JP6956747B2 - 選択的アンドロゲン受容体分解剤(sard)リガンドおよびその使用方法 - Google Patents
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Description
式中、
TはH、OH、OR、OCOR、CH3、−NHCOCH3、またはNHCORであり、
R1は、H、CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3、またはCF2CF3であり、
または、TおよびR1は、3〜8炭素環式または複素環式環を形成し、
Yは、H、CF3、F、I、Br、Cl、CN、またはC(R)3であり、
ZはH、NO2、CN、ハロゲン化物、COOH、COR、NHCOR、CONHRであり、
または、YおよびZは、5〜8員の縮合環を形成し、
Xは、CHまたはNであり、
RはH、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アルコール、CH2CH2OH、CF3、CH2Cl、CH2CH2Cl、アリール、F、Cl、Br、I、またはOHであり、
Aは、R2またはR3であり、
R2は、少なくとも1個の窒素原子および0、1、または2個の二重結合を有する5または6員の飽和または不飽和環であり、必要に応じてQ1、Q2、Q3、またはQ4の少なくとも1つで置換され、それぞれ独立して水素、ケト、置換もしくは非置換の直鎖状または分枝状アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、CF3、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のフェニル、F、Cl、Br、I、CN、NO2、ヒドロキシル、アルコキシ、OR、アリールアルキル、NCS、マレイミド、NHCOOR、N(R)2、NHCOR、CONHR、COORまたはCORから選択され、
R3はNHR2、ハロゲン化物、N3、OR4、CF3、COR4、COCl、COOCOR4、COOR4、OCOR4、OCONHR4、NHCOOR4、NHCONHR4、OCOOR4、CN、CONH2、CONH(R4)、CON(R4)2、SR4、SO2R4、SOR4 SO3H、SO2NH2、SO2NH(R4)、SO2N(R4)2、NH2、NH(R4)、N(R4)2、CO(N−複素環)、C(O)(C1〜C10)アルキル、NO2、シアネート、イソシアネート、チオシアネート、イソチオシアネート、メシレート、トシレート、トリフレート、PO(OH)2またはOPO(OH)2であり、
R4は、H、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここでアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基は任意に置換され、
またはその光学異性体、異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを包含し、
ここでAがBrまたはIであり、R1がCH3であり、TがOHである場合、XはNであるか、またはアニリン環は縮合複素環を形成する。
式中、
TはH、OH、OR、OCOR、CH3、−NHCOCH3、またはNHCORであり、
R1は、H、CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3、またはCF2CF3であり、
または、TおよびR1が3〜8炭素環式または複素環式環を形成し、
Yは、H、CF3、F、I、Br、Cl、CN、またはC(R)3であり、
ZはH、NO2、CN、ハロゲン化物、COOH、COR、NHCOR、CONHRであり、
または、YおよびZは、5〜8員の縮合環を形成し、
Xは、CHまたはNであり、
RはH、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アルコール、CH2CH2OH、CF3、CH2Cl、CH2CH2Cl、アリール、F、Cl、Br、I、またはOHであり、
Aは、R2またはR3であり、
R2は、少なくとも1個の窒素原子および0、1、または2個の二重結合を有する5または6員の飽和または不飽和環であり、必要に応じてQ1、Q2、Q3、またはQ4の少なくとも1つで置換され、それぞれ独立して水素、ケト、置換もしくは非置換の直鎖状または分枝状アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、CF3、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のフェニル、F、Cl、Br、I、CN、NO2、ヒドロキシル、アルコキシ、OR、アリールアルキル、NCS、マレイミド、NHCOOR、N(R)2、NHCOR、CONHR、COORまたはCORから選択され、
R3はNHR2、ハロゲン化物、N3、OR4、CF3、COR4、COCl、COOCOR4、COOR4、OCOR4、OCONHR4、NHCOOR4、NHCONHR4、OCOOR4、CN、CONH2、CONH(R4)、CON(R4)2、SR4、SO2R4、SOR4SO3H、SO2NH2、SO2NH(R4)、SO2N(R4)2、NH2、NH(R4)、N(R4)2、CO(N−複素環)、C(O)(C1〜C10)アルキル、NO2、シアネート、イソシアネート、チオシアネート、イソチオシアネート、メシレート、トシレート、トリフレート、PO(OH)2またはOPO(OH)2であり、
R4は、H、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここでアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基は任意に置換され、
またはその異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせに関し、
ここでAがBrまたはIであり、R1がCH3であり、TがOHである場合、XはNであるか、またはアニリン環は縮合複素環を形成する。
式中、
TはH、OH、OR、OCOR、CH3、−NHCOCH3、またはNHCORであり、
R1は、H、CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3、またはCF2CF3であり、
または、TおよびR1が3〜8炭素環式または複素環式環を形成し、
Yは、H、CF3、F、I、Br、Cl、CN、またはC(R)3であり、
ZはH、NO2、CN、ハロゲン化物、COOH、COR、NHCOR、CONHRであり、
または、YおよびZは、5〜8員の縮合環を形成し、
Xは、CHまたはNであり、
RはH、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アルコール、CH2CH2OH、CF3、CH2Cl、CH2CH2Cl、アリール、F、Cl、Br、I、またはOHであり、
Aは、R2またはR3であり、
R2は、少なくとも1個の窒素原子および0、1、または2個の二重結合を有する5または6員の飽和または不飽和環であり、必要に応じてQ1、Q2、Q3、またはQ4の少なくとも1つで置換され、それぞれ独立して水素、ケト、置換もしくは非置換の直鎖状または分枝状アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、CF3、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のフェニル、F、Cl、Br、I、CN、NO2、ヒドロキシル、アルコキシ、OR、アリールアルキル、NCS、マレイミド、NHCOOR、N(R)2、NHCOR、CONHR、COORまたはCORから選択され、
R3はNHR2、ハロゲン化物、N3、OR4、CF3、COR4、COCl、COOCOR4、COOR4、OCOR4、OCONHR4、NHCOOR4、NHCONHR4、OCOOR4、CN、CONH2、CONH(R4)、CON(R4)2、SR4、SO2R4、SOR4 SO3H、SO2NH2、SO2NH(R4)、SO2N(R4)2、NH2、NH(R4)、N(R4)2、CO(N−複素環)、NO2、シアネート、イソシアネート、チオシアネート、イソチオシアネート、メシレート、トシレート、トリフレート、PO(OH)2またはOPO(OH)2であり、
R4は、H、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここでアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基は任意に置換され、
またはその異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせに関し、
ここでAがBrまたはIであり、R1がCH3であり、TがOHである場合、XはNであるか、またはアニリン環は縮合複素環を形成する。
式中、
TはH、OH、OR、OCOR、CH3、−NHCOCH3、またはNHCORであり、
R1は、H、CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3、またはCF2CF3であり、
または、TおよびR1が3〜8炭素環式または複素環式環を形成し、
Yは、H、CF3、F、I、Br、Cl、CN、またはC(R)3であり、
ZはH、NO2、CN、ハロゲン化物、COOH、COR、NHCOR、CONHRであり、
または、YおよびZは、5〜8員の縮合環を形成し、
Xは、CHまたはNであり、
RはH、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アルコール、CH2CH2OH、CF3、CH2Cl、CH2CH2Cl、アリール、F、Cl、Br、I、またはOHであり、
Aは、R2またはR3であり、
R2は ピロール、ピロリン、ピロリジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、トリアゾール、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、またはモルホリン環であり、環は必要に応じてQ1、Q2、Q3、またはQ4の少なくとも1つで置換され、それぞれ独立して水素、ケト、置換もしくは非置換の直鎖状または分枝状アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、CF3、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のフェニル、F、Cl、Br、I、CN、NO2、ヒドロキシル、アルコキシ、OR、アリールアルキル、NCS、マレイミド、NHCOOR、N(R)2、NHCOR、CONHR、COORまたはCORから選択され、
R3はNHR2、ハロゲン化物、N3、OR4、CF3、COR4、COCl、COOCOR4、COOR4、OCOR4、OCONHR4、NHCOOR4、NHCONHR4、OCOOR4、CN、CONH2、CONH(R4)、CON(R4)2、SR4、SO2R4、SOR4 SO3H、SO2NH2、SO2NH(R4)、SO2N(R4)2、NH2、NH(R4)、N(R4)2、CO(N−複素環)、NO2、シアネート、イソシアネート、チオシアネート、イソチオシアネート、メシレート、トシレート、トリフレート、PO(OH)2またはOPO(OH)2であり、
R4は、H、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここでアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基は任意に置換され、
またはその光学異性体、異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを包含し、
ここでAがBrまたはIであり、R1がCH3であり、TがOHである場合、XはNであるか、またはアニリン環は縮合複素環を形成する。
式中、
TはH、OH、OR、OCOR、CH3、−NHCOCH3、またはNHCORであり、
R1は、H、CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3、またはCF2CF3であり、
または、TおよびR1が3〜8炭素環式または複素環式環を形成し、
Yは、H、CF3、F、I、Br、Cl、CN、またはC(R)3であり、
ZはH、NO2、CN、ハロゲン化物、COOH、COR、NHCOR、CONHRであり、
または、YおよびZは、5〜8員の縮合環を形成し、
Xは、CHまたはNであり、
RはH、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アルコール、CH2CH2OH、CF3、CH2Cl、CH2CH2Cl、アリール、F、Cl、Br、I、またはOHであり、
Aは、R2またはR3であり、
R2は ピロール、ピロリン、ピロリジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、トリアゾール、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、またはモルホリン環であり、環は必要に応じてQ1、Q2、Q3、またはQ4の少なくとも1つで置換され、それぞれ独立して水素、ケト、置換もしくは非置換の直鎖状または分枝状アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、CF3、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のフェニル、F、Cl、Br、I、CN、NO2、ヒドロキシル、アルコキシ、OR、アリールアルキル、NCS、マレイミド、NHCOOR、N(R)2、NHCOR、CONHR、COORまたはCORから選択され、
R3はNHR2、ハロゲン化物、N3、OR4、CF3、COR4、COCl、COOCOR4、COOR4、OCOR4、OCONHR4、NHCOOR4、NHCONHR4、OCOOR4、CN、CONH2、CONH(R4)、CON(R4)2、SR4、SO2R4、SOR4 SO3H、SO2NH2、SO2NH(R4)、SO2N(R4)2、NH2、NH(R4)、N(R4)2、CO(N−複素環)、NO2、シアネート、イソシアネート、チオシアネート、イソチオシアネート、メシレート、トシレート、トリフレート、PO(OH)2またはOPO(OH)2であり、
R4は、H、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここでアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基は任意に置換され、
またはその異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせに関し、
ここでAがBrまたはIであり、R1がCH3であり、TがOHである場合、XはNであるか、またはアニリン環は縮合複素環を形成する。
式中、
TはH、OH、OR、OCOR、CH3、−NHCOCH3、またはNHCORであり、
R1は、H、CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3、またはCF2CF3であり、
または、TおよびR1は、3〜8炭素環式または複素環式環を形成し、
Yは、H、CF3、F、I、Br、Cl、CN、またはC(R)3であり、
ZはH、NO2、CN、ハロゲン化物、COOH、COR、NHCOR、CONHRであり、
または、YおよびZは、5〜8員の縮合環を形成し、
Xは、CHまたはNであり、
RはH、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アルコール、CH2CH2OH、CF3、CH2Cl、CH2CH2Cl、アリール、F、Cl、Br、I、またはOHであり、
Aは、R2またはR3であり、
R2はピロール、ピロリン、ピロリジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、トリアゾール、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、またはモルホリン環であり、環は必要に応じてQ1、Q2、Q3、またはQ4の少なくとも1つで置換され、それぞれ独立して水素、ケト、置換もしくは非置換の直鎖状または分枝状アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、CF3、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のフェニル、F、Cl、Br、I、CN、NO2、ヒドロキシル、アルコキシ、OR、アリールアルキル、NCS、マレイミド、NHCOOR、N(R)2、NHCOR、CONHR、COORまたはCORから選択され、
R3はNHR2、ハロゲン化物、N3、OR4、CF3、COR4、COCl、COOCOR4、COOR4、OCOR4、OCONHR4、NHCOOR4、NHCONHR4、OCOOR4、CN、CONH2、CONH(R4)、CON(R4)2、SR4、SO2R4、SOR4 SO3H、SO2NH2、SO2NH(R4)、SO2N(R4)2、NH2、NH(R4)、N(R4)2、CO(N−複素環)、NO2、シアネート、イソシアネート、チオシアネート、イソチオシアネート、メシレート、トシレート、トリフレート、PO(OH)2またはOPO(OH)2であり、
R4は、H、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここでアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基は任意に置換され、
またはその異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせに関し、
ここでAがBrまたはIであり、R1がCH3であり、TがOHである場合、XはNであるか、またはアニリン環は縮合複素環を形成する。
式中、
Xは、CHまたはNであり、
Yは、H、CF3、F、I、Br、Cl、CN、またはC(R)3であり、
ZはH、NO2、CN、ハロゲン化物、COOH、COR、NHCOR、CONHRであり、
または、YおよびZは、5〜8員の縮合環を形成し、
R1は、H、CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3、またはCF2CF3であり、
TはH、OH、OR、OCOR、CH3、−NHCOCH3、またはNHCORであり、
または、TおよびR1が3〜8炭素環式または複素環式環を形成し、
RはH、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アルコール、CH2CH2OH、CF3、CH2Cl、CH2CH2Cl、アリール、F、Cl、Br、I、またはOHであり、
Q2、Q3、またはQ4はそれぞれ独立して水素、ケト、置換もしくは非置換の直鎖状または分枝状アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、CF3、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のフェニル、F、Cl、Br、I、CN、NO2、ヒドロキシル、アルコキシ、OR、アリールアルキル、NCS、マレイミド、NHCOOR、N(R)2、NHCOR、CONHR、COORまたはCORから選択され、またはその光学異性体、異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを包含する。
式中、
Xは、CHまたはNであり、
Yは、H、CF3、F、I、Br、Cl、CN、またはC(R)3であり、
ZはH、NO2、CN、ハロゲン化物、COOH、COR、NHCOR、CONHRであり、
または、YおよびZは、5〜8員の縮合環を形成し、
R1は、H、CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3、またはCF2CF3であり、
TはH、OH、OR、OCOR、CH3、−NHCOCH3、またはNHCORであり、または、TおよびR1は、3〜8炭素環式または複素環式環を形成し、
RはH、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アルコール、CH2CH2OH、CF3、CH2Cl、CH2CH2Cl、アリール、F、Cl、Br、I、またはOHであり、
Q2、Q3、またはQ4はそれぞれ独立して水素、ケト、置換もしくは非置換の直鎖状または分枝状アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、CF3、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のフェニル、F、Cl、Br、I、CN、NO2、ヒドロキシル、アルコキシ、OR、アリールアルキル、NCS、マレイミド、NHCOOR、N(R)2、NHCOR、CONHR、COORまたはCORから選択され、またはその異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを包含する。
式中、
Xは、CHまたはNであり、
Yは、H、CF3、F、I、Br、Cl、CN、またはC(R)3であり、
ZはH、NO2、CN、ハロゲン化物、COOH、COR、NHCOR、CONHRであり、
または、YおよびZは、5〜8員の縮合環を形成し、
R1は、H、CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3、またはCF2CF3であり、
TはH、OH、OR、OCOR、CH3、−NHCOCH3、またはNHCORであり、
または、TおよびR1は、3〜8炭素環式または複素環式環を形成し、
RはH、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アルコール、CH2CH2OH、CF3、CH2Cl、CH2CH2Cl、アリール、F、Cl、Br、I、またはOHであり、
Q2、Q3、またはQ4はそれぞれ独立して水素、ケト、置換もしくは非置換の直鎖状または分枝状アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、CF3、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のフェニル、F、Cl、Br、I、CN、NO2、ヒドロキシル、アルコキシ、OR、アリールアルキル、NCS、マレイミド、NHCOOR、N(R)2、NHCOR、CONHR、COORまたはCORから選択され、またはその異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを包含する。
本発明のさらに別の実施形態は、以下の化合物のいずれか1つの構造で表されるSARD化合物を包含する。
(a)イントラクラインアンドロゲン合成
(b)例えば、リガンド結合ドメイン(LBD)を欠く、ARスプライスバリアント(AR−SV)の発現
(c)アンタゴニストに抵抗する可能性のあるAR−LBD突然変異
(d)例えば、AR遺伝子増幅またはAR突然変異による、低アンドロゲンレベルへのAR過敏化
(e)腫瘍内のAR遺伝子の増幅
(f)共活性化因子の過剰発現および/または細胞内シグナル伝達の変化
選択的アンドロゲン受容体分解剤(SARD)化合物
式中、
TはH、OH、OR、OCOR、CH3、−NHCOCH3、またはNHCORであり、
R1は、H、CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3、またはCF2CF3であり、
または、TおよびR1が3〜8炭素環式または複素環式環を形成し、
Yは、H、CF3、F、I、Br、Cl、CN、またはC(R)3であり、
ZはH、NO2、CN、ハロゲン化物、COOH、COR、NHCOR、CONHRであり、
または、YおよびZは、5〜8員の縮合環を形成し、
Xは、CHまたはNであり、
RはH、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アルコール、CH2CH2OH、CF3、CH2Cl、CH2CH2Cl、アリール、F、Cl、Br、I、またはOHであり、
Aは、R2またはR3であり、
R2は、少なくとも1個の窒素原子および0、1、または2個の二重結合を有する5または6員の飽和または不飽和環であり、必要に応じてQ1、Q2、Q3、またはQ4の少なくとも1つで置換され、それぞれ独立して水素、ケト、置換もしくは非置換の直鎖状または分枝状アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、CF3、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のフェニル、F、Cl、Br、I、CN、NO2、ヒドロキシル、アルコキシ、OR、アリールアルキル、NCS、マレイミド、NHCOOR、N(R)2、NHCOR、CONHR、COORまたはCORから選択され、
R3はNHR2、ハロゲン化物、N3、OR4、CF3、COR4、COCl、COOCOR4、COOR4、OCOR4、OCONHR4、NHCOOR4、NHCONHR4、OCOOR4、CN、CONH2、CONH(R4)、CON(R4)2、SR4、SO2R4、SOR4SO3H、SO2NH2、SO2NH(R4)、SO2N(R4)2、NH2、NH(R4)、N(R4)2、CO(N−複素環)、NO2、シアネート、イソシアネート、チオシアネート、イソチオシアネート、メシレート、トシレート、トリフレート、PO(OH)2またはOPO(OH)2であり、
R4は、H、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここでアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基は任意に置換され、
またはその光学異性体、異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを包含し、
ここでAがBrまたはIであり、R1がCH3であり、TがOHである場合、XはNであるか、またはアニリン環は縮合複素環を形成する。
式中、
TはH、OH、OR、OCOR、CH3、−NHCOCH3、またはNHCORであり、
R1は、H、CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3、またはCF2CF3であり、
または、TおよびR1が3〜8炭素環式または複素環式環を形成し、
Yは、H、CF3、F、I、Br、Cl、CN、またはC(R)3であり、
ZはH、NO2、CN、ハロゲン化物、COOH、COR、NHCOR、CONHRであり、
または、YおよびZは、5〜8員の縮合環を形成し、
Xは、CHまたはNであり、
RはH、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アルコール、CH2CH2OH、CF3、CH2Cl、CH2CH2Cl、アリール、F、Cl、Br、I、またはOHであり、
Aは、R2またはR3であり、
R2は、少なくとも1個の窒素原子および0、1、または2個の二重結合を有する5または6員の飽和または不飽和環であり、必要に応じてQ1、Q2、Q3、またはQ4の少なくとも1つで置換され、それぞれ独立して水素、ケト、置換もしくは非置換の直鎖状または分枝状アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、CF3、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のフェニル、F、Cl、Br、I、CN、NO2、ヒドロキシル、アルコキシ、OR、アリールアルキル、NCS、マレイミド、NHCOOR、N(R)2、NHCOR、CONHR、COORまたはCORから選択され、
R3はNHR2、ハロゲン化物、N3、OR4、CF3、COR4、COCl、COOCOR4、COOR4、OCOR4、OCONHR4、NHCOOR4、NHCONHR4、OCOOR4、CN、CONH2、CONH(R4)、CON(R4)2、SR4、SO2R4、SOR4 SO3H、SO2NH2、SO2NH(R4)、SO2N(R4)2、NH2、NH(R4)、N(R4)2、CO(N−複素環)、NO2、シアネート、イソシアネート、チオシアネート、イソチオシアネート、メシレート、トシレート、トリフレート、PO(OH)2またはOPO(OH)2であり、
R4は、H、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここでアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基は任意に置換され、
またはその異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを包含し、
ここでAがBrまたはIであり、R1がCH3であり、TがOHである場合、XはNであるか、またはアニリン環は縮合複素環を形成する。
式中、
TはH、OH、OR、OCOR、CH3、−NHCOCH3、またはNHCORであり、
R1は、H、CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3、またはCF2CF3であり、
または、TおよびR1が3〜8炭素環式または複素環式環を形成し、
Yは、H、CF3、F、I、Br、Cl、CN、またはC(R)3であり、
ZはH、NO2、CN、ハロゲン化物、COOH、COR、NHCOR、CONHRであり、
または、YおよびZは、5〜8員の縮合環を形成し、
Xは、CHまたはNであり、
RはH、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アルコール、CH2CH2OH、CF3、CH2Cl、CH2CH2Cl、アリール、F、Cl、Br、I、またはOHであり、
Aは、R2またはR3であり、
R2は、少なくとも1個の窒素原子および0、1、または2個の二重結合を有する5または6員の飽和または不飽和環であり、必要に応じてQ1、Q2、Q3、またはQ4の少なくとも1つで置換され、それぞれ独立して水素、ケト、置換もしくは非置換の直鎖状または分枝状アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、CF3、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のフェニル、F、Cl、Br、I、CN、NO2、ヒドロキシル、アルコキシ、OR、アリールアルキル、NCS、マレイミド、NHCOOR、N(R)2、NHCOR、CONHR、COORまたはCORから選択され、
R3はNHR2、ハロゲン化物、N3、OR4、CF3、COR4、COCl、COOCOR4、COOR4、OCOR4、OCONHR4、NHCOOR4、NHCONHR4、OCOOR4、CN、CONH2、CONH(R4)、CON(R4)2、SR4、SO2R4、SOR4 SO3H、SO2NH2、SO2NH(R4)、SO2N(R4)2、NH2、NH(R4)、N(R4)2、CO(N−複素環)、NO2、シアネート、イソシアネート、チオシアネート、イソチオシアネート、メシレート、トシレート、トリフレート、PO(OH)2またはOPO(OH)2であり、
R4は、H、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここでアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基は任意に置換され、
またはその異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを包含し、
ここでAがBrまたはIであり、R1がCH3であり、TがOHである場合、XはNであるか、またはアニリン環は縮合複素環を形成する。
式中、
TはH、OH、OR、OCOR、CH3、−NHCOCH3、またはNHCORであり、
R1は、H、CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3、またはCF2CF3であり、
または、TおよびR1が3〜8炭素環式または複素環式環を形成し、
Yは、H、CF3、F、I、Br、Cl、CN、またはC(R)3であり、
ZはH、NO2、CN、ハロゲン化物、COOH、COR、NHCOR、CONHRであり、
または、YおよびZは、5〜8員の縮合環を形成し、
Xは、CHまたはNであり、
RはH、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アルコール、CH2CH2OH、CF3、CH2Cl、CH2CH2Cl、アリール、F、Cl、Br、I、またはOHであり、
R2は、少なくとも1個の窒素原子および0、1、または2個の二重結合を有する5または6員の飽和または不飽和環であり、必要に応じてQ1、Q2、Q3、またはQ4の少なくとも1つで置換され、それぞれ独立して水素、ケト、置換もしくは非置換の直鎖状または分枝状アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、CF3、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のフェニル、F、Cl、Br、I、CN、NO2、ヒドロキシル、アルコキシ、OR、アリールアルキル、NCS、マレイミド、NHCOOR、N(R)2、NHCOR、CONHR、COORまたはCORから選択され、
またはその光学異性体、異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを包含する。
式中、
TはH、OH、OR、OCOR、CH3、−NHCOCH3、またはNHCORであり、
R1は、H、CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3、またはCF2CF3であり、
または、TおよびR1が3〜8炭素環式または複素環式環を形成し、
Yは、H、CF3、F、I、Br、Cl、CN、またはC(R)3であり、
ZはH、NO2、CN、ハロゲン化物、COOH、COR、NHCOR、CONHRであり、
または、YおよびZは、5〜8員の縮合環を形成し、
Xは、CHまたはNであり、
RはH、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アルコール、CH2CH2OH、CF3、CH2Cl、CH2CH2Cl、アリール、F、Cl、Br、I、またはOHであり、
R3はNHR2、ハロゲン化物、N3、OR4、CF3、COR4、COCl、COOCOR4、COOR4、OCOR4、OCONHR4、NHCOOR4、NHCONHR4、OCOOR4、CN、CONH2、CONH(R4)、CON(R4)2、SR4、SO2R4、SOR4SO3H、SO2NH2、SO2NH(R4)、SO2N(R4)2、NH2、NH(R4)、N(R4)2、CO(N−複素環)、NO2、シアネート、イソシアネート、チオシアネート、イソチオシアネート、メシレート、トシレート、トリフレート、PO(OH)2またはOPO(OH)2であり、
R4Hは、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここでアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基は任意に置換され、
またはその光学異性体、異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを包含し、
ここでR3がBrまたはIであり、R1がCH3であり、TがOHである場合、XはNであるか、またはアニリン環は縮合複素環を形成する。
式中、
TはH、OH、OR、OCOR、CH3、−NHCOCH3、またはNHCORであり、
R1は、H、CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3、またはCF2CF3であり、
または、TおよびR1が3〜8炭素環式または複素環式環を形成し、
Yは、H、CF3、F、I、Br、Cl、CN、またはC(R)3であり、
ZはH、NO2、CN、ハロゲン化物、COOH、COR、NHCOR、CONHRであり、
または、YおよびZは、5〜8員の縮合環を形成し、
Xは、CHまたはNであり、
RはH、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アルコール、CH2CH2OH、CF3、CH2Cl、CH2CH2Cl、アリール、F、Cl、Br、I、またはOHであり、
Aは、R2またはR3であり、
R2はピロール、ピロリン、ピロリジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、トリアゾール、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、またはモルホリン環であり、環は必要に応じてQ1、Q2、Q3、またはQ4の少なくとも1つで置換され、それぞれ独立して水素、ケト、置換もしくは非置換の直鎖状または分枝状アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、CF3、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のフェニル、F、Cl、Br、I、CN、NO2、ヒドロキシル、アルコキシ、OR、アリールアルキル、NCS、マレイミド、NHCOOR、N(R)2、NHCOR、CONHR、COORまたはCORから選択され、
R3はNHR2、ハロゲン化物、N3、OR4、CF3、COR4、COCl、COOCOR4、COOR4、OCOR4、OCONHR4、NHCOOR4、NHCONHR4、OCOOR4、CN、CONH2、CONH(R4)、CON(R4)2、SR4、SO2R4、SOR4 SO3H、SO2NH2、SO2NH(R4)、SO2N(R4)2、NH2、NH(R4)、N(R4)2、CO(N−複素環)、NO2、シアネート、イソシアネート、チオシアネート、イソチオシアネート、メシレート、トシレート、トリフレート、PO(OH)2またはOPO(OH)2であり、
R4は、H、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここでアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基は任意に置換され、
またはその光学異性体、異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを包含し、
ここでAがBrまたはIであり、R1がCH3であり、TがOHである場合、XはNであるか、またはアニリン環は縮合複素環を形成する。
式中、
TはH、OH、OR、OCOR、CH3、−NHCOCH3、またはNHCORであり、
R1は、H、CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3、またはCF2CF3であり、
または、TおよびR1が3〜8炭素環式または複素環式環を形成し、
Yは、H、CF3、F、I、Br、Cl、CN、またはC(R)3であり、
ZはH、NO2、CN、ハロゲン化物、COOH、COR、NHCOR、CONHRであり、
または、YおよびZは、5〜8員の縮合環を形成し、
Xは、CHまたはNであり、
RはH、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アルコール、CH2CH2OH、CF3、CH2Cl、CH2CH2Cl、アリール、F、Cl、Br、I、またはOHであり、
Aは、R2またはR3であり、
R2はピロール、ピロリン、ピロリジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、トリアゾール、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、またはモルホリン環であり、環は必要に応じてQ1、Q2、Q3、またはQ4の少なくとも1つで置換され、それぞれ独立して水素、ケト、置換もしくは非置換の直鎖状または分枝状アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、CF3、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のフェニル、F、Cl、Br、I、CN、NO2、ヒドロキシル、アルコキシ、OR、アリールアルキル、NCS、マレイミド、NHCOOR、N(R)2、NHCOR、CONHR、COORまたはCORから選択され、
R3はNHR2、ハロゲン化物、N3、OR4、CF3、COR4、COCl、COOCOR4、COOR4、OCOR4、OCONHR4、NHCOOR4、NHCONHR4、OCOOR4、CN、CONH2、CONH(R4)、CON(R4)2、SR4、SO2R4、SOR4 SO3H、SO2NH2、SO2NH(R4)、SO2N(R4)2、NH2、NH(R4)、N(R4)2、CO(N−複素環)、NO2、シアネート、イソシアネート、チオシアネート、イソチオシアネート、メシレート、トシレート、トリフレート、PO(OH)2またはOPO(OH)2であり、
R4は、H、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここでアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基は任意に置換され、
またはその異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを包含し、
ここでAがBrまたはIであり、R1がCH3であり、TがOHである場合、XはNであるか、またはアニリン環は縮合複素環を形成する。
式中、
R1は、H、CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3、またはCF2CF3であり、
または、TおよびR1が3〜8炭素環式または複素環式環を形成し、
TはH、OH、OR、OCOR、CH3、−NHCOCH3、またはNHCORであり、
Yは、H、CF3、F、I、Br、Cl、CN、またはC(R)3であり、
ZはH、NO2、CN、ハロゲン化物、COOH、COR、NHCOR、CONHRであり、
または、YおよびZは、5〜8員の縮合環を形成し、
Xは、CHまたはNであり、
RはH、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アルコール、CH2CH2OH、CF3、CH2Cl、CH2CH2Cl、アリール、F、Cl、Br、I、またはOHであり、
Aは、R2またはR3であり、
R2はピロール、ピロリン、ピロリジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、トリアゾール、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、またはモルホリン環であり、環は必要に応じてQ1、Q2、Q3、またはQ4の少なくとも1つで置換され、それぞれ独立して水素、ケト、置換もしくは非置換の直鎖状または分枝状アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、CF3、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のフェニル、F、Cl、Br、I、CN、NO2、ヒドロキシル、アルコキシ、OR、アリールアルキル、NCS、マレイミド、NHCOOR、N(R)2、NHCOR、CONHR、COORまたはCORから選択され、
R3はNHR2、ハロゲン化物、N3、OR4、CF3、COR4、COCl、COOCOR4、COOR4、OCOR4、OCONHR4、NHCOOR4、NHCONHR4、OCOOR4、CN、CONH2、CONH(R4)、CON(R4)2、SR4、SO2R4、SOR4 SO3H、SO2NH2、SO2NH(R4)、SO2N(R4)2、NH2、NH(R4)、N(R4)2、CO(N−複素環)、NO2、シアネート、イソシアネート、チオシアネート、イソチオシアネート、メシレート、トシレート、トリフレート、PO(OH)2またはOPO(OH)2であり、
R4は、H、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここでアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基は任意に置換され、
またはその異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを包含し、
ここでAがBrまたはIであり、R1がCH3であり、TがOHである場合、XはNであるか、またはアニリン環は縮合複素環を形成する。
式中、
Yは、H、CF3、F、I、Br、Cl、CN、またはC(R)3であり、
ZはH、NO2、CN、ハロゲン化物、COOH、COR、NHCOR、CONHRであり、
または、YおよびZは、5〜8員の縮合環を形成し、
RはH、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アルコール、CH2CH2OH、CF3、CH2Cl、CH2CH2Cl、アリール、F、Cl、Br、I、またはOHであり、
Aは、R2またはR3であり、
R2は ピロール、ピロリン、ピロリジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、トリアゾール、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、またはモルホリン環であり、環は必要に応じてQ1、Q2、Q3、またはQ4の少なくとも1つで置換され、それぞれ独立して水素、ケト、置換もしくは非置換の直鎖状または分枝状アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、CF3、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のフェニル、F、Cl、Br、I、CN、NO2、ヒドロキシル、アルコキシ、OR、アリールアルキル、NCS、マレイミド、NHCOOR、N(R)2、NHCOR、CONHR、COORまたはCORから選択され、
R3はNHR2、ハロゲン化物、N3、OR4、CF3、COR4、COCl、COOCOR4、COOR4、OCOR4、OCONHR4、NHCOOR4、NHCONHR4、OCOOR4、CN、CONH2、CONH(R4)、CON(R4)2、SR4、SO2R4、SOR4 SO3H、SO2NH2、SO2NH(R4)、SO2N(R4)2、NH2、NH(R4)、N(R4)2、CO(N−複素環)、NO2、シアネート、イソシアネート、チオシアネート、イソチオシアネート、メシレート、トシレート、トリフレート、PO(OH)2またはOPO(OH)2であり、
R4は、H、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここでアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基は任意に置換され、
またはその光学異性体、異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを包含し、
ここでAがBrまたはIである場合、アニリン環は縮合複素環を形成する。
式中、
B1、B2、B3、およびB4は各々独立に炭素または窒素であり、
Yは、H、CF3、F、I、Br、Cl、CN、またはC(R)3であり、
ZはH、NO2、CN、ハロゲン化物、COOH、COR、NHCOR、CONHRであり、
または、YおよびZは、5〜8員の縮合環を形成し、
R1は、H、CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3、またはCF2CF3であり、
TはH、OH、OR、OCOR、CH3、−NHCOCH3、またはNHCORであり、
または、TおよびR1が3〜8炭素環式または複素環式環を形成し、
RはH、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アルコール、CH2CH2OH、CF3、CH2Cl、CH2CH2Cl、アリール、F、Cl、Br、I、またはOHであり、
Q1、Q2、Q3、またはQ4はそれぞれ独立して水素、ケト、置換もしくは非置換の直鎖状または分枝状アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、CF3、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のフェニル、F、Cl、Br、I、CN、NO2、ヒドロキシル、アルコキシ、OR、アリールアルキル、NCS、マレイミド、NHCOOR、N(R)2、NHCOR、CONHR、COORまたはCORから選択され、ここでB1、B2、B3またはB4が窒素である場合、それぞれQ1、Q2、Q3またはQ4は存在せず、またはその光学異性体、異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを包含する。
式中、
B1およびB2は、それぞれ独立して炭素または窒素であり、
Yは、H、CF3、F、I、Br、Cl、CN、またはC(R)3であり、
ZはH、NO2、CN、ハロゲン化物、COOH、COR、NHCOR、CONHRであり、
または、YおよびZは、5〜8員の縮合環を形成し、
R1は、H、CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3、またはCF2CF3であり、
TはH、OH、OR、OCOR、CH3、−NHCOCH3、またはNHCORであり、
または、TおよびR1が3〜8炭素環式または複素環式環を形成し、
RはH、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アルコール、CH2CH2OH、CF3、CH2Cl、CH2CH2Cl、アリール、F、Cl、Br、I、またはOHであり、
Q1、Q2、Q3、またはQ4はそれぞれ独立して水素、ケト、置換もしくは非置換の直鎖状または分枝状アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、CF3、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のフェニル、F、Cl、Br、I、CN、NO2、ヒドロキシル、アルコキシ、OR、アリールアルキル、NCS、マレイミド、NHCOOR、N(R)2、NHCOR、CONHR、COORまたはCORから選択され、ここでB1またはB2が窒素である場合、それぞれQ1またはQ2は存在せず、またはその光学異性体、異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを包含する。
式中、
は単結合または二重結合であり、
Yは、H、CF3、F、I、Br、Cl、CN、またはC(R)3であり、
ZはH、NO2、CN、ハロゲン化物、COOH、COR、NHCOR、CONHRであり、
または、YおよびZは、5〜8員の縮合環を形成し、
R1は、H、CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3、またはCF2CF3であり、
TはH、OH、OR、OCOR、CH3、−NHCOCH3、またはNHCORであり、
または、TおよびR1が3〜8炭素環式または複素環式環を形成し、
RはH、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アルコール、CH2CH2OH、CF3、CH2Cl、CH2CH2Cl、アリール、F、Cl、Br、I、またはOHであり、
Q1、Q2、Q3、またはQ4はそれぞれ独立して水素、ケト、置換もしくは非置換の直鎖状または分枝状アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、CF3、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のフェニル、F、Cl、Br、I、CN、NO2、ヒドロキシル、アルコキシ、OR、アリールアルキル、NCS、マレイミド、NHCOOR、N(R)2、NHCOR、CONHR、COORまたはCORから選択され、またはその光学異性体、異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを包含する。
式中、
Xは、CHまたはNであり、
Yは、H、CF3、F、I、Br、Cl、CN、またはC(R)3であり、
ZはH、NO2、CN、ハロゲン化物、COOH、COR、NHCOR、CONHRであり、
または、YおよびZは、5〜8員の縮合環を形成し、
R1は、H、CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3、またはCF2CF3であり、
TはH、OH、OR、OCOR、CH3、−NHCOCH3、またはNHCORであり、
または、TおよびR1が3〜8炭素環式または複素環式環を形成し、
RはH、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アルコール、CH2CH2OH、CF3、CH2Cl、CH2CH2Cl、アリール、F、Cl、Br、I、またはOHであり、
Q2、Q3、またはQ4はそれぞれ独立して水素、ケト、置換もしくは非置換の直鎖状または分枝状アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、CF3、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のフェニル、F、Cl、Br、I、CN、NO2、ヒドロキシル、アルコキシ、OR、アリールアルキル、NCS、マレイミド、NHCOOR、N(R)2、NHCOR、CONHR、COORまたはCORから選択され、またはその光学異性体、異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを包含する。
式中、
Xは、CHまたはNであり、
Yは、H、CF3、F、I、Br、Cl、CN、またはC(R)3であり、
ZはH、NO2、CN、ハロゲン化物、COOH、COR、NHCOR、CONHRであり、
または、YおよびZは、5〜8員の縮合環を形成し、
R1は、H、CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3、またはCF2CF3であり、
TはH、OH、OR、OCOR、CH3、−NHCOCH3、またはNHCORであり、
または、TおよびR1が3〜8炭素環式または複素環式環を形成し、
RはH、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アルコール、CH2CH2OH、CF3、CH2Cl、CH2CH2Cl、アリール、F、Cl、Br、I、またはOHであり、
Q2、Q3、またはQ4はそれぞれ独立して水素、ケト、置換もしくは非置換の直鎖状または分枝状アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、CF3、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のフェニル、F、Cl、Br、I、CN、NO2、ヒドロキシル、アルコキシ、OR、アリールアルキル、NCS、マレイミド、NHCOOR、N(R)2、NHCOR、CONHR、COORまたはCORから選択され、またはその異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを包含する。
式中、
Xは、CHまたはNであり、
Yは、H、CF3、F、I、Br、Cl、CN、またはC(R)3であり、
ZはH、NO2、CN、ハロゲン化物、COOH、COR、NHCOR、CONHRであり、
または、YおよびZは、5〜8員の縮合環を形成し、
R1は、H、CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3、またはCF2CF3であり、
TはH、OH、OR、OCOR、CH3、−NHCOCH3、またはNHCORであり、
または、TおよびR1が3〜8炭素環式または複素環式環を形成し、
RはH、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アルコール、CH2CH2OH、CF3、CH2Cl、CH2CH2Cl、アリール、F、Cl、Br、I、またはOHであり、
Q2、Q3、またはQ4はそれぞれ独立して水素、ケト、置換もしくは非置換の直鎖状または分枝状アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、CF3、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のフェニル、F、Cl、Br、I、CN、NO2、ヒドロキシル、アルコキシ、OR、アリールアルキル、NCS、マレイミド、NHCOOR、N(R)2、NHCOR、CONHR、COORまたはCORから選択され、またはその異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを包含する。
選択的アンドロゲン受容体分解剤の生物学的活性
式中、
TはH、OH、OR、OCOR、CH3、−NHCOCH3、またはNHCORであり、
R1は、H、CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3、またはCF2CF3であり、
または、TおよびR1が3〜8炭素環式または複素環式環を形成し、
Yは、H、CF3、F、I、Br、Cl、CN、またはC(R)3であり、
ZHは、NO2、CN、ハロゲン化物、COOH、COR、NHCOR、CONHRであるか、またはYおよびZは、5〜8員環を形成し、
Xは、CHまたはNであり、
RはH、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アルコール、CH2CH2OH、CF3、CH2Cl、CH2CH2Cl、アリール、F、Cl、Br、I、またはOHであり、
Aは、R2またはR3であり、
R2は、少なくとも1個の窒素原子および0、1、または2個の二重結合を有する5員の飽和または不飽和環であり、必要に応じてQ1、Q2、Q3、またはQ4の少なくとも1つで置換され、それぞれ独立して水素、ケト、置換もしくは非置換の直鎖状または分枝状アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、CF3、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のフェニル、F、Cl、Br、I、CN、NO2、ヒドロキシル、アルコキシ、OR、ベンジル、NCS、マレイミド、NHCOOR、N(R)2、NHCOR、CONHR、COORまたはCORから選択され、
R3はNHR2、ハロゲン化物、N3、OR4、CF3、COR4、COCl、COOCOR4、COOR4、OCOR4、OCONHR4、NHCOOR4、NHCONHR4、OCOOR4、CN、CONH2、CONH(R4)、CON(R4)2、SR4、SO2R4、SOR4SO3H、SO2NH2、SO2NH(R4)、SO2N(R4)2、NH2、NH(R4)、N(R4)2、CO(N−複素環)、C(O)(C1〜C10)アルキル、NO2、シアネート、イソシアネート、チオシアネート、イソチオシアネート、メシレート、トシレート、トリフレート、PO(OH)2またはOPO(OH)2であり、
R4は、H、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここでアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基は任意に置換され、
またはその光学異性体、異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを包含する。
トリプルネガティブ乳癌(TNBC)の治療
腹部大動脈瘤(AAA)
傷の治療
医薬組成物
SARDの合成
中間体9〜10の合成
(2R)−1−メタクリロイルピロリジン−2−カルボン酸(2)
D−プロリン(1、14.93g、0.13mol)を71mLの2N NaOHに溶解し、氷浴中で冷却した。得られたアルカリ溶液をアセトン(71mL)で希釈した。塩化メタクリロイル(13.56g、0.13mol)および2N NaOH溶液(71mL)のアセトン溶液(71mL)を氷浴中でD−プロリン水溶液に40分間かけて同時に添加した。塩化メタクリロイルの添加中、混合物の温度を10〜11℃に保った。撹拌(3時間(h)、室温(RT))後、混合物を35〜45℃の温度で、真空中で蒸発させてアセトンを除去した。得られた溶液をエチルエーテルで洗浄し、濃縮したHClでpH2に酸性化した。酸性混合物をNaClで飽和させ、EtOAc(100mL×3)で抽出した。合わせた抽出物をNa2SO4で乾燥させ、Celite(登録商標)で濾過し、減圧下で蒸発させて、粗生成物を無色油状物として得た。エチルエーテルおよびヘキサンからの油の再結晶により、所望の化合物を無色結晶として16.2g(68%)得た:融点102.1〜103.4℃(文献値融点102.5〜103.5℃)。この化合物のNMRスペクトルは、表題化合物の2つの回転異性体の存在を実証した。
(3R,8aR)−3−ブロモメチル−3−メチル−テトラヒドロ−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−1,4−ジオン(3)
(2R)−3−ブロモ−2−ヒドロキシ−2−メチルプロパン酸(4)
(2R)−3−ブロモ−N−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンアミド(8)
1H NMR(CDCl3/TMS)δ1.66(s、3H、CH3)、3.11(s、1H、OH)、3.63(d、J=10.8Hz、1H、CH2)、4.05(d、J=10.8Hz、1H、CH2)、7.85(d、J=8.4Hz、1H、ArH)、7.99(dd、J=2.1、8.4Hz、1H、ArH)、8.12(d、J=2.1Hz、1H、ArH)、9.04(bS、1H、NH).MS(ESI)349.0[M−H]−;融点124〜126℃。
(2R)−3−ブロモ−N−(4−シアノ−3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンアミド(7)
1H NMR(CDCl3、400MHz)δ1.7(s、3H、CH3)、3.0(s、1H、OH)、3.7(d、1H、CH)、4.0(d、1H、CH)、7.5(d、1H、ArH)、7.7(d、1H、ArH)、8.0(s、1H、ArH)、8.8(s、1H、NH)。MS:342(M+23)。融点129°C。
(S)−N−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−2−メチルオキシラン−2−カルボキサミド(9)
5員環化合物
(S)−N−(4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(4−フルオロ−1H−ピラゾール−1−イル)−2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンアミド(C 15 H 12 F 4 N 4 O 2 )(1002)
化合物1002−酒石酸塩を以下のように特徴付けた:1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ12.69(s、2H)、10.38(s、1H、NH)、8.46(s、1H、ArH)、8.24(d、J=8.4Hz、1H、ArH)、8.10(d、J=8.4Hz、1H、ArH)、7.73(d、J=4.4Hz、1H、ピラゾール−H)、7.41(d、J=4.0Hz、1H、ピラゾール−H)、6.30(s、1H、OH)、5.08(s、2H、OH)、4.38(d、J=14.0Hz、1H、CH)、4.31(s、2H)、4.21(d、J=14.0Hz、1H、CH)、2.42(s、4H)、1.34(s、3H、CH3)。
(S)−N−(4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(4−フルオロ−1H−ピラゾール−1−イル)−2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンアミド臭化水素酸塩(C 15 H 13 BrF 4 N 4 O 2 )(1002−HBr)
(S)−N−(4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(4−フルオロ−1H−ピラゾール−1−イル)−2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンアミドサクシネート(1002−コハク酸塩)(C 19 H 18 F 4 N 4 O 6 )
化合物1002−酒石酸塩を以下のように特徴付けた:1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ12.14(s、2H)、10.39(s、1H、NH)、8.46(s、1H、ArH)、8.24(d、J=8.8Hz、1H、ArH)、8.10(d、J=8.8Hz、1H、ArH)、7.73(d、J=4.4Hz、1H、ピラゾール−H)、7.41(d、J=4.4Hz、1H、ピラゾール−H)、6.30(s、1H、OH)、4.39(d、J=14.0Hz、1H、CH)、4.21(d、J=14.0Hz、1H、CH)、2.42(s、4H)、1.34(s、3H、CH3)。
(S)−N−(4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−3−(4−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)プロパンアミド(C 21 H 17 F 3 N 4 O 2 )(1003)
(S)−N−(4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−3−(3−フェニル−1H−ピロール−1−イル)プロパンアミド(C 22 H 18 F 3 N 3 O 2 )(1004)
ブロモ−1H−イミダゾール−1−イル)−N−(4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンアミド(1005および1006)
(S)−3−(5−ブロモ−1H−イミダゾール−1−イル)−N−(4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンアミド(C 15 H 12 BrF 3 N 4 O 2 )(1005)
(S)−3−(4−ブロモ−1H−イミダゾール−1−イル)−N−(4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンアミド(C 15 H 12 BrF 3 N 4 O 2 )(1006)
(S)−N−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−2−ヒドロキシ−3−(1H−イミダゾール−1−イル)−2−メチルプロパンアミド(C 14 H 13 ClN 4 O 2 )(1008)
(S)−N−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)プロパンアミド(C 15 H 18 ClN 3 O 2 )(1009)
HCl塩型の(S)−N−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)プロパンアミドの調製
(S)−N−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−(4−フルオロ−1H−ピラゾール−1−イル)−2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンアミド(C 14 H 12 ClFN 4 O 2 )(1007)
(S)−N−(4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(3−(4−フルオロフェニル)−1H−ピロール−1−イル)−2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンアミド(C 22 H 17 F 4 N 3 O 2 )(1010)
(S)−N−(4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−3−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)プロパンアミド(C 21 H 17 F 3 N 4 O 2 )(1011)
(S)−N−(4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(3−フルオロ−1H−ピラゾール−1−イル)−2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンアミド(C 15 H 12 F 4 N 4 O 2 )(1012)
(S)−N−(4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−3−(1H−ピラゾール−1−イル)プロパンアミド(C 15 H 13 F 3 N 4 O 2 )(1013)
(S)−N−(4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−3−(3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパンアミド(C 16 H 12 F 6 N 4 O 2 )(1014)
化合物1014を以下のように特徴付けた:1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ10.31(bs、1H、NH)、8.42(d、J=2.0Hz、1H、ArH)、8.19(dd、J=8.8、2.0Hz、1H、ArH)、8、09(d、J=8.8Hz、1H、ArH)、7.83(d、J=1.2Hz、1H、ArH)、6.67(d、J=2.0Hz、1H、ArH)、6.41(bs、OH)、4.56(d、J=14.0Hz、1H、CHH)、4.37(d、J=14.0Hz、1H、CHH)、1.41(s、3H、CH3);19F NMR(CDCl3、デカップリング))δ−60.44、−61.25;HRMS(ESI)m/z C16H12F6N4O2の計算値:407.0943[M+H]+;実測値:407.0943[M+H]+;mp 153〜155℃。
(S)−N−(4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(3−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)−2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンアミド(C 21 H 16 F 4 N 4 O 2 )(1015)
(S)−N−(4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−3−モルホリノプロパンアミド(C 16 H 18 F 3 N 3 O 3 )(1016)
化合物1016を以下のように特徴付けた:1H NMR(CDCl3、400MHz)δ9.36(bs、1H、NH)、8.08(d、J=1.6Hz、1H)、7.94(dd、J=8.4、1.6Hz、1H)、7.80(d、J=8.4Hz、1H)、3.68(m、4H)、3.28(d、J=13.2Hz、1H)、2.55(m、4H)、2.42(d、J=13.2Hz、1H)、1.50(bs、1H、OH)、1.42(s、3H);19F NMR(アセトン−d6、400MHz)δ−62.20。LCMS(ESI)m/z C16H19F3N3O3の計算値:358.1379。実測値:358.1383[M+H]+。
(S)−N−(4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−3−(4−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパンアミド(C16H12F6N4O2)(1017)
トリアゾール類1018および1019:
(S)−N−(4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)プロパンアミド(C 14 H 12 F 3 N 5 O 2 )(1018)
(R)−N−(4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(4−フルオロ−1H−ピラゾール−1−イル)−2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンアミド(C 15 H 12 F 4 N 4 O 2 )(1020)
*:8Sは、スキーム1に概説されるように、8(すなわち、Rの異性体)と同じ手順を使用してL−プロリンから合成した。
(S)−N−(4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(3−フルオロ−1H−ピロール−1−イル)−2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンアミド(C 16 H 13 F 4 N 3 O 2 )(1021)
(S)−N−(6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−3−(4−フルオロ−1H−ピラゾール−1−イル)−2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンアミド(C 14 H 11 F 4 N 5 O 2 )(1022)
(S)−N−(6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−3−(4−フルオロ−1H−ピラゾール−1−イル)−2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンアミド
(S)−5−(3−(4−フルオロ−1H−ピラゾール−1−イル)−2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンアミド)ピコリンアミド(C 13 H 14 FN 5 O 3 )(1023)
(S)−5−(3−(4−フルオロ−1H−ピラゾール−1−イル)−2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンアミド)ピコリンアミド
N−(4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(4−フルオロ−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メチルプロパンアミド(C 15 H 12 F 4 N 4 O)(1024)
N−(4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(4−フルオロ−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メチルプロパンアミド
(S)−3−((1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)アミノ)−N−(4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンアミド(C 14 H 13 F 3 N 6 O 2 )(1026)
tert−ブチル(S)−(1−(3−((4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)−2−ヒドロキシ−2−メチル−3−オキソプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)カーバメート(C 20 H 22 F 3 N 5 O 4 )(1027)
(S)−tert−ブチル(1−(3−((4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)−2−ヒドロキシ−2−メチル−3−オキソプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)カルバメート
(S)−3−(4−アミノ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンアミド(C 15 H 14 F 3 N 5 O 2 )(1028)
N−(4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(4−フルオロ−1H−ピラゾール−1−イル)プロパンアミド(C 14 H 10 F 4 N 4 O)(1029)
N−(4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(4−フルオロ−1H−ピラゾール−1−イル)プロパンアミド(C 14 H 10 F 4 N 4 O)
(S)−tert−ブチル(1−(3−((6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)アミノ)−2−ヒドロキシ−2−メチル−3−オキソプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)カルバメート(C 19 H 21 F 3 N 6 O 4 )(1030)
(S)−3−(4−アセトアミド−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンアミド(C 17 H 16 F 3 N 5 O 3 )(1031)
(S)−3−(4−アミノ−1H−ピラゾール−1−イル)−1−((4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)−2−メチル−1−オキソプロパン−2−イル2−クロロアセテート(C 17 H 15 ClF 3 N 5 O 3 )(1032)
(S)−3−(4−(2−クロロアセトアミド)−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンアミド(C 17 H 15 ClF 3 N 5 O 3 )(1033)
化合物1032を以下のように特徴付けた:1H NMR(CDCl3、400MHz)δ9.22(bs、NH2)、8.10(bs、1H、C(O)NH)、7.93(d、J=1.8Hz、1H、ArH)、7.86(d、J=1.8Hz、1H、ArH)、7.79(d、J=8.4Hz、1H、ArH)、5.16(d、J=14.8Hz、1H、CH2)、4.62(d、J=14.8Hz、1H、CH2)、4.11(s、2H、CH2Cl)、1.77(s、3H、CH3);19F NMR(CDCl3、400MHz)δ114.77。MS(ESI)m/z 428.03[M−H]−;452.02[M+Na]+。
(S)−メチル(1−(3−((4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)−2−ヒドロキシ−2−メチル−3−オキソプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)カルバマート(C 17 H 16 F 3 N 5 O 4 )(1034)
(S)−3−(4−アセチル−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンアミド(C 17 H 15 F 3 N 4 O 3 )(1035)
(S)−N−(4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−3−(4−ニトロ−1H−ピラゾール−1−イル)プロパンアミド(C 15 H 12 F 3 N 5 O 4 )(1036)
(R)−3−ブロモ−N−(6−シアノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンアミド(C 10 H 10 BrN 3 O 2 )(1037)
(R)−3−ブロモ−N−(6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンアミド(C 11 H 9 BrF 3 N 3 O 2 )(1038)
(R)−3−ブロモ−2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(キナゾリン−6−イル)プロパンアミド(C 12 H 12 BrN 3 O 2 )(1039)
3−ブロモ−N−(4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパンアミド(C 11 H 8 BrF 3 N 2 O)(1040)
(S)−N−(2−クロロピリジン−4−イル)−3−(4−フルオロ−1H−ピラゾール−1−イル)−2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンアミド(C 12 H 12 ClFN 4 O 2 )(1041)
(S)−N−(2−クロロピリジン−4−イル)−3−(4−フルオロ−1H−ピラゾール−1−イル)−2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンアミド(C 12 H 12 ClFN 4 O 2 )
(S)−3−アジド−N−(4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンアミド(C 12 H 10 F 3 N 5 O 2 )(1042)
化合物1042を以下のように特徴付けた:1H NMR(400MHz、CDCl3)δ9.00(bs、1H、NH)、8.08(s、1H)、7.95(d、J=8.4Hz、1H)、7.81(d、J=8.4Hz、1H)、3.92(d、J=12.4Hz、1H)、3.50(d、J=12.4Hz、1H)、2.96(s、1H、OH)、1.54(s、3H);19F NMR(CDCl3、デカップルド)δ−62.21;MS(ESI)m/z314.03[M+H]+;312.18[M−H]−。
(S)−N−(6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−3−(4−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパンアミド(C 15 H 11 F 6 N 5 O 2 )(1043)
化合物1043を以下のように特徴付けた:1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ10.63(s、1H、NH)、9.31(s、1H、ArH)、8.80(s、1H、ArH)、8.32(s、1H、ピラゾール−H)、7.81(s、1H、ピラゾール−H)、6.48(s、1H、OH)、4.55(d、J=14.0Hz、1H、CH)、4.37(d、J=14.0Hz、1H、CH)、1.42(s、3H、CH3);質量(ESI、負):406.08[MH]−;(ESI、正):[M+H]+、430.13[M+Na]+。
(S)−N−(4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(5−(4−フルオロフェニル)−1H− −1,2,3−トリアゾール−1−イル)−2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンアミド(C 20 H 15 F 4 N 5 O 2 )(1044)
(S)−N−(4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(4−(4−フルオロフェニル)−1H− −1,2,3−トリアゾール−1−イル)−2−ヒドロキシ2−メチルプロパンアミド(C 20 H 15 F 4 N 5 O 2 )(1045)
(S)−3−(4−フルオロ−1H−ピラゾール−1−イル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(4−ニトロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−プロパンアミド(C 14 H 12 F 4 N 4 O 4 )(1046)
(S)−N−(4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−ヒドロキシ−3−(4−ヨード−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メチルプロパンアミド(C 15 H 12 F 3 IN 4 O 2 )(1047)
化合物1047を以下のように特徴付けた:1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ10.36(s、1H、NH)、8.45(s、1H、ArH)、8.23(d、J=8.8Hz、J=1.2Hz、1H、ArH)、8.10(d、J=8.8Hz、1H、ArH)、7.78(s、1H、ピラゾール−H)、7.46(s、1H、ピラゾール−H)、6.31(s、1H、OH)、4.48(d、J=14.0Hz、1H、CH)、4.31(d、J=14.0Hz、1H、CH)、1.35(s、3H、CH3)。質量(ESI、負):463.18[MH]−;(ESI、正):486.96[M+Na]+。
(S)−3−(4−シアノ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンアミド(C 16 H 12 F 3 N 5 O 2 )(1048)
化合物1048を以下のように特徴付けた:1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ10.35(s、1H、NH)、8.45(d、J=1.2Hz、1H、ArH)、8.43(s、1H、ピラゾール−H)、8.22(d、J=8.8Hz、J=1.2Hz、1H、ArH)、8.10(d、J=8.8Hz、1H、ArH)、7.98(s、1H、ピラゾール−H)、6.41(s、1H、OH)、4.45(d、J=14.0Hz、1H、CH)、4.36(d、J=14.0Hz、1H、CH)、1.38(s、3H、CH3);質量(ESI、負):362.11[MH]−;(ESI、正):386.07[M+Na]+。
(S)−3−(4−クロロ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンアミド(C 15 H 12 ClF 3 N 4 O 2 )(1049)
実施例2
オクタノール−水分配係数(Log P)
実施例4
ヒトアンドロゲン受容体(hAR)リガンド結合ドメイン(LBD)親和性アッセイ
実施例5
SARD活性を決定するインビトロアッセイ
実施例6
マウス肝ミクロソームによる代謝研究(DMPK(MLM))
LC−MS/MS分析:
実施例7
SARD化合物1002によって実証されたインビボ拮抗作用
実施例8
SARD化合物1002によって実証されたインビボ抗腫瘍活性
トリプルネガティブ乳癌(TNBC)患者由来異種移植片(PDX)
実施例9
アンドロゲン受容体のN末端ドメイン(NTD)のAF−1領域へのSARD結合
実施例10
1014および1002などのピラゾールの代謝安定性は、インビボでのSARDの治療可能性を明らかにする
インビトロ特性:
SARD活性:実施例5の方法を用いて表1に報告したように、1014および1002は、全長およびスプライスバリアントアンドロゲン受容体を強力に分解することができる。
肝ミクロソーム代謝研究:
方法:第I相
第I相と第II相
データ分析
表3:
表4:
本発明の好ましい実施形態によれば、例えば、以下が提供される。
(項1)
式I:
I
式中、
TはH、OH、OR、OCOR、CH 3 、−NHCOCH 3 、またはNHCORであり、
R 1 は、H、CH 3 、CH 2 F、CHF 2 、CF 3 、CH 2 CH 3 、またはCF 2 CF 3 であり、
または、TおよびR 1 が3〜8炭素環式または複素環式環を形成し、
Yは、H、CF 3 、F、I、Br、Cl、CN、またはC(R) 3 であり、
ZはH、NO 2 、CN、ハロゲン化物、COOH、COR、NHCOR、CONHRであり、
または、YおよびZは、5〜8員の縮合環を形成し、
Xは、CHまたはNであり、
RはH、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アルコール、CH 2 CH 2 OH、CF 3 、CH 2 Cl、CH 2 CH 2 Cl、アリール、F、Cl、Br、I、またはOHであり、
AはR 2 またはR 3 であり、
R 2 は、少なくとも1個の窒素原子および0、1、または2個の二重結合を有する5または6員の飽和または不飽和環であり、必要に応じてQ 1 、Q 2 、Q 3 、またはQ 4 の少なくとも1つで置換され、それぞれ独立して水素、ケト、置換もしくは非置換の直鎖状または分枝状アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、CF 3 、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のフェニル、F、Cl、Br、I、CN、NO 2 、ヒドロキシル、アルコキシ、OR、ベンジル、NCS、マレイミド、NHCOOR、N(R) 2 、NHCOR、CONHR、COORまたはCORから選択され、
R 3 はNHR 2 、ハロゲン化物、N 3 、OR 4 、CF 3 、COR 4 、COCl、COOCOR 4 、COOR 4 、OCOR 4 、OCONHR 4 、NHCOOR 4 、NHCONHR 4 、OCOOR 4 、CN、CONH 2 、CONH(R 4 )、CON(R 4 ) 2 、SR 4 、SO 2 R 4 、SOR 4 SO 3 H、SO 2 NH 2 、SO 2 NH(R 4 )、SO 2 N(R 4 ) 2 、NH 2 、NH(R 4 )、N(R 4 ) 2 、CO(N−複素環)、NO 2 、シアネート、イソシアネート、チオシアネート、イソチオシアネート、メシレート、トシレート、トリフレート、PO(OH) 2 またはOPO(OH) 2 であり、
R 4 は、H、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここでアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基は任意に置換され、
ここでAがBrまたはIであり、R 1 がCH 3 であり、TがOHである場合、XはNであるか、またはアニリン環は縮合複素環を形成する、
式Iの構造によって表される選択的アンドロゲン受容体分解剤(SARD)化合物、またはその光学異性体、異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物またはこれらの任意の組み合わせ。
(項2)
式IA:
IA
の構造によって表される、上記項1に記載の選択的アンドロゲン受容体分解剤(SARD)化合物、またはその異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物、またはそれらの任意の組み合わせ。
(項3)
式IB:
IB
の構造によって表される、上記項1に記載の選択的アンドロゲン受容体分解剤(SARD)化合物、またはその異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物、またはそれらの任意の組み合わせ。
(項4)
式II:
II
式中、
TはH、OH、OR、OCOR、CH 3 、−NHCOCH 3 、またはNHCORであり、
R 1 は、H、CH 3 、CH 2 F、CHF 2 、CF 3 、CH 2 CH 3 、またはCF 2 CF 3 であり、
または、TおよびR 1 が3〜8炭素環式または複素環式環を形成し、
Yは、H、CF 3 、F、I、Br、Cl、CN、またはC(R) 3 であり、
ZはH、NO 2 、CN、ハロゲン化物、COOH、COR、NHCOR、CONHRであり、
または、YおよびZは、5〜8員の縮合環を形成し、
Xは、CHまたはNであり、
RはH、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アルコール、CH 2 CH 2 OH、CF 3 、CH 2 Cl、CH 2 CH 2 Cl、アリール、F、Cl、Br、I、またはOHであり、
AはR 2 またはR 3 であり、
R 2 はピロール、ピロリジン、ピラゾール、ピラゾリジン、トリアゾール、イミダゾール、イミダゾリジン、またはモルホリン環であり、前記環は必要に応じてQ 1 、Q 2 、Q 3 、またはQ 4 の少なくとも1つで置換され、それぞれ独立して水素、ケト、置換もしくは非置換の直鎖状または分枝状アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、CF 3 、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のフェニル、F、Cl、Br、I、CN、NO 2 、ヒドロキシル、アルコキシ、OR、ベンジル、NCS、マレイミド、NHCOOR、N(R) 2 、NHCOR、CONHR、COORまたはCORから選択され、
R 3 はNHR 2 、ハロゲン化物、N 3 、OR 4 、CF 3 、COR 4 、COCl、COOCOR 4 、COOR 4 、OCOR 4 、OCONHR 4 、NHCOOR 4 、NHCONHR 4 、OCOOR 4 、CN、CONH 2 、CONH(R 4 )、CON(R 4 ) 2 、SR 4 、SO 2 R 4 、SOR 4 SO 3 H、SO 2 NH 2 、SO 2 NH(R 4 )、SO 2 N(R 4 ) 2 、NH 2 、NH(R 4 )、N(R 4 ) 2 、CO(N−複素環)、NO 2 、シアネート、イソシアネート、チオシアネート、イソチオシアネート、メシレート、トシレート、トリフレート、PO(OH) 2 またはOPO(OH) 2 であり、
R 4 は、H、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここでアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基は任意に置換され、
ここでAがBrまたはIであり、R 1 がCH 3 であり、TがOHである場合、XはNであるか、またはアニリン環は縮合複素環を形成する、
式IIの構造によって表される選択的アンドロゲン受容体分解剤(SARD)化合物、またはその光学異性体、異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物またはこれらの任意の組み合わせ。
(項5)
式IIA:
IIA
の構造によって表される、上記項1に記載の選択的アンドロゲン受容体分解剤(SARD)化合物、またはその異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物、またはそれらの任意の組み合わせ。
(項6)
式IIB:
IIB
の構造によって表される、上記項1に記載の選択的アンドロゲン受容体分解剤(SARD)化合物、またはその異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物、またはそれらの任意の組み合わせ。
(項7)
式VII:
VII
式中、
Xは、CHまたはNであり、
Yは、H、CF 3 、F、I、Br、Cl、CN、またはC(R) 3 であり、
ZはH、NO 2 、CN、ハロゲン化物、COOH、COR、NHCOR、CONHRであり、
または、YおよびZは、5〜8員の縮合環を形成し、
R 1 は、H、CH 3 、CH 2 F、CHF 2 、CF 3 、CH 2 CH 3 、またはCF 2 CF 3 であり、
TはH、OH、OR、OCOR、CH 3 、−NHCOCH 3 、またはNHCORであり、
または、TおよびR 1 が3〜8炭素環式または複素環式環を形成し、
RはH、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アルコール、CH 2 CH 2 OH、CF 3 、CH 2 Cl、CH 2 CH 2 Cl、アリール、F、Cl、Br、I、またはOHであり、Q 2 、Q 3 、またはQ 4 はそれぞれ独立して水素、ケト、置換もしくは非置換の直鎖状または分枝状アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、CF 3 、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のフェニル、F、Cl、Br、I、CN、NO 2 、ヒドロキシル、アルコキシ、OR、アリールアルキル、NCS、マレイミド、NHCOOR、N(R) 2 、NHCOR、CONHR、COORまたはCORから選択される、式VIIの構造によって表される、上記項1に記載のSARD化合物、またはその光学異性体、異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物、またはそれらの任意の組み合わせ。
(項8)
式VIIA:
VIIA
の構造によって表される、上記項1に記載の選択的アンドロゲン受容体分解剤(SARD)化合物、またはその異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物、またはそれらの任意の組み合わせ。
(項9)
式VIIB:
VIIB
の構造によって表される、上記項1に記載の選択的アンドロゲン受容体分解剤(SARD)化合物、またはその異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物、またはそれらの任意の組み合わせ。
(項10)
Q 1 、Q 2 、Q 3 またはQ 4 が、水素、CN、NO 2 、CF 3 、F、Cl、Br、I、NHCOOR、N(R) 2 、NHCOR、COR、または置換もしくは非置換のフェニルである、上記項1〜9のいずれか一項に記載のSARD化合物。
(項11)
以下の化合物のいずれか1つの構造によって表される、上記項1に記載のSARD化合物。
(項12)
前記化合物が、AR−スプライスバリアント(AR−SV)分解活性、全長(AR−FL)分解活性、AR−SV阻害剤、またはAR−FL阻害活性の少なくとも1つを示す、上記項1〜11のいずれか一項に記載の化合物。
(項13)
上記項1〜11のいずれか一項に記載のSARD化合物、またはその異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物、またはそれらの任意の組み合わせ、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
(項14)
前記組成物が局所使用のために処方される、上記項13に記載の医薬組成物。
(項15)
前記組成物が、溶液、ローション、膏薬、クリーム、軟膏、リポソーム、スプレー、ゲル、フォーム、ローラースティック、クレンジングソープまたはバー、乳液、ムース、エアロゾル、またはシャンプーの形態である、上記項14に記載の医薬組成物。
(項16)
前立腺癌(PCa)を治療する方法または前立腺癌に罹患している男性対象の生存率を増加させる方法であって、前記対象に、上記項1〜11のいずれか一項に記載の化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物、またはそれらの任意の組み合わせの治療有効量を投与することを含む、方法。
(項17)
前記前立腺癌が、進行前立腺癌、難治性前立腺癌、去勢抵抗性前立腺癌(CRPC)、転移性CRPC(mCRPC)、非転移性CRPC(nmCRPC)、または高リスクのnmCRPCのうちの少なくとも1つである、上記項16に記載の方法。
(項18)
アンドロゲン遮断療法(ADT)を投与することをさらに含む、上記項16または17に記載の方法。
(項19)
前記前立腺癌が、アンドロゲン受容体アンタゴニストによる治療に対して耐性である、上記項16〜18のいずれか一項に記載の方法。
(項20)
前記アンドロゲン受容体アンタゴニストが、エンザルタミド、ビカルタミド、アビラテロン、ARN−509、ODM−201、EPI−001、EPI−506、AZD−3514、ガレテロン(galeterone)、ASC−J9、フルタミド、ヒドロキシフルタミド、ニルタミド、酢酸シプロテロン、ケトコナゾール、またはスピロノラクトンの少なくとも1つである、上記項19に記載の方法。
(項21)
上記項1〜11のいずれか一項に記載の化合物、またはその異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物、またはそれらの任意の組み合わせの治療有効量を、対象に投与することを含む、前記対象におけるエンザルタミド耐性前立腺癌を治療する方法。
(項22)
上記項1〜11のいずれか一項に記載の化合物、またはその異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物、またはそれらの任意の組み合わせの治療有効量を、前記対象に投与することを含む、アビラテロン耐性前立腺癌を治療する方法。
(項23)
上記項1〜11のいずれか一項に記載の化合物、またはその異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物、またはそれらの任意の組み合わせの治療有効量を、対象に投与することを含む、前記対象におけるトリプルネガティブ乳癌を治療する方法。
(項24)
上記項1〜11のいずれか一項に記載の化合物、またはその異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物またはそれらの任意の組み合わせの治療有効量を対象に投与することを含む、前記対象におけるARスプライスバリアントのレベルを低下させる方法。
(項25)
前記方法が、前記対象におけるAR全長(AR−FL)のレベルをさらに低下させる、上記項24に記載の方法。
(項26)
上記項1〜11のいずれか一項に記載の化合物、またはその異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物、またはそれらの任意の組み合わせの治療有効量を、対象に投与することを含む、前記対象におけるケネディ病を治療する方法。
(項27)
上記項13または14に記載の医薬組成物の治療有効量を、対象に投与することを含む、前記対象におけるざ瘡を治療する方法。
(項28)
前記ざ瘡が尋常性ざ瘡である、上記項27に記載の方法。
(項29)
上記項13または14に記載の医薬組成物の治療有効量を、対象に投与することを含む、前記対象における皮脂産生を減少させる方法。
(項30)
皮脂産生の減少が、脂漏症、脂漏性皮膚炎、またはざ瘡のうちの少なくとも1つを治療する、上記項29に記載の方法。
(項31)
上記項13または14に記載の医薬組成物の治療有効量を、対象に投与することを含む、前記対象における男性型多毛症または脱毛症を治療する方法。
(項32)
前記脱毛症が、アンドロゲン脱毛症、円形脱毛症、化学療法に続発する脱毛症、放射線療法に続発する脱毛症、瘢痕によって誘発される脱毛症、またはストレスによって誘発される脱毛症のうちの少なくとも1つである、上記項31に記載の方法。
(項33)
上記項13に記載の医薬組成物の治療有効量を、女性に投与することを含む、前記女性におけるホルモン状態を治療する方法。
(項34)
前記ホルモン状態は、思春期早発症、月経困難症、無月経、多胞性子宮症候群、子宮内膜症、子宮筋腫、異常子宮出血、早発月経、線維嚢胞性乳腺症、子宮類線維腫、卵巣嚢腫、多嚢胞性卵巣症候群、子癇前症、妊娠子癇、早産、月経前症候群、または膣乾燥症のうちの少なくとも1つである、上記項33に記載の方法。
(項35)
上記項13に記載の医薬組成物の治療有効量を、対象に投与することを含む、前記対象における性的倒錯、性欲過剰、または性嗜好異常を治療する方法。
(項36)
上記項13に記載の医薬組成物の治療有効量を、対象に投与することを含む、前記対象におけるアンドロゲン精神病を治療する方法。
(項37)
上記項13に記載の医薬組成物の治療有効量を、対象に投与することを含む、前記対象における男性化を治療する方法。
(項38)
上記項13に記載の医薬組成物の治療有効量を、対象に投与することを含む、前記対象におけるアンドロゲン不応症を治療する方法。
(項39)
上記項13に記載の医薬組成物の治療有効量を、動物に投与することを含む、前記動物における排卵を増加または調節する方法。
(項40)
上記項13に記載の医薬組成物の治療有効量を対象に投与することを含む、前記対象における癌を治療する方法。
(項41)
前記癌が、乳癌、精巣癌、生殖腺腫瘍および精上皮腫などの部分アンドロゲン不応症(PAIS)に関連する癌、子宮癌、卵巣癌、卵管または腹膜の癌、唾液腺癌、膀胱癌、泌尿生殖器癌、脳癌、皮膚癌、リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、肝臓癌、肝細胞癌、腎臓癌、腎細胞癌、骨肉腫、膵臓癌、子宮内膜癌、肺癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、胃癌、結腸癌、肛門周囲腺腫、または中枢神経系癌のうちの少なくとも1つである、上記項40に記載の方法。
(項42)
前記乳癌がトリプルネガティブ乳癌である、上記項41に記載の方法。
(項43)
上記項13または14に記載の医薬組成物の治療有効量を、対象に投与することを含む、前記対象におけるポリグルタミン(ポリQ)AR多形体のレベルを低下させる方法。
(項44)
前記ポリQ−ARが短いポリQ多形体または長いポリQ多形体である、上記項43に記載の方法。
(項45)
前記ポリQ−ARが短いポリQ多形体であり、前記方法がさらに皮膚疾患を治療する、上記項44に記載の方法。
(項46)
前記皮膚疾患が、脱毛症、脂漏症、脂漏性皮膚炎、またはざ瘡の少なくとも1つである、上記項45に記載の方法。
(項47)
前記ポリQ−ARが長いポリQ多形体であり、前記方法がさらにケネディ病を治療する、上記項44に記載の方法。
(項48)
上記項13に記載の医薬組成物の治療有効量を、対象に投与することを含む、前記対象における筋萎縮性側索硬化症(ALS)を治療する方法。
(項49)
上記項13に記載の医薬組成物の治療有効量を、対象に投与することを含む、前記対象における子宮筋腫を治療する方法。
(項50)
上記項13に記載の医薬組成物の治療有効量を投与することを含む、対象における腹部大動脈瘤(AAA)を治療する方法。
Claims (37)
- 式I:
[式中、
Tは、OHであり、
R1は、CH3 であり、
Yは、H、CF3、F、I、Br、Cl、またはCNであり、
Zは、H、NO2、CN、ハロゲン化物、COOH、COR、NHCOR、またはCONHRであり、
Xは、CHまたはNであり、
Rは、H、アルキル、またはCH2Clであり、
Aは、R2であり、
R2は、少なくとも1個の窒素原子および1、または2個の二重結合を有する5員の不飽和環であり、非置換であるかまたはQ1、Q2、Q3、またはQ4 [それぞれ独立して水素、直鎖状または分枝状アルキル、ハロアルキル、フェニル、F、Cl、Br、I、CN、NO2 、OR、ベンジル、NCS、NHCOOR、N(R)2、NHCOR、CONHR、COORまたはCORから選択される]の少なくとも1つで置換され、
ここで、前記フェニルは、非置換であるかまたはハロゲン化物で置換される]
の構造によって表される選択的アンドロゲン受容体分解剤(SARD)化合物、またはその光学異性体、薬学的に許容される塩、または水和物。 - 式II:
[式中、
Tは、OHであり、
R1は、CH3 であり、
Yは、H、CF3、F、I、Br、Cl、またはCNであり、
Zは、H、NO2、CN、ハロゲン化物、COOH、COR、NHCOR、またはCONHRであり、
Xは、CHまたはNであり、
Rは、H、アルキル、またはCH2Clであり、
Aは、R2であり、
R2は、ピロール、ピラゾール、トリアゾール、またはイミダゾール環であり、前記環は、非置換であるかまたはQ1、Q2、Q3、またはQ4 [それぞれ独立して水素、直鎖状または分枝状アルキル、ハロアルキル、フェニル、F、Cl、Br、I、CN、NO2 、OR、ベンジル、NCS、NHCOOR、N(R)2、NHCOR、CONHR、COORまたはCORから選択される]の少なくとも1つで置換され、
ここで、前記フェニルは、非置換であるかまたはハロゲン化物で置換される]
の構造によって表される、請求項1に記載のSARD化合物、またはその光学異性体、薬学的に許容される塩、または水和物。 - 式VII:
[式中、
Xは、CHまたはNであり、
Yは、H、CF3、F、I、Br、Cl、またはCNであり、
Zは、H、NO2、CN、ハロゲン化物、COOH、COR、NHCOR、またはCONHRであり、
R1は、CH3 であり、
Tは、OHであり、
Rは、H、またはアルキルであり、そして
Q2、Q3、またはQ4はそれぞれ独立して水素、直鎖状または分枝状アルキル、ハロアルキル、フェニル、F、Cl、Br、I、CN、NO2 、OR、アリールアルキル、NCS、NHCOOR、N(R)2、NHCOR、CONHR、COORまたはCORから選択され、
ここで、前記フェニルは、非置換であるかまたはハロゲン化物で置換される]
の構造によって表される、請求項1に記載のSARD化合物、またはその光学異性体、薬学的に許容される塩、または水和物。 - Q1、Q2、Q3またはQ4が、水素、CN、NO2、CF3、F、Cl、Br、I、NHCOOR、N(R)2、NHCOR、COR、または非置換であるかまたはハロゲン化物で置換されるフェニルである、請求項1〜9のいずれか一項に記載のSARD化合物。
- 請求項1〜11のいずれか一項に記載のSARD化合物、またはその光学異性体、薬学的に許容される塩、または水和物、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
- 前記組成物が局所使用のために処方される、請求項12に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が、溶液、ローション、膏薬、クリーム、軟膏、リポソーム、スプレー、ゲル、フォーム、ローラースティック、クレンジングソープまたはバー、乳液、ムース、エアロゾル、またはシャンプーの形態である、請求項13に記載の医薬組成物。
- 前立腺癌(PCa)を治療するかまたは前立腺癌に罹患している男性対象の生存率を増加させるための組成物であって、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物もしくはその光学異性体、薬学的に許容される塩、または水和物の治療有効量を含む、組成物。
- 前記前立腺癌が、進行前立腺癌、難治性前立腺癌、去勢抵抗性前立腺癌(CRPC)、転移性CRPC(mCRPC)、非転移性CRPC(nmCRPC)、または高リスクのnmCRPCのうちの少なくとも1つである、請求項15に記載の組成物。
- アンドロゲン遮断療法(ADT)を投与することをさらに含む、請求項15または16に記載の組成物。
- 前記前立腺癌が、アンドロゲン受容体アンタゴニストによる治療に対して耐性である、請求項15〜17のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記アンドロゲン受容体アンタゴニストが、エンザルタミド、ビカルタミド、アビラテロン、ARN−509、ODM−201、EPI−001、EPI−506、AZD−3514、ガレテロン(galeterone)、ASC−J9、フルタミド、ヒドロキシフルタミド、ニルタミド、酢酸シプロテロン、ケトコナゾール、またはスピロノラクトンの少なくとも1つである、請求項18に記載の組成物。
- 請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物、またはその光学異性体、薬学的に許容される塩、または水和物の治療有効量を含む、対象におけるエンザルタミド耐性前立腺癌を治療するための組成物。
- 請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物、またはその光学異性体、薬学的に許容される塩、または水和物の治療有効量を含む、アビラテロン耐性前立腺癌を治療するための組成物。
- 請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物、またはその光学異性体、薬学的に許容される塩、または水和物の治療有効量を含む、対象におけるトリプルネガティブ乳癌を治療するための組成物。
- 請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物、またはその光学異性体、薬学的に許容される塩、または水和物の治療有効量を含む、対象におけるケネディ病を治療するための組成物。
- 請求項12に記載の医薬組成物であって、対象におけるざ瘡を治療するための医薬組成物。
- 前記ざ瘡が尋常性ざ瘡である、請求項24に記載の医薬組成物。
- 請求項12に記載の医薬組成物であって、対象における男性型多毛症または脱毛症を治療するための医薬組成物。
- 前記脱毛症が、アンドロゲン脱毛症、円形脱毛症、化学療法に続発する脱毛症、放射線療法に続発する脱毛症、瘢痕によって誘発される脱毛症、またはストレスによって誘発される脱毛症のうちの少なくとも1つである、請求項26に記載の医薬組成物。
- 請求項12に記載の医薬組成物であって、女性におけるホルモン状態を治療するための医薬組成物。
- 前記ホルモン状態は、思春期早発症、月経困難症、無月経、多胞性子宮症候群、子宮内膜症、子宮筋腫、異常子宮出血、早発月経、線維嚢胞性乳腺症、子宮類線維腫、卵巣嚢腫、多嚢胞性卵巣症候群、子癇前症、妊娠子癇、早産、月経前症候群、または膣乾燥症のうちの少なくとも1つである、請求項28に記載の医薬組成物。
- 請求項12に記載の医薬組成物であって、対象における男性化を治療するための医薬組成物。
- 請求項12に記載の医薬組成物であって、対象におけるアンドロゲン不応症を治療するための医薬組成物。
- 請求項12に記載の医薬組成物であって、対象における癌を治療するための医薬組成物。
- 前記癌が、乳癌、精巣癌、生殖腺腫瘍および精上皮腫などの部分アンドロゲン不応症(PAIS)に関連する癌、子宮癌、卵巣癌、卵管または腹膜の癌、唾液腺癌、膀胱癌、泌尿生殖器癌、脳癌、皮膚癌、リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、肝臓癌、肝細胞癌、腎臓癌、腎細胞癌、膵臓癌、子宮内膜癌、肺癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、胃癌、または結腸癌のうちの少なくとも1つである、請求項32に記載の医薬組成物。
- 前記乳癌がトリプルネガティブ乳癌である、請求項33に記載の医薬組成物。
- 請求項12に記載の医薬組成物であって、対象における筋萎縮性側索硬化症(ALS)を治療するための医薬組成物。
- 請求項12に記載の医薬組成物であって、対象における子宮筋腫を治療するための医薬組成物。
- 請求項12に記載の医薬組成物であって、対象における腹部大動脈瘤(AAA)を治療するための医薬組成物。
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