な限定が理解されるべきではない。

［００２０５］
本明細書および続く特許請求の範囲を通して、文脈上他の意味に解釈する必要のない限り、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という用語、ならびに「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」および「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などの変形例は、記載の整数もしくはステップ、または整数もしくはステップの群を含むが、他のいずれの整数もしくはステップ、または整数もしくはステップの群を除外しないことを意味するものと理解されよう。

［００２０６］
本明細書を通して、組成物が構成成分または材料を含むものとして記載される場合、その組成物は、別途記載のない限り、列挙される構成成分もしくは材料の任意の組み合わせから本質的になるか、またはそれらからなってもよいことが企図される。同様に、方法が特定のステップを含むものとして記載される場合、その方法は、別途記載のない限り、列挙されるステップの任意の組み合わせから本質的になるか、またはそれらからなってもよいことが企図される。本明細書において例示的に開示される発明は、本明細書に具体的に開示されていない任意の要素またはステップの非存在下で、好適に実施され得る。

［００２０７］
本明細書に開示される方法、およびそれらの個々のステップの実施は、手動で、および／または電子機器によって提供される自動化の助けにより行われ得る。方法は、特定の実施形態に関して説明してきたが、当業者は、方法に関連する行為を実施する他の手段が使用され得ることを容易に認識するであろう。例えば、様々なステップの順序は、別途記載のない限り、その方法の範囲または主旨から逸脱することなく変更されてもよい。加えて、個々のステップの一部を、組み合わせること、省略すること、またはさらなるステップにさらに再分割することができる。

［００２０８］
本明細書で引用したすべての特許、刊行物、および参考文献は、参照により完全に本明細書に組み込まれる。

Claims (17)

1. 式Ｉの構造を有する化合物、またはその医薬的に許容される塩であって、
   式中、
   Ｒ^１およびＲ^２のそれぞれが、独立して、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ_１～６ハロアルキル、Ｃ_１～６アルコキシ、Ｃ_１～６ハロアルコキシ、またはＣ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｃ _１～６ ハロアルキルもしくはＣ（Ｏ）Ｃ _１～６ アルコキシであり、
   Ｒ ^３ が、Ｃ _０～６アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、
   Ｒ ^４ が、Ｃ _１～６ ハロアルキル、Ｃ _１～６ アルキレン－ＣＮ、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子を有するＣ _０～６ アルキレン－Ｃ _１～５ ヘテロアリール、Ｃ _０～６ アルキレン－Ｎ（Ｒ ^５ ）ＳＯ _２ Ｒ ^７ 、Ｃ _０～６ アルキレン－Ｃ（Ｏ）Ｒ ^６ 、Ｃ _０～６ アルキレン－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ^５ ）ＳＯ _２ Ｒ ^７ 、Ｃ _０～６ アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、またはＣ _０～６ アルキレン－Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）Ｎ（Ｒ ^５ ） _２ であり、
   各Ｒ^５が、独立して、ＨまたはＣ_１～６アルキルであり、
   Ｒ^６が、Ｃ _１～６ハロアルキル、またはＣ_１～６アルコキシであり、
   Ｒ^７が、Ｃ_１～６アルキルまたはＮ（Ｒ^５）_２である、または
   Ｒ ^３ およびＲ ^４ が、同じであり、ＨまたはＣ _０～６ アルキレン－Ｃ（Ｏ）Ｒ ^６ であり、Ｒ ^６ が、ＯＨまたはＣ _１～６ アルコキシである、
   化合物または塩。
2. Ｒ^１およびＲ^２のそれぞれが、独立して、Ｃｌ、Ｆ、Ｃ_１～３ハロアルキル、Ｃ_１～３アルコキシ、Ｃ_１～３ハロアルコキシ、またはＣ（Ｏ）Ｃ_１～３アルコキシである、請求項１に記載の化合物または塩。
3. Ｒ^１およびＲ^２のそれぞれが、独立して、ＯＣＨ_３、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、またはＣ（Ｏ）ＣＦ_３である、請求項１に記載の化合物または塩。
4. Ｒ^１およびＲ^２のそれぞれが、独立して、ＯＣＨ_３またはＦである、請求項３に記載の化合物または塩。
5. Ｒ^４が、Ｃ _１～６ハロアルキル、Ｃ_１～６アルキレン－ＣＮ、またはＣ_０～６アルキレン－Ｃ（Ｏ）Ｃ_１～６ハロアルキルである、請求項１に記載の化合物または塩。
6. Ｒ^４が、Ｈ、ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＦ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＦ_２Ｈ、ＣＨ_２ＣＦＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＮ、またはＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＣＦ_３である、請求項５に記載の化合物または塩。
7. Ｒ^４が、ＣＨ_２ＣＦ_３である、請求項６に記載の化合物または塩。
8. から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
9. からなる群から選択される構造を有する、請求項８に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
10. 構造
    

    

    を有する、請求項９に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
11. 請求項１に記載の化合物または塩と、医薬的に許容される担体と、を含む、医薬組成物。
12. 細胞におけるＫＥＡＰ－１／ＮＲＦ２相互作用を阻害する方法における使用のための、請求項１に記載の化合物もしくは塩を含む組成物、または請求項１１に記載の医薬組成物であって、前記方法は、前記組成物または前記医薬組成物と、前記細胞を接触させることを含む、組成物または医薬組成物。
13. ＫＥＡＰ１－ＮＲＦ２相互作用の調節不全に関連する臨床的もしくは前臨床的疾患または障害を治療する方法における使用のための、請求項１に記載の化合物もしくは塩を含む組成物、または請求項１１に記載の医薬組成物であって、前記方法は、それを必要とする対象に、前記組成物または前記医薬組成物を投与することを含む、組成物または医薬組成物。
14. 前記臨床疾患または障害が、アルポート症候群、筋萎縮性側索硬化症、常染色体優性多嚢胞性腎臓疾患、骨疾患、血液疾患、慢性腎臓疾患、慢性閉塞性肺疾患、結合組織疾患、ドライアイ黄斑変性症、エストロゲン受容体陽性乳癌、眼疾患、限局性分節性糸球体硬化症、フリードライヒ運動失調、免疫グロブリンＡ腎症、間質性肺疾患、肺疾患、多発性硬化症、腎臓疾患、神経変性疾患、原発性限局性分節性糸球体硬化症、乾癬、肺動脈性高血圧、網膜血管疾患、くも膜下出血、１型糖尿病、および２型真性糖尿病からなる群から選択される、請求項１３に記載の組成物または医薬組成物。
15. 前記前臨床疾患または障害が、自己免疫疾患、呼吸器疾患、胃腸疾患、代謝性疾患、心血管疾患、神経変性疾患、皮膚疾患、および癌化学予防からなる群から選択される、請求項１３に記載の組成物または医薬組成物。
16. 創傷の治癒を加速させる方法における使用のための、請求項１に記載の化合物もしくは塩を含む組成物、または請求項１１に記載の医薬組成物であって、前記方法は、それを必要とする対象に、前記組成物または前記医薬組成物を投与することを含む、組成物または医薬組成物。
17. 前記創傷が、慢性創傷または糖尿病性創傷であり、任意に、前記慢性創傷または糖尿病性創傷が、静脈性潰瘍、褥瘡、および糖尿病性足潰瘍からなる群から選択される、請求項１６に記載の組成物または医薬組成物。