KR102481319B1 - 선택적 안드로겐 수용체 분해제(sard) 리간드 및 이의 사용 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 복소환식 아닐라이드 고리 및 이의 합성 전구체, R-이성질체, 및 비-하이드록실화된 그리고/또는 비-카이랄 프로판아마이드를 포함하는 피롤, 피라졸, 이미다졸, 트라이아졸, 및 몰폴린계 선택적 안드로겐 수용체 분해제(SARD) 화합물, 및 약제학적 조성물, 및 전립선암, 진행된 전립선암, 거세저항성 전립선암, 삼중 음성 유방암, 안드로겐 수용체를 발현시키는 다른 암, 안드로겐 탈모증 또는 다른 과안드로겐성 피부 질환, 케네디병, 근위축성 축삭경화증(ALS), 복부대동맥류(AAA), 및 자궁 섬유종을 치료함에 있어서 이들의 용도, 및 대상체에서의 병원성 또는 내성 돌연변이, AR-스플라이스 변이체(AR-SV), 및 AR의 병원성 폴리글루타민(polyQ) 다형성을 포함하는 안드로겐 수용체-전장(AR-FL) 수준을 감소시키는 방법에 관한 것이다.

Description

선택적 안드로겐 수용체 분해제(SARD) 리간드 및 이의 사용 방법
본 발명은 복소환식 아닐라이드 고리 및 이의 합성 전구체, R-이성질체, 및 비-하이드록실화된 그리고/또는 비-카이랄 프로판아마이드를 포함하는 피롤, 피라졸, 이미다졸, 트라이아졸, 및 몰폴린계 선택적 안드로겐 수용체 분해제(SARD) 화합물, 및 약제학적 조성물, 및 전립선암, 진행된 전립선암, 거세저항성 전립선암, 삼중 음성 유방암, 안드로겐 수용체를 발현시키는 다른 암, 안드로겐 탈모증 또는 다른 과안드로겐성 피부 질환, 케네디병, 근위축성 축삭경화증(ALS), 복부대동맥류(AAA), 및 자궁 섬유종을 치료함에 있어서 이들의 용도, 및 대상체에서의 병원성 또는 내성 돌연변이, AR-스플라이스 변이체(AR-SV), 및 AR의 병원성 폴리글루타민(polyQ) 다형성을 포함하는 안드로겐 수용체-전장(androgen receptor-full length: AR-FL) 수준을 감소시키는 방법에 관한 것이다.
전립선암(PCa)은 미국 남자에서 가장 빈번하게 진단되는 비피부성 암 중 하나이며, 미국에서 200,000건 초과의 새로운 사례 및 30,000건 이상의 사망을 갖는 두 번째로 통상적인 암의 원인이다. PCa 치료 시장은 세계적으로 연간 15 내지 20% 비율로 성장하고 있다.
안드로겐-차단 요법(Androgen-deprivation therapy: ADT)은 진행된 Pca에 대한 치료 표준이다. 진행된 전립선암이 있는 환자는 황체형성 호르몬 방출 호르몬(LHRH) 작용제, LHRH 길항제에 의해, 또는 양쪽 고환 절제술에 의해 ADT를 겪는다. ADT에 대한 초기 반응에도 불구하고, 질환 진행은 필연적이며, 암은 거세 저항성 전립선암(CRPC)으로서 나타난다. 방사선 또는 수술에 의해 1차 치료를 겪는 전립선암이 있는 환자 중 30%까지는 1차 치료의 10년 내에 전이성 질환이 발생할 것이다. 1년에 대략 50,000명의 환자는 전이성 CRPC(mCRPC)로 지칭되는 전이성 질환이 발생할 것이다.
CRPC가 있는 환자는 12 내지 18개월의 중앙값 생존율을 갖는다. 거세 저항성에도 불구하고, CRPC는 계속된 성장에 대해 안드로겐 수용체(AR) 신호전달 축에 여전히 의존한다. CRPC 재출현에 대한 1차적 이유는 하기와 같은 대안의 메커니즘에 의한 AR의 재활성화이다: 1) 세포내분비(intracrine) 안드로겐 합성, 2) 예를 들어, 리간드 결합 도메인(LBD)이 없는, AR 스플라이스 변이체(AR-SV), 3) AR 길항제에 저항하는 잠재력을 갖는 AR-LBD 돌연변이(즉, AR 길항제에 의한 저해에 민감하지 않고, 일부 경우에 AR 길항제가 이들 LBD 돌연변이를 보유하는 AR의 작용제로서 작용하는 돌연변이체), 및 4) 종양 내의 AR 유전자의 증폭. CRPC를 치료함에 있어서 진행되는 임상 장벽은 LBD를 통해 작용하는 AR 신호전달 저해제, 예컨대 엔잘루타마이드, 비칼루타마이드, 및 아비라테론이 N-말단의 도메인(NTD)-의존적인 구성적으로 활성인 AR-SV, 예컨대 AR-V7, 가장 우세하게는 AR-SV에 의해 유도되는 성장을 저해하지 못한다는 것이다. CRPC 환자에서 엔잘루타마이드 및 아비라테론에 의한 최근의 고-충격 임상 시험은 엔잘루타마이드(엑스탄디(Xtandi)) 또는 아비라테론 아세테이트(자이티가(Zytiga))에 의한 치료를 시작한 202명의 환자 중에서 AR-V7-양성 환자의 13.9%만이 치료 중 하나에 대해 PSA 반응을 가진다는 것을 입증하였는데(Antonarakis ES, Lu C, Luber B, et al.　J. Clin . Oncol. 2017 April 6. doi: 10.1200/JCO.2016.70.1961), 이는 AR-SV를 표적화하는 차세대 AR 길항제에 대한 필요를 나타낸다. 추가로, 상당한 수의 CRPC 환자는 아비라테론 또는 엔잘루타마이드에 불응성으로 되었는데, 이는 차세대 AR 길항제에 대한 필요를 강조한다.
현재의 증거는 CRPC 성공은 LBD가 결여된 AR-SV, 예컨대 AR-V7을 포함하는 구성적으로 활성인 AR에 의존하며, 따라서 통상적인 길항제에 의해 저해될 수 없다는 것을 입증한다. AR LBD와 별개인 도메인에 대한 결합을 통한 AR 저해 및 분해는 CRPC를 관리하는 대안의 전략을 제공한다.
AR을 분해하는 분자는 성장 인자 또는 신호전달 경로, 또는 무차별 리간드-의존적 활성화를 통한 임의의 의도하지 않은 AR 활성화를 방지한다. 추가로, AR-SV의 구성적 활성화를 저해하는 분자는 CRPC 환자에 대해 장기간의 이점을 제공하는 데 극도로 중요하다.
현재 SARD ARN-509, AZD-3514 및 ASC-J9를 포함하는 AR을 분해하는 것으로 알려진 단지 몇 개의 화학형이 있다. 그러나, 이들 분자는 그들의 결합 계수보다 훨씬 더 고농도에서 AR을 간접적으로 분해시키며, 그들은 최근 몇 년에 치료-내성 CRPC의 복귀에 대한 주된 이유가 된 AR-SV를 분해시키지 못한다.
본 발명은 강하게(고효능 및 효험) 그리고 선택적으로 AR에 결합하고(일부 경우에 공지된 길항제보다 더 양호; LBD 및/또는 NTD에 결합하고), AR에 길항하며, AR 전장(AR-FL) 및 AR-SV를 분해시키는 독특한 약리학을 갖는 신규한 AR 길항제를 기재한다. 선택적 안드로겐 수용체 분해제(SARD) 화합물은 이중 분해 및 AR-SV 저해 기능을 가지며, 따라서 임의의 이용 가능한 CRPC 치료제와 별개이다. 이들 신규한 선택적 안드로겐 수용체 분해제(SARD) 화합물은 증식에 대해 AR-FL 및 AR-SV에 의존하는 PCa 세포 및 종양의 성장을 저해한다.
SARD는 임의의 다른 길항제에 의해 치료될 수 없는 CRPC를 치료하기 위한 새로운 치료제로서 발전될 가능성을 가진다. 분해성 AR-SV의 이런 독특한 특성은 전립선암에 대해 극도로 중요한 건강 상태의 결과를 가진다. 지금까지 단지 한 가지 시리즈의 합성 분자(EPI-001, EPI-506 등) 및 일부 해양 천연 제품, 예컨대 신코타마이드 및 글리세롤 에터 나페테논 B는 더 낮은 친화도 및 수용체를 분해하는 것의 불능에도 불구하고 AR-NTD에 결합하고 AR 기능 및 PCa 세포 성장을 저해하는 것으로 보고되었다. 본 명세서에 보고된 SARD는 또한 AR-NTD에 결합하고 NTD-유래(예를 들어, 리간드 독립적) AR 활성을 저해한다.
AR과 PCa 사이의 양의 상관관계 및 안전 장치 AR 길항제의 결여는 신규한 또는 대안의 메커니즘 및/또는 결합 부위를 통해 AR 기능을 저해하고, 변경된 세포 환경 내에서 길항 활성을 유발할 수 있는 분자에 대한 필요를 강조한다.
전통적인 항안드로겐, 예컨대 엔잘루타마이드, 비칼루타마이드 및 플루타마이드 및 안드로겐 차단 요법(ADT)이 전립선암에서의 사용에 대해 승인되었지만, 항안드로겐이 또한 다양한 다른 호르몬 의존적 및 호르몬 독립적 암에서 사용될 수 있었다는 상당한 증거가 있다. 예를 들어, 항안드로겐은 유방암(엔잘루타마이드; Breast Cancer　Res.　(2014) 16(1): R7), 비소세포 폐암(shRNAi AR), 신세포 암종(ASC-J9), 안드로겐 불감 증후군(PAIS) 관련 악성종양, 예컨대 생식선 종양 및 정상피종, 진행된 췌장암(World J. Gastroenterology 20(29), 9229), 난소, 나팔관 또는 배막의 암, 침샘의 암(Head and Neck (2016) 38, 724-731; ADT는 AR-발현 재발/전이성 침샘암에서 시험하였고, 무진행 생존 및 전반적인 생존 종말점에 대한 이점을 갖는 것으로 확인됨), 방광암(Oncotarget 6(30), 29860-29876); Int J. Endocrinol (2015), Article ID 384860), 췌장암, 림프종(맨틀세포를 포함), 및 간세포암종에서 시험되었다. 이들 암에서 더 강한 항안드로겐, 예컨대 SARD의 용도는 이들 및 다른 암의 진행을 더 효능이게 치료할 수 있다. 다른 암은 또한 SARD 치료, 예컨대 유방암(예컨대, 삼중 음성 유방암(TNBC)), 고환암, 안드로겐 불감 증후군(PAIS)과 관련된 암, 예컨대 생식선 종양 및 정상피종, 자궁암, 난소암, 나팔관 또는 배막의 암, 침샘암, 방광암, 비뇨생식기암, 뇌암, 피부암, 림프종, 맨틀세포 림프종, 간암, 간세포암종, 신장암, 신세포 암종, 골육종, 췌장암, 자궁내막암, 폐암, 비소세포 폐암(NSCLC), 위암, 결장암, 항문주위선종, 또는 중추신경계암이 유리할 수 있다.
삼중 음성 유방암(TNBC)은 에스트로겐 수용체(ER), 프로게스테론 수용체(PR) 및 HER2 수용체 키나제의 발현을 결여하는 유방암 유형이다. 이렇게 해서, TNBC는 다른 유형의 원발성 유방암을 치료하기 위해 사용되는 호르몬 및 키나제 치료제를 결여한다. 대응적으로, 화학요법은 종종 TNBC에 대한 초기 약물요법이다. 흥미롭게도, AR은 종종 TNBC에서 여전히 발현되며 화학요법에 대한 호르몬 표적화된 치료적 대안을 제공할 수 있다. ER-양성 유방암에서, AR의 활성화가 유방 조직 및 종양에서 ER의 효과를 제한하고/하거나 저지하는 것으로 여겨지기 때문에 AR은 양성 예후 지표이다. 그러나, ER의 부재 하에서, AR은 유방암 종양의 성장을 실제로 지원할 가능성이 있다. AR의 역할이 TNBC에서 완전히 이해되고 있지 않지만, 본 발명자들은 특정 TNBC가 AR 전장의 LBD 또는 안드로겐-의존적 활성화를 결여하는 AR-SV의 안드로겐 독립적 활성화에 의해 지원될 수 있다는 증거를 가진다. 이렇게 해서, 엔잘루타마이드 및 다른 LBD-지향성 전통적 AR 길항제는 이들 TNBC에서 AR-SV를 길항할 수 없을 것이다. 그러나, AR의 NTD(실시예 9 참조)에서 결합 부위를 통해 AR-SV를 파괴할 수 있는 본 발명의 SARD(표 1 및 실시예 5 참조)는 TNBC 환자 유래 이종이식에서 관찰된 AR-SV를 포함하는 AR을 길항할 수 있고, 실시예 8에 나타낸 바와 같이 항종양 효과를 제공할 수 있을 것이다.
전통적인 항안드로겐, 예컨대 비칼루타마이드 및 플루타마이드는 전립선암에서의 사용에 대해 승인되었다. 후속적 연구는 안드로겐-의존적 피부 병태, 예컨대 안드로겐 탈모증(남성형 대머리), 심상성 여드름, 및 다모증(예를 들어, 여성의 얼굴 털)에서 항안드로겐(예를 들어, 플루타마이드, 스피로놀락톤, 사이프로테론 아세테이트, 피나스테라이드 및 클로르마디논 아세테이트)의 효용을 입증하였다. 사춘기전 거세는 피지 생성 및 안드로겐 탈모증을 예방하지만, 이는 테스토스테론의 사용에 의해 반전될 수 있는데, 이는 그의 안드로겐-의존성을 시사한다.
AR 유전자는 단축될 때 AR 전사 촉진(즉, 과다혈증)을 증가시킬 수 있는 엑손 1 내의 글루타민 반복부(polyQ)의 다형성을 가진다. 단축된 polyQ 다형성은 탈모, 다모증 및 여드름이 있는 사람에서 더 통상적이라는 것을 발견하였다. 고전적 항안드로겐은 그들이 진피 투약을 통해 비효과적이고 그들의 장기간 전신 사용이 뜻밖의 성적 효과, 예컨대 여성형유방 및 발기 불능에 대한 위험을 상승시키기 때문에 이들 목적에 바람직하지 않다. 추가로, 상기 논의한 CPRC와 유사하게, AR이 내인성 안드로겐 테스토스테론(T) 및 다이하이드로테스토스테론(DHT) 이외의 다양한 세포 인자, 예컨대 성장 인자, 키나제, 공동-활성체 과발현 및/또는 다른 호르몬(예를 들어, 에스트로겐 또는 글루코코르티코이드)에 의한 무차별 활성화에 의해 활성화될 수 있기 때문에, 리간드-의존적 AR 활성 단독의 저해는 충분하지 않을 수도 있다. 결과적으로, 고전적 항안드로겐을 이용하는 AR에 대한 T 및 DHT의 결합을 차단시키는 것은 목적으로 하는 효능을 갖기에 충분하지 않을 수도 있다.
새로 생긴 개념은 임의의 전신성 항안드로겐증을 발휘하는 일 없이 피부 또는 다른 조직의 환부에 대해 국소로 AR을 파괴하는 SARD의 국소 적용이다. 이런 사용을 위해, 피부에 침투하지 않거나 또는 빠르게 전이되는 SARD가 바람직할 수 있다.
이 접근을 뒷받침하는 것은 피부 상처 치유가 안드로겐에 의해 억제된다는 것을 입증하는 관찰이다. 마우스의 거세는 피부 상처 치유를 가속화하는 한편 상처에서 염증을 약화시킨다. 안드로겐 수준과 피부 치유 및 염증 사이의 음의 상관관계는 고수준의 내인성 안드로겐이 과안드로겐성 피부 병태를 악화시키는 다른 메커니즘을 부분적으로 설명한다. 추가로, 이는 국소 SARD를 이용하는, 당뇨병성 궤양 또는 심지어 외상과 같은 상처 또는 염증 성분에 의한 피부 장애, 예컨대 여드름 또는 건선 치유를 위한 이유를 제공한다.
안드로겐성 탈모는 중년기까지 그리고 80세까지의 90%까지 백인 남성의 대략 50%에서 일어난다. 미녹시딜(국소 혈관확장제) 및 피나스테라이드(전신성 5알파 환원효소 II형 저해제)는 탈모에 대해 FDA 승인되었지만, 치료 효과를 생성하기 위해 4 내지 12개월의 치료를 필요로 하고, 대부분 30 내지 60%로 경증 내지 중등증의 모발 재성장에 의해 모발 상실을 단지 저지한다. 현재 이용 가능한 치료는 개체에 따라서 크게 다른 느리고 제한된 효능을 가지며, 원치않는 성적 부작용을 생성하기 때문에, 안드로겐 탈모증 및 다른 과안드로겐성 피부 질환을 치료하기 위한 신규한 접근을 발견하는 것을 중요하다.
근위축성 축삭경화증(ALS)은 상부 및 하부 운동 뉴런 및 골격근 위축증의 선택적 상실을 특징으로 하는 치명적인 신경퇴행성 질환이다. 유행병학적 그리고 실험적 증거는 ALS 발병에서 안드로겐의 관여를 시사하지만("Anabolic/androgenic steroid nandrolone exacerbates gene expression modifications induced by mutant SOD1 in muscles of mice models of amyotrophic lateral sclerosis." Galbiati M, Onesto E, Zito A, Crippa V, Rusmini P, Mariotti R, Bentivoglio M, Bendotti C, Poletti A. Pharmacol. Res. 2012, 65(2), 221-230), 안드로겐이 ALS 표현형을 변형시키는 메커니즘은 알려져 있지 않다.　ALS의 유전자이식 동물 모델은 수술적 거세(즉, 안드로겐 절제) 시 개선된 생존을 입증하였다. 안드로게네 작용제 난드롤론 데카노에이트를 이용하는 이들 거세 동물의 치료는 질환 징후를 악화시켰다. 거세는 AR 수준을 감소시키는데, 이는 장기간 생존에 대한 이유일 수 있다. 생존 이점은 안드로겐 작용제에 의해 반전된다("Androgens affect muscle, motor neuron, and survival in a mouse model of SOD1-related amyotrophic lateral sclerosis." Aggarwal T, Polanco MJ, Scaramuzzino C, Rocchi A, Milioto C, Emionite L, Ognio E, Sambataro F, Galbiati M, Poletti A, Pennuto M. Neurobiol. Aging. 2014 35(8), 1929-1938). 특히, 난드롤론 데카노에이트에 의한 자극은 도데실황산나트륨 중에서 불용성인 생화학적 복합체 내로 내인성 안드로겐 수용체의 동원을 촉진시켰는데, 이는 단백질 응집과 일치되는 발견이다. 전반적으로, 이들 결과는 안드로겐 수용체 항상성의 조절장애를 통한 ALS 발병의 변형자로서 안드로겐의 역할을 밝힌다. 항안드로겐은 난드롤론 운데카노에이트 또는 내인성 안드로겐 효과를 차단시켜야 하며, AR 응집에 기인하여 독성을 반전시킨다. 추가로, LBD-의존적 AR 작용제의 작용을 차단시키고 동시에 AR 단백질 수준, 예컨대 본 발명의 SARD를 낮출 수 있는 항안드로겐은 ALS에서 치료적일 것이다. 릴루졸은 ALS 치료를 위해 이용 가능한 약물이지만, 그러나, 이는 단지 단기간의 효과를 제공한다. ALS 환자의 생존을 연장시키는 약물에 대한 긴급한 필요가 있다.
안드로겐 수용체 작용은 자궁내 증식을 촉진시킨다. 짧은 polyQ AR의 과안드로겐성은 증가된 평활근종 또는 자궁 섬유종과 관련되었다. (Hsieh YY, Chang CC, Tsai FJ, Lin CC, Yeh LS, Peng CT. J. Assist. Reprod . Genet. 2004, 21(12), 453-457). 브라질 여성의 별개의 연구는 AR의 더 짧은 그리고 더 긴 [CAG](n) 반복부가 그들의 연구에서 평활근종 그룹에 대해 배타적이었다는 것을 발견하였다(Rosa FE, Canevari Rde A, Ambrosio EP, Ramos Cirilo PD, Pontes A, Rainho CA, Rogatto SR. Clin . Chem. Lab. Med . 2008, 46(6), 814-823). 유사하게, 아시아 인도 여성에서 긴 polyQ AR은 자궁내막증 및 평활근종과 관련되었고, 고위험 마커로서 간주될 수 있다. SARD는 존재하는 자궁 섬유종을 치료하기 위해, 섬유종의 악화를 방지하기 위해 그리고/또는 섬유종과 관련된 발암성을 개선시키기 위해 자궁 섬유종(특히 더 짧은 그리고 더 긴 [CAG](n) 반복부 대립유전자를 발현시키는 것)을 갖는 여성에서 사용될 수 있었다.
복부대동맥류(AAA)는 신체에 혈액을 공급하는 주된 혈관인 대동맥의 더 낮은 부분에서 확장된 영역이다. 대략 정원용 호스 두께인 대동맥은 가슴 및 복부 중심을 통해 심장까지 흐른다. 대동맥은 신체의 주된 혈액의 공급자이기 때문에, 파열된 복부대동맥류는 생명을 위협하는 출혈을 야기할 수 있다. 복부대동맥류가 증가하는 크기 및 속도에 따라서, 치료는 대기요법(watchful waiting)으로부터 응급 수술까지 다를 수 있다. 일단 복부대동맥류가 발견되면, 의사는 필요한 경우에 수술을 계획할 수 있도록 그것을 면밀히 모니터링할 것이다. 파열 복부대동맥류에 대한 응급 수술은 위험할 수 있다. AR 차단(약학적 또는 유전적)은 AAA를 감소시킨다. 데이비스(Davis) 등(Davis JP, Salmon M, Pope NH, Lu G, Su G, Meher A, Ailawadi G, Upchurch GR Jr. J Vasc Surg (2016) 63(6):1602-1612)은 플루타마이드(50㎎/㎏) 또는 케토코나졸(150㎎/㎏) 약화 돼지 췌장 엘라스타제(0.35U/㎖)가 비히클(121%)에 비해 84.2% 및 91.5%만큼 AAA를 유도한다는 것을 나타내었다. 추가로, AR -/- 마우스는 야생형(둘 다 엘라스타제로 처리)에 비해 약화된 AAA 성장(64.4%)을 나타내었다. 대응적으로, AAA를 앓고 있는 환자에 대한 SARD의 투여는 수술이 필요한 지점까지 AAA의 진행을 반전시키거나, 치료하거나 또는 지연시키도록 할 수 있다.
X-연관 척수 구근 근위축증(SBMA-또한 케네디병으로서 알려짐)은 X 염색체 상의 안드로겐 수용체 유전자에서의 결함으로부터 생기는 근위축증이다. 근위사지 및 연수근육 쇠약은 일부 경우에 휠체어 의존을 포함하는 신체적 제한을 초래한다. 돌연변이는 안드로겐 수용체(polyQ AR)의 N-말단의 도메인에 부가된 지연성 폴리글루타민 관을 초래한다. 내인성 안드로겐(테스토스테론 및 DHT)에 의한 이런 늘어진 polyQ AR의 결합 및 활성화는 돌연변이체 안드로겐 수용체의 비폴딩 및 핵 전좌를 초래한다. polyQ AR 단백질의 안드로겐-유도 독성 및　안드로겐-의존적 핵 축적은 발병에 중추적이 되는 것처럼 보인다. 따라서, 안드로겐-활성화된 polyQ AR의 저해는 치료적 선택사항일 수 있다(A. Baniahmad. Inhibition of the androgen receptor by antiandrogens in spinobulbar muscle atrophy. J. Mol . Neurosci . 2016 58(3), 343-347).　이 단계들은 발병에 필요하며, 전사촉진 기능의 부분적 상실(즉, 안드로겐 무감각) 및 불량하게 이해되는 신경근육 퇴행을 초래한다. 항안드로겐의 사용 근거는 항안드로겐 플루타마이드가 척수 숨뇌 근위축증의 3가지 모델에서 안드로겐-의존적 독성으로부터 수컷 마우스를 보호하는 보고에서 나온다(Renier KJ, Troxell-Smith SM, Johansen JA, Katsuno M, Adachi H, Sobue G, Chua JP, Sun Kim H, Lieberman AP, Breedlove SM, Jordan CL. Endocrinology 2014, 155(7), 2624-2634). 현재 질환-변형 치료는 없으며, 오히려 증상 관련 치료만이 있다. 퇴행을 촉진시키는 세포 기작을 이용함으로써, 즉, SARD의 사용을 통해 독성의 근위 매개체로서 케네디 질환의 polyQ AR을 표적화하는 노력은 치료적 개입에 대한 조짐을 보인다. 선택적 안드로겐 수용체 분해제, 예컨대 본 명세서에 보고된 것은 시험한 모든 안드로겐 수용체(전장, 스플라이스 변이체, 항안드로겐 내성 돌연변이체 등)에 결합하고 분해하며, 따라서 polyQ AR 다형성의 분해가 또한 예상되는데, 이는 그들이 SBMA의 치료에 대한 유망한 실마리라는 것을 나타낸다.
본 명세서에서 특히 LBD 및/또는 NTD에 위치된 대안의 결합 및 분해 도메인(binding and degradation domain: BDD)에 결합하고, AR을 길항하며, AR을 분해시킴으로써, 리간드-의존적 및 리간드-독립적 AR 활성을 차단시킬 수 있는 피롤, 피라졸, 트라이아졸, 이미다졸 및 몰폴린계 선택적 안드로겐 수용체 분해제(SARD) 화합물을 기재한다. 이 신규한 메커니즘은 전신으로(예를 들어, 전립선암에 대해) 투약될 때 또는 국소로(예를 들어, 피부 질환) 투약될 때 개선된 효능을 생성한다.
본 발명의 일 실시형태는 하기 화학식 I의 구조로 나타내는 선택적 안드로겐 수용체 분해제(SARD) 화합물 또는 이의 광학 이성질체, 이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 다형체, 수화물 또는 이들의 임의의 조합물을 포함한다:
Figure 112018126091013-pct00001
식 중,
T는 H, OH, OR, OCOR, CH3, -NHCOCH3 또는 NHCOR이고;
R1은 H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3 또는 CF2CF3이며;
또는 T 및 R1은 3 내지 8원 탄소환식 또는 복소환식 고리를 형성하고;
Y는 H, CF3, F, I, Br, Cl, CN 또는 C(R)3이며;
Z는 H, NO2, CN, 할로겐화물, COOH, COR, NHCOR, CONHR이거나,
또는 Y 및 Z는 5 내지 8원 축합 고리를 형성하고;
X는 CH 또는 N이며;
R은 H, 알킬, 알켄일, 할로알킬, 알코올, CH2CH2OH, CF3, CH2Cl, CH2CH2Cl, 아릴, F, Cl, Br, I 또는 OH이고;
A는 R2 또는 R3이며;
R2는 적어도 1개의 질소 원자 및 0, 1 또는 2개의 이중결합을 갖는 5 또는 6원 포화 또는 불포화 고리이며, 수소, 케토, 치환된 또는 비치환된 선형 또는 분지형 알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 할로알킬, CF3, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 페닐, F, Cl, Br, I, CN, NO2, 하이드록실, 알콕시, OR, 아릴알킬, NCS, 말레이미드, NHCOOR, N(R)2, NHCOR, CONHR, COOR 또는 COR로부터 각각 독립적으로 선택되는 Q1, Q2, Q3 또는 Q4 중 적어도 하나로 선택적으로 치환되고;
R3은 NHR2, 할로겐화물, N3, OR4, CF3, COR4, COCl, COOCOR4, COOR4, OCOR4, OCONHR4, NHCOOR4, NHCONHR4, OCOOR4, CN, CONH2, CONH(R4), CON(R4)2, SR4, SO2R4, SOR4 SO3H, SO2NH2, SO2NH(R4), SO2N(R4)2, NH2, NH(R4), N(R4)2, CO(N-헤테로사이클), C(O)(C1-C10)알킬, NO2, 사이아네이트, 아이소사이아네이트, 티오사이아네이트, 아이소티오사이아네이트, 메실레이트, 토실레이트, 트라이플레이트, PO(OH)2 또는 OPO(OH)2이며; 그리고
R4는 H, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이되, 상기 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기는 선택적으로 치환되고;
A가 Br 또는 I이고, R1은 CH3이며, T가 OH라면, X는 N이거나 또는 아닐린 고리는 축합된 복소환식 고리를 형성한다.
다른 실시형태에서, 본 발명은 하기 화학식 IA의 구조로 나타내는 SARD 화합물 또는 이의 이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 다형체, 수화물 또는 이들의 임의의 조합물에 관한 것이다:
Figure 112018126091013-pct00002
식 중
T는 H, OH, OR, OCOR, CH3, -NHCOCH3, 또는 NHCOR이고;
R1은 H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3, 또는 CF2CF3이며;
또는 T 및 R1은 3 내지 8원 탄소환식 또는 복소환식 고리를 형성하고;
Y는 H, CF3, F, I, Br, Cl, CN 또는 C(R)3이며;
Z는 H, NO2, CN, 할로겐화물 COOH, COR, NHCOR, CONHR이거나,
또는 Y 및 Z는 5 내지 8원 축합 고리를 형성하고;
X는 CH 또는 N이며;
R은 H, 알킬, 알켄일, 할로알킬, 알코올, CH2CH2OH, CF3, CH2Cl, CH2CH2Cl, 아릴, F, Cl, Br, I 또는 OH이고;
A는 R2 또는 R3이며;
R2는 적어도 1개의 질소 원자 및 0, 1 또는 2개의 이중 결합을 갖는 5 또는 6원 포화 또는 불포화 고리이며, 수소, 케토, 치환된 또는 비치환된 선형 또는 분지형 알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 할로알킬, CF3, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 페닐, F, Cl, Br, I, CN, NO2, 하이드록실, 알콕시, OR, 아릴알킬, NCS, 말레이미드, NHCOOR, N(R)2, NHCOR, CONHR, COOR 또는 COR로부터 각각 독립적으로 선택되는 Q1, Q2, Q3 또는 Q4 중 적어도 하나로 선택적으로 치환되고;
R3은 NHR2, 할로겐화물, N3, OR4, CF3, COR4, COCl, COOCOR4, COOR4, OCOR4, OCONHR4, NHCOOR4, NHCONHR4, OCOOR4, CN, CONH2, CONH(R4), CON(R4)2, SR4, SO2R4, SOR4 SO3H, SO2NH2, SO2NH(R4), SO2N(R4)2, NH2, NH(R4), N(R4)2, CO(N-헤테로사이클), C(O)(C1-C10)알킬, NO2, 사이아네이트, 아이소사이아네이트, 티오사이아네이트, 아이소티오사이아네이트, 메실레이트, 토실레이트, 트라이플레이트, PO(OH)2 또는 OPO(OH)2이며; 그리고
R4는 H, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이되, 상기 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기는 선택적으로 치환되고;
A가 Br 또는 I이고, R1이 CH3이며, 그리고 T가 OH라면, X는 N이거나 또는 아닐린 고리는 축합된 복소환식 고리를 형성한다.
다른 실시형태에서, 본 발명은 하기 화학식 IB의 구조로 나타내는 SARD 화합물 또는 이의 이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 다형체, 수화물 또는 이들의 임의의 조합물에 관한 것이다:
Figure 112018126091013-pct00003
식 중,
T는 H, OH, OR, OCOR, CH3, -NHCOCH3, 또는 NHCOR이며;
R1은 H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3 또는 CF2CF3이거나;
또는 T 및 R1은 3 내지 8원 탄소환식 또는 복소환식 고리를 형성하고;
Y은 H, CF3, F, I, Br, Cl, CN 또는 C(R)3이며;
Z는 H, NO2, CN, 할로겐화물, COOH, COR, NHCOR, CONHR이거나,
또는 Y 및 Z는 5 내지 8원 축합 고리를 형성하고;
X는 CH 또는 N이며;
R은 H, 알킬, 알켄일, 할로알킬, 알코올, CH2CH2OH, CF3, CH2Cl, CH2CH2Cl, 아릴, F, Cl, Br, I 또는 OH이고;
A는 R2 또는 R3이며;
R2는 적어도 1개의 질소 원자 및 0, 1 또는 2개의 이중 결합을 갖는 5 또는 6원 포화 또는 불포화 고리이며, 수소, 케토, 치환된 또는 비치환된 선형 또는 분지형 알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 할로알킬, CF3, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 페닐, F, Cl, Br, I, CN, NO2, 하이드록실, 알콕시, OR, 아릴알킬, NCS, 말레이미드, NHCOOR, N(R)2, NHCOR, CONHR, COOR 또는 COR로부터 각각 독립적으로 선택되는 Q1, Q2, Q3 또는 Q4 중 적어도 하나로 선택적으로 치환되고;
R3은 NHR2, 할로겐화물, N3, OR4, CF3, COR4, COCl, COOCOR4, COOR4, OCOR4, OCONHR4, NHCOOR4, NHCONHR4, OCOOR4, CN, CONH2, CONH(R4), CON(R4)2, SR4, SO2R4, SOR4 SO3H, SO2NH2, SO2NH(R4), SO2N(R4)2, NH2, NH(R4), N(R4)2, CO(N-헤테로사이클), NO2, 사이아네이트, 아이소사이아네이트, 티오사이아네이트, 아이소티오사이아네이트, 메실레이트, 토실레이트, 트라이플레이트, PO(OH)2 또는 OPO(OH)2이며; 그리고
R4는 H, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이되, 상기 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기는 선택적으로 치환되고;
A가 Br 또는 I이고, R1은 CH3이며, T가 OH라면, X는 N이거나 또는 아닐린 고리는 축합된 복소환식 고리를 형성한다.
본 발명은 하기 화학식 II의 구조로 나타내는 SARD 화합물 또는 이의 광학 이성질체, 이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 다형체, 수화물 또는 이들의 임의의 조합물을 포함한다:
Figure 112018126091013-pct00004
식 중,
T는 H, OH, OR, OCOR, CH3, -NHCOCH3, 또는 NHCOR이고;
R1은 H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3, 또는 CF2CF3이며;
또는 T 및 R1은 3 내지 8원 탄소환식 또는 복소환식 고리를 형성하고;
Y는 H, CF3, F, I, Br, Cl, CN 또는 C(R)3이며;
Z는 H, NO2, CN, 할로겐화물, COOH, COR, NHCOR, CONHR이거나,
또는 Y 및 Z는 5 내지 8원 축합 고리를 형성하고;
X는 CH 또는 N이며;
R은 H, 알킬, 알켄일, 할로알킬, 알코올, CH2CH2OH, CF3, CH2Cl, CH2CH2Cl, 아릴, F, Cl, Br, I 또는 OH이고;
A는 R2 또는 R3이며;
R2는 피롤, 피롤린, 피롤리딘, 피라졸, 피라졸린, 피라졸리딘, 트라이아졸, 이미다졸, 이미다졸린, 이미다졸리딘 또는 몰폴린 고리이며, 상기 고리는 수소, 케토, 치환된 또는 비치환된 선형 또는 분지형 알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 할로알킬, CF3, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 페닐, F, Cl, Br, I, CN, NO2, 하이드록실, 알콕시, OR, 아릴알킬, NCS, 말레이미드, NHCOOR, N(R)2, NHCOR, CONHR, COOR 또는 COR로부터 각각 독립적으로 선택되는 Q1, Q2, Q3 또는 Q4 중 적어도 하나로 선택적으로 치환되며;
R3은 NHR2, 할로겐화물, N3, OR4, CF3, COR4, COCl, COOCOR4, COOR4, OCOR4, OCONHR4, NHCOOR4, NHCONHR4, OCOOR4, CN, CONH2, CONH(R4), CON(R4)2, SR4, SO2R4, SOR4 SO3H, SO2NH2, SO2NH(R4), SO2N(R4)2, NH2, NH(R4), N(R4)2, CO(N-헤테로사이클), NO2, 사이아네이트, 아이소사이아네이트, 티오사이아네이트, 아이소티오사이아네이트, 메실레이트, 토실레이트, 트라이플레이트, PO(OH)2 또는 OPO(OH)2이고; 그리고
R4는 H, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이되, 상기 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기는 선택적으로 치환되며;
A가 Br 또는 I이고, R1가 CH3이며, T가 OH라면, X는 N이거나 또는 아닐린 고리는 축합된 복소환식 고리를 형성한다.
다른 실시형태에서, 본 발명은 하기 화학식 IIA의 구조로 나타내는 SARD 화합물 또는 이의 이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 다형체, 수화물 또는 이들의 임의의 조합물에 관한 것이다:
Figure 112018126091013-pct00005
식 중
T는 H, OH, OR, OCOR, CH3, -NHCOCH3, 또는 NHCOR이고;
R1은 H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3, 또는 CF2CF3이며;
또는 T 및 R1은 3 내지 8원 탄소환식 또는 복소환식 고리를 형성하고;
Y는 H, CF3, F, I, Br, Cl, CN 또는 C(R)3이며;
Z는 H, NO2, CN, 할로겐화물, COOH, COR, NHCOR, CONHR이거나,
또는 Y 및 Z는 5 내지 8원 축합 고리를 형성하고;
X는 CH 또는 N이며;
R은 H, 알킬, 알켄일, 할로알킬, 알코올, CH2CH2OH, CF3, CH2Cl, CH2CH2Cl, 아릴, F, Cl, Br, I 또는 OH이고;
A는 R2 또는 R3이며;
R2는 피롤, 피롤린, 피롤리딘, 피라졸, 피라졸린, 피라졸리딘, 트라이아졸, 이미다졸, 이미다졸린, 이미다졸리딘 또는 몰폴린 고리이며, 상기 고리는 수소, 케토, 치환된 또는 비치환된 선형 또는 분지형 알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 할로알킬, CF3, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 페닐, F, Cl, Br, I, CN, NO2, 하이드록실, 알콕시, OR, 아릴알킬, NCS, 말레이미드, NHCOOR, N(R)2, NHCOR, CONHR, COOR 또는 COR로부터 각각 독립적으로 선택되는 Q1, Q2, Q3 또는 Q4 중 적어도 하나로 선택적으로 치환되며;
R3은 NHR2, 할로겐화물, N3, OR4, CF3, COR4, COCl, COOCOR4, COOR4, OCOR4, OCONHR4, NHCOOR4, NHCONHR4, OCOOR4, CN, CONH2, CONH(R4), CON(R4)2, SR4, SO2R4, SOR4 SO3H, SO2NH2, SO2NH(R4), SO2N(R4)2, NH2, NH(R4), N(R4)2, CO(N-헤테로사이클), NO2, 사이아네이트, 아이소사이아네이트, 티오사이아네이트, 아이소티오사이아네이트, 메실레이트, 토실레이트, 트라이플레이트, PO(OH)2 또는 OPO(OH)2이고; 그리고
R4는 H, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이되, 상기 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기는 선택적으로 치환되고;
A가 Br 또는 I이고, R1은 CH3이며, T는 OH라면, X는 N이거나 또는 아닐린 고리는 축합된 복소환식 고리를 형성한다.
다른 실시형태에서, 본 발명은 하기 화학식 IIB의 구조로 나타내는 SARD 화합물 또는 이의 이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 다형체, 수화물 또는 이들의 임의의 조합물에 관한 것이다:
Figure 112018126091013-pct00006
식 중,
T는 H, OH, OR, OCOR, CH3, -NHCOCH3, 또는 NHCOR이고;
R1은 H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3, 또는 CF2CF3이며;
또는 T 및 R1은 3 내지 8원 탄소환식 또는 복소환식 고리를 형성하고;
Y는 H, CF3, F, I, Br, Cl, CN 또는 C(R)3이며;
Z는 H, NO2, CN, 할로겐화물, COOH, COR, NHCOR, CONHR이거나,
또는 Y 및 Z는 5 내지 8원 축합 고리를 형성하고;
X는 CH 또는 N이며;
R은 H, 알킬, 알켄일, 할로알킬, 알코올, CH2CH2OH, CF3, CH2Cl, CH2CH2Cl, 아릴, F, Cl, Br, I 또는 OH이고;
A는 R2 또는 R3이며;
R2는 피롤, 피롤린, 피롤리딘, 피라졸, 피라졸린, 피라졸리딘, 트라이아졸, 이미다졸, 이미다졸린, 이미다졸리딘 또는 몰폴린 고리이고, 상기 고리는 수소, 케토, 치환된 또는 비치환된 선형 또는 분지형 알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 할로알킬, CF3, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 페닐, F, Cl, Br, I, CN, NO2, 하이드록실, 알콕시, OR, 아릴알킬, NCS, 말레이미드, NHCOOR, N(R)2, NHCOR, CONHR, COOR 또는 COR로부터 각각 독립적으로 선택되는 Q1, Q2, Q3 또는 Q4 중 적어도 하나로 선택적으로 치환되고;
R3은 NHR2, 할로겐화물, N3, OR4, CF3, COR4, COCl, COOCOR4, COOR4, OCOR4, OCONHR4, NHCOOR4, NHCONHR4, OCOOR4, CN, CONH2, CONH(R4), CON(R4)2, SR4, SO2R4, SOR4 SO3H, SO2NH2, SO2NH(R4), SO2N(R4)2, NH2, NH(R4), N(R4)2, CO(N-헤테로사이클), NO2, 사이아네이트, 아이소사이아네이트, 티오사이아네이트, 아이소티오사이아네이트, 메실레이트, 토실레이트, 트라이플레이트, PO(OH)2 또는 OPO(OH)2이고; 그리고
R4은 H, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이되, 상기 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기는 선택적으로 치환되고;
A가 Br 또는 I이고, R1이 CH3이며, 그리고 T는 OH라면, X는 N이거나 또는 아닐린 고리는 축합된 복소환식 고리를 형성한다.
다른 실시형태에서, 본 발명은 하기 화학식 VII의 구조를 나타내는 선택적 안드로겐 수용체 분해제 화합물 또는 이의 광학 이성질체, 이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 다형체, 수화물 또는 이들의 임의의 조합물을 포함한다:
Figure 112018126091013-pct00007
식 중,
X는 CH 또는 N이며;
Y는 H, CF3, F, I, Br, Cl, CN 또는 C(R)3이고;
Z는 H, NO2, CN, 할로겐화물, COOH, COR, NHCOR, CONHR이거나,
또는 Y 및 Z는 5 내지 8원 축합 고리를 형성하고;
R1은 H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3, 또는 CF2CF3이며;
T는 H, OH, OR, OCOR, CH3, -NHCOCH3, 또는 NHCOR이고;
또는 T 및 R1은 3 내지 8원 탄소환식 또는 복소환식 고리를 형성하며;
R은 H, 알킬, 알켄일, 할로알킬, 알코올, CH2CH2OH, CF3, CH2Cl, CH2CH2Cl, 아릴, F, Cl, Br, I 또는 OH이고; 그리고
Q2, Q3 또는 Q4는 각각 독립적으로 수소, 케토, 치환된 또는 비치환된 선형 또는 분지형 알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 할로알킬, CF3, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 페닐, F, Cl, Br, I, CN, NO2, 하이드록실, 알콕시, OR, 아릴알킬, NCS, 말레이미드, NHCOOR, N(R)2, NHCOR, CONHR, COOR 또는 COR로부터 선택된다.
다른 실시형태에서, 본 발명은 하기 화학식 VIIA의 구조로 나타내는 선택적 안드로겐 수용체 분해제 화합물 또는 이의 이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 다형체, 수화물 또는 이들의 임의의 조합물을 포함한다:
Figure 112018126091013-pct00008
식 중
X는 CH 또는 N이며;
Y는 H, CF3, F, I, Br, Cl, CN 또는 C(R)3이고;
Z는 H, NO2, CN, 할로겐화물, COOH, COR, NHCOR, CONHR이며,
또는 Y 및 Z는 5 내지 8원 축합 고리를 형성하고;
R1은 H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3, 또는 CF2CF3이며;
T는 H, OH, OR, OCOR, CH3, -NHCOCH3, 또는 NHCOR이고;
또는 T 및 R1은 3 내지 8원 탄소환식 또는 복소환식 고리를 형성하며;
R은 H, 알킬, 알켄일, 할로알킬, 알코올, CH2CH2OH, CF3, CH2Cl, CH2CH2Cl, 아릴, F, Cl, Br, I 또는 OH이고; 그리고
Q2, Q3 또는 Q4는 각각 독립적으로 수소, 케토, 치환된 또는 비치환된 선형 또는 분지형 알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 할로알킬, CF3, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 페닐, F, Cl, Br, I, CN, NO2, 하이드록실, 알콕시, OR, 아릴알킬, NCS, 말레이미드, NHCOOR, N(R)2, NHCOR, CONHR, COOR 또는 COR로부터 선택된다.
다른 실시형태에서, 본 발명은 하기 화학식 VIIB의 구조로 나타내는 선택적 안드로겐 수용체 분해제 화합물을 포함한다:
Figure 112018126091013-pct00009
식 중,
X는 CH 또는 N이며;
Y는 H, CF3, F, I, Br, Cl, CN 또는 C(R)3이고;
Z는 H, NO2, CN, 할로겐화물, COOH, COR, NHCOR, CONHR이거나,
또는 Y 및 Z는 5 내지 8원 축합 고리를 형성하고;
R1은 H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3, 또는 CF2CF3이며;
T는 H, OH, OR, OCOR, CH3, -NHCOCH3, 또는 NHCOR이고;
또는 T 및 R1은 3 내지 8원 탄소환식 또는 복소환식 고리를 형성하고;
R은 H, 알킬, 알켄일, 할로알킬, 알코올, CH2CH2OH, CF3, CH2Cl, CH2CH2Cl, 아릴, F, Cl, Br, I 또는 OH이며;
그리고
Q2, Q3 또는 Q4는 수소, 케토, 치환된 또는 비치환된 선형 또는 분지형 알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 할로알킬, CF3, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 페닐, F, Cl, Br, I, CN, NO2, 하이드록실, 알콕시, OR, 아릴알킬, NCS, 말레이미드, NHCOOR, N(R)2, NHCOR, CONHR, COOR 또는 COR; 또는 이의 이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 다형체, 수화물 또는 이들의 임의의 조합물로부터 각각 독립적으로 선택된다.
본 발명의 또 다른 실시형태는 다음의 화합물 중 임의의 하나의 구조로 나타내는 SARD 화합물을 포함한다:
Figure 112018126091013-pct00010
Figure 112018126091013-pct00011
Figure 112018126091013-pct00012
.
본 발명의 일 실시형태는 다음의 특성 중 적어도 하나를 갖는 SARD 화합물을 포함한다: 예를 들어, NTD에서 대안의 결합 및 분해 도메인(BDD)을 통해 AR에 결합하고; AR 리간드 결합 도메인(LBD)을 통해 AR에 결합하며; AR-스플라이스 변이체(AR-SV) 분해 활성을 나타내며; 이의 병원성 돌연변이를 포함하는 AR-전장(AR-FL) 분해 활성을 나타내고; AR-SV 저해 활성을 나타내며(즉, AR-SV 길항제이고); 이의 병원성 돌연변이를 포함하는 AR-FL 저해 활성을 나타내고(즉, AR-FL 길항제이고); 이중 AR-SV 분해 및 AR-SV 저해 기능; 그리고/또는 이중 AR-FL 분해 및 AR-FL 저해 기능을 가진다.
본 발명의 다른 실시형태는 본 발명에 따른 SARD 화합물, 또는 이의 이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 다형체, 수화물 또는 이들의 임의의 조합물, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다. 약제학적 조성물은 국소 용도로 제형화될 수 있다. 국소 약제학적 조성물은 용액, 로션, 고약, 크림, 연고, 리포좀, 스프레이, 겔, 폼, 롤러 스틱, 클렌징 비누 또는 바(bar), 에멀션, 마우스, 에어로졸 또는 샴푸일 수 있다.
본 발명은 대상체에게 화학식 I 내지 VII, IA-ID, IIA, IIB, VIIA, 또는 VIIB 또는 임의의 화합물 1001 내지 1049로 나타내는 치료적 유효량의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 전립선암의 치료가 필요한 남성 대상체에서 전립선암(PCa)을 치료하거나 또는 생존을 증가시키는 방법을 포함한다. 전립선암은 진행된 전립선암, 거세저항성 전립선암(CRPC), 전이성 CRPC(mCRPC), 비-전이성 CRPC(nmCRPC), 고위험 nmCRPC 또는 이들의 임의의 조합을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 본 발명의 다른 실시형태는 안드로겐 차단 요법을 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법을 포함한다. 대안적으로, 상기 방법은 공지된 안드로겐 수용체 길항제(들) 또는 ADT에 의한 치료에 내성이 있는 전립선 또는 다른 암을 치료할 수 있다. 다른 실시형태에서, 상기 방법은 엔잘루타마이드 내성 전립선암을 치료할 수 있다. 다른 실시형태에서, 상기 방법은 아비라테론 내성 전립선암을 치료할 수 있다. 본 발명의 또 다른 실시형태는 본 발명의 SARD 화합물을 이용하여 전립선 또는 다른 AR 길항제 내성 암을 치료하는 방법을 포함하되, 안드로겐 수용체 길항제(들)는 엔잘루타마이드, 비칼루타마이드, 아비라테론, ARN-509, ODM-201, EPI-001, EPI-506, AZD-3514, 갈레테론, ASC-J9, 플루타마이드, 하이드록시플루타마이드, 닐루타마이드, 사이프로테론 아세테이트, 케토코나졸 또는 스피로놀락톤 중 적어도 1종이다.
본 발명의 또 다른 실시형태는 본 발명의 SARD 화합물을 이용하여 전립선 또는 다른 암을 치료하는 방법을 포함하되, 다른 암은 유방암, 예컨대 삼중 음성 유방암(TNBC), 고환암, 안드로겐 불감 증후군(PAIS)과 관련된 암, 예컨대 생식선 종양 및 정상피종, 자궁암, 난소암, 나팔관 또는 배막의 암, 침샘암, 방광암, 비뇨생식기암, 뇌암, 피부암, 림프종, 맨틀세포 림프종, 간암, 간세포암종, 신장암, 신세포 암종, 골육종, 췌장암, 자궁내막암, 폐암, 비소세포 폐암(NSCLC), 위암, 결장암, 항문주위선종, 또는 중추신경계암으로부터 선택된다. 다른 실시형태에서, 유방암은 삼중 음성 유방암(TNBC)이다.
본 발명은 대상체에게 치료적 유효량의 본 발명의 화합물, 또는 이의 이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 다형체, 수화물 또는 이들의 임의의 조합물을 투여하는 단계를 포함하는 대상체에서 AR-스플라이스 변이체 수준을 감소시키는 방법을 포함한다. 상기 방법은 대상체에서 AR-전장 수준을 추가로 감소시키는 단계를 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 실시형태는 대상체에게 화학식 I 내지 VII, IA-ID, IIA, IIB, VIIA 또는 VIIB의 화합물 또는 본 발명의 다른 화학식의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 대상체에서 케네디병을 치료하는 방법을 포함한다.
본 발명의 또 다른 실시형태는 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적 조성물을 투여함으로써 (a) 대상체에서 여드름, 예를 들어, 심상성 여드름을 치료하고; (b) 대상체에서 피지 생성을 감소시키고, 예를 들어, 지루증, 지루성 피부염 또는 여드름을 치료하며; (c) 대상체에서 다모증, 예를 들어, 여성 얼굴의 털을 치료하고; (d) 대상체에서 탈모, 예를 들어, 안드로겐 탈모증, 원형 탈모증, 화학요법에 2차적인 탈모증, 방사선 요법에 2차적인 탈모증, 흉터에 의해 유도되는 탈모증, 또는 스트레스에 의해 유도되는 탈모증을 치료하며; (e) 여성에서 호르몬 상태, 예를 들어, 성조숙증, 조기 사춘기, 월경 곤란, 무월경, 다방성 자궁 증후군, 자궁내막증, 자궁근종, 비정상 자궁출혈, 조기 초경, 섬유낭성 유방 질환, 자궁의 유섬유종, 난소낭포, 다낭성 난소 증후군, 임신중독증, 임신 자간, 조기진통, 월경전 증후군, 또는 질건조를 치료하고; (f) 대상체에서 성적 도착증, 성욕과다 또는 변태성욕을 치료하며; (g) 대상체에서 안드로겐 정신증을 치료하고; (h) 대상체에서 남성화를 치료하며; (i) 대상체에서 완전한 또는 안드로겐 불감 증후군을 치료하고; (j) 동물에서 배란을 증가시키거나 또는 조절하며; (k) 대상체에서 암을 치료하고; 또는 이들의 임의의 조합인 방법을 포함한다.
본 발명의 일 실시형태는 본 발명에 따른 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 대상체에서 폴리글루타민(polyQ) AR 다형체 수준을 감소시키는 방법을 포함한다. 상기 방법은 폴리글루타민(polyQ) AR 다형체(polyQ-AR) 기능을 저해하거나, 저하시키거나 또는 둘 다일 수 있다. polyQ-AR은 짧은 polyQ 다형체 또는 긴 polyQ 다형체일 수 있다. polyQ-AR이 짧은 polyQ 다형체일 때, 상기 방법은 추가로 피부 질환을 치료한다. polyQ-AR이 긴 polyQ 다형체일 때, 상기 방법은 케네디병을 추가로 치료한다.
본 발명의 다른 실시형태는 치료적 유효량의 본 발명의 화합물, 또는 이의 이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 다형체, 수화물 또는 이들의 임의의 조합물; 또는 이의 약제학적 조성물을 투여함으로써 대상체에서 근위축성 축삭경화증(ALS)을 치료하는 방법을 포함한다.
본 발명의 다른 실시형태는 치료적 유효량의 본 발명의 화합물, 또는 이의 이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 다형체, 수화물 또는 이들의 임의의 조합물; 또는 이의 약제학적 조성물을 투여함으로써 대상체에서 복부대동맥류(AAA)를 치료하는 방법을 포함한다.
본 발명의 또 다른 실시형태는 치료적 유효량의 본 발명의 화합물, 또는 이의 이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 다형체, 수화물 또는 이들의 임의의 조합물; 또는 이의 약제학적 조성물을 투여함으로써 대상체에서 자궁 근종을 치료하는 방법을 포함한다.
본 명세서에서 고려되는 대상 물질은 명세서의 종결 부분에서 특별히 지적되고 별개로 청구된다. 그러나 본 발명은 이의 목적, 특징 및 이점과 함께 조직화 그리고 작업 방법 둘 다로서 다음의 설명을 참고로 하여 수반하는 도면을 함께 읽을 때 가장 잘 이해될 것이다.
도 1a 내지 도 1c: 1002의 전사촉진 결과가 측정된 루시퍼라제 광 방출에 기반하여 보고되고 상대적 광 단위 강도(relative light unit intensity: RLU)로서 보고된 도면. 도 1a은 y-축 상에 보고된 RLU 및 x-축 상의 SARD 농도에 따른 결과를 플롯팅하며, 여기서 길항제 모드를 닫힌 점으로 보고하였다. 곡선을 닫힌 점에 대해 적합화시켰다. 도 1b는 AD1 세포를 이용하는 안드로겐 수용체 분해 분석의 웨스턴 블롯을 도시하며, 결과를 SARD 활성: 전장 저해% 하에 표 1에서 보고한다. 도 1c는 D567es 세포의 안드로겐 수용체 분해 스플라이스 변이체 분석의 웨스턴 블롯을 도시한다. (22RV1 세포에서의 결과를 'SARD 활성: S.V. 저해%' 하에 표 1에서 보고하였다)
도 2a 및 도 2b: 11(인도) 및 1002(본 발명의 피라졸)에 대한 전사촉진 결과는 측정란 루시퍼라제 광 방출에 기반하여 보고하였고, 상대적 광 단위 강도(RLU)로서 보고한 도면. 도 2a는 y-축 상에 보고된 RLU에 따른 결과 및 x-축 상의 SARD 농도를 플롯팅하며, 길항제 방식을 11 및 1002에 대해 보고하였다. 화합물 11은 닫힌 점과 실선으로 나타내며, 1002는 열린 점과 파선으로 나타낸다. 곡선을 1002 및 11에 대해 각각 열린 점과 닫힌 점에 적합화시켰다. 도 2b는 AD1 세포(전장 AR)를 이용하는 AR 분해의 웨스턴 블롯 및 11, 11 R (11의 R-이성질체), 1002 및 1020(1002의 R-이성질체)에 대한 22RV1 세포를 이용하는 스플라이스 변이체 분석을 도시한다. 결과를 표 1에서 'SARD 활성: 전장 저해%' 및 'SARD 활성: S.V. 저해%'로 각각 표기한 열에 보고하였다. 요약하면, 인돌 및 피라졸 SARD의 R-이성질체는 LBD-의존적 저해제와 대조적으로 SARD 활성을 보유하였다.
도 3A 및 도 3B: 1003의 전사촉진 결과는 측정된 루시퍼라제 광 방출에 기반하여 보고하였고 상대적 광 단위 강도(RLU)로서 보고한 도면. 도 3A는 y-축 상에 보고된 RLU 및 x-축 상의 SARD 농도에 따른 결과를 플롯팅하며, 여기서 작용제 방식은 닫힌 점으로서 보고하고, 길항제 방식은 열린 점으로 보고하였다. 곡선을 열린 점에 대해 적합화시켰다. 도 3B는 전장 안드로겐 수용체 분해 분석의 웨스턴 블롯을 도시하며, 결과를 표 1에서 SARD 활성: 전장 저해% 하에 보고하였다.
도 4A 및 도 4B: 1004의 전사촉진 결과를 측정된 루시퍼라제 광 방출에 기반하여 보고하였고, 상대적 광 단위 강도(RLU)로서 보고한 도면. 도 4A는 y-축 상에 보고된 RLU 및 x-축 상의 SARD 농도에 따른 결과를 플롯팅하였고, 여기서 작용제 방식을 닫힌 점으로 보고하였고, 길항제 방식을 열린 점으로 보고하였다. 곡선을 열린 점에 대해 적합화시켰다. 도 4B는 전장 안드로겐 수용체 분해 분석의 웨스턴 블롯을 도시하고, 결과를 SARD 활성: 전장 저해% 하에 표 1에서 보고하였다. 웨스턴 블롯 하의 수는 각각의 레인에서 AR 대 액틴의 비를 나타낸다.
도 5A 및 도 5B: 1005의 전사촉진 결과를 측정된 루시퍼라제 광 방출에 기반하여 보고하였고, 상대적 광 단위 강도(RLU)로서 보고한 도면. 도 5A는 y-축 상에 보고된 RLU 및 x-축 상의 SARD 농도에 따른 결과를 플롯팅하였고, 작용제 방식을 닫힌 점으로 보고하였고, 길항제 방식을 열린 점으로 보고하였다. 곡선을 열린 점에 대해 적합화시켰다. 도 5B는 전장 안드로겐 수용체 분해 분석의 웨스턴 블롯을 도시하며, 결과를 표 1에서 SARD 활성: 전장 저해% 하에 보고하였다.
도 6A 및 도 6B: 1006의 전사촉진 결과를 측정된 루시퍼라제 광 방출에 기반하여 보고하였고, 상대적 광 단위 강도(RLU)로서 보고한 도면. 도 6A를 y-축 상에 보고된 RLU 및 x-축 상의 SARD 농도에 따른 결과를 플롯팅하였고, 여기서, 작용제 방식을 닫힌 점으로 보고하였고, 길항제 방식을 열린 점으로 보고하였다. 곡선을 열린 점에 대해 적합화시켰다. 도 6B는 전장 안드로겐 수용체 분해 분석의 웨스턴 블롯을 도시하고, 결과를 표 1에서 SARD 활성: 전장 저해% 하에 보고하였다.
도 7: 전장 안드로겐 수용체 분해 분석의 웨스턴 블롯을 화합물 17에 대해 나타내고, 결과를 표 1에서 SARD 활성: 전장 저해% 하에 보고한 도면.
도 8: 1011의 전사촉진 결과를 측정된 루시퍼라제 광 방출에 기반하여 보고하고, 상대적 광 단위 강도(RLU)로서 보고한 도면. 도 8은 y-축 상에 보고된 RLU 및 x-축 상의 SARD 농도에 따른 결과를 플롯팅하였고, 여기서 길항제 방식을 닫힌 점으로 보고하였다. 곡선을 닫힌 점에 적합화시켰다.
도 9: 1010의 전사촉진 결과를 측정된 루시퍼라제 광 방출에 기반하여 보고하고, 상대적 광 단위 강도(RLU)로서 보고한 도면. 도 9는 y-축 상에 보고된 RLU 및 x-축 상의 SARD 농도에 따른 결과를 플롯팅하고, 여기서 길항제 방식을 닫힌 점으로 보고하였다. 곡선을 닫힌 점에 적합화시켰다.
도 10: 1009의 전사촉진 결과를 측정된 루시퍼라제 광 방출에 기반하여 보고하고 나서, 상대적 광 단위 강도(RLU)로서 보고한 도면. 도 10은 y-축 상에 보고된 RLU 및 x-축 상의 SARD 농도에 따른 결과를 플롯팅하고, 여기서 길항제 방식을 닫힌 점으로 보고하였다. 곡선을 닫힌 점에 적합화시켰다.
도 11: 1008의 전사촉진 결과를 측정된 루시퍼라제 광 방출에 기반하여 보고하고 나서, 상대적 광 단위 강도(RLU)로서 보고하였다. 도 11은 y-축 상에 보고된 RLU 및 x-축 상의 SARD 농도에 따른 결과를 플롯팅하였고, 여기서 길항제 방식을 닫힌 점으로 보고하였다. 곡선을 닫힌 점에 적합화시켰다.
도 12: 1007의 전사촉진 결과를 측정된 루시퍼라제 광 방출에 기반하여 보고하고 나서, 상대적 광 단위 강도(RLU)로서 보고하였다. 도 12는 y-축 상에 보고된 RLU 및 x-축 상의 SARD 농도에 따른 결과를 플롯팅하였고, 길항제 방식을 닫힌 점으로 보고하였다. 곡선을 닫힌 점에 적합화시켰다.
도 13A 내지 도 13C: 1001의 전사촉진 결과를 측정된 루시퍼라제 광 방출에 기반하여 보고하고 나서, 상대적 광 단위 강도(RLU)로서 보고한 도면. 도 13A는 y-축 상에 보고된 RLU 및 x-축 상의 SARD 농도에 따른 결과를 플롯팅하였고, 여기서 길항제 방식을 닫힌 점으로 보고하였다. 곡선을 닫힌 점에 적합화시켰다. 도 13B는 전장 안드로겐 수용체 분해 분석의 웨스턴 블롯을 도시하고, 결과를 표 1에서 SARD 활성: 전장 저해% 하에 보고하였다. 도 13C는 22RV1 세포를 이용하는 안드로겐 수용체 분해 스플라이스 변이체 분석의 웨스턴 블롯을 도시하며 결과를 표 1에서 SARD 활성: S.V. 저해% 하에 보고하였다.
도 14: 도 14는 마우스 간 m㏖솜(MLM) 및 T1/2(반감기(분)) 및 이들로부터 계산한 CLint(청소율(㎕/분/㎎ 단백질)) 값에서 1002에 대한 대사 안정성의 결정을 위한 원 데이터 표로서 I 상 및 I과 II 상 데이터를 도시한 도면.
도 15a 및 도 15b: 도 15a는 마우스 간 마이크로솜(MLM)에서 1002에 대한 한 가지 실험에 대한 원 데이터 표로서 I상 데이터 및 그래프화한 데이터를 보고한 도면. 도 15b는 마우스 간 마이크로솜(MLM)에서 1002에 대한 한 가지 실험에 대한 원 데이터 표 및 그래프화한 데이터로서 I과 II 상을 보고한 도면. T1/2에 대한 값은 224분이었다. CLint는 3.12㎕/분/㎎이었다.
도 16A 및 도 16B: 도 16A는 인간 간 마이크로솜(HLM)에 대한 I상 데이터를 보고한 도면. 도 16B는 인간 간 마이크로솜 (HLM)에서 1002에 대한 한 가지 실험에 대한 원 데이터 표 및 그래프화한 데이터로서 I과 II상 데이터를 보고한 도면. 이 실험을 위해, T1/2에 대한 계산 값은 무한대였고, CLint는 0이었다. 이는 MLM보다 HLM에서 1002에 대한 더 큰 안정성을 시사한다.
도 17: 도 17은 마우스 간 마이크로솜 (MLM)에서 1001에 대한 한 가지 실험에 대한 원 데이터 표 및 그래프화한 데이터로서 I상 데이터를 보고한 도면. T1/2에 대한 값은 23.5분이었고, CLint는 29.5㎕/분/㎎이었다. 결과는 1001에 대한 상대적으로 불량한 안정성을 도시하지만, 11에 비해 여전히 개선을 나타내다.
도 18A 및 도 18B: 허쉬버거 방법(Hershberger method)(마우스): 수컷 마우스(20 내지 25그램 체중; n = 5 내지 7마리/그룹)을 무손상으로 남기거나(도 18A) 또는 거세시키고(도 18B) 13일 동안 도면에 표시한 바와 같이 치료하였다. 거세 마우스의 치료를 거세 3일 후에 개시하였다. 치료 개시 후 제14일에 마우스를 희생시키고, 정낭을 제거하고 나서 무게를 달았다. 정낭 중량은 있는 그대로 나타내거나 또는 체중에 대해 정규화시키고, 나타내었다.
도 19A 및 도 19B: 허쉬버거 방법(래트): 도 19A는 비히클, 40㎎/㎏ 1002, 60㎎/㎏ 1002, 또는 20㎎/㎏ 엔잘루타마이드를 이용하여 경구로 매일 치료한 체중이 165 내지 180 그램인 무손상 스프래그 돌리 래트에서의 기관 중량을 보고한 도면. 치료 13일 후에, 래트를 희생시키고 전립선, 정낭 및 항문거근 중량을 측정하였다. 도 19B는 동일한 데이터를 비히클로부터의 감소%로서 보고한 도면. 하부 우측 패널은 비히클 처리 래트에 대해 무손상 대 거세한 기관 중량%를 도시한다.
도 20A 및 도 20B: 1010, 1012, 1014, 1015, 1016, 1017, 1019 및 1022에 대한 전장 및 스플라이스 변이체(AR- v567ES ) 안드로겐 수용체(시험관내)의 분해: 도 20A는 각각의 화합물에 대해 전장 안드로겐 수용체 분해 분석의 웨스턴 블롯을 도시한 도면. 결과를 표 1에서, SARD 활성: 전장 저해% 하에 보고하였다. 도 20B는 D567es를 이용하는 안드로겐 수용체 분해 스플라이스 변이체 분석의 웨스턴 블롯을 도시한다.
도 21a 및 도 21b: 삼중 음성 유방암(TNBC) 환자-유래 이종이식(PDX)에서 1002에 대한 항-종양 효능을 HBrt 1071 삼중 음성 유방암(도 21a)에서 그리고 HBrt 1361 삼중 음성 유방암(도 21b)에서 제시한 도면.
도 22: 안드로겐 수용체의 N-말단의 도메인(NTD)의 AF-1 영역에 대한 1002 결합을 도시한 도면. 1D 및 waterLogsy NMR 실험은 1002 밴드폭이 NTD의 AF-1로부터 유래된 펩타이드의 존재 하에서 넓어진다는 것을 입증한 도면. 게다가, 이완 및 waterLogsy는 AF-1의 첨가 시 1002에 대한 용액 중의 텀블링 속도가 느려지는데, 이는 그의 표적화된 단백질 상호작용으로서 AF-1에 대한 1002 결합을 강하게 시사한다.
도 23: 1002 및 1014를 이용하는 LNCaP-엔잘루타마이드 내성(LNCaP-EnzR) 세포 MR49F 성장 분석을 도시한 도면. 1002 및 1014는 낮은 마이크로몰 범위에서 LNCaP-EnzR 세포의 성장을 저해한다.
도 24: 22RV1 이종이식 실험에서 달성한 11, 34, 36, 96, 103, 1002, 1010, 1012 및 1014의 혈청 및 종양 수준을 도시한 도면.
도 25: 허쉬버거 분석에서 34, 36, 1002, 1010, 1012 및 1014로 치료한 동물에 대한 정낭 중량(변화%)의 감소를 도시한 도면.
도 26: 경구로 투여하는 60㎎/㎏에서 1014로 치료한 LNCaP-엔잘루타마이드-내성(LNCaP-EnzR) 이종이식의 종양 성장 저해를 도시한 도면. 두 상이한 실험(실험 1 및 실험 2)을 나타낸다.
도 27A 내지 도 27D: SARD 1002, 1010 및 36(인돌)과 AR의 N-말단 단편, 예컨대 AR-NTD(아미노산 1 내지 559) 및 AR-AF1(아미노산 141 내지 486) 사이의 상호작용을 입증하는 정적 상태 형광 연구를 도시한 도면. 도 27A는 유레아(변성제), TMAO(폴딩 안정제) 및 완충제의 존재 하에서(그러나 SARD는 없음) AR-NTD 및 AR-AF1의 형광 신호의 섭동을 도시한 도면. 도 27B 내지 도 27D는 각각 1002(도 27B), 1010(도 27C), 및 36(도 27D)의 적정과 관련된 AR-NTD 및 AR-AF1 형광의 섭동을 도시한 도면.
도 28A 내지 도 28D: 1024(도 28A), 1029(도 28B), 1037 및 1041(도 28C), 및 1044-1045(도 28D)에 대한 전장 및/또는 스플라이스 변이체(22RV1) 안드로겐 수용체(시험관내)의 분해를 도시한 도면. 도 28A, 도 28C, 및 도 28D는 전장 안드로겐 수용체 분해 분석의 웨스턴 블롯을 도시한 도면. 결과를 표 1에서, SARD 활성: 전장 저해% 하에 보고하였다. 도 28B는 표 1의 'SARD 활성: S.V. 저해%'로 표기한 열에 나타내는 22RV1 세포를 이용하는 안드로겐 수용체 분해 스플라이스 변이체 분석의 웨스턴 블롯을 도시한 도면.
설명의 단순함 및 명확함을 위해 도면에 나타낸 요소는 반드시 일정한 비율로 도시하지 않는다는 것을 인식할 것이다. 예를 들어, 일부 요소의 치수는 명확함을 위해 다른 요소에 비해 과장될 수 있다. 추가로, 적절하게 고려되는 경우, 기준 수치는 대응하는 또는 유사한 요소를 나타내기 위해 도면에서 반복될 수 있다.
다음의 상세한 설명에서, 본 발명의 철저한 이해를 제공하기 위해 수많은 구체적 상세한 설명을 제시한다. 그러나, 본 발명으 이들 구체적 상세한 설명 없이 실행될 수 있다는 것은 당업자에 의해 이해될 것이다. 다른 예에서, 잘 공지된 방법, 절차 및 성분은 본 발명을 모호하게 하지 않도록 상세하게 기재되지 않았다.
안드로겐은 전사 인자의 스테로이드 수용체 슈퍼패밀리의 구성원인 AR에 대한 결합에 의해 세포에서 작용한다. 전립선암(PCa)의 성장 및 유지는 순환 안드로겐에 의해 대체로 제어되기 때문에, PCa의 치료는 AR을 표적화하는 요법에 크게 의존한다. 수용체 활성화를 붕괴시키는 AR 길항제, 예컨대 엔잘루타마이드, 비칼루타마이드 또는 하이드록시플루타마이드를 이용하는 치료는 PCa 성장을 감소시키기 위해 과거에 성공적으로 사용되었다. 모든 현재 이용 가능한 AR 길항제는 AR에 경쟁적으로 결합하고, 표적 유전자를 전사를 억제하기 위해 보조억제인자, 예컨대 NCoR 및 SMRT를 동원한다. 그러나, 변경된 세포내 신호전달, AR 돌연변이, 및 보조활성자의 증가된 발현은 길항제의 기능 손상 또는 심지어 길항제의 작용제로의 형질전환을 야기한다. 연구는 AR 내의 W741 및 T877의 돌연변이가 비칼루타마이드 및 하이드록시플루타마이드를 각각 작용제로 전환시킨다는 것을 입증하였다. 유사하게, 증가된 세포내 사이토카인은 AR-반응성 프로모터에 대한 보조억제인자 대신에 보조활성제를 동원하여 후속적으로 비칼루타마이드를 작용제로 전환시킨다. 유사하게, 엔잘루타마이드 내성에 연결된 돌연변이는 F876, H874, T877, 및 2-돌연변이체 T877/S888, T877/D890, F876/T877(즉, MR49 세포) 및 H874/T877(Genome Biol . (2016) 17:10 (doi: 10.1186/s13059-015-0864-1))을 포함한다. 아비라테론이 보통 프레드니손과 병용하여 처방되기 때문에, 아비라테론 내성 돌연변이는 글루코코르티코이드, 예컨대 프레드니손에 의한 AR의 활성화를 초래하여 아비라테론에 대한 내성을 야기하는 L702H 돌연변이를 포함한다. 엔잘루타마이드에 대한 내성이 발생된다면, 종종 환자는 아비라테론에 대해 난치성이 되며, 또는 그 반대이고; 또는 반응의 지속기간은 매우 짧다. 이런 상황은 진행된 전립선암에서 AR 재활성화를 방지하기 위해 확정적 안드로겐 차단 요법에 대한 필요를 강조한다.
안드로겐 차단 요법(ADT)에 대한 초기 반응에도 불구하고, PCa 질환 진행은 필연적이며, 암은 거세 저항성 전립선암(CRPC)으로서 나타난다. 거세저항성 전립선암(CRPC) 재출현에 대한 1차 이유는 하기와 같은 대안의 메커니즘에 의한 안드로겐 수용체(AR)의 재활성화이다:
(a) 세포내 분비 안드로겐 합성;
(b) 예를 들어, 리간드 결합 도메인(LBD)이 없는 AR 스플라이스 변이체(AR-SV)의 발현;
(c) 길항제에 내성이 생길 가능성이 있는 AR-LBD 돌연변이;
(d) 예를 들어, AR 유전자 증폭 또는 AR 돌연변이에 기인하는 낮은 안드로겐 수준에 대한 AR의 과민감화;
(e) 종양 내에서 AR 유전자의 증폭; 및
(f) 보조활성자의 과발현 및/또는 변경된 세포내 신호 형질도입.
본 발명은 화학식 I에 의해 포함되는 신규한 선택적 안드로겐 수용체 분해제 (SARD) 화합물을 포함하는데, 이는 증폭을 위해 병원성 및 내성 돌연변이 및 야생형, 및/또는 AR 스플라이스 변이체(AR-SV)를 포함하는 AR 전장(AR-FL)에 의존하는 전립선암(PCa) 세포 및 종양 성장을 저해한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 달리 정의되지 않는 한, "선택적 안드로겐 수용체 분해제"(SARD) 화합물은 증폭을 위해 AR-전장(AR-FL) 및/또는 AR 스플라이스 변이체(AR-SV)에 의존적인 PCa 세포 및 종양의 성장을 저해할 수 있는 안드로겐 수용체 길항제이다. SARD 화합물은 리간드 결합 도메인(LBD)에 결합하지 않을 수도 있다. 대안적으로, "선택적 안드로겐 수용체 분해제"(SARD) 화합물은 다양한 병원성 돌연변이체 변이체 AR 및 야생형 AR의 분해를 야기할 수 있는 안드로겐 수용체 길항제이고, 따라서 항-안드로겐증을 발휘할 수 있고, 본 발명에서 구현되는 질환 상태에서 발견되는 다양한 병원성 변경 세포 환경이다. 일 실시형태에서, SARD는 경구로 활성이다. 다른 실시형태에서, SARD는 작용 부위에 국소로 적용된다.
SARD 화합물은 AR의 N-말단의 도메인(NTD)에; AR의 대안의 결합 및 분해 도메인(BDD)에; AR 리간드 결합 도메인(LBD)과 대안의 결합 및 분해 도메인(BDD) 둘 다에; 또는 AR의 N-말단의 도메인(NTD)에 그리고 리간드 결합 도메인(LBD) 둘 다에 결합할 수 있다. 일 실시형태에서, BDD는 NTD에 위치될 수 있다. 일 실시형태에서, BDD는 NTD의 AF-1 영역에 위치된다. 대안적으로, SARD 화합물은 N-말단의 도메인 (NTD)-의존적 구성적으로 활성인 AR-SV에 의해 유도되는 성장을 저해하거나; 또는 LBD와 별개인 도메인에 대한 결합을 통해 AR을 저해할 수 있다. 또한, SARD 화합물은 다른 공지된 AR 길항제(예를 들어, 엔잘루타마이드, 비칼루타마이드 및 아비라테론)보다 더 강하게 AR에 길항하는 강한(즉, 고도로 효능이 있고 고도로 효험이 있는) 선택적 안드로겐 수용체 길항제일 수 있다.
SARD 화합물은 AR-SV를 표적화하고, 통상적인 길항제에 의해 저해될 수 없는, 선택적 안드로겐 수용체 길항제일 수 있다. SARD 화합물은 AR-SV 분해 활성; AR-FL 분해 활성; AR-SV 저해 활성(즉, AR-SV 길항제임); AR-FL 저해 활성(즉, AR-FL 길항제임); AR-SV의 구성적 활성화의 저해; 또는 AR-FL의 구성적 활성화의 저해를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 몇몇 활성 중 임의의 하나를 나타낼 수 있다. 대안적으로, SARD 화합물은 이중 AR-SV 분해 및 AR-SV 저해 기능, 및/또는 이중 AR-FL 분해 및 AR-FL 저해 기능을 가질 수 있거나; 또는 대안적으로 이들 활성 중 모두 4개지를 가진다.
SARD 화합물은 또한 AR-FL 및 AR-SV를 분해시킬 수 있다. SARD 화합물은 AR LBD와 별개인 도메인에 대한 결합을 통해 AR을 분해시킬 수 있다. SARD 화합물은 임의의 이용 가능한 CRPC 치료제와 별개인 이중 분해 및 AR-SV 저해 기능을 가질 수 있다. SARD 화합물은 대안의 메커니즘, 예컨대: 세포내분비 안드로겐 합성, 리간드 결합 도메인(LBD)이 없는 AR-SV의 발현 및 길항제에 내성이 생길 가능성이 있는 AR-LBD 돌연변이에 의해 AR의 재활성화를 저해할 수 있거나, 또는 병원성 변형 세포 환경에 존재하는 재활성화된 안드로겐 수용체를 저해한다.
AR-스플라이스 변이체의 예는 AR-V7 및 ARv567es(AR-V12로도 불림; S. Sun, et al. Castration resistance in human prostate cancer is conferred by a frequently occurring androgen receptor splice variant. J Clin Invest. (2010) 120(8), 2715-2730)를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 항안드로겐 내성을 부여하는 AR 돌연변이의 비제한적 예는 W741L, T877A 및 F876L(J. D. Joseph et al. A clinically relevant androgen receptor mutation confers resistance to second-generation antiandrogens enzalutamide and ARN-509. Cancer Discov . (2013) 3(9), 1020-1029) 돌연변이이다. 다수의 다른 LBD 내성 부여 돌연변이는 당업계에 공지되어 있으며, 계속해서 발견될 것이다. AR-V7은 LBD가 없는 AR의 스플라이스 변이체이다(A. H. Bryce & E. S. Antonarakis. Androgen receptor splice variant 7 in castration-resistant prostate cancer: Clinical considerations. Int J Urol. (2016 Jun 3) 23(8), 646-53. doi: 10.1111/iju.13134). 이는 구성적으로 활성이며, 공격적 PCa 및 엔도크린 요법에 대한 내성을 초래하는 것으로 입증되었다.
본 발명은 대안의 결합 및 분해 도메인(BDD), 예를 들어, NTD 또는 AF-1을 통해 AR에 결합하는 화학식 I 내지 VII, IA-ID, IIA, IIB, VIIA 또는 VIIB의 신규한 선택적 안드로겐 수용체 분해제(SARD) 화합물을 포함한다. SARD는 추가로 AR 리간드 결합 도메인(LBD)에 결합할 수 있다.
SARD 화합물은 임의의 다른 길항제로 치료될 수 없는 CRPC을 치료하는데 사용될 수 있다. SARD 화합물은 AR-SV을 분해시킴으로써 CRPC를 치료할 수 있다. SARD 화합물은 AR 길항제를 작용제로 정상적으로 전환시키는 AR 돌연변이체에서 그들의 길항 활성을 유지할 수 있다. 예를 들어, SARD 화합물은 AR 돌연변이체 W741L, T877A 및 F876L에 대한 그들의 길항 활성을 유지한다(J. D. Joseph et al. A clinically relevant androgen receptor mutation confers resistance to second-generation antiandrogens enzalutamide and ARN-509. Cancer Discov. (2013) 3(9), 1020-1029). 대안적으로, SARD 화합물은 LBD-표적화 제제가 효과적이지 않거나 또는 NTD-의존적 AR 활성이 구성적으로 활성인 변경된 세포 환경 내에서 길항 활성을 유발한다.
선택적 안드로겐 수용체 분해제( SARD) 화합물
본 발명은 하기 화학식 I의 구조로 나타내는 선택적 안드로겐 수용체 분해제(SARD) 화합물 또는 이의 광학 이성질체, 이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 다형체, 수화물 또는 이들의 임의의 조합물을 포함한다:
Figure 112018126091013-pct00013
식 중,
T는 H, OH, OR, OCOR, CH3, -NHCOCH3, 또는 NHCOR이고;
R1은 H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3, 또는 CF2CF3이며;
또는 T 및 R1은 3 내지 8원 탄소환식 또는 복소환식 고리를 형성하고;
Y는 H, CF3, F, I, Br, Cl, CN 또는 C(R)3이며;
Z는 H, NO2, CN, 할로겐화물, COOH, COR, NHCOR, CONHR이거나,
또는 Y 및 Z는 5 내지 8원 축합 고리를 형성하고;
X는 CH 또는 N이며;
R은 H, 알킬, 알켄일, 할로알킬, 알코올, CH2CH2OH, CF3, CH2Cl, CH2CH2Cl, 아릴, F, Cl, Br, I 또는 OH이고;
A는 R2 또는 R3이며;
R2는 적어도 1개의 질소 원자 및 0, 1 또는 2개의 이중 결합을 갖는 5 또는 6원 포화 또는 불포화 고리이며, 수소, 케토, 치환된 또는 비치환된 선형 또는 분지형 알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 할로알킬, CF3, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 페닐, F, Cl, Br, I, CN, NO2, 하이드록실, 알콕시, OR, 아릴알킬, NCS, 말레이미드, NHCOOR, N(R)2, NHCOR, CONHR, COOR 또는 COR로부터 각각 독립적으로 선택되는 Q1, Q2, Q3 또는 Q4 중 적어도 하나로 선택적으로 치환되고;
R3은 NHR2, 할로겐화물, N3, OR4, CF3, COR4, COCl, COOCOR4, COOR4, OCOR4, OCONHR4, NHCOOR4, NHCONHR4, OCOOR4, CN, CONH2, CONH(R4), CON(R4)2, SR4, SO2R4, SOR4 SO3H, SO2NH2, SO2NH(R4), SO2N(R4)2, NH2, NH(R4), N(R4)2, CO(N-헤테로사이클), NO2, 사이아네이트, 아이소사이아네이트, 티오사이아네이트, 아이소티오사이아네이트, 메실레이트, 토실레이트, 트라이플레이트, PO(OH)2 또는 OPO(OH)2이며; 그리고
R4는 H, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이되, 상기 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기는 선택적으로 치환되고;
A가 Br 또는 I이고, R1이 CH3이며, 그리고 T가 OH라면, X는 N이거나 또는 아닐린 고리는 축합된 복소환식 고리를 형성한다.
다양한 실시형태에서, 화학식 I의 SARD 화합물은 카이랄 탄소를 가진다. 다른 실시형태에서, 화학식 I의 SARD 화합물은 라세미 혼합물이다. 다른 실시형태에서, 화학식 I의 SARD 화합물은 (S) 이성질체이다. 다른 실시형태에서, 화학식 I의 SARD 화합물은 (R) 이성질체이다.
본 발명은 하기 화학식 IA의 구조로 나타내는 선택적 안드로겐 수용체 분해제 (SARD) 화합물 또는 이의 이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 다형체, 수화물 또는 이들의 임의의 조합물을 포함한다:
Figure 112018126091013-pct00014
식 중,
T는 H, OH, OR, OCOR, CH3, -NHCOCH3, 또는 NHCOR이고;
R1은 H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3, 또는 CF2CF3이며;
또는 T 및 R1은 3 내지 8원 탄소환식 또는 복소환식 고리를 형성하고;
Y는 H, CF3, F, I, Br, Cl, CN 또는 C(R)3이며;
Z는 H, NO2, CN, 할로겐화물, COOH, COR, NHCOR, CONHR이거나,
또는 Y 및 Z는 5 내지 8원 축합 고리를 형성하고;
X는 CH 또는 N이며;
R은 H, 알킬, 알켄일, 할로알킬, 알코올, CH2CH2OH, CF3, CH2Cl, CH2CH2Cl, 아릴, F, Cl, Br, I 또는 OH이고;
A는 R2 또는 R3이며;
R2는 적어도 1개의 질소 원자 및 0, 1 또는 2개의 이중 결합을 갖는 5 또는 6원 포화 또는 불포화 고리이며, 수소, 케토, 치환된 또는 비치환된 선형 또는 분지형 알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 할로알킬, CF3, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 페닐, F, Cl, Br, I, CN, NO2, 하이드록실, 알콕시, OR, 아릴알킬, NCS, 말레이미드, NHCOOR, N(R)2, NHCOR, CONHR, COOR 또는 COR로부터 각각 독립적으로 선택되는 Q1, Q2, Q3 또는 Q4 중 적어도 하나로 선택적으로 치환되고;
R3은 NHR2, 할로겐화물, N3, OR4, CF3, COR4, COCl, COOCOR4, COOR4, OCOR4, OCONHR4, NHCOOR4, NHCONHR4, OCOOR4, CN, CONH2, CONH(R4), CON(R4)2, SR4, SO2R4, SOR4 SO3H, SO2NH2, SO2NH(R4), SO2N(R4)2, NH2, NH(R4), N(R4)2, CO(N-헤테로사이클), NO2, 사이아네이트, 아이소사이아네이트, 티오사이아네이트, 아이소티오사이아네이트, 메실레이트, 토실레이트, 트라이플레이트, PO(OH)2 또는 OPO(OH)2이며; 그리고
R4는 H, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이되, 상기 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기는 선택적으로 치환되고;
A가 Br 또는 I이고, R1이 CH3이며, 그리고 T가 OH라면, X는 N이거나 또는 아닐린 고리는 축합된 복소환식 고리를 형성한다.
본 발명은 하기 화학식 IB의 구조로 나타내는 선택적 안드로겐 수용체 분해제 (SARD) 화합물 또는 이의 이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 다형체, 수화물 또는 이들의 임의의 조합물을 포함한다:
Figure 112018126091013-pct00015
식 중,
T는 H, OH, OR, OCOR, CH3, -NHCOCH3, 또는 NHCOR이고;
R1은 H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3, 또는 CF2CF3이며;
또는 T 및 R1은 3 내지 8원 탄소환식 또는 복소환식 고리를 형성하고;
Y는 H, CF3, F, I, Br, Cl, CN 또는 C(R)3이며;
Z는 H, NO2, CN, 할로겐화물, COOH, COR, NHCOR, CONHR이거나,
또는 Y 및 Z는 5 내지 8원 축합 고리를 형성하고;
X는 CH 또는 N이며;
R은 H, 알킬, 알켄일, 할로알킬, 알코올, CH2CH2OH, CF3, CH2Cl, CH2CH2Cl, 아릴, F, Cl, Br, I 또는 OH이고;
A는 R2 또는 R3이며;
R2는 적어도 1개의 질소 원자 및 0, 1 또는 2개의 이중 결합을 갖는 5 또는 6원 포화 또는 불포화 고리를 가지며, 수소, 케토, 치환된 또는 비치환된 선형 또는 분지형 알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 할로알킬, CF3, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 페닐, F, Cl, Br, I, CN, NO2, 하이드록실, 알콕시, OR, 아릴알킬, NCS, 말레이미드, NHCOOR, N(R)2, NHCOR, CONHR, COOR 또는 COR로부터 각각 독립적으로 선택되는 Q1, Q2, Q3 또는 Q4 중 적어도 하나로 선택적으로 치환되고;
R3은 NHR2, 할로겐화물, N3, OR4, CF3, COR4, COCl, COOCOR4, COOR4, OCOR4, OCONHR4, NHCOOR4, NHCONHR4, OCOOR4, CN, CONH2, CONH(R4), CON(R4)2, SR4, SO2R4, SOR4 SO3H, SO2NH2, SO2NH(R4), SO2N(R4)2, NH2, NH(R4), N(R4)2, CO(N-헤테로사이클), NO2, 사이아네이트, 아이소사이아네이트, 티오사이아네이트, 아이소티오사이아네이트, 메실레이트, 토실레이트, 트라이플레이트, PO(OH)2 또는 OPO(OH)2이며; 그리고
R4는 H, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이되, 상기 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기는 선택적으로 치환되고;
A가 Br 또는 I이고, R1이 CH3이며, 그리고 T가 OH라면, X는 N이거나 또는 아닐린 고리는 축합된 복소환식 고리를 형성한다.
본 발명은 하기 화학식 IC의 구조로 나타내는 선택적 안드로겐 수용체 분해제(SARD) 화합물 또는 이의 광학 이성질체, 이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 다형체, 수화물 또는 이들의 임의의 조합물을 포함한다:
Figure 112018126091013-pct00016
식 중,
T는 H, OH, OR, OCOR, CH3, -NHCOCH3, 또는 NHCOR이고;
R1은 H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3, 또는 CF2CF3이거나;
또는 T 및 R1은 3 내지 8원 탄소환식 또는 복소환식 고리를 형성하고;
Y는 H, CF3, F, I, Br, Cl, CN 또는 C(R)3이며;
Z는 H, NO2, CN, 할로겐화물, COOH, COR, NHCOR, CONHR이거나,
또는 Y 및 Z는 5 내지 8원 축합 고리를 형성하고;
X는 CH 또는 N이며;
R은 H, 알킬, 알켄일, 할로알킬, 알코올, CH2CH2OH, CF3, CH2Cl, CH2CH2Cl, 아릴, F, Cl, Br, I 또는 OH이고;
R2는 적어도 1개의 질소 원자 및 0, 1 또는 2개의 이중 결합을 갖는 5 또는 6원 포화 또는 불포화 고리이며, 수소, 케토, 치환된 또는 비치환된 선형 또는 분지형 알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 할로알킬, CF3, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 페닐, F, Cl, Br, I, CN, NO2, 하이드록실, 알콕시, OR, 아릴알킬, NCS, 말레이미드, NHCOOR, N(R)2, NHCOR, CONHR, COOR 또는 COR로부터 각각 독립적으로 선택되는 Q1, Q2, Q3 또는 Q4 중 적어도 하나로 선택적으로 치환된다.
본 발명은 하기 화학식 ID의 구조로 나타내는 선택적 안드로겐 수용체 분해제(SARD) 화합물 또는 이의 광학 이성질체, 이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 다형체, 수화물 또는 이들의 임의의 조합물을 포함한다:
Figure 112018126091013-pct00017
식 중,
T는 H, OH, OR, OCOR, CH3, -NHCOCH3, 또는 NHCOR이며;
R1은 H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3, 또는 CF2CF3이고;
또는 T 및 R1은 3 내지 8원 탄소환식 또는 복소환식 고리를 형성하고;
Y는 H, CF3, F, I, Br, Cl, CN 또는 C(R)3이며;
Z는 H, NO2, CN, 할로겐화물, COOH, COR, NHCOR, CONHR이거나,
또는 Y 및 Z는 5 내지 8원 축합 고리를 형성하고;
X는 CH 또는 N이며;
R은 H, 알킬, 알켄일, 할로알킬, 알코올, CH2CH2OH, CF3, CH2Cl, CH2CH2Cl, 아릴, F, Cl, Br, I 또는 OH이고;
R3은 NHR2, 할로겐화물, N3, OR4, CF3, COR4, COCl, COOCOR4, COOR4, OCOR4, OCONHR4, NHCOOR4, NHCONHR4, OCOOR4, CN, CONH2, CONH(R4), CON(R4)2, SR4, SO2R4, SOR4 SO3H, SO2NH2, SO2NH(R4), SO2N(R4)2, NH2, NH(R4), N(R4)2, CO(N-헤테로사이클), NO2, 사이아네이트, 아이소사이아네이트, 티오사이아네이트, 아이소티오사이아네이트, 메실레이트, 토실레이트, 트라이플레이트, PO(OH)2 또는 OPO(OH)2이며; 그리고
R4는 H, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이되, 상기 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기는 선택적으로 치환되며;
R3이 Br 또는 I이고, R1이 CH3이며, 그리고 T가 OH라면, X는 N이거나 또는 아닐린 고리는 축합된 복소환식 고리를 형성한다.
본 발명은 하기 화학식 II의 구조로 나타내는 SARD 화합물 또는 이의 광학 이성질체, 이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 다형체, 수화물 또는 이들의 임의의 조합물을 포함한다:
Figure 112018126091013-pct00018
식 중,
T는 H, OH, OR, OCOR, CH3, -NHCOCH3, 또는 NHCOR이고;
R1은 H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3, 또는 CF2CF3이며;
또는 T 및 R1은 3 내지 8원 탄소환식 또는 복소환식 고리를 형성하고;
Y는 H, CF3, F, I, Br, Cl, CN 또는 C(R)3이며;
Z는 H, NO2, CN, 할로겐화물, COOH, COR, NHCOR, CONHR이거나,
또는 Y 및 Z는 5 내지 8원 축합 고리를 형성하고;
X는 CH 또는 N이며;
R은 H, 알킬, 알켄일, 할로알킬, 알코올, CH2CH2OH, CF3, CH2Cl, CH2CH2Cl, 아릴, F, Cl, Br, I 또는 OH이고;
A는 R2 또는 R3이며;
R2는 피롤, 피롤린, 피롤리딘, 피라졸, 피라졸린, 피라졸리딘, 트라이아졸, 이미다졸, 이미다졸린, 이미다졸리딘 또는 몰폴린 고리이고, 상기 고리는 수소, 케토, 치환된 또는 비치환된 선형 또는 분지형 알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 할로알킬, CF3, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 페닐, F, Cl, Br, I, CN, NO2, 하이드록실, 알콕시, OR, 아릴알킬, NCS, 말레이미드, NHCOOR, N(R)2, NHCOR, CONHR, COOR 또는 COR로부터 각각 독립적으로 선택되는 Q1, Q2, Q3 또는 Q4 중 적어도 하나로 선택적으로 치환되며;
R3은 NHR2, 할로겐화물, N3, OR4, CF3, COR4, COCl, COOCOR4, COOR4, OCOR4, OCONHR4, NHCOOR4, NHCONHR4, OCOOR4, CN, CONH2, CONH(R4), CON(R4)2, SR4, SO2R4, SOR4 SO3H, SO2NH2, SO2NH(R4), SO2N(R4)2, NH2, NH(R4), N(R4)2, CO(N-헤테로사이클), NO2, 사이아네이트, 아이소사이아네이트, 티오사이아네이트, 아이소티오사이아네이트, 메실레이트, 토실레이트, 트라이플레이트, PO(OH)2 또는 OPO(OH)2이며; 그리고
R4는 H, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이되, 상기 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기는 선택적으로 치환되고;
A가 Br 또는 I이고, R1이 CH3이며, 그리고 T가 OH라면, X는 N이거나 또는 아닐린 고리는 축합된 복소환식 고리를 형성한다.
다양한 실시형태에서, 화학식 II의 SARD 화합물은 카이랄 탄소를 가진다. 다른 실시형태에서, 화학식 II의 SARD 화합물은 라세미 혼합물이다. 다른 실시형태에서, 화학식 II의 SARD 화합물은 (S) 이성질체이다. 다른 실시형태에서, 화학식 II의 SARD 화합물은 (R) 이성질체이다.
본 발명은 하기 화학식 IIA의 구조로 나타내는 SARD 화합물 또는 이의 이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 다형체, 수화물 또는 이들의 임의의 조합물을 포함한다:
Figure 112018126091013-pct00019
식 중,
T는 H, OH, OR, OCOR, CH3, -NHCOCH3, 또는 NHCOR이고;
R1은 H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3, 또는 CF2CF3이며;
또는 T 및 R1은 3 내지 8원 탄소환식 또는 복소환식 고리를 형성하고;
Y는 H, CF3, F, I, Br, Cl, CN 또는 C(R)3이며;
Z는 H, NO2, CN, 할로겐화물, COOH, COR, NHCOR, CONHR이거나,
또는 Y 및 Z는 5 내지 8원 축합 고리를 형성하고;
X는 CH 또는 N이며;
R은 H, 알킬, 알켄일, 할로알킬, 알코올, CH2CH2OH, CF3, CH2Cl, CH2CH2Cl, 아릴, F, Cl, Br, I 또는 OH이고;
A는 R2 또는 R3이며;
R2는 피롤, 피롤린, 피롤리딘, 피라졸, 피라졸린, 피라졸리딘, 트라이아졸, 이미다졸, 이미다졸린, 이미다졸리딘 또는 몰폴린 고리이며, 상기 고리는 수소, 케토, 치환된 또는 비치환된 선형 또는 분지형 알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 할로알킬, CF3, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 페닐, F, Cl, Br, I, CN, NO2, 하이드록실, 알콕시, OR, 아릴알킬, NCS, 말레이미드, NHCOOR, N(R)2, NHCOR, CONHR, COOR 또는 COR로부터 각각 독립적으로 선택되는 Q1, Q2, Q3, 또는 Q4 중 적어도 하나로 선택적으로 치환되고;
R3은 NHR2, 할로겐화물, N3, OR4, CF3, COR4, COCl, COOCOR4, COOR4, OCOR4, OCONHR4, NHCOOR4, NHCONHR4, OCOOR4, CN, CONH2, CONH(R4), CON(R4)2, SR4, SO2R4, SOR4 SO3H, SO2NH2, SO2NH(R4), SO2N(R4)2, NH2, NH(R4), N(R4)2, CO(N-헤테로사이클), NO2, 사이아네이트, 아이소사이아네이트, 티오사이아네이트, 아이소티오사이아네이트, 메실레이트, 토실레이트, 트라이플레이트, PO(OH)2 또는 OPO(OH)2이며; 그리고
R4는 H, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이되, 상기 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기는 선택적으로 치환되고;
A가 Br 또는 I이고, R1은 CH3이며, 그리고 T가 OH라면, X는 N이거나 또는 아닐린 고리는 축합된 복소환식 고리를 형성한다.
본 발명은 하기 화학식 IIB의 구조로 나타내는 SARD 화합물 또는 이의 이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 다형체, 수화물 또는 이들의 임의의 조합물을 포함한다:
Figure 112018126091013-pct00020
식 중,
R1은 H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3, 또는 CF2CF3이며;
또는 T 및 R1은 3 내지 8원 탄소환식 또는 복소환식 고리를 형성하고;
T는 H, OH, OR, OCOR, CH3, -NHCOCH3, 또는 NHCOR이며;
Y는 H, CF3, F, I, Br, Cl, CN 또는 C(R)3이고;
Z는 H, NO2, CN, 할로겐화물, COOH, COR, NHCOR, CONHR이거나,
또는 Y 및 Z는 5 내지 8원 축합 고리를 형성하고;
X는 CH 또는 N이며;
R은 H, 알킬, 알켄일, 할로알킬, 알코올, CH2CH2OH, CF3, CH2Cl, CH2CH2Cl, 아릴, F, Cl, Br, I 또는 OH이고;
A는 R2 또는 R3이며;
R2는 피롤, 피롤린, 피롤리딘, 피라졸, 피라졸린, 피라졸리딘, 트라이아졸, 이미다졸, 이미다졸린, 이미다졸리딘 또는 몰폴린 고리이고, 상기 고리는 수소, 케토, 치환된 또는 비치환된 선형 또는 분지형 알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 할로알킬, CF3, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 페닐, F, Cl, Br, I, CN, NO2, 하이드록실, 알콕시, OR, 아릴알킬, NCS, 말레이미드, NHCOOR, N(R)2, NHCOR, CONHR, COOR 또는 COR로부터 각각 독립적으로 선택되는 Q1, Q2, Q3 또는 Q4 중 적어도 하나로 선택적으로 치환되고;
R3은 NHR2, 할로겐화물, N3, OR4, CF3, COR4, COCl, COOCOR4, COOR4, OCOR4, OCONHR4, NHCOOR4, NHCONHR4, OCOOR4, CN, CONH2, CONH(R4), CON(R4)2, SR4, SO2R4, SOR4 SO3H, SO2NH2, SO2NH(R4), SO2N(R4)2, NH2, NH(R4), N(R4)2, CO(N-헤테로사이클), NO2, 사이아네이트, 아이소사이아네이트, 티오사이아네이트, 아이소티오사이아네이트, 메실레이트, 토실레이트, 트라이플레이트, PO(OH)2 또는 OPO(OH)2이며; 그리고
R4는 H, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이되, 상기 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기는 선택적으로 치환되며;
A가 Br 또는 I이고, R1이 CH3이며, 그리고 T가 OH라면, X는 N이거나 또는 아닐린 고리는 축합된 복소환식 고리를 형성한다.
본 발명은 하기 화학식 III의 구조로 나타내는 SARD 화합물 또는 이의 광학 이성질체, 이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 다형체, 수화물 또는 이들의 임의의 조합물을 포함한다:
Figure 112018126091013-pct00021
식 중,
Y는 H, CF3, F, I, Br, Cl, CN 또는 C(R)3이고;
Z는 H, NO2, CN, 할로겐화물, COOH, COR, NHCOR, CONHR이거나,
또는 Y 및 Z는 5 내지 8원 축합 고리를 형성하고;
R은 H, 알킬, 알켄일, 할로알킬, 알코올, CH2CH2OH, CF3, CH2Cl, CH2CH2Cl, 아릴, F, Cl, Br, I 또는 OH이며;
A는 R2 또는 R3이고;
R2는 피롤, 피롤린, 피롤리딘, 피라졸, 피라졸린, 피라졸리딘, 트라이아졸, 이미다졸, 이미다졸린, 이미다졸리딘 또는 몰폴린 고리이며, 상기 고리는 수소, 케토, 치환된 또는 비치환된 선형 또는 분지형 알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 할로알킬, CF3, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 페닐, F, Cl, Br, I, CN, NO2, 하이드록실, 알콕시, OR, 아릴알킬, NCS, 말레이미드, NHCOOR, N(R)2, NHCOR, CONHR, COOR 또는 COR로부터 각각 독립적으로 선택되는 Q1, Q2, Q3 또는 Q4 중 적어도 하나로 선택적으로 치환되며;
R3은 NHR2, 할로겐화물, N3, OR4, CF3, COR4, COCl, COOCOR4, COOR4, OCOR4, OCONHR4, NHCOOR4, NHCONHR4, OCOOR4, CN, CONH2, CONH(R4), CON(R4)2, SR4, SO2R4, SOR4 SO3H, SO2NH2, SO2NH(R4), SO2N(R4)2, NH2, NH(R4), N(R4)2, CO(N-헤테로사이클), NO2, 사이아네이트, 아이소사이아네이트, 티오사이아네이트, 아이소티오사이아네이트, 메실레이트, 토실레이트, 트라이플레이트, PO(OH)2 또는 OPO(OH)2이고; 그리고
R4는 H, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이되, 상기 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기는 선택적으로 치환되며;
A가 Br 또는 I이라면, 아닐린 고리는 축합된 복소환식 고리를 형성한다.
다양한 실시형태에서, 화학식 III의 SARD 화합물은 카이랄 탄소를 가진다. 다른 실시형태에서, 화학식 III의 SARD 화합물은 라세미 혼합물이다. 다른 실시형태에서, 화학식 III의 SARD 화합물은 (S) 이성질체이다. 다른 실시형태에서, 화학식 III의 SARD 화합물은 (R) 이성질체이다.
본 발명은 하기 화학식 IV의 구조로 나타내는 선택적 안드로겐 수용체 분해제 화합물 또는 이의 광학 이성질체, 이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 다형체, 수화물 또는 이들의 임의의 조합물을 포함한다:
Figure 112018126091013-pct00022
식 중,
B1, B2, B3 및 B4는 각각 독립적으로 탄소 또는 질소이고;
Y는 H, CF3, F, I, Br, Cl, CN 또는 C(R)3이며;
Z는 H, NO2, CN, 할로겐화물, COOH, COR, NHCOR, CONHR이거나,
또는 Y 및 Z는 5 내지 8원 축합 고리를 형성하고;
R1은 H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3, 또는 CF2CF3이며;
T는 H, OH, OR, OCOR, CH3, -NHCOCH3, 또는 NHCOR이고;
또는 T 및 R1은 3 내지 8원 탄소환식 또는 복소환식 고리를 형성하고;
R은 H, 알킬, 알켄일, 할로알킬, 알코올, CH2CH2OH, CF3, CH2Cl, CH2CH2Cl, 아릴, F, Cl, Br, I 또는 OH이고; 그리고
Q1, Q2, Q3 또는 Q4는 수소, 케토, 치환된 또는 비치환된 선형 또는 분지형 알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 할로알킬, CF3, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 페닐, F, Cl, Br, I, CN, NO2, 하이드록실, 알콕시, OR, 아릴알킬, NCS, 말레이미드, NHCOOR, N(R)2, NHCOR, CONHR, COOR 또는 COR로부터 각각 독립적으로 선택되되; B1, B2, B3 또는 B4가 질소라면, Q1, Q2, Q3 또는 Q4는 각각 없다.
다양한 실시형태에서, 화학식 IV의 SARD 화합물은 카이랄 탄소를 가진다. 다른 실시형태에서, 화학식 IV의 SARD 화합물은 라세미 혼합물이다. 다른 실시형태에서, 화학식 IV의 SARD 화합물은 (S) 이성질체이다. 다른 실시형태에서, 화학식 IV의 SARD 화합물은 (R) 이성질체이다.
본 발명은 하기 화학식 V의 구조로 나타내는 선택적 안드로겐 수용체 분해제 화합물 또는 이의 광학 이성질체, 이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 다형체, 수화물 또는 이들의 임의의 조합물을 포함한다:
Figure 112018126091013-pct00023
식 중,
B1 및 B2는 각각 독립적으로 탄소 또는 질소이고;
Y는 H, CF3, F, I, Br, Cl, CN 또는 C(R)3이며;
Z는 H, NO2, CN, 할로겐화물, COOH, COR, NHCOR, CONHR이거나,
또는 Y 및 Z는 5 내지 8원 축합 고리를 형성하고;
R1은 H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3, 또는 CF2CF3이며;
T는 H, OH, OR, OCOR, CH3, -NHCOCH3, 또는 NHCOR이고;
또는 T 및 R1은 3 내지 8원 탄소환식 또는 복소환식 고리를 형성하고;
R은 H, 알킬, 알켄일, 할로알킬, 알코올, CH2CH2OH, CF3, CH2Cl, CH2CH2Cl, 아릴, F, Cl, Br, I 또는 OH이고; 그리고
Q1, Q2, Q3 또는 Q4는 수소, 케토, 치환된 또는 비치환된 선형 또는 분지형 알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 할로알킬, CF3, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 페닐, F, Cl, Br, I, CN, NO2, 하이드록실, 알콕시, OR, 아릴알킬, NCS, 말레이미드, NHCOOR, N(R)2, NHCOR, CONHR, COOR 또는 COR로부터 각각 독립적으로 선택되되; B1 또는 B2가 질소라면, Q1 또는 Q2는 각각 없다.
다양한 실시형태에서, 화학식 V의 SARD 화합물은 카이랄 탄소를 가진다. 다른 실시형태에서, 화학식 V의 SARD 화합물은 라세미 혼합물이다. 다른 실시형태에서, 화학식 V의 SARD 화합물은 (S) 이성질체이다. 다른 실시형태에서, 화학식 V의 SARD 화합물은 (R) 이성질체이다.
본 발명은 하기 화학식 VI의 구조로 나타내는 선택적 안드로겐 수용체 분해제 화합물 또는 이의 광학 이성질체, 이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 다형체, 수화물 또는 이들의 임의의 조합물을 포함한다:
Figure 112018126091013-pct00024
식 중,
Figure 112018126091013-pct00025
는 단일 또는 이중 결합이고;
Y는 H, CF3, F, I, Br, Cl, CN 또는 C(R)3이며;
Z는 H, NO2, CN, 할로겐화물, COOH, COR, NHCOR, CONHR이거나,
또는 Y 및 Z는 5 내지 8원 축합 고리를 형성하고;
R1은 H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3, 또는 CF2CF3이며;
T는 H, OH, OR, OCOR, CH3, -NHCOCH3, 또는 NHCOR이고;
또는 T 및 R1은 3 내지 8원 탄소환식 또는 복소환식 고리를 형성하며;
R은 H, 알킬, 알켄일, 할로알킬, 알코올, CH2CH2OH, CF3, CH2Cl, CH2CH2Cl, 아릴, F, Cl, Br, I 또는 OH이고; 그리고
Q1, Q2, Q3 또는 Q4는 수소, 케토, 치환된 또는 비치환된 선형 또는 분지형 알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 할로알킬, CF3, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 페닐, F, Cl, Br, I, CN, NO2, 하이드록실, 알콕시, OR, 아릴알킬, NCS, 말레이미드, NHCOOR, N(R)2, NHCOR, CONHR, COOR 또는 COR로부터 각각 독립적으로 선택된다.
다양한 실시형태에서, 화학식 VI의 SARD 화합물은 카이랄 탄소를 가진다. 다른 실시형태에서, 화학식 VI의 SARD 화합물은 라세미 혼합물이다. 다른 실시형태에서, 화학식 VI의 SARD 화합물은 (S) 이성질체이다. 다른 실시형태에서, 화학식 VI의 SARD 화합물은 (R) 이성질체이다.
본 발명은 하기 화학식 VII의 구조로 나타내는 선택적 안드로겐 수용체 분해제 화합물 또는 이의 광학 이성질체, 이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 다형체, 수화물 또는 이들의 임의의 조합물을 포함한다:
Figure 112018126091013-pct00026
식 중,
X는 CH 또는 N이며;
Y는 H, CF3, F, I, Br, Cl, CN 또는 C(R)3이고;
Z는 H, NO2, CN, 할로겐화물, COOH, COR, NHCOR, CONHR이거나,
또는 Y 및 Z는 5 내지 8원 축합 고리를 형성하고;
R1은 H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3, 또는 CF2CF3이며;
T는 H, OH, OR, OCOR, CH3, -NHCOCH3, 또는 NHCOR이고;
또는 T 및 R1은 3 내지 8원 탄소환식 또는 복소환식 고리를 형성하며;
R은 H, 알킬, 알켄일, 할로알킬, 알코올, CH2CH2OH, CF3, CH2Cl, CH2CH2Cl, 아릴, F, Cl, Br, I 또는 OH이고; 그리고
Q2, Q3 또는 Q4는 수소, 케토, 치환된 또는 비치환된 선형 또는 분지형 알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 할로알킬, CF3, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 페닐, F, Cl, Br, I, CN, NO2, 하이드록실, 알콕시, OR, 아릴알킬, NCS, 말레이미드, NHCOOR, N(R)2, NHCOR, CONHR, COOR 또는 COR로부터 각각 독립적으로 선택된다.
다양한 실시형태에서, 화학식 VII의 SARD 화합물은 카이랄 탄소를 가진다. 다른 실시형태에서, 화학식 VII의 SARD 화합물은 라세미 혼합물이다. 다른 실시형태에서, 화학식 VII의 SARD 화합물은 (S) 이성질체이다. 다른 실시형태에서, 화학식 VII의 SARD 화합물은 (R) 이성질체이다.
본 발명은 하기 화학식 VIIA의 구조로 나타내는 선택적 안드로겐 수용체 분해제 화합물 또는 이의 이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 다형체, 수화물 또는 이들의 임의의 조합물을 포함한다:
Figure 112018126091013-pct00027
식 중,
X는 CH 또는 N이며;
Y는 H, CF3, F, I, Br, Cl, CN 또는 C(R)3이고;
Z는 H, NO2, CN, 할로겐화물, COOH, COR, NHCOR, CONHR이거나,
또는 Y 및 Z는 5 내지 8원 축합 고리를 형성하고;
R1은 H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3, 또는 CF2CF3이며;
T는 H, OH, OR, OCOR, CH3, -NHCOCH3, 또는 NHCOR이고;
또는 T 및 R1은 3 내지 8원 탄소환식 또는 복소환식 고리를 형성하며;
R은 H, 알킬, 알켄일, 할로알킬, 알코올, CH2CH2OH, CF3, CH2Cl, CH2CH2Cl, 아릴, F, Cl, Br, I 또는 OH이고; 그리고
Q2, Q3 또는 Q4는 수소, 케토, 치환된 또는 비치환된 선형 또는 분지형 알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 할로알킬, CF3, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 페닐, F, Cl, Br, I, CN, NO2, 하이드록실, 알콕시, OR, 아릴알킬, NCS, 말레이미드, NHCOOR, N(R)2, NHCOR, CONHR, COOR 또는 COR로부터 각각 독립적으로 선택된다.
본 발명은 하기 화학식 VIIB의 구조로 나타내는 선택적 안드로겐 수용체 분해제 화합물 또는 이의 이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 다형체, 수화물 또는 이들의 임의의 조합물을 포함한다:
Figure 112018126091013-pct00028
식 중,
X는 CH 또는 N이며;
Y는 H, CF3, F, I, Br, Cl, CN 또는 C(R)3이고;
Z는 H, NO2, CN, 할로겐화물, COOH, COR, NHCOR, CONHR이거나,
또는 Y 및 Z는 5 내지 8원 축합 고리를 형성하고;
R1은 H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3, 또는 CF2CF3이며;
T는 H, OH, OR, OCOR, CH3, -NHCOCH3, 또는 NHCOR이거나;
또는 T 및 R1은 3 내지 8원 탄소환식 또는 복소환식 고리를 형성하고;
R은 H, 알킬, 알켄일, 할로알킬, 알코올, CH2CH2OH, CF3, CH2Cl, CH2CH2Cl, 아릴, F, Cl, Br, I 또는 OH이고; 그리고
Q2, Q3 또는 Q4는 수소, 케토, 치환된 또는 비치환된 선형 또는 분지형 알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 할로알킬, CF3, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 페닐, F, Cl, Br, I, CN, NO2, 하이드록실, 알콕시, OR, 아릴알킬, NCS, 말레이미드, NHCOOR, N(R)2, NHCOR, CONHR, COOR 또는 COR로부터 각각 독립적으로 선택된다.
일 실시형태에서, 화학식 I 내지 III, IA, IB, IIA 및 IIB의 A 및 화학식 IC의 R2는 적어도 1개의 질소 원자를 갖는 5 또는 6원 포화 또는 불포화 고리이다. 다른 실시형태에서, A는 치환된 또는 비치환된 피롤, 피롤린, 피롤리딘, 피라졸, 피라졸린, 피라졸리딘, 이미다졸, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 트라이아졸, 테트라졸, 피리딘, 몰폴린 또는 다른 복소환식 고리이다. 각각은 본 발명의 별개의 실시형태를 나타낸다. 다른 실시형태에서, A는 5 또는 6원 복소환식 고리이다. 다른 실시형태에서, 5 또는 6원 포화 또는 불포화 고리의 질소 원자는 분자의 골격 구조에 부착된다. 다른 실시형태에서, 5 또는 6원 포화 또는 불포화 고리의 탄소 원자는 분자의 골격 구조에 부착된다.
일 실시형태에서, 화학식 I 내지 III, IA, IB, IIA 및 IIB의 A 및 화학식 ID의 R3은 NHR2, 할로겐화물, N3, OR4, CF3, COR4, COCl, COOCOR4, COOR4, OCOR4, OCONHR4, NHCOOR4, NHCONHR4, OCOOR4, CN, CONH2, CONH(R4), CON(R4)2, SR4, SO2R4, SOR4 SO3H, SO2NH2, SO2NH(R4), SO2N(R4)2, NH2, NH(R4), N(R4)2, CO(N-헤테로사이클), NO2, 사이아네이트, 아이소사이아네이트, 티오사이아네이트, 아이소티오사이아네이트, 메실레이트, 토실레이트, 트라이플레이트, PO(OH)2 또는 OPO(OH)2이되; R4는 H, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이되, 상기 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기는 선택적으로 치환된다.
일 실시형태에서, 화학식 I 내지 III, IA, IB, IIA, 및 IIB의 A 및 화학식 ID의 R3은 NHR2이다. 일 실시형태에서, 화학식 I 내지 III, IA, IB, IIA, 및 IIB의 A 및 화학식 ID의 R3은 할로겐화물이다. 일 실시형태에서, 화학식 I 내지 III, IA, IB, IIA, 및 IIB의 A 및 화학식 ID의 R3은 F이다. 일 실시형태에서, 화학식 I 내지 III, IA, IB, IIA, 및 IIB의 A 및 화학식 ID의 R3은 Br이다. 일 실시형태에서, 화학식 I 내지 III, IA, IB, IIA, 및 IIB의 A 및 화학식 ID의 R3은 Cl이다. 일 실시형태에서, 화학식 I 내지 III, IA, IB, IIA, 및 IIB의 A 및 화학식 ID의 R3은 I이다. 일 실시형태에서, 화학식 I 내지 III, IA, IB, IIA, 및 IIB의 A 및 화학식 ID의 R3은 N3이다. 일 실시형태에서, 화학식 I 내지 III, IA, IB, IIA, 및 IIB의 A 및 화학식 ID의 R3은 OR4이다. 일 실시형태에서, 화학식 I 내지 III, IA, IB, IIA, 및 IIB의 A 및 화학식 ID의 R3은 CF3이다. 일 실시형태에서, 화학식 I 내지 III, IA, IB, IIA, 및 IIB의 A 및 화학식 ID의 R3은 COR4이다. 일 실시형태에서, 화학식 I 내지 III, IA, IB, IIA, 및 IIB의 A 및 화학식 ID의 R3은 COCl이다. 일 실시형태에서, 화학식 I 내지 III, IA, IB, IIA, 및 IIB의 A 및 화학식 ID의 R3은 COOCOR4이다. 일 실시형태에서, 화학식 I 내지 III, IA, IB, IIA, 및 IIB의 A 및 화학식 ID의 R3은 COOR4이다. 일 실시형태에서, 화학식 I 내지 III, IA, IB, IIA, 및 IIB의 A 및 화학식 ID의 R3은 OCOR4이다. 일 실시형태에서, 화학식 I 내지 III, IA, IB, IIA, 및 IIB의 A 및 화학식 ID의 R3은 OCONHR4이다. 일 실시형태에서, 화학식 I 내지 III, IA, IB, IIA, 및 IIB의 A 및 화학식 ID의 R3은 NHCOOR4이다. 일 실시형태에서, 화학식 I 내지 III, IA, IB, IIA, 및 IIB의 A 및 화학식 ID의 R3은 NHCONHR4이다. 일 실시형태에서, 화학식 I 내지 III, IA, IB, IIA, 및 IIB의 A 및 화학식 ID의 R3은 OCOOR4이다. 일 실시형태에서, 화학식 I 내지 III, IA, IB, IIA, 및 IIB의 A 및 화학식 ID의 R3은 CN이다. 일 실시형태에서, 화학식 I 내지 III, IA, IB, IIA, 및 IIB의 A 및 화학식 ID의 R3은 CON(R4)2이다. 일 실시형태에서, 화학식 I 내지 III, IA, IB, IIA, 및 IIB의 A 및 화학식 ID의 R3은 SR4이다. 일 실시형태에서, 화학식 I 내지 III, IA, IB, IIA, 및 IIB의 A 및 화학식 ID의 R3은 SO2R4이다. 일 실시형태에서, 화학식 I 내지 III, IA, IB, IIA, 및 IIB의 A 및 화학식 ID의 R3은 SOR4이다. 일 실시형태에서, 화학식 I 내지 III, IA, IB, IIA, 및 IIB의 A 및 화학식 ID의 R3은 SO3H이다. 일 실시형태에서, 화학식 I 내지 III, IA, IB, IIA, 및 IIB의 A 및 화학식 ID의 R3은 SO2NH2이다. 일 실시형태에서, 화학식 I 내지 III, IA, IB, IIA, 및 IIB의 A 및 화학식 ID의 R3은 SO2NH(R4)이다. 일 실시형태에서, 화학식 I 내지 III, IA, IB, IIA, 및 IIB의 A 및 화학식 ID의 R3은 SO2N(R4)2이다. 일 실시형태에서, 화학식 I 내지 III, IA, IB, IIA, 및 IIB의 A 및 화학식 ID의 R3은 NH2이다. 일 실시형태에서, 화학식 I 내지 III, IA, IB, IIA, 및 IIB의 A 및 화학식 ID의 R3은 NH(R4)이다. 일 실시형태에서, 화학식 I 내지 III, IA, IB, IIA, 및 IIB의 A 및 화학식 ID의 R3은 N(R4)2이다. 일 실시형태에서, 화학식 I 내지 III, IA, IB, IIA, 및 IIB의 A 및 화학식 ID의 R3은 CONH2이다. 일 실시형태에서, 화학식 I 내지 III, IA, IB, IIA, 및 IIB의 A 및 화학식 ID의 R3은 CONH(R4)이다. 일 실시형태에서, 화학식 I 내지 III, IA, IB, IIA, 및 IIB의 A 및 화학식 ID의 R3은 CO(N-헤테로사이클)이다. 일 실시형태에서, 화학식 I 내지 III, IA, IB, IIA, 및 IIB의 A 및 화학식 ID의 R3은 NO2이다. 일 실시형태에서, 화학식 I 내지 III, IA, IB, IIA, 및 IIB의 A 및 화학식 ID의 R3은 사이아네이트이다. 일 실시형태에서, 화학식 I 내지 III, IA, IB, IIA, 및 IIB의 A 및 화학식 ID의 R3은 아이소사이아네이트이다. 일 실시형태에서, 화학식 I 내지 III, IA, IB, IIA, 및 IIB의 A 및 화학식 ID의 R3은 티오사이아네이트이다. 일 실시형태에서, 화학식 I 내지 III, IA, IB, IIA, 및 IIB의 A 및 화학식 ID의 R3은 아이소티오사이아네이트이다. 일 실시형태에서, 화학식 I 내지 III, IA, IB, IIA, 및 IIB의 A 및 화학식 ID의 R3은 메실레이트이다. 일 실시형태에서, 화학식 I 내지 III, IA, IB, IIA, 및 IIB의 A 및 화학식 ID의 R3은 토실레이트이다. 일 실시형태에서, 화학식 I 내지 III, IA, IB, IIA, 및 IIB의 A 및 화학식 ID의 R3은 트라이플레이트이다. 일 실시형태에서, 화학식 I 내지 III, IA, IB, IIA, 및 IIB의 A 및 화학식 ID의 R3은 PO(OH)2이다. 일 실시형태에서, 화학식 I 내지 III, IA, IB, IIA, 및 IIB의 A 및 화학식 ID의 R3은 OPO(OH)2이다.
일 실시형태에서, R4는 H, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이되, 상기 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기는 선택적으로 치환된다. 각각은 본 발명의 별개의 실시형태를 나타낸다. 다른 실시형태에서, R4는 H이다. 다른 실시형태에서, R4는 알킬이다. 다른 실시형태에서, 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 뷰틸, t-뷰틸, 펜틸, 네오펜틸, 아이소-펜틸, 헥실, 또는 헵틸이며, 각각은 본 발명의 별개의 실시형태를 나타낸다. 다른 실시형태에서, R4는 할로알킬이다. 다른 실시형태에서, 할로알킬은 CF3, CF2CF3, 요오도메틸, 브로모메틸, 브로모에틸, 브로모프로필이고, 각각은 본 발명의 별개의 실시형태를 나타낸다. 다른 실시형태에서, R4는 사이클로알킬이다. 다른 실시형태에서, 사이클로알킬은 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실이다. 다양한 실시형태에서, R4의 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 할로겐화물, CN, CO2H, OH, SH, NH2, NO2, CO2-(C1-C6 알킬) 또는 O-(C1-C6 알킬)로부터 선택되는 하나 이상의 기로 추가로 치환되고; 각각은 본 발명의 별개의 실시형태를 나타낸다.
화학식 I 내지 VI, IA 내지 IC, IIA, 또는 IIB의 특정 실시형태에서, Q1은 수소이다. 화학식 I 내지 VI, IA 내지 IC, IIA, 또는 IIB의 특정 실시형태에서, Q1은 CN이다. 화학식 I 내지 VI, IA 내지 IC, IIA, 또는 IIB의 특정 실시형태에서, Q1은 F이다. 화학식 I 내지 VI, IA 내지 IC, IIA, 또는 IIB의 특정 실시형태에서, Q1은 NCS이다. 화학식 I 내지 VI, IA 내지 IC, IIA, 또는 IIB의 특정 실시형태에서, Q1은 말레이미드이다. 화학식 I 내지 VI, IA 내지 IC, IIA, 또는 IIB의 특정 실시형태에서, Q1은 NHCOOR이다. 화학식 I 내지 VI, IA 내지 IC, IIA, 또는 IIB의 특정 실시형태에서, Q1은 N(R)2이다. 화학식 I 내지 VI, IA 내지 IC, IIA, 또는 IIB의 특정 실시형태에서, Q1은 CONHR이다. 화학식 I 내지 VI, IA 내지 IC, IIA, 또는 IIB의 특정 실시형태에서, Q1은 NHCOR이다. 화학식 I 내지 VI, IA 내지 IC, IIA, 또는 IIB의 특정 실시형태에서, Q1은 Cl이다. 화학식 I 내지 VI, IA 내지 IC, IIA, 또는 IIB의 특정 실시형태에서, Q1은 Br이다. 화학식 I 내지 VI, IA 내지 IC, IIA, 또는 IIB의 특정 실시형태에서, Q1은 I이다. 화학식 I 내지 VI, IA 내지 IC, IIA, 또는 IIB의 특정 실시형태에서, Q1은 NO2이다. 화학식 I 내지 VI, IA 내지 IC, IIA, 또는 IIB의 특정 실시형태에서, Q1은 페닐이다. 화학식 I 내지 VI, IA 내지 IC, IIA, 또는 IIB의 특정 실시형태에서, Q1은 4-플루오로페닐이다. 화학식 I 내지 VI, IA 내지 IC, IIA, 또는 IIB의 특정 실시형태에서, Q1은 CF3이다. 화학식 I 내지 VI, IA 내지 IC, IIA, 또는 IIB의 특정 실시형태에서, Q1은 치환된 또는 비치환된 알킬이다. 화학식 I 내지 VI, IA 내지 IC, IIA, 또는 IIB의 특정 실시형태에서, Q1은 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬이다. 화학식 I 내지 VI, IA 내지 IC, IIA, 또는 IIB의 특정 실시형태에서, Q1은 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬이다. 화학식 I 내지 VI, IA 내지 IC, IIA, 또는 IIB의 특정 실시형태에서, Q1은 할로알킬이다. 화학식 I 내지 VI, IA 내지 IC, IIA, 또는 IIB의 특정 실시형태에서, Q1은 치환된 또는 비치환된 아릴이다. 화학식 I 내지 VI, IA 내지 IC, IIA, 또는 IIB의 특정 실시형태에서, Q1은 하이드록실이다. 화학식 I 내지 VI, IA 내지 IC, IIA, 또는 IIB의 특정 실시형태에서, Q1은 알콕시이다. 화학식 I 내지 VI, IA 내지 IC, IIA, 또는 IIB의 특정 실시형태에서, Q1은 OR이다. 화학식 I 내지 VI, IA 내지 IC, IIA, 또는 IIB의 특정 실시형태에서, Q1은 아릴알킬이다. 화학식 I 내지 VI, IA 내지 IC, IIA, 또는 IIB의 특정 실시형태에서, Q1은 아민이다. 화학식 I 내지 VI, IA 내지 IC, IIA, 또는 IIB의 특정 실시형태에서, Q1은 아마이드이다. 화학식 I 내지 VI, IA 내지 IC, IIA, 또는 IIB의 특정 실시형태에서, Q1은 COOR이다. 화학식 I 내지 VI, IA 내지 IC, IIA, 또는 IIB의 특정 실시형태에서, Q1은 COR이다. 화학식 I 내지 VI, IA 내지 IC, IIA, 또는 IIB의 특정 실시형태에서, Q1은 케토이다.
화학식 I 내지 VII, IA 내지 IC, IIA, IIB, VIIA 또는 VIIB의 특정 실시형태에서, Q2는 CN이다. 화학식 I 내지 VII, IA 내지 IC, IIA, IIB, VIIA 또는 VIIB의 특정 실시형태에서, Q2는 수소이다. 화학식 I 내지 VII, IA 내지 IC, IIA, IIB, VIIA 또는 VIIB의 특정 실시형태에서, Q2는 케토이다. 화학식 I 내지 VII, IA 내지 IC, IIA, IIB, VIIA 또는 VIIB의 특정 실시형태에서, Q2는 NCS이다. 화학식 I 내지 VII, IA 내지 IC, IIA, IIB, VIIA 또는 VIIB의 특정 실시형태에서, Q2는 말레이미드이다. 화학식 I 내지 VII, IA 내지 IC, IIA, IIB, VIIA 또는 VIIB의 특정 실시형태에서, Q2는 NHCOOR이다. 화학식 I 내지 VII, IA 내지 IC, IIA, IIB, VIIA 또는 VIIB의 특정 실시형태에서, Q2는 N(R)2이다. 화학식 I 내지 VII, IA 내지 IC, IIA, IIB, VIIA 또는 VIIB의 특정 실시형태에서, Q2는 CONHR이다. 화학식 I 내지 VII, IA 내지 IC, IIA, IIB, VIIA 또는 VIIB의 특정 실시형태에서, Q2는 NHCOR이다. 화학식 I 내지 VII, IA 내지 IC, IIA, IIB, VIIA 또는 VIIB의 특정 실시형태에서, Q2는 F이다. 화학식 I 내지 VII, IA 내지 IC, IIA, IIB, VIIA 또는 VIIB의 특정 실시형태에서, Q2는 Cl이다. 화학식 I 내지 VII, IA 내지 IC, IIA, IIB, VIIA 또는 VIIB의 특정 실시형태에서, Q2는 Br이다. 화학식 I 내지 VII, IA 내지 IC, IIA, IIB, VIIA 또는 VIIB의 특정 실시형태에서, Q2는 I이다. 화학식 I 내지 VII, IA 내지 IC, IIA, IIB, VIIA 또는 VIIB의 특정 실시형태에서, Q2는 NO2이다. 화학식 I 내지 VII, IA 내지 IC, IIA, IIB, VIIA 또는 VIIB의 특정 실시형태에서, Q2는 페닐이다. 화학식 I 내지 VII, IA 내지 IC, IIA, IIB, VIIA 또는 VIIB의 특정 실시형태에서, Q2는 4-플루오로페닐이다. 화학식 I 내지 VII, IA 내지 IC, IIA, IIB, VIIA 또는 VIIB의 특정 실시형태에서, Q2는 CF3이다. 화학식 I 내지 VII, IA 내지 IC, IIA, IIB, VIIA 또는 VIIB의 특정 실시형태에서, Q2는 치환된 또는 비치환된 알킬이다. 화학식 I 내지 VII, IA 내지 IC, IIA, IIB, VIIA 또는 VIIB의 특정 실시형태에서, Q2는 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬이다. 화학식 I 내지 VII, IA 내지 IC, IIA, IIB, VIIA 또는 VIIB의 특정 실시형태에서, Q2는 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬이다. 화학식 I 내지 VII, IA 내지 IC, IIA, IIB, VIIA 또는 VIIB의 특정 실시형태에서, Q2는 할로알킬이다. 화학식 I 내지 VII, IA 내지 IC, IIA, IIB, VIIA 또는 VIIB의 특정 실시형태에서, Q2는 치환된 또는 비치환된 아릴이다. 화학식 I 내지 VII, IA 내지 IC, IIA, IIB, VIIA 또는 VIIB의 특정 실시형태에서, Q2는 하이드록실이다. 화학식 I 내지 VII, IA 내지 IC, IIA, IIB, VIIA 또는 VIIB의 특정 실시형태에서, Q2는 알콕시이다. 화학식 I 내지 VII, IA 내지 IC, IIA, IIB, VIIA 또는 VIIB의 특정 실시형태에서, Q2는 OR이다. 화학식 I 내지 VII, IA 내지 IC, IIA, IIB, VIIA 또는 VIIB의 특정 실시형태에서, Q2는 아릴알킬이다. 화학식 I 내지 VII, IA 내지 IC, IIA, IIB, VIIA 또는 VIIB의 특정 실시형태에서, Q2는 아민이다. 화학식 I 내지 VII, IA 내지 IC, IIA, IIB, VIIA 또는 VIIB의 특정 실시형태에서, Q2는 아마이드이다. 화학식 I 내지 VII, IA 내지 IC, IIA, IIB, VIIA 또는 VIIB의 특정 실시형태에서, Q2는 COOR이다. 화학식 I 내지 VII, IA 내지 IC, IIA, IIB, VIIA 또는 VIIB의 특정 실시형태에서, Q2는 COR이다.
화학식 I 내지 VII, IA 내지 IC, IIA, IIB, VIIA, 또는 VIIB의 특정 실시형태에서, Q3은 CN이다. 화학식 I 내지 VII, IA 내지 IC, IIA, IIB, VIIA, 또는 VIIB의 특정 실시형태에서, Q3은 F이다. 화학식 I 내지 VII, IA 내지 IC, IIA, IIB, VIIA, 또는 VIIB의 특정 실시형태에서, Q3은 NCS이다. 화학식 I 내지 VII, IA 내지 IC, IIA, IIB, VIIA, 또는 VIIB의 특정 실시형태에서, Q3은 말레이미드이다. 화학식 I 내지 VII, IA 내지 IC, IIA, IIB, VIIA, 또는 VIIB의 특정 실시형태에서, Q3은 NHCOOR이다. 화학식 I 내지 VII, IA 내지 IC, IIA, IIB, VIIA, 또는 VIIB의 특정 실시형태에서, Q3은 N(R)2이다. 화학식 I 내지 VII, IA 내지 IC, IIA, IIB, VIIA, 또는 VIIB의 특정 실시형태에서, Q3은 CONHR이다. 화학식 I 내지 VII, IA 내지 IC, IIA, IIB, VIIA, 또는 VIIB의 특정 실시형태에서, Q3은 NHCOR이다. 화학식 I 내지 VII, IA 내지 IC, IIA, IIB, VIIA, 또는 VIIB의 특정 실시형태에서, Q3은 수소이다. 화학식 I 내지 VII, IA 내지 IC, IIA, IIB, VIIA, 또는 VIIB의 특정 실시형태에서, Q3은 케토이다. 화학식 I 내지 VII, IA 내지 IC, IIA, IIB, VIIA, 또는 VIIB의 특정 실시형태에서, Q3은 Cl이다. 화학식 I 내지 VII, IA 내지 IC, IIA, IIB, VIIA, 또는 VIIB의 특정 실시형태에서, Q3은 Br이다. 화학식 I 내지 VII, IA 내지 IC, IIA, IIB, VIIA, 또는 VIIB의 특정 실시형태에서, Q3은 I이다. 화학식 I 내지 VII, IA 내지 IC, IIA, IIB, VIIA, 또는 VIIB의 특정 실시형태에서, Q3은 NO2이다. 화학식 I 내지 VII, IA 내지 IC, IIA, IIB, VIIA, 또는 VIIB의 특정 실시형태에서, Q3은 페닐이다. 화학식 I 내지 VII, IA 내지 IC, IIA, IIB, VIIA, 또는 VIIB의 특정 실시형태에서, Q3은 4-플루오로페닐이다. 화학식 I 내지 VII, IA 내지 IC, IIA, IIB, VIIA, 또는 VIIB의 특정 실시형태에서, Q3은 CF3이다. 화학식 I 내지 VII, IA 내지 IC, IIA, IIB, VIIA, 또는 VIIB의 특정 실시형태에서, Q3은 치환된 또는 비치환된 알킬이다. 화학식 I 내지 VII, IA 내지 IC, IIA, IIB, VIIA, 또는 VIIB의 특정 실시형태에서, Q3은 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬이다. 화학식 I 내지 VII, IA 내지 IC, IIA, IIB, VIIA, 또는 VIIB의 특정 실시형태에서, Q3은 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬이다. 화학식 I 내지 VII, IA 내지 IC, IIA, IIB, VIIA, 또는 VIIB의 특정 실시형태에서, Q3은 할로알킬이다. 화학식 I 내지 VII, IA 내지 IC, IIA, IIB, VIIA, 또는 VIIB의 특정 실시형태에서, Q3은 치환된 또는 비치환된 아릴이다. 화학식 I 내지 VII, IA 내지 IC, IIA, IIB, VIIA, 또는 VIIB의 특정 실시형태에서, Q3은 하이드록실이다. 화학식 I 내지 VII, IA 내지 IC, IIA, IIB, VIIA, 또는 VIIB의 특정 실시형태에서, Q3은 알콕시이다. 화학식 I 내지 VII, IA 내지 IC, IIA, IIB, VIIA, 또는 VIIB의 특정 실시형태에서, Q3은 OR이다. 화학식 I 내지 VII, IA 내지 IC, IIA, IIB, VIIA, 또는 VIIB의 특정 실시형태에서, Q3은 아릴알킬이다. 화학식 I 내지 VII, IA 내지 IC, IIA, IIB, VIIA, 또는 VIIB의 특정 실시형태에서, Q3은 아민이다. 화학식 I 내지 VII, IA 내지 IC, IIA, IIB, VIIA, 또는 VIIB의 특정 실시형태에서, Q3은 아마이드이다. 화학식 I 내지 VII, IA 내지 IC, IIA, IIB, VIIA, 또는 VIIB의 특정 실시형태에서, Q3은 COOR이다. 화학식 I 내지 VII, IA 내지 IC, IIA, IIB, VIIA, 또는 VIIB의 특정 실시형태에서, Q3은 COR이다.
화학식 I 내지 VII, IA 내지 IC, IIA, IIB, VIIA, 또는 VIIB의 특정 실시형태에서, Q4는 CN이다. 화학식 I 내지 VII, IA 내지 IC, IIA, IIB, VIIA, 또는 VIIB의 특정 실시형태에서, Q4는 F이다. 화학식 I 내지 VII, IA 내지 IC, IIA, IIB, VIIA, 또는 VIIB의 특정 실시형태에서, Q4는 NCS이다. 화학식 I 내지 VII, IA 내지 IC, IIA, IIB, VIIA, 또는 VIIB의 특정 실시형태에서, Q4는 말레이미드이다. 화학식 I 내지 VII, IA 내지 IC, IIA, IIB, VIIA, 또는 VIIB의 특정 실시형태에서, Q4는 NHCOOR이다. 화학식 I 내지 VII, IA 내지 IC, IIA, IIB, VIIA, 또는 VIIB의 특정 실시형태에서, Q4는 N(R)2이다. 화학식 I 내지 VII, IA 내지 IC, IIA, IIB, VIIA, 또는 VIIB의 특정 실시형태에서, Q4는 CONHR이다. 화학식 I 내지 VII, IA 내지 IC, IIA, IIB, VIIA, 또는 VIIB의 특정 실시형태에서, Q4는 NHCOR이다. 화학식 I 내지 VII, IA 내지 IC, IIA, IIB, VIIA, 또는 VIIB의 특정 실시형태에서, Q4는 수소이다. 화학식 I 내지 VII, IA 내지 IC, IIA, IIB, VIIA, 또는 VIIB의 특정 실시형태에서, Q4는 케토이다. 화학식 I 내지 VII, IA 내지 IC, IIA, IIB, VIIA, 또는 VIIB의 특정 실시형태에서, Q4는 Cl이다. 화학식 I 내지 VII, IA 내지 IC, IIA, IIB, VIIA, 또는 VIIB의 특정 실시형태에서, Q4는 Br이다. 화학식 I 내지 VII, IA 내지 IC, IIA, IIB, VIIA, 또는 VIIB의 특정 실시형태에서, Q4는 I이다. 화학식 I 내지 VII, IA 내지 IC, IIA, IIB, VIIA, 또는 VIIB의 특정 실시형태에서, Q4는 NO2이다. 화학식 I 내지 VII, IA 내지 IC, IIA, IIB, VIIA, 또는 VIIB의 특정 실시형태에서, Q4는 페닐이다. 화학식 I 내지 VII, IA 내지 IC, IIA, IIB, VIIA, 또는 VIIB의 특정 실시형태에서, Q4는 4-플루오로페닐이다. 화학식 I 내지 VII, IA 내지 IC, IIA, IIB, VIIA, 또는 VIIB의 특정 실시형태에서, Q4는 CF3이다. 화학식 I 내지 VII, IA 내지 IC, IIA, IIB, VIIA, 또는 VIIB의 특정 실시형태에서, Q4는 치환된 또는 비치환된 알킬이다. 화학식 I 내지 VII, IA 내지 IC, IIA, IIB, VIIA, 또는 VIIB의 특정 실시형태에서, Q4는 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬이다. 화학식 I 내지 VII, IA 내지 IC, IIA, IIB, VIIA, 또는 VIIB의 특정 실시형태에서, Q4는 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬이다. 화학식 I 내지 VII, IA 내지 IC, IIA, IIB, VIIA, 또는 VIIB의 특정 실시형태에서, Q4는 할로알킬이다. 화학식 I 내지 VII, IA 내지 IC, IIA, IIB, VIIA, 또는 VIIB의 특정 실시형태에서, Q4는 치환된 또는 비치환된 아릴이다. 화학식 I 내지 VII, IA 내지 IC, IIA, IIB, VIIA, 또는 VIIB의 특정 실시형태에서, Q4는 하이드록실이다. 화학식 I 내지 VII, IA 내지 IC, IIA, IIB, VIIA, 또는 VIIB의 특정 실시형태에서, Q4는 알콕시이다. 화학식 I 내지 VII, IA 내지 IC, IIA, IIB, VIIA, 또는 VIIB의 특정 실시형태에서, Q4는 OR이다. 화학식 I 내지 VII, IA 내지 IC, IIA, IIB, VIIA, 또는 VIIB의 특정 실시형태에서, Q4는 아릴알킬이다. 화학식 I 내지 VII, IA 내지 IC, IIA, IIB, VIIA, 또는 VIIB의 특정 실시형태에서, Q4는 아민이다. 화학식 I 내지 VII, IA 내지 IC, IIA, IIB, VIIA, 또는 VIIB의 특정 실시형태에서, Q3은 아마이드이다. 화학식 I 내지 VII, IA 내지 IC, IIA, IIB, VIIA, 또는 VIIB의 특정 실시형태에서, Q4는 COOR이다. 화학식 I 내지 VII, IA 내지 IC, IIA, IIB, VIIA, 또는 VIIB의 특정 실시형태에서, Q4는 COR이다. 화학식 I, IA, IB, IC, ID, II, IIA, IIB, VII, VIIA, 또는 VIIB의 특정 실시형태에서, X는 CH이다. 화학식 I, IA, IB, IC, ID, II, IIA, IIB, VII, VIIA 또는 VIIB의 특정 실시형태에서, X는 N이다.
일부 실시형태에서, A 또는 R3이 Br 또는 I이고, R1이 CH3이며, T가 OH라면, X는 N이거나 또는 아닐린 고리는 축합된 복소환식 고리를 형성한다.
화학식 I 내지 VII, IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, VIIA, 또는 VIIB의 특정 실시형태에서, Y는 H이다. 화학식 I 내지 VII, IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, VIIA, 또는 VIIB의 특정 실시형태에서, Y는 CF3이다. 화학식 I 내지 VII, IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, VIIA, 또는 VIIB의 특정 실시형태에서, Y는 F이다. 화학식 I 내지 VII, IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, VIIA, 또는 VIIB의 특정 실시형태에서, Y는 I이다. 화학식 I 내지 VII, IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, VIIA, 또는 VIIB의 특정 실시형태에서, Y는 Br이다. 화학식 I 내지 VII, IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, VIIA, 또는 VIIB의 특정 실시형태에서, Y는 Cl이다. 화학식 I 내지 VII, IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, VIIA, 또는 VIIB의 특정 실시형태에서, Y는 CN이다. 화학식 I 내지 VII, IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, VIIA, 또는 VIIB의 특정 실시형태에서, Y는 C(R)3이다.
화학식 I 내지 VII, IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, VIIA, 또는 VIIB의 특정 실시형태에서, Z는 H이다. 화학식 I 내지 VII, IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, VIIA, 또는 VIIB의 특정 실시형태에서, Z는 NO2이다. 화학식 I 내지 VII, IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, VIIA, 또는 VIIB의 특정 실시형태에서, Z는 CN이다. 화학식 I 내지 VII, IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, VIIA, 또는 VIIB의 특정 실시형태에서, Z는 할로겐화물이다. 화학식 I 내지 VII, IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, VIIA, 또는 VIIB의 특정 실시형태에서, Z는 F이다. 화학식 I 내지 VII, IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, VIIA, 또는 VIIB의 특정 실시형태에서, Z는 Cl이다. 화학식 I 내지 VII, IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, VIIA, 또는 VIIB의 특정 실시형태에서, Z는 Br이다. 화학식 I 내지 VII, IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, VIIA, 또는 VIIB의 특정 실시형태에서, Z는 I이다. 화학식 I 내지 VII, IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, VIIA, 또는 VIIB의 특정 실시형태에서, Z는 COOH이다. 화학식 I 내지 VII, IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, VIIA, 또는 VIIB의 특정 실시형태에서, Z는 COR이다. 화학식 I 내지 VII, IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, VIIA, 또는 VIIB의 특정 실시형태에서, Z는 NHCOR이다. 화학식 I 내지 VII, IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, VIIA, 또는 VIIB의 특정 실시형태에서, Z는 CONHR이다.
화학식 I 내지 VII, IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, VIIA, 또는 VIIB의 특정 실시형태에서, Y 및 Z는 페닐과 함께 축합된 고리를 형성한다. 다른 실시형태에서, 페닐과 함께 축합된 고리는 5 내지 8원 고리이다. 다른 실시형태에서, 페닐과 함께 축합된 고리는 5 내지 6원 고리이다. 다른 실시형태에서, 고리는 탄소환식 또는 복소환식이다. 다른 실시형태에서, Y 및 Z는 페닐과 함께 형성되어 나프틸, 퀴놀린일, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 아이소인돌릴, 인덴일 또는 퀴나졸린일을 형성한다. 특정 실시형태에서, Y 및 Z는 페닐과 함께 형성되어 퀴나졸린-6-일 고리계를 형성한다.
화학식 I, II, IV, V, VI, VII, IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, VIIA 또는 VIIB의 특정 실시형태에서, R1은 H이다. 화학식 I, II, IV, V, VI, VII, IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, VIIA 또는 VIIB의 특정 실시형태에서, R1은 CH3이다. 화학식 I, II, IV, V, VI, VII, IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, VIIA 또는 VIIB의 특정 실시형태에서, R1은 CH2F이다. 화학식 I, II, IV, V, VI, VII, IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, VIIA 또는 VIIB의 특정 실시형태에서, R1은 CHF2이다. 화학식 I, II, IV, V, VI, VII, IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, VIIA 또는 VIIB의 특정 실시형태에서, R1은 CF3이다. 화학식 I, II, IV, V, VI, VII, IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, VIIA 또는 VIIB의 특정 실시형태에서, R1은 CH2CH3이다. 화학식 I, II, IV, V, VI, VII, IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, VIIA 또는 VIIB의 특정 실시형태에서, R1은 CF2CF3이다.
화학식 I, II, IV, V, VI, VII, IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, VIIA 또는 VIIB의 특정 실시형태에서, T는 H이다. 화학식 I, II, IV, V, VI, VII, IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, VIIA 또는 VIIB의 특정 실시형태에서, T는 OH이다. 화학식 I, II, IV, V, VI, VII, IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, VIIA 또는 VIIB의 특정 실시형태에서, T는 OR이다. 화학식 I, II, IV, V, VI, VII, IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, VIIA 또는 VIIB의 특정 실시형태에서, T는 OCOR이다. 화학식 I, II, IV, V, VI, VII, IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, VIIA 또는 VIIB의 특정 실시형태에서, T는 CH3이다. 화학식 I, II, IV, V, VI, VII, IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, VIIA 또는 VIIB의 특정 실시형태에서, T는 -NHCOCH3이다. 화학식 I, II, IV, V, VI, VII, IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, VIIA 또는 VIIB의 특정 실시형태에서, T는 NHCOR이다.
화학식 I, II, IV, V, VI, VII, IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, VIIA 또는 VIIB의 특정 실시형태에서, T와 R1은 3 내지 8원 탄소환식 또는 복소환식 고리를 형성한다. 다른 실시형태에서, T와 R1은 3, 4, 5, 6, 7 또는 8원 탄소환식 또는 복소환식 고리를 형성한다. 각각은 본 발명의 별개의 실시형태를 나타낸다. 일부 실시형태에서, T와 R1은 탄소환식 고리, 예컨대 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등을 형성한다. 일부 실시형태에서, T와 R1은 복소환식 고리, 예컨대 피페리딘, 피리딘, 퓨란, 티펜, 피롤, 피라졸, 피리미딘 등을 형성한다.
화학식 I 내지 VII, IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, VIIA 또는 VIIB의 특정 실시형태에서, R은 H이다. 화학식 I 내지 VII, IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, VIIA 또는 VIIB의 특정 실시형태에서, R은 알킬이다. 화학식 I 내지 VII, IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, VIIA 또는 VIIB의 특정 실시형태에서, R은 알켄일이다. 화학식 I 내지 VII, IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, VIIA 또는 VIIB의 특정 실시형태에서, R은 할로알킬이다. 화학식 I 내지 VII, IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, VIIA 또는 VIIB의 특정 실시형태에서, R은 알코올이다. 화학식 I 내지 VII, IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, VIIA 또는 VIIB의 특정 실시형태에서, R은 CH2CH2OH이다. 화학식 I 내지 VII, IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, VIIA 또는 VIIB의 특정 실시형태에서, R은 CF3이다. 화학식 I 내지 VII, IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, VIIA 또는 VIIB의 특정 실시형태에서, R은 CH2Cl이다. 화학식 I 내지 VII, IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, VIIA 또는 VIIB의 특정 실시형태에서, R은 CH2CH2Cl이다. 화학식 I 내지 VII, IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, VIIA 또는 VIIB의 특정 실시형태에서, R은 아릴이다. 화학식 I 내지 VII, IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, VIIA 또는 VIIB의 특정 실시형태에서, R은 F이다. 화학식 I 내지 VII, IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, VIIA 또는 VIIB의 특정 실시형태에서, R은 Cl이다. 화학식 I 내지 VII, IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, VIIA 또는 VIIB의 특정 실시형태에서, R은 Br이다. 화학식 I 내지 VII, IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, VIIA 또는 VIIB의 특정 실시형태에서, R은 I이다. 화학식 I 내지 VII, IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, VIIA 또는 VIIB의 특정 실시형태에서, R은 OH이다.
화학식 IV의 특정 실시형태에서, Q1은 H, CN, CF3, 페닐, 4-플루오로페닐, F, Br, Cl, I, COMe, NHCOOMe, NHCOMe 또는 NHCOOC(CH3)3이다.
화학식 V의 특정 실시형태에서, Q1은 H, CN, CF3, 페닐, 4-플루오로페닐, F, Br, Cl, I, COMe, NHCOOMe, NHCOMe 또는 NHCOOC(CH3)3이다.
화학식 VI의 특정 실시형태에서, Q1은 H, CN, CF3, 페닐, 4-플루오로페닐, F, Br, Cl, I, COMe, NHCOOMe, NHCOMe 또는 NHCOOC(CH3)3이다.
화학식 IV의 특정 실시형태에서, Q2는 H, CN, CF3, 페닐, 4-플루오로페닐, F, Br, Cl, I, COMe, NHCOOMe, NHCOMe 또는 NHCOOC(CH3)3이다.
화학식 V의 특정 실시형태에서, Q2는 H, CN, CF3, 페닐, 4-플루오로페닐, F, Br, Cl, I, COMe, NHCOOMe, NHCOMe 또는 NHCOOC(CH3)3이다.
화학식 VI의 특정 실시형태에서, Q2는 H, CN, CF3, 페닐, 4-플루오로페닐, F, Br, Cl, I, COMe, NHCOOMe, NHCOMe 또는 NHCOOC(CH3)3이다.
화학식 VII의 특정 실시형태에서, Q2는 H, CN, CF3, 페닐, 4-플루오로페닐, F, Br, Cl, I, COMe, NHCOOMe, NHCOMe 또는 NHCOOC(CH3)3이다.
화학식 VIIA의 특정 실시형태에서, Q2는 H, CN, CF3, 페닐, 4-플루오로페닐, F, Br, Cl, I, COMe, NHCOOMe, NHCOMe 또는 NHCOOC(CH3)3이다.
화학식 VIIB의 특정 실시형태에서, Q2는 H, CN, CF3, 페닐, 4-플루오로페닐, F, Br, Cl, I, COMe, NHCOOMe, NHCOMe 또는 NHCOOC(CH3)3이다.
화학식 IV의 특정 실시형태에서, Q3은 H, CN, CF3, 페닐, 4-플루오로페닐, F, Br, Cl, I, COMe, NHCOOMe, NHCOMe 또는 NHCOOC(CH3)3이다.
화학식 V의 특정 실시형태에서, Q3은 H, CN, CF3, 페닐, 4-플루오로페닐, F, Br, Cl, I, COMe, NHCOOMe, NHCOMe 또는 NHCOOC(CH3)3이다.
화학식 VI의 특정 실시형태에서, Q3은 H, CN, CF3, 페닐, 4-플루오로페닐, F, Br, Cl, I, COMe, NHCOOMe, NHCOMe 또는 NHCOOC(CH3)3이다.
화학식 VII의 특정 실시형태에서, Q3은 H, CN, CF3, 페닐, 4-플루오로페닐, F, Br, Cl, I, COMe, NHCOOMe, NHCOMe 또는 NHCOOC(CH3)3이다.
화학식 IV의 특정 실시형태에서, Q4는 H, CN, CF3, 페닐, 4-플루오로페닐, F, Br, Cl, I, COMe, NHCOOMe, NHCOMe 또는 NHCOOC(CH3)3이다.
화학식 V의 특정 실시형태에서, Q4는 H, CN, CF3, 페닐, 4-플루오로페닐, F, Br, Cl, I, COMe, NHCOOMe, NHCOMe 또는 NHCOOC(CH3)3이다.
화학식 VI의 특정 실시형태에서, Q4는 H, CN, CF3, 페닐, 4-플루오로페닐, F, Br, Cl, I, COMe, NHCOOMe, NHCOMeor NHCOOC(CH3)3이다.
화학식 VII의 특정 실시형태에서, Q4는 H, CN, CF3, 페닐, 4-플루오로페닐, F, Br, Cl, I, COMe, NHCOOMe, NHCOMeor NHCOOC(CH3)3이다.
화학식 VIIA의 특정 실시형태에서, Q4는 H, CN, CF3, 페닐, 4-플루오로페닐, F, Br, Cl, I, COMe, NHCOOMe, NHCOMeor NHCOOC(CH3)3이다.
화학식 VIIB의 특정 실시형태에서, Q4는 H, CN, CF3, 페닐, 4-플루오로페닐, F, Br, Cl, I, COMe, NHCOOMe, NHCOMe 또는 NHCOOC(CH3)3이다.
본 발명은 다음의 구조 중 임의의 하나로부터 선택되는 선택적 안드로겐 수용체 분해제(SARD) 화합물을 포함한다:
Figure 112018126091013-pct00029
Figure 112018126091013-pct00030
Figure 112018126091013-pct00031
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "헤테로사이클" 또는 "복소환식 고리"기는 고리의 부분으로서 탄소 원자에 추가로, 황, 산소, 질소 또는 이들의 임의의 조합의 적어도 하나의 원자를 포함하는 고리 구조를 지칭한다. 헤테로사이클은 3-12원 고리; 4-8원 고리; 5-7원 고리; 또는 6원 고리일 수 있다. 바람직하게는, 헤테로사이클은 5 내지 6원 고리이다. 헤테로사이클의 전형적인 예는 피페리딘, 피리딘, 퓨란, 티오펜, 피롤, 피롤리딘, 피라졸, 피라진, 피페라진 또는 피리미딘을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. C5-C8 복소환식 고리의 예는 피란, 다이하이드로피란, 테트라하이드로피란, 다이하이드로피롤, 테트라하이드로피롤, 피라진, 다이하이드로피라진, 테트라하이드로피라진, 피리미딘, 다이하이드로피리미딘, 테트라하이드로피리미돈, 피라졸, 다이하이드로피라졸, 테트라하이드로피라졸, 트라이아졸, 테트라졸, 피페리딘, 피페라진, 피리딘, 다이하이드로피리딘, 테트라하이드로피리딘, 몰폴린, 티오몰폴린, 퓨란, 다이하이드로퓨란, 테트라하이드로퓨란, 티오펜, 다이하이드로티오펜, 테트라하이드로티오펜, 티아졸, 이미다졸, 아이소옥사졸 등을 포함한다. 헤테로사이클 고리는 다른 포화 또는 불포화 사이클로알킬 또는 포화 또는 불포화 복소환식 고리에 축합될 수 있다. 헤테로사이클 고리가 치환될 때, 치환체는 할로겐, 할로알킬, 하이드록실, 알콕시, 카보닐, 아미도, 알킬아미도, 다이알킬아미도, 사이아노, 나이트로, CO2H, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 카복실, 티올 또는 티오알킬 중 적어도 하나를 포함한다.
용어 "아닐린 고리계"는 본 문헌에서 X, Y 및/또는 Z로 치환되는 구조의 나머지로 나타내는 전환 고리를 지칭한다.
용어 "사이클로알킬"은 탄소 및 수소 원자를 포함하는 비방향족, 단환식 또는 다환식 고리를 지칭한다. 사이클로알킬기는 고리가 그들의 존재에 의해 제공된 방향족이 아니라면, 고리에서 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 가질 수 있다. 사이클로알킬기의 예는, (C3-C7) 사이클로알킬기, 예컨대 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 및 사이클로헵틸, 및 포화 환식 및 이환식 테르펜 및 (C3-C7) 사이클로알켄일기, 예컨대 사이클로프로펜일, 사이클로뷰텐일, 사이클로펜텐일, 사이클로헥센일 및 사이클로헵텐일, 및 불포화 환식 및 이환식 테르펜을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. C5-C8 탄소환식의 예는 사이클로펜탄, 사이클로펜텐, 사이클로헥산 및 사이클로헥센 고리를 포함한다. 사이클로알킬기는 비치환되거나 또는 적어도 하나의 치환체로 치환될 수 있다. 바람직하게는, 사이클로알킬기는 단환식 고리 또는 이환식 고리이다.
용어 "알킬"은 직쇄 및 분지쇄를 포함하는 포화 지방족 탄화수소를 지칭한다. 전형적으로, 알킬기는 1 내지 12개의 탄소, 1 내지 7개의 탄소, 1 내지 6개의 탄소 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 가진다. 분지된 알킬은 1 내지 5개의 탄소의 알킬 측쇄로 치환되는 알킬이다. 분지된 알킬은 C1-C5 할로알킬로 치환되는 알킬을 가질 수 있다. 추가적으로, 알킬기는 할로겐, 할로알킬, 하이드록실, 알콕시 카보닐, 아미도, 알킬아미도, 다이알킬아미도, 나이트로, CN, 알킬아미노, 다이알킬롤(, 카복실, 티오 또는 티오알킬 중 적어도 하나로 치환될 수 있다.
"아릴알킬" 기는 아릴에 결합된 알킬을 지칭하되, 알킬 및 아릴은 본 명세서에 정의된 바와 같다. 아릴알킬기의 예는 벤질기이다.
"알켄일"기는 1개 이상의 이중 결합을 갖는 직쇄 및 분지쇄를 포함하는, 불포화 탄화수소를 지칭한다. 알켄일기는 2 내지 12개의 탄소를 가질 수 있으며, 바람직하게는 알켄일기는 2 내지 6개의 탄소 또는 2 내지 4개의 탄소를 가진다. 알켄일기의 예는 에텐일, 프로펜일, 뷰텐일, 사이클로헥센일 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 알켄일기는 적어도 하나의 할로겐, 하이드록시, 알콕시 카보닐, 아미도, 알킬아미도, 다이알킬아미도, 나이트로, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 카복실, 티오 또는 티오알킬로 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "아릴"기는 비치환되거나 또는 치환될 수 있는 적어도 하나의 탄소환식 방향족기 또는 복소환식 방향족기를 갖는 방향족기를 지칭한다. 존재할 때, 치환체는 적어도 하나의 할로겐, 할로알킬, 하이드록시, 알콕시 카보닐, 아미도, 알킬아미도, 다이알킬아미도, 나이트로, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 카복시 또는 티오 또는 티오알킬을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 아릴 고리의 비제한적 예는 페닐, 나프틸, 피란일, 피롤릴, 피라진일, 피리미딘일, 피라졸릴, 피리딘일, 퓨란일, 티오페닐, 티아졸릴, 이미다졸릴, 아이소옥사졸릴 등이다. 아릴기는 4 내지 12원 고리일 수 있으며, 바람직하게는 아릴기는 4 내지 8원 고리이다. 또는 아릴기는 6 또는 5원 고리일 수 있다.
용어 "헤테로아릴"은 적어도 하나의 복소환식 방향족 고리를 갖는 방향족기를 지칭한다. 일 실시형태에서, 헤테로아릴은 고리의 부분으로서 적어도 하나의 헤테로원자, 예컨대 황, 산소, 질소, 규소, 인 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다. 다른 실시형태에서, 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 할로겐, 아릴, 헤테로아릴, 사이아노, 할로알킬, 하이드록시, 알콕시 카보닐, 아미도, 알킬아미도, 다이알킬아미도, 나이트로, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 카복시 또는 티오 또는 티오알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환될 수 있다. 헤테로아릴 고리의 비제한적 예는 피란일, 피롤릴, 피라진일, 피리미딘일, 피라졸릴, 피리딘일, 퓨란일, 티오페닐, 티아졸릴, 인돌릴, 이미다졸릴, 아이소옥사졸릴 등이다. 일 실시형태에서, 헤테로아릴기는 5 내지 12원 고리이다. 일 실시형태에서, 헤테로아릴기는 5원 고리이다. 일 실시형태에서, 헤테로아릴기는 6원 고리이다. 다른 실시형태에서, 헤테로아릴기는 5 내지 8원 고리이다. 다른 실시형태에서, 헤테로아릴기는 1 내지 4원의 축합 고리를 포함한다. 일 실시형태에서, 헤테로아릴기는 1,2,3-트라이아졸이다. 일 실시형태에서, 헤테로아릴은 피리딜이다. 일 실시형태에서, 헤테로아릴은 바이피리딜이다. 일 실시형태에서, 헤테로아릴은 터피리딜이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "할로알킬"기는 하나 이상의 할로겐 원자에 의해, 예들 들어, F, Cl, Br 또는 I에 의해 치환되는 알킬기를 지칭한다.
"하이드록실"기는 OH 기를 지칭한다. 본 발명의 화합물에서 T, Q1, Q2, Q3 또는 Q4가 OR이라면, R은 OH가 아니라는 것이 당업자에 의해 이해된다.
용어 "할로겐" 또는 "할로" 또는 "할로겐화물"은 할로겐; F, Cl, Br 또는 I를 지칭한다.
일 실시형태에서, 본 발명은 화합물 및/또는 그의 용도 및/또는, 그의 유도체, 광학 이성질체, 이성질체, 대사물질, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 수화물, N-옥사이드, 프로드러그, 다형체, 결정 또는 이들의 조합물을 제공한다.
일 실시형태에서, 본 발명의 방법은 본 발명의 화합물과 산 또는 염기의 반응에 의해 생성될 수 있는 화합물의 "약제학적으로 허용 가능한 염"의 사용하게 한다.
본 발명의 화합물은 약제학적으로 허용 가능한 염으로 전환될 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 염은 화합물과 산 또는 염의 반응에 의해 생성될 수 있다.
아민의 적합한 약제학적으로 허용 가능한 염은 무기산으로부터 또는 유기산으로부터 제조될 수 있다. 아민의 무기염의 예는 중황산염, 붕산염, 브로민화물, 염화물, 헤미설페이트, 브로민화수소, 염화수소, 2-하이드록시에틸설포네이트(하이드록시에탄설포네이트), 요오드산염, 요오드염, 아이소티오네이트, 질산염, 과산화황산염, 인산염, 황산염, 설팜산염, 설파닐레이트, 설폰산(알킬설포네이트, 아릴설포네이트, 할로겐 치환된 알킬설포네이트, 할로겐 치환된 아릴설포네이트), 설포네이트 또는 티오사이아네이트를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
아민의 유기산의 예는 유기산의 지방족, 지환족, 방향족, 방향지방족, 복소환식, 카복실 및 설폰 분류로부터 선택될 수 있으며, 이의 예는 아세테이트, 알기닌, 아스파르트산염, 아스코르베이트, 아디페이트, 안트라닐레이트, 알게네이트, 알칼 카복실레이트, 치환된 알칸 카복실레이트, 알기네이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 중황산염, 뷰티레이트, 중탄산염, 산성주석산염, 카복실레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 사이클로헥실설파메이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 에데테이트칼슘, 캄실레이트, 탄산염, 클라불산, 신남산, 이카복실산, 다이글루콘산, 도데실황산, 중염산염, 데카노에이트, 에난투에이트, 에탄설포네이트, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 퓨마레이트, 포메이트, 플루오라이드, 갈락투로네이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜레이트, 글루코레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로인산염, 글루셉테이트, 글리콜릴아르사닐레이트, 글루타레이트, 글루타메이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드록시말레에이트, 하이드록시카복실산, 헥실레소르시네이트, 하이드록시벤조에이트, 하이드록시나프토에이트, 하이드로플루오레이트, 락테이트, 락토바이오네이트, 라우레이트, 말레이트, 말레에이트, 메틸렌비스(베타-옥시나프토에이트), 말로네이트, 만델레이트, 메실레이트, 메탄 설포네이트, 메틸브로마이드, 메틸나이트레이트, 메틸설포네이트, 모노포타슘말레에이트, 뮤케이트, 모노카복실레이트, 질산염, 나프탈렌설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 납실레이트, N-메틸글루카민, 옥살레이트, 옥타노에이트, 올레에이트, 파모에이트, 페닐아세트산염, 피크레이트, 페닐벤조에이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 프탈레이트, 펙티네이트, 페닐프로피오네이트, 팔미테이트, 판토테네이트, 폴리갈락투레이트, 파이루베이트, 퀴네이트, 살리실레이트, 숙시네이트, 스테아레이트, 설파닐레이트, 서브아세테이트, 타르타레이트, 테오필린아세트산염, p-톨루엔설포네이트(토실레이트), 트라이플루오로아세트산염, 테레프탈레이트, 타네이트, 테오클레이트, 트라이할로아세테이트, 트라이티오다이드, 트라이카복실레이트, 운데카노에이트 및 발레레이트이다. 카복실산 또는 페놀의 무기염의 예는 암모늄, 알칼리금속 및 알칼리토금속으로부터 선택될 수 있다. 알칼리금속은 리튬, 나트륨, 칼륨 또는 세슘을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 알칼리토금속은 칼슘, 마그네슘, 알루미늄; 아연, 바륨, 콜린 또는 4차 암모늄을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 카복실산 또는 페놀의 유기염의 예는 아르기닌, 유기 아민(지방족 유기 아민, 지환식 유기 아민, 방향족 유기 아민을 포함), 벤자틴, t-뷰틸아민, 베테타민(N-벤질펜에틸아민), 다이사이클로헥실아민, 다이메틸아민, 다이에탄올아민, 에탄올아민, 에틸렌다이아민, 하이드라바민, 이미다졸, 라이신, 메틸아민, 메글라민, N-메틸-D-글루카민, N,N '-다이벤질에틸렌다이아민, 니코틴아마이드, 유기 아민, 오르니틴, 피리딘, 피콜린, 피페라진, 프로카인, 트리스(하이드록시메틸)메틸아민, 트라이에틸아민, 트라이에탄올아민, 트라이메틸아민, 트로메타민 및 유레아로부터 선택될 수 있다.
다양한 실시형태에서, 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염은 HCl 염, 옥살산 염, L-(+)-타르타르산염, HBr 염 및 숙신산염을 포함한다. 각각은 본 발명의 별개의 실시형태를 나타낸다.
염은 통상적인 수단에 의해, 예컨대 용매 또는 매질 중에서 생성물의 유리 염기 또는 유리 산 형태를 적절한 산 또는 염기의 1 이상의 등가물과 반응시킴으로써 형성될 수 있고, 이때 염은 불용성이거나 또는 물과 같은 용매 중에 있고, 이는 진공에서 또는 냉동건조에 의해 또는 존재하는 염 이온의 다른 이온 또는 적합한 이온 교환 수지로의 교환에 의해 제거된다.
본 발명의 방법은 비변화 화합물 또는 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염을 사용할 수 있다. 특히, 상기 방법은 화학식 I 내지 VII, IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, VIIA, 또는 VIIB의 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염을 사용한다. 약제학적으로 허용 가능한 염은 화학식 I 내지 VII, IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, VIIA, 또는 VIIB의 화합물의 아민염 또는 페놀염일 수 있다.
일 실시형태에서, 본 발명의 방법은 화학식 I 내지 VII, IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, VIIA, 또는 VIIB의 유리 염기, 유리산, 비하전 또는 비복합체화된 화합물 및/또는 I 내지 VII, IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, VIIA, 또는 VIIB, 및/또는 이의 이성질체, 약제학적 생성물, 수화물, 다형체, 또는 이들의 조합물을 사용하게 한다.
일 실시형태에서, 본 발명의 방법은 화학식 I 내지 VII, IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, VIIA, 또는 VIIB의 화합물의 광학 이성질체를 사용하게 한다. 일 실시형태에서, 본 발명의 방법은 화학식 I 내지 VII, IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, VIIA, 또는 VIIB의 화합물의 이성질체를 사용하게 한다. 일 실시형태에서, 본 발명의 방법은 화학식 I 내지 VII, IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, VIIA, 또는 VIIB의 화합물의 약제학적 생성물을 사용하게 한다. 일 실시형태에서, 본 발명의 방법은 화학식 I 내지 VII, IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, VIIA, 또는 VIIB의 화합물의 수화물을 사용하게 한다. 일 실시형태에서, 본 발명의 방법은 화학식 I 내지 VII, IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, VIIA, 또는 VIIB의 화합물의 다형체를 사용하게 한다. 일 실시형태에서, 본 발명의 방법은 화학식 I 내지 VII, IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, VIIA, 또는 VIIB의 화합물의 대사물질을 사용하게 한다. 다른 실시형태에서, 본 발명의 방법은 본 명세서에 기재된 바와 같은 화학식 I 내지 VII, IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, VIIA, 또는 VIIB의 화합물, 또는 다른 실시형태에서 화학식 I 내지 VII, IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, VIIA, 또는 VIIB의 화합물의 이성질체, 대사물질, 약제학적 생성물, 수화물, 다형체의 조합물을 포함하는 조성물을 사용하게 한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "이성질체"는 광학 이성질체, 구조적 이성질체 또는 입체배좌 이성질체를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
용어 "이성질체"는 SARD 화합물의 광학 이성질체를 포함하는 것을 의미한다. 본 발명의 SARD는 적어도 하나의 카이랄 중심을 함유한다는 것이 당업자에 의해 인식될 것이다. 따라서, 화합물은 광학적으로 활성인(예컨대 (R) 이성질체 또는 (S) 이성질체) 또는 라세미 형태로서 존재할 수 있다. 광학적으로 활성인 화합물은 거울상이성질체가 풍부한 혼합물로서 존재할 수 있다. 일부 화합물은 또한 다형성을 나타낼 수 있다. 본 발명은 임의의 라세미, 광학적으로 활성, 다형성, 또는 입체이성질체 형태 또는 이들의 혼합물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 본 발명은 순수한 (R)-이성질체로서 또는 순수한 (S)-이성질체로서 SARD 화합물을 포함할 수 있다. 광학적으로 활성인 형태를 제조하는 방법은, 예를 들어, 재결정화 기법에 의한 라세미 형태의 분해에 의해, 광학적으로 활성인 출발 물질로부터의 합성에 의해, 카이랄 합성에 의해 또는 카이랄 정지상을 이용하는 크로마토그래피 분류에 의해 당업계에 공지되어 있다.
본 발명의 화합물은 화합물의 수화물일 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "수화물"은 반수화물, 일수화물, 이수화물, 또는 삼수화물을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 본 발명은 또한 본 명세서에 기재된 화합물의 아미노 치환체의 N-옥사이드의 사용을 포함한다.
본 발명은, 다른 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물의 대사물질의 용도를 제공한다. 일 실시형태에서, "대사물질"은 대사 또는 대사 과정에 의해 다른 물질로부터 생성되는 임의의 물질을 의미한다.
일 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 실시예 1에 따라 제조된다.
선택적 안드로겐 수용체 분해제의 생물학적 활성
대상체에게 하기 화학식 I의 화합물로 나타내는 치료적 유효량의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 광학 이성질체, 이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 다형체, 수화물 또는 이들의 임의의 조합물을 투여하는 단계를 포함하는 전립선암을 앓고 있는 남성 대상체의 전립선암(PCa)을 치료하거나 또는 생존을 증가시키는 방법:
Figure 112018126091013-pct00032
식 중,
T는 H, OH, OR, OCOR, CH3, -NHCOCH3, 또는 NHCOR이고;
R1은 H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3, 또는 CF2CF3이며;
또는 T 및 R1은 3 내지 8원 탄소환식 또는 복소환식 고리를 형성하고;
Y는 H, CF3, F, I, Br, Cl, CN 또는 C(R)3이며;
Z는 H, NO2, CN, 할로겐화물, COOH, COR, NHCOR, CONHR이거나, 또는 Y 및 Z는 5 내지 8원 고리를 형성하고;
X는 CH 또는 N이며;
R은 H, 알킬, 알켄일, 할로알킬, 알코올, CH2CH2OH, CF3, CH2Cl, CH2CH2Cl, 아릴, F, Cl, Br, I 또는 OH이고;
A는 R2 또는 R3이며;
R2는 적어도 1개의 질소 원자 및 0, 1 또는 2개의 이중 결합을 갖는 5원 포화 또는 불포화 고리이며, 수소, 케토, 치환된 또는 비치환된 선형 또는 분지형 알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 할로알킬, CF3, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 페닐, F, Cl, Br, I, CN, NO2, 하이드록실, 알콕시, OR, 벤질, NCS, 말레이미드, NHCOOR, N(R)2, NHCOR, CONHR, COOR 또는 COR로부터 각각 독립적으로 선택되는 Q1, Q2, Q3 또는 Q4 중 적어도 하나로 선택적으로 치환되고;
R3은 NHR2, 할로겐화물, N3, OR4, CF3, COR4, COCl, COOCOR4, COOR4, OCOR4, OCONHR4, NHCOOR4, NHCONHR4, OCOOR4, CN, CONH2, CONH(R4), CON(R4)2, SR4, SO2R4, SOR4 SO3H, SO2NH2, SO2NH(R4), SO2N(R4)2, NH2, NH(R4), N(R4)2, CO(N-헤테로사이클), C(O)(C1-C10)알킬, NO2, 사이아네이트, 아이소사이아네이트, 티오사이아네이트, 아이소티오사이아네이트, 메실레이트, 토실레이트, 트라이플레이트, PO(OH)2 또는 OPO(OH)2이며; 그리고
R4는 H, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이되, 상기 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기는 선택적으로 치환된다.
다른 실시형태에서, A가 Br 또는 I이고, R1이 CH3이며, 그리고 T가 OH라면, X는 N이거나 또는 아닐린 고리는 축합된 복소환식 고리를 형성한다.
대상체에게 치료적 유효량의 화학식 I 내지 VII, IA-ID, IIA, IIB, VIIA, 또는 VIIB의 화합물로 나타내는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이성질체를 투여하는 단계를 포함하는 전립선암을 앓고 있는 남성 대상체의 전립선암(PCa)을 치료하거나 또는 생존을 증가시키는 방법.
전립선암은 진행된 전립선암, 난치성 전립선암, 거세저항성 전립선암(CRPC), 전이성 CRPC(mCRPC), 비-전이성 CRPC(nmCRPC), 고위험 nmCRPC 또는 이들의 임의의 조합일 수 있다.
전립선암은 증식을 위해 AR-FL 및/또는 AR-SV에 의존할 수 있다. 전립선 또는 다른 암은 안드로겐 수용체 길항제에 의한 치료에 내성이 있을 수 있다. 전립선 또는 다른 암은 엔잘루타마이드, 비칼루타마이드, 아비라테론, ARN-509, ODM-201, EPI-001, EPI-506, AZD-3514, 갈레테론, ASC-J9, 플루타마이드, 하이드록시플루타마이드, 닐루타마이드, 사이프로테론 아세테이트, 케토코나졸, 스피로놀락톤, 또는 이들의 임의의 조합물에 의한 치료에 내성이 있을 수 있다. 상기 방법은 항안드로겐 내성-부여 AR-LBD 돌연변이, AR-SV, 유전자-증폭된 AR, 또는 이들의 임의의 조합에 의해 AR, AR-FL, AR-FL 수준을 감소시킬 수 있다.
일 실시형태에서, 본 발명은 대상체에게 치료적 유효량의 본 발명의 화합물, 또는 이의 광학 이성질체, 이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 다형체, 수화물 또는 이들의 임의의 조합물을 투여하는 단계를 포함하는 엔잘루타마이드 내성 전립선암을 치료하는 방법을 제공한다.
일 실시형태에서, 본 발명은 대상체에게 치료적 유효량의 본 발명의 화합물 또는 이의 광학 이성질체, 이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 다형체, 수화물 또는 이들의 임의의 조합물을 투여하는 단계를 포함하는 아비라테론 내성 전립선암을 치료하는 방법을 제공한다.
일 실시형태에서, 본 발명은 대상체에게 치료적 유효량의 본 발명의 화합물, 또는 이의 광학 이성질체, 이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 다형체, 수화물 또는 이들의 임의의 조합물을 투여하는 단계를 포함하는, 삼중 음성 유방암(TNBC)을 치료하는 방법을 제공한다.
상기 방법은 제2 요법, 예컨대 안드로겐 차단 요법(ADT) 또는 LHRH 작용제 또는 길항제를 추가로 포함할 수 있다. LHRH 작용제는 류플롤라이드 아세테이트를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
본 발명은 대상체에게 치료적 유효량의 SARD 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는 전립선암을 앓고 있는 남성 대상체의 전립선암(PCa)의 진행을 치료 또는 저해하거나 또는 생존을 증가시키는 방법을 포함하되, 상기 화합물은 화합물 1001 내지 1049 중 적어도 하나이다.
본 발명은 대상체에게 치료적 유효량의 SARD 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는 난치성 전립선암을 앓고 있는 남성 대상체의 난치성 전립선암(PCa)의 진행을 치료하거나 또는 저해하거나 또는 생존을 증가시키는 방법을 포함하되, 화합물은 화학식 I 내지 VII, IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, VIIA 또는 VIIB의 화합물로 나타내거나 또는 화합물 1001 내지 1049 중 적어도 하나이다.
본 발명은 대상체에게 치료적 유효량의 SARD를 투여하는 단계를 포함하는 거세저항성 전립선암(CRPC)을 앓고 있는 남성 대상체를 치료하거나 또는 해당 대상체의 생존을 증가시키는 방법을 포함하되, 상기 화합물은 화학식 I 내지 VII, IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, VIIA 또는 VIIB의 화합물, 또는 화합물 1001 내지 1049 중 적어도 하나로 나타낸다.
상기 방법은 대상체에게 안드로겐 차단 요법을 투여하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명은 대상체에게 치료적 유효량의 SARD 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 엔잘루타마이드 내성 전립선암을 앓고 있는 남성 대상체의 엔잘루타마이드 내성 전립선암(PCa)의 진행을 치료하거나 또는 저해시키거나 또는 생존을 증가시키는 방법을 포함하되, 화합물은 화학식 I 내지 VII, IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, VIIA 또는 VIIB의 화합물로 나타내거나 또는 화합물은 화합물 1001 내지 1049 중 적어도 하나이다.
상기 방법은 대상체에게 안드로겐 차단 요법을 투여하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명은 대상체에게 치료적 유효량의 SARD 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 삼중 음성 유방암을 앓고 있는 여성의 삼중 음성 유방암(TNBC)의 진행을 치료하거나 또는 저해하거나 또는 생존을 증가시키는 방법을 포함하되, 상기 화합물은 화학식 I 내지 VII, IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, VIIA 또는 VIIB의 화합물로 나타내거나 또는 화합물은 화합물 1001 내지 1049 중 적어도 하나이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "생존을 증가시키는"은 대상체의 생존을 설명할 때의 시간을 늘리는 것을 지칭한다. 따라서, 이와 관련하여, 본 발명의 화합물은 진행된 전립선암, 난치성 전립선암, 거세저항성 전립선암(CRPC); 전이성 CRPC(mCRPC); 비-전이성 CRPC(nmCRPC); 또는 고위험 nmCRPC을 갖는 남성; 또는 TNBC를 갖는 여성의 생존을 증가시키기 위해 사용될 수 있다.
대안적으로, 본 명세서에서 사용되는 용어 "증가시키다", "증가하는", 또는 "증가된"은 상호 호환적으로 사용될 수 있고, (크기, 양, 수 또는 강도와 같이) 계속해서 더 커지는 독립체를 지칭하되, 예를 들어, 독립체는 성 호르몬-결합 글로불린(SHBG) 또는 전립선-특이적 항원(PSA)이다.
본 발명의 화합물 및 조성물은 비-전이성 전립선암을 앓고 있는 대상체에서 무 전이 생존(MFS)을 증가시키기 위해 사용될 수 있다. 비-전이성 전립선암은 비-전이성 진행 전립선암, 비-전이성 CRPC(nmCRPC) 또는 고위험 nmCRPC일 수 있다.
본 명세서에 기재된 SARD 화합물은 이중 작용을 제공하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, SARD 화합물은 전립선암을 치료하고 전이를 예방할 수 있다. 전립선암은 난치성 전립선암; 진행된 전립선암; 거세저항성 전립선암(CRPC); 전이성 CRPC(mCRPC); 비전이성 CRPC(nmCRPC); 또는 고위험 nmCRPC일 수 있다.
본 명세서에 기재된 SARD 화합물은 이중 작용을 제공하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, SARD 화합물은 TNBC를 치료하고 전이를 예방할 수 있다.
거세저항성 전립선암(CRPC)으로의 진행에 대해 고위험에 있는 진행된 전립선암을 갖는 남성은 20ng/㎗초과의 혈청 총 테스토스테론 농도를 갖는 ADT에 대한 남성 또는 ADT의 시작 시점에 (1) 확인된 글리슨 패턴(Gleason pattern) 4 또는 5 전립선암, (2) 전이성 전립선암, (3) 3개월 미만의 PSA 배가 시간, (4) PSA =20ng/㎖, 또는 (5) 한정적 국소 요법 후에 3년 미만의 PSA 재발(근치전립선절제술 또는 방사선 요법)을 받은 진행된 전립선암을 갖는 남성이다.
전립선 특이적 항원(PSA)의 정상 수준은 몇몇 인자, 예컨대 특히 남성 대상체 전립선의 연령 및 크기에 의존한다. 2.5 내지 10ng/㎖ 범위의 PSA 수준은 "경계범위 높음"으로 고려되는 반면, 10ng/㎖ 초과 수준은 "높음"으로 고려된다. 0.75/년 초과의 속도 변화 또는 "PSA 속도"는 높음으로 고려된다. PSA 수준은 진행 중인 ADT 또는 ADT의 이력, 수술적 거세에도 불구하고 또는 항안드로겐 및/또는 LHRH 작용제에 의한 치료에도 불구하고 증가될 수 있다.
고위험 비-전이성 거세저항성 전립선암(고위험 nmCRPC)을 갖는 남성은 대략 18개월 이하의 예상된 무진행 생존을 갖는 빠른 PSA 배가시간을 갖는 남성을 포함할 수 있다(Miller K, Moul JW, Gleave M, et al. 2013. "Phase III, randomized, placebo-controlled study of once-daily oral zibotentan (ZD4054) in patients with non-metastatic castration-resistant prostate cancer," Prostate Canc Prost Dis . Feb; 16:187-192). 그들의 질환의 이런 상대적으로 빠른 진행은 이들 개체에 대한 신규한 요법의 중요성을 강조한다.
본 발명의 방법은 8ng/㎖ 초과의 PSA 수준을 갖는 대상체를 치료할 수 있으며, 대상체는 고위험 nmCRPC를 겪게 된다. 환자 집단은 nmCRPC를 앓고 있는 대상체를 포함하며, PSA는 8개월 미만 또는 10개월 미만에 2배가 된다. 상기 방법은 또한 환자 집단을 치료할 수 있으며, 총 혈청 테스토스테론 수준은 고위험 nmCRPC를 앓고 있는 대상체에서 20ng/㎖ 초과이다. 한 가지 경우에, 무 혈청 테스토스테론 수준은 고위험 nmCRPC를 앓고 있는 대상체에서 고환절제된 남성에서 관찰되는 것보다 더 크다.
본 발명의 약제학적 조성물은 적어도 1종의 LHRH 작용제 또는 길항제, 항안드로겐, 항-예정 사멸 수용체 1(항-PD-1) 약물 또는 항-PD-L1 약물을 추가로 포함할 수 있다. LHRH 작용제는 류프롤라이드 아세테이트(류프론(Lupron)(등록상표))(본 명세서에 참고로 포함되는 미국 특허 제5,480,656호; 미국 특허 제5,575,987호; 제5,631,020호; 제5,643,607호; 제5,716,640호; 제5,814,342호; 제6,036,976호) 또는 고세렐린 아세테이트(졸라덱스(Zoladex)(등록상표))(본 명세서에 참고로 포함되는 미국 특허 제7,118,552호; 제7,220,247호; 제7,500,964호)를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. LHRH 길항제는 데가렐릭스 또는 아바렐릭스를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 항안드로겐은 비칼루타마이드, 플루타마이드, 피나스테라이드, 듀타스테라이드, 엔잘루타마이드, 닐루타마이드, 클로르마디논, 아비라테론, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 항-PD-1 약물은 AMP-224, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 피딜리주맙 및 AMP-554를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 항-PD-L1 약물은 BMS-936559, 아테졸리주맙, 둘바루맙, 아벨루맙, 및 MPDL3280A를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 항-CTLA-4 약물은 이필리무맙 및 트레멜리무맙을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
전립선암, 진행된 전립선암, CRPC, mCRPC 및/또는 nmCRPC의 치료는 전립선암 관련 증상, 기능 및/또는 생존의 임상적으로 의미있는 개선을 초래할 수 있다. 임상적으로 의미있는 개선은, 특히, 암이 전이성이라면 방사선 무진행 생존(rPFS)의 증가, 또는 암이 비전이성이라면 무 전이 생존(MFS)의 증가에 의해 결정될 수 있다.
본 발명은 치료적 유효량의 SARD 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 전립선암, 진행된 전립선암, 전이성 전립선암 또는 거세저항성 전립선암(CRPC)을 앓고 있는 남성 대상체에서 혈청 전립선 특이적 항원(PSA) 수준을 낮추는 방법을 포함하되, 화합물은 화학식 I 내지 VII, IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, VIIA, 또는 VIIB의 구조로 나타낸다.
본 발명은 거세저항성 전립선암을 앓고 있는 남성 대상체에서 혈청 PSA를 감소시키는 치료적 유효량의 화학식 I 내지 VII, IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, VIIA, 또는 VIIB의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 거세저항성 전립선암(CRPC)을 앓고 있는 남성 대상체에서 혈청 PSA 수준을 감소시키는 2차 호르몬 요법의 방법을 포함한다.
본 발명은 종양 내에서 AR, AR-전장(AR-FL), 항안드로겐 내성-부여 AR-LBD 또는 다른 AR 돌연변이를 갖는 AR-FL, AR-스플라이스 변이체(AR-SV)의 수준, 및/또는 AR 유전자의 증폭을 감소시키기 위해 치료적 유효량의 화학식 I 내지 VII, IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, VIIA, 또는 VIIB의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 이들이 필요한 대상체에서 종양 내에서 AR, AR-전장(AR-FL), 항안드로겐 내성-부여 AR-LBD 또는 다른 AR 돌연변이를 갖는 AR-FL, AR-스플라이스 변이체(AR-SV)의 수준, 및/또는 AR 유전자의 증폭을 감소시키는 방법을 포함한다.
상기 방법은 방사선촬영 무진행 생존(rPFS) 또는 무 전이 생존 (MFS)을 증가시킬 수 있다.
대상체는 비전이성암을 가질 수 있고; 실패한 안드로겐 차단 요법(ADT)은 고환절제술을 받거나, 또는 높은 또는 증가된 전립선 특이적 항원(PSA) 수준을 갖고; 대상체는 전립선암, 진행된 전립선암, 난치성 전립선암을 갖는 환자, CRPC 환자, 전이성 거세저항성 전립선암(mCRPC) 환자 또는 비-전이성 거세저항성 전립선암(nmCRPC) 환자일 수 있다. 이들 대상체에서, 난치성은 엔잘루타마이드 내성 전립선암일 수 있다. 이들 대상체에서, nmCRPC는 고위험 nmCRPC일 수 있다. 추가로, 대상체는 총 T의 거세 수준을 이용하는 또는 이것이 없는 안드로겐 차단 요법(ADT) 중일 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 어구 "거세저항성 전립선암을 앓고 있는 대상체"는 다음의 특징 중 적어도 하나를 갖는 대상체를 지칭하며: 안드로겐 차단 요법(ADT)으로 이전이 치료되었고; ADT에 반응하였고 현재 혈청 PSA > 2ng/㎖ 또는 >2ng/㎖이며, ADT 상에서 달성된 nadir 초과의 25% 증가를 나타내며; 안드로겐 차단 요법이 유지 중임에도 불구하고 혈청 PSA 진행; 혈청 총 테스토스테론의 거세 수준(<50ng/㎗) 또는 혈청 총 테스토스테론의 거세 수준(<20ng/㎗)을 갖는 것으로 진단된 대상체. 대상체는 적어도 2주 간격으로 두 연속적 평가에 대해 상승하는 혈청 PSA를 가질 수 있고; ADT로 효과적으로 치료되었거나; 또는 ADT의 개시 후 혈청 PSA 반응의 이력을 가진다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "혈청 PSA 진행"은 혈청 PSA의 25% 이상의 증가 및 nadir로부터 2ng/㎖ 이상의 절대적 증가; 또는 혈청 PSA >2ng/㎖, 또는 안드로겐 차단 요법(ADT)의 개시 후 nadir 초과로 >2ng/㎖ 및 25% 증가를 지칭한다. 용어 "nadir"는 환자가 ADT를 겪고 있는 동안 가장 낮은 PSA 수준을 지칭한다.
용어 "혈청 PSA 반응"은 다음 중 적어도 하나를 지칭한다: ADT의 개시 전에 혈청 PSA 값의 적어도 90% 감소; 임의의 시기에 혈청 PSA의 10ng/㎖ 미만의 검출 가능하지 않은 수준까지(<0.2ng/㎖) 감소; 혈청 PSA에서 기준으로부터의 적어도 50% 감소; 혈청 PSA에서 기준으로부터의 적어도 90% 감소; 혈청 PSA에서 기준으로부터 적어도 30% 감소; 또는 혈청 PSA에서 기준으로부터 적어도 10% 감소.
본 발명의 방법은 ADT 형태와 본 발명의 화합물의 조합물을 투여하는 단계를 포함한다. ADT의 형태는 LHRH 작용제를 포함한다. LHRH 작용제는 류프롤라이드 아세테이트(루프론(Lupron)(등록상표))(본 명세서에 참고로 포함되는 미국 특허 제5,480,656호; 미국 특허 제5,575,987호; 제5,631,020호; 제5,643,607호; 제5,716,640호; 제5,814,342호; 제6,036,976호) 또는 고세렐린 아세테이트(졸라덱스(Zoladex)(등록상표))(본 명세서에 참고로 포함되는 미국 특허 제7,118,552호; 제7,220,247호; 제 7,500,964호)를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. ADT의 형태는 LHRH 길항제, 가역적 항안드로겐, 또는 양측 고환절제술을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. LHRH 길항제는 데가렐릭스 및 아바렐릭스를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 항안드로겐은 비칼루타마이드, 플루타마이드, 피나스테라이드, 두타스테라이드, 엔잘루타마이드, EPI-001, EPI-506, ARN-509, ODM-201, 닐루타마이드, 클로르마디논, 아비라테론, 또는 이들의 임의의 조합물을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
본 발명의 방법은 본 발명의 적어도 1종의 화합물 및 리아제 저해제(예를 들어, 아비라테론)을 투여하는 단계를 포함한다.
용어 "진행된 전립선암"은 전립선에서 유래되며, 전립선을 지나서, 예컨대 정낭 및 골반 림프절 또는 뼈를 포함하는 주변 조직으로, 또는 신체의 다른 부분으로 넓게 전이된 전이성암을 지칭한다. 전립선암 병리는 증가된 악성종양의 규모에서 글리슨 등급이 1 내지 5로 등급화된다. 전립선암으로부터의 진행성 질환 및/또는 사망의 상당한 위험을 갖는 환자는 정의에 포함되어야 하며, IIB만큼 낮은 질환 병기를 갖는 전립선 캡슐 밖의 암을 갖는 임의의 환자는 분명하게 "진행된" 질환을 가진다. "진행된 전립선암"은 국소로 진행된 전립선암을 지칭할 수 있다. 유사하게, "진행된 유방암"은 유방암에서 유래되고, 유방을 지나서 주변 조직 또는 신체의 다른 부분, 예컨대 간, 뇌, 폐 또는 뼈로 넓게 전이된 전이성 암을 지칭한다.
용어 "난치성"은 치료에 반응하지 않는 암을 지칭할 수 있다. 예를 들어, 전립선 또는 유방암은 치료의 시작 시 내성이 있을 수 있거나 또는 치료 동안 내성이 생길 수 있다. "난치성 암"은 또한 본 명세서에서 "내성 암"으로서 지칭될 수 있다.
용어 "거세저항성 전립선암"(CRPC)은 악화 중이거나 또는 진행 중인 한편, 환자는 ADT 또는 다른 호르몬 난치성, 호르몬 미경험, 안드로겐 독립적 또는 화학적 또는 수술적 거세저항성으로 고려되는 테스토스테론 또는 전립선암을 감소시키기 위한 다른 요법에 남아있는 진행된 전립선암을 지칭한다. CRPC는 세포내분비 안드로겐 합성의 AR 활성화; 리간드 결합 도메인(LBD)이 없는 AR 스플라이스 변이체(AR-SV)의 발현; 또는 길항제에 내성의 가능성을 갖는 AR-LBD 또는 다른 AR 돌연변이의 발현 결과일 수 있다. 거세 내성 전립선암(CRPC)은 진행 중인 ADT 및/또는 수술적 거세에도 불구하고 진행된 진행된 전립선암이다. 거세 내성 전립선암은 증가된 또는 고수준의 전립선 특이적 항원(PSA), 전이, 뼈 전이, 통증, 림프절 연루, 종양 성장에 대한 증가된 크기 또는 혈청 마커, 예후의 악화 진단 마커 또는 환자 병태를 증가시킴으로서 증명되는 바와 같은 생식선 자극 호르몬 방출 호르몬 작용제(예를 들어, 류프롤라이드) 또는 길항제(예를 들어, 데가렐릭스 또는 아바렐릭스), 항안드로겐(예를 들어, 비칼루타마이드, 플루타마이드, 엔잘루타마이드, 케토코나졸, 아미노글루테타마이드), 화학치료제(예를 들어, 도세탁셀, 파클리탁셀, 카바지탁셀, 아드리아마이신, 미톡산트론, 에스트라무스틴, 사이클로포스파마이드), 키나제 저해제(이마티닙(글리벡(Gleevec)(등록상표)) 또는 게피티닙(이레사(Iressa)(등록상표)), 카보잔티닙(XL184로서도 알려진 코메트립(Cometriq)(상표명))) 또는 다른 전립선암 요법(예를 들어, 백신(시풀류셀(sipuleucel)-T(프로벤지(Provenge)(등록상표)), GVAX 등), 허브(PC-SPES) 및 리아제 저해제(아비라테론))에 따른 치료가 지속된 환자에서 진행이 계속되거나 또는 악화되거나 환자의 건강상태에 유해하게 영향을 미치는 전립선암으로서 정의된다.
거세 내성 전립선암은 호르몬 미경험 전립선암으로서 정의될 수 있다. 거세저항성 전립선암을 갖는 남성에서, 종양 세포는 안드로겐(남성 특징의 발생 및 유지를 촉진시키는 호르몬)의 부재 하에 성장하는 능력을 가질 수 있다.
다수의 초기 전립선암은 성장을 위해 안드로겐을 필요로 하지만, 진행된 전립선암은 안드로겐-독립적이거나 또는 호르몬 미경험이다.
용어 "안드로겐 차단 요법"(ADT)은 고환 절제술; 황체 형성 호르몬 방출 호르몬(LHRH) 유사체를 투여하는 것; 황체 형성 호르몬 방출 호르몬(LHRH) 길항제를 투여하는 것; 5α-환원효소 저해제를 투여하는 것; 항안드로겐을 투여하는 것; 테스토스테론 생합성의 저해제를 투여하는 것; 에스트로겐을 투여하는 것; 또는 17α-하이드록실라제/C17,20 리아제(CYP17A1) 저해제를 투여하는 것을 포함할 수 있다. LHRH 약물은 고환에 의해 만들어지는 테스토스테론의 양을 낮춘다. 미국에서 입수 가능한 LHRH 유사체의 예는 류프롤라이드(루프론(Lupron)(등록상표), 비아두르(Viadur)(등록상표), 엘리가드(Eligard)(등록상표)), 고세렐린(goserelin)(졸라덱스(Zoladex)(등록상표)), 트립토렐린(트렐스타(Trelstar)(등록상표)) 및 히스트렐린(반타스(Vantas)(등록상표))을 포함한다. 항안드로겐은 임의의 안드로겐을 사용하는 신체의 능력을 차단시킨다. 항안드로겐 약물의 예는 엔잘루타마이드(Xtandi(등록상표)), 플루타마이드(Eulexin(등록상표)), 비칼루타마이드(Casodex(등록상표)) 및 닐루타마이드(닐란드론(Nilandron)(등록상표))를 포함한다. 황체 형성 호르몬 방출 호르몬(LHRH) 길항제는 아바렐릭스(플레낙시스(Plenaxis)(등록상표)) 또는 데갈렉스(피르마곤(Firmagon)(등록상표))(진행된 전립선암을 치료하기 위해 2008에 FDA에 의해 사용에 대해 승인받음)을 포함한다. 5α-환원효소 저해제는 테스토스테론을 더 활성 안드로겐, 5α-다이하이드로테스토스테론(DHT)으로 전환시키는 신체의 능력을 차단시키고, 약물, 예컨대 피나스테라이드(Proscar(등록상표)) 및 두타스테라이드(Avodart(등록상표))를 포함한다. 테스토스테론 생합성의 저해제는 약물, 예컨대 케토코나졸(니조랄(Nizoral)(등록상표))을 포함한다. 에스트로겐은 다이에틸스틸베스트롤 또는 17β-에스트라다이올을 포함한다. 17α 하이드록실라제/C17,20 리아제(CYP17A1) 저해제는 아비라테론(자이티가(Zytiga)(등록상표))을 포함한다.
본 발명은 항안드로겐-내성 전립선암을 치료하는 방법을 포함한다. 항안드로겐은 비칼루타마이드, 하이드록시플루타마이드, 플루타마이드, 엔잘루타마이드 또는 아비라테론을 포함할 수 있지만, 이들로 제한되지 않는다.
삼중 음성 유방암의 치료( TNBC )
삼중 음성 유방암(TNBC)은 에스트로겐 수용체(ER), 프로게스테론 수용체(PR) 및 HER2 수용체 키나제의 발현이 결여된 유방암의 유형이다. 이렇게 해서, TNBC는 다른 유형의 1차 유방암을 치료하기 위해 사용되는 호르몬 및 키나제 치료 표적을 결여한다. 대응적으로, 화학요법은 종종 TNBC에 대한 초기 약물요법이다. 흥미롭게도, AR은 종종 TNBC에서 여전히 발현되며, 화학요법에 대한 호르몬 표적화된 치료제를 제공할 수 있다. ER-양성 유방암에서, AR은 AR의 활성화가 유방 조직 및 종양에서 ER의 효과를 제한하고/하거나 반대하는 것으로 여겨지기 때문에 양성 예후 지표이다. 그러나, ER의 부재 하에, AR은 유방암 종양 성장을 실제로 지원하는 것이 가능하다. AR의 역할은 TNBC에서 완전히 이해되지 않지만, 본 발명자들은 특정 TNBC가 AR 전장의 LBD 또는 안드로겐-의존적 활성화를 결여하는 AR-SV의 안드로겐 독립적 활성화에 의해 지원될 수 있다는 증거를 가진다. 이렇게 해서, 엔잘루타마이드 및 다른 LBD-지향 전통적 AR 길항제는 이들 TNBC에서 AR-SV를 길항할 수 없었다. 그러나, AR의 NTD에서 결합 부위를 통해(실시예 9 참조) AR-SV를 파괴할 수 있는 본 발명의 SARD(표 1 및 실시예 5 참조)는 이들 TNBC에서 AR을 길항할 수 있고, 실시예 8에 나타낸 바와 같이 항 종양 효과를 제공한다.
케네디병의 치료
근위축증(MA)은 근육의 쇠약 또는 축소 및 근질량의 감소를 특징으로 한다. 예를 들어, 후 소아마비 MA는 후 소아마비 증후군(PPS)의 부분으로서 생기는 근 소모이다. 위축증은 쇠약, 근 피로 및 통증을 포함한다. 다른 유형의 MA는 X-연관 척추 척수 연수성 근위축증(SBMA--또한 케네디병으로 알려짐)이다. 이 질환은 X 염색체 상의 안드로겐 수용체 유전자의 결함으로부터 생기며, 남성에게만 영향을 미치고, 그의 개시는 후기 청소년기 내지 성인에서이다. 근위 사지 및 연수 근육 쇠약은 일부 경우에 휠체어 상에서의 의존도를 포함하는 신체적 제한을 초래한다. 돌연변이는 안드로겐 수용체(polyQ AR)의 N-말단 도메인에서 연장된 폴리글루타민 관을 초래한다.
내인성 안드로겐(테스토스테론 및 DHT)에 의한 polyQ AR의 결합 및 활성화는 돌연변이체 안드로겐의 비폴딩 및 핵 전좌를 초래한다. polyQ AR 단백질의 안드로겐-유도 독성 및 안드로겐-의존적 핵 축적은 발병에 중심이 되는 것으로 보인다. 따라서, 안드로겐-활성화된 polyQ AR의 저해는 치료적 옵션일 수 있다(AA. Baniahmad. Inhibition of the androgen receptor by antiandrogens in spinobulbar muscle atrophy. J. Mol . Neurosci . 2016 58(3), 343-347).　이들 단계는 발병에 필요하며, 전사촉진 기능의 부분적 상실(즉, 안드로겐 무감각) 및 불량하게 이해되는 근신경 퇴화를 초래한다. 말단 polyQ AR 안티센스 요법은 SBMA의 마우스 모델에서 질환을 구한다(Cell Reports 7, 774-784, May 8, 2014).　항안드로겐 사용의 추가적인 근거는 항안드로겐 플루타마이드가 척수 구근 근위축증의 3가지 모델에서 안드로겐-의존적 독성으로부터 수컷 마우스를 보호한다는 보고로부터 나온다(Renier KJ, Troxell-Smith SM, Johansen JA, Katsuno M, Adachi H, Sobue G, Chua JP, Sun Kim H, Lieberman AP, Breedlove SM, Jordan CL. Endocrinology 2014, 155(7), 2624-2634). 이들 단계는 발병을 필요로 하며, 전사촉진 기능의 부분적 상실(즉, 안드로겐 무감각) 및 불량하게 이해되는 근신경 퇴행을 초래한다. 현재 질량-변형 치료가 없으며, 오히려 증상 관련 치료만이 있다. 그의 분해를 촉진시키기 위한 세포 기작을 이용함으로써 독성의 근위 매개체로서 polyQ AR을 표적화하는 노력은 치료적 개입을 약속한다.
선택적 안드로겐 수용체 분해제, 예컨대 본 명세서에서 보고되는 것은 지금까지 시험한 모든 안드로겐 수용체(전장, 스플라이스 변이체, 항안드로겐 내성 돌연변이체 등)에 결합하고, 전사촉진을 저해하며, 분해하는데, 이는 발병이 안드로겐 의존적인 질환, 예컨대 SBMA의 치료에 그들이 유망하다는 것을 나타낸다.
본 발명은 치료적 유효량의 화학식 I 내지 VII, IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, VIIA, 또는 VIIB의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 케네디병을 치료하는 방법을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "안드로겐 수용체 관련 병태" 또는 "안드로겐 민감성 질환 또는 장애" 또는 "안드로겐-의존적 질환 또는 장애"는 발병이 안드로겐 수용체의 활성에 의존함으로써 조절되는 병태, 질환 또는 장애이다. 안드로겐 수용체는 신체의 대부분의 조직에서 발현되지만, 이는 특히 전립선 및 피부에서 과발현된다. ADT는 다수해 동안 전립선암 치료의 중심이었고, SARD는 또한 다양한 전립선암, 양성 전립선 비대증, 전립선비대증, 및 전립선의 다른 병폐를 치료하는 데 유용할 수 있다.
본 발명은 치료적 유효량의 화학식 I 내지 VII, IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, VIIA, 또는 VIIB 중 적어도 1종의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 양성 전립선 비대증을 치료하는 방법을 포함한다.
본 발명은 치료적 유효량의 화학식 I 내지 VII, IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, VIIA, 또는 VIIB 중 적어도 1종의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 전립선비대증을 치료하는 방법을 포함한다.
본 발명은 치료적 유효량의 화학식 I 내지 VII, IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, VIIA, 또는 VIIB 중 적어도 1종의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 과증식성 전립선 장애 및 질환을 치료하는 방법을 포함한다.
피부 상에서 AR의 효과는 10대 및 성년 초기에 통상적인 성 이형태성 및 사춘기 관련 피부 문제에서 분명하다. 사춘기의 과안드로겐증은 말단 모발 성장, 피지 생성을 자극하며, 10대 남성이 여드름, 심상성 여드름, 지루증, 과다 피지, 화농땀샘염, 다모증, 다모증, 과다모증, 안드로겐 탈모증, 남성형 대머리, 및 다른 피부 병폐의 성향을 갖게 한다. 항안드로겐이 이론적으로 논의된 과안드로겐성 피부 질환을 예방하여야 하지만, 그들은 독성, 성적 부작용 및 국소로 적용될 때 효능의 결여에 의해 제한된다. 본 발명의 SARD는 리간드-의존적 및 리간드-독립적 AR 활성화를 강하게 저해하며, 그리고 (일부 경우에) 혈청의 짧은 생물학적 반감기를 갖는데, 이는 본 발명의 국소로 제형화된 SARD가 전신 부작용의 위험 없이 여드름, 지루성 피부염 및/또는 다모증에 의해 영향받는 면적에 적용될 수 있다는 것을 시사한다.
본 발명은 치료적 유효량의 화학식 I 내지 VII, IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, VIIA, 또는 VIIB의 화합물 또는 임의의 화합물 1001 내지 1049를 투여하는 단계를 포함하는, 여드름, 심상성 여드름, 지루증, 지루성 피부염, 화농땀샘염, 다모증, 다모증, 과다모증 또는 탈모를 치료하는 방법을 포함한다.
본 명세서에 기재된 화합물 및/또는 조성물은 머리 빠짐, 탈모, 안드로겐 탈모증, 원형 탈모증, 화학요법에 2차적인 탈모증, 방사선 요법에 2차적인 탈모증, 흉터에 의해 유도되는 탈모증 또는 스트레스에 의해 유도되는 탈모증을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 일반적으로 "머리 빠짐" 또는 "탈모"는 매우 통상적인 유형의 남성-패턴 대머리를 지칭한다. 대머리는 전형적으로 두피 상에서 부분적 모발 상실로 시작하며, 때때로 완전한 대머리 및 심지어 체모의 상실로 진행된다. 모발 상실은 남성과 여성 둘 다에 영향을 미친다.
본 발명은 치료적 유효량의 화학식 I 내지 VII, IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, VIIA 또는 VIIB, 또는 임의의 화합물 1001 내지 1049의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 안드로겐 탈모증을 치료하는 방법을 포함한다.
본 발명의 SARD는 또한 과안드로겐성 발병을 가질 수 있는 여성에서의 호르몬 병태, 예컨대 성조숙증, 조기 사춘기, 월경 곤란, 무월경, 다방성 자궁 증후군, 자궁내막증, 자궁근종, 비정상 자궁출혈, 조기 초경, 섬유낭성 유방 질환, 자궁의 유섬유종, 난소낭포, 다낭성 난소 증후군, 임신중독증, 임신 자간, 조기진통, 월경전 증후군, 및/또는 질건조의 치료에서 유용할 수 있다.
본 발명은 치료적 유효량의 화학식 I 내지 VII, IA-ID, IIA, IIB, VIIA, 또는 VIIB의 화합물, 또는 임의의 화합물 1001 내지 1049를 투여하는 단계를 포함하는 성조숙증 또는 조기 사춘기, 월경 곤란 또는 무월경, 다방성 자궁 증후군, 자궁내막증, 자궁근종, 비정상 자궁출혈, 과-안드로겐성 질환(예컨대 다낭성 난소 증후군(PCOS)), 섬유낭성 유방 질환, 자궁의 유섬유종, 난소낭포, 다낭성 난소 증후군, 임신중독증, 임신 자간, 조기진통, 월경전 증후군 또는 질건조를 치료하는 방법을 포함한다.
본 발명의 SARD는 또한 성적 도착증, 성욕과다, 변태성욕, 안드로겐 정신증, 남성화, 안드로겐 무감각 증후군(AIS)(예컨대 완전한 AIS(CAIS) 및 부분적 AIS(PAIS))의 치료에서 그리고 동물에서 배란을 개선시킴에 있어서 효용을 발견할 수 있다.
본 발명은 성적 도착증, 성욕과다, 변태성욕, 안드로겐 정신증, 남성화 안드로겐, 무감각 증후군을 치료하고, 치료적 유효량의 화학식 I 내지 VII, IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, VIIA 또는 VIIB의 화합물 또는 임의의 화합물 1001 내지 1049를 투여하는 단계를 포함하는 배란을 증가시키거나 또는 조절하거나 또는 개선시키는 방법을 포함한다.
본 발명의 SARD는 또한 호르몬-의존적 암, 예컨대 전립선암, 유방암, 고환암, 난소암, 간세포암종, 비뇨생식기암 등을 치료하는 데 유용할 수 있다. 다른 실시형태에서, 유방암은 삼중 음성 유방암이다. 추가로, 국소 또는 전신성 SARD 투여는 호르몬-의존적 암, 예컨대 전립선 상피내 종양(PIN) 및 비전형적 작은 꽈리 증식(ASAP)의 전구체의 치료에 유용할 수 있다.
본 발명은 치료적 유효량의 화학식 I 내지 VII, IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, VIIA 또는 VIIB의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 유방암, 고환암, 자궁암, 난소암, 비뇨생식기암, 전립선암의 전구체, 또는 AR 관련 또는 AR 발현 고형 종양을 치료하는 방법을 포함한다. 전립선암의 전구체는 전립선 상피내 종양(PIN) 또는 비전형적 작은 꽈리 증식(ASAP)일 수 있다. 종양은 간세포암종(HCC) 또는 방광암일 수 있다. 혈청 테스토스테론은 HCC의 발생과 양으로 관련될 수 있다. 유행병학적, 실험적 관찰 및 특히 남성이 여성보다는 방광암의 실질적으로 더 큰 위험을 가질 수 있다는 사실에 기반하여, 안드로겐 및/또는 AR은 또한 방광암 개시에서 어떤 역할을 할 수 있다.
전통적인 항안드로겐, 예컨대 엔잘루타마이드, 비칼루타마이드 및 플루타마이드 및 안드로겐 차단 요법(ADT), 예컨대 류프롤라이드는 전립선암에서의 사용에 대해 승인되었지만, 항안드로겐이 또한 다양한 다른 호르몬-의존적 및 호르몬-독립적 암에서 사용될 수 있다는 상당한 증거가 있다. 예를 들어, 항안드로겐은 유방암(엔잘루타마이드; Breast Cancer　Res　(2014) 16(1): R7), 비소세포 폐암(shRNAi AR), 신세포 암종(ASC-J9), 부분적 안드로겐 무감증 관련 악성종양, 예컨대 생식선 종양 및 정상피종, 진행된 췌장암(World J Gastroenterology 20(29):9229), 난소, 나팔관 또는 배막의 암, 침샘의 암(Head and Neck (2016) 38: 724-731; ADT는 AR-발현 재발/전이성 침샘암에서 치료되었고, 무진행 생존 및 전반적인 생존 종말점에 대한 이점을 갖는 것을 확인함), 방광암(Oncotarget 6 (30): 29860-29876); Int J Endocrinol (2015), Article ID 384860), 췌장암, 림프종(맨틀세포를 포함) 및 간세포암종에서 성공적으로 치료되었다. 이들 암에서 더 강력한 항안드로겐, 예컨대 SARD의 사용은 이들 및 다른 암의 진행을 치료할 수 있다. 다른 암, 예컨대 고환암, 자궁암, 난소암, 비뇨생식기암, 유방암, 뇌암, 피부암, 림프종, 간암, 신장암, 골육종, 췌장암, 자궁내막암, 폐암, 비소세포 폐암(NSCLC), 결장암, 항문주위선종 또는 중추신경계암은 또한 SARD 치료가 유리할 수 있다.
본 발명의 SARD는 또한 AR을 함유하는 다른 암, 예컨대 유방, 뇌, 피부, 난소, 방광, 림프종, 간, 신장, 췌장, 자궁내막, 폐(예를 들어, NSCLC), 결장, 항문주위선종, 골육종, CNS, 흑색종, 악성종양의 고칼슘혈증 및 전이성 뼈 질환 등을 치료하는 데 유용할 수 있다.
따라서, 본 발명은 치료적 유효량 화학식 I 내지 VII, IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, VIIA, 또는 VIIB의 화합물 또는 임의의 화합물 1001 내지 1049를 투여하는 단계를 포함하는 악성종양의 고칼슘혈증, 전이성 골 질환, 뇌암, 피부암, 방광암, 림프종, 간암, 신장암, 골육종, 췌장암, 자궁내막암, 폐암, 중추신경계암, 위암, 결장암, 흑색종, 근위축성 축삭경화증(ALS), 및/또는 자궁 섬유종을 치료하는 방법을 포함한다. 폐암은 비소세포 폐암(NSCLC)일 수 있다.
본 발명의 SARD는 또한 비-호르몬-의존적 암을 치료하는 데 유용할 수 있다. 비-호르몬-의존적 암은 간, 침샘관 등을 포함한다.
다른 실시형태에서, 본 발명의 SARD는 위암을 치료하기 위해 사용된다. 다른 실시형태에서, 본 발명의 SARD는 침샘관 암종을 치료하기 위해 사용된다. 다른 실시형태에서, 본 발명의 SARD는 방광암을 치료하기 위해 사용된다. 다른 실시형태에서, 본 발명의 SARD는 식도암을 치료하기 위해 사용된다. 다른 실시형태에서, 본 발명의 SARD는 췌장암을 치료하기 위해 사용된다. 다른 실시형태에서, 본 발명의 SARD는 결장암을 치료하기 위해 사용된다. 다른 실시형태에서, 본 발명의 SARD는 비소세포 폐암을 치료하기 위해 사용된다. 다른 실시형태에서, 본 발명의 SARD는 신세포 암종을 치료하기 위해 사용된다.
AR은 간세포암종(HCC)에서의 암 개시에서 어떤 역할을 한다.　 따라서, AR의 표적화는 초기 HCC를 갖는 환자에 대해 적절한 치료일 수 있다. 후기 HCC 질환에서, 전이는 안드로겐에 의해 억제되는 증거가 있다. 다른 실시형태에서, 본 발명의 SARD는 간세포암종(HCC)을 치료하기 위해 사용된다.　
로카티(Locati) 등은 문헌[Head & Neck, 2016, 724-731]에서 AR-발현 재발/전이성 침샘암에서 안드로겐 차단 요법(ADT)의 사용을 입증하였고, 개선된 무진행 생존 및 ADT를 갖는 전반적인 생존 종말점을 확인하였다. 다른 실시형태에서, 본 발명의 SARD는 침샘암을 치료하기 위해 사용된다.
카와라하(Kawahara) 등은 문헌[Oncotarget, 2015, Vol 6 (30), 29860-29876]에서 ELK1 저해가 AR 비활성화와 함께 방광암에 대한 치료적 접근이 될 가능성을 가진다는 것을 입증하였다. 문헌[McBeth et al. Int J Endocrinology, 2015, Vol 2015, Article ID 384860]은 이런 암으로서 방광암의 치료로서 항안드로겐 요법 + 글루코코르티코이드의 병용이 염증 병인을 갖는 것으로 여겨진다는 것을 시사하였다. 다른 실시형태에서, 본 발명의 SARD는 선택적으로 글루코코르티코이드와 병용하여 방광암을 치료하기 위해 사용된다.
복부대동맥류(AAA)
복부대동맥류(AAA)는 신체에 혈액을 공급하는 주된 혈관인 대동맥의 더 낮은 부분에서 확장된 영역이다. 대략 정원용 호스 두께인 대동맥은 가슴 및 복부 중심을 통해 심장까지 흐른다. 대동맥은 신체의 주된 혈액의 공급자이기 때문에, 파열된 복부대동맥류는 생명을 위협하는 출혈을 야기할 수 있다. 복부대동맥류이 증가하는 크기 및 속도에 따라서, 치료는 대기요법으로부터 응급 수술까지 다를 수 있다. 일단 복부대동맥류가 발견되면, 의사는 필요한 경우에 수술을 계획할 수 있도록 그것을 면밀히 모니터링할 것이다. 파열 복부대동맥류에 대한 응급 수술은 위험할 수 있다. AR 차단(약학적 또는 유전적)은 AAA를 감소시킨다. 데이비스(Davis) 등(Davis JP, Salmon M, Pope NH, Lu G, Su G, Meher A, Ailawadi G, Upchurch GR Jr. J Vasc Surg (2016) 63(6):1602-1612)은 플루타마이드(50㎎/㎏) 또는 케토코나졸(150㎎/㎏) 약화 AAA가 돼지 췌장 엘라스타제(0.35U/㎖)에 의해 비히클(121%)에 비해 84.2% 및 91.5%만큼 유도된다는 것을 나타내었다. 추가로, AR -/- 마우스는 야생형(둘 다 엘라스타제로 처리)에 비해 약화된 AAA 성장(64.4%)을 나타내었다. 대응적으로, AAA를 앓고 있는 환자에 대한 SARD의 투여는 수술이 필요한 지점까지 AAA의 진행을 반전시키거나, 치료하거나 또는 지연시키도록 할 수 있다.
상처 치료
보통 피부로부터 또는 점막표면 상에서 또는 기관 내 경색증의 결과로서 돌출되는 상처 및/또는 궤양이 발견된다. 상처는 연조직 결함 또는 병변 또는 기저 질환의 결과일 수 있다. 용어 "상처"는 조직 구조의 정상적 완전함, 미란, 병변, 괴사 및/또는 궤양의 붕괴를 갖는 신체 손상을 나타낸다. 용어 "미란"은 피부 또는 점막의 임의의 병변을 지칭하고, 용어 "궤양"은 괴사 조직의 붕괴에 의해 생성되는 기관 또는 조직 표면의 국소 결함, 또는 패임을 지칭한다. "병변"은 일반적으로 임의의 조직 결함을 포함한다. "괴사"는 감염, 손상, 염증 또는 경색증으로부터 초래되는 죽은 조직을 지칭한다. 이들 모두는 용어 "상처"에 포함되는 데, 이는 임의의 치유가 개시되기 전 또는 심지어 수술 절개와 같은 특정 상처가 만들어지기 전(예방적 치료) 단계를 포함하는 치유 과정에서의 임의의 특정 단계에서 임의의 상처를 나타낸다.
본 발명에 따라 치료될 수 있는 상처의 예는 무균성 상처, 타박상, 절상, 열창, 비관통창(즉, 피부의 붕괴가 없지만, 기저 구조에 대한 손상이 있는 상처), 개방창, 관통창, 천공창, 자창, 감염창, 피부하 상처 등이다. 미란의 예는 욕창, 구내염, 크롬 통증, 입가 발진, 욕창을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 궤양의 예는 소화성궤양, 십이지장 궤양, 위궤양, 통풍 궤양, 당뇨병성 궤양, 고혈압 허혈성 궤양, 정체성 궤양, 하퇴궤양(정맥성 궤양), 설하 궤양, 점막하 궤양, 증후성 궤양, 영양 장애성 궤양, 열대 궤양, 성병성 궤양(예를 들어, 임질에 의해 야기됨)(요도염, 자궁내막염 및 직장염을 포함)을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 본 발명에 따라 성공적으로 치료될 수 있는 상처 또는 미란과 관련된 병태는 화상, 탄저병, 파상풍, 가스 괴저병, 성홍열, 단독, 모창, 모낭염, 전염성농가진, 수포성농가진 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 용어 "상처"와 "궤양", 또는 "상처"와 "미란" 사용 사이에 중복될 수 있으며, 더 나아가 상기 용어는 종종 무작위로 사용된다는 것이 이해된다.
본 발명에 따라 치료될 상처의 종류는 또한 하기를 포함한다: i) 일반적 상처, 예컨대, 수술, 외상, 감염, 허혈, 열, 화학적 및 수포성 상처; ii) 구강에 특이적인 상처, 예컨대, 발치 후 상처, 특히 낭포 및 농양의 치료와 관련된 치내 상처, 박테리아, 바이러스 또는 자가면역 유래의 궤양 및 병변, 기계적, 화학적, 열적, 감염성 및 태선모양 상처; 헤르페스 궤양, 아프타성 구내염, 급성 괴사성 궤양성 치은염 및 구강작열감 증후군이 구체적 예임; 그리고 iii) 피부 상의 상처, 예컨대 신생물, 화상(예를 들어, 화학적, 열적), 병변(박테리아, 바이러스, 자가면역), 물림 및 수술 절개. 상처를 분류하는 다른 방법은 조직 상실에 의한다, 여기서: i) 작은 조직 상실(수술 절개, 약간의 찰과상 및 약간의 물림에 기인) 또는 ii) 상당한 조직 상실. 후자의 그룹은 허혈성 궤양, 욕창, 누공, 열상, 중증의 물림, 열 화상 및 공여 부위 상처(연조직 및 경조직에서) 및 경색을 포함한다. 다른 상처는 허혈성 궤양, 욕창, 누공, 중증의 물림, 열 화상 또는 공여 부위 상처를 포함한다.
허혈성 궤양 및 욕창은 정상적으로 단지 매우 느리게 치유하며 특히 이러한 경우에 개선된 그리고 빠른 치유가 환자에게 크게 중요한 상처이다. 더 나아가, 이러한 상처를 입은 환자 치료에 수반되는 비용은 치유가 개선되고 더 빠르게 일어날 때에 현저히 감소된다.
공여 부위 상처는, 예를 들어 신체의 한 부분으로부터 신체의 다른 부분까지 경조직의 제어와 관련하여, 예를 들어 이식과 관련하여 생기는 상처이다. 이러한 수술로부터 초래되는 상처는 매우 통증이 있으며, 따라서 개선된 치유는 가장 가치있다.
한 가지 경우에, 치료될 상처는 무균 상처, 경색, 좌창, 절상, 열창, 비관통창, 개방창, 관통창, 천공창, 자창, 감염창 및 피하 상처로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명은 대상체에게 치료적 유효량의 화학식 I 내지 VII, IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, VIIA, 또는 VIIB의 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 상처를 입은 대상체를 치료하는 방법을 포함한다.
본 발명은 대상체에게 치료적 유효량의 화학식 I 내지 VII, IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, VIIA, 또는 VIIB의 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 화상을 당한 대상체를 치료하는 방법을 포함한다.
용어 "피부"는 피부의 표피층을 아우르는 매우 넓은 감각에서 사용되며, 해당 경우에, 피부 표면은 또한 피부의 진피층이 다소 손상된다. 각질층과 별개로, 피부의 표피층은 외부(상피)층이며, 피부의 더 깊은 결합 조직층은 진피로 불린다.
피부는 신체의 가장 노출된 부분이기 때문에, 다양한 종류의 손상, 예컨대 파열, 베임, 찰과상, 화상 및 동상 또는 다양한 질환으로부터 생기는 손상에 특히 민감하다. 더 나아가, 사고 시 많은 피부가 종종 파괴한다. 그러나, 피부의 중요한 장벽 및 생리적 기능에 기인하여, 피부의 완전성은 개체의 웰빙에 중요하고, 임의의 파괴 또는 파열은 그의 지속적 존재를 보호하기 위해 신체에 의해 충족되어야 하는 위협을 나타낸다.
피부 상의 손상과는 별개로, 손상은 또한 모든 종류의 조직(즉, 연조직 및 경조직)에 존재할 수 있다. 점막 및/또는 피부를 포함하는 연조직 상의 손상은 본 발명과 관련하여 특히 적절하다.
피부 또는 점막 상의 상처 치유는 피부 또는 점막의 수선 또는 재생을 초래하는 일련의 단계를 겪는다. 최근에, 재생 및 수선은 일어날 수 있는 치유의 2가지 유형과 구별되었다. 재생은 이에 의해 상실 조직의 구조 및 기능이 완전히 회복되는 생물학적 과정으로서 정의될 수 있다. 반면에 수선은 상실된 것의 구조 및 기능을 복제하지 않는 새로운 조직에 의해 파괴된 조직의 연속성이 복구되는 생물학적 과정이다.
대다수의 상처는 수선을 통해 치유되는데, 이는 구조적으로 그리고 화학적으로 형성된 새로운 조직이 본래의 조직(흉터 조직)과 유사하지 않다는 것을 의미한다. 조직 수선의 초기 단계에서, 대부분 항상 수반되는 하나의 과정은 조직 손상 영역에서 일시적 결합 조직의 형성이다. 이 과정은 섬유아세포에 의한 새로운 세포외 콜라겐 기질의 형성에 의해 시작한다. 이어서, 이런 새로운 세포외 콜라겐 기질은 최종 치유 과정 동안 결합 조직에 대한 지지체이다. 최종 치유는 대부분의 조직에서 결합 조직을 함유하는 흉터 형성이다. 재생 특성을 갖는 조직, 예컨대 피부 및 뼈에서, 최종 치유는 본래 조직의 재생을 포함한다. 이 재생된 조직은 빈번하게 일부 흉터 특징, 예를 들어 치유된 뼈 골절의 비후를 가진다.
정상 환경 하에서, 신체는 피부 장벽 또는 점막의 완전함을 회복하기 위해 손상된 피부 또는 점막을 치유하기 위한 메커니즘을 제공한다. 심지어 약간의 파열 또는 상처에 대한 수선 과정은 몇 시간 및 며칠로부터 몇 주까지 연장되는 시간 기간이 걸릴 수 있다. 그러나, 궤양에서, 치유는 매우 느릴 수 있고, 상처는 장기간의 시간, 즉, 몇 개월 또는 심지어 몇 년 동안 지속될 수 있다.
화상은 감소된 테스토스테론 수준과 관련되며, 성선기능저하증은 지연된 상처 치유와 관련된다. 본 발명은 본 발명에 따른 적어도 1종의 SARD 화합물을 투여함으로써 상처 또는 화상을 당한 대상체를 치료하는 방법을 포함한다. SARD는 화상 또는 상처의 해결을 촉진시키거나, 화상 또는 상처의 치유 과정에 참여하거나, 또는 화상 또는 상처의 2차 합병증을 치료할 수 있다.
화상 또는 상처 치유는 상처 치유를 촉진시키는 적어도 하나의 성장인자, 예컨대 상피세포 증식인자(EGF), 형질전환 성장인자-α(TGF-α), 혈소판 유래 성장 인자(PDGF), 섬유아세포 성장 인자(FGF)(산성 섬유아세포 성장 인자(α-FGF) 및 염기성 섬유아세포 성장인자(β-FGF)를 포함), 형질전환 성장 인자-β(TGF-β) 및 인슐린 유사 성장 인자(IGF-1 및 IGF-2), 또는 이들의 임의의 조합을 추가로 사용한다.
상처 치유는 상처 인장 강도, 하이드록시프롤린 또는 콜라겐 함량, 프로콜라겐 발현, 또는 재상피화를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 당업계에 공지된 다수의 절차에 의해 측정될 수 있다. 예로서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 SARD는 약 0.1 내지 100㎎/일의 투약량으로 경구로 또는 국소로 투여될 수 있다. 치료적 유효성은 SARD 화합물의 부재에 비해 상처 치유를 향상시킴에 있어서의 유효성으로서 측정된다. 향상된 상처 치유는 공지된 기법, 예컨대 치유 시간의 감소, 콜라겐 밀도의 증가, 하이드록시프롤린의 증가, 합병증 감소, 인장 강도의 증가, 및 흉터 조직의 증가된 세포성에 의해 측정될 수 있다.
용어 "발병을 감소시키는"은 특정 질환, 장애 또는 병태와 관련된 조직 손상, 또는 기관 손상의 감소를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 상기 용어는 당해 또는 표시된 관련 질환, 장애 또는 병태, 또는 그와 관련된 증상 수를 감소시키는 것과 함께 관련된 질환, 장애 또는 병태의 발생률 또는 중증도를 감소시키는 것을 포함할 수 있다.
약제학적 조성물
본 발명의 화합물은 약제학적 조성물에서 사용될 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "약제학적 조성물"은 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제와 함께 활성 성분의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 중 하나를 의미한다. 본 명세서에서 사용되는 "치료적 유효량"은 주어진 적응증 및 투여 섭생을 위해 치료 효과를 제공하는 해당 양을 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "투여하는"은 대상체를 본 발명의 화합물과 접촉시키는 것을 지칭한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 투여는 시험관내, 즉, 시험관에서 또는 생체내에서, 즉 살아있는 유기체, 예를 들어 인간의 세포 또는 조직에서 달성될 수 있다. 대상체는 남성 또는 여성 대상체 또는 둘 다일 수 있다.
본 발명의 화합물의 투여에 적합한 다양한 조성물 또는 제형을 제조하기 위한 절차를 기재하는 수많은 표준 문헌을 이용 가능하다. 제형 및 제제의 제조 방법의 예는 마르셀 데커 인코포레이티드(Marcel Dekker, Inc.)에 의해 간행된 문헌[Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association (현재의 판); Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Lieberman, Lachman and Schwartz, editors) 현재의 판]뿐만 아니라 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences (Arthur Osol, editor), 1553-1593 (현재의 판)]에서 찾을 수 있다.
투여 방식 및 투약 형태는 주어진 치료 적용에 대해 바람직하고 효능 있는 치료적 양의 화합물 또는 조성물에 밀접하게 관련된다.
본 발명의 약제학적 조성물은 당업자에게 공지된 임의의 방법에 의해 대상체에게 투여될 수 있다. 이들 방법은 경구로, 비경구로, 정맥내로, 췌장으로, 경점막으로, 경피로, 근육내로, 비강내로, 정맥내, 진피내, 피하, 설하, 복강내로, 심실내, 두개내, 질내, 흡입에 의해, 직장내 또는 종양내를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 이들 방법은 조성물이 조직에 전달될 수 있는 임의의 수단(예를 들어, 바늘 또는 카테터)을 포함한다. 대안적으로, 국소 투여는 진피, 안구 또는 점막 표면에 대한 적용을 위해 요망될 수 있다. 다른 투여 방법은 흡입 또는 에어로졸 제형을 통한다. 약제학적 조성물은 신체 표면에 국소로 투여될 수 있고, 따라서, 국소 투여에 적합한 형태로 제형화된다. 적합한 국소 제형은 겔, 연고, 크림, 로션, 점적 등을 포함한다. 국소 투여를 위해, 조성물은 약제학적 담체와 함께 또는 약제학적 담체 없이 생리적으로 허용 가능한 희석제 중에서 용액, 현탁액 또는 에멀션으로서 제조되고 적용된다.
적합한 투약 형태는 경구, 직장, 설하, 점막, 비강, 안구, 피하, 근육내, 정맥내, 경피, 척추, 척추강내, 관절내, 동맥내, 지주막하, 기관지, 림프액, 및 자궁내 투여 및 활성 성분의 전신 전달을 위한 다른 투약 형태를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 적응증에 따라서, 경구 또는 국소 투여에 적합한 제형이 바람직하다.
국소 투여: 화학식 I 내지 VII, IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, VIIA, 또는 VIIB의 화합물은 국소로 투여될 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "국소 투여"는 피부 및/또는 모발에 직접적으로 화학식 I 내지 VII, IA-ID, IIA, IIB, VIIA, 또는 VIIB의 화합물(및 선택적 담체)의 적용을 지칭한다. 국소 조성물은 용액, 로션, 살브, 크림, 연고, 리포좀, 스프레이, 거품, 롤러 스틱 및 피부에서 일상적으로 사용되는 임의의 다른 제형의 형태일 수 있다.
국소 투여는 피부 상에서 발견되는 적응증, 예컨대 다모증, 탈모, 여드름, 및 피지 과다에 대해 사용된다. 용량은 다를 것이며, 그러나 일반적 가이드라인으로서, 화합물은 약 0.01 내지 50 w/w%, 및 더 전형적으로는 약 0.1 내지 10 w/w%의 양으로 피부 과학적으로 허용 가능한 담체 중에 존재할 것이다. 전형적으로, 피부 과학적 제제는 1일에 1 내지 4회로 환부에 적용될 것이다. "피부과학적으로 허용 가능한"은 피부 또는 모발에 적용될 수 있고, 약물을 작용 부위에 대해 확산시키는 담체를 지칭한다. 더 구체적으로는 "작용 부위"는 안드로겐 수용체의 저해 또는 안드로겐 수용체의 분해가 요망되는 부위를 지칭한다.
화학식 I 내지 VII, IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, VIIA, 또는 VIIB의 화합물은 탈모, 특히 안드로겐 탈모증을 완화시키기 위해 국소로 사용될 수 있다. 안드로겐은 모발 성장과 머리 빠짐 둘 다에 대해 엄청난 효과를 가진다. 대부분의 신체 부위, 예컨대 수염 및 치골 피부에서, 안드로겐은 모발 주기(성장기)의 성장기를 연장시키고 모낭 크기를 증가시킴으로써 모발 성장을 자극한다. 두피 상의 모발 성장은 안드로겐을 필요로 하지 않지만, 역설적으로, 안드로겐은 성장기의 지속기간에 그리고 모발 모낭 크기의 점진적인 감소가 있는 유전적으로 성향을 갖는 개체에서 두피 상의 머리 벗겨짐(안드로겐 탈모증)에 필수적이다. 안드로겐성 탈모는 또한 여성에서 통상적인데, 이 경우에 남성에서 보이는 패턴화를 나타내기보다는 산재성 머리 빠짐으로서 보통 존재한다.
화학식 I 내지 VII, IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, VIIA, 또는 VIIB의 화합물은 안드로겐 탈모증을 완화시키기 위해 가장 전형적으로 사용되지만, 화합물은 임의의 유형의 탈모를 완화시키기 위해 사용될 수 있다. 비-안드로겐 탈모증의 예는 원형 탈모증, 방사선요법 또는 화학요법에 기인하는 탈모, 흉터 탈모, 또는 스트레스 관련 탈모를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
화학식 I 내지 VII, IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, VIIA, 또는 VIIB의 화합물은 대머리를 예방하거나 또는 치료하기 위해 두피 및 모발에 국소로 적용될 수 있다. 추가로, 화학식 I 내지 VII, IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, VIIA, 또는 VIIB의 화합물은 두피 상에서 모발의 성장 또는 재성장을 유도하거나 또는 촉진시키기 위해 국소로 적용될 수 있다.
본 발명은 또한 이러한 모발 성장이 요망되지 않는 영역에서 모발 성장을 치료하거나 또는 예방하기 위해 화학식 I 내지 VII, IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, VIIA, 또는 VIIB의 화합물을 국소로 투여하는 단계를 포함한다. 한 가지 이러한 용도는 다모증을 완화시키기 위한 것이다. 다모증은 전형적으로 모발을 갖지 않는 영역(예를 들어, 여성 안면)에서의 과도한 모발 성장이다. 이러한 부적절한 모발 성장은 여성에서 가장 통상적으로 일어나며, 폐경기에 빈번하게 보인다. 화학식 I 내지 VII, IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, VIIA, 또는 VIIB의 화합물의 국소 투여는 이러한 부적절한 또는 원치않는 모발성장의 감소 또는 제거를 야기하는 이런 병태를 완화시킬 것이다.
화학식 I 내지 VII, IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, VIIA, 또는 VIIB의 화합물은 또한 피지 생성을 감소시키기 위해 국소로 사용될 수 있다. 피지는 트라이글리세라이드, 왁스 에스터, 지방산, 스테롤 에스터 및 스쿠알렌으로 구성된다. 피지는 피지샘의 꽈리 세포에서 생성되며 이들 세포가 노화함에 따라 축적된다. 성숙 시, 꽈리 세포는 용해되어 내강관 내로 피지를 방출시키고, 따라서 이는 피부 표면 상에 침착될 수 있다.
일부 개체에서, 과도한 양의 피지가 피부에 분비된다. 이는 다수의 유해한 결과를 가질 수 있다. 피지는 여드름의 원인 제제인 여드름균(propionbacterium acnes)의 1차 먹이 공급원이기 때문에 여드름을 악화시킬 수 있다. 이는 피부가 전형적으로 미용적으로 유쾌하지 못한 것으로 고려되는 기름이 많은 외관을 갖도록 할 수 있다.
피지의 형성은 성장 인자 및 안드로겐을 포함하는 다양한 호르몬에 의해 조절된다. 안드로겐이 피지선에 대한 그들의 영향을 발휘하는 세포 및 분자적 메커니즘은 완전히 설명되지 않았다. 그러나, 임상 경험은 안드로겐이 피지 생성에 영향을 가진다는 것을 보고한다. 안드로겐 수준이 가장 높을 때인 사춘기 동안 피지 생성은 상당히 증가된다. 화학식 I 내지 VII, IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, VIIA, 또는 VIIB의 화합물은 피지 분비를 저해하고, 따라서, 피부 표면 상에서 피지의 양을 감소시킨다. 화학식 I 내지 VII, IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, VIIA, 또는 VIIB의 화합물은 다양한 피부 질환, 예컨대 여드름 또는 지루성 피부염을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
과도한 피지 생성과 관련된 질환을 치료하는 것에 추가로, 화학식 I 내지 VII, IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, VIIA, 또는 VIIB의 화합물은 또한 미용 효과를 달성하기 위해 사용될 수 있다. 일부 소비자는 그들이 과활성 피지샘에 의해 괴롭힘을 당하는 것으로 여긴다. 그들은 그들의 피부가 지성이며, 따라서 매력적이지 않다고 느낀다. 이들 개인은 그들의 피부 상에서 피지량을 감소시키기 위해 화학식 I 내지 VII, IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, VIIA, 또는 VIIB의 화합물을 사용할 수 있다. 피지 분비를 감소시키는 것은 이러한 병태로 괴롭힘을 당하는 개체에서 지성 피부를 완화시킬 것이다.
이들 국소 적응증을 치료하기 위해, 본 발명은 화학식 I 내지 VII, IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, VIIA, 또는 VIIB의 화합물 중 적어도 1종을 포함하는, 미용적 또는 약제학적 조성물(예컨대, 피부과학적 조성물)을 포함한다. 이러한 피부과학적 조성물은 피부과학적으로 허용 가능한 촉담체와 혼합하여 0.001% 내지 10% w/w%의 화합물(들), 및 더 전형적으로는 0.1 내지 5 w/w%의 화합물을 함유할 것이다. 이러한 조성물은 전형적으로는 1일 1 내지 4회 적용될 것이다. 독자는 이러한 제형을 제조하는 방법의 논의를 위해 문헌[Remington's Pharmaceutical Science, Edition 17, Mark Publishing Co., Easton, PA]에 관해 주목한다.
본 발명의 조성물은 또한 고체 제제, 예컨대 클렌징 비누 또는 바(bar)를 포함할 수 있다. 이들 조성물은 당업계에 공지된 방법에 따라 제조된다.
제형, 예컨대 수성, 알코올성 또는 비-알코올성 용액 또는 크림, 겔, 에멀션 또는 무스, 또는 추진제를 갖는 에어로졸 조성물은 모발이 존재하는 경우에 생기는 적응증을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 따라서, 조성물은 또한 모발 관리 조성물일 수 있다. 이러한 모발 관리 조성물은 샴푸, 헤어-세팅 로션, 트리트먼트 로션, 스타일링 크림 또는 겔, 염색 조성물 또는 머리빠짐을 예방하기 위한 로션 또는 겔을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 피부과학적 조성물에서 다양한 구성성분의 양은 고려되는 분야에서 통상적으로 사용되는 것이다.
화학식 I 내지 VII, IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, VIIA, 또는 VIIB의 화합물을 함유하는 의학적 및 미용적 제제는 전형적으로 소매 유통(즉, 제조 물품)을 위해 포장될 것이다. 이러한 물품은 환자에게 제품을 사용하는 방법을 지시하는 방식으로 라벨을 붙이고 포장될 것이다. 이러한 설명서는 치료될 병태, 치료의 지속기간, 투약 스케줄 등을 포함할 것이다.
항안드로겐, 예컨대 피나스테라이드 또는 플루타마이드는 안드로겐 수준을 감소시키거나 피부에서의 안드로겐 작용을 일정한 정도로 차단시키는 것으로 나타났지만, 바람직하지 않은 전신 효과를 겪게 하는 것으로 나타났다. 대안의 접근은 환부에 선택적 안드로겐 수용체 분해제(SARD) 화합물을 국소로 적용하는 것이다. 이러한 SARD 화합물은 AR 활성의 강하지만 국소적인 저해를 나타내고, AR의 국소 분해는 대상체의 전신 순환으로 침투하지 않거나 또는 혈류 내로 유입 시 빠르게 대사되어 전신 노출을 제한할 것이다.
이러한 약제학적 투약 형태를 제조하기 위해, 활성 성분은 통상적인 약제학적 조제 기법에 따라 약제학적 담체와 혼합될 수 있다. 담체는 투여를 위해 요망되는 제조 형태에 따라서 매우 다양한 형태를 취할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 "약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제"는 당업자에게 잘 공지되어 있다. 담체 또는 희석제는 고체 제형을 위한 고체 담체 또는 희석제, 액체 제형에 대한 담체 또는 희석제, 또는 이들의 혼합물일 수 있다.
고체 담체/희석제는 검, 전분(예를 들어, 옥수수 전분, 전호화 전분), 당(예를 들어, 락토스, 만니톨, 수크로스, 덱스트로스), 셀룰로스 물질(예를 들어, 미정지리 셀룰로스), 아크릴레이트(예를 들어, 폴리메틸아크릴레이트), 탄산칼슘, 산화마그네슘 또는 이들의 혼합물을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
경구 및 비경구 투여: 경구 투약 형태로 조성물을 제조함에 있어서, 임의의 보통의 약제학적 매질이 사용될 수 있다. 따라서, 액체 경구 제제, 예컨대 현탁액, 엘릭시르 및 용액에 대해, 적합한 담체 및 첨가제는 물, 글리콜, 오일, 알코올, 향미제, 보존제, 착색제 등을 포함한다. 고체 경구 제제, 예컨대 분말, 캡슐 및 정제에 대해, 적합한 담체 및 첨가제는 전분, 당, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등을 포함한다. 투여에서 그들의 용이함 때문에, 정제 및 캡슐은 가장 유리한 경구 투약 단위 형태를 나타낸다. 원한다면, 정제는 표준 기법에 의해 당 코팅되거나 또는 장용 코팅될 수 있다.
비경구 제형에 대해, 다른 성분, 예컨대 용해성을 돕는 또는 보존을 위한 성분이 포함될 수 있지만, 담체는 보통 멸균수를 포함한다. 주사용 용액이 또한 제조될 수 있으며, 이 경우에 적절한 안정제가 사용될 수 있다.
일부 적용에서, 예컨대 리포좀 또는 다른 캡슐화 배지에서 활성제의 캡슐화에 의해, 또는 적합한 생체분자, 예컨대 단백질, 지방단백질, 당단백질 및 다당류로부터 선택된 것 상에서 활성제의 고정에 의해, 예를 들어, 공유 결합, 킬레이트화, 또는 배위 결합에 의해 "벡터화된" 형태로 활성제를 이용하는 것이 유리할 수 있다.
경구 투여에 적합한 제형을 이용하는 치료 방법은 별개의 단위, 예컨대 캡슐, 카세, 정제 또는 로젠지로서 제공될 수 있으며, 각각은 사전결정된 양의 활성 성분을 함유한다. 선택적으로, 수성 액체 또는 비수성 액체 중의 현탁액, 예컨대 시럽, 엘릭시르, 에멀션 또는 물약이 사용될 수 있다.
정제는 선택적으로 1종 이상의 부속 성분과 함께 압축 또는 몰딩, 또는 습식 과립화에 의해 제조될 수 있다. 압축 정제는 적합한 기계에서 압축시킴으로써 제조될 수 있고, 활성 화합물은 선택적으로, 예를 들어 결합제, 붕해제, 윤활제, 비활성 희석제, 표면 활성제 또는 발염제와 혼합되는 분말 또는 과립과 같은 자유 유동 형태이다. 분말화된 활성 화합물과 적합한 담체의 혼합물을 포함한 몰딩 정제는 적합한 기계에서 몰딩에 의해 이루어질 수 있다.
시럽은 임의의 부속 성분(들)이 첨가될 수 있는 당, 예를 들어 수크로스의 농축 수용액에 활성 화합물을 첨가함으로써 제조될 수 있다. 이러한 부속 성분(들)은 향미제, 적합한 보존제, 당의 결정화를 지연시키기 위한 제제, 및 임의의 다른 성분의 용해도를 증가시키기 위한 제제, 예컨대 폴리하이드록시 알코올, 예를 들어 글리세롤 또는 솔비톨을 포함할 수 있다.
비경구 투여에 적합한 제형은 활성 화합물의 멸균 수성 제제를 포함할 수 있으며, 이는 바람직하게는 수용자의 혈액과 등장성이다(예를 들어, 생리 식염수 용액). 이러한 제형은 혈액 성분 또는 하나 이상의 기관에 화합물을 표적화하도록 설계된 현탁제 및 증점제 및 리포좀 또는 다른 마이크로미립자 시스템을 포함할 수 있다. 제형은 단위 용량 또는 다회 용량 형태로 제공될 수 있다.
비경구 투여는 전신 전달의 임의의 적합한 형태를 포함할 수 있다. 투여는, 예를 들어, 정맥내, 동맥내, 척추강내, 근육내, 피하, 근육내, 복내(예를 들어, 복강내) 등일 수 있고, 주입 펌프(외부 또는 이식 가능) 또는 목적으로 하는 투여 양상에 적절한 임의의 다른 적합한 수단에 의해 달성될 수 있다.
비강 및 다른 점막 스프레이 제형(예를 들어, 흡입 가능한 형태)는 보존제 및 등장제와 함께 활성 화합물의 정제된 수용액을 포함할 수 있다. 이러한 제형은 바람직하게는 비강 또는 다른 점막에 적합한 PH 및 등장 상태로 조절된다. 대안적으로, 그들은 가스 담체 중에서 현탁된 미세하게 분할된 고체 분말 형태일 수 있다. 이러한 제형은 임의의 적합한 수단 또는 방법에 의해, 예를 들어, 네뷸라이저, 애토마이저, 정량 흡입기 등에 의해 전달될 수 있다.
직장 투여를 위한 제형은 적합한 담체, 예컨대 코코아 버터, 수소화된 지방 또는 수소화된 지방 카복실산을 이용하여 좌약으로서 제공될 수 있다.
경피 제형은 요변성 또는 젤라틴 담체, 예컨대 셀룰로스 배지에서 활성제, 예를 들어, 메틸 셀룰로스 또는 하이드록시에틸 셀룰로스를 혼입시킴으로써 제조될 수 있고, 이어서 얻어진 제형은 착용자의 피부와 진피 접촉 시 고정되기에 적합한 경피 장치에서 패킹된다.
앞서 언급한 성분에 추가로, 본 발명의 제형은 희석제, 완충제, 향미제, 결합제, 붕해제, 표면 활성제, 증점제, 윤활제, 보존제(항산화제를 포함) 등으로부터 선택되는 1종 이상의 성분을 추가로 포함할 수 있다.
제형은 즉시 방출, 지속 방출, 지연-개시 방출 또는 당업자에게 공지된 임의의 다른 방출 프로파일을 가질 수 있다.
포유류, 특히 인간에 대한 투여를 위해, 의사는 개체에게 가장 적합할 실제 투약량 및 치료의 지속기간을 결정할 것이며, 이는 특정 개체의 연령, 체중, 유전적 및/또는 반응에 따라 다를 수 있다.
본 발명의 방법은 치료적 유효량으로 화합물의 투여를 포함한다. 치료적 유효량은 다양한 투약량을 포함할 수 있다.
일 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 1 내지 3000㎎/일의 투약량으로 투여된다. 추가적인 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 1 내지 10㎎/일, 3 내지 26㎎/일, 3 내지 60㎎/일, 3 내지 16㎎/일, 3 내지 30㎎/일, 10 내지 26㎎/일, 15 내지 60㎎, 50 내지 100㎎/일, 50 내지 200㎎/일, 100 내지 250㎎/일, 125 내지 300㎎/일, 20 내지 50㎎/일, 5 내지 50㎎/일, 200 내지 500㎎/일, 125 내지 500㎎/일, 500 내지 1000㎎/일, 200 내지 1000㎎/일, 1000 내지 2000㎎/일, 1000 내지 3000㎎/일, 125 내지 3000㎎/일, 2000 내지 3000㎎/일, 300 내지 1500 ㎎/일 또는 100 내지 1000㎎/일의 용량으로 투여된다. 일 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 25㎎/일의 투약량으로 투여된다. 일 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 40㎎/일의 투약량으로 투여된다. 일 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 50㎎/일의 투약량으로 투여된다. 일 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 67.5㎎/일의 투약량으로 투여된다. 일 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 75㎎/일의 투약량으로 투여된다. 일 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 80㎎/일의 투약량으로 투여된다. 일 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 100㎎/일의 투약량으로 투여된다. 일 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 125㎎/일의 투약량으로 투여된다. 일 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 250㎎/일의 투약량으로 투여된다. 일 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 300㎎/일의 투약량으로 투여된다. 일 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 500㎎/일의 투약량으로 투여된다. 일 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 600㎎/일의 투약량으로 투여된다. 일 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 1000㎎/일의 투약량으로 투여된다. 일 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 1500㎎/일의 투약량으로 투여된다. 일 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 2000㎎/일의 투약량으로 투여된다. 일 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 2500㎎/일의 투약량으로 투여된다. 일 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 3000㎎/일의 투약량으로 투여된다.
상기 방법은 다양한 투약량으로 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 예를 들어, 화합물은 3㎎, 10㎎, 30㎎, 40㎎, 50㎎, 80㎎, 100㎎, 120㎎, 125㎎, 200㎎, 250㎎, 300㎎, 450㎎, 500㎎, 600 ㎎, 900㎎, 1000㎎, 1500㎎, 2000㎎, 2500㎎ 또는 3000㎎의 투약량으로 투여될 수 있다.
대안적으로, 화합물은 0.1㎎/㎏/일의 투약량으로 투여될 수 있다. 화합물은 0.2 내지 30㎎/㎏/일, 또는 0.2㎎/㎏/일, 0.3㎎/㎏/일, 1㎎/㎏/일, 3㎎/㎏/일, 5㎎/㎏/일, 10㎎/㎏/일, 20㎎/㎏/일, 30㎎/㎏/일, 50㎎/㎏/일 또는 100㎎/㎏/일의 투약량으로 투여될 수 있다.
약제학적 조성물은 고체 투약 형태, 용액 또는 경피 패치일 수 있다. 고체 투약 형태는 정제 및 캡슐을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
다음의 실시예는 본 발명의 바람직한 실시형태를 더 완전히 설명하기 위해 제공한다. 그러나, 그들은 어떤 방법으로 본 발명의 넓은 범주를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
실시예
실시예 1
SARD의 합성
중간체 9 내지 10의 합성
Figure 112018126091013-pct00033
(2 R )-1-메타 크릴로일피롤리딘 -2-카복실산( 2 )
D-프롤린(1, 14.93g, 0.13㏖)을 71㎖의 2N NaOH 중에 용해시키고 나서, 빙욕에서 냉각시켰다. 얻어진 알칼리성 용액을 아세톤(71㎖)으로 희석시켰다. 염화메타크릴로일(13.56g, 0.13㏖) 및 2N NaOH 용액(71㎖)의 아세톤 용액(71㎖)을 빙욕 내 D-프롤린의 수용액에 40분에 걸쳐 동시에 첨가하였다. 염화메타크릴로일의 첨가 동안 혼합물의 온도를 10 내지 11℃에서 유지시켰다. 교반시킨 후에(3시간(h), 실온(RT)), 혼합물을 진공에서 35 내지 45℃의 온도에서 증발시켜 아세톤을 제거하였다. 얻어진 용액을 에틸 에터로 세척하고 나서 진한 HCl을 이용하여 pH 2로 산성화시켰다. 산성 혼합물을 NaCl을 이용하여 포화시키고 EtOAc(100㎖ × 3)로 추출하였다. 합한 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 셀라이트(Celite)(등록상표)를 통해 여과시키고 나서, 진공에서 증발시켜 무색 오일로서 조질의 생성물을 제공하였다. 에틸 에터 및 헥산으로부터 오일의 재결정화로 무색 결정으로서 16.2g(68%)의 목적으로 하는 화합물을 얻었다: mp 102.1-103.4℃(lit. mp 102.5-103.5℃); 본 화합물의 NMR 스펙트럼은 표제 화합물의 2가지 회전이성질체의 존재를 입증하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) 제1 회전이성질체에 대해 δ 5.28 (s) 및 5.15 (s), 제2 회전이성질체에 대해 5.15 (s) 및 5.03 (s)(회전이성질체 둘 다에 대해 전체적으로 2H, 비닐 CH2), 제1 회전이성질체에 대해 4.48-4.44, 제2 회전이성질체에 대해 4.24-4.20 (m)(회전이성질체 둘 다에 대해 전체적으로 1H, 카이랄 중심에서 CH), 3.57-3.38 (m, 2H, CH2), 2.27-2.12 (1H, CH), 1.97-1.72 (m, 6H, CH2, CH, Me); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d 6 ) δ, 주요 회전이성질체에 대해 173.3, 169.1, 140.9, 116.4, 58.3, 48.7, 28.9, 24.7, 19.5: 부수적 회전이성질체에 대해 174.0, 170.0, 141.6, 115.2, 60.3, 45.9, 31.0, 22.3, 19.7; IR (KBr) 3437 (OH), 1737 (C=O), 1647 (CO, COOH), 1584, 1508, 1459, 1369, 1348, 1178 cm-1; [a]D 26 +80.8° (c = 1, MeOH); C9H13NO3에 대한 분석 계산치: C 59.00, H 7.15, N 7.65. 실측치: C 59.13, H 7.19, N 7.61.
( 3 R ,8a R )-3-브로모 메틸 -3-메틸-테트라하이드로-피롤로 [2,1- c ][1,4]옥사진 -1,4-다이온 ( 3 )
100㎖의 DMF 중의 NBS(23.5g, 0.132㏖) 용액을 아르곤 하에 실온에서 70㎖의 DMF 중의 (메틸-아크릴로일)-피롤리딘 (16.1g, 88m㏖)의 교반 용액에 적가하고 나서, 얻어진 혼합물을 3일 동안 교반시켰다. 용매를 진공에서 제거하고 나서, 황색 고체를 침전시켰다. 고체를 수 중에서 현탁시키고 나서, 밤새 실온에서 교반시키고, 여과 후, 건조시켜 황색 고체로서 18.6 g(81%)(건조시켰을 때 더 적은 중량 ~ 34%)의 표제 화합물을 제공하였다: mp 158.1-160.3℃;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 4.69 (dd, J = 9.6 Hz, J = 6.7 Hz, 1H, 카이랄 중심에서의 CH), 4.02 (d, J = 11.4 Hz, 1H, CHHa), 3.86 (d, J = 11.4 Hz, 1H, CHHb), 3.53-3.24 (m, 4H, CH2), 2.30-2.20 (m, 1H, CH), 2.04-1.72 (m, 3H, CH2 및 CH), 1.56 (s, 2H, Me); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d 6 ) δ 167.3, 163.1, 83.9, 57.2, 45.4, 37.8, 29.0, 22.9, 21.6; IR (KBr) 3474, 1745 (C=O), 1687 (C=O), 1448, 1377, 1360, 1308, 1227, 1159, 1062 cm-1; [a]D 26 +124.5° (c = 1.3, 클로로폼); C9H12BrNO3에 대한 분석 계산치: C 41.24, H 4.61, N 5.34. 실측치: C 41.46, H 4.64, N 5.32.
(2 R )-3-브로모-2-하이드록시-2-메틸프로판산( 4 )
300㎖의 24% HBr 중의 브로모락톤(18.5g, 71m㏖)의 혼합물을 환류에서 1시간 동안 가열하였다. 얻어진 용액을 염수(200㎖)로 희석시키고 나서, 에틸 아세테이트(100㎖ × 4)로 추출하였다. 합한 추출물을 포화 NaHCO3(100㎖ × 4)로 세척하였다. 수용액을 진한 HCl을 이용하여 pH = 1로 산성화시키고, 차례로, 에틸 아세테이트(100㎖ × 4)를 이용하여 추출하였다. 합한 유기 용액을 Na2SO4로 건조시키고 나서, 셀라이트(등록상표)를 통해 여과 후, 진공에서 증발건조시켰다. 톨루엔으로부터 재결정화로 무색 결정으로서 10.2 g(86%)의 목적으로 하는 화합물을 얻었다: mp 110.3-113.8℃;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.63 (d, J = 10.1 Hz, 1H, CHHa), 3.52 (d, J = 10.1 Hz, 1H, CHHb), 1.35 (s, 3H, Me); IR (KBr) 3434 (OH), 3300-2500 (COOH), 1730 (C=O), 1449, 1421, 1380, 1292, 1193, 1085 cm-1; [a]D 26 +10.5° (c = 2.6, MeOH); C4H7BrO3에 대한 분석 계산치: C 26.25, H 3.86. 실측치: C 26.28, H 3.75.
(2 R )-3-브로모- N -[4-사이아노-3-(트라이플 루오로메틸 )페닐]-2-하이드록시-2-메틸프로판아마이드( 8)
염화티오닐(46.02g, 0.39㏖)을 아르곤 분위기 하에 300㎖의 THF 중의 (R)-3-브로모-2-하이드록시-2-메틸프로판산(4, 51.13g, 0.28㏖)의 냉각 용액(4℃ 미만)에 적가하였다. 얻어진 혼합물을 3시간 동안 동일한 조건 하에 교반시켰다. 이것에 Et3N(39.14g, 0.39㏖)을 첨가하고 나서 20분 동안 동일한 조건 하에 교반시켰다. 20분 후에, 5-아미노-2-사이아노벤조트라이플루오라이드(6, 40.0g, 0.21㏖), 400㎖의 THF를 첨가하고, 이어서, 혼합물을 밤새 실온에서 교반시켰다. 용매를 감압 하에 제거하여 고체를 제공하고 이를 300㎖의 H2O로 처리하고 나서, EtOAc(2 Х400㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 NaHCO3 용액(2 Х 300㎖) 및 염수(300㎖)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 나서 감압 하에 농축시켜 고체를 제공하고 이를 CH2Cl2/EtOAc(80:20)를 이용하는 칼럼 크로마토그래피로부터 정제하여 고체를 제공하였다. 이 고체를 CH2Cl2/헥산으로부터 재결정화시켜 밝은 황색 고체로서 55.8 g(73.9%)의 (2R)-3-브로모-N-[4-사이아노-3-(트라이플루오로메틸)페닐]-2-하이드록시-2-메틸프로판아마이드를 제공하였다.
1H NMR (CDCl3/TMS) δ 1.66 (s, 3H, CH 3 ), 3.11 (s, 1H, OH), 3.63 (d, J = 10.8 Hz, 1H, CH 2 ), 4.05 (d, J = 10.8 Hz, 1H, CH 2 ), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H, ArH), 7.99 (dd, J = 2.1, 8.4 Hz, 1H, ArH), 8.12 (d, J = 2.1 Hz, 1H, ArH), 9.04 (bs, 1H, NH). MS (ESI) 349.0 [M - H] -; mp 124-126℃.
(2 R )-3-브로모- N -(4-사이아노-3- 클로로페닐 )-2-하이드록시-2-메틸프로판아마이드( 7 )　
아르곤 분위기 하에, 염화티오닐(15㎖, 0.20㏖)을 빙욕에서 300㎖의 THF 중의 (R)-3-브로모-2-하이드록시-2-메틸프로판산(4, 24.3g, 0.133㏖)의 냉각시킨 용액(4℃ 미만)에 적가하였다. 얻어진 혼합물을 3시간 동안 동일한 조건 하에 교반시켰다. 이것에 Et3N(35㎖, 0.245㏖)을 첨가하고 나서, 20분 동안 동일한 조건 하에 교반시켰다. 20분 후에, 100㎖의 THF 중의 4-아미노-2-클로로벤조나이트릴(5, 15.6g, 0.10㏖) 용액을 첨가하고, 이어서, 혼합물을 밤새 실온에서 교반시켰다. 용매를 감압 하에 제거하여 고체를 제공하고, 이를 300㎖의 H2O로 처리하고 나서, EtOAc(2 Х150㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 NaHCO3 용액(2 Х 150㎖) 및 염수(300㎖)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 고체를 제공하고, CH2Cl2/EtOAc(80:20)을 이용하는 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 고체를 제공하였다. 이 고체를 CH2Cl2/헥산으로부터 재결정화시켜 밝은 황색 고체로서 31.8 g(73%)의 (2R)-3-브로모-N-(4-사이아노-3-클로로페닐)-2-하이드록시-2-메틸프로판아마이드(7)를 제공하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.7 (s, 3H, CH3), 3.0 (s, 1H, OH), 3.7 (d, 1H, CH), 4.0 (d, 1H, CH), 7.5 (d, 1H, ArH), 7.7 (d, 1H, ArH), 8.0 (s, 1H, ArH), 8.8 (s, 1H, NH). MS: 342 (M + 23); mp 129℃.
( S )- N -(3- 클로로 -4-사이아노 페닐 )-2-메틸옥시란-2-카복스아마이드(( 9 )
10㎖의 아세톤 중에서 3-브로모-N-(4-사이아노-3-클로로페닐)-2-하이드록시-2-메틸프로판아마이드(7, 0.84m㏖)와 탄산칼륨(1.68m㏖)의 혼합물을 환류로 30분 동안 가열하였다. TLC에 의한 모니터링으로 출발 브롬화물 7의 목적으로 하는 에폭사이드 9로의 완전한 전환 후에, 용매를 감압 하에 증발시켜 노르스름한 잔사를 제공하였고, 10㎖의 무수 EtOAc에 부었다. 용액을 셀라이트(등록상표) 패드를 통해 여과시켜 K2CO3 잔사를 제거하고, 감압 하에 농축시켜 밝은 노르스름한 고체로서 에폭사이드 9를 제공하였다.
1H NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 8.41 (bs, NH), 8.02 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 7.91 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H, ArH), 7.79 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 3.01 (s, 2H), 1.69 (s, 3H). MS (ESI) m/z 235.0 [M - H] -.
5-원 고리 화합물
Figure 112018126091013-pct00034
다음의 일반적 합성 경로(방법 A 및 방법 B)을 이용하여 본 발명의 5원 고리 화합물을 제조하였고, m = 0이다. 변수 X 및 Y는 목적으로 하는 화합물을 얻기 위해 필요하다면 나타낸다.
방법 A:
Figure 112018126091013-pct00035
THF 중의 리튬 다이아이소프로필아마이드(LDA) 용액의 제조: 무수 5㎖의 THF 중의 새로 증류시킨 다이아이소프로필아민(0.14㎖, 1.2m㏖)의 교반 용액에 -78℃에서 아르곤 분위기 하에 n-뷰틸리튬(0.53㎖, 1.32m㏖, 헥산 중의 2.5 M 용액) 용액을 첨가하였다. LDA 또는 상업적 2.0 M LDA의 제조 용액을 0℃로 서서히 가온시키고 나서 10분 동안 교반시키고 -78℃로 다시 냉각시켰다. LDA 용액에 5㎖의 THF 중의 9'(1.0m㏖) 용액을 20분 동안 적가하였다. THF 중의 화합물 7 또는 8을 드로핑 깔때기를 통해 아르곤 분위기 하에 -78℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 동일 온도에서 30분 동안 교반시키고 나서, 포화 NH4Cl의 첨가에 의해 퀀칭시켰다. 용액을 감압 하에 농축시키고 나서, 과량의 EtOAc에 붓고 Na2SO4로 건조시켰다. 용액을 농축시키고 나서 얻어진 고체를 EtOAc/헥산 또는 DCM/헥산으로부터 재결정화시켜 표기 화합물 10'을 제공하였다. 모액을 농축시키고 나서, 플래시 칼럼 크로마토그래피(EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 10'의 제2 수확물을 제공하였다.
방법 B:
Figure 112018126091013-pct00036
옥시란 9 및 10의 합성을 통한 단계는 반응식 1에 대해 상기와 동일하다. 광유(228㎎, 5.7m㏖) 중의 60% 분산물의 NaH를 드로핑 깔때기를 구비한 100㎖의 2구 둥근 바닥 플라스크 내로 20㎖의 무수 THF 용매 중에 첨가하였다. 일반 구조 12'의 화합물(2.84m㏖)을 얼음물 욕에서 아르곤 분위기 하에 용액에 첨가하고 나서, 얻어진 용액을 얼음물 욕에서 30분 동안 교반시켰다. 플라스크 내로, 에폭사이드 9 또는 10(THF 중의 2.84m㏖)을 얼음물 욕에서 드로핑 깔때기를 통해 아르곤 분위기 하에 첨가하고 나서, 밤새 실온에서 교반시켰다. 1㎖의 H2O의 첨가 후에, 반응 혼합물을 감압 하에 축합시키고, 이어서, 50㎖의 EtOAc 내로 분산시키고, 50㎖(Х 2) 물, 염수로 세척하고 나서, 무수 MgSO4로 건조시키고, 증발건조시켰다. 혼합물을 EtOAc/헥산의 용리액을 이용하는 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하였고, 이어서, 축합 화합물을 EtOAc/헥산 중에서 재결정화시켜 일반 구조 13'의 생성물을 제공하였다.
실시예로서 1001에 대한 합성 절차:
Figure 112018126091013-pct00037
( S )-3-(3-사이아노-1 H -피롤-1- 일 )- N -(4-사이아노-3-(트라이플 루오로메틸 )페닐)-2-하이드록시-2-메틸프로판아마이드( C 17 H 13 F 3 N 4 O 2 ) ( 1001 )
Figure 112018126091013-pct00038
아르곤 분위기 하에 얼음물 욕에서 냉각시킨 무수 THF(10㎖) 중의 1H-피롤-3-카보나이트릴(0.10g, 0.00108㏖)의 용액에 수소화나트륨(오일 중의 60% 분산물, 0.090g, 0.00217㏖)을 첨가하였다. 첨가 후에, 얻은 혼합물을 3시간 동안 교반시켰다. (R)-3-브로모-N-(4-사이아노-3-(트라이플루오로메틸)페닐)-2-하이드록시-2-메틸프로판아마이드(8, 0.38g, 0.00108㏖)를 상기 용액에 첨가하였고, 얻어진 반응 혼합물을 밤새 실온에서 아르곤 하에 교반시켰다. 반응물을 물로 퀀칭시키고 나서, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하였고 나서, MgSO4로 건조시키고, 여과 후, 진공하에 농축시켰다. 생성물을 용리액으로서 에틸 아세테이트 및 헥산(1:1)을 이용하는 실리카겔 칼럼에 의해 정제하여 핑크색 고체로서 0.26 g의 표제 화합물을 얻었다.
화합물 1001을 다음과 같이 특성규명하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.44 (s, 1H, NH), 8.44 (s, 1H, ArH), 8.24 (d, J = 8.8 Hz, 1H, ArH), 8.10 (d, J = 8.8 Hz, 1H, ArH), 7.49 (s, 1H, 피롤-H), 6.38 (t, J = 2.0 Hz, 1H, 피롤-H), 6.41-6.40 (m, 2H, OH 및 피롤-H), 4.30 (d, J = 14.0 Hz, 1H, CH), 4.14 (d, J = 14.0 Hz, 1H, CH), 1.34 (s, 3H, CH3); (ESI, 양성): 363.1079[M+H]+.
( S )- N -(4-사이아노-3-(트라이플 루오로메틸 )페닐)-3-(4-플루오로-1 H -피라졸-1- 일 )-2-하이드록시-2-메틸프로판아마이드( C 15 H 12 F 4 N 4 O 2 ) ( 1002 )
Figure 112018126091013-pct00039
아르곤 분위기 하에 얼음물 중에서 냉각시킨 무수 THF(10㎖) 중의 4-플루오로-피라졸(0.10g, 0.00116㏖) 용액에 수소화나트륨(오일 중의 60% 분산물, 0.12g, 0.00291㏖)을 첨가하였다. 첨가 후에, 얻어진 혼합물을 3시간 동안 교반시켰다. (R)-3-브로모-N-(4-사이아노-3-(트라이플루오로메틸)페닐)-2-하이드록시-2-메틸프로판아마이드(8)(0.41g, 0.00116㏖)를 상기 용액에 첨가하고, 얻어진 반응 혼합물을 밤새 실온에서 아르곤 하에 교반시켰다. 반응물을 물로 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하였고, MgSO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 진공하에 농축시켰다. 생성물을 용리액으로서 에틸 아세테이트 및 헥산(1:1)을 이용하여 실리카겔에 의해 정제하여 백색 고체로서 0.13 g의 표제 화합물을 얻었다.
화합물 1002는 다음과 같이 특성규명하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.39 (s, 1H, NH), 8.47 (d, J = 1.6 Hz, 1H, ArH), 8.24 (dd, J = 8.4 Hz, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H, ArH), 7.73 (d, J = 4.4 Hz, 1H, 피라졸-H), 7.41 (d, J = 4.4 Hz, 1H, 피라졸-H), 6.31 (s, 1H, OH), 4.38 (d, J = 14.0 Hz, 1H, CH), 4.21 (d, J = 14.0 Hz, 1H, CH), 1.34 (s, 3H, CH3); 질량(ESI, 양성): 357.0966[M+H]+; mp 109-111℃.
( S )- N -(4-사이아노-3-(트라이플 루오로메틸 )페닐)-3-(4-플루오로-1 H -피라졸-1-일)-2-하이드록시-2-메틸프로판아마이드 하이드로클로라이드( C 15 H 13 ClF 4 N 4 O 2 ) ( 1002- HCl )
Figure 112018126091013-pct00040
3㎖의 메탄올 중의 (S)-N-(4-사이아노-3-(트라이플루오로메틸)페닐)-3-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)-2-하이드록시-2-메틸프로판아마이드(0.100g, 0.2807m㏖) 용액에 염산염(에터 중의 2M HCl, 0.15㎖, 0.2947㏖)을 첨가하였다. 첨가 후에, 얻어진 혼합물을 실온에서 1 내지 2시간 동안 교반시켰다. 용매를 진공 하에 제거하고 나서, 건조시켜 백색 거품으로서 0.11g(99%)의 표제 화합물을 얻었다.
( S )- N -(4-사이아노-3-(트라이플 루오로메틸 )페닐)-3-(4-플루오로-1 H -피라졸-1-일)-2-하이드록시-2-메틸프로판아마이드 옥살레이트( C 17 H 14 F 4 N 4 O 6 )( 1002-옥살산염 )
Figure 112018126091013-pct00041
2㎖의 메탄올 중의 (S)-N-(4-사이아노-3-(트라이플루오로메틸)페닐)-3-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)-2-하이드록시-2-메틸프로판아마이드(0.050g, 0.14034m㏖)의 용액에 옥살산(0.0177g, 0.14034㏖)을 첨가하였다. 첨가 후에, 얻어진 혼합물을 실온에서 1 내지 2시간 동안 교반시켰다. 다이에틸 에터를 상기 용액에 첨가하고 나서, 고체를 여과시킨 후, 진공 하에 건조시켜 백색 고체로서 0.058 g(92%)의 표제 화합물을 얻었다.
화합물 1002-옥살레이트를 다음과 같이 특성규명하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 14.02 (bs, 2H), 10.38 (s, 1H, NH), 8.46 (s, 1H, ArH), 8.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H, ArH), 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H, ArH), 7.73 (d, J = 4.8 Hz, 1H, 피라졸-H), 7.41 (d, J = 4.0 Hz, 1H, 피라졸-H), 6.30 (s, 1H, OH), 4.38 (d, J = 14.0 Hz, 1H, CH), 4.31 (s, 2H), 4.21 (d, J = 14.0 Hz, 1H, CH), 2.42 (s, 4H), 1.34 (s, 3H, CH3).
( S )- N -(4-사이아노-3-(트라이플 루오로메틸 )페닐)-3-(4-플루오로-1 H -피라졸-1-일)-2-하이드록시-2-메틸프로판아마이드 2,3-다이하이드록 시숙시네이트(C 19 H 18 F 4 N 4 O 8 ) ( 1002-타르타르산염 )
Figure 112018126091013-pct00042
2㎖의 메탄올 중의 (S)-N-(4-사이아노-3-(트라이플루오로메틸)페닐)-3-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)-2-하이드록시-2-메틸프로판아마이드(0.050g, 0.14034m㏖) 용액에 L-(+)-타르타르산(0.021g, 0.14034㏖)을 첨가하였다. 첨가 후에, 얻어진 혼합물을 1 내지 2시간 동안 실온에서 교반시켰다. 다이에틸 에터 상기 용액에 첨가하고 나서, 고체를 여과시키고 나서 진공 하에 건조시켜 백색 고체로서 0.067 g(94%)의 표제 화합물을 얻었다.
화합물 1002- 타르타르산 염을 다음과 같이 특성규명하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.69 (s, 2H), 10.38 (s, 1H, NH), 8.46 (s, 1H, ArH), 8.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H, ArH), 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H, ArH), 7.73 (d, J = 4.4 Hz, 1H, 피라졸-H), 7.41 (d, J = 4.0 Hz, 1H, 피라졸-H), 6.30 (s, 1H, OH), 5.08 (s, 2H, OH), 4.38 (d, J = 14.0 Hz, 1H, CH), 4.31 (s, 2H), 4.21 (d, J = 14.0 Hz, 1H, CH), 2.42 (s, 4H), 1.34 (s, 3H, CH3).
( S )- N -(4-사이아노-3-(트라이플 루오로메틸 )페닐)-3-(4-플루오로-1 H -피라졸-1- 일 )-2-하이드록시-2-메틸프로판아마이드 하이드로브로마이드 (C 15 H 13 BrF 4 N 4 O 2 ) ( 1002- HBr )
Figure 112018126091013-pct00043
2㎖의 메탄올 중의 (S)-N-(4-사이아노-3-(트라이플루오로메틸)페닐)-3-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)-2-하이드록시-2-메틸프로판아마이드(0.050g, 0.1403m㏖) 용액에 하이드로브로마이드(48% w/w 수용액, 0.0159㎖, 0.1403㏖)를 첨가하였다. 첨가 후에, 얻어진 혼합물을 실온에서 1 내지 2시간 동안 교반시켰다. 용매를 진공 하에 제거하고 나서, 건조시켜 노르스름한 거품으로서 0.061g(99%)의 표제 화합물을 얻었다.
( S )- N -(4-사이아노-3-(트라이플 루오로메틸 )페닐)-3-(4-플루오로-1 H -피라졸-1- 일 )-2-하이드록시-2-메틸프로판아마이드 숙시네이트( 1002-숙신산염 ) ( C 19 H 18 F 4 N 4 O 6 )
Figure 112018126091013-pct00044
2㎖의 메탄올 중의 (S)-N-(4-사이아노-3-(트라이플루오로메틸)페닐)-3-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)-2-하이드록시-2-메틸프로판아마이드(0.050g, 0.14034m㏖) 용액에 숙신산(0.0166g, 0.14034㏖)을 첨가하였다. 첨가 후에, 얻어진 혼합물 실온에서 1 내지 2시간 동안 교반시켰다. 다이에틸 에터 상기 용액에 첨가하고 나서, 고체를 여과시키고 나서 진공 하에 건조시켜 백색 고체로서 0.063 g(95%)의 표제 화합물을 얻었다.
화합물 1002-타르타르산 염을 다음과 같이 특성규명하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.14 (s, 2H), 10.39 (s, 1H, NH), 8.46 (s, 1H, ArH), 8.24 (d, J = 8.8 Hz, 1H, ArH), 8.10 (d, J = 8.8 Hz, 1H, ArH), 7.73 (d, J = 4.4 Hz, 1H, 피라졸-H), 7.41 (d, J = 4.4 Hz, 1H, 피라졸-H), 6.30 (s, 1H, OH), 4.39 (d, J = 14.0 Hz, 1H, CH), 4.21 (d, J = 14.0 Hz, 1H, CH), 2.42 (s, 4H), 1.34 (s, 3H, CH3).
( S )- N -(4-사이아노-3-(트라이플 루오로메틸 )페닐)-2-하이드록시-2-메틸-3-(4-페닐-1 H -피라졸-1-일)프로판아마이드( C 21 H 17 F 3 N 4 O 2 )( 1003 )
Figure 112018126091013-pct00045
아르곤 분위기 하에 얼음물 욕에서 냉각시킨 무수 THF(10㎖) 중의 4-페닐-피라졸(0.50g, 0.003468㏖) 용액에 수소화나트륨(오일 중의 60% 분산물(0.35g, 0.00867㏖)을 첨가하였다. 첨가 후에, 얻어진 혼합물을 3시간 동안 교반시켰다. (R)-3-브로모-N-(4-사이아노-3-(트라이플루오로메틸)페닐)-2-하이드록시-2-메틸프로판아마이드(8, 1.22g, 0.003468㏖) 상기 용액에 첨가하고 나서, 얻어진 반응 혼합물을 밤새 실온에서 아르곤 하에 교반시켰다. 반응물을 물로 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하였고, MgSO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 진공하에 농축시켰다. 생성물을 용리액으로서 에틸 아세테이트 및 헥산(1:2)을 이용하는 실리카겔 칼럼에 의해 정제하여 백색 바늘로서 0.90 g의 표제 화합물을 얻었다.
화합물 1003을 다음과 같이 특성규명하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.40 (s, 1H, NH), 8.46 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 8.24 (dd, J = 8.4 Hz, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H, ArH), 8.05 (s, 1H, 피라졸-H), 7.82 (s, 1H, 피라졸-H), 7.52-7.45 (m, 2H, ArH), 7.35-7.31 (m, 2H, ArH), 7.20-7.16 (m, 1H, ArH), 6.33 (s, 1H, OH), 4.50 (d, J = 14.0 Hz, 1H, CH), 4.30 (d, J = 14.0 Hz, 1H, CH), 1.40 (s, 3H, CH3); 질량(ESI, 양성): 415.1455[M+H]+.
( S )- N -(4-사이아노-3-(트라이플 루오로메틸 )페닐)-2-하이드록시-2-메틸-3-(3-페닐-1 H -피롤-1-일)프로판아마이드( C 22 H 18 F 3 N 3 O 2 )( 1004 )
Figure 112018126091013-pct00046
아르곤 분위기 하에 얼음물 욕에서 냉각시킨 무수 THF(10㎖) 중의 3-페닐-피롤(0.50g, 0.00349㏖) 용액에 수소화나트륨(오일 중의 60% 분산물, 0.35g, 0.00873㏖)을 첨가하였다. 첨가 후에, 얻어진 혼합물을 3시간 동안 교반시켰다. (R)-3-브로모-N-(4-사이아노-3-(트라이플루오로메틸)페닐)-2-하이드록시-2-메틸프로판아마이드(8, 1.23g, 0.00349㏖)를 상기 용액에 첨가하고 나서, 얻어진 반응 혼합물을 밤새 실온에서 아르곤 하에 교반시켰다. 반응물을 물로 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하였고, MgSO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 진공하에 농축시켰다. 생성물을 용리액으로서 에틸 아세테이트 및 헥산(1:2)을 이용하는 실리카겔 칼럼에 의해 정제하여 핑크색 고체로서 0.90 g의 표제 화합물을 얻었다.
화합물 1004를 다음과 같이 특성규명하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.41 (s, 1H, NH), 8.24 (d, J = 1.6 Hz, 1H, ArH), 8.17 (dd, J = 8.4 Hz, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H, ArH), 7.38-7.33 (m, 4H, ArH), 7.28-7.24 (m, 1H, ArH), 6.96 (t, J = 3.0 Hz, 1H, 피롤-H), 6.28 (s, 1H, OH), 6.07 (t, J = 3.5 Hz, 1H, 피롤-H), 6.03 (m, 1H, 피롤-H), 4.30-4.22 (m, 2H, CH2), 1.01 (s, 3H, CH3); 질량(ESI, 양성): 414.1432[M+H]+.
브로모-1 H - 이미다졸 -1- 일 )- N -(4-사이아노-3-(트라이플 루오로메틸 )페닐)-2-하이드록시-2-메틸프로판아마이드( 1005 및 1006 )
Figure 112018126091013-pct00047
THF/헵탄/에틸벤젠(1㎖) 중의 리튬 다이아이소프로필아마이드 용액(2.0 M)을 -78℃에서 5㎖의 무수 THF 중의 4-브로모-1H-이미다졸(1.0m㏖, 2m㏖) 용액에 서서히 첨가하고 나서, 0℃로 가온시키고, 10분 동안 교반시키고 나서, -78℃로 다시 냉각시켰다. 용액에 8(1m㏖)로부터 제조한 (S)-N-(4-사이아노-3-(트라이플루오로메틸)페닐)-2-메틸옥시란-2-카복스아마이드((10, 1m㏖) 용액을 적가하고 나서, 반응 혼합물을 밤새 교반시켰다. 포화 NH4Cl의 첨가에 의해 퀀칭시킨 후에, 용액을 감압 하에 농축시키고 나서, 과량의 EtOAc에 붓고 Na2SO4로 건조시켰다. 용액을 농축시키고 나서 플래시 칼럼 크로마토그래피(EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 백색 고체로서 69%(1005에 대해 37% 및 1006에 대해 32%)의 총 수율로 목적으로 하는 생성물을 제공하였다.
화합물을 다음과 같이 특성규명하였다:
( S )-3-(5-브로모-1 H - 이미다졸 -1- 일 )- N -(4-사이아노-3-(트라이플 루오로메틸 )페닐)-2-하이드록시-2-메틸프로판아마이드( C 15 H 12 BrF 3 N 4 O 2 ) ( 1005 )
Figure 112018126091013-pct00048
방법 A(일반 구조 9' 대신에 브로모아마이드 8 및 4-브로모-1H-이미다졸을 이용)는 백색 고체를 제공하였다; 1H NMR (아세톤-d 6 , 400 MHz) δ 9.93 (bs, 1H, NH), 8.44 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.26 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 5.83 (s, 1H, OH), 4.50 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 1.55 (s, 3H); 19F NMR (아세톤-d 6 , 400 MHz) δ 114.69; MS (ESI): 415.0 [M - H]-; C15H11N4O2F3Br에 대한 LCMS (ESI) m/z 계산치: 415.0088. 실측치: 415.0017 [M - H]-.
( S )-3-(4-브로모-1 H - 이미다졸 -1- 일 )- N -(4-사이아노-3-(트라이플 루오로메틸 )페닐)-2-하이드록시-2-메틸프로판아마이드( C 15 H 12 BrF 3 N 4 O 2 )( 1006 )
Figure 112018126091013-pct00049
방법 A(일반 구조 9' 대신에 브로모아마이드 8 및 4-브로모-1H-이미다졸을 이용)는 백색 고체를 제공하였다; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.48 (bs, 1H, NH), 8.15 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.53 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.09 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 2.84 (s, 1H, OH), 1.45 (s, 3H); 19F NMR (CDCl3, 400 MHz) δ -62.19; MS (ESI): 415.0 [M - H]-.
( S )- N -(3- 클로로 -4-사이아노 페닐 )-2-하이드록시-3-(1 H - 이미다졸 -1- 일 )-2-메틸프로판아마이드( C 14 H 13 ClN 4 O 2 ) ( 1008 )
Figure 112018126091013-pct00050
방법 A(일반 구조 9' 대신에 브로모아마이드 7 및 1H-이미다졸을 이용)는 노르스름한 고체를 제공하였다. 수율 53%; 1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 10.24 (bs, 1H, NH), 8.19 (s, 1H), 7.90 (m, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.40 (bs, 1H, OH), 4.31 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.11 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 1.34 (s, 3H); C14H14ClN4O2에 대한 LCMS (ESI) m/z 계산치: 305.0805. 실측치: 305.0809 [M + H]+.
( S )- N -(3- 클로로 -4-사이아노 페닐 )-2-하이드록시-2-메틸-3-(피롤리딘-1-일)프로판아마이드( C 15 H 18 ClN 3 O 2 )( 1009 )
Figure 112018126091013-pct00051
방법 A(일반 구조 9' 대신에 브로모아마이드 7 및 피롤리딘을 이용)는 89%의 수율을 제공하였따; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.41 (bs, 1H, NH), 7.98 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 5.20 (s, 1H), 3.15 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.72 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.64-2.58 (m, 4H), 1.76 (m, 4H), 1.41 (s, 3H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 175.6 (-NHCO-), 142.5, 137.9, 134.6, 119.9, 117.3, 116.1, 108.0, 72.9, 62.3, 54.6 (2C), 25.5, 24.0; C15H19ClN3O2에 대한 LCMS (ESI) m/z 계산치: 308.1166. 실측치: 308.1173 [M + H]+.
( S )- N -(3- 클로로 -4-사이아노 페닐 )-2-하이드록시-2-메틸-3-(피롤리딘-1-일)프로판아마이드의 HCl 염 유형의 제조
EtOH(20㎖) 중의 1009 용액에 0℃에서 염화아세틸(1㎖)을 적가하고 나서, 추가로 실온에서 밤새 교반시키고 용매를 제거하여 1009의 표적 염을 얻었다.
( S )- N -(3- 클로로 -4-사이아노 페닐 )-3-(4-플루오로-1 H -피라졸-1- 일 )-2-하이드록시-2-메틸프로판아마이드( C 14 H 12 ClFN 4 O 2 ) ( 1007 )
Figure 112018126091013-pct00052
방법 B(일반 구조 12' 대신에 옥시란 9 및 4-플루오로-1H-피라졸을 이용)는 노르스름한 고체를 제공하였다; 수율 72%; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.97 (bs, 1H, NH), 7.88 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.86 (bs, 1H, OH), 4.54 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 1.46 (s, 3H); 19F NMR (CDCl3, 400 MHz) δ -176.47; C14H13ClFN4O2에 대한 LCMS (ESI) m/z 계산치: 323.0711. 실측치: 323.0710 [M + H]+.
( S )- N -(4-사이아노-3-(트라이플 루오로메틸 )페닐)-3-(3-(4-플루오로 페닐 )-1 H -피롤-1-일)-2-하이드록시-2-메틸프로판아마이드( C 22 H 17 F 4 N 3 O 2 )( 1010 )
Figure 112018126091013-pct00053
아르곤 분위기 하에 얼음물 욕에서 냉각시킨 무수 THF(10㎖) 중의 3-(4-플루오로페닐)-피롤(0.50g, 0.003102㏖) 용액에 수소화나트륨(오일 중의 60% 분산물, 0.37g, 0.009306㏖)을 첨가하였다. 첨가 후에, 얻어진 혼합물을 3시간 동안 교반시켰다. (R)-3-브로모-N-(4-사이아노-3-(트라이플루오로메틸)페닐)-2-하이드록시-2-메틸프로판아마이드(8)(1.09g, 0.003102㏖)를 상기 용액에 첨가하고 나서, 얻어진 반응 혼합물을 밤새 실온에서 아르곤 하에 교반시켰다. 반응물을 물로 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하였고, MgSO4로 건조시키고, 여과 후, 진공하에 농축시켰다. 생성물을 용리액으로서 에틸 아세테이트 및 헥산(1:2 내지 1:1)을 이용하는 실리카겔 칼럼에 의해 정제하여 노르스름한 고체로서 0.60 g(45%)의 화합물을 얻었다.
화합물 1010을 다음과 같이 특성규명하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.40 (s, 1H, NH), 8.42 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 8.24 (dd, J = 8.8 Hz, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 8.07 (d, J = 8.8 Hz, 1H, ArH), 7.43-7.38 (m, 2H, ArH), 7.11-7.05 (m, 3H, ArH), 6.73 (t, J = 2.0 Hz, 1H, 피롤-H), 6.33 (s, 1H, OH), 4.24 (d, J = 14.0 Hz, 1H, CH), 4.05 (d, J = 14.0 Hz, 1H, CH), 1.37 (s, 3H, CH3); 질량(ESI, 양성): 432.1352[M+H]+; mp 187-189℃.
( S )- N -(4-사이아노-3-(트라이플 루오로메틸 )페닐)-2-하이드록시-2-메틸-3-(3-페닐-1 H -피라졸-1-일)프로판아마이드( C 21 H 17 F 3 N 4 O 2 )( 1011 )
Figure 112018126091013-pct00054
아르곤 분위기 하에 얼음물 욕에서 냉각시킨 무수 THF(10㎖) 중의 3-페닐-피라졸(0.50g, 0.003468㏖) 용액에 수소화나트륨(오일 중의 60% 분산물, 0.35g, 0.00867㏖)을 첨가하였다. 첨가 후에, 얻어진 혼합물을 3시간 동안 교반시켰다. (R)-3-브로모-N-(4-사이아노-3-(트라이플루오로메틸)페닐)-2-하이드록시-2-메틸프로판아마이드(8, 1.22g, 0.003468㏖)를 상기 용액에 첨가하고 나서, 얻어진 반응 혼합물을 밤새 실온에서 아르곤 하에 교반시켰다. 반응물을 물로 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하였고, MgSO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 진공하에 농축시켰다. 생성물을 용리액으로서 에틸 아세테이트 및 헥산(1:3 내지 1:2)을 이용하는 실리카겔 칼럼에 의해 정제하여 백색 바늘로서 0.60g의 표제 화합물을 얻었다.
화합물 1011을 다음과 같이 특성규명하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.33 (s, 1H, NH), 8.48 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 8.22 (dd, J = 8.2 Hz, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 8.05 (d, J = 8.2 Hz, 1H, ArH), 7.69 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 7.60-7.57 (m, 2H, ArH), 7.28-7.21 (m, 3H, ArH), 6.66 (d, J = 3.0 Hz, 1H, ArH), 6.31 (s, 1H, OH), 4.52 (d, J = 14.6 Hz, 1H, CH), 4.32 (d, J = 14.6 Hz, 1H, CH), 1.43 (s, 3H, CH3).
( S )- N -(4-사이아노-3-(트라이플 루오로메틸 )페닐)-3-(3-플루오로-1 H -피라졸-1- 일 )-2-하이드록시-2-메틸프로판아마이드( C 15 H 12 F 4 N 4 O 2 )( 1012 )
Figure 112018126091013-pct00055
아르곤 분위기 하에 얼음물 욕에서 냉각시킨 무수 THF(10㎖) 중의 3-플루오로-피라졸(0.20g, 0.00232㏖) 용액에 수소화나트륨(오일 중의 60% 분산물, 0.24g, 0.00582㏖)을 첨가하였다. 첨가 후에, 얻어진 혼합물을 3시간 동안 교반시켰다. (R)-3-브로모-N-(4-사이아노-3-(트라이플루오로메틸)페닐)-2-하이드록시-2-메틸프로판아마이드(8, 0.82g, 0.00232㏖)를 상기 용액에 첨가하고 나서, 얻어진 반응 혼합물을 밤새 실온에서 아르곤 하에 교반시켰다. 반응물을 물로 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하였고, MgSO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 진공하에 농축시켰다. 생성물을 용리액으로서 에틸 아세테이트 및 헥산(2:1)을 이용하는 실리카겔 칼럼에 의해 정제하여 백색 바늘로서 0.36g의 화합물을 얻었다.
화합물 1012를 다음과 같이 특성규명하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.39 (s, 1H, NH), 8.47 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 8.24 (dd, J = 8.8 Hz, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 8.11 (d, J = 8.8 Hz, 1H, ArH), 7.55 (t, J = 3.0 Hz, 1H, 피라졸-H), 6.29 (s, 1H, OH), 5.93-5.91 (m, 1H, 피라졸-H), 4.34 (d, J = 13.6 Hz, 1H, CH), 4.15 (d, J = 13.6 Hz, 1H, CH), 1.36 (s, 3H, CH3); 질량(ESI, 양성): 357.0966 [M+H]+.
( S )- N -(4-사이아노-3-(트라이플 루오로메틸 )페닐)-2-하이드록시-2-메틸-3-(1 H -피라졸-1-일)프로판아마이드( C 15 H 13 F 3 N 4 O 2 )( 1013 )
Figure 112018126091013-pct00056
아르곤 분위기 하에 얼음물 욕에서 냉각시킨 무수 THF(10㎖) 중의 1H-피라졸(0.20g, 0.002938㏖) 용액에 수소화나트륨(오일 중의 60% 분산물, 0.29g, 0.007344㏖)을 첨가하였다. 첨가 후에, 얻어진 혼합물을 3시간 동안 교반시켰다. (R)-3-브로모-N-(4-사이아노-3-(트라이플루오로메틸)페닐)-2-하이드록시-2-메틸프로판아마이드(8, 1.03g, 0.002938㏖)를 상기 용액에 첨가하고 나서, 얻어진 반응 혼합물을 밤새 실온에서 아르곤 하에 교반시켰다. 반응물을 물로 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하였고, MgSO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 진공하에 농축시켰다. 생성물을 용리액으로서 에틸 아세테이트 및 헥산(2:1)을 이용하는 실리카겔 칼럼에 의해 정제하여 백색 고체로서 0.52g의 화합물을 얻었다.
화합물 1013을 다음과 같이 특성규명하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.39 (s, 1H, NH), 8.48 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 8.22 (dd, J = 8.2 Hz, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 8.08 (d, J = 8.2 Hz, 1H, ArH), 7.66-7.65 (m, 1H, 피라졸-H), 7.39-7.38 (m, 1H, 피라졸-H), 6.28 (s, 1H, OH), 6.25-6.23 (m, 1H, 피라졸-H), 4.50 (d, J = 13.6 Hz, 1H, CH), 4.29 (d, J = 13.6 Hz, 1H, CH), 1.35 (s, 3H, CH3); 질량(ESI, 양성): 339.1105 [M+H]+.
( S )- N -(4-사이아노-3-(트라이플 루오로메틸 )페닐)-2-하이드록시-2-메틸-3-(3-(트라이플루오로메틸)-1 H -피라졸-1-일)프로판아마이드( C 16 H 12 F 6 N 4 O 2 )( 1014 )
Figure 112018126091013-pct00057
아르곤 분위기 하에 얼음물 욕에서 냉각시킨 무수 THF(10㎖) 중의 3-트라이플루오로메틸-피라졸(0.20g, 0.00147㏖) 용액에 수소화나트륨(오일 중의 60% 분산물, 0.15g, 0.003674㏖)을 첨가하였다. 첨가 후에, 얻어진 혼합물을 3시간 동안 교반시켰다. (R)-3-브로모-N-(4-사이아노-3-(트라이플루오로메틸)페닐)-2-하이드록시-2-메틸프로판아마이드(8)(0.516g, 0.00147㏖)를 상기 용액에 첨가하고 나서, 얻어진 반응 혼합물을 밤새 실온에서 아르곤 하에 교반시켰다. 반응물을 물로 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하였고, MgSO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 진공하에 농축시켰다. 생성물을 용리액으로서 에틸 아세테이트 및 헥산(2:1)을 이용하는 실리카겔 칼럼에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(103㎎, 70%)을 얻었다.
화합물 1014를 다음과 같이 특성규명하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.31 (bs, 1H, NH), 8.42 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 8.19 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H, ArH), 8,09 (d, J = 8.8 Hz, 1H, ArH), 7.83 (d, J = 1.2 Hz, 1H, ArH), 6.67 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 6.41 (bs, OH), 4.56 (d, J = 14.0 Hz, 1H, CHH), 4.37 (d, J = 14.0 Hz, 1H, CHH), 1.41 (s, 3H, CH 3); 19F NMR (CDCl3, 탈결합) δ -60.44, -61.25; C16H12F6N4O2에 대한 HRMS (ESI) m/z 계산치: 407.0943 [M + H]+; 실측치: 407.0943 [M + H]+; mp 153-155℃.
( S )- N -(4-사이아노-3-(트라이플 루오로메틸 )페닐)-3-(3-(4-플루오로 페닐 )-1 H -피라졸-1-일)-2-하이드록시-2-메틸프로판아마이드( C 21 H 16 F 4 N 4 O 2 )( 1015 )
Figure 112018126091013-pct00058
아르곤 분위기 하에 얼음물 욕에서 냉각시킨 무수 THF(10㎖) 중의 3-(4-플루오로페닐)-피라졸(0.30g, 0.00185㏖) 용액에 수소화나트륨(오일 중의 60% 분산물, 0.22g, 0.00555㏖)을 첨가하였다. 첨가 후에, 얻어진 혼합물을 3시간 동안 교반시켰다. (R)-3-브로모-N-(4-사이아노-3-(트라이플루오로메틸)페닐)-2-하이드록시-2-메틸프로판아마이드(8)(0.65g, 0.00185㏖)를 상기 용액에 첨가하고 나서, 얻어진 반응 혼합물을 밤새 실온에서 아르곤 하에 교반시켰다. 반응물을 물로 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하였고, MgSO4로 건조시키고, 여과 후, 진공하에 농축시켰다. 생성물을 용리액으로서 에틸 아세테이트 및 헥산(2:1)을 이용하는 실리카겔 칼럼에 의해 정제하여 핑크색 고체로서 0.32 g (40%)의 표제 화합물을 얻었다.
화합물 1015를 다음과 같이 특성규명하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.30 (s, 1H, NH), 8.41 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 8.21 (dd, J = 8.2 Hz, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 8.05 (d, J = 8.2 Hz, 1H, ArH), 7.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 7.64-7.59 (m, 2H, ArH), 7.11-7.05 (m, 2H, ArH), 6.65 (d, J = 3.0 Hz, 1H, ArH), 6.31 (s, 1H, OH), 4.50 (d, J = 13.6 Hz, 1H, CH), 4.30 (d, J = 13.6Hz, 1H, CH), 1.42 (s, 3H, CH3); 질량(ESI, 양성): 433.1312 [M+H]+.
( S )- N -(4- 사이아노 -3-( 트라이플루오로메틸 )페닐)-2- 하이드록시 -2- 메틸 -3-몰폴리노프로판아마이드 (C 16 H 18 F 3 N 3 O 3 )( 1016 )
Figure 112018126091013-pct00059
아르곤 분위기 하에, THF 중의 1.0㎖의 리튬 비스(트라이메틸실릴)아마이드(1m㏖, 알드리치(Aldrich), THF 중의 1M 용액)를 -78℃에서 THF(10㎖) 중의 0.09㎖의 몰폴린(0.67m㏖) 용액에 서서히 첨가하고 나서, 30분 동안 해당 온도에서 교반시켰다. 5㎖의 THF 중의 8(234㎎, 0.67m㏖)의 용액을 상기 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 동일 온도에서 30분 동안 교반시키고, 이어서, 밤새 실온에서 교반시키고 나서, 포화 NH4Cl 용액의 첨가에 의해 퀀칭시켰다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고 나서, 과량의 EtOAc 내로 분산시키고, Na2SO4로 건조시키고 나서, 농축 후에, 플래시 칼럼 크로마토그래피(EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표적 화합물(209㎎, 수율 88%)을 백색 고체로서 제공하였다.
화합물 1016을 다음과 같이 특성규명하였다: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.36 (bs, 1H, NH), 8.08 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.68 (m, 4H), 3.28 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.55 (m, 4H), 2.42 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.50 (bs, 1H, OH), 1.42 (s, 3H); 19F NMR (아세톤-d 6 , 400 MHz) δ -62.20; C16H19F3N3O3에 대한 LCMS (ESI) m/z 계산치: 358.1379. 실측치: 358.1383 [M + H]+.
( S )- N -(4-사이아노-3-(트라이플 루오로메틸 )페닐)-2-하이드록시-2-메틸-3-(4-(트라이플루오로메틸)-1 H -피라졸-1-일)프로판아마이드( C 16 H 12 F 6 N 4 O 2 )( 1017 )
Figure 112018126091013-pct00060
아르곤 분위기 하에 얼음물 욕에서 냉각시킨 무수 THF(10㎖) 중의 4-트라이플루오로메틸-피라졸(0.20g, 0.00147㏖) 용액에 수소화나트륨(오일 중의 60% 분산물, 0.18g, 0.004409㏖)을 첨가하였다. 첨가 후에, 얻어진 혼합물을 3시간 동안 교반시켰다. (R)-3-브로모-N-(4-사이아노-3-(트라이플루오로메틸)페닐)-2-하이드록시-2-메틸프로판아마이드(8)(0.516g, 0.00147㏖)를 상기 용액에 첨가하고 나서, 얻어진 반응 혼합물을 밤새 실온에서 아르곤 하에 교반시켰다. 반응물을 물로 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하였고, MgSO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 진공하에 농축시켰다. 생성물을 용리액으로서 DCM 및 에틸 아세테이트(19:1)를 이용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 거품으로서 0.30 g(50%)의 표제 화합물을 얻었다.
화합물 1017을 다음과 같이 특성규명하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.38 (s, 1H, NH), 8.45 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 8.25-8.22 (m, 2H, ArH & 피라졸-H), 8.11 (d, J = 8.2 Hz, 1H, ArH), 7.82 (s, 1H, 피라졸-H), 6.39 (s, 1H, OH), 4.55 (d, J = 14.0 Hz, 1H, CH), 4.37 (d, J = 14.0 Hz, 1H, CH), 1.40 (s, 3H, CH3); 질량(ESI, 양성): 407.0945 [M+H]+.
트라이아졸 1018 및 1019:
( S )- N -(4-사이아노-3-(트라이플 루오로메틸 )페닐)-2-하이드록시-2-메틸-3-(1 H -1,2,4-트라이아졸-1-일)프로판아마이드( C 14 H 12 F 3 N 5 O 2 )( 1018 )
Figure 112018126091013-pct00061
건조, 질소-퍼지 50㎖ 둥근 바닥 플라스크에, 에폭사이드(10, 270㎎, 1m㏖), 1,2,4-트라이아졸(69㎎, 1m㏖) 및 K2CO3(268㎎, 2m㏖)을 10㎖의 2-부탄온(메틸에틸케톤(MEK)) 내로 분산시켰다. 혼합물을 환류로 12시간 동안 가열하였다. 얻어진 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 혼합물의 용적을 감압 하에 감소시키고 나서, 물에 붓고, 에틸 아세테이트(3회)로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 나서, 농축시키고, 실리카겔 상의 플래시 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산 2:3 v/v)에 의해 정제하여 표적 생성물(143㎎, 43% 수율)을 생성하였다. 화합물 1018을 다음과 같이 특성규명하였다: 1H NMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ 9.10 (bs, 1H, NH), 8.15 (s, 1H), 8.02 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.70 (bs, 1H, OH), 4.79 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 1.53 (s, 3H); 19F NMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ -62.22; C14H12F3N5O2 정확한 질량에 대한 HRMS (ESI) m/z 계산치: 340.1021 [M + H]+. 실측치: 340.1067 [M + H]+.
( S )- N -(4-사이아노-3-(트라이플 루오로메틸 )페닐)-2-하이드록시-2-메틸-3-(3-(트라이플루오로메틸)-1 H -1,2,4-트라이아졸-1-일)프로판아마이드( C 15 H 11 F 6 N 5 O 2 ) ( 1019 )
Figure 112018126091013-pct00062
건조, 질소-퍼지시킨 50㎖ 둥근 바닥 플라스크에, 에폭사이드(10, 270㎎, 1m㏖), 3-(트라이플루오로메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸(137㎎, 1m㏖) 및 K2CO3(268㎎, 2m㏖)을 10㎖의 2-부탄온(메틸에틸케톤 또는 MEK) 내로 분산시켰다. 혼합물을 환류로 12시간 동안 가열하였다. 얻어진 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 혼합물의 용적을 감압 하에 감소시키고 나서, 물에 붓고, 에틸 아세테이트(3회)로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 나서, 농축시키고, 실리카겔 상의 플래시 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산 2:3 v/v)에 의해 정제하여 표적 생성물(213㎎, 53% 수율)을 생성하였다.
화합물 1019를 다음과 같이 특성규명하였다: 1H NMR (아세톤-d 6 , 400 MHz) δ 9.88 (bs, 1H, NH), 9.44 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 2.88 (bs, 1H, OH), 1.61 (s, 3H); 19F NMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ -62.26, -65.25; C15H11F6N5O2 정확한 질량에 대한 HRMS (ESI) m/z 계산치: 408.0895 [M + H]+. 실측치: 408.0898 [M + H]+.
( R )- N -(4-사이아노-3-(트라이플 루오로메틸 )페닐)-3-(4-플루오로-1 H -피라졸-1- 일 )-2-하이드록시-2-메틸프로판아마이드( C 15 H 12 F 4 N 4 O 2 ) ( 1020 )
Figure 112018126091013-pct00063
아르곤 분위기 하에 빙욕에서 냉각시킨 무수 THF(10㎖) 중의 4-플루오로-1H-피라졸(0.1g, 1.16m㏖) 용액에 수소화나트륨(광유 중의 60% 분산물, 0.12g, 2.91m㏖)을 첨가하였다. 첨가 후에, 얻어진 혼합물을 3시간 동안 교반시켰다. (S)-3-브로모-N-(4-사이아노-3-(트라이플루오로메틸)페닐)-2-하이드록시-2-메틸프로판아마이드(8의 S-이성질체(8 S )*; 0.41g, 1.16m㏖)를 상기 용액에 첨가하고 나서, 얻어진 반응 혼합물을 밤새 실온에서 아르곤 분위기 하에 교반시켰다. 반응물을 물로 퀀칭시키고 나서, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하였고, 무수 MgSO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 감압 하에 농축시켜. 혼합물을 용리액으로서 에틸 아세테이트 및 헥산(2/3, v/v)을 이용하는 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(127㎎, 71%)을 얻었다.
화합물 1020을 다음과 같이 특성규명하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.07 (bs, 1H, NH), 8.01 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.92 (s, OH), 4.54 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 1.47 (s, 3H); 19F NMR (CDCl3, 탈결합) δ -62.23, -176.47; C15H12F4N4O2에 대한 HRMS (ESI) m/z 계산치: 357.0975 [M + H]+; 실측치: 357.0984 [M + H]+; [α] D 24 +126.7 o (c = 1.0, MeOH)(S-이성질체에 비해: [α] D 24 -136.0 o (c = 0.5, MeOH)).
*: 8 S 를 반응식 1에서 약술하는 바와 같이 8(즉, R-이성질체)에 대해서와 동일한 절차를 이용하여 L-프롤린으로부터 합성하였다.
( S )- N- (4-사이아노-3-(트라이플 루오로메틸 )페닐)-3-(3-플루오로-1 H -피롤-1- 일 )-2-하이드록시-2-메틸프로판아마이드( C 16 H 13 F 4 N 3 O 2 ) ( 1021 )
Figure 112018126091013-pct00064
20㎖의 무수 THF 중의 3-플루오로-1-(트라이아이소프로필실릴)-1H-피롤(1.21g, 5m㏖) 용액에, 테트라하이드로퓨란(7.5㎖, 7.5m㏖; 1M) 중의 n-테트라뷰틸암모늄 플루오라이드 삼수화물을 실온에서 아르곤 분위기 하에 첨가하였다. 용액을 1시간 동안 교반시켰다. 워크업 절차 없이, 플라스크를 얼음물 욕에서 0℃로 냉각시켰다. 용액에, 광유 중의 60%의 NaH(133㎎, 3.33m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반시키고 나서, 무수 THF 중의 에폭사이드 10(450㎎, 1.67m㏖)를 얼음물 욕에서 아르곤 분위기 하에 드로핑 깔때기를 통해 첨가하고 나서, 밤새 실온에서 교반시켰다. 1㎖의 H2O로 퀀칭시킨 후에, 반응물을 감압 하에 축합시키고, 이어서, 50㎖의 EtOAc 내로 분산시키고, 물로 세척하고 나서, 증발시킨 후, 무수 MgSO4로 건조시키고, 증발건조시켰다. 혼합물을 용리액으로서 EtOAc/헥산 = 1/1에 의한 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 이어서, 축합 화합물을 EtOAc/헥산을 이용하여 재결정화시켜 백색 고체로서 표적 생성물 1021(181㎎, 31%)을 제공하였다.
화합물 1021을 다음과 같이 특성규명하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.91 (bs, 1H, NH), 8.03 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.47 (m, 1H), 6.41 (m, 1H), 5.91 (dd, J = 2.8, 2.0 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.98 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 1.54 (s, 3H); 19F NMR (CDCl3, 탈결합) δ -62.18, -164.26; C16H14F4N3O2에 대한 HRMS (ESI) m/z 계산치: 356.1022 [M + H]+, 실측치: 356.1021 [M + H]+; 378.0839 [H + Na]+.
( S )- N -(6-사이아노-5-(트라이플 루오로메틸 )피리딘-3- 일 )-3-(4-플루오로-1 H -피라졸-1- 일 )-2-하이드록시-2-메틸프로판아마이드( C 14 H 11 F 4 N 5 O 2 ) ( 1022 )
Figure 112018126091013-pct00065
( R )-3-브로모- N -(6-사이아노-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-2-하이드록시-2-메틸프로판아마이드
Figure 112018126091013-pct00066
(R)-3-브로모-2-하이드록시-2-메틸프로판산(4, 1.03g, 0.005625㏖)을 염화티오닐(0.80g, 0.006751㏖), 트라이메틸아민(0.74g, 0.007313㏖) 및 5-아미노-3-(트라이플루오로메틸)피콜리노나이트릴(1.00g, 0.005344㏖)과 반응시켜 표제 화합물을 얻었다. 생성물을 용리액으로서 헥산 및 에틸 아세테이트(2:1)를 이용하는 실리카겔에 의해 정제하여 노르스름한 고체로서 1.70 g(90%)의 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.82 (s, 1H, NH), 9.41 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 8.90 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 6.51 (s, 1H, OH), 3.84 (d, J = 10.4 Hz, 1H, CH), 3.61 (d, J = 10.4 Hz, 1H, CH), 1.50 (s, 3H, CH3); 질량(ESI, 양성): 351.9915 [M+H]+.
( S )- N -(6-사이아노-5-(트라이플 루오로메틸 )피리딘-3- 일 )-3-(4-플루오로-1 H -피라졸-1- 일 )-2-하이드록시-2-메틸프로판아마이드
아르곤 분위기 하에 얼음물 욕에서 냉각시킨 무수 THF(5㎖) 중의 4-플루오로-피라졸(0.20g, 0.0023237㏖) 용액에 수소화나트륨(오일 중의 60% 분산물, 0.28g, 0.0069711㏖)을 첨가하였다. 첨가 후에, 얻어진 혼합물을 3시간 동안 교반시켰다. (R)-3-브로모-N-(6-사이아노-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-2-하이드록시-2-메틸프로판아마이드(0.82g, 0.0023237㏖)를 상기 용액에 첨가하고 나서, 얻어진 반응 혼합물을 밤새 실온에서 아르곤 하에 교반시켰다. 반응물을 물로 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하였고, MgSO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 진공하에 농축시켰다. 생성물을 용리액으로서 헥산 및 에틸 아세테이트(1:1)를 이용하는 실리카겔 칼럼에 의해 정제하여 백색 고체로서 0.50 g (60.2%)의 표제 화합물을 얻었다.
화합물 1022를 다음과 같이 특성규명하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.64 (s, 1H, NH), 9.32 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 8.82 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 7.75 (d, J = 4.8 Hz, 1H, 피라졸-H), 7.40 (d, J = 4.0 Hz, 1H, 피라졸-H), 6.41 (s, 1H, OH), 4.39 (d, J = 14.0 Hz, 1H, CH), 4.22 (d, J = 14.0 Hz, 1H, CH), 1.36 (s, 3H, CH3); (ESI, 양성): 358.0939 [M+H]+, 380.0749 [M+Na]+.
( S )-5-(3-(4-플루오로-1 H -피라졸-1- 일 )-2-하이드록시-2-메틸프로판아미도)피콜린아마이드( C 13 H 14 FN 5 O 3 )( 1023 )
Figure 112018126091013-pct00067
( R )-3-브로모- N -(6-사이아노피리딘-3- 일 )-2-하이드록시-2-메틸프로판아마이드
Figure 112018126091013-pct00068
(R)-3-브로모-2-하이드록시-2-메틸프로판산(4, 3.24g, 0.017674㏖)을 염화티오닐(2.53g, 0.021208㏖), 트라이메틸아민(2.33g, 0.022976㏖) 및 5-아미노피콜리노나이트릴(2.00g, 0.01679㏖)과 반응시켜 표제 화합물을 얻었다. 생성물을 용리액으로서 다이클로로메탄(DCM) 및 메탄올(19:1)을 이용하는 실리카겔 칼럼에 의해 정제하여 노르스름한 고체로서 4.40 g(92%)의 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.42 (s, 1H, NH), 9.12 (d, J = 2.4 Hz, 1H, ArH), 8.44 (dd, J = 8.8 Hz, J = 2.4 Hz, 1H, ArH), 8.00 (d, J = 8.8 Hz, 1H, ArH), 6.40 (s, 1H, OH), 3.83 (d, J = 10.4 Hz, 1H, CH), 3.59 (d, J = 10.4 Hz, 1H, CH), 1.49 (s, 3H, CH3); 질량(ESI, 양성): 284.0042 [M+H]+.
( S )-5-(3-(4-플루오로-1 H -피라졸-1-일)-2-하이드록시-2-메틸프로판아미도)피콜린아마이드
아르곤 분위기 하에 얼음물 욕에서 냉각시킨 무수 THF(5㎖) 중의 4-플루오로-피라졸(0.20g, 0.0023237㏖) 용액에 수소화나트륨(오일 중의 60% 분산물, 0.28g, 0.0069711㏖)을 첨가하였다. 첨가 후에, 얻어진 혼합물을 3시간 동안 교반시켰다. (R)-3-브로모-N-(6-사이아노피리딘-3-일)-2-하이드록시-2-메틸프로판아마이드(0.66g, 0.0023237㏖) 상기 용액에 첨가하고 나서, 얻어진 반응 혼합물을 밤새 실온에서 아르곤 하에 교반시켰다. 반응물을 물로 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하였고, MgSO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 진공하에 농축시켰다. 생성물을 용리액으로서 DCM 및 메탄올(9:1)을 이용하는 실리카겔 칼럼에 의해 정제하여 백색 고체로서 0.10 g(15%)의 표제 화합물을 얻었다.
화합물 1023을 다음과 같이 특성규명하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.08 (s, 1H, NH), 8.89 (d, J = 2.4 Hz, 1H, ArH), 8.30 (dd, J = 8.2 Hz, J = 2.4 Hz, 1H, ArH), 8.01 (s, 1H, NH), 7.98 (d, J = 8.2 Hz, 1H, ArH), 7.73 (d, J = 4.4 Hz, 1H, 피라졸-H), 7.51 (s, 1H, NH), 7.42 (d, J = 4.0 Hz, 1H, 피라졸-H), 6.24 (s, 1H, OH), 4.38 (d, J = 14.0 Hz, 1H, CH), 4.42 (d, J = 14.0 Hz, 1H, CH), 1.34(s, 3H, CH3); 질량(ESI, 양성): 308.1177 [M+H]+, 330.0987 [M+Na]+.
N -(4-사이아노-3-(트라이플 루오로메틸 )페닐)-3-(4-플루오로-1 H -피라졸-1- 일 )-2-메틸프로판아마이드( C 15 H 12 F 4 N 4 O)( 1024 )
Figure 112018126091013-pct00069
3-브로모- N -(4-사이아노-3-(트라이플 루오로메틸 )페닐)-2-메틸프로판아마이드
Figure 112018126091013-pct00070
3-브로모-2-메틸프로판산(2.00g, 0.011976㏖)을 염화티오닐(1.71g, 0.014371㏖), 트라이메틸아민(1.58g, 0.015569㏖) 및 4-아미노-2-(트라이플루오로메틸)벤조나이트릴(2.12g, 0.011377㏖)과 반응시켜 표제 화합물을 얻었다. 생성물을 용리액으로서 헥산 및 에틸 아세테이트(2:1)를 이용하는 실리카겔 칼럼에 의해 정제하여 황색 내지 밝은 갈색 고체로서 3.50 g(91%)의 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.85 (s, 1H, NH), 8.30 (s, 1H, ArH), 8.12 (d, J = 8.2 Hz, 1H, ArH), 8.03 (d, J = 8.2 Hz, 1H, ArH), 3.72-3.67 (m, 1H, CH), 3.63-3.59 (m, 1H, CH), 3.03-2.97 (m, 1H, CH), 1.24 (d, J = 6.8 Hz, 3H, CH3); 질량(ESI, 음성): 334.85[M-H]-.
N -(4-사이아노-3-(트라이플루오로메틸)페닐)-3-(4-플루오로-1 H -피라졸-1-일)-2-메틸프로판아마이드
아르곤 분위기 하에 얼음물 욕에서 냉각시킨 무수 THF(5㎖) 중의 4-플루오로-피라졸(0.20g, 0.0023237㏖) 용액에 수소화나트륨(오일 중의 60% 분산물, 0.28g, 0.0069711㏖)을 첨가하였다. 첨가 후에, 얻어진 혼합물을 3시간 동안 교반시켰다. 3-브로모-N-(4-사이아노-3-(트라이플루오로메틸)페닐)-2-메틸프로판아마이드(0.78g, 0.0023237㏖) 상기 용액에 첨가하고 나서, 얻어진 반응 혼합물을 밤새 실온에서 아르곤 하에 교반시켰다. 반응물을 물로 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하였고, MgSO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 진공하에 농축시켰다. 생성물을 용리액으로서 헥산 및 에틸 아세테이트(1:1)를 이용하는 실리카겔 칼럼에 의해 정제하여 노르스름한 고체로서 0.050g의 표제 화합물을 얻었다.
화합물 1024를 다음과 같이 특성규명하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.77 (s, 1H, NH), 8.25 (s, 1H, ArH), 8.10 (d, J = 8.2 Hz, 1H, ArH), 7.96 (d, J = 8.2 Hz, 1H, ArH), 7.85 (d, J = 4.4 Hz, 1H, 피라졸-H), 7.47 (d, J = 4.4 Hz, 1H, 피라졸-H), 4.35-4.30 (m, 1H, CH), 4.12-4.07 (m, 1H, CH), 3.12-3.10 (m, 1H, CH), 1.22 (d, J = 6.8 Hz, 3H, CH3).
( S )- N -(4-사이아노-3-(트라이플 루오로메틸 )페닐)-3-(4-(4-플루오로 페닐 )-1 H -피라졸-1-일)-2-하이드록시-2-메틸프로판아마이드( C 21 H 16 F 4 N 4 O 2 )( 1025 )
Figure 112018126091013-pct00071
아르곤 분위기 하에 얼음물 욕에서 냉각시킨 무수 THF(10㎖) 중의 4-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸(0.20g, 0.0012334㏖) 용액에 수소화나트륨(오일 중의 60% 분산물, 0.15g, 0.0037001㏖)을 첨가하였다. 첨가 후에, 얻어진 혼합물을 3시간 동안 교반시켰다. (R)-3-브로모-N-(4-사이아노-3-(트라이플루오로메틸)페닐)-2-하이드록시-2-메틸프로판아마이드(0.43g, 0.0012334㏖) 상기 용액에 첨가하고, 얻어진 반응 혼합물을 밤새 실온에서 아르곤 하에 교반시켰다. 반응물을 물로 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하였고, MgSO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 진공하에 농축시켰다. 생성물을 용리액으로서 DCM 및 에틸 아세테이트(19:1)를 이용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체로서 0.33 g(62%)의 표제 화합물을 얻었다.
화합물 1025를 다음과 같이 특성규명하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.29 (s, 1H, NH), 8.41 (s, 1H, ArH), 8.21 (d, J = 8.8 Hz, 1H, ArH), 8.05 (d, J = 8.8 Hz, 1H, ArH), 7.68 (s, 1H, 피라졸-H), 7.61 (t, J = 6.4 Hz, 2H, ArH), 7.08 (t, J = 8.4 Hz, 2H, ArH), 6.65 (s, 1H, 피라졸-H), 6.30 (s, 1H, OH), 4.51 (d, J = 14.0 Hz, 1H, CH), 4.31 (d, J = 14.0 Hz, 1H, CH), 1.42 (s, 3H, CH3); 질량(ESI, 음성): 431.12 [M-H]-.
( S )-3-((1 H -1,2,4-트라이아졸-3- 일 )아미노)- N -(4-사이아노-3-(트라이플 루오로메틸 )페닐)-2-하이드록시-2-메틸프로판아마이드( C 14 H 13 F 3 N 6 O 2 ) ( 1026 )
Figure 112018126091013-pct00072
Figure 112018126091013-pct00073
아르곤 분위기 하에, 100㎖ 둥근 바닥 플라스크를 얼음물 욕에서 0℃로 냉각시켰다. 광유 중의 60%의 NaH(265㎎, 6.6m㏖)를 얼음물 욕에서 플라스크에 첨가하고 나서, 무수 THF (20㎖)를 해당 온도에서 플라스크 내로 부었다. 플라스크 내로, 3-아미노-1,2,4-트라이아졸(164㎎, 2m㏖)을 해당 온도에서 플라스크에 첨가하고 나서, 반응 혼합물을 30분 동안 교반시켰다. 이어서, 무수 THF(10㎖) 중의 (R)-3-브로모-N-(4-사이아노-3-(트라이플루오로메틸)페닐)-2-하이드록시-2-메틸프로판아마이드(8, 702㎎, 2m㏖)의 제조 용액을 얼음물 욕에서 아르곤 분위기 하에 드로핑 깔때기를 통해 첨가하고 나서, 밤새 실온에서 교반시켰다. 1㎖의 H2O로 퀀칭시킨 후에, 반응 혼합물을 감압 하에 축합시키고, 이어서, 50㎖의 EtOAc 내로 분산시키고, 물로 세척하고 나서, 증발시킨 후, 무수 MgSO4로 건조시키고, 증발건조시켰다. 혼합물을 EtOAc/헥산(2:1 v/v)의 용리액을 이용하는 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 갈색 고체로서 표적 생성물을 제공하였다.
화합물 1026을 다음과 같이 특성규명하였다: 1H NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 9.10 (bs, 1H,C(O)NH), 8.01 (m, 1H, ArH), 7.87 및 7.81 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H, ArH), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H, ArH), 7.72 및 7.51 (s, 1H, ArH), 5.90 및 5.65 (bs, 1H, NH), 4.74 (bs, 1H, NH), 4.56 및 4.55 (d, J = 14.4 및 13.6 Hz, 1H, CH 2), 4.24 (bs, 1H, OH), 4.07 및 3.97 (d, J = 13.6 및 14.4 Hz, 1H, CH 2), 1.56 및 1.48 (s, 3H, CH 3); 19F NMR (아세톤-d 6 , 400 MHz) δ -62.24; MS (ESI) m/z 353.03 [M - H]-; 355.10 [M + H]+; C14H13F3N6O2에 대한 HRMS (ESI) m/z 계산치: 355.1130 [M + H]+, 실측치: 355.1128 [M + H]+.
tert -뷰틸 ( S )-(1-(3-((4-사이아노-3-(트라이플 루오로메틸 )페닐)아미노)-2-하이드록시-2-메틸-3-옥소프로필)-1 H -피라졸-4-일)카바메이트 (C 20 H 22 F 3 N 5 O 4 )( 1027 )
Figure 112018126091013-pct00074
tert -뷰틸-1 H -피라졸-4-일카바메이트( 1027a )
Figure 112018126091013-pct00075
아르곤 분위기 하에, 100㎖의 무수 THF 중의 1H-피라졸-4-아민(2g, 28.9m㏖) 및 다이-tert-뷰틸 다이카보네이트(6.3g, 28.9m㏖)의 용액에 0℃에서 트라이에틸아민(1.68㎖, 12m㏖)을 첨가하였다. 30분 동안 교반시킨 후에, 온도를 실온으로 상승시켰고, 혼합물을 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 축합시키고, 이어서, 50㎖의 EtOAc 내로 분산시키고, 물로 세척하고 나서, 증발시킨 후, 무수 MgSO4로 건조시키고 나서, 증발건조시켰다. 혼합물을 1:1 v/v 비로 EtOAc/헥산의 용리액을 이용하는 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 이어서, 축합 화합물을 EtOAc/헥산(1:1 v/v)을 이용하여 재결정화시켜 표적 생성물을 제공하였다. 1H NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 7.63 (s, 2H, ArH), 6.29 (bs, 1H, NH), 1.51 (s, 9H, C(CH 3)3); MS (ESI) m/z 182.1 [M - H]-.
( S )- tert -뷰틸 (1-(3-((4-사이아노-3-(트라이플 루오로메틸 )페닐)아미노)-2-하이드록시-2-메틸-3-옥소프로필)-1 H -피라졸-4-일)카바메이트
Figure 112018126091013-pct00076
아르곤 분위기 하에, 100㎖ 둥근 바닥 플라스크를 얼음물 욕에서 0℃로 냉각시켰다. 광유 중의 60%의 NaH(160㎎, 4m㏖)를 얼음물 욕에서 플라스크에 첨가하고 무수 THF(20㎖)를 해당 온도에서 플라스크에 부었다. 플라스크 내로, tert-뷰틸-1H-피라졸-4-일카바메이트(1027a, 366㎎, 2m㏖)를 해당 온도에 첨가하고 나서, 반응 혼합물을 30분 동안 교반시키고, 이어서, 무수 THF 중의 (R)-3-브로모-N-(4-사이아노-3-(트라이플루오로메틸)페닐)-2-하이드록시-2-메틸프로판아마이드(8, 702㎎, 2m㏖)의 제조 용액을 얼음물 욕에서 드로핑 깔때기를 통해 아르곤 분위기 하에 첨가하고 나서, 밤새 실온에서 교반시켰다. 1㎖의 H2O로 퀀칭시킨 후에, 반응물을 감압 하에 축합시키고, 이어서, 50㎖의 EtOAc 내로 분산시키고, 물로 세척하고 나서, 증발시킨 후, 무수 MgSO4로 건조시키고, 증발건조시켰다. 혼합물을 용리액으로서 EtOAc/헥산(2:1 v/v)을 이용하는 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 노르스름한 고체로서 표적 생성물(563㎎, 62%)을 제공하였다.
화합물 1027을 다음과 같이 특성규명하였다: 1H NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 9.13 (bs, 1H,C(O)NH), 8.01 (d, 1H, J = 8.4 Hz, ArH), 7.85 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H, ArH), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H, ArH), 7.63 (s, 1H, ArH), 7.43 (s, 1H, ArH), 6.21 (bs, 1H, C(O)NH), 6.17 (bs, 1H, OH), 4.54 (d, J = 14.0 Hz, 1H, CH 2), 4.17 (d, J = 14.0 Hz, 1H, CH 2), 1.47 (s, 9H, C(CH 3)3), 1.45 (s, 3H, CH 3); 19F NMR (아세톤-d 6 , 400 MHz) δ -62.10; MS (ESI) m/z 452.11 [M - H]-; 454.06 [M + H]+.
( S )-3-(4-아미노-1 H -피라졸-1- 일 )- N -(4-사이아노-3-(트라이플 루오로메틸 )페닐)-2-하이드록시-2-메틸프로판아마이드( C 15 H 14 F 3 N 5 O 2 )( 1028 )
Figure 112018126091013-pct00077
아르곤 분위기 하에, 100㎖ 둥근 바닥 플라스크를 얼음물 욕에서 0℃로 냉각시켰다. 5㎖의 염화아세틸을 얼음물 욕에서 무수 EtOH(20㎖)의 1027(815㎎, 1.80m㏖) 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반시키고 나서, 해당 온도에서. 용매를 감압 하에 농축시키고, 이어서, 50㎖의 EtOAc 내로 분산시키고, 물로 세척하고 나서, 증발시킨 후, 무수 MgSO4로 건조시키고, 증발건조시켰다. 혼합물을 용리액으로서 EtOAc/헥산(3:1 내지 6:1 v/v 비를 이용)을 이용하는 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 갈색 고체로서 표적 생성물(583㎎, 92%)을 제공하였다.
화합물 1028을 다음과 같이 특성규명하였다: 1H NMR (아세톤-d 6 , 400 MHz) δ 10.07 (bs, 1H,C(O)NH), 8.50 (s, 1H, ArH), 8.46 (s, 1H, ArH), 8.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H, ArH), 8.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H, ArH), 7.83 (s, 1H, ArH), 4.73 (d, J = 14.0 Hz, 1H, CH 2), 4.53 (d, J = 14.0 Hz, 1H, CH 2), 2.95 (bs, 1H, OH), 1.51 (s, 3H, CH 3); 19F NMR (아세톤-d 6 , 400 MHz) δ 114.77; MS (ESI) m/z 351.98 [M - H]-; 354.08 [M + H]+.
N -(4-사이아노-3-(트라이플 루오로메틸 )페닐)-3-(4-플루오로-1 H -피라졸-1- 일 )프로판아마이드(C 14 H 10 F 4 N 4 O)( 1029 )
Figure 112018126091013-pct00078
3-브로모- N -(4-사이아노-3-(트라이플 루오로메틸 )페닐)프로판아마이드( C 11 H 8 BrF 3 N 2 O )
Figure 112018126091013-pct00079
3-브로모프로판산(2.00g, 0.0130745㏖)을 염화티오닐(1.87g, 0.0156894㏖), 트라이메틸아민(1.72g, 0.0169968㏖) 및 4-아미노-2-(트라이플루오로메틸)벤조나이트릴(2.31g, 0.0124207㏖)과 반응시켜 표제 화합물을 얻었다. 생성물을 용리액으로서 DCM 및 메탄올(19:1)을 이용하는 실리카겔 칼럼에 의해 정제하여 노르스름한 고체로서 2.31 g(55%)의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.85 (s, 1H, NH), 8.28 (d, J = 2.4 Hz, 1H, ArH), 8.12 (dd, J = 8.8 Hz, J = 2.4 Hz, 1H, ArH), 7.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H, ArH), 3.76 (t, J = 6.0 Hz, 2H, CH2), 3.06 (t, J = 6.0 Hz, 2H, CH2).
N -(4-사이아노-3-(트라이플 루오로메틸 )페닐)-3-(4-플루오로-1 H -피라졸-1- 일 )프로판아마이드(C 14 H 10 F 4 N 4 O)
Figure 112018126091013-pct00080
아르곤 분위기 하에 얼음물 욕에서 냉각시킨 무수 THF(5㎖) 중의 4-플루오로-피라졸(0.20g, 0.0023237㏖) 용액에 수소화나트륨(오일 중의 60% 분산물, 0.28g, 0.0069711㏖)을 첨가하였다. 첨가 후에, 얻어진 혼합물을 3시간 동안 교반시켰다. 3-브로모-N-(4-사이아노-3-(트라이플루오로메틸)페닐)프로판아마이드(1029a, 0.75g, 0.0023237㏖) 상기 용액에 첨가하고 나서, 얻어진 반응 혼합물을 밤새 실온에서 아르곤 하에 교반시켰다. 반응물을 물로 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하였고, MgSO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 진공하에 농축시켰다. 생성물을 용리액으로서 DCM 및 메탄올(19:1)을 이용하는 실리카겔 칼럼에 의해 정제하여 백색 고체로서 0.75㎎(10%)의 표제 화합물을 얻었다.
화합물 1029을 다음과 같이 특성규명하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.81 (s, 1H, NH), 8.25 (d, J = 2.4 Hz, 1H, ArH), 8.10 (dd, J = 8.8 Hz, J = 2.4 Hz, 1H, ArH), 7.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H, ArH), 7.88 (s, 1H, 피라졸-H), 7.46 (s, 1H, 피라졸-H), 4.35 (t, J = 6.0 Hz, 2H, CH2), 2.79 (t, J = 6.0 Hz, 2H, CH2); 질량(ESI, 음성): 325.03 [M-H]-.
( S )- tert -뷰틸 (1-(3-((6-사이아노-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)아미노)-2-하이드록시-2-메틸-3-옥소프로필)-1 H -피라졸-4-일)카바메이트( C 19 H 21 F 3 N 6 O 4 ) ( 1030 )
Figure 112018126091013-pct00081
아르곤 분위기 하에, 50㎖ 둥근 바닥 플라스크를 얼음물 욕에서 0℃로 냉각시켰다. 광유 중의 60%의 NaH(160㎎, 4m㏖)를 얼음물 욕에서 플라스크에 첨가하고 나서, 무수 THF(10㎖)를 해당 온도에서 플라스크에 부었다. Tert-뷰틸-1H-피라졸-4-일카바메이트(1027a, 183㎎, 1m㏖)를 해당 온도에서 플라스크에 첨가하고 나서, 반응 혼합물을 30분 동안 교반시켰다. 이어서, 무수 THF 중의 (R)-3-브로모-N-(6-사이아노-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-2-하이드록시-2-메틸프로판아마이드(352㎎, 1m㏖)의 제조 용액을 아르곤 분위기 하에 얼음물 욕에서 드로핑 깔때기를 통해 첨가하고 나서, 밤새 실온에서 교반시켰다. 1㎖의 H2O로 퀀칭시킨 후에, 반응물을 감압 하에 축합시키고, 이어서, 30㎖의 EtOAc 내로 분산시키고, 물로 세척하고 나서, 증발시킨 후, 무수 MgSO4로 건조시키고 나서, 증발건조시켰다. 혼합물을 용리액으로서 EtOAc/헥산을 이용하는 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 노르스름한 고체로서 표적 생성물(273㎎, 60%)을 제공하였다.
화합물 1030을 다음과 같이 특성규명하였다: 1H NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 9.28 (bs, 1H,C(O)NH), 8.80 (s, 1H, ArH), 8.67 (s, 1H, ArH), 7.63 (bs, 1H,C(O)NH), 7.43 (s, 1H, ArH), 6.29 (bs, 1H, OH), 6.21 (s, 1H, ArH), 4.55 (d, J = 14.0 Hz, 1H, CH 2), 4.18 (d, J = 14.0 Hz, 1H, CH 2), 1.51 (s, 3H, CH 3) 1.47 (s, 9H, C(CH 3)3); 19F NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ -62.11; MS (ESI) m/z 453.16 [M - H]-; 477.16 [M + Na]+.
( S )-3-(4-아세트아미도-1 H -피라졸-1-일)- N -(4-사이아노-3-(트라이플루오로메틸)페닐)-2-하이드록시-2-메틸프로판아마이드( C 17 H 16 F 3 N 5 O 3 ) ( 1031 )
Figure 112018126091013-pct00082
아르곤 분위기 하에, 10㎖의 무수 DCM 중의 1028(150㎎, 0.43m㏖) 및 트라이에틸 아민(0.09㎖, 0.64m㏖) 용액에 얼음물 욕에서 염화아세틸(AcCl, 0.038㎖, 0.53m㏖)을 첨가하였다. 30분 동안 교반시킨 후에, 온도를 실온으로 상승시켰고, 혼합물을 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 축합시키고, 이어서, 10㎖의 EtOAc 내로 분산시키고, 물로 세척하고 나서, 증발시킨 후, 무수 MgSO4로 건조시키고 나서, 증발건조시켰다. 혼합물을 용리액으로서 아세톤/헥산(1/2, v/v)을 이용하는 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체로서 1031(150㎎, 89%)을 생성하였다.
화합물 1031을 다음과 같이 특성규명하였다: 1H NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 9.08 (bs, 1H,C(O)NH), 7.92 (bs, 1H,C(O)NH), 7.82-7.80 (m, 2H, ArH), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H, ArH), 7.44 (s, 1H, ArH), 7.15 (s, 1H, ArH), 6.10 (bs, 1H, OH), 4.49 (d, J = 13.6 Hz, 1H, CH 2), 4.13 (d, J = 13.6 Hz, 1H, CH 2), 2.04 (s, 3H, NH(CO)CH 3), 1.39 (s, 3H, CH 3); 19F NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ -62.20; MS (ESI) m/z 394.06 [M - H]-; 396.11 [M + H]+.
( S )-3-(4-아미노-1 H -피라졸-1- 일 )-1-((4-사이아노-3-(트라이플 루오로메틸 )페닐)아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일 2- 클로로아세테이트(C 17 H 15 ClF 3 N 5 O 3 )( 1032 ); 및
( S )-3-(4-(2- 클로로아세트아미도 )-1 H -피라졸-1- 일 )- N -(4-사이아노-3-(트라이플 루오로메틸 )페닐)-2-하이드록시-2-메틸프로판아마이드( C 17 H 15 ClF 3 N 5 O 3 ) ( 1033 )
Figure 112018126091013-pct00083
아르곤 분위기 하에, 50㎖의 무수 DCM 중의 1028(263㎎, 0.75m㏖) 및 트라이에틸 아민(0.16㎖, 1.12m㏖)의 용액에 얼음물 욕에서 클로로염화아세틸(0.074㎖, 0.94m㏖)을 첨가하였다. 30분 동안 교반시킨 후에, 온도를 실온으로 상승시켰고, 혼합물을 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 축합시키고, 이어서, 30㎖의 EtOAc로 분산시키고 나서, 물로 세척하고 나서, 증발시킨 후, 무수 MgSO4로 건조시키고 나서, 증발건조시켰다. 혼합물을 용리액으로서 EtOAc/헥산을 이용하는 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여(3/1, v/v) 노르스름한 고체로서 1032(105㎎, 33%) 및 1033(117㎎, 36%)을 생성하였다. 총 수율 70%.
화합물 1032를 다음과 같이 특성규명하였다: 1H NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 9.22 (bs, NH 2 ), 8.10 (bs, 1H,C(O)NH), 7.93 (d, J = 1.8 Hz, 1H, ArH), 7.86 (d, J = 1.8 Hz, 1H, ArH), 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H, ArH), 5.16 (d, J = 14.8 Hz, 1H, CH 2), 4.62 (d, J = 14.8 Hz, 1H, CH 2), 4.11 (s, 2H, CH 2Cl), 1.77 (s, 3H, CH 3); 19F NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 114.77; MS (ESI) m/z 428.03 [M - H]-; 452.02 [M + Na]+.
화합물 1033을 다음과 같이 특성규명하였다: 1H NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 9.12 (bs, 1H,C(O)NH), 8.12 (bs, 1H,C(O)NH), 7.99 (d, J = 1.6 Hz, 1H, ArH), 7.92 (s, 1H, ArH), 7.87 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H, ArH), 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H, ArH), 7.61 (s, 1H, ArH), 6.11 (bs, 1H, OH), 4.60 (d, J = 13.6 Hz, 1H, CH 2), 4.22 (d, J = 13.6 Hz, 1H, CH 2), 4.17 (s, 2H, CH 2Cl), 1.47 (s, 3H, CH 3); 19F NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ -62.19; MS (ESI) m/z 428.00 [M - H]-; 452.01 [M + Na]+.
( S )-메틸 (1-(3-((4-사이아노-3-(트라이플 루오로메틸 )페닐)아미노)-2-하이드록시-2-메틸-3-옥소프로필)-1 H -피라졸-4-일)카바메이트( C 17 H 16 F 3 N 5 O 4 )( 1034 )
Figure 112018126091013-pct00084
아르곤 분위기 하에, 10㎖의 무수 DCM 중의 1028(170㎎, 0.48m㏖) 및 트라이에틸 아민(0.16㎖, 1.15m㏖)의 용액에 얼음물 욕에서 메틸 카보노클로리데이트(0.04㎖, 0.58m㏖)를 첨가하였다. 30분 동안 교반시킨 후에, 온도를 실온으로 상승시켰고, 혼합물을 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 축합시키고, 이어서, 10㎖의 EtOAc 내로 분산시키고, 물로 세척하고 나서, 증발시킨 후, 무수 MgSO4로 건조시키고 나서, 증발건조시켰다. 혼합물을 용리액으로서 EtOAc/헥산을 이용하는 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여(2/1, v/v) 백색 고체로서 1034(141㎎, 71%)를 생성하였다.
화합물 1034를 다음과 같이 특성규명하였다: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.07 (bs, 1H,C(O)NH), 7.91 (s, 1H, ArH), 7.79 (d, J = 7.2 Hz, 1H, ArH), 7.69 (d, J = 7.2 Hz, 1H, ArH), 7.57 (s, 1H, ArH), 7.40 (s, 1H, ArH), 6.33 (bs, 1H, NH), 6.08 (bs, 1H, OH), 4.50 (d, J = 13.6 Hz, 1H, CH2), 4.12 (d, J = 13.6 Hz, 1H, CH2), 3.67 (s, 3H, NH(CO)OCH3), 1.39 (s, 3H, CH3); 19F NMR (CDCl3, 400 MHz) δ -62.21; MS (ESI) m/z 410.30 [M - H]-; 413.21 [M + H]+.
( S )-3-(4-아세틸-1 H -피라졸-1- 일 )- N -(4-사이아노-3-(트라이플 루오로메틸 )페닐)-2-하이드록시-2-메틸프로판아마이드( C 17 H 15 F 3 N 4 O 3 )( 1035 )
Figure 112018126091013-pct00085
아르곤 분위기 하에 얼음물 욕에서 냉각시킨 무수 THF (5㎖) 중의 1-(1H-피라졸-4-일)에탄온(0.10g, 0.000908㏖) 용액에 수소화나트륨(오일 중의 60% 분산물, 0.11g, 0.002725㏖)을 첨가하였다. 첨가 후에, 얻어진 혼합물을 3시간 동안 교반시켰다. (R)-3-브로모-N-(4-사이아노-3-(트라이플루오로메틸)페닐)-2-하이드록시-2-메틸프로판아마이드(8, 0.32g, 0.000908㏖) 상기 용액에 첨가하고, 얻어진 반응 혼합물을 밤새 실온에서 아르곤 하에 교반시켰다. 반응물을 물로 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하였고, MgSO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 진공하에 농축시켰다. 생성물을 용리액으로서 DCM 및 에틸 아세테이트(19:1)를 이용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 노르스름한 고체로서 70㎎(20%)의 표제 화합물을 얻었다.
화합물 1035을 다음과 같이 특성규명하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.37 (s, 1H, NH), 8.45 (d, J = 1.2 Hz, 1H, ArH), 8.25 (s, 1H, 피라졸-H), 8.23 (d, J = 8.2 Hz, J = 1.2 Hz, 1H, ArH), 8.10 (d, J = 8.2 Hz, 1H, ArH), 7.86 (s, 1H, 피라졸-H), 6.37 (s, 1H, OH), 4.50 (d, J = 14.0 Hz, 1H, CH), 4.33 (d, J = 14.0 Hz, 1H, CH), 2.34 (s, 3H, CH3), 1.39 (s, 3H, CH3); 질량(ESI, 음성): 379.14 [M-H]-; (ESI, 양성): 413.18 [M+Na]+.
( S )- N -(4-사이아노-3-(트라이플 루오로메틸 )페닐)-2-하이드록시-2-메틸-3-(4-나이트로-1 H -피라졸-1-일)프로판아마이드( C 15 H 12 F 3 N 5 O 4 )( 1036 )
Figure 112018126091013-pct00086
아르곤 분위기 하에 얼음물 욕에서 냉각시킨 무수 THF(5㎖) 중의 4-나이트로-1H-피라졸(0.10g, 0.0008844㏖) 용액에 수소화나트륨(오일 중의 60% 분산물, 0.106g, 0.002653㏖)을 첨가하였다. 첨가 후에, 얻어진 혼합물을 3시간 동안 교반시켰다. (R)-3-브로모-N-(4-사이아노-3-(트라이플루오로메틸)페닐)-2-하이드록시-2-메틸프로판아마이드(8, 0.31g, 0.0008844㏖)를 상기 용액에 첨가하고, 얻어진 반응 혼합물을 밤새 실온에서 아르곤 하에 교반시켰다. 반응물을 물로 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하였고, MgSO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 진공하에 농축시켰다. 생성물을 용리액으로서 헥산 및 에틸 아세테이트(1:1)를 이용하는 실리카겔 칼럼에 의해 정제하여 회백색 고체로서 0.15 g(44%)의 표제 화합물을 얻었다.
화합물 1036을 다음과 같이 특성규명하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.36 (s, 1H, NH), 8.69 (s, 1H, 피라졸-H), 8.45 (d, J = 1.2 Hz, 1H, ArH), 8.23 (d, J = 8.8 Hz, J = 1.2 Hz, 1H, ArH), 8.19 (s, 1H, 피라졸-H), 8.11 (d, J = 8.8 Hz, 1H, ArH), 6.47 (s, 1H, OH), 4.56 (d, J = 14.0 Hz, 1H, CH), 4.38 (d, J = 14.0 Hz, 1H, CH), 1.41 (s, 3H, CH3); 질량(ESI, 음성): 382.13 [M-H]-.
( R )-3-브로모- N -(6-사이아노피리딘-3- 일 )-2-하이드록시-2-메틸프로판아마이드( C 10 H 10 BrN 3 O 2 ) ( 1037 )
Figure 112018126091013-pct00087
(R)-3-브로모-2-하이드록시-2-메틸프로판산(4, 3.24g, 0.017674㏖)을 염화티오닐(2.53g, 0.021208㏖), 트라이메틸아민(2.33g, 0.022976㏖) 및 5-아미노피콜리노나이트릴(2.00g, 0.01679㏖)과 반응시켜 표제 화합물을 얻었다. 생성물을 용리액으로서 DCM 및 메탄올(19:1)을 이용하는 실리카겔 칼럼에 의해 정제하여 노르스름한 고체로서 4.40 g(92%)의 표제 화합물을 얻었다.
화합물 1037을 다음과 같이 특성규명하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.42 (s, 1H, NH), 9.12 (d, J = 2.4 Hz, 1H, ArH), 8.44 (dd, J = 8.8 Hz, J = 2.4 Hz, 1H, ArH), 8.00 (d, J = 8.8 Hz, 1H, ArH), 6.40 (s, 1H, OH), 3.83 (d, J = 10.4 Hz, 1H, CH), 3.59 (d, J = 10.4 Hz, 1H, CH), 1.49 (s, 3H, CH3); 질량(ESI, 양성): 284.0042 [M+H]+.
( R )-3-브로모- N -(6-사이아노-5-(트라이플 루오로메틸 )피리딘-3- 일 )-2-하이드록시-2-메틸프로판아마이드( C 11 H 9 BrF 3 N 3 O 2 )( 1038 )
Figure 112018126091013-pct00088
(R)-3-브로모-2-하이드록시-2-메틸프로판산(4, 1.03g, 0.005625㏖)을 염화티오닐(0.80g, 0.006751㏖), 트라이메틸아민(0.74g, 0.007313㏖), 및 5-아미노-3-(트라이플루오로메틸)피콜리노나이트릴(1.00g, 0.005344㏖)과 반응시켜 표제 화합물을 얻었다. 생성물을 용리액으로서 헥산 및 에틸 아세테이트(2:1)를 이용하는 실리카겔 칼럼에 의해 정제하여 노르스름한 고체로서 1.70 g(90%)의 표제 화합물을 얻었다.
화합물 1038을 다음과 같이 특성규명하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.82 (s, 1H, NH), 9.41 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 8.90 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 6.51 (s, 1H, OH), 3.84 (d, J = 10.4 Hz, 1H, CH), 3.61 (d, J = 10.4 Hz, 1H, CH), 1.50 (s, 3H, CH3); 질량(ESI, 양성): 351.9915 [M+H]+.
( R )-3-브로모-2-하이드록시-2-메틸- N -(퀴나졸린-6- 일 )프로판아마이드( C 12 H 12 BrN 3 O 2 )( 1039 )
Figure 112018126091013-pct00089
(R)-3-브로모-2-하이드록시-2-메틸프로판산(2.65g, 0.014503㏖)을 염화티오닐(2.07g, 0.017404㏖), 트라이메틸아민(1.91g, 0.018854㏖), 및 퀴나졸린-6-아민(2.00g, 0.013778㏖)과 반응시켜 표제 화합물을 얻었다. 생성물을 용리액으로서 헥산 및 에틸 아세테이트(3:1 내지 2:1)를 이용하는 실리카겔 칼럼에 의해 정제하여 노르스름한 고체로서 0.71g의 표제 화합물을 얻었다.
화합물 1039을 다음과 같이 특성규명하였다: 질량(ESI, 양성) 309.98 [M+H]+.
3-브로모- N -(4-사이아노-3-(트라이플 루오로메틸 )페닐)프로판아마이드( C 11 H 8 BrF 3 N 2 O)( 1040 )
Figure 112018126091013-pct00090
3-브로모프로판산(2.00g, 0.0130745㏖)을 염화티오닐(1.87g, 0.0156894㏖), 트라이메틸아민(1.72g, 0.0169968㏖) 및 4-아미노-2-(트라이플루오로메틸)벤조나이트릴(2.31g, 0.0124207㏖)과 반응시켜 표제 화합물을 얻었다. 생성물을 용리액으로서 DCM 및 메탄올(19:1)을 이용하는 실리카겔 칼럼에 의해 정제하여 노르스름한 고체로서 2.31 g(55%)의 표제 화합물을 얻었다.
화합물 1040을 다음과 같이 특성규명하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.85 (s, 1H, NH), 8.28 (d, J = 2.4 Hz, 1H, ArH), 8.12 (dd, J = 8.8 Hz, J = 2.4 Hz, 1H, ArH), 7.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H, ArH), 3.76 (t, J = 6.0 Hz, 2H, CH2), 3.06 (t, J = 6.0 Hz, 2H, CH2).
( S )- N -(2- 클로로피리딘- 4- 일 )-3-(4-플루오로-1 H -피라졸-1- 일 )-2-하이드록시-2-메틸프로판아마이드( C 12 H 12 ClFN 4 O 2 )( 1041 )
Figure 112018126091013-pct00091
( R )-3-브로모- N -(2-클로로피리딘-4-일)-2-하이드록시-2-메틸프로판아마이드
Figure 112018126091013-pct00092
염화티오닐(11.2㎖, 0.154㏖)을 아르곤 분위기 하에 100㎖의 THF 중의 (R)-3-브로모-2-하이드록시-2-메틸프로판산(4, 18.3g, 0.100㏖)의 냉각시킨 용액(4℃ 미만)에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 3시간 동안 동일한 조건 하에 교반시켰다. 이것에 Et3N(25.7㎖, 0.185㏖)을 첨가하고, 이어서, 20분 동안 동일한 조건 하에 교반시켰다. 20분 후에, 2-클로로피리딘-4-아민(9.89g, 0.077㏖), 100㎖의 THF를 첨가하고, 이어서, 혼합물을 밤새 실온에서 교반시켰다. 용매를 감압 하에 제거하여 고체를 제공하고, 이를 100㎖의 H2O로 처리하고 나서, EtOAc(2 X 50㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 NaHCO3 용액(2 X 100㎖) 및 염수(100㎖)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 나서, 감압 하에 농축시켜 고체를 제공하고, 이를 용해시키고 나서, CH2Cl2/EtOAc(80:20)를 이용하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 고체를 제공하였다. 이 고체를 CH2Cl2/헥산으로부터 재결정화시켜 밝은 황색 고체로서 12.6 g(43%)의 (R)-3-브로모-N-(2-클로로피리딘-4-일)-2-하이드록시-2-메틸프로판아마이드를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.06 (bs, 1H, NH), 8.31 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 5.6, 0.8 Hz, 1H), 4.81 (bs, 1H, OH), 3.97 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.60 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 1.64 (s, 3H); MS (ESI) m/z 295.28 [M + H] +.
( S )- N -(2- 클로로피리딘- 4- 일 )-3-(4-플루오로-1 H -피라졸-1- 일 )-2-하이드록시-2-메틸프로판아마이드( C 12 H 12 ClFN 4 O 2 )
Figure 112018126091013-pct00093
아르곤 분위기 하에 드로핑 깔때기를 구비한 건조, 질소-퍼지시킨 100㎖ 둥근 바닥 플라스크에, 광유 중의 60% 분산물의 NaH(96㎎, 2.4m㏖)를 얼음물 욕에서 10㎖의 무수 THF 용매 중에 첨가하였다. 4-플루오로-1H-피라졸(103㎎, 1.2m㏖)을 첨가하고 나서, 용액을 30분 동안 얼음물 욕에서 교반시켰다. 플라스크 내로, 5㎖의 무수 THF 중의 (R)-3-브로모-N-(2-클로로피리딘-4-일)-2-하이드록시-2-메틸프로판아마이드(293㎎, 1.0m㏖) 용액을 얼음물 욕에서 아르곤 분위기 하에 드로핑 깔때기를 통해 첨가하고 나서, 밤새 실온에서 교반시켰다. 1㎖의 H2O를 첨가한 후에, 반응 혼합물을 감압 하에 축합시키고, 이어서, 50㎖의 EtOAc 내로 분산시키고, 50㎖(x 2) 물로 세척하고 나서, 증발시킨 후, 무수 MgSO4로 건조시키고, 증발건조시켰다. 혼합물을 용리액으로서 1:2 비로 EtOAc/헥산을 이용하는 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물을 생성하고 백색 고체로서 표제 화합물(55%)을 생성하였다.
화합물 1041을 다음과 같이 특성규명하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.90 (bs, 1H, NH), 8.26 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.75 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 5.6, 1.2 Hz, 1H), 5.88 (s, 1H, OH), 4.53 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 1.45 (s, 3H); 19F NMR (CDCl3, 탈결합) δ -176.47; MS (ESI) m/z 298.98 [M + H] +; 296.96 [M - H]-.
( S )-3-아지도- N -(4-사이아노-3-(트라이플 루오로메틸 )페닐)-2-하이드록시-2-메틸프로판아마이드( C 12 H 10 F 3 N 5 O 2 )( 1042 )
Figure 112018126091013-pct00094
DMF(10㎖) 중의 8(351㎎, 1m㏖)의 용액을 아르곤 하에 80℃에서 24시간 동안 NaN3(325㎎, 5m㏖)으로 처리하였다. 이어서, 반응 혼합물을 냉각시키고 나서, CH2Cl2(3 x 20㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 H2O(3 x 20mL) 및 염수로 세척하고 나서, 건조시키고, 증발시켜 조질의 오일을 제공하였고, 이를 실리카겔 크로마토그래피(EtOAc/n-헥산 = 1:2, v/v)에 의해 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물(224㎎, 72%)을 얻었다.
화합물 1042을 다음과 같이 특성규명하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.00 (bs, 1H, NH), 8.08 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.50 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.96 (s, 1H, OH), 1.54 (s, 3H); 19F NMR (CDCl3, 탈결합) δ -62.21; MS (ESI) m/z 314.03 [M + H] +; 312.18 [M - H] -.
( S )- N -(6-사이아노-5-(트라이플 루오로메틸 )피리딘-3- 일 )-2-하이드록시-2-메틸-3-(4-(트라이플루오로메틸)-1 H -피라졸-1-일)프로판아마이드( C 15 H 11 F 6 N 5 O 2 )( 1043 )
Figure 112018126091013-pct00095
아르곤 분위기 하에 얼음물 욕에서 냉각시킨 무수 THF(5㎖) 중의 4-트라이플루오로메틸-피라졸(0.10g, 0.0007349㏖) 용액에 수소화나트륨(오일 중의 60% 분산물, 0.09g, 0.002025㏖)을 첨가하였다. 첨가 후에, 얻어진 혼합물을 3시간 동안 교반시켰다. (R)-3-브로모-N-(6-사이아노-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-2-하이드록시-2-메틸프로판아마이드(0.26g, 0.0007349㏖)를 상기 용액에 첨가하고, 얻어진 반응 혼합물을 밤새 실온에서 아르곤 하에 교반시켰다. 반응물을 물로 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하였고, MgSO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 진공하에 농축시켰다. 생성물을 용리액으로서 DCM 및 에틸 아세테이트(19:1)를 이용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체로서 0.18 g(60%)의 표제 화합물을 얻었다.
화합물 1043을 다음과 같이 특성규명하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.63 (s, 1H, NH), 9.31 (s, 1H, ArH), 8.80 (s, 1H, ArH), 8.32 (s, 1H, 피라졸-H), 7.81 (s, 1H, 피라졸-H), 6.48 (s, 1H, OH), 4.55 (d, J = 14.0 Hz, 1H, CH), 4.37 (d, J = 14.0 Hz, 1H, CH), 1.42 (s, 3H, CH3); 질량(ESI, 음성): 406.08 [M-H]-; (ESI, 양성): [M+H]+, 430.13 [M+Na]+.
( S )- N -(4-사이아노-3-(트라이플 루오로메틸 )페닐)-3-(5-(4-플루오로 페닐 )-1 H -1,2,3-트라이아졸-1-일)-2-하이드록시-2-메틸프로판아마이드( C 20 H 15 F 4 N 5 O 2 )( 1044 )
Figure 112018126091013-pct00096
AcCN/H2O(1/0.5㎖) 중에서 1042 (57㎎, 0.18m㏖), 1-에틸닐-4-플루오로벤젠(0.015㎖, 0.18m㏖), 및 요오드화구리(11㎎, 0.055m㏖)의 혼합물을 캡이 있는 용기에 장입시켰다. 반응 용기를 마이크로파 반응기 내 반응기 블록에 두었다. 100℃에서 30분 켜짐(300 W) 및 25분 꺼짐(팬-냉각)의 프로그램 가능한 마이크로파(MW) 조사 주기를 2회 실행하였는데, 출발 물질이 제1 주기 후에 TLC 상에 나타났기 때문이다(총 조사 시간, 60분). 혼합물을 둥근 바닥 플라스크에 옮겨서 감압 하에 농축시키고 EtOAc 내로 붓고 나서, 물로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 나서, 농축 후에, 실리카겔 크로마토그래피(EtOAc/헥산 = 2:1)에 의해 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물(69.8㎎, 90%)을 얻었다.
화합물 1044을 다음과 같이 특성규명하였다: 1H NMR (400 MHz, 아세톤-d 6 ) δ 9.00 (bs, 1H, NH), 8.44 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.67 (s, 1H, OH), 4.92 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 1.60 (s, 3H); 19F NMR (아세톤-d 6 , 탈결합) δ 114.68, 61.64; MS (ESI) m/z 432.11 [M - H] - 434.08 [M + H] +. NOESY 및 COSY의 2D NMR 기법에 의해 1044의 구조를 이의 이성질체 1045(이하 참조)와 구별하였다.
( S )- N -(4-사이아노-3-(트라이플 루오로메틸 )페닐)-3-(4-(4-플루오로 페닐 )-1 H -1,2,3-트라이아졸-1-일)-2-하이드록시-2-메틸프로판아마이드( C 20 H 15 F 4 N 5 O 2 )( 1045 )
Figure 112018126091013-pct00097
아세토나이트릴(7㎖)/물(3㎖) 중의 요오드화구리(I)(11㎎, 0.055m㏖)의 현탁액에 실온에서 1042(57㎎, 0.182m㏖)를 첨가하고, 이어서, 1-에틴일-4-플루오로벤젠(0.015㎖, 0.182m㏖)을 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반시켰다. 혼합물을 감압 하에 증발시키고, 물:염수(1:1, v/v)에 붓고, 이어서, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이어서, 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고 나서, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후 증발시켰다. 크로마토그래피(실리카, 헥산 중의 60% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 황색 고체를 얻었다(51.3㎎, 65%).
화합물 1045를 다음과 같이 특성규명하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.07 (bs, 1H, NH), 7.82-7.80 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.76-7.74 (m, 2H), 7.72 (dd, J = 8.2, 2.8 Hz, 2H), 7.10 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 5.15 (bs, 1H, OH), 4.96 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 1.62 (s, 3H); 19F NMR (CDCl3, 탈결합) δ -62.24, -112.36; MS (ESI) m/z 432.17 [M - H] - 434.09 [M + H]+. NOESY 및 COSY의 2D NMR 기법에 의해 1045의 구조를 이의 이성질체 1044(상기 참조)와 구별하였다. 예를 들어, 1045는 메틸렌 양성자와 트라이아졸 양성자 사이의 NOE 교차 피크를 나타내었는데, 이는 이들 양성자가 서로 1045에 대한 경우와 같지만, 1044에 대해서는 그렇지 않은 대략 4.5Å 내라는 것을 나타낸다. 이 교차-피크는 1044에 대해 보이지 않았다.
( S )-3-(4-플루오로-1 H -피라졸-1- 일 )-2-하이드록시-2-메틸- N -(4-나이트로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)-프로판아마이드( C 14 H 12 F 4 N 4 O 4 )( 1046 )
Figure 112018126091013-pct00098
4-플루오로-1H-피라졸(691㎎, 8.03m㏖)을 함유하는 드로핑 깔때기를 구비한 건조, 질소-퍼지시킨 100㎖ 둥근 바닥 플라스크에, 광유 중의 60% 분산물의 NaH(674㎎, 16.9m㏖)를 얼음물 욕에서 60㎖의 무수 THF 용매 중에서 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 얼음물 욕에서 교반시켰다. 드로핑 깔때기를 통해 플라스크 내로 10㎖의 무수 THF 중의 (R)-3-브로모-2-하이드록시-2-메틸-N-(4-나이트로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)프로판아마이드(2.98g, 8.03m㏖)의 용액을 아르곤 분위기 하에 얼음물 욕에서 첨가시켰고, 밤새 실온에서 교반시켰다. 1㎖의 H2O를 첨가한 후에, 반응 혼합물을 감압 하에 축합시키고, 이어서, 50㎖의 EtOAc 내로 분산시키고, 50㎖(x 2) 물로 세척하고 나서, 증발시킨 후, 무수 MgSO4로 건조시키고, 증발건조시켰다. 혼합물을 용리액으로서 1:2 비로 EtOAc/헥산을 이용하는 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물(2.01g, 67%)을 생성하였다.
화합물 1046을 다음과 같이 특성규명하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.14 (bs, 1H, NH), 8.01 (s, 1H), 7.97-7.91 (m, 2H), 7.38 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.95 (s, 1H, OH), 4.56 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 1.48 (s, 3H); 19F NMR (CDCl3 , 탈결합) δ -60.13, -176.47; MS (ESI) m/z 375.08 [M - H] -; 377.22 [M + H] +; 399.04 [M + Na] +.
( S )- N -(4-사이아노-3-(트라이플 루오로메틸 )페닐)-2-하이드록시-3-(4- iodo -1 H -피라졸-1-일)-2-메틸프로판아마이드( C 15 H 12 F 3 IN 4 O 2 )( 1047 )
Figure 112018126091013-pct00099
아르곤 분위기 하에 얼음물 욕에서 냉각시킨 무수 THF(5㎖) 중의 4-요오도-1H-피라졸(0.20g, 0.001031㏖)의 용액에 수소화나트륨(오일 중의 60% 분산물, 0.124g, 0.003093㏖)을 첨가하였다. 첨가 후에, 얻어진 혼합물을 3시간 동안 교반시켰다. (R)-3-브로모-N-(4-사이아노-3-(트라이플루오로메틸)페닐)-2-하이드록시-2-메틸프로판아마이드(8, 0.36g, 0.001031㏖)를 상기 용액에 첨가하고, 얻어진 반응 혼합물을 밤새 실온에서 아르곤 하에 교반시켰다. 반응물을 물로 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하였고, MgSO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 진공하에 농축시켰다. 생성물을 용리액으로서 DCM 및 에틸 아세테이트(19:1)를 이용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 회백색 고체로서 0.25 g(52%)의 표제 화합물을 얻었다.
화합물 1047을 다음과 같이 특성규명하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.36 (s, 1H, NH), 8.45 (s, 1H, ArH), 8.23 (d, J = 8.8 Hz, J = 1.2 Hz, 1H, ArH), 8.10 (d, J = 8.8 Hz, 1H, ArH), 7.78 (s, 1H, 피라졸-H), 7.46 (s, 1H, 피라졸-H), 6.31 (s, 1H, OH), 4.48 (d, J = 14.0 Hz, 1H, CH), 4.31 (d, J = 14.0 Hz, 1H, CH), 1.35 (s, 3H, CH3); 질량(ESI, 음성): 463.18 [M-H]-; (ESI, 양성): 486.96 [M+Na]+.
( S )-3-(4-사이아노-1 H -피라졸-1- 일 )- N -(4-사이아노-3-(트라이플 루오로메틸 )페닐)-2-하이드록시-2-메틸프로판아마이드( C 16 H 12 F 3 N 5 O 2 ) ( 1048 )
Figure 112018126091013-pct00100
아르곤 분위기 하에 얼음물 욕에서 냉각시킨 무수 THF(5㎖) 중의 1H-피라졸-4-카보나이트릴(0.10g, 0.001074㏖) 용액에 수소화나트륨(오일 중의 60% 분산물, 0.11g, 0.003223㏖)을 첨가하였다. 첨가 후에, 얻어진 혼합물을 3시간 동안 교반시켰다. (R)-3-브로모-N-(4-사이아노-3-(트라이플루오로메틸)페닐)-2-하이드록시-2-메틸프로판아마이드(8, 0.377g, 0.001074㏖)를 상기 용액에 첨가하고, 얻어진 반응 혼합물을 밤새 실온에서 아르곤 하에 교반시켰다. 반응물을 물로 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하였고, MgSO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 진공하에 농축시켰다. 생성물을 용리액으로서 헥산 및 에틸 아세테이트(1:1 to 1:2)를 이용하는 실리카겔 칼럼에 의해 정제하여 백색 고체로서 0.18 g(46%)의 표제 화합물을 얻었다.
화합물 1048을 다음과 같이 특성규명하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.35 (s, 1H, NH), 8.45 (d, J = 1.2 Hz, 1H, ArH), 8.43 (s, 1H, 피라졸-H), 8.22 (d, J = 8.8 Hz, J = 1.2 Hz, 1H, ArH), 8.10 (d, J = 8.8 Hz, 1H, ArH), 7.98 (s, 1H, 피라졸-H), 6.41 (s, 1H, OH), 4.45 (d, J = 14.0 Hz, 1H, CH), 4.36 (d, J = 14.0 Hz, 1H, CH), 1.38 (s, 3H, CH3); 질량(ESI, 음성): 362.11 [M-H]-; (ESI, 양성): 386.07 [M+Na]+.
( S )-3-(4- 클로로 -1 H -피라졸-1- 일 )- N -(4-사이아노-3-(트라이플 루오로메틸 )페닐)-2-하이드록시-2-메틸프로판아마이드( C 15 H 12 ClF 3 N 4 O 2 )( 1049 )
Figure 112018126091013-pct00101
아르곤 분위기 하에 얼음물 욕에서 냉각시킨 무수 THF(5㎖) 중의 4-클로로-1H-피라졸(0.15g, 0.001463㏖) 용액에 수소화나트륨(오일 중의 60% 분산물, 0.18g, 0.004389㏖)을 첨가하였다. 첨가 후에, 얻어진 혼합물을 3시간 동안 교반시켰다. (R)-3-브로모-N-(4-사이아노-3-(트라이플루오로메틸)페닐)-2-하이드록시-2-메틸프로판아마이드(8, 0.51g, 0.001463㏖)를 상기 용액에 첨가하고, 얻어진 반응 혼합물을 밤새 실온에서 아르곤 하에 교반시켰다. 반응물을 물로 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하였고, MgSO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 진공하에 농축시켰다. 생성물을 용리액으로서 다이클로로메탄 및 에틸 아세테이트(19:1)를 이용하여 실리카겔 칼럼에 의해 정제하여 백색 고체로서 0.30 g(55%)의 표제 화합물을 얻었다.
화합물 1049를 다음과 같이 특성규명하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.38 (s, 1H, NH), 8.46 (s, 1H, ArH), 8.23 (d, J = 8.6 Hz, J = 1.2 Hz, 1H, ArH), 8.10 (d, J = 8.6 Hz, 1H, ArH), 7.83 (s, 1H, 피라졸-H), 7.47 (s, 1H, 피라졸-H), 6.34 (s, 1H, OH), 4.45 (d, J = 14.0 Hz, 1H, CH), 4.27 (d, J = 14.0 Hz, 1H, CH), 1.36 (s, 3H, CH3); 질량(ESI, 음성): 371.68 [M-H]-.
실시예 2
옥탄올=물 분배계수(Log P)
Log P는, 특정 분자가 생물학적 막을 가로지를 가능성이 있는지의 여부의 대략적인 추정으로서 신약개발 노력에서 초기에 통상적으로 사용된 옥탄올-물 분배계수의 log이다. Log P는 켐드로우 울트라 버전(ChemDraw Ultra version) 12.0.2.1016(퍼킨-엘머(Perkin-Elmer), 매사추세츠주 02451 월섬에 소재)을 이용하여 계산하였다. 계산한 Log P 값을 표 1에서 'Log P(-0.4 내지 +5.6)'로 표기한 열에 보고한다. 5가지의 리핀스키 법칙(Lipinski's rule)은 경구 생체이용 가능성을 예측하기 위해 의도된 기준의 세트이다. 경구 생체이용가능성에 대한 이들 기준 중 하나는 Log P가 열 제목에 나타낸 값(-0.4(상대적으로 친수성) 내지 +5.6 (상대적으로 친유성) 범위)(더 일반적으로는 5 미만으로 언급) 사이에 있다는 것이다. SARD 설계 목표 중 하나는 수용해도를 개선시키는 것이다. 본 발명의 단환식 주형, 예컨대 피라졸, 피롤 등은 더 이전의 유사체보다 더 수용성이었다. 예를 들어, 다른 주형으로부터의 SARD, 예를 들어, 알킬-아민 17, 인돌린 100 및 인돌 11의 Log P 값을 본 발명의 단환식(1001 내지 1049)과 비교할 수 있다.
Figure 112018126091013-pct00102
Figure 112018126091013-pct00103
Figure 112018126091013-pct00104
Figure 112018126091013-pct00105
Figure 112018126091013-pct00106
Figure 112018126091013-pct00107
Figure 112018126091013-pct00108
Figure 112018126091013-pct00109
Figure 112018126091013-pct00110
Figure 112018126091013-pct00111
Figure 112018126091013-pct00112
실시예 3
전사촉진 분석
방법: HEK-293 세포를 표시한 수용체 및 GRE-LUC 및 CMV-레닐라 루시퍼라제를 이용하여 형질감염시켰다. 형질감염 24시간 후에 세포를 처리하고 나서, 형질감염 48시간 후에 루시퍼라제 분석을 수행하였다. SARD 화합물은 10μM까지 AR 이외의 수용체의 전사촉진을 저해하지 않았다. 실험 방법을 이하에 기재한다.
인간 AR을 CMV 벡터 골격 내로 클로닝하고 나서, 전사촉진 연구를 위해 사용하였다. HEK-293 세포를 DME + 5% csFBS에서 24웰 플레이트의 웰마다 120,000개의 세포로 플레이팅하였다. 0.25㎎ GRE-LUC, 0.01㎎ CMV-LUC(레닐라 루시퍼라제) 및 25ng의 AR과 함께 리포펙타민(캘리포니아주 칼스베드에 소재한 인비트로젠(Invitrogen))을 이용하여 세포를 형질감염시켰다. 형질감염 24시간 후에 세포를 처리하고 나서, 형질감염 48시간 후에 루시퍼라제 분석을 수행하였다. 전사촉진 결과는 측정된 루시퍼라제 광 방출에 기반하였고, 상대적 광 단위 강도(RLU)로서 보고하였다. 공지된 작용제 R1881을 0.1nM의 그의 EC50 농도에서 이용하여 그리고 증가된 농도의 본 발명의 SARD를 이용하여 길항제 방식(IC50)에서 분석을 실행하였다. 작용제 방식 데이터를 표 1의 일부 화합물에 대해, 정성적으로, 예를 들어, 부분적 작용제 또는 에노보삼에 대한 대략의 EC50을 보고하였다. 길항제 데이터를 4모수 로지스틱 곡선으로부터 얻은 IC50(nM)으로서 나타내고, 표 1에서 'IC50'으로 표기한 열에 기록한다.
결과 : 대표적인 예시적 그래프를 도 1a(1002), 2A(11 대 1002), 3A(1003), 4A(1004), 5A(1005), 6A(1006), 8-12(1007-1011), 및 13A(1001)에 나타내고, 결과를 y-축 상에 보고된 RLU 및 x-축 상의 SARD 농도(nM)로서 플롯팅하였다. 이들 도면에서, 길항제 방식 데이터를 곡선 적합 데이터로서 나타낸 반면, 작용제 방식 데이터(존재한다면)를 곡선 적합화 없이 보고한다. 단지 약하고 부분적인 호전성이 보였다. 생체내 약력학은 안드로겐 의존적 조직의 강하고 고도로 효능있는 길항작용을 입증한다(본 명세서의 실시예 7 및 10 참조). 도 2는 11(닫힌 점)과 1002(열린 점) 사이의 길항작용의 직접적 비교이다. 표 1에서 보고한 다른 IC50 값을 동일한 방법으로 계산하였다.
1002는 경구 생체이용 가능성이 없는 극도로 강한 인돌 SARD인 11(85.1 nM; 도 2)과 비슷한 저해를 갖는 강한 길항제(199.36nM; 표 1 및 도 1a)였다. 2-배 증가된 IC50(표 1) 및 AR-LBD 결합의 결여(실시예 4 및 표 1 참조)에도 불구하고, 1002는 시험관내에서 더 강한 AR 분해자였다(실시예 5 및 표 1 참조). 추가로 그리고 11과 달리, 1002는 시험관내에서 마우스(표 1) 및 인간 간 마이크로솜(표 2)에서 매우 안정하였는데, 이는 마우스 및 래트에서 개선된 생체내 약력학으로 번역되었다(본 명세서의 실시예 7 참조). 구조적 차이 단독에 기반하여, 시험관내 증가된 SARD 활성 및 대사 안정성은 각각 예상치 못한 결과였다. 마찬가지로, 구조적 차이 단독에 기반하여 크게 개선된 생체내 효능은 예측할 수 있었다(즉, 예상할 수 없었다). 1012, 1014 및 1017은 또한 시험관내에서 개선된 대사 안정성을 입증하였는데, 이는 피라졸 모이어티가 1002의 예상치 못한 안정성을 초래할 수 있다는 것을 시사하였다.
이하에 논의하는 바와 같이, 1002 및 1014는 또한 생체내 이종이시기 연구에서 상당한 항종양 활성을 입증하였는데(실시예 8 및 10 참조), 이는 이들 화합물의 생체 이용 가능성이 그들의 의도된 용도에 충분하다는 것을 시사한다.
1004(피롤) 및 1006(이미다졸)은 강한 저해(178.77nM 및 148.94 nM; 표 1; 도 4A 및 도 6A) 그러나 약한 SARD 활성을 입증한 반면, 1005 및 1016은 약한 저해 그러나 강한 SARD 활성을 입증하였는데, 이는 시험관내 저해가 SARD 활성과 상당히 상관관계가 있지 않다는 것을 시사한다. 그러나, 1010(피롤), 1012(피라졸) 및 1014(피라졸)은 강한 저해제 및 분해제였다. 일반적으로, LBD 결합 또는 LBD-의존적 저해 및 시험관내 SARD 활성은 별개이지만, 고도로 용인되는 구조 활성 관계인 것으로 보인다. 본 발명의 다른 화합물에 대한 값을 표 1 및 표 2에서 보고한다.
1020(192nM), 1022(92nM), 및 1024(464nM)에 대해 전사촉진의 강한 저해가 또한 보였다. 1020은 피라졸 1002의 R-이성질체이며, 그리고 1002와 같이, LBD에 결합하지 않고, 아직 강한 SARD 활성을 가진다. 유사하게, 인돌 SARD 11 및 11의 R-이성질체는 AR-FL(LNCaP) 및 AR-SV(22RV1)에 대해 비슷한 SARD 활성을 가진다(표 1 및 도 2b). 이는 전형적으로 R-이성질체에 대해 100-배 더 낮은 LBD 결합 및 작용제 활성(데이터 미제시)을 갖는 에노보삼과 같은 프로판아마이드 SARM과 극명하게 대조적이다. 이는 이하의 실시예 9에서 더 상세하게 논의할 바와 같이 SARD 활성이 LBD를 통해 매개되지 않는다는 추가적인 증거이다. 실시예 9는 N-말단의 도메인(NTD)에서 신규한 결합 부위를 입증하는데, 이는 NTD를 통해 작용하는 본 발명의 LBD 및 SARD에 결합하는 전통적인 AR 길항제와 별개의 구조 활성 관계를 위한 기초를 제공한다. (SARM과 달리) 반대의 이성질체에서 SARD 활성의 관계는 NTD 결합 부위가 그의 리간드에서 입체특이성을 필요로 하지 않는다는 것을 시사한다. 추가로, NTD 결합 부위는 LBD-결합(작용제 및) 길항제에 대해 보존된 카이랄 하이드록실기를 필요로 하는 것으로 보이지 않는다. 예를 들어, 1024는 LBD에 결합하지 않음에도 불구하고(표 1: K i : 결합 없음) 하이드록실을 결여하지만 SARD 활성(표 1: AR-FL의 60% 분해) AR을 저해하는 능력(표 1: IC50 = 464nM)을 보유하는 비-카이랄 프로판아마이드 라세미체이다. 또한, 1029는 카이랄 중심을 메틸렌기로 대체하며, 또한 일부 SARD 활성(표 1: AR-FL의 35% 분해) 및 AR 길항작용(표 1: IC50 = 2124nM)을 보유한다. 1032는 아실화에 의해 보호되는 그의 하이드록실기를 가지며, LBD에 결합하지 않고, 아직 AR의 길항제이다. SAR에서 다른 가능한 다양성은 LBD 결합제에 대해 4-사이아노 또는 나이트로 및 3-트라이플루오로메틸 또는 3-클로로로서 보전되는 A-고리이다. 그러나, 1002의 CF3의 1007의 Cl로의 변화는 SARD 활성을 없앴다. 추가로, 1022는 신규한 피리딘 A-고리를 가지며 LBD에 결합하지 않고, 아직 전사촉진(92nM) 및 SARD 활성의 강한 저해를 보유한다(표 1). 유사하게, SARD 활성을 피리딘 A-고리를 함유하는 1037 및 1041에 나타내고(표 1 및 도 28C), 그리고 1043은 고도로 강한 피리딘 길항제이지만 약한 SARD 활성을 가진다(표 1). 추가로, 1037은 LBD(4547nM)에 약하게 결합하지만 강한 길항제(350.5nM)이며, SARD 활성을 보유하는 3-브로모프로판아마이드(즉, 복소환식 B-고리를 결여)인데, 이는 B-고리가 본 발명의 SARD에 필수적이지 않을 수도 있다는 것을 입증한다(표 1). 이러한 관찰은 SARD 활성이 LBD 결합 데이터의 부재 하에 최적화될 수 있고, LBD가 결여된 AR 스플라이스 변이체의 분해에 대한 이유를 제공한다는 것을 확인한다.
실시예 4
인간 안드로겐 수용체( hAR ) 리간드 결합 도메인( LBD ) 친화도 분석
방법: hAR-LBD(633-919)를 pGex4t.1 내로 클로닝시켰다. 대규모 GST-태그된 AR-LBD를 준비하고 나서, GST 칼럼을 이용하여 정제하였다. 재조합 AR-LBD를 완충제 A(10mM 트리스, pH 7.4, 1.5mM 2나트륨 EDTA, 0.25 M 수크로스, 10mM 몰리브덴산나트륨, 1mM PMSF) 중의 [3H]미볼레론(매사추세츠주 월섬에 소재한 퍼킨엘머)와 합하여서 [3H]미볼레론의 평형 해리 상수(Kd)를 결정하였다. 총 결합 및 비특이적 결합을 결정하기 위해 4℃에서 18시간 동안 증가된 농도의 [3H]미볼레론과 함께 그리고 고농도의 비표지 미볼레론 없이 단백질을 인큐베이션시켰다. 이어서, 총 결합으로부터 비특이적 결합을 차감하여 리간드 결합 곡선에 대한 특이적 결합 및 비 선형 회귀를 결정하였고, 미볼레론의 Kd를 결정하기 위해 1개 부위 포화를 사용하였다.
증가된 농도의 SARD 또는 DHT(범위: 10-12 내지 10-4 M)를 상기 기재한 조건을 이용하여 [3H]미볼레론 및 AR-LBD와 함께 인큐베이션시켰다. 인큐베이션 후에, BiogelHT 하이드록시아파타이트를 이용하여 리간드 결합된 AR-LBD 복합체를 단리시키고 나서, 세척 후, 신틸레이션 칵테일을 첨가한 후에 신틸레이션 계수기에서 계수화하였다.
결과 : 이 분석 결과를 표 1의 'wt AR 결합(Ki(좌))'으로 표기한 열에 Ki 값(nM)으로서 보고한다. 상기 논의하고 표 1로부터 명백한 바와 같이, AR-LBD 친화도와 SARD 활성 사이에 불량한 상관관계가 있다. 예를 들어, LBD에 대한 결합 친화도 없음에도 불구하고 1002, 1005, 1015, 1019, 1020 및 1022에 대한 시험관내 SARD 활성을 참조한다(표 1).
실시예 5
SARD 활성을 결정하기 위한 시험관내 분석
LNCaP 또는 AD1 안드로겐 수용체 분해(전장 AR): 본 발명의 화합물을 전장 AR 단백질 발현에 대한 그들의 효과에 대해 시험하였다. 방법: 전장 AR을 발현시키는 LNCaP 또는 AD1 세포를 성장 배지에서 6웰 플레이트의 750,000 내지 1,000,000개 세포/웰(RPMI + 10% FBS)에 플레이팅시켰다. 플레이팅 24시간 후에, 배지를 페놀 레드 없이 RPMI + 1% csFBS로 바꾸고 이 배지에서 2일 동안 유지시켰다. 배지를 다시 페놀 레드 없이 RPMI + 1% csFBS로 바꾸고 나서, 세포를 0.1nM R1881과 조합하여 SARD(1nM 내지 10mM)로 처리하였다. 처리 24시간 후에, 세포를 차가운 PBS로 세척하고 나서, 채취하였다. 3회 냉동-해동 주기로 염-함유 용해 완충제를 이용하여 단백질을 추출하였다. 단백질 농도를 추정하였고 5 마이크로그램의 총 단백질을 SDS-PAGE 상에 장입하고 나서, 분획화하고, PVDF 막에 옮겼다. AR N-20 항체(텍사스주 75220 달라스에 소재한 산타크루즈 바이오테크놀로지 인코포레이티드(SantaCruz Biotechnology, Inc.)) 및 액틴 항체(미주리주 세인트루이스에 소재한 시그마 알드리치(Sigma-Aldrich))를 이용하여 막을 프로빙하였다.
결과 : LNCaP 또는 AD1 세포 내 분해를 표 1의 '1, 10μM에서 전장 저해%'로 표지된 열에서 보고한다. 이 분석의 결과를 웨스턴 블롯 필름(화학발광 노출 필름)의 이미지로서 도 1b(1002), 2B(11, 11 R , 1002, 1020), 3B-6B(1003-1006), 7(17), 13B(1001), 20A(1010, 1012, 1014, 1015, 1017, 1019 및 1022), 28A(1024 및 1029), 28C(1037 및 1041), 28D(1044 및 1045)에서 보고하였다.
22RV1 또는 D567es 안드로겐 수용체 분해(스플라이스 변이체(S.V.) AR): AR 수준에 대한 SARD 처리 효과를 안드로겐-난치성 22RV-1 또는 D567es 전립선암 세포에서 측정하였다. 방법 : AR 스플라이스 변이체(AR-SV)를 발현시키는 22RV1 또는 D567es 세포를 성장 배지(RPMI + 10% FBS)에서 6웰 플레이트의 750,000 내지 1,000,000개 세포/웰로 플레이팅하였다. 플레이팅 24시간 후에, 배지를 바꾸고 처리하였다. 처리의 24 내지 30시간 후에, 세포를 차가운 PBS로 세척하고 나서, 채취하였다. 3회 냉동-해동 주기로 염-함유 용해 완충제를 이용하여 단백질을 추출하였다. 단백질 농도를 추정하였고 5 마이크로그램의 총 단백질을 SDS-PAGE 상에 장입하고 나서, 분획화하고, PVDF 막에 옮겼다. AR N-20 항체(텍사스주 75220 달라스에 소재한 산타 크루즈 바이오테크놀로지 인코포레이티드) 및 액틴 항체(미주리주 세이트루이스에 소재한 시그마-알드리치)를 이용하여 막을 프로빙하였다.
결과 : 22RV1 또는 D567es 세포 내 분해를 표 1의 "10μM에서의 S.V. 저해%"로 표기한 열에 보고한다. D567es 세포 내 이 분석 결과를 도 1c(1002) 및 20B(1010, 1012, 1014-1017, 1019 및 1022)에서, 그리고 도 2b(11, 11 R ), 13C(1001) 및 28B(1024 및 1029)에서 22RV1 세포에서 웨스턴 블롯 필름(화학발광 노출된 필름)의 이미지로서 보고하였다.
실시예 6
마우스 간 마이크로솜( DMPK ( MLM ))을 이용하는 대사 연구
시험 화합물의 대사 안정성(시험관내 CL int )의 결정: I상 대사: 0.5㎖의 최종 용적 중에서 2회 중복하여(n=2) 분석을 행하였다. 시험 화합물(1mM)을 10분 동안 37℃에서 0.5㎎/㎖ 간 마이크로솜 단백질을 함유하는 100mM 트리스-HCl, pH 7.5에서 사전 인큐베이션시켰다. 사전 인큐베이션 후에, 1mM NADPH(37℃에서 사전 인큐베이션)의 첨가에 의해 반응을 시작하였다. 인큐베이션을 3회 중복하여 다양한 시점(0, 5, 10, 15, 30 및 60분)에 수행하였다. 100㎖ 분취액을 제거하고 나서, 100㎖의 아세토나이트릴 함유 내부 표준을 이용하여 퀀칭시켰다. 샘플을 교반 혼합하고 나서, 4000rpm에서 10분 동안 원심분리시켰다. 상청액을 96 웰 플레이트에 옮기고 나서, LC-MS/MS 분석을 위해 제출하였다. 대조군으로서, NADPH의 부재 하에 행하는 샘플 인큐베이션을 포함시켰다. PCR%(남아있는 모 화합물%)로부터, 화합물 소실 비율을 결정하였고(기울기) 시험관내 CLin(㎕/분/㎎ 단백질)을 계산하였다.
결과 : 도 14는 화합물 1002에 대해 MLM에서 1회 실험에 대해 원 데이터 표로서 I상 데이터 및 그로부터 계산한 T1/2(반감기) 및 CLint(청소율) 값을 보고하였다. 도 15a 및 도 16A는 각각 마우스 간 마이크로솜(MLM) 및 인간 간 마이크로솜(HLM)에서 1002에 대해 1회 실험에 대한 원 데이터 표로서 I상 데이터 및 그래프화한 데이터를 각각 보고한다. 유사하게, 도 17은 1001에 대한 MLM 데이터를 보고하였고, 표 1 및 표 2에서 T1/2(반감기) 및 CLint(청소율) 값을 그들로부터 계산하였다.
I상 및 II상 경로에서의 대사 안정성
이 분석에서, 시험 화합물을 간 마이크로솜과 함께 인큐베이션시켰고, 발견 등급 LC-MS/MS를 이용하여 약물의 소실을 결정하였다. II상 대사 경로(포합과정)를 자극하기 위해, UDPGA 및 알라메티신을 분석에 포함시켰다. PCR%(남아있는 모 화합물%)로부터, 화합물 소실 비율을 결정하고(농도 대 시간 플롯의 기울기) 시험관내 CLint(㎕/분/㎎ 단백질)를 계산하였다. 마우스 간 마이크로솜(MLM)을 이용하는 이 분석의 결과를 표 1의 "DMPK(MLM) T1/2(분) 및 CLint(㎕/분/mg)"로 표기한 열에 보고한다. 제1 값은 MLM 내 시험 항목의 계산된 반감기(T1/2)(분으로 표현)이고, 제2 값은 MLM 내 시험 항목의 고유 CL(CLint)(㎖/분/㎎ 단백질로 표현)이다.
결과 : 도 14를 1회 실험에 대한 원 데이터 표로서 I 및 II상 데이터 및 이들로부터 계산한 T1/2(반감기) 및 CLint(청소율) 값을 보고하였다. 도 15b(마우스 간 마이크로솜(MLM)을 이용) 및 도 16B(인간 간 마이크로솜(HLM)을 이용)는 별개의 단일 실험 및 그래프 데이터에 대해 원 데이터 표로서 1002에 대한 I 및 II 상 데이터를 보고하였다. 이 데이터는 1002가 MLM에서 안정하고 HLM에서 매우 안정하다는 것을 입증하였다. LC-MS/MS 분석을 이하에 기재하는 바와 같이 수행하였다.
본 발명의 1002 및 다른 피라졸의 대사 안정성은 이전의 SARD에 비추어 예상하지 못하였다(100, 17, 및 11; 표 1 참조). 또한 대사 안정성, 진행된 전립선암(실시예 10) 및 삼중 음성 유방암(실시예 8)에서 생체내 약력학, 생체내 혈청 및 종양 농도, 및 생체내 항종양 효능에 관해 이전의 SARD 주형 및 그들의 예상치 못한 결과에 대한 피라졸의 비교에 대해 실시예 8 및 10을 참조한다. 추가로, 비-하이드록시 변이체인 1024에 대한 MLM 데이터(표 1)와 피리딘 A-고리 화합물인 1023(비-카보나이트릴)은 둘 다 60분 동안 MLM과 함께 인큐베이션 후에 대사의 결여를 나타내었다. 이는 하이드록실기를 결여하고/하거나 대안의 A-고리를 포함하는 피라졸 B-고리를 갖는 것을 포함하는 본 발명의 SARD의 대사 안정성을 입증한다.
LC-MS/MS 분석:
MDS/Sciex 4000 Q-Trap(상표명) 질량분석계와 함께 애질런트(Agilent) 1100 HPLC로 이루어진 LC-MS/MS 시스템을 이용하여 연구 하에 화합물의 분석을 수행하였다. C18 가드 카트리지 시스템(4.6㎜ ID 칼럼에 대해 시큐리티가드(SecurityGuard)(상표명) ULTRA 카트리지UHPLC, 페네메넥스(Phenomenex))에 의해 보호되는 C18 분석 칼럼(알티마(Alltima)(상표명), 2.1 X 100㎜, 3㎛)을 이용하여 분리를 달성하였다. 이동상은 통로 A(95% 아세토나이트릴 + 5% 물 + 0.1% 폼산) 및 통로 C(95% 물 + 5% 아세토나이트릴 + 0.1% 폼산)로 이루어졌고, 0.4 ㎖/분의 유속으로 전달하였다. 아세토나이트릴 및 물의 용적비를 각각의 분석물에 대해 최적화하였다. 각각의 화합물에 대해 최적화된 커튼 가스, 충돌 가스, 네뷸라이저 가스 및 보조 가스 및 550℃에서의 공급원 온도로 다중 반응 모니터링 스캔을 하였다. -4200V(음성 방식)의 이온 분무 전압을 이용하여 분자 이온을 형성하였다. 디클러스터링 퍼텐셜, 엔터런스 퍼텐셜, 충돌 에너지, 생성물 이온 질량 및 세포 배출 퍼텐셜을 각각의 화합물에 대해 최적화하였다.
실시예 7
SARD 화합물 1002에 의해 입증된 생체내 길항작용
허쉬버거 방법 : 수컷 마우스(20 내지 25 그램 체중; n=5 내지 7마리/그룹)을 무손상으로 남겨두거나 또는 거세하였고, 13일 동안 도면에 나타낸 바와 같이 치료하였다. 거세 3일 후에 거세 마우스의 치료를 개시하였다. 치료 제14일에 마우스를 희생시키고 나서, 정낭을 제거하고, 무게를 달았다. 정낭 중량은 있는 그대로 나타내거나 또는 체중에 대해 정규화시키고, 나타내었다.
결과 : 1002는 무손상에서 40㎎/㎏ 경구 1일 용량으로(도 18A) 그리고 거세에서 100㎎/㎏(도 18B)로 정량 중량을 상당히 감소시켰다. 안드로겐 수용체(AR) 길항작용을 나타내는 정낭 중량의 감소는 20㎎/㎏/일 엔잘루타마이드 용량의 정낭 중량 감소보다 더 확연하였다. 1002는 거세 마우스에서조차 효과적이었는데, 이는 거세 AR-표적 조직에서 심지어 임의의 잔여 AR 활성이 ADT-처리 전립선암 환자를 치료하는 본 발명의 SARD의 능력을 제대로 보여주는 1002의 강한 활성에 의해 추가로 저해된다는 것을 나타내었다. 이는 일부 약한 부분적 AR 호전성이 시험관내 전사촉진 실험에서 관찰됨에도 불구하고, 생체내 뚜렷한 분위기는 AR 길항작용이라는 것을 시사한다. 추가로, 1002에 대해 40㎎/㎏(40mpk)에서 생체내 활성은 비슷한 시험관내 전사 저해 활성에도 불구하고 100㎎/㎏ 이상에서 전형적으로 생체내 효과만을 생성한 본 발명자들의 실험실에서 이전에 시험한 SARD 이상으로 극적인 개선이 있었다. 이는 임상적으로 상당한 경구 생체 이용 가능성으로 번역되는 1002의 예상치 못한 대사 안정성을 시사한다.
래트에서 허쉬버거 실험을 반복하였는데, 래트는 AR 작용제 및 길항제의 안드로겐 및 동화작용 활성의 더 민감한 모델인 것으로 알려져 있기 때문이다. 스프레그 돌리 래트(165 내지 180 그램) 체중을 비히클, 40mpk 1002, 60mpk 1002, 또는 20mpk 엔잘루타마이드를 이용하여 경구 처리하였다. 치료 13일 후에, 래트를 희생시키고 전립선, 정낭 및 항문거근의 중량을 측정하였다. 40㎎/㎏에서 1002는 20㎎/㎏ 엔잘루타마이드와 거의 동일한 정도로 정낭, 전립선 및 항문거근 근육의 중량에 길항작용을 하였고, 60㎎/㎏ 1002는 추가로 각각의 이들 조직의 중량을 거세 수준 근처로 억제시켰다(도 19A). 도 19A는 무손상 래트에서 절대 기관 중량의 감소를 나타내고, 도 19B는 비히클 처리 대조군에 비해 저해%의 동일한 데이터를 나타낸다. 도 19B의 하부 우측 패널은 정낭 및 전립선의 중량에 대한 거세 효과를 제공한다. 60㎎/㎏에서 1002는 거세에 의해 생성된 각각 90% 및 85% 감소에 비해(제시하지 않음) 전립선 및 정낭 중량을 각각 대략 70%만큼 감소시켰다. 1002는 전사촉진의 더 낮은 시험관내 효능(IC50) 및 LBD에 대한 결합의 결여(Ki)에도 불구하고 과량의 엔잘루타마이드에서 생체내 AR 길항작용을 생성하는 충분한 생체 이용 가능성을 갖는 제1 SARD이다. 1002는 시험관내에서 강한 SARD 분해 활성을 가진다. 대응적으로, 엔잘루타마이드에 비해 1002의 예상치 못하게 우수한 생체내 길항작용(엔잘루타마이드의 IND는 100mpk 및 30mpk가 비슷한 생체내 효능을 가지며, 따라서 20mpk 용량은 추정적으로 Emax 근처이고 거의 가용성이라는 것을 나타냄)은 LBD를 통한 AR의 통상적인 저해에 관해 설명할 수 없지만, 오히려 AR 길항작용은 본 발명의 화합물에 대한 독특한 특성인 AR의 강한 분해에 기인한다는 것을 시사한다.
또한 1002 및 다른 본 발명의 SARD의 NTD 결합을 뒷받침하는 증거의 다중 생물물리학 계통에 대해 실시예 9를 참조한다. 허쉬버거 분석에서, 그리고 다른 생체내 분석에서 1014에 대한 예상치 못한 결과에 대해 실시예 10을 참조한다.
실시예 8
삼중 음성 유방암(TNBC) 환자 유래 이종이식(PDX)에서
SARD 화합물 1002에 의해 입증된 생체내 항-종양 활성
환자 표본 수집 및 PDX 생성 : 유방암 환자로부터의 표본을 테네시 유니버시티 건강 과학 센터(University of Tennessee Health Science Center: UTHSC) 생명윤리위원회(Institutional Review Board: IRB)에 의해 승인된 프로토콜 하에 환자 동의서와 함께 수집하였다. 간략하게, 페니실린:스트렙토마이신 및 훈기존(Fungizone)(써모 피셔 사이언티픽(Thermo Fischer Scientific))을 함유하는 RPMI 배지에서 표본을 수술 직후에 수집하고 나서, 얼음 상에서 실험실로 옮겼다. 조직을 미세하게 민싱하고, 2시간 동안 콜라게나제로 처리하였다. 무혈청 배지를 이용하여 분해된 조직을 세척하고 나서, 암컷 Nod Scid 감마(NSG) 마우스에서 1㎣ 단편을 피하로 이식하였다. 수집 시 TNBC로서 특성규명된 삼중 음성 환자(TNBC), HBrT-1071 및 HBrT-1361로부터의 2가지 이러한 PDX를 난소절제 마우스에 이식하였다. 모든 동물 연구를 UTHSC 실험동물운영위원회(ACUC) 승인 프로토콜 하에 수행하였다. JAX 랩스(메인주 바 하버에 소재)로부터 구입한 암컷 NSG 마우스(6 내지 8주령)를 우리 당 5마리 동물로서 수용하고 나서, 물 및 상업적 설치류 사료(할란 테클라드 22/5 설치류 규정식- 8640)에 자유롭게 접근시켰다. HBrT-1071 및 HBrT-1361을 아이소플루오란 마취 하에 유방 지방 패드 하에 이식하였다(1㎣). 일단 종양 크기가 100 내지 200㎣에 도달되면, 동물을 무작위화하고 나서, 비히클(폴리에틸렌 글리콜-300: DMSO 85:15 비) 또는 1002(60㎎/㎏/일 p.o.)로 처리하였다. 캘리퍼를 이용하여 매주 3회 종양을 측정하였고, 식 길이*폭*0.5236을 이용하여 종양 용적을 계산하였다. 실험의 마지막에, 동물을 희생시키고, 종양의 무게를 재고 나서, 추가 가공을 위해 수집하였다. 혈액을 수집하고 나서, 혈청을 분리시키고, -80℃에서 저장하였다.
결과 : SARD 화합물 1002는 두 상이한 TNBC PDX 모델(도 21a 및 도 21b)에서 종양 성장을 저해할 수 있는 반면, 엔잘루타마이드는 종양 성장(도 21a)을 저해하지 못하였다. 1002는 65%의 종양 성장 저해%로 HBrt 1071 TNBC PDX의 성장을 상당히 저해하였다. 유사하게, 1002는 50% 초과만큼 종양 중량을 저해하였다(도 21a). 대조적으로, 엔잘루타마이드 처리 동물로부터의 종양은 크기를 비히클 처리 동물과 구별할 수 없거나, 종양 성장을 촉진하는 것에 대한 가능성 있는 경향이 있었다. 1002는 대략 50%의 종양 성장 저해 백분율로 HBrt-1361 TNBC PDX의 성장을 상당히 저해하였고, 40% 초과만큼 종양 중량을 저해하였다(도 21b). 추가로, 이들 종양에서 제시되는 AR의 분석은 고수준의 AR 스플라이스 변이체를 나타내었다(도 21a, 1071로 표기된 레인). 이 관찰은 NTD-결합 SARD인 1002(NTD 결합의 생물물리학적 증거에 대해 이하의 실시예 9를 참조)가 종양 성장을 저해할 수 있는 반면, LBD-의존적 AR 길항제 엔잘루타마이드는 그렇지 못한 이유를 합리화하는 것을 돕는다. 이는 SARD가 AR 스플라이스 변이체 의존적 암, 예컨대 TNBC 및 진행된 전립선암(실시예 10 참조), 예를 들어, AR-V7 또는 LBD를 결여하는 다른 AR을 발현시키는 것을 저해할 수 있다는 것을 시사한다. 추가로, 이는 1002 및 본 발명의 다른 SARD, 예를 들어, 1014 및 1010의 예상치 못한 경구 생체 이용 가능성이 경구 투여 후 혈청 및 종양(또한 실시예 10 참조) 수준이 진행된 그리고 난치성 AR-의존적 암의 치료에 충분하도록 허용하였다는 것을 확인한다.
실시예 9
SARD는 안드로겐 수용체의 N-말단 도메인(NTD)의 AF-1 영역에 결합한다
핵 자기 공명(NMR) : AF-1 및 AF-1의 다양한 단편을 pGex4t.1 및 pGex6p.1 벡터에서 클로닝시켰다. 단백질을 정제하기 위해, O.D.가 0.6에 도달되고 25℃에서 6시간 동안 인큐베이션시켰을 때, 대규모 루리아(Luria) 브로스 배양물을 1nM 아이소프로필 β-D-1-티오갈락토피라노사이드(IPTG)를 이용하여 유도하였다. 세포를 채취하고 나서, 용해 완충제(50mM 트리스 pH 7.5, 25-250mM NaCl, DNase, 프로테아제 저해제, 글리세롤, EGTA, DTT, 및 수크로스) 중에서 용해시켰다. 부드럽게 로킹하면서 밤새 4℃에서 인큐베이션시킴으로써 글루타티온 세파로스 비드를 이용하여 단백질 용해물을 정제하였고, 50mM 환원 글루타티온을 함유하는 용리 완충제(DNA 분해효소 없이 용해 완충제)를 이용하여 정제된 단백질을 용리시켰다. 아미콘(Amicon) 또는 GE 단백질 농축기를 이용하여 정제된 단백질을 농축시켰다. GST가 절단될 것을 필요로 하는 경우에, 프레시전 프로테아제(PreScission Protease)(GE 라이프 사이언시즈(GE Life Sciences))를 사용하여 GST를 절단하였다. 겔 여과(수퍼덱스75(Superdex75) 10/300 GL) 및 이온 교환(HiPrep Q FF 16/10) 칼럼을 이용하는 FPLC(GE AKTA FPLC)를 이용하여 단백질을 추가로 정제하였다. 화합물을 단독으로 또는 정제된 단백질과 조합하여 100% 중수에서 제조한 20mM 인산염 완충제 중의 5mM 단백질 및 200 내지 500mM 소분자(중수소화된 DMSO(DMSO-d 6 ) 중에서 생성됨)를 이용하여 총 용적 500㎕로 1H NMR(브루커(Bruker) 400)에서 실행하였다.
BBO 5㎜ NMR 프로브, 및 탑스핀(TopSpin) 3.0 소프트웨어를 구비한 브루커(Bruker) AVANCEIII 400 MHz NMR 분광계(미국 매사추세츠주 빌러리카에 소재한 브루커 바이오스핀 코포레이션(Bruker BioSpin Co))을 이용하여 NMR 데이터를 수집하였다. 탑스핀 라이브러리에서 표준 펄스 서열을 이용하여 1H 양성자 NMR 및 포화-전달 차이(Saturation-Transfer Difference: STD) 실험을 획득하였다. 중심에서 H2O 피크를 이용하여 스펙트럼 폭을 16ppm으로 설정하였다. 1H 양성자 NMR에 대해 32K 시간 영역(time domain: TD) 복합 데이터 지점 및 256 스캔을 사용하였고, STD 획득을 위해 1024 스캔을 사용하였다. STD에 대해, 인터리브(interleaved) 방법을 이용하여 온- 및 오프-공명[신호]를 수집하였다. 온- 및 오프-공명에 대한 조사 주파수를 각각 0.8ppm 및 -20ppm으로 설정하였다. 단백질-화합물 복합체 샘플에서 단백질로부터 유래된 STD 신호를 보장하기 위해 동일한 설정을 이용하여 리간드 화합물을 단독으로 갖는 샘플 상에서 STD를 획득하였다. 데이터를 실온에서 수집하였다. 4.70ppm에서 H2O 피크에 따라 화학적 이동을 참조하였다.
결과 : 5 Kda 초과의 거대 단백질에 대한 500 Da 미만의 소분자의 결합을 검출하기 위해 고속대량 선별에서 1H NMR을 사용하였다. 다른 생물물리학 방법과 대조적으로, 단백질에 대한 분자의 결합을 동정하는 고속 대량 방법으로서 선-폭 또는 선 퍼짐에서의 변화를 검출하기 위해 1차원 NMR을 사용하는 것이 더 용이하며, 그리고, 이어서, 확인 방법으로서 워터 리간드-관찰 분광학(WaterLOGSY) 또는 포화-전달 차이(STD) NMR을 이용한다. 이들 실험은 NMR 관측 가능량, 예컨대 선폭 및 NOE가 소분자와 거대 분자 사이에 극적으로 다르다는 사실에 기반하였다. 무거운 표적 분자에 대한 작은 분자 리간드의 결합 시 감소된 회전 상관관계 시간은 유리 상태에 비해 1H NMR에서 리간드 피크의 퍼짐 및 약과 및 waterLOGSY에서 음성 NOE 피크를 특징으로 하는 비전형적 중분자 NMR 결과를 생성한다. 임의의 친화도의 부재 하에서, 소분자 NMR 결과는 표적 단백질의 존재 하에서조차 얻어졌다(1H NMR에서 뾰족한 피크 및 양성 NOE). 이 차이는 NMR 선별 실험에 대한 기초를 제공한다.
이들 원칙을 이용하여, AF-1 영역에 대한 1002의 결합을 확인하기 위해 1H NMR을 이용하였다. 1002(500mM)을 중수소화된 DMSO(DMSO-d 6 ) 중에 용해시키고 나서, 단독으로 인큐베이션시키거나 또는 5mM AF-1와 혼합하였고, 단백질에 대한 분자의 결합을 NMR에 의해 결정하였다. 1002 단독은 유리 상태에서 존재하는 리간드를 나타내는 뾰족한 피크를 나타낸 반면, AF-1와 조합한 1002는 광범위, 확산 그리고 더 짧은 리간드 피크를 제공하였는데, 이는 1002가 AF-1에 대한 친화도를 가진다는 것을 나타낸다(도 22). 1D NMR 결과를 추가로 확인하기 위해, 본 발명자들은1002 단독으로 또는 AF-1과 조합하여 WaterLOGSY를 수행하였다. 1002 단독은 편평한 양성 신호를 제공하였지만, AF-1과 조합한 1002는 단백질에 p대한 결합의 특징인 음성 신호를 제공하였다(도 22). 이들 결과는 1002가 AR의 NTD에서 AF-1에 결합한다는 증거를 제공하는데, AR의 LBD에 결합하지 않는 분자가 시험관내 그리고 생체내에서 AR을 저해할 수 있는 방법을 설명한다(표 1).
정상상태 형광: 재조합 히스티딘 태그된 AR-NTD(아미노산 1-559) 및 AR-AF1(아미노산 141-486)을 앞서 기재한 바와 같이 정제하였다. 단백질(1μM) 단독 또는 증가된 농도의 1002(1μM, 2μM, 5μM, 10μM, 25μM, 및 50μM)와 함께 적정 후에 정상-형광 스펙트럼을 시마즈 형광 분광광도계 상에서 278㎚에서의 여기 후에 측정하였다. 단백질을 얼음 상에서 30분 동안 1002와 함께 사전인큐베이션시켰다. 결과는 2회 중복하여 측정한 3회의 독립적 실험(n-3)을 나타낸다.
결과: 피라졸 SARD 1002는 타이로신 방출에 대해 보이는 영역에서 형광 신호의 극적인 증가를 나타내었다(도 27B, 307㎚). 정상적으로는, 타이로신 신호는 폴딩/부분적으로 폴딩된 폴리펩타이드에서 트립토판 잔기에 대한 에너지 전달 때문에 보이지 않는다. 타이로신 신호의 증가는, 예를 들어, 유레아의 첨가 시 비폴딩/변성 AR-NTD 또는 AR-AF1에서 보이는 것과 유사하다(도 27A). 그러나, 트립토판 신호에서 대응하는 '적색 이동'(파장의 증가)은 없다(도 27A 및 도 27B에서 비교, 유레아에서 λmax 344㎚ 내지 347㎚). 1002는 수용체 폴리펩타이드(타이로신 방출을 초래)를 비폴딩시키지만, 트립토판 잔기를 차폐시킬 수 있다.
피롤 SARD 1010에 대해, 퀀칭을 위한 일부 증거를 관찰하였지만, 농도 의존도는 불량하였다. 그러나, 더 두드러지게는, 일관되고 극적인 '청색 이동'(더 작은 파장쪽으로)이 있었는데, 이는 AR-NTD/AF의 폴딩 형태와 일치되었다(즉, 도 27C에서 TMAO 스펙트럼, λmax 344㎚ 내지 340㎚). 데이터에 기반하여 어느 정도까지 1010은 AR 폴리펩타이드의 구조를 안정시킬 수 있는 것으로 보인다. 인돌 SARD 36에 의한 데이터(도 27D)는 1002에 의해 보이는 것과 유사하였지만, 형광의 변화는 더 약하였다. 각각의 경우에, SARD와 AR-1 또는 NTD 사이에 상호작용이 관찰되었다. 형광 편광(FP)의 섭동은 동일하지 않았지만, SARD의 다중 주형에 걸쳐 이들 유사한 결과는 안드로겐 수용체의 N-말단과의 상호작용이 본 발명의 SARD에 대한 보존된 특징이라는 것을 시사한다. 추가로, 1002는 LBD와의 상호작용을 결여하며, 아직 AR 길항작용 및 SARD 활성을 보유한다.
실시예 10
피라졸, 예컨대 1014 및 1002의 대사 안정성은 생체내 SARD의 치료 가능성을 나타낸다
시험관내 특징 :
전사촉진 (IC 50 ) : 실시예 3의 방법을 이용하여 표 1에서 보고하는 바와 같이, 1014는 1002(199nM)와 유사한 205 nM의 IC50 값과 함께 AR의 강한 저해제이다.
LBD 결합( K i ) : 실시예 4의 방법을 이용하여 표 1에 보고하는 바와 같이, 1014는 512 nM의 K i 값을 갖는 AR의 LBD에 결합하는 반면, 1002는 LBD에 결합하지 않는다.
SARD 활성 : 실시예 5의 방법을 이용하여 표 1에 보고하는 바와 같이, 1014 및 1002는 전장 및 스플라이스 변이체 안드로겐 수용체를 강하게 분해할 수 있다.
LNCaP -엔잘루타마이드 내성( LNCaP - EnzR ) 세포 MR49F 성장 분석 : 세포를 96 웰 플레이트에서 페놀 레드 배지 없이 RPMI + 1% csFBS 중에서 10,000개의 세포/웰로 플레이팅하였다. 세포를 SARD의 용량 반응에 따라 표시 배지에서 처리하였다. 3일의 마지막에, 배지를 바꾸고, 세포를 재처리하였다. 6일의 마지막에, 셀-타이터-글로(Cell-Titer-Glo)(프로메가(Promega)) 분석에 의해 살아있는 세포를 측정하였다.
결과 : 1002 및 1014는 엔잘루타마이드에 내성을 부여하는 이중 돌연변이체 F876L/T877A를 보유하는 LNCaP(LNCaP-EnzR) 세포주의 엔잘루타마이드 내성 변이의 비슷한 성장 저해를 입증하였다. 1002 및 1014는 둘 다 대략 3μM의 IC50 값 및 10μM에서 거의 완전한 저해를 가졌는데(도 23), 이는 이들 수준이 종양에서 달성될 수 있었다면 SARD 중 하나가 엔잘루타마이드 내성 전립선암에 대해 유리할 수 있다는 것을 시사한다. (이하의 표 4 참조)
간 마이크로솜 대사 연구:
물질 : 마이크로솜을 제노테크 엘엘씨(Xenotech, LLC)로부터 구입하였다. NADPH 재생 시스템(NRS) 용액에 대한 용액 'A' 및 'B'(각각 카탈로그 번호 451220 및 451200)를 코닝 라이프 사이언시즈(Corning Life Sciences)로부터 구입하였다. 베라파밀, 게니스테인, UDPGA, 알라메티신 및 염화마그네슘을 시그마-알드리치사로부터 구입하였다. 사카로락톤을 산타 크루즈 바이오테크놀로지사로부터 얻었다.
방법: I상
시험 화합물 저장 용액을 DMSO 중에서 10 mM로 제조하였다. 그들을 50% 아세토나이트릴(ACN)/H2O 중의 50μM 농도로 희석시켜 100X의 작업 저장 용액을 생성하였다. 간 마이크로솜을 1.0㎎/㎖의 단백질의 최종 농도에서 이용하였다. 각각의 시점(0, 5, 10, 30 및 60분)에 대해 2회 중복하여 웰을 사용하였다. 진탕 수욕 내 37℃에서 반응을 수행하였고, 용매의 최종 농도를 0.5%에서 일정하게 유지하였다. 각각의 시점에, 100㎕의 반응물을 제거하고 나서, 100㎕의 빙랭, 100% ACN(+ 내부 표준)을 함유하는 샘플 웰에 첨가하여 반응을 중단시켰다. 각각의 반응에 대한 최종 용적은 66㎕의 0.2M KPO4 완충제, (pH 7.4); 50㎕의 NRS 용액; 및 10㎕의 마이크로솜(20㎎/㎖ 저장액)으로 구성된 200㎕였다.
NRS는 제조업자의 설명서에 따라 제조한 글루코스-6-인산염 탈수소효소, NADP+, MgCl2 및 글루코스-6-인산염의 용액이다. NRS 용액의 각각의 5.0㎖ 저장액은 3.8㎖ H2O, 1.0㎖ 용액 "A" 및 0.2㎖ 용액 "B"를 함유한다. 내부 표준을 함유하는 빙랭 아세토나이트릴을 이용하여 양성 대조군 웰로부터의 반응(베라파밀, 0.5μM)을 중단시켰다.
I상 및 II상
반응 조건은 상기 기재한 것에 유사하게 따랐다. 추가적인 보조인자를 또한 각각의 반응에 포함시켰다. UDPGA를 5.0mM의 최종 농도에 첨가하였다. 사카로락톤(β-글루쿠로니다제 저해제) 및 알라메티신(기공 형성 펩타이드)를 각각 5.0mM 및 50㎍/㎖의 최종 농도로 각각의 반응물에 첨가하였다. 각각의 200㎕의 마이크로솜 반응은 65㎕의 0.2 M KPO4(pH 7.4), 50㎕의 NRS 혼합물, 66㎕의 UDPGA(15 Mm 저장액); 5.0㎕의 사카로락톤(200mM 저장액); 0.5㎕의 알라메티신(20㎎/㎖); 0.6㎕의 MgCl2(1 M 저장액) 및 10㎕의 마이크로솜(20㎎/㎖ 저장액)을 포함하였다. 내부 표준을 함유하는 빙랭 아세토나이트릴을 이용하여 양성 대조군 웰(게니스테인, 2.0μM)으로부터의 반응을 중단시켰다.
샘플을 3,000rpm에서 10분 동안 원심분리시켜 파편 및 침전된 단백질을 제거하였다. 대략 150㎕의 상청액을 후속적으로 분석을 위해 새로운 샘플 블럭에 옮겼다.
데이터 분석
반감기 결정 및 청소율에 대해, 비선형 회귀 식 및 1상 지수함수형 붕괴를 이용하는 그래프패드 프리즘을 이용하여 데이터를 적합화시켰다.
결과 : 1014를 간 마이크로솜 대사 연구에서 1002를 포함하는 다른 화합물과 비교하였다. 흥미롭게도, 1002는 시험관내에서 1시간 근처로 반감기를 나타내었지만, 1014는 동일한 시험에서 무한대의 반감기를 가졌고, 즉, 120분의 인큐베이션 후에 화합물의 50% 초과가 여전히 반응물에 남아있었다(표 3). 표 3에서 알 수 있는 바와 같이, 피라졸 1002, 1014 및 1022(또한 1023 및 1024에 대해 표 1 참조)는 인돌(11, 34, 36) 및 인돌린(103)계 화합물(및 피롤 1010)(표 3)에 비해 훨씬 개선된 시험관내 대사 안정성을 입증한 반면, SARD 활성(표 1)은 남아있었다. 이는 1002 및 1014에 대해 상당한 생체내 생체 이용 가능성이 가능할 수 있다는 것을 시사하였다.
Figure 112018126091013-pct00114
생체내 특징:
이종이식 실험에서 혈청 및 종양 내 1014 약물 농도: 종양이 100 내지 200㎣에 도달되었을 때 22RV1 세포를 피하로 이식한 누드 마우스를 무작위화시켰다. 마우스를 비히클(20:80 물:PEG-400) 또는 비히클 중의 60㎎/㎏/일 1014(또는 다른 SARD의 표시된 용량)로 21일 동안 처리하였다. 21일의 마지막에, 마우스를 희생시키고 나서, 추가 분석을 위해 혈액 및 종양을 수집하였다. 1014로 처리한 동물에서 약물 농도의 측정은 동일한 실험에서 병행하여 시험한 다른 분자에 비해 혈청(20.1μM) 및 종양(35.6μM) 내 약물의 상당한 축적을 입증하였다(표 4 및 도 24). 구조적으로 유사한 피라졸 1002 및 1012를 고려할 때 조차 1014에 대한 이들 생체내 수준은 예상치 못하였다. 추가로, 이들 수준은 LNCaP-EnzR 이종이식에서의 효능을 설명하게 한다(도 26 및 이하의 그의 설명을 참조). 22RV1 종양은 본 특정 실험에서 SARD에 민감하지 않았지만, 안드로겐 독립적 성장에 기인할 가능성이 있으며, 이 결과는 안드로겐-의존적 종양, 예를 들어, LNCaP-EnzR이 민감하다는 것을 시사한다. 이들 데이터로부터의 다른 관찰은 종양 농도가 과량의 혈청 농도라는 것이며, 이는 종양 내 약물의 축적을 시사한다. 결과를 표 4 및 도 24에 나타낸다.
Figure 112018126091013-pct00115
허쉬버거 분석: 무손상 C57BL/6 수컷 마우스(6 내지 8주령)을 체중에 기반하여 무작위화시키고, 14일 동안 도 25에 나타낸 다양한 화합물로 처리하였다. 14일의 마지막에, 마우스를 희생시키고 나서, 정낭의 무게를 달았다. 1014는 다른 다른 화합물 다음에 1002에 비해 정낭 중량의 최상의 저해를 입증하였는데, 이는 이들 경구 투여된 SARD가 무손상 동물의 안드로겐-의존적 조직에서 AR을 길항하기에 충분한 수준으로 존재하였다는 것을 시사한다. 인돌 34 및 36, 피롤 1010, 및 피라졸 1012은 이 분석에서 생체내의 강한 AR 길항작용을 나타내지 않았다.
LNCaP -엔잘루타마이드-내성( LNCaP - EnzR ) 이종이식 : RPMI + 10% FBS 중의 LNCaP-EnzR 세포 MR49F를 매트리겔(Matrigel)(BD 바이오사이언시즈)(1:1)과 혼합하고 나서, NOD SCID 감마(NSG) 마우스(100㎕)에서 피하로 주사하였다. 일단 종양이 100 내지 200㎣에 도달되면, 동물을 무작위화시키고 비히클(20:80 물:PEG-300) 또는 비히클 중의 1014(60㎎/㎏/일)로 처리하였다. 종양 용적을 매주 2회 측정하였다. 연구의 마지막에, 동물을 희생시키고 나서, 종양을 단리시키고, 중량을 재고 나서, 추가 분석을 위해 저장하였다. 세포의 2가지 상이한 배취를 이용하여 실험을 2회 수행하였고, 결과를 도 26에 나타낸다. 결과 : 두 별개의 실험에서, 1014는 고효능 종양 성장 저해를 달성하고, 비히클 처리 동물에 비해 대략 60 내지 70%만큼 종양 용적을 감소시킬 수 있었다. 이들 결과는 경구로 투여된 1014 및 본 발명의 다른 SARD가 엔잘루타마이드 내성(즉, 진행된 그리고 난치성) 전립선암에서 치료 효능을 가질 수 있었다는 것을 시사한다.
결론: 모든 이들 결과는 1014는 그의 느린 대사 및 종양 축적에 기인하여 예상치 못한 특성을 가진다는 것을 나타낸다. 1014는 구조적으로 1002와 비슷하지만, (1002에 대한 4-플루오로에 대해) 피라졸 고리 제3 위치에서의 CF3으로의 치환에서 단지 약간 다르며, 이는 간 마이크로솜에 의한 대사에 대해 극도로 내성이 있고, 이에 의해 시험한 다른 SARD를 고려하여 그리고 선행 기술에서 예상치 못한 혈청, 안드로겐 의존적 기관에서 그리고 종양에서의 상당한 축적이 있다. 이는 본 발명자들의 더 앞서 보고된 SARD 주형, 예컨대 11, 100 및 17, 또는 선행 기술에 공지된 다른 SARD에 의해 가능하지 않은, 경구 투여 후 예상치 못한 생체내 효능, 예컨대 약력학(허쉬버거 분석은 SARD에 의해 보이는 가장 효능있는 정량 중량을 입증함) 및 이종이식 종양 성장 저해(LNCaP-EnzR 이종이식)를 허용하였다.
본 발명의 특정 특징을 예시하고 본 명세서에 기재하였지만, 다수의 변형, 치환, 변화 및 동등물이 이제 당업자에게 생길 것이다. 따라서, 첨부하는 청구범위는 본 발명의 진정한 정신 내에 속하는 모든 이러한 변형 및 변화를 아우르는 것으로 의도된다.

Claims (50)

  1. 삭제
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 하기 화학식 1002의 구조를 갖는 선택적 안드로겐 수용체 분해제(SARD; selective androgen receptor degrader) 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인 화합물:
    Figure 112022024726515-pct00164
  7. 하기 화학식 VII의 구조로 나타내는 선택적 안드로겐 수용체 분해제(SARD; selective androgen receptor degrader) 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인 화합물:
    Figure 112022024726515-pct00122

    (상기 식에서,
    X는 CH 또는 N이고;
    Y는 H, CF3, F, I, Br, Cl, CN 또는 C(R)3이며;
    Z는 H, NO2, CN, 할로겐화물, COOH, COR, NHCOR, CONHR이고; 또는
    Y 및 Z는 5 내지 8원 축합 고리를 형성하며;
    R1은 CH3이고;
    T는 OH이며;
    R은 H 또는 알킬이고; 및
    Q2, Q3 및 Q4는 수소, 선형 또는 분지형 알킬, 할로알킬, CF3, 페닐, F, Cl, Br, I, CN, NO2, 하이드록실, OR, 아릴알킬, NCS, NHCOOR, N(R)2, NHCOR, CONHR, COOR 또는 COR로부터 각각 독립적으로 선택되되, 상기 페닐은 할라이드로 치환되거나 치환되지 않은 페닐이다).
  8. 제7항에 있어서, 하기 화학식 VIIA의 구조로 나타내는 SARD 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인 화합물:
    Figure 112022024726515-pct00123
    .
  9. 제7항에 있어서, 하기 화학식 VIIB의 구조로 나타내는 SARD 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인 화합물::
    Figure 112022024726515-pct00124
    .
  10. 제7항에 있어서, Q2, Q3 및 Q4는 각각 독립적으로 수소, CN, NO2, CF3, F, Cl, Br, I, NHCOOR, N(R)2, NHCOR, COR, 또는 할라이드로 치환되거나 또는 치환되지 않은 페닐인, 화합물.
  11. 제7항에 있어서, 하기 화합물 중 어느 하나의 구조로 나타내는, 화합물:
    Figure 112022024726515-pct00165

    Figure 112022024726515-pct00166

    Figure 112022024726515-pct00167

    Figure 112022024726515-pct00168
    .
  12. 제7항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 안드로겐 수용체-스플라이스 변이체(AR-SV; Androgen Receptor-Splice Variant) 분해 활성, 안드로겐 수용체-전장(AR-FL; Androgen Receptor-Full Length) 분해 활성, AR-SV 저해 활성, 및 AR-FL 저해 활성 중 적어도 하나를 나타내는, 화합물.
  13. 제7항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 SARD 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및
    약제학적으로 허용가능한 담체
    를 포함하는,
    전립선암(PCa)을 앓고 있는 남성 대상체의 전립선암을 치료 또는 예방하거나 또는 생존을 증가시키기 위한, 약제학적 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 상기 조성물은 국소 용도를 위해 제형화되는, 약제학적 조성물.
  15. 제14항에 있어서, 상기 조성물은 용액, 로션, 고약, 크림, 연고, 리포좀, 스프레이, 겔, 거품, 롤러 스틱, 클렌징 비누 또는 바(bar), 에멀션, 무스, 에어로졸 또는 샴푸의 형태인, 약제학적 조성물.
  16. 치료적 유효량의 제7항 내지 제11항 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 이의 광학 이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 또는 이의 조합
    을 포함하는,
    전립선암(PCa)을 앓고 있는 남성 대상체의 전립선암을 치료하거나 또는 생존을 증가시키는 방법에 사용하기 위한, 약제학적 조성물.
  17. 제16항에 있어서, 상기 전립선암은 진행된 전립선암, 난치성 전립선암, 거세저항성 전립선암(CRPC), 전이성 CRPC(mCRPC), 비-전이성 CRPC(nmCRPC) 또는 고위험 nmCRPC 중 적어도 하나인, 약제학적 조성물.
  18. 제16항에 있어서, 상기 방법이 안드로겐 차단 요법(androgen deprivation therapy: ADT)을 투여하는 단계를 포함하는, 약제학적 조성물.
  19. 제16항에 있어서, 상기 전립선암은 안드로겐 수용체 길항제를 이용하는 치료에 대해 내성이 있는, 약제학적 조성물.
  20. 제19항에 있어서, 상기 안드로겐 수용체 길항제는 엔잘루타마이드, 비칼루타마이드, 아비라테론, ARN-509(Apalutamide), ODM-201(darolutamide), EPI-001, EPI-506, AZD-3514, 갈레테론, ASC-J9, 플루타마이드, 하이드록시플루타마이드, 닐루타마이드, 사이프로테론 아세테이트, 케토코나졸 또는 스피로놀락톤 중 적어도 1종인, 약제학적 조성물.
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