JP3277342B2 - 徐放性マイクロカプセルの製造法 - Google Patents

徐放性マイクロカプセルの製造法

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JP3277342B2 JP21404793A JP21404793A JP3277342B2 JP 3277342 B2 JP3277342 B2 JP 3277342B2 JP 21404793 A JP21404793 A JP 21404793A JP 21404793 A JP21404793 A JP 21404793A JP 3277342 B2 JP3277342 B2 JP 3277342B2
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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、生理活性物質の過剰量
の初期放出が抑制され、 投与直後から長時間にわたって
一定量の生理活性物質を放出する徐放性マイクロカプセ
ルの製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】生体内分解性ポリマーを用い、Ｗ／Ｏ型
乳化物から徐放性マイクロカプセルを製造する方法は、
例えば特開昭５７−１１８５１２号および特開昭５７−
１５０６０９号などに記載されている。しかし、マイク
ロカプセルを生体内分解性ポリマーのガラス転移温度以
上で該マイクロカプセルの各粒子が互いに付着しない程
度の温度に加熱し生理活性物質の徐放性マイクロカプセ
ルを製造する方法については記載はない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】生体内分解性ポリマー
を用いた徐放性マイクロカプセルは薬物の初期放出、特
に１日以内の過剰量の放出が抑制されしかも長期間にわ
たって薬物放出性を任意にコントロールできることが望
ましい。しかし従来の徐放性マイクロカプセルでは、薬
物の一日以内の放出量は過剰でありまだ十分満足できる
ものではない。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明は、 １）生理活性物質を含む溶液を内水相とし、生体内分解
性ポリマーを含む溶液を油相とするＷ／Ｏ型乳化物から
生理活性物質の徐放性マイクロカプセルを製造する方法
において、生理活性物質を生体内分解性ポリマーでマイ
クロカプセル化して得られたマイクロカプセルを該ポリ
マーのガラス転移温度以上で該マイクロカプセルの各粒
子が互いに付着しない程度の温度に加熱することを特徴
とする生理活性物質の徐放性マイクロカプセルの製造
法、 ２）生理活性物質が分子量２００から８０,０００のペ
プチドである第１項記載の製造法、 ３）生理活性物質が黄体形成ホルモン放出ホルモンまた
はその誘導体である第１項記載の製造法、 ４）生体内分解性ポリマーが脂肪族ポリエステルである
第１項記載の製造法、 ５）脂肪族ポリエステルがα−ヒドロキシ酸類の単独も
しくは共重合体、またはこれら単独重合体および／また
は共重合体の混合物である第４項記載の製造法、 ６）脂肪族ポリエステルの重量平均分子量が３,０００
から３０,０００である第４項記載の製造法、 ７）脂肪族ポリエステルの分散度が１．２から４．０で
ある第４項記載の製造法、 ８）マイクロカプセルを生体内分解性ポリマーのガラス
転移温度より５から４０℃高い温度で加熱する第１項記
載の製造法、 ９）マイクロカプセルの平均粒子径が１から３００μm
である第１項記載の製造法、 １０）マイクロカプセル化して得られたマイクロカプセ
ルに凝集防止剤をさらに加えた後に加熱する第１項記載
の製造法、 １１）生理活性物質を生体内分解性ポリマーでマイクロ
カプセル化して得られたマイクロカプセルを該ポリマー
のガラス転移温度以上で該マイクロカプセルの各粒子が
互いに付着しない程度の温度に加熱してなる生理活性物
質の徐放性マイクロカプセル、 １２）マイクロカプセル化して得られたマイクロカプセ
ルに凝集防止剤をさらに加えてなる第１１項記載の生理
活性物質の徐放性マイクロカプセル、および １３）第１１項記載の生理活性物質の徐放性マイクロカ
プセルを含有してなる注射剤に関する。
【０００５】本発明に用いられる生理活性物質としては
特に限定されないが、生理活性を有するペプチド、抗腫
瘍剤、抗生物質、解熱，鎮痛，消炎剤、鎮咳去痰剤、鎮
静剤、筋弛緩剤、抗てんかん剤、抗潰瘍剤、抗うつ剤、
抗アレルギー剤、強心剤、不整脈治療剤、血管拡張剤、
降圧利尿剤、糖尿病治療剤、抗凝血剤、止血剤、抗結核
剤、ホルモン剤、麻薬拮抗剤、骨吸収抑制剤、血管新生
抑制剤などが挙げられる。
【０００６】本発明で用いられる生理活性物質として
は、生理活性を有するペプチドが好ましい。該ペプチド
としては、分子量約２００〜８０,０００のペプチドが
好ましい。該ペプチドの具体例としては、たとえば黄体
形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨ−ＲＨ）またはその誘
導体であって、式（Ｉ）(Pyr)Glu-R1-Trp-Ser-R2-R3-R4
-Arg-Pro-R5 (Ｉ)〔式中、Ｒ1はＨis，Ｔyr，Ｔrpまた
はｐ−ＮＨ2−Ｐhe、Ｒ2はＴyrまたはＰhe、Ｒ3はＧly
またはＤ型のアミノ酸残基、Ｒ4はＬeu，ＩleまたはＮl
e、Ｒ5はＧly−ＮＨ−Ｒ6(Ｒ6はＨまたは水酸基を有し
または有しない低級アルキル基)またはＮＨ−Ｒ6(Ｒ6は
前記と同意義)を示す。〕で表わされるペプチドまたは
その塩が挙げられる〔米国特許第３,８５３,８３７，同
第４,００８,２０９，同第３,９７２,８５９，英国特
許第１,４２３,０８３，プロシーデイングス・オブ・ザ
・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンス・オブ・
ジ・ユナイテッド・ステイツ・オブ・アメリカ(Proceed
ings of the National Academyof Sciences of the Uni
ted States of America)第７８巻第６５０９〜６５１２
頁(１９８１年)参照〕。上記式（Ｉ）において、Ｒ3で
示されるＤ型のアミノ酸残基としては、たとえば炭素数
が９までのα−Ｄ−アミノ酸（例、Ｄ−Ｌeu，Ｉle，Ｎ
le，Ｖal，Ｎval，Ａbu，Ｐhe，Ｐhg，Ｓer，Ｔhr，Ｍe
t，Ａla, Ｔrp，α−Ａibu）などがあげられ、それらは
適宜保護基（例、ｔ−ブチル，ｔ−ブトキシ，ｔ−ブト
キシカルボニルなど）を有していてもよい。勿論ペプチ
ド（Ｉ）の酸塩（例、炭酸塩、重炭酸塩、酢酸塩、プロ
ピオン酸塩等），金属錯体化合物（例、銅錯体、亜鉛錯
体等）もペプチド（Ｉ）と同様に使用しうる。
【０００７】式（Ｉ）で表わされるペプチドおよび以下
に示すペプチドにおけるアミノ酸，保護基等に関し、略
号で表示する場合、ＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ コミッション
・オン・バイオケミカル・ノーメンクレーチュアー（Co
mmission on Biochemical Nomenclature）による略号あ
るいは当該分野における慣用略号に基づくものとし、ま
た、アミノ酸に関し光学異性体がありうる場合は、特に
明示しなければＬ体を示すものとする。上記式（Ｉ）で
表わされる代表的なペプチドとして、例えば Ｒ1＝Ｈi
s，Ｒ2＝Ｔyr，Ｒ3＝Ｄ−Ｌeu，Ｒ4＝Ｌeu, Ｒ5＝ＮＨ
ＣＨ2−ＣＨ3であるペプチド（本ペプチドの 酢酸塩
は、一般名酢酸リュープロレリンと称し、以下ＴＡＰ−
１４４と略記することもある）が挙げられる。また、生
理活性を有するペプチドとしては、ＬＨ−ＲＨ拮抗物質
（米国特許第４,０８６,２１９号，同第４,１２４,５７
７号，同第４,２５３,９９７号，同第４,３１７,８１５
号参照）が挙げられる。また、さらに生理活性を有する
ペプチドとしては、たとえばインスリン，ソマトスタチ
ン，ソマトスタチン誘導体（米国特許第４,０８７,３９
０号，同第４,０９３,５７４号，同第４,１００,１１７
号，同第４,２５３,９９８号参照），成長ホルモン，プ
ロラクチン，副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ），メラ
ノサイト刺激ホルモン（ＭＳＨ），甲状腺ホルモン放出
ホルモン〔(Pyr)Glu-His-ProNH2 の構造式で表わされ、
以下ＴＲＨと略記することもある〕その塩およびその誘
導体（特開昭５０−１２１２７３号，特開昭５２−１１
６４６５号公報参照），甲状腺刺激ホルモン（ＴＳ
Ｈ），黄体形成ホルモン（ＬＨ），卵胞刺激ホルモン
（ＦＳＨ），バソプレシン，バソプレシン誘導体｛デス
モプレシン〔日本内分泌学会雑誌，第５４巻第５号第６
７６〜６９１頁(１９７８)〕参照｝，オキシトシン，カ
ルシトニン，副甲状腺ホルモン，グルカゴン，ガストリ
ン，セクレチン，パンクレオザイミン，コレシストキニ
ン，アンジオテンシン，ヒト胎盤ラクトーゲン，ヒト絨
毛性ゴナドトロピン（ＨＣＧ），エンケファリン，エン
ケファリン誘導体〔米国特許第４,２７７,３９４号，ヨ
ーロッパ特許出願公開第３１５６７号公報参照〕，エン
ドルフイン，キョウトルフイン，インターフェロン類
（例、α型，β型，γ型等），インターロイキン類
（例、Ｉ，II，III等），タフトシン，サイモポイエチ
ン，サイモシン，サイモスチムリン，胸腺液性因子（Ｔ
ＨＦ），血中胸腺因子（ＦＴＳ）およびその誘導体（米
国特許第４,２２９,４３８号参照），およびその他の胸
腺因子〔医学のあゆみ，第１２５巻，第１０号，８３５
−８４３頁(１９８３年)〕，腫瘍壊死因子（ＴＮＦ），
コロニー誘発因子（ＣＳＦ），モチリン，ダイノルフイ
ン，ボムベシン，ニューロテンシン，セルレイン，ブラ
ディキニン，ウロキナーゼ，アスパラギナーゼ，カリク
レイン，サブスタンスＰ，神経成長因子，細胞増殖因
子，神経栄養因子，血液凝固因子の第VIII因子，第IX因
子，塩化リゾチーム，ポリミキシンＢ，コリスチン，グ
ラミシジン，バシトラシンおよびエリスロポエチン(Ｅ
ＰＯ)，エンドセリン拮抗作用を有するペプチド類（ヨ
ーロッパ特許公開第４３６１８９号，同第４５７１９５
号，同第４９６４５２号，特開平３−９４６９２号，同
３−１３０２９９号公報参照）などが挙げられる。
【０００８】上記抗腫瘍剤としては、ブレオマイシン，
メソトレキセート，アクチノマイシンＤ，マイトマイシ
ンＣ，硫酸ビンブラスチン，硫酸ビンクリスチン，ダウ
ノルビシン，アドリアマイシン，ネオカルチノスタチ
ン，シトシンアラビノシド，フルオロウラシル，テトラ
ヒドロフリル−５−フルオロウラシル，クレスチン，ピ
シバニール，レンチナン，レバミゾール，ベスタチン，
アジメキソン，グリチルリチン，ポリＩ：Ｃ，ポリＡ：
Ｕ，ポリＩＣＬＣなどが挙げられる。上記抗生物質とし
ては、例えばゲンタマイシン，ジベカシン，カネンドマ
イシン，リビドマイシン，トブラマイシン，アミカシ
ン，フラジオマイシン，シソマイシン，塩酸テトラサイ
クリン，塩酸オキシテトラサイクリン，ロリテトラサイ
クリン，塩酸ドキシサイクリン，アンピシリン，ピペラ
シリン，チカルシリン，セファロチン，セファロリジ
ン，セフォチアム，セフスロジン，セフメノキシム，セ
フメタゾール，セファゾリン，セフォタキシム，セフォ
ペラゾン，セフチゾキシム，モキサラクタム，チエナマ
イシン，スルファゼシン，アズスレオナムなどが挙げら
れる。
【０００９】上記の解熱，鎮痛，消炎剤としては、サリ
チル酸，スルピリン，フルフェナム酸，ジクロフェナッ
ク，インドメタシン，モルヒネ，塩酸ペチジン，酒石酸
レボルファノール，オキシモルフォンなどが挙げられ
る。鎮咳去痰剤としては、塩酸エフェドリン，塩酸メチ
ルエフェドリン，塩酸ノスカピン，リン酸コデイン，リ
ン酸ジヒドロコデイン，塩酸アロクラマイド，塩酸クロ
フェダノール，塩酸ピコペリダミン，クロペラスチン，
塩酸プロトキロール，塩酸イソプロテレノール，硫酸サ
ルブタモール，硫酸テルブタリンなどが挙げられる。鎮
静剤としては、クロルプロマジン，プロクロルペラジ
ン，トリフロペラジン，硫酸アトロピン，臭化メチルス
コポラミンなどが挙げられる。筋弛緩剤としては、メタ
ンスルホン酸プリジノール，塩化ツボクラリン，臭化パ
ンクロニウムなどが挙げられる。抗てんかん剤として
は、フェニトイン，エトサクシミド，アセタゾラミドナ
トリウム，クロルジアゼポキシドなどが挙げられる。抗
漬瘍剤としては、メトクロプロミド，塩酸ヒスチジンな
どが挙げられる。抗うつ剤としては、イミプラミン，ク
ロミプラミン，ノキシプチリン，硫酸フェネルジンなど
が挙げられる。抗アレルギー剤としては、塩酸ジフェン
ヒドラミン，マレイン酸クロルフェニラミン，塩酸トリ
ペレナミン，塩酸メトジラジン，塩酸クレミゾール，塩
酸ジフェニルピラリン，塩酸メトキシフェナミンなどが
挙げられる。
【００１０】強心剤としては、トランスパイオキソカン
ファー，テオフィロール，アミノフィリン，塩酸エチレ
フリンなどが挙げられる。不整脈治療剤としては、プロ
プラノール，アルプレノロール，ブフェトロール，オキ
シプレノロールなどが挙げられる。血管拡張剤として
は、塩酸オキシフェドリン，ジルチアゼム，塩酸トラゾ
リン，ヘキソベンジン，硫酸バメタンなどが挙げられ
る。降圧利尿剤としては、ヘキサメトニウムブロミド，
ペントリニウム，塩酸メカミルアミン，塩酸エカラジ
ン，クロニジンなどが挙げられる。糖尿病治療剤として
は、グリミジンナトリウム，グリピザイド，塩酸フェン
フォルミン，塩酸ブフォルミン，メトフォルミンなどが
挙げられる。抗凝血剤としては、ヘパリンナトリウム，
クエン酸ナトリウムなどが挙げられる。止血剤として
は、トロンボプラスチン，トロンビン，メナジオン亜硫
酸水素ナトリウム，アセトメナフトン，ε−アミノカプ
ロン酸，トラネキサム酸，カルバゾクロムスルホン酸ナ
トリウム，アドレノクロムモノアミノグアニジンメタン
スルホン酸塩などが挙げられる。抗結核剤としては、イ
ソニアジド，エタンブトール，パラアミノサリチル酸な
どが挙げられる。ホルモン剤としては、プレドニゾロ
ン，リン酸ナトリウムプレドニゾロン，デキサメタゾン
硫酸ナトリウム，ベタメタゾンリン酸ナトリウム，リン
酸ヘキセストロール，酢酸ヘキセストロール，メチマゾ
ールなどが挙げられる。
【００１１】麻薬拮抗剤としては、酒石酸レバロルファ
ン，塩酸ナロルフィン，塩酸ナロキソンなどが挙げられ
る。骨吸収抑制剤としては、（硫黄含有アルキル）アミ
ノメチレンビスフォスフォン酸などが挙げられる。血管
新生抑制剤としては、血管新生抑制ステロイド〔サイエ
ンス（Science）第２２１巻７１９頁（１９８３年）参
照〕，フマギリン（ヨーロ ッパ特許公開第３２５１９
９号公報参照），フマギロール誘導体（ヨーロッパ特許
公開第３５７０６１号，同第３５９０３６号，同第３８
６６６７号，同第４１５２９４号公報参照）などが挙げ
られる。これらのうち、水溶性の薬物の製剤の場合に過
剰の初期放出が認められることが多いため、本発明は水
溶性の薬物に適用するのがより好ましい。薬物の水溶性
は、水とｎ−オクタノールとの油水分配率で定義され、
ｎ−オクタノール／水溶解度の比が１以下の薬物への適
用が好ましく、０.１以下の薬物への適用がより好まし
い。
【００１２】油水分配率の測定は、「物理化学実験法」
鮫島実三郎著，裳華房刊，昭和３６年に記載された方法
に従えばよい。すなわち、まず試験管中にｎ−オクタノ
ールおよびｐＨ５．５の緩衝液（１対１の等量混合物）
を入れる。該緩衝液としてはたとえばゼーレンゼン（S
φerensen）緩衝液〔Ergeb. Physiol. １２，３９３
（１９１２）〕，クラークルブス（Clark-Lubs）緩衝液
〔J. Bact. ２，(１)，１０９，１９１（１９１
７）〕，マクルベイン（Macllvaine）緩衝液〔J. Biol.
Chem. ４９，１８３（１９２１）〕，ミカエリス（Mic
haelis）緩衝液〔Die Wasser-stoffionenkonzentratio
n, p.１８６（１９１４）〕，コルソフ（Kolthoff）緩
衝液〔Biochem. Z, １７９，４１０（１９２６）〕など
が挙げられる。これに薬物を適宜量投入し、さらに栓を
して恒温槽（２５℃）に浸し、しばしば強く振盪する。
そして薬物が両液層間に溶け、平衡に達したと思われる
頃、液を静置あるいは遠心分離し、上下各層より別々に
ピペットにて一定量の液をとり出し、これを分析して各
層の中における薬物の濃度を決定し、ｎ−オクタノール
層中の薬物の濃度／水層中の薬物の濃度の比をとれば、
油水分配率となる。薬物はそれ自身であっても、薬理学
的に許容される塩（例えば、薬物がアミノ基等の塩基性
基を有する場合、無機酸、例えば、塩酸，硫酸，硝酸や
有機酸、例えば炭酸，コハク酸等との塩、薬物がカルボ
キシ基等の酸性基を有する場合、無機塩基、例えばナト
リウム，カリウム等のアルカリ金属や有機塩基化合物、
例えばトリエチルアミン等の有機アミン類、例えばアル
ギニン等の塩基性アミノ酸類との塩）であってもよい。
上記薬物の使用量は、薬物の種類、所望の薬理効果およ
び効果の持続期間などにより異なるが、基剤の生体内分
解性ポリマーに対して、約０.００１％ないし約９０％
（w/w）、より好ましくは約０.０１％ないし約８０％
（w/w）から選ばれる。
【００１３】本発明に用いられる生体内分解性ポリマー
としては、水に難溶または不溶で、生体内適合性で生体
内で分解されるポリマーであれば特に限定されない。水
に難溶とは水への溶解度が約３％（ｗ／ｖ）以下である
ことを意味する。
【００１４】これら生体内分解性ポリマーは、重量平均
分子量が約３,０００から３０,０００、好ましくは約
５,０００から２,５０００、特に好ましくは約５,００
０から２０,０００のものが用いられる。また、生体内
分解性ポリマーの分散度は約１．２から４．０が、特に
約１．５から３．５が好ましい。なお、本明細書で用い
られる重量平均分子量および分散度は、ゲル浸透クロマ
トグラフィー（ＧＰＣ）で測定した値を意味する。
【００１５】これら生体内分解性ポリマーの使用量は、
生理活性物質の薬理活性の強さと、生理活性物質放出の
速度および期間などによって決まり、例えば、生理活性
物質に対して約０．５〜１０,０００倍（重量比）の量
で調製されるが、好ましくは約１〜１００倍（重量比）
の量の重合物をマイクロカプセル基剤として用いるのが
よい。好ましい生体内分解性ポリマーの例としては、例
えば脂肪族ポリエステル〔例えばα−ヒドロキシ酸類
（例、グリコール酸、乳酸、２−ヒドロキシ酪酸、２−
ヒドロキシ吉草酸、２−ヒドロキシ−３−メチル酪酸、
２−ヒドロキシカプロン酸、２−ヒドロキシイソカプロ
ン酸、２−ヒドロキシカプリル酸等）、α−ヒドロキシ
酸の環状二量体類（例、グリコリド、ラクチド等）、ヒ
ドロキシジカルボン酸類（例、リンゴ酸）、ヒドロキシ
トリカルボン酸（例、クエン酸）等の単独重合体（例、
乳酸重合体等）または２種以上の共重合体（例えば、乳
酸／グリコール酸共重合体，２−ヒドロキシ酪酸／グリ
コール酸共重合体等）、あるいはこれら単独重合体およ
び／または共重合体の混合物（例、乳酸重合体と２−ヒ
ドロキシ酪酸／グリコール酸共重合体との混合物
等）〕、ポリ−α−シアノアクリル酸エステル、ポリア
ミノ酸（例、ポリ−γ−ベンジル−Ｌ−グルタミン酸，
ポリ−Ｌ−アラニン，ポリ−γ−メチル−Ｌ−グルタミ
ン酸等）、無水マレイン酸系共重合体（例、スチレン／
マレイン酸共重合体等）等が挙げられる。これらの中で
脂肪族ポリエステル、ポリ−α−シアノアクリル酸エス
テルが好ましい。さらに、脂肪族ポリエステルが特に好
ましい。
【００１６】脂肪族ポリエステルの中でα−ヒドロキシ
酸類、α−ヒドロキシ酸の環状二量体類の単独重合体、
または２種以上の共重合体、あるいはこれら単独重合体
および／または共重合体の混合物が好ましい。さらに、
α−ヒドロキシ酸類の単独もしくは共重合体、またはこ
れら単独重合体および／または共重合体の混合物が特に
好ましい。上記α−ヒドロキシ酸類、α−ヒドロキシ酸
の環状二量体類、ヒドロキシジカルボン酸類、ヒドロキ
シトリカルボン酸類が分子内に光学活性中心を有する場
合、Ｄ−、Ｌ−、ＤＬ−体のいずれも用いることができ
る。上記脂肪族ポリエステルは、公知の製造法（例え
ば、特開昭６１−２８５２１号公報参照）で問題なく製
造できる。また、重合の形式は、ランダム、ブロック、
グラフトのいずれでもよい。脂肪族ポリエステルの重量
平均分子量は、好ましくは約３,０００から３０,００
０、さらに好ましくは約５,０００から２５,０００、特
に好ましくは約５,０００から２０,０００である。ま
た、脂肪族ポリエステルの分散度は、好ましくは約１．
２から４．０、特に好ましくは約１．５から３．５であ
る。
【００１７】上記脂肪族ポリエステルとして、乳酸／グ
リコール酸共重合体を用いる場合、その組成比は約１０
０／０〜約５０／５０（重量比）が好ましく、２−ヒド
ロキシ酪酸／グリコール酸共重合体を用いる場合、その
組成比は約１００／０〜約２５／７５（重量比）が好ま
しい。乳酸重合体、乳酸／グリコール酸共重合体、２−
ヒドロキシ酪酸／グリコール酸共重合体の重量平均分子
量は、約３,０００から３０,０００のものが好ましい。
さらに約５,０００から２０,０００のものが特に好まし
い。
【００１８】上記脂肪族ポリエステルとして例えば乳酸
重合体（Ａ）とグリコール酸／２−ヒドロキシ酪酸共重
合体（Ｂ）との混合物を用いる場合、（Ａ）／（Ｂ）で
表される混合比が約１０／９０から約９０／１０（重量
比）の範囲で使用される。好ましくは約２５／７５から
約７５／２５（重量比）の範囲である。乳酸重合体の重
量平均分子量は約３,０００から３０,０００のものが好
ましい。さらに約５,０００から２０,０００のものが特
に好ましい。グリコール酸／２−ヒドロキシ酪酸共重合
体は、その組成が、グリコール酸が約４０から７０モ
ル、残りが２−ヒドロキシ酪酸であるものが好ましい。
グリコール酸／２−ヒドロキシ酪酸共重合体の重量平均
分子量は約５,０００から２５,０００のものが好まし
い。さらに約５,０００から２０,０００のものが特に好
ましい。
【００１９】本発明において生理活性物質を含む溶液を
内水相とし、生体内分解性ポリマーを含む溶液を油相と
するＷ／Ｏ型乳化物から生理活性物質の徐放性マイクロ
カプセルを製造する方法としては、例えば以下のような
生理活性物質を公知のマイクロカプセル化方法、例えば
水中乾燥法、相分離法あるいは噴霧乾燥法などによりマ
イクロカプセル化する方法またはこれに準ずる方法が挙
げられる。まず、水に生理活性物質を前記の濃度になる
量を溶解し、これに必要であればゼラチン、寒天、アル
ギン酸、ポリビニールアルコールあるいは塩基性アミノ
酸などの薬物保持物質を加えて溶解もしくは懸濁し、内
水相液とする。これらの内水相液中には、生理活性物質
の安定性、溶解性を保つためのpＨ調整剤として、炭
酸、酢酸、シュウ酸、クエン酸、リン酸、塩酸、水酸化
ナトリウム、アルギニン、リジンおよびそれらの塩など
を添加してもよい。また、さらに生理活性ペプチドの安
定化剤として、アルブミン、ゼラチン、クエン酸、エチ
レンジアミン四酢酸ナトリウム、デキストリン、亜硫酸
水素ナトリウム、ポリエチレングリコールなどのポリオ
ール化合物などを、あるいは保存剤として、一般に用い
られるパラオキシ安息香酸エステル類(メチルパラベ
ン、プロピルパラベンなど)、ベンジルアルコール、ク
ロロブタノール、チメロサールなどを添加してもよい。
【００２０】このようにして得られた内水相液を、生体
内分解性ポリマーを含む溶液(油相)中に加え、ついで乳
化操作を行い、Ｗ／Ｏ型乳化物（エマルジョン）をつく
る。該乳化操作は、公知の分散法、例えば、断続振とう
法、プロペラ型攪はん機あるいはタービン型攪はん機な
どのミキサーによる方法、コロイドミル法、ホモジナイ
ザー法、超音波照射法などが用いられる。上記生体内分
解性ポリマーを含む溶液(油相)は、該ポリマーを有機溶
媒中に溶解したものが用いられる。該溶媒としては、沸
点が約１２０℃以下で、かつ水と混和しない性質のもの
で、生体内分解性ポリマーを溶解するものであればよ
く、たとえばハロゲン化炭化水素(例、ジクロロメタ
ン、クロロホルム、クロロエタン、ジクロロメタン、ト
リクロロエタン、四塩化炭素など)、脂肪酸エステル
（例、酢酸エチル、酢酸ブチルなど）、エーテル類
（例、エチルエーテル、イソプロピルエーテルなど）、
芳香族炭化水素（例、ベンゼン、トルエン、キシレンな
ど）等が挙げられる。これらは２種以上適宜の割合で混
合して用いてもよい。ついで、このようにして調製され
たＷ／Ｏ型エマルジョンをマイクロカプセル化工程に付
す。
【００２１】Ｗ／Ｏ型エマルジョンを水中乾燥法により
マイクロカプセルとする場合は、該Ｗ／Ｏエマルジョン
をさらに第３相目の水相中に加え、Ｗ／Ｏ／Ｗ型の３相
エマルジョンを形成させた後、油相中の溶媒を蒸発さ
せ、マイクロカプセルを調製する。
【００２２】上記外相の水相中に乳化剤を加えてもよ
く、その例としては、一般に安定なＯ／Ｗ型エマルジョ
ンを形成するものであればいずれでもよいが、たとえ
ば、アニオン界面活性剤(オレイン酸ナトリウム、ステ
アリン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウムなど)、
非イオン性界面活性剤(ポリオキシエチレンソルビタン
脂肪酸エステル〔ツイーン(Tween)８０、ツイーン(Twee
n)６０、アトラスパウダー社〕、ポリオキシエチレンヒ
マシ油誘導体〔ＨＣＯ−６０、ＨＣＯ−５０、日光ケミ
カルズ〕など)、あるいはポリビニールピロリドン、ポ
リビニールアルコール、カルボキシメチルセルロース、
レシチン、ゼラチンなどが挙げられ、これらの中の１種
類か、いくつかを組み合わせて使用してもよい。使用の
際の濃度は、約０.０１％から２０％の 範囲から適宜選
択でき、より好ましくは約０.０５％から１０％の範囲
で用いられる。
【００２３】油相の溶媒の蒸発には、通常用いられる方
法が採用される。該方法としては、プロペラ型攪はん
機、あるいはマグネチックスターラーなどで攪はんしな
がら常圧もしくは徐々に減圧して行うか、ロータリーエ
バポレーターなどを用いて、真空度を調節しながら行
う。このようにして得られたマイクロカプセルは遠心分
離あるいは濾過して分取した後、マイクロカプセルの表
面に付着している遊離の生理活性ペプチド、薬物保持物
質、乳化剤などを、蒸留水で数回繰り返し洗浄した後、
再び、蒸留水などに分散して凍結乾燥する。洗浄中の粒
子同志の凝集を防ぐために、凝集防止剤〔例、マンニト
ール，ラクトース，ブドウ糖，デンプン類（例、コーン
スターチ等）などの水溶性糖類、グリシン，アラニン等
のアミノ酸類、ゼラチン，フィブリン，コラーゲン等の
タンパク質、塩化ナトリウム，臭化ナトリウム，炭酸カ
リウム等の無機塩等〕を加えてもよい。凝集防止剤は、
特に好ましくはマンニトールである。必要であれば加温
し、減圧下でマイクロカプセル中の水分および有機溶媒
の脱離をより完全に行う。
【００２４】相分離法によりマイクロカプセルを製造す
る場合は、該Ｗ／Ｏエマルジョンに攪はん下、コアセル
ベーション剤を徐々に加え、高分子重合体を析出、固化
させる。コアセルベーション剤としては、高分子重合体
の溶剤に混和する高分子系、鉱物油系または、植物油系
の化合物で、カプセル化用重合体を溶解しないものであ
ればよく、例えば、シリコン油、ゴマ油、大豆油、コー
ン油、綿実油、ココナツ油、アマニ油、鉱物油、ｎ−ヘ
キサン、ｎ−ヘプタンなどが挙げられる。これらは２種
以上混合して用いてもよい。このようにして得られたマ
イクロカプセルは、濾過して分取した後、ヘプタン等に
より繰り返し洗浄し、コアセルベーション剤を除去す
る。さらに、水中乾燥法と同様の方法で遊離薬物の除
去、溶媒の脱離を行う。
【００２５】噴霧乾燥法によりマイクロカプセルを製造
する場合には、上記Ｗ／Ｏエマルジョンを、ノズルを用
いてスプレードライヤー装置（噴霧乾燥器）の乾燥室内
へ噴霧し、極めて短時間に微粒化液滴内の有機溶媒およ
び水を揮発させ、微粒状のマイクロカプセルを調製す
る。ノズルとしては、二液体ノズル型，圧力ノズル型，
回転ディスク型等がある。このとき、所望により、Ｗ／
Ｏエマルジョンの噴霧と同時にマイクロカプセルの凝集
防止を目的として、前述の凝集防止剤の水溶液を別ノズ
ルより噴霧することも有効である。このようにして得ら
れたマイクロカプセルは、必要があれば加温し減圧下で
マイクロカプセル中の水分および溶媒の除去をより完全
に行う。
【００２６】本発明方法において、生理活性物質を生体
内分解性ポリマーでマイクロカプセル化して得られるマ
イクロカプセルに、凝集防止剤〔例、マンニトール，ラ
クトース，ブドウ糖，デンプン類（例、コーンスターチ
等）などの水溶性糖類、グリシン，アラニン等のアミノ
酸類、ゼラチン，フィブリン，コラーゲン等のタンパク
質、塩化ナトリウム，臭化ナトリウム，炭酸カリウム等
の無機塩等〕をさらに加えてもよい。凝集防止剤は、特
に好ましくはマンニトールである。本発明方法における
マイクロカプセルの粒子径は、徐放性の程度により、懸
濁注射剤として使用する場合には、その分散性、通針性
を満足させる範囲であればよく、例えば平均径として約
１から３００μmの範囲が挙げられ、さらに約５から１
５０μmの範囲にあることがより好ましい。
【００２７】このようにして得られたマイクロカプセル
を基剤として用いた生体内分解性ポリマーのガラス転移
温度以上で該マイクロカプセルの各粒子が互いに付着し
ない程度の温度に加熱する。ガラス転移温度とは、示差
走査熱量計（ＤＳＣ）を用い、加温速度毎分１０または
２０℃で昇温した際に得られる中間点ガラス転移温度
（Ｔmg）をいう。加熱の時期は、徐放性マイクロカプセ
ルの製造工程中に乾燥工程が含まれている場合は乾燥に
引き続いて行うことが好ましいが、特に限定されるもの
ではなく、例えば小分け後でも可能である。加熱温度が
基剤として用いた生体内分解性ポリマーのガラス転移温
度以下では、生理活性物質の過剰量の初期放出性改善の
効果がなく、また高温過ぎるとマイクロカプセルの融
着，変形，生理活性物質の分解，劣化等の危険性が増大
する。加熱温度は一概にいえないが、基剤として用いた
生体内分解性ポリマーの物性（例、分子量，安定性
等），生理活性物質，マイクロカプセルの粒子径，加熱
時間，マイクロカプセルの乾燥程度，加熱方法等を考慮
し適宜決定することができる。好ましくは、基剤として
用いた生体内分解性ポリマーのガラス転移温度以上で、
該マイクロカプセルの各粒子が互いに付着しない程度の
温度に加熱する。より好ましくは、基剤として用いた生
体内分解性ポリマーのガラス転移温度より約５℃以上で
該マイクロカプセルの各粒子が互いに付着しない程度の
温度に加熱する。特に好ましくは、基剤として用いた生
体内分解性ポリマーのガラス転移温度より約１０℃以上
で該マイクロカプセルの各粒子が互いに付着しない程度
の温度に加熱する。
【００２８】具体的には、例えば基剤として用いた生体
内分解性ポリマーのガラス転移温度より約５から４０℃
高い温度より選択されることが好ましい。基剤として用
いた生体内分解性ポリマーのガラス転移温度より約５か
ら３０℃高い温度より選択されることがより好ましい。
さらに、基剤として用いた生体内分解性ポリマーのガラ
ス転移温度より約１０から３０℃高い温度より選択され
ることが特に好ましい。加熱時間も加熱温度，処理する
マイクロカプセル量などによって異なるが、一般的には
マイクロカプセル自体の温度が所定の温度に達した後、
２週間以内が好ましい。さらに２４時間以内が特に好ま
しい。加熱方法は特に限定されないが、マイクロカプセ
ルが均一に加熱される方法であればいかなる方法を用い
てもよい。該加熱方法の好ましい具体例として、例えば
恒温槽，流動槽，移動層あるいはキルン中で加熱する方
法、マイクロ波で加熱する方法などが挙げられる。これ
らの中で、恒温槽中で加熱する方法が好ましい。
【００２９】本発明方法によって製造されたマイクロカ
プセルは低毒性であり安全に用いられる。本発明方法に
よって製造されたマイクロカプセルは、そのまま細粒剤
として生体に投与することができるが、また、種々の製
剤に成型して投与することもでき、そのような製剤を製
造する際の原料物質としても使用され得る。上記製剤と
しては、注射剤、経口投与製剤（例、散剤、顆粒剤、カ
プセル剤、錠剤）、経鼻投与製剤、坐剤（例、直腸坐
剤、膣坐剤）などが挙げられる。これらの製剤中含有さ
せる生理活性物質の量は、生理活性物質の種類，投与剤
型，対象とする疾患などにより変化し得るが、通常は、
１製剤当たり約０.００１mgから約５ｇ、好ましくは約
０.０１mgから約２ｇである。これらの製剤は、製剤工
程において通常一般に用いられる公知の方法により製造
することができる。たとえば、本発明方法により製造さ
れたマイクロカプセルは分散剤（例、Tween 80, HCO60
（日光ケミカルズ製）、カルボキシメチルセルロース、
アルギン酸ナトリウムなど）、保存剤（例、メチルパラ
ベン、プロピルパラベン、ベンジールアルコール、クロ
ロブタノールなど）、等張化剤（例、塩化ナトリウム、
グリセリン、ソルビトール、ブドウ糖など）などと共に
水性懸濁剤に、あるいはオリーブ油、ゴマ油、ラッカセ
イ油、綿実油、コーン油などの植物油、プロピレングリ
コールなどに分散して油性懸濁剤に成形し、注射剤とす
ることができる。さらに、上記のマイクロカプセルの徐
放性注射剤は、懸濁剤として、上記の組成以外に、賦形
剤（たとえば、マンニトール、ソルビトール、ラクトー
ス、ブドウ糖など）を加えて、再分散した後、凍結乾燥
もしくは噴霧乾燥して固型化し、用時に、注射用蒸留水
あるいは適当な分散媒を加えると、より安定した徐放性
注射剤が得られる。
【００３０】たとえば経口投与製剤にするには、自体公
知の方法に従い、本発明方法により製造されたマイクロ
カプセルをたとえば賦形剤（例、乳糖、白糖、デンプン
など）、崩壊剤（例、デンプン、炭酸カルシウムな
ど）、結合剤（例、デンプン、アラビアゴム、カルボキ
シメチルセルロース、ポリビニールピロリドン、ヒドロ
キシプロピルセルロースなど）または滑沢剤（例、タル
ク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコー
ル６０００など）などを添加して圧縮成形し、次いで必
要により、味のマスキング，腸溶性あるいは持続性の目
的のため自体公知の方法でコーティングすることにより
経口投与製剤とすることができる。そのコーティング剤
としては、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス，エチルセルロース，ヒドロキシメチルセルロース，
ヒドロキシプロピルセルロース，ポリオキシエチレング
リコール，ツイーン８０，ブルロニックＦ６８，セルロ
ースアセテートフタレート，ヒドロキシプロピルメチル
セルロースフタレート，ヒドロキシメチルセルロースア
セテートサクシネート，オイドラギット（ローム社製，
西ドイツ，メタアクリル酸・アクリル酸共重合）および
酸化チタン，ベンガラ等の色素が用いられる。
【００３１】たとえば経鼻投与製剤とするには、自体公
知の方法に従い、本発明方法により製造されたマイクロ
カプセルを固状、半固状または液状の経鼻投与剤とする
ことができる。たとえば、上記固状のものとしては、該
マイクロカプセルをそのまま、あるいは賦形剤（例、グ
ルコース、マンニトール、デンプン、微結晶セルロース
など）、増粘剤（例、天然ガム類、セルロース誘導体、
アクリル酸重合体など）などを添加、混合して粉状の組
成物とする。上記液状のものとしては、注射剤の場合と
ほとんど同様で、油性あるいは水性懸濁剤とする。半固
状の場合は、水性または油性のゲル剤、あるいは軟膏状
のものがよい。また、これらはいずれも、ｐＨ調節剤
（例、炭酸、リン酸、クエン酸、塩酸、水酸化ナトリウ
ムなど）、防腐剤（例、パラオキシ安息香酸エステル
類、クロロブタノール、塩化ベンザルコニウムなど）な
どを加えてもよい。
【００３２】たとえば坐剤とするには、自体公知の方法
に従い、本発明方法により製造されたマイクロカプセル
を油性または水性の固状、半固状あるいは液状の座剤と
することができる。上記組成物に用いる油性基剤として
は、マイクロカプセルを溶解しないものであればよく、
たとえば高級脂肪酸のグリセリド〔例、カカオ脂、ウイ
テプゾル類（ダイナマイトノーベル社）など〕、中級脂
肪酸〔例、ミグリオール類（ダイナマイトノーベル社）
など〕、あるいは植物油（例、ゴマ油、大豆油、綿実油
など）などが挙げられる。また、水性基剤としては、た
とえばポリエチレングリコール類、プロピレングリコー
ル、水性ゲル基剤としては、たとえば天然ガム類、セル
ロース誘導体、ビニール重合体、アクリル酸重合体など
が挙げられる。本発明方法によって製造されたマイクロ
カプセルは、注射剤として用いることが好ましい。
【００３３】本発明方法により製造されたマイクロカプ
セルの投与量は、主薬である生理活性物質の種類と含
量、剤形、薬物放出の持続期間、投与対象動物（例、マ
ウス、ラット、ウマ、ウシ、人等の温血哺乳動物）、投
与目的により種々異なるが、該主薬の有効量であればよ
い。たとえば、成人(体重５０kg)１人に１回あたりの投
与量として、マイクロカプセルの重量が約１mgないし約
１０ｇ、好ましくは約１０mgないし約２ｇの範囲から、
適宜選択することができる。なお、上記注射剤として投
与する場合の懸濁液の容量は、約０．１ないし５ml、好
ましくは約０．５ないし３mlの範囲から適宜選ぶことが
できる。
【００３４】マイクロカプセルの基剤として用いる生体
内分解性ポリマーは公知の方法、例えば特開昭５０−１
７５２５号，同５６−４５９２０号，同５７−１１８５
１２号，同５７−１５０６０９号，同６１−２８５２１
号，同６２−５４７６０号公報，ヨーロッパ特許公開第
４８１７３２号公報に記載の方法あるいはこれらに準じ
た方法に従い製造することができる。
【００３５】
【実施例】以下に参考例および実施例を挙げて本発明を
さらに具体的に説明する。なお、以下の記載において、
Ｔmgは前述の中間点ガラス転移温度を示す。 参考例１ 窒素導入管および冷却管を備えた１０００mlの４口フラ
スコに９０％（w／w）Ｄ,Ｌ−乳酸水溶液４９５.４ｇを
仕込み、窒素気流下９０℃、４００mmHgから１５０℃、
３０mmHgまで５時間にわたって減圧下加熱して留出水を
除去した。さらに、５〜７mmHg、１５０〜１７５℃で６
５時間減圧下加熱した後冷却し、琥珀色の乳酸重合体を
得た。得られた重合体をジクロルメタン１０００mlに溶
解し、６０℃の温水中に撹拌下注入した。分離してくる
餅状の高分子重合体を集め、３０℃で真空乾燥した。得
られた乳酸重合体のＧＰＣ測定による分子量のピーク値
は１６,０００、ＤＳＣ測定によるＴmgは４０℃であっ
た。
【００３６】参考例２ 窒素導入管および冷却管を備えた１０００mlの４口フラ
スコに９０％（w／w）Ｄ,Ｌ−乳酸水溶液２４７.７ｇと
グリコール酸１９０.２ｇを仕込み、窒素気流下９０
℃、５００mmHgから１５０℃、３０mmHgまで５時間にわ
たって減圧下加熱して留出水を除去した。さらに、５〜
７mmHg、１５０〜１８０℃で２８時間減圧下加熱した後
冷却し、琥珀色の乳酸・グリコール酸共重合体（乳酸／
グリコール酸＝５０／５０（モル％））を得た。得られ
た重合体をジクロルメタン１０００mlに溶解し、６０℃
の温水中に撹拌下注入した。分離してくる餅状の高分子
重合体を集め、３０℃で真空乾燥した。得られた乳酸・
グリコール酸共重合体のＧＰＣ測定による分子量のピー
ク値は１２,０００、ＤＳＣ測定によるＴmgは３６℃で
あった。
【００３７】参考例３ 窒素導入管および冷却管を備えた１０００mlの４口フラ
スコにＤ,Ｌ−２−ヒドロキシ酪酸１４５.８ｇとグリコ
ール酸１７７.７ｇを仕込み、窒素気流下１００℃、５
００mmHgから１５０℃、３０mmHgまで３．５時間わたっ
て減圧下加熱して留出水を除去した。さらに、５〜７mm
Hg、１５０〜１８０℃で２７時間減圧下加熱した後冷却
し、琥珀色の２−ヒドロキシ酪酸・グリコール酸共重合
体（２−ヒドロキシ酪酸／グリコール酸＝３７．５／６
２．５（モル％））を得た。得られた重合体をジクロル
メタン１０００mlに溶解し、６０℃の温水中に撹拌下注
入した。分離してくる餅状の高分子重合体を集め、２５
℃で真空乾燥した。得られた２−ヒドロキシ酪酸・グリ
コール酸共重合体のＧＰＣ測定による分子量のピーク値
は１４,０００、ＤＳＣ測定によるＴmgは２６℃であっ
た。
【００３８】参考例４ 窒素導入管および冷却管を備えた１０００mlの４口フラ
スコに９０％（w／w）Ｄ,Ｌ−乳酸水溶液３００ｇと９
０％（w／w）Ｌ−乳酸水溶液１００ｇを仕込み、窒素気
流下１００℃、５００mmHgから１５０℃、３０mmHgまで
４時間にわたって減圧下加熱して留出水を除去した。さ
らに、５〜７mmHg、１５０〜１８０℃で２４時間減圧下
加熱した後冷却し、琥珀色の乳酸重合体を得た。得られ
た重合体をジクロルメタン１０００mlに溶解し、６０℃
の温水中に撹拌下注入した。分離してくる餅状の高分子
重合体を集め、３０℃で真空乾燥した。得られた乳酸共
重合体のＧＰＣ測定による分子量のピーク値は７,００
０、ＤＳＣ測定によるＴmgは３３℃であった。
【００３９】参考例５ 酢酸リュープロレリン（ＴＡＰ−１４４）４００mgを蒸
留水０.５mlに溶解し、参考例１で得られた乳酸重合体
４.０ｇをジクロロメタン７.５mlに溶解した液に加え、
小型ホモジナイザーで６０秒間混合し、Ｗ／Ｏ型エマル
ジョンを得た。このエマルジョンを１７℃に冷却した
後、あらかじめ１９℃に調節しておいた０.１％（w／
v）ポリビニールアルコール水溶液１０００ml中に注入
し、タービン型ホモミキサーを用いてＷ／Ｏ／Ｗ型エマ
ルジョンとした。このＷ／Ｏ／Ｗ型エマルジョンを室温
で撹拌してジクロロメタンを揮散させ、内部のＷ／Ｏ型
エマルジョンを固化させた後、遠心分離機を用いて捕集
した。これを再び蒸留水に分散後、さらに遠心分離を行
い、遊離薬物等を洗浄した。捕集されたマイクロカプセ
ルはＤ−マンニトール０.３ｇを加え、凍結乾燥によっ
て粉末として得られた。
【００４０】参考例６ 参考例５で粉末として得られたマイクロカプセルを恒温
槽中で、基剤である乳酸重合体のＴmgよりも５０℃高い
９０℃で２時間加熱した後、後述の実施例１と同様にイ
ン・ビトロ（in vitro）溶出試験を行おうとしたが、マ
イクロカプセル同士が融着・合一してｐＨ７．０のリン
酸緩衝液中に分散できなかった。
【００４１】参考例７ 酢酸リュープロレリン（ＴＡＰ−１４４）４００mgを蒸
留水０.４mlに溶解し、参考例２で得られた乳酸・グリ
コール酸共重合体（乳酸／グリコール酸＝５０／５０
（モル％））４.０ｇをジクロロメタン５.０mlに溶解し
た液に加え、小型ホモジナイザーで６０秒間混合し、Ｗ
／Ｏ型エマルジョンを得た。このエマルジョンを用いて
参考例５と同様にしてマイクロカプセルを調製した。
【００４２】参考例８ 甲状腺ホルモン放出（ＴＲＨ）５００mgを蒸留水０.２m
lに溶解し、参考例２で得られた乳酸・グリコール酸共
重合体（乳酸／グリコール酸＝５０／５０（モル％））
４.５ｇをジクロロメタン４.７mlに溶解した液に加え、
小型ホモジナイザーで６０秒間混合し、Ｗ／Ｏエマルジ
ョンを得た。このエマルジョンを用いて参考例５と同様
にしてマイクロカプセルを調製した。
【００４３】参考例９ 酢酸リュープロレリン（ＴＡＰ−１４４）４００mgを蒸
留水０.４mlに溶解し、参考例３で得られた２−ヒドロ
キシ酪酸・グリコール酸共重合体（２−ヒドロキシ酪酸
／グリコール酸＝３７．５／６２．５（モル％））と参
考例４で得られた乳酸重合体の等量混合物４.０ｇをジ
クロロメタン５.０mlに溶解した液に加え、小型ホモジ
ナイザーで６０秒間混合し、Ｗ／Ｏエマルジョンを得
た。このエマルジョンを用いて参考例５と同様にしてマ
イクロカプセルを調製した。
【００４４】実施例１ 参考例５で粉末として得られたマイクロカプセルを恒温
槽中で、基剤である乳酸重合体のＴmgよりも５℃高い４
５℃で２週間加熱した。得られたマイクロカプセルのイ
ン・ビトロ（in vitro）溶出試験を３７℃、ｐＨ７．０
のリン酸緩衝液中、１２０サイクル／分で行った。得ら
れた１日後の薬物放出率を〔表１〕に示す。 実施例２ 参考例５で粉末として得られたマイクロカプセルを恒温
槽中で、基剤である乳酸重合体のＴmgよりも２０℃高い
６０℃で４時間熱処理した後、実施例１と同様に in vi
tro 溶出試験を行った。得られた１日後の薬物放出率を
〔表１〕に示す。
【表１】
【００４５】実施例３ 参考例７で粉末として得られたマイクロカプセルを恒温
槽中で、基剤である乳酸・グリコール酸共重合体のＴmg
よりも２０℃高い５６℃で１時間加熱した後、実施例１
と同様に in vitro 溶出試験を行った。１日後の薬物放
出率を〔表２〕に示す。 実施例４ 参考例７で粉末として得られたマイクロカプセルを恒温
槽中で、基剤である乳酸・グリコール酸共重合体のＴmg
よりも２０℃高い５６℃で５時間加熱した後、実施例１
と同様に in vitro 溶出試験を行った。得られた１日後
の薬物放出率を〔表２〕に示す。
【表２】
【００４６】実施例５ 参考例８で粉末として得られたマイクロカプセルを恒温
槽中で、基剤である乳酸・グリコール酸共重合体のＴmg
よりも２０℃高い５６℃で４時間加熱した後、実施例１
と同様に in vitro 溶出試験を行った。得られた１日後
の薬物放出率を〔表３〕に示す。また、熱処理を行わな
い場合の薬物放出率を対照群として示した。
【表３】
【００４７】実施例６ 参考例９で粉末として得られたマイクロカプセルを恒温
槽中で、基剤である２−ヒドロキシ酪酸・グリコール酸
共重合体と乳酸重合体との１：１（Ｗ／Ｗ）混合物のＴ
mg（３１℃）よりも２４℃高い５５℃で８時間加熱した
後、実施例１と同様に in vitro 溶出試験を行った。得
られた１日後の薬物放出率を〔表４〕に示す。 実施例７ 参考例９で粉末として得られたマイクロカプセルを恒温
槽中で、基剤である２−ヒドロキシ酪酸・グリコール酸
共重合体と乳酸重合体との１：１（Ｗ／Ｗ）混合物のＴ
mg（３１℃）よりも１９℃高い５０℃で１週間加熱した
後、実施例１と同様に in vitro 溶出試験を行った。得
られた１日後の薬物放出率を〔表４〕に示す。
【表４】
【００４８】実施例８ 実施例１で得られたマイクロカプセルをラット（ｎ＝
５）皮下に投与し、１日後の残存薬物を定量して算出し
た薬物放出率を〔表５〕に示す。
【表５】
【００４９】実施例９ インターフェロンα（IFN-α）６０mgとヒト血清アルブ
ミン２００mgとを蒸留水０.５mlに溶解し、乳酸・グリ
コール酸共重合体（和光純薬、乳酸／グリコール酸＝５
０／５０（モル）、重量平均分子量６,４００、ＤＳＣ
測定によるＴmg３０℃）１.７４ｇをジクロロメタン２.
０mlに溶解した液に加え、小型ホモジナイザーで２０秒
間混合し、Ｗ／Ｏ型エマルジョンを得た。このエマルジ
ョンを用いて、Ｄ−マンニトールを添加しない以外は参
考例５と同様にしてマイクロカプセルを調製した。得ら
れたマイクロカプセル７５mgに、Ｄ−マンニトール８７
mgを加えた後、基剤である乳酸・グリコール酸共重合体
のＴmgよりも２０℃高い５０℃で１６時間熱処理した。
このようにして得られたマイクロカプセルをラット（ｎ
＝４）皮下に投与し、１時間後の血中IFN-α濃度を測定
した結果を〔表６〕に示す。また、熱処理を行わない場
合の血中IFN-α濃度を対照群として示した。マイクロカ
プセルの投与量はそれぞれの場合において１０mgであっ
た。
【表６】
【００５０】
【発明の効果】本発明方法によれば、一日後の生理活性
物質の過剰の初期放出量が抑制され即ち初期放出率の小
さい、投与直後から長時間にわたって一定量の生理活性
物質を放出する優れた徐放性を示すマイクロカプセルを
製造することができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 平４−218528（ＪＰ，Ａ) 特開 平４−217914（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−29514（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 9/52 A61K 47/34 B01J 13/02

Claims (25)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】生理活性物質を含む溶液を内水相とし、生
    体内分解性ポリマーを含む溶液を油相とするＷ／Ｏ型乳
    化物から生理活性物質の徐放性マイクロカプセルを製造
    する方法において、生理活性物質を生体内分解性ポリマ
    ーでマイクロカプセル化して得られたマイクロカプセル
    を該ポリマーのガラス転移温度以上で該マイクロカプセ
    ルの各粒子が互いに付着しない程度の温度に加熱するこ
    とを特徴とする生理活性物質の徐放性マイクロカプセル
    の製造法。
  2. 【請求項２】生理活性物質が分子量２００から８０,０
    ００のペプチドである請求項１記載の製造法。
  3. 【請求項３】生理活性物質が黄体形成ホルモン放出ホル
    モンまたはその誘導体である請求項１記載の製造法。
  4. 【請求項４】生体内分解性ポリマーが脂肪族ポリエステ
    ルである請求項１記載の製造法。
  5. 【請求項５】脂肪族ポリエステルがα−ヒドロキシ酸類
    の単独もしくは共重合体、またはこれら単独重合体およ
    び／または共重合体の混合物である請求項４記載の製造
    法。
  6. 【請求項６】脂肪族ポリエステルの重量平均分子量が
    ３,０００から３０,０００である請求項４記載の製造
    法。
  7. 【請求項７】脂肪族ポリエステルの分散度が１．２から
    ４．０である請求項４記載の製造法。
  8. 【請求項８】マイクロカプセルを生体内分解性ポリマー
    のガラス転移温度より５から４０℃高い温度で加熱する
    請求項１記載の製造法。
  9. 【請求項９】マイクロカプセルを生体内分解性ポリマー
    のガラス転移温度より５から３０℃高い温度で加熱する
    請求項１記載の製造法。
  10. 【請求項１０】マイクロカプセルを生体内分解性ポリマ
    ーのガラス転移温度より１０から３０℃高い温度で加熱
    する請求項１記載の製造法。
  11. 【請求項１１】マイクロカプセルの平均粒子径が１から
    ３００μmである請求項１記載の製造法。
  12. 【請求項１２】マイクロカプセル化して得られたマイク
    ロカプセルに凝集防止剤をさらに加えた後に加熱する請
    求項１記載の製造法。
  13. 【請求項１３】生理活性物質を生体内分解性ポリマーで
    マイクロカプセル化して得られたマイクロカプセルを該
    ポリマーのガラス転移温度以上で該マイクロカプセルの
    各粒子が互いに付着しない程度の温度に加熱してなる生
    理活性物質の徐放性マイクロカプセル。
  14. 【請求項１４】生理活性物質が分子量２００から８０,
    ０００のペプチドである請求項１３記載のマイクロカプ
    セル。
  15. 【請求項１５】生理活性物質が黄体形成ホルモン放出ホ
    ルモンまたはその誘導体である請求項１３記載のマイク
    ロカプセル。
  16. 【請求項１６】生体内分解性ポリマーが脂肪族ポリエス
    テルである請求項１３記載のマイクロカプセル。
  17. 【請求項１７】脂肪族ポリエステルがα−ヒドロキシ酸
    類の単独もしくは共重合体、またはこれら単独重合体お
    よび／または共重合体の混合物である請求項１６記載の
    マイクロカプセル。
  18. 【請求項１８】脂肪族ポリエステルの重量平均分子量が
    ３,０００から３０,０００である請求項１６記載のマイ
    クロカプセル。
  19. 【請求項１９】脂肪族ポリエステルの分散度が１．２か
    ら４．０である請求項１６記載のマイクロカプセル。
  20. 【請求項２０】マイクロカプセルを生体内分解性ポリマ
    ーのガラス転移温度より５から４０℃高い温度で加熱し
    てなる請求項１３記載のマイクロカプセル。
  21. 【請求項２１】マイクロカプセルを生体内分解性ポリマ
    ーのガラス転移温度より５から３０℃高い温度で加熱し
    てなる請求項１３記載のマイクロカプセル。
  22. 【請求項２２】マイクロカプセルを生体内分解性ポリマ
    ーのガラス転移温度より１０から３０℃高い温度で加熱
    してなる請求項１３記載のマイクロカプセル。
  23. 【請求項２３】マイクロカプセルの平均粒子径が１から
    ３００μmである請求項１３記載のマイクロカプセル。
  24. 【請求項２４】マイクロカプセル化して得られたマイク
    ロカプセルに凝集防止剤をさらに加えてなる請求項１３
    記載の生理活性物質の徐放性マイクロカプセル。
  25. 【請求項２５】請求項１３記載の生理活性物質の徐放性
    マイクロカプセルを含有してなる注射剤。
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